Carcinoma multicéntrico de la mama ¿es una contraindicación para la biopsia del ganglio centinela? [ Art. de Revisión ] [ REVISTA ARGENTINA DE CIRUGIA ] Vol. 90 ‐ Num. 1 ‐ Enero‐Febrero de 2006 Montesinos, Manuel R. Los carcinomas multicéntricos han sido definidos como aquellos que ocurren en distintos cuadrantes, reservándose el término de multifocales si ocurren en el mismo cuadrante. Debido a la arbitrariedad de los límites entre los cuadrantes, que responden más a un imperativo geométrico que biológico, probablemente resulte más apropiado designar carcinomas multicéntricos a aquellos carcinomas distantes 2 a 5 cm, o simplemente, separados por alguna porción de tejido mamario sano. En el manual de estadificación TNM de 2003 son denominados carcinomas primarios simultáneos múltiples homolaterales1. Se han comunicado tasas de incidencia de entre 13 y 65%47. La primera mención de ganglio centinela en la literatura científica corresponde a un artículo publicado en 1960, de Gould y col.15, sobre carcinoma de parótida. En él se señala la existencia de un ganglio de ubicación fija en la confluencia de dos venas faciales. Debido al tamaño de la muestra y a las características de estos tumores, no se planteó allí el problema de la multicentricidad. Posteriormente, en 1977, Cabanas7 publicó su estudio de 100 linfografías, 80 de ellas en pacientes con cáncer de pene, en que destacaba la utilidad de la biopsia del ganglio centinela en enfermos portadores de esa neoplasia sin adeno-patías inguinales palpables. Este ganglio, como en el ejemplo anterior, tenía una ubicación anatómica constante. También en este caso, por tratarse de neopla-sias únicas en un órgano impar y medio, no existía el problema de la multicentricidad. Pero al aplicarse el concepto de ganglio centinela al tratamiento del melanoma, que como neoplasia primaria de la piel puede encontrarse en cualquier zona del cuerpo, surge el problema de determinar para cada territorio cutáneo el ganglio centinela en particular29. Tampoco aquí existe multicentricidad, sino excepcionalmente neoplasias primarias sincrónicas en distintos territorios.
Ganglio centinela en cáncer de la mama Al poco tiempo se trasladó el concepto del ganglio centinela al manejo de las pacientes con cáncer de la mama. El trabajo inicial de Giuliano14, en 1994, fue llevado a cabo en 172 pacientes con 174 tumores. Si bien no lo aclara taxativamente, se desprende del texto que se trataba de tumores únicos, y no menciona la multicentricidad. Albertini2, en 1996 publicó la primera serie de 62 pacientes con método combinado. También aquí se trató aparentemente de tumores únicos. La publicación de Veronesi44, en 1997, sobre 163 mujeres en quienes investigó el ganglio centinela con radiofármaco, mostró una tasa de falsos negativos del 5% (4 de 81). Dos de los cuatro casos
con falso negativo eran multicéntricos. A partir de ese dato concluyó que si bien el riesgo de falsos negativos es bajo, podría ser disminuido si se excluyeran a las pacientes con carcino-mas multicéntricos y multifocales. El concepto de ganglio centinela como el o los ganglios que reciben en forma primaria el drenaje linfático del tumor presupone cierta selectividad, que no existiría si diferentes tumores drenaran a distintos ganglios. En el estudio de validación multi-institucional sobre 443 enfermas realizado por Krag y col.22 y publicado en 1998, se señalan como uno de los criterios de exclusión a aquellas pacientes con tumores primarios múltiples. Reintgen33 en 1998 señala a la enfermedad multifocal como una de las contraindicaciones para la técnica del mapeo linfático y biopsia del ganglio centinela. Siguiendo estos preceptos, la experiencia inicial en Argentina se desarrolló considerando a la multicentricidad como un criterio de exclusión4, 25, 26, 27, 31. La Conferencia de Consenso38 sobre biopsia de ganglio centinela en carcinoma de la mama, llevada a cabo en Filadelfia en 2001, no lo recomienda en enfermedad multicéntrica fuera de ensayos clínicos controlados, aunque lo acepta en tumores multifocales de hasta 3 o 5 cm. En los protocolos prospectivos randomizados multicéntricos B-32 del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Projet (NSABP) y Z0010 y Z0011 de Grupo Oncológico del American College of Surgeons (ACOSOG) figura como criterio de exclusión la enfermedad multicéntrica35. En el Relato Oficial al 73° Congreso Argentino de Cirugía9, en 2002, fue señalado que la multicentricidad es una situación en la cual no está indicada la biopsia del ganglio centinela, siguiendo las recomendaciones existentes en ese momento. Sin embargo, también fue mencionado que existía alguna evidencia en contra.
Evidencia a favor de la biopsia del ganglio centinela en carcinoma multicéntrico Si bien se creyó que el drenaje se dirigía desde los cuadrantes mamarios hacia un plexo subareolar y de ahí a la axila, actualmente la opinión generalizada, apoyada por los resultados de los linfocentellogramas, es que el drenaje se produce directamente hacia la axila41. Por otro lado, al estudiarse los distintos sitios de inyección y agentes marcadores, se comprobó que diferentes grupos obtenían resultados comparables usando cualquiera de ellos. El éxito del mé-todo parecía estar relacionado con la experiencia del equipo y no con una técnica definida. Esto contribuyó a desarrollar la hipótesis de la existencia de que un solo ganglio drena en forma toda la mama, independientemente del sitio o material que se inyecte6. Consecuentemente, esto haría posible la aplicación de la biopsia del ganglio centinela a carcinomas multicéntricos.
¿Cuáles serían los riesgos de realizar la biopsia del ganglio centinela en carcinomas multicéntricos? Si los justificativos para emplear la biopsia del ganglio centinela en carcinoma multicéntrico fueran erróneos, se podría incurrir en dos tipos de errores: 1) en estudios de validación con vaciamiento axilar aumentaría la tasa de falsos negativos, y 2) en series en las cuales no se realizara vaciamiento con ganglio centinela negativo, aumentaría la tasa de recidiva axilar.
En cualquiera de ellas disminuiría la supervivencia alejada por subestadificación y falta de tratamiento sistémico adecuado.
El riesgo de falsos negativos Estudios de diferentes centros muestran los resultados de emplear la biopsia del ganglio centinela en tumores multicéntricos y multifocales (Tabla 1). Dos estudios de validación de la inyección subareolar con radiofármaco o radiofármaco y colorante, con vaciamiento axilar, mostraron tasas de falso negativo de 0%28, 37. Kim y col.21, del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center en 2002, presentaron 5 pacientes con carcinoma multicéntrico de mama en quienes se marcó un tumor con radiofármaco y el otro con colorante. En todos los casos, al menos un ganglio centinela fue marcado con los dos métodos. Fernández y col.10 tuvieron tasas de identificación del 98% y de falso negativo del 0% en 53 pacientes con enfermedad multifocal o multicéntrica. Kumar y col.23 investigaron el ganglio centinela en 59 pacientes con cáncer multicéntrico o multifocal con el método combinado, y tuvieron una tasa de identificación de 93% y de falso negativo del 0%. Tousimis42 del Memorial Sloan-Kettering Can-cer Center, presentó la experiencia de la biopsia de ganglio centinela en 70 pacientes con carci-nomas multicéntricos y multifocales. Encontraron una identificación del 96% y tasa de falso negativo de 8%. Los 3 falsos negativos ocurrieron en T3 y pacientes con ganglios palpables en el intraope-ratorio. Recomiendan el método en pacientes con carcinoma multicéntrico. Goyal y col.16 analizaron los hallazgos en 75 pacientes con carcinoma multifocal sobre 842 casos reclutados en la etapa de validación del ensayo multicéntrico ALMANAC. Utilizaron inyección de colorante y radiofármaco en forma peritumoral. Tuvieron una tasa de identificación del 95% y de falso negativo de 8,8%. Es posible concluir que las series analizadas presentan tasas de identificación y de falso negativo similares a las informadas en otras con tumores unifocales.
El riesgo de la recidiva regional Con respecto al riesgo de falta de control de la enfermedad regional, hay que considerar que las tasas de recidiva axilar en pacientes con vaciamiento axilar oscilan entre el 0 y 2%. Debe tenerse en cuenta que incluyen pacientes con ganglios positivos y negativos. En siete publicaciones recientes, sobre 47,23 pacientes hubieron 39 recidivas (0,82%) (Tabla 2). Con respecto a la incidencia de recidiva axilar en pacientes con ganglio centinela negativo y sin vaciamiento axilar, desde 2000 se han publicado tasas que oscilan entre 0 y 3%, con promedio de 0,37% (21 de 5581), con un promedio de seguimiento de 30 meses (entre 14 y 46) (Tabla 3). Es innegable que las tasas de recidiva axilar en las pacientes con ganglio centinela negativo son lo suficientemente bajas como para evitar en ellas el vaciamiento axilar. Aun a riesgo de que la biopsia del ganglio centinela en carcinomas multicéntricos duplicara o triplicara la tasa de recurrencia (muy improbable por la baja tasa de falsos negativos en series con vaciamiento axilar), ésta seguiría siendo baja.
La importancia de la recidiva axilar es que el 50% de las que ocurren luego de vaciamiento axilar, y el 30% de las posteriores a biopsia de ganglio centinela sin vaciamiento axilar, se asocian con la aparición de metástasis sistémicas. Actualmente se considera que este tipo de falla de tratamiento es un indicador de mal pronóstico40.
Discordancias entre falsos negativos y recidiva axilar Resulta llamativa la diferencia que se observa entre las tasas de falsos negativos entre 5 y 8% en estudios de validación con vaciamiento axilar, y las tasas de recidiva axilar que son menores de 1%, ya que deberían obedecer al mismo fenómeno: la falla de la selectividad del ganglio centinela para estimar el estado de los ganglios axilares. Podría deberse a un insuficiente seguimiento. Sin embargo, el 75% de las recidivas axilares en pacientes sometidas a mastectomía simple en uno de los brazos del estudio B-04 del NSABP ocurrieron dentro de los primeros 24 meses11. Otra causa podría ser la administración de tratamiento sistémico que produciría remisión de una eventual metástasis axilar no diagnosticada. También la radioterapia en el volumen mamario dentro del tratamiento conservador podría tratar el nivel ganglionar axilar más bajo. Por otro lado, no hay que considerar la posibilidad de una falta de relevancia clínica de las micrometástasis ganglionares. En definitiva, para conocer la influencia en la supervivencia alejada se debe esperar a contar con series con mayor número de casos y de tiempo de seguimiento. Sin embargo, el análisis de las experiencias iniciales es alentador. La Sociedad Argentina de Mastología, en su consenso de 2004, ubica la multicentricidad como contraindicación relativa. En conclusión, si bien inicialmente se consideró que la multicentricidad era una contraindicación para realizar la biopsia del ganglio centinela en el cáncer de la mama, la información actualmente disponible orienta hacia la posibilidad de emplear este procedimiento como alternativa al vaciamiento axilar en pacientes con carcinoma multicéntrico. Es un camino que merece ser explorado en Argentina, a la luz de las experiencias extranjeras mencionadas. Deben seguir siendo respetadas las demás indicaciones y los detalles técnicos del método.
Referencias
bibliográficas
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Dirección postal: Paraguay 1374, 3° «A», 1057 Capital Federal Tel. 4811-5967, e-mail: mrmontesinos@movi.com Recibido el 17 de octubre de 2005 Aceptado el 14 de noviembre de 2005 TABLA 1 Biopsia de ganglio centinela en pacientes con carcinoma multicéntrico n
% ID
% FN
Mertz, 199928
16
98
0
Schrenk, 200137
19
100
0
Kim, 200221
05
100
0
Fernández, 200210
53
98
0
Kumar, 200323
59
93
0
Tousimis, 200342
70
96
8
Goyal, 200416
75
95
8,8
TABLA 2 Recidiva axilar en pacientes con vaciamiento axilar n
Seguimiento (meses)
Recidiva axilar n %
Haagensen,198617
935
–
2 0.2
Fisher, 198511
654
54
8 1,2
Fowble, 198912
914
40
17 1,9
Veronesi, 199046
1232
72
0
Siegel, 199039
259
27
2 0,8
Recht, 199132
420
77
9 2,1
Alverson, 199318
309
55
1 0,3
TABLA 3 Recidiva axilar en pacientes con biopsia de ganglio centinela y sin vaciamiento axilar n
Seguimiento (meses)
Recidiva axilar n %
Giuliano, 200013
67
39
0
Veronesi, 200143
285
14
0
Roumen, 200136
100
24
11
Reitsamer, 200234
116
22
0
Chung, 20028
206
26
3 1,4
Badgwell, 20033
159
32
5 3,1
Veronesi, 200345
167
46
0
Blanchard, 20035
685
29
1 0,1
Winchester, 200448
614
28
1 0,16
Janssen, 200419
401
26
2 0,5
Naik, 200430
2340
31
3 0,12
Langer, 205024
122
42
1 0,7
JerusS, 200520
592
27
2 0,3
Smidt, 200540
439
26
2 0,4
Â