Riesgo de tromboembolismo venoso con los anticonceptivos orales de tercera generación ¿Sabia usted que…? (1) Marzo 2013
1. Generalidades Los anticonceptivos orales (AO) son preparados hormonales que pueden contener ya sea una combinación de estrógeno y progestágeno (AOC) o un progestágeno sólo. Los AOC actúan primariamente antes de la fertilización para prevenir el embarazo. Los progestágenos proveen la mayoría del efecto anticonceptivo principalmente al condensar el moco cervical para evitar la penetración del esperma, además de inducir la atrofia del endometrio [1]. Se ha reconocido que la estructura química del componente progestágeno de los AOC puede ser variada para modificar el perfil de seguridad y eficacia de estos preparados [2]. Siguiendo este razonamiento se han desarrollado diversas “generaciones” de AOC que difieren principalmente en su perfil de eventos adversos. Existen por tanto varios tipos de AOC con tipos de progestágenos y cantidad de estrógenos diferentes. Se denominan AO de tercera y cuarta generación aquellos que contienen progestágenos de síntesis (progestinas) desarrollados recientemente como la drospirenona, el desogestrel, el gestodeno, el norgestimato y la trimogestona, entre otros. En el apéndice 1 se muestran los productos aprobados por el INVIMA que contienen estos principios activos [3]. Las especialidades que contienen ciproterona acetato y levonogestrel estan indicadas únicamente para el tratamiento del acné refractario a otras terapias en mujeres, sin embargo se ha detectado su uso frecuente como anticonceptivo. La eficacia anticonceptiva de las diversas preparaciones de AOC es bastante similar. El mayor determinante del éxito terapéutico es la adherencia, que puede ser fuertemente influenciada por el control de los ciclos menstruales y los efectos adversos [2].
2. Eficacia comparativa de los anticonceptivos orales combinados En una revisión sistemática publicada en 2011, la Colaboración Cochrane comparó la eficacia, el control del ciclo menstrual, el perfil de eventos adversos y la adherencia entre los AOC de dosis bajas que contienen etinil estradiol pero que difieren en el progestágeno incluido. La calidad de los ensayos clínicos encontrados fue en general baja y la gran mayoría fueron financiados por la industria farmacéutica. Los investigadores encontraron cierta evidencia de baja calidad proveniente de ensayos clínicos abiertos que sugería que los AOC de tercera generación son mejor tolerados que los de segunda generación, con menor sangrado intermenstrual. Sin embargo estos hallazgos no fueron consistentes cuando se consideraron únicamente los ensayos con enmascaramiento, de mayor nivel de evidencia [2] .
3. Riesgo de tromboembolismo venoso y pulmonar El riesgo de tromboembolismo venoso y pulmonar (TVP) con el uso de AOC es biológicamente plausible [4], ha sido confirmado por numerosos estudios observacionales y se considera en general bajo en términos absolutos. Sin embargo, se ha encontrado que las últimas generaciones de anticonceptivos están asociadas con un aumento mayor en este riesgo. Desde 1995, se conoce que las píldoras de tercera generación poseen un riesgo de TVP mayor que las de segunda generación. Las píldoras de cuarta generación (drospirenona) han sido objeto de revisiones de seguridad por parte de la EMA, la FDA y las agencias canadienses y danesas, principalmente. En 2011, una revisión europea confirmó el exceso de riesgo de TVP con la drospirenona, que se estima similar al de los AOC de tercera generación y del doble del de los de segunda generación. En abril de 2012 la FDA terminó su revisión respectiva. Las agencias han sido unánimes al afirmar que el balance riesgo/beneficio de estos medicamentos continuaba siendo adecuado, ya que a pesar del aumento en el riesgo, éste continuaba siendo bajo en términos absolutos y menor al relacionado con los embarazos no deseados [5]. En 2012 un metaanálisis con un riesgo moderado de sesgos1 tuvo como objetivo compilar la evidencia de asociación de TVP con AOC. Este estudio señaló que los AOC de tercera generación poseen un riesgo mayor de TVP que los de segunda generación (OR 1.57 IC95% [1.24-1.98], p<0.001, I2=79%)2; y que la ciproterona (OR 1.90 IC95% [1.55-2.33], p<0.001, I2=0%) y la drospirenona (OR 1.65 IC95% [1.29-2.10], p<0.001, I2=0%) poseen un riesgo de TEV mayor que el levonorgestrel. Sin embargo, no demostró que la drospirenona estuviera asociada a un riesgo significativamente mayor que los otros AOC (OR 1.13 IC95% [0.94-1.35], p=0.20, I2=0%). Conviene notar también que los estudios financiados por la industria o que no especificaron su fuente de financiación reportaron en general un OR menor de TVP para todos los AOC. Los autores concluyen que los beneficios de los AOC superan en general sus riesgos en mujeres sin otros factores de riesgo cardiovascular [6]. 4. Exceso de morbimortalidad debido al uso inadecuado: el caso de Francia A pesar de que el exceso del riesgo de TVP con los AOC más recientes está establecido hace bastante tiempo, las prácticas de prescripción no son coherentes con el mismo. El gobierno francés recientemente puso en evidencia este mal uso en su territorio e inicio la controversia a nivel Europeo y mundial. En este país, varias usuarias de estos medicamentos que han sido víctimas de eventos tromboembólicos han iniciado un proceso legal en contra de los fabricantes alegando que éstos no han informado adecuadamente al público sobre estos riesgos. Además, se detectó que las especialidades contra el acné que contenían ciproterona acetato y etinilestradiol (Diane 35) estaban siendo ampliamente usadas como anticonceptivas a pesar de que su registro sanitario no contenía esta indicación, y que estaban asociadas a un exceso de morbimortalidad por TVP en la población francesa [7]. En consecuencia, la agencia francesa del medicamento inició una revisión del balance riesgo/beneficio de estos productos y convocó a los otros países de la Unión Europea a realizar el mismo proceso. La 1
Posibilidad de sesgos de publicación y de detección. Los resultados con valores de p relativamente elevados deben ser considerados con precaución debido al gran número de comparaciones realizadas. 2 La heterogeinidad fue menor y los resultados fueron consistentes al considerar cada progestina de tercera generación por separado comparadas con el levonogestrel.
mayoría de píldoras de 3 y 4 generación de comercialización poseen una autorización a nivel europeo. Entre tanto, este país decido dejar de reembolsar estos medicamentos para desestimular su consumo y retirar del mercado las especialidades que contienen ciproterona acetato /etinil estradiol (Diane 35 por su nombre comercial). En consecuencia, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) ha comenzado una revisión del balance riesgo/beneficio de todos los AOC de tercera y cuarta generación en el primer trimestre de 2013.
5. Conclusión Así, a pesar de que las agencias internacionales concuerdan en que el balance riesgo/beneficio de estos medicamentos es adecuado, es cuestionable su permanencia en el mercado mientras que su uso apropiado no sea garantizado, dada la existencia de alternativas más seguras, igual de eficaces y más asequibles. Finalmente, se debe recordar que todos los AOC tienen un riesgo de TVP que debe de ser considerado adecuadamente antes de su prescripción a pacientes con factores de riesgos significativos. Se debe discutir con ellas estos riesgos y evaluar también la elección de otras alternativas. En el caso de que los AOC sean la mejor alternativa, se deben preferir los anticonceptivos de segunda generación que tienen un mucho menor riesgo de TVP que los fármacos más recientes de este grupo terapéutico.
El caso del uso inadecuado de Diane 35 (ciproterona acetato/etinilestradiol) y sus genéricos Debido a la decisión que tomó Francia de suspender la comercialización de estos productos, el INVIMA y otras agencias internacionales emitieron un comunicado dónde hace un llamado a la consideración cuidadosa del balance riesgo/beneficio de las especialidades que contienen ciproterona/etinilestradiol y a la no utilización de estos productos en pacientes con riesgo tromboembólico elevado. También resalta que el medicamento tampoco está aprobado como anticonceptivo en Colombia. En efecto, en Colombia, Diane 35 y sus genéricos están autorizados por el INVIMA solamente para el tratamiento de un tipo de acné severo (acné conglobata) refractario a los tratamientos de primera línea y del síndrome de ovarios poliquísticos. Sin embargo, en el periodo Enero 2011-Diciembre 2012, se reportaron al SISMED cerca de 24 millones de pesos en ventas de este medicamento (788.600 unidades); volumen incongruente con la prevalencia un escenario clínico a priori tan poco común en la población, lo que sugiere un uso inadecuado del mismo. Lo anterior se puede atribuir a diversos factores. Primero, las fuertes campañas de marketing de los fabricantes de estos productos, que en algunos medios fueron directamente dirigidas al consumidor y promovían el medicamento para mejorar la estética en general de la piel [9]. Además, en Francia, se ha evidenciado que muchos prescriptores tenían vínculos financieros con los fabricantes [7]. También, la presentación comercial del fármaco es idéntica a la de los anticonceptivos orales y el resumen oficial de características del producto insta a no usar anticonceptivos hormonales mientras se consume el producto. Además se recomienda suspenderlo cuando el tratamiento para el acné haya sido finalizado y no continuar su uso como anticonceptivo [8]. No obstante, a priori, es de esperar un bajo cumplimiento con esta recomendación debido a que los beneficios del fármaco en la apariencia de la piel podrían incitar a las pacientes a continuar su consumo teniendo en cuenta de que el fármaco es útil como anticonceptivo.
Al respecto, la evidencia que soporta la eficacia de la ciproterona acetato como anticonceptivo en mujeres es de baja calidad ya que no se han realizado estudios clínicos con un número adecuado de pacientes para esta indicación [9]. Por otro lado, la evidencia de eficacia del fármaco para el tratamiento del acné ha sido catalogada como débil. Esto debido a que los estudios que soportaron su aprobación fueron realizados con comparadores inadecuados. Además, desde 2002, debido a sus riesgos, el medicamento fue restringido a los casos más severos de acné, aunque la evidencia que soporta su uso en esta subpoblación era escasa. [10] Una preparación tópica de ciproterona acetato demostró ser igual de efectiva en el tratamiento de acné moderado a severo que la píldora combinada ciproterona acetato/etinilestradiol con niveles sistémicos de ciproterona mucho menores [9]. Sin embargo, esta preparación no está disponible en Colombia. Así, no es claro porque las especialidades que contienen ciproterona acetato/etinil estradiol y continúan en el mercado en vista de sus riesgos, a su uso inadecuado ampliamente difundido y a la existencia de otras alternativas más seguras (tanto para el acné como para el hiperandrogenismo). Opinamos que las recomendaciones de uso adecuado de las agencias sanitarias no tendrán un impacto suficiente como para evitar las consecuencias graves que pueden surgir de su permanencia en el mercado, ya que este tipo de medidas se han tomado desde hace casi 10 años sin ningún resultado.
Referencias [1] Dennis P. West,A. Bauer K, West, L. Scuderi, L. Micali, G. Acne Vulgaris en Dipiro, J. Talbert, R. Yee G. Matzke G. Wells B. Posey M. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach. 7th edition. McGrawHill 2008. Pag 1591-1602 [2] Lawrie TA, Helmerhorst FM, Maitra NK, Kulier R, Bloemenkamp K, Gülmezoglu AM. Types of progestogens in combined oral contraception: effectiveness and side-effects. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 5. Art. No.: CD004861. DOI: 10.1002/14651858.CD004861.pub2. [3] INVIMA. Base de datos de consulta de registros sanitarios. [En linea] 2013 [Cosultado el 13 de marzo de 2013] URL : [4] Sandset PM, Mechanisms of hormonal therapy related thrombosis, Thrombosis Research, 131, (1) 2013, Pages S4-S7, ISSN
0049-3848 [5] ANSM. Quelles ont été les principales étapes de la ré-évaluation des pilules estroprogestatives? [En linea] 2013 [Cosultado el 13 de marzo de 2013] URL : http://ansm.sante.fr/Dossiers-thematiques/Pilules-estroprogestatives-et-risque-thrombotique/Quelles-ont-ete-les-principales-etapes-dela-re-evaluation-des-pilules-estroprogestatives/%28offset%29/2 [6] Manzoli L, Vito C, Marzuillo C, Boccia A, Villari P. Oral Contraceptives and Venous Thromboembolism. Drug Safety. 2012 2012/03/01;35(3):191-205. [7] LeMonde La France va limiter la prescription des pilules de 3e et 4e génération. [En linea] 2013 [Cosultado el 13 de marzo de 2013] URL :http://www.lemonde.fr/sante/article/2013/01/11/la-france-va-limiter-la-prescription-de-pilules-de-3e-et-4egeneration_1815564_1651302.html [8] Electronic Medicines Complete. Diannete SPC. [En linea] 2012 [Cosultado el 13 de marzo de 2013] URL : http://www.medicines.org.uk/EMC/medicine/1814/SPC/Dianette/ [9] Drugdex. “Cyproterone Acetate”. Micromedex 2.0. Truven Health Analytics. . [En linea] 2013 [Cosultado el 13 de marzo de 2013] URL : http://www.micromedexsolutions.com/home/dispatch [10] Mintzes B. Drug regulatory failure in Canada: The case of Diane 35. Women and Health Protection, October 2004 [En linea] 2013 [Cosultado el 13 de marzo de 2013] URL : http://www.whp-apsf.ca/pdf/diane35.pdf
APENDICE I: Anticonceptivos orales de tercera y cuarta generación aprobados en Colombia [3] Nombre Comercial
Titular del Registro
Registro Sanitario
CLIMENE ® DIANE® - 35 TEZAN® CYACETIN FEMICNE LINFACE BIOFACE® FACETIX LUMALIA ® ISBELA FESTAGEN CLIMENE CETOL LADY-TEN 35 LUEVA ® 0.075 MG VANISH 0.075 MG ARLETTE 28 CERAZETTE® ODETTE 75 MCG MERCILON® MARVELON® GRACIAL® FEMELLE 20® YASMINELLE ® YASMINIQ® VERONIQ ® 3 MG / 30 MCG CLINOMAT VERONIQ MINI FEMELLE CD MARCELLE VERONIQ HARMONET GRAGEAS CILEST TABLETAS TOTELLE ®
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INVIMA 2004M-0003078 INVIMA 2004M-0003385 INVIMA 2008M-0008428 INVIMA 2010M-0011590 INVIMA 2010M-0010369 INVIMA 2004M-0003095 INVIMA 2005M-0005137 INVIMA 2010 M-013288 R1 INVIMA 2008M-0008414 INVIMA 2009M-0009417 INVIMA 2009M-0009491 INVIMA 2003M-013829-R1 INVIMA 2009M-0009115 INVIMA 2006M-0005176 INVIMA 2012M-0013630 INVIMA 2010M-0011656 INVIMA 2008M-0008941 INVIMA 2012M-0001047-R1 INVIMA 2008M-0008804 INVIMA 2005 M-000401 R1. INVIMA 2006M-005411 - R1 INVIMA 2007M-0006844 INVIMA 2006M-0006365 INVIMA 2008M-0008648 INVIMA 2006M-0006027 INVIMA 2008M-0008488 INVIMA 2010M-0010940 INVIMA 2009M-0009848 INVIMA 2008M-0008442 INVIMA 2008M-0008624 INVIMA 2006M-0006322 INVIMA 2007M-006606-R1 INVIMA 2010 M-13749 R1 INVIMA 2003M-0002379
Denominación Común Internacional CIPROTERONE Y ESTROGENO CIPROTERONE Y ESTROGENO CIPROTERONE Y ESTROGENO CIPROTERONE Y ESTROGENO CIPROTERONE Y ESTROGENO CIPROTERONE Y ESTROGENO CIPROTERONE Y ESTROGENO CIPROTERONE Y ESTROGENO CIPROTERONE Y ESTROGENO CIPROTERONE Y ESTROGENO CIPROTERONE Y ESTROGENO CIPROTERONE Y ESTROGENO CIPROTERONE Y ESTROGENO CIPROTERONE Y ESTROGENO DESOGESTREL DESOGESTREL DESOGESTREL DESOGESTREL DESOGESTREL DESOGESTREL Y ESTROGENO DESOGESTREL Y ESTROGENO DESOGESTREL Y ESTROGENO DROSPIRENONA Y ESTROGENO DROSPIRENONA Y ESTROGENO DROSPIRENONA Y ESTROGENO DROSPIRENONA Y ESTROGENO DROSPIRENONA Y ESTROGENO DROSPIRENONA Y ESTROGENO DROSPIRENONA Y ESTROGENO DROSPIRENONA Y ESTROGENO DROSPIRENONA Y ESTROGENO GESTODENO Y ESTROGENO NORGESTIMATO Y ESTROGENO TRIMEGESTONA Y ESTROGENO