Medicina
Uporaba HES-a Dušan Vlahović
Uvod Javna agencija za zdravila in medicinske pripomočke je 18. junija 2013 začasno umaknila dovoljenje za promet z raztopinami za infundiranje, ki vsebujejo hidroksietilizirani škrob (HES). Umik dovoljenja po trditvi dobaviteljev pomeni predvsem prepoved promocije, ne pa prodaje. Dobava preparatov naj bi bila nemotena. Ukrep je sprejet na temelju priporočila Odbora za oceno tveganja na področju farmakovigilance (PRAC) pri Evropski agenciji za zdravila (EMA). PRAC je to svoje priporočilo utemeljil na treh nedavno objavljenih študijah, za katere obstajajo številni metodološki pomisleki in ki po mnenju mnogih strokovnjakov s tega področja ne podpirajo sklepov avtorjev (1–3). Ob tem je odbor ignoriral študije, ki pa uporabo HES-a podpirajo.
Analiza študij Študija VISEP Najstarejša od treh študij, ki je bila objavljena leta 2008, je študija VISEP (Efficacy of Volume Substitution and Insulin Therapy in Severe Sepsis) (1). Študija je zasnovana kot 2X2 faktorski poskus, z odprto zasnovo. Pri kritično bolnih bolnikih so primerjali intenzivno zdravljenje z inzulinom s konvencionalnim zdravljenjem z inzulinom in HES z Ringer laktatom. Študija je potekala od aprila 2003 do junija 2005 v 18 terciarnih univerzitetnih bolnišnicah v Nemčiji. Vključili so bolnike s težko sepso in septičnim šokom. Vključeni so bili vsi bolniki, starejši od 18 let, pri katerih so se simptomi pojavili do 24 ur pred sprejemom oz. do 12 ur po sprejemu v enoto intenzivne terapije (EIT). Zdravljenje je bilo zaključeno 21 dni po randomizaciji, ob odpustu iz EIT ali ob smrti bolnika. Bolniki, ki so dobili 1000 ml 10 % HES-a 24 ur pred randomizacijo, so iz študije izključeni. Vključeni bolniki so v prvih 96 urah dobili tekočine (HES ali RL), če je CVP (osrednji venski tlak) < 8 mmHg. V istem časovnem obdobju je srednji arterijski krvni tlak (MAP) vzdrževan nad 70 mmHg in nasičenost hemoglobina s kisikom v osrednji veni (ScvO2) nad 70 %. V ta namen so uporabili tekočine, vazopresorna ali inotropna zdravila glede na odločitev lečečega zdravnika. Primarna izida v tej študiji sta bila 28-dnevna umrljivost in obolevnost, izražena s povprečnim SOFA (Sequential Organ Failure Assessment ) seštevkom. Med sekundarnimi izidi so akutna ledvična odpoved, čas do hemodinamske stabilizacije, pogostnost uporabe vazopresorjev, povprečni SOFA podseštevki, potreba po transfuziji, trajanje mehanske ventilacije, čas bivanja v EIT in 90-dnevna umrljivost. Inzulinski del te študije je bil ustavljen po vključitvi 488 bolnikov, ker je bilo število hipoglikemij v skupini z intenzivnim zdravljenjem v primerjavi s konvencionalnim statistično 64
Revija ISIS - Avgust/september 2013
pomembno večje. Hemodinamski del je bil zaključen po vključitvi 600 bolnikov, ker je bila ugotovljena statistično pomembna razlika v številu ledvičnih odpovedi in trend k povečani 90-dnevni umrljivosti.
Medsebojne vplive študiranih dejavnikov so opazili samo pri pogostnosti ledvične odpovedi v skupini z intenzivnim zdravljenjem, ki je dobila HES, kjer je razmerje obetov znašalo 2,56 s 95 % intervalom zaupanja (IZ) od 1,51 do 4,68. Tudi v skupini s konvencionalnim zdravljenjem je bilo razmerje obetov 1,69 s 95 % IZ od 1,01 do 2,83.
Umrljivost v prvih 28 dneh se ni bistveno razlikovala med skupinama (26,7 % v HES-skupini in 24,1 % v RL-skupini, p = 0,48). Vendar pa je umrljivost po 90 dneh v HES-skupini dosegla 41 % v primerjavi s 33,9 % v RL-skupini pri p = 0,09. Druga pomembna ugotovitev te študije v zvezi z nadomeščanjem volumna je, da je bilo v HES-skupini več bolnikov z akutno ledvično odpovedjo kot v RL-skupini (34,9 % nasproti 22,8 %, p = 0,002). Avtorji sami poročajo, da je 100 od 262 bolnikov vsaj v enem dnevu dobilo HES v odmerku, večjem od priporočenega (20 ml/kg/dan). Od teh 100 bolnikov je pri 74 bolnikih priporočen odmerek presežen v prvih 24 urah. Umrljivost po 90 dneh je pri teh bolnikih znašala 57,6 % v primerjavi s 30,9 % pri bolnikih, pri katerih priporočeni odmerek ni presežen (p = 0,001). Vendar je tudi pri bolniki, ki so dobili HES v priporočenem odmerku, akutna ledvična odpoved statistično pomembno pogostejša (30,9 % nasproti 21,7 %, p = 0,04) Kar je pomembno s stališča v uvodu omenjenega ukrepa, je: a) da se študija VISEP nanaša na 10 % HES 200/0,5,
b) da so v študiji uporabljeni 2- do 3-krat večji odmerki 10 % HES 200/0,5 pri skoraj polovici bolnikov, c) da se je zaradi tega povečala smrtnost po 90 dneh, kar je pripeljalo do predčasne prekinitve študije,
č) da je smrtnost pri bolnikih, ki so dobili HES v priporočenih odmerkih (do 20 ml/kg), manjša kot smrtnost pri bolnikih, ki so dobili RL, d) 10 % HES 200/0,5 povzroča okvaro ledvic, najverjetneje zaradi zvišanega onkotskega tlaka (podobno kot pri uporabi kontrastnih sredstev), lahko pa tudi zaradi drugega mehanizma, vendar se te ugotovitve nikakor ne morejo ekstrapolirati na druge HES-e (ki imajo manjšo molekulsko maso in so izoosmotski).
Študija 6S
Rezultati študije Scandinavian Starch for Severe Sepsis/Septic Shock (6S) so bili objavljeni julija 2012. V študiji so primerjali HES 130/0,42/6:1 in Ringer acetat. Študija je potekala od decembra 2009 do novembra 2011 na Danskem, Norveškem, Finskem in Islandiji, v 13 univerzitetnih in 13 neuniverzitetnih