ΤΕΥΧΟΣ 22 ΙΟΥΝΙΟΣ 2009 - ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗ

ΤΡΙΜΗΝΙΑΙΟ ΠΕΡΙΟΔΙΚΟ ΛΙΠΙΔΙΩΝ

Κλινική Πράξη

2

ΤΕΥΧΟΣ 22 •

10

Επιδημιολογία - Παράγοντες Kινδύνου

21

Θεραπεία - Φάρμακα

Προτεινόμενη Βιβλιογραφία

32

ΙΟΥΝΙΟΣ 2009

Υπεύθυνος Σύνταξης Μανώλης Γανωτάκης

ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ 2

Οξύς Διαχωρισμός Αορτής Μ. Κουτεντάκης , Σ. Συμινελάκης , I. Γουδέβενος 1. Καρδιοχειρουργική Kλινική 2. Καρδιολογική Kλινική Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ιωαννίνων 1

Διοικητικό Συμβούλιο Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης Μωυσής Ελισάφ Πρόεδρος Βασίλης Άθυρος Αντιπρόεδρος Hλίας Χειμώνας Γενικός Γραμματέας Δημοσθένης Παναγιωτάκος Ειδικός Γραμματέας Ελένη Μπιλιανού Ταμίας Μανώλης Γανωτάκης Μέλος Αστέριος Καραγιάννης Μέλος Γενοβέφα Κολοβού Μέλος

1

2

Μύθοι και Αλήθειες στην Αντιμετώπιση των Δυσλιπιδαιμιών τα Σύγχρονα Δεδομένα, οι Διαφαινόμενες Προοπτικές Φλωρεντίν Ματίλντα, Επιστημονικός Συνεργάτης της Β' Παθολογικής Κλινικής Μωυσής Ελισάφ, Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων Περιφερειακό Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ιωαννίνων

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ - ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ Οξειδωτικό Στρες και Παράγοντες Καρδιαγγειακού Κινδύνου

10

Νίκη Κατσίκη, Απόστολος Ι. Χατζητόλιος

Α’ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

Αγωνιστές Θυρεοειδικών Ορμονών: Μια Νέα Προοπτική στη Θεραπεία Μείωσης των Χαμηλής Πυκνότητας Λιποπρωτεϊνών (Low Density Lipoproteins, LDL)

21

Πηνελόπη Καζάκου, Επιστημονικός Συνεργάτης του Εξ. Ιατρείου

Βασίλης Νικολάου Μέλος

των Διαταραχών του Μεταβολισμού των Λιπιδίων του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Ιωαννίνων Μωυσής Ελισάφ, Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

Χρήστος Πίτσαβος Μέλος

Τομέας Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

Αλέξανδρος Τσελέπης Μέλος

6

Αντιμετώπιση Ασθενούς με Χρόνια Καρδιακή Ανεπάρκεια

23

Χριστίνα Χρυσοχόου, Χρήστος Πίτσαβος, Χριστόδουλος Στεφανάδης Α’ Καρδιολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, ΙΓΝΑ

Αντιθρομβωτική Θεραπεία στον Ασθενή με Κολπική Μαρμαρυγή που θα Υποβληθεί σε Αγγειοπλαστική

28

Θεοδώρα Μπάμπαλη, Mεταπτυχιακός Yπότροφος, Γιάννης Γουδέβενος, Καθηγητής Kαρδιολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

32

Εκδίδεται με την ευγενική χορηγία της Οι απόψεις στο κείμενο εκφράζουν μόνο τους συγγραφείς και δεν αντιπροσωπεύουν τη χορηγό εταιρεία

ΙΟΥΝΙΟΣ 2009

Οξύς Διαχωρισμός Αορτής Μ. Κουτεντάκης 1, Σ. Συμινελάκης 1, Ι. Γουδέβενος 2 1. Καρδιοχειρουργική Κλινική 2. Καρδιολογική Κλινική

Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ιωαννίνων

Ο διαχωρισμός της αορτής είναι το αποτέλεσμα μιας ρήξης σε κάποιο σημείο του έσω χιτώνα, που επιτρέπει την είσοδο αίματος εντός του μέσου χιτώνα, με αποτέλεσμα το διαχωρισμό του έσω από τον έξω χιτώνα και το σχηματισμό ψευδούς αυλού. Σε αντίθεση με το ανεύρυσμα της αορτής, ο διαχωρισμός έχει οξεία εμφάνιση, οπότε ονομάζεται οξύς διαχωρισμός της αορτής. Είναι μια ιδιαίτερα σοβαρή νόσος, δεδομένου ότι είναι απειλητική για τη ζωή από τα πρώτα κιόλας λεπτά από την εκδήλωσή της.

Επιδημιολογία Η επίπτωση του οξέος διαχωρισμού της αορτής στο γενικό πληθυσμό είναι 3-5 περιπτώσεις ανά 100.000 κατοίκους, ανά έτος. Το 20% των ασθενών πεθαίνει πριν την άφιξη στο νοσοκομείο, το 30% κατά την εισαγωγή, και το 20% στα επόμενα 10 χρόνια. Στη Βορειοδυτική Ελλάδα, με πληθυσμό 500.000 κατοίκων, υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση 8-10 περιστατικά οξέος διαχωρισμού ανά έτος, 1-2 περιστατικά αντιμετωπίζονται με εμφύτευση stent, ενώ στο ίδιο διάστημα 2-3 περιστατικά αποκαλύπτονται σε νεκροτομές.

Παθοφυσιολογία Το ανεύρυσμα και ο διαχωρισμός της αορτής είναι δύο διαφορετικές νοσολογικές οντότητες. Επειδή η εκφύλιση του μέσου χιτώνα είναι ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου και για τις δύο, οι ασθενείς μπορεί να έχουν ήδη ανεύρυσμα αορτής πριν την εμφάνιση του διαχωρισμού. Στις περισσότερες, όμως, περιπτώσεις (>80%) ο διαχωρισμός εμφανίζεται χωρίς να προϋπάρχει ανεύρυσμα. Από την άλλη, το ανεύρυσμα μπορεί να εκδηλωθεί ως απώτερη επιπλοκή του διαχωρισμού και

2

οφείλεται στη σταδιακή επέκταση και διόγκωση του ψευδούς αυλού. Σημαντικοί παράγοντες κινδύνου για οξύ διαχωρισμό είναι η υπέρταση, η ηλικία (μέση ηλικία 63 έτη, το 60-70% των ασθενών <70 ετών), το φύλο (άνδρες), η αθηροσκλήρωση, προηγηθείσα καρδιαγγειακή επέμβαση (προηγηθείσα αποκατάσταση ανευρύσματος ή διαχωρισμού αορτής), γενετικά σύνδρομα (Ehlers-Danlos, Marfan, Turner), η δίπτυχη αορτική βαλβίδα, και η χρήση κοκαΐνης. Διαχωρισμός, επίσης, μπορεί να προκληθεί μετά από τροχαία ατυχήματα και ως επιπλοκή καρδιακού καθετηριασμού. Η πρόσφατη ανακάλυψη του ρόλου του ΤGF-β στο σύνδρομο Marfan, και στο σύνδρομο LoeysDietz, υποδεικνύει ότι μια δυσλειτουργία του συστήματος TGF-β μπορεί να σχετίζεται με την εκδήλωση αορτικού διαχωρισμού. Το τι συνεπάγεται αυτό από κλινικής πλευράς πρέπει ακόμη να καθοριστεί. Η διαθεσιμότητα φαρμάκων όπως οι ανταγωνιστές του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ και οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, που επηρεάζουν το μεταβολισμό του TGF-β, μπορεί να έχει σημαντικές θεραπευτικές επιπτώσεις στο εγγύς μέλλον. Τα συμπεράσματα διαφόρων μελετών συγκλίνουν στο ότι ο οξύς διαχωρισμός είναι το τελικό αποτέλεσμα μιας σειράς παθολογικών διαδικασιών που προκαλούν είτε εξασθένηση του αορτικού τοιχώματος (συνήθως εκφύλιση του μέσου χιτώνα) είτε ενίσχυση των δυνάμεων που ασκούνται προς αυτό. Ο μηχανισμός που τελικά προκαλεί το διαχωρισμό περιλαμβάνει απαραίτητα τη δημιουργία ρωγμής στον έσω χιτώνα, συχνά κατά τη διάρκεια ενός υπερτασικού επεισοδίου. Η ρωγμή αυτή μπορεί να είναι η εξέλιξη ενός αθηροσκληρωτικού έλκους, ή της

ρήξης προς τον αυλό της αορτής ενός ενδοτοιχωματικού αιματώματος, το οποίο, με τη σειρά του είναι η συνέπεια αιμορραγίας από τα vasa vasorum. Αφού έχει δημιουργηθεί αυτή η πύλη εισόδου, το αίμα, ωθούμενο από την υψηλή συνήθως αρτηριακή πίεση, μπορεί να εισχωρήσει στον πάσχοντα μέσο χιτώνα, σχηματίζοντας έναν ψευδή αυλό και φθάνοντας, είτε ορθόδρομα, είτε παλίνδρομα, σε οποιοδήποτε σημείο της αορτής ή και κλάδων της. Το τμήμα της αορτής ή άλλων αγγείων όπου εκτείνεται ο διαχωρισμός έχει ιδιαίτερη σημασία για την πρόγνωση της νόσου, αλλά και για τις θεραπευτικές αποφάσεις. Είναι χρήσιμη επομένως από κλινικής πλευράς η κατάταξη κατά Stanford σε τύπου Α (κάθε διαχωρισμός όπου συμμετέχει η ανιούσα αορτή) και τύπου Β (οι υπόλοιπες περιπτώσεις διαχωρισμού, όπου δε συμμετέχει η ανιούσα αορτή). (Εικ.1) Ο διαχωρισμός τύπου Α (60-70% των περιπτώσεων) έχει υψηλή πρώιμη θνητότητα αν δεν αντιμετωπισθεί χειρουργικά (1-2% ανά ώρα από την έναρξη των συμπτωμάτων, φθάνοντας το 80% στο πρώτο 48ωρο). Ο διαχωρισμός τύπου Β (30-40% των περιπτώσεων) έχει χαμηλότερη πρώιμη θνητότητα και η επείγουσα χειρουργική αντιμετώπιση δεν προσφέρει σαφές όφελος στην πρόγνωσή του. Σε ένα εγκατεστημένο αορτικό διαχωρισμό οι κυριότερες επιπλοκές είναι: 1. Ρήξη της αορτής, που οδηγεί σε α. κατακλυσμιαία αιμορραγία, ή σε β. καρδιακό επιπωματισμό αν συμβεί εντός του περικαρδιακού σάκου 2. Oξεία ανεπάρκεια αορτικής βαλβίδας 3. Eπέκταση του διαχωρισμού στις στεφανιαίες αρτηρίες με

ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ επακόλουθο έμφραγμα του μυοκαρδίου 4. Eπέκταση του διαχωρισμού σε κλάδους της αορτής με επακόλουθη ισχαιμία οργάνων (εγκεφάλου, σπονδυλικής στήλης, νεφρών, ενδοκοιλιακών οργάνων, άνω και κάτω άκρων) (Εικ. 1)

Κλινική Εικόνα – Διάγνωση Παρόλο που οι ασθενείς συνήθως παρουσιάζουν έντονο, διαξιφιστικό άλγος στο θώρακα ή στη ράχη, που περιγράφεται συχνά και ως αίσθημα “σχισίματος”, η συμπτωματολογία ποικίλλει, ενώ το 10% των περιπτώσεων εκδηλώνεται χωρίς πόνο. Από τους ασθενείς με διαχωρισμό τύπου Α ένα 25% εμφανίζεται με υπόταση ή shock και το 36% με υπέρταση. Η υπέρταση είναι συχνότερο εύρημα στους ασθενείς με διαχωρισμό τύπου Β (69% των περιπτώσεων). Άλλα ευρήματα από την κλινική εξέταση – όπως απουσία σφυγμών, νευρολογικό έλλειμμα, διαστολικό φύσημα από ανεπάρκεια αορτικής βαλβίδας, οξεία κοιλία –

Τύπος Α

Πίνακας 1: Χαρακτηριστικά εμφάνισης του οξέος διαχωρισμού της αορτής Τύπος Α

Τύπος Β

Συμπτώματα και σημεία Έντονο διαξιφιστικό άλγος Αιφνίδια έναρξη άλγους Μεταναστευτικό άλγος Εστιακά νευρολογικά σημεία Υπόταση, σοκ, ή επιπωματισμός Υπέρταση Απουσία ή εξασθένηση περιφερικών σφύξεων Ανεπάρκεια αορτικής βαλβίδας Κοιλιακό άλγος

90% 91% 15% 17% 27% 36% 31% 44% 22%

90% 89% 25% 5% 3% 69% 21% 12% 43%

Ακτινογραφία θώρακος Διεύρυνση μεσοθωρακίου Αλλαγή αορτικής σιλουέτας Χωρίς παθολογικά ευρήματα

63% 47% 11%

56% 49% 21%

ΗΚΓ Χωρίς παθολογικά ευρήματα Υπερτροφία ΑΡ κοιλίας Ισχαιμία ή έμφραγμα μυοκαρδίου

30% 23% 24%

31% 32% 10%

είναι λιγότερο συχνά. (Πιν. 1) H πλειονότητα των ασθενών έχει ως μοναδικό σύμπτωμα το θωρακικό άλγος και, επειδή το σύμπτωμα αυτό είναι μια από τις συχνότερες αιτίες επίσκεψης ασθενών στα ια-

τρεία επειγόντων περιστατικών, πρέπει να υπάρχει υψηλός δείκτης υποψίας ώστε οι περιπτώσεις διαχωρισμού να διαγιγνώσκονται εγκαίρως.

Τύπος Β

Εικόνα 1: Κατάταξη και επιπλοκές του οξέος διαχωρισμού της αορτής

3

ΙΟΥΝΙΟΣ 2009

Από το συνήθη παρακλινικό έλεγχο, η ακτινογραφία θώρακος και το ΗΚΓ μπορεί να δώσουν κάποιες πληροφορίες προς την κατεύθυνση της διάγνωσης. Η διεύρυνση του μεσοθωρακίου ή μια ασυνήθιστη αορτική σιλουέτα στην ακτινογραφία θώρακος και τα σημεία υπερτροφίας της ΑΡ κοιλίας ή οι ισχαιμικές αλλοιώσεις στο ΗΚΓ είναι τα συνηθέστερα ευρήματα. Δυστυχώς η ευαισθησία και η ειδικότητα των εξετάσεων αυτών είναι πολύ μικρές για να θέσουν ή να αποκλείσουν τη διάγνωση αορτικού διαχωρισμού. (Πιν. 1) Η οριστική διάγνωση αλλά και ο σχεδιασμός της αντιμετώπισης του διαχωρισμού βασίζονται στις απεικονιστικές μεθόδους, και συγκεκριμένα στη CT αγγειογραφία, το υπερηχοκαρδιογράφημα και την MRI. Η ευαισθησία και η ειδικότητά τους υπερβαίνει το 95%, με πλεονεκτήματα της CT τη διαθεσιμότητά της στα περισσότερα νοσοκομεία και τις ακριβείς πληροφορίες που δίνει για την έκταση του διαχωρισμού, τις σχέσεις αληθούς και ψευδούς αυλού και τις βλάβες σε κλάδους της αορτής. (Εικ. 2)

Αντιμετώπιση Η αρχική αντιμετώπιση σε υποψία διαχωρισμού της αορτής εξαρτάται από την αιμοδυναμική κατάσταση του ασθενούς. Σε περίπτωση υπότασης λαμβάνονται όλα τα απαραίτητα υποστηρικτικά μέτρα για αιμοδυναμική σταθεροποίηση πριν τεθεί η οριστική διάγνωση, η οποία θα καθορίσει και

την οριστική θεραπεία. Σε ασθενείς που εμφανίζονται με υπέρταση σημαντική προτεραιότητα έχει ο έλεγχος της συστολικής αρτηριακής πίεσης με στόχο τα 100 120 mmHg, σε μια προσπάθεια να σταματήσει η επέκταση του διαχωρισμού και να μειωθεί η πιθανότητα ρήξης της αορτής. Οι β-αποκλειστές είναι η θεραπεία εκλογής για το σκοπό αυτό. Ο διαχωρισμός της ανιούσας αορτής (τύπος Α) απαιτεί επείγουσα χειρουργική αντιμετώπιση, με εκτομή του πάσχοντος τμήματος και αντικατάστασή του με συνθετικό μόσχευμα, με ή χωρίς αντικατάσταση της αορτικής βαλβίδας ανάλογα με τη βλάβη που έχει υποστεί. Μπορεί να είναι αναγκαία η εκτέλεση αορτοστεφανιαίας παράκαμψης αν ο διαχωρισμός επεκτείνεται στις στεφανιαίες αρτηρίες (κυρίως στη δεξιά, αφού ο διαχωρισμός της αριστερής στεφανιαίας οδηγεί συνήθως στο θάνατο πριν την άφιξη του ασθενούς στο νοσοκομείο). Όταν ένας διαχωρισμός τύπου Α επεκτείνεται μέχρι και την κατιούσα αορτή, δεν υπάρχει ομοφωνία απόψεων όσον αφορά το περιφερικό όριο εκτομής, αν δηλαδή θα πρέπει να εκτέμνεται ολόκληρο το πάσχον τμήμα της αορτής. Πράγματι, σκοπός της χειρουργικής αντιμετώπισης είναι η εξάλειψη της επικοινωνίας αληθούς και ψευδούς αυλού με την αντικατάσταση του τμήματος όπου βρίσκεται η πύλη εισόδου και λιγότερο η εκτομή ολόκληρου του διαχωρισθέντος τμήματος, η οποία, όταν είναι μεγάλη σε έκταση, αυξάνει

τη νοσηρότητα και τη θνητότητα της επέμβασης. Η αντιμετώπιση του αορτικού διαχωρισμού όπου δε συμμετέχει η ανιούσα αορτή (τύπος Β) είναι ένα αμφιλεγόμενο θέμα. Λόγω της χαμηλής πρώιμης θνητότητας, η αντιμετώπιση για ανεπίπλεκτα περιστατικά είναι η συντηρητική, με νοσηλεία σε μονάδα εντατικής θεραπείας και αυστηρό έλεγχο της αρτηριακής πίεσης, και χειρουργική παρέμβαση μόνο σε περιπτώσεις με ισχαιμία οργάνων ή σε υπόνοια επικείμενης ρήξης της αορτής. Πρόσφατες παρατηρήσεις υποδεικνύουν ότι τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα δεν είναι και τόσο ευνοϊκά όσο είχε εκτιμηθεί παλαιότερα, με θνητότητα περίπου 25% στην 3ετία. Είναι πιθανό, επομένως, η έγκαιρη αποκατάσταση της ανατομίας της κατιούσας αορτής να προσφέρει ουσιαστικό όφελος, ακόμα και στα ανεπίπλεκτα περιστατικά. Η εξέλιξη της ενδοαγγειακής αντιμετώπισης (τοποθέτηση stent) της στεφανιαίας νόσου και του ανευρύσματος της αορτής ενεθάρρυνε την εφαρμογή της και σε επιλεγμένες περιπτώσεις αορτικού διαχωρισμού. Στο διαχωρισμό τύπου Α με επέκταση στην κατιούσα αορτή, ιδανική λύση θα μπορούσε να είναι η συνδυασμένη αντιμετώπιση με αντικατάσταση της ανιούσας αορτής και stent στην κατιούσα αορτή. Στον ανεπίπλεκτο διαχωρισμό τύπου Β (χωρίς ισχαιμία οργάνων) η αποκατάσταση με stent προσφέρει τη δυνατότητα βελτίωσης της πρόγνωσης με χαμηλότερο επεμβατικό κίνδυνο.

Παρακολούθηση – μακροπρόθεσμα αποτελέσματα

Εικόνα 2: Ευρήματα αξονικής τομογραφίας στο διαχωρισμό της αορτής. Α. Αληθής αυλός ημισεληνοειδούς σχήματος λόγω συμπίεσης από τον ψευδή αυλό. Β. Αιμάτωση ΔΕ νεφρικής αρτηρίας από τον ψευδή αλλά και από τον αληθή αυλό.

4

Πολλοί από τους ασθενείς με διαχωρισμό αορτής είναι νέοι (το 60% <70 ετών), με εκτιμώμενη επιβίωση που κυμαίνεται μεταξύ 35% και 70% στη 10ετία. Είναι, επομένως, σημαντικό η αγωγή τους μετά την οξεία φάση να στοχεύει σε μεγάλης διάρκειας ευνοϊκά αποτελέσματα. Οι κυριότερες παράμετροι που πρέπει να ληφθούν υπ’όψιν είναι ο κίνδυνος ρήξης ενός σταδιακά διατεινόμενου ψευδούς αυλού και η αντιμετώπιση της ανθεκτικής υπέρτασης. Η χρόνια θεραπεία με β-αποκλειστές για διατήρηση της αρτηριακής πίεσης

ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ κάτω από 130/80 mmHg συστήνεται σε πολλές μελέτες. Άλλες δείχνουν σημαντικό πλεονέκτημα των ανταγωνιστών του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ στη μείωση του μακροπρόθεσμου κινδύνου ρήξης. Το follow-up πρέπει να περιλαμβάνει απεικονιστική παρακολούθηση αρχικά στον 1ο, 3ο, 6ο, 12ο μήνα και στη συνέχεια κάθε χρόνο και παράλληλα λήψη απόφασης για

χειρουργική αντιμετώπιση όταν τα ευρήματα υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο ρήξης.

Συμπεράσματα Ο διαχωρισμός της αορτής παραμένει μια νόσος με αυξημένη θνητότητα, που απαιτεί ιδιαίτερη εγρήγορση για την άμεση και κατάλληλη αντιμετώπισή του. Στο εγγύς μέλλον, η καλύτερη κατα-

νόηση της αορτικής παθολογίας από βιολογικής πλευράς και νέες φαρμακευτικές ουσίες που θα επιβραδύνουν τον αορτικό εκφυλισμό, καθώς επίσης και οι νέες τεχνικές ενδοαγγειακής αντιμετώπισης, υπόσχονται να αλλάξουν τη διάγνωση και την αντιμετώπιση του διαχωρισμού της αορτής.

Βιβλιογραφία 1. Golledge J, Eagle KA. Acute aortic dissection. Lancet 2008;372:55-66 2. Nienaber CA, Eagle KA. Aortic dissection: New frontiers in diagnosis and management. Circulation 2003;108:628-635 (part I) 2003;108:772-778 (part II)

5

ΙΟΥΝΙΟΣ 2009

Μύθοι και Αλήθειες στην Αντιμετώπιση των Δυσλιπιδαιμιών τα Σύγχρονα Δεδομένα, οι Διαφαινόμενες Προοπτικές Φλωρεντίν Ματίλντα, Επιστημονικός Συνεργάτης της Β' Παθολογικής Κλινικής Περιφερειακό Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ιωαννίνων

Μωυσής Ελισάφ, Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων Περιφερειακό Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ιωαννίνων

Εισαγωγή Η δυσλιπιδαιμία αποτελεί ένα από τους σημαντικότερους παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου. Έτσι, πολύ συχνά στην κλινική πράξη υπάρχει η ανάγκη χορήγησης υπολιπιδαιμικής θεραπείας. Ωστόσο, ορισμένοι μύθοι που αφορούν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της υπολιπιδαιμικής αγωγής επηρεάζουν την ορθολογική χρήση των φαρμάκων. Σκοπός της παρούσας εργασίας είναι η αποσαφήνιση ορισμένων συνήθων ανακριβειών που αφορούν τη χορήγηση της υπολιπιδαιμικής θεραπείας.

Μακροχρόνια ασφάλεια της υπολιπιδαιμικής αγωγής Συχνά εκφράζεται ανησυχία για τη μακροχρόνια ασφάλεια της υπολιπιδαιμικής αγωγής, ιδιαίτερα στο ήπαρ και το μυοσκελετικό σύστημα. Πριν την έναρξη της θεραπείας με στατίνες πρέπει να ελέγχονται τα επίπεδα των τρανσαμινασών και σε περίπτωση ανεύρεσης παθολογικών τιμών να γίνεται περαιτέρω διερεύνηση. Αν κατά τη διάρκεια της θεραπείας εμφανισθεί αύξηση των τρανσαμινασών (ιδιαίτερα της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης) >3 φορές από τις ανώτερες φυσιολογικές τιμές σε 2 διαφορετικές μετρήσεις πρέπει να διακοπεί η συγκεκριμένη αγωγή και να δοκιμασθούν άλλες στατίνες σε μικρές δόσεις που γίνονται καλύτερα ανεκτές από τον ασθενή. Στη σπάνια περίπτωση που όλες οι στατίνες οδηγούν σε αύξηση των τρανσαμινασών πρέπει να επιλέγονται εναλλακτικά υπολιπιδαιμικά φάρμακα (εζετιμίμπη, κολεσεβελάμη) με παράλληλη καλή παρακολούθηση του ασθενή. Η παρουσία λιπώδους διήθησης του ήπατος δεν

6

αποτελεί αντένδειξη για τη χορήγηση υπολιπιδαιμικής αγωγής, εφόσον δεν συνυπάρχει τριπλάσια αύξηση των τρανσαμινασών. Αντίθετα, η θεραπεία με στατίνες μακροπρόθεσμα μπορεί να ελαττώσει τόσο τα επίπεδα των ηπατικών ενζύμων, όσο και την ίδια τη λιπώδη διήθηση του ήπατος. Πρέπει επίσης να τονισθεί ότι η αύξηση των επιπέδων της γγλουταμυλ-τρανσφεράσης (γGT) δεν αποτελεί κριτήριο για την έναρξη ή τη διακοπή της χορήγησης στατινών. Η γGT είναι αυξημένη σε αρκετές παθολογικές καταστάσεις και συγκεκριμένα σε ασθενείς με λιπώδη διήθηση του ήπατος, αλκοολική ηπατοπάθεια ή χολόσταση. Πρέπει, ωστόσο, να υπογραμμισθεί ότι σε ασθενείς με χρόνια ενεργό ηπατική νόσο (χρόνια ιογενή ηπατίτιδα, αλκοολική ηπατοπάθεια κλπ) πρέπει να αποφεύγεται ή να γίνεται πολύ προσεκτικά η χορήγηση στατινών. Η εμφάνιση μυαλγιών και η αύξηση των επιπέδων της κινάσης της κρεατινίνης [creatine kinase (CK)] >10 φορές από τις ανώτερες φυσιολογικές τιμές αποτελούν συνήθη αίτια διακοπής της θεραπείας με στατίνες. Σε ασθενείς που λαμβάνουν στατίνες και εμφανίζουν αύξηση της CK πρέπει αρχικά να αποκλεισθούν τα υπόλοιπα αίτια αύξησης των μυϊκών ενζύμων και συγκεκριμένα η μυϊκή καταπόνηση, οι ιογενείς λοιμώξεις, οι ηλεκτρολυτικές διαταραχές (π.χ. υποκαλιαιμία), ο υποθυρεοειδισμός, η κατανάλωση αλκοόλ ή η λήψη άλλων φαρμάκων. Επιπρόσθετα, πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στις αλληλεπιδράσεις των στατινών με άλλα φάρμακα, ιδιαίτερα με τα κουμαρινικά αντιπηκτικά, τα μακρολίδια, τα αντιμυκητιασικά φάρμακα, τις φιμπράτες, την κυκλοσπορίνη, τη βεραπαμίλη και την αμιωδαρόνη. Ο συνδυασμός στατίνης/φιμπρά-

της πρέπει να αποφεύγεται σε ηλικιωμένα άτομα, καθώς και σε άτομα με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. Εφόσον κριθεί απαραίτητη η ταυτόχρονη θεραπεία με στατίνη και φιμπράτη, πρέπει να επιλεγεί η φαινοφιμπράτη, διότι η συγχορήγηση στατίνης/γεμφιβροζίλης αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης ραβδομυόλυσης. Τέλος, απαιτείται προσεκτική τιτλοποίηση της δόσης του αντιπηκτικού σε ασθενείς που λαμβάνουν στατίνες.

Συσχέτιση με νεοπλασίες Αν και η επίτευξη πολύ χαμηλών επιπέδων χοληστερόλης των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL) έχει συσχετισθεί με μεγάλη ελάττωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων, έχει εκφρασθεί ανησυχία για το ενδεχόμενο αύξησης των νεοπλασιών από τη χορήγηση στατινών. Πρέπει να τονισθεί ότι τα πολύ χαμηλά επίπεδα LDL χοληστερόλης αποτελούν συχνά δείκτη υποκείμενης νεοπλασίας και δεν ευθύνονται για την εμφάνιση νεοπλασιών. Δεδομένα από ανασκοπήσεις μελετών και μετα-αναλύσεις πολλών μελετών επιβεβαιώνουν ότι οι στατίνες δεν αυξάνουν την επίπτωση των νεοπλασιών. Αντίθετα, σε μια αναδρομική μελέτη παρατήρησης οι λιπόφιλες στατίνες συσχετίσθηκαν με δοσοεξαρτώμενη μείωση της επίπτωσης των νεοπλασιών. Επιπρόσθετα, η χορήγηση υψηλών δόσεων στατίνης ή ο συνδυασμός στατίνης/εζετιμίμπης δεν επηρεάζει τη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου. Συγκεκριμένα, η προσεκτική ανασκόπηση 3 μεγάλων μελετών συγχορήγησης σιμβαστατίνης/ εζετιμίμπης (SEAS, SHARP, IMPROVE) δεν επιβεβαίωσε τους φόβους ότι η χορήγηση εζετιμίμπης αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης νεοπλασιών.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ Μικρότερη αποτελεσματικότητα των στατινών στην πρωτογενή πρόληψη Συχνά εκφράζεται η λανθασμένη αντίληψη ότι η αποτελεσματικότητα της υπολιπιδαιμικής θεραπείας στην πρωτογενή πρόληψη είναι μικρότερη σε σύγκριση με τη δευτερογενή πρόληψη. Σε μια μετα-ανάλυση 7 μελετών με 42.848 ασθενείς πρωτογενούς πρόληψης και μέσο όρο παρακολούθησης 4,3 έτη η χορήγηση στατινών συσχετίσθηκε με μια κατά 29,2% (p<0,001) ελάττωση των μειζόνων καρδιαγγειακών συμβαμάτων, κατά 14,4% (p=0,02) ελάττωση των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων (ΑΕΕ), κατά 33,8% (p<0,001) ελάττωση των επεμβάσεων επαναγγείωσης και κατά 8% (p=0,01) ελάττωση της ολικής θνητότητας. Σε μια πιο πρόσφατη μετα-ανάλυση 20 τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών πρωτογενούς πρόληψης με 65.000 ασθενείς η χορήγηση στατινών συσχετίσθηκε με μείωση της θνητότητας κατά 7% (p=0,03), των οξέων εμφραγμάτων του μυοκαρδίου κατά 23% (p=0,01) και των καρδιαγγειακών θανάτων και συμβαμάτων κατά 11% (p=0,01) και 15% (p=0,004), αντίστοιχα. Στις παραπάνω μετα-αναλύσεις δεν παρατηρήθηκε αύξηση των νεοπλασιών, της ραβδομυόλυσης ή των επιπέδων των μυικών και των ηπατικών ενζύμων. Με την αφορμή μιας πρόσφατα δημοσιευμένης μελέτης (JUPITER) τέθηκε το ερώτημα της αναγκαιότητας χορήγησης επιθετικής υπολιπιδαιμικής θεραπείας στην πρωτογενή πρόληψη. Στη μελέτη αυτή η χορήγηση επιθετικής υπολιπιδαιμικής αγωγής (ροσουβαστατίνη 20 mg) σε ασθενείς πρωτογενούς πρόληψης με χαμηλή LDL χοληστερόλη (<130 mg/dL) και υψηλά επίπεδα υψηλής ευαισθησίας C-αντιδρώσας πρωτεΐνης [high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP)] (≥2 mg/L), τα οποία υποδήλωναν την παρουσία υποκλινικής φλεγμονής, οδήγησε σε εντυπωσιακή ελάττωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Συγκεκριμένα, η μελέτη διακόπηκε πρόωρα σχεδόν μετά από 2 έτη εξαιτίας μιας κατά 44% (p<0,00001) ελάττωσης των εμφραγμάτων του μυοκαρδίου, των ΑΕΕ, των επεμ-

βάσεων επαναγγείωσης και των καρδιαγγειακών θανάτων στην ομάδα που έλαβε ροσουβαστατίνη. Στη μελέτη JUPITER το όφελος ήταν πολύ μεγαλύτερο από το αναμενόμενο από την ελάττωση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης, ένα εύρημα που αποδόθηκε στη σημαντική μείωση των επιπέδων της hs-CRP στα άτομα που έλαβαν ροσουβαστατίνη. Αξιοσημείωτο είναι ότι μέσα σε 2 μόλις χρόνια παρατηρήθηκε μια κατά 20% (p=0,02) ελάττωση της θνητότητας από κάθε αίτιο, ενώ δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τη χορήγηση της ροσουβαστατίνης. Πρέπει να τονισθεί, ωστόσο, ότι πολλοί από τους συμμετέχοντες της μελέτης είχαν ≥1 παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου.

Ο ρόλος της hs-CRP στην κλινική πράξη Το μεγαλύτερο ίσως δίλημμα που τέθηκε από τη μελέτη JUPITER είναι αν πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα επίπεδα της hs-CRP στην αντιμετώπιση των ασθενών χωρίς εγκατεστημένη αγγειακή νόσο ή σακχαρώδη διαβήτη. Μελέτες έδειξαν ότι η hs-CRP αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα για την εμφάνιση καρδιαγγειακών συμβαμάτων στις γυναίκες, καθώς και για την εμφάνιση εμφράγματος του μυοκαρδίου και ΑΕΕ σε υγιείς άνδρες. Ωστόσο, δεν έχει επιβεβαιωθεί από όλες τις μελέτες ο ρόλος της hs-CRP ως ανεξάρτητου παράγοντα κινδύνου. Επιπρόσθετα, η μέτρηση της hs-CRP γίνεται μόνο σε εξειδικευμένα εργαστήρια και δεν αποτελεί ακόμη εξέταση ρουτίνας. Επομένως, αναμένονται οι νεότερες κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση της δυσλιπιδαιμίας, οι οποίες πιθανά να διευκρινίσουν το ρόλο της hs-CRP στην κλινική πράξη.

Αποτελεσματικότητα της θεραπείας με στατίνες σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια Αν και δεν μπορούν να αμφισβητηθούν τα πολλαπλά οφέλη από τη χορήγηση των στατινών, δεν έχει επιβεβαιωθεί από κλινικές μελέτες η ευνοϊκή επίδραση των

στατινών σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Επομένως, η αντίληψη ότι η θεραπεία με στατίνες είναι ευεργετική για όλους τους ασθενείς είναι λανθασμένη.

Ποια είναι η πιο δόκιμη επιλογή υπολιπιδαιμικής αγωγής για την επίτευξη των θεραπευτικών στόχων; Η ευνοϊκή επίδραση των στατινών είναι αποτέλεσμα τόσο της ελάττωσης των επιπέδων της LDL χοληστερόλης, όσο και των πλειοτροπικών τους δράσεων. Στην κλινική πράξη τίθεται συχνά το δίλημμα αν για την επίτευξη των θεραπευτικών στόχων είναι προτιμότερο να χορηγηθεί μια στατίνη στη μέγιστη δόση που γίνεται καλά ανεκτή ή να συνδυασθεί μια στατίνη με κάποιο άλλο υπολιπιδαιμικό φάρμακο. Ο συνδυασμός φαρμάκων αποτελεί μια δόκιμη θεραπευτική επιλογή, δεδομένου ότι η εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών από τη χορήγηση στατινών είναι δοσοεξαρτώμενη, ενώ η αύξηση της δόσης μιας στατίνης οδηγεί σε μια μόνο κατά 6% περαιτέρω ελάττωση της LDL χοληστερόλης. Ωστόσο, η χορήγηση άλλων υπολιπιδαιμικών φαρμάκων δεν έχει συσχετισθεί με ελάττωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων ή με παράταση της επιβίωσης στις κλινικές μελέτες. Τα φάρμακα εκτός των στατινών που οδηγούν σε ελάττωση της συγκέντρωσης της LDL χοληστερόλης είναι η εζετιμίμπη, η οποία παρεμποδίζει την απορρόφηση της χοληστερόλης από το έντερο, και η κολεσεβελάμη, η νεότερη ρητίνη δέσμευσης χολικών οξέων. Ο συνδυασμός μιας στατίνης με εζετιμίμπη ή κολεσεβελάμη αποτελεί δόκιμη θεραπευτική επιλογή σε ασθενείς στους οποίους δεν επιτυγχάνονται οι στόχοι της υπολιπιδαιμικής αγωγής με τη χορήγηση στατινών, καθώς και σε ασθενείς οι οποίοι δεν μπορούν να ανεχθούν τις υψηλότερες δόσεις των στατινών. Επιπρόσθετα, η μονοθεραπεία με εζετιμίμπη ή κολεσεβελάμη ή ο συνδυασμός τους αποτελούν τις μοναδικές εναλλακτικές λύσεις για την ελάττωση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης σε ασθενείς που δεν μπορούν να ανεχθούν τη θεραπεία με στατίνες. Για παράδειγμα, έχουμε ένα

7

ΙΟΥΝΙΟΣ 2009

ασθενή 52 ετών με >2 παράγοντες κινδύνου ο οποίος δεν ανέχεται τη θεραπεία με στατίνη και εμφανίζει επίπεδα LDL χοληστερόλης 160 mg/dL. Η χορήγηση εζετιμίμπης (10 mg/ημέρα) ή κολεσεβελάμης (3,75 g/ημέρα) σε συνδυασμό με την υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση μπορούν να οδηγήσουν στην επίτευξη του θεραπευτικού στόχου (LDL χοληστερόλη <130 mg/dL). Συμπερασματικά, οι στατίνες αποτελούν τα φάρμακα πρώτης επιλογής, εφόσον είναι τα πιο αποτελεσματικά φάρμακα στις δόσεις που γίνονται καλά ανεκτές. Ο συνδυασμός μιας στατίνης με εζετιμίμπη ή κολεσεβαλάμη είναι δόκιμος για την επίτευξη των θεραπευτικών στόχων όσον αφορά την LDL χοληστερόλη. Στην κλινική πράξη η αντιμετώπιση κάθε ασθενή πρέπει να εξατομικεύεται ανάλογα με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα των φαρμάκων, τη συμμόρφωση των ασθενών και το κόστος κάθε θεραπευτικής αγωγής.

Υπολειπόμενος καρδιαγγειακός κίνδυνος Η επίπτωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων παραμένει αυξημένη σε άτομα υψηλού κινδύνου παρά τη χορήγηση επιθετικής υπολιπιδαιμικής αγωγής και την ελάττωση της LDL χοληστερόλης σε επίπεδα <100 ή ακόμα και <70 mg/dL. Ο υπολειπόμενος καρδιαγγειακός κίνδυνος συσχετίζεται με την παρουσία άλλων παραγόντων κινδύνου εκτός από την υπερλιπιδαιμία, (π.χ. αρτηριακή υπέρταση, σακχαρώδης διαβήτης, κάπνισμα, σπλαγχνική παχυσαρκία), καθώς και με συνυπάρχουσες διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων [υψηλά επίπεδα τριγλυκεριδίων, χαμηλά επίπεδα χοληστερόλης των υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (HDL)]. Μετά την επίτευξη του βασικού στόχου της υπολιπιδαιμικής αγωγής (επίπεδα LDL χοληστερόλης) πρέπει να βελτιωθεί και το υπόλοιπο λιπιδαιμικό προφίλ. Η επιλογή της θεραπείας εξαρτάται από το λιπιδαιμικό προφίλ. Για την ελάττωση των επιπέδων των τριγλυκεριδίων χορηγείται συνήθως μια φιμπράτη. Στη μελέτη SAFARI ο συνδυασμός σιμβαστατίνης (20 mg/ημέρα) με φαινοφιμπράτη (160 mg/ημέρα) συσχετίσθηκε με μεγα-

8

λύτερη ελάττωση της LDL χοληστερόλης, των τριγλυκεριδίων και της χοληστερόλης των πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών, καθώς και με μεγαλύτερη αύξηση της HDL χοληστερόλης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη. Η τρέχουσα μελέτη ACCORD αναμένεται να δώσει περισσότερες πληροφορίες για την αποτελεσματικότητα, την ασφάλεια και την επίδραση στα καρδιαγγειακά συμβάματα του συνδυασμού φαινοφιμπράτης/ στατίνης σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη. Αποτελεσματικό θεραπευτικό σχήμα για την ελάττωση των τριγλυκεριδίων αποτελεί επίσης ο συνδυασμός μιας στατίνης με ω-3 λιπαρά οξέα. Ο συνδυασμός αυτός έχει συσχετισθεί με σημαντική ελάττωση των τριγλυκεριδίων, της απολιποπρωτεΐνης Β και της nonHDL χοληστερόλης (ολική-HDL χοληστερόλη), καθώς και με αύξηση της HDL χοληστερόλης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με στατίνη. Αξιοσημείωτα είναι τα αποτελέσματα της μελέτης JELIS, στην οποία η συγχορήγηση στατίνης με ω-3 λιπαρά οξέα σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία οδήγησε σε μια 19% (p=0,011) ελάττωση του σχετικού κινδύνου εμφάνισης μειζόνων στεφανιαίων συμβαμάτων σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με στατίνη. Οι σύγχρονες ενδείξεις χορήγησης των ω-3 λιπαρών οξέων είναι το έμφραγμα του μυοκαρδίου (σε δόση 1 gr/ημέρα) και η υπερτριγλυκεριδαιμία (σε δόση 2-4 gr/ημέρα). Ένα υπολιπιδαιμικό φάρμακο με ευνοϊκή επίδραση σε όλες τις παραμέτρους του λιπιδαιμικού προφίλ είναι η νιασίνη (νικοτινικό οξύ). Συγκεκριμένα, η χορήγηση νιασίνης έχει συσχετισθεί με αύξηση της HDL χοληστερόλης κατά 5-35% και με ελάττωση της LDL χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων κατά 5-25% και 20-50%, αντίστοιχα. Επιπρόσθετα, η νιασίνη ελαττώνει τα επίπεδα της λιποπρωτεΐνης (α), η οποία αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου. Ο συνδυασμός του νικοτινικού οξέος με μια στατίνη οδηγεί σε μεγαλύτερες και δοσοεξαρτώμενες μεταβολές στις λιπιδαιμικές παραμέτρους σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με στατίνη. Αξίζει να τονισθεί ότι το νικοτινικό οξύ είναι το μοναδικό φάρμακο εκτός

των στατινών που έχει συσχετισθεί με ελάττωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων και της ολικής θνητότητας. Ωστόσο, μέχρι πρόσφατα η χορήγηση νιασίνης στην κλινική πράξη ήταν περιορισμένη, εξαιτίας των ανεπιθύμητων ενεργειών της και ιδιαίτερα των εξάψεων. Οι εξάψεις, οι οποίες οφείλονται κυρίως στην απελευθέρωση της προσταγλανδίνης D2, φαίνεται ότι υποχωρούν με την ταυτόχρονη χορήγηση ενός αναστολέα του υποδοχέα των προσταγλανδινών (laropiprant). Έτσι, ένα νέο σκεύασμα (νικοτινικό οξύ/laropiprant) με εξίσου ευεργετικές επιδράσεις στο λιπιδαιμικό προφίλ και λιγότερες παρενέργειες θα βοηθήσει στην καλύτερη συμμόρφωση των ασθενών στη θεραπεία. Το σκεύασμα αυτό έχει ήδη πάρει έγκριση από την Ευρωπαϊκή Ένωση για την αντιμετώπιση της μικτής δυσλιπιδαιμίας και της πρωτοπαθούς υπερχοληστερολαιμίας σε συνδυασμό με στατίνες ή σε μονοθεραπεία σε ασθενείς που δεν ανέχονται τη θεραπεία με στατίνες.

Ο ρόλος των φιμπρατών στην κλινική πράξη Η χορήγηση των φιμπρατών έχει συσχετισθεί με σημαντική ελάττωση των τριγλυκεριδίων και αύξηση της HDL χοληστερόλης. Ωστόσο, δεν είναι σαφές αν οι φιμπράτες αποτελούν τα φάρμακα εκλογής για την αντιμετώπιση της αθηρογόνου δυσλιπιδαμίας (υψηλά τριγλυκερίδια, χαμηλή HDL χοληστερόλη). Μια μεγάλη μελέτη που σχεδιάσθηκε για να απαντήσει σε αυτό το ερώτημα, η μελέτη FIELD, συνέκρινε την επίδραση της φαινοφιμπράτης έναντι του εικονικού φαρμάκου στην ελάττωση των στεφανιαίων συμβαμάτων σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη, ασθενείς δηλαδή υψηλού κινδύνου που τυπικά εμφανίζουν αθηρογόνο δυσλιπιδαιμία. Αν και δεν παρατηρήθηκε σημαντική ελάττωση των στεφανιαίων συμβαμάτων με την ενεργό θεραπεία (-11%, p=0,16), η χορήγηση φαινοφιμπράτης συσχετίσθηκε με μείωση των μη θανατηφόρων εμφραγμάτων του μυοκαρδίου (-24%, p=0,01) και των καρδιαγγειακών συμβαμάτων (-11%, p=0,035), ένα εύρημα που έως ένα βαθμό αποδίδεται στην ελάττωση των επεμβάσεων στεφανιαίας επαναγγείωσης (-21%, p=0,003) και της εμφάνισης στη-

ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ θάγχης (-18%, p=0,04). Επιπρόσθετα, παρατηρήθηκε σημαντική βελτίωση των μικροαγγειακών επιπλοκών και συγκεκριμένα ελάττωση των ακρωτηριασμών των κάτω άκρων (-38%, p=0,011), των επεμβάσεων laser για αμφιβληστροειδοπάθεια (-30%, p=0,0003) και της αλβουμινουρίας (-15%, p=0,002) στην ομάδα που έλαβε φαινοφιμπράτη. Ωστόσο, μεγάλος αριθμός ασθενών και στις 2 ομάδες έπαιρνε ταυτόχρονα θεραπεία με στατίνη, η οποία πιθανά επηρέασε τα αποτελέσματα της μελέτης.

Οι στόχοι της υπολιπιδαιμικής αγωγής Τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης αποτελούν τον κύριο στόχο της υπολιπιδαιμικής αγωγής. Ωστόσο, τα τελευταία χρόνια οι κατευθυντήριες οδηγίες συνιστούν την επίτευξη επιπρόσθετων στόχων (π.χ. μείωση της non-HDL χοληστερόλης και της απολιποπρωτεΐνης Β) για την ελάττωση του υπολειπόμενου καρδιαγγειακού κινδύνου, αφού επιτευχθεί ο κύριος στόχος της αγωγής. Το όφελος που αναμένεται από την αντιμετώπιση αυτών των δευτερευόντων στόχων στηρίζεται σε δεδομένα που υποστηρίζουν ότι αυτές οι παράμετροι του μεταβολισμού των λιπιδίων αποτελούν προγνωστικούς παρά-

γοντες για την εμφάνιση στεφανιαίας νόσου.

Επιθετική υπολιπιδαιμική αγωγή σε άτομα υψηλού κινδύνου Όπως ήδη αναφέρθηκε, η μελέτη JUPITER από μόνη της δεν μπορεί να υποστηρίξει την αναγκαιότητα χορήγησης επιθετικής υπολιπιδαιμικής αγωγής σε άτομα που δεν διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για την εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου. Ωστόσο, υπάρχουν αναμφισβήτητα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα της επιθετικής υπολιπιδαιμικής αγωγής σε άτομα υψηλού κινδύνου. Σύμφωνα με μια πρόσφατη μετα-ανάλυση 14 μελετών σε 18.686 διαβητικούς ασθενείς η χορήγηση στατινών συσχετίσθηκε με σημαντική ελάττωση της ολικής θνητότητας (-9%/mmol/L ελάττωσης της LDL χοληστερόλης, p=0,02), της αγγειακής θνητότητας (-13%, p=0,008), των αγγειακών συμβαμάτων (-21%/mmol/L ελάττωσης της LDL χοληστερόλης, p<0,0001), των ΑΕΕ (-21%, p=0,0002), των οξέων εμφραγμάτων του μυοκαρδίου και των στεφανιαίων θανάτων (-22%, p<0,0001) και των επεμβάσεων επαναγγείωσης (-25%, p<0,0001). Σε μια μετα-ανάλυση 42 μελετών με 121.000 ασθενείς η χορήγηση στα-

τινών συσχετίσθηκε με ελάττωση του κινδύνου εμφάνισης ΑΕΕ κατά 16%, της θνητότητας κατά 12% και των θρομβωτικών ΑΕΕ κατά 19%, χωρίς να αυξηθεί ο κίνδυνος εμφάνισης αιμορραγικών ΑΕΕ. Επιπρόσθετα, στη μελέτη Treat to New Target (TNT) η μείωση της LDL χοληστερόλης σε επίπεδα <100 mg/dL μετά από χορήγηση υψηλής δόσης ατορβαστατίνης οδήγησε σε περαιτέρω ελάττωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς υψηλού κινδύνου. Αξιοσημείωτο είναι ότι τα ευεργετικά αυτά αποτελέσματα αφορούσαν όλες τις υποομάδες ασθενών που συμμετείχαν στη μελέτη (ηλικιωμένοι, γυναίκες, διαβητικά άτομα, άτομα με μεταβολικό σύνδρομο, ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο, ασθενείς με αορτοστεφανιαία παράκαμψη με μόσχευμα).

Συμπεράσματα Η επιθετική υπολιπιδαιμική θεραπεία με στατίνες είναι απαραίτητη σε άτομα υψηλού κινδύνου για την εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου, τόσο στην πρωτογενή, όσο και στη δευτερογενή πρόληψη. Ο συνδυασμός υπολιπιδαιμικών φαρμάκων συνιστάται για την επίτευξη των στόχων της υπολιπιδαιμικής αγωγής και την ελάττωση του υπολειπόμενου καρδιαγγειακού κινδύνου.

Βιβλιογραφία

1. Peto R, Emberson J, Landray M, Baigent C, Collins R, Clare R et al. Analyses of cancer data from three ezetimibe trials. N Engl J Med 2008; 359: 1357-66.

2. Mills EJ, Rachlis B, Wu P, Devereaux PJ, Arora P, Perri D. Primary prevention of cardiovascular mortality and events with statin treatments: a network meta-analysis involving more than 65,000 patients. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 1769-81.

3. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM, Jr., Kastelein JJ et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359: 2195-207.

4. Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V, Bohm M, Cleland JG, Cornel JH et al. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N Engl J Med 2007; 357: 2248-61.

5. Grundy SM, Vega GL, Yuan Z, Battisti WP, Brady WE, Palmisano J. Effectiveness and tolerability of simvastatin plus fenofibrate for combined hyperlipidemia (the SAFARI trial). Am J Cardiol 2005; 95: 462-8.

8.Kearney PM, Blackwell L, Collins R, Keech A, Simes J, Peto R et al. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet 2008; 371: 117-25.

6. Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, Matsuzawa Y, Saito Y, Ishikawa Y et al.

Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis. Lancet 2007; 369: 1090-8.

9. O'Regan C, Wu P, Arora P, Perri D, Mills EJ. Statin therapy in stroke prevention: a meta-analysis involving 121,000 patients. Am J Med 2008; 121: 24-33.

7. Ballantyne CM, Davidson MH, McKenney J, Keller LH, Bajorunas DR, Karas RH. Comparison of the safety and efficacy of a combination tablet of niacin extended release and simvastatin vs simvastatin monotherapy in patients with increased non-HDL cholesterol (from the SEACOAST I study). Am J Cardiol 2008; 101: 1428-36.

10. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005; 352: 1425-35.

9

ΙΟΥΝΙΟΣ 2009

Οξειδωτικό Στρες και Παράγοντες Καρδιαγγειακού Κινδύνου Νίκη Κατσίκη, Απόστολος Ι. Χατζητόλιος Α’ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης,

Πίνακας συντμήσεων ICAM-1 (IntraCellular Adhesion Molecule-1)

Ενδοκυττάριο μόριο προσκόλλησης-1

VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule-1)

Μόριο προσκόλλησης των αγγειακών κυττάρων-1

TNF-α (Tumor Necrosis Factor-α)

Παράγοντας νέκρωσης του όγκου-α

MCP-1 (Monocyte Chemotactic Protein-1)

Χημειοτακτική πρωτεΐνη των μονοκυττάρων-1

bFGF (basic Fibroblast Growth Factor)

Βασικός αυξητικός παράγοντας των ινοβλαστών

PDGF (Platelet-Derived Growth Factor)

Αιμοπεταλιακός αυξητικός παράγοντας

VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)

Αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας

TGF-β (Transforming Growth Factor-β)

Μετατρεπτικός αυξητικός παράγοντας-β

NADPH oxidase

Οξειδάση του φωσφορικού νικοτιναμιδο-αδενινο-δινουκλεοτιδίου

NF-κΒ (Nuclear Factor-κΒ)

Πυρηνικός παράγοντας κΒ

PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1)

Αναστολέας του ενεργοποιητή πλασμινογόνου

PON 1 (ParaOxoNase 1)

Παραοξονάση 1

AGEs (Advanced glycation end products)

Προϊόντα προχωρημένης γλυκοσυλίωσης

ΕΙΣΑΓΩΓΗ Το οξειδωτικό στρες (ΟΣ) επιδρά με ποικίλους μοριακούς μηχανισμούς στην αθηρογένεση και ευθραυστότητα της αθηρωματικής πλάκας[1] και θεωρείται ο κοινός παράγοντας που υποκρύπτεται στους περισσότερους καθιερωμένους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου (ΠΚΚ), όπως η υπέρταση, η δυσλιπιδαιμία, η παχυσαρκία, το κάπνισμα και ο σακχαρώδης διαβήτης [2-4]. Χαρακτηριστικό είναι το γεγονός ότι τα επίπεδα ΟΣ στο πλάσμα συσχετίζονται θετικά, ενώ τα επίπεδα αντιοξειδωτικής ικανότητας αρνητικά, τόσο με την παρουσία, όσο και με τον αριθμό των ΠΚΚ κάθε ατόμου [5].

10

ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟ ΣΤΡΕΣ ΚΑΙ ΥΠΕΡΤΑΣΗ Ειδικότερα, στον ορό ασθενών με ιδιοπαθή υπέρταση διαπιστώθηκαν υψηλά επίπεδα δραστικών μορφών οξυγόνου (Reactive Oxygen Species-ROS), όπως ανιόντος του υπεροξειδίου (O2-)[6] και υπεροξειδίου του υδρογόνου (H2O2)[7] και χαμηλά επίπεδα αντιοξειδωτικών παραγόντων, όπως βιταμίνης Ε [6], μονοξειδίου του αζώτου (NO) [8], δισμουτάσης του υπεροξειδίου[9] και υπεροξειδάσης της γλουταθειόνης [10], αλλά και χαμηλή ολική αντιοξειδωτική ικανότητα [11]. Αυξημένα επίπεδα ΟΣ παρατηρούνται και στον ορό ασθενών με κακοήθη υπέρταση [12] και προεκλαμψία [13]. Βασικός είναι ο ρόλος της αγγει-

οτενσίνης II στην πρόκληση ΟΣ στους υπερτασικούς ασθενείς. Η αγγειοτενσίνη II δεν θεωρείται μόνο υπεύθυνη για τη ρύθμιση του αγγειακού τόνου, της αρτηριακής πίεσης και της ηλεκτρολυτικής ισορροπίας, αλλά και βασικός παράγοντας φλεγμονής και οξειδωτικής διεργασίας [14]. Η αγγειοτενσίνη ΙΙ συνδέεται με ειδικούς υποδοχείς της κυτταρικής επιφάνειας. Στο καρδιαγγειακό σύστημα εντοπίζονται δύο ειδών υποδοχείς της αγγειοτενσίνης ΙΙ: ΑΤ1 και ΑΤ2, με υπερίσχυση των πρώτων. Οι δύο αυτοί υποδοχείς δρουν ανταγωνιστικά μεταξύ τους [15]. Ουσιαστικά, η αγγειοτενσίνη II ασκεί τη φλεγμονώδη και οξειδωτική δράση της μέσω των ΑΤ1 υποδοχέων [16,17]. Συγκεκριμένα, προ-

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ - ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ καλεί: 1) υπερέκφραση διαφόρων μορίων προσκόλλησης (P-σελεκτίνη, E-σελεκτίνη, ICAM-1 και VCAM-1) στα ενδοθηλιακά κύτταρα18,19 και ιντεγκρινών (β2, α4, αLβ2, α4β1, VLA-4 και LFA-1) στα λευκοκύτταρα [20], 2) υπερπαραγωγή φλεγμονωδών κυτοκινών (ιντερλευκίνη-6, ιντερλευκίνη-8, ιντερλευκίνη-1 και TNF-α) και χημειοκινών (MCP-1) από τα ενδοθηλιακά, τα λεία μυϊκά κύτταρα, τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα [2125], 3) ενεργοποίηση και συσσώρευση αιμοπεταλίων και 4) υπερέκφραση αυξητικών παραγόντων, όπως bFGF, PDGF, VEGF και TGF-β [26,27]. Συνεπώς, η αγγειοτενσίνη II συμβάλλει στην προσέλκυση, προσκόλληση και διείσδυση των μονοκυττάρων στο αγγειακό τοίχωμα, στον πολλαπλασιασμό των αγγειακών κυττάρων και στην ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων. Παράλληλα, η αγγειοτενσίνη II επιδρά σε διάφορα μόρια ενδοκυττάριων οδών μεταβίβασης του σήματος, όπως φωσφολιπάση D, πρωτεϊνική κινάση C, πρωτεΐνη Rac και πρωτεΐνη Src [28], και προάγει την παραγωγή ROS, μέσω διέγερσης της έκφρασης και ενεργοποίησης της NADPH οξειδάσης 29]. Το επαγόμενο από την αγγειοτενσίνη ΙΙ ΟΣ ενεργοποιεί προφλεγμονώδεις μεταγραφικούς παράγοντες, όπως τον NF-κΒ, που είναι ο κύριος ρυθμιστής της έκφρασης φλεγμονωδών γονιδίων [30] αλλά και την απόπτωση των ενδοθηλιακών και των λείων μυϊκών κυττάρων [31]. Επομένως, η αγγειοτενσίνη ΙΙ συμμετέχει σε όλα τα στάδια ανάπτυξης και ρήξης της αθηρωματικής πλάκας, εν μέρει μέσω παραγωγής ROS. Στο Σχήμα 1 παρουσιάζεται η συμ-

βολή της αγγειοτενσίνης ΙΙ στην παθογένεια και εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης. Κλινικές μελέτες σε υπερτασικούς ασθενείς υποστηρίζουν την πιθανή αντιοξειδωτική δράση των αντιϋπερτασικών παραγόντων.

[8,32,33] Συγκεκριμένα, η χορήγηση αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης II (αΜΕΑ) [34] ανταγωνιστών των ΑΤ1 υποδοχέων της αγγειοτενσίνης [35] β-αδρενεργικών αποκλειστών [36] ή αποκλειστών των διαύλων ασβεστίου [37] ελάττωσε τα επίπεδα των ROS και αύξησε τη βιοδιαθεσιμότητα του ΝΟ στον ορό υπερτασικών ασθενών. ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟ ΣΤΡΕΣ ΚΑΙ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ Σε πολλές κλινικές μελέτες ασθενών με υπερλιπιδαιμία διαπιστώνεται η παρουσία ιδιαίτερα υψηλών επιπέδων ΟΣ, αλλά και χαμηλών επιπέδων αντιοξειδωτικής ικανότητας στον ορό των ασθενών [38-41]. Μάλιστα, τα επίπεδα ολικής και χαμηλής πυκνότητας (LDL) χοληστερόλης παρουσιάζουν θετική συσχέτιση με τα επίπεδα ΟΣ και αρνητική συσχέτιση με τα επίπεδα αντιοξειδωτικών παραγόντων στον ορό υπερλιπιδαιμικών ασθενών [42].

H δυσλιπιδαιμία θεωρείται ότι προκαλεί ΟΣ λόγω αύξησης της ευαισθησίας των λιπιδίων στην οξείδωση[43] μέσω ελάττωσης είτε της αντιοξειδωτικής ικανότητας του οργανισμού[44] είτε της δραστικότητας της PON-1,45 ενός ενζύμου που προστατεύει τις λιποπρωτεΐνες χαμηλής και υψηλής πυκνότητας (HDL) από την οξείδωση [46,47]. Παράλληλα, έχει διαπιστωθεί ότι σε συνθήκες υπερ-

λιπιδαιμίας παρατηρούνται υψηλά επίπεδα μορίων προσκόλλησης στο πλάσμα και συγκεκριμένα των μορίων ICAM-1, VCAM-1 και Ε-σελεκτίνης [48,49], γεγονός που αποδίδεται στη δράση των ROS που υπερπαράγονται [50,51]. Πιο ειδικά, η LDL-χοληστερόλη διαδραματίζει κυρίαρχο ρόλο στην αθηρογένεση μέσω της οξειδωμένης της μορφής (ox-LDL) που προκύπτει από την δράση των ROS. Συγκεκριμένα, τα μακροφάγα του αγγειακού τοιχώματος προσλαμβάνουν τις ox-LDL και μετατρέπονται στα χαρακτηριστικά για την αθηροσκλήρωση αφρώδη κύτταρα, τα οποία συσσωρεύονται στην υπενδοθηλιακή στιβάδα και δημιουργούν τον λιπώδη πυρήνα της αθηρωματικής πλάκας [52]. Ταυτόχρονα, οι ox-LDL διεγείρουν την παραγωγή χημειοτακτικών παραγόντων, όπως την MCP-1, [53,54] προφλεγμονωδών κυτοκινών, όπως ιντερλευκίνη-8 [55,56] και ιντερφερόνη γ [57], αλλά και λευκοτριενών58 από τα τοπικά ενδο- θηλιακά, λεία μυϊκά κύτταρα και μακροφάγα, με επακόλουθο τη συσσώρευση μονοκυττάρων και λεμφοκυττάρων στην περιοχή [59]. Τα μονοκύτταρα προσκολλώνται στο ενδοθήλιο λόγω της προκαλούμενης από τις ox-LDL έκφρασης ειδικών μορίων προσκόλλησης, τόσο από τα ίδια, όσο και από τα ενδοθηλιακά κύτταρα [60,61], ενώ παράλληλα παγιδεύονται στον υπενδοθηλιακό χώρο καθώς οι ox-LDL αναστέλλουν την έκφραση του μορίου CCR2 (υποδοχέα της MCP-1 πρωτεΐνης) της μεμβράνης τους [62]. Οι oxLDL διεγείρουν επίσης τη μετανάστευση των λείων μυϊκών κυττάρων του μέσου χιτώνα προς την υπενδοθηλιακή στιβάδα και τον πολλαπλασιασμό των μακροφάγων και λείων μυϊκών κυττάρων του έσω χιτώνα [63]. Τα λεία μυϊκά κύτταρα συνθέτουν και απελευθερώνουν υπενδοθηλιακά πρωτεΐνες της εξωκυττάριας ουσίας, όπως κολλαγόνο τύπου IV, πρωτεογλυκάνες και ινική, σχηματίζοντας την ινώδη κάψα που καλύπτει τον λιπώδη πυρήνα των αφρωδών κυττάρων και συμβάλλοντας με τον τρόπο αυτό στη δημιουργία της αθηρωματικής πλάκας. Επομένως, τo συνολικό αποτέλεσμα των δράσεων των ox-LDL είναι η εγκατάσταση μιας χρόνιας ανθεκτικής τοπικής φλεγμονής στο αγγειακό

11

ΙΟΥΝΙΟΣ 2009

τοίχωμα και ο σχηματισμός αθηρωματικής πλάκας. Επιπλέον όμως, οι ox-LDL διαδραματίζουν πρωτεύοντα ρόλο και στη ρύθμιση της απόπτωσης των κυττάρων του αγγειακού τοιχώματος, καθορίζοντας έμμεσα τον πληθυσμό των κυττάρων στην αθηρωματική πλάκα [64-66], ενώ συμβάλλουν και στη λέπτυνση του προστατευτικού ινώδους καλύμματος της αθηρωματικής πλάκας, καθιστώντας την ευάλωτη σε ρήξη, καθώς αναστέλλουν την παραγωγή δομικών μορίων του συνδετικού ιστού μέσω διέγερσης της απόπτωσης των λείων μυϊκών κυττάρων που φυσιολογικά τα παράγουν και προάγουν την αποδόμησή τους μέσω ενεργοποίησης ειδικών πρωτεασών, των μεταλλοπρωτεϊνασών (MMPs) [67]. Η HDL-χοληστερόλη αποτελεί σημαντικό προφυλακτικό παράγοντα έναντι της αθηροσκλήρωσης και της καρδιαγγειακής νόσου [68] και τα υψηλά επίπεδά της στο πλάσμα συσχετίζονται αντιστρόφως ανάλογα με την εμφάνιση αυτών των παθολογικών καταστάσεων [69]. Συγκεκριμένα, η HDLχοληστερόλη παρουσιάζει αντιαθηρογόνες, αντιφλεγμονώδεις και αντιοξειδωτικές ιδιότητες, καθώς εκτός από την «ανάστροφη μεταφορά χοληστερόλης» από τους περιφερικούς ιστούς στο ήπαρ και την επακόλουθη ελάττωση της συγκέντρωσής της σε αυτούς, αναστέλλει την οξείδωση της LDLχοληστερόλης και την φλεγμονώδη απάντηση [70,71]. Μάλιστα, οι αντιοξειδωτικές δράσεις της αποδίδονται στην ικανότητά της να δεσμεύει ιόντα μετάλλων και να αποσπά ROS από τις οξειδωμένες λιποπρωτεΐνες ή τις κυτταρικές μεμβράνες, ενεργώντας ως μεταφορέας, πλην της χοληστερόλης, και των ROS από τους περιφερικούς ιστούς στο ήπαρ [72-74]. Παράλληλα, η HDL-χοληστερόλη περιέχει την PON-1 και επομένως συμβάλλει έμμεσα στην προκαλούμενη από το ένζυμο υδρόλυση των οξειδωμένων λιπαρών οξέων και στη μείωση των οξειδωμένων λιπιδίων της LDL-χοληστερόλης [75], ενώ επίσης ελαττώνει την ενδοκυττάρια παραγωγή ROS μέσω αναστολής της προκαλούμενης από τον υποδοχέα του ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα οξείδωσης της LDL-χοληστερόλης [76]. Χαρακτηριστικό είναι το γεγο-

12

νός ότι η χορήγηση υπολιπιδαιμικών παραγόντων (στατινών) σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία προκαλεί βελτίωση της ενδοθηλιακής λειτουργίας μέσω διέγερσης της ενδοθηλιακής συνθετάσης και επομένως αύξησης της βιοδιαθεσιμότητας του ΝΟ [77-79], ελάττωση των επιπέδων ΟΣ μέσω αναστολής της δραστικότητας της NADPH οξειδάσης [80-84] και αύξηση της δραστικότητας της PON1 στον ορό [85]. Επιπλέον, οι στατίνες παρεμποδίζουν τον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών κυττάρων μέσω αναστολής της πρωτεΐνης Rho [79], επιβραδύνοντας το σχηματισμό της αθηρωματικής πλάκας. Ιδιαίτερα σημαντική είναι η δράση τους και στη σταθερότητα της πλάκας, καθώς περιορίζουν τη συσσώρευση λιπιδίων και μακροφάγων στις αθηροσκληρωτικές περιοχές [86], αλλά και αναστέλλουν την παραγωγή MMPs [87,88], συμβάλλοντας στην διατήρηση της ακεραιότητας της ινώδους κάψας. ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟ ΣΤΡΕΣ ΚΑΙ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ Και η παχυσαρκία συσχετίζεται με την υπερπαραγωγή ROS και την πρόκληση οξειδωτικών βλαβών στα λιπίδια, τις πρωτεΐνες και το DNA [89,90]. Πλήθος κλινικών μελετών πιστοποιεί την ύπαρξη αυξημένων επιπέδων ΟΣ, χαμηλών επιπέδων αντιοξειδωτικών παραγόντων και χαμηλής ολικής αντιοξειδωτικής ικανότητας στον ορό υπέρβαρων και παχύσαρκων ατόμων [91-94]. Ειδικότερα, όχι μόνο ο δείκτης μάζας-σώματος, αλλά και η περίμετρος μέσης και ο λόγος περιμέτρου μέσης προς περίμετρο ισχίων παρουσιάζουν θετική συσχέτιση με τα επίπεδα ορού των οξειδωμένων λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας και αρνητική συσχέτιση με τα επίπεδα αντιοξειδωτικών παραγόντων, όπως η γλουταθειόνη των ερυθροκυττάρων και η βιταμίνη C [95-98]. Φαίνεται λοιπόν ότι η κεντρική (ανδροειδής) παχυσαρκία είναι αυτή που συμβάλλει περισσότερο στην πρόκληση οξειδωτικού στρες [99]. Η υπερπαραγωγή ROS στα παχύσαρκα άτομα οφείλεται τόσο στην υπερβολική πρόσληψη τροφής, όσο και στην αύξηση του λιπώδους ιστού [100]. Η πρόσληψη και το είδος της τροφής αποτελεί

σημαντικό ερέθισμα για την παραγωγή ROS, γεγονός που πιστοποιείται από την αύξηση των επιπέδων ΟΣ και την ελάττωση των επιπέδων αντιοξειδωτικής ικανότητας που παρατηρούνται μεταγευματικά [101]. Τα ελεύθερα λι- παρά οξέα εξάλλου διεγείρουν τη σύνθεση διακυλγλυκερόλης και την ενεργοποίηση της πρωτεϊνικής κινάσης C στο μυϊκό ιστό [102], με αποτέλεσμα την αυξημένη παραγωγή ROS και την πρόκληση ΟΣ [103]. Όσον αφορά τη συμμετοχή του λιπώδους ιστού στην παραγωγή ROS, στα λιποκύτταρα παχύσαρκων ατόμων παρατηρείται υπερπαραγωγή Η2Ο2 μέσω αυξημένης έκφρασης της NADPH οξειδάσης [92], ενώ παράλληλα έχει διαπιστωθεί και διείσδυση μακροφάγων εντός του λιπώδους ιστού [104,105]. Οι ενδοκυττάρια παραγόμενες ROS διεγείρουν με τη σειρά τους τη σύνθεση της NADPH οξειδάσης και της MCP-1, διατηρώντας ένα συνεχή κύκλο παραγωγής οξειδωτικών μορίων και διείσδυσης μακροφάγων. Η «οξειδωτική επίθεση» που δέχονται τα λιπώδη κύτταρα με αυτόν τον τρόπο προκαλεί αφενός διαταραχή της παραγωγής των λιποκυτοκινών (λεπτίνη, αδιπονεκτίνη, ρεζιστίνη, TNF-α και PAI-1) και αφετέρου, μέσω της απελευθέρωσης των ROS στη κυκλοφορία, αντίσταση στην ινσουλίνη στους σκελετικούς μυς, διαταραχή της έκκρισης ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του παγκρέατος και αγγειακές επιπλοκές του συστηματικού ΟΣ, όπως αθηροσκλήρωση, αγγειοσύσπαση και υπέρταση [92]. Αξίζει να σημειωθεί ότι στην παχυσαρκία παρατηρείται επίσης διέγερση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης[106] και επομένως αυξημένη παραγωγή αγγειοτενσίνης ΙΙ, η οποία όπως προαναφέρθηκε ενεργοποιεί την NADPH οξειδάση και προκαλεί υπερπαραγωγή Ο2- [23]. Εξάλλου, η παχυσαρκία σχετίζεται με την πρόκληση αντίστασης στην ινσουλίνη 107, για την οποία είναι γνωστό ότι μπορεί να προκληθεί από τις ROS μέσω παρεμπόδισης της κυτταρικής πρόσληψης της γλυκόζης και της ενδοκυττάριας σηματοδοτικής οδού της ινσουλίνης [108-109]. Στο Σχήμα 2 παρουσιάζεται η συμβολή του προκαλούμενου από την

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ - ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ παχυσαρκία ΟΣ στην παθογένεια της αντίστασης στην ινσουλίνη. Αλλά και η ίδια η ινσουλίνη διεγείρει την παραγωγή Η2Ο2 από τα λιπώδη κύτταρα, εγκαθιστώντας ένα φαύλο κύκλο ΟΣ και αντίστασης στην ινσουλίνη [110]. Η απώλεια βάρους με υποθερμιδική δίαιτα προκαλεί σημαντική μείωση των επιπέδων ΟΣ και αύξηση της αντιοξειδωτικής ικανότητας στον ορό παχύσαρκων ατόμων [111-114]. Εκτός από την ελάττωση του λιπώδους ιστού, η «αντιοξειδωτική» δράση της δίαιτας μπορεί να αποδοθεί στην προκαλούμενη επιβράδυνση του μεταβολισμού και στη μείωση των επιπέδων των θυρεοειδικών ορμονών στον ορό, με αποτέλεσμα τον περιορισμό της δραστικότητας της NADPH οξειδάσης των μονοκυττάρων και των πολυμορφοπύρηνων λευκοκυττάρων [89,115]. Ευεργετικά δρα και η πλούσια σε φρούτα και λαχανικά διατροφή [116], καθώς και η λήψη αντιοξειδωτικών βιταμινών [117,118].

ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟ ΣΤΡΕΣ ΚΑΙ ΚΑΠΝΙΣΜΑ Το κάπνισμα ενοχοποιείται για την παραγωγή ROS [119,120]. Οι καπνιστές παρουσιάζουν ιδιαίτερα υψηλά επίπεδα ΟΣ και χαμηλή ολική αντιοξειδωτική ικανότητα ορού [121-123]. Μάλιστα, έχει διαπιστωθεί ότι η διάρκεια του καπνίσματος και ο ημερήσιος αριθμός τσιγάρων που καπνίζονται παρουσιάζουν θετική συσχέτιση με τα επίπεδα ΟΣ και αρνητική με τα επίπεδα αντιοξειδωτικής ικανότητας [124]. Η συγκέντρωση διάφο- ρων αντιοξειδωτικών παραγόντων (ασκορβικό οξύ, α-τοκοφερόλη, αναχθείσα γλουταθειόνη και ερυθροκυτταρική δισμουτάση του υπεροξειδίου) είναι χαρακτηριστικά χαμηλή στους καπνιστές [125-127], όπως και η δραστηριότητα της PON1 [128]. Στους παθητικούς καπνιστές διαπιστώνονται επίσης αυξημένα επίπεδα ΟΣ και χαμηλά επίπεδα αντιοξειδωτικών παραγόντων [129],

τα οποία μετά από συχνή έκθεση στον καπνό του τσιγάρου φτάνουν τα επίπεδα των καπνιστών [130]. Τα υψηλά επίπεδα ΟΣ στους καπνιστές οφείλονται στα πολλά και σταθερά οξειδωτικά συστατικά που περιέχει ο καπνός του τσιγάρου [131], τα οποία προκαλούν οξείδωση των λιπιδίων [132,133], των πρωτεϊνών [134] και του DNA, [135] ενεργοποιούν την πρωτεΐνη AP-1 [136] και διεγείρουν την έκκριση ιντερλευκίνης-8 από τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα [137], με αποτέλεσμα την εγκατάσταση ενός φαύλου κύκλου οξειδωτικής και φλεγμονώδους διαταραχής [138]. Αλλά και τοπικοί αιμοδυναμικοί παράγοντες, όπως οι διατμητικές δυνάμεις (shear stress), διεγείρουν την έκφραση της NADPH οξειδάσης και επομένως την παραγωγή Ο2- από τα ενδοθηλιακά κύτταρα του πνεύμονα [139]. Τα βλαπτικά συστατικά του καπνού ενοχοποιούνται και για την ελάττωση των επιπέδων των αντιοξειδωτικών ουσιών, όπως της α- και γ-τοκοφερόλης, του ασκορβικού οξέος και των καροτενοειδών [140]. Ειδικότερα, όσον αφο- ρά τις τοκοφερόλες, ο καπνός του τσιγάρου αναστέλλει το μεταβολισμό μέσω του P450 κυτοχρώματος της α-τοκοφερόλης και διε- γείρει τη νιτροσυλίωση της γ-τοκοφερόλης [141, 142]. Η διακοπή του καπνίσματος αποκαθιστά σταδιακά την ισορροπία στο οξειδωτικό-αντιοξειδωτικό σύστημα του οργανισμού [124, 143,144]. Ωστόσο τυχόν επανέναρξη του καπνίσματος επαναφέρει γρήγορα την αρχική διαταραχή στα επίπεδα ΟΣ και αντιοξειδωτικής ικανότητας [145]. ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟ ΣΤΡΕΣ ΚΑΙ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ

Σχήμα 2. Συμβολή του προκαλούμενου από την παχυσαρκία οξειδωτικού στρες στην παθογένεια της αντίστασης στην ινσουλίνη. (Dandona P, Aljada A, Chaudhuri A, Mohanty P, Garg R. Metabolic syndrome: a comprehensive perspective based on interactions between obesity, diabetes and inflammation. Circullation 2005;11:1448-54) ROS: δραστικές μορφές οξυγόνου, p47: υποομάδα της NA(P)H οξειδάσης, NFκB: πυρηνικός παράγοντας κΒ, AP-1: ενεργοποιητική πρωτεΐνη-1, MMPS: μεταλλοπρωτεϊνάσες, Egr-1: μεταγραφικός παράγοντας early growth response gene-1, TF: ιστικός παράγοντας, PAI-1: αναστολέας του ιστικού ενεργοποιητή πλασμινογόνου, IRS-1: υπόστρωμα υποδοχέα ινσουλίνης

Τέλος, και οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη είτε τύπου 1 είτε τύπου 2 παρουσιάζουν αυξημένα επίπεδα ΟΣ και μειωμένη αντιοξειδωτική ικανότητα [146-148]. Μάλιστα έχει διαπιστωθεί ότι τα επίπεδα ΟΣ είναι ήδη υψηλά στα άτομα με διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη [149,150] και ότι όσο μεγαλύτερη είναι η χρονική διάρκεια της νόσου και πιο ανεπαρκής ο γλυκαιμικός έλεγχος, τόσο πιο αυξημένο είναι το ΟΣ [151,152]. Τα υψηλά επίπεδα ΟΣ που πα-

13

ΙΟΥΝΙΟΣ 2009

ρατηρούνται στο σακχαρώδη διαβήτη οφείλονται στην υπερ- γλυκαιμία, η οποία διεγείρει την παραγωγή Ο2- [153,154] και την έκφραση ΝFκΒ [155]. Είναι γνωστό ότι η γλυκόζη διέρχεται τη μεμβράνη των ενδοθηλιακών κυττάρων με έναν ανεξάρτητο από την ινσουλίνη μηχανισμό διευκολυνόμενης διάχυσης μέσω του επιφανειακού υποδοχέα GLUT1. Σε συνθήκες υπεργλυκαιμίας, η υψηλή ενδοκυττάρια συγκέντρωση της γλυκόζης προκαλεί, μέσω του μεταβολικού δρόμου της γλυκόλυσης, υπερπαραγωγή πυρουβικού οξέος, το οποίο εισέρχεται στα μιτοχόνδρια και συνδέεται με το σύμπλεγμα ΙΙ της αναπνευστικής αλύσου, θέτοντάς την σε λειτουργία. Καθώς η μιτοχονδριακή αναπνοή αποτελεί μια από τις κυριότερες ενδοκυττάριες πηγές Ο2, η συνεχής ενεργοποίησή της από το υπερπαραγόμενο πυρουβικό οξύ οδηγεί σε υπερπαραγωγή Ο2και επομένως υψηλά επίπεδα ΟΣ στον οργανισμό.[156] Πρόσφατα διαπιστώθηκε ότι και η παροδική υπεργλυκαιμία, όπως η μεταγευματική, συμβάλλει σημαντικά στην πρόκληση ΟΣ [157,158], ίσως μάλιστα περισσότερο από τη χρόνια υπεργλυκαιμία [159]. Εξάλλου, καθώς σε συνθήκες ΟΣ διεγείρεται η έκφραση του υποδοχέα GLUT1 [160] και ενεργοποιείται η NADPH οξειδάση [161], εγκαθίσταται ένας φαύλος κύκλος ενδοκυττάριας υπεργλυκαιμίας και υπερπαραγωγής ROS. Τα AGEs, τα οποία προέρχονται από μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις κυτταρικών πρωτεϊνών, ενοχοποιούνται επίσης για την παραγωγή ROS [157]. Ειδικότερα, όταν τα AGEs συνδεθούν με τους κυτταρικούς υποδοχείς τους (RAGEs), ενεργοποιούν τη NADPH οξειδάση [162] και ελαττώνουν τα επίπεδα της αναχθείσας γλουταθειόνης. Οι παραγόμενες με τους ανωτέρω μηχανισμούς (υπεργλυκαιμία και AGEs) ROS προκαλούν αντίσταση στην ινσουλίνη [164] και δυσλειτουργία των β-κυττάρων του παγκρέατος [165], συμβάλλοντας άμεσα στην εξέλιξη του σακχαρώδη διαβήτη [166,167]. αλλά και στην πρόκληση των ποικίλων επιπλοκών του [168,169]. Ειδικότερα, οι ROS ενεργοποιούν διάφορες κινάσες, όπως cJun, p38, IκB και ERK [160], οι

14

οποίες επιδρούν ανασταλτικά στην ενδοκυττάρια οδό σηματοδότησης της ινσουλίνης. Συγκεκριμένα φωσφορυλιώνουν τις θέσεις σερίνης/θρεονίνης των μεμβρανικών υποστρωμάτων του υποδοχέα της ινσουλίνης (IRS-1 και IRS-2) [102], παρεμποδίζοντας με αυτόν τον τρόπο τη μετακίνηση του υποδοχέα GLUT4 στην κυτταρική επιφάνεια [170] και καθιστώντας αδύνατη την είσοδο της γλυκόζης στα κύτταρα του μυικού και λιπώδους ιστού [171]. Στα β-κύτταρα του παγκρέατος, το ΟΣ μέσω ενεργοποίησης της c-Jun κινάσης αναστέλλει τη σύνθεση [172] και έκκριση της ινσουλίνης [173], ενώ ταυτόχρονα διεγείρει την απόπτωσή τους [105,170]. Μάλιστα, διαπιστώθηκε ότι η προσθήκη αντιοξειδωτικών ουσιών σε καλλιέργεια παγκρεατικών κυττάρων αυξάνει την έκφραση του mRNA της ινσουλίνης και επομένως την ενδοκυττάρια συγκέντρωσή της, ενώ παράλληλα

αναστέλλει το μηχανισμό της απόπτωσης [174,175]. Ιδιαίτερα σημαντικός φαίνεται να είναι ο ρόλος του ΟΣ και στην παθογένεια των διαβητικών επιπλοκών. Χαρακτηριστικό είναι το γεγονός ότι σε μερικές προοπτικές μελέτες τα επίπεδα ΟΣ συσχετίζονται θετικά με τον καρδιαγγειακό κίνδυνο [176,177] και την εμφάνιση μικρο- και μακροαγγειακών επιπλοκών στους διαβητικούς [178]. Τα μεσαγγειακά κύτ ταρα του σπειράματος, τα περικύτταρα του αμφιβληστροειδούς και τα νευρογλοιακά κύτταρα διαβητικών ασθενών υφίστανται υπό την επίδραση των ROS οξειδωτικές μεταβολές, οι οποίες προκαλούν τη δυσλειτουργία τους και την εμφάνιση διαβητικής νεφροπάθειας, αμφιβληστροειδοπάθειας και νευροπάθειας αντίστοιχα [179-181]. Ωστόσο, το κύριο χαρακτηριστικό των μικρο- και μακροαγγειακών διαβητικών επιπλοκών είναι η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία,

Σχήμα 3. Συμβολή του προκαλούμενου από την υπεργλυκαιμία οξειδωτικού στρες στην παθογένεια των διαβητικών επιπλοκών. (Ceriello A. New insights on oxidative stress and diabetic complications may lead to a «causal» antioxidant therapy. Diabetes Care 2003; 26: 1589-96) AGEs: τελικά προϊόντα ενζυμικής γλυκοσυλίωσης, Ο2-: ανιόν του υπεροξειδίου, ΝΟ: μονοξείδιο του αζώτου, iNOS: επαγώγιμη συνθετάση του μονοξειδίου, eNOS: ενδοθηλιακή συνθετάση του μονοξειδίου, PKC: πρωτεϊνική κινάση C, NFκB: πυρηνικός παράγοντας κΒ, PARP: πολύ-(ADP)-ριβοζο- πολυμεράση, NAD: νικοτιναμιδο-αδενινο-δινουκλεοτίδιο

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ - ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ προστατεύει από την εμφάνιση διαβητικών επιπλοκών, όπως νεφροπάθειας [194]. Παράλληλα, η ινσουλίνη αποτελεί και αντιαποπτωτικό παράγοντα των ενδοθηλιακών κυττάρων [195], των λείων μυϊκών κυττάρων [196] και των μονοκυττάρων [197], μέσω ενεργοποίησης της οδού της κινάσης της φωσφατιδυλοϊνοσιτόλης 3 και της πρωτεϊνικής κινάσης Β [198]. Επομένως, δρα αγγειοπροστατευτικά και μέσω της σταθερότητας των αθηρωματικών πλακών [199]. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ

Σχήμα 4. Συμβολή του οξειδωτικού στρες στη ρύθμιση των μοριακών μηχανισμών δράσης των κυριότερων καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου. (Kunsch C, Medford RM. Oxidative stress as a regulator of gene expression in the vasculature. Circ Res 1999; 85: 753-66)

[182] η οποία αποδίδεται στη δράση των ROS [52]. Συγκεκριμένα, το ΟΣ αφενός καταναλώνει το αγγειοπροστατευτικό ΝΟ μέσω της αντίδρασης σχηματισμού του περοξυνιτρίτη [183], αφετέρου προκαλεί θραύσεις στο πυρηνικό DNA, οι οποίες ενεργοποιούν την πολύ-ADP-ριβοζοπολυμεράση, με αποτέλεσμα την επιβράδυνση της γλυκόλυσης, της μιτοχονδριακής αναπνοής και της ενδοκυττάριας παραγωγής ATP. Με αυτόν τον τρόπο προκαλείται δυσλειτουργία και απόπτωση των ενδοθηλιακών κυττάρων [184]. Ουσιαστικά, οι ROS ενεργοποιούν όλες τις ενδοκυττάριες οδούς σηματοδότησης που συμβάλλουν στην πρόκληση των διαβητικών επιπλοκών, δηλαδή την οδό των πολυολών, της πρωτεϊνικής κινάσης C, της εξοζαμίνης και του NF-κΒ [185]. Στο Σχήμα 3 παρουσιάζεται η δράση του προκα-

λούμενου από την υπεργλυκαιμία ΟΣ στην παθογένεια των διαβητικών επιπλοκών. Ενδιαφέρον είναι το γεγονός ότι όλα τα θεραπευτικά μέτρα αντιμετώπισης του σακχαρώδη διαβήτη παρουσιάζουν και αντιοξειδωτική δράση. Συγκεκριμένα, τόσο ο συνδυασμός δίαιτας και σωματικής άσκησης [186], όσο και οι διάφοροι υπογλυκαιμικοί φαρμακευτικοί παράγοντες, όπως οι σουλφονυλουρίες [187], η μετφορμίνη [188], οι θειαζολιδινεδιόνες [189], οι μεγλιτιδίνες [190] και η ινσουλίνη [191], ελαττώνουν τα επίπεδα ΟΣ ή/και αυξάνουν την αντιοξειδωτική ικανότητα του οργανισμού. Μάλιστα, παρατηρήθηκε ότι και η χορήγηση αντιοξειδωτικών ουσιών, όπως α-τοκοφερόλης, ασκορβικού οξέος ή βκαροτένιου, βελτιώνει το γλυκαιμικό έλεγχο και την ευαισθησία στην ινσουλίνη [192,193], αλλά και

Τόσο η συχνή συνύπαρξη ΠΚΚ και η κατά συνέπεια ανάγκη εκτίμησης του συνολικού κινδύνου [200203], όσο και τα θεαματικά αποτελέσματα μεγάλων κλινικών μελετών (HPS και STENO-2) με συνολική βελτίωση της πρόγνωσης των ασθενών μετά από φαρμακευτική προληπτική παρέμβαση έναντι περισσοτέρων παραγόντων κινδύνου [203,204], επισημαίνουν την ανάγκη αναγνώρισης κοινών παθογενετικών καταβολών των διαφόρων ΠΚΚ και την εξεύρεση όσο το δυνατόν πρωϊμότερων διαγνωστικών και προγνωστικών δεικτών της καρδιαγγειακής νόσου. Εξάλλου, με βάση τα όσα εξετέθησαν παραπάνω, γίνεται αντιληπτή η καίρια συμβολή του ΟΣ στους μοριακούς μηχανισμούς δράσης των κυριότερων ΠΚΚ (Σχήμα 4), γεγονός που ενισχύει τον κυρίαρχο ρόλο που κατέχει στην παθογένεση και εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης, η οποία και αποτελεί τον κοινό παρανομαστή της καρδιαγγειακής νόσου, ανεξάρτητα από τις επιμέρους εκδηλώσεις της [205].

Βιβλιογραφία 1. Napoli C, de Nigris F, Palinski W. Multiple role of reactive oxygen species in the arterial wall. J Cell Biochem 2001; 82: 674-82.

2. Morrow JD. Quantification of isoprostanes as indices of oxidant stress and the risk of atherosclerosis in humans.

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25: 279-86.

3. Sharma SB, Dwivedi S, Kumar N, Prabhu KM, Madan N. Studies on oxidative stress, serum iron and iron binding capacity in subjects prone to the risk of coronary artery disease. Indian Heart J 2000; 52: 583-6.

5. Vassalle C, Petrozzi L, Botto N, Andreassi MG, Zucchelli GC. Oxidative stress and its association with coronary artery disease and different atherogenic risk factors. J Intern Med 2004; 256: 308-15.

4. Grattagliano I, Palmieri VO, Portincasa P, Moschetta A, Palasciano G. Oxidative stress-induced risk factors associated with the metabolic syndrome: a unifying hypothesis. J Nutr Biochem 2008; 19: 491-504.

6. Kumar KV, Das UN. Are free radicals involved in the pathobiology of human essential hypertension? Free Radic Res Commun 1993; 19: 59-66.

15

ΙΟΥΝΙΟΣ 2009 7. Lacy F, Kailasam MT, O'Connor DT, Schmid-Schonbein GW, Parmer RJ. Plasma hydrogen peroxide production in human essential hypertension: role of heredity, gender and ethnicity. Hypertension 2000; 36: 878-84.

8. Touyz RM. Reactive oxygen species, vascular oxidative stress, and redox signalling in hypertension: what is the clinical significance? Hypertension 2004; 44: 248-52.

9. Russo C, Olivieri O, Girelli D, et al. Antioxidant status and lipid peroxidation in patietns with essential hypertension.

J Hypertens 1998; 16: 1267-71.

10. Pedro-Botet J, Covas MI, Martin S, Rubies-Prat J. Decreased endogenous antioxidant enzymatic status in essential hypertension. J Hum Hypertens 2000; 14: 343-5.

11. Ghiadoni L, Magagna A, Versari D, et al. Different effect of antihypertensive drugs on conduit artery endothelial function. Hypertension 2003; 41: 12816.

12. Lip GY, Edmunds E, Nuttall SL, Landray MJ, Blann AD, Beevers DG. Oxidative stress in malignant and non-malignant phase hypertension. J Hum Hypertens 2002; 16: 333-6.

13. Lee VM, Quinn PA, Jennings SC, Ng LL. Neutrophil activation and production of reactive oxygen species in preeclampsia. J Hypertens 2003; 21: 395-402.

14. Cheng ZJ, Vapaatalo H, Mervaala E. Angiotensin II and vascular inflammation. Med Sci Monit 2005; 11: RA194205.

15. De Gasparo M, Catt KJ, Inagami T, et al. International union of pharmacology.XXIII. The angiotensin II receptors.

Pharmacol Rev 2000; 52: 415-72.

16. Griendling KK, Ushio-Fukai M. Reactive oxygen species as mediators of angiotensin II signalling. Regul Pept 2000; 91: 21-7.

17. Romero JC, Reckelhoff JF: State-ofthe-Art lecture. Role of angiotensin and oxidative stress in essential hypertension. Hypertension 1999; 34: 943-9.

18. Piqueras L, Kubes P, Alvarez A, et al.

Angiotensin II induces leukocyte endothelial cell interactions in vivo via AT(1) and AT(2) receptor-mediated P-selectin upregulation. Circulation 2000; 102: 2118-23.

19. Prasad A, Koh KK, Schenke WH, et al.

Role of angiotensin II type 1 receptor in the regulation of cellular adhesion molecules in atherosclerosis. Am Heart J 2001; 142: 248-53.

20. Alvarez A, Cerda-Nicolas M, Naim Abu NY, et al. Direct evidence of leukocyte adhesion in arterioles by angiotensin II. Blood 2004; 104: 402-8.

21. Ni W, Kitamoto S, Ishibashi, et al. Monocyte chemoattractant protein-1 is an essential inflammatory mediator in angiotensin II-induced progression of established atherosclerosis in hypercholesterolemic mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24: 534-9.

22. Schieffer B, Schieffer E, Hilfiker-Kleiner D, et al. Expression of angiotensin II and interleukin 6 in human coronary atherosclerotic plaques: potential implications for inflammation and plaque instability. Circulation 2000; 101: 1372-8.

16

23. Brasier AR, Recinos A III, Eledrisi MS. Vascular inflammation and the reninangiotensin system. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 1257-66.

24. Nomura S, Shouzu A, Omoto S, et al.

Effects of losartan and simvastatin on monocyte-derived microparticles in hypertensive patients with and without type 2 diabetes mellitus. Clin Appl Thromb Hemost 2004; 10: 133-41.

25. Lopez-Farre A, Sanchez DM, Monton M, et al. Angiotensin II AT(1) receptor antagonists and platelet activation. Nephrol Dial Transplant 2001; 16 (Suppl.1): 45-9.

26. Wolf G, Wenzel UO. Angiotensin II and Cell Cycle Regulation. Hypertension 2004; 43: 693-8.

27. Cottone S, Vadala A, Vell MC, et al.

Changes of plasma endothelin and growth factor levels, and of left ventricular mass, after chronic AT1-receptor blockade in human hypertension. Am J Hypertens 1998; 11: 548-53.

28. Seshiah PN, Weber DS, Rocic P, et al.

Angiotensin II stimulation of NAD(P)H oxidase activity: upstream mediators.

Circ Res 2002; 91: 406-13.

29. Rueckschloss U, Quinn MT, Holtz J, Morawietz H. Dose-dependent regulation of NAD(P)H oxidase expression by angiotensin II in human endothelial cells. Protective effect of angiotensin II type I receptor blockade in patients with coronary artery disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 184551.

30. Costanzo A, Moretti F, Burgio VL, et al.

Endothelial activation by angiotensin II through NFkappaB and p38 pathways: Involvement of NFkappaB-inducible kinase (NIK), free oxygen radicals, and selective inhibition by aspirin. J Cell Physiol 2003; 195: 402-10.

31. Werner N, Nickenig G. AT1 receptors in atherosclerosis: biological effects including growth, angiogenesis and apoptosis. Eur Heart J Supplements 2003; 5 (Suppl A): A9-A13.

32. Flammer AJ, Hermann F, Wiesli P, et al. Effects of losartan, compared with atenolol, on endothelial function and oxidative stress in patients with type 2 diabetes and hypertension. J Hypertens 2007; 25: 785-91.

33. Dohi Y, Ohashi M, Sugiyama M, Takase H, Sato K, Ueda R. Candesartan reduces oxidative stress and inflammation in patients with essential hypertension. Hypertens Res 2003; 26: 691-7.

34. Ruschitzka F, Noll G, Luscher TF. Angiotensin converting enzyme inhibitors and vascular protection in hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1999; 34 Suppl 1: S3-S12.

35. Yoshida J, Yamamoto K, Mano T, et al.

AT1 receptor blocker added to ACE inhibitor provides benefits at advanced stage of hypertensive diastolic heart failure. Hypertension 2004; 43: 686-91.

36. Fratta Pasini A, Garbin U, Nava MC, et al. Nebivolol decreases oxidative stress in essential hypertensive patients and increases nitric oxide by reducing its oxidative inactivation. J Hypertens 2005; 23: 589-96.

37. Godfraind T. Antioxidant effects and the therapeutic mode of action of calcium channel blockers in hypertension

and atherosclerosis. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2005; 360: 225972.

38. Ferroni P, Basili S, Falco A, Davi G. Oxidant stress and platelet activation in hypercholesterolemia. Antioxid Redox Signal 2004; 6: 747-56.

39. Yoshino G, Hirano T, Kazumi T, Takemoto M, Ohashi N. Fluvastatin increases LDL particle size and reduces oxidative stress in patients with hyperlipidemia. J Atheroscler Thromb 2003; 10: 343-7.

40. Lankin VZ, Lisina MO, Arzamastseva NE et al. Oxidative stress in atherosclerosis and diabetes. Bull Exp Biol Med 2005; 140: 41-3.

41. Shin MJ, Park E, Lee JH, Chung N. Relationship between insulin resistance and lipid peroxidation and antioxidant vitamins in hypercholesterolemic patients. Ann Nutr Metab 2006; 50: 11520.

42. Moriel P, Plavnik FL, Zanella MT, Bertolami MC, Abdalla DS. Lipid peroxidation and antioxidants in hyperlipidemia and hypertension. Biol Res 2000; 33: 105-12.

43. Mills DE, Murthy M, Galey WR. Dietary fatty acids, membrane transport and oxidative sensitivity in human erythrocytes. Lipids 1995; 30: 657-66.

44. Accinni R, Rosina M, Bamonti F et al.

Effects of combined dietary supplementation on oxidative and inflammatory status in dyslipidemic subjects.

Nutr Metab Cardiovasc Dis 2006; 16: 121-7.

45. Mackness ΜΙ, Durrington PN, Ayup A, Mackness B. Low serum paraoxonase: a risk factor for atherosclerotic disease. Curr Opp Lipidol 1999; 119/120: 389-97.

46. Mackness B, Mackness MI, Arrol S, Turkie W, Durrington PN. Effect of the human serum paraoxonase 55 and 192 genetic polymorphisms on the protection by high density lipoprotein against low density lipoprotein oxidative modification. FEBS Lett 1998; 423: 57-60.

47. Karakaya A, Ibis S, Kural T, Kose SK, Karakaya AE. Serum paraoxonase activity and phenotype distribution in Turkish subjects with coronary heart disease and its relationship to serum lipids and lipoproteins. Chem Biol Interact 1999; 118: 193-200.

48. Kowalski J, Okopien B, Madej A et al.

Levels of sICAM-1, sVCAM-1 and MCP1 in patients with hyperlipoproteinemia IIa and IIb. Int J Clin Pharmacol Ther 2001; 39: 48-52.

49. Sampietro T, Tuoni M, Ferdeghini M et al. Plasma cholesterol regulates soluble cell adhesion molecule expression in familial hypercholesterolemia. Circulation 1997; 96: 1381-5.

50. Ceriello A, Quagliaro L, Piconi L et al.

Effect of postprandial hypertriglyceridemia and hyperglycemia on circulating adhesion molecules and oxidative stress generation and the possible role of simvastatin treatment. Diabetes 2004; 53: 701-10.

51. Nappo F, Esposito K, Cioffi M et al. Postprandial endothelial activation in healthy subjects and in type 2 diabetic patients: role of fat and carbohydrate

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ - ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ meals. J AM Coll Cardiol 2002; 39: 1145-50.

52. Boullier A, Bird DA, Chang MK, et al.

Scavenger receptors, oxidized LDL and atherosclerosis. Ann N Y Acad Sci 2001; 947: 214-22.

53. Gu L, Tseng SC, Rollins BJ. Monocyte chemoattractant protein-1. Chem Immunol 1999; 72: 7-29.

54. Miller YI, Viriyakosol S, Worrall DS, Boullier A, Butler S, Witztum JL. Toll-like receptor 4-dependent and -independent cytokine secretion induced by minimally oxidized low-density lipoprotein in macrophages. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25: 12139.

55. Lee H, Shi W, Tontonoz P, et al. Role for peroxisome proliferators-activated receptor alpha in oxidized phospholipid-induced synthesis of monocyte chemotactic protein-1 and interleukin-8 by endothelial cells. Circ Res 2000; 87: 516-21.

56. Walton KA, Hsieh X, Gharavi N, et al.

Receptors involved in the oxidized 1palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3phosphorylcholine-mediated synthesis of interleukin-8. A role for Toll-like receptor 4 and a glycosylphosphatidylinositol-anchored protein. J Biol Chem 2003; 278: 29661-6.

57. Mach F, Sauty A, Iarossi AS, et al. Differential expression of three T lymphocyte-activating CXC chemokines by human atheroma-associated cells. J Clin Invest 1999; 104: 1041-50.

58. Aiello RJ, Bourassa PA, Lindsey S, Weng W, Freeman A, Showell HJ. Leukotriene B4 receptor antagonism reduces monocytic foam cells in mice.

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 443-9.

59. Quehenberger O. Thematic review series: the immune system and atherogenesis. Molecular mechanisms regulating monocyte recruitment in atherosclerosis. J Lipid Res 2005; 46: 1582-90.

60. Krieglstein CF, Granger DN. Adhesion molecules and their role in vascular disease. Am J Hypertens 2001; 14: 44S54S. 61. Kokura S, Wolf RE, Yoshikawa T, Granger DN, Aw TY. Molecular mechanisms of neutrophil-endothelial cell adhesion induced by redox imbalance.

Circ Res 1999; 84: 516-24.

62. Han KH, Chang MK, Boullier A, et al.

Oxidized LDL reduces monocyte CCR2 expression through pathways involving peroxisome proliferators-activated receptor γ. J Cin Invest 2000; 106: 793-802.

63. Griendling KK, Sorescu D, Lassegue B, Ushio-Fukai M. Modulation of protein kinase activity and gene expression by reactive oxygen species and their role in vascular physiology and pathophysiology. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20: 2175-83.

64. Kockx MM, Herman AG. Apoptosis in atherosclerosis: beneficial or detrimental? Cardiovasc Res 2000; 45: 736-46.

65. Irani K. Oxidant signaling in vascular cell growth, death and survival. A review of the roles of reactive oxygen species in smooth muscle and endoth-

elial cell mitogenic and apoptotic signaling. Circ Res 2000; 87: 179-83.

66. Martinet W, Schrijvers DM, De Meyer RY, et al. Gene expression profiling of apoptosis-related genes in human atherosclerosis Upregulstion of death-associated proteins. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 2023-9.

67. Rajagopalan S, Meng XP, Ramasamy S, Harrison DG, Galis ZS. Reactive oxygen species produced by macrophage-derived foam cells regulate the activity of vascular matrix metalloproteinases in vitro: implications for atherosclerotic plaque stability. J Clin Invest 1996; 98: 2572-9.

68. Negre-Salvayre A, Dousset N, Ferretti G, Bacchetti T, Curatola G, Salvayre R. Antioxidant and cytoprotective properties of high-density lipoproteins in vascular cells. Free Radic Biol Med 2006; 41: 1031-40.

69. Assmann G, Nofer JR. Atheroprotective effects of high-density lipoproteins.

Annu Rev Med 2003; 54: 321-41.

70. Nofer JR, Kehrel B, Fobker M, Levkau B, Assmann G, von Eckardstein A. HDL and atherosclerosis: beyond reverse cholesterol transport. Atherosclerosis 2002; 161: 1-16.

71. Mertens A, Holvoct P. Oxidized LDL and HDL: antagonists in atherothrombosis. FASEB J 2001; 12: 2073-84.

72. Kunitake ST, Jarvis MR, Hamilton RL, Kane JP. Binding of transition metals by apolipoprotein A-I-containing lipoproteins: inhibition of oxidation of low density lipoproteins. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 6993-7.

73. Klimov AN, Kozhevnikova KA, Kuzmin AA, Kuznetsov AS, Belova EV. On the ability of high density lipoproteins to remove phospholipid peroxidation products from erythrocyte membranes.

Biochemistry 2001; 66: 300-4.

74. Navab M, Berliner JA, Subbanagounder G, Hama SY. HDL and the inflammatory response induced by LDL-derived oxidized phospholipids.

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21: 481-8.

75. Aviram M, Rosenblat M. Paraoxonases 1,2 and 3, oxidative stress and macrophage foam cell during atherosclerosis development. Free Radic Biol Med 2004; 37: 1304-16.

76. Robbesyn F, Auge N, Vindis C, et al.

High density lipoproteins prevent the oxidized low density lipoprotein-induced endothelial growth factor receptor activation and subsequent matrix metalloproteinase-2 upregulation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25: 1206-12.

77. John S, Schneider MP, Delles C, Jacobi J, Schmieder RE. Lipid-independent effects of statins on endothelial function and bioavailability of nitric oxide in hypercholesterolemic patiens.

Am Heart J 2005; 149: 473.

78. Haendeler J, Hoffmann J, Zeiher AM, Dimmeler S. Antioxidant effect of statins via S-nitrosylation and activation of thioredoxin in endothelial cells: a novel vasculoprotective function of statins.

Circulation 2004; 110: 856-61.

79. Takemoto M, Liao JK. Pleiotropic effects of 3-hydroxy-3-methylglutaryl co-

enzyme A reductase inhibitors. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21: 17129.

80. Leu HB, Wu CC, Wu TC, Lin SJ, Chen JW. Fluvastatin reduces oxidative stress, decreases serum monocyte chemotactic protein-1 level and improves endothelial fynction in patients with hypercholesterolemia. J Formos Med Assoc 2004; 103: 914-20.

81. Miwa S, Watada H, Omura C et al.

Anti-oxidative effect of fluvastatin in hyperlipidemic type 2 diabetic patients.

Endocr J 2005; 52: 259-64.

82. Rubba P. Effects of atorvastatin on the different phases of atherogenesis.

Drugs 2007; 67 Suppl 1: 17-27.

83. Lahera V, Goicoechea M, de Vinuesa SG, et al. Endothelial dysfunction, oxidative stress and inflammation in atherosclerosis: beneficial effects of statins.

Curr Med Chem 2007; 14: 243-8.

84. Shishehbor MH, Brennan ML, Aviles RJ, et al. Statins promote potent systemic antioxidant effects through specific inflammatory pathways. Circulation 2003; 108: 426-31.

85. Kural BV, Orem C, Uydu HA, Alver A, Orem A. The effects of lipid-lowering therapy on paraoxonase activities and their relationships with the oxidant-antioxidant system in patients with dyslipidemia. Coron Artery Dis 2004; 15: 277-83.

86. Crisby M, Nordin-Fredriksson G, Shah PK, Yano J, Zhu J, Nilsson J. Pravastatin treatment increases collagen content and decreases lipid content, inflammation, metalloproteinases and cell death in human carotid plaques: implications for plaque stabilization.

Circulation 2001; 103: 926-33.

87. Fukumoto Y, Libby P, Rabkin E, et al.

Statins alter smooth muscle cell accumulation and collagen content in established atheroma of Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits. Circulation 2001; 103: 993-9.

88. Koh KK. Effects of statins on vascular wall: vasomotor function, inflammation and plaque stability. Cardiovasc Res 2000; 47: 648-57.

89. Dandona P, Mohanty P, Ghanim H et al. The suppressive effect of dietary restriction and weight loss in the obese on the generation of reactive oxygen species by leukocytes, lipid peroxidation and protein carbonylation. J Clin Endocrinol metab 2001; 86: 355-62.

90. Higdon JV, Frei B. Obesity andoxidative stress. A direct link to CVD? Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23:365-7.

91. Vincent HK, Taylor AG. Biomarkers and potential mechanisms of obesityinduced oxidant stress in humans. Int J Obes (Lond) 2006; 30: 400-18.

92. Furukawa S, Fujita T, Shimabukuro M et al. Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome. J Clin Invest 2004; 114: 1752-61.

93. Ozata M, Mergen M, Oktenli C et al. Increased oxidative stress and hypozincemia in male obesity. Clin Biochem 2002; 35: 627-31.

94. Reitman A, Friedrich I, Ben-Amotz A, Levy Y. Low plasma antioxidants and

17

ΙΟΥΝΙΟΣ 2009

normal plasma B vitamins and homocysteine in patients with severe obesity. Isr Med Assoc J 2002; 4: 590-3.

95. Couillard C, Ruel G, Archer WR et al.

Circulating levels of oxidative stress markers and endothelial adhesion molecules in men with abdominal obesity.

J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 6454-9.

96. Khan NI, Naz L, Yasmeen G. Obesity: an independent risk factor for systematic oxidative stress. Pak J Pharm Sci 2006; 19: 62-9.

97. Weinbrenner T, Schroder H, Escurriol V et al. Circulating oxidized LDL is associated with increased waist circumference independent of body mass index in men and women. Am J Clin Nutr 2006; 83: 30-5.

98. Canoy D, Wareham N, Welch A et al.

Plasma ascorbic acid concentrations and fat distribution in 19,068 British men and women in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition Norfolk cohort study. Am J Clin Nutr 2005; 82: 1203-9.

99. Davi G, Guagnano MT, Ciabattoni G et al. Platelet activation in obese women: role of inflammation and oxidant stress. JAMA 2002; 288: 2008-14.

100. Urakawa H, Katsuki A, Sumida Y et al.

Oxidative stress is associated with adiposity and insulin resistance in men. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 46736.

101. Mohanty P, Ghanim H, Hamouda H, Aljada A, Garg R, Dandona P. Both lipid and protein intake stimulates increased ROS generation by polymorphonuclear leucocytes and mononuclear cells. Am J Clin Nutr 2002; 75: 767-72.

102. Itani SI, Ruderman NB, Schmieder F, Boden G. Lipid-induced insulin resistance in human muscle is associated with changes in diacylglycerol, protein kinase C and IkappaB-alpha. Diabetes 2002; 51: 2005-11.

103. Pleiner J, Schaller G, Mittermayer F, Bayerle-Eder M, Roden M, Woltz M. FFA-induced endothelial dysfunction can be corrected by vitamin C. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 2913-7.

110. Keaney JF Jr, Larson MG, Vasan RS et al. Obesity and systemic oxidative stress. Clinical correlates of oxidative stress in the Framingham study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23: 434-9.

111. Hoogeveen RC, Xydakis AM, Case CC et al. Effects of weight loss on oxidative stress markers in obese patients with the metabolic syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23: 35.

112. Skrha J, Kunesova M, Hilgertova J et al. Short-term very low calorie diet reduces oxidative stress in obese type 2 diabetic patients. Physiol Res 2005; 54: 33-9.

113. Saiki A, Nagayama D, OhhiraM et al.

Effect of weight loss using formula diet on renal function in obese patients with diabetic nephropathy. Int J Obes (Lond) 2005; 29: 1115-20.

114. Roberts CK, Vaziri ND, Barnard RJ. Effect of diet and exercise intervention on blood pressure, insulin, oxidative stress and nitric oxide availability. Circulation 2002; 106: 2530-2.

115. Magsino C, Hamouda W, Ghanim H, Browne R, Aljada A, Dandona P.The effect of triiodothyronine on reactive oxygen species generation by leukocytes, indices of oxidative damage and antioxidant reserve. Metabolism 2000; 49: 799-803.

116. Bamonti F, Novembrino C, Ippolito S et al. Increased free malondialdehyde concentrantions in smokers normalize with a mixed fruit and vegetable juice concentrate: a pilot study. Clin Chem Lab Med 2006; 44: 391-5.

117. Dietrich M, Block G, Hudes M et al. Antioxidant supplementation decreases lipid peroxidation biomarker F2-isoprostanes in plasma of smokers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002; 11: 7-13.

118. Reilly M, Delanty N, Lawson JA, FitzGerald GA. Modulation of oxidant stress in vivo in chronic cigarette smokers. Circulation 1996; 94: 19-25.

124. Zhou JF, Yan XF, Guo FZ, Sun NY, Qian ZJ, Ding DY. Effects of cigarette smoking and smoking cessation on plasma constituents and enzyme activities related to oxidative stress. Biomed Environ Sci 2000; 13: 44-55.

125. Bruno RS, Ramakrishnan R, Montine TJ, Bray TM, Traber MG. Alpha-tocopherol disappearance is faster in cigarette smokers and is inversely related to their ascorbic acid status. Am J Clin Nutr 2005; 81: 95-103.

126. Tanriverdi H, Evrengul H, Kuru O et al.

Cigarette smoking induced oxidative stress may impair endothelial function and coronary blood flow in angiographically normal coronary arteries. Circ J 2006; 70: 593-9.

127. Orham H, Evelo CT, Sahin G. Erythrocyte antioxidant defense response against cigarette smoking in humansthe glutathione S-transferase vulnerability. J Biochem Mol Toxicol 2005; 19: 226-33.

128. Solak ZA, Kabaroglu C, Cok G et al.

Effect of different levels of cigarette smoking on lipid peroxidation, glutathione enzymes and paraoxonase 1 activity in healthy people. Clin Exp Med 2005; 5: 99-105.

129. Aycicek A, Erel O, Kocyigit A. Increased oxidative stress in infants exposed to passive smoking. Eur J Pediatr 2005; 164: 775-8.

130. Ahmadzadehfar H, Oguogho A, Efthimiou Y, Kritz H, Sinzinger H. Passive cigarette smoking increases isoprostane formation. Life Sci 2006; 78: 8947.

131. Hoffmann D, Hoffmann I, El-Bayoumy K. The less harmful cigarette: a controversial issue. A tribute to Ernst L Wynder. Chem Res Toxicol 2001; 14: 767-90.

132. Frei B, Forte TM, Ames BN, Cross CE. Gas phase oxidants of cigarette smoke induce lipid peroxidation and changes in lipoprotein properties in human blood plasma. Biochem J 1991; 277: 133-8.

133. Santanam N, Sanchez R, Parthasarathy S. Aqueous extract of cigarette smoke promote the oxidation of low density lipoprotein by peroxidases.

FEBS Lett 1997; 414: 549-51.

104. Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante AW Jr. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest 2003; 112: 1796-1808.

119. Yamaguchi Y, Haginaka J,Morimoto S, Fujioka Y, Kunitomo M. Facilitated nitration and oxidation of LDL in cigarette smokers. Eur J Clin Invest 2005; 35: 186-93.

105. Wu L, Nicholson W, Knobel SM et al.

Oxidative stress is a mediator of glucose toxicity in insulin-secreting pancreatic islet cell lines. J Biol Chem 2004; 279: 12126-34.

120. Zhang J, Liu Y, Larson DF, Watson RR. Side-stream cigarette smoke induces dose-response in systemic inflammatory cytokine production and oxidative stress. Exp Biol Med 2002; 227: 823-9.

106. Barton M, Carmona R, Morawietz H et al. Obesity is associated with tissuespecific activation of renal angiotensinconverting enzyme in vivo: evidence for a regulatory role of endothelin. Hypertension 2000; 35: 329-36.

121. Block G, Dietrich M, Norkus EP et al.

Factors associated with oxidative stress in human populations. Am J Epidemiol 2002; 156: 274-85.

135. Asami S, Manabe H, Miyake J, Itoh H, Kasai H. Cigarette smoking induces an increase in oxidative DNA damage, 8hydroxyguanosine in central site of human lung. Carcinogenesis 1997; 18: 1763-6.

122. Polidori MC, Mecocci P, Stahl W, Sies H. Cigarette smoking cessation increases plasma levels of several antioxidant micronutrients and improves resistance towards oxidative challenge. Br J Nutr 2003; 90: 147-50.

136. Anazawa T, Dimayuga PC, Li H et al.

Effect of exposure to cigarette smoke on carotid artery intimal thickening.

The role of inducible NO synthase. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24: 1652-8.

123. Panda K, Chattopadhyay R, Chattopadhyay D, Chatterjee IB. Cigarette smoke-induced protein oxidation and proteolysis is exclusively caused by its rat phase: prevention by vitamin C. Toxicol Lett 2001; 123: 21-32.

137. Walters MJ, Paul-Clark MJ, McMaster SK, Ito K, Adcock IM, Mitchell JA. Cigarette smoke activates human monocytes by an oxidant-AP-1 signaling pathway: implications for steroid resistance. Mol Pharmacol 2005; 68: 1343-53.

107. Baron AD. Impaired glucose tolerance as a disease. Am J Cardiol 2001; 88: 16H-19H. 108. Rudich A, Kozlovsky N, Potashnik R, Bashan N. Oxidant stress reduces insulin responsiveness in 3T3-L1 adipocytes. Am J Physiol 1997; 272: E935-E940.

109. Rudich A, Tirosh A, Potashnik R, Hemi

18

R, Kanety H, Bashan N. Prolonged oxidative stress impairs insulin-induced GLUT4 translocation in 3T3-L1 adipocytes. Diabetes 1998; 47: 1562-9.

134. Panda K, Chattopadhyay R, Ghosh MK, Chattopadhyay DJ, Chatterjee IB. Vitamin C prevents cigarette smoke induced oxidative damage of proteins and increased proteolysis. Free Radic Biol Med 1999; 27: 1064-79.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ - ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ 138. Helmersson J, Larsson A, Vessby B, Basu S. Active smoking and a history of smoking are associated with enhanced prostaglandin F2(alpha), interleukin-6 and F2-isoprostane formation in elderly men. Atheroslcerosis 2005; 181: 201-7.

139. De Keulenaer GW, Chapell DC, Ishinaka N, Nerem RM, Alexander RW, Griendling KK. Oscillatory and steady laminar shear stress differentially affect human endothelial redox state: role of a superoxide-production NADH oxidase. Circ Res 1998; 82: 1094-101.

140. Handelman GJ, Packer L, Cross CE. Destruction of tocopherols, carotenoids and retinol in human plasma by cigarette smoke. Am J Clin Nutr 1996; 63: 559-65.

141. Bruno RS, Leonard SW, Atkinson J et al. Faster plasma vitamin E disappearance in smokers is normalized by vitamin C supplementation. Free Radic Biol Med 2006; 40: 689-97.

142. Bruno RS, Traber MG. Vitamin E biokinetics, oxidative stress and cigarette smoking. Pathophysiology 2006; 13: 143-9.

143. Flores L, Vidal M, Abian J et al. The effects of smoking and its cessation on 8-epi-PGF2alpha and transforming growth factor-beta 1 in type 1 diabetes mellitus. Diabet Med 2004; 21: 285-9.

144. Pilz H, Oguogho A, Chehne F, Lupatteli G, Palumbo B, Sinzinger H. Quitting cigarette smoking results in a fast improvement of in vivo oxidation injury (determined via plasma, serum and urinary isoprostane). Thromb Res 2000; 99: 209-21.

145. Morita H, Ikeda H, Haramaki N, Eguchi H, Imaizumi T. Only two-week smoking cessation improves platelet aggregability and intraplatelet redox imbalance of long-term smokers. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 589-94.

146. Mehta JL, Rasouli N, Sinha AK, Molavi B. Oxidative stress in diabetes: a mechanistic overview of its effects on atherogenesis and myocardial dysfunction. Int J Biochem Cell Biol 2006; 38: 794-803.

147. Bravi MC, Armiento A, Laurenti O et al.

Insulin decreases intracellular oxidative stress in patients with type 2 diabetes mellitus. Metabolism 2006; 55: 691-5.

148. Adaikalakoteswari A, Balasubramanyam M, Rema M, Mohan V. Differential gene expression of NADPH oxidase (p22phox) and hemoxygenase-1 in patients with type 2 diabetes and microangiopathy. Diabet Med 2006; 23: 666-74.

149. Nwose EU, Jelinek HF, Richards RS, Kerr PG. Changes in the erythrocyte glytathione concentration in the course of diabetes mellitus. Redox Rep 2006; 11: 99-104.

150. Kopprasch S, Pietzsch J, Kuhlisch E et al. In vivo evidence for increased oxidation of circulating LDL in impaired glucose tolerance. Diabetes 2002; 51: 3102-6.

151. Hsu WT, Tsai LY, Lin SK, Hsiao JK, Chen BH. Effects of diabetes duration and glycemic control on free radicals in children with type 1 diabetes mellitus. Ann Clin Lab Sci 2006; 36: 174-8.

152. Davy G, Ciabattoni G, Consoli A et al.

In vivo formation of 8-iso-prostaglandin F2a and platelet activation in diabetes mellitus: effects of improved metabolic control and vitamin E supplementation. Circulation 1999; 99: 224-9.

168. Ceriello A. Oxidative stress and diabetes-associated complications. Endocr Pract 2006; 12 (Suppl 1): 60-2.

153. Graier WF, Simecek S, Kukovetz WR, Kostner GM. High D-glucose-induced change in endothelial Ca 2+/EDRF signaling are due to generation of superoxide anions. Diabetes 1996; 45: 1386-95.

170. Fridlyand LE, Philipson LH. Reactive species and early manifestation of insulin resistance in type 2 diabetes.

Diab Obes Metabol 2006; 8: 136-45.

169. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature 2001; 414: 813-20.

154. Bonnefont-Rousselot D. Glucose and reactive oxygen species. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2002; 5: 561-8.

171. Watson RT, Kanzaki M, Pessin JE. Regulated membrane trafficking of the insulin-responsive glucose transporter 4 in adipocytes. Endocr Rev 2004; 25: 177-204.

155. Pieper GM, Riaz-ul-Haq. Activation of nuclear factor-κΒ in cultured endothelial cells by increased glucose concentration: prevention by calphostin C. J Cardiovasc Pharmacol 1997; 30: 52832.

172. Kaneto H, Nakatani Y, Kawamori D et al. Role of oxidative stress, endoplasmic reticulum stress and c-Jun N-terminal kinase in pancreatic beta-cell dysfunction and insulin resistance. Int J Biochem Cell Biol 2006; 38: 782-93.

156. Nishikawa T, Edelstein D, Du XL et al.

Normalizing mitochondrial superoxide production blocks three pathways of hyperglycaemic damage. Nature 2000; 404: 787-90.

173. Matsuoka T, Kajimoto Y, Watada H et al. Glycation-dependent reactive oxygen species-mediated suppression of the insulin gene promoter actvity in HIT cells. J Clin Invest 1997; 99: 14450.

157. Wright E Jr, Scism-Bacon JL, Glass LC. Oxidative stress in type 2 diabetes: the role of fasting and postprandial glycaemia. Int J Clin Pract 2006; 60: 308-14.

158. Ceriello A, Quagliaro L, Catone B et al.

Role of hyperglycemia in nitrotyrosine postprandial generation. Diabetes Care 2002; 25: 1439-43.

159. Hirsch IB. Intensifying insulin therapy in patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Med 2005; 118: 6S-21S. 160. Bloch-Damti A, Bashan N. Proposed mechanisms for the induction of insulin resistance by oxidative stress. Antioxid Redox Signal 2005; 7: 1553-67.

161. Hink U, Li H, Mollnau H et al. Mechanisms underlying endothelial dysfunction in diabetes mellitus. Circ Res 2001; 88: 14-22.

162. Wautier MP, Chappey O, Corda S et al.

Activation of NADPH oxidase by AGE links oxidant stress to altered gene expression via RAGE. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001; 280: E685-94.

163. Bierhaus AS, Chevion M, Hofmann P, et al. Advanced glycation end productinduced activation of NF-κΒ is suppressed by α-lipoic acid in cultured endothelial cells. Diabetes 1997; 46: 1481-90.

164. Stump CS, Clark SE, Sowers JR. Oxidative stress in insulin-resistant conditions: cardiovascular implications.

Treat Endocrinol 2005; 4: 343-51.

165. Kajimoto Y, Kaneto H. Role of oxidative stress in pancreatic beta-cell dysfunction. Ann N Y Acad Sci 2004; 1011: 168-76.

166. Rosen P, Nawroth PP, King G, Moller W, Tritschler HJ, Packer L. The role of oxidative stress in the onset and progression of diabetes and its compications: a summary of a Congress Series sponsored by UNESCO-MCBN, the American Diabetes Association and the German Diabetes Society. Diabetes Metab Res Rev 2001; 17: 189-212.

167. Evans JL, Goldfine ID, Maddux BA, Grodsky GM. Oxidative stress and stress-activated signaling pathways: a unifying hypothesis of type 2 diabetes.

Endocr Rev 2002; 23: 599-622.

174. Tanaka Y, Gleason CE, Tran PO, Harmon JS, Robertson RP. Prevention of glucose toxicity in HIT-T15 cells and Zucker diabetic rats by antioxidants.

Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 10857-62.

175. Robertson RP, Harmon J, Tran PO, Poitout V. Beta-cell glucose toxicity, lipotoxicity and chronic oxidative stress in type 2 diabetes. Diabetes 2004; 53 (Suppl 1): S119-24.

176. Stephens JW, Gable DR, Hurel SJ, Miller GJ, Cooper JA, Humphries SE. Increased plasma markers of oxidative stress are associated with coronary heart disease in males with diabetes mellitus and with 10-year risk in a prospective sample of males. Clin Chem 2006; 52: 446-52.

177. Shimada K, Mokuno H, Matsunaga E et al. Predictive value of circulating oxidized LDL for cardiac events in type 2 diabetic patients with coronary artery disease. Diabetes Care 2004; 27: 8434.

178. Ujihara N, Sakka Y, Takeda M et al. Association between plasma oxidized low-density lipoprotein and diabetic nephropathy. Diabetes Res Clin Pract 2002; 58: 109-14.

179. Anjaneyulu M, Chopra K. Nordihydroguairetic acid, a lignin, prevents oxidative stress and the development of diabetic nephropathy in rats. Pharmacology 2004; 72: 42-50.

180. Kowrulu RA, Koppolu P, Chakrabarti S, Chen S. Diabetes-induced activation of nuclear transcriptional factor in the retina and its inhibition by antioxidants.

Free Radic Res 2003; 37: 1169-80.

181. Baydas G, Reiter RJ, Yaser A, Tuzcu M, Akdemir I, Nedzvetskii V. Melatonin produces glial reactivity in the hippocampus, cortex and cerebellum of streptozocin-induced diabetic rats.

Free Radical Bio Med 2003; 35: 797804.

182. De Vriese AS, Verbeuren TJ, Van de Voorde J, Lameire NH, Vanhoutte PM. Endothelial dysfunction in diabetes. Br J Pharmacol 2000; 130: 963-74.

19

ΙΟΥΝΙΟΣ 2009

183. Beckman JS, Koppenl WH. Nitric oxide, superoxide and peroxynitrite: the good, the bad and ugly. Am J Physiol 1996; 271: C1424-37.

184. Garcia Soriano F, Virag L, Szabo C. Diabetic endothelial dysfunction: role of reactive oxygen and nitrogen species production and poly(ADP-ribose) polymerase activation. J Mol Med 2001; 79: 437-48.

185. Ceriello A. New insights on oxidative stress and diabetic complications may lead to a «causal» antioxidant therapy.

Diabetes Care 2003; 26: 1589-96.

186. Roberts CK, Won D, Pruthi S, Lin SS, Barnard RJ. Effect of a diet and exercise intervention on oxidative stress, inflammation and monocyte adhesion in diabetic men. Diabetes Res Clin Pract 2006; 73: 249-59.

187. Ceriello A. Effects of gliclazide beyond metabolic control. Metabolism 2006; 55: S10-5.

188. Ouslimani N, Peynet J, Bonnefont-Rousselot D, Therond P, Legrand A. Beaudeux JL. Metformin decreases intracellular production of reactive oxygen species in aortic endothelial cells.

Metabolism 2005; 54: 829-34.

189. Da Ros R, Assaloni R, Ceriello A. The preventive antioxidant action of thiazolidinediones: anew therapeutic prospect in diabetes and insulin resistance. Diabet Med 2004; 21: 124952.

190. Gumieniczek A, Hopkala H, Rolinski J, Bojarska-Junak A. Antioxidative and anti-inflammatory effects of repaglidine in plasma of diabetic animals. Pharmacol Res 2005; 52: 162-6.

20

191. Dandona P, Aljada A, Chaudhuri A, Mohanty P, Garg R. Metabolic syndrome: a comprehensive perspective based on interactions between obesity, diabetes and inflammation. Circullation 2005; 11: 1448-54.

192. Penckofer S, Schwertz D, Florczak K. Oxidative stress and cardiovascular disease in type 2 diabetes: the role of antioxidants and prooxidants. J Cardiovasc Nurs 2002; 16: 68-85.

193. Rahimi R, Nikfar S, Larijani B, Abdollahi M. A review on the role of antioxidants in the management of diabetes and its complications. Biomed Pharmacother 2005; 59: 365-73.

198. Jung F, Haendeler J, Goebel C, Zeiher AM, Dimmeler S. Growth factor-induced phosphoinositide 3-OH kinase/Akt phosphorylation in smooth muscle cells: induction of cell proliferation and inhibition of cell death. Cardiovasc Res 2000; 48: 148-57.

199. Nakazawa T, Chiba T, Kaneko E, Yui K, Yosida M, Shimokado K. Insulin signaling in arteries prevents smooth muscle apoptosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25: 760-5.

200. WHO Expert Committee. Hypertension control. Geneva: World Health Organization 1996.

194. Bursell SE, Clermont AC, Aiello LP et al. High-dose vitamin E supplementation normalizes retinal blood flow and creatinine clearance in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 1999; 22: 1245-51.

201. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003; 42: 1206-52.

195. Hermann C, Assmus B, Urbich C, Zeiher AM, Dimmeler S. Insulin-mediated stimulation of protein kinase Akt: a potent survival signaling cascade for endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20: 402-9.

202. Kannel WB. Framingham study insights into hypertensive risk of cardiovascular disease. Hypertens Res 1995; 18: 181-96.

196. Goetze S, Blaschke F, Stawowy P, et al. TNFα inhibits insulin's antiapoptotic signaling in vascular smooth muscle cells. Biochem Biophys Res Commun 2001; 287: 662-70.

197. Iida KT, Suzuki H, Sone H, et al. Insulin inhibits apoptosis of macrophage cell line, THP-1 cells via phosphatidylinositol-3-kinase-dependent pathway. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 380-6.

203. Collins R, Peto R, Armitage J. The MRC/BHF Heart Protection Study: preliminary results. Int J Clin Pract 2002; 56: 53-6.

204. Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GVH, Parving HH, Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Eng J Med 2003; 348: 383393.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

Αγωνιστές Θυρεοειδικών Ορμονών: Μια Νέα Προοπτική στη Θεραπεία Μείωσης των Χαμηλής Πυκνότητας Λιποπρωτεϊνών (Low Density Lipoproteins, LDL) Πηνελόπη Καζάκου, Επιστημονικός Συνεργάτης του Εξ. Ιατρείου των Διαταραχών του Μεταβολισμού των Λιπιδίων του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Ιωαννίνων

Μωυσής Ελισάφ, Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων Τομέας Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων Η αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσος αποτελεί την κυριότερη αιτία νοσηρότητας και θνητότητας παρά την πληθώρα των φαρμάκων που επηρεάζουν μείζονες παράγοντες κινδύνου.1 Είναι γνωστό ότι η υπερλιπιδαιμία αποτελεί τον πιο σημαντικό παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση αθηροσκλήρωσης.2 Επιπρόσθετα επιδημιολογικές και γενετικές μελέτες έδειξαν ότι η επίτευξη πολύ χαμηλών επιπέδων LDL στον ορό οδηγεί σε θεαματική μείωση του κινδύνου εμφάνισης αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου παρά τη συνύπαρξη και άλλων παραγόντων κινδύνου.3 4 Αναμφίβολα και άλλοι παράγοντες διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης, αλλά μόνο μετά την έναρξη της αθηρωματικής διαδικασίας που πυροδοτείται από τα αυξημένα επιπέδα LDL στον ορό. Για τους λόγους αυτούς στην κλινική πράξη η υπολιπιδαιμική αγωγή έχει πρωταρχικό ρόλο, στα πλαίσια τόσο της πρωτογενούς όσο και της δευτερογενούς πρόληψης της αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου. Οι στατίνες αποτελούν τα πιο σημαντικά υπολιπιδαιμικά φάρμακα, αφού μειώνουν όχι μόνο τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης στον ορό, αλλά και τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων.5 6 Παρά το γεγονός ότι τα φάρμακα αυτά γίνονται καλά ανεκτά στην πλειοψηφία των ασθενών, σε ορισμένες περιπτώσεις είναι απαραίτητη η διακοπή τους, είτε εξαιτίας παρενεργειών, είτε αντενδείξεων για τη χορήγησή τους. Επίσης σε ένα ποσοστό ασθενών η χορήγηση τους, ακόμα και σε υψηλές δόσεις, δεν επαρκεί για την επίτευξη του επιθυμητού θεραπευτικού στόχου

όσον αφορά τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης στον ορό. Είναι προφανές λοιπόν ότι οι στατίνες δεν αποτελούν την οριστική λύση στη θεραπεία της υπερλιπιδαιμίας και ότι είναι επιτακτική η ανάγκη νέων φαρμάκων, που θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν είτε ως μονοθεραπεία, είτε σε συνδυασμό με στατίνες. Η εζετιμίμπη αποτελεί ένα τέτοιο φάρμακο, αφού μειώνει την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης. Ως μονοθεραπεία μπορεί να μην προκαλεί θεαματική μείωση της LDL χοληστερόλης στον ορό, αλλά σε συνδυασμό με χαμηλές δόσεις στατινών οδηγεί σε σημαντική επιπρόσθετη μείωση της LDL χοληστερόλης στον ορό.7 Πρόσφατα βρέθηκε ένας νέος πιθανός στόχος της υπολιπιδαιμικής θεραπείας, η πρωτεΐνη PCSK9.8 Η πρωτεΐνη αυτή προάγει τον καταβολισμό των LDL υποδοχέων στο ήπαρ. Μεταλλάξεις στο γονίδιο που κωδικοποιεί αυτή την πρωτεΐνη, οι οποίες έχουν ως αποτέλεσμα τη μείωση της δράσης της, είχαν ως αποτέλεσμα τη μείωση του καταβολισμού των LDL υποδοχέων και επομένως τη μείωση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης στον ορό. Άτομα τα οποία έχουν αυτές τις μεταλλάξεις έχουν πολύ μικρή πιθανότητα να εμφανίσουν αθηρωσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο, ακόμη και όταν συνυπάρχουν και άλλοι παράγοντες κινδύνου.4 Έτσι, η ανάπτυξη ενός φαρμάκου το οποίο αναστέλει τη δραστηριότητα αυτής της πρωτεΐνης, θα μπορούσε να είναι πολύ χρήσιμο για τη θεραπεία της υπερλιπιδαιμίας. Τα τελευταία χρόνια υπάρχει έντονο ενδιαφέρον όσον αφορά τη χρησιμοποίηση των θυρεοειδικών ορμονών και των παραγώγων

τους για τη θεραπεία της υπερχοληστερολαιμίας. Οι ορμόνες του θυρεοειδή ρυθμίζουν πολλούς καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου και φαίνεται ότι αποτελούν ένα παράγοντα που επηρεάζει τη ρύθμιση της δραστηριότητας των LDL υποδοχέων. Παρόλα αυτά η χρήση των θυρεοειδικών ορμονών για τη μείωση της LDL χοληστερόλης στον ορό περιορίζεται από τις ανεπιθύμητες ενέργειες, κυρίως από το μυοκάρδιο. Τη δεκαετία του 1960 ένα παράγωγο της θυροξίνης, η δεξτροθυροξίνη, μελετήθηκε ως υποψήφιο υπολιπιδαιμικό φάρμακο, αφού εμφάνιζε μειωμένη καρδιοτοξικότητα. Τελικά όμως και αυτό το φάρμακο εμφάνισε πολλές επιπλοκές από το καρδιαγγειακό σύστημα με αποτέλεσμα να κριθεί ακατάλληλο.9 Έτσι λοιπόν το ενδιαφέρον πλέον έχει στραφεί σε εκλεκτικούς αγωνιστές των θυρεοειδικών ορμονών, οι οποίοι μιμούνται τις μεταβολικές τους δράσεις και στερούνται των καρδιαγγειακών επιπλοκών. Ένας τέτοιος εκλεκτικός αγωνιστής των θυρεοειδικών ορμονών είναι το KB2115. Αυτός ο αγωνιστής αποτελεί ένα συνθετικό θυρεομιμητικό, το οποίο εμφανίζει εκλεκτική δράση στις β-ισομορφές του υποδοχέα των θυρεοειδικών ορμονών. Η ενεργοποίηση των β-ισομορφών επηρεάζει το μεταβολισμό της χοληστερόλης στο ήπαρ, χωρίς να όμως να προκαλείται καμία επίδραση στην καρδιά, σε αντίθεση με τις α-ισομορφές που καθορίζουν τις επιδράσεις των θυρεοειδικών ορμονών στην καρδιά.10,11 Σε μελέτες που πραγματοποιήθηκαν με τη χορήγηση β-εκλεκτικών αγωνιστών σε πειραματόζωα, παρατηρήθηκε αξιοσημείωτη μείωση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης στον ορό, καθώς και μείωση

21

ΙΟΥΝΙΟΣ 2009

του σωματικού βάρους, χωρίς να παρατηρηθούν ανεπιθύμητες ενέργειες από την καρδιά, τους μυς και τα οστά.11 Οι ακριβείς υποκείμενοι μηχανισμοί δεν έχουν εξακριβωθεί. Πιθανά η χορήγηση των β-εκλεκτικών αγωνιστών των θυρεοειδικών ορμονών οδηγεί σε ενεργοποίηση των LDL υποδοχέων.12 Δεν υπάρχουν ακόμα μεγάλες μελέτες με αυτούς τους εκλεκτικούς αγωνιστές των θυρεοειδικών ορμονών σε ανθρώπους. Τα μόνα διαθέσιμα δεδομένα αφορούν τη χορήγηση για δύο εβδομάδες του αγωνιστή KB2115 σε μια τυχαιοποιημένη διπλά τυφλή μελέτη.13 Στη μελέτη αυτή συμμετείχαν 48 ευθυρεοειδικά άτομα με μέση τιμή χοληστερόλης στον ορό και δείκτη μάζας σώματος 255 mg/dl και 31 kg/m2 αντίστοιχα. Η χορήγηση αυτών των αγωνιστών οδήγησε σε μια αξιοσημείωτη μείωση της LDL χοληστερόλης του ορού κατά 40%, χωρίς καμία μεταβολή στα επίπεδα της HDL χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές μεταβολές των έμμεσων δεικτών της σύνθεσης της χοληστερόλης, εκτός από μία μικρή αύξηση της σύνθεσης του χολικού οξέος, ένα εύρημα που πιθανά υποδηλώνει ότι το KB2115 προκαλεί αύξηση της απέκκρισης της χοληστερόλης. Σε αντίθεση με τα επίπεδα της LDL χοληστερό-

λης, δεν παρατηρήθηκαν μεταβολές στο σωματικό βάρος. Επιπρόσθετα δεν παρατηρήθηκε καμία αλλαγή στον καρδιακό ρυθμό, στην αρτηριακή πίεση και στο ηλεκτροκαρδιογράφημα, ευρήματα που συνηγορούν υπέρ της εκλεκτικής δράσης αυτού του αγωνιστή, παρόμοιας με την αντίστοιχη που παρατηρήθηκε στα πειραματόζωα. Όσον αφορά τις θυρεοειδικές παραμέτρους του ορού, παρατηρήθηκε μικρή μείωση στα επίπεδα της ολικής και ελεύθερης Τ4, μικρότερη μείωση των επιπέδων της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης και μη στατιστικά σημαντική μεταβολή των επιπέδων της ολικής και ελεύθερης Τ3. Από αυτή τη μελέτη δεν μπορούν να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα για τον ακριβή μηχανισμό δράσης αυτού του αγωνιστή. Τα αποτελέσματα αυτά ωστόσο θέτουν το ερώτημα εάν ο συγκεκριμένος αγωνιστής ή κάποιος άλλος εκλεκτικός αγωνιστής των θυρεοειδικών ορμονών θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ως υπολιπιδαιμικό φάρμακο στην κλινική πράξη. Η απάντηση στο ερώτημα αυτό θα μπορέσει να δοθεί μόνο μέσα από μεγαλύτερες μελέτες, οι οποίες θα συμβάλλουν και στη διερεύνηση του μηχανισμού δράσης αυτών των αγωνιστών Δεν πρέπει να διαφεύγει της προσοχής μας ότι οι θυρεοειδικές ορμόνες ασκούν τις δράσεις τους διαμέσου πυρηνικών υποδο-

χέων. Η ενεργοποίηση πυρηνικών υποδοχέων είναι δελεαστική, αφού τα αποτελέσματά της μπορούν να επηρεάσουν θετικά πολλαπλές μεταβολικές οδούς. Ωστόσο η ενεργοποίηση ορισμένων μεταβολικών οδών μπορεί να έχει δυσμενή αποτελέσματα. Βέβαια η επιλεκτική δράση στους β υποδοχείς των θυρεοειδικών ορμονών στο ήπαρ οδηγεί σε μείωση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης στον ορό χωρίς την εμφάνιση συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Η παρουσία όμως αυτών των υποδοχέων σε άλλα όργανα είναι πιθανό να οδηγεί σε αύξηση του κινδύνου εμφάνισης παρενεργειών από την ενεργοποίησή τους.14 Οι πρώτες ενδείξεις λοιπόν από τη χρήση των εκλεκτικών αγωνιστών των β υποδοχέων των θυρεοειδικών ορμονών ως υπολιπιδαιμικά φάρμακα είναι αρκετά ενθαρρυντικές. Ο κίνδυνος όμως ανεπιθύμητων δράσεων από τη μακροχρόνια χορήγησή τους δεν μπορεί να αποκλεισθεί με τα τρέχοντα δεδομένα. Έτσι λοιπόν αν και φαίνεται ότι ανοίγει ένας νέος δρόμος για τη θεραπεία της υπερλιπιδαιμίας, είναι επιτακτική η ανάγκη περαιτέρω διερεύνησης αυτών των αγωνιστών με μεγαλύτερες και μακροχρόνιες μελέτες για την καθιέρωση τους στην κλινική πράξη.

Βιβλιογραφία 1. Tenenbaum A, Fisman EZ, Motro M, Adler Y. Atherogenic dyslipidemia in metabolic syndrome and type 2 diabetes: therapeutic options beyond statins. Cardiovasc Diabetol 2006;5:20.

2. Grundy SM. Drug therapy of the metabolic syndrome: minimizing the emerging crisis in polypharmacy. Nat Rev Drug Discov 2006;5:295-309.

3. Grundy SM, Wilhelmsen L, Rose G, Campbell RW, Assman G. Coronary heart disease in high-risk populations: lessons from Finland. Eur Heart J 1990;11:462-71.

4. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH, Jr., Hobbs HH. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med 2006;354:1264-72.

5. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 2002;106:3143-421.

6. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, Brewer HB, Jr., Clark LT, Hunninghake DB, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Edu-

22

cation Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004;110:227-39.

7. Bays HE, Ose L, Fraser N, Tribble DL, Quinto K, Reyes R, et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebocontrolled, factorial design study to evaluate the lipid-altering efficacy and safety profile of the ezetimibe/ simvastatin tablet compared with ezetimibe and simvastatin monotherapy in patients with primary hypercholesterolemia. Clin Ther 2004;26:1758-73.

8. Horton JD, Cohen JC, Hobbs HH. Molecular biology of PCSK9: its role in LDL metabolism. Trends Biochem Sci 2007;32:71-7.

9. Stamler J. The coronary drug project-findings with regard to estrogen, dextrothyroxine, clofibrate and niacin. Adv Exp Med Biol 1977;82:52-75.

10. Grover GJ, Mellstrom K, Ye L, Malm J, Li YL, Bladh LG, et al. Selective thyroid hormone receptor-beta activation: a strategy for reduction of weight, cholesterol, and lipoprotein (a) with reduced cardiovascular liability. Proc Natl Acad Sci U S A 2003;100:10067-72.

11. Grover GJ, Egan DM, Sleph PG, Beehler BC, Chiellini G, Nguyen NH, et al.

Effects of the thyroid hormone receptor agonist GC-1 on metabolic rate and cholesterol in rats and primates: selective actions relative to 3,5,3'-triiodo-L-thyronine. Endocrinology 2004;145:1656-61.

12. Salter AM, Hayashi R, al-Seeni M, Brown NF, Bruce J, Sorensen O, et al.

Effects of hypothyroidism and high-fat feeding on mRNA concentrations for the low-density-lipoprotein receptor and on acyl-CoA:cholesterol acyltransferase activities in rat liver. Biochem J 1991;276 ( Pt 3):825-32.

13. Berkenstam A, Kristensen J, Mellstrom K, Carlsson B, Malm J, Rehnmark S, et al. The thyroid hormone mimetic compound KB2115 lowers plasma LDL cholesterol and stimulates bile acid synthesis without cardiac effects in humans. Proc Natl Acad Sci U S A 2008;105:663-7.

14. Bookout AL, Jeong Y, Downes M, Yu RT, Evans RM, Mangelsdorf DJ. Anatomical profiling of nuclear receptor expression reveals a hierarchical transcriptional network. Cell 2006;126:789-99.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

Αντιμετώπιση Ασθενούς με Χρόνια Καρδιακή Ανεπάρκεια Χριστίνα Χρυσοχόου, Χρήστος Πίτσαβος, Χριστόδουλος Στεφανάδης Α’ Καρδιολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών , ΙΓΝΑ Στοιχεία επιδημιολογίας, παθοφυσιολογίας και κλινικής εικόνας Η καρδιακή ανεπάρκεια αποτελεί ένα αυξανόμενο πρόβλημα δημόσιας υγείας, καθώς τα δεδομένα στις ΗΠΑ δείχνουν ότι περίπου 5 εκατ. ασθενείς πάσχουν από καρδιακή ανεπάρκεια, ενώ κάθε χρόνο διαγιγνώσκονται περίπου 550.000 νέες περιπτώσεις [1]. Η κλινική αυτή κατάσταση αποτελεί την κύρια αιτία για 12 με 15 εκατομμύρια ιατρικές επισκέψεις και 6,5 εκατομμύρια ημέρες νοσηλείας ετησίως. Τα τελευταία χρόνια έχει παρατηρηθεί μια αύξηση στον αριθμό των πασχόντων, λόγω της μακρύτερης επιβίωσης των ασθενών με τη χορηγούμενη θεραπεία, της γήρανσης του πληθυσμού αλλά και της «διάσωσης» των ασθενών μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, καθώς η στεφανιαία νόσος και γενικότερα η αθηροσκλήρωση αποτελούν και την κυριότερη αιτία εμφάνισης καρδιακής ανεπάρκειας. Η καρδιακή ανεπάρκεια αποτελεί ένα σύνθετο κλινικό σύνδρομο που μπορεί να είναι απότοκο μορφολογικών ή λειτουργικών διαταραχών της καρδιάς, οι οποίες επηρεάζουν την συστολική ή/και τη διαστολική λειτουργία. Τα κύρια κλινικά σημεία είναι η δύσπνοια και η κόπωση που περιορίζουν την λειτουργική ικανότητα του ασθενούς, αλλά και η κατακράτηση υγρών που οδηγεί σε εμφάνιση περιφερικού οιδήματος και πνευμονική συμφόρηση, επηρεάζοντας σημαντικά τη ποιότητα ζωής των ασθενών. Η δυσλειτουργία της αριστεράς κοιλίας ακολουθεί προοδευτική διαδικασία, ακόμα και χωρίς νέα εμφανή αιτία προσβολής του μυοκαρδίου. Το κύριο χαρακτηριστικό αυτής της διαδικασίας είναι η αρνητική αναδιαμόρφωση της αριστερής κοιλίας όπως περιγράφεται η σφαιροειδής διάταση της, η οποία οδηγεί σε αύξηση της ασκούμενης τοιχωματικής τάσης, έκπτωση της συστολικής απόδοσης και αύξηση της παλινδρόμη-

σης δια μέσου της μιτροειδικής βαλβίδας. Αυτές οι μεταβολές επιτείνουν περαιτέρω την αρνητική αναδιαμόρφωση της αριστερής κοιλίας, η οποία προάγει και την εμφάνιση ή την επιδείνωση των συμπτωμάτων της νόσου. Η εξέλιξη υπάρχουσας στεφανιαίας νόσου, η παρουσία σακχαρώδους διαβήτη, αρτηριακής υπέρτασης ή κολπικής μαρμαρυγής συνεισφέρουν στην εξέλιξη της καρδιακής ανεπάρκειας. Σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη της κλινικής κατάστασης έχει η ενεργοποίηση του ενδογενούς νευροορμονικού συστήματος, καθώς οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια έχουν αυξημένα κυκλοφορούντα επίπεδα νοραδρεναλίνης, αγγειοτενσίνης ΙΙ, αλδοστερόνης, ενδοθηλίνης, αντιδιουρητικής ορμόνης, φλεγμονωδών κυτοκινών και αγγειοδραστικών πεπτιδίων. Τα πεπτίδια αυτά επιδρούν στην μορφολογία και λειτουργία του καρδιαγγειακού συστήματος και αυξάνουν την αιμοδυναμική επιβάρυνση των κοιλιών, οδηγώντας σε κατακράτηση ύδατος και άλατος, περιφερική αγγειοσύσπαση και άμεση τοξική δράση στο μυοκάρδιο προάγοντας τη μυοκαρδιακή ίνωση αλλά και τη μεταβολή του φαινότυπου των μυοκαρδιακών κυττάρων. Συνήθως ο ασθενής με καρδιακή δυσλειτουργία εμφανίζεται με έναν από τους παρακάτω τρεις τρόπους: Με μειωμένη ανοχή στην άσκηση, λόγω εμφάνισης δύσπνοιας ή εύκολης κόπωσης. Στην περίπτωση αυτή ο θεράπων πρέπει να καθορίσει εάν αυτή η έκπτωση της λειτουργικότητας οφείλεται σε επιδείνωση σταδίου καρδιακής ανεπάρκειας ή σε συνυπάρχουσα άλλη νόσο (πχ. πνευμονική νόσο) ή κατάσταση (γήρανση, κατάθλιψη). Πολλές φορές ο ακριβής καθορισμός της υποκείμενης αιτίας είναι δύσκολος και χρειάζεται σπιρομέτρηση, μέτρηση αερίων αίματος ή αιμοδυναμική εκτίμηση κατά τη διάρκεια διαβαθμιζόμενης άσκησης [2].

Με συμπτώματα οφειλόμενα σε κατακράτηση υγρών. Σε αυτούς τους ασθενείς η μείωση της ανοχής στην άσκηση δεν γίνεται άμεσα αντιληπτή, επειδή είναι σταδιακή. Χωρίς συμπτώματα καρδιακής φύσεως. Σε αυτούς τους ασθενείς η διερεύνηση μπορεί να αναδείξει διαταραχές της αρτηριακής πίεσης (υπέρταση, υπόταση), συστηματική ή πνευμονική θρομβοεμβολή ή σακχαρώδη διαβήτη.

Μη φαρμακευτική αντιμετώπιση ασθενούς με καρδιακή ανεπάρκεια Η αρχική αντιμετώπιση ασθενούς με καρδιακή ανεπάρκεια περιλαμβάνει λήψη λεπτομερούς ιατρικού ιστορικού και καταγραφή των διατροφικών συνηθειών και της χρήσης αλκοόλ, ναρκωτικών ουσιών, χημειοθεραπευτικών φαρμάκων ή «εναλλακτικών» θεραπειών. Ακολουθεί η κλινική εξέταση που περιλαμβάνει την εκτίμηση του λειτουργικού σταδίου του ασθενούς και των ανθρωπομετρικών μετρήσεων, ενώ ο εργαστηριακός έλεγχος περιλαμβάνει μετρήσεις νεφρικής, ηπατικής και θυρεοειδικής λειτουργίας, αιματολογικό έλεγχο για αναιμία, αιμοχρωμάτωση, ρευματολογική νόσο, αμυολοείδωση ή φαιοχρωμοκύτωμα, καθώς και έλεγχο για παρουσία στεφανιαίας νόσου. Η καρδιοαναπνευστική δοκιμασία κόπωσης έχει σημαντικό ρόλο στην αρχική αξιολόγηση της λειτουργικής κατάστασης του ασθενούς. Σε κάθε επανέλεγχο γίνεται επανεκτίμηση της λειτουργικής κατάστασης του ασθενούς, του σωματικού βάρους, των διατροφικών συνηθειών, της χρήσης αλκοόλ και τυχόν χρήσης άλλων εναλλακτικών θεραπειών. Η μέτρηση του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας, της συστολικής πίεσης της δεξιάς κοιλίας και η εκτίμηση διαστολικών δεικτών με τη χρήση του υπερηχοκαρδιογραφήματος, μπορεί να δώσουν σημαντικές πληροφορίες για την εξέλιξη της κατάστασης και την ανταπόκριση στη

23

ΙΟΥΝΙΟΣ 2009

θεραπέια. Αντίθετα οι επαναλαμβανόμενες μετρήσεις του εγκεφαλικού νατριουρητικού πεπτιδίου (ΒΝΡ) ή του ΝΤ-ΒΝΡ για τη καθοδήγηση της χορηγούμενης θεραπευτικής αγωγής δεν συνιστάται. Ιδιαίτερη σημασία πρέπει να δίδεται στη διατροφική παρέμβαση στους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια καθώς η χορηγούμενη διουρητική θεραπεία και ο αυξημένος μεταβολισμός μπορεί να αυξήσουν τις ανάγκες σε μικροθρεπτικά στοιχεία και πρωτεΐνη σε επίπεδα πάνω από τα συνιστώμενα στον υγιή πληθυσμό. Ο περιορισμός του νατρίου σε 1,5 γρ/ημέρα, η μείωση του σωματικού βάρους σε περίπτωση παχυσαρκίας και η διατροφική καθοδήγηση για αποφυγή υποσιτισμού σε καρδιακή καχεξία είναι αναγκαίες παρεμβάσεις [3]. Σημαντικό ρόλο έχει και η εκπαίδευση του ασθενούς και του οικείου περιβάλλοντος του στη νόσο, με εξήγηση της παρούσας κατάστασης, της αιτίας πρόκλησής της, της αναγνώρισης των συμπτωμάτων της, της ανάγκης καθημερινού ελέγχου του βάρους σώματος και ενίοτε της διούρησης, της ανάγκης τήρησης της χορηγούμενης φαρμακευτικής αγωγής αλλά και ενημέρωσης για πιθανές παρενέργειες και τρόπους αντιμετώπισης [4]. Ο ασθενής με καρδιακή ανεπάρκεια θα πρέπει να γνωρίζει να αποφεύγει ορισμένα φάρμακα ή να τα χρησιμοποιεί με ιδιαίτερη προσοχή, όπως μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη, αντιαρρυθμικά τάξης Ι, ανταγωνιστές ασβεστίου, τρικυκλικά αντικαταθληπτικά, λίθιο και κορτικοστεροειδή, ενώ πρέπει να υποβάλλεται ετησίως σε αντιγριππικό εμβολιασμό.

Φαρμακευτική θεραπεία Διουρητικά Τα διουρητικά αποτελούν χρήσιμα φάρμακα στη φαρμακευτική αντιμετώπιση ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια. Τα διουρητικά της αγκύλης αυξάνουν την απέκκριση νατρίου μέχρι 20-25%, αυξάνουν την αποβολή νερού και διατηρούν τις θεραπευτικές τους ιδιότητες μέχρι σημαντικού περιορισμού της νεφρικής λειτουργίας. Σε αντίθεση, τα θειαζιδικά διουρητικά αυξάνουν την κλασματική απέκκριση νατρίου μόνο κατά 5 με 10%, έχουν την τάση να μειώνουν την κάθαρση νερού και χάνουν την δραστικότητα τους όταν επηρεάζεται η νε-

24

φρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 40 ml per min) [5]. Η βραχυπρόθεσμη διουρητική θεραπεία οδηγεί σε μείωση της φλεβικής συμφόρησης και σε μεσοπρόθεσμες μελέτες φαίνεται να βελτιώνουν την καρδιακή λειτουργία, ενώ δεν υπάρχουν μελέτες μακροπρόθεσμης επίδρασης στη θνητότητα και νοσηρότητα ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια [6]. Αυτό που πρέπει να γνωρίζει ο θεράπων είναι ότι ενώ τα διουρητικά είναι τα μόνα φάρμακα που βελτιώνουν άμεσα τη συμπτωματολογία ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια και ελέγχουν την κατακράτηση υγρών, δεν μπορεί να χορηγούνται ως μονοθεραπεία σε ασθενείς προχωρημένου σταδίου καρδιακής ανεπάρκειας, καθώς δεν μπορούν να διατηρήσουν κλινική σταθεροποίηση για μεγάλο χρονικό διάστημα εάν δεν συνδυάζονται από β-αποκλειστή ή α-ΜΕΑ Το μεγάλο πρόβλημα που παρατηρείται στη χρόνια χορήγηση διουρητικών είναι η εμφάνιση ανθεκτικότητας στη χορήγησή τους. Η κατάσταση αυτή οφείλεται στην υπεραιμία του γαστρεντερικού συστήματος, που προκαλεί ανεπαρκή απορρόφηση των φαρμάκων, σε νευροοορμονικούς μηχανισμούς, σε υπερτροφία του άπω νεφρικού σωληναρίου, σε μειωμένη νεφρική αιμάτωση λόγω χαμηλής παροχής ή σε μειωμένη νεφρική απέκκριση λόγω νεφρικής ανεπάρκειας ή χρήσης μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων. Η αντιμετώπιση περιλαμβάνει ενδοφέβια χορήγηση διουρητικών της αγκύλης, συνδυασμό με θειαζιδικά ή ανταγωνιστές αλδοστερόνης, χορήγηση ινότροπων φαρμάκων και αγγειοδιασταλτικών και αφαίρεση περίσσειας υγρών με τη μέθοδο της υπερδιήθησης ή αιμοδιήθησης [7, 8]. Αναστολείς μετατρεπτικού ανζύμου της αγγειοτενσίνης Ι Οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου (α-ΜΕΑ) αποτελούν ακρο-

γωνιαίο λίθο στη θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας ιδιαίτερα όταν χρησιμοποιούνται στις συνιστώμενες δοσολογίες που αναφέρονται στον Πίνακα 1. Οι κυριότερες παρενέργειες από τη χρήση α-ΜΕΑ είναι βήχας (5-10%), υπόταση, νεφρική ανεπάρκεια (5-15%), υπερκαλιαιμία και αγγειοοίδημα (1%). Οι μεταβολές στη συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση και η αύξηση της κρεατινίνης ορού είναι μικρές σε άτομα με φυσιολογική αρτηριακή πίεση. Παρ’ όλο που πολλές μελέτες έχουν αποδείξει τον αναμφισβήτητο ρόλο των α-ΜΕΑ στη μείωση της νοσηρότητας και θνητότητας ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια, υπήρξαν πολυκεντρικές μελέτες που υποδήλωναν ότι η ταυτόχρονη χορήγηση ασπιρίνης μειώνει τη δραστικότητα των αΜΕΑ, επηρεάζοντας έτσι την ευεργετική επίδρασή τους στη μείωση της θνητότητας ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια [9]. Σε πρόσφατη μετανάλυση που συμπεριέλαβε 22.060 ασθενείς από 6 προοπτικές τυχαιοποιημένες μελέτες, φάνηκε ότι η συγχορήγηση ασπιρίνης δεν επηρεάζει τις δράσεις των α-ΜΕΑ, καθώς η διαφορά στη θνητότητα μεταξύ ασθενών υπό αγωγή με α-ΜΕΑ που ελάμβαναν ασπιρίνη (20%) έναντι ασθενών που δεν ελάμβαναν ασπιρίνη (29%) δεν ήταν στατιστικά σημαντική [10]. Σημαντικό είναι ο θεράπων που ξεκινά θεραπεία με α-ΜΕΑ να λαμβάνει τις ακόλουθες προφυλάξεις: • Αναθεώρηση των χορηγούμενων δόσεων σε διουρητικά και άλλα αγγειοδιασταλτικά • Αποφυγή έντονης διούρησης πριν την έναρξη της αγωγής με α-ΜΕΑ • Έναρξη αγωγής το βράδυ, ώστε να αποφευχθεί υποτασικό επεισόδιο με τη κατακεκλιμένη θέση • Έναρξη με χαμηλή δόση • Σε περίπτωση επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας διακοπή της θεραπείας

Φάρμακο

Αρχική δόση

Δόση συντήρησης

Καπτοπρίλη Εναλαπρίλη

6,25 mg/δόση (3 δόσεις) 2,5 mg

25-50 mg/δόση (3 δόσεις) 10 mg/δόση (2 δόσεις)

Λισινοπρίλη

2,5 mg

5-20 mg

Ραμιπρίλη

1,25-5 mg

2,5-5 mg (2 δόσεις)

Τραντολαπρίλη

1 mg

4 mg

Πίνακας 1: Συστάσεις χορηγούμενων δόσεων αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΦΑΡΜΑΚΑ • Αποφυγή καλιοσυντηρητικών διουρητικών • Αποφυγή μη στεροειδών αντιφλεγονωδών φαρμάκων • Έλεγχο αρτηριακής πίεσης και ηλεκτρολυτών 15 ημέρες, 3 και 6 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας. Ανταγωνιστές υποδοχέων 1 αγγειοτενσίνης ΙΙ (ARBs) Παρ’ ότι η θεραπεία εκλογής παραμένει η χορήγηση α-ΜΕΑ, οι ανταγωνιστές των υποδοχέων Ι αγγειοτενσίνης ΙΙ, αποτελούν μια καλή εναλλακτική λύση σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια που δεν ανέχονται τους α-ΜΕΑ λόγω παρενεργειών (βήχα, αγγειοοίδημα). Από την κατηγορία αυτή έχουν μελετηθεί στην καρδιακή ανεπάρκεια η valsartan και η candesartan [11, 12]. Η συγχορήγηση α-ΜΕΑ με ARBs έχει βρεθεί σε 2 μελέτες να προκαλεί μικρή μείωση στη νοσηρότητα και μικρή έως καθόλου μείωση στη θνητότητα [13]. Ανταγωνιστές αλδοστερόνης Παρ’ όλο που η βραχυπρόθεσμη θεραπεία με διπλό αποκλεισμό του άξονα ρενίνης-αγγειοτενσίνης μειώνει και τα επίπεδα αλδοστερόνης, η δράση αυτή δεν παραμένει. Η σπeιρονολακτόνη αποτελεί τον πιο γνωστό ανταγωνιστή αλδοστερόνης και σε μεγάλη μελέτη όταν προστέθηκε σε χαμηλή δόση 12,5 mg ημερησίως σε συγχορήγηση με α-ΜΕΑ σε ασθενείς NYHA class ΙΙΙIV, μείωσε τη θνητότητα κατά 30%, και τη νοσηρότητα κατά 35% στα 2 χρόνια της παρακολούθησης. Τα συμπληρώματα Καλίου είχαν διακοπεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ενώ υπήρχε συχνή παρακολούθηση των επιπέδων Καλίου ορού και της νεφρικής λειτουργίας [14]. Ο νεότερος ανταγωνιστής αλδοστερόνης eplerenone μελετήθηκε σε ασθενείς με κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας ίσο ή μικρότερο του 40% και έδειξε μείωση της θνητότητας από 13,6% σε 11,8% στο χρόνο παρακολούθησης [15]. Η συγχορήγηση τριπλού αποκλεισμού του άξονα ρενίνης-αγγειοτενσίνης μέχρι να δημοσιευτούν τα αποτελέσματα μεγάλων κλινικών μελετών δεν συνιστάται [16].

B-Αποκλειστές Η μακροχρόνια διέγερση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος αυξάνει τον όγκο των κοιλιών, προ-

Πίνακας 2: Ενδείξεις καρδιακής μεταμόσχευσης (AHA 2005)

Ενδείξεις καρδιακής μεταμόσχευσης Απόλυτες ενδείξεις στους κατάλληλους ασθενείς Υποτροπές καρδιογενούς shock Αποδεδειγμένη εξάρτηση από ενδοφλέβια ινότροπα φάρμακα Peak VO2 <10 mL / kg /min με επίτευξη αναερόβιου ουδού Συμπτώματα ισχαιμίας που περιορίζουν σημαντικά την καθημερινή δραστηριότητα και δεν επιδέχονται επεμβατική διόρθωση. Υποτροπιάζοντα επεισόδια συμπτωματικής κοιλιακής αρρυθμίας ανθεκτικής στη θεραπεία. Σχετικές ενδείξεις Peak VO2 11 -14 mL / kg/ min (ή 55% του προβλεπόμενου) με σημαντικό περιορισμό καθημερινών δραστηριοτήτων Υποτροπιάζουσα ασταθής στηθάγχη μη επιδεχόμενη επέμβασης Υποτροπιάζουσα διαταραχή ισορροπίας υγρών/ νεφρικής λειτουργίας που δεν οφείλεται σε έλλειψη συνεργασίας εκ μέρους του ασθενούς Ανεπαρκείς ενδείξεις Χαμηλό κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας Λειτουργικό στάδιο III ή IV Peak VO2 > 15 mL / kg / min (> 55% του προβλεπόμενου) χωρίς άλλες ενδείξεις καλεί περιφερική αγγειοσύσπαση και εμποδίζει την απέκκριση Νατρίου από τους νεφρούς. Η νοραδρεαναλίνη προκαλεί καρδιακή υπερτροφία, αυξάνει τον αυτοματισμό των μυοκαρδιακών κυττάρων προκαλώντας αρρυθμίες αυξάνει το καρδιακό έργο με αύξηση της καρδιακής συχνότητας, ενώ ενεργοποιεί τη διαδικασία της οξείδωσης και της απόπτωσης των μυοκαρδιακών κυττάρων. Οι β-αποκλειστές που έχουν μελετηθεί στην καρδιακή ανεπάρκεια είναι η bisoprolol, η βραδείας αποδέσμευσης metoprolol (succinate), η carvedilol (αναστολέας α-1, β-1 και β-2) και η nebivolol. Η χορήγησή τους συνιστάται σε όλους τους ασθενείς σταδίων ΙΙ-ΙV, που ήδη λαμβάνουν α-ΜΕΑ, ξεκινώντας από χαμηλές δόσεις με σταδιακή αύξηση. Οι αντενδείξεις χορήγησης τους είναι η συμπτωματική βραδυκαρδία ή υπόταση και η σοβαρή πνευμονική νόσος. Η έναρξη αγωγής με β-αποκλειστή μπορεί να προκαλέσει κατακράτηση υγρών, η οποία είναι πιο έκδηλη σε ασθενείς που είχαν ήδη κατακράτηση υγρών προ της θεραπείας. Στην περίπτωση αυτή ο ασθενής χρήζει τακτικής παρακολούθησης με ενίσχυση της διουρητικής αγωγής [16-18]. Δακτυλίτιδα Η δακτυλίτιδα αναστέλλει την νατριο-καλιο τριφωσφορική αδενοσίνη. Η αναστολή αυτή στα καρδιακά κύτταρα αυξάνει την συσπα-

στικότητα αλλά σε εξωκαρδιακές θέσεις φαίνεται ότι ενεργοποιεί υποδοχείς που μειώνουν τη δραστικότητα του συμπαθητικού νευρικού συστήματος, ενώ μειώνει την επαναρρόφηση νατρίου στα νεφρικά σωληνάρια, οδηγώντας σε μείωση παραγωγής ρενίνης. Η χρήση της δακτυλίτιδας στην καρδιακή ανεπάρκεια έχει περιοριστεί στη ρύθμιση του καρδιακής συχνότητας στην κολπική μαρμαρυγή αλλά όχι σε αντικατάσταση του βαποκλειστή, που έχει αποδεδειγμένη ευεργετική επίδραση στην επιβίωση. Ο τοξικός δακτυλιδισμός εμφανίζεται σε επίπεδα δακτυλίτιδας ορού μεγαλύτερα από 2 ng/mL, αλλά μπορεί να συμβεί και σε χαμηλότερα επίπεδα εάν υπάρχει υποκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία, υποθυρεοειδισμός, χρήση κλαριθρομυκίνης, ερυθρομυκίνης, αμιωδαρόνης, ιτρακοναζόλης, κυκλoσπορίνης, βεραπαμίλης ή κινιδίνης [19] Νατριουρητικό πεπτίδιο Στις νεότερες χορηγούμενες θεραπείες περιλαμβάνεται και η χορήγηση του εγκεφαλικού νατρίου ρητικού πεπτιδίου, το οποίο έχει νατριουρητικές και αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες, μέσω διέγερσης ειδικών υποδοχέων της γουανυλικής κυκλάσης και αύξησης της ενδοκυττάριας συγκέντρωσης του cGMΡ. Παρ όλα τα αρχικά ευεργετικά αποτελέσματα στη μείωση της πίεσης ενσφήνωσης των πνευμονι-

25

ΙΟΥΝΙΟΣ 2009

Πίνακας 3: Αλγόριθμος χορήγησης φαρμακευτικής θεραπείας σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, αναλόγως κλινικού σταδίου (ESC 2005)

Για αύξηση επιβίωσης ΝΥΗΑ Ι

Α-ΜΕΑ/ARB Ανταγωνιστή αλδοστερόνης ιδιαίτερα μετά ΟΕΜ Β-αποκλειστή, ιδίως μετά ΟΕΜ

Μείωση/διακοπή διουρητικών

ΝΥΗΑ ΙΙ

Α-ΜΕΑ /ARB Β-αποκλειστή Ανταγωνιστή αλδοστερόνης ιδιαίτερα μετά ΟΕΜ

+/- διουρητικά αναλόγως κατακράτησης υγρών

ΝΥΗΑ ΙΙΙ

Α-ΜΕΑ+ARB/ARB Β-αποκλειστή Ανταγωνιστή αλδοστερόνης ιδιαίτερα μετά ΟΕΜ

Διουρητικά +δακτυλίτιδα

ΝΥΗΑ ΙV

Α-ΜΕΑ /ARB Β-αποκλειστή Ανταγωνιστή αλδοστερόνης ιδιαίτερα μετά ΟΕΜ

Διουρητικά +δακτυλίτιδα Ινότροπη υποστήριξη

κών τριχοειδών, στην αύξηση του καρδιακού δείκτη και στη βελτίωση του κλινικού σταδίου, υπήρξαν μελέτες που έδειξαν επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας μετά την έναρξη αγωγής με nesiritide σε δόση 0.03-0.06 μg/kg/min. Μεταανάλυση 3 μελετών έδειξε αύξηση της θνητότητας τις πρώτες 30 ημέρες ασθενών που έλαβαν θεραπεία με nesiritide, η οποία εξαμολύνεται στη μακροχρόνια παρακολούθηση. Αναμένονται τα αποτελέσματα μεγάλης τυχαιοποημένης κλινικής μελέτης που ξεκίνησε εντός του 2007 και θα συμπεριλάβει 7000 ασθενείς με οξέως απορρυθμισμένη καρδιακή ανεπάρκεια στους οποίους θα μελετηθεί η κλινική επίδραση της nesiritide [20, 21]. Ινότροπα φάρμακα Παρ όλο που τα ινότροπα φάρμακα βελτιώνουν βραχυπρόθεσμα την αιμοδυναμική κατάσταση ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια, μακροπρόθεσμα τα αποτελέσματα δεν διατηρούνται, ενώ η μακρά χορήγησή τους έχει συσχετιστεί με αύξηση της θνητότητας [22]. Η χορήγηση Levosimendan, παρ ότι οδηγεί σε μείωση της πίεσης ενφήνωσης, βελτίωση του καρδιακού δείκτη και αύξηση της συσπαστικότητας, έχει βραχεία ευεργετική διάρκεια [23]

Αντιμετώπιση αναιμίας στην καρδιακή ανεπάρκεια Η αναιμία αποτελεί συχνή συνοδό κατάσταση σε ασθενείς με χρόνια

26

Για μείωση συμπτωμάτων

καρδιακή ανεπάρκεια και οφείλεται στη χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, στην κακή θρέψη και εν μέρει στη χορηγούμενη αγωγή ή σε συνοδές άλλες παθολογικές καταστάσεις. Η παρουσία αναιμίας φαίνεται να αποτελεί προγνωστικό δείκτη αυξημένης θνητότητας και αναμένονται τα αποτελέσματα μεγάλων κλινικών μελετών παρέμβασης [24]

φαρμάκων, πέρα των β αναστολέων, δεν συνιστάται προφυλακτικά στην καρδιακή ανεπάρκεια με εξαίρεση ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή ή με επεισόδια εμμένουσας κοιλιακής ταχυκαρδίας όπου μπορεί να χορηγηθεί αμιωδαρόνη [26]. Η καρδιακή βηματοδότηση συνιστάται μόνο σε συμπτωματική βραδυκαρδία, καθώς η βηματοδότηση της δεξιάς κοιλίας μόνο θα προκαλέσει κοιλιακό δυσυγχρονισμό και επιδείνωση συμπτωμάτων καρδιακής ανεπάρκειας. Σε περίπτωση εμφάνισης κολπικής μαρμαρυγής, η αποτελεσματικότερη θεραπεία είναι η ηλεκτρική ανάταξη με δευτερεύουσες επιλογές δακτυλίτιδα και β-αποκλειστή για έλεγχο καρδιακής συχνότητας και αμιωδαρόνη για καρδιοανάταξη. Στην περίπτωση εμφάνισης κολπικής μαρμαρυγής επί εδάφους καρδιακής ανεπάρκειας ο ασθενής οδηγείται στη λήψη κουμαρινικών αντιπηκτικών. Σε υπερκοιλιακή ταχυκαρδία μπορεί να χορηγηθεί βαποκλειστής, εφ όσον είναι αιμοδυναμικά ανεκτός, αδενοσίνη ή εσμολόλη (0,5-1 mg/kg για 1 λεπτό και μετά 50-300 μg/kg/min) Αμφικοιλιακή βηματοδότηση και τοποθέτηση απινιδωτή

Παλαιότερα υπήρχε η αντίληψη, οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια να αποφεύγουν κάθε φυσική δραστηριότητα. Τελευταίες κλινικές μελέτες έδειξαν ότι η αερόβια προπόνηση αυξάνει την ικανότητα για άσκηση, βελτιώνει την ποιότητα ζωής και μειώνει τα συμπτώματα, σε ανάλογο επίπεδο με τη φαρμακευτική αγωγή. Συνιστάται άσκηση στο 40% με 70% της μέγιστης ικανότητας (μέγιστης επιτευχθείσας καρδιακής συχνότητας) για 20 με 45 λεπτά, 3 με 5 φορές την εβδομάδα σε προγράμματα διάρκειας 8 με 12 εβδομάδων. Η μακροπρόθεσμη επίπτωση της άσκησης στη νοσηρότητα και θνητότητα δεν έχει ακόμα μελετηθεί επαρκώς. Μία μόνο μελέτη έχει δείξει μείωση της θνητότητας και του αριθμού των επανεισαγωγών [25].

Ο ευεργετικός ρόλος στην αύξηση της επιβίωσης της τοποθέτησης απινιδωτή έχει αποδειχθεί από τη μελέτη MADIT-II σε ασθενείς με κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας <35% και διάρκεια QRS> 120ms. Υπερηχοκαρδιογραφικά και αιμοδυναμικά δεδομένα έχουν αναδείξει ότι η παρουσία LBBB προκαλεί μηχανικό δυσυγχρονισμό της αριστερής κοιλίας. Η αμφικοιλιακή βηματοδότηση με τη τοποθέτηση ηλεκτροδίου στον στεφανιαίο κόλπο και στην κορυφή της δεξιάς κοιλίας φαίνεται να αποκαθιστά το μηχανικό δυσυγχρονισμό, βελτιώνοντας τη θνητότητα και νοσηρότητα. Οι πιο ευεργετικές επιδράσεις αναφέρονται σε ασθενείς σε φλεβοκομβικό ρυθμό, αλλά εμφάνιση κολπικών ταχυαρρυθμιών έχουν αναφερθεί μετά την τοποθέτηση αμφικοιλιακής βηματοδότησης [27].

Αρρυθμίες στην καρδιακή ανεπάρκεια

Μηχανικές και χειρουργικές παρεμβάσεις

Οι αρρυθμίες είναι συχνό κλινικό πρόβλημα στην καρδιακή ανεπάρκεια.. Η χορήγηση αντιαρρυθμικών

Η καρδιακή μεταμόσχευση αποτελεί την τελική θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας αλλά δεν είναι

Άσκηση στην καρδιακή ανεπάρκεια

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΦΑΡΜΑΚΑ πάντα εφικτή [28]. Στον Πίνακα 2 αναφέρονται οι ενδείξεις καρδιακής μεταμόσχευσης. Άλλες χειρουργικές επιλογές αποτελούν η βαλβιδοπλαστική ή η αντικατάσταση της μιτροειδούς βαλβίδας σε άτομα με σοβαρού βαθμού ανεπάρκεια της βαλβίδας, λόγω διάτασης μιτροειδικού δακτυλίου,. παρ όλο που δεν υπάρχουν μελέτες μακροχρόνιας παρακολούθησης. Μια πρόσφατη μελέτη δεν έδειξε καμμία επίδραση στην επιβίωση [29]. Η καρδιομυοπλαστική και η επέμβαση Batista, φαίνεται να έχουν εγκαταληφθεί, καθώς βρέθηκε να αυξάνουν τη θνητότητα. Η χρήση των συσκευών υποβοήθησης της αριστερής κοιλίας βρί-

σκονται υπό έρευνα. Η μεγαλύτερη κλινική εμπειρία που έχει αποκομιστεί από τη χρήση τέτοιων συσκευών είναι ως θεραπεία-γέφυρα κατά το στάδιο της αναμονής ασθενών στη λίστα μεταμόσχευσης. Η μελέτη Randomized Evaluation of Mechanical Assistance for the Treatment of Congestive Heart Failure (REMATCH) μελέτησε τη χρήση συσκευών υποβοήθησης της αριστερής κοιλίας ως μόνιμη θεραπεία σε ασθενείς που δεν είχαν επιλεγεί για μεταμόσχευση καρδιάς. Η 2ετής επιβίωση βρέθηκε σημαντικά μεγαλύτερη στους ασθενείς που είχαν τη συσκευή, αλλά καταγράφησαν και σημαντικές επιπλοκές, όπως αιμορραγία,

λοίμωξη, θρομβοεμβολικά επεισόδια και μηχανικό πρόβλημα της συσκευής [30]. Η συνεχής βελτίωση των συσκευών θα δώσει μια μόνιμη ή προσωρινή λύση - καθώς υπάρχουν αναφορές για βελτίωση της μυοκαρδιακής λειτουργίας μετά την τοποθέτηση της συσκευής ιδίως σε ασθενείς τελικού σταδίου καρδιακής ανεπάρκειας που χρήζουν συνεχούς ινότροπης υποστήριξης.. Η συνδυαστική θεραπεία με μεταμόσχευση κυττάρων, έγχυση αγγειογενετικών αυξηντικών παραγόντων και τοποθέτησης συσκευών υποβοήθησης, αποτελεί στόχο μελλοντικής έρευνας.

ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 2003;362: 777-81.

McKelvie RS, Yusuf S, Pericak D, et al, for the RESOLVD Pilot Study Investigators. Comparison of candesartan, enalapril, and their combination in congestive heart failure: Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction (RESOLVD) pilot study. Circulation 1999; 100:1056-64.

Cohn JN, Colucci W. Cardiovascular Effects of Aldosterone and Post-Acute Myocardial Infarction Pathophysiology.

Am J Cardiol 2006;97[suppl]:4F-12F Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martinez F, Roniker B, et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003; 348:1309 -1321.

Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, et al.

ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure): developed in collaboration with the American College of Chest Physicians and the International Society for Heart and Lung Transplantation: endorsed by the Heart Rhythm Society. Circulation 2005;112:e154-235 Packer M, Coats AJ, Fowler MB, et al.

Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001;344: 1651-8.

Waagstein F, Bristow MR, Swedberg K, et al, for the Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC) Trial Study Group. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy.

Lancet 1993;342:1441-6.

Gheorghiade M, Hall VB, Jacobsen G, Alam M, Rosman H, Goldstein S. Effects of increasing maintenance dose of digoxin on left ventricular function and neurohormones in patients with chronic heart failure treated with diuretics and angiotensin-converting enzyme inhibitors. Circulation 1995;92:1801-7.

20. Baxter GF. The natriuretic peptides.

Basic Res Cardiol 99: 71-75, 2004.

21. Sackner-Bernstein, J. D. et al. JAMA 2005;293:1900-1905.

22. Colucci WS, Sonnenblick EH, Adams KF, et al, for the Milrinone Multicenter Trials Investigators. Efficacy of phosphodiesterase inhibition with milrinone in combination with converting enzyme inhibitors in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 1993;22:113A-118A. 23. Cleland JG, Takala A, Apajasalo M, Zethraeus N, Kobelt G Intravenous levosimendan treatment is cost-effective compared with dobutamine in severe low-output heart failure: an analysis based on the international LIDO trial.

Eur J Heart Fail. 2003; 5:101-8.

24. Anand Ι, Kuskowski ΜΑ, Rector TS, Florea VG, Glazer RD, Hester A, Chiang YT, for the Val-HeFT Investigators Anemia and Change in Hemoglobin Over Time Related to Mortality and Morbidity in Patients With Chronic Heart Failure Results From Val-HeFT Circulation. 2005; 112:1121-1127 25. Belardinelli R, Georgiou D, Cianci G, Purcaro A. Randomized, controlled trial of long-term moderate exercise training in chronic heart failure: effects on functional capacity, quality of life, and clinical outcome. Circulation 1999;99:1173-82 26. Stevenson WG, Stevenson LW. Atrial fibrillation in heart failure.N Engl J Med 1999;341:910-1.

27. Knight BP, Desai A, Coman J, Faddis M, Yong P. Long-term retention of cardiac resynchronization therapy.

J Am Coll Cardiol 2004; 44:72-77 28. Hunt SA. Who and when to consider for heart transplantation. Cardiology in Review 2001;9:18-20.

29. Wu AH, Aaronson KD, Bolling SF, et al.

Impact of mitral valve annuloplasty on mortality risk in patients with mitral regurgitation and left ventricular systolic dysfunction. JACC 2005;45:381-7.

30. Rose EA, Moskowitz AJ, Packer M, et al. The REMATCH trial: rationale, design, and end points: Randomized Evaluation of Mechanical Assistance for the Treatment of Congestive Heart Failure. Ann Thorac Surg 1999;67:723-30

Βιβλιογραφία 1. American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics: 2005 Update. Dallas, Tex; American Heart Association; 2005.

2. Gibbons RJ, Balady GJ, Bricker JT, et al. ACC/AHA 2002 guideline update for exercise testing: summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Update the 1997 Exercise Testing Guidelines). J Am Coll Cardiol 2002; 40: 1531-40.

3. Silver MA. Dietary research in heart failure: beyond the salt shaker. J Am Coll Cardiol. 2003;42:1224-1225 4. Kasper EK, Gerstenblith G, Hefter G, Van Anden E, Brinker JA , Thiemann DA, et al. A Randomized trial of the efficacy of multidisciplinary care in heart failure outpatients at high risk of hospital readmission J Am Coll Cardiol 2002;39:471- 80 5. Brater DC. Diuretic therapy. N Engl J Med 1998; 339:387-95.

6. Wilson JR, Reichek N, Dunkman WB, Goldberg S. Effect of diuresis on the performance of the failing left ventricle in man. Am J Med 1981; 70:234 7. The task force for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Heart Failure ESC Guidelines, Eur Heart J 2005; 26:384 8. Bart, B. A. et al. J Am Coll Cardiol 2005;46:2043-2046Al 9. Khadra AS, Salem DN, Rand WM, Udelson JE, Smith JJ,Konstam MA. Antiplatelet agents and survival: a cohort analysis from the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) trial.

J Am Coll Cardiol 1998;31:419-25.

10. Teo KK, Yusuf S, Pfeffer M, et al. Effects of long-term treatment with angiotensin-converting-enzyme inhibitors in the presence or absence of aspirin: a systematic review. Lancet 2002; 360:1037- 43.

11. Wong M, Staszewsky L, Latini R, et al.

Valsartan benefits left ventricular structure and function in heart failure: ValHeFT echocardiographic study.

J Am Coll Cardiol 2002;40:970-5.

12. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al.

Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

27

ΙΟΥΝΙΟΣ 2009

Αντιθρομβωτική Θεραπεία στον Ασθενή με Κολπική Μαρμαρυγή που θα Υποβληθεί σε Αγγειοπλαστική Θεοδώρα Μπάμπαλη, Μεταπτυχιακός Υπότροφος, Γιάννης Γουδέβενος, Καθηγητής Καρδιολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων (Βασισμένη στη διάλεξη που δόθηκε στα πλαίσια του 3ου Πανελληνίου Συνεδρίου Αθηροσκλήρωσης, 3-6 Δεκεμβρίου 2008) H αντιμετώπιση του ασθενούς με κολπική μαρμαρυγή (KM) ή προσθετική μηχανική βαλβίδα θα υποβληθεί σε αγγειοπλαστική των στεφανιαίων και εμφύτευση stent είναι μεν ασυνήθης αλλά αποτελεί μεγάλη πρόκληση για το θεράποντα γιατρό όσον αφορά τη ρύθμιση της αντιθρομβωτικής αγωγής (Εικόνα 1). Ο επιπολασμός της ΚΜ στο γενικό πληθυσμό είναι περίπου 1% και στους άνω των 80 ανέρχεται στο 10%. Ο αριθμός των αγγειοπλαστικών που γίνονται στη Ελλάδα υπολογίζεται σε 1500 ανά ένα εκατομμύριο κατοίκους. Έτσι η περίπτωση είναι ασυνήθης γιατί το ποσοστό των ασθενών με ΚΜ ή με μηχανική βαλβίδα που θα υποβληθούν σε αγγειοπλαστική είναι περίπου 1%. Κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι στην ΚΜ η αντιπηκτική αγωγή υπερέχει της ασπιρίνης αλλά και του συνδυασμού ασπιρίνης-κλοπιδογρέλης (Εικόνα 2). Από την άλλη πλευρά ο συνδυασμός ασπιρίνης-κλοπιδογρέλης υπερέ-

χει της μονοθεραπείας με ασπιρίνη ή βαρφαρίνη και του συνδυασμού βαρφαρίνης - ασπιρίνης στην αγγειοπλαστική (Εικόνα 3). Έτσι ο θεραπευτικός συνδυασμός βαρφαρίνη, ασπιρίνη, κλοπιδογρέλη (τριπλή αντιθρομβωτική αγωγή) είναι υποχρεωτικός και η πρόκληση έγκειται στο πως θα είναι ωφέλιμος αλλά και ασφαλής.

Αντιπηκτική αγωγή Η δια βίου χορήγηση αντιπηκτικών (βαρφαρίνης ή κουμαρίνης) θεωρείται εκ των «ων ουκ άνευ» σε ασθενείς με ΚΜ, προσθετικές (μηχανικές) βαλβίδες ή επαναλαμβανόμενα θρομβοεμβολικά επεισόδια. Οι ασθενείς με βιοπροσθετικές βαλβίδες και εκείνοι με θρόμβο στην αριστερή κοιλία μετά από έμφραγμα χρειάζονται αντιπηκτική αγωγή για 3 μήνες και ασπιρίνη εφ’ όρου ζωής. Ασπιρίνη με βαρφαρίνη έχει συνδυασθεί στο παρελθόν και φαίνεται να ωφελεί τους ασθε-

Εικόνα 1. Η θεραπεία εκλογής για τη πρόληψη θρομβοεμβολικών συμβαμάτων σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή ή μηχανικές βαλβίδες είναι η αντιπηκτική αγωγή με βαρφαρίνη ή sintrom. Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αγγειοπλαστική και εμφύτευση stent ο συνδυασμός ασπιρίνης κλοπιδογρέλης προλαμβάνει τη θρόμβωση στο stent. Ο κίνδυνος για αιμορραγία αυξάνει με την τριπλή αγωγή (ασπιρίνη, κλοπιδογρέλη, sintrom).

28

νείς με μηχανικές βαλβίδες με τίμημα περισσότερες αιμορραγίες. Ο ίδιος συνδυασμός σε σύγκριση με ασπιρίνη δεν έδειξε όφελος σε ασθενείς μετά από οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου ή με νόσο των περιφερικών αρτηριών. Στην τελευταία περίπτωση ο απόλυτος κίνδυνος των απειλητικών αιμορραγιών αυξήθηκε με το συνδυασμό ασπιρίνης - βαρφαρίνης από 1.2% στο 4% στα 3 χρόνια (σχετικός κίνδυνος 3.41). Σχετικός κίνδυνος για ενδοκράνιες αιμορραγίες 15.2. Σε δευτερογενή ανάλυση τυχαιοποιημένων μελετών από βάση δεδομένων, η προσθήκη ασπιρίνης (100 mg ημερησίως) σε ασθενείς με ΚΜ πού ήδη έπαιρναν βαρφαρίνη (ΙΝR 2.0-3.0) αύξησε τις μεγάλες αιμορραγίες σε ποσοστό 3.9%/έτος ενώ με μόνο τη βαρφαρίνη ήταν 2.3%/ ετος.

O συνδυασμός ασπιρίνης κλοπιδογρέλης απεδείχθη κατώτερος της βαρφαρίνης στην πρόληψη εγκεφαλικών σε ασθενείς υψηλού κινδύνου και ΚΜ. Ο ετήσιος θρομβοεμβολικός κίνδυνος με το συνδυασμό ήταν 5.6%, ενώ με τη βαρφαρίνη 3.93% - μια απόλυτη διαφορά 1.67% (Εικόνα 2).

O κίνδυνος για θρομβοεμβολικά επεισόδια στην ΚΜ είναι 4.5% ετησίως. Η αντιπηκτική θεραπεία με βαρφαρίνη μειώνει αυτόν τον κίνδυνο κατά 40% (μείωση απόλυτου κινδύνου 1%/έτος) σε σύγκριση με την ασπιρίνη. Η συχνότητα των αιμορραγιών είναι 2.5%/ετησίως. Η εγκεφαλική αιμορραγία κυμαίνεται από 0.30.6% ετησίως και αυξάνει με τιμές INR >3. Το απόλυτο όφελος από την χορήγηση κουμαρινικών εξαρτάται από τον κίνδυνο των θρομβοεμβολικών επιπλοκών με εκείνο της σοβαρής αιμορραγίας. Οι δύο κίνδυνοι εκτιμώνται χρησιμοποιώντας το CHADS2 score και το δείκτη αιμορραγικού κινδύνου (ΒRI) αντίστοιχα.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΦΑΡΜΑΚΑ και BRI scores μοιράζονται κάποιες κοινές παραμέτρους φαίνεται ότι οι ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο για ΑΕΕ έχουν και αυξημένο κίνδυνο για αιμορραγία.

Διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή

Εικόνα 2. Η μελέτη ACTIVE-W έδειξε ότι η από του στόματος αντιπηκτική αγωγή (OΑC) υπερέχει του συνδυασμού ασπιρίνη- κλοπιδογρέλη στην πρόληψη των θρομβοεμβολικών συμβαμάτων σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή. Το score CHADS2 βασίζεται στην αξιολόγηση 4 κλινικών παραμέτρων: από 1 βαθμό για τη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, την υπέρταση, την ηλικία (≥75 έτη) και το σακχαρώδη διαβήτη και 2 βαθμούς αν υπάρχει ιστορικό εγκεφαλικού (Πίνακας 1). Παρόλο που παραμένει αμφιλεγόμενο ποιοι ωφελούνται περισσότερο από τη λήψη βαρφαρίνης, οι ασθενείς με ιστορικό ΑΕΕ ή κίνδυνο για ΑΕΕ >5%/ χρόνο (CHADS2 score ≥3) πιθανώς να ωφελούνται από τη βαρφαρίνη ενώ αυτοί με μικρό κίνδυνο όχι (<3%/χρόνο, CHADS2 score≤1). (Εικόνα 4). Για τους ασθενείς ενδιάμεσου κινδύνου, το όφελος είναι πιο ξεκάθαρο καθώς δεδομένα από τη μελέτη ACTIVE-W δείχνουν μείωση του κινδύνου για εγκεφαλικά κατά 42% σε σχέση με όσους λαμβάνουν διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή. Το Score BRI βασίζεται και αυτό σε κλινικές παραμέτρους παρόμοιες με το CHADS2: από 1 βαθμός για ηλικία>65 έτη, ιστορικό γαστρεντερικής αιμορραγίας, ιστορικό εγκεφαλικού επεισοδίου και αυξημένη συννοσηρότητα (πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου, σακχαρώδης διαβήτης, κρεατινίνη >133 μmol/l ή Ηct<30%). Παρατηρούμε ότι οι ασθενείς υψηλού κινδύνου που ωφελούνται περισσότερο από

την αντιπηκτική αγωγή (π.χ. ηλικιωμένοι) διατρέχουν και μεγαλύτερο κίνδυνο για αιμορραγίες Χαμηλού κινδύνου περιπτώσεις (score 0) έχουν 3%/ χρόνο κίνδυνο για σοβαρή αιμορραγία ενώ οι αυξημένου κινδύνου (score 3-4) έχουν κίνδυνο 30% (Πίνακας 2). Αν και δεν έχει εκτιμηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν βαρφαρίνη και υποβάλλονται σε αγγειοπλαστική, παραμένει ένας αξιόπιστος τρόπος εκτίμησης και διαστρωμάτωσης του κινδύνου. Καθώς τα CHADS2

Ο συνδυασμός ασπιρίνης - κλοπιδογρέλης θεωρείται θεραπεία εκλογής για τους ασθενείς που υποβάλλονται σε αγγειοπλαστική και εμφύτευση stent (Εικόνα 3). Τα stents διακρίνονται στα γυμνά (BMS) και στα επικαλυμμένα (DES - εκλύουν ουσία για να αναχαιτίσουν την επαναστένωση). Οι κίνδυνοι από την εμφύτευση stent είναι η επαναστένωση και η θρόμβωση στο stent. Η επαναστένωση είναι συχνή επιπλοκή, περίπου 30% με τα γυμνά και 10% με τα επικαλυμμένα. Η συνολική επίπτωση της επαναγγείωσης στη βλάβη στόχος είναι 5% ετησίως με τα γυμνά και 1,9% με τα επικαλυμμένα. Θρόμβωση στο stent (υπό διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή) συμβαίνει σε <2% των περιπτώσεων τον πρώτο μήνα. Η όψιμη θρόμβωση (μετά τον πρώτο μήνα) αποτελεί προνόμιο των επικαλυμμένων (0.5-1%/ χρόνο) λόγω της ατελούς ενδοθηλιοποίησης και άλλων παραγόντων. Η θρόμβωση στο stent μπορεί να είναι καταστροφική και θανατηφόρος σε ≥ 45% των περιπτώσεων. Η διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή μειώνει τη θρόμ-

Εικόνα 3. Μελέτες που έδειξαν ότι η διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή (ασπιρίνη και θειοπυριδίνη) προλαμβάνει τη θρόμβωση στο stent σε σύγκριση με βαρφαρίνη ή βαρφαρίνη και ασπιρίνη

29

ΙΟΥΝΙΟΣ 2009

Πίνακας 1. Κίνδυνος για ΑΕΕ με βάση το CHADS2 score Score

Ετήσιος κίνδυνος (%)

0

1.9

1

2.8

2

4.8

3

5.9

4

8.5

5

12.5

6

18.2

βωση στο stent κατά 70% σε σχέση με τη μονοθεραπεία με ασπιρίνη ή στο συνδυασμό ασπιρίνης βαρφαρίνης. Η πρώιμη διακοπή της διπλής αντιαιμοπεταλιακής αγωγής (ασπιρίνη και κλοπιδογρέλη) είναι ένας από τους πιο σημαντικούς προδιαθεσικούς παράγοντες για θρόμβωση στο stent Αποτελεί γενική πεποίθηση ότι, αν δεν υπήρχε η κλοπιδογρέλη, η τύχη της αγγειοπλαστικής θα ήταν αβέβαιη. Η ιδανική διάρκεια της διπλής αντιαιμοπεταλιακής αγωγής δεν είναι γνωστή. Οι ασθενείς με BMS πρέπει να πάρουν διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή για 1 μήνα (ιδανικά για 6 μήνες) και οι ασθενείς με DES για 1 χρόνο σίγουρα, αφού ελλοχεύει ο κίνδυνος της όψιμης θρόμβωσης. Ο κίνδυνος σοβαρής αιμορραγίας από τον συνδυασμό ασπιρίνης κλοπιδογρέλης είναι περίπου 2%/ετος με επιπρόσθετο κίνδυνο της τάξης του 2-3%/

χρόνο σε όσους λαμβάνουν μακροχρόνια αγωγή. Το ποσοστό είναι συχνό και πολύ κοντά στο ποσοστό αιμορραγικού κινδύνου (2-3%/έτος) από τη χρήση βαρφαρίνης στη κολπική μαρμαρυγή (Εικόνα 5). Καθώς αυτές οι μελέτες απέκλειαν ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας, ο κίνδυνος στην κλινική πράξη πρέπει να είναι μεγαλύτερος. Στη μελέτη CHARISMA (ασπιρίνη 75162 mg και κλοπιδογρέλη 75 mg) το ποσοστό μέτριων-σοβαρών αιμορραγιών ήταν 3,8% (ενδοκράνια 0,3%). Ο διάμεσος (median) χρόνος παρακολούθησης ήταν 26 μήνες (μέγιστος 3 χρόνια). Η ίδια μελέτη έδειξε ότι τα αιμορραγικά επεισόδια συμβαίνουν σχετικά νωρίς (μετά τις 270 ημέρες τα ποσοστά των αιμορραγιών μεταξύ διπλής αντιαιμοπεταλιακής και ασπιρίνης ήταν ίδια). Συνεπώς ο ασθενής που ανέχθηκε το διπλό σχήμα τους πρώτους 9 -12 μήνες, χωρίς αιμορραγικό επεισόδιο που να αναγκάσει το γιατρό να τα διακόψει, σημαίνει ότι έχει ουσιαστικά περάσει το αποκαλούμενο αιμορραγικό stress test.

Τριπλή αγωγή Ο συνδυασμός διπλής αντιαιμοπεταλιακής αγωγής με βαρφαρίνη, αν και υπάρχουν λίγα δεδομένα για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του, υιοθετείται πιο συχνά από άλλες πρακτικές σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αγγειοπλαστική και

Εικόνα 4. Όσο μεγαλύτερο το score CHADS2 τόσο πιο μεγαλύτερος ο κίνδυνος για θρομβοεμβολικά συμβάματα.

30

χρειάζονται αντιπηκτική αγωγή. Σε αναδρομική σειρά 426 ασθενών με ΚΜ που υποβλήθηκαν σε αγγειοπλαστική οι Ruiz Nodar και συν. έδειξαν ότι η διακοπή της βαρφαρίνης με την έξοδο σχετίσθηκε με αυξημένη θνητότητα (17,8% vs 27,8%; hazard ratio 3,43) και μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα (26,5% vs 38,7% hazard ratio 4,9%) μετά παρακολούθηση (median) 595 ημερών. Δεν παρατηρήθηκε διαφορά στις σοβαρές αιμορραγίες και στη θρόμβωση στο stent. Ο Karjalainer και συν. εκτίμησαν την τριπλή αντιθρομβωτική αγωγή για 12 μήνες μετά από αγγειοπλαστική με stent (40% επικαλυμμένα) σε 239 ασθενείς (συνήθως με ΚΜ) που έπαιρναν αντιπηκτική θεραπεία. Η μέση τιμή INR ήταν 2,2+0,5. Στο 21% η πρόσβαση ήταν από την κερκιδική και στο 26% χρησιμοποιήθηκε αιμοστατική συσκευή. Τριπλή αγωγή (μικρή δόση ασπιρίνης, κλοπιδογρέλη και βαρφαρίνη) χορηγήθηκε στους μισούς ασθενείς (48%) αλλά η διάρκεια της θεραπείας με κλοπιδογρέλη ήταν σημαντικά βραχύτερη από ότι στις ομάδες με διπλή αντιαιμοπεταλιακή, βαρφαρίνη-κλοπιδογρέλη και βαρφαρίνη - ασπιρίνη. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι ασπιρίνη με την βαρφαρίνη δεν επαρκούσαν στη πρόληψη της θρόμβωσης στο stent. Ο συνδυασμός βαρφαρίνης-ασπιρίνης βρέθηκε να προκαλεί πιο συχνά θρόμβωση στο stent την πρώτη εβδομάδα μετά την αγγειοπλαστική (15.2%). Από την ίδια μελέτη 103 ασθενείς ήταν υπό τριπλή αγωγή για 4 μήνες. Στους 12 μήνες παρακολούθησης, σίγουρη/ πιθανή θρόμβωση στο stent συνέβη σε δύο ασθενείς (1,9%) των ασθενών που έλαβαν τριπλή αγωγή σε σχέση με το 0,4% όσων έλαβαν διπλή. Στον ένα από τους δύο υπό τριπλή θεραπεία η θρόμβωση συνέβη 16 ημέρες μετά τη διακοπή της κλοπιδογρέλης Οι Rogacka και συν. αξιολόγησαν την ασφάλεια της διπλής αντιαιμοπεταλιακής αγωγής σε ασθενείς που χρειαζόταν και βαρφαρίνη. Ειδικότερα σε 127 διαδοχικούς ασθενείς (86,6% άνδρες, 59,1% με KM, 60% BMS) χορηγήθηκε τριπλή θεραπεία για 5,6 ±4,6 μήνες. Μετά παρακολούθηση επί 21±20 μήνες, 6 ασθενείς (4,7% ) παρουσίασαν

σοβαρή αιμορραγία. Από αυτές οι 4 ήταν ενδοκράνιες και 3 θανατηφόρες. Το 67% των αιμορραγιών συνέβη τον πρώτο μήνα. Και σε άλλες σειρές (πάντα αναδρομικές και ποτέ τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες) τα ποσοστά σοβαρών αιμορραγιών υπό τριπλή αντιθρομβωτική αγωγή κυμαίνονται από 3,1 μέχρι 7%/ έτος. Επειδή οι μελέτες αυτές δεν ήταν τυχαιοποιημένες, είναι πιθανό ότι είχαν επιλεγεί να λάβουν τριπλή αγωγή ασθενείς χαμηλού κινδύνου και συνεπώς ο κίνδυνος στην κλινική πράξη να είναι μεγαλύτερος.

Συζήτηση Από τις σειρές ασθενών με ΚΜ που υποβλήθηκαν σε αγγειοπλαστική φαίνεται ότι ο τρόπος χρήσης των αντιθρομβωτικών από τους καρδιολόγους ποικίλει ευρέως. Το καθαρό κλινικό όφελος κάθε ιατρικής παρέμβασης χαρακτηρίζεται από τις ωφέλειες συγκριτικά με τις παρενέργειες. Η πολυπλοκότητα στη διαχείριση ασθενών υπό αντιπηκτική αγωγή, μετά την τοποθέτηση stent (ιδιαίτερα DES), καθιστά αναγκαία την εκτίμηση των μακροχρόνων συνεπειών Αν τα συμπτώματα είναι ελάχιστα (περιεπεμβατική αιμορραγία), η κατάλληλης διάρκειας τριπλή αγωγή μπορεί να είναι επαρκής, διαφορετικά, αν ο κίνδυνος υπερτερεί του οφέλους της αγγειοπλαστικής, το by pass ίσως είναι μια εναλλακτική στρατηγική σε όσους χρειάζονται αντιπηκτική αγωγή. Όταν η αγγειοπλαστική επιχειρηθεί, πρέπει να ζυγιστεί το σχετικό όφελος των DES σε σχέση με τα BMS. Παρά την αποτελεσματικότητα των DES στη μείωση της επαναστένωσης, το μακροχρόνιο κλινικό όφελος είναι άγνωστο. Η επιλογή ενός DES σε ασθενείς με επιπλεγμένες βλάβες και αυξημένο κίνδυνο επανα-

Έτη Εικόνα 5. Ο αιμορραγικός κίνδυνος από την διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή είναι παραπλήσιος του κινδύνου από βαρφαρίνη. Μελέτη ACTIVE-W στένωσης ίσως είναι εύλογη, αλλά δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένα στοιχεία για αυτές τις περιπτώσεις. Με δεδομένο τον αιμορραγικό κίνδυνο από την τριπλή αγωγή, η χρήση των DES θα πρέπει να περιορίζεται σε ασθενείς με χαμηλό κίνδυνο αιμορραγίας (ΒRΙ score 0). Στην πράξη, αυτό σημαίνει ότι τα ΒΜS πρέπει να προτιμούνται σε σχέση με τα DES στην πλειοψηφία των ασθενών που λαμβάνουν αντιπηκτική αγωγή ηλικίας ≥ 65 ετών, εκτός αν η προσωρινή διακοπή της βαρφαρίνης είναι ανεκτή (π.χ κολπική μαρμαρυγή με χαμηλό CHADS2 score). Για μικρό χρονικό διάστημα (πχ εβδομάδες) ο απόλυτος κίνδυνος για θρομβοεμβολικά επεισόδια λόγω προσωρινής διακοπής της βαρφαρίνης στον ασθενή που παίρνει αντιαιμοπεταλιακά για προφύλαξη θρόμβωσης στο stent είναι ίσως μικρή αλλά μερικοί γιατροί την θεωρούν αποδεκτή να πληρώσουν ένα μικρό τίμημα για να αποφύγουν τις μεγάλες αιμορρα-

Πίνακας 2. Ποσοστό αιμορραγίας με βάση το BRI score Score 0

Κίνδυνος

Ετήσιος κίνδυνος(%)

χαμηλός

3

1-2

ενδιάμεσος

8-12

3-4

υψηλός

30-48

γίες από την τριπλή αγωγή. Η μη λήψη βαρφαρίνης για ένα χρόνο εγκυμονεί θρομβοεμβολικό κίνδυνο της τάξης 4% - 6%

Συμπεράσματα. Όλα τα δεδομένα για την τριπλή αγωγή προέρχονται από αναδρομικές αναλύσεις που ποικίλουν όσον αφορά τον τύπο, τη δοσολογία και τη διάρκεια της αντιθρομβωτικής θεραπείας. Οι υψηλού κινδύνου ασθενείς διατρέχουν μέχρι 10 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο για αιμορραγία. Ο θεράπων ιατρός πρέπει να βρει τη λεπτή ισορροπία και να εξατομικεύει την αντιθρομβωτική θεραπεία, λαμβάνοντας υπ όψιν τον κίνδυνο της αιμορραγίας, της θρομβοεμβολής και της θρόμβωσης στο stent. Η επιλογή των DES πρέπει να εξετάζεται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν βαρφαρίνη. Οι δείκτες αξιολόγησης τόσο του κινδύνου για εγκεφαλικά όσο και για σοβαρή αιμορραγία μπορούν να χρησιμοποιηθούν κατά τη λήψη αποφάσεων σχετικά με τον τρόπο επαναγγείωσης και ίσως να οδηγούν σε μια πιο λογική προσέγγιση της θεραπείας.

Βιβλιογραφία Είναι διαθέσιμη στο igoudev@cc.uoi.gr

31

ΙΟΥΝΙΟΣ 2009

ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1: Tung P, Wiviott SD, Cannon CP, Murphy SA, McCabe CH, Gibson CM. Seasonal variation in lipids in patients following acute coronary syndrome on fixed doses of Pravastatin (40 mg) or Atorvastatin (80 mg) (from the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection TherapyThrombolysis In yocardial Infarction 22 [PROVE IT-TIMI 22] Study). Am J Cardiol. 2009 Apr 15;103(8):1056-60.

2: Asci -Buturovi B, Kacila M, Kuli M. Effects of aggressive approach to the multiple risk factors for diabetic nephropathy on proteinuria reduction in diabetes type 2 patients. Bosn J Basic Med Sci. 2009 Feb;9(1):44-8.

3: Clementi F, Di Luozzo M, Mango R, Luciani G, Trivisonno A, Pizzuto F, Martuscelli E, Mehta JL, Romeo F. Regression and shift in composition of coronary atherosclerotic plaques by pioglitazone: insight from an intravascular ultrasound analysis. J Cardiovasc Med (Hagerstown).

2009;10(3):231-7.

4: Sezer K, Emral R, Corapcioglu D, Gen R, Akbay E. Effect of very low LDL-cholesterol on cortisol synthesis. J Endocrinol Invest. 2008 Dec;31 (12):1075-8..

5: Coull BM, Johnston SC. Statins: not just for the young or the faint of heart. Neurology. 2009 Feb 24;72(8):684-5.

6: Corson MA. Phospholipase A2 inhibitors in atherosclerosis: the race is on. Lancet. 2009 Feb 21;373(9664):608-10.

7: Tikkanen MJ, Holme I, Cater NB, Szarek M, Faergeman O, Kastelein JJ, Olsson AG, Larsen ML, Lindahl C, Pedersen TR; Incremental DEcrease through Aggressive Lipid Lowering Investigators. Comparison of efficacy and safety of atorvastatin (80 mg) to simvastatin (20 to 40 mg) in patients aged <65 versus >or=65 years with coronary heart disease (from the Incremental DEcrease through Aggressive Lipid Lowering [IDEAL] study). Am J Cardiol. 2009 Mar 1;103(5):577-82.

8: Amarenco P, Benavente O, Goldstein LB, Callahan A 3rd, Sillesen H, Hennerici MG, Gilbert S, Rudolph AE, Simunovic L, Zivin JA, Welch KM; Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels Investigators. Results of the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) trial by stroke subtypes. Stroke. 2009 Apr;40(4):1405-9.

9: Mohamed R, McAlister FA, Pretorius V, Kapoor AS, Majumdar SR, Ross DB, Norris CM; Alberta Provincial Program for Outcome Assessment in Coronary Heart Disease Investigators. Preoperative statin use and infection after cardiac surgery: a cohort study. Clin Infect Dis. 2009 Apr 1;48(7):e66-72.

10: Aguilar EM, Miralles Jde H, Gonz lez AF, Casariego CV, Moreno SB, Garc a FA. In vivo confirmation of the role of statins in reducing nitric oxide and C-reactive protein levels in peripheral arterial disease. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2009 Apr;37(4):443-7. Epub 2009 Feb 10.

11: Holmberg B, Stegmayr BG. Cardiovascular conditions in hemodialysis patients may be worsened by extensive interdialytic weight gain. Hemodial Int. 2009 Jan;13(1):27-31.

12: van Hoek M, van Tol A, van Vark-van der Zee LC, Jansen H, Kastelein JJ, Sijbrands EJ, Dallinga-Thie GM. Role of plasma adiponectin on the HDL-cholesterol raising effect of atorvastatin in patients with type 2 diabetes. Curr Med Res Opin. 2009 Jan;25(1):93-101.

13: Goldberg AC, Bays HE, Ballantyne CM, Kelly MT, Buttler SM, Setze CM, Sleep DJ, Stolzenbach JC. Efficacy and safety of ABT-335 (fenofibric acid) in combination with atorvastatin in patients with mixed dyslipidemia. Am J Cardiol. 2009 Feb 15;103(4):515-22.

14: Rawlings R, Nohria A, Liu PY, Donnelly J, Creager MA, Ganz P, Selwyn A, Liao JK. Comparison of effects of rosuvastatin (10 mg) versus atorvastatin (40 mg) on rho kinase activity

32

in caucasian men with a previous atherosclerotic event. Am J Cardiol. 2009 Feb 15;103(4): 437-41.

15: Wolf MS, Shekelle P, Choudhry NK, AgnewBlais J, Parker RM, Shrank WH. Variability in pharmacy interpretations of physician prescriptions. Med Care. 2009 Mar;47(3):370-3.

16: Bloomfield D, Carlson GL, Sapre A, Tribble D, McKenney JM, Littlejohn TW 3rd, Sisk CM, Mitchel Y, Pasternak RC. Efficacy and safety of the cholesteryl ester transfer protein inhibitor anacetrapib as monotherapy and coadministered with atorvastatin in dyslipidemic patients.

Am Heart J. 2009 Feb;157(2):352-360.e2.

17: Bonnet J, McPherson R, Tedgui A, Simoneau D, Nozza A, Martineau P, Davignon J; CAP Investigators. Comparative effects of 10-mg versus 80-mg Atorvastatin on high-sensitivity C-reactive protein in patients with stable coronary artery disease: results of the CAP (Comparative Atorvastatin Pleiotropic effects) study.

Clin Ther. 2008 Dec;30(12):2298-313.

18: Glueck CJ, Rawal B, Khan NA, Yeramaneni S, Goldenberg N, Wang P. Should high creatine kinase discourage the initiation or continuance of statins for the treatment of hypercholesterolemia?. Metabolism. 2009 Feb;58(2):233-8.

19: Charlton-Menys V, Betteridge DJ, Colhoun H, Fuller J, France M, Hitman GA, Livingstone SJ, Neil HA, Newman CB, Szarek M, DeMicco DA, Durrington PN. Targets of statin therapy: LDL cholesterol, non-HDL cholesterol, and apolipoprotein B in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS). Clin Chem. 2009 Mar;55(3):473-80.

20: Sniderman A, Solhpour A. Targeting targets for LDL-lowering therapy: lessons from the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS). Clin Chem. 2009 Mar;55(3):391-3.

21: Goldstein MR, Mascitelli L, Pezzetta F. The TNT study, women and cancer. Heart. 2009 Mar;95(3):250; author reply 250. PubMed PMID: 19144881.

22: Chen Z, Peng IC, Sun W, Su MI, Hsu PH, Fu Y, Zhu Y, DeFea K, Pan S, Tsai MD, Shyy JY. AMP-activated protein kinase functionally phosphorylates endothelial nitric oxide synthase Ser633. Circ Res. 2009 Feb 27;104(4): 496-505.

23: Hoeger KM. Polycystic ovary syndrome, inflammation, and statins: do we have the right target?. J Clin Endocrinol Metab. 2009 Jan;94 (1):35-7.

24: Neutel JM, Bestermann WH, Dyess EM, Graff A, Kursun A, Sutradhar S, Yunis C. The use of a single-pill calcium channel blocker/statin combination in the management of hypertension and dyslipidemia: a randomized, placebocontrolled, multicenter study. J Clin Hypertens (Greenwich). 2009 Jan;11(1):22-30.

25: Ray KK, Cannon CP, Cairns R, Morrow DA, Ridker PM, Braunwald E. Prognostic utility of apoB/AI, total cholesterol/HDL, non-HDL cholesterol, or hs-CRP as predictors of clinical risk in patients receiving statin therapy after acute coronary syndromes: results from PROVE ITTIMI 22. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009 Mar;29(3):424-30.

26: Aliabadi AZ, Mahr S, Dunkler D, Gr mmer M, Zimpfer D, Wolner E, Grimm M, Zuckermann AO. Safety and efficacy of statin therapy in patients switched from cyclosporine a to sirolimus after cardiac transplantation. Transplantation. 2008 Dec 27;86(12):1771-6.

27: Williams B, Lacy PS, Cruickshank JK, Collier D, Hughes AD, Stanton A, Thom S, Thurston H; CAFE and ASCOT Investigators. Impact of statin therapy on central aortic pressures and hemodynamics: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation-Lipid-Lowering Arm (CAFE-LLA) Study. Circulation. 2009 Jan 6;119(1):53-61.

28: Kele T, Akar Bayram N, Kayhan T, Canbay A,

Sahin D, Durmaz T, Ozdemir O, Aydo du S, Diker E. The comparison of the effects of standard 20 mg atorvastatin daily and 20 mg atorvastatin every other day on serum LDL-cho -lesterol and high sensitive C-reactive protein levels. Anadolu Kardiyol Derg. 2008 Dec;8(6): 407-12.

29: Qu HY, Xiao YW, Jiang GH, Wang ZY, Zhang Y, Zhang M. Effect of atorvastatin versus rosuvastatin on levels of serum lipids, inflammatory markers and adiponectin in patients with hypercholesterolemia. Pharm Res. 2009 Apr;26 (4):958-64.

30: Fonarow GC, French WJ, Frederick PD. Trends in the use of lipid-lowering medications at discharge in patients with acute myocardial infarction: 1998 to 2006. Am Heart J. 2009 Jan;157(1):185-194.e2.

31: Mauriz JL, Tu n MJ, Gonz lez-Gallego J. Apoptotic signaling pathways as a target for the treatment of liver diseases. Mini Rev Med Chem. 2008 Dec;8(14):1485-93.

32: Noriega V, Pennanen C, S nchez MP, Chiong M, Llancaqueo M, Lavandero S, Prieto JC. (TTA)n polymorphism in 3-hydroxy-3methylglutaryl-coenzyme A and response to atorvastatin in coronary artery disease patients. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2009 Mar;104(3):211-5.

33: Wlodarczyk J, Sullivan D, Smith M. Comparison of benefits and risks of rosuvastatin versus atorvastatin from a meta-analysis of head-to-head randomized controlled trials. Am J Cardiol. 2008 Dec 15;102(12):1654-62.

34: Kurabayashi M, Yamazaki T; SUBARU Study Group. Superior benefit of aggressive lipidlowering therapy for high- risk patients using statins: the SUBARU study--more hypercholesterolemic patients achieve Japan Atherosclerosis Society LDL-C goals with rosuvastatin therapy than with atorvastatin therapy. J Atheroscler Thromb. 2008 Dec;15(6):314-23.

35: Rashid M, Tawara S, Fukumoto Y, Seto M, Yano K, Shimokawa H. Importance of Rac1 signaling pathway inhibition in the pleiotropic effects of HMG-CoA reductase inhibitors. Circ J. 2009 Feb;73(2):361-70 36: Fujimoto M, Oka T, Murata T, Hori M, Ozaki H. Fluvastatin inhibits mast cell degranulation without changing the cytoplasmic Ca2+ level.

Eur J Pharmacol. 2009 Jan 14;602(2-3):432-8.

37: Cohn JN, Wilson DJ, Neutel J, Houston M, Weinberger MH, Grimm R Jr, Smith DH, Sun W. Coadministered amlodipine and atorvastatin produces early improvements in arterial wall compliance in hypertensive patients with dyslipidemia. Am J Hypertens. 2009 Feb;22(2):137-44.

38: Moreno M, Ramalho LN, Sancho-Bru P, RuizOrtega M, Ramalho F, Abraldes JG, Colmenero J, Dominguez M, Egido J, Arroyo V, Gin s P, Bataller R. Atorvastatin attenuates angiotensin II-induced inflammatory actions in the liver. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2009 Feb;296(2):G147-56.

39: Rodr guez-Calvo R, Barroso E, Serrano L, Coll T, S nchez RM, Merlos M, Palomer X, Laguna JC, V zquez-Carrera M. Atorvastatin prevents carbohydrate response element binding protein activation in the fructose-fed rat by activating protein kinase A. Hepatology. 2009 Jan;49(1):106-15.

40: Jacobson TA, Wertz DA, Hoy T, Kuznik A, Grochulski D, Cziraky M. Comparison of cardiovascular event rates in patients without cardiovascular disease in whom atorvastatin or simvastatin was newly initiated. Mayo Clin Proc. 2008 Dec;83(12):1316-25. Erratum in: Mayo Clin Proc. 2009 Feb;84(2):208.

Επιμέλεια: Βασίλειος Άθυρος

ΙΑΤΡΟΙ ΚΑΛΛΙΤΕΧΝΕΣ ΙΑΤΡΟΙ ΚΑΛΛΙΤΕΧΝΕΣ ΙΑΤΡΟΙ ΚΑΛΛΙΤΕΧΝΕΣ

Γιώργος Μπούτλας Ο Γιώργος Μπούτλας γεννήθηκε στην Λαμία. Σπούδασε Ιατρική στο Πανεπιστήμιο της Αθήνας και εργάζεται σαν χειρουργός ορθοπεδικός. Από πολύ νωρίς ασχολήθηκε με τη ζωγραφική και είναι αυτοδίδακτος. Έχει εκθέσει έργα του σε ομαδικές εκθέσεις. Ασχολείται επίσης με τη λογοτεχνία και διηγήματά του έχουν δημοσιευτεί σε φιλολογικά περιοδικά. Έχει σπουδάσει βυζαντινή μουσική και είναι πτυχιούχος ιεροψάλτης. Τον καιρό αυτό ολοκληρώνει τις μεταπτυχιακές του σπουδές στη φιλοσοφία της επιστήμης στο Τμήμα Μεθοδολογίας και Ιστορίας της Επιστήμης του Καποδιστριακού Πανεπιστημίου.