Sabia usted que 2011 abril by CIMUN COL

Abril 2011 ¿SABÍA USTED QUE….

… la lenalidomida no se recomienda como tratamiento de primera línea en los pacientes con mieloma múltiple? La lenalidomida es un fármaco con propiedades inmunomoduladoras y cas1indicado por INVIMA [1] y FDA [2] para el tratamiento de pacientes con anemia dependiente de transfusión asociada a síndrome mielodisplásico de riesgo bajo a intermedio con deleción 5 q y en mieloma múltiple, en combinación con dexametasona en pacientes que han recibido terapia previa. La EMA sólo lo indica en mieloma múltiple [3]. En la Unión Europea y en Estados Unidos la lenalidomida tiene el estatus de fármaco huérfano, es decir, se usa en enfermedades con muy baja incidencia en estos territorios [3]. La legislación local brinda en estos casos una autorización de venta exclusiva durante siete años en EE.UU. y de 10 años en la Unión Europea, además de reducción en impuestos de ensayos clínicos [4]. Químicamente la lenalidomida es un derivado 4-amino-glutarimida de la talidomida, un fármaco que fue introducido en el mercado en 1956 para el tratamiento de las náuseas matutinas durante el embarazo. La talidomida fue retirada rápidamente del mercado por sus severos efectos teratogénicos. El desastre de la talidomida, puso en evidencia la necesidad de exigir pruebas clínicas en los procesos de registro sanitario y establecer mecanismos de vigilancia postcomercialización [5].

Talidomida

Lenalidomida

Figura 1. Estructuras químicas de la talidomida y de la lenalidomida.

Después de 1990 la talidomida se encontró útil en el tratamiento de enfermedades neoplásicas, debido a sus propiedades antiangiogénicas e inmunomoduladoras. La talidomida 1

Inhibición de la formación de nuevos vasos sanguíneos necesarios para el crecimiento y proliferación de tumores.

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ha demostrado, en combinación con melfalán o dexametasona, y prednisolona, mejorar notablemente la tasa de respuesta (58-80%) de pacientes con mieloma múltiple, un tipo de cáncer sanguíneo raro pero usualmente fatal. No obstante por el perfil de toxicidad de la talidomida surgió la lenalidomida [5]. Papel en el tratamiento del mieloma múltiple El mieloma múltiple (MM) es una enfermedad hematológica caracterizada por una proliferación de plasmocitos malignos y una abundancia de paraproteína monoclonal, un anticuerpo anormal que puede causar falla renal e inmunodeficiencia. Esta proliferación interfiere con la producción normal de células sanguíneas, resultando en leucopenia, anemia y trombocitopenia. Las células pueden causar masas en los tejidos blandos (plasmacitomas) o lesiones líticas en los huesos. Las complicaciones severas del MM incluyen dolor óseo, hipercalcemia, falla renal, y compresión de la médula espinal [6]. El tratamiento de los pacientes con MM es complejo y debe enfocarse en evitar el progreso de la enfermedad y cualquier complicación asociada. Los pacientes con enfermedad sintomática requieren quimioterapia, mientras que los pacientes asintomáticos el tratamiento se retrasa hasta que la enfermedad progrese clínicamente o hasta que los niveles séricos o en orina de la proteína M se incrementen sustancialmente. La historia natural del MM es heterogénea, con tiempos de supervivencia que van de unas pocas semanas hasta más de 20 años [7]. Con altas dosis de quimioterapia y trasplante de células madre, esta tasa sube hasta un poco más del 50% [6]. Sin embargo, la mayoría de los pacientes no pueden soportar estos tratamientos intensivos debido a su edad o problemas específicos. Estos pacientes reciben típicamente monoterapia o quimioterapia combinada, que son menos intensivas. Los regímenes comunes incluyen quimioterapia con un agente alquilante (como melfalán o ciclofosfamida) y un corticosteroide (como prednisolona o dexametasona). La incorporación de agentes como el bortezomib y la talidomida es más reciente, pero es recomendada en situaciones clínicas definidas [6,7]. En los ensayos clínicos en pacientes con MM que han recibido al menos una terapia previa y presentan recaída, la lenalidomida junto con dexametasona ha aumentado el tiempo promedio para la progresión, en cerca de seis meses; la tasa de respuesta, en cerca del 30%; y la supervivencia media, en poco más de tres meses, todo estos resultados en comparación con la monoterapia de dexametasona. Dos ensayos clínicos aleatorizados doble ciego fueron desenmascarados cuando se evidenciaron los anteriores resultados en el grupo de lenalidomida, por lo que se suminstró el tratamiento a todos los pacientes participantes. En pacientes sin terapia previa los resultados han sido similares. Sin embargo, la supervivencia total en 12 meses fue equivalente al del grupo control [2,5,6]. Perfil de seguridad de la lenalidomida y balance riesgo/beneficio en el tratamiento del MM. El perfil de seguridad de la lenalidomida es considerablemente mejor que el de la talidomida en términos de neurotoxicidad y estreñimiento. Sin embargo la lenalidomida ha oca-

sionado eventos adversos de grado 3 ó 4 de tipo predominantemente hematológico (como neutropenia y trombocitopenia) en una gran proporción de pacientes (>10%) en los ensayos clínicos. Otros eventos adversos severos se presentaron en una menor proporción de pacientes (<10%) e incluyeron anemia, hiperglicemia, trombosis venosa profunda, neumonía, fatiga y debilidad muscular. La mielosupresión importante con la administración de lenalidomida forzó a reducir o retrasar la dosis en una amplia proporción (>80%) de pacientes en los ensayos clínicos. La neutropenia es más frecuente en los pacientes que están siendo tratados por síndromes mielodisplásicos. [2,5]. En la tabla 1 se muestra el perfil de seguridad comparativo de la talidomida, la lenalidomida y el bortezomib. Tabla 1. Perfil de seguridad comparativo de la lenalidomida, la talidomida y el bortezomib.

Neutropenia Trombocitopenia Neuropatía Estreñimiento Diarrea Somnolencia Fatiga Riesgo de trombosis Ruta de administración

Talidomida

Bortezomib

Lenalidomida

Bajo riesgo Bajo riesgo Si 4.8% 11.1% Si Si Si

49% 52% Si 50% Si No 72% No

59% 62% No 24% No No Si Si

Oral

La FDA alertó sobre el un incremento en el riesgo de nuevos cánceres, incluyendo leucemia mieloide aguda y linfoma de células B, asociado al uso de lenalidomida en el marco de ensayos clínicos [8]. La agencia está revisando la información y por ahora considera que los beneficios de la lenalidomida continúan superando sus riesgos. La FDA iniciará una revisión de la seguridad de la talidomida debido a la similitud estructural entre los dos fármacos [8,9]. Como terapia de inducción en pacientes que recibirán altas dosis de quimioterapia se recomienda utilizar regímenes que contengan al menos un nuevo agente. Los regímenes como CTD (ciclofosfamida, talidomida y dexametasona) son recomendados debido a la alta experiencia clínica. Sin embargo la terapia debe ser individualizada, teniendo en cuenta factores como la función renal, riesgo de trombosis y neuropatía preexistente, entre otros. La lenalidomida junto con dexametasona han mostrado ser efectivas en terapia de inducción, sin embargo esta evidencia proviene de estudios fase II. La lenalidomida no parece aumentar la supervivencia en pacientes con MM cuando es usada como primera línea [10]. En la terapia inicial de pacientes no aptos para recibir altas dosis de quimioterapia, se recomiendan los regímenes de talidomida combinados con un agente alquilante y un esteroide, o los regímenes con bortezomib en combinación con melfalan y prednisolona. Los estudios fase III con lenalidomida en este escenario se encuentran en curso [7].

En la terapia de mantenimiento se requiere evidencia a largo plazo que permita recomendar el uso rutinario de lenalidomida y de bortezomib [8]. NICE recomienda la Lenalidomida como una opción solamente en pacientes con MM que han recibido al menos dos terapias previas, con enfermedad refractaria, en un esquema de acceso especial en el que el fabricante asumirá el costo de la terapia después de los 26 ciclos en los pacientes que no hayan mostrado progreso de la enfermedad hasta este punto. Sin embargo, lo considera como un tratamiento útil en pacientes con poca esperanza de vida ya que la aumenta en más de tres meses [10]. Papel en el tratamiento de los síndromes mielodisplásicos El término síndrome mielodisplásico (SMD) hace referencia a un grupo heterogéneo de desórdenes hematopoyéticos clonales relacionados que afectan principalmente a pacientes mayores. Se caracterizan por citopenias en la sangre periférica resultantes de una producción sanguínea defectuosa y que son responsables de la mayor parte de la morbilidad asociada al SMD. La lenalidomida sólo está indicada en los pacientes con una anormalidad citogenética particular: la deleción 5q (que se presenta en un 16 al 28% de los pacientes). Aunque de naturaleza clonal, el SMD se considera una condición premaligna en un subgrupo de pacientes que progresan a menudo a leucemia mieloide aguda, cuando se adquieren anormalidades genéticas adicionales. Sin embargo, en algunos pacientes la enfermedad sigue un curso indolente [11]. Muchos pacientes se vuelven dependientes de transfusiones, por lo que el objetivo más grande del tratamiento es lograr la independencia de transfusiones (IT). Los fármacos eritropoyetina, darbopoetina, azacitidina, decitabina, globulina antitimocitos, ciclosporina e imatinib, son útiles para lograr la IT [2,12]. La lenalidomida ha demostrado ser eficaz al lograr la IT en un ensayo clínico abierto de un solo brazo, pero no en ensayos controlados y aleatorizados. Sin embargo, las tasas de mielosupresión fueron bastante altas en estos pacientes. No existen ensayos comparativos con las terapias mencionadas que permitan establecer claramente el lugar en la terapia de la lenalidomida [2,12]. La lenalidomida en Colombia tiene una regulación especial (resolución 1020 del 31 de marzo del 2011 del Ministerio de la Protección Social) que establece un tope en el valor de recobro al FOSYGA [13]. La sospecha de riesgo de nuevos cánceres con el uso de lenalidomida es un aspecto muy importante a monitorizar desde la farmacovigilancia y el seguimiento farmacoterapéutico en estos pacientes. Referencias [1] INVIMA. “Lenalidomida”. Base de datos de consulta de registros sanitarios [En línea]. 2011 [Consultado el 13 de abril de 2011] Disponible en URL: http://web.sivicos.gov.co:8080/consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp [2] Thomsom Micromedex. “Lenalidomide”.Drugdex Detailed Monograph.[En línea] 2011 [Consultado el 13 de abril de 2011]. [3] European Medicines Agency. Lenalidomide public assessment report. [En línea]. 2011 [Consultado el 13 de abril de 2011] Disponible en URL: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=/pages/medicines/landing/epar_search.jsp&murl=menus/medici nes/medicines.jsp&mid=WC0b01ac058001d125 [4]Sandoval, G. Vacca, C. Olarte, J. Medicamentos Vitales no Disponibles: Análisis de la Reglamentación Nacional e Internacional, Propuesta de Actualización del Listado Nacional. Vitae Revista de la Facultad de Química Farmacéutica. 2008 15 (1). Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia.

[5] Kamakshi, R. Lenalidomide in the treatment of multiple mieloma. Am J Health-Syst Pharm—Vol 64 Sep 1, 2007. [6] Chansky, H. Multiple Myeloma. eMedicine Medscape. [en línea] Abril 2011 [Consultado el 22 de Abril de 2011] Disponible en URL: http://emedicine.medscape.com/article/204369-overview#aw2aab6b2b5aa [7] British Society for Haematology. Guidelines on the diagnosis and management of multiple myeloma. 2010. [8] Food and Drugs Administration. Revlimid (lenalidomide): Ongoing Safety Review - Increased Risk of Developing New Malignancies. MedWatch [En línea]. 4 de abril de 2011 [Consultado el 9 de abril de 2011] Disponible en URL: http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm250606.ht m [9] Hitt, E. FDA Investigating Cancer Risk WithLenalidomide.Medscape Medical News. [En línea] 11 de abril de 2011 [Consultado el 13 de abril de 2011]. [10] National Institute for Clinical Excellence. Lenalidomide for the treatment of multiple myeloma in people who have received at least one prior therapy.[En línea] Octubre 2010 [Consultado el 13 de abril de 2011]. Disponible en URL: http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/TA171Guidance.pdf [11]Chansky, H. Multiple Myeloma. eMedicine, Medscape. [En línea] Abril 2011 [Consultado el 13 de abril de 2011]. Disponible en URL: http://emedicine.medscape.com/article/204369-overview [12] National Horizon Scanning Centre. Lenalidomide (Revlimid) formyelodysplasticsyndrome. [En línea] Agosto 2010 [Consultado el 13 de abril de 2011]. Disponible en URL: http://www.haps.bham.ac.uk/publichealth/horizon/outputs/documents/2010/mayaug/Lenalidomide_myelodysplastic_syndromes.pdf [13] Ministerio de la Protección Social. Resolución 1020 del 31 de marzo del 2011. Colombia, 2011.