Terapie_BOD2023

T ERAPIE V ONKOLOGII KONGRESOVÉ ZPRAVODAJSTVÍ

Sledujte aktuality z kongresů na www.terapie.digital.

PROSINEC 2023

Z Brněnských onkologických dnů 2023 Milníky v léčbě kolorektálního karcinomu a cholangiokarcinomu

Naděje pro pacienty s metastatickým uveálním melanomem – první klinické zkušenosti

Moving forward

Otevírá nové obzory ve 3. linii mCRC CELKOVÉ PŘEŽITÍ VÍCE NEŽ 10 MĚSÍCŮ1 Kombinace Lonsurf® s bevacizumabem dosahuje dosud nepřekonaných výsledků ve 3. linii léčby mCRC, mediánu OS 10,8 měsíce, kdy téměř polovina pacientů přežívá více než 12 měsíců.1

Zkrácená informace o přípravku Lonsurf® SLOŽENÍ*: Lonsurf 15 mg/6,14 mg: jedna potahovaná tableta obsahuje trifluridinum 15 mg a tipiracilum 6,14 mg (jako tipiracili hydrochloridum). Lonsurf 20 mg/8,19 mg: jedna potahovaná tableta obsahuje trifluridinum 20 mg a tipiracilum 8,19 mg (jako tipiracili hydrochloridum). INDIKACE*: V kombinaci s bevacizumabem k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem (CRC), kteří podstoupili dva předchozí režimy protinádorové léčby zahrnující chemoterapie založené na fluorpyrimidinu, oxaliplatině a irinotekanu, anti-VEGF látky a/nebo anti-EGFR látky**. V monoterapii k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kteří byli v minulosti léčeni nebo nejsou vhodnými kandidáty pro dostupné terapie zahrnující chemoterapie založené na fluorpyrimidinu, oxaliplatině a irinotekanu, anti-VEGF látek a antiEGFR látek. V monoterapii k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím karcinomem žaludku včetně adenokarcinomu gastroesofageální junkce, kteří byli dříve léčeni alespoň dvěma režimy systémové terapie pro pokročilé stadium onemocnění.

DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ*: Dávkování: Doporučená úvodní dávka je 35 mg/m2/dávku, podávaných perorálně dvakrát denně 1. až 5. den a 8. až 12. den každého 28denního cyklu do1 hodiny po ranním a večerním jídle. Dávka přípravku se počítá podle plochy povrchu těla a nesmí překročit 80 mg v 1 dávce. Úpravy dávky jsou možné podle individuální bezpečnosti a snášenlivosti: je povoleno snížení dávky na minimální hodnotu dávky 20 mg/m2 dvakrát denně, zvýšení dávky není povoleno poté, co byla snížena. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se doporučuje úvodní dávka 20 mg/m2 dvakrát denně. Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti je povoleno jedno snížení dávky na minimální dávku 15 mg/m2 dvakrát denně.

Zvýšení dávky není povoleno poté, co byla snížena. V případě hematologické a/nebo nehematologické toxicity mají pacienti dodržovat kritéria pro přerušení dávkování, opětovné zahájení léčby a snížení dávky viz Souhrn údajů o přípravku. Při použití přípravku Lonsurf v kombinaci s bevacizumabem k léčbě metastazujícího CRC je dávka bevacizumabu 5 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná jednou za 2 týdny**. KONTRAINDIKACE*: Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ*: Útlum kostní dřeně: Před zahájením terapie, a dále v intervalech potřebných k monitorování toxicity je nutno provádět vyšetření kompletního krevního obrazu, minimálně však před každým léčebným cyklem. Léčba nesmí být zahájena, je-li absolutní počet neutrofilů < 1,5 × 109/l, počet trombocytů < 75 × 109/l, nebo pokud má pacient nevyřešenou klinicky významnou nehematologickou toxicitu stupně 3 nebo 4 z předchozí léčby. Stav pacienta je třeba pečlivě sledovat a, je-li to klinicky indikováno, mají být nasazena adekvátní opatření. Gastrointestinální toxicita: antiemetika, léky proti průjmu a další opatření mají být nasazena, je-li to klinicky indikováno, úpravy dávkování (odložení a/nebo snížení) se mají aplikovat tak, jak je třeba. Porucha funkce ledvin: Přípravek Lonsurf se nedoporučuje k použití u pacientů s terminálním stadiem onemocnění ledvin (s clearance kreatininu [CrCl] < 15 ml/min nebo vyžadujících dialýzu). Pacienti s poruchou funkce ledvin mají být pečlivě monitorováni v průběhu léčby přípravkem Lonsurf; pacienti se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin mají být častěji monitorováni kvůli hematologické toxicitě. Porucha funkce jater: přípravek Lonsurf se nedoporučuje k použití u pacientů s výchozí středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater. Proteinurie: doporučuje se sledovat proteinurii za pomoci diagnostického proužku pro analýzu moči před zahájením a během léčby. Pomocné látky: laktosa. INTERAKCE*: Opatrnosti je zapotřebí při používání léčivých přípravků, které jsou substráty pro nukleosidové transportéry CNT1, ENT1 a ENT2, inhibitory OCT2 a MATE1, a substráty lidské thymidin-kinázy (zidovudin). FERTILITA*: Pacientům, kteří si přejí počít dítě, se doporučuje, aby před zahájením léčby přípravkem Lonsurf vyhledali reprodukční poradenství ohledně kryokonzervace vajíček nebo spermií**. TĚHOTENSTVÍ A KOJENÍ*: Nedoporučuje se. ANTIKONCEPCE*: Muži i ženy musí používat účinnou antikoncepci v průběhu léčby a ještě 6 měsíců po ukončení léčby. ÚČINKY NA SCHOPNOST ŘÍDIT A OBSLUHOVAT STROJE*: může být pozorována únava, závratě nebo malátnost. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY*: Velmi časté: Neutropenie, leukopenie, anemie, Reference: 1. Prager GW, for the SUNLIGHT investigators. N Engl J Med. 2023;388(18):1657–1667

trombocytopenie, snížená chuť k jídlu, průjem, nauzea, zvracení, únava, stomatitida. Časté: Infekce dolních cest dýchacích, infekce, febrilní neutropenie, lymfopenie, hypalbuminemie, dysgeuzie, závratě, bolest hlavy, hypertenze, dušnost, bolest břicha, zácpa, ulcerace v ústech, orální poruchy, hyperbilirubinemie, vyrážka, artralgie, myalgie, alopecie, pruritus, suchá kůže, proteinurie, pyrexie, edém, zánět sliznic, malátnost, zvýšená hladina jaterních enzymů, zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi, snížení tělesné hmotnosti. Méně časté: Infekce žlučových cest, chřipka, infekce močových cest, gingivitida, herpes zoster, kandidózní infekce, bakteriální infekce, neutropenická sepse, infekce horních cest dýchacích, konjuktivitida, nádorová bolest, pancytopenie, monocytopenie, erytropenie, leukocytóza, monocytóza, dehydratace, hyperglykemie, hyperkalemie, hypokalemie, hypofosfatemie, hyponatremie, hypokalcemie, dna, úzkost, insomnie, periferní neuropatie, neurotoxicita, parestezie, letargie, vertigo, angina pectoris, arytmie, palpitace, hypotenze, zrudnutí, plicní embolie, dysfonie, epistaxe, rinorea, kašel, gastrointestinální krvácení, ileus, kolitida, gastritida, porucha vyprazdňování žaludku, abdominální distenze, anální zánět, dyspepsie, gastroesofageální refluxní nemoc, glositida, onemocnění zubu, říhání, flatulence, hepatotoxicita, syndrom palmárně-plantární erytrodysestezie, kopřivka, akné, hyperhidróza, porucha nehtů, bolest kostí, svalová slabost, svalové křeče, bolest končetin, renální selhání, porucha mikce, hematurie, menstruační porucha, zhoršení celkového tělesného zdravotního stavu, bolest, pocit změn tělesné teploty, nepříjemné pocity v končetinách, zvýšená hladina kreatininu v krvi, zvýšení INR, zvýšená hladina urey v krvi, zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi, vzestup C-reaktivního proteinu, pokles hematokritu.

Vzácné**: Infekční enteritida, tinea pedis, septický šok, granulocytopenie, dna, hypernatremie, pocit pálení, dysestezie, hyperestezie, hypoestezie, synkopa, katarakta, suché oči, rozostřené vidění, diplopie, snížení zrakové ostrosti, ušní diskomfort, embolie, orofaryngeální bolest, pleurální výpotek, ascites, akutní pankreatitida, subileus, zápach z úst, bukální polyp, hemoragická enterokolitida, krvácení z dásní, ezofagitida, periodontální nemoc, proktalgie, refluxní gastritida, biliární dilatace, puchýř, erytém, hypersenzitivní reakce na světlo, olupování kůže, otok kloubů, neinfekční cystitida, leukocyturie, xeróza, prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového času, prodloužení QT intervalu na EKG, pokles celkové hladiny proteinů. Post-marketingové zkušenosti: hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění. PŘEDÁVKOVÁNÍ* VLASTNOSTI*: Trifluridin je antineoplastický analog nukleosidů založený na thymidinu a tipiracil-hydrochlorid je inhibitor thymidin-fosforylázy (TPázy). Po zachycení nádorovými buňkami je trifluridin fosforylován thymidin-kinázou, dále metabolizován v buňkách na substrát kyseliny deoxyribonukleové (DNA) a přímo inkorporován do DNA, čímž narušuje funkci DNA a brání proliferaci buněk.

Po perorálním podání je však trifluridin rychle rozkládán TPázou a ihned metabolizován efektem prvního průchodu, proto je do složení přidán inhibitor TPázy, tipiracil-hydrochlorid. PODMÍNKY UCHOVÁVÁNÍ*: Nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. BALENÍ*: Balení obsahuje 20, 40 nebo 60 potahovaných tablet. Datum poslední revize textu: 07/2023. Registrační číslo: EU/1/16/1096/001-006. Držitel registračního rozhodnutí: Les Laboratoires Servier, 50 rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, Francie, www.servier.com. Před předepsáním přípravku si přečtěte Souhrn údajů o přípravku. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění v monoterapii v indikaci kolorektální karcinom, není hrazen v kombinaci s bevacizumabem v indikaci kolorektální karcinom a není hrazen v indikaci karcinom žaludku, viz Seznam cen a úhrad léčivých přípravků: http://www.sukl.cz/sukl/seznam-leciv-a-pzlu-hrazenychze-zdrav-pojisteni. Přípravek k dispozici v lékárnách. Další informace lze vyžádat na adrese Servier s.r.o., Na Florenci 2116/15, 110 00 Praha 1, tel.: (+420) 222 118 111, www.servier.cz * pro úplnou informaci si prosím přečtěte celý Souhrn údajů o přípravku ** všimněte si prosím změn v informaci o léčivém přípravku Lonsurf

T ERAPIE V ONKOLOGII

1

Obsah Vážené čtenářky, vážení čtenáři, z programové nabídky letošních Br­ něnských onkologických dnů jsme si pro vás tentokrát dovolili vybrat ze dvou satelitních sympozií hned tři informace. Všechny mají jedno spo­ lečné – zaplňují bílá místa tam, kde potřeby pacientů zůstávaly dosud ne­ naplněné, a mění stávající klinickou praxi…

Za prvé: ve studii SUNLIGHT triflu­ ridin/tipiracil po přidání bevacizu­ mabu prolomil ve třetí linii léčby metastatického kolorektálního kar­ cinomu poprvé v historii zakletou hra­ nici 10 měsíců doby celkového přežití.

Tím se de facto přiblížil úspěšnosti léčby druhé linie.

Za druhé: ivodisenib ve studii ­ClarIDHy oproti placebu téměř zdvoj­ násobil dobu přežití bez progrese onemocnění u pacientů s lokálně po­ kročilým nebo metastazujícím cho­ langiokarcinomem s mutací IDH1 a signifikantně snížil riziko progre­ se onemocnění a smrti o 63 %.

A do třetice: tebentafusp prodlou­ žil celkové přežití u pacientů s dise­ minovaným uveálním melanomem oproti aktivnímu komparátoru, sní­ žil relativní riziko úmrtí o 49 % opro­ ti kontrolní skupině a navýšil jednole­ té přežití na 73 %. Nezanedbatelným přínosem tebentafuspu je také jeho schopnost měnit nádorové mikropro­ středí – z imunologicky „studeného“ nádoru se zapojením T-buněk stává „horký“ nádor, čímž se zvyšuje expre­ se PD-L1, a tedy i účinnost následné léčby inhibitory kontrolních bodů imunitní odpovědi.

Přeji vám příjemné a inspirativní čtení.

Ing. Kateřina Michnová šéfredaktorka Care Comm s.r.o.

1

Milníky v léčbě kolorektálního karcinomu a cholangiokarcinomu

4

Naděje pro pacienty s metastatickým uveálním melanomem – první klinické zkušenosti

Milníky v léčbě kolorektálního karcinomu a cholangiokarcinomu Hned dvě sdělení, která bylo možno označit jako „late breaking news“ měnící klinickou praxi, zazněla na sympoziu podpořeném společností Servier, jež se konalo 2. listopadu jako součást programu letošních Brněnských onkologických dnů.

MUDr. Tomáš Svoboda, Ph.D., z Onko­ logické a radioterapeutické kliniky LF UK a FN Plzeň, se věnoval skutečné­ mu průlomu, který do třetí linie léčby metastatického kolorektálního karci­ nomu (mCRC) přináší přidání bevaci­ zumabu k trifluridinu/tipiracilu.

Připomněl, že prognóza pacientů s mCRC se napříč léčebnými liniemi vý­ razně zhoršuje. V první linii jsou výsled­ ky relativně slušné – medián celkového přežití ve studiích s FOLFOX-4/XELOX plus bevacizumab je 21,3 měsíce (­Saitz et al., 2008) a s FOLFIRI plus cetuximab je 23,5 měsíce (Van Cutsem et al., 2011).

Ve druhé linii léčby však úspěšnost klesá přibližně na polovinu – medián celkové­ ho přežití 12,9 měsíce pro FOLFOX4 plus bevacizumab (Glantonie et al., 2007), resp. 11,2 měsíce pro chemoterapii násle­ dovanou pokračovací léčbou bevacizuma­ bem (Arnold et al., 2012), resp. 13,5 mě­ síce pro FOLFIRI plus aflibercept (Van Cutsem et al., 2012). Ve třetí linii a vyš­ ších je úspěšnost oproti druhé linii opět jen poloviční. S jedinými dvěma dosud schválenými možnostmi pro třetí linii bylo ve studiích dosahováno mediánu celkového přežití 6,4 měsíce s regorafe­ nibem (Arnold et al., 2012), resp. 7,1 mě­ síce s trifluridinem/tipiracilem (studie RECOURSE, Mayer et al., 2015). „Do třetí linie léčby metastatického kolorektálního karcinomu nám často vstupují relativně mladí pacienti, stále ještě v dobrém výkonnostním stavu – pro

ně bychom určitě rádi prolomili, co jim v současnosti dvě dostupné mož­nosti nabízejí,“ zdůraznil MUDr. Svoboda.

SUNLIGHT: slunce svítí na cestu další léčby mCRC Stávající klinickou praxi nepochybně mění recentně publikované výsledky studie SUNLIGHT (Prager et al., NEJM 2023). Primárním cílem této mezinárod­ ní, otevřené, aktivně kontrolované, dvou­ ramenné, randomizované studie fáze 3 u pacientů s refrakterním mCRC byla su­ periorita kombinace trifluridinu/tipira­ cilu s bevacizumabem v dosažení celko­ vého přežití (OS) ve 3. linii léčby oproti trifluridinu/tipiracilu samotnému.

Bylo zařazeno 492 pacientů s mCRC ze 13 zemí světa ve výkonnostním stavu PS ECOG 0 nebo 1 po dvou předchozích terapeutických režimech (chemotera­ pie založená na fluoropyrimidinu, oxali­ platině a irinotekanu a léčba ­anti-VEGF anebo anti-EGFR protilátkami). V popu­ laci s úmyslem léčit (ITT) mělo 57,5 % pacientů dobu od diagnózy první meta­ stázy do randomizace 18 měsíců a více, 69,3 % celkové ITT populace mělo přítom­ nu mutaci RAS a 72 % celkové ITT popu­ lace podstoupilo předchozí ­ani-VEGF léč­ bu. Bevacizumab jich v minulosti užívalo 47,8 % v 1. linii, 43,9 % ve 2. linii a 20,3 % v 1. i 2. linii léčby. „Poprvé v historii byl ve studii SUN­ LIGHT díky kombinaci trifluridinu/tipi­ racilu s bevacizumabem ve 3. linii léčby

Ediční řada: Terapie v onkologii | prosinec 2023 | Vydavatel: Care Comm s.r.o., Klicperova 604/8, 150 00 Praha 5 | šéfredaktorka: Ing. Kateřina Michnová, katerina.michnova@carecomm.cz | odborná redaktorka: Ing. Kateřina Michnová, katerina.michnova@carecomm.cz | specialista medicínských projektů: Jan Laitl, jan.laitl@carecomm.cz, +420 725 778 001| Jazyková redakce: Mgr. Irena Kratochvílová | Grafická úprava: Karel Zahradník | Tisk: Akontext s.r.o., Zárybničná 2048/7, 141 00 Praha 4 | Distribuováno s časopisem Klinická onkologie č. 6/2023 | Neprodejné, určeno odborné zdravotnické veřejnosti. | Přetisk a jakékoli šíření je povoleno pouze se souhlasem vydavatele. | Redakce nezodpovídá za jazykovou správnost inzerátů. | © Care Comm s.r.o. www.terapie.digital

www.facebook.com/terapie.digital

2

Z BRNĚNSKÝCH ONKOLOGICKÝCH DNŮ 2023

Trifluridin/tipiracil + bevacizumab: poprvé ve 3. linii léčby mCRC byl překonán > 10měsíční medián celkového přežití Celkové přežití (populace ITT) 100 90

10,8

80

měsíce mOS

Procento pacientů

70 60

HR 0,61 (96% CI 0,49–0,77) p < 0,001

50 40

7,5

30

měsíce mOS

20 10 0

Trifluridin/tipiracil v kombinaci s bevacizumabem významně snížil riziko úmrtí o 39 % oproti monoterapii trifluridinem/tipiracilem.

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Trifluridin/tipiracil + bevacizumab

9

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 měsíce

Trifluridin/tipiracil

mCRC překonán ­medián 10 ­měsíců OS – ­konkrétně 10,8 vs. 7,5 ­měsíce s triflu­ri­ dinem/tipiracilem samotným, statistic­ ká významnost p < 0,001. To představuje signifikantní snížení relativního rizika úmrtí o 39 %,“ konstatoval MUDr. Svobo­ da s tím, že více než dva z pěti pacientů léčených kombinací trifluridinu/tipira­ cilu s bevacizumabem dosáhli 12měsíč­ ního přežití (43 vs. 30 %).

Trifluridin/tipiracil v kombinaci s be­ vacizumabem významně zlepšil OS bez ohledu na mutační stav RAS, lokalizaci primárního onemocnění, počet meta­ staticky postižených oblastí i předcho­ zí léčbu bevacizumabem.

Pokud jde o sekundární cíle studie SUNLIGHT, medián doby přežití bez progrese onemocnění (PFS) se při léč­ bě kombinací trifluridinu/tipiracilu s bevacizumabem více než zdvojnáso­ bil oproti trifluridinu/tipiracilu samot­ nému (5,6 vs. 2,4 měsíce; p < 0,001). Rela­ tivní riziko progrese onemocnění nebo smrti bylo sníženo o 56 % – opět nezá­ visle na parametrech uvedených výše. „Trochu nás může mrzet, že celková míra léčebné odpovědi nebyla vysoká, ale to je ve vyšších liniích léčby pokročilého onemocnění obvyklé. I tak bylo dosaže­ no pětinásobně vyšší celkové četnosti od­ povědí 6,1 vs. 1,2 % a více než 1,5násobně vyšší míry kontroly onemocnění – 76,6 vs.

47 %,“ konstatoval MUDr. Svoboda. Kombi­ nace trifluridinu/tipiracilu s bevacizuma­ bem signifikantně prodloužila i dobu do zhoršení výkonnostního stavu PS ECOG z 0/1 na ≥ 2 o 3 měsíce (9,3 vs. 6,3 měsíce).

Bezpečnostní profil léčby byl očekáva­ telný, v souladu se zkušenostmi z léčby trifluridinem/tipiracilem i bevacizuma­ bem, a nežádoucí účinky byly standard­ ně zvládnutelné. Přidání bevacizuma­ bu do kombinace navýšilo jen mírně hematologickou toxicitu (nejčastěji se

jednalo o neutropenii; 62,2 vs. 51,2 %), částečně g ­ astrointestinální toxicitu (nauzea 37 vs. 27,2 %) a podle očekává­ ní ­bevacizumab znásobil počet případů hyper­tenze (10,2 vs. 2 %). Léčba kombinací trifluridinu/tipiracilu s bevacizumabem naopak nevedla k vyššímu výskytu febril­ ní neutropenie (1 pacient vs. 6 pacientů).

Léčebný režim je pro pacienta poměr­ ně komfortní – trifluridin/tipiracil v per­ orálních tabletách dvakrát měsíčně po dobu 5 dnů během 1. a 2. týdne každého cyklu léčby plus 30minutová infuze be­ vacizumabu dvakrát měsíčně (1. a 15. den každého cyklu). „Kombinace ­trifluridinu/­tipiracilu s bevacizumabem představuje zcela no­ vou úroveň třetí linie léčby mCRC. Její účinnost je podobná datům z druhé li­ nie – s tím jsme se dosud nesetkali, pro­ tože jsme nikdy neměli ve třetí l­inii k dispozici něco tak silného, jako je tato kombinace,“ zdůraznil MUDr. Svoboda.

Předmětem dalšího výzkumu nepochyb­ ně bude, čím to, že přidání bevacizumabu, který v druhé linii léčby mCRC, jak bylo ukázáno výše, žádný oslnivý pokrok nepři­ náší, tak silně potencovalo léčbu trifluri­ dinem/tipiracilem ve třetí linii. V disku­ zi zaznělo, že příčinou může být fakt, že ve vyšších stadiích onemocnění hraje vý­ znamnou roli právě angiogeneze. Bevaci­ zumab má ­ovšem i schopnost ovlivňovat nádorové mikroprostředí, a tak se správ­ ná odpověď může skrývat právě zde.

Výsledky studie SUNLIGHT se již od­ razily v doporučeních ESMO z letošního roku pro léčbu IV. stadia neresekovatel­ ného mCRC ve 3. linii a vyšších. „S vý­ jimkou tumorů s vysokou mikrosatelit­ ní nestabilitou, u nichž bude nepochybně prostor pro imunoterapii, a tumorů ne­ soucích pozitivitu HER2, kde bude asi přednostně uplatňována cílená léčba, se kombinace trifluridinu/tipiracilu s beva­

PROSINEC 2023

cizumabem dostala s nejvyšším stupněm doporučení před stávající možnosti, tedy regorafenib nebo trifluridin/tipiracil v monoterapii,“ uzavřel MUDr. ­Svoboda s tím, že trifluridin/tipi­racil v ­kombinaci s bevacizumabem je novým standardem třetí linie léčby mCRC, jejíž výsledky se dokonce blíží druhé linii.

Významný krok vpřed pro pacienty s cholangiokarcinomem s mutací IDH1 Dobrým zprávám ovšem neměl být v Brně ještě konec. MUDr. Stanislav Batko z Onko­ logické kliniky 2. LF UK a FN ­Motol, ­Praha, totiž představil výsledky dosažené ve stu­ dii ClarIDHy s ivosidenibem, inhibitorem mutovaného IDH1 v léčbě dospělých pa­ cientů s lokálně pokročilým nebo meta­ stazujícím cholangio­karcinomem (CCa) nesoucím uvedenou mutaci.

Ještě předtím MUDr. Batko na da­ tech Ústavu zdravotnických informací a statistiky (ÚZIS) připomněl, že nádory biliár­ního traktu obecně mají v ČR setr­ vale klesající incidenci. Jedná se ovšem o heterogenní skupinu a konkrétně intra­ hepatálních CCa naopak pozvolna přibý­ vá, pravděpodobně i v souvislosti s lepšími možnostmi přesné diagnostiky. Setrvalý problém představuje fakt, že bývají zachy­ ceny zpravidla až v pokročilém stadiu vi­ nou své chudé a nespecifické symptoma­ tologie – přijde se na ně v podstatě až tehdy, kdy je u pacienta přítomen ikterus.

Celosvětově ze všech cholangiocelu­ lárních karcinomů představují 23 % kar­ cinomy žlučníku, zbytek jsou cholangio­ karcinomy (v 36 % intrahepatální a v 41 % extrahepatální). Vzhledem k tomu, že 22 % případů karcinomů neznámého původu postihujících játra je posléze určeno jako intrahepatální CCa, jejich skutečný výskyt může být poměrně výrazně podhodnocen.

Pokud jde o léčebný postup u CCa, vý­ běr je v první linii podle MUDr. ­Batka po­ měrně jednoduchý – v podstatě všichni pacienti jsou kandidáty chemoterapie v kombinaci s imunoterapií (cisplatina/ gemcitabin + durvalumab). Přidání dur­ valumabu až zdvoj­násobilo dobu celko­ vého přežití, ale stále to není dostatečné (medián přežití necelých 13 měsíců). Ve druhé linii a vyšších proběhla celá řada studií, protože, jak uvedl MUDr. ­Batko, cholangio­celulární karcinomy jsou zají­ mavé tím, že u nich lze najít celou plejá­ du targetabilních mutací – podle někte­ rých prací až polovina z nich má alespoň jednu mutaci, na kterou lze zacílit léč­ bu. Konkrétně mutace IDH1/2 se podle různých literárních zdrojů vyskytuje u 13–30 % intrahepatálních CCa a u ne­ celých 5 % extrahepatálních CCa. Role mutace IDH1 v tumorgenezi MUDr. Batko poté vysvětlil, že IDH je zá­ kladní metabolický enzym pro b ­ uněčné

T ERAPIE V ONKOLOGII

dýchání v Krebsově cyklu. V ­cytoplazmě funguje tak, že konvertuje izocitrát na α-ketoglutarát (α-KG). U pacientů s mu­ tací v IDH 1 nebo 2 však vznikají hetero­ dimery, které α-KG dále využívají, a tím dochází k enzymatické přeměně na 2-hydroxyglutarát. Tento onkometabolit má vliv na řadu enzymů, z nichž některé se účastní na aktivitě histonů a někte­ rých enzymů působících metylaci DNA. To znamená, že na epigenetické úrovni mění aktivitu ­některých důležitých genů, které ovlivňují proliferaci buňky. Tumo­ ry s mutací IDH mají i některé specifické vlastnosti, třeba nízkou mutační nálož, a jsou imunologicky „studené“. Ivoside­ nib inhibuje mutovaný IDH1 a obnovuje buněčnou diferenciaci.

ClarIDHy byla multicentrická, rando­ mizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3 s ivosideni­ bem, která byla jako první specificky cí­ lená na pacienty s CCa s mutací IDH1.

Zařazeno bylo 185 pacientů s pokroči­ lým nebo metastatickým onemocněním, kteří byli randomizováni v poměru 2 : 1 k podávání ivodisenibu, nebo placeba.

Primárním cílem byla doba přežití bez progrese onemocnění (PFS), protože ve studii byl povolen přestup mezi rameny pro pacienty s radiografickou progresí při užívání placeba, což zkresluje hod­ nocení doby celkového přežití. Účastníci studie měli histologicky ověřený pokročilý CCa s mutací IDH1 potvrzenou sekvenováním nové gene­ race (NGS), v minulosti absolvovali až dva chemoterapeutické režimy založe­ né na 5-fluorouracilu nebo gemcitabi­ nu a dosud neužívali inhibitor mutova­ ného IDH. Museli být ve výkonnostním stavu PS ECOG 0 nebo 1 a předpokládaná délka jejich života musela činit ­alespoň tři měsíce.

Pacienti byli ve studii sledováni po 6 týdnech, což je, jak uvedl MUDr. Batko, optimální interval, aby mohly být zachy­ ceny známky progrese, aniž by to již ved­ lo k deterioraci celkového stavu.

Ivodisenib ve studii ClarIDHy oproti placebu téměř zdvojnásobil PFS (2,7 vs.

1,4 měsíce), 6měsíčního PFS dosáhlo 32 vs. 0 % pacientů a 12měsíčního PFS 22 vs. 0 %. To představuje signifikant­ ní snížení rizika progrese onemocnění a smrti o 63 % (p < 0,0001). Výsledky byly konzistentní napříč všemi podskupina­ mi pacientů, nezávisely na pohlaví, roz­ sahu onemocnění, typu nádoru v době prvotní diagnózy ani počtu předchozích léčebných linií.

Ivodinesib rovněž zdvojnásobil cel­ kové přežití (po očištění od povoleného crossoveru); 10,3 vs. 5,1 měsíce, snížení relativního rizika úmrtí o 51 % (p < 0,001), 12měsíčního přežití dosáhlo 43 % léče­ ných pacientů.

3

S ivodisenibem zaznamenala více než polovina (53 %) pacientů kontroly onemocnění (51 % stability onemocnění a 2 % objektivní odpovědi). Pokles skó­ re fyzických schopností hodnocených dotazníkem EORTC QLQ-C30 byl klinic­ ky významný pouze v placebovém ra­ meni (–13,1 bodu), nikoli v rameni s ivo­ dinesibem (–3,4 bodu). Jak zdůraznil MUDr. Batko, ivodisenib je léčba, která dokáže zlepšit kvalitu života, což bylo demonstrováno také na nežádoucích účincích, jejichž výskyt (a to i těch ve­ doucích k ukončení léčby) byl v rameni s ivodinesibem nižší než v placebovém rameni. Perorální podávání jednou den­ ně je komfortní, a umožňuje tak léčbu v domácím prostředí.

Molekulární testování solidních nádorů v ČR Aby mohli pacienti (nejen) s CCa s mu­ tovaným IDH1 profitovat z cílené léčby, je třeba včas, nejlépe již v čase diagnózy, u nich identifikovat targetabilní mutace.

O aktuálním stavu i budoucích perspekti­ vách molekulárního testování v ČR před­ nášel v závěru sympozia prof. MUDr. Pavel Dundr, Ph.D., přednosta Ústavu patologie 1. LF UK a VFN v Praze.

Mimo jiné připomněl, že již zmíněné mutace IDH se vyskytují u širokého spek­ tra nádorů, je ovšem obtížné říci, nako­ lik je to terapeuticky významné – u CCa a také např. u gliomů nepochybně ano.

Záleží ovšem také na subtypu, protože ne každá mutace IDH je terapeuticky ovlivnitelná a některé mohou být třeba známkou rezistence. Proto prof. ­Dundr zdůraznil, že laboratoře mají onko­logům uvádět nejen nález mutace IDH1, ale také o jaký typ se jedná.

Diskuze mezi kliniky a molekulárními genetiky se někdy vedou o rozsahu mo­ lekulárně genetického testování – zda provádět cílené testy, nebo testovat vel­ ké panely genů. „Osobně jsem přesvěd­ čen, a v tom jsem zajedno i s onkology, že nás vždy musí zajímat komplexnost onemocnění, ne jenom jedna aberace, byť by byla v daném případě významná. Sa­ mozřejmě nemá praktický význam prová­ dět celogenomové nebo celoexomové tes­ tování, ale široký panel smysl rozhodně má,“ uvedl prof. Dundr. Připomněl v této souvislosti publikaci Takady et al. (Fron­ tiers in Oncology 2022) o targetabilních aberacích karcinomu žlučníku a žlučo­ vých cest z reálné klinické praxe. Z 12,5 % byly u intrahepatálních CCa zastoupeny mutace IDH, ale mezi všemi pacienty byly detekovány třeba i mutace TMB-H (8,3 %) nebo amplifikace HER2 (14,3 %).

Prediktivní testování somatických mutací metodou NGS je v ČR dostup­ né od března 2021 a je hrazeno z veřej­ ného zdravotního pojištění za splnění

­ ásledujících podmínek. Výkon predik­ n tivního NGS je prováděn výhradně na základě indikace multidisciplinárním indikačním seminářem komplexního onkologického centra u pacientů s vy­ čerpanými standardními možnostmi léčby nebo u těch, u nichž mohou být výsledky testování relevantní i v průbě­ hu léčby. Vyšetření může provádět pou­ ze laboratoř ze sítě referenčních labo­ ratoří, která má nasmlouvány příslušné kódy. Testování se provádí souběžně DNA i RNA panelem.

Prediktivní NGS panely v ČR (uvede­ ny jsou minimální rozsahy testovaných položek): ► nemalobuněčný karcinom plic (mu­ tace 27 genů, fúze 12 genů), ► karcinom prsu (mutace 33 genů, fúze 10 genů), ► kolorektální karcinom (mutace 21 genů, fúze 10 genů), ► jiné solidní nádory (mutace 41 genů včetně IDH1 a IDH2 a fúze 12 genů).

Z tkáně, tekuté biopsie, nebo žluči?

Prof. Dundr nabídl porovnání výsledků testování z tkáně a z tekuté biopsie u 1671 pacientů s pokročilým karcinomem bi­ liárního traktu (Berchuck et al., Annals of Oncology 2022). Cirkulující nádoro­ vá DNA (ctDNA) v plazmě byla deteková­ na u 84 % pacientů. Záchyt mutace IDH1 (ctDNA vs. tkáň) byl ve 41 vs. 47 vzorcích (87 %) – to znamená, že dva případy by unikly při testování pouze z tkáně a šest by nebylo zachyceno, pokud by se testova­ la pouze tekutá biopsie. Pro testování mu­ tace BRAF byla shoda 100 % (4 vs. 4 vzor­ ky), naopak fúze FGFR byla detekována jen ve 12 vzorcích ctDNA oproti 67 vzor­ kům tkáně (18 %). „Ale to je známý fakt, detekce fúzí je u tekuté biopsie obecně problém,“ podotkl prof. Dundr s tím, že optimální by bylo moci využívat testování z tkáně i tekuté biopsie současně. Na to ale nemá finanční prostředky ­nejen ČR, ale ani většina ostatních zemí.

Podle analýzy byla v již zmíněné studii ClarIDHy konkordance testování z ctDNA a tkáně 92 % (193 z 210 pa­cientů) – u 15 z 210 (7,1 %) pacientů byla mutace IDH zachycena pouze ve tkáni (ctDNA nega­ tivní) a u 2 z 210 pa­cientů (0,95 %) pouze v ctDNA (tkáň negativní).

Zatím experimentální metodou je tes­ tování nádorové DNA (tDNA) ve ­žluči.

U 29 vzorků cholangiocelulárního a pan­ kreatického karcinomu byla 96,2% sho­ da tDNA ze žluči s tkání a 31,6% shoda ctDNA z plazmy s tkání. Pouze polovi­ na mutací zastižených ve žluči byla pří­ tomna i v plazmě (­Driescher et al., Can­ cer 2020).

Redakce kongresového zpravodajství

4

Z BRNĚNSKÝCH ONKOLOGICKÝCH DNŮ 2023

PROSINEC 2023

Naděje pro pacienty s metastatickým uveálním melanomem – první klinické zkušenosti Uveální melanom je vzácné, avšak závažné onemocnění, které má při výskytu metastáz velmi špatnou prognózu. Dosavadní pokusy o systémovou léčbu nepřinesly přesvědčivé výsledky. Zlom přišel s uvedením nového fúzního proteinu tebentafuspu, který jako první dokázal zlepšit celkové přežití pacientů s metastatickým onemocněním.

V průběhu letošních Brněnských onko­ logických dnů společnost Medison ­Pharma s.r.o. pořádala workshop zamě­ řený na novinky v léčbě metastatického uveálního melanomu (UM).

První příspěvek, který přednesl přednosta Onkologické kliniky LF UP a FN Olomouc prof. MUDr. Bohuslav Me­ lichar, Ph.D., shrnul základní poznatky o tomto onemocnění a seznámil účast­ níky s novou molekulou pro léčbu UM – tebentafuspem.

Uveální melanom (UM) patří k vel­ mi vzácným nádorům (incidence 6/1 000 000) a postihuje lidi zpravidla v 5. a 6. dekádě života. Mezi rizikové faktory patří barva očí, světlý fototyp kůže, expozice UV záření, xeroderma pigmentosum, okulodermální melano­ cytóza a syndrom dysplastických névů.

UM vzniká v uveální tkáni, tj. v cévnat­ ce (85–90 %), ciliárním tělísku (5–8 %) nebo duhovce (3–5 %).

Imunologie oka je specifická, a tak imunitní systém UM nerozpoznává. Jed­ ná se tedy o imunologicky „studený“ ná­ dor s nízkou odpovědí na léčbu inhibito­ ry kontrolních bodů imunitní odpovědi (checkpoint inhibitory, CPI). U větši­ ny pacientů s UM se vyskytují mutace genů GNAQ a GNA11. Léčba zacílená na tyto geny zatím nepřinesla přesvědči­ vé ­výsledky.

Srovnáme-li UM s kožním melano­ mem, pak má UM mnohem nižší výskyt (8000 vs. 230 000 nových případů za rok), jinak metastazuje (téměř výhradně do jater oproti kožnímu melanomu, k ­ terý postihuje všechny orgány), na rozdíl od kožního melanomu má nízkou genetic­ kou mutační zátěž, a tedy i nižší od­ pověď na CPI, a horší prognózu (5leté přežití u metastatického UM je < 20 % oproti až 70 % u metastatického kožní­ ho ­melanomu).

Kvůli časté asymptomatičnosti bývá záchyt UM náhodný. Pokud se symptomy vyskytují, pak nejčastěji jako rozmazané vidění a poruchy zraku od mírných zná­ mek až po progresivní ztrátu vidění. Při­ bližně 98 % pacientů má v době d ­ iagnózy

primární UM, který ale následně metasta­ zuje až u 50 % nemocných, a to hemato­ genní cestou. Nejčastějším místem vzni­ ku vzdálených metastáz jsou játra (cca u 90 % pacientů), nádor ale může me­ tastazovat i do kostí. Prog­nóza po vzniku vzdálených metastáz je velmi nepříznivá.

Možnosti léčby u ­nemetastazu­jícího UM zahrnují brachyterapii, radio­ chirurgii nebo chirurgii (enukleace bul­ bu, vzácně resekce). U metastatického UM se terapie zaměřuje na jaterní me­ tastázy (intraarteriální chemoterapie u pacientů s izolovanými metastázami, chemo­embolizace, regionální izolovaná perfuze). Lokální terapie spočívá v termo­ ablaci, kryoterapii, resekci nebo radio­ terapii. Systémová terapie nabízí vedle zařazení do klinické studie především imunoterapii a cílenou léčbu, jejichž vý­ sledky byly dosud neuspokojivé, a násled­ ně paliativní léčbu.

Jak aktivovat T-lymfocyty a dovést je až k nádoru Zlom v léčbě UM přišel s uvedením te­ bentafuspu. Jde o bispecifickou mono­ klonální protilátku, která se skládá jednak z receptoru pro T-buňky (cílo­ vá doména, TCR) a jednak z fragmentu protilátky cílené na CD3 (efektorová do­ ména). TCR se váže na peptid gp100 pre­ zentovaný lidským leukocytárním anti­ genem ­HLA-A*02:01 na povrchu buňky UM a efektorová doména se váže na CD3 receptor polyklonálních ­T-lymfocytů. Vý­ sledkem je přesměrování a aktivace poly­ klonálních T-lymfocytů bez ohledu na specificitu jejich TCR a uvolnění zánět­ livých cytokinů a cytolytických proteinů, a tedy přímá lytická aktivita vůči nádo­ rovým buňkám.

Ve studii fáze I (Middleton et al., 2016) provedené u 61 pacientů s kožním mela­ nomem a u 19 pacientů s UM dosáhl me­ dián celkového přežití (OS) při léčbě te­ bentafuspem 33,4 měsíce. Pozdější studie fáze I/II (Carvajal et al., 2020) na 127 pa­ cientech s UM ukázala ­medián přežití při podávání tebentafuspu 16,8 m ­ ěsíce.

Výsledkem studie fáze III (Nathan et al.,

2021) byl medián celkového přežití (OS) 21,7 měsíce ve skupině 252 pacientů s UM na tebentafuspu oproti 16 měsí­ cům u kontrolní skupiny 126 pacientů s UM na systémové léčbě podle volby zkoušejícího (dakarbazin, ipilimumab nebo pembrolizumab).

U poslední zmíněné studie ještě zů­ staňme: cílovým parametrem byl odhad OS po 1 roce – u skupiny na tebentafuspu to bylo 73 % a u kontrolní skupiny 59 %.

Ve skupině s tebentafuspem bylo relativ­ ní riziko úmrtí o 49 % nižší než v kont­ rolní skupině (medián délky sledování byl 14,1 měsíce).

Přínos tebentafuspu z hlediska pře­ žití bez progrese (PFS) byl nižší než pří­ nos pro OS, což lze vysvětlit odlišným me­ chanizmem účinku imunoterapie oproti např. cytotoxické chemoterapii. V této souvislosti se jako důležitější para­metr jeví spíše OS než PFS. Nejčastějším nežádoucím účinkem (NÚ) tebentafuspu je syndrom uvolnění cytokinů (CRS). Snížení rizika a stupně NÚ lze dosáhnout pomalou eskalací dáv­ ky (viz níže). Při aplikaci infuze je třeba u pacienta sledovat tělesnou teplotu, te­ povou a dechovou frekvenci a krevní tlak.

Mezi další NÚ patří kožní projevy, nevolnost, únava a vzestup AST. Ve výše zmiňované studii se 57 % NÚ souvisejí­ cích s léčbou vyskytlo v prvních 4 týd­ nech léčby během eskalace dávky a míra jejich výskytu i závažnost s opakovaným podáním klesaly.

Závěrem prof. Melichar shrnul, že te­ bentafusp je prvním lékem s unikátním mechanizmem účinku, který prodlou­ žil celkové přežití u pacientů s disemi­ novaným UM oproti aktivnímu kom­ parátoru, snížil relativní riziko úmrtí o 49 % oproti kontrolní skupině a navý­ šil jednoleté přežití na 73 % oproti 59 % v kontrolní skupině. Nezanedbatelným přínosem tebentafuspu je také jeho schopnost měnit nádorové mikropro­ středí – z imuno­logicky „studeného“ ná­ doru se zapojením T-buněk stává „hor­ ký“ nádor, čímž se zvyšuje exprese PD-L1, a tedy i účinnost následné léčby CPI.

T ERAPIE V ONKOLOGII

Zkušenosti s tebentafuspem v klinické praxi Tři kazuistiky ze svého pracoviště pre­ zentoval v další části workshopu prof.

MUDr. Martin Klabusay, Ph.D., z Onko­ logické kliniky LF UP a FN Olomouc. Při léčbě metastatického UM zde byl done­ dávna standardně využíván fotemustin v intraarteriální aplikaci, od této terapie však muselo být upuštěno kvůli dlouho­ dobé nedostupnosti intraarteriálních portů. Další léčebnou modalitou byla imunoterapie kombinací ipilimumabu a nivolumabu (s podstatně horšími vý­ sledky než u kožního melanomu).

Popisované případy se týkaly tří žen s metastatickým UM ve věku 46, 72 a 30 let (pacientky 1, 2 a 3). Pacientka 1 se v mi­ nulosti léčila s hodgkinským lymfomem a metastázy UM u ní byly lokalizovány v játrech a kostech, pacientky 2 a 3 měly jaterní metastázy. Všechny tři ženy byly indikovány k léčbě tebentafuspem v dáv­ kách 20 µg 1. den, 30 µg 8. den, 60 µg 15. den a následně jednou týdně.

Postupné navyšování dávky je nutné, protože léčba tebentafuspem může při­ nést komplikace v podobě CRS, jehož mechanizmus i management jsou dob­ ře známy z použití CAR T-lymfocytů při léčbě nehodgkinských B-lymfomů. Jed­ ná se o systémovou zánětlivou odpověď v důsledku aktivace imunitního systé­ mu prostřednictvím imunitní odpově­ di zprostředkované buňkami. Mezi pří­ znaky CRS se řadí horečka, nevolnost a kožní vyrážka. Následně dochází k roz­ voji plicního edému, krvácení, azotemii a zvýšení jaterních transamináz. V dů­ sledku těchto procesů může dojít k hypo­ tenzi, rozvoji „capillary leak“ syndromu a srdečnímu selhání. Léčba CRS vychá­ zí z poznatku, že hlavním mediátorem je interleukin 6 (IL-6); kauzální proti­ látkou, která může být při léčbě použi­ ta, je tocilizumab, který se však podává až u CRS grade ≥ 3. U CRS grade 1 stačí i.v. podání tekutin a antipyretik, u gra­ de 2 dochází k hypotenzi, ale není ještě třeba podat vazopresor. Grade 3 již vy­ žaduje podání vazopresoru, kromě to­ cilizumabu je podáván také dexameta­ zon a pacient je převeden na jednotku intenzivní péče. CRS grade 4 pak zpra­ vidla vyžaduje mechanickou ventilaci, podávání vazopresorů a vysokých dávek metylprednisolonu.

U všech tří pacientek došlo k rozvo­ ji CRS v řádu hodin od podání tebenta­ fuspu, u žádné z nich nebylo třeba podá­ ní tocilizumabu. Po symptomatické léčbě byla závažnost CRS u těchto pacientek klasifikována jako grade 2. Podle literár­ ních údajů i zkušeností z praxe dochází v průběhu léčby tebentafuspem ke zmír­ nění symptomů a po prvních třech cyk­ lech léčby CRS zpravidla vymizí.

5

Výpočetní tomografie (CT) po 3 mě­ sících u pacientky 1 prokázala stabilní onemocnění. Léčba pokračovala do cel­ kové doby trvání 6 měsíců, kdy byla zjiš­ těna nová léze v páteřním obratli a léč­ ba byla z důvodu progrese onemocnění přerušena.

U pacientky 2 došlo k progresi se známkami jaterního selhání již po úvodní dávce, pravděpodobně v důsledku zdlou­ havých jednání o úhradě ze strany zdra­ votní pojišťovny (medián přežití neléče­ ného metastatického UM je 3–6 měsíců); léčba tedy byla přerušena. U pacientky 3 byla po 3 měsících na CT prokázána par­ ciální odpověď a léčba pokračuje (v době prezentace případu trvala 5 měsíců).

Místo tebentafuspu v sekvenční léčbě UM Doc. MUDr. Radek Lakomý, Ph.D., z Masa­ rykova onkologického ústavu v Brně pre­ zentoval data z klinických studií i reálné praxe týkající se sekvenování léčby UM. Při aplikaci sekvenční léčby často vy­ vstává otázka, který z užitých léků se nejvíce podílí na celkovém přežití. Při statistické analýze dat „očištěných“ od vlivu následné léčby bylo prokázáno, že tebentafusp je účinný bez ohledu na to, jaká terapie po jeho podání následuje.

Ve studii fáze III dostalo ≥ 1 násled­ nou léčbu 48 % z 252 pacientů předlé­ čených tebentafuspem a 54 % ze 126 pa­ cientů v kontrolním rameni, kteří byli předléčeni preparátem podle volby zkou­ šejícího (nejčastěji CPI, dále chemote­ rapie nebo jiná léčba). Medián doby do zahájení následné léčby byl u pacien­ tů předléčených tebentafuspem delší (5,3 vs. 4,0 měsíce). Bylo vyhodnoceno OS od zahájení jakékoliv první násled­ né léčby: medián přežití pacientů před­ léčených tebentafuspem byl 12,3 měsí­ ce a v kontrolním rameni 11,4 měsíce.

Výsledky jednoletého OS byly prakticky totožné (50 vs. 49 %). Překvapivé bylo, že pacienti, u nichž při léčbě tebenta­ fuspem došlo k progresi, měli po násled­ né léčbě delší přežití než pacienti v kon­ trolním rameni (po 6 týdnech cca 70 vs.

45 % a po 20 týdnech cca 22 vs. 4 %).

Poněkud lepší výsledky přinesla ana­ lýza OS při následné léčbě CPI: po za­ hájení první následné léčby CPI byl me­ dián OS u pacientů při předchozí léčbě tebentafuspem 13,4 měsíce a u pacientů při předchozí léčbě CPI 9,4 měsíce. Jed­ noleté OS v obou skupinách pak dosáh­ lo 58 vs. 45 %. Benefit z hlediska OS byl tedy větší u skupiny předléčené tebenta­ fuspem (snížení relativního rizika úmr­ tí o 42 %). Ještě znatelnější byly tyto roz­ díly u pacientů s progresí onemocnění jako nejlepší možnou odpovědí: u pacien­ tů předléčených tebentafuspem bylo za­ znamenáno delší přežití než u pacientů

léčených dle volby zkoušejícího (snížení relativního rizika úmrtí o 57 %).

V otevřené multicentrické jedno­ ramenné studii fáze II IMCgp100–102 byli sledováni pacienti s metastatickým UM, kteří byli předléčeni systémovou léčbou a tebentafusp jim byl podáván ve ≥ 2. li­ nii léčby. Pokud podání tebentafuspu předcházela cytotoxická léčba nebo imunoterapie, byla zařazena „vymýva­ cí“ (wash-out) perioda trvající 4 týdny.

Pokud pacienti dostávali systémovou protinádorovou léčbu, trval wash-out 2 týdny. Tebentafusp byl pacientům po­ dán ve standardním dávkovacím režimu (viz výše). Medián přežití byl 16,8 měsíce.

Autoři této studie také zkouma­ li vliv doby trvání předchozí imuno­ onkologické léčby (nejčastěji ­anti-PD1, ­anti-CTLA nebo jejich kombinace) a pa­ cienty rozdělili do tří podskupin: sku­ pina A dostávala předchozí imuno­ terapii po dobu < 12 týdnů (41 %), ­skupina B ≥ 12 týdnů až < 52 týdnů (24 %) a skupina C ≥ 52 týdnů nebo nedostala žádnou imunoterapii (35 %). Poněkud překvapivě nebyl mezi skupinami zjiš­ těn významný rozdíl z pohledu zmen­ šení nádoru ani z hlediska dosažení OS ≥ 12 měsíců. Také škála NÚ (CRS, vy­ rážka a poruchy pigmentace) byla ve všech podskupinách podobná, s výjim­ kou vyššího výskytu CRS ve skupině C (92 %).

Doc. Lakomý také zmínil data z reál­ né praxe, konkrétně retrospektivní stu­ dii německých autorů, jejíž data byla publikována v letošním roce. Do studie bylo zařazeno 78 pacientů s metastatic­ kým UM. Medián PFS byl 3 měsíce a me­ dián OS 22 měsíců. Oproti registrační studii zde bylo zařazeno více pacien­ tů s horší prognózou kvůli elevaci LDH (65,4 vs. 35,7 %) a zahrnuti byli také pa­ cienti s předchozí systémovou léčbou a lokální ablativní léčbou. U skupiny lé­ čené imunoterapií a následně tebenta­ fuspem bylo celkové PFS 9 měsíců. Výskyt NÚ byl oproti registrační studii nižší; dů­ vodem je ale pravděpodobně premedika­ ce pacientů paracetamolem a antihista­ miniky před zahájením studie.

Závěrem lze shrnout, že pacienti před­ léčení tebentafuspem mohu více profito­ vat z následné léčby CPI. Studie fáze II a zkušenosti z reálné klinické p ­ raxe prokázaly, že tebentafusp je účinný i u pa­cientů předléčených CPI. Budoucí výzkum bude směřovat ke stanovení op­ timálních sekvencí a kombinací tebenta­ fuspu a checkpoint inhibitorů.

Redakce kongresového zpravodajství

Prodlužuje přežití pacientů s metastatickým uveálním melanomem1,2

KIMMTRAK® (tebentafusp) je indikován jako monoterapie pro léčbu dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým uveálním melanomem s pozitivním lidským leukocytárním antigenem (HLA)-A*02:012

Reference: 1. Nathan P, Hassel JC, Rutkowski P, et al. IMCgp100-202 Investigators. Overall survival benefit with tebentafusp in metastatic uveal melanoma. N Engl J Med. 2021 Sep 23; 385(13): 1196-1206. doi: 10.1056/NEJMoa2103485. 2. Kimmtrak EMA SmPC https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/kimmtrakepar-product-information_cs.pdf.

Zkrácená informace o přípravku Kimmtrak Název přípravku: KIMMTRAK 100 μg/0,5 ml koncentrát pro infuzní roztok • Účinná látka: tebentafuspum • Složení: Jedna injekční lahvička o objemu 0,5 ml obsahuje tebentafuspum 100 μg, což odpovídá koncentraci před naředěním 200 μg/ml. • Léková forma: koncentrát pro infuzní roztok • Terapeutická indikace: monoterapie pro léčbu dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým uveálním melanomem s pozitivním lidským leukocytárním antigenem (HLA)-A*02:01 • Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka je 20 μg v den 1, 30 μg v den 8, 68 μg v den 15 a následně 68 μg jednou týdně. Intravenózní podání, doporučená doba podávaní infuze je 15 až 20 minut. Přípravek se musí naředit injekčím roztokem chloridu sodného 9mg/ml (0,9%) s obsahem lidského albuminu pro intravenózní infuzi • Kontraindikace: hypersenzitivita na léčivou látku nebo pomocnou látku • Upozornění pro použití: Syndrom z uvolnění cytokinů (CRS) – CRS vznikl ve většině případů v den infuze.

U pacientů je třeba sledovat známky CRS (pyrexie, hypotenze, hypoxie, zimnice, nauzea, zvracení, únava a bolest hlavy) nejméně 16 hodin po prvních třech infuzích. Pokud je zjištěn CRS, musí být zahájena léčba (viz SPC). Akutní kožní reakce – vyrážka, svědění, erytém a kožní edém se objevily po každé z prvních tří infuzí a v průběhu času se snižovala jejich závažnost a četnost. V případě potřeby je lze léčit antihistaminiky a topickými kortikosteroidy. Při přetrvávajících a závažných příznacích je třeba zvážit podávání systémových steriodů. Srdeční onemocnění – Byly pozorovány srdeční příhody, jako je sinusová tachykardie a arytmie. Pacienti s kardiovaskulárními poruchami mohou být vystaveni zvýšenému riziku následků souvisejících s CRS a mají být pečlivě sledováni. Léčba tebentafuspem se má provádět s opatrností u pacientů s predispozicí nebo anamnézou prodloužení QT intervalu a užívajících léčiva prodloužující QT interval. U všech pacientů má být před podáním tebentafuspu a po něm během prvních 3 týdnů léčby a následně podle klinické indikace proveden elektrokardiogram (detaily viz SPC). Antikoncepce – Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci během léčby tebentafuspem a alespoň 1 týden po poslední dávce. • Nežádoucí účinky: Nejčastějšími nežádoucími účinky léčiva u pacientů léčených přípravkem KIMMTRAK byly syndrom z uvolnění cytokinů (88 %), vyrážka (85 %), pyrexie (79 %), svědění (72 %), únava (66 %), nauzea (56 %), zimnice (55 %), bolest břicha (49 %), edém (49 %), hypo/hyperpigmentace (48 %), hypotenze (43 %), suchá kůže (35 %), bolest hlavy (32 %) a zvracení (34 %) • Interakce: Nejvyšší riziko interakcí je během prvních 24 hodin po prvních třech dávkách u pacientů současně užívajících substráty CYP450 s úzkým terapeutickým indexem. Je třeba sledovat toxicitu (např. u warfarinu) nebo koncentraci léčiva (např. u cyklosporinu). Podle potřeby se má dávka současně užívaných léků upravit. • Těhotenství a kojení: Podávaní tebentafuspu se těhotným a ženám v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Kojení má být během léčby přerušeno. • Podmínky uchovávání: Uchovávejte a převážejte v chladu (2 °C – 8 °C). Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce chráněnu před světlem. • Držitel rozhodnutí o registraci: Immunocore Ireland Limited, Unit 1, Sky Business Centre, Dublin 17, D17 FY82, Irsko • Registrační číslo: EU/1/22/1630/001 • Datum první registrace: 1/4/2022 • Datum revize textu: 1/4/2022 Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Podrobné informace o přípravku naleznete v platném Souhrnu údajů o přípravku, který je k dispozici na https://www.ema.europa.eu/. Před předepsáním přípravku si přečtěte Souhrn údajů o přípravku.

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky na www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

Určeno pouze pro zdravotnické pracovníky.

Medison Pharma s. r. o., Scott.Weber Workspace, Plynární 10/1617, 170 00 Praha 7, e-mail: office.czech@medisonpharma.com CZ-KIM-030-05/2023-R02, datum přípravy: 05.2023