Pregunta de la semana Noviembre 2011
Crónica del drotrecogin alfa: debilidades en los procesos de evaluación de medicamentos y marketing perjudicial El drotrecogin alfa, indicado para el tratamiento de sepsis severa con alto riesgo de muerte, fue retirado del mercado por ineficacia después de ser comercializado por cerca de 10 años. Esta historia, que no constituye un caso aislado, evidencia que el modelo de innovación terapéutica actual responde a intereses privados. Esto junto al lobby de las multinacionales y las debilidades de las agencias regulatorias, pone en juego la seguridad de los pacientes y la sostenibilidad de los sistemas de salud. El drotrecogin alfa es la versión recombinante de la proteína C reactiva, una biomolécula endógena que naturalmente interviene en los procesos sépticos. Fue desarrollada por Eli-Lilly and Company y obtuvo registro sanitario en la Unión Europea y en Estados Unidos en el 2001. El INVIMA incluyó al drotrecogin alfa en normas farmacológicas en el 2002 y autorizó consecuentemente su comercialización en el territorio colombiano. Después de 10 años de comercialización, un estudio clínico demostró que el drotrecogin alfa no proveía beneficios en su única indicación aprobada: disminución de la mortalidad en pacientes con sepsis, falla orgánica múltiple y alto riesgo de muerte. Por tanto, el fabricante decidió anunciar su retiro del mercado mundial. Durante su permanencia en el mercado, fue criticada muchas veces la evidencia que respaldaba su uso, sin que esto se viera reflejado en medidas regulatorias definitivas. En Colombia, un día de tratamiento con drotrecogin costaba en 2011 cerca de $ 2’650.000 COP. Discusión y dudas sobre los procesos de aprobación La evidencia que sustentó la aprobación inicial del drotrecogin provino del estudio clínico controlado con placebo de fase III PROWESS. En éste se aleatorizaron 1690 pacientes con sepsis grave. Se excluyeron aquellos pacientes con riesgo elevado de sangrado, sangrado activo o con comorbilidades significativas. El desenlace principal fue muerte por cualquier causa a los 28 días. Un análisis de subgrupos (no predefinidos) mostró beneficios en la mortalidad para los pacientes con falla orgánica múltiple o con un riesgo de mortalidad elevado (determinado por APACHE>25). En los pacientes con bajo riesgo, el medicamento resultó ser perjudicial o no tener efecto alguno en la mortalidad. La EMA y la FDA, aunque contemplan en sus guías de aprobación de productos que los análisis de subgrupos no predefinidos no aportan evidencia suficiente para probar la eficacia de un fármaco, aprobaron el medicamento para que fuera usado en pacientes con alto riesgo basándose únicamente en el análisis de subgrupos de PROWESS. Usualmente, la aprobación de un fármaco con base en solamente un ensayo clínico de fase III se da sólo cuando existe evidencia adicional. Sin embargo, éste no fue el caso del drotrecogin. La EMA, por su parte, otorgó la aprobación bajo circunstancias excepcionales, una condición reservada para situaciones donde la rareza de la indicación, el estado del conocimiento científico, o los principios de ética médica no permiten que se tengan suficientes datos sobre la eficacia y la seguridad de un fármaco antes de su aprobación [1]. ¿Reducir incertidumbre sobre beneficios o sobrevivir en el mercado? Aunque la evidencia de eficacia de drotrecogin no era aun suficiente en la indicación aprobada (pacientes de alto riesgo), no se le solicitó al fabricante ampliar la misma, sino confirmar los resultados obtenidos en el subgrupo de pacientes de bajo riesgo en un estudio poscomercialización. Con este objetivo se inició el estudio ADDRESS que se detuvo prematuramente por futilidad, debido a que el medicamento aumentó el riesgo de muerte en pacientes de bajo riesgo. Este hallazgo se acompañó de un cambio en la etiqueta del medicamento. La EMA pidió al comité de productos de uso humano (CHMP) revisar la validez de la indicación de drotrecogin con base a los resultados de un análisis de subgrupos de ADRESS, que señalaban un aumento de la mortalidad en pacientes con APACHE igual o superior a 25. Sin embargo el comité
decide (no unánimemente) mantener el medicamento en el mercado y ordenar la realización de otros estudios poscomercialización. Por el contrario, la FDA consideró en esta ocasión que los análisis de subgrupos no permitían establecer con certeza el aumento del riesgo por lo que no consideró necesario el revaluar las indicaciones del fármaco. Mientras tanto, Elly-Lily tuvo que reforzar las estrategias de marketing del drotrecogin debido a sus bajos niveles de ventas. Con este fin, debido al alto precio del medicamento, se expandió el rumor de que el fármaco estaba siendo restringido y que los médicos se estaban viendo forzados a decidir quien moría o no, basados estrictamente en criterios financieros. Además, Lilly financió la conformación de un comité de ética que evaluaría las restricciones de prescripción en las UCI. Así, la campaña “Surviving Sepsis” fue creada para concientizar la comunidad médica sobre la sepsis. Posteriormente, Lilly financió el 90% de los recursos para la creación unas guías de tratamiento de sepsis severa publicadas en la revista Critical Care, donde la evidencia de eficacia de drotrecogin fue calificada con un alto nivel de calidad y no se discutió ampliamente el aumento en el riesgo de hemorragias asociado. La Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (IDSA) rechazó el acogimiento de las guías, debido a las inconsistencias en los métodos de evaluación y calificación de la evidencia, y a los posibles conflictos de interés provenientes de la financiación de los expertos involucrados en la realización de las mismas. Sin embargo, este hecho no fue de conocimiento público [2]. Después de ADRESS se inicia ENHANCE, un estudio abierto de un solo brazo que pretendía proveer información adicional sobre la eficacia y seguridad de XIGRIS®. ENHANCE fue realizado con criterios de exclusión/inclusión muy similares a los de PROWESS. La mortalidad a los 28 días fue la misma en ambos estudios por lo que se consideró un resultado confirmatorio de PROWESS. Sin embargo, ninguna de las agencias regulatorias notó que, en ENHANCE, drotrecogin aumentó la mortalidad en el grupo con APACHE II >25 pero no en el grupo de falla orgánica múltiple, en comparación con los resultados de PROWESS. Esto mostraba claramente problemas con los criterios de inclusión de los estudios clínicos y en la selección de los pacientes candidatos a utilizar drotrecogin, pero este hecho fue aparentemente ignorado. Posteriormente, se solicitó un estudio de seguimiento a largo plazo a los pacientes de PROWESS. El medicamento no mostró beneficios a los 3, 6 ni 12 meses en la población general, ni en la población con falla orgánica múltiple. Sin embargo, si hubo beneficios en la mortalidad en los pacientes con APACHE II > 25. Esto bastó para que la licencia de Xigris® fuera renovada. En la cuarta revaluación anual por parte de la EMA, la agencia por fin reconoció que existían debilidades en la evidencia que soportaba la eficacia de Xigris®, basándose en los resultados de XPRESS (que valoró la adición de heparina alfa al tratamiento con drotrecogin) y de otros estudios clínicos recientes no muy claramente especificados. Como consecuencia, se pidió otro estudio confirmatorio pero no se retiró el medicamento del mercado, hecho éticamente cuestionable. Mientras tanto, un estudio retrospectivo mostró un incremento en el riesgo de eventos de sangrado serios con el uso de drotrecogin. La FDA anuncia en 2009 que comenzará una revisión del balance riesgo/beneficio del medicamento. Finalmente, en 2011, los resultados del estudio confirmatorio PROWRESS-SHOCK mostraron definitivamente que drotrecogin no aportaba beneficios en ninguna de sus indicaciones aprobadas y, como se mencionó anteriormente, el fabricante decidió proceder con el retiro del mercado. Sin embargo, Xigris® alcanzaba en 2006 ventas anuales cercanas a los USD $ 214,6 millones. Consideraciones Finales La historia de Xigris® muestra una serie de debilidades de los procesos de aprobación de medicamentos, en especial la solidez técnica de los evaluadores al valorar la eficacia y seguridad de estos productos. También invita a pensar seriamente en los principios éticos de la investigación clínica al permitirse estudios clínicos cuestionables y muestra como las campañas de marketing farmacéutico son utilizadas de manera antiética para aumentar las ventas de productos de dudosa eficacia y altos precios. Finalmente, se evidencia la debilidad o ausencia de mecanismos de control en el uso de tecnologías sanitarias como el drotrecogin, cuyo uso masivo puso en juego la vida de muchos pacientes y de paso la sostenibilidad de los sistemas de salud.
Referencias [1] Poole D. Bertolini G. Garattini S. Errors in the approval and post-marketing evaluation of drotrecogin alfa (activated) for the treatment of severe sepsis. Lancet Infect Dis 2009; 9:67-72. [2] Eichacker, P. Natanson, C. Danner, R. Surviving Sepsis – Practice Guidelines, Marketing Campaigns, and Eli-Lilly. N Engl J Med 2006 355; 16 [3] Bernard G. Et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein c for severe sepsis. The New Engl J of Med. 2001mar 8; 344 (10):699-709. [4] Pastores S. Drotrecogin alfa (activated): a novel therapeutic strategy for severe sepsis. Postgrad Med J 2003; 79:5–10
Carrera 30 No. 45 03, Facultad de Ciencias, Departamento de Farmacia Edificio 450 piso 1 Oficina 214 Conmutador: (57) (1) 3165000 extensión 14623 cimun@unal.edu.co http://www.cimun.unal.edu.co Bogotá, Colombia, Sur América