קרדיולוגיה update הרפואה

‫כתב העת של האיגוד הישראלי לקרדיולוגיה‬ ‫דצמבר ‪ | 2009‬מבית ההסתדרות הרפואית בישראל‬

‫ניתוח מעקפים או ‪-‬‬ ‫השתלת תומכנים ‪-‬‬ ‫סטנטים מפרישי תרופה ‪- -‬‬ ‫יעילות ובטיחות ‪-‬‬ ‫פרמקוגנטיקה של ‪-‬‬ ‫תגובתיות לקלופידוגרל ‪-‬‬ ‫החלפה מילעורית של ‪-‬‬ ‫המסתם הוותיני ‪-‬‬

‫גליון מס' ‪ | 1‬דצמבר ‪2009‬‬

‫כתב העת של האיגוד הישראלי לקרדיולוגיה‬

‫מבית ההסתדרות הרפואית בישראל‬

‫‪ 04‬ניתוח מעקפים או השתלת‬ ‫תומכנים בעקבות מחקר‬ ‫‪ SYNTAX‬על רפואה מבוססת‬ ‫עובדות ועל המציאות‬ ‫פרופ' יעקב לביא‬

‫‪ 07‬התערבות מילעורית מול‬ ‫ניתוח מעקפים אצל חולים‬ ‫עם מחלה תלת–כלית ומחלת‬ ‫עורק הכלילי השמאלי הראשי‪:‬‬ ‫לקחים ממחקר ‪SYNTAX‬‬ ‫ד"ר אלה לובוביץ'‪ ,‬פרופ' אורי רוזנשיין‬

‫‪ 12‬סטנטים מפרישי תרופה – יעילות‬ ‫ובטיחות בדור הראשון ולאחריו‬ ‫ד"ר אהרון פרימרמן‬

‫‪ 18‬מחקר ‪:HORIZONS AMI‬‬ ‫אופקים חדשים בטיפול‬ ‫באוטם שריר הלב‪ .‬האומנם?‬ ‫ד"ר אמיר הלקין‬

‫קוראים נכבדים‪,‬‬ ‫"הרפואה עדכון קרדיולוגיה" הינו עיתון‬ ‫רפואי חדש פרי יוזמת ההסתדרות הרפואית‬ ‫והאיגוד הקרדיולוגי הישראלי‪ .‬העיתון נועד‬ ‫לסקור נושאים ומאמרים מובילים בעיתונות‬ ‫הקרדיולוגית העולמית ולדון בתמורות‬ ‫המשמעותיות המתרחשות ברפואת הלב‪.‬‬ ‫מטרת העיתון היא לספק לקהל הקוראים‬ ‫עדכון (‪ )update‬בתחום המדע היישומי והקליני‬ ‫ברפואה הקרדיולוגית‪ .‬הגיליון הראשון מוקדש‬ ‫לחידושים ועדכונים בקרדיולוגיה התערבותית‪.‬‬ ‫הקרדיולוגיה ההתערבותית היא תחום‬ ‫דינמי‪ ,‬והשינויים הנצפים בה דחופים ורבים‬ ‫(יש הטוענים שדחופים מדי)‪ .‬לא כל שינוי‬ ‫הוא משמעותי ולא כל מאמר משנה את דרך‬ ‫הטיפול‪ .‬עם זאת‪ ,‬בשנה האחרונה התפרסמו‬ ‫כמה מאמרי מפתח‪ ,‬וחשבנו שמן הראוי‬ ‫לסקור אותם ולדון בהם דווקא מהפרספקטיבה‬ ‫הישראלית‪ .‬צנתורי הלב כבר מזמן לא עושים‬ ‫שימוש רק בבלון פשוט על מנת לפתוח‬

‫‪ 22‬חולי סוכרת מסוג ‪2‬‬ ‫ומחלת לב כלילית‪ :‬לקחים‬ ‫בעקבות מחקר ‪BARI 2D‬‬ ‫ד"ר דורון מנחמי ‪ ,‬פרופ' יוסף רוזנמן‬

‫‪ 26‬הערכה המודינמית פולשנית‬ ‫של היצרויות כליליות בעקבות‬ ‫מחקר ‪ :FAME‬פיזיולוגיה‬ ‫לעומת אנטומיה בהנחיית‬ ‫רה–וסקולריזציה כלילית‬ ‫ד"ר רונן יפה‬

‫‪ 28‬פרמקוגנטיקה של תגובתיות‬ ‫לקלופידוגרל – מידע קיים‬ ‫ושאלות פתוחות‬ ‫ד"ר אביב אברהם שאול‪ ,‬ד"ר אלי לב‬

‫‪ 32‬החלפה מילעורית של‬ ‫המסתם הוותיני (אורטלי) –‬ ‫המהפכה כבר כאן‬ ‫פרופ' חיים דננברג‬

‫סתימות בעורקי הלב הכליליים‪ .‬מדובר בתחום‬ ‫מתוחכם ועתיר בטכנולוגיות‪ ,‬שכיום מגדיר את‬ ‫עצמו מחדש תוך בחינה מתמדת של תוצאות‬ ‫הטיפול בצנתר והשוואתן לטיפול תרופתי מחד‬ ‫גיסא ולניתוח מעקפים מאידך גיסא‪ .‬התמורות‬ ‫שחלו בטיפול בצנתר תוך שימוש נרחב‬ ‫בסטנטים משחררי תרופה מחייבות לבחון‬ ‫את היתרונות והחסרונות של שיטות הטיפול‬ ‫העדכניות בחולי הלב‪ .‬בחוברת הנוכחית בחרנו‬ ‫להתמקד בנושאים מספר‪ ,‬מתוך מחשבה‬ ‫שהללו משמעותיים לקהל הקוראים‪.‬‬ ‫אנו מקווים שתוכלו לשאוב ידע ממתכונת‬ ‫הספרות הנוכחית‪ ,‬שתהווה בסיס לפרסומים‬ ‫קרדיולוגים נוספים בעתיד‪.‬‬ ‫בכבוד רב‪,‬‬ ‫פרופ' רן קורנובסקי‬ ‫עורך גיליון "הרפואה" עדכון (‪)update‬‬ ‫בקרדיולוגיה‪ ,‬יו"ר החוג לקרדיולוגיה‬ ‫התערבותית ומנהל מכון צנתורי‬ ‫הלב ‪ -‬מרכז רפואי רבין‬

‫חברי מערכת‬ ‫עורך‪:‬‬ ‫פרופ' רן קורנובסקי‬ ‫חברי מערכת‪:‬‬ ‫פרופ' גדי קרן‬ ‫פרופ' יעקב לביא‬ ‫פרופ' אורי רוזנשיין‬ ‫ד"ר אהרון פרימרמן‬ ‫ד"ר אמיר הלקין‬ ‫פרופ' יוסף רוזנמן‬ ‫ד"ר רונן יפה‬ ‫ד"ר אלי לב‬ ‫פרופ' חיים דננברג‬ ‫כתובת המערכת‪:‬‬ ‫רח' זבוטינסקי ‪ ,35‬בניין התאומים ‪,2‬‬ ‫ת"ד ‪ ,3566‬רמת גן‪ ,‬מיקוד ‪52136‬‬ ‫טל'‪ ,03-6100430 :‬פקס‪03-7519673 :‬‬ ‫דוא"ל‪harefuah@ima.org.il :‬‬ ‫כל המודעות המתפרסמות בעיתון הן על‬ ‫אחריות המפרסמים בלבד‪ .‬כמו־כן גם תוכן‬ ‫המאמרים הוא על אחריות הכותבים בלבד‪.‬‬ ‫לעורכי העיתון ולהסתדרות הרפואית‬ ‫בישראל אין כל אחריות לתוכן המודעות‬ ‫והמאמרים‪.‬‬

‫פרסום ושיווק‪ :‬קבוצת מדיה פארם‬ ‫אמיר דורון‪050-5569003 :‬‬ ‫גולן פרץ‪050-3003304 :‬‬ ‫‪www.mediafarm.co.il‬‬

‫צילום השער ‪istockphoto‬‬

‫הרפואה‪ | update‬קרדיולוגיה‬

‫דצמבר ‪2009‬‬

‫ניתוח מעקפים או השתלת תומכנים‬ ‫בעקבות מחקר ‪ SYNTAX‬על רפואה מבוססת‬ ‫עובדות ועל המציאות‬ ‫פרופ' יעקב לביא‬ ‫המחלקה לניתוחי לב‪ ,‬מרכז הלב ע"ש לבייב‪ ,‬המרכז הרפואי שיבא‪ ,‬תל השומר והפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‬

‫רקע‬ ‫בעידן הרפואי המודרני‪ ,‬אנו מצופים לקבוע את דפוסי התנהגותנו‬ ‫הרפואית לאור הרפואה מבוססת העובדות‪ .‬לאור זאת‪ ,‬פרסום‬ ‫ב–‪ New England Journal Of Medicine‬של מסקנתו של מחקר‬ ‫פרוספקטיבי בינלאומי שבו חולקו ‪ 1,800‬חולים באקראי לשתי‬ ‫קבוצות טיפול ולפיו אחד משני הטיפולים הוכח כטיפול הסטנדרטי‬ ‫והמקובל למחלה‪ ,‬היה אמור לסיים באופן סופי את הוויכוח בתחום‬ ‫וכל העולם הרפואי היה אמור ליישר קו על פיו ולנהוג בהתאם‪ .‬והנה‬ ‫באחרונה התפרסמו תוצאות מחקר שכזה‪ ,‬ה–‪SYNTAX TRIAL‬ש[‪,]1‬‬ ‫שבוצע בחולים עם מחלת לב טרשתית תלת–כלית או עם היצרות‬ ‫בעורק הכלילי השמאלי הראשי‪ ,‬ובו הושוו תוצאות הטיפול באמצעות‬ ‫ניתוח מעקפים כליליים לטיפול באמצעות השתלת תומכנים מצופי‬ ‫תרופה‪ .‬על אף שמסקנתו של המחקר הייתה חד–משמעית כי "ניתוח‬ ‫המעקפים נשאר שיטת הטיפול הסטנדרטית העדיפה" בחולים אלה‪,‬‬ ‫העולם הרפואי ממשיך כמנהגו מימים ימימה ורבים עדיין החולים עם‬ ‫מחלה כלילית תלת–כלית שאינם מופנים לניתוח ומטופלים באמצעות‬ ‫השתלת תומכנים (סטנטים) מרובים‪.‬‬ ‫מה היו תוצאותיו המדויקות של מחקר ה–‪ ,SYNTAX‬ומדוע‪ ,‬על אף‬ ‫מסקנתו הנחרצת‪ ,‬הוא עדיין לא הביא למהפך בתחום הטיפול בחולים‬ ‫עם מחלת הלב הטרשתית?‬

‫מחקר‬

‫‪SYNTAX‬‬

‫מחקר ‪ SYNTAX‬היה מחקר פרוספקטיבי שבו השתתפו ‪ 85‬מרכזים‬ ‫רפואיים ב–‪ 17‬ארצות באירופה ובארצות הברית‪ ,‬ובו חולקו ‪1,800‬‬ ‫חולים עם מחלה טרשתית תלת–כלית או עם היצרות בעורק הכלילי‬ ‫השמאלי הראשי באקראי ובאופן שווה לאחת משתי צורות הטיפול‪:‬‬ ‫ניתוח מעקפים או השתלת תומכנים מצופי התרופה ‪Paclitaxel‬‬ ‫מסוג ‪ .Express Taxus‬כל חולה במחקר הוערך תחילה על ידי צוות‬ ‫רב–מקצועי‪ ,‬שבו השתתפו קרדיולוג–מצנתר ומנתח לב‪ ,‬שקבעו כי‬ ‫מבחינה אנטומית היה ניתן להשיג בחולה רה–וסקולריזציה מלאה‬ ‫בכל אחת משתי צורות הטיפול‪ .‬שיטת המחקר שנבחרה הייתה‬ ‫הוכחת אי–נחיתות של אחת משתי הקבוצות בתחום היעד הראשוני‬ ‫למחקר שהוגדר כהופעת אחת מתופעות הנגד הראשיות הלבביות או‬ ‫המוחיות ‪ -‬מוות מסיבה כל שהיא‪ ,‬אוטם שריר הלב‪ ,‬אירוע מוחי או‬ ‫הצורך ברה–וסקולריזציה חוזרת (בצנתור או בניתוח מעקפים)‪ .‬בתום‬ ‫‪ 12‬חודשי מעקב היה שיעור הופעת תופעות הנגד הראשיות הלבביות‬ ‫והמוחיות גבוה יותר משמעותית בקבוצת החולים שבהם הושתלו‬ ‫התומכנים (‪ 17.8%‬לעומת ‪ 12.4%‬בחולי המעקפים‪)p=0.002 ,‬‬

‫‪4‬‬

‫(תרשים ‪ ,)1‬בעיקר עקב שיעור יתר של צורך ברה–וסקולריזציה‬ ‫חוזרת (‪ 13.5%‬לעומת ‪ ,)p > 0.001 ,5.9%‬ומכאן שעקרון הוכחת‬ ‫האי–נחיתות לא הושג‪ .‬בתום ‪ 12‬החודשים שיעורי התמותה והיארעות‬ ‫אוטם בשריר הלב היו זהים בשתי הקבוצות; שיעור האירועים‬ ‫המוחיים היה גבוה משמעותית בקבוצת החולים שנותחו (‪2.2%‬‬ ‫לעומת ‪ 0.6%‬בחולים שבהם הושתלו תומכנים‪ .)p=0.003 ,‬מסקנת‬ ‫החוקרים הייתה‪ ,‬כאמור‪ ,‬כי לאור השיעורים הנמוכים יותר של‬ ‫הופעת כל תופעות הנגד הראשיות‪ ,‬הלבביות או המוחיות‪ ,‬שהוגדרו‬ ‫כיעד הראשוני למחקר‪ ,‬בקבוצת החולים שנותחו‪ ,‬נשאר ניתוח‬ ‫המעקפים שיטת הטיפול הסטנדרטית העדיפה בחולים עם מחלה‬ ‫טרשתית תלת–כלית או עם מחלה בעורק הכלילי השמאלי הראשי‪.‬‬ ‫יש לציין בנוסף שנתוני מחקר‬ ‫בקבוצת החולים‬ ‫ה–‪ SYNTAX‬שדווחו לאחרונה‬ ‫שנותחו‪ ,‬נשאר ניתוח‬ ‫בכינוס ‪ ESC‬בברצלונה‪ ,‬במעקב‬ ‫לאחר שנתיים‪ ,‬מעצימים אף‬ ‫המעקפים שיטת‬ ‫יותר את היתרון של כירורגיית‬ ‫הטיפול הסטנדרטית‬ ‫הארוך‬ ‫בטווח‬ ‫המעקפים‬ ‫העדיפה בחולים עם‬ ‫ובהקשר הנדון‪.‬‬ ‫מחלה טרשתית‬ ‫עד כאן סיכום התוצאות‬ ‫תלת–כלית או עם‬ ‫‪SYNTAX‬‬ ‫הראשיות של מחקר‬ ‫מחלה בעורק הכלילי‬ ‫אלא‬ ‫וחד–משמעי‪.‬‬ ‫שהינו ברור‬ ‫השמאלי הראשי‬ ‫שכמו במקרים רבים אחרים‬ ‫שבהם "אלוהים נמצא בפרטים הקטנים"‪ ,‬ניתוחי התוצאות בתת–‬ ‫הקבוצות של המחקר הפכו על פיה את קערת המסקנה הראשית‬ ‫החד–משמעית של המחקר ואפשרו לכל אחד ליטול מן המחקר את‬ ‫מסקנתו האישית‪ ,‬וזאת על אף שחוקרי ‪ SYNTAX‬שבים ומדגישים‬ ‫כמה וכמה פעמים כי כל מסקנה באשר לתת–קבוצה מתוך המחקר‬ ‫איננה יותר מאשר השערת מחקר המחייבת הוכחה בנפרד‪.‬‬

‫‪SYNTAX SCORE‬‬ ‫חוקרי ‪ SYNTAX‬פיתחו לצורך המחקר שיטת דירוג חדשנית לחומרת‬ ‫המחלה הכלילית‪ ,‬המכונה ‪SYNTAX SCORE‬ש[‪ ,]2‬ולפיה דורגו‬ ‫ממצאי הצנתורים הכליליים של כל החולים במחקר‪ .‬שיטת דירוג‬ ‫מורכבת זו מעניקה ניקוד לכל אחד מהפרמטרים הרבים הבאים‬ ‫בצנתור‪ :‬עליונות אנטומית שמאלית או ימנית‪ ,‬חומרת ההיצרות‬ ‫ומיקומה‪ ,‬צורת החסימה המוחלטת ומיקומה‪ ,‬מיקום וצורת‬ ‫ההיצרות בביפורקציה או טריפורקציה‪ ,‬נוכחות היצרות אוסטיאלית‬ ‫במוצא העורק מהאאורטה‪ ,‬חומרת פיתול העורק‪ ,‬אורך ההיצרות‪,‬‬ ‫דרגת ההסתיידות בהיצרות‪ ,‬נוכחות טרומבוס בהיצרות ומידת‬

‫הרפואה‪ | update‬קרדיולוגיה‬

‫דצמבר ‪2009‬‬

‫דיון ומשמעות קלינית‬ ‫ממצאים אחרונים אלה של תת–הקבוצות נפלו כפרי בשל לידיהם‬ ‫של קרדיולוגים–מצנתרים רבים ברחבי העולם‪ ,‬שהתעלמו ממסקנתו‬ ‫הראשית של המחקר ומאזהרת מחברי המחקר ולפיה אין לראות‬ ‫בתוצאות תת–הקבוצות יותר מאשר השערות מחקר חדשות‬ ‫המחייבות הוכחה בנפרד‪ ,‬וראו בהן הצדקה מלאה להמשיך ולטפל‬ ‫בחולים עם מחלה תלת–כלית באמצעות השתלת תומכנים‪ .‬יתרה‬ ‫מזאת‪ ,‬מאחר שחישוב מדויק של ציון ה–‪ SYNTAX‬הינו הליך מורכב‬ ‫ומייגע הדורש זמן לא מבוטל‪ ,‬החלטתם של רבים מהקרדיולוגים‬ ‫המצנתרים להמשיך ולטפל בחולים מורכבים אלה באמצעות השתלת‬ ‫תומכנים לא מתבססת על חישוב אמיתי ומדויק של ציון ה–‪,SYNTAX‬‬ ‫אלא על הערכה כללית‪ ,‬מהירה וסובייקטיבית של תוצאות הצנתור‪,‬‬ ‫עוד בהיות החולה שכוב על שולחן הצנתורים‪ .‬מנגד ניצבו מנתחי‬ ‫הלב ברחבי העולם‪ ,‬שלכאורה היו אמורים ליהנות מפרות מסקנתו‬ ‫הראשית החד–משמעית של המחקר‪ ,‬וצפו בעיניים כלות בעיקור‬ ‫משמעות המסקנות‪.‬‬ ‫נוסף על יתרונותיו הברורים של מחקר ה–‪ SYNTAX‬כמחקר‬ ‫הפרוספקטיבי הגדול ביותר שבוצע עד כה להשוואת תוצאות הטיפול‬ ‫בניתוח מעקפים לאלו של השתלת תומכנים מפרישי תרופה‪ ,‬יש‬ ‫למחקר גם כמה חסרונות [‪ .]4‬ראשית‪ ,‬משך זמן המעקב במחקר‬ ‫הינו של שנה אחת בלבד‪ ,‬אם כי לאחרונה דווחו נתוני מעקב של‬ ‫עד שנתיים‪ ,‬אך הללו עדיין לא מצאו את דרכם לספרות‪ .‬מחקרים‬ ‫קודמים שבהם הושוו תוצאות ארוכות טווח של ניתוח המעקפים‬ ‫להשתלת תומכנים שאינם מפרישי תרופה‪ ,‬כמו מחקר (‪SOS (Stent‬‬ ‫‪or Surgery‬ש[‪ ,]5‬הראו יתרון הישרדותי ברור לטובת החולים‬ ‫שנותחו‪ .‬שנית‪ 78% ,‬מחולי המחקר היו גברים‪ ,‬כך שאין לדעת‬ ‫אם נתן לייחס את תוצאותיו גם לנשים‪ .‬שלישית‪ ,‬החולים שנותחו‬ ‫במחקר לא זכו לקבלת טיפול תרופתי אופטימלי (בתחום הסטטינים‪,‬‬ ‫האספירין‪ ,‬ה–‪ angiotensin-converting enzyme inhibitors‬וה–‬ ‫‪ ,)angiotensin II–receptor antagonists‬נתון שהיה עלול לתרום‬ ‫לשכיחות הגבוהה יותר של אירועים מוחיים בקבוצה זו [‪.]4‬‬ ‫למרות האמור לעיל‪ ,‬ככל שחולף הזמן מאז פרסומן הראשון של‬ ‫תוצאות מחקר ה–‪ ,SYNTAX‬הולכים וגוברים הקולות בדיונים פומביים‬ ‫המתקיימים בפורומים שונים בקרב חברי הקהילה הקרדיולוגית‬ ‫הבינלאומית‪ ,‬הקוראים להסיק את המסקנה הנכונה ממחקר‬ ‫ה–‪ SYNTAX‬ולאפשר לחולה במחלה התלת–כלית להיות שותף אמיתי‬ ‫ומלא להחלטה באיזו משתי דרכי הטיפול לבחור‪ .‬החלטה חשובה‬

‫‪D Major Adverse Cardiac or Cerebrovascular Event‬‬ ‫‪17.8‬‬

‫‪20‬‬

‫‪p=0.002‬‬ ‫‪PCI‬‬

‫‪12.4‬‬

‫)‪Cumulative Rate (%‬‬

‫היות המחלה הטרשתית מחלה דיפוזית של כלי דם קטנים‪ .‬הציון‬ ‫הכולל שהענק לכל חולה לפי שיטה זו נע בין ‪ 0‬ל–‪ ,70‬וכיום אף ניתן‬ ‫לחשבו באמצעות כלי עבודה אינטרנטי מיוחד שהעלה לרשת האתר‬ ‫‪www.syntaxscore.com‬ש[‪ .]3‬בהסתמך על ציון ה–‪SYNTAX‬‬ ‫שלהם‪ ,‬חולקו חולי המחקר לשלוש תת–קבוצות‪ :‬ציון נמוך (‪22-‬‬ ‫‪ ,)0‬ציון ביניים (‪ )32-23‬וציון גבוה (‪ 33‬ומעלה)‪ .‬כשהושוו תוצאות‬ ‫המחקר בשלוש תתי–הקבוצות התברר כי שכיחות הופעת כל‬ ‫תופעות הנגד הראשיות‪ ,‬הלבביות או המוחיות‪ ,‬שהוגדרו כיעד‬ ‫הראשוני למחקר‪ ,‬הייתה זהה בשתי קבוצות הטיפול בחולים עם‬ ‫ציוני ‪ SYNTAX‬נמוכים או עם ציוני ביניים‪ ,‬ורק בחולים עם הציונים‬ ‫הגבוהים (‪ 33‬ומעלה) הייתה שכיחות זו נמוכה באופן משמעותי יותר‬ ‫בקבוצת החולים שנותחו לעומת החולים שבהם הושתלו תומכנים‬ ‫מפרישי תרופה‪.‬‬

‫תרשים ‪ :1‬שיעורי כל תופעות הנגד הראשיות במחקר‬ ‫(מוות מסיבה כל שהיא‪ ,‬אוטם שריר הלב‪ ,‬אירוע מוחי או‬ ‫הצורך ברה–וסקולריזציה חוזרת) בשתי קבוצות [‪]1‬‬

‫‪CABG‬‬

‫‪12‬‬

‫‪10‬‬

‫‪6‬‬ ‫‪Months since Randomization‬‬

‫‪0‬‬

‫‪0‬‬

‫זו צריכה להיעשות לאחר דיון משותף של החולה עם הקרדיולוג–‬ ‫המצנתר ועם מנתח הלב‪ ,‬באווירה נינוחה ורגועה ולא בהיותו שכוב‬ ‫על שולחן הצנתורים‪ ,‬כשצנתר נעוץ במפשעתו או בעורק הרדיאלי‬ ‫שלו [‪ .]4‬רק דיון משותף שכזה יוכל להבטיח כי ההחלטה הסופית‬ ‫באשר לטיפול שייבחר תשקף נאמנה הן את הרפואה מבוססת‬ ‫העובדות והן את רצון החולה‪.‬‬

‫ביבליוגרפיה‬ ‫‪1. Serruys PW, et al. N Engl J Med. 2009;360(10):961-72.‬‬ ‫‪2. Sianos G, et al. EuroInterv.2005;1:219-227‬‬ ‫‪3. http://www.syntaxscore.com‬‬ ‫‪4. Lange RA, et al. N Engl J Med 2009;360(10):1024-1026‬‬ ‫‪5. Booth J, et al. Circulation 2008;118:381-8.‬‬

‫ככל שחולף הזמן מאז‬ ‫פרסומן של תוצאות מחקר‬ ‫ה–‪ ,SYNTAX‬הולכים וגוברים‬ ‫הקולות הקוראים לאפשר‬ ‫לחולה במחלה התלת–כלית‬ ‫להיות שותף אמיתי ומלא‬ ‫להחלטה באיזו משתי דרכי‬ ‫הטיפול לבחור‬

‫‪5‬‬

‫הרפואה‪ | update‬קרדיולוגיה‬

‫דצמבר ‪2009‬‬

‫התערבות מילעורית מול ניתוח מעקפים‬ ‫אצל חולים עם מחלה תלת–כלית‬ ‫ומחלת עורק הכלילי השמאלי הראשי‪:‬‬ ‫לקחים ממחקר ‪SYNTAX‬‬ ‫ד"ר אלה לובוביץ'‪ ,‬פרופ' אורי רוזנשיין‬ ‫מכון הלב‪ ,‬מרכז רפואי בני ציון‪ ,‬חיפה‬

‫רקע‬ ‫שלושים ושתיים שנה לאחר ביצוע ההרחבה המילעורית הראשונה‬ ‫של עורק כלילי על ידי ד"ר אנדריאס גרונציג‪ ,‬ועשרים שנה לאחר‬ ‫כניסה של תומכנים מתכתיים לשימוש על ידי הקרדיולוג ההתערבותי‪,‬‬ ‫כמות החולים עם מחלה תלת–כלית או מחלה בעורק הכלילי השמאלי‬ ‫הראשי העוברים טיפול התערבותי מילעורי (‪ )PCI‬הולכת ועולה‪.‬‬ ‫לאורך השנים נמשך הדיון המקצועי לגבי הגישה הטיפולית העדיפה‬ ‫לרה–וסקולריזציה בחולים עם מחלה תלת–כלית או מחלה בעורק‬ ‫הכלילי השמאלי הראשי‪ PCI :‬או ניתוח מעקפים‪.‬‬ ‫בשנות ה–‪ 90‬פורסמו שישה מחקרים קליניים אקראיים גדולים‪RITA, :‬‬ ‫‪ERACI, GABI, CABRI, EAST, BARI‬א[‪ ,)]6 ,5 ,4 ,3 ,2 ,1‬אשר השוו‬ ‫תוצאות של הרחבה מילעורית בעיקר באמצעות בלון (‪ )PTCA‬מול‬ ‫ניתוח מעקפים אצל חולים עם מחלה כלילית רב–כלית‪ .‬כל ששת‬ ‫המחקרים הדגימו שכיחות זהה של מוות ושל אוטם שריר הלב אצל‬ ‫חולים שטופלו על ידי ‪ PCI‬בהשוואה לחולים שעברו ניתוח מעקפים‪.‬‬ ‫לעומת זאת‪ ,‬חולים שטופלו על ידי ‪ PCI‬סבלו משכיחות גבוהה בהרבה‬ ‫של היצרות חוזרת‪.‬‬ ‫בשנות ה–‪ 90‬המוקדמות הוכנסו לשימוש תומכנים מתכתיים‬ ‫שמטרתם הייתה להוריד שכיחות של היצרות חוזרת‪ .‬בתחילת שנות‬ ‫האלפיים פורסמו חמישה מחקרים קליניים אקראיים גדולים ‪ERACI -‬‬ ‫‪- ARTS-1, SOS, MASS-II, AWESOME‬א[‪ ]11 ,10 ,9 ,8 ,7‬אשר‬ ‫בדקו ‪ PCI‬בשילוב הכנסת תומכן מתכתי מול ניתוח מעקפים אצל‬ ‫חולים עם מחלה רב–כלית‪ .‬כל המחקרים פרט ל–‪ SOS‬הדגימו תמותה‬ ‫זהה בשתי הקבוצות‪ ,‬אך בקבוצת החולים שטופלה על ידי ‪ PCI‬הייתה‬ ‫עדיין שכיחות גבוהה הרבה יותר של היצרות חוזרת‪ ,‬וחולים אלו נזקקו‬ ‫למספר רב יותר של פעולות חוזרות‪.‬‬ ‫אנליזה של ‪ 11‬המחקרים הנ"ל‪ ,‬אשר כללו סך של ‪ 8,258‬חולים עם‬ ‫מעקב עד ‪ 10‬שנים‪ ,‬מעלה שאין הבדל בשכיחות משולבת של מוות‬ ‫ואוטם בחולים עם מחלה רב–כלית המטופלת על ידי ‪ PCI‬לעומת‬ ‫ניתוח מעקפים‪ .‬בנוסף‪ ,‬שכיחות הפעולות החוזרות ירדה באופן‬ ‫משמעותי בעידן התומכנים המתכתיים לכ–‪ 15%‬לעומת מעל ל–‪50%‬‬ ‫בעידן של ‪ PTCA‬עם בלון בלבד‪.‬‬ ‫למחקרים הנ"ל כמה נקודות תורפה‪:‬‬ ‫‪ .1‬אחוז גיוס נמוך מאוד‪ :‬פחות מ–‪ 10%‬מחולים שעברו סקירה‬ ‫ראשונית עברו רנדומיזציה סופית‪ ,‬עובדה שמקשה על קבלת‬ ‫החלטות קליניות בחולה הבודד‪.‬‬ ‫‪ .2‬רוב החולים סבלו מחלה דו–כלית ומועטים ממחלה תלת–כלית‪.‬‬

‫‪ .3‬אף אחד ממחקרים אלו לא גייס חולים עם מחלה בעורק הכלילי‬ ‫השמאלי הראשי‪.‬‬ ‫כך שלמרות נתונים מעודדים אלו של שכיחות זהה של תמותה‬ ‫ואוטמים אצל חולים שעברו טיפול על ידי ‪ PCI‬וחולים שעברו ניתוח‬ ‫מעקפים‪ ,‬יש לקחת בחשבון שתוצאות אלו מתייחסות לאוכלוסייה‬ ‫מאוד מסוימת של חולים‪ ,‬כאשר רוב החולים עם מחלה תלת–כלית‬ ‫וכל החולים עם מחלה של העורק הכלילי השמאלי הראשי נשארו‬ ‫מחוץ למחקרים אלו‪ .‬כתוצאה‪ ,‬איגוד קרדיולוגי אמריקאי ואירופי עדיין‬ ‫ממליצים על טיפול ניתוחי כטיפול בחירה בחולים עם מחלה תלת–‬ ‫כלית או חולים עם מחלה של עורק הכלילי השמאלי הראשי [‪.]12‬‬ ‫בתחילת שנות האלפיים נכנסו לשימוש קליני ברחבי ארצות הברית‬ ‫ואירופה תומכנים משחררי תרופה (תמ"ת או ‪ ,)DES‬אשר הוכחו‬ ‫במחקרים קליניים אקראיים כבעלי יכולת להוריד אחוז של היצרות‬ ‫חוזרת בהשוואה לתומכנים מתכתיים [‪ .]13‬מאז השימוש בתמ"תים‬ ‫הלך וגבר‪ ,‬כך שבשנת ‪ 2006‬בוצעו בארצות הברית פי ‪ 4‬יותר פעולות‬ ‫‪ PCI‬מאשר ניתוח מעקפים‪ ,‬ובכ–‪ 90%‬מהפעולות הללו השתמשו‬ ‫בתמ"תים‪ .‬למרות השימוש ההולך וגובר בתמ"תים‪ ,‬עד לאחרונה‬ ‫לא היה אף מחקר קליני משמעותי שהשווה טיפול ניתוחי מול טיפול‬ ‫ב–‪ PCI‬עם תמ"ת אצל חולים עם מחלה תלת–כלית וחולים עם מחלה‬ ‫של העורק הכלילי השמאלי הראשי‪.‬‬

‫מחקר‬

‫ה–‪SYNTAX‬‬ ‫ב–‪NEJM‬‬

‫מחקר ‪SYNTAX‬א[‪ ]14‬אשר התפרסם בחודש מרץ השנה‬ ‫היה המחקר הקליני הגדול הראשון שהשווה יעילות ובטיחות של‬ ‫עם תמ"תים מסוג ‪ TAXUS‬בהשוואה לניתוח מעקפים אצל חולים‬ ‫עם מחלה כלילית תלת–כלית או מחלה בעורק הכלילי השמאלי‬ ‫הראשי‪ .‬המחקר התנהל ב–‪85‬‬ ‫מרכזים ברחבי ארצות הברית‬ ‫ה–‪SYNTAX SCORE‬‬ ‫ואירופה‪ 1,800 .‬חולים עם‬ ‫עולה עם מורכבות‬ ‫מחלה כלילית תלת–כלית או של המחלה הכלילית‪,‬‬ ‫מחלה בעורק הכלילי השמאלי‬ ‫והוא כולל בתוכו‬ ‫הראשי עברו רנדומיזציה לאחר מאפיינים שונים של‬ ‫מחלה טרשתית‬ ‫שקרדיולוג התערבותי וכירורג‬ ‫לב הסכימו שהם מתאימים‬ ‫לשתי האופציות הטיפוליות (‪ PCI‬או ניתוח מעקפים)‪ .‬המחקר בדק‬ ‫שכיחות משולבת של מוות‪ ,‬אוטם‪ ,‬שבץ מוחי ורה–וסקולריזציה‬ ‫חוזרת (‪ )MACE = Major Adverse Cardiovascular Events‬שנה‬ ‫‪PCI‬‬

‫‪7‬‬

‫הרפואה‪ | update‬קרדיולוגיה‬

‫‪40‬‬

‫‪19.4%‬‬ ‫‪17.4%‬‬

‫‪24‬‬

‫‪20‬‬

‫)‪Low Scores (0-22‬‬

‫‪P = 0.63‬‬

‫‪0‬‬

‫‪12‬‬ ‫‪Months since Allocation‬‬

‫‪0‬‬

‫‪40‬‬

‫)‪CABG (N=300‬‬ ‫)‪TAXUS (N=310‬‬ ‫‪22.8%‬‬ ‫)‪Intermediate (23-32‬‬ ‫‪16.4%‬‬

‫‪24‬‬

‫‪20‬‬

‫‪P = 0.06‬‬

‫‪12‬‬ ‫‪Months since Allocation‬‬

‫‪0‬‬

‫‪0‬‬

‫‪40‬‬

‫)‪CABG (N=315‬‬ ‫)‪TAXUS (N=290‬‬

‫‪28.2%‬‬ ‫)‪High Scores (≥33‬‬

‫‪20‬‬

‫‪15.4%‬‬

‫‪24‬‬

‫‪P < 0.001‬‬

‫‪12‬‬ ‫‪Months since Allocation‬‬

‫)‪Cumulative Event Rate (%‬‬

‫)‪CABG (N=275‬‬ ‫)‪TAXUS (N=310‬‬

‫)‪Cumulative Event Rate (%‬‬

‫‪8‬‬

‫תרשים ‪ :1‬מדדי ‪ SYNTAX SCORE‬והשפעתם על תוצאות‬ ‫המחקר (צנתר לעומת ניתוח מעקפים)‬ ‫(מקור ‪)www.syntaxscore.com‬‬

‫‪0‬‬

‫)‪Cumulative Event Rate (%‬‬

‫לאחר הפעולה‪ .‬במחקר נמצא כי שכיחות ה–‪ MACE‬גבוהה יותר‬ ‫בקבוצת ה–‪ PCI‬בהשוואה לקבוצת ניתוח המעקפים (‪ 17.8%‬מול‬ ‫‪ 12.4%‬בהתאם‪ .)p=0.002 ,‬ההבדל הזה ב–‪ MACE‬נבע‪ ,‬רובו‬ ‫ככולו‪ ,‬משכיחות גבוהה יותר של פעולות חוזרת בקבוצת ה–‪PCI‬‬ ‫בהשוואה לקבוצת ניתוח המעקפים (‪ 13.5%‬מול ‪ 5.9%‬בהתאם‪,‬‬ ‫‪ .)p < 0.001‬לעומת זאת‪ ,‬מדדי הבטיחות‪ ,‬קרי שכיחויות של תמותה‬ ‫ואוטם ושכיחות משולבת של אוטם‪ ,‬תמותה ושבץ מוחי‪ ,‬היו שוות בין‬ ‫שתי הקבוצות‪ .‬שכיחות השבץ המוחי הייתה נמוכה יותר בקבוצת ה–‪PCI‬‬ ‫(‪ 0.6%‬מול ‪ 2.2%‬בהתאם‪.)p=0.003 ,‬‬ ‫נוסף על האנליזה העיקרית‪ ,‬בוצעה גם אנליזה משנית של תתי–‬ ‫קבוצות אשר הוגדרו מראש בהתאם ל–‪ - SYNTAX SCORE‬כלי‬ ‫חישובי חדשני שפותח במסגרת מחקר ‪( SYNTAX‬מידע באתר‬ ‫‪ .)www.syntaxscore.com‬ה–‪ SYNTAX SCORE‬מבטא כמותית‬ ‫את המורכבות של המחלה הכלילית‪ ,‬ומעריך את דרגת הסיכון‬ ‫של ‪ PCI‬בחולים עם מחלה תלת–כלית או מחלת העורק הכלילי‬ ‫השמאלי הראשי‪.‬‬ ‫ה–‪ SYNTAX SCORE‬עולה עם מורכבות של המחלה הכלילית‪ ,‬והוא‬ ‫כולל בתוכו מאפיינים שונים של מחלה טרשתית כמו מידת הסתיידות‪,‬‬ ‫מעורבות של ביפורקציה‪ ,‬מעורבות של מוצא העורק‪ ,‬אורך של‬ ‫היצרות ומידת מעורבותם של כלי דם קטנים‪ .‬על סמך ה–‪SYNTAX‬‬ ‫‪ SCORE‬חולקו החולים‬ ‫תתי–‬ ‫חולקו לשלוש‬ ‫על סמך ממצאים העולים‬ ‫עם‬ ‫חולים‬ ‫קבוצות‪:‬‬ ‫ממחקר ה–‪ ,SYNTAX‬תוצאות‬ ‫‪ SYNTAX SCORE‬נמוך של ‪ PCI‬במחלה תלת–כלית‬ ‫(מתחת ל–‪ ,)22‬חולים‬ ‫או במחלת העורק הכלילי‬ ‫עם ‪SYNTAX SCORE‬‬ ‫השמאלי הראשי תלויות‬ ‫במורכבות של אנטומיה‬ ‫בינוני (מעל ‪ 22‬אך‬ ‫כלילית אשר באה לידי‬ ‫מתחת ל–‪ )33‬וחולים‬ ‫ביטוי כמותי ואובייקטיבי‬ ‫עם ‪SYNTAX SCORE‬‬ ‫ב–‪SYNTAX SCORE‬‬ ‫גבוה (שווה או מעל‬ ‫‪ .)33‬אנליזה משנית של‬ ‫שלוש תתי–הקבוצות הללו הראתה שבקבוצת ה–‪SYNTAX SCORE‬‬ ‫הנמוך ובקבוצת ה–‪ SYNTAX SCORE‬הבינוני‪ ,‬שכיחות ה–‪ MACE‬הייתה‬ ‫שווה בין קבוצת ה–‪ PCI‬לבין קבוצת ניתוח המעקפים‪ .‬רק בקבוצת‬ ‫ה–‪ SYNTAX SCORE‬הגבוה‪ ,‬עקומות ה–‪ MACE‬נפרדו בשלב מוקדם של‬ ‫המעקב‪ ,‬ונמצא כי החולים שטופלו על ידי ‪ PCI‬סבלו מאחוז ‪MACE‬‬ ‫גבוה יותר לעומת החולים שטופלו על ידי ניתוח מעקפים (‪23.4%‬‬ ‫מול ‪ .)p < 0.001 ,10.9%‬ראוי לציין ששכיחות ה–‪ MACE‬אצל חולים‬ ‫בקבוצת ניתוח המעקפים הייתה קבועה‪ ,‬ולא הייתה תלויה ב–‪SYNTAX‬‬ ‫‪( SCORE‬תרשים ‪.)1‬‬ ‫בהמשך בוצעה אנליזה משנית של חולים עם מחלה בעורק הכלילי‬ ‫השמאלי הראשי‪ .‬כ–‪ 39%‬מהחולים במחקר ‪ SYNTAX‬סבלו ממחלה‬ ‫של העורק הכלילי השמאלי הראשי‪ .‬אחוז ה–‪ MACE‬אצל חולים עם‬ ‫מחלה של העורק הכלילי השמאלי הראשי היה זהה בין שתי הקבוצות‬ ‫(קבוצת ה–‪ PCI‬וקבוצת ניתוח המעקפים)‪ .‬כצפוי‪ ,‬לחולים שטופלו על‬ ‫ידי ‪ PCI‬הייתה שכיחות גבוהה יותר של פעולות חוזרות‪ .‬לעומת זאת‪,‬‬ ‫לחולים שטופלו על ידי ניתוח מעקפים הייתה שכיחות גבוהה יותר של‬ ‫שבץ מוחי סביב הפעולה‪.‬‬ ‫למחקר כמה נקודות חוזק בולטות‪:‬‬ ‫ •הוא כלל מספר גדול של חולים ב–‪ 85‬מרכזים ברחבי ארצות הברית‬ ‫ואירופה‪.‬‬ ‫ •אחוז הגיוס במחקר היה גבוה מאוד‪ 70% :‬מהחולים שעברו סקירה‬

‫דצמבר ‪2009‬‬

‫‪0‬‬

‫ראשונית עברו רנדומיזציה או גויסו ל–‪( Registry‬במחקרים קודמים של‬ ‫‪ PCI‬לעומת ניתוח מעקפים גויסו פחות מ–‪ 10%‬מהחולים שעברו סקירה)‪.‬‬ ‫ •זהו המחקר הקליני האקראי הגדול הראשון שגייס רק חולים‬ ‫עם מחלה תלת–כלית או מחלה בעורק הכלילי השמאלי הראשי‬ ‫(במחקרים מהסוג הזה שבוצעו בעבר היו רוב החולים עם מחלה‬ ‫דו–כלית‪ ,‬ולא היו חולים עם מחלת עורק הכלילי השמאלי הראשי)‪.‬‬ ‫למחקר כמה מגבלות‪:‬‬ ‫ •המעקב היה לשנה בלבד‪ ,‬כך שאין עדיין פרסום בספרות לגבי‬ ‫התנהגות עקומות ה–‪ MACE‬בשתי הקבוצות לאחר שנה‪ .‬עם זאת‪,‬‬ ‫לאחרונה הוצגו בכינוסים קרדיולוגיים נתוני המחקר לאחר שנתיים‬ ‫של מעקב‪ ,‬והמגמה דומה לזו שנצפתה לאחר שנה (תרשים ‪.)1‬‬ ‫שימוש באספירין ובסטטינים היה נמוך יותר בקבוצת ניתוח‬ ‫המעקפים‪ ,‬והדבר יכול להסביר שכיחות גבוהה יותר של שבץ מוחי‬ ‫אצל חולים אלו‪.‬‬ ‫המחקר מתבסס על שימוש בסטנט המצופה ‪ ,TAXUS‬כאשר כיום‬ ‫מצויים בשימוש קליני סטנטים משחררי תרופה שהדגימו נתונים‬ ‫טובים בהרבה מהסטנט הנדון [‪.]15‬‬

‫•‬ ‫•‬

‫הרפואה‪ | update‬קרדיולוגיה‬

‫דצמבר ‪2009‬‬

‫ביבליוגרפיה‬

‫מסקנות‬ ‫על סמך ממצאים העולים ממחקר ה–‪ ,SYNTAX‬תוצאות של‬ ‫במחלה תלת–כלית או במחלת העורק הכלילי השמאלי הראשי‬ ‫תלויות במורכבות של אנטומיה כלילית אשר באה לידי ביטוי כמותי‬ ‫ואובייקטיבי ב–‪ .SYNTAX SCORE‬אחוז ה–‪ MACE‬אצל חולים עם‬ ‫‪ SYNTAX SCORE‬נמוך או בינוני דומה לזה של חולים אשר טופלו‬ ‫על ידי ניתוח מעקפים‪ ,‬ואילו אצל חולים עם ‪ SYNTAX SCORE‬גבוה‬ ‫(‪ 33‬ומעלה) אחוז ה–‪ MACE‬גבוה יותר בטיפול ב–‪ PCI‬מאשר בניתוח‬ ‫מעקפים‪ .‬במחקר ה–‪ SYNTAX‬הודגם לראשונה ש–‪ PCI‬אצל חולים עם‬ ‫מחלה בעורק הכלילי השמאלי הראשי עשוי להיות חלופה טיפולית‬ ‫שוות ערך לניתוח מעקפים‪ .‬נתון זה טעון בדיקה במחקרים נוספים‬ ‫שנערכים בימים אלה‪ .‬בנוסף‪ ,‬אחת הסיבות שעדיין חוששים להשתיל‬ ‫תמ"ת היא סכנת הפקקת המאוחרת של תמ"ת‪ .‬במחקר ה–‪SYNTAX‬‬ ‫נמצא שבשנה הראשונה לאחר הכנסת תמ"ת‪ ,‬שכיחות הפקקת של‬ ‫תמ"ת הייתה זהה לשכיחות של כישלון מוקדם של מעקפים‪.‬‬ ‫והחשוב מכל‪ :‬ההחלטה בנוגע לרה–וסקולריזציה אופטימלית בחולה‬ ‫עם מחלה כלילית תלת–כלית ומחלה של עורק הכלילי השמאלי הראשי‬ ‫צריכה להתבסס על הערכת סיכון אובייקטיבית של ‪ PCI‬לעומת ניתוח‬ ‫מעקפים תוך שימוש רוטיני ב–‪ SYNTAX SCORE‬ובמדדים קליניים‬ ‫נוספים‪ ,‬וכן תוך הערכת יכולת ונכונות החולה לקחת טיפול נוגד טסיות‬ ‫כפול לטווח ארוך והתחשבות בהעדפותיו האישיות של כל חולה וחולה‪.‬‬ ‫לאחר שקיבל הסבר הולם בנוגע למחלתו ודרכי הטיפול המוצעות לו‪.‬‬ ‫‪PCI‬‬

‫‪1. RITA Trial Participants. Lancet 1993; 341:573-580.‬‬ ‫‪2. Rodriguez A, et al. J Am Coll Cardiol 1993; 1060-1067.‬‬ ‫‪3. Hamm CW, et al. N Engl J Med 1994; 331:1037-1043.‬‬ ‫‪4. CABRI trial participants. Lancet 1995; 346:1179-1184.‬‬ ‫‪5. King SB 3rd, et al. N Engl J Med 1994; 331:1044-1050.‬‬ ‫‪6. BARI Investigators, et al. N Engl J Med 1996; 335:217-225.‬‬ ‫‪7. Rodriguez A, et al. J Am Coll Cardiol 2001; 37:51-58.‬‬ ‫‪8. Serruys PW, et al. N Engl J Med 2001; 344:1117-1124.‬‬ ‫‪9. SoS Investigators. Lancet 2002; 360:965-970.‬‬ ‫‪10. Hueb W, et al. J Am Coll Cardiol 2004l43:1743-1751.‬‬ ‫‪11. Morrison DA, et al. J Am Coll Cardiol 2001; 38:143-149.‬‬ ‫;‪12. Guidelines on stable angina pectoris: Eeur Heart J 2006‬‬ ‫‪27:1341-1381‬‬ ‫‪13. Moses JW, et al. N Engl J Med 2003; 39:1315-1323.‬‬ ‫‪14. Patrick W. et al. N Engl J Med. 2009;360:961-72‬‬ ‫‪15. Stone GW, et al. JAMA. 2008;299:1903-1913.‬‬

‫מהי התועלת בהשתלת דפיברילטור זמן קצר לאחר אוטם לבבי?‬ ‫ממחקר חדש עולה כי השתלה מניעתית של ( ‪ICD‬‬ ‫‪ (Implantable Cardioverter Defibrillator‬אינה מפחית את‬ ‫שיעורי התמותה הכוללת בקרב חולים עם אוטם לבבי‬ ‫ומאפיינים הקליניים המציבים אותם בסיכון מוגבר‪ .‬ברקע למחקר‬ ‫מסבירים החוקרים כי שיעורי התמותה הגבוהים ביותר‪ ,‬כולל‬ ‫תמותה לבבית פתאומית‪ ,‬תועדו זמן קצר לאחר אוטם לבבי‪ .‬עם‬ ‫זאת‪ ,‬ההנחיות הנוכחיות אינן ממליצות על השתלת ‪ ICD‬במהלך ‪40‬‬ ‫הימים הראשונים לאחר אוטם לבבי כאמצעי למניעת תמותה לבבית‬ ‫פתאומית‪ .‬במחקר הנוכחי בחנו החוקרים את ההשערה לפיה חולים‬ ‫בסיכון מוגבר העוברים השתלת ‪ ICD‬מוקדמת‪ ,‬צפויים לתוחלת חיים‬ ‫ארוכה יותר בהשוואה לטיפול תרופתי אופטימאלי בלבד‪.‬‬ ‫המחקר הפרוספקטיבי‪ ,‬אקראי‪ ,‬רב–מרכזי כלל משתתפים‬ ‫ממאגר שכלל ‪ 62,944‬חולים עם אוטם לבבי‪ .‬מתוכם ‪ 898‬חולים נכללו‬ ‫במחקר ‪ 31-5‬ימים לאחר האוטם הלבבי במידה וענו על הקריטריונים‬ ‫הבאים‪ :‬מקטע פליטה של חדר שמאל מתחת ל–‪ 40%‬וקצב לב של ‪90‬‬ ‫פעימות לדקה ומעלה בבדיקת האק"ג הראשונה‪ ,‬טכיקרדיה חדרית‬

‫‪10‬‬

‫לא–ממושכת במהלך בדיקת הולטר‪ ,‬או שני הקריטריונים הללו‪.‬‬ ‫מבין ‪ 898‬החולים‪ 445 ,‬חולקו באקראי לטיפול ב– ‪ ICD‬ו–‪ 453‬חולקו‬ ‫לטיפול תרופתי בלבד‪ .‬במהלך מעקב ממוצע של ‪ 37‬חודשים תועדו‬ ‫‪ 233‬מקרי תמותה‪ 116 :‬חולים בקבוצת ‪ ICD‬ו–‪ 117‬מקרים בקבוצת‬ ‫הביקורת‪ .‬שיעורי התמותה הכוללים לא היו נמוכים יותר בקבוצת‬ ‫(‪ .ICD (HR = 1.04, 95% CI = 0.81-1.35, p=0.78‬בקבוצת המטופלים‬ ‫ב–‪ ICD‬תועד שיעורי תמותה לבבית פתאומית נמוכים יותר בהשוואה‬ ‫לקבוצת הביקורת (‪ 27‬לעומת ‪HR = 0.55, 95% CI = 0.31-1.00, ,60‬‬ ‫‪ ,)p=0.049‬אך מספר המקרים של תמותה לבבית לא–פתאומית היה‬ ‫גבוה יותר (‪ 68‬לעומת ‪ 39‬מקרים‪HR = 1.92, 95% CI =1.29-2.84, ,‬‬ ‫‪ .)p=0.001‬יחסי הסיכונים היו דומים בשלוש קבוצות המחקר‪ .‬לסיכום‪,‬‬ ‫על פי תוצאות המחקר טיפול מניעתי הכולל השתלת ‪ ICD‬לא לווה‬ ‫בירידה בשיעורי התמותה הכוללת בחולים לאחר אוטם לבבי בעלי‬ ‫גורמי סיכון נוספים‪.‬‬ ‫מתוך ‪N Engl J Med. 361: 1427-1436‬‬ ‫ובאדיבות ד"ר עמית עקירוב והאתר ‪e-med.co.il‬‬

‫הרפואה‪ | update‬קרדיולוגיה‬

‫דצמבר ‪2009‬‬

‫סטנטים מפרישי תרופה – יעילות‬ ‫ובטיחות בדור הראשון ולאחריו‬ ‫ד"ר אהרון פרימרמן‬ ‫היחידה לקרדיולוגיה התערבותית‪ ,‬מרכז רפואי הלל יפה‪ ,‬חדרה‬

‫תקציר‬ ‫סטנטים (תומכנים) מפרישי תרופה פותחו כאמצעי למניעת היצרות‬ ‫חוזרת באתר הרחבת עורק על ידי סטנט‪ .‬טכנולוגיה חדשנית זו‬ ‫הוכיחה את יעילותה במחקרים מבוקרים‪ ,‬אך התוצאות הקליניות‬ ‫ב"עולם האמיתי" העלו חשש לבעיית בטיחות המתבטאית בעיקר‬ ‫בשכיחות גדולה יותר של חסימת הסטנט על ידי קרישי דם‪ ,‬לעתים‬ ‫אף זמן רב לאחר פרישת הסטנט‪ .‬סקירה זו מתארת את פריצת‬ ‫הדרך שהביא השימוש בסטנטים מפרישי תרופה‪ ,‬וכן את הבעיות‬ ‫והסיבוכים שהתגלו עם העלייה בתפוצתם ואת הפתרונות האפשריים‬ ‫לתקלות אלה של תחילת הדרך‪ ,‬כפי שהם באים לביטוי בדור השני‬ ‫והשלישי של סטנטים אלה‪.‬‬

‫"הסטנט ועונשו"‬ ‫בספטמבר ‪ ,1977‬בציריך אשר בשוויצריה‪ ,‬ייסד אנדריאס גרונציג‬ ‫(‪ )Gruentzig‬מקצוע חדש ‪ -‬קרדיולוגיה התערבותית ‪ -‬כאשר‬ ‫הרחיב לראשונה‪ ,‬בחדר הצנתורים‪ ,‬היצרות קשה בעורק הקדמי‬ ‫היורד על ידי בלון‪ .‬מאז אירוע מכונן זה התקדם המקצוע בקצב‬ ‫הגדול ביותר מכל ענפי הרפואה המקבילים‪ .‬שתי בעיות בולטות‬ ‫ליוו את האנגיופלסטיות הקורונריות מתחילת הטיפול באמצעותן‪:‬‬ ‫‪ )1‬חסימה אקוטית של העורק שטופל‪ ,‬המתרחשת בשכיחות‬ ‫של ‪ )2 ;10%-5%‬היצרות חוזרת (‪ )Restenosis‬באתר הרחבת‬ ‫העורק‪ ,‬המופיעה כ–‪ 6-3‬חודשים לאחר הטיפול המוצלח ב–‬ ‫‪ 40%-20%‬מהמקרים‪ .‬באמצע שנות התשעים של המאה הקודמת‬ ‫נכנסו לשימוש הסטנטים (תומכנים)‪ ,‬שחדרו להיקף שימוש של‬ ‫מעל ‪ 90%‬מהפעולות הטיפוליות‪ .‬אמנם הסטנטים הביאו לפתיחה‬ ‫מרשימה של ההיצרויות הקורונריות וסייעו להעלים כמעט לחלוטין‬ ‫את תופעת החסימה האקוטית‪ ,‬אך מאידך גיסא הם לא פתרו את‬ ‫בעיית ההיצרות החוזרת‪ ,‬ויש הטוענים שאף החמירו אותה עקב‬ ‫הנזק המקומי והתגובה הדלקתית שגרמו לדופן העורק‪ ,‬דבר שהביא‬ ‫להחמרת תגובת השגשוג של תאי שריר חלק המהווים את המרכיב‬ ‫העיקרי של הרקמה המחוללת ‪ .restenosis‬תופעה זו הייתה חמורה‬ ‫במיוחד במקרים ספציפיים כמו בחולים סוכרתיים‪ ,‬במחלה דיפוזית‬ ‫של עורקים דקי קוטר‪ ,‬בחסימות כרוניות מלאות ובנגעים מורכבים‬ ‫מחוללי תסמונת קורונרית בלתי יציבה‪ ,‬והגיעה לשכיחות של ‪60%‬‬ ‫מהמקרים המטופלים!‬ ‫המדדים להערכה של קיומה והיקפה של ההיצרות החוזרת הם‬ ‫קליניים ואנגיוגרפיים‪ ,‬ומרוכזים בטבלה מספר ‪ .1‬למעלה מעשור‬ ‫נערכו מחקרים אינטנסיביים רבים תוך שימוש בתרופות ובטכנולוגיות‬ ‫שונות‪ ,‬למניעת ההיצרות החוזרת או להפחתתה‪ ,‬אך למרבה התסכול‬ ‫לא התקבלו תוצאות המניחות את הדעת‪.‬‬

‫‪12‬‬

‫טכנולוגיה חדשה למניעת היצרות חוזרת‪,‬‬ ‫או "התגשמות החלום המתוק"‬ ‫המהפך הגדול התחולל בשנים ‪ .2002-2000‬פריצת הדרך הגיעה‬ ‫מטכנולוגיה חדשה שהפכה את הסטנט לפלטפורמה נושאת תרופה‬ ‫שמשתחררת בהדרגה לדופן העורק במשך ימים מספר‪ ,‬ומונעת את‬ ‫תהליך השגשוג של תאי שריר חלק עקב תכונותיה המעכבות חלוקת‬ ‫תאים ונוגדות הדלקת‪ .‬התרופה הראשונה בה נעשה שימוש היא‬ ‫‪ Sirolimus‬או הראפמאצין‪ ,‬שנקראה כך כיוון שנמצאה בחיידקים‬ ‫שחיים באדמת אי הפסחא שבאוקיינוס השקט‪ ,‬הקרוי בפי הילידים‬ ‫ראפא–נוי‪ .‬כדי לטעון את ה–‪ Sirolimus‬על הסטנט הוא מצופה‬ ‫בפולימר מיוחד שבו ספוגה התרופה וממנו היא משתחררת לדופן‬ ‫העורק אחר פרישת הסטנט‪ ,‬לפי פרופיל פארמקוקינטי ידוע‪ ,‬במשך‬ ‫כ–‪ 30‬יום ואף למעלה מכך‪ .‬סטנט חדש זה עם פעילות פרמקולוגית‬

‫טבלה ‪ :1‬מדדי רסטנוזיס כלילי‬ ‫קריטריונים קליניים ל–‪Restenosis‬‬ ‫‪TLR= target lesion revascularization‬‬

‫צורך ברה–וסקולריזציה (בצנתור ‪ PCI‬או בניתוח ‪ )CABG‬לעורק‬ ‫שטופל בעבר‪ ,‬והופיעה בו היצרות חוזרת משמעותית בתוך‬ ‫הסטנט או ‪ 5‬מ"מ משוליו (‪ )ISR‬מלווה בתעוקת חזה או בעדות‬ ‫אובייקטיבית לאיסכמיה‪ .‬זה המדד הקליני החשוב ביותר‬ ‫ליעילות ה–‪.DES‬‬ ‫‪TVR= target vessel revascularization‬‬

‫צורך ברה–וסקולריזציה (בצנתור ‪ PCI‬או בניתוח ‪ )CABG‬לעורק‬ ‫שטופל בעבר‪ ,‬והופיעה בו היצרות חוזרת משמעותית בתוך‬ ‫האתר שטופל או בכל נקודה אחרת בעורק שבו נמצא אתר‬ ‫הטיפול‪ .‬זה מדד משולב ליעילות ולבטיחות ומשמש להשוואה‬ ‫לתוצאות של ‪.CABG‬‬ ‫‪MACE= major adverse cardiac events‬‬

‫שילוב של תמותה (קרדיאלית או לא קרדיאלית)‪ ,‬אוטם שריר‬ ‫הלב לפי קריטריונים מקובלים ו–‪ TLR‬או ‪ TVR‬עדיף ‪.TVR‬‬ ‫‪TVF= target vessel failure‬‬

‫שילוב של תמותה (קרדיאלית או לא קרדיאלית)‪ ,‬אוטם שריר‬ ‫הלב לפי קריטריונים מקובלים ו–‪ TLR‬או ‪ TVR‬עדיף‬ ‫הקשורים בבירור לעורק המטרה שטופל‪.‬‬

‫‪TVR‬‬

‫קריטריונים אנגיוגרפים ל–‪Restenosis‬‬ ‫‪BR=binary restenosis‬‬

‫מעל ‪ 50%‬היצרות חוזרת באתר שטופל‪.‬‬ ‫‪LL=late loss‬‬

‫עובי מקסימלי (במ"מ) של הרקמה החדשה שיצרה את‬ ‫ההיצרות החוזרת לפי מדידות מדויקות (‪.)QCA‬‬

‫הרפואה‪ | update‬קרדיולוגיה‬

‫דצמבר ‪2009‬‬

‫תמונה ‪ :1‬סטנט מצופה משחרר תרופה לדופן העורק (באדיבות "‪)"Biosensors‬‬

‫מקומית זכה לשם ‪ Drug Eluting Stent‬או ‪ ,DES‬בניגוד לסטנט‬ ‫המתכתי ה"עירום" הרגיל הקרוי ‪( BMS - Bare Metal Stent‬ראה‬ ‫טבלה מספר ‪.)2‬‬ ‫ה–‪ DES‬הראשון‪ ,‬ולכן המפורסם ביותר‪ ,‬היה של חברת ‪J&J, Cordis‬‬ ‫שנקרא ‪ .Cypher‬שלוש העבודות הקליניות המבוקרות הראשונות‬ ‫שבדקו את יעילותו במניעת היצרות חוזרת ואת פרופיל הבטיחות‬ ‫שלו (שכונו בראשי התיבות‪ FIM, RAVEL :‬ו–‪ )]2 ,1[ SIRIUS‬הפתיעו‬ ‫לטובה בתוצאותיהן‪ .‬נצפה שיפור ניכר‪ ,‬משמעותי מאוד סטטיסטית‪,‬‬ ‫בהשוואה בין ה–‪ DES‬החדש ל–‪ BMS‬שמשמש לו פלטפורמה‪ .‬נתוני‬ ‫היעילות והבטיחות במחקרים מבוקרים אלה (מספר ראשון ‪BMS‬‬ ‫← מספר שני ‪ 0.17 ← 1 LL : DES‬מ"מ; ‪:Br ;4% ← 17% :tlr‬‬ ‫‪ )9% ← 36% :MACE ;6% ← 28%‬סיפקו ערכים שלא נראו כמוהם‬ ‫עד כה‪ .‬ההתלהבות הייתה רבה‪ ,‬וזכורה קריאתו של הקרדיולוג הידוע‬ ‫מרוטרדם‪ ,Patrick Serruys ,‬בכנס החשוב ביותר בקרדיולוגיה‬ ‫התערבותית‪ ,‬ב–‪" :2002‬אל תעירו אותי מהחלום המתוק הזה"‪ .‬באפריל‬ ‫‪ 2003‬אושר ה–‪ Cypher‬על ידי ה–‪ FDA‬לשימוש בארצות הברית‪.‬‬ ‫מהר מאוד נכנסו המתחרים לשוק חדש זה‪ ,‬שהקפיץ את מחירי‬ ‫הסטנטים ביותר מפי ארבעה‪ .‬חברת ‪ Boston Scientific‬פיתחה את‬ ‫ה–‪ DES‬שלה‪ ,‬שכונה ‪ Taxus‬ועשה שימוש בתרופה ‪ ,Paclitaxel‬שבניגוד‬ ‫ל–‪ Sirolimus‬הציטוסטטית הינה תרופה ציטוטוקסית וציטוסטטית גם‬ ‫יחד‪ .‬המחקרים הקליניים המבוקרים המבוססים על סטנט זה (‪)Taxus‬‬ ‫היו אף הם מעודדים [‪ ,]3‬והציגו שיפור ערכי יעילות ובטיחות שהיו‬ ‫מעט נחותים מאלה של ה–‪ ,Cypher‬אך גם הם טובים לאין ערוך מאלה‬ ‫של הביקורת‪ ,‬ה–‪ BMS‬ששימש פלטפורמה לתרופה‪ .‬סטנט זה אושר‬ ‫על ידי ה–‪ FDA‬במרס ‪.2004‬‬ ‫‪ DES‬נוסף שהופיע בשולי תקופת הבראשית ובעקבות‬ ‫הפריצה של ה–‪ Cypher‬וה–‪ Taxus‬היה ה–‪ Endeavour‬של חברת‬ ‫‪ Medtronic‬עם התרופה ‪( Zotarolimus‬נגזרת של ‪,)Sirolimus‬‬ ‫שבמחקרים הקליניים (‪ )Enveavour‬הראה אמנם נתוני יעילות‬ ‫אנגיוגרפיים נחותים יחסית לשני הראשונים (ב–‪ LL‬וב–‪ ,)BR‬אך נתוני‬ ‫היעילות‪/‬בטיחות הקליניים (‪ )TLR, MACE‬שלו השתוו לשני ה–‪DES‬‬ ‫הקודמים‪ ,‬ומפתחיו טענו לפרופיל בטיחותי עדיף שהתבטא בשכיחות‬ ‫נמוכה של היווצרות קריש דם בתוך הסטנט [‪ DES .]4‬זה אושר על‬ ‫ידי ה–‪ FDA‬בפברואר ‪.2008‬‬ ‫תוצאות מבטיחות אלה‪ ,‬מלוות במסע שיווק אגרסיבי של החברות‬ ‫המייצרות‪ ,‬הביאו לעלייה מטאורית בשימוש ב–‪ ,DES‬שהגיע בארצות‬

‫הברית לרמה של מעל ‪ 90%‬מהסטנטים ובאירופה לכ–‪,60%-40%‬‬ ‫תלוי בהעדפתו של הקרדיולוג המטפל בכל מרכז רפואי‪ .‬מטופלים‬ ‫דרשו בתוקף את הסטנט "החדש והמיוחד"‪ ,‬ובהיעדר כיסוי ב"סל‬ ‫הבריאות" היו מוכנים בתחילה לשלם מכיסם סכום גבוה עבורו‪.‬‬ ‫בארץ קיבלו המטופלים אינפורמציה מלאה על נתוני ה–‪ ,DES‬ואלה‬ ‫שביקשו (ולעתים דרשו בתוקף) קיבלו ‪ DES‬אחר ששילמו עבורו‬ ‫ממיטב כספם‪ ,‬כשהאינדיקציה היחידה הייתה דרישת החולה ונכונותו‬ ‫לשלם‪ .‬הלחץ הרפואי והציבורי בארץ הביא להכנסת ה–‪ DES‬לסל‬ ‫התרופות ב–‪ ,2005‬באינדיקציות שהוגדרו על ידי האיגוד הקרדיולוגי‬ ‫הישראלי‪ .‬רמת השימוש המומלצת בארץ (עם חריגות קלות בבתי‬ ‫חולים מסוימים) עמדה על כ–‪ 40%‬מכלל הסטנטים‪ .‬שוק הסטנטים‬ ‫בארצות הברית הוערך ב–‪ 5‬מיליארד דולר‪ ,‬וכמקובל בהערכות אלה‪,‬‬ ‫השוק העולמי עשוי להיות עד פי שלושה מערך זה!‬

‫חלום הנושא את שברו‬ ‫מיליוני ‪ DES‬הושתלו ברחבי העולם‪ ,‬ולאט–לאט החלו להצטבר‬ ‫נתונים מה"עולם האמיתי" שאינו מושפע משיקולי קריטריוני הכללה‬ ‫ופסילה של המחקרים המבוקרים הממומנים ומובלים על ידי החברות‬ ‫המייצרות‪ .‬העולם האמיתי לא תמיד השתתף ב"חלום המתוק"‪.‬‬ ‫התוצאות הראשוניות‪ ,‬שהיו כה טובות‪ ,‬החלו להימהל בסימני שאלה‬ ‫מטרידים‪ .‬מלכתחילה‪ ,‬גם במחקרים המבוקרים‪ ,‬היה ברור שה–‪DES‬‬ ‫אינו משפר תוחלת חיים יחסית ל–‪ .BMS‬מאידך גיסא צצה בעיה‬ ‫ב–‪ 2%-1%‬מהחולים המטופלים‪ ,‬כנראה קשורה ל–‪ ,DES‬עם פוטנציאל‬ ‫לקיצור תוחלת החיים‪.‬‬ ‫הסטנט הוא גוף זר בעורק‬ ‫מיליוני ‪ DES‬הושתלו‬ ‫הקורונרי‪ ,‬שמהווה גרעין ברחבי העולם‪ ,‬ולאט–לאט‬ ‫לשפעול מערכות הקרישה‬ ‫החלו להצטבר נתונים‬ ‫מה"עולם האמיתי"‬ ‫השונות‪ .‬כשסטנט בעורק‬ ‫גדול נחסם על ידי קריש דם‬ ‫נגרם אוטם חריף עם תמותה של ‪ .40%-20%‬כדי להתגבר על איום זה‬ ‫היה נהוג לתת שילוב של אספירין לכל החיים ותרופה תיאנופירידינית‬ ‫בשם קלופידוגרל (פלביקס) למשך שלושה חודשים במקרי ‪BMS‬‬ ‫ולמשך חצי שנה במקרי ‪ ,DES‬בהנחה שבתום תקופות אלה מסתיים‬ ‫תהליך ציפוי הסטנט על ידי תאי אנדותליום ואין יותר סכנה של שפעול‬ ‫מערכות הקרישה‪.‬‬

‫‪13‬‬

‫הרפואה‪ | update‬קרדיולוגיה‬

‫דצמבר ‪2009‬‬

‫טבלה ‪ :2‬מושגים נפוצים בתומכנים (סטנטים) כליליים‬ ‫‪BMS - bare metal stent‬‬

‫סטנט "רגיל" שאינו מפריש תרופה‪.‬‬ ‫‪DES - drug eluting stent‬‬

‫סטנט מפריש תרופה‪ ,‬מקומית באתר הפרישה שלו‪ ,‬למשך‬ ‫ימים מספר‪ ,‬כדי למנוע היצרות חוזרת‪.‬‬ ‫‪ISR - in stent restenosis‬‬

‫היצרות חוזרת בתוך הסטנט או בטווח של ‪ 5‬מ"מ משוליו‬ ‫(במקרה זה‪.)In-segment restenosis :‬‬ ‫‪ST - in stent thrombosis‬‬

‫קריש דם בתוך הסטנט‪.‬‬ ‫‪SAT - sub acute thrombosis‬‬

‫קריש דם בתוך הסטנט שהופיע עד ‪ 30‬יום לאחר פרישתו‪.‬‬ ‫‪LT - late thrombosis‬‬

‫קריש דם בתוך הסטנט שהופיע מ–‪ 30‬יום ועד חצי שנה לאחר‬ ‫פרישתו‪.‬‬ ‫‪VLT - very late thrombosis‬‬

‫קריש דם בתוך הסטנט שהופיע מעבר לחצי שנה לאחר פרישתו‪.‬‬

‫בספטמבר ‪ ,2006‬בכנס החברה הקרדיולוגית האירופית‬ ‫בברצלונה‪ ,‬הוצגו שלושה מחקרים אירופיים‪ ,‬שנים משוויץ (באזל‬ ‫וג'נבה) ואחד מהולנד (רוטרדם)‪ ,‬שריכזו תוצאות מה"עולם האמיתי"‪.‬‬ ‫העבודה מרוטרדם [‪ ]5‬הראתה הבדל בבטיחות בין שני הסטנטים‬ ‫ביותר מ–‪ 8,000‬מטופלים‪ .‬ב–‪ BMS‬יש תקופה מועדת של כ–‪ 3‬חודשים‬ ‫לטרומבוזיס בתוך הסטנט (כ–‪ 1.2%‬מהסטנטים)‪ ,‬שלאחריה התופעה‬ ‫כמעט אינה קיימת‪ .‬לעומת זאת‪ ,‬ב–‪ DES‬הופעת קריש דם חוסם‬ ‫בסטנט ממשיכה בקצב קבוע עד שלוש שנים מהשתלתו (תקופת‬ ‫המעקב)‪ ,‬אז היא מגיעה לשכיחות של כ–‪ ,3%‬וייתכן שהתופעה‬ ‫ממשיכה אף מעבר לכך‪ .‬העבודה מבאזל (‪ )Basket-Late‬מצאה‬ ‫שאחר הפסקת הטיפול בפלביקס‪ ,‬שכיחות האירועים הטרומבוטים‬ ‫בתוך ה–‪ ,DES‬בתקופת זמן של ‪ 18-7‬חודשים‪ ,‬גבוהה כפליים מאשר‬ ‫ב–‪ ,BMS‬ואירועים אלה כרוכים בסיכון גדול פי ארבעה לתמותה‬ ‫או לאוטם שריר הלב [‪ .]6‬מחקר מברן‪ ,‬שווייץ‪ ,‬שבו השתתפו יותר‬ ‫מ–‪ 8,000‬מטופלים‪ ,‬הראה המשך קבוע של תהליך הקרישה בתוך‬ ‫הסטנט בקצב של ‪ 0.6%-0.4%‬בשנה אף בשנה הרביעית לאחר‬ ‫פרישתו‪ ,‬עם שיעור תמותה ואוטם של ‪ 4.6%‬ו–‪ 10.6%‬בהתאמה במשך‬ ‫ארבע שנים‪ ,‬בעיקר בסוכרתיים‪ ,‬בכאלה שטופלו בזמן אוטם‪ ,‬בצעירים‬ ‫ובסטנט מסוג ‪Taxus‬א[‪ .]7‬כדי להגביר את המבוכה‪ ,‬יצאה באותה‬ ‫תקופה חברת ‪ Boston Scientific‬בהצהרה כי בבדיקת תוצאות‬ ‫מעקב של ‪ 3,500‬מטופלים נמצאה עלייה קטנה אך משמעותית‬ ‫סטטיסטית בשכיחות האירועים הטרומבוטיים ב–‪ DES‬לעומת‬ ‫ה–‪ BMS‬בתקופה שמעבר ל–‪ 6‬חודשים לאחר השתלת הסטנטים‪.‬‬ ‫עבודות הדמיה עם סיבים אופטיים בתוך העורקים הקורונריים‬ ‫(אנגיוסקופיה‪ )OCT ,‬הדגימו ‪ DES‬עם קורים מתכתיים חשופים ללא‬ ‫ציפוי אנדותליאלי חודשים רבים לאחר השתלתם‪ ,‬לעומת אנדותליזציה‬ ‫טובה ב–‪BMS‬א[‪.]8‬‬ ‫נתונים מדאיגים אלה הביאו לגל תגובות‪ ,‬והשאלה הקרדינאלית‬ ‫הייתה אם אין אנו מחליפים מחלה מטרידה אך לא קטלנית‪ ,‬ה–‬ ‫‪ ,In-stent restenosis‬במחלה שהינה אמנם פחות שכיחה אך קטלנית‬ ‫הרבה יותר ‪ .Late in-stent thrombosis -‬התוצאות לא איחרו לבוא‪,‬‬ ‫והשימוש ב–‪ DES‬ירד בארצות הברית באופן חד‪ .‬מעניין שבאירופה‬

‫‪14‬‬

‫ובארץ המטוטלת הייתה מתונה בהרבה‪ ,‬והשימוש ב–‪ DES‬התנודד‬ ‫סביב ‪ .40%±10‬התגובה של הקרדיולוגים ההתערבותיים ושל יצרני‬ ‫הסטנטים לא איחרה לבוא‪ .‬מכיוון שהגורם העיקרי לטרומבוזיס‬ ‫המאוחר יוחס למניעה או לעיכוב הציפוי האנדותליאלי של קורי המתכת‬ ‫של הסטנט‪ ,‬יצאה ההמלצה להעלות את משך הטיפול בפלביקס‬ ‫לפחות לשנה‪ ,‬ובמקרים מיוחדים של ריבוי סטנטים או סטנטים ארוכים‬ ‫עם אזורי חפיפה והיצרויות מורכבות ‪ -‬לטפל בפלביקס למשך תקופות‬ ‫ארוכות ואולי לכל החיים‪ .‬כמו כן נרקחו תרופות נוגדות איגור טסיות‬ ‫פוטנטיות יותר כמו הפראזוגרל‪ .‬בנוסף יצאו הנחיות לגבי טכניקת‬ ‫פרישה אופטימלית של ‪ DES‬כדי להביא למגע הדוק של כל קורי הסטנט‬ ‫עם דופן העורק ולמנוע תופעה של קורי מתכת "צפים" בנהור‪ .‬כמו כן‬ ‫הומלץ על שימוש בהדמיה על–קולית תוך–קורונרית (‪ )IVUS‬לשיפור‬ ‫פרישת הסטנט ולהצמדתו לדופן העורק‪.‬‬

‫דורות מתקדמים של סטנטים משחררי תרופה‬ ‫התגובה של התעשייה הייתה לפתח ‪ DES‬או מחליף ‪ DES‬עם פרופיל‬ ‫בטיחות גבוה יותר‪ ,‬תוך ניסיון לשפר אף את היעילות‪ .‬בשלב זה החל‬ ‫להופיע הדור השני של ה–‪ .DES‬החברה הראשונה לפיתוח הדור השני‬ ‫הייתה ‪ ,Guidant‬שהסטנט החדש שלה הצטיין בקורי מתכת דקים‬ ‫יותר‪ ,‬בפולימר "ידידותי" יותר לדופן העורק ובתרופה פוטנטית בשם‬ ‫‪( Everolimus‬נגזרת של ‪ .)Sirolimus‬חברת ‪ Guidant‬פורקה ונמכרה‪,‬‬ ‫וה–‪ DES‬החדש שלה משווק על ידי חברת ‪ Abbott‬תחת השם ‪Xience‬‬ ‫‪ V‬ועל ידי ‪ Boston Scientific‬תחת השם ‪ .Promus‬המחקר המבוקר‬ ‫‪SPIRIT‬ח[‪ ]9‬ערך השוואה בין ‪ DES‬דור שני זה לבין ‪ DES‬מהדור‬ ‫הראשון‪ ,‬ה–‪ ,Taxus‬והתוצאות היו מרשימות לטובת הדור המתקדם‬ ‫יותר‪ .‬אחר שנתיים של מעקב התברר שבקבוצת השימוש ב–‪Xience V‬‬ ‫חלה ירידה של ‪ 32%‬ב–‪( TVR‬כמדד ליעילות ברמה הקלינית‪ ,‬מ–‪15.4%‬‬ ‫ל–‪ )10.7%‬ושל ‪ 46%‬ב–‪( MACE‬כמדד משולב של יעילות ובטיחות‪,‬‬ ‫מ–‪ 13%‬ל–‪ )7%‬בהשוואה לקבוצת השימוש ב–‪ .Taxus‬בנוסף‪ ,‬שכיחות‬ ‫הטרומבוזיס מעבר ל–‪ 6‬חודשים הייתה ‪ 0.4%‬בקבוצת ה–‪Xience V‬‬ ‫לעומת ‪ 2.6%‬בקבוצת ה–‪ .Taxus‬ביולי ‪ 2008‬אושר סטנט כפול–שם‬ ‫זה לשימוש על ידי ה–‪ FDA‬ומאז "כבש" את השוק בארצות הברית‪,‬‬ ‫שם הוא נוגס ב–‪ 50%‬ממכירות ה–‪ ,DES‬בעוד מכירות ‪ DES‬דור ראשון‬ ‫ירדו פלאים‪ .‬ה–‪ Cypher‬ירד ל–‪ ,22%‬ה–‪ Taxus‬ל–‪ 19%‬וה–‪Endeavour‬‬ ‫מצטנע ב–‪ ,9%‬כשמגמה דינמית זו נמשכת‪.‬‬ ‫עם הצטברות הניסיון בתחום‪ ,‬התברר שכדי לשפר את ה–‪DES‬‬ ‫יש לפעול על שלושת מרכיביו‪ :‬הפלטפורמה (הסטנט)‪ ,‬הפולימר‬ ‫והתרופה‪ .‬ברמת התרופה‪,‬‬ ‫המגמות הן להוריד את המינון‬ ‫רמת השימוש של‬ ‫לאופטימום יעיל ללא תופעות‬ ‫סטנטים מצופי‬ ‫לוואי‪ ,‬לפתח תרופות חדשות תרופה בארץ עומדת‬ ‫וטובות יותר וליצור תמהיל‬ ‫על כ–‪ 40%‬בבתי‬ ‫של תרופות להגדלת יעילות‪.‬‬ ‫החולים השונים‬ ‫מערכת מתוחכמת (במקור‬ ‫נקראית ‪ ,Conor‬או בגרסתה החדשה ‪ Nevo‬לאחר שמרכשה על ידי‬ ‫‪ )J&J, Cordis‬משתמשת ב"בארות" קטנות המחוררות בסטנט בצד‬ ‫הפונה לדופן העורק‪ .‬כל באר כזאת ניתן למלא בתרופה שונה‪ ,‬וכך‬ ‫לקבל תמהיל תרופות אופטימלי הפועל רק בכיוון דופן העורק‪.‬‬ ‫תרופות חדשות‪ ,‬רובן נגזרות של ‪ ,Sirolimus‬נמצאות בשימוש‬ ‫בסטנטים החדשים של חברות חדשות כמו ‪ Biolimus‬של חברת‬ ‫‪ Biosensors‬על הסטנט ‪ ,BioMatrix‬או ‪ Novolimus‬של חברת‬

‫הרפואה‪ | update‬קרדיולוגיה‬

‫דצמבר ‪2009‬‬

‫‪ Elixir‬על הסטנט ‪ ,Exella‬וכן ‪ Myolimus‬על הסטנט‬ ‫‪ .DES‬סטנטים חדשים אלה נמצאים בעיצומם של מחקרים קליניים‬ ‫ומציגים פרופילי יעילות‪/‬בטיחות מבטיחים ביותר (‪ LL‬של ‪0.15‬‬ ‫מ"מ ודסטנינוס אפסי)‪.‬‬ ‫מרכיב הפולימר שבו נספגת התרופה נחשב בעייתי במיוחד‪,‬‬ ‫ורבים תולים בו את הסיבה העיקרית להפרעה של האנדתוליזציה‬ ‫התקינה של קורי הסטנט‪ ,‬שהיא הגורם לטרומבוזיס המאוחר בתוך‬ ‫הסטנט‪ ,‬על השלכותיו החמורות‪ .‬הבעיות העיקריות עם הפולימר‬ ‫בדור הראשון היו הציפוי הבלתי–אחיד של הסטנט‪ ,‬והיותו מקור‬ ‫התנגדות לפרישה מלאה ואופטימלית של הסטנט‪ .‬לפעמים הפולימר‬ ‫נקרע וניתק מהסטנט בזמן ניפוח הבלון‪ .‬הפולימר מפריש תרופה‬ ‫גם לצד הנהור‪ ,‬ובהיותו מעכב התרבות תאים הוא מנע את תהליך‬ ‫כיסוי הסטנט בתאי אנדותל‪ .‬כל אלה גרמו לכך שהפולימר היה מקור‬ ‫לתהליך דלקתי מתמשך‪ ,‬שעיכב ואף מנע את כיסוי קורי הסטנט‬ ‫בתאי אנדותל חודשים ושנים אחר פרישתו‪ .‬קורי מתכת חשופים אלה‬ ‫מהווים גרעין להווצרות קריש דם העלול לגדול עד לחסימה מלאה של‬ ‫העורק‪ ,‬על השלכותיה החמורות‪.‬‬ ‫קיימים כמה פתרונות לבעיית הפולימר‪ ,‬המפלסים את דרכם‬ ‫בעולם הסטנטים המצופים‪ .‬הפשוט ביותר קיים בסטנטים שבהם‬ ‫התרופה צמודה ישירות למתכת‪ ,‬ללא פולימר‪ .‬אם זה לתוך חורים‬ ‫זערורים בצד האבלומינלי של הסטנט (‪Translumina, BioMatrix‬‬ ‫‪ )Freedom‬או בחריץ לאורך הקורים המתכתים בצד האבלומינלי‬ ‫שלהם‪ .‬תשובה נוספת לבעיית הפולימר היא סטנטים המצופים‬ ‫בפולימר הנספג תוך ‪ 4-3‬חודשים‪ ,‬וכך אינו מהווה יותר מקור‬ ‫לדלקת והפרעה לריפוי העורק (‪ BioMatrix‬ו–‪ ,Nobori-Terumo‬שניהם‬ ‫למעשה אותו הסטנט על בלון שונה‪ ,‬וכן ‪ Nevo‬של קורדיס–ג'ונסון‪,‬‬ ‫שהוא הסטנט ‪ Conor‬המשופר)‪ .‬בסטנט חדש נוסף (‪Jactax-‬‬ ‫‪ )Labcoat‬הפולימר עם התרופה מוצמד לחלק האבלומינלי של‬ ‫הסטנט בטיפות קטנות המנקדות את חלק הסטנט הצמוד לעורק‪.‬‬ ‫בכל טיפת פולימר ניתן להכיל תרופה אחרת‪ ,‬כך שכמות התרופה‬ ‫והפולימר מינימלית‪ ,‬ושטח הפנים של קורי הסטנט שאינם נוגעים‬ ‫בעורק מתנהגים למעשה כ–‪.BMS‬‬ ‫המרכיב השלישי הוא הסטנט‪ ,‬שנוסף לתפקידו הראשוני ‪ -‬לתמוך‬ ‫בדופן העורק ולשמור עליו פתוח ‪ -‬הוא משמש פלטפורמה מתוחכמת‬ ‫לשחרור מבוקר וממוקם של התרופה‪ .‬השיפור העיקרי בעיצוב הסטנט‬ ‫טמון ביכולת להקטין את‬ ‫עובי קורי המתכת‪ .‬הוכח‬ ‫השאלה הקרדינאלית‬ ‫שככל שעובי זה קטן‪ ,‬כן‬ ‫הייתה אם אין אנו‬ ‫נגרם פחות נזק ופחות מחליפים מחלה מטרידה‬ ‫דלקת לדופן העורק‪ ,‬ולכן אך לא קטלנית‪ ,‬ה–‪In-stent‬‬ ‫נפח שכבת הנאואיטימה ‪ ,restenosis‬במחלה שהינה‬ ‫אמנם פחות שכיחה אך‬ ‫שגורמת להיצרות החוזרת‬ ‫קטנה‪ .‬בנוסף‪ ,‬שטח קטלנית הרבה יותר ‪Late -‬‬ ‫‪in-stent thrombosis‬‬ ‫המתכת שאמור לעבור‬ ‫ציפוי אנדותליאלי קטן‬ ‫יותר‪ ,‬ותהליך חשוב זה שהשלמתו דרושה למניעת טרומבוזיס מסתיים‬ ‫בזמן קצר יותר‪ .‬כדי להשיג ירידה בעובי הקורים תוך שמירה על יכולת‬ ‫תמיכה רדיאלית‪ ,‬הוחלפה פלדת האל–חלד ‪ 316‬ששימשה בייצור‬ ‫הדור הראשון (‪ Cypher‬עובי ‪ 140‬מיקרון‪ ,‬ו–‪ Taxus‬עובי ‪ 132‬מיקרון)‬ ‫בחומרים חזקים ועמידים יותר‪ ,‬דוגמת סגסוגת של קובלט כרומיום‬ ‫(‪ Endeavour 91‬מיקרון ו–‪ Xience 81‬מיקרון)‪ .‬סטנטים מסוימים‬ ‫מגיעים עד לעובי של ‪ 60‬מיקרון בלבד‪ .‬דיווחים ראשונים מציגים‬ ‫‪Epitome‬‬

‫‪16‬‬

‫‪ BMS‬חדשים עם עובי קורים קטן‪ ,‬שלהם פרופילי יעילות‪/‬בטיחות‬ ‫המתקרבים לאלו של ‪ .DES‬פיתוחים נוספים לייעול פלטפורמת‬ ‫הסטנט הם סטנטים ייעודיים לביפורקציות‪ ,‬לעורקים קטני קוטר‬ ‫ולמעקפים ורידיים‪ .‬פיתוח נוסף ומבטיח כולל שימוש ניסיוני בסטנטים‬ ‫מתכלים המבצעים את תפקידם ונמסים לאחר מכן בדופן כלי הדם‪.‬‬

‫מבט לעתיד‬ ‫בעתיד ימשיכו מאמצי הפיתוח לכיוון של סטנטים עם יעילות ובטיחות‬ ‫גבוהים‪ .‬כלומר יכולת משופרת להגעה לאתר ההרחבה ללא נזק‬ ‫לעורק בתהליך זה‪ ,‬הרחבה מוצלחת ומיטבית של ההיצרות עם‬ ‫מינימום סיבוכים מיידים וארוכי טווח‪ ,‬כולל מידת היצרות חוזרת‬ ‫וקרישה מאוחרת בתוך הסטנט ברמה זניחה‪ .‬השיפור יכלול את כל‬ ‫הרמות‪ :‬הסטנט עצמו (הפלטפורמה)‪ ,‬התרופה‪ ,‬והמנגנון הקושר‬ ‫את התרופה לסטנט‪ .‬רעיונות פורצי דרך אפשריים כוללים סטנטים‬ ‫נספגים הנעלמים אחרי כמה חודשים ומאפשרים לעורק לשמר את‬ ‫תכונותיו הדינמיות‪ ,‬מערכות מזרזות אנדותליזציה שבפעולתן מחזירות‬ ‫את ההגנה הטבעית נוגדת הקרישה של העורק ופוטרות מהצורך‬ ‫בטיפול אנטיאגרגנטי כפול ממושך על בעיותיו‪ ,‬ועוד‪ .‬פתרונות שכאלו‬ ‫נמצאים בשלבים מתקדמים של פיתוח וניסיונות קליניים בבני אדם‪.‬‬ ‫לפיכך נשאלת השאלה‪ ,‬אולי הגיע הזמן לטכנולוגיות אנגיופלסטיות‬ ‫מתוחכמות ויעילות יותר שאינן נזקקות לתמיכה מכאנית של סטנט‬ ‫ופטורות ממגבלותיו וסיבוכיו? בנושא זה‪ ,‬כמו בנושאים אחרים‪,‬‬ ‫לעתיד פתרונים‪.‬‬

‫ביבליוגרפיה‬ ‫‪1. Morice MC, et al. N Engl J Med. 2002;346:1773-80.‬‬ ‫‪2. Weisz G, et al. J Am Coll Cardiol. 2006;47:1350-5.‬‬ ‫‪3. Grube E, et al. Circulation, 2003;107:38-42.‬‬ ‫‪4. Fajadet J, et al. Circulation. 2006;114:798-806.‬‬ ‫‪5. Daemen J, et al. Lancet 2007;369:667-78.‬‬ ‫‪6. Pfisterer M, et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:2584-91.‬‬ ‫‪7. Wenaweser P, et al. J Am Coll Cardiol 2008;52:1134-40.‬‬ ‫‪8. Oyabu J, et al. Am Heart J. 2006;152:1168-74.‬‬ ‫‪9. Stone GW, et al. Circulation, 2009;119:680-6.‬‬

‫הרפואה‪ | update‬קרדיולוגיה‬

‫דצמבר ‪2009‬‬

‫מחקר ‪ :HORIZONS AMI‬אופקים חדשים‬ ‫בטיפול באוטם שריר הלב‪ .‬האומנם?‬ ‫ד"ר אמיר הלקין‬ ‫יחידת הצנתורים‪ ,‬המערך הקרדיולוגי‪ ,‬מרכז רפואי תל אביב‬

‫רקע‬ ‫הנושא שבכוונתי לסקור מתבסס על המחקר‬ ‫‪[1] (Harmonizing Outcomes with Revascularization and‬‬ ‫‪ .)Stents in Acute Myocardial Infarction‬מדובר במחקר שנערך‬ ‫בחולי אוטם חריף בשריר הלב והינו הגדול בסדרת מחקרים מבוקרים‬ ‫[‪ ]6-2‬שפורסמו לאחרונה‪ ,‬ובהם הושווה שימוש בתומכן מפריש‬ ‫תרופה (‪ drug eluting stent‬או ‪ )DES‬עם תומכן מתכת חשופה‬ ‫(‪ bare metal stent‬או ‪ )BMS‬במהלך צנתור טיפולי דחוף‪ .‬על מנת‬ ‫לעמוד על השלכותיהן של תוצאות מחקר ‪ HORIZONS AMI‬לטיפול‬ ‫באוטם שריר הלב‪ ,‬חשובה הבנת מקומו של הצנתור הכלילי בטיפול‬ ‫במחלה זו‪ ,‬וכן הכרת יתרונותיהם וחסרונותיהם של התומכנים‬ ‫העומדים היום לרשות המצנתר במהלך צנתור כלילי‪.‬‬ ‫התערבות כלילית מילעורית ראשונית (‪primary percutaneous‬‬ ‫‪ coronary intervention‬או ‪ ,)PPCI‬כשזמינותה גבוהה ומתבצעת על ידי‬ ‫צוות מיומן‪ ,‬הוכחה כטיפול הזילוח המחודש (‪)reperfusion therapy‬‬ ‫הנבחר להורדת שיעורי התמותה מאוטם שריר הלב המאופיין‬ ‫בעליות מקטע ה–‪ ST‬באק"ג (‪ST-segment elevation myocardial‬‬ ‫‪ infarction‬או ‪STEMI‬נ[‪ .]7‬נתונים ממחקרים מבוקרים [‪ ]9 ,8‬וניסיון‬ ‫קליני נרחב הובילו לשימוש נרחב בתומכנים (‪ )stents‬במהלך פעולות‬ ‫‪ PPCI‬במקומה של אנגיופלסטיית הבלון הפשוטה שהייתה בשימוש‬ ‫קודם לכן‪ .‬בהקשר זה ראויות לציון שתי נקודות‪ :‬ראשית‪ ,‬המחקר‬ ‫הקליני המקורי שהדגים את בטיחותה ויעילותה של השתלת תומכנים‬ ‫בפעולת ה–‪ PPCI‬נקט שימוש בסטנטים מתכתיים "עירומים" [‪,8‬‬ ‫‪ .]9‬שנית‪ ,‬תועלתה המוכחת של השתלת סטנטים בפעולת ה–‪PPCI‬‬ ‫(על פני אנגיופלסטיית בלון) הינה בהורדת שיעורי ההיצרות החוזרת‬ ‫באתר ההתערבות‪ ,‬ללא השפעה משמעותית על שיעורי התמותה‬ ‫או היארעות אוטמים חוזרים‪ .‬במקביל להנהגת השתלה שגרתית‬ ‫של סטנטים בפעולות ‪ ,PPCI‬דווחו המחקרים הקליניים הראשונים‬ ‫שהוכיחו את יתרונם הדרמטי של תומכנים מפרישי תרופה (‪drug‬‬ ‫‪ eluting stents‬או ‪ )DES‬על פני סטנטים מתכתיים "עירומים" בצמצום‬ ‫תופעת ההיצרות החוזרת [‪ .]11 ,10‬בעוד השימוש בתומכנים‬ ‫מפרישי תרופה נבחן תחילה באוכלוסיות חולים ספציפיות‪ ,‬מוגדרות‬ ‫בקפדנות מבחינת הפרופיל הקליני והאנטומיה הכלילית‪ ,‬נצפה בארץ‬ ‫(כמו בעולם כולו) שימוש נרחב ב–‪ DES‬במגוון מצבים קליניים (למשל‬ ‫תסמונות כליליות חדות והתערבות כלילית רב–כלית) או בנגעים‬ ‫כליליים עם מאפיינים אנטומיים‪/‬מורפולוגיים (דוגמת נגעי פיצול‬ ‫[‪ ]bifurcation lesions‬או נגעי חסימה מוחלטת כרונית [‪chronic total‬‬ ‫‪ )]occlusions‬שלא נכללו בהתוויות המקוריות להתקנים אלו‪ .‬בעוד‬ ‫יתרונם של הסטנטים המצופים (על פני אלו ללא ציפוי) במניעת‬ ‫היצרות חוזרת איננו שנוי במחלוקת במגוון רחב של סיטואציות‬ ‫קליניות‪ ,‬קיים ספק לגבי בטיחותה של השמה לא סלקטיבית של‬ ‫‪HORIZONS AMI‬‬

‫‪18‬‬

‫השתלת התומכנים מפרישי התרופה [‪ .]12‬זאת בעיקר בשל‬ ‫היארעות מוגברת (בהשוואה לסטנטים "רגילים") של אירועי קרישה‬ ‫מאוחרים בתוך התומכן ‪ late stent thrombosis‬או ‪LST‬ע[‪ .]13‬על אף‬ ‫שמדובר בתופעה נדירה‪ ,‬חסימה תרומבוטית מאוחרת של תומכן‬ ‫עלולה להתרחש גם שנים אחרי השתלתו וכרוכה בשיעורים גבוהים‬ ‫של אוטם שריר הלב ותמותה‪ .‬נראה כי בבסיס תופעה זו מצוי עיכוב‬ ‫ציפוי ההתקן המתכתי באנדותל פונקציונאלי וקיום תהליך דלקתי‬ ‫מקומי‪ ,‬המהווים יחד לאורך זמן מצע תרומבוגני בעורק הכלילי‬ ‫[‪ .]14‬נוכח נתונים פתולוגיים המדגימים אנדותליזציה מופחתת של‬ ‫סטנטים מפרישי תרופה שהושתלו בנגעים כליליים שגרמו לאוטם‬ ‫שריר הלב בהשוואה לתומכנים מסוג זה שהושתלו בנגעים יציבים‬ ‫[‪ .]15‬ובהתחשב בתצפיות קליניות לא מבוקרות ולפיהן אירעות ‪ST‬‬ ‫מאוחרת גבוהה יותר בחולי אוטם שריר הלב שטופלו עם ‪ DES‬מאשר‬ ‫עם ‪BMS‬ע[‪ .]16‬ישנה חשיבות רבה למחקר מבוקר בהגדרת התומכן‬ ‫הנבחר לטיפול באוטם שריר הלב‪.‬‬

‫מחקר ‪HORIZONS‬‬ ‫מחקר ‪ HORIZONS AMI‬נערך בין מרץ ‪ 2005‬למאי ‪ 2007‬ב–‪123‬‬ ‫מרכזים רפואיים ב–‪ 11‬מדינות בצפון ובדרום אמריקה ובאירופה‬ ‫(לרבות בישראל)‪ .‬למחקר גויסו ‪ 3,602‬חולים עם ‪ STEMI‬שהסתמן‬ ‫‪ 12‬שעות או פחות לפני הגעתם לבית החולים‪ .‬מטרתו הכפולה של‬ ‫המחקר‪ ,‬שמבנהו קרוי ‪ ,2X2 factorial‬הייתה לבחון את יעילותם‬ ‫היחסית שני טיפולים אנטי–תרומבוטיים הניתנים בזמן צנתור‬ ‫ולהשוות את תוצאות השתלת ‪ DES‬עם ‪ .BMS‬על רקע טיפול‬ ‫תרופתי סטנדרטי‪ ,‬החולים חולקו תחילה באופן אקראי לאחד‬ ‫משני טיפולים אנטי–תרומבוטיים (‪ heparin‬עם חסם גליקופרוטאין‬ ‫‪ IIbIIIa‬מול ‪ ,)bivalirudin‬והופנו‬ ‫שבהם‬ ‫לצנתור אבחנתי‪ .‬חולים‬ ‫בקרב כלל אוכלוסיית‬ ‫בוצעה פעולה אנגיופלסטית‬ ‫‪,HORIZONS AMI‬‬ ‫דחופה והוחלט על ידי המצנתר‬ ‫מניעת אירוע יחיד‬ ‫כי הפעולה תשלב השתלת‬ ‫של היצרות חוזרת‬ ‫תומכן (‪ )n=3,002‬עברו חלוקה‬ ‫משמעותית קלינית‬ ‫טופלו‬ ‫אקראית שנייה ועל פיה‬ ‫הצריכה טיפול ב–‪33‬‬ ‫בהשתלת ‪ BMS‬או ‪ DES‬ביחס של חולים באמצעות ‪DES‬‬ ‫‪ ,3:1‬בהתאמה‪ .‬ה–‪( BMS‬הסטנט על פני ‪ .BMS‬ל–‪ DES‬לא‬ ‫המתכתי העירום) במחקר נמצא יתרון במניעת‬ ‫היה תומכן ה–‪ Express‬העשוי תמותה או אוטם חוזר‬ ‫פלדת אל–חלד‪ ,‬וה–‪( DES‬הסטנט‬ ‫המצופה בתרופה) היה תומכן זהה של אותו היצרן (‪)Taxus Express‬‬ ‫המצופה בפולימר המפריש תרופת ‪ paclitaxel‬בעלת תכונות‬ ‫המונעות שגשוג שריר חלק בתוך התומכן‪ .‬קריטריוני אי–ההכללה‬

‫דצמבר ‪2009‬‬

‫במחקר היו מעטים‪ ,‬וכך הורשה גיוס נרחב של חולי ‪ ,STEMI‬לרבות‬ ‫חולים שלא נכללו בחלק ממחקרי צנתורי האוטם בעבר‪ ,‬דוגמת‬ ‫חולים עם אנטומיה כלילית שהצריכה התערבות רב–כלית‪ .‬להשוואת‬ ‫תומכני ה–‪ DES‬מול ה–‪ BMS‬הוגדרו בתום מעקב בן ‪ 12‬חודשים שני‬ ‫מדדי סיום קליניים ראשוניים (‪ :)primary clinical endpoints‬הראשון‬ ‫היה צורך קליני בהתערבות חוזרת (אנגיופלסטיה או ניתוח מעקפים)‬ ‫בנגע הכלילי שטופל בעת הגיוס למחקר‪ ,‬ואילו השני היה מדד סיום‬ ‫בטיחותי כללי שכלל היארעות סך מקרי התמותה‪ ,‬אוטם חוזר‪ ,‬שבץ‬ ‫מוח או ‪ .ST‬להערכת שיעורי ההיצרות החוזרת שלא הסתמנו קלינית‪,‬‬ ‫נבחרה באופן אקראי קבוצת חולים של ‪ 1,800‬מטופלים אשר יועדה‬ ‫למעקב אנגיוגרפי ‪ 13‬חודשים אחרי הגיוס‪.‬‬ ‫בתום שנת מעקב‪ ,‬לא נמצאו הבדלים משמעותיים בין קבוצות‬ ‫המחקר מבחינת בטיחות הטיפול בתומכנים השונים‪ .‬בקרב החולים‬ ‫שטופלו ב–‪ DES‬לעומת המטופלים ב–‪ BMS‬שיעורי התמותה היו זהים‬ ‫(‪ 3.5%‬בכל אחת מהקבוצות)‪ ,‬וגם שיעורי האוטמים החוזרים (‪3.7%‬‬ ‫מול ‪ ,4.5%‬בהתאמה)‪ .‬שבץ מוח (‪ 1.0%‬מול ‪ ,0.7%‬בהתאמה)‪ST ,‬‬ ‫(‪ 3.4%‬מול ‪ ,3.5%‬בהתאמה)‪ ,‬וכן שיעורם הכולל של אירועים אלו‬ ‫(‪ 8.1%‬מול ‪ ,8.0%‬בהתאמה) היו דומים בשתי הקבוצות‪ .‬מאידך גיסא‪,‬‬ ‫בהשוואת יעילותם של שני סוגי התומכים‪ ,‬נמצא יתרון ברור לטובת‬ ‫ההתקן מפריש התרופה‪ :‬במהלך שנת המעקב הראשונה אחרי‬ ‫האוטם‪ ,‬היו שיעורי ההתערבות החוזרת בנגעים שטופלו בעת הגיוס‬ ‫למחקר נמוכים באופן מובהק בקרב חולים שטופלו ב–‪ DES‬בהשוואה‬ ‫לחולי קבוצת ה–‪ .BMS‬צורך בהתערבות חוזרת כלשהיא אירע ב–‪7.5%‬‬ ‫מהמטופלים ב–‪ BMS‬מול ‪ 4.5%‬במטופלי ה–‪( DES‬צנתור טיפולי חוזר‬ ‫ב–‪ 6.6%‬מול ‪ ,4.0%‬בהתאמה‪ .p=0.004 .‬ניתוח מעקפים ב–‪ 1.0%‬מול‬ ‫‪ ,0.5%‬בהתאמה‪ .)p=0.12 .‬בקבוצת החולים שנבחרה למעקב צנתורי‬ ‫‪ 13‬חודשים לאחר גיוסם‪ ,‬זוהתה היצרות חוזרת אנגיוגראפית בתומכן‬ ‫המושתל ב–‪ 8.2%‬ממטופלי ה–‪ DES‬לעומת ‪ 21.0%‬ממטופלי ה–‪BMS‬‬ ‫(‪.)p < 0.001‬‬

‫סיכום ומשמעויות‬ ‫ניתן לסכם את ממצאי מחקר ‪ HORIZONS AMI‬באופן הבא‪ :‬בחולים‬ ‫עם ‪ ,STEMI‬שימוש בלעדי ב–‪ DES‬על פני ה–‪ BMS‬שבהם נעשה‬ ‫שימוש במחקר הקטין ב–‪ 3%‬את הצורך בהתערבות כלילית חוזרת‬ ‫במהלך השנה הראשונה אחרי פעולת ה–‪ .PPCI‬השימוש הרוטיני‬ ‫ב‪ DES-‬לא גבה מחיר בטיחותי מבחינת היארעות מקרי ‪ .ST‬במילים‬ ‫אחרות‪ ,‬טיפול ב–‪ 33‬חולי ‪ STEMI‬ב–‪ DES‬במקום ב–‪ BMS‬ימנע צורך‬ ‫בהתערבות כלילית חוזרת בחולה אחד במהלך שנת מעקב‪ ,‬אם כי אין‬ ‫לצפות כי השתלת ‪ DES‬תניב השפעה מיטיבה על שיעורי התמותה או‬ ‫על אוטם חוזר‪.‬‬ ‫פן נוסף ומשמעותי של המחקר קשור בטיפול בנוגדי הקרישה‬ ‫במהלך הצנתור [‪ .]17‬על פי נתוני ‪ HORIZONS‬לאחר שנת‬ ‫מעקב אחת אחר חולים שטופלו במעקב הספיציפי של תרומבין‬ ‫‪( Bivalirudin‬אנג'יומקס) לעומת חולים שטופלו בהפרין בתוספת‬ ‫מעקבי הרצפטור ‪ 2B/3A‬בטסיות‪ ,‬נצפה שיעור נמוך יותר של דימום‬ ‫משמעותי בקבוצת המטופלים ב–‪ 5.8%( Bivalirudin‬לעומת ‪,9.2%‬‬ ‫‪ .)p < 0.0001‬נתון נוסף ומפתיע במחקר נצפה לאחר שנת מעקב‪,‬‬ ‫ולפיו שיעורי התמותה הלבבית לאחר שנה (‪ 2.1%‬לעומת ‪,3.8%‬‬ ‫‪ )p=0.005‬ושיעורי התמותה מכלל הסיבות (‪ 3.5%‬לעומת ‪,4.8%‬‬ ‫‪ )p=0.037‬היו נמוכים יותר בקבוצת המטופלים ב–‪,Bivalirudin‬‬ ‫בהשוואה לקבוצת הביקורת שטופלה בהפרין ונוגדי טסיות‪.‬‬

‫הרפואה‪ | update‬קרדיולוגיה‬

‫נשאלת כמובן השאלה כיצד יש ליישם את מסקנות מחקר‬ ‫‪ HORIZONS AMI‬בטיפול היומיומי בחולי אוטם שריר הלב העוברים‬ ‫טיפול באמצעות צנתור דחוף‪ .‬התשובה לשאלה זו מצריכה תחילה‬ ‫התייחסות לכמה נקודות‪.‬‬ ‫ •למרות שהפרוטוקול המחקרי הכתיב טיפול ב–‪clopidogrel‬‬ ‫(פלביקס) בכל משתתפי המחקר לחצי שנה לפחות‪ ,‬עם המלצה‬ ‫להמשיך את הטיפול עד שנה‬ ‫לאחר האוטם‪ ,‬בתום ‪12‬‬ ‫מחקר ‪HORIZONS‬‬ ‫חודשי מעקב התברר כי שיעור מעיד על כך שטיפול‬ ‫השימוש בקלופידוגרל היה גבוה‬ ‫בנוגד הקרישה‬ ‫באופן מובהק בחולי קבוצת ‪ Bivalirudin‬נמצא יעיל‬ ‫ה–‪ DES‬לעומת קבוצת ה–‪BMS‬‬ ‫במניעת דימומים‬ ‫(‪ 73%‬מול ‪ ,64%‬בהתאמה‪,‬‬ ‫סיסטמיים‪ ,‬ממצא‬ ‫‪ .)p < 0.001‬מכיוון שטיפול שכרוך בירידה במדדי‬ ‫בקלופידוגרל למשך שנה מקובל התמותה והתחלואה‬ ‫לאחר אוטם חריף‬ ‫היום אחרי אוטם שריר הלב ללא‬ ‫בשריר הלב‬ ‫קשר לסוג התומכן שבו החולים‬ ‫מטופלים [‪ ,]18‬ייתכן שהבדלים‬ ‫בטיפול תרופתי זה בין שתי קבוצות המחקר מיסכו נטייה מוגברת‬ ‫לאירועים כליליים חוזרים הקשורים בהשתלת ‪.DES‬‬ ‫• ידוע כי בקרב חולים המטופלים עם ‪ DES‬הסיכון ל–‪ ST‬ממשיך‬ ‫לעלות בהדרגה אחרי תום השנה הראשונה מהשתלת התומכן‬ ‫(בשיעור של ‪/ 0.6%‬שנה) [‪ ]13‬לכן המעקב ב–‪( HORIZONS AMI‬בן‬ ‫שנה בלבד בעת הפרסום הנדון כאן) אין בו די לאמת בטיחות ארוכת‬ ‫טווח של ‪ DES‬בהשוואה ל–‪.BMS‬‬ ‫ •ב–‪ HORIZONS AMI‬נעשה שימוש בתומכנים של יצרן אחד‪.‬‬ ‫גם במחקרים המבוקרים המוקדמים יותר שבהם הושווה השימוש‬ ‫ב–‪ DES‬מול ‪ BMS‬במהלך צנתור דחוף נעשה שימוש ב–‪ DES‬בני "הדור‬ ‫הראשון" (התומכן של מחקר ‪ HORIZONS2‬או בתומכן ה–‪Cypher‬‬ ‫המפריש את תרופת ה–‪ sirolimus‬באמצעות פולימר) [‪ .]6, 4, 3‬מאז‬ ‫פרסומם של מחקרים אלו‪ ,‬שמסקנותיהם תואמות בדרך כלל את‬ ‫ממצאי ‪ ,HORIZONS AMI‬החל שימוש קליני בכמה תומכני ‪ DES‬אחרים‬ ‫(שונים במבנם‪ ,‬במתכת שממנה הם עשויים‪ ,‬ובמערכת הפולימר‬ ‫והתרופה המופרשת מהם)‪ .‬השימוש בתומכנים אלו המתבסס על‬ ‫מחקרים השוואתיים מול תומכני הדור הראשון שנערכו בקרב חולים‬ ‫עם מחלת לב כלילית יציבה‪ .‬יעילותם ובטיחותם של תומכנים אלו‬ ‫בחולים עם אוטם שריר הלב עדיין לא הוכחו‪.‬‬ ‫ •בקרב כלל אוכלוסיית ‪ ,HORIZONS AMI‬מניעת אירוע יחיד‬ ‫של היצרות חוזרת משמעותית קלינית הצריכה טיפול ב–‪ 33‬חולים‬ ‫באמצעות ‪ DES‬על פני ‪ .BMS‬ל–‪ DES‬לא נמצא יתרון במניעת תמותה‬ ‫או אוטם חוזר‪ .‬בהתחשב במחירם הגבוה של ‪ DES‬ובעובדה שהיצרות‬ ‫חוזרת בדרך כלל איננה בעיה מסכנת חיים [‪ ,]19‬נחוצים מחקרי‬ ‫עלות–יעילות (‪ )cost-effectiveness‬לבחון אם מערכת בריאות שלה‬ ‫משאבים מוגבלים ערוכה להתמודדות עם ההוצאה הכרוכה בשינוי‬ ‫דפוסי השתלת תומכנים ב–‪ .PPCI‬יש לצפות לפרסום אנליזת תת–‬ ‫קבוצות (‪ )subgroup analysis‬מ–‪ ,HORIZONS AMI‬שתתרום לאפיון‬ ‫קבוצות חולים ספציפיות שבהם שימוש ב–‪ DES‬מקנה יתרון גדול יותר‬ ‫על פני השתלת ‪.BMS‬‬ ‫ •מחקר ‪ HORIZONS‬מעיד על כך שטיפול בנוגד הקרישה‬ ‫‪ Bivalirudin‬נמצא יעיל במניעת דימומים סיסטמיים‪ ,‬ממצא‬ ‫שכרוך בירידה במדדי התמותה והתחלואה לאחר אוטם חריף‬ ‫בשריר הלב‪.‬‬

‫‪19‬‬

‫הרפואה‪ | update‬קרדיולוגיה‬

‫לסיכום‪ ,‬מחקר ‪ HORIZONS AMI‬מהווה נדבך נוסף בבסיס מידע‬ ‫הולך ומתרחב המעיד כי בחולי אוטם שריר הלב המטופלים ב–‪PPCI‬‬ ‫שימוש רוטיני ב–‪ DES‬כרוך בהורדה משמעותית של הסיכון להיצרות‬ ‫חוזרת באזור הטיפול הראשוני‪ ,‬ללא עלייה בשיעורי ‪ ST‬עד שנה אחרי‬ ‫האוטם‪ .‬בהתחשב בעובדה ש–‪ DES‬אינם מקנים הורדה בשיעורי‬ ‫התמותה או האוטמים החוזרים ובצורך במעקב של כמה שנים‬ ‫כדי לוודא את בטיחותם של תומכנים אלו בחולי אוטם שריר הלב‪,‬‬ ‫דעתו של המחבר היא כי כיום אין מקום לנקוט שימוש לא סלקטיבי‬ ‫ב–‪ DES‬במהלך ‪ .PPCI‬בדומה לשיקולים בבחירת תומכן בעת צנתור‬ ‫של חולים במחלת לב כלילית יציבה‪ ,‬בחירת ‪ DES‬על פני ‪BMS‬‬ ‫צריכה להיעשות במצבים קליניים שבהם הסיכון להיצרות חוזרת‬ ‫גבוה (דוגמת הטיפול בחולי סוכרת‪ ,‬טיפול בנגעים ארוכים‪ ,‬טיפול‬ ‫בעורקים קטנים בקוטרם)‪ ,‬בטיפול בעורק כלילי המספק טריטוריה‬ ‫מיוקרדיאלית נרחבת‪ ,‬ובמצבים שבהם להערכתו של המצנתר‬ ‫הטיפול בהיצרות חוזרת‪ ,‬אם יתעורר הצורך בכך‪ ,‬עלול להיות מורכב‬ ‫טכנית או לא בטוח קלינית‪ .‬בכל מקרה שבו נשקל שימוש ב–‪,DES‬‬ ‫ב–‪ PPCI‬כמו בכל צנתור טיפולי אחר‪ ,‬יש צורך לברר בקפידה אם‬ ‫למטופלים התוויית נגד מוחלטת או יחסית לטיפול ממושך בשילוב‬ ‫של אספירין וקלופידוגרל (למשל רגישות יתר לאחת התרופות‪ ,‬נטייה‬ ‫לדמם‪ ,‬טיפול כרוני ב–‪ ,warfarin‬צורך בכירורגיה)‪ ,‬או בעיה כלשהיא‬ ‫בהיענות לטיפול התרופתי בנוגדי טסיות‪.‬‬

‫דצמבר ‪2009‬‬

‫ביבליוגרפיה‬ ‫‪1. Stone GW, et al. New Eng J Med. 2009;360:1946-1959.‬‬ ‫‪2. Laarman GJ, et al. New Eng J Med. 2006;355:1105-1113.‬‬ ‫‪3. Menichelli M, et al. Journal Am Coll Cardiol. 2007;49:1924-1930.‬‬ ‫‪4. Spaulding C, et al. New Eng J Med. 2006;355:1093-1104.‬‬ ‫‪5. Valgimigli M, et al. JAMA. 2008;299:1788-1799.‬‬ ‫‪6. van der Hoeven BL, et al. Journal Am Coll Cardiol. 2008;51:618‬‬‫‪626.‬‬ ‫‪7. Keeley EC, et al. Lancet. 2003;361:13-20.‬‬ ‫‪8. Grines CL, et al. New Eng J Med. 1999;341:1949-1956.‬‬ ‫‪9. Stone GW, et al. New Eng J Med. 2002;346:957-966.‬‬ ‫‪10. Morice MC, et al. New Eng J Med. 2002;346:1773-1780.‬‬ ‫‪11. Moses JW, et al. New Eng J Med. 2003;349:1315-1323.‬‬ ‫‪12. Farb A, et al. New Eng J Med. 2007;356:984-987.‬‬ ‫‪13. Daemen J, et al. Lancet. 2007;369:667-678.‬‬ ‫‪14. Joner M, et al. Journal Am Coll Cardiol.. 2006;48:193-202.‬‬ ‫‪15. Nakazawa G, et al. Circulation. 2008;118:1138-1145.‬‬ ‫‪16. Steg PG, et al. Europ Heart J. 2009;30:321-329.‬‬ ‫]‪17. Mehran R, et al. Lancet. 2009 Aug 28. [e-version; ahead of print‬‬ ‫‪18. Van de Werf F, et al. Europ Heart J. 2008;29:2909-2945.‬‬ ‫‪19. Lemos PA, et al. Circulation. 2003;107:3003-3007.‬‬

‫המשמעות של ממצא מקרי ב–‪ CT‬קרדיאלי‬ ‫מתוצאות מחקר נרחב עולה כי ממצא לא–לבבי מקרי הוא‬ ‫שכיח בחולים העוברים בדיקת ‪ CT‬קרדיאלי (‪,)cardiac CT‬‬ ‫אך לרוב אינו בעל משמעות קלינית ולא מוביל לצמצום‬ ‫הסיכון למוות לא–לבבי ומוות מסרטן‪ .‬כמו כן‪ ,‬במחקר נמצא כי המשך‬ ‫הערכה של ממצא מקרי בבדיקה כרוך בעלויות ותחלואה משמעותיות‪.‬‬ ‫החוקרים מציגים כי מבין קרוב ל–‪ 1,000‬החולים שעברו בדיקת ‪CT‬‬ ‫קרדיאלי‪ ,‬ב–‪ 40%‬נצפה ממצא מקרי לא–לבבי‪ .‬עם זאת‪ ,‬רק ‪1.2%‬‬ ‫מממצאים אלו היו משמעותיים קלינית‪ ,‬ו–‪ 7%‬נוספים הוגדרו כבעלי‬ ‫משמעות "ביניים"‪ .‬החוקרים מוסיפים כי במהלך תקופת המעקב‪ ,‬אף‬ ‫אחד מממצאי הביניים הפך למשמעותי קלינית‪ .‬החוקרים מציינים כי‬ ‫עם פיתוח ה–‪ CT‬הקרדיאלי‪ ,‬חל שימוש הולך וגובר באמצעי הדמיה זה‬ ‫להדגמת העורקים הכליליים‪ ,‬או לצנתור וירטואלי בחולים עם כאבים‬ ‫בחזה‪ .‬במקביל‪ ,‬עולה הסבירות לזיהוי ממצאים מקריים‪ ,‬שכן הבדיקה‬ ‫מדגימה גם מבנים לא–לבביים סמוכים‪ .‬לדברי החוקרים‪ ,‬הרדיולוגים‬ ‫מזהים בשכיחות גבוהה יחסית ממצאים אלו‪ ,‬וחשוב במיוחד לסווג‬

‫‪20‬‬

‫אותם בצורה מתאימה‪ .‬רוב הממצאים המקריים אינם משמעותיים‬ ‫קלינית‪ ,‬ולכן ניתן להסתפק בציון הממצא בתיקו הרפואי של‬ ‫המטופל‪ .‬לדברי החוקרים‪ ,‬הנושא נותר שנוי במחלוקת‪ ,‬ואין הסכמה‬ ‫גורפת האם יש לבצע הערכה מלאה של הממצאים המקריים או לא‪.‬‬ ‫ההחלטה מתקבלת לרוב על בסיס אישי‪ ,‬שכן חלק מהחולים‪ ,‬בייחוד‬ ‫הקשישים שבהם‪ ,‬לא מעוניינים לעבור בדיקות נוספות‪ .‬עם זאת‪,‬‬ ‫נבדקים אחרים עשויים להעדיף ביצוע בירור מלא‪ ,‬שכרוך בעלויות‬ ‫ובשימוש לא הכרחי במשאבים‪ .‬החוקרים מסכמים כי כאשר שוקלים‬ ‫ביצוע של בדיקת ‪ ,CT‬יש לקחת בחשבון שהמשך בירור של ממצא‬ ‫מקרי כרוך בעלויות גבוהות ובסיכון מוגבר‪ ,‬ללא יתרון הישרדותי ברור‪.‬‬ ‫לאחר תקנון לגיל מצאו החוקרים כי ממצא מקרי לא היה מדד ניבוי‬ ‫עצמאי למוות לא–לבבי‪ .‬עם זאת‪ ,‬בימים אלו נערכים מחקרים נוספים‬ ‫לבדיקת היתרונות האפשריים של מעקב הדמייתי ריאתי‪.‬‬ ‫מתוך ‪J Am Coll Cardiol 2009; 54:1533-1541‬‬ ‫ובאדיבות ד"ר עמית עקירוב והאתר ‪e-med.co.il‬‬

‫הרפואה‪ | update‬קרדיולוגיה‬

‫דצמבר ‪2009‬‬

‫חולי סוכרת מסוג ‪ 2‬ומחלת לב כלילית‪:‬‬ ‫לקחים בעקבות מחקר ‪BARI 2D‬‬ ‫ד"ר דורון מנחמי ‪ ,‬פרופ' יוסף רוזנמן‬ ‫מכון הלב‪ ,‬ביה"ח הממשלתי ע"ש א' וולפסון‪ ,‬מסונף לביה"ס לרפואה ע"ש סאקלר‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‬

‫רקע‬ ‫חולי הסוכרת נמצאים בסיכון מוגבר להתפתחות מואצת של מחלה‬ ‫טרשתית ונטייה מוגברת לתחלואה ותמותה מסיבוכים וסקולריים‪,‬‬ ‫ובכללם מחלת לב כלילית‪ .‬בעשורים האחרונים נערכו מחקרים רבים‬ ‫במטרה למצוא את הטיפול הנכון והיעיל בקבוצת חולים זו‪ ,‬תוך ניסיון‬ ‫למנוע ולצמצם את תחלואי מחלת הסוכרת וסיבוכיה‪ .‬במאמר זה‬ ‫ננסה להתמקד בגישות השונות של טיפול ברה–וסקולריזציה בחולים‬ ‫סוכרתיים‪ ,‬ולתת סקירה המבוססת על מחקרים שפורסמו לאחרונה‪,‬‬ ‫ושופכים אור נוסף על הגישה הטיפולית בחולי סוכרת הסובלים‬ ‫ממחלה כלילית טרשתית‪.‬‬ ‫מחקר שמהווה אבן דרך בטיפול בחולי סוכרת היה ‪,UKPDS‬‬ ‫אשר הדגים תחילה כי איזון הסוכר תורם להפחתה משמעותית‬ ‫בסיבוכים מיקרו–וסקולריים‪ ,‬ואילו איזון לחץ הדם בקבוצת חולים זו‬ ‫מפחית משמעותית סטטיסטית את הסיבוכים המקרו–וסקולריים‬ ‫(‪)P=0.006‬א[‪ .]1‬מעקב ממושך יותר מראה שיש חשיבות רבה‬ ‫לאיזון רמת הסוכר גם בכל הקשור לסיבוכים מקרו–וסקולריים (כולל‬ ‫תמותה) [‪.]2‬‬ ‫קבוצת חולי סוכרת ללא אוטם בעבר‪ ,‬נמצאה בסיכון דומה ללקות‬ ‫באוטם במעקב למשך ‪ 7‬שנים בהשוואה לחולים לא סוכרתיים שכבר‬ ‫לקו באוטם בעבר [‪ .]3‬במחקר ‪ OASIS‬הראו מלמברג וחב' בצורה‬ ‫דומה כי במעקב של שנתיים‪ ,‬קבוצת הסוכרתיים שעברו אוטם ללא‬ ‫גלי ‪ Q‬או תסמונת כלילית חדה נמצאו בסיכון מוגבר לתמותה מכל‬ ‫סיבה‪ ,‬וכן הופעת תחלואה קרדיו–וסקולרית חדשה כגון אוטם שריר‬ ‫הלב‪ ,‬שבץ מוחי או התפתחות אי–ספיקת לב [‪.]4‬‬

‫מחקר ‪ BARI‬הראשון‬ ‫מחקר ‪ BARI‬א[‪ ]5‬ניסה להשוות בין שיטות הרה–וסקולריזציה בחולים‬ ‫עם מחלה רב–כלית‪ ,‬והיה לנקודת מפנה בחשיבה הקרדיולוגית לפני‬ ‫יותר מעשור‪ .‬תוצאותיו היו למרכז פולמוס בקהילה הקרדיולוגית‪ :‬לא‬ ‫נמצא הבדל מובהק סטטיסטי בתמותה לאורך זמן (מעקב של מעל ‪5‬‬ ‫שנים) בין קבוצת החולים שעברו הרחבה מילעורית כלילית עם בלון‬ ‫(‪ )n=915‬לעומת חולים שעברו ניתוח מעקפים (‪ ,)n=914‬אך בקבוצת‬ ‫חולי הסוכרת‪ ,‬שהיוו כ–‪ 25%‬מכלל החולים‪ ,‬היה יתרון מובהק לניתוח‬ ‫מעקפים בהורדת התמותה (‪ - )p=0.0011‬ההישרדות ל–‪ 5‬שנים‬ ‫הייתה ‪ 80.6%‬ו–‪ 65.5%‬בהתאמה‪ .‬היות שמחקר זה נערך טרם עידן‬ ‫השתלת התומכנים והתומכנים מפרישי התרופה‪ ,‬ומכלול תרופות‬ ‫חדשניות כגון מעכבי איגור טסיות‪ ,‬מעכבי טרומבין ישירים ומעכבי‬ ‫הקולטן ‪ IIb/IIIa‬מחד גיסא‪ ,‬ולפני עידן הרה–וסקולריזציה העורקית‬ ‫ושיפורים נוספים בטכניקה הניתוחית מאידך גיסא‪ ,‬נשאלת השאלה‬ ‫באיזו מידה תוצאות ההשוואה בנות תוקף בימינו אלה? עם זאת‪,‬‬

‫‪22‬‬

‫במטא–אנאליזה שפורסמה זה מכבר על ידי ‪ Hlatky‬וחב' [‪ ,]6‬שכללה‬ ‫עשרה מחקרים אקראיים (כולל חולים שטופלו באמצעות תומכן‬ ‫כלילי)‪ ,‬שוחזרו תוצאות מחקר ‪ BARI‬בכל הקשור ליתרון בהישרדות‬ ‫לסוכרתיים העוברים ניתוח מעקפים (גם כאשר לא נכללו באנליזה‬ ‫החולים ממחקר ‪.)BARI‬‬

‫מחקר ‪BARI 2D‬‬ ‫מחקר ‪ BARI 2D‬שפורסם לאחרונה [‪ ,]7‬ניסה לבדוק מהי הגישה‬ ‫המתאימה ביותר לטיפול בחולים סוכרתיים עם מחלה כלילית‪ ,‬תוך‬ ‫השוואה בין טיפול תרופתי אינטנסיבי מחד גיסא וטיפול תרופתי‬ ‫אינטנסיבי בתוספת רה–וסקולריזציה מאידך גיסא‪ .‬בנוסף נבדק אם‬ ‫קיים קשר פרוגנוסטי בהתאם לאופי הטיפול ברמות הסוכר לכשעצמו‬ ‫(אך בכך לא נדון במאמר זה)‪.‬‬ ‫המחקר כלל ‪ 2,368‬חולים סוכרתיים שעברו צנתור כלילי‬ ‫אבחנתי‪ ,‬והתאימו לרה–וסקולריזציה שנקבעה על ידי הרופא‬ ‫המטפל ולפי שיקול דעתו המקצועית (בצנתר או בניתוח לעומת‬ ‫טיפול שמרני–תרופתי)‪ .‬בקבוצת החולים שהופנו לזרוע של ניתוח‬ ‫מעקפים (‪ ,)n=763‬מחצית‬ ‫נבחרו אקראית לטיפול תרופתי‪,‬‬ ‫קבוצת חולי סוכרת‬ ‫והמחצית השנייה הופנתה‬ ‫ללא אוטם בעבר‪,‬‬ ‫לניתוח‪ .‬הזרוע השנייה של‬ ‫נמצאה בסיכון‬ ‫דומה ללקות באוטם‬ ‫ההתערבות המילעורית (‪)PCI‬‬ ‫במעקב למשך ‪ 7‬שנים כללה ‪ 1,605‬חולים‪ ,‬שחולקו‬ ‫בהשוואה לחולים לא‬ ‫תרופתי‬ ‫לטיפול‬ ‫אקראית‬ ‫סוכרתיים שכבר לקו‬ ‫(‪ )n=807‬ולאנגיופלסטיקה ‪-‬‬ ‫באוטם בעבר‬ ‫‪ PCI‬א(‪ .)n=798‬במחקר נמצא‬ ‫כי התמותה לאחר ‪ 5‬שנים‬ ‫במקבלי הטיפול התרופתי (‪ )n=161‬הייתה דומה לזו שנצפתה‬ ‫בחולים שעברו רה–וסקולריזציה (‪ )n=155‬מכל סוג (‪13.5%‬‬ ‫ו–‪ 13.2%‬בהתאמה‪ .)p=0.97 ,‬מספר האירועים הקרדיו–וסקולריים‬ ‫היה נמוך סטטיסטית באופן משמעותי בקבוצה שעברה ניתוח‬ ‫מעקפים (אך לא בקבוצת ההתערבות הכלילית המילעורית) לעומת‬ ‫טיפול תרופתי בלבד (‪ 22.4%‬לעומת ‪ 30.5%‬בהתאמה‪.)p=0.01 ,‬‬ ‫נתונים אלה ממחישים את הצורך במתן טיפול אינטנסיבי לחולים‬ ‫הסוכרתיים עם מחלה כלילית‪ ,‬שכן בנוכחות טיפול תרופתי כזה‬ ‫ביצוע רה–וסקולריזציה מכל סוג לא הפחית את אחוז התמותה‬ ‫באוכלוסיית חולי המחקר‪ .‬ראוי לציין שגם במחקר זה הודגם‪ ,‬אם‬ ‫כי באופן עקיף‪ ,‬יתרון מסוים לניתוח מעקפים בהשוואה ל–‪ ,PCI‬שכן‬ ‫רה–וסקולריזציה (בהשוואה לאלה שטופלו תרופתית בלבד) הורידה‬ ‫באופן משמעותי את הסיכון ללקות באירועים קרדיו–וסקולריים‬ ‫בקבוצת החולים שנבחרה לעבור ניתוח מעקפים‪ ,‬אך לא באלה‬

‫הרפואה‪ | update‬קרדיולוגיה‬

‫דצמבר ‪2009‬‬

‫תרשים ‪ :1‬תוצאות מחקר ‪ BARI 2D‬במדדי התמותה לאורך זמן (מקור ‪)N Engl J Med. 2009; 360(24):2503-2515‬‬ ‫‪A Survival in PCI Stratum‬‬

‫‪C Freedom from Major Cardiovascular Events in PCI Stratum‬‬ ‫‪100‬‬

‫‪78.9‬‬

‫‪60‬‬ ‫‪50‬‬ ‫‪40‬‬ ‫‪30‬‬

‫‪Medical therapy‬‬ ‫‪Revascularization‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪3‬‬ ‫‪Years Since Randomization‬‬

‫‪5‬‬

‫‪4‬‬

‫‪593‬‬

‫‪1012‬‬

‫‪1219‬‬

‫‪1150‬‬

‫‪0‬‬

‫‪1‬‬

‫‪p=0.48‬‬

‫‪60‬‬ ‫‪50‬‬ ‫‪40‬‬

‫‪Medical therapy‬‬ ‫‪Revascularization‬‬

‫‪30‬‬

‫‪20‬‬

‫‪20‬‬

‫‪10‬‬

‫‪10‬‬

‫‪0‬‬

‫‪No.‬‬ ‫‪at Risk 1605‬‬

‫‪1426‬‬

‫‪70‬‬

‫‪5‬‬

‫‪4‬‬

‫‪863‬‬

‫‪1305‬‬

‫‪2‬‬ ‫‪3‬‬ ‫‪Years Since Randomization‬‬ ‫‪1505‬‬

‫‪1529‬‬

‫‪D Freedom from Major Cardiovascular Events in CABG Stratum‬‬

‫‪0‬‬

‫‪1‬‬ ‫‪1562‬‬

‫‪77.6‬‬

‫‪B Survival in CABG Stratum‬‬ ‫‪100‬‬

‫‪80‬‬

‫‪83.6‬‬

‫‪Revascularization‬‬

‫‪90‬‬

‫‪Medical therapy‬‬

‫‪80‬‬

‫‪70‬‬

‫‪Medical therapy‬‬

‫‪50‬‬ ‫‪40‬‬

‫‪p=0.33‬‬

‫)‪Survival (%‬‬

‫‪p=0.01‬‬

‫‪70‬‬ ‫‪60‬‬ ‫‪50‬‬ ‫‪40‬‬

‫‪30‬‬

‫‪Medical therapy‬‬ ‫‪Revascularization‬‬

‫‪5‬‬ ‫‪230‬‬

‫‪4‬‬ ‫‪421‬‬

‫‪30‬‬

‫‪Medical therapy‬‬ ‫‪Revascularization‬‬

‫‪20‬‬ ‫‪10‬‬

‫‪2‬‬ ‫‪3‬‬ ‫‪Years Since Randomization‬‬ ‫‪568‬‬

‫‪634‬‬

‫‪1‬‬ ‫‪668‬‬

‫‪0‬‬ ‫‪763‬‬

‫‪0‬‬ ‫‪No.‬‬ ‫‪at Risk‬‬

‫שנבחרו ל–‪( PCI‬תרשים ‪.)1‬‬ ‫השאלה הראשונה העולה לדיון בהקשר לתכנון המחקר היא כיצד‬ ‫התירו מתכנני המחקר לחוקרים לבחור את דרך הרה–וסקולריזציה‬ ‫(ניתוחית או צינתורית)‪ ,‬על אף שההמלצה המקובלת בעקבות‬ ‫ה–‪ BARI‬היא להעדיף ניתוח מעקפים? התשובה קשורה בהבדל בין‬ ‫תוצאות מחקרים אקראיים בנושא (דוגמת ‪ )BARI‬בהשוואה למחקרי‬ ‫תצפית (‪ :)Registry‬במחקרי התצפית (ובכלל זה ‪)BARI Registry‬‬ ‫לא נמצא יתרון להתערבות ניתוחית בהשוואה ל–‪ PCI‬גם באוכלוסיית‬ ‫הסוכרתיים‪ .‬המסקנה היא ששיקול הדעת של הרופא מכתיב‪ ,‬בדרך‬ ‫כלל‪ ,‬דרך רה–וסקולריזציה לגיטימית עבור המטופל ‪ -‬בין שבחר‬ ‫בניתוח או ב–‪PCI‬ל[‪.]8‬‬ ‫השאלה השנייה היא מיהם החולים שנבחרו למחקר ‪ -‬בין‬ ‫לניתוח מעקפים ובין להתערבות מילעורית? המחקר‪ ,‬כאמור לעיל‪,‬‬ ‫הותיר לרופא המטפל להחליט לאיזה זרוע טיפולית יופנה החולה‪,‬‬ ‫ורק אז נקבע אקראית אם יקבל טיפול ברה–וסקולריזציה או שמא‬

‫)‪Survival (%‬‬

‫‪69.5‬‬

‫‪90‬‬

‫‪86.4‬‬

‫‪60‬‬

‫‪0‬‬

‫‪No.‬‬ ‫‪at Risk 1605‬‬

‫‪100‬‬

‫‪Revascularization‬‬

‫)‪Survival (%‬‬

‫‪p=0.15‬‬

‫‪80‬‬

‫)‪Events-free Survival (%‬‬

‫‪77.0‬‬

‫‪Revascularization‬‬

‫‪90‬‬

‫‪Revascularization‬‬

‫‪89.2‬‬

‫‪80‬‬ ‫‪70‬‬

‫‪Medical therapy‬‬ ‫‪89.8‬‬

‫‪90‬‬

‫‪Medical therapy‬‬

‫‪100‬‬

‫‪5‬‬

‫‪4‬‬

‫‪333‬‬

‫‪586‬‬

‫‪20‬‬ ‫‪10‬‬

‫‪2‬‬ ‫‪3‬‬ ‫‪Years Since Randomization‬‬ ‫‪692‬‬

‫‪718‬‬

‫‪1‬‬ ‫‪734‬‬

‫‪0‬‬

‫‪0‬‬

‫‪No.‬‬ ‫‪at Risk 763‬‬

‫"יסתפק" בטיפול תרופתי אינטנסיבי‪ .‬על פי נתוני המחקר הופנו‬ ‫רק כשליש מן החולים לביצוע ניתוח מעקפים‪ ,‬ומסתמן כי קבוצה‬ ‫זו הייתה עם ממצאים‬ ‫אנגיוגרפיים מורכבים יותר במחקר זה הודגם יתרון‬ ‫ היצרויות רבות יותר מסוים לניתוח מעקפים‬‫בעורקים הכליליים‪ ,‬חומרת‬ ‫בהשוואה ל–‪ PCI‬שכן‬ ‫היצרות רבה יותר ונגעים‬ ‫רה–וסקולריזציה‬ ‫מורכבים‪ ,‬כולל היצרויות‬ ‫הורידה באופן‬ ‫משמעותי את הסיכון‬ ‫קריבניות בעורק הקדמי‬ ‫היורד‪ .‬המסקנה המתבקשת ללקות באירועים קרדיו–‬ ‫וסקולריים בחולים‬ ‫היא כי קבוצת החולים שעברו‬ ‫טיפול פולשני מילעורי היו שעברו ניתוח מעקפים‬ ‫חולים "קלים" יותר‪ ,‬שעברו‬ ‫בחירה מושכלת לאופי הרה–וסקולריזציה על פי השיקולים הקליניים‬ ‫של הרופא המטפל [‪ .]9‬התמותה בקבוצת הטיפול התרופתי הייתה‬

‫‪23‬‬

‫הרפואה‪ | update‬קרדיולוגיה‬

‫דצמבר ‪2009‬‬

‫‪ 10.2%‬בזרוע ה–‪ PCI‬בהשוואה ל–‪ 16.1%‬בזרוע הניתוחית (‪)p < 0.01‬‬ ‫ ללמדנו שאכן לזרוע הניתוחית נבחרו חולים קשים יותר‪ .‬בנוסף‪,‬‬‫יש להדגיש את העובדה שחלק משמעותי (כ–‪ )40%‬מהחולים שטופלו‬ ‫"שמרנית" במחקר ‪ BARI 2D‬הופנו במהלך תקופת המעקב לביצוע‬ ‫רה–וסקולריזציה (בעיקר בצנתור)‪ ,‬עובדה שלא נלקחה בחשבון‬ ‫במסגרת חישוב "נקודות קצה" קרדיאליות שליליות ופועלת לרעת‬ ‫הטיפול השמרני‪ .‬ככלל‪ ,‬החולים שנבחרו למחקר זה היו קלים‬ ‫יותר ממכלול החולים הסוכרתיים העוברים רה–וסקולריזציה‪ ,‬שכן‬ ‫תנאי להכללה במחקר היה חייב להיות שהרופא יהיה מוכן לקבל‬ ‫את האפשרות של טיפול תרופתי בלבד ‪ -‬אפשרות שקשה לקבלה‬ ‫בנוכחות מחלה מפושטת בחולה תסמיני‪ .‬ואכן‪ ,‬בעוד בדרך כלל רוב‬ ‫הרה–וסקולריזציות בחולים סוכרתיים הינן באמצעות ניתוח (‪2/3‬‬ ‫בסקר מניו יורק)‪ ,‬במחקר ‪ BARI 2D‬התמונה היא הפוכה [‪.]10‬‬

‫הניתוח‪ ,‬על פי התיאוריה האחרונה‪ ,‬קשור בכך שרה–וסקולריזציה על‬ ‫ידי מעקף מאפשרת הגנה מפני התקדמות הטרשת בחלק ארוך יותר‬ ‫של העורק הכלילי בהשוואה להשתלת תומכן‪ ,‬הנותנת טיפול ממוקד‬ ‫בלבד לבעיה (גם אם הוא מאוד יעיל כאשר נעשה שימוש בתותב‬ ‫מצופה תרופה)‪ .‬ייתכן שהשילוב של תומכנים מצופי תרופה וטיפול‬ ‫תרופתי מיטבי‪ ,‬המייצב את התהליך הטרשתי‪ ,‬ימתן את ההבדלים‬ ‫הקיימים כיום בין התוצאות ארוכות הטווח של רה–וסקולריזציה‬ ‫מילעורית לבין זו המושגת בניתוח‪.‬‬ ‫מחקר ‪ ,FREEDOM‬שהחל זה כבר וטרם נשלם‪ ,‬משווה רה–‬ ‫וסקולריזציה ב–‪ PCI‬תוך שימוש בתומכנים מצופים לבין ניתוחי‬ ‫מעקפים בחולים סוכרתיים‪ .‬המחקר‪ ,‬שנערך ברחבי העולם וגם‬ ‫בארץ‪ ,‬עושה שימוש בטכניקות הרה–וסקולריזציה המודרניות‪ ,‬ולפיכך‬ ‫תוצאותיו ילמדו אותנו בכל הקשור לגישה הטיפולית העדכנית לרה–‬ ‫וסקולריזציה בחולי סוכרת עם מחלה כלילית‪.‬‬

‫ניתן להתייחס לנתוני ‪ BARI 2D‬בפרספקטיבה של מחקרים‬ ‫נוספים‪ .‬לדוגמה‪ ,‬בנוגע לשימוש בתומכנים מפרישי תרופה‪ ,‬מחקר‬ ‫‪ SYNTAX‬שפורסם לאחרונה [‪ ]11‬כלל ‪ 3,075‬חולים‪ ,‬מתוכם כ–‪28%‬‬ ‫היו סוכרתיים‪ .‬יתרון מובהק נצפה בחולים שעברו ניתוח מעקפים‬ ‫במניעת אירועים קרדיו–וסקולריים עיקריים‪ ,‬בהשוואה להשתלת‬ ‫תומכנים מפרישי תרופה מסוג פאקליטקסל (‪ 13.8%‬בניתוח מעקפים‬ ‫לעומת ‪ 29.5%‬בקבוצת ה–‪ TAXUS‬בהתאמה)‪ .‬ככל שנצפתה חומרה‬ ‫מטבולית רבה יותר של הסוכרת ב–‪ ,SYNTAX‬כך היטיב ניתוח‬ ‫המעקפים להשפיע על חולים אלה‪ .‬לחולים הסוכרתיים יש פרופיל‬ ‫סיכון גבוה יותר‪ ,‬הם נוטים להיות מורכבים יותר‪ ,‬מחלתם הכלילית‬ ‫מפושטת יותר‪ ,‬ויש להם תפקוד ירוד של החדר השמאלי בהשוואה‬ ‫לחולים לא סוכרתיים‪ .‬התמותה לאורך זמן תלויה כמובן בגורמים‬ ‫אלה‪ ,‬אך נובעת גם מהאצת התהליכים הטרשתיים בעורקים הכלילים‬ ‫בחולים סוכרתיים ‪ -‬תהליך שניתן לדכא‪ ,‬ולו באופן חלקי‪ ,‬על ידי‬ ‫טיפול תרופתי אינטנסיבי [‪.]13 ,12‬‬ ‫היתרון של רה–וסקולריזציה ניתוחית על פני ‪ PCI‬יכול להיות קשור‬ ‫בתופעת הרסטנוזיס השכיחה יותר בסוכרתיים ‪ -‬ובפרט רסטנוזיס‬ ‫הגורם לחסימה מלאה ולירידה בתפקוד חדר שמאל [‪ ]14‬או על רקע‬ ‫האצת התהליך הטרשתי בסוכרתיים העוברים ‪PCI‬ה[‪ .]15‬היתרון של‬

‫ביבליוגרפיה‪:‬‬

‫נתוני ‪ BARI 2D‬בפרספקטיבה‬

‫‪1. Adler AI, et al. BMJ 321:412, 2000.‬‬ ‫‪2. Holman RR, et al. N Engl J Med.; 359:1565-1576, 2008.‬‬ ‫‪3. Haffner SM, et al. N Engl J Med.; 339:229-234, 1998.‬‬ ‫‪4. Malmberg K, et al. Circulation 102:1014, 2000.‬‬ ‫‪5. BARI Investigators. N Engl J Med.; 335: 217-225, 1996.‬‬ ‫‪6. Hlatky et al. Lancet 2009; 373: 1190-97.‬‬ ‫)‪7. The BARI 2D Study Group. N Engl J Med. 2009; 360(24‬‬ ‫‪:2503-2515.‬‬ ‫‪8. Hillegass W. Cathet Cardiovasc Interv 73:59-60, 2009.‬‬ ‫‪9. Kim LJ, et al. J. Am. Coll. Cardiol. Intv; 2;384-392, 2009 .‬‬ ‫‪10. Hannan EL, et al. N Engl J Med. 2005; 352:2174-2183.‬‬ ‫‪11. Serruys PW, et al. N Engl J Med.; 360:961-972, 2009.‬‬ ‫‪12. Detre KM, et al. N Engl J Med 342:989, 2000.‬‬ ‫‪13. Gæde P, et al. N Engl J Med; 358(6):580-591, 2008.‬‬ ‫‪14. Van Belle E et al. J Am Coll Cardiol; 34:476-485, 1999.‬‬ ‫‪15. Rozenman Y, JACC, 1997; 30:1420-1425.‬‬

‫צנתור בגישה רדיאלית מפחית סיבוכים וסקולאריים‬ ‫חוקרים מבריטניה מצאו כי בחולים העוברים ( ‪P CI‬‬ ‫‪ (Percutaneous Coronary Intervention‬בעקבות אוטם‬ ‫לבבי חריף עם עליות מקטע ‪ ,ST‬צנתור המבוצע בגישה‬ ‫רדיאלית כרוך בשיעור סיבוכים נמוך יותר‪ ,‬בהשוואה לצנתור בגישה‬ ‫פמוראלית‪ .‬החוקרים בחנו את הנתונים אודות למעלה מאלף חולים עם‬ ‫אוטם לבבי עם עליות מקטע ‪ ,ST‬ללא שוק קרדיוגני‪ .‬במהלך ‪ 4‬שנות‬ ‫המחקר‪ ,‬צנתורים בגישה רדיאלית נערכו ב–‪ 571‬חולים וצנתורים בגישה‬ ‫פמוראלית נערכו ב–‪ 480‬חולים‪ .‬במהלך הזמן תועדה שינוי במגמה‬ ‫לכיוון צנתור בגישה רדיאלית‪ .‬החוקרים מציינים כי שיעור הסיבוכים‬ ‫הוסקולאריים המג'וריים עמד על ‪ 1.9%‬עם צנתור בגישה פמוראלית‪,‬‬ ‫אך לא תועדו כלל סיבוכים כאלו בחולים לאחר צנתור בגישה רדיאלית‪.‬‬ ‫כמו כן‪ ,‬הם מצאו כי משך השהות בבית החולים בחולים אלו היה קצר‬ ‫יותר‪ ,‬בהשוואה לחולים לאחר צנתור שבוצעו דרך המפשעה‪ .‬למרות‬

‫‪24‬‬

‫ששיעורי ההצלחה של שתי הגישות היו דומים (‪ 92.1%‬לעומת ‪,)89.9%‬‬ ‫כשלון הגישה הראשונית היה נפוץ יותר עם צנתור בגישה רדיאלית (‪7.7%‬‬ ‫לעומת ‪ .)0.6%‬מרווח הזמן בין החדרת המחט ועד הכנסת הבלון (‪Needle‬‬ ‫‪ ,to Balloon Time‬מדד להערכת יעילות הפרוצדורה)‪ ,‬היה זהה בשתי‬ ‫הקבוצות‪ .‬החוקרים מסכמים וכותבים כי צנתור ראשוני בגישה רדיאלית‬ ‫הינה אפשרות בטוחה עם שיעורי הצלחה דומים ותוצאות דומות באשפוז‪,‬‬ ‫בהשוואה לצנתור בגישה פמוראלית‪ .‬יתרה מזאת‪ ,‬שילוב זה של שיעור‬ ‫סיבוכים וסקולאריים נמוך יותר ושחרור מוקדם מבית החולים‪ ,‬הופך‬ ‫אפשרות זו למושכת במיוחד‪ .‬לאור ממצאי המחקר הנוכחי‪ ,‬בשילוב עם‬ ‫מחקרים קודמים‪ ,‬החוקרים סבורים כי הנתונים צפויים לתמוך ברופאים‬ ‫השוקלים הרחבת השימוש בצנתורים בגישה רדיאלית‪.‬‬ ‫מתוך ‪Heart 2009;95:1612-1618‬‬ ‫ובאדיבות ד"ר עמית עקירוב והאתר ‪e-med.co.il‬‬

‫הרפואה‪ | update‬קרדיולוגיה‬

‫דצמבר ‪2009‬‬

‫הערכה המודינמית פולשנית של‬ ‫היצרויות כליליות בעקבות מחקר ‪:FAME‬‬ ‫פיזיולוגיה לעומת אנטומיה‬ ‫בהנחיית רה–וסקולריזציה כלילית‬ ‫ד"ר רונן יפה‬ ‫מחלקה קרדיולוגית‪ ,‬מרכז רפואי כרמל‪ ,‬חיפה‬

‫רקע‬ ‫מחלת לב איסכמית הינה גורם מרכזי לתחלואה ותמותה בחברה‬ ‫המערבית ובעולם כולו‪ .‬היצרויות בעורקים הכליליים עלולות להגביל‬ ‫את זרימת הדם ולגרום לאיסכמיה מיוקרדיאלית‪ .‬רה–וסקולריזציה‬ ‫כלילית על ידי הרחבה מילעורית או ניתוח מעקפים נועדה לשפר את‬ ‫הפרפוזיה המיוקרדיאלית‪ .‬הצנתור הכלילי משמש לאבחון מחלת‬ ‫לב איסכמית‪ .‬במהלך פעולה זו מוזרק חומר ניגוד אל תוך חלל‬ ‫העורק תוך כדי שיקוף רנטגן‪ ,‬ומתקבל היטל דו–ממדי של הנהור‪.‬‬ ‫במקרה שיש בעורק היצרות ממוקמת‪ ,‬מודגמת ירידה בקוטר‬ ‫הנהור‪ .‬על הרופא המצנתר להעריך את התפקוד ההמודינמי של‬ ‫העורק הכלילי ככלי להזרמת דם אל שריר הלב על סמך הממצאים‬ ‫הוויזואליים המתקבלים בצנתור‪ .‬מקובל להגדיר היצרות כלילית‬ ‫עם ירידה של לפחות ‪ 70%-50%‬בקוטר הנהור כ"משמעותית"‪ .‬על‬ ‫סמך ממצאי הצנתור מתקבלות החלטות טיפוליות רבות משמעות‪,‬‬ ‫כולל הפניה לפעולות רה–וסקולריזציה כלילית‪ .‬בשנים האחרונות‬ ‫התברר שלצנתור הכלילי רגישות וסגוליות נמוכים לאפיון המשמעות‬ ‫ההמודינמית של ההיצרויות המודגמות‪ .‬בהשוואה לבדיקות פיזיולוגיות‬ ‫לא פולשניות כגון מיפוי לב‪ ,‬התברר שחלק ניכר מן ההיצרויות‬ ‫המודגמות בצנתור אינן כרוכות באיסכמיה מיוקרדיאלית‪ .‬מאידך גיסא‬ ‫התברר שבחלק מהמצונתרים בשל ממצאים המחשידים לאיסכמיה‬ ‫מיוקרדיאלית‪ ,‬לא מודגמות בצנתור היצרויות כליליות משמעותיות‪.‬‬ ‫נתונים אלו מעידים על כך שהצנתור הכלילי אינו כלי אמין דיו‬ ‫לאבחון הפרעה בזרימת הדם הכלילית‪ .‬ישנם כמה נימוקים תיאורטיים‬ ‫היכולים להסביר זאת‪ .‬מפל הלחצים על פני ההיצרות בצינור מתואר‬ ‫על פי נוסחת ‪ Poiseuille‬ונמצא ביחס ישר לאורך ההיצרות וביחס‬ ‫הפוך לרדיוס הנהור בחזקה הרביעית‪ .‬מכאן נובע שלירידה בקוטר‬ ‫הנהור בעורק הכלילי יש תרומה משמעותית להיווצרות מפל לחצים‪,‬‬ ‫אולם גם לאורך ההיצרות יש חשיבות‪ .‬חלק מההיצרויות אינן יוצרות‬ ‫מפל לחצים מכיוון שהן מאוד ממוקמות‪ .‬מאידך גיסא‪ ,‬בעורק שיש בו‬ ‫פיזור הומוגני של הטרשת בדופן עלולה להתקבל הפרעה בזרימה‪,‬‬ ‫למרות היעדר היצרות ממוקמת בולטת‪ .‬מגבלות אלו הביאו לפיתוח‬ ‫טכנולוגיה אמינה להערכה ישירה של מפל הלחצים במורד העורק‪,‬‬ ‫ללא צורך להסתמך אך ורק על ממצאי הצנתור הויזואליים‪ .‬טכנולוגיית‬ ‫‪ )FRACTIONAL FLOW RESERVE (FFR‬מבוססת על מתמר לחץ דם‬ ‫אלקטרוני המוחדר במורד העורק הכלילי על גבי תיל מוליך בקוטר‬ ‫"‪( 0.014‬כ–‪ 0.3‬מ"מ)‪ .‬בזמן אינדוקציה פרמקולוגית של היפרמיה‬ ‫מיקרו–וסקולרית מקסימלית נמדדים בו–זמנית לחצי הדם הממוצעים‬

‫‪26‬‬

‫במקטע הרחיקני של העורק הכלילי ובאבי העורקים‪ .‬במידה שאין‬ ‫הפרעה בזרימה‪ ,‬הלחצים אמורים להיות שווים‪ .‬במחקרים שהשוו את‬ ‫ממצאי ה–‪ FFR‬לבדיקות פיזיולוגיות לא פולשניות כגון מיפוי לב‪ ,‬נמצא‬ ‫שיחס ‪ FFR‬הנמוך מ–‪ 0.75‬משקף איסכמיה מיוקרדיאלית בטריטוריה‬ ‫המסופקת על ידי העורק הנבדק‪ ,‬ויחס מעל ‪ 0.8‬שולל איסכמיה‬ ‫לבבית (דוגמה למדידת ‪ FFR‬בעורק בתמונה ‪.)1‬‬

‫מחקר ‪FAME‬‬ ‫מחקר ‪[ FAME‬ל‪ ]1‬בדק אם ניתן לבסס החלטה לגבי הרחבה‬ ‫מילעורית של היצרויות כליליות עם תומכנים מפרישי תרופה על‬ ‫סמך ממצאי ‪ .FFR‬במחקר נכללו ‪ 1,005‬חולים עם מחלה כלילית‬ ‫רב–כלית עם היצרויות מעל ‪ .50%‬חולים אלו חולקו לשתי קבוצות‬ ‫באופן אקראי‪ .‬בקבוצת הביקורת הורחבו כל ההיצרויות הכליליות‬ ‫ללא בדיקה פיזיולוגית כלשהי‪ .‬בקבוצת המחקר בוצעה בדיקת ‪FFR‬‬ ‫והורחבו רק היצרויות שבהן נמדד יחס ‪ FFR‬מתחת ל–‪ .0.8‬בדיקת‬ ‫ה–‪ FFR‬אפשרה הפחתה במספר התומכנים שהושתלו בקבוצת‬ ‫המחקר לעומת קבוצת הביקורת (‪ 1.9±1.3‬לעומת ‪p < ,2.7±1.2‬‬ ‫‪ )0.001‬והפחתה בעלויות הטיפול (‪ $5,332‬לעומת ‪p < ,$6,007‬‬ ‫‪ .)0.001‬חרף ההפחתה במספר התומכנים המושתלים‪ ,‬נצפתה‬ ‫בקבוצת המחקר הפחתה בהיארעות של התוצאה המשולבת (מוות‪,‬‬ ‫אוטם או רה–וסקולריזציה חוזרת) מ–‪ 18.3%‬ל–‪)p=0.02( 13.2%‬‬ ‫ונטייה לא משמעותית סטטיסטית להפחתה בדרגת תעוקת החזה‬ ‫במעקב של שנה‪ .‬במילים אחרות‪,‬‬ ‫פיזיולוגית‬ ‫שנבדקו‬ ‫בחולים‬ ‫נתונים אלו מעידים‬ ‫באמצעות ‪ FFR‬הושגו תוצאות‬ ‫על כך שהצנתור‬ ‫קליניות טובות יותר על אף הכלילי אינו כלי אמין‬ ‫שנזקקו לטיפול בפחות היצרויות‪.‬‬ ‫דיו לאבחון הפרעה‬ ‫ממצאי המחקר מעידים על כך בזרימת הדם הכלילית‬ ‫ששימוש שגרתי בבדיקת ‪FFR‬‬ ‫עשוי למנוע ביצוע פעולות רה–וסקולריזציה בלתי נחוצות‪ .‬הרחבה‬ ‫של היצרויות כליליות חסרות משמעות המודינמית אינה מועילה‬ ‫למטופל‪ ,‬ואף כרוכה בסיכון מוגבר לסיבוכים קרדיאליים‪ .‬בעידן של‬ ‫התייעלות כלכלית בדיקת ‪ FFR‬מאפשרת שילוב מוצלח של הוזלת‬ ‫הטיפול תוך כדי שיפור התוצאים הקליניים‪ .‬תוצאות מחקר ‪FAME‬‬ ‫במעקב עד שנתיים דווחו לאחרונה בכינוס ‪ ,TCT‬והללו העצימו את‬ ‫הממצאים הראשונים של המחקר לטובת החולים שבהם בוצעה‬ ‫בדיקת ‪[ FFR‬ל‪.]2‬‬

‫הרפואה‪ | update‬קרדיולוגיה‬

‫דצמבר ‪2009‬‬

‫תמונה ‪ :1‬דוגמת בדיקה פיזיולוגית פתולוגית (‪ )FFR=0.68‬מבוססת מתמר לחץ דם ממוזער בעורק הימני‬

‫ומה בנוגע ליישום השיטה במרכז הרפואי שבו אני עובד? במרכז‬ ‫הרפואי "כרמל" השתמשנו במהלך השנה האחרונה בטכנולוגיית‬ ‫‪ FFR‬להערכת המשמעות ההמודינמית של ‪ 76‬היצרויות כליליות (‪63‬‬ ‫חולים) שבהן שקלנו לבצע הרחבה מילעורית עם השתלת תומכנים‪.‬‬ ‫רק ב–‪ 24‬מן ההיצרויות (‪ )32%‬נמדד ערך ‪ FFR‬פתולוגי מתחת ל–‪,0.8‬‬ ‫וכך נמנעה התערבות בלתי–נחוצה ברוב הנבדקים‪ .‬למרות הממצאים‬ ‫המעודדים של מחקר ‪ ,FAME‬יש לציין שקיימות כמה מגבלות הנוגעות‬ ‫לטכנולוגיה עצמה וכן למבנה המחקר‪ .‬בדיקת ‪ FFR‬איננה מהווה כלי‬ ‫אמין להערכה של היצרויות בחולים עם תסמונות כליליות חריפות‪.‬‬ ‫היצרויות דינאמיות אלו עשירות בטרומבוס ובעלות נטייה לכיווץ‬ ‫שריר דופן העורק‪ .‬במקרים אלו תיתכן חסימה עתידית של העורק‬ ‫אפילו אם אין הפרעה לזרימת הדם בזמן הבדיקה‪ ,‬ולעתים קיימת‬ ‫התוויה להתערבות ללא קשר לממצאי ה–‪ .FFR‬הפרעה בתפקוד כלי‬ ‫הדם הקטנים שקוטרם מתחת ל–‪ 200‬מיקרון עלולה להביא לתוצאה‬ ‫שלילית כזובה בבדיקת ‪ .FFR‬מכיוון שהפרעה כזו שכיחה אצל חולים‬ ‫הלוקים באוטם חריף בשריר הלב‪ ,‬היא מפחיתה מתועלת הבדיקה‬ ‫במצב זה‪ .‬במחקר ‪ FAME‬לא נכללו נבדקים עם היצרויות בעורק‬ ‫הכלילי השמאלי הראשי או במעקפים‪ ,‬ולפיכך אין להסיק מממצאי‬ ‫המחקר לגבי משמעות הבדיקה במיקומים אנטומיים אלו‪ .‬חשוב‬ ‫לציין שנורמליזציה של בדיקת ‪ FFR‬לאחר הרחבה מילעורית איננה‬ ‫מהווה מדד מהימן לקבלת תוצאה פרוצדוראלית מיטבית‪ ,‬ולעתים יש‬ ‫לשקול שימוש בטכנולוגיות נוספות כגון אולטראסאונד תוך–עורקי על‬ ‫מנת לוודא שהעורק מורחב היטב ושהתומכן מוצמד לדופן העורק‪.‬‬

‫פולשנית על פני טיפול תרופתי בלבד בהפחתת מוות או אוטם שריר‬ ‫הלב במשך תקופת מעקב ממוצעת של ‪ 4.6‬שנים‪ .‬אולם באנליזה‬ ‫של קבוצת נחקרים שעברו מיפוי לב לפני ואחרי הרנדומיזציה נמצא‬ ‫שהתערבות כלילית פולשנית הייתה יעילה יותר בהפחתת חומרת‬ ‫האיסכמיה מאשר טיפול‬ ‫תרופתי בלבד‪ ,‬אצל משתתפים‬ ‫בחולים שנבדקו‬ ‫שבהם הודגמה הפרעה קשה‬ ‫פיזיולוגית באמצעות‬ ‫המיוקרדיאלית‬ ‫בפרפוזיה‬ ‫‪ FFR‬הושגו תוצאות‬ ‫קליניות טובות יותר‬ ‫טרם הטיפול [‪ .]4‬מחקרים‬ ‫על אף שנזקקו לטיפול‬ ‫אלו מעידים על כך שהתועלת‬ ‫בפחות היצרויות‬ ‫כלילית‬ ‫ברהוסקלוריזציה‬ ‫יציבה‬ ‫כלילית‬ ‫בתסמונת‬ ‫מוגבלת לאותם חולים שבהם מודגמת איסכמיה מיוקרדיאלית‬ ‫משמעותית מלכתחילה‪ .‬על סמך ממצאים אלו יש לשקול לעבור‬ ‫מרה–וסקולריזציה "אנטומית"‪ ,‬המבוססת על ממצאים ויזואליים‬ ‫בצנתור‪ ,‬לרה–וסקולריזציה "פיזיולוגית"‪ ,‬המבוססת על הערכת‬ ‫חומרת האיסכמיה המיוקרדיאלית טרם ההתערבות הפולשנית‪.‬‬

‫ביבליוגרפיה‬ ‫‪1. Tonino PAL, et al. N Engl J Med 2009;360:213-24.‬‬ ‫‪2. Pijls NHJ, et al. TCT meeting, October 24, 2009.‬‬ ‫‪3. Boden WE, et al. N Engl J Med. 2007;356:1503-16.‬‬ ‫‪4. Shaw LJ, et al. Circulation 2008;117:1283-91.‬‬

‫הקשר ומשמעות קלינית‬ ‫חשוב לציין שמחקר ‪ FAME‬הראה שהשתלה לא נחוצה של תומכנים‬ ‫כליליים עלולה להביא לתוצאים קליניים בלתי רצויים‪ .‬מעניין לסקור‬ ‫מחקר זה בהקשר למחקר ‪ ]3[ COURAGE‬שבו השתתפו ‪ 2,287‬חולים‬ ‫עם תסמונת כלילית יציבה‪ ,‬עדות לאיסכמיה מיוקרדיאלית ומחלת‬ ‫לב כלילית מוכחת בצנתור‪ .‬בקבוצת המחקר טופלו החולים בטיפול‬ ‫תרופתי מיטבי בלבד‪ ,‬בעוד בקבוצת הביקורת הם גם עברו הרחבה‬ ‫כלילית מילעורית עם השתלת תומכנים שאינם מפרישי תרופה‪.‬‬ ‫בקרב כלל המשתתפים במחקר לא הודגם יתרון בהתערבות כלילית‬

‫‪27‬‬

‫הרפואה‪ | update‬קרדיולוגיה‬

‫דצמבר ‪2009‬‬

‫פרמקוגנטיקה של תגובתיות לקלופידוגרל –‬ ‫מידע קיים ושאלות פתוחות‬ ‫ד"ר אביב אברהם שאול‪ ,‬ד"ר אלי לב‬ ‫המערך הקרדיולוגי‪ ,‬מרכז רפואי רבין ובית הספר לרפואה ע"ש סאקלר‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‬

‫רקע‬ ‫קלופידוגרל (בשמה המסחרי ‪ ,Plavix‬מיוצרת על ידי ‪Sanofi-‬‬ ‫‪ )Aventis‬הוא נוגד איגור טסיות מקבוצת הטיאנופירידינים הנלקח‬ ‫דרך הפה‪ ,‬ונמצא בשימוש כטיפול בתסמונת כלילית חדה בשילוב‬ ‫עם אספירין למניעה שניונית של אירועים קרדיווסקולריים‪ .‬בנוסף‪,‬‬ ‫קלופידוגרל ניתן לאחר צנתור התערבותי הכולל השתלת תומכן‬ ‫בעורק כלילי למניעת סיבוכים איסכמיים‪ ,‬בייחוד קריש דם בתומכן‬ ‫(סטנט טרומבוזיס)‪ .‬המולקולה היא פרו–תרופה העוברת מטבוליזם‬ ‫בכבד‪ 15% .‬מהכמות הנספגת ממערכת העיכול עוברת שפעול‬ ‫בכבד למטבוליט הפעיל בתהליך חמצון דו–שלבי באמצעות מערכת‬ ‫ציטוכרום ‪ P450‬שאר הכמות שנספגה ממערכת העיכול (‪)85%‬‬ ‫עוברת הידרוליזה על ידי אסטראזות למטבוליט בלתי פעיל‪( .‬תמונה‬ ‫‪ .)1‬שלב מכריע בתהליך איגור טסיות הוא קשירה של מולקולת ‪ADP‬‬ ‫לרצפטור ‪ P2Y12‬הממוקם על ממברנת הטסית‪ .‬קישור זה מביא‬ ‫להגברה של התבטאות גליקופרוטאין ‪ IIb/IIIa‬על דופן הטסית‪,‬‬ ‫המשמש כרצפטור לפיברינוגן‪ .‬המטבוליט הפעיל של קלופידוגרל הוא‬ ‫מעכב בלתי הפיך של קשירת ‪ ADP‬לרצפטור הטסית ‪ ,P2Y12‬ובכך‬ ‫מעכב איגור טסיות ויצירת קריש דם‪.‬‬

‫עמידות לקלופידוגרל‬ ‫באוכלוסיית המטופלים בקלופידוגרל קיימת שונות רבה מבחינת‬ ‫התגובתיות לקלופידוגרל‪ ,‬כפי שמתבטאת במידת עיכוב הטסיות‪.‬‬ ‫עמידות לקלופידוגרל נצפתה ב–‪ 45%-10%‬מהמטופלים (תלוי‬ ‫בהגדרה המדויקת)‪ .‬כמו כן‪ ,‬הוכח כי במטופלים שבהם נמצאה עמידות‬ ‫לקלופידוגרל ישנה עלייה ברורה בסיכון לאירועים קרדיווסקולריים‪,‬‬ ‫כולל סטנט טרומבוזיס‪.‬‬ ‫הסיבות לעמידות זו מגוונות וכוללות חוסר היענות לטיפול‬ ‫התרופתי‪ ,‬מצבים רפואיים קיימים (השמנה ועמידות לאינסולין)‪,‬‬ ‫אינטראקציה בין–תרופתית‪ ,‬חוסמי משאבת פרוטונים (‪,)PPI) (1‬‬ ‫חוסמי תעלת סידן (‪ ,)2‬קפה (‪ )3‬ומשתנים גנטיים המשפיעים על‬ ‫התהליכים הפרמקולוגיים (ספיגה‪ ,‬פרמקוקינטיקה ופרמקודינמיקה)‬ ‫שעוברת התרופה‪.‬‬

‫פולימורפיזם גנטי ותגובה לקלופידוגרל‬ ‫פולימורפיזם (‪ )SNP - Single nucleotide polymorphism‬של‬ ‫הגנים המקודדים לאנזימים האחראים לתהליכים הפרמקולוגיים‪,‬‬ ‫יכול להביא ליצירת אללים המשנים את תפקוד אותם האנזימים‬ ‫ובכך לשנות את רמת עיכוב הטסיות של קלופידוגרל‪ .‬עבודות‬ ‫קודמות הראו כי נשאים של אללים מסוימים לציטוכרום ‪ P450‬הציגו‬

‫‪28‬‬

‫עמידות לקלופידוגרל‪ .‬נסקור כאן שלוש עבודות שפורסמו לאחרונה‬ ‫ושופכות אור על הקשר בין נשאות של אללים המקושרים לעמידות‬ ‫לקלופידוגרל‪ ,‬לבין עלייה בהיארעות אירועים קרדיווסקולריים‪.‬‬

‫עבודות מחקר‬ ‫העבודה הראשונה‪ ,‬שבוצעה על ידי ‪ Mega‬וחב' [‪ ,]4‬מורכבת משני‬ ‫חלקים נפרדים‪ :‬הראשון בדק את הקשר בין פולימורפיזם גנטי לבין‬ ‫עיכוב טסיות על ידי קלופידוגרל‪ ,‬והשני בדק את הקשר בין וריאנט‬ ‫גנטי מסוים לבין היארעות אירועים קרדיווסקולריים‪ .‬בחלק הראשון‪,‬‬ ‫‪ 162‬נבדקים בריאים וצעירים (גיל ממוצע ‪ )35‬קיבלו מנת קלופידוגרל‪,‬‬ ‫ולאחריה נמדדו רמות המטבוליט הפעיל (להזכיר‪ ,‬נוצר בכבד לאחר‬ ‫מודיפיקציה על ידי ‪ )CYP 450‬בפרקי זמן קבועים עד להיעלמותו‬ ‫ממחזור הדם‪ .‬במקביל נמדדה רמת ההשפעה הפרמקולוגית של‬ ‫קלופידוגרל על ידי אגרגומטר לאחר שפעול הטסיות באמצעות ‪.ADP‬‬ ‫בבדיקת הקשר בין רמות המטבוליט הפעיל ורמת עיכוב הטסיות לבין‬ ‫נשאות אללים וריאנטים של חמישה סוגי ‪ ,CYP‬נמצא כי נשאים של‬ ‫וריאנט ל–‪ CYP2C19‬הראו ירידה מובהקת ברמות המטבוליט הפעיל‬ ‫של קלופידוגרל‪ ,‬ובמקביל ירידה ברמת עיכוב הטסיות‪.‬‬ ‫בחלקה השני של העבודה נכללו ‪ 1,477‬מטופלים עם תסמונת‬ ‫כלילית חדה שהחלו טיפול בקלופידוגרל ועמדו לפני צנתור כלילי (יש‬ ‫לציין כי אין קשר בינם לבין הנבדקים בחלקה הראשון של העבודה)‪.‬‬ ‫אפיון גנטי של אוכלוסיית המחקר הראה כי ‪ 27.1%‬מתוכה הם נשאים‬ ‫של אללים וריאנטים שונים‬ ‫(רובם ככולם האלל ‪ )*2‬בגן‬ ‫באוכלוסיית המטופלים‬ ‫‪ .CYP2C19‬וריאנטים אלו‪,‬‬ ‫בקלופידוגרל קיימת‬ ‫כאמור‪ ,‬מורידים את רמות‬ ‫שונות רבה מבחינת‬ ‫הפעילות של ‪ ,CYP2C19‬התגובתיות לקלופידוגרל‪,‬‬ ‫האחראי ליצירת המטבוליט‬ ‫כפי שמתבטאת במידת‬ ‫עיכוב הטסיות‪ .‬עמידות‬ ‫הפעיל של קלופידוגרל‪ ,‬ולכן‬ ‫לקלופידוגרל נצפתה‬ ‫מורידים את אפקט עיכוב‬ ‫הטסיות‪ .‬מחקר זה הוכיח ב–‪ 45%-10%‬מהמטופלים‬ ‫כי נשאי הווריאנט הגנטי‬ ‫היו בסיכון גבוה פי ‪ 1.5‬ללקות במוות‪ ,‬באוטם שריר הלב או בשבץ‬ ‫מוחי ובסיכון גבוה פי ‪ 3‬ללקות בסטנט טרומבוזיס‪ ,‬לעומת שאר‬ ‫המטופלים שאינם נשאים‪ .‬ראוי לציין כי העלייה בהיארעות אירועים‬ ‫קרדיווסקולריים‪ ,‬לרבות סטנט טרומבוזיס‪ ,‬נגרמה מיידית במהלך‬ ‫הימים הראשונים למעקב והגיעה לשיאה בשבועיים הראשונים‬ ‫(תרשים ‪.)1‬‬ ‫בעבודה השנייה בדקו ‪ Collet‬וחב' (‪ )5‬בדקו את הקשר בין נשאות‬ ‫של האלל ‪ CYP2C19*2‬לבין אירועים קרדיווסקולריים במטופלי‬ ‫קלופידוגרל‪ .‬אוכלוסיית המחקר כללה ‪ 259‬מטופלים צעירים מתחת‬

‫דצמבר ‪2009‬‬

‫לגיל ‪ 45‬אשר עברו אוטם בשריר הלב ומטופלים בקלופידוגרל‪.‬‬ ‫נמצא כי ‪ 28%‬מאוכלוסיית המחקר הם נשאים של האלל ‪25%( *2‬‬ ‫הם נשאים הטרו–זיגוטים‪ ,‬ורק ‪ 3%‬הם נשאים הומו–זיגוטים)‪ .‬תוצאות‬ ‫המחקר מראות כי נשאות‬ ‫של האלל ‪ *2‬העלתה את‬ ‫בחולים עם תסמונת‬ ‫הסיכון ללקות במוות‪,‬‬ ‫כלילית חריפה‬ ‫באוטם שריר הלב או‬ ‫המטופלים בקלופידוגרל‬ ‫את הצורך בצנתור כלילי‬ ‫קיים קשר משמעותי‬ ‫דחוף פי ‪ ,5.38‬ואת הסיכון‬ ‫וחזק בין נשאות של‬ ‫ללקות בסטנט טרומבוזיס‬ ‫אללים וריאנטים‬ ‫ל–‪ ,CYP2C19‬בעיקר‬ ‫פי ‪ 6.04‬לעומת מטופלים‬ ‫‪( *2‬כ–‪30%-25%‬‬ ‫שאינם נשאים‪.‬‬ ‫עלייה‬ ‫לבין‬ ‫מהאוכלוסיה)‪,‬‬ ‫בעבודה השלישית חקרו‬ ‫סיבוכים‬ ‫של‬ ‫בשכיחותם‬ ‫‪ Simon‬וחב' [‪ ]6‬את הקשר‬ ‫לרבות‬ ‫קרדיווסקולריים‪,‬‬ ‫בין פולימורפיזם גנטי לבין‬ ‫סטנט טרומבוזיס‬ ‫אירועים קרדיווסקולריים‬ ‫קלופידוגרל‪.‬‬ ‫במטופלי‬ ‫אוכלוסיית המחקר כללה ‪ 2,208‬חולים אשר עברו אוטם בשריר‬ ‫הלב וטופלו בקלופידוגרל‪ .‬בוצע אפיון גנטי למציאת וריאנטים אלליים‬ ‫בגנים המווסתים שלבים שונים בפרמקולוגיה של קלופידוגרל‪ :‬ספיגה‬ ‫(‪ ,)ABCB1‬אקטיבציה כבדית (‪ )CYP3A5, CYP2C19‬וקישור לאתר‬ ‫הפעולה (‪ .)P2RY12, ITGB3‬בניתוח התוצאות עולה כי נשאות‬ ‫הומו–זיגוטית של אחת מארבעת האללים הווריאנטים לגן ‪CYP2C19‬‬ ‫(המכונים ‪ )*5 ,*4 ,*3 ,*2‬הכפילה את הסיכון ללקות במוות‪,‬‬ ‫בשבץ מוחי או באוטם שריר הלב לאחר שנה של מעקב בקרב כלל‬ ‫אוכלוסיית המחקר‪ ,‬ופי ‪ 3.5‬בקרב ‪ 1,535‬מטופלים מאוכלוסיית‬ ‫המחקר שעברו גם צנתור כלילי טיפולי‪ .‬שאר הגנים שנבדקו לא הראו‬ ‫תוצאות מובהקות סטטיסטית‪.‬‬ ‫המסקנה העולה מעבודות אלו היא כי בחולים עם תסמונת כלילית‬ ‫חריפה המטופלים בקלופידוגרל קיים קשר משמעותי וחזק בין‬ ‫נשאות של אללים וריאנטים ל–‪ ,CYP2C19‬בעיקר ‪( *2‬כ–‪30%-25%‬‬ ‫מהאוכלוסיה)‪ ,‬לבין עלייה בשכיחותם של סיבוכים קרדיווסקולריים‪,‬‬ ‫לרבות סטנט טרומבוזיס‪.‬‬

‫דיון – האם דרוש אפיון גנטי לכולם?‬ ‫האם ניתן להסיק מעבודות אלו כי נכון יהיה לבצע אפיון גנטי בכל‬ ‫מטופלי קלופידוגרל‪ ,‬במיוחד באלו שאובחנו עם תסמונת כלילית‬ ‫חדה? כך נוכל למצוא את אותם ‪ 30%-25%‬מאוכלוסיית המטופלים‬ ‫הנושאים את האללים הווריאנטים שנמצאו קשורים לפעילות‬ ‫מופחתת של קלופידוגרל‪ ,‬ואולי לטפל בהם באופן המתאים‪ .‬בהקשר‬ ‫זה עולות שאלות מספר‪:‬‬ ‫ •מהו אופן הטיפול המתאים בבעלי עמידות לקלופידוגרל? הגיוני‬ ‫וסביר כי העלאת מינון התרופה היא הפתרון‪ ,‬אולם תיאוריה זו צריכה‬ ‫להיבדק במחקרים קליניים פרוספקטיביים גדולים‪ .‬בהחלט ייתכן כי‬ ‫העלאת המינון תפחית שכיחות אירועים קרדיווסקולריים‪ ,‬אך מנגד‬ ‫ייתכן כי תגרום גם לעלייה בשכיחות דימומים‪ .‬מחקרים במרכזים‬ ‫שונים בוחנים זאת‪.‬‬ ‫ •מתי והאם כדאי כלכלית לבצע אפיון גנטי? בעלי התנגדות‬ ‫לקלופידוגרל מפתחים יותר אירועים קרדיווסקולריים‪ ,‬בעיקר במהלך‬ ‫השבוע הראשון לטיפול בתסמונת כלילית חדה‪ .‬על כן אפיון גנטי צריך‬ ‫להיות מהיר ביותר‪ ,‬כדי שנוכל להציע את השינוי הטיפולי (שעדיין לא‬

‫הרפואה‪ | update‬קרדיולוגיה‬

‫תמונה ‪ :1‬מטבוליזם התרופה קלופידוגרל (פלביקס)‪.‬‬ ‫לקוח מ–‪Simon et al‬א[‪.]6‬‬

‫הוכח מהו) בפרק הזמן ה"מועד לפורענות"‪ .‬מעבר לתזמון‪ ,‬על בדיקה‬ ‫זו להיות זמינה ובעלות כספית סבירה‪ ,‬כדי שתציג יחס עלות–תועלת‬ ‫מתקבל על הדעת‪.‬‬ ‫ •האם בכלל אפיון גנטי הוא התשובה? כאמור‪ ,‬וריאנטים גנטיים‬ ‫אינם הגורם היחיד לעמידות לקלופידוגרל‪ ,‬ואפיון גנטי אינו לוקח‬ ‫בחשבון את הגורמים הנוספים‪ .‬לעומת זאת‪ ,‬בדיקה כמותית של יכולת‬ ‫איגור טסיות על ידי אגרגומטר‪ ,‬או בדיקות אחרות להערכת תפקוד‬ ‫טסיות‪ ,‬נותנות תשובה מהימנה לגבי תפקוד הטסיות והתגובתיות‬ ‫לקלופידוגרל‪ .‬כך ניתן לבדוק ישירות את ההשפעה הפרמקודינמית‬ ‫של קלופידוגרל‪ ,‬על כל המשתנים המשפיעים עליה‪.‬‬ ‫ •תרופות חדשות ש"תטרופנה את כל הקלפים"? לאחרונה אושרה‬ ‫לשימוש בארצות הברית תרופה בשם פראזוגרל (‪ ,)Prasugrel‬אשר‬ ‫מעכבת איגור טסיות במנגנון זהה לקלופידוגרל‪ ,‬אך אינה מושפעת‬ ‫מווריאנטים גנטיים ב–‪ .CYP2C19‬מחקר ‪ TRITON-TIMI 38‬הראה‬ ‫כי שימוש בפראזוגרל בחולי תסמונת כלילית חדה הוריד את שכיחות‬ ‫האירועים הקרדיווסקולריים‪ ,‬לרבות סטנט טרומבוזיס‪ ,‬לעומת שימוש‬ ‫בקלופידוגרל‪ ,‬אך מנגד גרם לעלייה מסוימת בשכיחות דימומים קשים‬ ‫[‪ Mega .]7‬וחב' [‪ ]8‬הראו במחקרם האחרון‪ ,‬המתבסס על מסד‬

‫‪29‬‬

‫הרפואה‪ | update‬קרדיולוגיה‬

‫דצמבר ‪2009‬‬

‫תרשים ‪ :1‬אירועים קרדיווסקולריים‪ ,‬לרבות סטנט טרומבוזיס‪ ,‬לאורך זמן וכתלות באלל הגנטי‬ ‫(ראה פירוט בטקסט)‪ .‬לקוח מ–‪Mega et al‬א[‪.]8‬‬ ‫‪B Stent Thrombosis‬‬ ‫‪3‬‬

‫‪p=0.02‬‬

‫‪Noncarriers‬‬

‫‪0.8‬‬

‫‪1‬‬

‫‪A Primary Efficacy Outcome‬‬ ‫‪12.1‬‬

‫‪12‬‬

‫‪Carriers‬‬

‫‪11‬‬

‫‪p=0.01‬‬

‫‪8.0‬‬

‫‪10‬‬ ‫‪9‬‬

‫‪Noncarriers‬‬

‫‪8‬‬ ‫‪7‬‬ ‫‪6‬‬ ‫‪5‬‬ ‫‪4‬‬ ‫‪3‬‬

‫‪450‬‬

‫‪360‬‬

‫‪180‬‬ ‫‪270‬‬ ‫‪Days Since Randomization‬‬

‫‪90‬‬

‫‪30‬‬

‫‪0‬‬

‫‪0‬‬

‫‪2‬‬ ‫‪1‬‬

‫‪No. at Risk‬‬ ‫‪186‬‬

‫‪275‬‬

‫‪316‬‬

‫‪359‬‬

‫‪366‬‬

‫‪547‬‬

‫‪765‬‬

‫‪885‬‬

‫‪989‬‬

‫‪1001‬‬

‫‪375 368‬‬ ‫‪Carriers‬‬ ‫‪Noncarriers 1014 1004‬‬

‫הנתונים של המחקר ‪ ,TRITON-TIMI 38‬כי נשאים של הווריאנטים‬ ‫הגנטיים אשר מטופלים בפראזוגרל אינם נמצאים בסיכון מוגבר‬ ‫לאירועים קרדיווסקולריים‪ ,‬ומכאן אולי מוסברת עדיפותה של התרופה‬ ‫על פני קלופידוגרל‪ .‬כיום נמצאות בפיתוח עוד שתי תרופות המעכבות‬ ‫טסיות במנגנון דומה לקלופידוגרל (‪ Ticagrelor‬ו–‪ )Cangrelor‬ואינן‬ ‫זקוקות כלל לאקטיבציה מטבולית בכבד‪ .‬מחקר נרחב (‪ )PLATO‬מצא‬ ‫לאחרונה כי בחולים עם תסמונת כלילית חריפה‪ ,‬מתן ‪Ticagrelor‬‬ ‫מלווה בשיעורים נמוכים יותר של תמותה על רקע סיבות וסקולריות‪,‬‬ ‫אוטם לבבי או שבץ‪ ,‬בהשוואה לטיפול בקלופידוגרל‪ ,‬וזאת ללא עלייה‬ ‫בשיעור הכולל של דימומים מג'וריים (‪ .)9‬יתרונה של התרופה הוא‬ ‫בעיכוב ההפיך והמהיר של הרצפטור ‪ P2Y12‬על פני הטסית ‪ -‬תכונה‬ ‫אשר עשויה להיות בעלת יתרון קליני במצבים שבהם נדרשת הפסקה‬ ‫זמנית ומהירה של עיכוב הטסיות בחולים לאחר אירועים כליליים ו‪/‬או‬ ‫צנתורי לב טיפוליים‪.‬‬ ‫לסיכום‪ ,‬שלושת המאמרים שנדונו פותחים פתח חשוב למחקר‬ ‫פרמקוגנטי לגבי מתן קלופידוגרל ותגובתיות לתרופה זו‪ .‬היות‬ ‫שהתרופה ניתנת למיליוני חולים קרדיאליים ברחבי העולם‪,‬‬ ‫קיימת חשיבות ניכרת לאפיון ולזיהוי התגובתיות לתרופה בהקשר‬ ‫לווריאנטים גנטיים מסוימים‪ ,‬ובהתאם לסיכון לפתח סיבוכים‬ ‫קרדיווסקולריים‪ .‬הקשר העולה מהמחקרים הנדונים בין נשאות של‬ ‫אללים וריאנטים נפוצים לסיכון להתפתחות ארועים קרדיווסקולריים‪,‬‬ ‫מהווה צעד משמעותי לקראת שימוש מותאם אישית בתרופות‬ ‫נוגדות טסיות‪.‬‬

‫‪30‬‬

‫)‪A Primary Efficacy Outcome (%‬‬

‫‪2‬‬

‫)‪A Primary Efficacy Outcome (%‬‬

‫‪2.6‬‬ ‫‪Carriers‬‬

‫ל–‪CYP2C19‬‬

‫‪450‬‬

‫‪360‬‬

‫‪180‬‬ ‫‪270‬‬ ‫‪Days Since Randomization‬‬

‫‪90‬‬

‫‪181‬‬

‫‪270‬‬

‫‪306‬‬

‫‪348‬‬

‫‪360‬‬

‫‪542‬‬

‫‪755‬‬

‫‪870‬‬

‫‪980‬‬

‫‪999‬‬

‫‪30‬‬

‫‪0‬‬

‫‪0‬‬

‫‪No. at Risk‬‬ ‫‪395 364‬‬ ‫‪Carriers‬‬ ‫‪Noncarriers 1064 1009‬‬

‫ביבליוגרפיה‬ ‫‪1. Gilard M, et al. J Am Coll Cardiol 2008;51(3):256-60.‬‬ ‫‪2. Siller-Matula JM, et al. J Am Coll Cardiol 2008;52(19):1557-63.‬‬ ‫‪3. Lev EI, et al. Am Heart J 2007;154:694.e1-7.‬‬ ‫‪4. Mega JL, et al. N Engl J Med 2009;360:354-62.‬‬ ‫‪5. Collet J, et al. Lancet 2009;373:309-17.‬‬ ‫‪6. Simon T, et al. N Engl J Med 2009;360:363-75.‬‬ ‫‪7. Wiviott SD, et al. N Engl J Med 2007;357:2001-15.‬‬ ‫‪8. Mega JL, et al. Circulation 2009;119:2553-60.‬‬ ‫‪9. Lars L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-1057.‬‬

‫הרפואה‪ | update‬קרדיולוגיה‬

‫דצמבר ‪2009‬‬

‫החלפה מילעורית של המסתם הוותיני‬ ‫(אורטלי) – המהפכה כבר כאן‬ ‫פרופ' חיים דננברג‬ ‫היחידה לקרדיולוגיה התערבותית‪ ,‬מערך הלב‪ ,‬המרכז הרפואי הדסה‪ ,‬ירושלים‬

‫רקע‬ ‫היצרות של המסתם הוותיני (‪ )Aortic Stenosis‬הינה מחלה שכיחה‬ ‫בקרב האוכלוסייה המבוגרת‪ .‬המהלך הטבעי של היצרות תסמינית‬ ‫עגום למדי‪ ,‬וכרוך בתמותה של כ–‪ 40%‬בשנה הראשונה ולמעלה‬ ‫מ–‪ 60%‬בחמש שנים [‪ .]11 ,1‬החלפת המסתם במסתם תותב הינה‬ ‫הטיפול היעיל היחיד במחלה‪ .‬החלפת המסתם מקלה על התסמינים‪,‬‬ ‫משפרת את תפקוד החדר השמאלי ומיטיבה ומאריכה חיים‪ .‬בחולה‬ ‫ה "אידיאלי" הניתוח כרוך בתמותה של כ–‪ ,4%-2%‬אלא שרוב החולים‬ ‫הנדרשים להחלפת מסתם הינם חולים בסיכון ניתוחי גבוה‪ .‬זו הסיבה‬ ‫לכך שחלק נכבד מהסובלים מהיצורת תסימינית קשה של המסתם‬ ‫אינם מנותחים‪ .‬בסדרות שונות נע שיעור החולים בסיכון שאינם‬ ‫מנותחים בין ‪ .]9 ,6 ,1[ 60%-30%‬לאלה מוצע בשנים האחרונות‬ ‫טיפול חלופי בהשתלת מסתם‬ ‫ותיני תותב בגישה מילעורית‬ ‫המהלך הטבעי של‬ ‫(‪Trans Catheter aortic Valve‬‬ ‫היצרות תסמינית‬ ‫‪.)Implantation - TAVI‬‬ ‫עגום למדי‪ ,‬וכרוך‬ ‫חבלי לידה מורכבים ליוו את בתמותה של כ–‪40%‬‬ ‫בשנה הראשונה‬ ‫כניסת הטכנולוגיה החדשה‪.‬‬ ‫ולמעלה מ–‪60%‬‬ ‫וסיבוכים‬ ‫בעיות‬ ‫למשל‪,‬‬ ‫בחמש שנים‬ ‫בגישה דרך כלי דם גדולים‪,‬‬ ‫דיוק במיקום ובגודל המסתם‬ ‫המושתל ובחירת חולים מתאימים לפעולה‪ .‬שיפורים טכנולוגיים‬ ‫וצבירת ניסיון אפשרו את הרחבת השימוש בטכנולוגיה החדשה‪.‬‬ ‫עד כה הושתלו בעולם למעלה מ–‪ 5,000‬מסתמים בגישה‬ ‫מילעורית‪ ,‬והמספרים ממשיכים לגדול‪ .‬מדובר במהפכה אמיתית‬ ‫המאפשרת טיפול בחולים רבים וקשים‪ ,‬שהיו עד כה חסרי‬ ‫מרפא‪ .‬במאמר עדכון מעמיק שפורסם בחודש מאי ‪ 2009‬ב–‬ ‫‪ Journal of the American College of Cardiology‬סוקרים‬ ‫אלאין קריבייר ‪ -‬חלוץ השתלת המסתם הוותיני בגישה מילעורית‬ ‫ ואלאן זג'ריאס את הנתונים הקיימים עד כה בחידוש של טיפול‬‫מילעורי בהיצרות ותינית (‪.)11‬‬

‫ריבוד סיכונים‬ ‫היכולת להעריך ולזהות את החולים שעבורם הניתוח כרוך בסיכון‬ ‫גבוה לתחלואה ולתמותה חשובה לבחירה של חולים שיפיקו את‬ ‫התועלת המירבית מהשתלת מסתם מילעורית‪ .‬קיימים כמה מדדים‬ ‫"אובייקטיביים" להערכת תמותה‪ ,‬המבוססים על מדדים דמוגרפיים‪,‬‬ ‫קליניים וניתוחיים‪ .‬סיכון גבוה לתמותה מוערך כעולה על ‪15%-10%‬‬ ‫בניתוח ובחודש שאחריו‪ ,‬או כאשר הערכת הסיכון הינה בעשירון העליון‬ ‫לסיכון‪ .‬המדדים המקובלים להערכת סיכון הינם ה–‪Euro SCORE‬‬

‫‪32‬‬

‫‪)(European System for Cardiac Operative Risk Evaluation‬‬ ‫וה–‪STS-PROM (Society of Thoracic Surgery Predicted‬‬ ‫‪ .)Risk of Mortality‬מדדים אלה יעילים בהערכת קבוצות חולים‬ ‫גדולות‪ ,‬אך יש להדגיש את הקושי ביישומם בחולה הבודד‪ .‬המדדים‬ ‫אינם כוללים משתנים קריטיים לסיכון עבור החולה בניתוח לב‪ ,‬דוגמת‬ ‫הסתיידות קשה של הוותין העולה (אאורטת פורצלן ‪porcelain -‬‬ ‫‪ )aorta‬או עבר של הקרנות לבית החזה‪ .‬מעבר למשתנים הבודדים‪,‬‬ ‫חסר בהם מרכיב קליני המוכר מאד לעוסקים במלאכה‪ ,‬והוא‬ ‫שבריריות החולה (‪ - )frailty‬אותה אומנות קלינית כוללת המעריכה‬ ‫כיצד יעמוד החולה בניתוח ובתהליך ההחלמה הנדרש אחריו‪ .‬אי–לכך‪,‬‬ ‫בחירה נכונה של החולים לקראת השתלת מסתם מילעורית כוללת‪,‬‬ ‫במקביל לשימוש במדדי הסיכון ה"אובייקטיביים" המקובלים‪ ,‬הערכה‬ ‫פרטנית ומדוקדקת‪ ,‬בדיקות עזר הכוללות בין השאר אנגיוגרפיה‬ ‫כלילית והיקפית‪ ,‬אקוקרדיוגרפיה וטומוגרפיה ממוחשבת של בית‬ ‫החזה וכלי הדם הגדולים‪ .‬החולים מוערכים על ידי צוות רב–מקצועי‪,‬‬ ‫שעם חבריו נמנים מנתחים‪ ,‬קרדיולוגים ומומחי הרדמה‪ .‬החולים‬ ‫שנמצאו כבעלי סיכון גבוה לתמותה ותחלואה ניתוחית ובתר–ניתוחית‪,‬‬ ‫ובהם הפעולה המילעורית אפשרית ללא מגבלות אנטומיות ואחרות‪,‬‬ ‫הם אוכלוסיית היעד להשתלת מסתם בגישה מילעורית‪.‬‬

‫מסתמים תותבים המושתלים בגישה מילעורית‬ ‫מאז השתלת המסתם הוותיני הראשונה על ידי ‪ Cribier‬וצוותו‬ ‫בשנת ‪ ,]2[ 2002‬פותחו כמה מסתמים וכמה אחרים נמצאים‬ ‫בשלבי פיתוח שונים‪ .‬שני המסתמים העיקריים שהושתלו עד כה‬ ‫ואף זכו לאישור שימוש של הקהילה האירופית (‪ )CE Mark‬הינם‬ ‫המסתם הנפתח על ידי בלון של חברת ‪ Edwards‬והמסתם הנפתח‬ ‫מעצמו של חברת ‪.CoreValve‬‬

‫מסתם‬

‫‪Edwards-SAPIEN‬‬

‫מסתם ‪ Edwards-SAPIEN‬הוא תותב מפריקד בקר המורכב על‬ ‫סטנט אשר נפתח באמצעות בלון (תמונה ‪ - 1‬א')‪ .‬המסתם מושתל‬ ‫על פני המסתם הוותיני הקיים וניתן להשתילו בגישה אנטגרדית‪,‬‬ ‫רטרוגרדית וטרנס–אפיקלית‪ .‬השתלת המסתם הראשונה בגישה‬ ‫מילעורית בוצעה בהצלחה בגישה אנטגרדית‪ ,‬בחולה שסבל מהלם‬ ‫לבבי על רקע היצרות קשה של המסתם הוותיני [‪ .]2‬בגישה זו מועבר‬ ‫המסתם דרך וריד פמורלי‪ ,‬עבור במחיצה הבין–עלייתית‪ ,‬העלייה‬ ‫השמאלית ודרך המסתם המיטרלי בדרכו לנקודת ההשתלה‪ .‬החולים‬ ‫המושתלים בגישה זו סבלו משיעור גבוה של סיבוכים ותמותה‪ .‬אלה‬ ‫נבעו ברובם ממגבלת גודל יחיד של המסתם‪ ,‬הצורך בניקוב המחיצה‬ ‫הבין–עלייתית והמעבר דרך מנגנון המסתם המיטרלי‪ .‬בעיות אלה‪,‬‬

‫דצמבר ‪2009‬‬

‫שאפשר השתלה בגישה‬ ‫ִ‬ ‫ובמקביל השיפור במערכת ההולכה‬ ‫רטרוגרדית‪ ,‬הביא לזניחת ההשתלה בגישה אנטגרדית‪ .‬בגישה‬ ‫הרטרוגרדית מועבר המסתם דרך עורק פמורלי ואבי העורקים‬ ‫בדרכו לנקודת ההשתלה‪ .‬קוטר המסתם בטרם החדרה הוא כ–‪8‬‬ ‫מ"מ‪ ,‬ועל כן נדרשת בינתיים ברוב המקרים חשיפה וסגירה כירורגית‬ ‫בנקודת הכניסה בעורק הפמורלי‪ .‬קושי נוסף הוא מיקום מדויק של‬ ‫המסתם בנקודת ההשתלה‪ .‬שחרור המסתם הוא חד–שלבי ואינו‬ ‫מאפשר תיקון של טעות אפשרית במיקום‪ .‬שיפורים במערכת‬ ‫ההולכה מאפשרים מעבר חלק יחסית של אבי העורקים‪ ,‬ופיתוח‬ ‫מסתם בשני גדלים הורידו את שיעור הדלף סביב המסתם לאחר‬ ‫ההשתלה‪ Lefevre .‬וחבריו סקרו לאחרונה ‪ 305‬מטופלים שעברו‬ ‫השתלת מסתם ‪SAPIEN‬ה[‪ .]8‬הגיל הממוצע בקבוצה זו היה ‪82‬‬ ‫שנה‪ ,‬וכ–‪ 80%‬תפקדו בדרגה ‪ 4-3‬על פי הגדרות ה–‪ .NYHA‬שטח‬ ‫המסתם בטרם פעולה הוערך בכ–‪ 0.59‬סמ"ר‪ ,‬והערכת הסיכון על‬ ‫פי ה–‪ EuroScore‬הייתה ‪ .26.4%‬השתלת המסתם עברה בהצלחה‬ ‫ב–‪ ,95%‬שטח המסתם עלה בממוצע ל–‪ 1.7‬סמ"ר ורק כ–‪10%‬‬ ‫מהמטופלים תפקדו בדרגה ‪( 4-3‬דהיינו דרגת תפקוד ירודה)‬ ‫כחלוף חודש מהפעולה‪ .‬שיעור התמותה לאחר חודש היה ‪,6.4%‬‬ ‫ו–‪ 3.4%‬מהמושתלים סבלו מאירוע מוחי‪ .‬סיבוכים וסקולריים אירעו‬ ‫ב–‪ 7.4%‬מהמקרים והעלו משמעותית את שיעור התמותה‪ .‬מסתם‬ ‫ה–‪ SAPIEN‬מושתל בימים אלה במסגרת ניסוי רב–מרכזי‪US ,‬‬ ‫‪ ,PARTNER‬המשווה בין השתלת מסתם מילעורית לניתוח השתלת‬ ‫מסתם‪ .‬בחולים שאינם יכולים לעבור ניתוח‪ ,‬ההשתלה המילעורית‬ ‫מושווית לטיפול רפואי מיטבי ביחד עם הרחבת המסתם על ידי בלון‬ ‫(‪.)Aortic Balloon Valvuloplasty‬‬ ‫המחקר בוחן תמותה במשך שנה‪ ,‬ולתוצאותיו תהיה חשיבות‬ ‫רבה בכניסת הטכנולוגיה החדשה לשימוש‪ .‬מכשול משמעותי‬ ‫להשתלת מסתם מילעורית‪ ,‬ובעיקר מסתם ה–‪ ,SAPIEN‬הינו הקושי‬ ‫במעבר בכלי דם מוצרים ומסוידים‪ .‬בחולים שבהם לא ניתן לעבור‬ ‫דרך העורק הפמורלי‪ ,‬ניתן להשתיל את המסתם בגישה טרנס–‬ ‫אפיקלית‪ ,‬קרי דרך חתך קטן בבית החזה השמאלי‪ ,‬ולאחריו דקירה‬ ‫ישירה של חוד הלב וכניסה עם מערכת ההולכה לחדר השמאלי ‪-‬‬ ‫מכאן ואילך (תמונה ‪ )2‬מתבצעת ההשתלה בהליך הדומה להשתלה‬ ‫בגישה רטרוגרדית‪ .‬השתלה בגישה טרנס–אפיקלית מחייבת עבודה‬ ‫בחדר היברידי ‪ -‬המשלב חדר ניתוח וחדר צנתור‪ ,‬וצוות של מנתחים‬ ‫וקרדיולוגים האמונים על המלאכה‪ .‬החולים המטופלים בגישה זו‬ ‫הינם מטבע הדברים חולים בסיכון גבוה מאוד הסובלים ממחלה‬ ‫וסקולרית מפושטת‪ .‬הנתונים הראשוניים מחולים שטופלו בגישה‬ ‫טרנס–אפיקלית טובים פחות מתוצאות השתלה בגישה רטרוגרדית‪,‬‬ ‫עם שיעור תמותה בחצי השנה לאחר הפעולה שהגיע באחת‬ ‫הסדרות ליותר מ–‪ .40%‬עם זאת‪ ,‬מדובר באוכלוסיית חולים קשה‬ ‫ומורכבת במיוחד‪ .‬השתלת מסתם ותיני בגישה מילעורית טרנס–‬ ‫אפיקלית היא פעולה מורכבת הנמצאת עדיין בחיתוליה‪ ,‬ודורשת‬ ‫עקומת למידה לעבודה קרדיולוגית–כירורגית משותפת‪ .‬נראה שכבר‬ ‫בעתיד הקרוב תשמש אפשרות שתביא מזור לחולים הקשים שבהם‬ ‫אין אפשרות אחרת‪.‬‬

‫מסתם ‪Corevalve‬‬ ‫מסתם ה–‪ CoreValve ReValving‬הוא תותב מפריקרד חזיר המורכב‬ ‫על פני מסגרת ניטינול בעלת זיכרון–צורה‪ .‬זו נפתחת בעת ההשתלה‪,‬‬ ‫מתרחבת ומתקבעת ממוצא החדר השמאלי ועד לוותין העולה‬

‫הרפואה‪ | update‬קרדיולוגיה‬

‫תמונה ‪ - 1‬א'‪ :‬השתלת מסתם אורטלי מסוג‬ ‫"‪ "Edwards-SAPIEN‬באמצעות צנתר בלון‬

‫תמונה ‪ - 1‬ב'‪ :‬מסתם מסוג ‪ ReValving‬של חברת‬ ‫"‪ "Medtronic-CoreValve‬שנפתח באופן עצמוני‬

‫(תמונה ‪ - 1‬ב')‪ .‬למסגרת שלושה חלקים המאפשרים מיקום ועיגון‬ ‫אנטומיים‪ ,‬ומאפשרים לעלי המסתם לתפקד במיקום סופרא–אנולרי‬ ‫מתאים‪ .‬מערכת ההולכה של‬ ‫עד כה הושתלו בעולם המסתם הינה בקוטר קטן מזה‬ ‫של מסתם ה–‪ SAPIEN ,6‬מ"מ‬ ‫למעלה מ–‪5,000‬‬ ‫לעומת ‪ 8‬מ"מ‪ ,‬ובכך מתאפשר‬ ‫מסתמים בגישה‬ ‫מילעורית‪ ,‬והמספרים מעבר והשתלת מסתם בחולים‬ ‫ממשיכים לגדול‬ ‫עם כלים קטנים ומוצרים יותר‪.‬‬ ‫תהליך ההשתלה מבוקר ורב–‬ ‫שלבי‪ ,‬ומאפשר תיקון מיקום ושחרור חלקי במקרה של השתלה‬ ‫בנקודה שגויה‪ .‬שני גודלי המסתם מאפשרים טיפול באוכלוסיית חולים‬ ‫רחבה‪ ,‬אך עדיין קיימות מגבלות אנטומיות להשתלה‪ ,‬לדוגמה ותין‬ ‫עולה רחב במיוחד או אנולוס במדדים קטנים (פחות מ–‪ 20‬מ"מ) או‬ ‫גדולים במיוחד (מעל ‪ 25‬מ"מ)‪ .‬נתונים במעל ‪ 1,200‬חולים שטופלו‬ ‫במסתם זה‪ ,‬שלא במסגרת מחקר‪ ,‬מעידים על שיעור הצלחה גבוה‪.‬‬ ‫למרות מאפייני בסיס קשים ו–‪ Euroscore‬ממוצע של ‪ ,23%‬היה‬ ‫שיעור ההצלחה של הפעולה ‪ ,98%‬שיעור התמותה לאחר חודש ‪6.7%‬‬ ‫ורוב החולים חשו בהטבה תפקודית ותסמינית ניכרת‪ .‬סיבוך שכיח‬ ‫של הפעולה הינו חסם לבבי מלא (‪complete atrioventricular‬‬ ‫‪ )block‬בשל לחץ של תבנית המסתם על מערכת ההולכה הלבבית‬ ‫[‪ ,]10‬המחייב השתלת קוצב לב קבוע‪ .‬שיעור הנדרשים לקוצב מגיע‬ ‫בסדרות שונות עד למעלה מ–‪ 30%‬מהחולים [‪ .]7‬בחולים שבהם לא‬ ‫ניתן להשתיל את מסתם ה–‪ CoreValve‬בשל בעיה בכלי הדם‪ ,‬ניתן‬

‫‪33‬‬

‫הרפואה‪ | update‬קרדיולוגיה‬

‫תמונה ‪ :2‬השתלת מסתם אורטלי‬ ‫מסוג "‪( "Sapien‬משמאל)‬ ‫ובגישה כירורגית אפיקלית (מימין)‬

‫דצמבר ‪2009‬‬

‫להפחית את הפגיעה בכלי הדם‪ ,‬לאפשר שינוי מיקום במקרה של‬ ‫טעות‪ ,‬ובמקביל להוריד את שיעור הסיבוכים דוגמת דלף והצורך‬ ‫בהשתלת קוצב‪.‬‬

‫הניסיון הישראלי‬ ‫בקיץ ‪ 2008‬הוחל בישראל בהשתלות מסתם מילעוריות‪ .‬שני‬ ‫המסתמים שתוארו לעיל נמצאים בשימוש בשישה מרכזים ברחבי‬ ‫הארץ (שלושה במסתם ‪ Edwards‬ושלושה ב–‪ .)Corevalve‬עד כה‬ ‫הושתלו למעלה משבעים מסתמים בגישה פמורלית‪ ,‬טרנס–אפיקלית‬ ‫(‪ )Edwards‬ותת–בריחית (‪ .)Corevalve‬התוצאות הראשוניות‬ ‫עומדות יפה בסטנדרטים המקובלים בעולם [‪ .]4 ,3‬הפעולה הנדונה‬ ‫עדיין איננה כלולה במסגרת "סל הבריאות" אך הגשתה לוועדת הסל‬ ‫לשנת ‪ 2010‬צפויה (אם תאושר) להקל על המעמסה הכלכלית של‬ ‫בתי החולים הכרוכה בביצוע הפעולה‪.‬‬

‫סיכום‬ ‫להשתיל את המסתם בגישה תת–בריחית‪ .‬בגישה זו מתבצעת חשיפה‬ ‫כירורגית של העורק התת–בריחי דרך חתך קטן‪ ,‬ושאר ההשתלה‬ ‫מתבצעת בדומה להשתלה בגישה פמורלית‪ .‬הניסיון המצומצם בשיטה‬ ‫זו‪ ,‬כולל זה של הח"מ‪ ,‬מצביע‬ ‫על שיטה מבטיחה ביותר‬ ‫השתלת המסתמים‬ ‫להשתלת מסתם בחולים‬ ‫השונים וגישות‬ ‫בסיכון גבוה ועם מחלה‬ ‫ההשתלה המגוונות‬ ‫וסקולרית מפושטת‪ .‬עד היום כרוכות ברכישת מיומנות‬ ‫טופלו ברחבי העולם כמאה‬ ‫על ידי הצוות המטפל‪,‬‬ ‫חולים בגישה זו‪ ,‬עם תוצאות‬ ‫הסתייעות בטכניקות‬ ‫ואמצעים שאינם‬ ‫טובות ומבטיחות למדי‪.‬‬ ‫מקובלים בפעולות‬ ‫המסתמים‬ ‫השתלת‬ ‫השונים וגישות ההשתלה "השגרתיות" המבוצעות‬ ‫במעבדות הצנתורים‬ ‫המגוונות כרוכות ברכישת‬ ‫מיומנות על ידי הצוות‬ ‫המטפל‪ ,‬הסתייעות בטכניקות ואמצעים שאינם מקובלים בפעולות‬ ‫"השגרתיות" המבוצעות במעבדות הצנתורים‪ ,‬ופעולה משולבת‬ ‫בצוותים רב–מקצועיים הצריכים ללמוד ולתרגל את העבודה יחדיו‪.‬‬ ‫כצפוי‪ ,‬ישנם חבלי לידה מורכבים‪ ,‬קיימת עקומת למידה ותוצאות‬ ‫ההשתלה הולכות ומשתפרות בצורה מובהקת עם העלייה במספר‬ ‫הפעולות [‪.]5‬‬

‫טכנולוגיות נוספות‬ ‫מאמץ טכנולוגי אדיר הושקע ומושקע בימים אלה בפיתוח מסתמים‬ ‫להשתלה מילעורית‪ .‬נוסף על שיפור המסתמים הקיימים שתוארו‬ ‫לעיל‪ ,‬חברות נוספות נמצאות בשלבי פיתוח שונים של מסתמים‬ ‫חדישים ‪ -‬החל בשולחן תכנון וכלה בניסיונות שימוש ראשונים באדם‪.‬‬ ‫מסתם חדיש המתבסס על הבנה המודינמית של הזרימה באיזור‬ ‫המסתם‪ ,‬וזכה לתהודה רבה‪ ,‬הוא המסתם שתכנן פרופ' אהוד‬ ‫שוומנטל מבית החולים שיבא‪ ,‬יוצר על ידי חברת ונטור ((‪VENTOR‬‬ ‫ונרכש לא מכבר על ידי חברת מדטרוניק‪ .‬המסתמים החדשים צפויים‬

‫‪34‬‬

‫השתלת מסתם בגישה מילעורית הינה פעולה חדישה ופורצת‬ ‫דרך‪ ,‬מהפכה אמיתית בטיפול בחולים עם היצרות קשה ותסמינית‬ ‫של המסתם הוותיני‪ .‬בשנים האחרונות הושתלו למעלה מ–‪5,000‬‬ ‫מסתמים ברחבי העולם‪ .‬התוצאות עד כאן מעידות כי בטווח הקצר‬ ‫זוהי פעולה יעילה ובטוחה לשימוש בחולים הנמצאים בסיכון ניתוחי‬ ‫גבוה‪ .‬הדגש בהצלחת הפעולה הינו בתהליך הערכה ובחירה מדוקדק‬ ‫של החולים על ידי צוות רפואי רב–מקצועי‪ .‬בשנים הקרובות נצפה‬ ‫בפיתוחים ובהתקנים חדשים בתחום‪ ,‬נמתין למחקרים שישוו את‬ ‫הפעולה המילעורית עם גישות טיפוליות "שמרניות" יותר‪ ,‬ונלמד על‬ ‫יעילות הפעולה לאורך שנים‪ .‬מידע שכזה הכרחי להטמעת הפעולה‬ ‫בהיקף נרחב‪ ,‬ואולי אף להרחבת התוויות השימוש‪.‬‬

‫ביבליוגרפיה‬ ‫‪1. Charlson E, et al. J Heart Valve Dis 2006;15:312-321‬‬ ‫‪2. Cribier A, et al. Circulation 2002;106:3006-3008‬‬ ‫)‪3. Danenberg H, et al. Isr Med Assoc J (in press‬‬ ‫‪4. Dvir D, et al. Isr Med Assoc J 2009;11:244-249‬‬ ‫‪5. Himbert D, et al. J Am Coll Cardiol 2009;54:303-311‬‬ ‫‪6. Iung B, et al. Eur Heart J 2003;24:1231-1243‬‬ ‫‪7. Jilaihawi H, et al. Am Heart J 2009;157:860-866‬‬ ‫;‪8. Lefevre T et al. presented a the 2008 TCT meeting 2008‬‬ ‫‪9. Pellikka PA, et al. Circulation 2005;111:3290-3295‬‬ ‫‪10. Piazza N, et al. Ann Thorac Surg 2006;82:2111-2115‬‬ ‫‪11. Zajarias A, et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:1829-1836‬‬