Dra. Natalia Pérez

Vacunación anti-HPV y cáncer de cérvix

– resultados, experiencia, perspectivas –

Dra. Natalia Pérez

Profesora Adjunta. Clínica Ginecotocológica B

Directora de la Diplomatura de Tracto Genital Inferior

Facultad de Medicina. Universidad de la República.

Especialista en Tracto Genital Inferior y Colposcopía

Universidad de Buenos Aires.

Entrenadora para la Federación Internacional de Colposcopía y Patología Cervical (IFCPC).

Resumen. Las vacunas profilácticas contra el HPV han sido aprobadas en 2006 y 2009. Desde entonces se han administrado millones de estas vacunas a niñas y niños de entre 9 y 14 años. Las vacunas profilácticas han demostrado ser efectivas para prevenir la infección por HPV; previenen la infección persistente por el virus y por lo tanto han disminuido la incidencia de condilomas y lesiones de alto grado de cuello uterino y de otros lugares de la economía donde actúa el HPV. Las vacunas contra el HPV son un arma fundamental para erradicar el cáncer de cuello uterino sumado a los programas organizados de detección precoz. Para llegar a los resultados deseados se debe vacunar más del 70 % de la población objetivo. En el presente artículo se recopila la evidencia de revisiones y trabajos clínicos en los últimos 10 años, que muestran la experiencia de la vacunación en cuanto a resultados, experiencia de algunos países y perspectivas. Abstract. Prophylactic HPV vaccines have been approved in 2006 and 2009. Since then, millions of these vaccines have been administered to girls and boys between the ages of 9 and 14 years. Prophylactic vaccines have shown to be effective in preventing HPV infection; prevent persistent infection by the virus and therefore have decreased the incidence of condylomas and high-grade lesions of the cervix and other locations where HPV acts. Vaccines against HPV are a fundamental weapon to eradicate cervical cancer in addition to organized early detection programs. To achieve the desired results, more than 70 % of the target population must be vaccinated. This article compiles the evidence of reviews and clinical studies in the last 10 years, which show the experience of vaccination in terms of results, experience of some countries and perspectives.

Palabras clave: vacunas profilácticas contra el HPV, resultados, experiencia, perspectivas. Keywords: profilactics vaccines against HPV, results, experience, perspectives.

Cáncer de cuello uterino

El cáncer de cérvix o cuello uterino (CCU) es una patología que no debería existir, dado que contamos con todas las armas para prevención primaria y detección de las lesiones preinvasoras. Más inadmisible aún es que sigamos presenciando muertes por este cáncer existiendo prevención secundaria y terciaria de esta patología. Según el observatorio de cáncer de la IARC-OMS, en el año 2020 se diagnosticaron 604.127 mujeres en el mundo con esta patología y murieron en ese mismo año 341.831 mujeres por esta causa. De estas muertes, 31.582 fueron en Latinoamérica y el Caribe ubicando a esta región en el tercer lugar de mortalidad por CCU luego de Asia y África(1) . En Uruguay la incidencia de CCU es de 14,26 por 100.000 habitantes con una mortalidad de 5,62 por 100.000 habitantes según registros publicados por la CHLCC (Comisión Honoraria de Lucha contra el Cáncer) en 2021.

Esto ubica al cáncer de cuello uterino tercero en incidencia después del cáncer de mama y colon en mujeres y quinto en mortalidad, con una tendencia a la baja en los últimos años(2) .

HPV y cáncer de cuello uterino

En el año 1979, Zur Hausen vinculó el virus del Papiloma Humano (HPV) con el cáncer y desde allí surgieron múltiples investigaciones hasta que, en el año 1999 se estableció la vinculación causal del virus del HPV con el CCU(3,4) . Si bien la infección por los tipos virales de HPV de alto riesgo es necesaria para desarrollar CCU, esta por sí sola no es suficiente, se necesita la persistencia de la misma en el tiempo para causar el cáncer. Se considera a la infección persistente por HPV un factor indispensable para desarrollar CCU o lesiones preinvasoras de alto grado (precursoras del CCU)(5) . La infección por HPV es considerada actualmente como la infección de transmisión sexual (ITS) más frecuente en el mundo. No se ha establecido específicamente su prevalencia pero se cree que hasta un 68 % de las mujeres y hombres se han expuesto al menos una vez al virus durante su vida. La exposición a estos tipos de virus ocurre durante el contacto sexual (la mayor parte de las veces, aunque no es la única vía de transmisión), siendo la adolescencia el período de mayor exposición(5) . Existen más de 40 genotipos virales de HPV de alto riesgo que pueden causar cáncer de cérvix (así como otros cánceres menos frecuentes: cáncer de vulva, vagina, ano, pene, perianal y orofaríngeos)(6) . Se han realizado múltiples estudios de prevalencia de los genotipos de HPV a nivel mundial, en Latinoamérica y en Uruguay. Se reconoce como los de mayor poder oncogénico al 16 y 18, seguidos de un pool: 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 y 59(6-9) . Esto cobra relevancia en el momento de establecer la creación de las primeras vacunas, las cuales tuvieron como objetivo los genotipos virales de mayor poder oncogénico (HPV16 y HPV18) que causan el 70 % de los CCU HPV relacionados. Existe un 5 % de los CCU no HPV relacionados(6-9) .

Vacunación contra el HPV

Las vacunas contra el HPV son un arma de prevención primaria para evitar la infección por este virus. Previenen así la persistencia de la infección por HPV y el desarrollo de CCU por los serotipos vacunales. El objetivo de este trabajo es analizar qué resultados y experiencias ha tenido el mundo con la vacunación contra el HPV y las perspectivas para las mismas en el futuro. Con vistas a la eliminación del CCU, la OMS se propone para el 2030 tener: • el 90 % de las niñas del mundo hasta los 15 años vacunadas contra el HPV; • el 70 % de las mujeres tamizadas con pruebas de screening de alta precisión y • el 90 % de las mujeres diagnosticadas con CCU tratadas adecuada y oportunamente(10) . En 2006 la FDA (United States Food and Drugs Administration) aprobó la vacuna cuadrivalente contra dos genotipos de alto riesgo: 16 y 18 y dos de bajo riesgo: 6 y 11 para su uso en mujeres de 9 a 26 años (Gardasil™, Merck and Co., Inc.)(11) . En el año 2009 se aprobó la vacuna bivalente para los tipos 16 y 18 (Cervarix™, GlaxoSmithKline)(12) . Desde la aprobación de la primera vacuna en el año 2006, se han administrado en el mundo más de 270 millones de dosis entre estas dos vacunas, según la American Cancer Society(13) .

Material y Métodos

Se realizó una búsqueda bibliográfica en las bibliotecas on line con revistas revisadas por pares y en sitios de referencia como la IARC-OMS y American Society con las siguientes palabras clave: vacunas profilácticas contra el HPV, resultados, experiencia y perspectivas. Se incluyeron todas las revisiones, las revisiones sistemáticas con metaanálisis y los trabajos clínicos controlados de los últimos 10 años para responder las preguntas del objetivo.

Resultados

Fueron encontrados más de 100 artículos de los cuales se priorizaron las revisiones sistemáticas y no sistemáticas de los últimos 5 años y los trabajos clínicos controlados en mismo periodo de tiempo que contestaran las preguntas planteadas.

Discusión: Vacunas contra el HPV

Mecanismo de acción

Las vacunas aprobadas para prevenir la infección del HPV son vacunas en base a partículas parecidas al virus, pero que no tienen poder infeccioso por no contener ADN viral, llamadas VLP (virus likeparticles). Estas VLP se producen mediante levaduras (en el caso de Gardasil y Gardasil 9™) e insectos (en el caso de la Cervarix™), que expresan la proteína viral de la cápside

L1 para luego realizar el ensamblaje final de todos los componentes virales menos el ADN. Las VLP inducen una respuesta humoral más fuerte que la infección natural por HPV (la cual es muy leve por las características de la infección), estos anticuerpos producidos por el sistema inmune inducidos por la vacuna, neutralizan las partículas virales impidiendo su integración al genoma celular y la producción de cáncer(14) . La seroconversión se produce en un 100 % de las personas vacunadas y el título de anticuerpos inducidos por esta también es mayor que la infección natural por HPV alcanzando el máximo nivel a los 7 meses, para quedar en una meseta a los 18-24 meses (siempre alcanzando títulos de anticuerpos mayores a la infección natural)(14) .

Vacunas disponibles

Existen 3 vacunas aprobadas por la FDA para prevenir la infección por HPV. Dentro de la primera generación, la primera en aprobarse fue la vacuna cuadrivalente recombinante Gardasil™ (Merck, West Point, PA, USA) que contiene VLP de dos virus de bajo riesgo: el 6 y 11 y dos de alto riesgo, el 16 y 18. Los tipos de HPV 6 y 11 son responsables del 90 % de las verrugas genitales y los tipos 16 y 18 causan el 70 % de los CCU, y por ello fueron incluidos en la vacuna. Esta vacuna se realiza con Saccharomyces cerevisiae, un hongo que modificado genéticamente expresa la proteína del gen L1, una proteína de la cápside viral. Como adyuvante, esta vacuna utiliza 225 mg hidroxifosfato de aluminio amorfo (AAHS)(15) . La segunda vacuna, también de primera generación, aprobada en el año 2009 fue Cervarix™ (GlaxoSmithKline, Rixensart, Belgium), o vacuna bivalente dado que contiene VLP de los virus de alto riesgo 16 y 18. Es producida con células de insecto Trichoplusia infectadas con baculovirus. Para mejorar la eficacia de la respuesta inmunitaria durante más tiempo, utiliza el adyuvante patentado ASO4 que se construye a partir de 500 mg de hidróxido de aluminio y 50 mg de agonistas del receptor tipo toll 4, 3-O-desacil4’monofosforil lípido A como inmunoestimulador adicional(14,15) . La tercera vacuna en aprobarse fue Gardasil-9™ (Merck, West Point, PA, EE.UU.) o vacuna recombinante nonavalente del virus del papiloma. Es la vacuna profiláctica de segunda generación aprobada en el 2014 por la FDA, que tiene VLP para HPV6 y HPV11 de bajo riesgo, para los dos de mayor poder oncogénico 16 y 18. Esta vacuna agrega un pool de HPV de alto riesgo que causan el 15 % de los CCU: serotipos HPV31, HPV33, HPV45, HPV52 y HPV58. Utiliza la misma tecnología que la Gardasil-4™ (la vacuna nonavalente no está disponible en Uruguay(14,15)).

Recomendaciones de uso

Las vacunas profilácticas contra el HPV están recomendadas para las niñas y niños entre 11 y 14 años,

inicialmente en un esquema de tres dosis; estando confirmado su uso para mujeres entre los 11 y los

26 años. En 2016 el Consejo del Comité de Prácticas de Inmunización (ACIP) aprobó las dos dosis con un intervalo de 6 y 12 meses para las mujeres menores de 15 años. Todas aquellas mujeres mayores de 15 años deberán recibir 3 dosis. Los días 4 al 7 de abril de 2022 el Grupo Asesor Estratégico de Expertos en Inmunización (SAGE) de la OMS evaluó la evidencia que ha ido surgiendo en los últimos años de que los programas de dosis única brindan una eficacia comparable a los regímenes de dos o tres dosis, por lo que a partir de esta fecha

la OMS aprueba los planes de una sola dosis para niñas entre 11 y 14 años(16) .

Esto último nos permitirá acercarnos al objetivo de vacunación de la OMS para 2030(17,18) .

Experiencia internacional

La vacuna cuadrivalente se ha aprobado desde el 2006 en más de 129 países y más de 60 de ellos la han incluido en su esquema de vacunación con coberturas variables. Hasta el 31 de diciembre de 2015, se habían distribuido en todo el mundo más de 205 millones de dosis de la vacuna 4vHPV. Aunque se observó una alta eficacia en los ensayos clínicos, es esencial documentar cómo los resultados de los ensayos se traducen en entornos del mundo real. En Inglaterra se comenzó a vacunar desde el año 2008 con la vacuna bivalente y han publicado sus resultados de reducción significativa de CCU, carcinoma in situ y CIN 3 implementando la misma especialmente cuando la vacunación se realiza en aquellas niñas de 12 a 13 años de edad(20) . Se han descrito beneficios en varias áreas del mundo posteriores al inicio de los programas de vacunación contra el VPH. El impacto de la vacuna se hizo evidente por primera vez para las infecciones por HPV y las verrugas genitales, que tienen períodos de incubación cortos después de la exposición al VPH(21,22) . En Australia se implementó la vacunación en el año 2007 primero a niñas y luego se extendió a niños de 12 a 13 años pudiendo vacunarse hasta los 26 años con la vacuna cuadrivalente.

En 2018 se publicó un estudio australiano valorando el impacto de la vacunación contra HPV y observaron una gran disminución de la infección por HPV y de

las lesiones precursoras de CCU, siendo máximo el impacto cuando la vacunación se realiza previa a la

exposición viral. Tanto es así que proyectan para el 2035 haber eliminado el CCU gracias a la vacunación sumada a un plan de detección precoz bien organizado. Documentan el impacto en la disminución de las verrugas genitales. Todo esto con una población con alta tasa de vacunación(23) . Según surge de la literatura analizada, no cabe duda de la importancia de la vacunación para la disminución de la infección por HPV con altas tasas de cobertura lo que sumado a los programas de prevención, son un arma eficaz para la disminución del CCU. En los países más pobres la implementación de la vacunación contra el HPV no ha sido fácil. Siempre hemos afirmado que la mayor incidencia de CCU en los países en vías de desarrollo es un marcador de inequidad social y no es diferente con los planes de vacunación contra esta enfermedad. Según datos de la OMS al año 2020 el 88 % de los países de altos ingresos incluían la vacuna contra el HPV para niñas en su esquema nacional de vacunación contra el 30 % de los países de medianos y bajos ingresos y un 22 % de los países con bajos ingresos(10) . Podemos inferir aquí que esto es un gran problema, dado que las vacunas están distribuidas inexplicablemente de manera inversa a la incidencia de CCU. Sin embargo para el 2019 el 65 % de las niñas de países con medianos y bajos ingresos recibieron al menos una dosis de la vacuna. Esto requiere una solución inmediata que depende de la política de salud pública de cada país.

Situación en Uruguay

Desde el año 2013 la vacunación anti HPV está disponible y asegurada en Uruguay por el Ministerio de Salud Pública. Comenzó inicialmente sólo para niñas, pero luego se extendió a niños de 12 años. Actualmente está disponible de forma gratuita hasta los 23 años, con un esquema de dos dosis con un intervalo de 6 meses(19) . Según datos ofrecidos por el Ministerio de Salud Pública del Uruguay*, hasta el año 2020 se habían vacunado el 54 % de niñas de 11 a 15 años con una sola dosis y el 33 % del mismo grupo etario con dos dosis. En cuanto a los hombres de 11 a 15 años, hay un 34,5 % de cobertura con la primera dosis y un 12,83 % con dos dosis de la vacuna. Si bien en Uruguay hay una buena tasa de vacunación contra el HPV mucho nos resta por hacer para llegar al 90 % de la población vacunada para el año 2030.

Seguridad de las vacunas

No podemos dejar de analizar la seguridad de las vacunas, tema tan controversial a nivel mundial. La vacuna del HPV es una de las más estudiadas en todo el mundo. Hay varios trabajos de investigación y organismos internacionales que respaldan la seguridad de la misma(24-27) . En la última revisión sistemática y metaanálisis publicado por Cochrane, liderado por el Prof. Albyn, se analizan los efectos adversos de la vacuna comparando grupos tratados con grupos control. Los eventos adversos locales (dolor en el sitio de punción, edema de la zona de punción, etc.) a corto plazo se observaron con mayor frecuencia entre los receptores de la vacuna contra el VPH en comparación con los que recibió el producto de control (RR 1,18 a 1,73). Los riesgos de los eventos sistémicos generales y los eventos adversos graves fueron similares tanto en los brazos de la vacuna contra el HPV como en los brazos de control (RR 1.02, IC del 95 % 0,98–1,07 y 0,98, IC del 95 % 0,92 a 1,05, respectivamente). Estos datos son coincidentes con los datos de efectos adversos obtenidos de las instituciones públicas. La tasa de mortalidad (muertes que ocurren en el brazo que recibió la vacuna frente al brazo de control) fue de 1,29 (IC del 95 %: 0,85–1.98). El nivel de certeza sobre una relación entre la muerte y la vacunación se consideró baja dado el gran intervalo de confianza(28) .

Perspectivas de la vacunación. ¿Hacia dónde vamos?

Hemos comentado las vacunas profilácticas que están indicadas y han probado su efectividad para: • prevenir infecciones por HPV, • disminución de la incidencia de lesiones in situ de cuello uterino, • disminución de otras lesiones preinvasoras en otros sitios, como lesiones del canal anal, de vulva, vagina, pene, orofaríngeas, y condilomas(14-18;20-28) .

El beneficio es máximo cuando la vacunación se

realiza entre los 11 y 14 años (algunos trabajos citan desde los 9 a 14) dado que el estatus de HPV interfiere con la vacuna. Sin embargo se recomienda la vacu-

nación hasta los 26 años de edad, donde el mayor beneficio se comprobó en aquellas personas que no han iniciado relaciones sexuales o no estuvieron en contacto con el virus(28) . Las mujeres de 15 a 26 años tienen una mayor respuesta a la formación de anticuerpos al vacunarse, independientemente del estatus de HPV, por lo que deben ser también la población objetivo para un catch up en caso de no estar vacunadas a edades tempranas(14) . La OMS propone 4 estrategias para alcanzar la meta 2030: 1. Garantizar suficientes vacunas contra el HPV a un precio asequible. 2. Aumentar la calidad y cobertura de la vacunación. 3. Mejorar la comunicación y la movilización social. 4. Innovación para mejorar la eficiencia de la administración de vacunas. También desde abril de 2022, considerando la relación costo beneficio, la OMS recomienda vacunar con

una sola dosis de la vacuna, a niñas hasta 14 años

(sólo a estas) lo que permitirá alcanzar la meta de 90 % de niñas vacunadas para el 2030. Esto permitirá que en aquellos países con menores recursos, se puedan vacunar a más niñas con las mismas dosis disponibles. Hay varios estudios que demuestran la eficacia de la vacuna en hombres, con niveles de producción de anticuerpos similar a la que induce en mujeres de 9 a 26 años. Esto previene la infección por HPV en hombres, con disminución de las verrugas, lesiones de canal anal y condilomas además de colaborar en el efecto rebaño(23,29) . En cuanto a la vacuna nonavalente, su gran beneficio es que aumenta la protección contra las infecciones por HPV; además de prevenir las infecciones y lesiones producidas por el HPV 16 y 18, le suma protección contra 5 genotipos más. Esto en la prevención de CCU significa llegar a un 85 % de los genotipos de alto riesgo.

Situaciones especiales

Si bien no es el objetivo de este trabajo, cabe hacer mención a la vacunación en aquellas pacientes que ya tienen una lesión por HPV. Es el caso de las portadoras de lesión de alto grado a quienes se les realiza una conización para el tratamiento de estas lesiones. Hay evidencia que indicaría que la vacunación post cono (LEEP o LLETZ) disminuye en un 80 % la recidiva de la lesión incluso en aquellas donde les fue diagnosticado un estadio IA1, con un límite de edad de 47 años. Sin embargo hacen falta más estudios prospectivos para corroborar estos hallazgos.

Bibliografía

1. Go Cancer. International Agency for Reserch on

Cancer – OMS Cervix Uterine Globocan 2020

Disponible en: https://gco.iarc.fr/today/data/ factsheets/cancers/23-Cervix-uteri-fact-sheet.pdf 2. Comisión Honoraria de Lucha contra el Cáncer.

Situación Epidemiológica del Uruguay en Relación al Cáncer. Incidencia del cáncer en el quinquenio 2013-2017. Tendencia de la mortalidad por cáncer hasta 2019. Mayo 2021 [En línea] Disponible en:https://www.comisioncancer.org.uy/Ocultas/

Situacion-Epidemiologica-del-Uruguay-en-relacion-al-Cancer—Mayo-2021-uc108 3. Zur Hausen H.The role of Herpes Virus and Papiloma

Viruses in Human Tumors. Munich Med Wochenschr 1979 15: 811,813. 4. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM et al. Human Papillomavirus is necessary cause of invasive cervical cáncerworlwide. J Pathol1999 189 (15): 12-15. 5. Torné Bladé. Historia Natural de la Oncogénesis.

Prevención primaria del Cáncer de Cervix. En:

Torne Blade A. PahisaFrabregas J. Cursos Clínic de formación continuada en Ginecologia Oncológica y Obstetricia. A. 1st Ed Madrid: Ergón; 2014. 1-13. 6. Iarc monographs on the evaluation of carcinogenics risk to humans. Human Papilloma Virus. 255,296

Disponible en: https://publications.iarc.fr/119 7. Ciapponi A, Bardach A, Glujovsky D. Type-Specific

HPV Prevalence in Cervical Cancer and High-Grade

Lesions in Latin America and the Caribbean:

Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS ONE 2011, Vol. 6 (10) 1-15. 8. Shoja Z, Farahmand M, Hosseini N, Jalilvand S:

A Meta-Analysis on Human Papillomavirus Type

Distribution among Women with Cervical Neoplasia in the WHO Eastern Mediterranean Region.

Intervirology 2019;62:101-111. doi: 10.1159 9. Bernad E, Port- Salort M, Fabre M, et al. Comparing human papillomavirus prevalences in women with normal cytology or invasive cervical cancer to rank genotypes according to their oncogenic potential: a meta-analysis of observational studies. BMC

InfectiousDiseases, 2013. 1(11):373-378. 10. Dr. Tedros Adhanom Ghebreyesus, Director

General de la Organización Mundial de la Salud

Proyecto de estrategia mundial para acelerar la eliminación del cáncer del cuello uterino como problema de salud pública. 2020. Disponible en: https://www.who.int/docs/default-source/

cervical-cancer/cervical-cancer-elimination-strategy-sp53cc141d3daf48f3a20ce8dbca56450a53cc141d3daf48f3a20ce8dbca56450a.pdf?sfvrsn=b8690d1a_22#:~:text=Alcanzar%20las%20 metas%2090%2D70,de%20casos%20(figura%20 7). 11. Markowitz L, Dunne E, Saraiya M, et al. Quadrivalent human papillomavirus vaccine: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2007; 23:1-24. 12. Paavonen J, Naud P, Salmeron J, et al. Efficacy of human papillomavirus A (HPV)-16/18 ASO4-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA); final analysis of a double-blind, randomized study on young women. Lancet 2009; 374:301-314. 13. American Cancer Society. Disponible en: https:// www.cancer.org/es/cancer/causas-del-cancer/ agentes-infecciosos/vph/vacunas-contra-el-vphdatos-y-temores.html 14. Yousefi Z, Aria H, Ghaedrahmati F, et al. An Update on Human Papilloma Virus Vaccines: History, Types,

Protection, and Efficacy. Front. Immunol. 2022. 12:8056 - 95. doi:10.3389/fimmu.2021.805695

Estas vacunas no tendrían una acción terapéutica sino coadyuvante al tratamiento quirúrgico(30) .

Conclusiones

Las vacunas contra el HPV son un arma fundamental para la prevención de la infección y persistencia de la misma, por este virus tan frecuente. Existen múltiples estudios que avalan la eficacia y la seguridad de estas vacunas. La vacuna tetravalente, contra los genotipos 6 y 11, 16 y 18, está disponible en Uruguay de forma gratuita para niños y niñas, estando incluida en el certificado esquema de vacunación. Pueden vacunarse también gratuitamente las mujeres hasta los 23 años. La OMS ha establecido como meta para el 2030 llegar a un 90 % de las niñas vacunadas, un 70 % de la población de mujeres tamizadas con pruebas de alto rendimiento (test de HPV) y un 90 % de los cánceres de cuello uterino y de lesiones preinvasoras tratadas. Ello implica que, por más de tener una buena cobertura vacunal, es imprescindible contar con buenos programas de screening y sistemas de salud que garanticen un buen tratamiento. Las vacunas contra el HPV son recomendadas para niños y niñas de 9 a 14 años (dependerá de la política de cada país el rango etario exacto y si vacunará solo a niñas o también a niños, dado que es un problema de costos y disponibilidad de vacunas en el país). El máximo beneficio de estas vacunas profilácticas se obtiene con la administración desde los 9 a los 14 años de edad, pudiendo extenderse hasta los 26 años independientemente del estatus de HPV. Si la persona no se ha vacunado en este momento de su vida (de 9 a 14 años), se verá beneficiada de la vacuna, tanto hombre como mujer hasta los 26 años, dado que la formación de anticuerpos vacunales son mayores que la formación de anticuerpos por la infección natural de la enfermedad. La OMS aprueba una sola dosis con igual beneficio que dos dosis para la vacunación contra el HPV.

Aprobado para publicación: 10/05/2022

Bibliografía

15. Harper DM, DeMars LR. HPV Vaccines–a Review of the First Decade. Gynecol Oncol 2017; 146(1):196–204. doi: 10.1016/j.ygyno.2017.04.004. 16. Organización Mundial de la Salud. https://www. who.int/news/item/11-04-2022-one-dose-human-papillomavirus-(hpv)-vaccine-offers-solid-protection-against-cervical-cancer. 17. Brotherton JM, Budd A, Rompotis C, et al. Is one dose of human papillomavirus vaccine as effective as three? A national cohort analysis. Papillomavirus

Research. 2019 Jul;8:100177. 18. Stanley M, Dull P. HPV single-dose vaccination:

Impact potential, evidence base and further evaluation. Vaccine. 2018; 6(36):4759-4760. 19. Vacuna contra el Virus del Papiloma Humano.

Manual para su ofrecimiento. Ministerio de Salud

Pública del Uruguay. Prevención de Cáncer de

Cuello Uterino. 2019 Disponible en: https://www. gub.uy/ministerio-salud-publica/comunicacion/ publicaciones/vacuna-contra-virus-del-papiloma-humano. 20. Falcaro M, Castañon A, BusaniNdlela A, et al. The effects of the national HPV vaccination programme in England, UK, on cervical cancer and grade 3 cervical intraepithelial neoplasia incidence: a register-based observational study. 2021; 398,(10316): 2084-2092.https://doi.org/10.1016/

S0140-6736(21)02178-4. 21. Schiller J, Castellsagué X, Garland SM. A review of clinical trials of human papillomavirus prophylactic vaccines .Vaccine 2012; 30: 123-138. 22. Garland S, KjaerS,Muñoz N, et al . Impact and

Effectiveness of the Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine: A Systematic Review of 10 Years of

Real-world Experience. Clinical Infectious Diseases, 2016;63,(4):519-527, https://doi.org/10.1093/cid/ ciw354. 23. Patel C, Brotherton J, Pillsbury A, et al. The impact of 10 years of human papillomavirus (HPV) vaccination in Australia: what additional disease burden will a nonavalent vaccine prevent? Euro Surveill. 2018;23(41): 1700737. 7917.

ES.2018.23.41.1700737. 24. Garland S, Cheung T, McNeill S, et al. Safety and immunogenicity of a 9-valent HPV vaccine in females 12 at26 years of age who previously received the quadrivalent HPV vaccine. Vaccine 2015;33(68):55-64. 25. World Health Organization. Meeting of the global advisory committee on vaccine safety, 7e8 June 2017. WER 2017; 92(28):393e404. 26. Angelo M, David M, Zima J, et al. Pooled analysis of large and long-term safety data from the human papillomavirus16/18-AS04-adjuvanted vaccine clinical trial programme. Pharmacoepidemiol

DrugSaf 2014 May;23(5): 66-79. 27. Vichnin M, Bonanni P, Klein NP, et al. An overview of quadrivalent human papillomavirus vaccine safety: 2006 to 2015. Pediatr Infect Dis

J 2015;34(9):83-91. http://dx.doi.org/10.1097/

INF.0000000000000793. 28. M. Arbyn& L. Xu Efficacy and safety of prophylactic

HPV vaccines. A Cochrane review of randomized trials, Expert Review of Vaccines, 2018;17(12): 10851091, DOI: 10.1080/14760584.2018.1548282.

Disponible en: https://doi.org/10.1080/1476058 4.2018.1548282. 29. Castellsague X, Giuliano AR, Goldstone S, et al.

Immunogenicity and safety of the 9-valent HPV vaccine in men. Vaccine 2015;33(48):6892-901. http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2015.06.088. 30. Ghelardi A, Parazzini F, Martella F, et al. SPERANZA project: HPV vaccination after treatment for CIN2+

GynecolOncol 2018;151(2):229-234.