european Industrial Pharmacy Issue 30 (September 2016) by European Industrial Pharmacists Group (EIPG)

european INDUSTRIAL

PHARMACY features 4

AN ALTERNATIVE APPROACH TO ANTIBIOTICS With the spotlight firmly set on antibiotic resistance, the authors examine the role an innovative antibiotic alternative can play in halting the spread of resistance. by Bjorn Herpers and Johan Frieling

ANTIBIOTIC RESEARCH UK RESPONSE TO WORLD ECONOMIC FORUM JOINT DECLARATION ON SUPERBUGS Urgent need for action as the World Economic Forum and Lord O’Neill’s antimicrobial resistance review highlight the challenges of increasing antimicrobial resistance. by Colin Garner

PHARMACY IN 2050 – FORCES THAT WILL SHAPE PRACTICE This paper takes a look 30 years into the future and attempts to predict how different forces will influence the practice of pharmacy in 2050. Biotechnology, IT and demography among others are identified. by Sola Solarin

NEW USP REQUIREMENTS FOR WEIGHING (NOUVELLES EXIGENCES USP EN MATIERE DE PESAGE) This paper results from the work of the SFSTP commission “Petit matériel” and is intended to enlighten balance users on the new USP requirements for weighing. by Commission SFSTP, D Louvel, B Baute, M-D Blanchin, M-C Bonenfant, X Dua, R Dybiak, G Goller, C Lebranchu, J-J Poulain, I Sabalic, M Vandenhende

regulars 3 61 63 64 65

EDITORIAL COMMENT REGULATORY REVIEW BOTTLED BROWN NEWS FROM THE EIPG EUROPEAN MEDICINES VERIFICATION ORGANISATION (EMVO) PROGRESS MONITORING REPORT EVENTS

ISSUE 30 • SEPTEMBER 2016 www.industrialpharmacy.eu www.eipg.eu

associate editors

european

INDUSTRIAL

PHARMACY

Belgium: Philippe Bollen

September 2016 ISSN 1759-202X

Bulgaria: Valentina Belcheva MANAGING EDITOR Sue Briggs

Czech Republic: Ales Franc

PRODUCTION Dave Johnson

Finland: Anni Svala

SUBSCRIPTIONS Jill Monk France: Jean-Pierre Paccioni

EDITORIAL BOARD Michael Anisfeld Claude Farrugia Michael Gamlen Linda Hakes John Jolley

Germany: Armin Hoffmann Great Britain: Gino Martini Greece: Giorgos Panoutsopoulos Hungary: Sylvia Marton Ireland: Gwynne Morley

European Industrial Pharmacy is published four times a year by: Euromed Communications Passfield Business Centre, Lynchborough Road, Passfield, Liphook, Hampshire GU30 7SB Tel: +44 (0)1428 752222 Fax: +44 (0)1428 752223 Email: info@euromedcommunications.com www.eipg.eu/eipg-journal

Italy: Piero Iamartino Latvia: Inta Saprovska, Anita Senberga

Indexed by:

Scopus & Embase Malta: Claude Farrugia

european INDUSTRIAL PHARMACY

Netherlands: Amon Wafelman

discussion group: www.pharmweb.net/gmp.html

Norway: Quynh Le Spain: Emma Fernandez Switzerland: Valter Gianesello, Maurizio Battistini

Views expressed in European Industrial Pharmacy are those of the contributors and not necessarily endorsed by the Publisher, Editor, Editorial Board, or by our corporate sponsors who accept no liability for the consequences of any inaccurate or misleading information © 2016 Euromed Communications

european INDUSTRIAL PHARMACY is the official publication of the European Industrial Pharmacists Group (Groupement des Pharmaciens de l’Industrie en Europe) www.eipg.eu

Cover photo: Bacteriophages infecting bacteria cells (see An Alternative Approach to Antibiotics on page 4).

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

editorial The price is right? Summer is coming to an end as I pen my first editorial as President, and to say that it has been an eventful few months would be something of an understatement. The hottest topic has, once again, been the pricing of medicinal products – what else? The EpiPen® saga in the United States, much like the Daraprim one earlier in the year, as well as the almost concurrent tabling of the Health Service Medical Supplies (Costs) Bill in the United Kingdom, once again caused the debate to flare up like a spark in dry summer grass, and, combined with the various reactions and counterreactions from political and industrial spheres, has made for some interesting reading. As if that were not enough, and just when it seemed one couldn’t possibly squeeze a further drop of controversy on the issue, the United Nations Secretary General’s High-Level Panel on Access to Medicines issued its long-awaited report, once again igniting the discussion, calling for a radical shift in the model whereby costs of research, manufacture and market innovative medicines translate into the prices of medicinal products. Cost. That is all it is about really, isn’t it? The cost of research, the cost of manufacture, the cost of supply, the cost to healthcare systems, the cost of a single pill, the cost of – sometimes lifelong – therapy, the cost to the patient, the cost of life itself – some of these quantifiable, others hardly so. Nonetheless, in our pursuit of ensuring that all patients have access to the positive therapeutic outcomes resulting from the pharmacological treatment of their conditions, it is a discussion that cannot be avoided, and it is only through goodwill and consultation with all stakeholders involved that we can hope to approach the beginnings of a solution that, if achieved, will be as groundbreaking as the new

therapies being heralded for the coming years. Which brings me to another topic of consideration – the concept of consultation. The etymology of the word dates back to the early 15th century, derived ultimately from the Latin consultare, itself in turn the frequentative of consulere, originally probably having the meaning of “to gather and ask for advice”. In these roots, one finds two interesting aspects of the word “consultation”. First of all, that the onus of consultation lies on he who would seek advice – it should not be necessary to have to engage in any form of effort to have the opportunity for one’s voice to be heard in the process of consultation. Secondly, that the verb from which the word is immediately derived is a frequentative form of its older root, thereby implying repeated action, and hence that consultation is necessarily engaged in continuously. The consulted parties must be convinced that the continuity of the consultative process is guaranteed and not subject to whim or circumstance, and that he on whom the onus of consultation lies will assuredly engage in such activity. They must not feel that there is a price that must be paid to guarantee this right, especially in these times in the pharmaceutical sector when it is found to be necessary to evaluate the costs that define an acceptable price, even when the value of what is being priced is, sometimes, inestimable. For undoubtedly, in matters of consultation, no price can be right.

Professor Claude Farrugia President, EIPG

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

AN ALTERNATIVE APPROACH TO ANTIBIOTICS by Bjorn Herpers and Johan Frieling

ften in medicine, treatment is shaped by the characteristics of the treatment options available, and not purely by the nature of the disease. Bacterial diseases are a prime example of this, with the inherent strengths and weaknesses of antibiotics moulding treatment. So what would we do differently if our treatment of bacterial diseases was released from the confines of antibiotic therapy? What if we stepped away from the status quo to explore innovative new approaches? Dr Bjorn Herpers and Dr Johan Frieling of Dutch biotech Micreos shed some light on the company’s newest offering to the antibiotic-alternative field, Staphefekt™. Dr Bjorn Herpers graduated cum laude in medical biology in 1999, and later obtained his medical degree and PhD from the University of Utrecht. In 2009, he became a clinical microbiologist and joined the staff at the Regional Public Health Laboratory Kennemerland in Haarlem. Dr Herpers acts as the Chief Medical Advisor to Micreos, a Dutch biotechnology company. Dr Johan Frieling has a medical degree and PhD in Medical Sciences from the University of Nijmegen. He joined Micreos in March 2016 as Chief Medical Officer to spearhead the clinical development of Staphefekt™ the world’s first endolysin registered for human use. Dr Frieling has over 20 years of pharmaceutical industry experience including senior positions at Bayer and Genzyme.

Introduction

The discovery of antibiotics and their widespread availability revolutionised healthcare after the Second World War. They are medicines that underpin some of the 20th century’s greatest medical advances, and, yet, they now seem to be on the losing side. The tables have turned with bacteria on top again. The danger of antimicrobial resistance is clear and present. According to a UK governmentcommissioned report, the total number of deaths as a result of antimicrobial resistance is projected to rise to 10 million per year globally by 2050 1, more than the number currently dying from cancer. This threat of antibiotic resistance is not

new; the first reports of Staphylococcus spp. resistance to penicillin occurred in 1947, just 4 years after penicillin was first massproduced, and Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), was first recognised over 50 years ago. Despite the size and age of the problem, investment in research and development is limited; the unpredictable nature of bacterial infections makes trial design complex, and the short treatment courses, coupled with conservative usage, mean antibiotics are not particularly lucrative compared with treatments for longer term conditions. There is also no guarantee new antibiotics will be used straight away in practice, with the likelihood being that they are

stored away to be used as a last resort antibiotic. Most importantly, history has taught us that bacteria are strong survivors and, ultimately, they will develop resistance against every new traditional type of antibiotic. So if antibiotics aren’t coming along as quickly as we would like, what is going to save us from superbugs like MRSA? The need for alternatives

As our existing stock of antibiotics becomes increasingly ineffective due to the development of resistance, we need to change our prescribing behaviours for both humans and animals and feed the antibiotic pipeline. However, even with an increase of investment into this field, there is no guarantee that we are able to prevent the issue of antibiotic resistance in the long term. This means we need to look elsewhere for alternative solutions to either replace or complement our current antibiotic armamentarium. Biotechnology companies are leading the search for alternatives. Some exciting alternative research areas include: antibodies which bind and inhibit specific bacteria; immune stimulation that boosts the patient’s natural immune system; and endolysin technology which uses enzymes to target and kill bacteria through lysis of the cell wall. This endolysin technology is particularly exciting for biotech Micreos Human Health, which has managed, for the first time, to harness and use it as a therapeutic agent. Endolysin technology – an alternative to antibiotics

Micreos’ antibiotic alternative uses an endolysin known as Staphefekt™ (SA.100) to selectively kill the grampositive bacteria S. aureus, including the antibiotic-resistant strain MRSA. Staphefekt™ is a chimeric enzyme that works by specifically targeting highly conserved regions in the cell wall of S. aureus which are unlikely to evolve, meaning the bacterium is unlikely to develop resistance to Staphefekt™. So far, resistance has not been observed nor is it expected (see Figure 12 ).

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

AN ALTERNATIVE APPROACH TO ANTIBIOTICS

continued

StaphefektTM â&#x20AC;&#x201C; no induction of resistance

Figure 1. Graph indicates the absence of induction of resistance to StaphefektTM in contrast to the antibiotic mupirocin and the endopeptidase lysostaphin2.

Colonisation Infection Continuum

Staphefekt /Endolysins

Antibiotics

Figure 2. Bacteria interact with the human body across a spectrum of stages, the Colonisation Infection Continuum. Every infection is preceded by colonisation, after which progression to severe systemic infection and sepsis eventually can occur. Because antibiotics are not selective and induce resistance, their use is limited in time and indication. Unlike antibiotics, StaphefektTM is very selective and does not induce resistance. Therefore, it can be used to suppress S. aureus colonisation and intervene at the early stages of the continuum, before colonisation leads to infection3.

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

â&#x20AC;˘ Issue 30

AN ALTERNATIVE APPROACH TO ANTIBIOTICS

One of the main advantages of Staphefekt™ is that it only targets S. aureus – regardless whether it is resistant to antibiotics or not – while leaving beneficial bacteria unharmed, therefore, reducing the chance of related side effects and opportunistic infection following treatment. These characteristics make Staphefekt™ a great candidate for treating conditions which require long-term therapy. Colonisation Infection Continuum

The Colonisation Infection Continuum is the spectrum of stages across which bacteria interact with the human body (see Figure 23 ). The different stages of the continuum are interrelated. Every influence exerted on bacteria during the colonisation stage – such as emerging antimicrobial resistance or eradication of pathogens – has its ‘downstream’ effect on the later stages of the continuum. The use of antibiotics induces resistance and antibiotics are not selective in the bacterial species they target. This makes them unsuitable for longer-term treatment. As a result, they are mainly used for infections at the later stages of the continuum. Staphefekt™ is able to intervene at the earlier stages of the continuum when S. aureus is colonising the skin, thereby preventing later and more serious infection. This is particularly advantageous when we transfer the applicability to treating inflammatory conditions, such as eczema, known to be associated with S. aureus colonisation, and other inflammatory skin conditions where S. aureus can give rise to secondary infections, such as rosacea, acne and folliculitis. A recent systematic review published in the British Journal of Dermatology found that, on average, 70% of atopic dermatitis (AD) patients are colonised with S.

aureus on their skin lesions 4. The study also confirmed a strong correlation between S. aureus colonisation and the severity of AD, underscoring the importance of colonisation as a potential causal factor in the pathogenesis of AD. Laboratory to market

Micreos has targeted this potentially causal relationship of a disturbed microbiome due to overgrowth of S. aureus and AD by engineering Staphefekt™ into gels and creams. The product line known as Gladskin is for the treatment of patients who have an inflammatory skin condition, such as AD, but also for inflammatory rosacea and acne. Staphefekt™ is the world’s first endolysin registered for human use, intended to re-establish a normal microbiome of the skin. Currently, Staphefekt™ is available in Gladskin products across Europe without prescription. Professor Suzanne Pasmans (Paediatric Dermatology at Erasmus Medical Centre, Rotterdam) just initiated a randomised double-blind, placebo-controlled trial (RCT) assessing the safety and efficacy of Gladskin in AD (www.clinicaltrials.gov NCT02840955). The study results are expected in early 2017. This RCT follows three earlier non-blinded questionnaire-based studies at the Erasmus University and two projects with the Dutch and German eczema patient organisations. All of the studies pointed towards the positive effect of Gladskin in about 80% of eczema patients, by reducing the typical eczema symptoms, such as redness, itching and scratching, and reduced the need for corticosteroids in 53% of corticosteroid users. Micreos will take a new generation of Staphefekt™ through clinical development, Staphefekt™ XZ.700. This modified protein is slightly shorter than its predecessor and has demonstrated improved bioactivity. Micreos is currently

continued

establishing the production methods required for XZ.700 as a pharmaceutical product before proceeding to preclinical and clinical studies. Near future developments will focus on local therapy of S. aureus colonisation often found in diabetic wounds, burns and vascular ulcers, to prevent progression to invasive infection and sepsis. Summary

Endolysin technology is emerging as a real alternative to antibiotics. Although, in the short term, Micreos’ Staphefekt™ may not replace antibiotics for systemic infections, Gladskin is already now an alternative to antibiotics for patients with chronic inflammatory skin conditions, where S. aureus is a culprit. For the near future, Micreos is developing Staphefekt XZ.700 as a pharmaceutical product, for conditions like atopic dermatitis and superficial wound infections. Micreos intends to continue to use its innovative approach to alleviate the mounting pressure on antibiotics.

References 1

Review on Antimicrobial Resistance. Tackling a Global Health Crisis: Initial Steps. February 2015. Available at: http://amr-review.org/sites/default/ wfiles/Report-52.15.pdf (accessed July 2016). Herpers BL, et al. Specific lysis of Staphylococcus aureus by the endolysin Staphefekt SA.100: in vitro studies and human case series. Presented at Antibiotic Alternatives for the New Millennium; London, 5–7 November 2014. Herpers BL, Offerhaus M. Presented at the Royal Society of Medicine Medical Innovations Summit; London, 16 April 2015. Available at: https://www.staphefekt.com/en/newspubl ications. Totté JEE, van der Feltz WT, Hennekam M, et al. Prevalence and odds of Staphylococcus aureus carriage in atopic dermatitis: a systematic review and metaanalysis. British Journal of Dermatology 2016. doi: 10.1111/bjd.14566.

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

ANTIBIOTIC RESEARCH UK RESPONSE TO WORLD ECONOMIC FORUM JOINT DECLARATION ON SUPERBUGS by Colin Garner

he World Economic Forum took place earlier this year in Davos, where over 80 different pharmaceutical firms, from 16 different countries, issued a joint declaration on the need to start combatting antimicrobial resistance. It was good to see them agree on introducing more rapid tests for illnesses to improve how antibiotics are prescribed, and cutting incentives that reward medics for prescribing antibiotics in large volumes, which were two of the recommendations. This was certainly a positive first step on the long road to defeating antibiotic resistance, as it has been notoriously difficult to get large pharmaceuticals to commit to this issue, and much has already happened over the course of this year since then. Professor Colin Garner is both a university academic scientist and scientific entrepreneur. He graduated from Chelsea College, University of London (now Kings College) and did his PhD in biochemical toxicology at University College Hospital Medical School. As the founder of Antibiotic Research UK, he posits that there is an increasingly urgent need to develop new drugs to tackle antibiotic resistant infections.

The Review on Antimicrobial Resistance, headed up by Lord Jim O’Neill, published its final report this year, stating that drug-resistant infections could cause 10 million more deaths per year by 2050 if no action is taken now. Here at Antibiotic Research UK (ANTRUK), we welcomed this report and congratulate the team responsible for it; for providing a holistic view of antibiotic resistance and raising the profile of this issue, as well as highlighting the global economic and health impact of antibiotic resistance. We are pleased this very serious issue is receiving the detailed attention it needs. Lord O’Neill has recently expressed concerns that the pharmaceutical industry, despite their fine words, are actually doing

nothing practical on the ground, with a startling lack of investment into new antimicrobials (Figure 1). In a recent Nature article (August 2016), he says “I was very surprised at how narrow-minded and unambitious the pharmaceutical world is in thinking about the problem of financial business models for antibiotics. This is especially true when I reflect back on my own industry and the chaos that the financial industry was in in the middle of 2008. A large number of people saw that crash coming, but they just didn’t see the scale and timing of the damage that would ensue. When I look at AMR, the supposed lack of attractive returns for industry on antibiotics (Figure 2), and the enormous and seemingly strong price-to-earnings

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

ratios of pharmaceutical company shares, I see parallels that suggest that cutting-edge players in the pharmaceutical industry should behave differently. They don’t show a lot of what I love to call ‘enlightened self-interest’.” Focusing here in the UK, we need to better understand antimicrobial resistance (AMR) morbidity and mortality over the whole country so that we can take specific actions. The O’Neill final report contained 10 major recommendations, of which a number are relatable for ANTRUK. These include 1) a public awareness campaign, 2) improving hygiene and prevention control measures, 3) reducing the unnecessary use of antibiotics in agriculture and their environmental distribution, and 4) increasing the number of effective antibiotics. In particular, the AMR report endorsed ANTRUK’s research strategy by stating that there are areas of applied research which need to be taken forward, such as combining antibiotics or other Less than 5% of venture capital investment in pharmaceutical research and development between 2003 and 2013 was for antimicrobial development.

Total venture capital investment

38bn

Antimicrobial venture capital investment

1.8bn

Figure 1. Antimicrobial research and development is not attractive to venture capitalists. (Reproduced from the Review on Antimicrobial Resistance; available at: http://amrreview.org/file/449).

ANTIBIOTIC RESEARCH UK RESPONSE

continued

Patented antibiotics form a small percentage of the total $40 billion per year antibiotics market, so $1.6 billion a year would have a material impact.

4.6

$ bn Patented antibiotics market

1.6

$ bn Market entry reward

Figure 2. Cumulative profits from antibiotic research. (Reproduced from the Review on Antimicrobial Resistance; available at: http://amrreview.org/file/174).

drugs to yield new or improved treatments, as well as a more general push to overhaul antimicrobial research (Figure 3). These areas are not attractive to either academia or industrial research as they are not regarded as cutting edge and yet they could

Figure 3. A plan to overhaul antibiotic discovery. (Reproduced from the Review on Antimicrobial Resistance; available at: http://amr-review.org/file/182).

Figure 4. Antibiotics in the pipeline or recently licensed. (Reproduced from the Review on Antimicrobial Resistance; available at: http://amr-review.org/file/181).

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

â&#x20AC;˘ Issue 30

ANTIBIOTIC RESEARCH UK RESPONSE

continued

Figure 5. Market entry rewards would have a powerful impact on antibiotic research and development. (Reproduced from the Review on Antimicrobial Resistance; available at: http://amr-review.org/file/447).

Potential for activity against at least 90% of carbapenemaseproducing bacteria in the UK.

Does not meet the criteria for ‘clinically useful’.

Targets at least one Centers for Disease Control and Prevention ‘urgent’ threat (Clostridium difficile, carbapenem-resistant Enterobacteriaceae or drugresistant Neisseria gonorrhoea, but is not classed as a potential breakthrough).

to be given to the third sector and the role it has to play. The third sector is still yet to be recognised as an important part of fighting antibiotic resistance, yet with its not-for-profit ethos, open access, and direct links with the public, professionals and patients, charities like ANTRUK could be integral to finding a solution to antibiotic resistance. In fact, ANTRUK has already commissioned its first research programme, which looks at antibiotic resistance breakers and whether there are any existing drugs available that can be repurposed to fight against bacterial infections, in the hope of finding a short-term solution while new antibiotics are being developed. It is fantastic that the challenges

yield new therapies quickly and at relatively low cost. This could offset the slow development process associated with big pharmaceutical companies (Figure 4) while longer term incentives for new antimicrobials are developed, such as the AMR Review's recommended market entry reward scheme (Figures 5 and 6). Lord O’Neill has proposed a $2 billion Global Innovation Fund for AMR to address these areas. The question is how long will it take to set up such a fund, who will administer it and when will it deliver new antibiotic therapies (Figure 7). Both the AMR review and the World Economic Forum’s declaration were very focused on governments and the pharmaceutical industry solving the problem; yet more attention needs Figure 6. How a market entry reward for antibiotics would work. (Reproduced from the Review on Antimicrobial Resistance; available at: http://amr-review.org/file/445).

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

ANTIBIOTIC RESEARCH UK RESPONSE

we face have been highlighted by the World Economic Forum and Lord O’Neill’s AMR review, but now we need to see action – we are ready.

continued

ANTRUK is the world’s first charity established to combat the threat of antibiotic resistance. On 18 November, it is our Great British Tea Party, designed to coincide with

European Antibiotic Awareness Day. Get baking and join us in our fundraising efforts. For more information, please visit www.antibioticresearch.org.uk.

Annual pharmaceutical revenue and expenditure on key areas for the ten largest pharmaceutical companies ($ billion)

Figure 7. The AMR Innovation Fund is affordable. (Reproduced from the Review on Antimicrobial Resistance; available at: http://amr-review.org/file/183).

Clean Air and Containment Review The journal to enhance your knowledge of cleanroom, clean air and containment technology Clean Air an Containmend t Review

• Learn about different aspects of these technologies from clearly written articles by experts

ISSN 2042-3 268 Issue 6 | April 2011

• Keep up to date on standards with regular updates by standards committee members • Read about innovations • Understand the jargon • Become an expert yourself

Measurement of air velocit ies Settle plates in unidirectional airflow The ISO calibra tion standa rd for particle counte a user’s comme rs: nts Biological safety operator protect cabinets: narrow cabine ion tests on ts Zoned ultra clean air operating theatres

To subscribe, or for more information including contents lists for all previous issues, visit www.cleanairandcontainment.com

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

PHARMACY IN 2050 – FORCES THAT WILL SHAPE PRACTICE by Sola Solarin

harmacy practice is still done at the neighbourhood community pharmacy, the hospital and the drug production floor. The aim remains to provide safe access to effective medicines. Life forces that may influence how pharmacy is taught in pharmacy schools today will bring about a different approach to the way we deliver services. Some of these life forces are already starting to manifest and influence practice, some may influence it in the future. Broadly, these forces include biotechnology, information and communication technology (ICT), logistics, demography, politics and travel. Sola Solarin is the Vice President of the Industrial Pharmacists Section (IPS) of the International Pharmaceutical Federation (FIP). He works as the Managing Partner of Savante Consulting Ltd, a compliance business in pharmaceutical, quality and environmental regulation.

Thirty years ago, there was no email, mobile phones and Google, and social media, including Facebook, Twitter and WhatsApp, did not exist. The human genome had not been fully sequenced. Only one person had been diagnosed with HIV/AIDS in Nigeria, and now there are over two and a half million HIV patients. Reverse transcriptase inhibitors (RTIs) and protease inhibitors (PIs) that are at the cornerstone of HIV treatment today were not discovered then. Artemisinine was not yet in commercial use and chloroquine was still central to malaria treatment. In drug research and development, a more efficient form of serendipity still held sway, helped by high throughput screening and assay technology. But at the turn of the century, it is estimated that 40% of all drug research effort was devoted to biotechnology. In 1986, all the ten top leading pharmaceutical products in the commercial space were small drug molecules; today, at least half of them are products of biotechnology. We have seen massive changes over

the past 30 years, and, I dare say, in the next 30 the changes will be bigger still. Pharmacy practice is still done at the neighbourhood community pharmacy, the hospital and the drug production floor. The basic aim still remains to provide access, safely, to effective medicines. Life forces that are tangential to the core curriculum of pharmacy as it is taught in pharmacy schools today will compel a different approach and mindset in the way we deliver services. Some of these life forces are beginning to manifest and influence practice, some are still in the future. Broadly, the following forces will influence practice in the future. • • • • • • •

Biotechnology ICT Logistics Demography Politics Climate change Travel

ICT

Biotechnology

Biotechnology has always had an influence in drug production and

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

therapeutics. Production of vaccines and serums and their use in the management of diseases predated the full understanding of the structure of DNA. However, application of powerful computational tools in molecular biology led to the full sequencing of the human genome at the turn of the century. These tools not only made the job of developing biotechnology products faster, it also made the task cheaper, such that diseases that were proving difficult to treat like cancer, autoimmune diseases and viral infections could be investigated at the molecular level. This revealed opportunities for a new approach to diagnosis and therapy. In industry, this has led to the emergence of specialist biotechnology firms that are beginning to prove dominant by innovating new products to tackle previously difficult ailments, and new diagnostic tools that make therapy more targeted and efficient. Industry will continue to evolve in this direction. In hospital and at the community pharmacy, we will in future see pharmacists being tasked to advise on efficiency and suitability of therapy. Tools will be available to cost-efficiently profile patients genetically and advise on the most ideal therapeutic choices. Personalised medicine will no longer be a cliché, and pharmacists will be at the centre of it. Now, for $99, there are genetic testing kits available to test saliva for markers that will reveal increased risks of different diseases including cancer, Alzheimer’s, diabetes and addiction. Sometimes, the choices may not be easy. Angelina Jolie is a good example. She submitted to double mastectomy after such a test revealed that she had a 97% risk of having breast cancer.

• Issue 30

ICT is still evolving, and the extent of its influence on every facet of our lives is still at the level of conjecture. In the next 24 hours, 600 million tweets would have been sent and there would have been 1 billion Google searches. WhatsApp would have processed 42 billion

PHARMACY IN 2050 – FORCES THAT WILL SHAPE PRACTICE

messages, 1.6 billion photos and 250 million videos. Add to these, data generated by over 1.2 billion Facebook users and 4.7 billion mobile phones, tens of millions of wearable devices and medical and prescription data being uploaded into the cloud from different hospitals and community pharmacies. Cloud computing is providing infrastructure to store all these data, and Big Data is developing the ability to analyse them. These will provide capacity to predict epidemics, and evaluate safety and efficacy of medicines on a global population. All these have implications for pharmacovigilance, clinical trials and inventory management. Google has made attempts in the past to predict epidemics of influenza and dengue fever through analysis of search patterns. It wasn’t very successful, and the exercise has been suspended, possibly to fine tune the algorithm. On the dark side, among other things, social media is threatening the ability to conduct double-blind clinical trials with clinical trial patients sharing their trial experiences while the trial is on-going Artificial intelligence is devoted to designing machines and software that learn and solve problems. Its application is seen in machines playing games like Chess and Go, advanced machines like self-driving cars and robotic waiters in restaurants. Applications like Siri, Google Maps and Google searches have algorithms that learn and improve with usage. It is only a matter of time before such machines are introduced into hospitals and community pharmacies. I suspect that in the future, they will take over mundane tasks like counting tablets, pouring syrups and giving standard instructions on dosage, side effects and contraindications, and conduct drug therapy monitoring. The pharmacists will be freed to do higher order things. A business publication, Strategy + Business, in a 2015 edition

reported that the Food and Drug Administration approved the first 3D-printed drug for consumer use. I envisage the community and hospital pharmacy of the future will have, among its staple of equipment, a 3D printer and cartridges containing different chemicals with which they will produce medicines a la carte. Logistics

Elon Musk is perfecting the idea of making space travel routine and cheaper. Amazon is working on deliveries with drones. Pharmacists must start thinking about stability of formulations in the weightless environment of space and exploit drones in drug deliveries to difficult to reach areas in times of wars, epidemics and natural disasters. All these present tremendous opportunities and challenges. Rwanda is already studying the possibilities this presents. Already, advances in logistics are being exploited to drive efficiency in pharmacy practice. In the United States, chain pharmacies are already investing in centralised prescription processing to refill prescription for chronic diseases. It reduces the requirements for pharmacists, drives costs down and frees up time for more cerebral tasks by pharmacists. This is a model that will become popular in the future. Demography

Absolute number, urbanisation and age distribution of the population are demographic changes that may influence practice by 2050. World population has been increasing and will continue to increase, albeit at a reduced rate. In 1990, there were 564 cities with populations above 500,000. In 2030, that number is estimated to jump to 1393. This will be accompanied by transportation changes with people walking shorter distances, increased household income and culture changes reflected in eating of more processed foods and sedentary lifestyles. These will lead to increase in diseases associated with

continued

tobacco addiction, high blood cholesterol, hypertension and diabetes. All chronic diseases that will draw on the resources of the neighbourhood pharmacy for management and therapy monitoring. People are also living longer. In 1950, only 8% of the world population was 60 or older. By 2050, it is estimated that this proportion will be 22%. The implication of this for the prevalence of certain diseases are obvious. High blood pressure, incontinence, cancer, diabetes, Alzheimer’s and dementia will be more common. Pharmaceutical services in old people’s homes and hospices will be in greater demand. In Japan, the country with the largest proportion of the aged in the population, diapers for adults is expected to start outselling child-sized diapers very soon. Politics

About 20 years ago, the major criticism of the pharmaceutical industry was the focus on a few disease areas that are commercially viable. Every company was interested in dyspepsia, depression, smoking cessation, erectile dysfunction, dyslipidemia and other disease areas that required chronic treatment and affect a large number of people. This is where they had the greatest prospect for discovering the next ‘block buster’. However, advances in biotechnology and application of ICT in research has thrown more light into the genetic basis of diseases and opened up opportunities for finding treatments for rare diseases affecting few people. The commercial prospect of these new drugs don’t fit existing models. A lot of cancers, autoimmune and genetic diseases now have a cure, but the model for commercialising them compel very high market prices. A few examples include Glybera, a drug for gene therapy of familial lipoprotein lipase deficiency, costs $1.2 million for a course of

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

PHARMACY IN 2050 – FORCES THAT WILL SHAPE PRACTICE

treatment for a year; Cinryze for hereditary angioedema costs $350,000/year; and a new treatment for hepatitis C, Solvadi, costs $1000/pill. All these, of course, put pressure on health systems, and politicians can’t face the electorate if they allow the death of a person because of high cost of drugs. The only option left for them is to put pressure on the pharmaceutical companies to do something about the cost of drugs. They are beginning to do that. President Hollande of France demanded that cost of medicines be put on the agenda of the G7 Summit held in Japan in May 2016. President Obama, in his healthcare reform program, Obamacare, is demanding that ‘the Health and Human Services Secretary should be empowered to directly negotiate prices with manufacturers of high cost drugs covered under part D of the Medicare’s prescription-drug program’. By 2050, this will probably be the model that will prevail and the famed profitability of the industry will have an additional hurdle to scale for its sustenance. Travel/epidemics

Medicine has tamed the most virulent epidemics. Cholera breakouts are contained with vaccinations, smallpox is all but eliminated. Epidemics like Ebola are self-limiting because of their virulence, and when they break out in small communities, they are contained by communal effort of

isolating the victims and safely disposing of their dead bodies. That seems to be in the past. Travel that has become cheap and farreaching has made it easy for infected people to travel far before the first signs of their diseases become obvious. Nothing illustrates this better than the pattern of spread of the Zika virus. It was said to have been discovered in Africa in 1947. It was not noticed in Pakistan, Malaysia and Indonesia until 30 years later in 1977. It took another 30 years to travel a few thousand kilometres to reach the Pacific Islands of Micronesia. Aided by cheap travel, it arrived in Brazil only 8 years later in 2015. Between 2015 and now, it has covered almost all of South America, crossed into North America and the first child born with microcephaly in Europe was reported in Spain in July 2016. We saw the same rapid spread with Asian influenza and Ebola. Distance, it is now obvious, cannot shield anyone from any epidemic breaking out in the remotest part of the world. The way we manage new product development and regulate market entry in different markets will need to change if we must assure access to medicines and critical vaccines to contain epidemics globally. The current model cannot cope with present day realities. Travel has become cheaper and easier, and humans as vectors of disease are always on the march. Pharmacy will need to change to protect and serve them. By 2050, the patient will arrive at

continued

the neighbourhood community pharmacy well informed, having consulted resources on the internet about his disease, treatment choices and legal rights. The pharmacists, with predictive tools aided by cloud computing and Big Data would be expecting him. With a knowledge of prevalent diseases in the neighbourhood and the questions that are trending on social media, he is stocked with the drugs that are suited for his treatment. On reading the prescription, the pharmacist will dispense those in stock. The only one that is not available is printed out of a 3D printer after loading with cartridges containing the relevant raw materials. Genomics would have advanced to a level that will enable the pharmacist to collect the saliva of the patient and use a machine to read out the patients’ genetic profile, pointing out markers that reveal predisposition to certain diseases and discussing options with the patient. Most patients will be old, and well controlled with their chronic ailments because of the involvement of the pharmacist who monitors therapy with a myriad of tools at his disposal. The industrial pharmacist will be devoted more to safety in drug use, either on earth or in space. Regulation, pharmacovigilance and quality assurance will occupy a lot of his time. Because quite a number of products will be big molecules and complex. In all, pharmacy in 2050 will be fun, exciting and certainly fulfilling.

Visit the website: www.industrialpharmacy.eu for PharmaTV and Quality by Design videos, Regulatory Review, Financial Pharma News and other current items concerning Industrial Pharmacy

www.industrialpharmacy.eu european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

Nouvelles exigences USP en matière de pesage Commission SFSTP, D. Louvel B. Baute, M.-D. Blanchin, M.-C. Bonenfant, X. Dua, R. Dybiak, G. Goller, C. Lebranchu, J.-J. Poulain, I. Sabalic, M. Vandenhende

New USP requirements for weighing

et article est le résultat des travaux de la commission SFSTP « Petit matériel » et a pour but d’éclairer l’utilisateur sur les nouvelles exigences de la réglementation USP pour le pesage. Le lecteur pourra s’inspirer du présent document pour mettre à jour ses procédures internes et aussi pour la qualification des performances de la balance à l’achat et en routine.

his paper results from the work of the SFSTP commission “Petit matériel” and is intended to enlighten balance users on the new USP requirements for weighing. The reader will find in this document a basis for updating in-house procedures and to carry out initial and on-going balance performance qualifications.

Mots clefs : Métrologie, Instruments de pesage, Pesée minimale, Réglementation, Performance.

Key words: Metrology, Weighing instruments, Minimum weight, Regulation, Performance, USP, Qualification.

I Introduction

Les balances sont la base du contrôle analytique au laboratoire. Pour de nombreuses applications, se conformer au chapitre général 41 [1] de l’USP est exigé (aujourd’hui, de telles exigences n’ont pas d’équivalent dans la Pharmacopée européenne, bien qu’un guide EDQM sur ces sujets ait été récemment publié). En production, les balances sont essentielles pour assurer une bonne qualité constante, par exemple dans la formulation ou la distribution. Dans tous les cas, l’utilisateur doit se fier à des processus de pesage précis et traçables. Des résultats de pesée erronés affectent fortement la qualité et l’intégrité des données d’essai ainsi que les produits.

In the laboratory, balances are frequently used for standard & sample preparation as well as for quality control activities. For many applications, adherence to USP General Chapter 41[1] is required (today, there are no equivalent requirements of the European Pharmacopoeia, but an EDQM guideline covering these topics has been recently issued). In production, balances are critical to achieve consistent good quality, e.g. in formulation or dispensing. In any case, the user has to rely on accurate weighing processes.

II Nouvelle édition de l’USP

II New USP release

La Pharmacopée américaine a publié dans le second supplément à l’USP 36-NF 31, le chapitre 41 [1] obligatoire révisé sur les balances et également mis à jour le chapitre 1251 [2], avec seulement six mois pour se conformer aux nouvelles exigences. Depuis longtemps, les utilisateurs et les fabricants de balances critiquent l’évaluation des balances du chapitre général 41de l’USP (« Les balances et les poids ») [1] comme étant ambigu et difficile à respecter. En outre, ils ont fréquemment commenté que le chapitre général 1251 (« Pesage sur une balance

United States Pharmacopoeia has published in the second supplement to USP 36-NF 31, the revised mandatory chapter 41 [1] on balances and also updated the information chapter 1251 [2], with just six months to comply with the new requirements. For a long time balance users and manufacturers criticized balance assessment as per USP’s General Chapter 41 (“Weights and Balances”) for being unclear and difficult to comply with. In addition, they frequently commented that General Chapter 1251 (“Weighing on an Analytical Balance”) no longer

Wrong weighing results strongly affect the quality and integrity of the test data as well as the products.

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

d’analyse ») [2] ne représentait plus l’état de l’art en matière de pratiques de pesage. Le 3 juin 2013, l’USP a publié une révision de ces deux chapitres dans le deuxième supplément à l’USP 36-NF 31. Cette révision définit les procédures de contrôle des balances pour les fabricants pharmaceutiques et les fournisseurs américains, ainsi que pour les entreprises qui exportent aux États-Unis et visent à assurer l’exactitude et à éliminer une coûteuse surqualité. L’USP prévoit un délai de six mois pour ceux qui sont concernés par les changements pour prendre les dispositions nécessaires avant que les chapitres ne deviennent officiels le 1er décembre 2013. Le contenu du chapitre général 41 [1] et 1251 [2] est fourni dans les annexes 1 et 2.

New USP requirements for weighing

represented state-of-the-art weighing practices. On June 3rd 2013, USP published revisions to both chapters in the Second Supplement to USP 36NF 31. These revisions define modified balance test procedures for US pharmaceutical manufacturers and suppliers, as well as companies who export to the US, and aim to help ensure accuracy and eliminate costly over-testing. USP stipulates a period of six months for those affected by the changes to make the necessary arrangements before the chapters become official on December 1st 2013. The contents of General Chapter 41 [1] and 1251 [2] are provided in annexes 1 & 2.

III Le chapitre général 41, une évaluation exigeante de la balance

III General Chapter 41, a demanding balance assessment

Les nouvelles exigences du chapitre général 41 [1] sont obligatoires. Le détail de la version révisée est relativement exigeant pour l’évaluation d’une balance et décrit les essais d’exactitude et de répétabilité des balances étalonnées utilisées pour peser les analytes des mesures quantitatives. (Un analyte ou composant est une substance ou un composant chimique faisant l’objet d’une procédure analytique. Les expériences cherchent toujours à mesurer les propriétés des analytes – les analytes ne pouvant jamais être mesurés. Par exemple, on ne peut pas mesurer une table [analyte-composant] mais sa hauteur, sa largeur, etc., peuvent être mesurées. De même, on ne peut pas mesurer le glucose mais on peut mesurer sa concentration. Dans cet exemple, « glucose » est le composant et « concentration » est la propriété mesurable. Dans le jargon de laboratoire, la « propriété » est souvent laissée de côté à condition que cette omission ne conduise pas à une ambiguïté sur la propriété mesurée.) Comme l’exactitude ne peut être évaluée qu’en utilisant des poids correspondant à au moins 5 % de la portée de la balance (de plus petits poids ne permettent pas d’évaluer suffisamment bien les déviations systématiques), les critères de sélection du poids de test ont également été modifiés en conséquence.

The new requirements of General Chapter 41 [1] are mandatory. The revised chapter details a relatively demanding balance assessment, outlining accuracy and repeatability tests for calibrated balances used to weigh analytes for quantitative measures. (An analyte or component is a substance or constituent that is of interest in an analytical procedure. Experiments always seek to measure properties of analytes – analytes themselves can never be measured. For instance, one cannot measure a table [analyte-component] but, the height, width, etc., of a table can be measured. Likewise, one cannot measure glucose but can measure the glucose concentration. In this example, “glucose” is the component and “concentration” is the measurable property. In laboratory and layman jargon, the “property” is often left out provided the omission does not lead to an ambiguity of what property is measured.)

1. Assurer l’exactitude dans le nouvel environnement

1. Ensuring accuracy in the new environment

Bien que ces révisions impliquent l’élimination d’essais inutiles afin de protéger les marges de fabrication dans un marché pharmaceutique hautement concurrentiel, elles continuent de souligner que l’exactitude du pesage n’est pas négociable.

Although these revisions imply that unnecessary testing must be eliminated to protect manufacturing margins in today’s highly competitive pharmaceutical market, they continue to underscore that weighing accuracy is non-negotiable.

2. Assurer de bons résultats de pesage

2. Assure good weighing results

Il y a deux idées fausses très répandues au sujet du pesage dans l’industrie : - beaucoup d’utilisateurs pensent que ce qu’ils voient

There are two very widespread misconceptions about weighing in the industry: - many users believe what they see is what they get.

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

Since accuracy can only be gauged using weights that are at least 5 % of an instrument’s capacity (smaller weights cannot assess systematic deviations sufficiently well enough), test weight selection criteria have also been modified accordingly.

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

New USP requirements for weighing

à l’affichage est exact. Donc sont-ils conscients, quand ils pèsent de toutes petites quantités de matière, que ce résultat pourrait avoir une incertitude de plusieurs pour cents, en d’autres termes que la quantité vraie de matière pesée pourrait différer substantiellement de ce qui est indiqué à l’écran ? - beaucoup d’entreprises font trop de tests de routine durant le fonctionnement de la balance.

So if they weigh very small amounts of material, are they aware that this result might come with an uncertainty of several percent, in other words, the true amount of quantity weighed might substantially differ from what is indicated in the display? - a lot of companies do too much testing during routine operation of the balance.

3. Éliminer ces risques

3. Eliminate these risks

1) Connaître la limite d’exactitude de la balance : peser au-dessus du poids minimum pour avoir de bons résultats. 2) Conserver l’exactitude au fil du temps : vérification régulière des performances – mais basée d’après des principes scientifiques et non basée sur la crainte ou l’ignorance (ce qui permet également une économie potentielle substantielle !). Ces deux sujets de préoccupation ont également été abordés lors de la révision du chapitre général 41 « Balances » [1] et 1251 « Pesage avec une balance d’analyse » [2] et dans les chapitres suivants ; nous verrons comment l’USP fournit des lignes directrices pour éviter les malentendus énoncés ci-dessus.

1) Know the accuracy limit of the balance: weigh above the minimum weight to get accurate results. 2) Maintaining accuracy over time: regular performance verification – but based on scientific principles, not based on fear or ignorance (this also offers a substantial cost saving potential!).

4. Nouveau chapitre général 41 « Balances »

4. New General Chapter 41 “Balances”

1. Domaine

1. Scope

Le chapitre général 41 [1] énonce les exigences pour les balances utilisées pour les matières (pesée d’analytes pour des mesures quantitatives) devant être pesées exactement. L’ancien chapitre général 41 énonçait les exigences obligatoires pour des applications de pesage spécifiques. Dans la nouvelle version, le champ d’application est désormais plus clair et demeure toutefois inchangé par rapport à l’ancien chapitre. Le chapitre général 41 s’applique aux balances utilisées pour peser des matières avec précision. Comme décrit dans la « General Notices Section » de l’USP, c’est le pesage d’analytes pour des mesures quantitatives qui doivent être faites avec exactitude, et ainsi respecter les exigences du chapitre général 41. Les autres applications de pesage, sauf si indiqué expressément dans une monographie, ne tombent pas dans le champ d’application du chapitre général 41.

General Chapter 41 [1] states the requirements for balances used for materials (weighing of analytes for quantitative measures) that must be accurately weighed. Former General Chapter 41 states mandatory requirements for specific weighing applications. In the new version, the scope of application is now defined more clearly however remains unchanged to the former chapter. General Chapter 41 applies for balances used for materials that must be accurately weighed. As described in the General Notices Section of USP, it is weighing of analytes for quantitative measures which have to be accurately done, and such have to follow the requirements of General Chapter 41 USP General Notices, section 8.20. Other weighing applications, unless specifically stated in a monograph, do not fall in the scope of General Chapter 41.

2. Exemples de pesées de matières

2. Examples of materials weighing

Les exemples ci-dessous proviennent de l’USP 36 « General Notices » [6] et indiquent à quel moment le chapitre général 41 devient obligatoire.

Examples below come from the General Notices Section of USP 36 [6], and show when General Chapter 41 becomes mandatory.

2.1. General Notices USP 36 - 6.50.20. Solutions

Sauf indication contraire, toutes les solutions doivent être préparées avec de l’eau purifiée. Les solutions pour des mesures quantitatives doivent être préparées en utilisant des analytes pesés ou mesurés avec exactitude (voir chapitre 8.20).

Unless otherwise specified, all solutions shall be prepared with purified water. Solutions for quantitative measures shall be prepared using accurately weighed or accurately measured analytes (see section 8.20).

These two areas of concern have also been addressed during the revision of the USP General Chapters 41 “Balances” [1] and 1251 “Weighing on an Analytical Balance” [2], and in the next chapters we will see how USP provides guideline to avoid the misconceptions stated above.

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

New USP requirements for weighing

2.2. General Notices USP 36 - 6.60.10. Comprimés

2.2. General Notices USP 36 - 6.60.10. Tablets

Lorsque la procédure d’une monographie d’un comprimé conduit à peser et à réduire en poudre très fine pas moins d’un certain nombre de comprimés, un nombre compté de comprimés doit être pesé et réduit en poudre. La partie des comprimés réduite en poudre retenue doit être représentative de la totalité des comprimés et être, à son tour, pesée avec précision.

Where the procedure of a tablet monograph directs to weigh and finely powder not fewer than a given number of tablets, a counted number of tablets shall be weighed and reduced to a powder. The portion of the powdered tablets taken shall be representative of the whole tablets and shall, in turn, be weighed accurately.

2.3. General Notices USP 36 - 6.60.20. Capsules

Lorsque la procédure d’une monographie d’une capsule conduit à vider, aussi complètement que possible, le contenu de pas moins d’un certain nombre de capsules, un nombre compté de capsules doivent être soigneusement ouvertes et le contenu ayant été quantitativement enlevé, combiné, mélangé et pesé avec précision. La partie du contenu des capsules pris et mélangé doit être représentative du contenu des capsules et doit, à son tour, être pesée avec précision.

Where the procedure of a capsule monograph gives direction to remove, as completely as possible, the contents of not fewer than a given number of the capsules, a counted number of capsules shall be carefully opened and the contents quantitatively removed, combined, mixed, and weighed accurately. The portion of mixed capsules contents taken shall be representative of the contents of the capsules and shall, in turn, be weighed accurately.

2.4. General Notices USP 37 - 8.20. Environ

2.4. General Notices USP 37 - 8.20. About

« Environ » indique une quantité proche de 10 %. Si la mesure est énoncée comme devant être « mesurée » ou « pesée » avec exactitude, il faut suivre les instructions des chapitres généraux « Appareil volumétrique » <31> et « Balances » <41>, respectivement.

“About” indicates a quantity within 10%. If the measurement is stated to be “accurately measured” or “accurately weighed,” follow the statements in the general chapters “Volumetric Apparatus” <31> and “Balances” <41>, respectively.

3. Exigences

3. Requirements

• « La pesée se fera en utilisant une balance étalonnée [...] • [...] et répondant aux exigences définies pour la répétabilité et l’exactitude. » • « Pour les balances utilisées à d’autres applications, la répétabilité et l’exactitude doivent être en rapport avec les exigences de son utilisation. » Le chapitre général 41 énonce deux conditions pour les balances – l’une pour la répétabilité et la seconde pour l’exactitude. En outre, il est clairement énoncé que pour d’autres applications de pesage qui n’entrent pas dans le champ d’application du présent chapitre, les exigences relatives à la répétabilité et l’exactitude doivent aussi être définies mais pourraient bien sûr être différentes des exigences stipulées dans le chapitre général 41. Il est évident que le chapitre général 41 est applicable au pesage des analytes pour des mesures quantitatives. Cependant, les autres pesées devraient également avoir des exigences de répétabilité et d’exactitude clairement définies.

• “Weighing shall be performed using a balance that is calibrated […] • […] and meets the requirements defined for repeatability and accuracy.” • “For balances used for other applications the balance repeatability and accuracy should be commensurate with the requirements of its use.” General Chapter 41 states two requirements for balances – one for repeatability and the other for accuracy. Furthermore, it is clearly stated that for other weighing applications that do not fall in the scope of this chapter, requirements for repeatability and accuracy should be defined as well but of course might be different from the requirements stipulated in General Chapter 41.

5. Exigences pour la répétabilité

5. Requirements for repeatability

1. Critère d’acceptation

1. Acceptance criterion

• « La répétabilité est évaluée en pesant un poids de test au moins dix fois. »

• “Repeatability is assessed by weighing one test weight not less than ten times.”

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

It is made evident that General Chapter 41 is applicable for weighing of analytes for quantitative measures. However, other weighings should also have clearly defined repeatability and accuracy requirements.

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

New USP requirements for weighing

Tableau 1. Nouveau critère USP. Table 1. New USP criterion. Écart-type Standard deviation s

Ancien critère USP Former USP criterion 3·s/m 0.1 %

Succès/Échec Pass/Fail

Nouveau critère USP New USP criterion 2·s/m 0.10 %

Succès/Échec Pass/Fail

0.005 mg 0.007 mg 0.009 mg 0.010 mg 0.011 mg

0.08 % (0.1 %) 0.11 % (0.1 %) 0.14 % (0.1 %) 0.15 % (0.2 %) 0.17 % (0.2 %)

Succès/Pass Succès/Pass Succès/Pass Échec/Fail Échec/Fail

0.05 % 0.07 % 0.09 % 0.10 % 0.11 %

Succès/Pass Succès/Pass Succès/Pass Succès/Pass Échec/Fail

• « La répétabilité est satisfaisante si deux fois l’écarttype de la valeur pesée, divisé par le plus petit poids net recherché, ne dépasse pas 0,10 %. » Le facteur d’élargissement proposé passe de 3 à 2, et le critère d’acceptation est aussi modifié, de 0,1 % à 0,10 %. L’USP suit les règles d’arrondi et ainsi un facteur d’élargissement moins strict compense une exigence plus rigoureuse. Le tableau 1 donne des résultats d’essai de répétabilité pour une semi-microbalance à l’aide d’un poids de valeur nominale de 20 mg. L’exigence de répétabilité reste inchangée d’un point de vue pratique (le facteur d’élargissement modifié et l’arrondi différent se compensent en grande partie). Le tableau 1 donne un exemple comparant l’exigence de répétabilité actuelle du chapitre général 41 avec la nouvelle proposition. Nous voyons des écartstypes typiques, déterminés expérimentalement, d’une semi-microbalance de 5 à 11 µg. En appliquant l’ancien critère USP (trois fois l’écart-type d’au moins dix pesées répétées, divisé par la quantité de poids, ne doit pas dépasser 0,1 %), un écart type jusqu’à 9 µg donne une conformité, et à partir de 10 µg, le test échouerait. En appliquant le nouveau critère, avec un écarttype de 10 µg, l’exigence serait encore conforme, mais à 11 µg le test échouerait, 0,11 % ne respectant plus le critère de 0,10 %. Cet exemple montre que, dans la pratique, l’application du nouveau critère ou de l’ancien critère amènera à des situations succès/échec quasi identiques.

• “Repeatability is satisfactory if two times the standard deviation of the weighed value, divided by the desired smallest net weight, does not exceed 0.10 %.” The expansion factor is changed from 3 to 2, but also the acceptance criterion is changed, from 0.1 % to 0.10 %. USP follows the mathematical rounding rules, and so the less strict expansion factor is compensated by a more strict accuracy requirement. Table 1 gives repeatability test with a semi-micro balance using a weight with a nominal mass of 20 mg.

2. Plus petit poids net

2. Lower limit of minimum weight

• « Si la répétabilité obtenue est inférieure à 0,41·d, avec d l’échelon réel, remplacez-la par 0,41·d. »

• “If the standard deviation of the repeatability obtained is smaller than 0.41·d, where d is the scale interval, replace this standard deviation with 0.41·d.” The rounding of a digital indication, which limits the accuracy of a weighing result, is now formally taken into account by USP. It is important to note that due to rounding of the digital indication (also referred to as quantization), there is a lower limit to the standard deviation which is usually expressed as [1/(√12)]·d with d being the display increment. This limit is based on the assumption of a rectangular distribution of the measurement results before quantization. As every weighing consists of two readings (at zero and on load) which are considered independent from each other, the lower limit to the standard deviation of a weighing is expressed as

L’arrondi d’une indication numérique, limitant l’exactitude d’un résultat de pesage, est maintenant formellement pris en compte par l’USP. Il est important de noter qu’en raison de l’arrondi de l’indication numérique (appelé aussi quantification), il y a une limite inférieure à l’écart type qui est habituellement de [1/(√12)]·d, d étant l’échelon réel. Cette limite est basée sur l’hypothèse d’une distribution rectangulaire des résultats de mesure avant quantification. Comme chaque pesée est constituée de deux lectures (à zéro et en charge) considérées comme indépendantes l’une de l’autre, la limite inférieure de l’écart-type d’une pesée est exprimée par

The requirement for repeatability remains unchanged from a practical perspective (changed coverage factor and different rounding essentially compensate each other). Table 1 gives an example comparing the existing repeatability requirement of General Chapter 41 with the new proposal. We see typical experimentally determined standard deviations of a semi-micro balance from 5 µg till 11 µg. Applying the former USP criterion (three times the standard deviation of not less than ten replicate weighings divided by the amount weight shall not exceed 0.1 %), a standard deviation of 9 µg still leads to a pass, and from 10 µg on the test would fail. Applying the new criterion, with a standard deviation of 10 µg, the accuracy would still be fulfilled, however already for 11 µg the test would fail, as 0.11 % would not comply anymore with the 0.10 % criterion. This example again shows that in practice the new criterion will lead to almost identical pass/fail situations as when applying the former criterion.

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

New USP requirements for weighing

Tableau 2. Plus petit poids net. Table 2. Lower limit of minimum weight. Échelon réel/Increment, d

s = 0.41·d

Plus petit poids net/Lower limit of minimum weight

1000 mg 100 mg 10 mg 1 mg 0.1 mg 0.01 mg 0.001 mg

410 mg 41 mg 4.1 mg 0.41 mg 0.041 mg 0.0041 mg 0.00041 mg

820 g 82 g 8.2 g 0.82 g 82 mg 8.2 mg 0.82 mg

smin = √2·[1/(√12)]·d = 0,41·d. Ainsi, la limite inférieure du poids minimum pour l’exigence de pesage respective est également donnée par la lecture finie de la balance. Cet élément scientifique est également pris en compte dans les guides internationaux sur l’étalonnage des instruments de pesage à fonctionnement non automatique [4]. Le tableau 2 donne le plus petit poids net quand un écart-type nul est remplacé par 0,41·d.

smin = √2·[1/(√12)]·d = 0.41·d. Consequently, the lower limit of the minimum weight for the respective weighing accuracy requirement is also given by the finite readability of the balance. This scientific element is also taken into account in international guidelines on calibration of non-automatic weighing instruments [4]. Table 2 gives the lowest limit of the minimum weight when a null standard deviation is replaced by 0.41·d.

3. Sélection du poids 3. Weight selection • « Comme la répétabilité est pratiquement indépendante de la masse de l’échantillon à l’intérieur de la portée de la balance, l’utilisation d’un petit poids de test, pouvant être difficile à manipuler, n’est pas nécessaire. » Il n’est pas nécessaire d’utiliser un tout petit poids – représentant le poids minimum attendu – pour tester la répétabilité. Un poids de test plus important peut être utilisé pour cet essai. La justification de cette déclaration est détaillée dans la révision du chapitre général 1251. Il fournit plus d’informations sur la façon dont l’exigence de répétabilité peut être mise en pratique lors de l’utilisation d’un plus gros poids de test (voir figure 1). Dans l’étendue basse de mesure, la répétabilité est presque constante. Il est beaucoup plus facile d’évaluer la répétabilité avec un poids plus important qu’avec un poids de test correspondant au poids minimum de la balance. Concernant l’évaluation de la répétabilité, il est recommandé d’utiliser un poids représentant quelques pour cents de la portée de la balance. La justification de ce poids particulier est que l’écart-type de répétabilité est quasi constant dans l’étendue basse gamme de mesure, par exemple dans l’étendue allant jusqu’à 5 % de la portée de la balance. Il est possible de prendre un poids inférieur à

At the lower end of the measurement range, the repeatability is almost constant. It is much easier to assess repeatability with a larger test weight than with a test weight reflecting the minimum weight of the balance. With respect to the assessment of repeatability, it is recommended to use a weight of a few percent of the balance capacity. The rationale for taking this particular weight is the fact that the standard deviation of the repeatability is almost constant at the lower end of the measurement range, say, in the range up to 5 % of the balance capacity.

Figure 1. Sélection du poids de l’essai de répétabilité.

Figure 1. Weight selection of the repeatability test.

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

• “Because repeatability is virtually independent of sample mass within the balance’s capacity, use of a small test weight, which may be difficult to handle, is not required.” There is no need to take a very small weight – representing the expected so-called minimum weight – for the repeatability test. A larger test weight can be taken for this test. The rationale for that statement is described in great detail in the revision of General Chapter 1251. It provides more information how the repeatability requirement can be put into practice when using larger test weights (see Figure 1).

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

New USP requirements for weighing

5 % de l’étendue de mesure de la balance, mais plus la masse nominale du poids est faible, plus sa manipulation devient difficile. Comme indiqué plus haut, en utilisant un tout petit poids, l’écart-type de répétabilité sera à peu près le même qu’avec un poids de près de 5 % de l’étendue de mesure. Il est bien plus simple d’évaluer la répétabilité avec un poids de 5 % de Max qu’avec un poids beaucoup plus petit, car ce poids est moins sujet à des incidents de manipulation.

It is feasible to take a weight which is smaller than 5 % of the balance’s measurement range, however, handling gets more difficult, the smaller the nominal mass of the test weight is. As stated above, the standard deviation of the repeatability using a very small weight will be about the same compared to using a weight close to 5 % of the measurement range. It is much easier to assess repeatability with the 5 % Max weight than with a much smaller weight, since this weight is much less prone to handling errors.

6. Exigences d’exactitude 6. Requirement for accuracy Analysons maintenant la deuxième exigence énoncée dans le nouveau chapitre général 41, l’exigence dite d’exactitude.

Let us now analyze the second requirement stipulated by the new General Chapter 41, the so-called accuracy requirement.

1. Énoncés 1. Statements • « L’exactitude d’une balance est satisfaite si sa valeur de pesage, lorsqu’elle est testée avec un poids adapté est à 0,10 % de la valeur du poids de test. » • « Un poids de test convient si sa masse nominale est comprise entre 5 % et 100 % de la portée de la balance. » • « L’erreur maximale tolérée (EMT) du poids de test, ou son incertitude d’étalonnage n’excède pas un tiers de la limite de test appliquée à l’essai d’exactitude. » L’exactitude est basée sur la définition de l’USP et de l’ICH Q2. Dans le Vocabulaire international de métrologie (VIM) et les documents ISO, ce concept est appelé « justesse ». En termes simples, l’USP utilise le terme d’exactitude pour décrire l’absence d’erreur systématique. Les familiers de la métrologie se rendront compte que c’est ce qu’on appelle la justesse selon l’ISO et le Vocabulaire international de métrologie. Le deuxième énoncé est très important car l’USP ne permet plus de tester l’exactitude de la balance proche de zéro. Notez également que l’USP ne stipule plus l’utilisation de certaines classes de poids, mais veut seulement s’assurer que l’EMT ou l’incertitude du poids est faible par rapport à la limite de l’essai d’exactitude. Dans de nombreux cas, l’utilisation de poids ASTM1 ou E2 n’est donc pas nécessaire. • Utiliser un poids de test plus petit provoque des déviations systématiques comprises dans la répétabilité. Voyons comment l’exactitude d’un système de pesée doit être évaluée en mettant l’accent sur l’un des paramètres de pesage les plus importants qui influence l’exactitude – la sensibilité, souvent désignée dans l’USP comme la pente. La figure 2 montre la régression linéaire d’une balance sans écart de sensibilité (en vert) et un écart de sensibilité (en bleu). Superposée se trouve la distribution des résultats de mesure en raison de la répétabilité (en rose). L’USP demande d’utiliser des poids entre 5 % et 100 % de la portée de la balance afin de s’assurer que tout écart systématique résultant en une exactitude limitée du système de pesée n’est pas superposé par

• “The accuracy of a balance is satisfactory if its weighing value, when tested with a suitable weight, is within 0.10 % of the test weight value.” • “A test weight is suitable if it has a nominal mass between 5 % and 100 % of the balance’s capacity.” • “The test weight’s maximum permissible error (mpe), or alternatively its calibration uncertainty, shall be not more than one-third of the applied test limit of the accuracy test.” Accuracy is based on the definition of USP and ICH Q2. In the International Vocabulary of Metrology (IVM) and documents of ISO, this concept is referred to as trueness. In simple words, USP uses the term accuracy for describing the absence of systematic deviations. Those of you familiar with metrology will realize that this is referred to as trueness in ISO and the International Vocabulary of Metrology. The second statement is very important as USP would not allow testing the balance for accuracy close to zero. Note also that USP does not anymore stipulate the use of particular weight classes but only wants to ensure that the weight MPE or the weight uncertainty is small as compared to the accuracy test limit. In many cases, the use of ASTM1 or E2 weights is thus not necessary. • Using a smaller test weight results in systematic deviations to be buried within repeatability. Let’s discuss how the accuracy of a weighing system should be assessed and let’s focus on one of the most important weighing parameters that influence the accuracy – the so-called sensitivity, in the USP often referred to as span. Figure 2 shows the characteristic curve of a balance without sensitivity deviation (in green) and with sensitivity deviation (in blue). Superimposed is the distribution of measurement results due to repeatability (in pink). USP stipulates to use weights between 5 % and 100 % of the balance capacity in order to ensure that any systematic deviation resulting in a limited

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

New USP requirements for weighing

Figure 2. Sélection du poids pour l’essai d’exactitude.

Figure 2. Weights selection for accuracy test.

la distribution des valeurs de mesure en raison de la répétabilité finie de la balance. L’utilisation d’un poids de test beaucoup plus petit que 5 % de la portée de la balance, donne des résultats d’erreurs systématiques complètement compris dans la dispersion des valeurs de mesure due à la répétabilité finie, et par conséquent, un test d’exactitude dans cette zone d’étendue de pesée de la balance n’a pas de sens. Il n’est donc plus permis de tester l’exactitude d’une balance d’analyse d’une portée de 200 g à l’aide d’un poids de quelques milligrammes.

accuracy of the weighing system is not superimposed by the distribution of measurement values due to the finite balance repeatability. Using a test weight, much smaller than 5 % of the capacity of the balance, results in the systematic deviations completely buried within the dispersion of measurement values due to the finite repeatability, and consequently, an accuracy test in this region of the weighing range of the balance does not make any sense. It is then not allowed to test the accuracy of an analytical balance with a capacity of 200 g by taking a weight in the milligram range.

IV Le chapitre général 1251 de l’USP Tous les chapitres généraux de l’USP avec un nombre supérieur ou égal à 1000, sont informatifs et non contraignants. Le chapitre général 1251 est considéré comme un chapitre informatif pour la quasi-totalité des applications de pesage de laboratoire.

IV USP General Chapter 1251 All USP General Chapters with a number equal or larger than 1000, are for information only and not legally binding. General Chapter 1251 is considered as an information chapter for essentially all laboratory weighing applications.

1. Introduction 1. Introduction Les processus de mesure sont généralement soumis à une large variété d’influences. Le pesage ne fait pas exception et peut dévier à cause de nombreux facteurs introduisant biais et incertitude dans les résultats. Les déviations peuvent être provoquées par les propriétés de l’objet à peser, la balance, l’environnement et la procédure utilisée pour peser les objets. Les déviations provenant de la balance elle-même sont multiples. Elles ont comme source les effets liés aux caractéristiques suivantes d’une balance : quantification de l’affichage numérique, capacité limitée de répétition, non-linéarité, excentration de charge, écart de sensibilité à la valeur correcte et dépendance de la température. Parmi les facteurs influant sur l’objet à peser, le plus important est la poussée aérostatique, causée par le fait que les pesées sont généralement effectuées dans l’air et non dans un espace vide (c’està-dire le vide). La détermination du poids des objets ayant de grandes surfaces est également affectée par les courants d’air (même en présence d’une cage de pesée), par l’accumulation de charges électrostatiques (exemple : du verre, du plastique ou d’autres matériaux isolants électriques) et par des forces magnétiques (exemple : agitateur magnétique).

Measurement processes are generally subject to a wide variety of influences. Weighing is no exception and may get distorted by many factors that introduce bias and uncertainty into the results. The distortions may be caused by properties of the weighing object, the balance, the environment, and the procedure used to weigh the object. Influences originating from the balance, itself, are manifold. They include effects introduced by the following properties of the balance: quantized digital display, limited capability to repeat, nonlinear characteristic, sensitivity to eccentric loading, de-viation of sensitivity from the correct value, and temperature dependence. Among the factors that affect the weighing object, the most prominent is buoyancy, which is caused by the fact that weighings are usually being carried out in air instead of empty space (i.e., a vacuum). Determination of the weight of objects with large surface areas is also affected by air drafts (even in the presence of draft shields), by electrostatic charge buildup (e.g., glass, plastic, or other electrically insulating materials), and by magnetic forces (e.g., stirring magnets).

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

New USP requirements for weighing

Les conditions ambiantes comme la température, l’humidité, la pression et la vitesse de l’air auront également un effet sur l’objet à peser et la balance. De plus, les effets causés par les vibrations, le dénivellement, ou d’autres conditions peuvent également être présents.

Ambient conditions such as air temperature, humidity, pressure, and air velocity will also have an effect on the weighing object and the balance. In addition, effects caused by vibration, inclination, or other conditions may also be present.

2. Domaine 2. Scope Le chapitre général 1251 fournit des informations sur : - la qualification de l’installation et la qualification opérationnelle, - la qualification de la performance et les contrôles de la balance, - le poids minimum, - le fonctionnement de la balance. Déclaration importante en début de chapitre : « Les informations contenues dans le présent chapitre s’appliquent non seulement aux balances utilisées pour des matières devant être pesées avec exactitude (voir Balances <41>), mais aussi aux balances utilisés dans toutes les procédures analytiques. » Cela signifie que l’information peut être utilisée pour les balances, qu’elles soient ou non utilisées pour des pesées dans le cadre du chapitre général 41. Remarquons au passage qu’une grande partie de cette information devrait également s’appliquer aux systèmes de pesage industriel ; cependant, les applications sur ces instruments ne sont pas du tout du domaine de l’USP.

General Chapter 1251 provides information on: installation and operational qualification, performance qualification and balance checks, minimum weight, balance operation.

Important statement at the beginning of the chapter: “The information given in this chapter is applicable not only to balances used for materials that must be accurately weighed (see Balances <41>) but also to balances used in all analytical procedures.” This means that the information could be used for any balances whether or not they are used for weighings within the scope of General Chapter 41. Just as a side remark, a large part of this information would also apply for industrial weighing systems, however, applications on these instruments are not within the scope of USP at all.

3. Qualification de la performance 3. Performance qualification Le chapitre général 1251 fournit de précieuses informations sur la qualification de la performance des instruments de pesage en énonçant les propriétés les plus importantes qui pourraient être évalués périodiquement. Le chapitre général 1251 ne suggère pas d’inclure automatiquement une évaluation de tous ces paramètres, mais suggère toutefois d’appliquer une approche fondée sur les risques pour déterminer lesquels d’entre eux sont essentiels, en d’autres termes influencent en grande partie l’exactitude d’un résultat de pesée. Le chapitre général 1251 est en accord avec les documents d’orientation de la FDA, du GAMP et de l’ICH qui ont tous mis en œuvre une approche fondée sur les risques pour la validation des processus et de la qualification de la performance. Le tableau 3 donne la liste des propriétés les plus importantes d’une balance qui devraient être évaluées lors de la qualification de la performance. Selon le risque de l’application et de la tolérance requise du processus de pesage, certains de ces essais peuvent être omis. Les essais peuvent également être omis s’il est prouvé que la propriété en question n’a qu’une incidence minime sur les performances de pesage. Notez que toutes les propriétés de la balance sont appelées écarts systématiques qui, pouvant être

General Chapter 1251 provides valuable information on the performance qualification of weighing instruments by stating the most important properties that could be assessed periodically. General Chapter 1251 does not suggest to automatically include assessments of all these parameters but however suggests applying a risk-based approach to determine which of them are critical – in other words – influence the accuracy of a weighing result largely. General Chapter 1251is in line with FDA, GAMP and ICH guidance documents which all implemented a risk-based approach for process validation and performance qualification. Table 3 provides a list of the most important balance properties that should be assessed during performance qualification. Depending on the risk of the application and the required weighing process tolerance, some of these tests may be omitted. Tests also can be omitted if there is evidence that the property in question has only minimal effect on the weighing perfor-mance. Note that all the balance properties are so-called

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

Tableau 3. Propriétés à tester régulièrement. Propriété

New USP requirements for weighing

Table 3. Properties to assess periodically.

Exemples

Property

Examples

Sensibilité

La charge d’essai est suffisamment proche de la portée de la balance

Sensitivity

The test load at or sufficiently close to the capacity of the balance

Linéarité

De 3 à 6 point sur toute l’étendue de la balance

Linearity

Excentration

Effectué au centre de gravité du plateau et dans les quatre zones […] La charge d’essai devrait être de 30 % de la portée maximale de la balance

From 3 to 6 points over the range of the balance

Eccentricity

Performed in the center of gravity and the four quadrants […] Test load usually should be 30 % of the nominal capacity of the balance

Repeatability

Ten replicate weighings (using a test weight that is a few percent of the nominal capacity of the balance)

Répétabilité

Dix pesées successives (à l’aide d’un poids de test de quelques pour cents de la portée de la balance)

mesurées à plusieurs reprises, conduisent toujours à un seul et même résultat.

systematic deviations which can be measured several times, always lead to one and the same result.

1. Sensibilité

1. Sensitivity

La sensibilité correspond à la pente de la droite, passant par deux points de mesure, généralement réalisés à zéro et la portée maximale de la balance. Dans la figure 3, nous avons s = (y2 - y1)/(x2 - x1), où x représente la charge et y la valeur affichée. C’est l’équivalent de la différence entre les lectures divisée par la différence entre les charges. Évidemment, on attend d’une balance qu’elle ait une sensibilité (pente de la droite) de 1 g/g, 1 kg/kg, ou simplement 1 (l’unité). Il est préférable d’effectuer l’essai de sensibilité à la portée maximale (figure 3). L’écart de sensibilité n’est pas détectable dans l’étendue basse mesure et ne doit pas être testé avec des poids < 5 % de la portée. La figure 4 montre les écarts de sensibilité testée avec trois charges d’essai différentes. Il est recommandé de tester à pleine charge, car un essai en dessous de 5 % ne donne pas de résultats significatifs. L’essai de sensibilité est partie intégrante du contrôle du fonctionnement d’un instrument de mesure. L’essai de sensibilité est très simple et rapide. Pour une balance avec poids de réglage intégré activé, l’essai de sensibilité avec poids externe peut être effectué moins fréquemment.

The sensitivity corresponds to the slope of the straight line, passing through two measurement points, usually obtained at no load and maximum capacity of the balance. In Figure 3, we have s = (y2 - y1)/(x2 - x1), where x represents the load and y the displayed value. This is equivalent to the difference of the readings divided by the difference of the loads. Obviously, we expect from a balance, a sensitivity (slope of the line) of 1 g/g, 1 kg/kg, or simply 1 (unity). Sensitivity test is best performed at maximum capacity (Figure 3). Sensitivity deviation is not detectable at the lower end of the capacity range and should not be tested with weights < 5 % of the capacity. Figure 4 shows sensitivity deviations tested at three different test loads. It is recommended to test at full load, as a test below 5 % does not provide meaningful results. Sensitivity test is an integral part of the operational control of a measuring instrument. Sensitivity test is very simple and fast. For a balance with activated built-in adjustment weights, sensitivity test with external weight can be carried out less frequently.

y Output/sortie

Characteristic curve with sensitivity deviation Régression linéaire avec écart de sensibilité

Indication

fL(x) y2

Régression linéaire idéale Ideal characteristic curve

y1 x

Input/entrée x

Aucun écart détectable

Charge Load

No deviation detectable <5%

5% Portée maximale Nominal capacity

Figure 3. Sensibilité. Figure 3. Sensitivity.

Figure 4. La sélection du poids pour l’essai de sensibilité. Figure 4. Weight selection for sensitivity test.

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

New USP requirements for weighing

2. Linéarité

2. Linearity

La linéarité correspond à la capacité d’une balance à suivre la relation linéaire entre la charge et la valeur du poids affiché. La non-linéarité est l’écart des valeurs de mesure de la droite, passant par deux points de mesure, généralement obtenus à zéro et à la portée maximale de la balance. yNL = f(x) - fL(x) = y - yL (écart de linéarité), avec la ligne droite yL = fL(x) = [(y2 - y1)/(x2 - x1)] (x - x1)] + y1 où x représente les charges et y les indications. La non-linéarité est habituellement exprimée comme la plus grande amplitude de tout écart de linéarité dans l’étendue de test. L’écart de linéarité est souvent confondu avec l’écart de sensibilité (voir figure 5). La définition de la nonlinéarité est indépendante de la pente (globale) de la droite passant par les points aux deux extrémités de l’étendue de mesure. La non-linéarité indique seulement l’écart entre la courbe caractéristique et la droite ; la pente de cette droite est une question de sensibilité. La somme de la déviation de la pente et de l’écart de linéarité donne l’écart par rapport à la valeur vraie de la mesure. Après réglage, pour une courbe caractéristique idéale, la valeur indiquée correspond à la charge sur le plateau de pesage.

The linearity is the balance ability to follow the linear relationship between a load and the indicated weighing value. The non-linearity is the deviation of measurement values from the straight line, passing through two measurement points, usually obtained at no load and full capacity of the balance. yNL = f(x) - fL(x) = y - yL (linearity deviation),with the straight line yL = fL(x) = [(y2 - y1)/(x2 - x1)] (x x1)] + y1 where x are the loads and y the readings. Non-linearity usually is expressed as the largest magnitude of any linearity deviation within the test range. Linearity deviation is often confused with sensitivity deviation (see Figure 5). The definition of nonlinearity is independent of the (global) slope of the straight line through the points at both ends of the measurement interval. Non-linearity states only the deviation of the characteristic curve from a straight line; the slope of this line is a matter of sensitivity. The sum of slope deviation and linearity deviation gives the deviation from the true measurement value. After an adjustment, for an ideal characteristic curve the indicated value corresponds to the load on the weighing pan.

3. Excentration

3. Eccentricity

Mises à part la sensibilité et la non-linéarité, chaque balance pourrait indiquer différents résultats de pesage selon l’endroit où le poids est placé sur le plateau. La propriété associée est appelée excentration, ou charge de coin. L’excentration décrit le changement d’indication, lorsque la charge est placée en différents endroits du plateau de pesée (voir figure 6). Les erreurs d’excentration peuvent être minimisées par l’utilisation d’accessoires spéciaux (voir figure 7).

Apart from sensitivity and nonlinearity, every balance might indicate different weighing results depending on where the weight is placed on the weighing pan. The associated property is called eccentricity, or corner load. The eccentricity describes the change of the indication when the load is placed on different locations of the weighing pan (see Figure 6). Eccentricity errors can be minimized by the use of special accessories (see Figure 7).

y Output/sortie

4 1

Figure 6. Emplacements de la charge pour l’essai d’excentration. Figure 6. Load locations for the eccentricity test.

x yL y1 x1 Figure 5. La non-linéarité. Figure 5. The non-linearity.

fL(x)

Input/entrée x

Figure 7. Accessoires permettant de minimiser l’erreur d’excentration. Figure 7. Accessories allowing minimizing eccentricity errors.

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

L’excentration a une influence importante sur la pesée d’échantillons de masse importante et négligeable sur des échantillons de petite masse. L’essai d’excentration est recommandé uniquement dans le cadre des processus de pesage à risque élevé. L’erreur d’excentration ne peut pas être compensée par un réglage effectué avec un poids externe ou interne (voir figure 8).

New USP requirements for weighing

Eccentricity has a dominant influence with samples of large mass and negligible influence with samples of small mass. Eccentricity test is recommended only when performing weighing processes of higher risk. Eccentricity error is not compensated by adjustment carried out with external or internal weight (see Figure 8). Figure 8. L’erreur d’excentration. Figure 8. Eccentricity error.

4. Répétabilité

4. Repeatability

La répétabilité est la capacité d’une balance à fournir les mêmes résultats lorsque des pesées sont répétées avec une seule et même charge dans les mêmes conditions. Pour quantifier cette mesure on utilise l’écart-type de plusieurs mesures. L’écart-type d’une série de mesures est réalisée avec une seule et même charge et dans des conditions identiques pour les résultats de pesage individuels, telles que : - même méthode de mesure, - même opérateur, - même emplacement, - mêmes conditions ambiantes, - même moment. Les conditions pour les pesées individuelles ne doivent pas changer, et les pesées seront effectuées dans l’intervalle de temps le plus court possible. L’écart-type peut alors être calculé à partir de la série de mesures ainsi :

Repeatability is the ability of a balance to deliver the same results when repeated weighings with one and the same load under the same conditions are carried out. As a quantitative measure, the standard deviation of multiple measurements is taken. The standard deviation is obtained through a measurement series, carried out with one and the same load and under identical conditions for the individual weighing results, such as: - same measurement method, - same operator, - same location, - same ambient conditions, - same point of time. The conditions for the individual weighings shall not change, and the weighings shall be carried out within the shortest possible interval of time. The standard deviation can then be calculated from the measurement series as follows: n

avec xi le résultat de la ie mesure et x la moyenne arithmétique des n résultats considérés (figure 9).

“Bonne” répétabilité, mauvaise justesse => résultat inexact “Good” repeatability, precise deviation => inaccurate result

i =1

)

n 1 with xi being the result of the ith measurement and x being the arithmetic mean of the n results considered (Figure 9).

“Bonne” répétabilité, bonne justesse “Mauvaise” répétabilité, mauvaise justesse => résultat exact => résultat inexact “Good” repeatability, precise deviation “Bad” repeatability, imprecise deviation => accurate result => inaccurate result

Figure 9. La cible de répétabilité. Figure 9. Bull’s eye of the repeatability.

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

New USP requirements for weighing

4. Fréquence des contrôles de balance et QP

4. PQ and balance checks frequency

1. Qualification de la performance

1. Performance qualification

• « Le contrôle de balance est effectué à intervalles appropriés sur la base des modes opératoires normalisés applicables. La fréquence du contrôle de la balance dépend du risque de l’application et de la tolérance de pesage requis. »

• “The balance check is performed at appropriate intervals based on applicable standard operating procedures. The frequency of the balance check depends on the risk of the application and the required weighing tolerance.”

2. Contrôle de balance

2. Balance check

• « Le contrôle avec des poids externes peut être remplacé en utilisant partiellement le réglage (automatique ou déclenché manuellement) au moyen de poids intégrés. » Le chapitre général 1251 ne décrit plus l’évaluation ou le contrôle quotidien d’une balance. L’analyse des risques détermine la fréquence de l’essai. En ce qui concerne les fréquences de qualification de la performance, il n’est plus prévu d’effectuer un contrôle quotidien. En général, toutes les activités doivent être effectuées périodiquement, et la fréquence de chaque essai particulier doit dépendre de la criticité. Conformément aux directives FDA, les tests de routine peuvent être réduits si la balance est équipée de poids de référence utilisés pour le réglage de l’instrument. Ces déclarations sont importantes, car un contrôle quotidien du poids est actuellement généralisé presque partout dans l’industrie pharmaceutique, et l’USP s’éloigne clairement de ce concept, comme indiqué dans le nouveau chapitre général 1251.

• “Checks with external weights can be replaced partially using (automatic or manually triggered) adjustment by means of built-in weights.”

5. Le concept du poids minimum

5. The minimum weight concept

• « Le poids minimum net de l’échantillon, mmin, d’une balance peut être exprimé par l’équation : mmin = k·s/tolérance de pesée requise. • Pour les matières devant être pesées avec précision, le chapitre général 41 stipule que la répétabilité est satisfaite si deux fois l’écart-type de la valeur pesée, divisé par le plus petit poids net recherché, ne dépasse pas 0,10 %. Pour ce critère, l’équation ci-dessus se simplifie: mmin = 2000·s. • Si elle n’est pas assujettie au “Balances” <41>, la valeur du poids minimum peut varier en fonction de la tolérance de pesage nécessaire et de l’utilisation spécifique de la balance. » Cette méthode décrit une alternative pour déterminer le poids minimum des balances, l’une des conséquences les plus importantes en dehors de la tolérance de pesage requise. L’USP indique comment le poids minimum peut provenir de l’écarttype de la répétabilité et de la tolérance de pesage requise. Le poids minimum peut être calculé comme k·s/tolérance. Le critère de tolérance étant de 0,10 %, le poids minimum peut être calculé comme 2000 fois l’écart-type de pas moins de 10 pesées répétées, en particulier pour les applications entrant dans le champ d’application du chapitre général 41.

• “The minimum net sample weight, mmin, of a balance can be expressed by the equation: mmin = k·s/ required weighing tolerance. • For materials that must be accurately weighed, General Chapter 41 stipulates that repeatability is satisfactory if two times the standard deviation of the weighed value, divided by the desired smallest net weight, does not exceed 0.10 %. For this criterion the equation above simplifies to: mmin = 2000·s. • If not subject to the requirements of ‘Balances’ <41>, the minimum weight value may vary depending on the required weighing tolerance and the specific use of the balance.” This methodology describes an alternative for determining the minimum weight of balances, one of the most important consequences out of the required weighing tolerance. USP indicates how the minimum weight can be derived from the standard deviation of the repeatability and the required weighing tolerance. The minimum weight can be calculated as k·s/tolerance. Specifically for applications that are within the scope of General Chapter 41, the tolerance criterion is 0.10 %, and thus the minimum weight can be derived as 2000 times the standard deviation of not less than 10 replicate weighings.

General Chapter 1251 does not describe anymore a daily balance assessment or check. Risk analysis determines the frequency of any test. As for the frequencies of performance qualification, it is no longer stipulated to perform a daily balance check. In general, all activities should be carried out periodically, and the frequency of each particular test should depend on the criticality. In line with FDA guidance [5], routine tests can be furthermore reduced as well if a balance contains built-in reference weights that are used for adjusting the instrument. These statements are important as a daily weight check is currently prevalent almost everywhere in the pharmaceutical industry, and USP clearly goes away from this concept as indicated in the new General Chapter 1251.

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

New USP requirements for weighing

Le poids net de l’échantillon doit remplir les exigences de poids minimum

The net sample weight has to fulfill the minimum weight required

Figure 10. L’application du poids net.

Figure 10. Net weight application.

C’est maintenant officiel qu’un poids minimum peut être calculé mathématiquement, tout simplement en multipliant l’écart-type par un facteur. Voyons maintenant ce que cela implique : le chapitre général 41 stipule que l’utilisation d’un tout petit poids de test – proche de zéro – n’est pas nécessaire pour la répétabilité et le chapitre général 1251 suggère de la même manière de prendre un poids de test de quelques pour cents de la portée de la balance pour évaluer la répétabilité de la balance, et pour calculer le poids minimum sur la base des formules énoncées précédemment. Cela facilite clairement la manipulation et la réalisation de l’essai car il n’est plus nécessaire d’utiliser des poids au milligramme pour évaluer la répétabilité des microbalances et des balances d’analyse (figure 10). • « Pour faciliter la manipulation, le poids de test utilisé pour l’essai de répétabilité n’a pas besoin d’être à la valeur du poids minimum mais peut être plus grand car l’écart-type de répétabilité ne dépend pas de la valeur du poids de test. » • « Pour satisfaire la tolérance requise de pesage, la quantité de masse de l’échantillon (soit le poids net) doit être égale ou supérieure au poids minimum lorsque les échantillons sont pesés. Le poids minimum s’applique au poids de l’échantillon et non à la tare ni au poids brut. » Un autre sujet très important est aussi énoncé dans le chapitre général 1251. Il est clairement indiqué que le poids minimum s’applique à la masse de l’échantillon et non à la tare ou au poids brut. Un récipient de tare ne peut pas être pris en compte pour satisfaire le critère de poids minimum. L’USP a vu la nécessité de déclarer explicitement, dans la révision proposée, l’élément scientifique que le poids minimum se réfère toujours au poids net de l’échantillon. Les informations ci-dessus prévoient l’application d’un facteur de sécurité. • « Les facteurs qui peuvent influencer la répétabilité pendant l’utilisation de la balance incluent : - la performance de la balance et donc le poids minimum peuvent varier au fil du temps en raison de l’évolution des conditions ambiantes, - différents opérateurs peuvent peser différemment sur la balance – c’est à dire, le poids minimum déterminé par différents opérateurs peut être différent, - l’écart-type d’un nombre fini de pesées répétées est seulement une estimation de l’écart-type vrai, qui, lui, est inconnu, - la détermination du poids minimum avec un poids de test peut ne pas être tout à fait représentative pour

It is now officially stated that the minimum weight can be calculated mathematically, simply by multiplying the standard deviation with a factor. Now what are the implications: General Chapter 41 states that the use of a very small test weight – close to zero – is not required for the repeatability, and General Chapter 1251 suggests in a similar way to take a test weight of a few percent of the balance capacity to assess the repeatability of the balance, and to calculate the minimum weight based on the formulas stated previously.

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

Clearly this facilitates the handling and execution of the test as it is not anymore necessary to use milligram weights for analytical and microbalances to assess repeatability (Figure 10). • “To facilitate handling, the test weight that is used for the repeatability test does not need to be at the minimum weight value but can be larger because the standard deviation of repeatability is only a weak function of the test weight value.” • “In order to satisfy the required weighing tolerance, when samples are weighed the amount of sample mass (i.e., the net weight) must be equal to or larger than the minimum weight. The minimum weight applies to the sample weight, not to the tare or gross weight.” Another very important topic is addressed also by General Chapter 1251. It is clearly stated that the minimum weight applies to the sample weight, and not to the tare or gross weight. A tare vessel cannot be taken into account to fulfill the respective minimum weight criterion. USP saw the need to explicitly state in the proposed version the scientific fact that the minimum weight always refers to the net sample weight. The above information stipulates the application of a safety factor. • “Factors that can influence repeatability while the balance is in use include: - the performance of the balance and thus the minimum weight can vary over time because of changing environmental conditions, - different operators may weigh differently on the balance – i.e., the minimum weight determined by different operators may be different, - the standard deviation of a finite number of replicate weighings is only an estimation of the true standard deviation, which is unknown, - the determination of the minimum weight with a test weight may not be completely representative for

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

New USP requirements for weighing

l’application de pesage, - le récipient de tare aussi peut influencer le poids minimal du fait de l’interaction de l’environnement avec la surface du récipient de tare. » • Pour ces raisons, quand c’est possible, les pesées doivent être effectuées à des valeurs plus grandes que le poids minimum. Un autre aspect est souligné dans le nouveau chapitre général 1251. Le plus petit poids net de l’échantillon doit toujours, si possible, avoir des valeurs plus grandes que le poids minimum tel qu’évalué à un moment donné. Le poids minimum n’est pas constant dans le temps, en raison des facteurs ci-dessus. En conséquence, il est prévu d’utiliser un facteur de sécurité montrant que le plus petit poids net de l’échantillon doit toujours être plus grand que le poids minimum fixé à un moment donné par une personne en particulier.

the weighing application, - the tare vessel also may influence minimum weight because of the interaction of the environment with the surface of the tare vessel.” • “For these reasons, when possible, weighings should be made at larger values than the minimum weight.” Another aspect is highlighted in the new General Chapter 1251. The smallest net sample weight should where possible always be made at larger values than the minimum weight as assessed at a particular time. The minimum weight is not constant over time, due to the above factors. As a consequence it is stipulated to use a safety factor, describing that the smallest net sample weight should always be larger than the minimum weight determined at a particular time by a particular person.

6. La variabilité du poids minimum – sécurité

6. Variability of minimum weight – safety

La figure 11 illustre la variabilité du poids minimum et souligne de plus combien il est important de considérer les évaluations de la performance de la balance avant réglage et après réglage, par exemple juste avant et après une intervention de maintenance. L’évaluation avant réglage permet d’assurer la traçabilité des résultats de mesure effectués avant qu’aucune modification de la balance ne soit réalisée.

Figure 11 illustrates the variability of the minimum weight and additionally stresses the importance of considering as-found and as-left assessments of the balance’s performance, for example just before and after a service intervention. As found assessments ensure the traceability of measurement results performed before any modification on the balance is carried out.

Poids minimum

Minimum weight Plus petit poids net Ajustage (pendant maintenance)

SÉCURITÉ

Période d’étalonnage Étalonnage à l’installation

Smallest net weight

Étalonnage Avant réglage

SAFETY

Adjustment (by service)

Période d’étalonnage

Calibration period Temps

Étalonnage Après réglage

Calibration at Installation

Calibration period Time

As-found calibration

As-left calibration

Figure 11. La variabilité du poids minimum.

Figure 11. Variability of minimum weight.

7. Surveillance du poids minimum – historique

7. Monitoring of the minimum weight – history

Le tableau 4 montre comment il est possible de surveiller la variation du poids minimum. Le test est effectué une fois par mois dans les conditions de travail habituelles. La figure 12 montre que l’écart-type varie dans le temps. Un poids minimum de 50 mg (plus petit poids net recherché – valeur cible) permet de prendre en compte la variation constatée et de sécuriser la pesée avec cette balance.

Table 4 shows how it is possible to monitor the variation of the minimum weight. The test is carried out monthly in the usual working conditions. Figure 12 shows the standard deviation changes month after month. A minimum weight of 50 mg (desired smallest net weight – target value) allows taking the variation into account and securing the weighing with this balance.

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

New USP requirements for weighing

Tableau 4. Étude de la variation du poids minimum dans le temps. Table 4. Study of the minimum weight variation month after month. Résolution balance, d Balance readability, d

0,00001 g

Charge d'essai/Test load

10 g

Valeur de la tare/Tare value

50 g

Plus petit poids net recherché, pppnr/Desired smallest net weight, dsnw

0,05 g

Date du test/Test date

15/06/2013

14/08/2013

13/09/2013

13/10/2013

12/11/2013

Pesée n° 1/Weight result #1

10,00003 g

10,00002 g

10,00000 g

10,00002 g

10,00001 g

10,00003 g

Pesée n° 2/Weight result #2

9,99997 g

9,99998 g

10,00000 g

9,99999 g

9,99998 g

Pesée n° 3/Weight result #3

10,00002 g

10,00001 g

10,00000 g

10,00001 g

Pesée n° 4/Weight result #4

10,00000 g

Pesée n° 5/Weight result #5

9,99999 g

9,99998 g

10,00000 g

9,99998 g

9,99999 g

9,99998 g

Pesée n° 6/Weight result #6

10,00000 g

Pesée n° 7/Weight result #7

10,00001 g

10,00000 g

10,00001 g

9,99999 g

9,99998 g

Pesée n° 8/Weight result #8

10,00001 g

10,00000 g

10,00001 g

Pesée n° 9/Weight result #9

10,00000 g

9,99999 g

Pesée n° 10/Weight result #10

10,00000 g

0,41·d =

0,0000041 g

Écart-type, s Standard deviation, s

0,0000164 g

0,0000129 g

0,0000000 g

0,0000114 g

0,0000079 g

0,0000103 g

0,0000162 g

s > 0,41·d

Oui/Yes

Non/No

Oui/Yes

Poids minimum calculé Calculated minimum weight

0,033 g

0,026 g

0,008 g

0,023 g

0,016 g

0,021 g

0,032 g

2·s / pppnr (%) = 2·s / dsnw (%) =

0,065%

0,051%

0,016%

0,045%

0,032%

0,041%

0,065%

Conforme/Compliant

Oui/Yes

0,060 g

0,050 g

0,05 g

0,040 g 0,033 g

0,032 g

0,030 g 0,026 g

0,023 g

0,020 g

0,021 g 0,016 g

0,010 g

0,008 g

Variation du poids minimum - Variability of the minimum weight

1/31/2014

12/12/2013

10/23/2013

9/3/2013

7/15/2013

5/26/2013

Valeur cible - Target value 0,000 g

Figure 12. Variation du poids minimum. Figure 12. Minimum weight variation.

V Impact des nouveaux chapitres généraux 41 et 1251

V Impact of the new General Chapters 41 and 1251

Le domaine d’application du chapitre général 41 («… utilisés pour les matières qui doivent être pesées avec exactitude… ») est maintenant clairement défini. Deux essais indépendants avec leurs limites respectives d’essai sont décrits (répétabilité et exactitude).

The applicability of General Chapter 41 (“…used for materials that must be accurately weighed…”) is now clearly defined.

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

Two independent tests with their respective test limits are described (repeatability and accuracy). 29

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

New USP requirements for weighing

Le changement de facteur d’élargissement k de 3 à 2 reflète la pratique actuelle de la métrologie (comme par exemple celui des certificats d’étalonnage). Le changement de la limite d’essai de répétabilité de 0,1 à 0,10 % affecte l’arrondi du résultat de l’essai. L’exigence effective de répétabilité reste essentiellement inchangée d’un point de vue pratique (facteur d’élargissement modifié et arrondi se compensant). L’utilisation de 0,41d comme valeur minimale de répétabilité prend en compte l’erreur d’arrondi des indications numériques déjà incorporée dans les guides internationaux pour l’étalonnage des instruments de pesage à fonctionnement non automatique. Une méthode alternative est décrite pour déterminer le poids minimum des balances, en utilisant un poids spécifique plus grand que le poids minimum. Il est clairement énoncé que le poids minimum s’applique à la masse de l’échantillon, et non à la tare ni au poids brut. Comme la répétabilité varie au fil du temps, lorsque cela est possible, les pesées doivent être effectuées à des valeurs plus grandes que le poids minimum (facteur de sécurité). Il n’est pas permis d’effectuer un essai d’exactitude avec un poids de test d’une masse nominale inférieure à 5 % de la portée de la balance. Une évaluation ou un contrôle quotidien de la balance n’est plus décrit. L’analyse des risques détermine la fréquence des essais. Les contrôles avec des poids externes peuvent être remplacés en partie à l’aide du dispositif d’ajustage (déclenché automatiquement ou manuellement) au moyen de poids intégrés.

Change of the coverage factor k from three to two reflects current metrology practice (as e.g. in calibration certificates). The change of the repeatability test limit from 0.1 to 0.10 % affects the rounding of the test result. The effective requirement for the repeatability essentially remains unchanged from a practical perspective (changed coverage factor and rounding compensate each other). The use of 0.41d as the minimum repeatability value accounts for the rounding error of digital indications as already incorporated in international guidance documents for calibration of non-automatic weighing systems. An alternative method is described to determine the minimum weight of balances, using a larger test weight than the minimum weight. It is clearly stated that the minimum weight applies to the sample weight, not to the tare or gross weight. As repeatability fluctuates over time, when possible, weighings should be made at larger values than the minimum weight (safety factor). It is not permitted to carry out an accuracy test using a test weight with a nominal mass of smaller than 5 % of the balance’s capacity. A daily balance assessment or check is not described anymore. Risk analysis determines the frequency of any test. Checks with external weights can be replaced partially using (automatic or manually triggered) adjustment by means of built-in weights.

VI Analyse de risque – interprétation pratique du chapitre 1251

VI Risk analysis – practical interpretation of USP Chapter 1251

Les exigences d’exactitude et la détectabilité d’une mesure erronée déterminent le risque de pesage. On suppose que plus une exigence d’exactitude de pesage est rigoureuse, plus élevé est le risque que le résultat de la pesée ne réponde pas aux exigences. Dans ce cas, la fréquence d’essai est augmentée. De la même façon, si la gravité de l’impact augmente, les essais doivent être effectués plus souvent. Ainsi, un impact plus élevé est compensé par des essais plus fréquents, ce qui abaisse la probabilité de l’occurrence de l’impact et compense donc l’augmentation du risque qui se produirait autrement (voir figure 13). Si le dysfonctionnement de l’instrument de pesage est facilement détectable, la fréquence d’essai diminue. Ce chapitre donne un exemple de fréquence pour les procédures de contrôle de performance sur la base des questions suivantes : - les fréquences pour l’essai de toutes les propriétés vont du quotidien pour des applications à risque (essais utilisateur ou automatiques), à hebdomadaire, mensuel, trimestriel, semestriel, à annuel (exemple : étalonnage par du personnel autorisé) ;

The accuracy requirements and the detectability of a wrong measurement determine the weighing risk. It is assumed that the more stringent the accuracy requirement of a weighing is, the higher the probability becomes that the weighing result does not meet the accuracy requirements. In this case, the test frequency is increased. Similarly, if the severity of the impact increases, the tests should be performed more frequently. That way, a higher impact is offset by more frequent tests, thereby lowering the likelihood of occurrence of the impact, and hence, offsetting the increase of risk that otherwise would occur (see Figure 13). If the malfunction of the weighing instrument is easily detectable, the test frequency is decreased. This chapter gives an example of intervals for the performance control procedures based on the following questions: - the frequencies for the test of all properties extend from daily for risky applications (user or automatic tests), over weekly, monthly, quarterly, twice a year to yearly (e.g., calibration by authorized personnel);

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

10,000 %

New USP requirements for weighing

Buoyancy - Poussée aérosta que Rela ve bias Rela ve uncertainty Rela ve bias + rela ve uncertainty

1,000 %

0,100 %

0,010 %

0,001 % 100 kg/m3

1 000 kg/m3

10 000 kg/m3

Figure 14. Poussée aérostatique. Figure 14. Buoyancy.

acier inoxydable et donne des indications en considérant que l’objet placé sur le plateau de la balance est réalisé en acier inoxydable. Avec une tolérance de 0,10 %, il devient obligatoire d’appliquer une correction à la poussée aérostatique ou, au moins, de savoir si cette correction est nécessaire. Plus la masse volumique de l’objet est faible, plus son volume est important et plus sa poussée aérostatique est grande. Le biais relatif décroît quand la masse volumique de l’échantillon augmente. Vers 8000 kg/m3, il est nul puis devient négatif pour des masses volumiques plus grandes. La figure 14 montre que l’erreur relative d’une poudre ayant une masse volumique de 500 kg/m3 est supérieure à 0,2 %. Elle montre aussi l’erreur relative d’un liquide avec une masse volumique de 1000 kg/m3 est proche de 0,1 %. Pour connaître plus en détail la méthode à appliquer, l’analyste peut se référer à une précente publication SFSTP [7].

stainless steel and gives indications considering that the object loaded on the balance pan is made of stainless steel. With a tolerance of 0.10 %, it becomes mandatory to apply a correction to the buoyancy or at least to evaluate if this correction is necessary. The lower is the object density; the greater are its volume and buoyancy. The relative bias decreases with increasing sample density. Close to 8000 kg/m3, it cancels out and reappears for higher densities with changed sign. Figure 14 shows that the relative error for a powder with a density of 500 kg/m3 is larger than 0.2 %. It shows also that the relative error for a liquid with a density of 1000 kg/m3 is around 0.1 %. For more details on the method to be applied, the analyst can read a former SFSTP article [7].

VIII Évaluations de données

VIII Data assessments

Les tableaux 5 à 7 montrent plusieurs exemples d’évaluations pour des balances avec un échelon réel d = 0,1, 0,01 et 0,001 mg et pour des quantités de 0,4 à 200 mg. Les valeurs proposées dans les tableaux sont simulées.

Tables 5 to 7 show several assessment examples for balances with an increment d = 0.1, 0.01 and 0.001 mg and for weighed amounts from 0.4 to 200 mg. Values in the tables are simulated.

IX Le poids minimum des constructeurs

IX Minimum weight as per manufacturers

1. Information standard

1. Standard feature

Définie par les constructeurs, elle est établie en relation avec la précision d’affichage, ou les indications techniques pour la répétabilité. Le poids minimal a été déterminé dans différentes conditions pour la limite de tolérance et le niveau de confiance voulus.

Defined by manufacturers, it is evaluated in relationship with the readability, or technical features for repeatability. Minimum weight is evaluated in different conditions for wanted tolerance limit and confidence level.

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

New USP requirements for weighing

Tableau 5. Balance avec d = 0,1 mg. Table 5. Balance with d = 0.1 mg. Quantités testées Amount tested

40 mg

50 mg

60 mg

N° de pesée/Weighing #

70 mg

80 mg

100 mg

150 mg

200 mg

Valeurs affichées/Values displayed

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

40,0 mg 40,0 mg 40,0 mg 40,0 mg 40,0 mg 40,0 mg 40,0 mg 40,0 mg 40,1 mg 40,1 mg

50,0 mg 50,0 mg 50,0 mg 50,0 mg 50,0 mg 50,0 mg 50,0 mg 50,0 mg 50,1 mg 50,1 mg

60,0 mg 60,0 mg 60,0 mg 60,0 mg 60,0 mg 60,0 mg 60,0 mg 60,0 mg 60,1 mg 60,1 mg

70,0 mg 70,0 mg 70,0 mg 70,0 mg 70,0 mg 70,0 mg 70,0 mg 70,0 mg 70,1 mg 70,1 mg

80,0 mg 80,0 mg 80,0 mg 80,0 mg 80,0 mg 80,0 mg 80,0 mg 80,0 mg 80,1 mg 80,1 mg

100,0 mg 100,0 mg 100,0 mg 100,0 mg 100,0 mg 100,0 mg 100,0 mg 100,0 mg 100,1 mg 100,1 mg

150,0 mg 150,0 mg 150,0 mg 150,0 mg 150,0 mg 150,0 mg 150,0 mg 150,0 mg 150,1 mg 150,1 mg

200,0 mg 200,0 mg 200,0 mg 200,0 mg 200,0 mg 200,0 mg 200,0 mg 200,0 mg 200,1 mg 200,1 mg

Écart-type, s Standard deviation, s

0,042 mg

Test : s > 0,41d (0,041 mg)

Oui/Yes

Erreur relative Relative error

0,211 %

0,169 %

0,141 %

0,120 %

0,105 %

0,084 %

0,056 %

0,042 %

Résultat du test Test result

Échec Failure

Succès Success

Poids minimum (s = 0,41d) Minimum weight

82 mg

4 mg

5 mg

6 mg

7 mg

8 mg

10 mg

15 mg

20 mg

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

4,00 mg 4,00 mg 4,00 mg 4,00 mg 4,00 mg 4,00 mg 4,00 mg 4,00 mg 4,01 mg 4,01 mg

5,00 mg 5,00 mg 5,00 mg 5,00 mg 5,00 mg 5,00 mg 5,00 mg 5,00 mg 5,01 mg 5,01 mg

6,00 mg 6,00 mg 6,00 mg 6,00 mg 6,00 mg 6,00 mg 6,00 mg 6,00 mg 6,01 mg 6,01 mg

7,00 mg 7,00 mg 7,00 mg 7,00 mg 7,00 mg 7,00 mg 7,00 mg 7,00 mg 7,01 mg 7,01 mg

8,00 mg 8,00 mg 8,00 mg 8,00 mg 8,00 mg 8,00 mg 8,00 mg 8,00 mg 8,01 mg 8,01 mg

10,00 mg 10,00 mg 10,00 mg 10,00 mg 10,00 mg 10,00 mg 10,00 mg 10,00 mg 10,01 mg 10,01 mg

15,00 mg 15,00 mg 15,00 mg 15,00 mg 15,00 mg 15,00 mg 15,00 mg 15,00 mg 15,01 mg 15,01 mg

20,00 mg 20,00 mg 20,00 mg 20,00 mg 20,00 mg 20,00 mg 20,00 mg 20,00 mg 20,01 mg 20,01 mg

Écart-type, s Standard deviation, s

0,0042 mg

Test : s > 0,41d (0,041 mg)

Oui/Yes

Erreur relative Relative error

0,211 %

0,169 %

0,141 %

0,120 %

0,105 %

0,084 %

0,056 %

0,042 %

Résultat du test Test result

Échec Failure

Succès Success

Erreur relative Relative error

0,10 %

Poids minimum (s = 0,41d) Minimum weight

8,2 mg

Tableau 6. Balance avec d = 0,01 mg. Table 6. Balance with d = 0.01 mg. Quantités testées Amount tested N° de pesée/Weighing #

Valeurs affichées/Values displayed

Les indications du constructeur spécifient uniquement une première estimation de la pesée minimale indispensable pour l’évaluation du besoin en fonction des quantités à peser au laboratoire. Les résultats pouvant être réellement atteints dépendent d’autres paramètres et peuvent être meilleurs ou pires que ceux spécifiés. Ainsi, la répétabilité réelle de la balance devrait absolument être contrôlée à l’emplacement de son utilisation. Paramètres pour la pesée minimale : - conditions ambiantes du lieu d’utilisation, - personne effectuant la pesée,

The manufacturer data only specify a first estimation of minimum weight essential to evaluate the need according to the amounts weighed in the laboratory. The results that may be actually reached depend on other parameters and may be better or worse than those specified. Thus, the actual repeatability of the balance should absolutely be controlled at its location where it will be used. Parameters for the minimum weight: - ambient conditions on site, - personal carrying out the weighing,

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

New USP requirements for weighing

Tableau 7. Balance avec d = 0,001 mg. Table 7. Balance with d = 0.001 mg. Quantités testées Amount tested

0,4 mg

0,5 mg

0,6 mg

1 mg

1,5 mg

2 mg

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

0,400 mg 0,400 mg 0,400 mg 0,400 mg 0,400 mg 0,400 mg 0,400 mg 0,400 mg 0,401 mg 0,401 mg

0,500 mg 0,500 mg 0,500 mg 0,500 mg 0,500 mg 0,500 mg 0,500 mg 0,500 mg 0,501 mg 0,501 mg

0,600 mg 0,600 mg 0,600 mg 0,600 mg 0,600 mg 0,600 mg 0,600 mg 0,600 mg 0,601 mg 0,601 mg

0,700 mg 0,700 mg 0,700 mg 0,700 mg 0,700 mg 0,700 mg 0,700 mg 0,700 mg 0,701 mg 0,701 mg

0,800 mg 0,800 mg 0,800 mg 0,800 mg 0,800 mg 0,800 mg 0,800 mg 0,800 mg 0,801 mg 0,801 mg

1,000 mg 1,000 mg 1,000 mg 1,000 mg 1,000 mg 1,000 mg 1,000 mg 1,000 mg 1,001 mg 1,001 mg

1,500 mg 1,500 mg 1,500 mg 1,500 mg 1,500 mg 1,500 mg 1,500 mg 1,500 mg 1,501 mg 1,501 mg

2,000 mg 2,000 mg 2,000 mg 2,000 mg 2,000 mg 2,000 mg 2,000 mg 2,000 mg 2,001 mg 2,001 mg

Écart-type, s Standard deviation, s

0,00042 mg

Test : s > 0,41d (0,041 mg)

Oui/Yes

Erreur relative Relative error

Oui/Yes

0,211 %

0,169 %

0,141 %

0,120 %

0,105 %

0,084 %

0,056 %

0,042 %

Résultat du test Test result

Échec Failure

Succès Success

Poids minimum (s = 0,41d) Minimum weight

0,82 mg

N° de pesée/Weighing #

0,7 mg

0,8 mg

Valeurs affichées/Values displayed

- configuration de la balance ainsi que le critère de stabilité interne, - utilisation d’un pare-brise interne.

- balance setting as the internal stability criterion, - use of an internal draft shield.

2. Astuces

2. Tips

Si le fabricant donne seulement l’écart-type de la balance, on peut connaître la pesée minimale acceptable en le multipliant par 2000. Si l’utilisateur connaît sa quantité de matière à peser, il peut connaître l’écart-type maximum de la balance voulue, en divisant cette quantité par 2000. Dans tous les cas, une évaluation de l’emplacement de la répétabilité de la balance sur site est obligatoire.

If manufacturer gives only the balance standard deviation, one can know the acceptable minimum weight by multiplying it by 2000. If the user knows the amount weighed, he can know the maximal standard deviation for the wanted balance, by dividing this quantity by 2000. For each case, an evaluation of the balance repeatability on site is mandatory.

3. Sécuriser la pesée

3. Secure the weighing

Une fois la pesée minimale évaluée, il est indispensable que l’utilisateur la respecte. Pour cela les constructeurs intègrent désormais cette valeur au fonctionnement de leurs balances.

Once the minimum weight has been evaluated, the user must observe it. For this purpose, manufacturers now implement this value for operating the balance.

3.1. Sécurité logicielle

3.1. Software security

Une fois les paramètres de pesée minimale intégrés et après avoir taré le récipient déposé sur le plateau de la balance, vous remarquez que : - l’affichage est grisé, son contraste est faible (c’est la première sécurité visuelle) ; - la valeur de la prise d’essai minimale est affichée comme information. L’opérateur verse le produit à peser ; tant que la limite n’est pas dépassée, le contraste de l’affichage demeure faible. Après qu’il a déversé assez de produit pour dépasser la limite fixée, l’affichage redevient normal. Son contraste est accentué, c’est là encore une sécurité,

Once the minimum weight parameters are set and the container loaded on the balance pan is tared, notice that: - the display is grey, its contrast is faint (it is the first visual security); - the value of the minimum weight is displayed as information. The operator pours the product to be weighed; as long as the limit is not exceeded, the contrast is still faint. When the operator has poured enough products to exceed the limit, the display becomes regular. Its contrast is more pronounced, it is again a security;

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

New USP requirements for weighing

l’utilisateur a franchi la limite pour laquelle la balance a été testée ; il peut éditer le ticket de pesée.

the user exceeds the limit where the balance has been tested; he can obtain the printout.

3.2. Information vers l’utilisateur

3.2. Information for the user

Une autre sécurité visuelle est indiquée par la présence d’un symbole (poids avec un symbole inférieur) tant que la pesée minimale n’est pas dépassée. Ce message visuel est disponible pour des balances comme pour les terminaux industriels de pesage.

Another visual security is indicated with a symbol (weight with the symbol inferior) as long as the minimum weight is not reached. This visual message is available on the display for balances as well as for weighing industrial terminals.

3.3. Traçabilité

3.3. Traceability

Si, malgré cette sécurité visuelle, l’utilisateur édite un ticket de pesée en dessous de la pesée minimale, un astérisque est associé à la valeur de poids éditée pour signaler l’anomalie (c’est une autre sécurité pour la traçabilité de la mesure).

If, in spite of this visual security, the user has a printout below the limit, one asterisk is printed after the amount weighed to report the anomaly (it is another security for the measurement traceability).

3.4. Évaluation régulière

3.4. Constant evaluation

Une dernière sécurité consiste à prévenir l’utilisateur, par écran interposé, que la validité de l’évaluation est dépassée et qu’il faut recommencer le test.

A last security consists in warning the analyst by a screen window, that the evaluation validity is exceeded and that the test must be repeated.

X Le poids minimum du certificat d’étalonnage

X Minimum weight from a calibration certificate

Les laboratoires d’étalonnage de balance proposent dans leur certificat d’étalonnage une évaluation du poids minimum avec des facteurs de sécurité. Ce poids minimum est basé sur la formule suivante et l’incertitude de mesure fournie sous la forme U = α + β·W, où W représente la charge à peser:

Laboratories accredited for balance calibration offer in the calibration certificate a minimum weight assessment with safety factors. This minimum weight is based on the following formula and the uncertainty measurement provided as U = α + β·W, where W represents the load to weigh:

Min = (α × SF)/(Exactitude% - β × SF)

Min = (α × SF)/(Accuracy% - β × SF)

Le poids minimum et le facteur de sécurité sont donnés dans un tableau ou sous forme de graphique (tableau 8). Les valeurs minimales de poids du tableau 8 indiquent si l’incertitude élargie multipliée par un facteur de sécurité est égale ou inférieure à l’erreur relative requise. Déterminer la valeur de la pesée minimale quand l’erreur relative requise (0,1, 0,2, 0,5, 1, 2,5 %) est à l’intersection du facteur de sécurité applicable (1, 2, 3, 5). Les valeurs d’incertitude de mesure sont basées sur un facteur d’élargissement k = 2 (niveau de confiance de 95 %).

The minimum weight and the associated safety factor are given in a table or as a graphic (Table 8). The minimum weight values in Table 8 show if the expanded measurement uncertainty of the instrument, multiplied with a safety factor of 1, 2, 3 or 5 is equal or lower than the required weighing accuracy. Select the minimum weight value at the intersection of the weighing accuracy (0.1, 0.2, 0.5, 1, 2.5 %) on the vertical axis and the desired safety factor (1, 2, 3 or 5) on the horizontal axis. The measurement uncertainty values are based on the expansion factor with k = 2 (confidence level of 95 %).

Tableau 8. Tableau de poids minimum d’un certificat d’étalonnage. Table 8. Minimum weight table from a calibration certificate. Tableau des valeurs de poids minimum pour différentes erreurs relatives et facteurs de sécurité Table of minimum net weight display values (minimum weights) for different weighing accuracy and safety factors Exactitude de pesage/Weighing accuracy Facteur de sécurité Safety factor

1 2 3 5

0,1 %

0,2 %

0,5 %

0,747 g 1,495 g 2,245 g 3,749 g

0,373 g 0,747 g 1,121 g 1,869 g

0,15 g 0,299 g 0,448 g 0,747 g

0,075 g 0,15 g 0,224 g 0,373 g

0,038 g 0,075 g 0,112 g 0,187 g

0,015 g 0,03 g 0,045 g 0,075 g

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

New USP requirements for weighing

XI MON pour le contrôle selon le chapitre général 41

XI SOP for a control according to General Chapter 41

In situations when the balance is located near equipment or systems that induce vibration, drafts, electromagnetic radiation, magnetic fields, or changes in temperature or humidity, the assessment is conducted with those systems operating in order to duplicate a worst-case scenario.

1. Conditions d’étalonnage

1. Calibration conditions

L’étalonnage est réalisé sur site là où la balance est utilisée en condition normale. La balance est mise à la terre (si requis par le constructeur). Au minimum, la balance devrait être sous tension avant utilisation afin de lui permettre d’atteindre l’équilibre thermique selon les instructions du constructeur (de 1 à 24 h selon le type de balance). Les essais doivent être enregistrés de manière à ce que les données puissent être utilisées pour suivre facilement la performance de la balance et contribuer à des examens de laboratoire si nécessaire.

Calibration is performed at the location where the balance is used in normal operation. The balance is grounded (if requested by the manufacturer). As a minimum, the power is turned on and the balance is allowed to equilibrate according to the manufacturer’s instructions (1-24 h, depending on the type of balance) before use. The tests should be recorded in such a manner that the data can be used to easily track balance performance and to assist in laboratory investigations as needed.

2. Conditions d’essai

2. Test conditions

La même répartition des charges sur le plateau de la balance est maintenue pour chaque application afin de ne pas générer d’erreur d’excentration. L’affichage est remis à zéro au début de l’essai et, si nécessaire, entre chaque dépôt de la charge sur le plateau. À chaque charge, les mesures ont lieu dans une courte période de temps et sans interruption. La durée respective d’application d’une même charge est sensiblement identique.

The same load-sharing on the balance pan receptor is preserved during each application, in order to not generate off centre load error. The display is set to zero at the beginning of the test and if necessary, between each load placed on the receptor. With each load, the repetition of measurements takes place during a short period of time and without interruption. The respective duration of application of the same load is virtually identical.

3. Répétabilité

3. Repeatability

3.1. Valeur de la charge

3.1. Value of the test load

Quelques pour cents de la portée maximale de la balance. 3.2. Valeur à enregistrer Seules des valeurs stables sont enregistrées.

Few percent of the balance maximal capacity. 3.2. Value to record Only stable displayed values are recorded.

3.3. Nombre de pesée

3.3. Number of weighing results

La répétabilité est évaluée en pesant un poids au moins dix fois.

Repeatability is assessed by weighing one test weight not less than ten times.

3.4. Précharge

3.4. Pre-load

Comme la répétabilité dépend de la taille et de la surface de l’objet pesé, des récipients volumineux et lourds génèrent un écart par rapport aux conditions

As repeatability depends on the size and surface area of the weighed object, large or heavy receivers introduce a deviation from the conditions under

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

New USP requirements for weighing

dans lesquelles la répétabilité a été déterminée, sans tenir compte des récipients. Pour cette raison, soit des récipients de faible masse et de petite surface sont utilisés (particulièrement quand des spécimens à faible poids sont pesés), soit l’essai de répétabilité est déterminé avec le récipient placé sur le plateau de pesage comme précharge. Les récipients sont utilisés à température ambiante afin d’éviter la formation de courants d’air à l’intérieur de la chambre de pesée.

which the repeatability was determined, without considering the receivers. Therefore, either receivers of a low mass and small surface are used (especially in cases when specimens of low weight are being measured) or the repeatability test is performed with the receiver placed on the weighing pan as a preload. Receivers are used at ambient temperature in order to prevent the formation of air currents within the weighing chamber.

3.5. Déroulement de l’essai

3.5. Test operation

1) Placer le récipient habituellement utilisé avec la charge sur le plateau (exemple : fiole ou creuset). 2) Mettre l’affichage de la balance à zéro. L’affichage doit indiquer « 0,00000 g ». 3) Placer le poids de test sur le plateau de la balance. Attention : manipulez-le avec des moyens adaptés (exemple : gant, pince, etc.). 4) Enregistrer les valeurs après stabilisation. 5) Éditer un ticket de pesée. 6) Retirer le poids du plateau. 7) Répéter neuf fois le cycle à partir du point 2). 8) Traiter les données de mesure.

1) Place the receiver usually used with the load on the pan (i.e. flask or crucible). 2) Reset to zero the balance display. The display must indicate “0.00000 g”. 3) Place the test weight on the balance pan. Caution: handle it with adequate manner (i.e. glove, clip, tweezers, etc.). 4) Record the displayed value after stabilization. 5) Issue a printout. 6) Remove the load of the pan. 7) Repeat nine times from point 2). 8) Assess the measuring data.

3.6. Condition

Quand l’écart-type, s, est inférieur à 0,41d, il est remplacé par 0,41d.

When the standard deviation, s, is lower than 0.41d, it is replaced by 0.41d.

3.7. Traitement des données

3.7. Data assessment

La répétabilité est satisfaite si deux fois l’écart-type de la valeur pesée, divisé par le plus petit poids net recherché, ne dépasse pas 0,10 % : (2 × s)/plus petit poids net recherché < 0,10 %.

Repeatability is satisfactory if two times the standard deviation of the weighed value, divided by the desired smallest net weight, does not exceed 0.10 %: (2 × s)/desired smallest net weight < 0.10 %.

3.8. Remarque sur le poids de test

3.8. Remark for the test load

L’utilisation d’un poids certifié est en option ; assurez-vous que la masse de la charge ne change pas durant l’essai.

The use of certified weights is optional; ensure that the mass of the load does not change during the test.

3.9. Règles d’arrondi de l’USP

3.9. USP rounding rules

Le tableau 9 montre les règles d’arrondi définies par l’USP.

Table 9 shows the rounding rules defined by the USP.

Tableau 9. Règles d’arrondi de l’USP.

Table 9. USP rounding rules.

Erreur relative requise

Arrondi → Résultat

Relative error needed

Rounding → Result

1,49 % = 1 % → Succès 1,50 % = 2 % → Échec

1.49 % = 1 % → Success 1.50 % = 2 % → Failure

0,1 %

0,149 % = 0,1 % → Succès 0,150 % = 0,2 % → Échec

0.1 %

0.149 % = 0.1 % → Success 0.150 % = 0.2 % → Failure

0,10 %

0,1049 % = 0,10 % → Succès 0,1050 % = 0,11 % → Échec

0.10 %

0.1049 % = 0.10 % → Success 0.1050 % = 0.11 % → Failure

3.10. Que faire si ?

3.10. What to do if?

Si le test échoue, des actions peuvent améliorer les résultats de pesée (tableau 10).

If the test result has failed, some actions may improve the weighing results (Table 10).

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

Tableau 10. Que faire si ?

New USP requirements for weighing

Table 10. What to do if?

Augmenter la quantité à tester

1. Cela réduit l'erreur relative pour une même répétabilité 2. Un poids minimal supérieur doit être accepté par l’utilisateur de la balance

Enlarge the quantity to be tested

1. This reduces the relative error for the same repeatability 2. A larger minimum weight must be accepted by the analyst

Améliorer la répétabilité

1. Mettre en place la cage de pesée interne (si elle existe pour cette balance) 2. Changer les paramètres de pesée (supprime toutes les tentatives réussies) 3. Choisir un meilleur emplacement, plus stable 4. Choisir une balance avec une meilleure résolution

Improve the repeatability

1. Place a draft shield (if it exits for the balance type) 2. Change the weighing settings 3. Select a better location, more stable 4. Chose a balance with a better readability

4. Exactitude

4. Accuracy

4.1. Valeur à enregistrer

4.1. Value to record

Seules des valeurs stables sont enregistrées.

Only stable displayed values are recorded.

4.2. Déroulement de l’essai

4.2. Test operation

1) Mettre l’affichage à zéro. L’affichage doit indiquer « 0,00000 g ». 2) Placer le poids de test sur le plateau de la balance. Attention : manipulez-le avec des moyens adaptés (exemple : gants, pinces, etc.). 3) Enregistrer la valeur après stabilisation. 4) Éditer un ticket de pesée. 5) Contrôler si la valeur indiquée n’est pas supérieure à la tolérance définie. Si la valeur limite est dépassée (en ±), régler la balance et recommencer l’essai. 6) Si la valeur limite est encore dépassée, la balance est éteinte et débranchée du secteur (retirer le câble), informer le responsable du service sur l’état défectueux et contacter le service du constructeur.

1) Reset to zero the display; the display must indicate “0.00000 g”. 2) Place the test weight on the balance pan. Caution: handle it in an adequate manner (glove, clip, tweezers, etc.). 3) Record the displayed value after stabilization. 4) Issue a printout. 5) Control whether the indicated value is not larger than the defined tolerance. If the limit value is exceeded (in ±), adjust the balance and restart the test. 6) If acceptable limit value is still exceeded, the balance is switched off, and disconnect from the main power, (unplug the cable), inform the department responsible of its defective state and contact the manufacturer service.

5. Conditions d’acceptation

5. Acceptance conditions

La conformité de l’instrument est indiquée dans le rapport. L’instrument est conforme quand tous les critères des essais sont remplis.

The instrument conformity is indicated on the report. The instrument complies when the all criteria for the tests are fulfilled.

6. Exemple de résultats d’essai

6. Example of test results

Voir l’annexe 3.

See annex 3.

7. Critère d’acceptation

7. Acceptance criteria

Comme les déviations liées aux essais métrologiques sont largement indépendantes les unes des autres, il est peu probable qu’elles se produisent au même moment et soient de même signe. La somme arithmétique des déviations individuelles pour la performance de la balance constituerait une approche très pessimiste. Une somme quadratique des déviations individuelles constitue une approche plus réaliste. En attribuant 50 % du bilan de tolérance de pesage au critère d’acceptation des propriétés individuelles, les analystes s’assurent une stricte adhésion à la tolérance requise de pesage (tableau 11).

Deviations are largely independent from each other, it is not likely that all deviations occur simultaneously and have the same algebraic sign.

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

The arithmetic addition of all individual deviations to assess the balance accuracy would constitute a rather conservative approach. A quadratic addition of the individual deviations is a more realistic approach. By allocating 50 % of the weighing tolerance budget to the acceptance criteria of the individual properties, analysts ensure adherence to the required weighing tolerance (Table 11). 37

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

New USP requirements for weighing

Tableau 11. Limites d’essai sommées arithmétiquement et quadratiquement. Limite d'essai

Déviation

0,10 % 0,10 % 0,20 % 0,11 %

Essai d'exactitude Essai de répétabilité Somme arithmétique Somme quadratique

Accuracy test Repeatability test Algebraic sum Quadratic sum

Test limit

Deviation

0.10 % 0.10 % 0.20 % 0.11 %

XII MON pour le contrôle selon le chapitre général 1251

XII SOP for a control according to General Chapter 1251

Des essais peuvent être omis s’il est prouvé que la propriété en question n’a qu’une incidence minime sur les performances de pesage.

Some tests can be omitted if there is evidence that the property in question has only minimal effect on the weighing performance.

1. Conditions d’étalonnage

1. Calibration conditions

Dans les cas où la balance est située à proximité d’équipements ou de systèmes qui produisent des vibrations, des courants d’air, un rayonnement électromagnétique, des champs magnétiques, ou des changements de température ou d’humidité, l’évaluation devra être menée avec ces systèmes en marche afin de reproduire le pire des cas. L’étalonnage est réalisé sur site, là où la balance est utilisée en condition normale. La balance reliée à la terre (si requis par le constructeur). Au minimum, la balance devrait être sous tension avant utilisation afin de lui permettre d’atteindre l’équilibre thermique selon les instructions du constructeur (de 1 à 24 h selon le type de balance). Les essais doivent être enregistrés de manière à ce que les données puissent être utilisées pour suivre facilement la performance de la balance et contribuer à des examens de laboratoire si nécessaire.

2. Opérations préliminaires

2. Preliminary actions

Avant d’exécuter les essais, l’analyste place les poids à proximité de la balance pendant une durée appropriée pour atteindre un équilibre thermique suffisant. S’assurer que les poids utilisés pour effectuer les essais sont stockés et manipulés de façon à limiter les contaminations. Enregistrer le paramétrage de la balance (traçabilité) et ses réglages. La balance est de niveau (bulle à l’intérieur du repère). Tous les pieds de la balance sont en appui sur le support. Si nécessaire, nettoyer le plateau de la balance avec un pinceau ou à l’alcool. Laisser évaporer les solvants vers l’extérieur.

Before executing the tests, the analyst places the weights in the vicinity of the balance for an appropriate time to reach sufficient thermal equilibrium.

3. Essai de linéarité

3. Linearity test

3.1. Condition d’essai

3.1. Test condition

La même répartition des charges sur le plateau

Table 11. Test limit with an algebraic and a quadratic sum.

Calibration is performed at the location where the balance is used in normal operation. The balance is grounded (if requested by the manufacturer) As a minimum, the power is turned on and the balance is allowed to equilibrate according to the manufacturer’s instructions (1-24 h, depending on the type of balance) before use. The tests should be recorded in such a manner that the data can be used to easily track balance performance and to assist in laboratory investigations as needed.

Ensure that weights used to perform the tests are stored and handled in a manner that minimizes contamination. Record the balance parameters (traceability) and settings. The balance is leveled (bubble in the center of the mark). All the balance feet are in contact with the support. If necessary clean the balance pan with a soft brush, or alcohol. Let the solvents evaporate outside the balance.

The same load distribution on the load receptor

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

New USP requirements for weighing

La durée respective d’application d’une même charge est sensiblement identique. L’affichage est remis à zéro uniquement au début de l’essai.

is preserved during each application, in order to not generate off-centre load error. With each load, the repetition of measurements takes place during a short period of time and without interruption. The respective duration of application of the same load is virtually identical. The display is reset to zero only at the beginning of the test.

3.2. Valeur des poids de test

3.2. Value of the test weights

Le nombre de points d’essai doit être compris entre trois et six. Les points d’essai doivent couvrir l’étendue de la balance.

The number of test points must be within 3 to 6 points. The test points must cover the range of the balance.

3.3. Valeur à enregistrer

3.3. Value to record

de la balance est maintenue pour chaque application afin de ne pas générer d’erreur d’excentration. À chaque charge, les mesures ont lieu dans une courte période de temps et sans interruption.

Seules des valeurs stables sont enregistrées.

Only stable displayed values are recorded.

3.4. Critère d’acceptation

3.4. Acceptance criterion

Écart inférieur à 0,05 % quand <41> est applicable. Pour les autres utilisations, critère d’acceptation respectif divisé par 2.

Not more than 0.05 % deviation where <41> is applicable. For other uses, respective acceptance criterion divided by 2.

3.5. Remarques sur les poids de test

3.5. Remarks for the test weights

Si la valeur certifiée du poids de test est prise en compte, son incertitude d’étalonnage ne doit pas dépasser un tiers du critère d’acceptation. Si la valeur nominale du poids test est considérée, veiller à ce que l’erreur maximale tolérée ne dépasse pas un tiers du critère d’acceptation. L’USP ne stipule plus l’utilisation de certaines classes de poids, mais veut seulement s’assurer que l’EMT ou l’incertitude du poids est faible par rapport à la limite de l’essai d’exactitude. Dans de nombreux cas, l’utilisation de poids ASTM1 ou E2 n’est donc pas nécessaire.

If the certified value of the test weight is considered, its calibration uncertainty should not exceed one-third of the acceptance criterion. If the nominal value of the test weight is considered, ensure that the maximum permissible error does not exceed one-third of the acceptance criterion. USP does not stipulate anymore to use particular weight classes but only wants to ensure that the weight MPE or the weight uncertainty is small compared to the accuracy test limit. In many cases, the use of ASTM1 or E2 weights is thus not necessary.

4. Essai de sensibilité

4. Sensitivity test

4.1. Condition d’essai

4.1. Test condition

La même répartition des charges sur le plateau de la balance est maintenue pour chaque application afin de ne pas générer d’erreur d’excentration. L’affichage est remis à zéro au début de l’essai. Le point d’essai de linéarité proche de la portée maximale peut être utilisé pour évaluer la sensibilité.

4.2. Valeur du poids de test

4.2. Value of the test weight

Le poids de test est proche de la portée maximale de la balance.

The test weight is close to the balance maximal capacity.

4.3. Valeur à enregistrer

4.3. Value to record

Seules des valeurs stables sont enregistrées.

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

Only stable displayed value is recorded.

• Issue 30

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

New USP requirements for weighing

4.4. Traitement des données

4.4. Data assessment

La sensibilité exprimée comme un écart à la valeur correcte à charge maximale.

Sensitivity is expressed as a deviation from the correct value at nominal capacity.

4.5. Critère d’acceptation

4.5. Acceptance criterion

Écart inférieur à 0,05 % de la valeur de la charge d’essai quand <41> est applicable. Pour les autres utilisations, critère d’acceptation respectif divisé par 2.

Not more than 0.05 % of the test load value deviation where <41> is applicable. For other uses, acceptance criterion divided by 2.

4.6. Remarques sur les poids de test

4.6. Remarks for the test weights

If the certified value of the test weight is considered, its calibration uncertainty should not exceed one-third of the acceptance criterion. If the nominal value of the test weight is considered, analysts should ensure that the maximum permissible error does not exceed one-third of the acceptance criterion. USP does not stipulate anymore to use particular weight classes but only wants to ensure that the weight MPE or the weight uncertainty is small as compared to the accuracy test limit. In many cases, the use of ASTM1 or E2 weights is thus not necessary.

5. Essai d’excentration

5. Eccentricity test

Cet essai est inutile s’il est prouvé que la propriété en question n’a qu’une incidence minime sur les performances de pesage (exemple : usage d’accessoires spéciaux). Cet essai est inutile pour les balances à plateau suspendu.

This test can be omitted if there is evidence that the property in question has only minimal effect on the weighing performance (i.e. use of special accessories). For the balances with hanged pan, this test is not relevant.

5.1. Valeur du poids de test

5.1. Value of the test weight

Le poids de test est proche de 30 % de la portée maximale de la balance.

Test weight is close to 30 % of the capacity of the balance.

5.2. Valeur à enregistrer

5.2. Value to record

Seules des valeurs stables sont enregistrées.

Only stable displayed values are recorded.

5.3. Traitement des données

5.3. Data assessment

L’erreur d’excentration correspond à la plus grande différence entre l’indication pour la charge déposée au centre du récepteur et l’indication obtenue par la charge excentrée.

Eccentricity deviation is expressed as the largest magnitude of any of the deviations between the offcenter reading and the center reading for the given test load.

5.4. Critère d’acceptation

5.4. Acceptance criterion

Écart inférieur à 0,05 % quand <41> est applicable. Pour les autres utilisations, critère d’acceptation respectif divisé par 2.

Not more than 0.05 % deviation where <41> is applicable. For other uses, respective acceptance criterion divided by 2.

5.5. Remarque sur le poids de test

5.5. Remark for the test weight

L’utilisation d’un poids certifié est en option ; assurez-vous que la masse de la charge ne change pas durant l’essai.

The use of certified weights is optional; ensure that the mass of the load does not change during the test.

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

New USP requirements for weighing

L’USP ne stipule plus l’utilisation de certaines classes de poids, mais veut seulement s’assurer que l’EMT ou l’incertitude du poids est faible par rapport à la limite de l’essai d’exactitude. Dans de nombreux cas, l’utilisation de poids ASTM1 ou E2 n’est donc pas nécessaire.

USP does not stipulate anymore to use particular weight classes but only wants to ensure that the weight MPE or the weight uncertainty is small as compared to the accuracy test limit. In many cases, the use of ASTM1 or E2 weights is thus not necessary.

6. Essai de répétabilité

6. Repeatability test

Comme la répétabilité dépend de la taille et de la surface de l’objet pesé, des récipients volumineux et lourds génèrent un écart par rapport aux conditions dans lesquelles la répétabilité a été déterminée sans tenir compte des récipients. Pour cette raison, soit des récipients de faible masse et de petite surface sont utilisés (particulièrement quand des spécimens à faible poids sont pesés), soit l’essai de répétabilité est déterminé avec le récipient placé sur le plateau de pesage comme précharge.

As repeatability depends on the size and surface area of the weighed object, large or heavy receivers introduce a deviation from the conditions under which the repeatability was determined without considering the receivers. Therefore, either receivers of a low mass and small surface should be used (especially in cases when specimens of low weight are being measured) or the repeatability test should be performed with the receiver placed on the weighing pan as a pre-load. 6.1. Test condition

6.1. Conditions d’essai La même répartition des charges sur le plateau de la balance est maintenue pour chaque application afin de ne pas générer d’erreur d’excentration. L’affichage est remis à zéro au début de l’essai et, si nécessaire, entre chaque dépôt de la charge sur le plateau. À chaque charge, la répétition des mesures a lieu dans une courte période de temps et sans interruption. La durée respective d’application d’une même charge est sensiblement identique.

The same load-sharing on the load receptor is preserved during each application, in order to not generate off centre load error. The display is reset to zero at the beginning of the test and if necessary, between each load placed on the receptor. With each load, the repetition of measurements takes place during a short period of time and without interruption. The respective duration of application of the same load is virtually identical.

6.2. Valeur de la charge d’essai

6.2. Value of the test load

Quelques pour cents de la portée maximale de la balance. 6.3. Valeur à enregistrer Seules des valeurs stables sont enregistrées.

Few percent of the balance maximal capacity. 6.3. Value to record Only stable displayed values are recorded.

6.4. Nombre de pesées

6.4. Number of weighing results

La répétabilité est évaluée en pesant un poids au moins dix fois.

Repeatability is assessed by weighing one test weight NLT ten times.

6.5. Déroulement de l’essai

6.5. Test operation

1) Placer le récipient habituellement utilisé avec la charge sur le plateau (exemple : fiole ou creuset). 2) Mettre l’affichage de la balance à zéro. L’affichage doit indiquer « 0,00000 g ». 3) Placer le poids de test sur le plateau de la balance. Attention : manipulez-le avec des moyens adaptés (ex : gant, pince, etc.). 4) Enregistrer les valeurs après stabilisation. 5) Éditer un ticket de pesée. 6) Retirer le poids du plateau. 7) Répéter neuf fois le cycle à partir du point 2). 8) Traiter les données de mesure.

1) Place the receiver usually used with the load on the pan (i.e. flask or crucible). 2) Reset to zero the balance display. The display must indicate “0.00000 g”. 3) Place the test weight on the balance pan. Caution: handle it in an adequate manner (i.e. glove, clip, tweezers, etc.). 4) Record the displayed value after stabilization. 5) Issue a printout. 6) Remove the load of the pan. 7) Repeat nine times from point 2). 8) Assess the measuring data.

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

New USP requirements for weighing

6.6. Condition

Quand l’écart-type, s, est inférieur à 0,41d, il est remplacé par 0,41d.

When the standard deviation, s, is lower than 0.41d, it is replaced by 0.41d.

6.7. Traitement des données

6.7. Data assessment

La répétabilité est satisfaite si deux fois l’écart-type de la valeur pesée, divisé par le plus petit poids net recherché, est inférieur ou égal à 0,10 % : (2 × s)/ plus petit poids net recherché < 0,10 %.

6.8. Remarque sur la charge d’essai

6.8. Remark for the test load

L’usage de poids certifiés est optionnel ; assurezvous que la masse de la charge ne change pas au cours du test.

The use of certified weights is optional; ensure that the mass of the load does not change during the test.

7. Conditions d’acceptation

7. Acceptance conditions

L’instrument est conforme quand tous les critères d’acceptation des essais sont remplis. La conformité de l’instrument est indiquée sur le constat de vérification.

The instrument complies when the all criteria for the tests are fulfilled. The instrument conformity is indicated on verification report certificate.

8. Balance non conforme

8. Not compliant balance

Si les valeurs limites sont dépassées (en ±), régler la balance et recommencer la procédure. Si la valeur limite est encore dépassée, la balance est éteinte et débranchée du secteur (retirer le câble) ; informer le responsable du service sur l’état défectueux et contacter le service du constructeur. Appliquer la procédure en vigueur pour retirer la balance de la surveillance quand les résultats observés sont en dehors des limites acceptables.

If the limits values are over (in ±), adjust the balance and restart the procedure. If acceptable limits values are again over, the balance is switched off, and disconnect of the main power, (unplug the cable), keep it by indicating to the department responsible its defective state and contact the service manufacturer. Apply the procedure in place for removing the balance from operation when observed results fall outside acceptable ranges.

9. Exemple de résultats d’essai

9. Example of test results

Voir l’annexe 4.

See annex 4.

10. Critère d’acceptation

10. Acceptance criteria

As deviations are largely independent of one another, it is not likely that all deviations occur simultaneously and have the same algebraic sign. The arithmetic addition of all individual deviations to assess the balance accuracy would constitute a rather conservative approach. A quadratic addition of the individual deviations is a more realistic approach. By allocating 50 % of the weighing tolerance budget to the acceptance criteria of the individual properties, analysts ensure adherence to the required weighing tolerance (Table 12).

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

New USP requirements for weighing

Tableau 12. Limites d’essai sommées arithmétiquement et quadratiquement.

Essai de sensibilité Essai de linéarité Essai d'excentration Essai de répétabilité Somme arithmétique Somme quadratique

Limite d'essai

Déviation

0,10 % 0,10 % 0,10 % 0,10 % 0,40 % 0,13 %

0,09 % 0,09 % 0,09 % 0,09 % 0,36 % 0,11 %

Table 12. Test limits with an algebraic sum and a quadratic sum.

Sensitivity test Linearity test Eccentricity test Repeatability test Algebraic sum Quadratic sum

Test limit

Deviation

0.10 % 0.10 % 0.10 % 0.10 % 0.40 % 0.13 %

0.09 % 0.09 % 0.09 % 0.09 % 0.36 % 0.11 %

XIII Rapport d’essais combinés

XIII Combined tests report

L’annexe 5 combine les essais requis par l’USP avec ceux habituellement réalisés. Comme le montre le document, de petits aménagements au protocole sont nécessaires : - essai de répétabilité : 4 mesures de plus (10 au lieu de 6 ou 3), - essai de répétabilité : définition du poids minimum, - essai d’excentration : la valeur de la charge d’essai est proche de Max/2 au lieu de Max/3, - essai d’excentration : une lecture de plus au centre, - essai de sensibilité : pas d’essai en plus, car le dernier point de l’essai de linéarité est utilisé pour l’évaluation.

Annex 5 combines tests required by USP and the one usually carried out. As shown in the document, some small modifications in the SOP are necessary: - repeatability test: 4 additional measurements (10 instead of 6 or 3), - repeatability test: definition of the minimum weight, - eccentricity test: the test load value close to Max/2 instead of Max/3, - eccentricity test: one additional reading on the pan centre, - sensitivity test: no additional test, the last measuring point of the linearity test is used for the assessment.

XIV EMT OIML vs chapitre général 1251

XIV OIML MPE vs General Chapter 1251

Les figures des chapitres suivants permettent de comparer des EMT de différentes origines : - en noir : les EMT en service de l’OIML, - en bleu : les EMT primitives de l’OIML, - en rouge : les EMT du chapitre général 1251 de l’USP.

The figures of the following chapters are designed to compare the MPE from different sources: - in black: OIML in service MPE, - in blue: OIML initial MPE, - in red: USP General Chapter 1251 MPE.

1. EMT OIML

1. OIML MPE

1.1. EMT en vérification primitive

1.1. Initial verification MPE

On sait que l’OIML [8] a défini deux types d’EMT (en vérification primitive et en service). L’EMT en vérification primitive est utilisée quand l’instrument de pesage est neuf (vérification initiale) ou juste après qu’il a été réparé. Ce type d’EMT n’est pas utilisé par les détenteurs car, étant très faibles, elles sont difficiles à atteindre sans ajustage spécial. L’EMT en vérification primitive est égale à ± 0,5e, ± 1e ou ± 1,5e selon la valeur de la charge, avec e l’échelon de vérification indiqué sur la plaque d’identification de l’instrument de pesage.

We know that OIML [8] has defined two types of MPE (on initial verification and in service). The initial verification MPE is used when the weighing instrument is brand new (initial verification) or just after it has been repaired. This type of MPE is not used by the users as it is very small and difficult to meet without special adjustment. The initial verification MPE is equal to ± 0.5e, ± 1e or ± 1.5e according the load value, where e is the verification scale interval indicated on the identification plate of the weighing instrument.

1.2. EMT en service

1.2. In service MPE

L’EMT en service est deux fois plus grande que celle en vérification initiale. Elle est utilisée quand l’instrument est en service. Cette EMT est appliquée pour la vérification périodique (métrologie légale) et par les détenteurs. L’EMT en service est égale à ± 1e, ± 2e or ± 3e selon la valeur de la charge.

The “in service” MPE is twice larger than the initial MPE. It is used when the weighing instrument is on use. This MPE is applied for the subsequent verification (legal metrology) and by the users. The “in service” MPE is equal to ± 1e, ± 2e or ± 3e according to the load.

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

New USP requirements for weighing

2. EMT USP

2. USP MPE

L’EMT de l’USP indiquée dans chaque figure est basée d’après l’erreur relative exigée pour la charge, pour les essais de linéarité, de sensibilité et d’excentration. En exemple, le chapitre général 1251 demande une erreur relative de 0,05 % pour l’essai de linéarité, de sensibilité et d’excentration pour être conforme au chapitre général 41.

The USP MPE shown in each figure is based on requested relative error according to the load, as requested for the linearity, sensitivity and eccentricity tests. As an example, General Chapter 1251 requests a relative error of 0.05 % for the linearity, sensitivity and eccentricity tests to comply with General Chapter 41.

3. Balance de classe I

3. Class I balance

La figure 15 s’applique aux balances de classe I qui sont aussi appelées « balances d’analyse ». L’axe horizontal correspond au rapport Charge/e. Par exemple, avec une balance ayant une portée Max = 200 g et un échelon e = 1 mg, donne 200 000e. L’EMT en rouge du chapitre général 1251 est tellement importante qu’il n’est pas possible de la tracer pour toutes les valeurs de charge sur l’axe horizontal ; elle a donc été limitée à 50 000e. On peut en conclure que l’EMT du chapitre général 1251 est facile à atteindre.

Figure 15 applies to class I balances also called “analytical balances”. The horizontal axis corresponds to the ratio Load/e. For instance, a balance with Max = 200 g and e = 1 mg, gives 200 000e. The red MPE of the General Chapter 1251 is so large that is not possible to plot it for all load values on the horizontal axis and was limited to 50 000e.

4. Balance de classe II

4. Class II balance

La figure 16 s’applique aux balances de classe II qui sont aussi appelées « balances de précision ». L’axe horizontal correspond au rapport Charge/e. Par exemple, une balance ayant une portée Max = 1000 g et un échelon e = 10 mg, donne 100 000e. Comme pour les balances de classe I, l’EMT en rouge du chapitre général 1251 est aussi très importante. On peut aussi en conclure que l’EMT du chapitre général 1251 est facile à atteindre pour cette classe de balance.

Figure 16 applies to class II balances also called “precision balances”. The horizontal axis corresponds to the ratio of Load/e. For instance, a balance with Max = 1000 g and e = 10 mg, gives 100 000e. As for class I balances, the red MPE of the USP General Chapter 1251 is also very large.

5. Balance de classe III

5. Class III balance

La figure 17 s’applique aux balances de classe III qui sont aussi appelées « balances ou bascules industrielles ». L’axe horizontal correspond au rapport Charge/e. Par exemple, une bascule ayant une portée Max = 600 kg et un échelon e = 200 g, donne 3000e. Une bascule avec une portée Max = 60 kg et un échelon e = 10 g, donne 6000e. La première EMT en rouge (ligne continue) du chapitre général 1251 (0,05 %) est plus petite que l’EMT en service de l’OIML. Cela signifie qu’il n’est pas possible d’atteindre les spécifications quand le chapitre général 41 est à appliquer. Avec cette spécification, la valeur du poids minimum doit être supérieure à 820e. La seconde EMT en rouge (pointillés) du chapitre général 1251 (0,25 %) est plus grande que l’EMT en service de l’OIML. Cela signifie qu’il est possible d’atteindre une erreur relative de 0,5 %. Avec cette spécification, le poids minimum doit être supérieur à 164e.

Figure 17 applies to class III also called “industrial balances or scales”.

As a conclusion, General Chapter 1251 MPE is very easy to meet.

As a conclusion, USP 1251 MPE is also very easy to meet for this balance.

The horizontal axis corresponds to the ratio of Load/e. For instance, a scale with Max = 600 kg and e = 200 g, gives 3000e. A scale with Max = 60 kg and e = 10 g, gives 6000e. The first red MPE (continuous line) of the General Chapter 1251 (0.05 %) is smaller than OIML in service MPE. This means that is not possible to meet the specifications when General Chapter 41 applies. With this specification, the minimum weight value must be greater than 820e. The second red MPE (dotted line) of the USP General Chapter 1251 (0.25 %) is greater than OIML in service MPE. That means that is possible to meet a relative error of 0.5 %. With this specification, the minimum weight must be greater than 164e.

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

New USP requirements for weighing

The last red MPE (dashed line) of the USP General Chapter 1251 (0.5 %) is also greater than OIML in service MPE. As this particular MPE is very large and not possible to plot all the values, it was limited to 2000e. It is quite possible to meet a relative error of 1 %. With this specification, the minimum weight must be greater than 82e.

La dernière EMT en rouge (ligne discontinue) du chapitre général 1251 (0,5 %) est plus grande que l’EMT en service de l’OIML. Comme cette EMT particulière est importante et impossible à tracer pour toutes les valeurs de charge, elle a été limitée à 2000e. Il est donc tout à fait possible d’atteindre une erreur relative de 1 %. Avec cette spécification, le poids minimum doit être supérieur à 82e. En conclusion, l’utilisateur devra faire attention à la définition de l’EMT du chapitre général 1251, sachant que 0,1 % est impossible à atteindre. Une solution consiste à sélectionner une plateforme de pesage équipée d’une cellule de mesure à compensation électromagnétique de la force plutôt que des capteurs à jauges de contrainte. OIML In service MPE EMT en service OIML

USP 1251 MPE/EMT (0,05%)

OIML initial MPE EMT primitive OIML

MPE/EMT

30 e

As a conclusion, the user will pay attention for the definition of his USP General Chapter 1251 MPE knowing that 0.1 % is not possible to meet. A solution consists to select a weighing platform having a measuring cell with electromagnetic force compensation instead of load cells with strain gauges.

20 e

10 e

300 000 e

250 000 e

200 000 e

-10 e

150 000 e

50 000 e

100 000 e

Load - Charge (e)

-20 e

-30 e

Figure 15. Balance de classe I. Figure 15. Class I balance.

40 e

USP 1251 MPE/EMT (0,05%)

OIML initial MPE EMT primitive OIML

MPE/EMT

60 e

OIML In service MPE EMT en service OIML

20 e

100 000 e

90 000 e

80 000 e

70 000 e

60 000 e

50 000 e

40 000 e

30 000 e

20 000 e

-20 e

10 000 e

Load - Charge (e)

-40 e

-60 e

Figure 16. Balance de classe II. Figure 16. Class II balance.

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

USP 1251 MPE/EMT (0,05%)

USP 1251 MPE/EMT (0,25%)

OIML In service MPE EMT en service OIML

OIML initial MPE EMT primitive OIML

USP 1251 MPE/EMT (0,5%)

MPE/EMT

20 e

New USP requirements for weighing

15 e 10 e

6 000 e

4 000 e

3 000 e

2 000 e

-5 e

1 000 e

5 000 e

Load - Charge (e)

-10 e -15 e -20 e

Figure 17. Balance de classe III. Figure 17. Class III balance.

Annexe 1 – Contenu du chapitre général 41 Annex 1 – Content of USP General Chapter 41

Version applicable/Current version

Traduction (non officielle)/Translation (non official)

This chapter states the requirements for balances used for materials that must be accurately weighed (see General Notices, 8.20). Unless otherwise specified, when substances must be “accurately weighed”, the weighing should be performed using a calibrated balance that meets the requirements defined for repeatability and accuracy (also referred to as trueness). For balances used for other applications, the balance repeatability and accuracy should be commensurate with the requirements for its use. For discussion of the theoretical basis of these requirements, see general information chapter Weighing on an Analytical Balance<1251>, which may be a helpful – but not mandatory – resource.

Ce chapitre établit les exigences applicables aux balances utilisées quand des matériaux doivent être pesés avec précision (voir General Notices, 8.20). Sauf indication contraire, quand des substances doivent être « pesées avec précision », la pesée doit être effectuée en utilisant une balance étalonnée répondant aux exigences définies pour la répétabilité et l’exactitude (aussi appelé justesse). Pour les balances utilisées pour d’autres applications, la répétabilité et l’exactitude de la balance doivent être en adéquation avec les exigences relatives à leur utilisation. Le chapitre d’information générale Weighing on an analytical balance <1251> peut être une ressource utile pour l’analyse théorique de ces exigences – sans être obligatoire.

Repeatability

Répétabilité

Repeatability is assessed by weighing one test weight NLT 10 times. [Note – The test weight must be within the balance’s capacity, but the weight need not be calibrated. Because repeatability is virtually independent of sample mass within the balance’s capacity, use of a small test weight, which may be difficult to handle, is not required.] Repeatability is satisfactory if two times the standard deviation of the weighed value, divided by the desired smallest net weight*, does not exceed 0.10 %. If the repeatability obtained is less than 0.41d, where d is the display increment, replace it with 0.41d.

La répétabilité est évaluée en pesant au moins 10 fois un poids de test. [Note – Le poids de test doit être compris dans la portée de la balance, mais sans être étalonné. Comme la répétabilité est pratiquement indépendante de la masse de l’échantillon dans la portée de la balance, l’utilisation d’un petit poids de test, qui peut être difficile à manipuler, n’est pas nécessaire.] La répétabilité est satisfaite si deux fois l’écart-type de la valeur pesée, divisé par le plus petit poids net recherché*, ne dépasse pas 0,10 %. Si la répétabilité obtenue est inférieure à 0,41d, où d est l’incrément d’affichage, remplacez-la par 0,41d.

* In accordance with section 7.05(c) of the 2010–2015 Rules and Procedures of the Council of Experts, this is to provide notice that the USP General Chapters – Physical Analysis Expert Committee intends to revise General Chapter <41> Balances to correct a problem detected with the Repeatability test. It is proposed to revise the Repeatability test as follows: “Repeatability is satisfactory if two times the standard deviation of the weighed value, divided by the desired smallest net weight, does not exceed 0.10 %”.It is anticipated that the revision will be published as a Proposed Interim Revision

*Conformément à l'article 7.05 (c) 2010-2015 Règles et Procédures du Conseil d'experts, ceci est un avis du Comité d'experts pour l'analyse physique des chapitres généraux de l'USP qui a l'intention de réviser le chapitre général 41 « Balances » pour corriger un problème détecté par l'essai de répétabilité. Il est proposé de réviser l'essai de répétabilité comme suit : « La répétabilité est satisfaite si deux fois l'écart-type de la valeur pesée, divisé par le plus petit poids net recherché, est inférieure à 0,10 %. » Il est attendu que la révision sera publiée comme Annonce intérimaire de révision

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

New USP requirements for weighing

Announcement in PF 40(1) [Jan.-Feb. 2014] pursuant to section 7.02 of the Rules and Procedures.

proposée dans le PF 40 (1) [janv.-fév. 2014] en vertu de l'article 7.02 des Règles et Procédures.

Accuracy

Exactitude

The accuracy of a balance is satisfactory if its weighing value, when tested with a suitable weight, is within 0.10 % of the test weight value. A test weight is suitable if it has a nominal mass between 5 % and 100 % of the balance’s capacity, and its maximum permissible error* (mpe) is NMT one-third of the applied test limit of the accuracy test. [Note – Applicable standards are the following: ASTM E617 (available from http://www.astm.org) and OIML R 111 (available from http://www.oiml.org). Alternatively, if the certified value of the test weight is considered, a test weight is suitable if its calibration uncertainty is NMT one-third of the applied test limit of the accuracy test.]

L’exactitude d’une balance est satisfaite si sa valeur de pesée, lorsqu’elle est testée avec un poids convenable, est à 0,10 % de la valeur du poids de test. Un poids de test est approprié si sa masse nominale est comprise entre 5 % et 100 % de la portée de la balance et son erreur maximale tolérée* (EMT) est inférieure à un tiers de la limite d’essai appliquée à l’essai d’exactitude. [Note – Les référentiels applicables sont les suivants : ASTM E617 (disponible sur http://www.astm.org) et OIML R111 (disponible sur http://www.oiml.org). Par ailleurs, si la valeur certifiée du poids de test est prise en compte, un poids de test conviendra si son incertitude d’étalonnage est inférieure à un tiers de la limite d’essai appliquée à l’essai d’exactitude.]

*Maximum permissible error (or mpe) is the maximum absolute value of the difference allowed by national regulation, between the measured conventional mass and the nominal value of a weight, as determined by corresponding reference weights.

*L’erreur maximale tolérée (ou EMT) est la valeur absolue maximale de la différence admise par la réglementation nationale, entre la masse conventionnelle mesurée et la valeur nominale d’un poids, déterminé par correspondance avec un poids de référence.

Annexe 2 – Contenu du chapitre général 1251 Annex 2 – Content of USP General Chapter 1251 Version applicable/Current version

Traduction (non officielle)/Translation (non official)

Introduction

Weighing is a frequent step in analytical procedures, and the balance is an essential piece of laboratory equipment. The general information described here applies directly to electronic balances used in analytical procedures. Although many portions of the chapter are applicable to all balances, some are applicable only to this type of balance. This chapter should not be considered all-inclusive, and other sources of information (e.g., the US National Institute for Science and Technology and balance manufacturers) may be useful and applicable when analysts perform a weighing operation or implement a weighing procedure. The information given in this chapter is applicable not only to balances used for materials that must be accurately weighed (see Balances <41>) but also to balances used in all analytical procedures.

Le pesage est une étape fréquente des procédures analytiques et la balance est un élément essentiel de l’équipement de laboratoire. Les informations générales décrites ici sont directement applicables aux balances électroniques utilisées dans les procédures analytiques. Bien que plusieurs parties du chapitre soient applicables à toutes les balances, certaines ne sont applicables qu’à ce type de balance. Ce chapitre ne devrait pas être considéré comme prenant tout en compte et il existe d’autres sources d’information que peuvent être utiles et applicables (exemple : NIST, constructeurs de balance) quand les analystes réalisent une opération de pesage ou mettent en place une procédure de pesage. Les informations données dans ce chapitre sont applicables non seulement aux balances utilisées pour des matériaux qui doivent être pesés avec exactitude (voir Balances <41>), mais aussi aux balances utilisées dans toutes les procédures analytiques.

Q u a l i f i c at i o n

Users should consult Analytical Instrument Qualification 1058, standard operating procedures, and recommendations from manufacturers when they devise qualification plans.

Les utilisateurs devraient consulter l’article Analytical Instrument Qualification <1058>, les modes opératoires normalisés, et les recommandations des fabricants quand ils élaborent des plans de qualification.

Installation The balance’s performance depends on the conditions of the facility where it is installed. Analysts should consult information provided by the manufacturer before they install a balance. Support surface: The balance should be installed on a solid, level, nonmagnetic surface that minimizes the transmission of vibration (e.g., a floor-mounted, granite weigh bench). If a metallic support surface is used, the surface should be grounded in order to prevent the buildup of static electricity. Location: If possible, the balance should be located in a room that is temperature and humidity controlled.

Installation La performance d’une balance dépend des conditions du local où elle est installée. Les analystes devraient consulter les informations fournies par le fabricant avant d’installer une balance. Surface du support : La balance devrait être installée sur une surface solide, de niveau, amagnétique qui réduit au minimum la transmission de vibrations (exemple : une table antivibratoire en granit posée sur le sol). Si la surface du support est métallique, elle doit être mise à la terre afin d’empêcher l’accumulation d’électricité statique. Emplacement : Si possible, la balance devrait être située dans une pièce dont la température et l’humidité sont contrôlées.

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

New USP requirements for weighing

The location should have a clean, consistent electrical power supply. The location should be free of drafts and should not be near ovens, furnaces, air conditioner ducts, or cooling fans from equipment or computers. The balance should be positioned away from outside windows so that direct sunlight does not strike the balance. The balance should not be installed near sources of electromagnetic radiation such as radio-frequency generators, electric motors, or hand-held communication devices (including cordless telephones, cellular telephones, and walkie-talkies). The balance should not be located near magnetic fields induced by laboratory instrumentation or other equipment. The performance of the balance should be assessed following installation and before use in order to demonstrate adequate performance. In some situations, it may not be possible to position the balance in an optimum environment. Examples of potential facility issues include the following: 1. Air currents sometimes are present in the laboratory. 2. Temperatures in the laboratory vary excessively (check the manufacturer’s literature about temperature sensitivity). 3. Humidity is either very low or very high. Either condition may increase the rate at which the sample weight varies because of pickup or loss of water. Low humidity increases the buildup of static electricity. 4. Adjacent operations are causing vibration. 5. Corrosive materials are used nearby or are routinely weighed. 6. The balance is located within a fume hood because it is used to weigh corrosive or hazardous materials. 7. The balance is adjacent to equipment that produces a magnetic field (e.g., a magnetic stirrer). 8. Direct sunlight strikes the balance. In situations when the balance is located near equipment or systems that induce vibration, drafts, electromagnetic radiation, magnetic fields, or changes in temperature or humidity, the assessment should be conducted with those systems operating in order to duplicate a worst-case scenario. Operational qualification An operational qualification should be performed either by the user or by the balance manufacturer after the equipment has been installed. As a minimum, the power should be turned on and the balance should be allowed to equilibrate according to the manufacturer’s instructions (1-24 h, depending on the type of balance) before use. Depending on the balance, analysts should include the following procedures in the operational qualification: 1. Mechanical mobility of all moveable parts. 2. Control of stable indication. 3. Manually triggered or automatic adjustment by means of built-in weights. 4. Operation of ancillary equipment. 5. Tare function. 6. Initial calibration. Several types of electronic analytical balances use built-in weights for manually triggered or automatic adjustment. This adjustment usually is applied to reduce the drift of the balance over time and to compensate for drifts caused by variations in the ambient temperature. Calibration normally is performed as part of the operational qualification, but it also can be performed periodically thereafter. Calibration should be performed at the location where the balance is

L’emplacement devrait être propre et avoir un système d’alimentation électrique consistant. L’emplacement devrait être exempt de courants d’air et ne doit pas être à proximité de fours, des conduites d’air conditionné, des ventilateurs de refroidissement d’équipement ou d’ordinateurs. La balance devrait être éloignée des fenêtres donnant sur l’extérieur afin que les rayons du soleil ne perturbent pas la balance. La balance ne doit pas être installée à proximité des sources de rayonnement électromagnétique comme les générateurs de fréquences radio, les moteurs électriques, les appareils mobiles de communication (y compris les téléphones sans fil, téléphones cellulaires et talkies-walkies). La balance ne doit pas être située à proximité de champs magnétiques induits par les instruments de laboratoire ou d’autres équipements. La performance de la balance devrait être évaluée selon l’installation et avant son utilisation afin de démontrer l’adéquation de ses performances. Dans certains cas, il peut ne pas être possible de placer la balance dans un environnement idéal. Exemples d’installation potentiellement sources de problèmes : 1. Des courants d’air sont parfois présents dans le laboratoire. 2. La température du laboratoire varie trop (regarder la documentation du constructeur sur la sensibilité de la température). 3. L’humidité est soit très basse soit très élevée. Une telle condition peut augmenter la vitesse à laquelle le poids de l’échantillon varie en raison de l’absorption ou de la perte d’eau. Une humidité faible augmente l’accumulation d’électricité statique. 4. L’utilisation d’installations adjacentes provoque des vibrations. 5. Des matériaux corrosifs sont utilisés à proximité ou pesés en routine. 6. La balance est située dans une hotte aspirante, car elle est utilisée pour peser des matières dangereuses ou corrosives. 7. La balance est à côté d’un équipement générant un champ magnétique (exemple : agitateur magnétique). 8. Les rayons du soleil touchent la balance. Dans les cas où la balance est située à proximité d’équipements ou de systèmes qui produisent des vibrations, des courants d’air, un rayonnement électromagnétique, des champs magnétiques, ou des changements de température ou d’humidité, l’évaluation devra être menée avec ces systèmes en marche afin de reproduire le pire des cas. Qualification opérationnelle Une qualification opérationnelle devrait être réalisée soit par l’utilisateur soit par le constructeur de la balance après que l’équipement a été installé. Au minimum, la balance devrait être sous tension avant utilisation afin de lui permettre d’atteindre l’équilibre thermique selon les instructions du constructeur (de 1 à 24 h, selon le type de balance). Selon la balance, les analystes devraient inclure les procédures suivantes pour la qualification opérationnelle : 1. Mobilité mécanique des pièces en mouvement. 2. Contrôle de la stabilité de l’indication. 3. Déclenchement manuel ou automatique de l’ajustage à l’aide des poids internes. 4. Fonctionnement d’équipement auxiliaire. 5. Fonctionnement de la tare. 6. Étalonnage initial. Plusieurs types de balances d’analyse électroniques utilisent des poids internes pour l’ajustage automatique ou manuel. Cet ajustage habituellement est appliqué pour réduire la dérive de la balance au fil du temps et compenser les dérives causées par les variations de la température ambiante. L’étalonnage est normalement effectué comme un élément de la qualification opérationnelle, mais il peut aussi être réalisé régulièrement par la suite. L’étalonnage devrait être

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

New USP requirements for weighing

used in normal operation.

réalisé sur site, là où la balance est utilisée en condition normale.

Performance qualification Table 1 provides a list of the most important balance properties that should be assessed during performance qualification. Depending on the risk of the application and the required weighing process tolerance, some of these tests may be omitted. Tests also can be omitted if there is evidence that the property in question has only minimal effect on the weighing performance. Any procedures used should be consistent with in-house standard operating procedures, applicable for

Qualification de la performance Le tableau 1 donne une liste des plus importantes propriétés des balances qui devraient être évaluées lors de la qualification de la performance. Selon le risque de l’application et de la tolérance requise du processus de pesage, certains de ces tests peuvent être omis. Certains tests peuvent aussi être omis s’il est prouvé que la propriété en question n’a qu’une incidence minime sur les performances de pesage. Toutes procédures utilisées doivent être compatibles avec les modes

Table 1. Suggested performance qualification tests. Tableau 1. Essais proposés en qualification de performance. Property Propriété

Definition Définition

Examples Exemples

Acceptance criteria Critères d’acceptation

The test load at or sufficiently close NMT 0.05 % deviation where to the nominal capacity of the <41> is applicable. For other uses, respective tolerance balance. requirement divided by 2.

Sensitivity

Change in weighing value divided by the change in load, usually measured between zero and the nominal capacity of the balance. Sensitivity usually is expressed as deviation from the correct value at nominal capacity.

Sensibilité

Variation de la valeur de pesée divisée par la varia- La charge de test est proche ou tion de la charge, généralement mesurée entre zéro suffisamment proche de la portée et la portée maximale de la balance. La sensibilité maximale de la balance. est généralement exprimée sous forme d’écart par rapport à une valeur correcte à portée maximale.

Écart inférieur à 0,05 % quand <41> est applicable. Pour les autres utilisations, l’exigence à la tolérance respective divisée par 2.

Linearity

Ability of a balance to follow the linear relationship From 3 to 6 points over the range of between a load and the indicated weighing value. the balance. Nonlinearity usually is expressed as the largest magnitude of any linearity deviation within the test interval.

NMT 0.05 % deviation where <41> is applicable. For other uses, respective tolerance requirement divided by 2.

Linéarité

Capacité d’une balance à suivre la relation linéaire De 3 à 6 points sur l’étendue de la entre la charge et la valeur de pesage indiquée. La balance. non-linéarité est généralement exprimée comme la plus grande différence de tout écart de linéarité dans l’intervalle de test.

Écart inférieur à 0,05 % quand <41> est applicable. Pour les autres utilisations, l’exigence à la tolérance respective divisée par 2.

Eccentricity

Deviation in the measurement value caused by eccentric loading – in other words, the asymmetrical placement of the center of gravity of the load relative to the load receiver. Eccentricity usually is expressed as the largest magnitude of any of the deviations between an offcenter reading and the center reading for a given test load.

Performed in the center of gravity and the four quadrants (for rectangular platter shapes) or at analogous locations for other platter shapes. Test load usually should be 30 % of the nominal capacity of the balance or higher (refer to the manufacturer’s manual for any possible upper limit).

NMT 0.05 % deviation where <41> is applicable. For other uses, respective tolerance requirement divided by 2.

Excentration

Déviation de la valeur de mesure causée par un chargement excentré – en d’autres termes, le placement asymétrique du centre de gravité de la charge par rapport au récepteur de charge. L’excentration est habituellement exprimée comme la plus grande amplitude de l’un des écarts entre une lecture excentrée et la lecture au centre pour une charge d’essai donné.

Réalisé au centre de gravité et dans les quatre quadrants (pour les plateaux de formes rectangulaires) ou à des endroits analogues pour d’autres formes de plateaux. La charge d'essai habituellement devrait être de 30 % de la portée maximale de la balance ou plus (voir mode d’emploi pour toute valeur supérieure).

Écart inférieur à 0,05 % quand <41> est applicable. Pour les autres utilisations, l’exigence à la tolérance respective divisée par 2.

Repeatability

Ability of a weighing instrument to display identical 10 replicate weighings (using a test measurement values for repeated weighings of weight that is a few percent of the the same objects under the same conditions, e.g., nominal capacity of the balance). the same measurement procedure, same operator, same measuring system, same operating conditions, and same location over a short period of time. Repeatability usually is expressed as the standard deviation of multiple weighings.

Requirement from where <41> is applicable. For other uses, respective tolerance requirement.

Répétabilité

Capacité d’un instrument de pesage à afficher les valeurs de mesure identiques pour des pesées répétées des mêmes objets dans les mêmes conditions, exemple ; même procédure de mesure, même opérateur, même système de mesure, conditions de fonctionnement identiques, et même emplacement sur une courte période de temps. La répétabilité est généralement exprimée comme l’écart type de pesées multiples.

10 pesées répétées (en utilisant un poids de test de quelque pourcent de la portée maximale de la balance).

Selon exigence quand <41> est applicable. Pour les autres utilisations, exigence de la tolérance respective.

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

New USP requirements for weighing

the specific balance, and adequately justified. Performance qualification should be performed periodically as described in standard operating procedures, and the frequency of each of the individual tests can vary depending on the criticality of the property. The weights that are used to perform the tests should be stored and handled in a manner that minimizes contamination. Before executing the tests, the analyst should place the weights in the vicinity of the balance for an appropriate time to reach sufficient thermal equilibrium. If possible, all tests should be carried out with only one test weight in order to minimize handling errors. The tests should be recorded in such a manner that the data can be used to easily track balance performance and to assist in laboratory investigations as needed. Meaningful acceptance criteria can be set depending on the required weighing tolerance, i.e., the maximum allowed deviation permitted by specifications, regulations, etc., of a quantity to be weighed from its target value. Procedures should be in place to address test results that are outside acceptable ranges and to provide assurance that balance cleanliness and environment have not affected the result. Also, a procedure should be in place for removing a balance from operation when observed results fall outside acceptable ranges. Sensitivity, linearity and eccentricity all account for systematic deviations; i.e. they limit the accuracy of the balance (based on the definition of accuracy in Validation of Compendial Procedures 1225 and ICH Q2). In the International Vocabulary of Metrology (VIM) and documents of the International Organization for Standardization, this concept is referred to as trueness. Because deviations are largely independent from each other, it is not likely that all deviations occur simultaneously and have the same algebraic sign. Therefore the arithmetic addition of all individual deviations to assess the balance accuracy would constitute a rather conservative approach. A quadratic addition of the individual deviations is a more realistic approach. By allocating 50 % of the weighing tolerance budget to the acceptance criteria of the individual properties, analysts ensure adherence to the required weighing tolerance. These properties – or a subset of them – also can be taken to fulfill the accuracy requirement described in<41>. In this case the acceptance criteria thus allow a maximum deviation of 0.05 % for sensitivity, linearity, and eccentricity. Repeatability preferably is tested with a test weight of a few percent of the balance capacity. At the lower end of its measurement range, the performance of laboratory balances is limited by the finite repeatability, and limitations induced by systematic deviations normally can be neglected. Therefore, the whole weighing tolerance budget can be allocated to the acceptance criterion of the repeatability test. For the sensitivity and linearity tests as described above, the analyst should use certified weights with an appropriate weight class (e.g., according to International Organization of Legal Metrology R111 or American Society for Testing and Materials E617, available from and, respectively). [Note – If a differential method is used for the linearity test, certified weights may not be required.] Depending on the acceptance criterion, it may be sufficient to consider only the nominal weight value of the test weights. If the nominal value of the test weight is considered, analysts should ensure that the maximum permissible error does not exceed one-third of the acceptance criterion. Alternatively, if the certified value of the test weight is considered, its calibration uncertainty should not exceed one-third of the acceptance criterion. For

opératoires normalisés internes, applicables à une balance spécifique, et dûment justifiés. La qualification de la performance doit être effectuée périodiquement comme décrit dans les modes opératoires normalisés, et la fréquence de chacun des essais individuels peut varier en fonction de la criticité de la propriété. Les poids utilisés pour effectuer les essais doivent être stockés et manipulés de façon à limiter les contaminations. Avant d’exécuter les essais, l’analyste devrait placer les poids dans le voisinage de la balance pendant une durée appropriée pour atteindre un équilibre thermique suffisant. Si possible, tous les essais doivent être effectués avec un seul poids de test afin de minimiser les erreurs de manipulation. Les essais doivent être enregistrés de manière à ce que les données puissent être utilisées pour suivre facilement la performance de la balance et contribuer à des examens de laboratoire si nécessaire. Des critères d’acceptation pertinents peuvent être définis selon la tolérance requise de pesage, exemple : l’erreur maximale tolérée permise par les spécifications, règlements, etc., d’une quantité à peser par rapport à sa valeur cible. Des procédures doivent être en place pour traiter les résultats d’essai qui sont en dehors des limites acceptables et fournir l’assurance que la propreté de la balance et l’environnement n’ont pas influé sur le résultat. En outre, une procédure devrait être en place pour mettre la balance hors fonctionnement lorsque les résultats observés se situent en dehors des limites acceptables. La sensibilité, la linéarité et l’excentration provoquent des écarts systématiques ; c’est-à-dire qu’elles limitent l’exactitude de la balance (selon la définition de l’exactitude dans Validation of CompendialProcedures1225 and ICH Q2). Dans le Vocabulaire international de métrologie (VIM) et les documents de l’Organisation internationale de normalisation, ce concept est appelé justesse. Comme les écarts sont largement indépendants les uns des autres, il est peu probable que tous les écarts se produisent simultanément avec le même signe algébrique. Par conséquent, la somme arithmétique de tous les écarts individuels pour évaluer l’exactitude de la balance constituerait une approche plutôt conservatrice. Une somme quadratique des écarts individuels correspond à une approche plus réaliste. En allouant 50 % du budget de la tolérance de pesage aux critères d’acceptation des propriétés individuelles, les analystes s’assurent de respecter la tolérance requise de pesage. Ces propriétés – ou un sous-ensemble d’entre elles – peuvent également être prises pour satisfaire à l’exigence d’exactitude décrite dans <41>. Dans ce cas, les critères d’acceptation permettent ainsi un écart maximum de 0,05 % pour la sensibilité, la linéarité, et l’excentration. La répétabilité est testée de préférence avec un poids de test de quelques pourcent de la portée de la balance. À l’extrémité inférieure de sa plage de mesure, la performance des balances de laboratoire est limitée par la répétabilité finie, et les limitations induites par les écarts systématiques peuvent normalement être négligés. Par conséquent, le budget entier de la tolérance de pesage peut être attribué au critère d’acceptation du test de reproductibilité. Pour les tests de sensibilité et de linéarité, comme décrit cidessus, l’analyste devrait utiliser des poids certifiés avec une classe de précision appropriée (exemple : selon l’Organisation internationale de métrologie légale R111 ou American Society for Testing and Materials E617, respectivement disponible). [Note – Si une méthode différentielle est utilisée pour l’essai de linéarité, des poids certifiés peuvent ne pas être requis.] En fonction du critère d’acceptation, il peut être suffisant de ne considérer que la valeur nominale du poids des poids de test. Si la valeur nominale du poids test est considérée, les analystes devraient veiller à ce que l’erreur maximale tolérée ne dépasse pas un tiers du critère d’acceptation. Par contre, si la valeur certifiée du poids de test est considérée, son incertitude d’étalonnage ne doit pas dépasser un tiers du

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

tests such as eccentricity or repeatability, the use of certified weights is optional, but analysts must ensure that the mass of the weight does not change during the test. The tests described above also can be included in formal periodic calibration in order to fulfill applicable cGMP requirements.

New USP requirements for weighing

critère d’acceptation. Pour les tests comme l’excentration ou la répétabilité, l’utilisation des poids certifiés est facultative, mais les analystes doivent veiller à ce que la masse du poids ne change pas au cours de l’essai. Les essais décrits ci-dessus peuvent également être inclus dans l’étalonnage périodique formel afin de satisfaire aux exigences BPF.

Balance checks A balance check using an external weight helps ensuring that the balance meets weighing tolerance requirements. The balance check is performed at appropriate intervals based on applicable standard operating procedures. The frequency of the balance check depends on the risk of the application and the required weighing tolerance. Checks with external weights can be replaced partially using automatic or manually triggered adjustment by means of built-in weights. When analysts perform the balance check with an external weight, the same acceptance criteria may apply as described in the sensitivity test above.

Contrôles de la balance Le contrôle de routine d’une balance avec des poids externes permet de s’assurer que la balance atteint les exigences de tolérance. Le contrôle de routine est effectué à intervalles réguliers selon les modes opératoires normalisés applicables. La fréquence du contrôle de routine dépend du risque de l’application et de la tolérance requise de pesage. Les contrôles avec des poids externes peuvent être remplacés en partie par l’utilisation du réglage déclenché manuellement ou automatiquement au moyen de poids intégrés. Lorsque les analystes effectuent le contrôle de routine avec un poids externe, les mêmes critères d’acceptation peuvent s’appliquer, comme décrit dans le test de sensibilité ci-dessus.

Minimum weight The minimum net sample weight, mmin, of a balance can be expressed by the equation: mmin = k . s/required weighing tolerance where k is the coverage factor (usually 2 or larger) and s is the standard deviation (in a mass unit, e.g., in mg) of not fewer than 10 replicate measurements of a test weight. The minimum weight describes the lower limit of the balance below which the required weighing tolerance is not adhered to. The equation above takes into account that the performance of laboratory balances at the lower end of the measurement range is limited by the finite repeatability. For materials that must be accurately weighed, <41> stipulates that repeatability is satisfactory if two times the standard deviation of the weighed value, divided by the desired smallest net weight, does not exceed 0.10 %. For this criterion the equation above simplifies to: mmin = 2000 . s If not subject to the requirements of <41>, the minimum weight value may vary depending on the required weighing tolerance and the specific use of the balance. To facilitate handling, the test weight that is used for the repeatability test does not need to be at the minimum weight value but can be larger because the standard deviation of repeatability is only a weak function of the test weight value. In order to satisfy the required weighing tolerance, when samples are weighed the amount of sample mass (i.e., the net weight) must be equal to or larger than the minimum weight. The minimum weight applies to the sample weight, not to the tare or gross weight. Factors that can influence repeatability while the balance is in use include: 1. The performance of the balance and thus the minimum weight can vary over time because of changing environmental conditions. 2. Different operators may weigh differently on the balance – i.e., the minimum weight determined by different operators may be different. 3. The standard deviation of a finite number of replicate weighings is only an estimation of the true standard deviation, which is unknown. 4. The determination of the minimum weight with a test weight may not be completely representative for the weighing application. 5. The tare vessel also may influence minimum weight because of the interaction of the environment with the surface of the tare vessel. For these reasons, when possible, weighings should be made at larger values than the minimum weight.

Poids minimum Le poids net minimum de l’échantillon, mmin, d’une balance peut être exprimé par l’équation : mmin = k . s/tolérance requise de pesage où k est le facteur d’élargissement (généralement 2 ou plus) et s est l’écart-type (en unité de masse, exemple : mg) de pas moins de 10 mesures répétées d’un poids de test. Le poids minimum décrit la limite inférieure de la balance en dessous de laquelle la tolérance requise pesée n’est pas respectée. L’équation ci-dessus prend en compte le fait que la performance des balances de laboratoire à l’extrémité inférieure de la plage de mesure est limitée par la répétabilité finie. Pour les matériaux qui doivent être pesés avec exactitude, <41> stipule que répétabilité est satisfaisante si deux fois l’écart-type de la valeur de pesée, divisée par le plus petit poids net recherché, ne dépasse pas 0,10 %. Selon ce critère, l’équation ci-dessus se simplifie en : mmin = 2000 . s Si les exigences de <41> ne sont pas applicables, la valeur du poids minimum peut varier selon la tolérance nécessaire de pesage et l’utilisation spécifique de la balance. Pour faciliter la manipulation, le poids de test utilisé pour l’essai de répétabilité n’a pas besoin d’être à la valeur du poids minimum, mais peut être plus grand car l’écart-type de répétabilité dépend peu de la valeur du poids de test. Pour satisfaire la tolérance de pesée requise, lorsque les échantillons sont pesés, la quantité de masse de l’échantillon (exemple : le poids net) doit être égale ou supérieure au poids minimum. Le poids minimum s’applique à la masse de l’échantillon, et non pas à la tare ou le poids brut. Les facteurs qui peuvent influencer la répétabilité en cours d’utilisation de la balance sont les suivants : 1. La performance de la balance et donc le poids minimum peuvent varier au fil du temps en raison de l’évolution des conditions ambiantes. 2. Différents opérateurs peuvent peser différemment sur la balance – c’est-à-dire, le poids minimum déterminé par les différents opérateurs peut être différent. 3. L’écart-type d’un nombre fini de pesées répétées est seulement une estimation de l’écart-type vrai, qui lui est inconnu.

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

4. La détermination du poids minimum avec un poids de test peut ne pas être tout à fait représentative pour l’application de pesage. 5. Le récipient de tare peut aussi influencer le poids minimal du fait de l’interaction de l’environnement avec la surface du récipient de tare. Pour ces raisons, lorsque cela est possible, les pesées doivent être effectuées à des valeurs plus grandes que le poids minimum.

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

New USP requirements for weighing

Operation of the analytical balance

Fonctionnement de la balance d’analyse

Select the appropriate balance for the quantity and performance needed. General chapter <41> provides requirements for balances used for materials that must be accurately weighed. The balance user should check the balance environment (vibration, air currents, and cleanliness) and status of calibration before use.

Sélectionnez la balance appropriée selon la quantité et la performance requises. Le chapitre général <41> fournit les exigences pour les balances utilisées pour des matériaux qui doivent être pesés avec exactitude. L’utilisateur de la balance devrait contrôler l’environnement de la balance (vibrations, courants d’air, propreté) et le statut de l’étalonnage avant utilisation.

Receivers To ensure suitable performance in measuring the weight of a specimen, analysts should consider selection of a proper receiver for the material. General characteristics: All receivers must be clean, dry, and inert. The total weight of the receiver plus the specimen must not exceed the maximum capacity of the balance. With a properly maintained and adjusted laboratory balance, weighing uncertainty for small samples, i.e., net weights with a mass not exceeding typically a few percent of the capacity of the balance, essentially is determined by the repeatability. However, repeatability depends on the size and surface area of the weighed object. For this reason large or heavy receivers introduce a deviation from the conditions under which the repeatability was determined without considering the receivers.

Liquid samples: Receivers for liquid samples typically are inert, enclosed vessels. For liquid samples that are volatile or deliquescent, analysts should use an enclosed vessel with a small opening, and the enclosure should be replaced rapidly following material transfer. Special precautions should be taken to be certain that the receiver and the enclosure are constructed from a material that is compatible with the liquid sample. The receiver and enclosure must have a seal that is sufficient to prevent leaks from a liquid that is of low viscosity or has low surface tension or a low boiling point.

Récipients Pour s’assurer de l’exactitude convenable de la mesure du poids d’un spécimen, les analystes devraient prendre en compte la sélection d’un récipient approprié pour les matériaux. Caractéristiques générales : Tous les récipients doivent être propres, secs et inertes. Le poids total de l’échantillon plus le récipient ne doit pas dépasser la portée maximale de la balance. Avec une balance de laboratoire bien entretenue et réglée, l’incertitude de pesage pour de petits échantillons, c’est-à-dire les poids net avec une masse ne dépassant pas généralement un faible pourcentage de la portée de la balance, est essentiellement déterminée par la répétabilité. Toutefois, la répétabilité dépend de la taille et de la surface de l’objet pesé. Pour cette raison des récipients volumineux et lourds génèrent un écart par rapport aux conditions dans lesquelles la répétabilité a été déterminée sans tenir compte des récipients. Par conséquent, soit les récipients de faible masse et de petite surface devraient être utilisés (en particulier dans les cas où les échantillons de faible poids sont mesurés), soit l’essai de répétabilité doit être effectué avec le récipient placé sur le plateau comme une précharge. Les récipients devraient être faits en matériau non magnétique, afin d’éviter les interférences magnétiques avec des composants électroniques de la balance. Les récipients doivent être utilisés à température ambiante afin d’éviter la formation de courants d’air à l’intérieur de la chambre de pesée. Échantillons solides : Les récipients pour peser des matières solides comprennent le papier, les coupelles, les entonnoirs, ou les récipients fermés, y compris les bouteilles, flacons, et fioles. Les papiers hygroscopiques ne sont pas recommandés pour la pesée car ils peuvent avoir un effet néfaste sur les résultats observés. Les coupelles sont généralement fabriquées à partir d’un polymère ou en aluminium. Des coupelles antistatiques sont disponibles pour mesurer des matériaux sensibles à l’électricité statique. Les entonnoirs sont généralement en verre ou fabriqués à partir d’un polymère. La conception de ce type de récipient combine les attributs d’une coupelle et d’un entonnoir de transfert, qui permet de simplifier le transfert analytique d’une poudre pesée vers un récipient à col étroit, comme une fiole jaugée. Pour les échantillons solides volatils ou déliquescents, les analystes doivent peser le matériau dans un récipient fermé. Dans la mesure du possible, les analystes devraient utiliser un récipient fermé à ouverture réduite, afin de réduire la perte de poids de l’échantillon par évaporation ou le gain de poids dû à l’absorption de l’humidité de l’air. Échantillons liquides : Les récipients pour les échantillons liquides sont des récipients inertes et fermés. Pour les échantillons liquides volatils ou déliquescents, les analystes devraient utiliser un récipient à ouverture réduite et le récipient devrait être remplacé rapidement après le transfert de matériau. Des précautions spéciales devraient être prises pour être sûr que le récipient et le contenant sont fabriqués à partir d’une matière qui est compatible avec l’échantillon liquide. Le récipient et le contenant doivent avoir une étanchéité suffisante pour empêcher les fuites de liquide à faible viscosité ou à faible tension de surface ou à faible point d’ébullition.

Types of weighing Weighing for quantitative analysis: The initial step for many quantitative analyses is to accurately weigh a specified

Types de pesage Pesage pour analyse quantitative : La première étape pour de nombreuses analyses quantitatives consiste à peser avec

Therefore, either receivers of a low mass and small surface should be used (especially in cases when specimens of low weight are being measured) or the repeatability test should be performed with the receiver placed on the weighing pan as a preload. Receivers should be constructed from nonmagnetic materials in order to prevent magnetic interference with electronic balance components. Receivers should be used at ambient temperature in order to prevent the formation of air currents within the weighing chamber. Solid samples: Receivers for weighing solid materials include weighing paper, weighing dishes, weighing funnels, or enclosed vessels, including bottles, vials, and flasks. Hygroscopic papers are not recommended for weighing because they may have a detrimental effect on the observed results. Weighing dishes typically are constructed from a polymer or from aluminum. Antistatic weighing dishes are available for measuring materials that retain static electricity. Weighing funnels typically are constructed from glass or from a polymer. The design of this type of receiver combines attributes of a weighing dish and a transfer funnel, which can simplify the analytical transfer of a weighed powder to a narrow-necked vessel such as a volumetric flask. For solid samples that are volatile or deliquescent, analysts must weigh the material into an enclosed vessel. Where practical, analysts should use an enclosed vessel with a small opening in order to reduce sample weight loss from volatilization or weight gain from the adsorption and absorption of atmospheric water.

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

amount of a sample. Section 6.50.20 in the General Notices stipulates that solutions for quantitative measures must be prepared using accurately weighed analytes: i.e., analysts must follow 41. Errors introduced during the weighing of a sample can affect the accuracy of all subsequent analytical measurements. Addition weighing: Addition weighings typically are used for solid samples or liquid samples for which volatility is not an issue. The receiver is placed on the balance. After the balance display stabilizes, the analyst should tare the balance; add the desired amount of material to the receiver; allow the balance display to stabilize; record the weight; and quantitatively transfer the material to an appropriate vessel or, if it cannot be guaranteed that the entire amount has been transferred, weigh the receiver again and note the weight difference. Dispense weighing: Dispense weighing typically is used for weighing emulsions or viscous liquids such as topical ointments. In these situations it is not practical to weigh the material into a typical receiver. Accordingly, the analyst should tare the balance; place the sample on the balance in a suitable container (e.g., a bottle, tube, transfer pipette, or syringe) that has been wiped clean on the outside; record the weight after the balance display stabilizes; transfer the desired amount of sample to an appropriate receiving vessel, such as a volumetric flask; and place the pipette or syringe back onto the balance. The difference in the two weighings is equal to the weight of the transferred specimen. Gravimetric dosing: Gravimetric dosing typically is used for sample and standard preparations or capsule filling. For such weighing the analyst places the volumetric flask, vial, or capsule shell on the balance; tares the balance after the balance display stabilizes; adds the solid or liquid components into the receiver by means of dosing units; and records the respective weights. Problem samples Electrically charged samples and receivers: Dry, finely divided powders may be charged with static electricity that can make the powder either attracted to or repelled by the receiver or the balance, causing inaccurate weight measurements and specimen loss during transfer. A drift in the balance readings should alert the operator to the possibility that the material has a static charge. Commercially available balances with a built-in antistatic device can be used to remedy the problem. Such devices may use piezoelectric components or a very small amount of a radioactive element (typically polonium) to generate a stream of ions that dissipate the static charge when passed over the powder being weighed. Antistatic weigh boats, antistatic guns, and antistatic screens also are commercially available. The static charge depends also on the relative humidity of the laboratory, which in turn depends on atmospheric conditions. Under certain conditions, static charge is caused by the type of clothing worn by the operator and this charge can cause large errors in the weighing. Borosilicate glassware and plastic receivers have a well-known propensity for picking up static charge, especially at low relative humidity. The gloves used to protect the operator also may increase the potential for a static charge problem. Placing the container in a metal holder may help to shield the static charge, and antistatic gloves also can help to alleviate the problem.

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

New USP requirements for weighing

exactitude une quantité spécifiée d’échantillon. Le chapitre 6.50.20 des General Notices stipule que les solutions pour des mesures quantitatives doivent être préparées en utilisant des analytes exactement pesées : à savoir, les analystes doivent suivre <41>. Les erreurs introduites lors de la pesée de l’échantillon peuvent affecter l’exactitude de toutes les mesures analytiques suivantes. Pesage par addition : Les pesées par addition sont généralement utilisées pour les échantillons solides ou liquides n’ayant pas de problème de volatilité. Le récipient est placé sur la balance. Après que l’affichage de la balance s'est stabilisé, l’analyste devrait tarer la balance ; ajouter la quantité de matière voulue dans le récipient ; laisser à la balance le temps de se stabiliser ; enregistrer le poids ; et transférer quantitativement la matière dans un récipient approprié, ou s’il ne peut pas être garanti que la totalité de la matière a été transférée, peser à nouveau le récipient et enregistrer la différence de poids. Pesage par distribution : Les pesées par distribution sont en général utilisées pour le pesage d’émulsions ou de liquides visqueux comme une pommade topique. Dans ces situations, il n’est pas pratique de peser la matière dans un récipient typique. En conséquence, l’analyste devrait tarer la balance ; placer l’échantillon sur la balance dans un récipient approprié (exemple : une bouteille, un tube, une pipette de transfert, ou une seringue), qui a été nettoyé à l’extérieur ; enregistrer le poids après que l’affichage de la balance s'est stabilisé ; transférer la quantité désirée d’échantillon dans un récipient approprié comme une fiole jaugée ; et replacer la pipette ou la seringue sur la balance. La différence entre les deux pesées est égale au poids d’échantillon transféré. Dosage par gravimétrie : Le dosage par gravimétrie est généralement utilisé pour la préparation des échantillons et d’étalons ou le remplissage de capsule. Pour une telle pesée, l’analyste place la fiole jaugée, le flacon, ou l’enveloppe de la capsule sur la balance ; tare la balance après que l’affichage de la balance s'est stabilisé ; ajoute les composants solides ou liquides dans le récipient par l’intermédiaire d’unités de dosage ; enregistre les poids respectifs. Échantillons à problèmes Échantillons et récipients chargés en électricité : Des poudres sèches finement réduites peuvent être chargées en électricité statique, ce qui peut faire que la poudre est attirée ou repoussée par le récipient ou la balance, provoquant des mesures de poids fausses et une perte de matière durant le transfert. Une dérive des lectures de la balance devrait alerter l’opérateur sur la possibilité que la matière soit chargée en électricité statique. Les balances du commerce disponibles avec un dispositif antistatique intégré peuvent être utilisées pour remédier au problème. Ces dispositifs peuvent utiliser des composants piezzo-électriques ou une très petite quantité d’élément radioactif (polonium en général) pour générer un flux d’ions qui dissipe la charge statique après avoir passé la poudre à peser. Les sabots antistatiques, les pistolets antistatiques, et les écrans antistatiques sont également disponibles dans le commerce. La charge statique dépend de l’humidité relative dans le laboratoire, qui à son tour dépend des conditions atmosphériques. Dans certains cas, la charge statique est due au type de vêtements porté par l’opérateur, et cette charge peut entraîner d’importantes erreurs durant la pesée. La verrerie en borosilicate et les récipients en plastique ont une tendance bien connue à se charger en électricité statique, et en particulier avec un faible taux d’humidité relative. Les gants utilisés pour protéger l’opérateur peuvent également accroître le risque de problème dû à l’électricité statique. Placer le récipient en plastique dans un support en métal aide à dissiper l’électricité statique ; des gants spéciaux antistatiques peuvent également contribuer à atténuer le problème.

• Issue 30

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

New USP requirements for weighing

Volatile samples: When weighing a liquid that has a low boiling point, analysts must receive the specimen in a vessel with a gas-tight enclosure of small diameter. The analyst then tares the vessel and enclosure, adds the desired amount of sample, and replaces the enclosure. After the balance display stabilizes, the analyst records the specimen weight. Warm or cool samples: Samples that are warm or cool should be equilibrated in the laboratory, or the weight readings may be erroneous. With regard to warm samples, the apparent weight is smaller than the true weight because of heat convection. For example, a flask that is warmer than ambient air warms up this air, which then flows upward along the flask and reduces the apparent weight of the contents by viscous friction. Hygroscopic samples: Hygroscopic materials readily absorb moisture from the atmosphere and steadily gain weight if left exposed. Therefore, hygroscopic samples must be either weighed promptly or placed in a vessel with a gas-tight enclosure. For a gas-tight vessel, analysts should tare the vessel and enclosure, add the desired amount of sample, and replace the enclosure. After the balance display stabilizes, the analyst can record the specimen weight. Aseptic or bio hazardous samples: The weighing of sterile or bio hazardous samples should take place within the confines of a clean bench, biosafety cabinet, isolator, or similar containment device. Air flow within the hood potentially can cause balance instability, so after a balance has been installed under a hood, analysts should perform a rigorous qualification study with suitable weight artifacts (see <41>) in order to determine the acceptability of the balance performance in this environment. Weighing corrosive materials: Many chemicals, such as salts, are corrosive, and materials of this nature should not be spilled on the balance pan or inside the balance housing. Extra care is essential when materials of this nature are weighed. Analysts should consider the use of sealed containers such as weighing bottles or syringes. In the event of a spill, requalification of balance may be necessary, depending on the nature of the spill. Safety considerations when weighing During a weighing, the analyst may be exposed to high concentrations of a pure substance. The analyst must carefully consider this possibility at all times and should be familiar with the precautions described in the substance’s Material Safety Data Sheet before weighing it. Hazardous materials should be handled in an enclosure that has appropriate air filtration. Many toxic – and possibly allergenic – substances present as liquids or finely divided particles. When weighing these substances, analysts should use a mask that covers the nose and mouth to prevent any inhalation of the substance, and they should use gloves to prevent any contact with the skin. [Note – The use of gloves is good practice for handling any chemical. If it is necessary to handle the container being weighed, the analyst should wear gloves not only for selfprotection but also to prevent moisture and oils from being deposited on the weighed container.

Échantillons volatiles : Lors de la pesée d’un liquide à faible point d’ébullition, le spécimen doit être de conservé dans un récipient ayant une fermeture à petit diamètre. Tarer le récipient et l’enceinte. Ajouter la quantité désirée d’échantillon et remplacer l’enceinte. Après que l’affichage de la balance s'est stabilisé, enregistrer le poids du spécimen. Échantillons froids ou chauds : Les échantillons chauds ou froids devraient être à la même température que celle du laboratoire, sinon les lectures de poids peuvent être erronées. Pour les échantillons chauds, le poids apparent est plus petit que le poids réel à cause de la convection de la chaleur. Par exemple, une fiole qui est plus chaude que l’air ambiant réchauffe cet air, qui ensuite s’écoule vers le haut le long de la surface de la fiole et réduit le poids apparent du contenu par frottement. Échantillons hygroscopiques : Les matériaux hygroscopiques absorbent facilement l’humidité de l’atmosphère et continuent à accroître leur poids s’ils restent exposés. Par conséquent, les échantillons hygroscopiques doivent être soit pesés rapidement ou placés dans un récipient fermé. Pour un récipient fermé, les analystes devraient tarer le récipient ; ajouter la quantité désirée d’échantillon et replacer l’ensemble. Après stabilisation de l’affichage de la balance, l’analyste peut enregistrer le poids du spécimen. Échantillons stériles ou dangereux : La pesée d’échantillons stériles ou présentant un risque biologique devrait avoir lieu à l’intérieur d’un banc propre, une enceinte de sécurité biologique, un isolateur, ou un dispositif de confinement équivalent. Le flux d’air à l’intérieur de la hotte peut potentiellement provoquer une instabilité à la balance ; ainsi, après l’installation de la balance dans la hotte, les analystes devraient réaliser une étude rigoureuse de qualification avec des poids artefacts convenables (voir <41>) pour déterminer si la performance de la balance est acceptable dans cet environnement. Pesée de produits corrosifs : De nombreux produits chimiques, comme les sels, sont corrosifs et des matériaux de cette nature ne devraient pas être projetés sur le plateau de la balance ou à l’intérieur de la chambre de pesée de la balance. Un soin tout particulier est indispensable lors de la pesée de matériaux de cette nature. Les analystes devraient prendre en considération les récipients scellés, comme les fioles ou les seringues. Dans le cas de projection, une nouvelle qualification de la balance peut être nécessaire, selon la nature de la projection. Considérations de sécurité lors du pesage Au cours d’une pesée, l’analyste peut être exposé à de fortes concentrations de substance pure. L’analyste doit soigneusement examiner cette possibilité à tout moment et devrait être familier avec les précautions décrites dans la fiche de données de sécurité d’une substance avant de la peser. Les produits dangereux doivent être manipulés dans une enceinte ayant un système approprié de filtration de l’air. Beaucoup de substances toxiques – et éventuellement allergènes – sont présentes dans des liquides ou des particules finement réduites. Lors de la pesée de ces substances, les analystes devraient porter un masque couvrant le nez et la bouche pour éviter toute inhalation de la substance, et ils devraient utiliser des gants pour empêcher tout contact avec la peau. [Note – Le port de gants est une bonne pratique pour la manipulation de tout produit chimique. S’il est nécessaire de manipuler les récipients à peser, l’analyste devrait porter des gants, non seulement pour l’autoprotection, mais aussi pour éviter de déposer de l’humidité et des huiles sur le récipient à peser.]

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

New USP requirements for weighing

Annexe 3 – Exemple de constat de vérification pour le chapitre général 41 de l’USP CONSTAT DE VÉRIFICATION N°DL-001-06-2013-GC 41 IDENTIFICATION DE LA BALANCE Marque : ____________ METTLER TOLEDO _____ Modèle:_____________ XP205 __________________ N° de série : _________ 1235436786 ______________ Portée Max. : ________ 210 g ___________________

DÉTENTEUR Nom : MEDOCS LABORATORY Département: GALÉNIQUE Pièce n° : B332 Adresse : 26, Avenue Paul Doumer – 75016 PARIS

Poids minimum : _____ 50 mg ___________________ Classe de précision : ___ I _______________________ Échelon réel d : _______ 0,01 mg _________________ ESSAI DE RÉPÉTABILITÉ Valeur nominale de la charge : 1 g Valeur de la tare : 50 g Plus petit poids net recherché, pppnr : 50 mg N° de pesée Valeur affichée Traitement de la répétabilité : 2 s 2 0,000011 g Pesée 1 1,00000 g = 0,043% = Pesée 2 1,00000 g 0,05 g pppnr Pesée 3 1,00001 g Écart-type > 0,41d : Oui No Pesée 4 1,00003 g Pesée 5 1,00002 g Calcul du poids minimum, PM : Pesée 6 1,00000 g PM = 2000 s = 2000 0,000011 g = 0,022 g Pesée 7 1,00000 g PM inférieur à pppnr : Oui Non Pesée 8 1,00000 g Pesée 9 1,00000 g La répétabilité est inférieure à 0,10 %. Pesée 10 1,00000 g Écart-type, s 0,000011 g Répétabilité conforme : Oui Non ESSSAI D’EXACTITUDE Charge

Valeur certifiée 200,00008 g

Valeur affichée Erreur 200,00011 g 0,00003 g Exactitude conforme : Oui

EMT ± 0,10000 g

Succès/Échec Succès

Non

Remarques sur l’instrument: N/A ___________________________________________________________________________ Conforme avec la procédure GC 41 SOP, version n°1

Oui

Date du contrôle : 07/06/2013 __________________

Nom et signature de l’opérateur : Jean DURANT ______

Non

N° de série des poids étalons : 12568 (série de poids F1) ______________________________ N° de série du certificat d’étalonnage : AA-58974 ___________________________________ Date d’édition du certificat d’étalonnage : 05/10/2012 ________________________________

Annex 3 – Example of test report for USP General Chapter 41 VERIFICATION REPORT N°DL-001-06-2013-GC 41 BALANCE IDENTIFICATION Brand: ______________ METTLER TOLEDO ____ Model: ______________ XP205 __________________ Serial number: ________ 1235436786 _____________ Max. capacity: ________ 210 g ___________________

OWNER Name: MEDOCS LABORATORY Department: GALENIQUE Room n°: B332 Address: 26, Paul Doumer Avenue – 75016 PARIS

Minimum weight: _____ 50 mg __________________ Accuracy class: _______ I_______________________ Increment, d: _________ 0.01 mg _________________ REPEATABILITY TEST Nominal load value: 1 g Weighing # Weighing result 1 Weighing result 2 Weighing result 3 Weighing result 4 Weighing result 5 Weighing result 6 Weighing result 7 Weighing result 8 Weighing result 9 Weighing result 10 Standard deviation, s

Tare load value: 50 g Desired smallest net weight, dsnw: 50 mg Indication displayed Assessment against repeatability requirement: 1.00000 g 2 s 2 0.000011 g = = 0.043% 1.00000 g desired smallest net weight 0.05 g 1.00001 g Standard deviation > 0.41d: Yes No 1.00003 g 1.00002 g Calculation of Minimum Weight, MW: 1.00000 g MW = 2000 s = 2000 0.000011 g = 0.022 g 1.00000 g MW below dsnw: Yes No 1.00000 g 1.00000 g The repeatability meets the requirement of 0.10 %. 1.00000 g Repeatability complies: Yes No 0.000011 g ACCURACY TEST

Load

Certified value 200.00008 g

Displayed value Error 200.00011 g 0.00003 g Accuracy correct: Yes

MPE ± 0.10000 g

Pass/Fail Pass

Remarks about the instrument: N/A _________________________________________________________________________ Compliant with the procedure GC 41 SOP, version n°1

Yes

Date of the control:07/06/2013 _________________

Operator’s name & Signature: John Durant ___________

Serial n° of the standards weights:12568 (set of F1 weights) ___________________________ Serial n° of the calibration certificate:AA-58974 _____________________________________ Date of issue for the calibration certificate:05/10/2012 ________________________________

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

New USP requirements for weighing

Annexe 4 – Exemple de constat de vérification pour le chapitre général 1251 de l’USP

CONSTAT DE VÉRIFICATION N°DL-001-06-2013-GC 1251 IDENTIFICATION DE LA BALANCE Marque : ____________ METTLER TOLEDO _____ Modèle: ____________ XP205 __________________ N° de série : _________ 1235436786 ______________ Portée Max. : ________ 210 g ___________________

DÉTENTEUR Nom : MEDOCS LABORATORY Département: GALÉNIQUE Pièce n° : B332 Adresse : 26, Avenue Paul Doumer – 75016 PARIS

Poids minimum : _____ 50 mg___________________ Classe de précision : ___ I _______________________ Échelon réel, d : ______ 0,01 mg _________________ ESSAI DE RÉPÉTABILITÉ Valeur nominale de la charge : 1 g N° de pesée Valeur affichée Pesée 1 1,00000 g Pesée 2 1,00000 g Pesée 3 1,00001 g Pesée 4 1,00003 g Pesée 5 1,00002 g Pesée 6 1,00000 g Pesée 7 1,00000 g Pesée 8 1,00000 g Pesée 9 1,00000 g Pesée 10 1,00000 g Écart-type, s 0,000011 g

Valeur de la tare : 50 g Plus petit poids net recherché, pppnr : 50 mg Traitement de la répétabilité :

2 s 2 0,000011 g = = 0,043% plus petit poids net recherché 0,05 g Écart-type > 0,41d : Oui No

Calcul du poids minimum, PM : PM = 2000 s = 2000 0,000011 g = 0,022 g PM inférieur à pppnr : Oui Non La répétabilité est inférieure à 0,10 %. Répétabilité conforme : Oui

Non

ESSAI D’EXCENTRATION Valeur de la charge proche de Max/3 : 100 g EMT : ± 0,05000 g Emplacement Valeur affichée 100,00003 g 100,00003 g 100,00003 g Écart / 0,00000 g 0,00000 g Plus grand écart 0,00000 g Schéma du plateau et emplacements de la charge de contrôle :

Excentration conforme :

100,00003 g 0,00000 g

Oui

100,00003 g 0,00000 g

Non

ESSAI DE LINÉARITÉ Charge 1 Charge 2 Charge 3

Valeur de la charge 100,00002 g 150,00005 g 220,00008 g

Valeur affichée 100,00003 g 150,00007 g 220,00011 g

Erreur EMT 0,00001 g ± 0,05000 g 0,00002 g ± 0,07500 g 0,00003 g ± 0,11000 g Linéarité conforme : Oui

Succès/Échec Succès Succès Succès Non

ESSAI DE SENSIBILITÉ La charge 3 de l’essai de linéarité est utilisée pour évaluer la sensibilité de la balance. Sensibilité conforme : Oui

Non

Remarques sur l’instrument : N/A _______________________________________________________________________ Conforme avec la procédure GC1251 SOP, version n°1

Oui

Date du contrôle : 15/06/2013 __________

Nom et signature de l’opérateur : Jean DURANT ______

Non

N° de série des poids étalons: 12568 (série de poids F1) _______________________________ N° de série du certificat d’étalonnage: AA-58974 _____________________________________ Date d’édition du certificat d’étalonnage: 05/10/2012 __________________________________

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

New USP requirements for weighing

Annex 4 – Example of test report for USP General Chapter 1251

VERIFICATION REPORT N°DL-001-06-2013-GC 1251 BALANCE IDENTIFICATION Brand: _____________ METTLER TOLEDO ____

OWNER Name: MEDOCS LABORATORY Department: GALENIQUE Room n°: B332 Address: 26, Paul Doumer Avenue – 75016 PARIS

Model: _____________ XP205 __________________ Serial number: _______ 1235436786______________ Max. capacity: _______ 210 g ___________________ Minimum weight: ____ 50 mg __________________ Accuracy class: ______ I _______________________ Increment, d: ________ 0.01 mg _________________

REPEATABILITY TEST Nominal load value: 1 g Tare load value: 50 g Desired smallest net weight, dsnw: 50 mg Weighing # Displayed value Assessment against repeatability requirement: Weighing result 1 1.00000 g 2 s 2 0.000011 g = = 0.043% Weighing result 2 1.00000 g desired smallest net weight 0.05 g Weighing result 3 1.00001 g Standard deviation > 0.41d: Yes No Weighing result 4 1.00003 g Weighing result 5 1.00002 g Calculation of Minimum Weight, MW: Weighing result 6 1.00000 g MW = 2000 s = 2000 0.000011 g = 0.022 g Weighing result 7 1.00000 g MW below dsnw: Yes No Weighing result 8 1.00000 g Weighing result 9 1.00000 g The repeatability meets the requirement of 0.10 %. Weighing result 10 1.00000 g Repeatability complies: Yes No Standard deviation 0.000011 g ECCENTRICITY TEST Value of the test load close to Max/3: 100g Location N° Displayed value 100.00003 g Deviation / Largest deviation 0.00000 g

MPE: ± 0.05000 g 100.00003 g 0.00000 g

100.00003 g 0.00000 g

Lay out of the load receptor and locations of the control load:

100.00003 g 0.00000 g

Eccentricity correct: Yes

100.00003 g 0.00000 g

LINEARITY TEST Load 1 Load 2 Load 3

Nominal test value 100.00002 g 150.00005 g 220.00008 g

Displayed value 100.00003 g 150.00007 g 220.00011 g

Error 0.00001 g ± 0.00002 g ± 0.00003 g ± Linearity correct:

MPE 0.05000 g 0.07500 g 0.11000 g Yes No

Pass/Fail Pass Pass Pass

SENSITIVITY TEST The load 3 of the linearity test is used to assess the balance sensitivity.

Sensitivity correct:

Yes

Remarks about the apparatus: N/A ______________________________________________________________________ Compliant with the procedure GC 1251 SOP, version n°1

Yes

Date of the control: 15/06/2013 _________

Operator name & Signature: John Durant _______

Serial n° of the standards weights: 12568 (set of F1 weights) ___________________________ Serial n° of the calibration certificate: AA-58974 _____________________________________ Date of issue for the calibration certificate: 05/10/2012 ________________________________

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

New USP requirements for weighing

Annexe 5 – Exemple de constat de vérification combiné

CONSTAT DE VÉRIFICATION N°DL-002-06-2013 DÉTENTEUR

IDENTIFICATION DE LA BALANCE Marque : ______ METTLER TOLEDO__

Nom : LABORATOIRE MEDOCS

Modèle : ______ XS2002S _____________

Département: GALÉNIQUE

N° de série : ___ 1235436786 ___________

Pièce n° : B332

Portée Max. : ___ 2100 g ____

Adresse : 26, Avenue Paul Doumer – 75016 PARIS

Classe : _______ II ________ Échelon, e : ____ 0,02 g _____ Échelon réel, d : 0,01 g _____ Répétabilité correcte : Oui

Non

ESSAI DE RÉPÉTABILITÉ Répétabilité conforme à 0,10% :

Oui

Non

Valeur de la charge proche de Max/2 : 1000 g EMT à Max/2 : N° de pesée Pesée 1 Pesée 2 Pesée 3 Pesée 4 Pesée 5 Pesée 6 Pesée 7 Pesée 8 Pesée 9 Pesée 10 Linéarité correcte : 0 Charge Charge Charge Charge Charge La charge

± 0,06 g Valeur affichée 1000,00 g 1000,00 g 1000,01 g 1000,00 g 1000,00 g 999,99 g 1000,00 g 1000,00 g 1000,01 g 1000,00 g Oui

Non

Calcul de l'étendue 0,02 g Calcul de l'écart-type, s 0,0056 g Plus petit poids net recherché, pppnr 20 g Évaluation de la répétabilité 2 s 2 0,0056 g = = 0,056% < 0,10% plus petit poids net recherché 20 g s > 0,41d (0,0041g) : Oui Non Calcul du poids minimum, PM PM = 2000 s = 2000 0,0056 g = 11,2 g PM < pppnr : Oui Non ESSAI DE LINÉARITÉ Linéarité conforme à 0,05%: Oui

Charge d'essai 0g 200 g 500 g 1000 g 1500 g 2000 g

Valeur affichée Erreur EMT EMT USP 0,00 g 0,00 g / ± 0,04 g 200,00 g 0,00 g ± 0,04 g ± 0,1 g 500, 00 g 0,00 g ± 0,06 g ± 0,25 g 1000,00 g 0,00 g ± 0,06 g ± 0,5 g 1500,00 g 0,00 g ± 0,06 g ± 0,75 g 2000,01 g 0,01 g ± 0,06 g ±1g ESSAI DE SENSIBILITÉ de l’essai de linéarité est utilisée pour évaluer la sensibilité de la balance

Sensibilité conforme à 0,05% :

Oui

Non Succès/Échec Succès Succès Succès Succès Succès Succès

Non

Charge d'essai 2000 g

Valeur affichée Erreur EMT USP Succès/Échec Charge 2000,01 g 0,01 g Succès ±1g ESSAI D'EXCENTRATION Valeur de la charge d'essai proche de Max/3 : 1000 g Excentration correcte: Oui Non EMT à Max/3 :

± 0,06 g

N° d'emplacement Valeur affichée 1000,00 g 1000,01 g 1000,00 g 1000,00 g Erreur 0,00 g 0,01 g 0,00 g 0,00 g Valeur de la charge d'essai proche de Max/3 : 1000 g Excentration conforme à 0,05%: Oui EMT USP à Max/3 : ± 0,5 g N° d'emplacement Valeur affichée Écart

/ /

1000,00 g /

1000,01 g 0,01 g

1000,00 g 0,00 g

1000,00 g 0,00 g Non

1000,00 g 0,00 g

Schéma du récepteur de charge et emplacement de la charge d'essai :

Remarques sur l'appareil contrôlé : N/A ______________________________________________________________ Conforme à la procédure " DUAL SOP " version n° : 1 Date du contrôle : 18/09/2013 ____________

Oui

Non

Nom de l'opérateur & Signature : Jean DURANT

N° de série des poids et du certificat d'étalonnage : Série de poids n°165754 & Z987/876/04 __ Date du certificat d'étalonnage : 15/05/2013 __________________________________________ Ce document ne peut pas être utilisé comme certificat d'étalonnage

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

New USP requirements for weighing

Annex 5 – Example of combined tests report

VERIFICATION REPORT N°DL-002-06-2013 BALANCE IDENTIFICATION OWNER Name: MEDOCS LABORATORY Brand: ___________ METTLER TOLEDO Department: GALENIC Model: __________ XS2002S ___________ Serial number: ____ 1235436786 _________ Room n°: B332 Max. capacity: ____ 2100 g ____ Address: 26, Paul Doumer Avenue – 75016 PARIS Accuracy class: ____ II ________ Interval, e:________ 0.02 g _____ Increment, d:______ 0.01 g _____ REPEATABILITY TEST Repeatability test: Repeatability correct: Yes No Repeatability meets 0.10%: Yes

Value of the test load close to Max/2: 1000 g MPE at Max/2:

± 0.06 g

Max/2 Weighing result 1 Weighing result 2 Weighing result 3 Weighing result 4 Weighing result 5 Weighing result 6 Weighing result 7 Weighing result 8 Weighing result 9 Weighing result 10 Linearity correct: 0 Load Load Load Load Load The load

Yes

Test load 0g 200 g 500 g 1000 g 1500 g 2000 g

Reading 1000.00 g 1000.00 g 1000.01 g 1000.00 g 1000.00 g 999.99 g 1000.00 g 1000.00 g 1000.01 g 1000.00 g

Deviation assessment 0.02 g Standard deviation calculation, s 0.0056 g Desired smallest net weight, dsnw 20 g Assessment against repeatability requirement 2 s 2 0.0056 g = 0.056% < 0.10% = Desired smallest net weight 20 g s > 0.41 d (0.0041g): Yes No Calculation of Minimum Weight, MW MW = 2000 s = 2000 0.0056 g = 11.3 g MW < dsnw : Yes No LINEARITY TEST Linearity meets 0.05%:

Yes

Error MPE 0.00 g ± 0.04 g 0.00 g ± 0.04 g 0.00 g ± 0.06 g 0.00 g ± 0.06 g 0.00 g ± 0.06 g 0.01 g ± 0.06 g SENSITIVITY TEST of the linearity test is used to assess the balance sensitivity

Sensitivity meets 0.05%: Test load 2000 g

Reading 0.00 g 200.00 g 500. 00 g 1000.00 g 1500.00 g 2000.01 g

Yes

USP MPE / ± 0.1 g ± 0.25 g ± 0.5 g ± 0.75 g ±1g

Pass/Fail Pass Pass Pass Pass Pass Pass

Pass/Fail Pass

/ /

Error USP MPE 0.01 g ±1g ECCENTRICITY TEST Value of the test load close to Max/3: 1000 g Eccentricity correct: Yes Load

MPE at Max/3:

Reading 2000.01 g

± 0.06 g

Location N° Reading 1000.00 g Error 0.00 g Value of the test load close to Max/3: 1000 g

1000.01 g 1000.00 g 1000.00 g 0.01 g 0.00 g 0.00 g Eccentricity meets 0.05%: Yes

1000.00 g 0.00 g

USP MPE at Max/3: ± 0.5 g Location N° Indication displayed Deviation

1000.00 g /

1000.01 g 0.01 g

1000.00 g 0.00 g

Lay out of the load receptor and locations of the test load:

Remarks about the controlled apparatus: N/A _______________________________________________________ Compliant with the procedure " DUAL SOP

" version n°: 1

Date of the control: 18/09/2013 __________

Yes

Operator name & Signature: Durant John

Serial N° of the masses & calibration certificate N°: Weight set n°165754 & Z987/876/04 ____ Date of the masses calibration certificate: 15/05/2013 ___________________________________ This document may not be used as a calibration certificate

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

Nouvelles exigences USP en matière de pesage

New USP requirements for weighing

Références/References

Adresses des auteurs/Authors’ addresses

1/ General Chapter <41> Balances, US Pharmacopoeia USP36-

Q Denis Louvel, Mettler-Toledo SAS, 18-20, avenue de la Pépinière, F-78222 Viroflay Cedex. denis.louvel@mt.com

NF31 through Second Supplement, Rockville, Maryland, 2013, Online-Edition.

2 / General Chapter <1251> Weighing on an Analytical Balance, US Pharmacopoeia USP36-NF31 through Second Supplement, Rockville, Maryland, 2013, Online-Edition.

Q Bruno Baute, Novartis Consumer Health Services SA, Route de l’Etraz 2, CH-1260 Nyon.

3/ Reichmuth A., Fritsch K. - Good weighing practices in the

Q Marie-Dominique Blanchin, Faculté de Pharmacie, Laboratoire de Chimie analytique, BP 14491, F-34093 Montpellier Cedex 5.

pharmaceutical industry, Risk-based qualification and life cycle management of weighing systems. - Pharm. Eng., 29, 6, 2009.

4/ Guidelines on the calibration of non-automatic weighing systems, EURAMET cg-18, Version 3.0, European Association of National Metrology Institutes, Braunschweig, Germany, 2011. Available at: www.euramet.org.

5/ US Food and Drug Administration. Questions and Answers on Current Good Manufacturing Practices, Good Guidance Practices, Level 2 Guidance – Equipment. Available at: http:// www.fda.gov/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm124777.htm.

Q Marie-Christine Bonenfant, Laboratoire central de la Préfecture de Police, 39 bis, rue de Dantzig, F-75015 Paris. Q Xavier Dua, High-Tech Detection Systems, Parc d’activités du Moulin de Massy, 3, rue du Saule-Trapu, BP 246, F-91882 Massy Cedex. Q Richard Dybiak, Mines Douai, 941, rue Charles-Bourseul, CS 10838, F-59508 Douai Cedex. Q Guido Goller, Ethypharm, Chemin de la Poudrière, F-76121 Le Grand-Quevilly.

6/ USP 36-NF31 – General notices and requirements (published 01-Nov-2012; official 01-May-2013). http://www.usp. org/sites/default/files/usp_pdf/EN/USPNF/gn_usp36.pdf

Q Claude Lebranchu, Laboratoire d’Hygiène de la Ville de Paris, 11, rue George-Eastman, F-75013 Paris.

7/ Louvel D. - La poussée aérostatique et son incertitude. - STP Pharma Prat., 20, 6, 391-404, 2010.

Q Jean-Jacques Poulain, GlaxoSmithKline Vaccines, Avenue Fleming 20, B-1300 Wavre.

8/ OIML recommendation R76 – Non-automatic weighing

Q Isabelle Sabalic, Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.

instrument – Part 1: Metrological and technical requirements.

Q Michael Vandenhende, Novartis Consumer Health Services SA, Route de l’Etraz 2, CH-1260 Nyon. Expert consulté/Consulted expert Dr. Klaus Fritsch, Committee work within the USP Expert Panel responsible for the revision of General Chapters 41 and 1251, Mettler-Toledo AG, Im Langacher, CH-8606 Greifensee.

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

regulatory review The current review period has seen a number of changes in the regulation of medicines and regulatory guidance in the EU, International markets and the USA

USA Quality Attribute Considerations for Chewable Tablets – Guidance for Industry

This guidance provides manufacturers of chewable tablets with the Center for Drug Evaluation and Research’s (CDER’s) current thinking on the critical quality attributes that should be assessed during the development of these drug products. It also provides recommendations about submitting developmental, manufacturing and labelling information for chewable tablets that must be approved by the CDER before they can be distributed. Chewable tablets should be safe and easy to use in a diverse patient population, pediatric/adult/elderly patients who are unable or unwilling to swallow intact tablets. Quality Metrics Technical Conformance Guide – Technical Specifications Document

This guide supplements the draft Food and Drug Administration (FDA) Guidance for Industry on Request for Quality Metrics and provides recommendations about submission of information that will support the FDA’s calculation of quality metrics. Updating ANDA Labeling After the Marketing Application for the Reference Listed Drug Has Been Withdrawn

This draft guidance describes a process for updating labelling for abbreviated new drug applications (ANDAs) in cases where the FDA has withdrawn approval of the new drug application (NDA) for the ANDA’s reference listed drug for

reasons other than safety or effectiveness.

Europe Improving safety – first-inhuman clinical trials

The European Medicines Agency (EMA) in cooperation with the European Commission and the Member States has started a review of the guidelines that describe firstin-human clinical trials and the data needed to enable their appropriate design and allow initiation. The review will identify which areas may need to be revised in light of the tragic incident which took place during a Phase I first-in-human clinical trial in Rennes, France in January 2016. Eudralex Volume 3 Sterilisation of the Medicinal Product, Active Substance, Excipient and Primary Container

This draft guideline is open for comment until 13 October 2016. It replaces the previous annexes to pharmaceutical development decision trees for the selection of sterilisation methods. It includes revised information on methods of sterilisation previously described in Note for Guidance on Manufacture of the Finished Dosage Form. Implementation plan – introduction of safety features on the packaging of centrally authorised medicinal products for human use

The EMA and the European Commission have prepared this implementation plan to guide applicants and marketing authorisation holders (MAHs) through the regulatory changes necessary to accommodate the new legislative requirements of the Falsified Medicines Directive (FMD). MAHs must implement the safety features by the 9 February 2019. Can regulators influence the affordability of medicines?

Regulators are willing to play their part in solving the problem and in

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

facilitating continued access of patients to safe and effective medicines. In an article published in the New England Journal of Medicine, two senior representatives of the EMA, plus the Heads of two national agencies discuss possible regulatory interventions. EMA and Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) statements on BREXIT

Basically the outcome for the present time of the Brexit decision appears to be “business as usual”. Transatlantic Trade and Investment Partnership (TTIP) – EU proposal for an annex on medicinal products

Similar proposals have been explored before in the proposed EU/USA Mutual Recognition Agreement. Since that time, there appears to be increasing recognition that, with the globalisation of the pharma industry, the sharing of some of the regulatory burden makes sense. MHRA Blog

New issues of the MHRA Blog cover the following topics. • Qualification of customers, what wholesalers need to know. • Manufacture of investigational medicinal products – frequently asked questions. • Tackling the illegal trade in medicines. • Refrigerated medicinal products, transportation, packing, temperature management, use of third party couriers and returns. • Handling of unexpected deviations. GxP Data Integrity Definitions and Guidance for Industry

This draft for consultation provides guidance on data integrity expectations that should be

REGULATORY REVIEW

considered by organisations involved in all aspects of the chemical and pharmaceutical development lifecycle. Organisations are not expected to implement a forensic approach to data checking on a routine basis, but instead design and operate a fully documented system that provides an acceptable state of control based on the data integrity risk with supporting rationale.

continued

International WHO Guidance on Good Data and Record Management Practices

This final guidance consolidates existing normative principles and gives detailed illustrative implementation guidance to bridge the gaps in current guidance. Additionally, it gives explanations as to what these requirements mean in

practice and what should be demonstrably implemented to achieve compliance. For further information on these and other topics, we suggest you refer to the websites of relevant regulatory bodies and to current and past editions of “GMP Review News” published by Euromed Communications. To subscribe to this monthly news service contact info@euromedcommunications.com

Automated, Rapid Environmental Monitoring.

Automate Your Your Environmental Monitoring. Environmental monitoring through the Growth Direct™ System automates the high volume testing of surfaces, water ater,, personnel and air. air. The non-destructive test provides positive results in hours and final results in half the time of traditional methods. Sample preparation mirrors the existing method. The system uses no reagents for testing and provides results in CFU’s. Configurable action and alert limits provide faster response to potential contamination events. The two incubators can be configured to hold over 700 environmental monitoring cassettes. www.rapidmicrobio.com To learn more about automating your Environmental monitoring, visit www .rapidmicrobio.com

CALL FOR ARTICLES Dear Colleague We hope you enjoy the European Industrial Pharmacy and find it both useful and informative. We are currently seeking new articles for future issues of the journal and would like to invite you to contribute an article or review paper on any aspect of industrial pharmacy to the journal. All issues of European Industrial Pharmacy are indexed by both Scopus and Embase and thus are available through the listings for any other industrial pharmacist internationally. Please contact the Managing Editor, Sue Briggs (suze.briggs@sky.com) for further information or submissions.

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

bottled brown

Ada Lovelace rubbed shoulders with Faraday and had Mary Somerville as private tutor. Lovelace’s notes on Babbage’s (mechanical) difference engine recorded mathematical symbols in the correct order in 1843. They were probably the first computer software: one foundation of our world.

helps you check spelling and grammar and is getting better. According to the futurist Christopher Barnatt, almost certainly, low-cost, real-time, highquality copy editing and proofing could polish human prose into an error-free shape in a particular style for a particular audience in 5 to 10 years. That might be a report to your manager or board, a standard operating procedure or a reply to a regulatory inspection.

Poetry

Enhancement

She called her study “poetic science”; her father was the poet Byron. Their world was mingled with the beliefs of their age. They included that opium was harmless and other inhabitants of a Gothic reality were other-worldly creatures such as fairies. In 1996, the computer “Deep Blue” beat a chess grand master. Today, almost “pedestrian” computers routinely beat the best human grand masters. The ancient Chinese game “Go” is vastly more complex than chess. The computer program “Alpha Go” could not find sufficient games of “Go,” played between humans, to program its memory so it played against itself: a simulation for human intuition. It then played against a superlative human “Go” player. The computer won. In medicine, a computer program determined, with twice the accuracy of neurologists, whether abnormal tissue in brain MRI scans were dead cells caused by radiation – or returning cancer. Your computer

I urge you: watch the 2015 film about an artificial intelligence subjected to a Turing test: “Ex Machina”; listen to Steven Hawking warning us to keep an eye on computers. They might become cleverer than humans. How would we then control them? To add spice to my speculations about all of our tomorrows, note that computer generated virtual reality is evolving. It had a clunky false dawn in the 1990s, but has come of age. With modern computing power, gyroscopes and sense stimulation of hearing, sight, smell, taste and touch, a totally immersive experience is emerging, rapidly; the porn industry is investing heavily. Ordinary reality and illusion induced by machines are starting to mingle. Virtual reality is already used to treat psychiatric problems, such as phobias, and the use of medicines may decline. Applications in the pharmaceutical industry might include an audit of a facility conducted remotely. A monthly virtual reality inspection

Cutting-edge technologies and mingled worlds

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

might cost less than a 2-yearly physical visit. Other possible applications are inventing beautiful drug molecules to stop disease processes, a consultant surgeon’s perception of an operation for students or other education such as in GMP.

Moratorium Now stir in the Crispr-cas9 technique for editing genes. Cure of hereditary diseases may prove to be quick, easy and cheap. Germ cells themselves may be modified – permanently. The possibility of creating superhumans raises ethical dilemmas and moral panics labelled “eugenics” and so on; potential unforeseen consequences abound. A binding global moratorium on research has been muted. This tsunami of novel technologies, including artificial intelligence, virtual reality and the Crispr technique, seem to blur boundaries between reality and fantasy rather as in Lovelace’s Gothic world where fairies flitted. It makes me feel queasy. If you become uneasy about the world that you glimpse on the horizon, you may be able to slow or stop it. Alternatively, that world may seem so advantageous that welcoming it becomes the only moral action. Your company may be using aspects of these technologies to develop medicines to overcome chronic serious disease. You are helping to create the future. Malcolm E Brown

news from the EIPG Free Circulation Directive Update – meeting with the European Commission A statement on modifications to the Directive on the Recognition of Professional Qualifications that includes the recommendation to add biopharmaceutical technology to the list of topics pharmacists should cover during their university education has been released. The joint statement was signed by the European associations of community pharmacists, faculties of pharmacy, pharmacy students and EIPG. At a meeting in June, Frank Peeters and Mounir Rizovsky (VAPIUPIP) represented EIPG at the presentation of the statement to representatives of the European Commission. The Falsified Medicines Directive, the Delegated Regulation and the detailed rules for the Safety Features appearing on the packaging of medicinal products Following the working group discussions during our General Assembly on the Medicines Verification System for Europe and the Delegated Regulation, an EIPG position statement was released. It was sent to the European Commission, publicised to our Member Associations and has been discussed with the European Medicines Verification Organisation. Commissioner Vytenis Andriukaitis agreed that all stakeholders should be involved with the implementation of the system and welcomed the interest shown by EIPG. Our members have been encouraged to publicise the statement and bring it to the attention of their National Medicines Verification Organisations (NMVOs), or stakeholder groups where the NMVO has not yet been formed. The text of the statement entitled “Delegated Regulation for Safety Features” can be found on our website under “News from the Bureau”. Interested Parties Meeting with the European Medicines Agency Inspectors Working Group (IWG)

A modification of the format for the

Interested Parties Meeting with the IWG has been requested and Piero Iamartino, Vice-President of Technical Affairs, attended a conference call to discuss the 2016 meeting with representatives of the IWG. It was suggested that two of the recommendations made by EIPG in their position statement on the implementation of the Delegated Regulation should be a major subject for this year’s Agenda. a) A new version of Annex 16 (Certification by a Qualified Person and Batch Release) to the Guidelines to Good Manufacturing Practices came into operation on the 15 April 2016. Although the Annex came into operation after the publication of the Delegated Regulation, it contains little specific guidance in respect of the Delegated Regulation, the unique identifier or the Repositories System. EIPG, therefore, recommends that work should start immediately on a new review of Annex 16 to determine qualified persons’ responsibilities and appropriate qualified person guidance in respect of the Delegated Regulation. b) The verification and authentication of medicinal products will involve responsible persons at wholesale dealer levels. The European Commission’s Guidelines to Good Distribution Practices (GDP) include recommendations for qualification and approval of suppliers, as well as provisions for documentation that need to take into account the way the repositories system will maintain records. EIPG recommends that, within the time period required to set up the repositories system, practices falling within the scope of the European Commission GDP guidelines need to be regularised and harmonised across Member States, and that work should start immediately on a review of the GDP guidelines to determine responsible persons’ responsibilities and appropriate

guidance in respect of the Delegated Regulation. The above will be discussed by members of the IWG during their September meeting. CE Webinar on the Clinical Trials Regulation No 536/2014: responsible, ambitious or pragmatic? Thanks to the support of Pharmacists in Industry Education and Regulation, our member from Ireland and the University College Cork, a free webinar available to all members of EIPG will be held at 5pm CET on Wednesday 5 October. The speaker will be Evgenia Mengou who is a regulatory affairs professional with over 20 years’ experience in pharmaceutical drug development and global regulatory strategy and operations. Evgenia runs a consultancy providing strategic regulatory and development advice and has gained extensive knowledge of the new Clinical Trial Regulation. Her talk will cover the Clinical Trial Regulation, its history, vision and reality and the practicalities, the transition and timelines, technical documentation and processes. After attending this webinar, participants will:

• understand the key aspects of

the new Clinical Trials Regulation, and • be aware of the planning and investment required for obtaining clinical trial authorisations. A certificate of attendance will be issued against the completion of an evaluation form and the session will count towards an hour of continuing education. Please see the EIPG website (www.eipg.eu) for sign-up information.

Jane Nicholson Executive Director jane@nicholj.plus.com

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30

WƌŽŐƌĞƐƐ DŽŶŝƚŽƌŝŶŐ ZĞƉŽƌƚ͕ ƵŐƵƐƚ ϮϬϭϲ ŽƵŶƚƌǇ ZĞĂĚŝŶĞƐƐ

ůƵĞƉƌŝŶƚ dĞŶĚĞŶĐǇ ϯϮ

ϯϮ

Ϯϰ

ϭϲ

ZĞƐƚ >ĂƚĞ &ŽůůŽǁĞƌ DĂŝŶƐƚƌĞĂŵ ĂƌůǇ ĚŽƉƚĞƌ

/ŶƐƵĨĨŝĐŝĞŶƚ ŝŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶ

/Ŷ ĚŝƐĐƵƐƐŝŽŶ

ŐĂŝŶƐƚ ůƵĞƉƌŝŶƚ

^ŵĂůů ŽƵŶƚƌǇ ůƵĞƉƌŝŶƚ

ŐƌĞĞĚ ƚŽ ůƵĞƉƌŝŶƚ

:ĂŶ Ζϭϲ &Ğď Ζϭϲ DĂƌ Ζϭϲ Ɖƌ Ζϭϲ DĂǇ Ζϭϲ :ƵŶ Ζϭϲ :Ƶů Ζϭϲ ƵŐ Ζϭϲ

'ŽǀĞƌŶĂŶĐĞ tŽƌŬƐƚƌĞĂŵ Ϯϱ ϮϬ ϭϱ

dĞĐŚŶŝĐĂů tŽƌŬƐƚƌĞĂŵ ϮϬ

EŽƚŚŝŶŐ zĞƚ ^ƚĂŬĞŚŽůĚĞƌ ůŝŐŶŵĞŶƚ DŽh ^ŝŐŶĞĚ EDsK ^ƚĂƚƵƚĞƐ ŐƌĞĞĚ EDsK ƐƚĂďůŝƐŚĞĚ

ϭϱ

ϭϬ ϭϬ

EŽƚŚŝŶŐ zĞƚ WƌŽǀŝĚĞƌ ŽŶƚĂĐƚĞĚ ŽŶƚƌĂĐƚ ^ŝŐŶĞĚ

ϱ Ϭ

WƌŽũĞĐƚ DĂŶĂŐĞƌ WƌŽǀŝĚĞƌ ^ĞůĞĐƚĞĚ

Ϭ DĂƌ Ζϭϲ

Ɖƌ Ζϭϲ

DĂǇ Ζϭϲ

:ƵŶ Ζϭϲ

:Ƶů Ζϭϲ

ƵŐ Ζϭϲ

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

DĂƌ Ζϭϲ

• Issue 30

Ɖƌ Ζϭϲ

DĂǇ Ζϭϲ

:ƵŶ Ζϭϲ

:Ƶů Ζϭϲ

ƵŐ Ζϭϲ

events OCTOBER 3–4 October 2016 – San Diego, CA, USA 3rd Annual Drug Discovery USA Congress 2016 www.europeanpharmaceuticalrevi ew.com 4–6 October 2016 – Barcelona, Spain CPhI Worldwide www.cphi.com 5–6 October 2016 – London, UK Pharma Compliance Europe 2016 www.healthnetworkcommunicatio ns.com 6–7 October 2016 – Philadelphia, PA, USA Pharma Summit 2016 www.europeanpharmaceuticalrevi ew.com 10–12 October 2016 – Barcelona, Spain World Vaccine Congress Europe www.terrapinn.com 11–12 October 2016 – Amsterdam, The Netherlands 2016 Pharmaceutical Cold & Supply Chain Logistics www.pda.org 13 October 2016 – London, UK Quality and Stability in the Distribution Chain www.jpag.org 17–18 October 2016 – Huntington Beach, CA, USA 2016 PDA Universe of Pre-filled Syringes and Injection Devices www.pda.org 18–20 October 2016 – Berlin, Germany Global Pharmaceutical Regulatory Affairs Summit www.informa-ls.com 24–25 October 2016 – Frankfurt, Germany ISPE EU Biotechnology Manufacturing Conference 2016 www.ispe.org 24–26 October 2016 – Arlington, VA, USA 11th Annual PDA Global Conference on Pharmaceutical Microbiology www.pda.org

25–26 October 2016 – Berlin, Germany Visual Inspection Forum www.pda.org 26–27 October 2016 – Cambridge, UK BioData World Congress 2016 www.healthnetworkcommunicatio ns.com

NOVEMBER 3–4 November 2016 – Washington, DC, USA 2016 PDA Outsourcing/CMO Conference www.pda.org 5–7 November 2016 – Dallas, TX, USA 2nd International Conference and Expo on Parenterals and Injectables http://parenteralsinjectables.pharmaceuticalconfere nces.com/ 6–9 November 2016 – Chicago, IL, USA Pharma Expo www.ispe.org 7–9 November 2016 – Istanbul, Turkey 2nd International Conference and Expo on Drug Discovery and Designing http://drugdiscovery.pharmaceuticalconferen ces.com/ 7–9 November 2016 – Barcelona, Spain Generic Drug Market and Contract Manufacturing http://www.europeanpharmaceuti calreview.com/ 7–9 November 2016 – Las Vegas, NV, USA World Pharma Congress http://www.europeanpharmaceuti calreview.com/ 15–16 November 2016 – Barcelona, Spain PDA Europe Outsourcing and Contract Manufacturing www.pda.org

16 November 2016 – Basel, Switzerland HPAPI World Congress 2016 http://www.europeanpharmaceuti calreview.com/ 30 November–1 December 2016 – Vienna, Austria World PharmaMES Congress 2016 www.healthnetworkcommunicatio ns.com 30 November–1 December 2016 – Brussels, Belgium Cell Therapy Manufacturing and Gene Therapy Congress www.informa-ls.com

DECEMBER 5–7 December 2016 – San Francisco, CA, USA ISPE Biopharmaceutical Manufacturing Conference www.ispe.org 6–7 December 2016 – Boston, MA, USA Genetic Testing and Diagnostics Summit www.cbinet.com

JANUARY 2017 18–19 January 2017 – London, UK Pharmaceutical Microbiology 2017 www.pharma-microbiology.com 24–25 January 2017 – Alexandria, VA, USA 12th Biosimilars Summit www.cbinet.com 23–25 January 2017 – London, UK 7th Annual Clinical Trial Supply Europe www.clinicalsupplyeurope.com 25–27 January 2017 – Amsterdam, The Netherlands 7th Annual Pharmacovigilance and Risk Management Strategies http://pharma.flemingeurope.com/ 30 January–1 February 2017 – London, UK Festival of Genomics www.festivalofgenomicslondon.com

european INDUSTRIAL PHARMACY September 2016

• Issue 30