Page 1

Препараты FERRING PHARMACEUTICALS


Препараты компании FERRING

А.

Препараты FERRING для вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) Мочевой гонадотропин: МЕНОПУР – менопаузальный гонадотропин человека высокой степени очистки ВО-чМГ ДЕКАПЕПТИЛ* – агонист ГнРГ ХОРАГОН* – хорионический гонадотропин ХГЧ * – раздел в разработке

2

вернуться к разделу


вернуться к разделу

Офис FERRING PHARMACEUTICALS 3


Мочевой гонадотропин: МЕНОПУР

A.1.

МЕНОПУР. Эффективность Инструкция по применению Регистрационное удостоверение Состав препарата

1. MEGASET 2. MERiT 3. EISG 4. Кохрановский обзор

4

вернуться к разделу


Мочевой гонадотропин: МЕНОПУР

A.1.1.

МЕНОПУР. Инструкция по применению

5

вернуться к разделу


Мочевой гонадотропин: МЕНОПУР

A.1.2.

МЕНОПУР. Регистрационное удостоверение

6

вернуться к разделу


Мочевой гонадотропин: МЕНОПУР

A.1.3.

МЕНОПУР. Состав препарата Форма выпуска: сухой лиофилизированный порошок с растворителем Флакон с препаратом №10 Ампула с растворителем №10

Состав: 1 флакон лиофилизата содержит: Активные вещества: менотропины 75 ME, что соответствует 75МЕ ФСГ + 75МЕ ЛГ Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 20 мг, Антиагрегант полисорбат – 20 0,1 мг, Стабилизатор кислотности натрия гидроксид 0,0008 мг – 0,003 мг, Стабилизатор кислотности хлористоводородная кислота 0 мг – 0,0005 мг. 1 ампула растворителя (0,9% раствор натрия хлорида) содержит: натрия хлорид 9 мг, хлористоводородная кислота 0,007 мг – 0,02 мг, вода для инъекций до 1 мл.

7

вернуться к разделу


Мочевой гонадотропин: МЕНОПУР

A.1.3.

Состав препарата МЕНОПУР = ВО-чМГ = ФСГ+ЛГ Голубой: α-субъединица: – 92 аминокислоты – имеет сходную структуру у ФСГ, ЛГ, ХГч Зеленый: ß-субъединица – 111 аминокислот – определяет гормоноспецифичность Розовый: олигосахара – ~ 35% – N-связанный комплекс – определяет микрогетерогенность

8

вернуться к разделу


Мочевой гонадотропин: МЕНОПУР

вернуться к разделу

А.1.4.

МЕНОПУР. Особенности производства Получают из мочи женщин в периоде менопаузы Сырьевой источник – Аргентина • страна имеет первый класс по безопасности биологического сырья для фармацевтической промышленности • не зарегистрировано ни одного случая заражения доноров сырья прионами Препарат получают из высокоочищенного сырья • очистка физико-химическими методами хроматографии • контроль каждой стадии очистки • препарат не содержит других протеинов, примесей Более чем 40-летний опыт использования подтверждает безопасность использования

9


Мочевой гонадотропин: МЕНОПУР

вернуться к разделу

А.1.4.1.

Производство компании FERRING PHARMACEUTICALS • При производстве препаратов компании приняты все меры к полному

соответствию с различными правилами и инструкциями, требующими от изготовителя не применять какие-либо материалы, полученные из стран, где зафиксированы случаи vCJD.

• Первоначальные процедуры проверки, используемые для контроля за

воздействием инфекции, могут быть выполнены только ретроспективно, поскольку длительный инкубационный период может продолжаться в течение 30 лет, прежде чем клинические признаки станут очевидны.

• Лабораторные диагностические тесты все еще не достаточно

чувствительны для идентификации инфекционных прионовых веществ в крови или моче.

• Для гарантии, что риск инфекции минимизирован, принимаются меры по

инактивации или физическому удалению прионов в процессе изготовления.

10


Мочевой гонадотропин: МЕНОПУР

вернуться к разделу

А.1.5.1.

МЕНОПУР. Преимущества препарата МЕНОПУР – сбалансированное сочетание 75МЕ ФСГ и 75МЕ ЛГ (полученные из чХГ) доказано обеспечивает более высокую клиническую эффективность по сравнению с рекомбинантными препаратами

• препарат МЕНОПУР – это высокоочищенный мочевой гонадотропин • два гормона ЛГ и ФСГ дают больше гарантии достижения положительного

результата • эффективность связанная с непрерывным воздействием чХГ-управляемой ЛГ-активности • препарат подходит для пациенток всех возрастных групп • препарат обеспечивает более высокую частоту родов живым плодом по сравнению с рекомбинантными ФСГ • лучшая подготовка эндометрия к имплантации • применение препарата обеспечивает высокое качество эмбрионов • ценовое преимущество препарата – экономическая выгода для пациента и клиники • безопасность использования подтверждена 40-летней практикой использования в ВРТ

11


Мочевой гонадотропин: МЕНОПУР

вернуться к разделу

А.1.6.

МЕНОПУР. Показания к применению У женщин

• Бесплодие, обусловленное гипоталамо-гипофизарными нарушениями (с целью стимуляции доминирующего фолликула) • При проведении вспомогательных репродуктивных методик для наступления зачатия (стимуляция роста множественных фолликулов) У мужчин

• Стимуляция сперматогенеза при азооспермии или олигоастеноспермии обусловленными первичным или вторичным гипофизарным гипогонадизмом (в сочетании с терапией человеческим хорионическим гонадотропином)

Способ применения – внутримышечно, подкожно.

12


Мочевой гонадотропин: МЕНОПУР

вернуться к разделу

А.1.7

МЕНОПУР. Противопоказания* Противопоказания: • персистирующее увеличение яичников, киста яичников (не обусловленные

• • • • • • • • •

синдромом поликистозных яичников); аномалии развития половых органов, миома матки, несовместимая с беременностью; метроррагия и др. кровотечения неясной этиологии; рак яичников, матки и/или молочной железы; рак предстательной железы, опухоль яичек; высокая концентрация ФСГ при первичной яичниковой недостаточности; беременность и период лактации; опухоли гипоталамо-гипофизарной области; андрогенозависимые опухоли; гиперчувствительность к препарату или его компонентам.

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний, перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом. * – Информация из инструкции к препарату.

13


Мочевой гонадотропин: МЕНОПУР

вернуться к разделу

А.1.8.

МЕНОПУР. Побочные действия* Побочные эффекты: • часто (от > 1/100 до < 1/10) • со стороны моче-половой системы – синдром гиперстимуляции яичников

• • • • •

(СГЯ), боли внизу живота. со стороны нервной системы – головная боль со стороны пищеварительной системы – боли в животе, тошнота, метеоризм общие реакции и реакции в месте введения – боль, отек и раздражение в месте инъекции у мужчин может наблюдаться гинекомастия. наиболее серьезным побочным действием является синдром гиперстимуляции яичников и связанные с ним осложнения: тромбоэмболический синдром и перекручивание яичников.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу. * – Информация из инструкции к препарату.

14


Мочевой гонадотропин: МЕНОПУР

вернуться к разделу

А.1.9. Эффективность мочевых гонадотропинов (МЕНОПУР) подтверждена мультицентровыми исследованиями В циклах ЭКО = МЕНОПУР + агонисты ГнРГ 2002-2011 гг. MERiT* (Menotrophin vs. Recombinant FSH in vitro fertilisation Trial) EISG** (European-Israeli study group) Cochrane review*** 2003 г и 2011 г В циклах ИКСИ = МЕНОПУР + антагонисты ГнРГ 2011 год MEGASET**** (MENOPUR in GnRH Antagonist Cycle with Single Embryo Transfer) Смотри также: MEGAGASET | EIGS | Кохрановский обзор | MERiT | Сравнение с рФСГ * – Nyboe Andersen A, Devroey P, Arce JC. A randomized trial (MERiT) comparing highly purified menotrophin and rec. FSHin IVF.Hum.Reprod, 2005; ** – The European and Israeli Study Group on highly purified hMG versus rFSH. Fert Steril 2002; 78 (3): 520–528 *** – Westergaard et al. Cochrane Database Syst Rev 2003; van Wely et al. Cochrane Database Syst Rev 2011; **** – Ferring symposium at ESHRE 2011, Stockholm, Sweden; 2011, July, 5

15


вернуться к разделу

MEGASET

А.1.9.1.1.

Дизайн исследования MEGASET 8&396*&.73 :&;6 0.25 06 "

!8,(1# --8%6#/ 435$%-(#/ 5&#.6-8%.6#/

)*++',-./ 0.&. %*1*( 75 #$ 2 3'4'&.. &' 0'&'' 4 %&'("

"-9:;/

1/

6/

!"#$%#&'()* +,$,(-./

3 0-&&%12&# !1733/

Дизайн исследования:

• Женщины 18-34 лет • ИМТ 18-24.9 кг/м2 • Антагонист ГтРГ • No programming • 150 МЕ стартовая доза • ИКСИ • Культура бластоцист • Трансфер на 5 день • Non-elective SET • 2 недели поддержка лютеиновой фазы • Витрификация • Перенос замороженных эмбрионов в естественный цикл • Frozen non-elective SET

16

:$0%&";+<(& #)*%+"&#(,9

D#E"%"#FG#@.@ 5,$,3,((-.6'/

5+*6'73'+*& 3 x 200 06"

150 I#$ x 5 %&'("

?&%(%9,.1#@ 5,$,3,((-.6'/

<,(-+2$ %&% =2$,>-(/

:-A %..&,A-"#(%*/ rhCG! 250 µg"

!"#$%&'#(& #)*%+"&#(, -(.%$/ 0 1&2&#$0$3 4)3$2$5&##67 83*2($#$/9 !"#"$"%%&'() #*+,-,*"('./

!"#$%#&'()* 13-15 A(,* 5-6 (,A. +,$,(-./ +-.&, BC" +-.&, BC" +5/ 435$%-6$#(.0,$7 1 5&#.6-8%.6)/

Исследования (все пациенты)

• Уровень гормонов • Развитие фолликулов • Овариальный ответ • Характеристика

эндометрия • Паказатели беременности • Появление клеток кумулюса • Созревание ооцитов, оплодотворение • Качество эмбрионов • Качество бластоцистов

!"#"$"%%&'() %" #*+,-,*"('./

10-11 (,A. +-.&, BC"

/ 1 35*'(&9-'(* , %*(6#*5)%:; 9-<5= /

!"#"$"%%&'() #*+,-,*"('./

0'1&2 3"#"$"%%&'(- 4&'5"2678"" %"&%*(*5)%&" +2&#&,)"/

!"#"$"%%&'() %" #*+,-,*"('./

0'1&2 3"#"$"%%&'(- 4&'5"2678"" %"&%*(*5)%&" +2&#&,)"/

Дополнительные исследования (подгруппы пациентов)

• Уровень гормонов в Earlymid фолликулярную фазу

• Intrafollicular endocrine profile • Сокращение матки • Фолликулярное моделирование

• Моделирование эндометрия • Генетические отклонения в

клетках кумулюса (механическое разделение и энзимная денудация)


вернуться к разделу

MEGASET

А.1.9.1.1.1.

Сравнение дизайна исследований MERiT и MEGASET Особенности исследования

MERiT Menotrophin vs. Recombitant in vitro fertilisation Trial

MEGASET MENOPUR in GnRH Antagonist Cycle with Single Embryo Transfer

Протоколы лечения

Длинный протокол с агонистами ГнРГ

Протокол с антогонистами ГнРГ

Гонадотропин производства компании FERRING

МЕНОПУР 75 МЕ

МЕНОПУР1200

Активный конкурент

Gonal-F, Merck Serono

Puregon, MSD

Стартовая доза

225 IU

150 IU

Процедуры ВРТ

Только ЭКО

Только ИКСИ

Количество эмбриотрансферов

Максимально 2 эмбриотрансфера

1 эмбриотрансфер

Дни трансфера

День 3 (стадия деления яйцеклетки)

День 5 (стадия бластоциста)

17


MEGASET

А.1.9.1.1.2.

Преимущества Для клиницистов

• Мягкая стимуляция (стартовая доза 150 МЕ) • Один эмбриотрансфер • Свежие или замороженные клетки • Cократимость матки при контролируемой овариальной стимуляции/ эмбриотрансфере • Кратковременная поддержка лютеиновой фазы • Трансфер замороженных эмбрионов в натуральный цикл

Для эмбриологов

• Работа с культурой бластоцист (перенос на 5 день) • Оценка качества бластоцистов • Витрификация как метод заморозки • Генетические представления клеток кумулюса

18

вернуться к разделу


вернуться к разделу

MEGASET

А.1.9.1.1.3.

Обзор сравнительных исследований ЭКО и ИКСИ у пациентов с пограничными характеристиками спермы ЭКО

ИКСИ

Общий уровень оплодотворения

36 %

63 %

Неудачное оплодотворение

34 %

3 %

Относительный риск

1,9 (1.4-2.5)

7,5 (3-20)

Tournaye et al. 2002.

19


вернуться к разделу

MEGASET

А.1.9.1.1.4.

Динамика роста использования ИКСИ 2005: 37% ЭКО

ЭКО

ИКСИ

2005

36.7

63.3

2004

41.0

59.0

2003

45.0

55.0

2002

47.6

52.4

2001

51.5

48.2

2000

55.9

44.1

1999

56.6

43.4

1998

60.3

39.7

1997

65.3

34.7

Общий % распределения ЭКО и ИКСИ (1997–2005) 20

2005: 63% ИКСИ


вернуться к разделу

MEGASET

А.1.9.1.1.5.

Оценка клеток кумулюса

Совокупность клеток кумулюса из всех COCs перед ИКСИ Появление клеток кумулюса

Генетические проявления

• Анализ выбранных клеток кумулюса • Тестирование/ проверка гипотез о

• Оценка локальными эмбриологами

!"#$ %&'&"()*+ ! %",-#% %&'&"()*+ 4-9 )"#,.+ "10 )"#,.+

воздействии разных гонадотропинов • Возможность использования данных для связи качества эмбриона и способа лечения Методика ;#1-*%- ) 2<=,%",-%#< + 3#"1#)-9( >*%:5-+ ?*)-$81# >*%:5-+ 7-%:5-+

/%)0*1)$2 %&'&"()*+ 3"#-1*2+ 456"*2+ 78,19 :56"*2+

21

• Слепое распределение

экспертов из центра • Полный профиль экспрессии генов с помощью микроэррей-анализа • Количественный ПЦРанализ в реальном времени релевантных генов


вернуться к разделу

MEGASET

А.1.9.1.1.6.

Тенденции по отношению к одному эмбриотрансферу 2005 2003 2001 1999 1997 Беременность/трансфер, % ЭКО

30.4

29.6

29.0

27.7

26.1

ИКСИ

30.3

28.7

28.3

29.7

26.4

FER

19.3

18.8

16.4

15.7

15.2

Временные изменения в показателях беременностей, эмбриотрансферов, многоплодных беременностей в Европе с 1997 по 2005 года % 80! 70! 60! 50!

Birth rate! MBR! SET! TET!

40!

ED

42.0

37.9

33.4

40.0

27.1

30! 20! 10!

Перенос эмбрионов, % Один 20.0 Два

22

56.2

0!

15.7

12.0

11.9

11.5

55.9

51.7

39.2

35.7

1990!

1992!

1994!

1996!

1998!

2000!

2002!

2004!

Data from Sweden Karlström & Bergh, Hum Reprod 2007.


EISG

вернуться к разделу

А.1.9.1.3.1. EISG

• В 2002 г. Европейско-Израильской группой было проведено исследование

эффективности препарата МЕНОПУР для контролируемой стимуляции яичников при применении вспомогательных репродуктивных технологий*.

• Клиническое испытание Европейско-Израильской Исследовательской

Группы было рандомизированным, открытым, многоцентровым исследованием с параллельными группами. Его проводили в Бельгии, Германии, Израиле, Нидерландах, Швейцарии и Великобритании. Сравнение проводили по частоте развивающихся беременностей у женщин после применения МЕНОПУРА или рФСГ (при ЭКО/ИКСИ). Препаратом сравнения служил GONAL-F40-43.

• 373 женщины были рандомизированно отнесены к группе, получавшей

МЕНОПУР, 354 женщин – к группе, получавшей препарат сравнения рФСГ (GONAL-F).

* – The European and Israeli Study Group on Highly Purified Menotropin versus Recombinant Follicle-Stimulating Hormone. Efficacy and safety of highly purified menotropin versus recombinant follicle-stimulating hormone in in vitro fertilization/ intracytoplasmic sperm injection cycles: a randomized, comparative trial. Fertil Steril, 2002; 78: 520-8.

23


вернуться к разделу

EISG

А.1.9.1.3.1.

Данные об исследовании EISG Параметры Показания

Детализация Контролированная стимуляция яичников

Дизайн

Рандомизированное, открытое, мультицентровое, в параллельных группах

Контролирование/неконтролирование

Активно контролированное

К-во пациентов и диагноз

727 женщин с бесплодием, которым назначено ЭКО/ИКСИ

Исследуемые препараты

МЕНОПУР, Гонал-Ф

Режим приема, дозы, длительность

225 МЕ на протяжении 5 дней, потом индивидуальная доза (макс. 450 МЕ/день)

ЭКО – экстракорпоральное оплодотворение; ИКСИ – интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида.

24


EISG

вернуться к разделу

А.1.9.1.3.2. • Основной показатель эффективности – частота развивающейся беременности после цикла ЭКО/ИКСИ

• Дополнительные показатели – количество фолликулов с диаметром более

16 мм, количество извлеченных яйцеклеток, количество оплодотворенных яйцеклеток, количество имплантированных эмбрионов, частота биохимически и клинически определяемых беременностей, содержание эстрадиола в сыворотке крови.

• Безопасности применения – частота и выраженность побочных явлений,

частота спонтанных выкидышей и невынашивания беременности, частота синдрома гиперстимуляции яичников типа II и III.

• Эффективность обоих курсов терапии – общее количество доз примененного гонадотропина и длительность курса лечения.

25


вернуться к разделу

EISG

А.1.9.1.3.3 Уровни биохимической, клинической, развивающейся беременности на один эмбриотрансфер, полученные при использовании МЕНОПУРА или рФСГ.

Уровень имплантации, %

40 МЕНОПУР n=363

30 20

35,5

32

10 0 Биохимическая

Менопур 26

29,6

25,4

Клиническая

26,5

23,7

Развивающиеся

рФСГ

рФСГ n=368


вернуться к разделу

EISG

А.1.9.1.3.4.

Уровень экстрадиола в сыворотке, (pmol/ml)

Уровень эстрадиола в сыворотке, (pmol/ml) в день 1, день 6, день введения чХГ 8000 6000 МЕНОПУР n=357

4000 *р=0,0001 (n=693)

2000 0

1 день

6 день

Менопур 27

рФСГ n=336

Введение чХГ

рФСГ


вернуться к разделу

EISG

А.1.9.1.3.5. Показатели эффективности в разных группах (в зависимости от выбранного гонадотропина и ВРТ-процедуры) согласно данным исследования EISG. ЭКО

ИКСИ рФСГ

Значение р

30 %

32 %

NS

0,009

24 %

25 %

NS

20 %

0,037

21 %

23 %

NS

15 %

0,054

12 %

12 %

NS

Результат

МЕНОПУР

рФСГ

Значение р МЕНОПУР

Биохимическая беременность

40 %

27 %

0,035

Клиническая беременность

35 %

20 %

Развивающаяся беременность

31 %

Уровень имплантации

21 %

NS – статистически недостоверно; ЭКО – экстракорпоральное оплодотворение; ИКСИ – интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида; рФСГ – рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон.

28


вернуться к разделу

EISG

А.1.9.1.3.6.

Уровень развивающейся беременности, %

МЕНОПУР обеспечивает значительно высший уровень биохимических, клинических и развивающихся беременностей у женщин с ЭКО, в отличие от рФСГ 40 30 20 31

10

24

22

0 ЭКО/ИКСИ

Менопур 29

20

21

23

ИКСИ

ЭКО

рФСГ

Уровень развивающейся беременности у женщин, которые принимали МЕНОПУР или рФСГ при ЭКО/ИКСИ. МЕНОПУР n=358

рФСГ n=333


вернуться к разделу

EISG

А.1.9.1.3.7. Клинические показатели в разных группах (в зависимости от выбранного гонадотропина и ВРТ-процедуры) согласно данным исследования EISG ЭКО

ИКСИ

Параметр

МЕНОПУР

рФСГ

Значение р

МЕНОПУР

рФСГ

Значение р

Уровень ЛГ (МЕ/л)

1,6±1,2

1,4±1,0

NS

1,4±1,1

1,3±0,8

NS

Уровень ХГч (МЕ/л)

1,4±0,5

1,4±0,6

Уровень экстрадиола (pmol/l)

634±654

793±664

NS

769±829

686±648

NS

Уровень экстрадиола (pmol/l) в день ХГч

7560±5343

6531±4717

NS

6381±6170

6262±4311

<0,001

Значения ЛГ, ХГч, экстрадиола указаны с 6-го дня; Все значения приведены с учетом стандартного отклонения; EISG – Европейско-Израильская Исследовательская Группа; NS – статистически недостоверно; ЭКО – экстракорпоральное оплодотворение; ИКСИ – интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида; рФСГ – рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон; ЛГ – лютеинизирующий гормон; ХГч – хорионический гонадотропин человека.

30


вернуться к разделу

EISG

А.1.9.1.3.8.

Уровень развивающейся беременности, %

Уровень развивающейся беременности у женщин с ЭКО, принимавших МЕНОПУР, в зависимости от уровня сывороточного чХГ. 60 МЕНОПУР (n=121)

45 30

53 35

15 0

8

<1,0

1,0–<2,0

≥2,0

Уровень циркулирующего чХГ на день 6 (МЕ/л) чХГ – хорионический гонадотропин человека. 31


EISG

вернуться к разделу

А.1.9.1.3.9.

Заключение • У женщин, получавших МЕНОПУР с применением методики

оплодотворения ЭКО, отмечена более высокая частота развивающихся беременностей в сравнении с таковой при применении рФСГ.

• При применении методики ИКСИ различий между эффективностью препаратов МЕНОПУР и рФСГ не выявляется.

• В группе, получающей МЕНОПУР, имеется положительная корреляция между содержанием чХГ в середине фолликулярной фазы и частотой развивающихся беременностей, что особенно четко проявляется при анализе данных с применением методики оплодотворения ЭКО.

• Дальнейший анализ данных EISG: беременности, закончившиеся рождением

живых детей*. Наблюдение за женщинами, которым проводили контролированную стимуляцию яичников, показало, что частота рождения живых детей в группах, получавших МЕНОПУР и рФСГ, была одинаковой*. Эти данные указывают и на то, что при применении МЕНОПУРА наблюдается большее число успешных циклов (больше рожденных живыми детей) в группе с оплодотворением ЭКО чем при применении рФСГ.

* – Helmgaard L, Sшrensen P, Arce J-C. Children born after controlled ovarian stimulation with HP?hMG or recombinant FSH: results of the EISG pregnancy outcome follow-up. Poster P-272 presented at the American Society for Reproductive Medicine annual meeting, Philadelphia PA, USA, 16-20 October 2004. 2004.

32


Кохрановский обзор

вернуться к разделу

А.1.9.1.4.

Кохрановский обзор (опубликован в 2003 г.) • Сравнение результатов, полученных с применением ФСГ и менотропина при стимуляции яичников для проведения ЭКО/ИКСИ23.

• Исследования были сгруппированы, в зависимости от того, какой из протоколов для подавления гонадотропной функции гипофиза был использован.

• Оценивали результаты рандомизированных исследований с использованием

менотропина или рФСГ у женщин с нормальным уровнем гонадотропинов при проведении стимуляции яичников и использованием методик оплодотворения ЭКО/ИКСИ.

• В анализ были включены данные следующих исследований:

1. исследования без десенситизации гипофиза (1 исследование); 2. короткий протокол с агонистами ГнРГ (1 исследование); 3. длинный протокол с агонистами ГнРГ (4 исследования).

• Основной критерий эффективности – частота развивающейся беременности

и количество рожденных живыми детей. В качестве вторичных критериев эффективности использовали также: суммарную дозу гонадотропинов, прекращение терапии, количество извлеченных яйцеклеток, частоту имплантации, частоту клинических беременностей, количество многоплодных беременностей, частоту спонтанных абортов и частоту развития синдрома гиперстимуляции яичников.

33


вернуться к разделу

Кохрановский обзор

А.1.10.1.

ВО-чМГ и рФСГ в систематических обзорах Год

Ссылки

Количество Количество исследований пациентов

Результат

Daya’s Meta-analyses 1995 1995

1 2

8

527

Преимущество рФСГ по уровню клинических беременностей 8,5% на начатый цикл. Odds ratio: 1,71; 95% Cl: 1,12–2,62

Cochrane review 2003 (Last assessed as up-to-date: 30 August 2002 )

2003

3

4

1214

Нет статистически значимых различий в частоте наступивших беременностей и родов живым плодом. Odds ratio: 1.27; 95% CI: 0.98–1.64

Cochrane review 2011 (Last assessed as up-to-date: 10 October 2010) 2011

4

11

3197

Daya et al. Fertil Steril 1995; 64 (2): 347–354; Daya et al. Horm Res 1995; 43 (5): 224–229; Westergaard et al. Cochrane Database Syst Rev 2003; (1): CD003973; van Wely et al. Cochrane Database Syst Rev 2011; (2): CD005354

34

Преимущество ВО-чМГ по показателю – роды живым плодом. Odds ratio: 0.84; 95% CI: 0.72–0.99


вернуться к разделу

Кохрановский обзор

А.1.10.2.

Последние исследования показывают преимущества ВО-чМГ перед рФСГ Автор

Развивающиеся Исследо- Количество беременности/Уровень вания пациентов родов живым плодом Результат ВО-чМГ ,%

Platteau 2008*

Al Inany 2009**

2

6

986

2371

25,5

28,0

* – Platteau et al. Reprod Biomed Online 2008; 17 (2): 190–198 ** – Al-Inany et al. Gynecol Endocrinol 2009; 25 (6): 372–378

35

Выводы

рФСГ, %

20,8

22,9

Преимущество ВО-чМГ в ЭКО Доверительный интервал: 1.36 [95% CI: 1.01–1.83]; p=0.041

Преимущество ВО-чМГ в ЭКО Доверительный интервал: 1.31 [95% CI: 1.02–1.68]; p=0.03


вернуться к разделу

MERiT

А.1.9.1.2.

Сравнение эффективности менотропина и рекомбинантного ФСГ в клиническом исследовании с применением методики оплодотворения in vitro Триптотерелин 0,1 мг/день подкожно

B |

Снижение дозы до 75 МЕ минимум 4 дня B |

Оценка яйцеклетки/ эмбриона FF B |

}

МЕНОПУР п/к / рФСГ п/к 225 МЕх5 дней

B |

Прогестерон 90 мг/день вагинально

Р чХГ 250 мг п/к

|

ß-чХГ |

TVU TVU | | Неделя после переноса эмбрионов

≥ 3 фолликулов ≥17 мм 36 ± 2 часа 5-7 дней до менстрауции Подтверждение даун-регуляции

36

ОR Перенос эмбриона 3 дня

Дизайн исследования МERiT.


вернуться к разделу

MERiT

А.1.9.1.2.1.

Основные результаты исследования MERiT (intent_to_treat population) МЕНОПУРИН N=363

рФСГ N=368

Значение р

К-во фолликулов, день ХГч

14,8±6,9

15,9±7,6

0,013*

К-во извлеченных ооцитов

10,0±5,4

11,8±5,7

<0,001*

Уровень оплодотворения (%)

51,6±29,2

52,5±28,2

0,650

Эмбрионы высокого качества (ЭВК)

1,1±1,6

1,1±1,6

0,937

ЭВК/извлеченные ооциты (%)

11,3±16,1

9,0±13,0

0,044*

Перенесенные эмбрионы

1,7±0,5

1,7±0,5

0,710

Уровень имплантации (%)

24

20

0,247

Уровень имплантации ЭВК** (%)

41

27

<0,05*

Развивающаяся беременность/старт. циклы (%)

27

22

0,205

Развивающаяся беременность после трансфера ЭВК** (старт. циклы (%)

48

32

<0,05*

Развивающаяся беременность/эмбрио трансфер (%)

33

27

0,193

Ранняя потеря беременности (%)

26

32

0,296

* – статистически значимо; ** – приблизительно 25% трансферов были сделаны для ЭВК; рФСГ – рекомбинантный фолликулостимулируующий гормон; ХГч – хорионический гонадотропин человека. Nyboe Andersen A, Devroey P, Arce JC. A randomized trial (MERIT) comparing highly purified menotrophin and recombinant FSH in IVF. Hum Reprod, 2005; 20 (Suppl 1): i19 (O-054). Ferring Pharmaceuticals. Data on file. 2006. Ziebe S, Lundin K, Janssens R, Helmgaard L, Arce JC. Comparison of embryo quality after stimulation with highly purified menotrophin and recombinant FSH in IVF cycles. Hum Reprod, 2005; 20 (Suppl 1): i76 (O-205).

37


вернуться к разделу

MERiT

А.1.9.1.2.2.

МЕНОПУР n=363

рФСГ n=368

20,25 13,5

27 22

6,75 0

Менопур 38

МЕНОПУР n=363

рФСГ n=368

50 37,5 25

48 32

12,5 0

27

Только ЭВК

25

Другие

50

рФСГ

Уровень имплантации, %

Уровень развивающейся беременности, %

27

Уровень развивающейся беременности, %

Уровень развивающейся беременности на начатый цикл в исследовании MERiT.

Уровень развивающейся беременности на начатый цикл и уровень имплантации для эмбрионов высокого качества (ЭВК) в сравнении с другими эмбрионами, в исследовании MERiT.

37,5 25 12,5 0

41 27 Только ЭВК

19

18

Другие


Менопур. Сравнение с рФСГ

А.1.11.

МЕНОПУР. Сравнение с рФСГ Состав препаратов гонадотропинов

Эндокринный статус

Качество эмбрионов

Восприимчивость эндометрия

↑ Роды живым плодом

Andersen et al. HR 2006; 21 (12): 3217–3227 Smitz et al. HR 2007; 22 (3): 676–687 Ziebe et al. HR 2007; 22 (9): 2404–2413

39

вернуться к разделу


вернуться к разделу

Состав препаратов гонадотропинов

А.1.11.A.1.

Состав препаратов гонадотропинов. Содержание ЛГ и ХГч в гонадотропинах. MENOPUR

PERGONAL

HUMEGON

rFSH

ЛГ (IU/vial)

0.4

13.5

5.8

ХГч (IU/L)

9.9

3.4

6.9

Исследования гонадотропинов показали наибольшее содержание ХГч в ВО-чМГ * ** * – Wolfenson et al. Reprod BioMed Online 2005; 10 (4): 442–454 ** – van de Weijer et al. Reprod BioMed Online 2003; 7 (5): 547–557

40


вернуться к разделу

Эндокринный статус

А.1.11.Б.

Эндокринный статус Состав препаратов гонадотропинов

Эндокринный статус

Качество эмбрионов

Восприимчивость эндометрия

↑ Роды живым плодом

41


вернуться к разделу

Эндокринный статус

А.1.11.Б.1.

Что такое ХГч управляемая ЛГ активность в ВО-чМГ ЛГ

ХГч

% углеводороды

23 %

33.3%

Период полураспада

6–8 ч

Период полураспада

8–13 ч

24–31 ч

Эквивалент

6–8 МЕ

1 МЕ

ХГч управляемая ЛГ активность более сильная, чем активность ЛГ * ** * – Wolfenson et al. Reprod BioMed Online 2005; 10 (4): 442–454 ** – Giudice et al. J Clin Res 2001; 4: 27–34

42


вернуться к разделу

Эндокринный статус

А.1.11.Б.2.

рЛГ не могут быть эффективным источником ЛГ биоактивности* &'( + )(% n/N!

1+233-4-#5.! 6#7+8.5+$.- (3-9$.)% [95% CI]!

&'(% n/N!

"#$ % (%)!

1+233-4-#5.! 6#7+8.5+$.- (3-9$.)% [95% CI]!

GnRH agonists! Sills 1999!

10/17!

10.00!

0.21 [0.04, 1.05]!

0/16!

1/14!

2.32!

0.27 [0.01, 7.25]!

Humaidan 2004!

39/116!

31/115!

31.00!

1.37 [0.78, 2.41]!

Fabregues 2006!

24/60!

25/60!

22.50!

0.93 [0.45, 1.93]!

Tarlatzis 2006!

6/55!

10/59!

12.90!

0.60 [0.20, 1.78]!

*+,-.+/ (95% CI)!

72/26!

77/265!

78.72!

0.94 [0.64, 1.39]!

GnRH antagonists! Sauer 2004!

9/25!

10/24!

9.80!

0.79 [0.25, 2.49]!

8/62!

9/65!

11.48!

0.92 [0.33, 2.56]!

17/87!

19/89!

21.28!

0.86 [0.40, 1.85]!

89/347!

96/354!

100.00!

0.92 [0.65, 1.31]!

Balasch 2001!

Griesinger 2005! *+,-.+/ (95% CI)!

0.+/ (95% CI)!

3/13!

0.01!

0.1!

1!

"#$%&'($)*+, #-.!

* – Kolibianakis et al. Hum Reprod Update 2007; 13 (5): 445–452

43

10!

100!

"#$%&'($)*+, /0.+ #-.!


вернуться к разделу

Эндокринный статус

А.1.11.Б.3.

Пороговый уровень прогестерона на день стимуляции ХГЧ* ВО-чМГ

рФСГ

Прогестерон нмоль/л

≤4

>4

≤4

>4

Доля в выборке (%)

305 (83)

41 (11)

268 (73)

85 (23)

Количество ооцитов, n

9,7

12,9

11,0

14,1

Уровень имплантации, %

24

19

23

11

Количество ооцитов выше с рФСГ по сравнению с ВО-ЧМГ, но уровень имплантации ниже при концентрации прогестерона > 4 нмоль/л * – Andersen et al. Hum Reprod 2006; 21 (12): 3217–3227

44


Эндокринный статус

вернуться к разделу

А.1.11.Б.4.

Теория двух клеток, двух гонадотропинов. Продукция гормонов яичниками обеспечивается скоординированной совместной активностью двух клеток. * **

Клетки теки

Клетки гранулёзы

Превращение холестеролов в прогестерон* ** Продукция андрогенов из прогестерона* **

Превращение холестеролов в прогестерон*** Продукция андрогенов в эстрогены* **

* – Kobayashi et al. J Endocrinol 1990; 126 (3): 483–488 ** – illier et al. Mol Cell Endocrinol 1994; 100 (1-2): 51–54 *** – Azhar et al. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83 (3): 983–991

45


вернуться к разделу

Эндокринный статус

А.1.11.Б.5.

Теория двух клеток, двух гонадотропинов. A A

A

Клетка теки Холестеролы >Андрогены

A

Перенос A андрогенов в клетки гранузёзы

ЛГ активность Levy et al. Hum Reprod 2000; 15 (11): 2258–2265 Hillier et al. Mol Cell Endocrinol 1994; 100 (1-2): 51–54 Kobayashi et al. J Endocrinol 1990; 126 (3): 483–488

46

E

ФСГ

Клетка гранулёзы >Андрогены Эстрадиол

Созревание ооцитов Фолликулярный рост

Эстрадиол

E

E

E

E

E


вернуться к разделу

Эндокринный статус

А.1.11.Б.6.

Теория двух клеток, двух гонадотропинов

*–****

Клетки теки

Клетки гранулезы

ЛГ чувствительность

ФСГ и ЛГ чувствительность

Холестерол

Холестерол*

Прогестерон

Прогестерон

Андрогены

Андрогены

* – Azhar et al. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83 (3): 983–991 ** – Levy et al. Hum Reprod 2000; 15 (11): 2258–2265 *** – Vegetti and Alagna. Reprod BioMed Online 2006; 12 (6): 684–694 **** – Fleming. Ferring-sponsored symposium at ESHRE 2009, Amsterdam, The Netherlands; 29 June 2009

47

Эстрогены


вернуться к разделу

Эндокринный статус

А.1.11.Б.7. секреторной трансформации эндометрия в лютеиновую фазу

роста фолликулов финального созревания ооцитов роста эндометрия

48

ЛГ необходим для:

имплантации эмбриона нормального функционирования желтого тела


Эндокринный статус

вернуться к разделу

А.1.11.Б.7. При отсутствии ЛГ ФСГ – стимулированный фолликул продуцирует более низкий уровень эстрадиола, что может привести к нарушению роста и развития эндометрия, снижению частоты имплантации (Couzinet et al, 1998; Shoham et al, 1991) Пороговый уровень ЛГ необходим для овуляции (Scoot et al, 1992, 1994; Shoham et al, 1993) При снижении порога концентрации ЛГ ооциты могут не достичь стадии зрелости, снижается частота оплодотворения (Eshkot and Lunenfeld, 1967; Bergerand and Taymor, 1971; Balash et al, 1995) Высокие уровни ЛГ могут привести к прекращению развития фолликула и его атрезии (Hillier 1994; Loumaye et al, 2003) Высокие уровни ЛГ (СПКЯ) обусловливают неразвивающиеся беременности и самопроизвольные аборты (Homburg et al, 1998; Saglietal 1988; Regan et al, 1990; Schoham et al, 1999)

49


вернуться к разделу

Качество эмбрионов

А.1.11.С.

Качество эмбрионов Состав препаратов гонадотропинов

Эндокринный статус

Качество эмбрионов

Восприимчивость эндометрия

↑ Роды живым плодом

50


вернуться к разделу

Качество эмбрионов

А.1.11.С.1.

Различия в количестве перенесённых ооцитов Перенос ооцитов к пациенту

ВО-чМГ

рФСГ

Исследование MERiT*

n=363

n=368

10,0 ± 5,4

11,8 ± 5,7

n=293

n=302

7,76

10,56

n=7 965

n=22 665

9,8 ± 5,5

10,8 ± 6,0

Исследование FIRM**

Ретроспективный обзор**

* – Andersen et al. Hum Reprod 2006; 21 (12): 3217–3227 ** – Hompes et al. Fertil Steril 2008; 89 (6): 1685–1693 *** – Trew et al. Reprod Biol Endocrinol 2010; 8: 137 MERiT=Menotrophin vs Recombinant FSH in vitro fertilisation Trial FIRM= First IVF-ICSI cycle recombinant follicle-stimulating hormone

51

p

<0,001

<0,0001

<0,01


вернуться к разделу

Качество эмбрионов

А.1.11.С.1.

Размеры фолликулов при стимуляции гонадотропинами ВО-чМГ (95% Cl)

рФСГ (95% Cl)

p

Фолликулы 14-16 мм на день ХГч

0,73 ±1,00

1,96±1,54

0,001

Фолликулы ≥17 мм на день ХГч

1,27±0,45

1,69±0,84

0,03

Один доминантный фолликул ≥17 мм (%)

42,3

11,5

0,03

Sagnella et al. Fertil Steril 2010;

52


Качество эмбрионов

вернуться к разделу

А.1.11.C.3.

Обязательные критерии для оценки качества эмбрионов 9%:;#(0)<' /2%:)#*% 4)+3+&$'2)+-"%! •  <-./! •  94.!

6+24# 7(#-"+4'2+.8! •  78(,&"#5&)! •  94#8(,&"#5&) (>25%2&:+(;&0.-))!

=%"+/(#:4#! •  =#$#34,,&)! •  >4$,&), 32&,?+(2#5&,,&), 5&"?#+(:(2#5&,,&)!

Ziebe et al. Hum Reprod 1997; 12 (7): 1545–1549 Thurin et al. Hum Reprod 2005; 20 (7): 1876–1880

53

!"#$%& $'(')%& (*+(%,'-".+ *('"+*)! 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8……. "#$%&"'()! !"'/')0 12#34')"#5%%! •  0% ! •  <10%! •  11–20%! •  21–50%! •  >50%! •  *#+,#-./0 12&3$4,.(2#5&,6! >#-/+(+?')%' 12#34')"+.! •  @#"&+/,#4! •  A(-%42-,#4!


вернуться к разделу

Качество эмбрионов

А.1.11.С.4.

Качество эмбриона является важным прогностическим фактором имплантации и развития беременности* ** ВО-чМГ n=363

рФСГ n=368

Норма ± стандартное отклонение

1.1 ± 1.6

1.1 ± 1.6

ЭВК на эмбриотрансфер (%)

11.3*

9.0

Пациенты с ЭВК (%)

50

47

ЭВК – эмбрионы высокого качества *p<0.05 * – Andersen et al. Hum Reprod 2006; 21 (12): 3217–3227 ** – Arce et al. Hum Reprod 2006; 21 (8): 2141–2148

54


вернуться к разделу

Качество эмбрионов

А.1.11.С.5. Рост уровня ХГч сочетается с увеличением количества эмбрионов высокого качества… Эмбрионы высокого качества, (n)

p=0.004* ХГч, день 6

1,3 0,975 0,65 0,325

1,2 0,6

1,3

0,8

0 <25%

25-50%

50-75%

<75%

По данным MERiT, пациенты с более высокой концентрацией ХГч имели значительно больше эмбрионов высокого качества (p<0.05)1 1. Smitz et al. Hum Reprod 2007; 22 (3): 676–687

* – Выборка по возрастному признаку, причине и продолжительности бесплодия, гормональному уровню на день стимуляции 55


вернуться к разделу

Качество эмбрионов

А.1.11.С.6. …и большим количеством пациентов с эмбрионами высокого качества

Женщины с эмбрионами высокого качества (%)

p=0.009* ХГч, день 6

60 45 30 15

48

49

57

33

0 <25%

25-50%

1. Smitz et al. Hum Reprod 2007; 22 (3): 676–687

50-75%

<75%

* – Выборка по возрастному признаку, причине и продолжительности бесплодия, гормональному уровню на день стимуляции 56


вернуться к разделу

Качество эмбрионов

А.1.11.С.7. Соотношение между количеством эмбрионов высокого качества и уровнем имплантации1 *p<0.05

Уровень имплантации

50 37,5 25

41

12,5 0

27

19

Только ЭВК

ВО-чМГ

18 Другие

рФСГ

В исследованиях MERiT, уровень импантаций был значительно выше в группе ВО-чМГ, по сравнению с рФСГ при трансфере только эмбрионов наилучшего качества от свежих циклов ЭКО* * – Ziebe et al. Hum Reprod 2007; 22 (9): 2404–2413

57


вернуться к разделу

Качество эмбрионов

А.1.11.С.8. Взаимосвязь между эмбрионами высокого качества и количеством развивающихся беременностей *p<0.05

Уровень развивающихся беременностей

50 37,5 25 12,5 0

48 32

27

Только эмбрионы высокого качества

ВО-чМГ

25

Другие

рФСГ

В исследованиях MERiT, уровень развивающихся беременностей был значительно выше в группе ВО-чМГ, по сравнению с рФСГ при трансфере только эмбрионов высокого качества в свежих циклах ЭКО* * – Ziebe et al. Hum Reprod 2007; 22 (9): 2404–2413

58


вернуться к разделу

Качество эмбрионов

А.1.11.С.9.

Роды живым плодом (%)

Связь между эмбрионами высокого качества и родами живым плодом 27

p<0.05

20,25 13,5

27 21

6,75 0 ВО-чМГ

рФСГ

(N=491)

(N=495)

ВО-чМГ показывает статистически значительно большее количество рождений живым плодом на один свежий цикл ЭКО по сравнению с рФСГ в комбинированных анализах с агонистами ГнРГ в длинных протоколах* * – Platteau et al. Reprod Biomed Online 2008; 17 (2): 190–198

59


Восприимчивость эндометрия

А.1.11.D.

Эндометрий Состав препаратов гонадотропинов

Эндокринный статус

Качество эмбрионов

Восприимчивость эндометрия

↑ Роды живым плодом

60

вернуться к разделу


Восприимчивость эндометрия

А.1.11.D.1. Цель овариальной стимуляции для ЭКО-ЭТ: имплантация эмбриона и развитие беременности.

• Получить хорошо созревший ооцит, и в дальнейшем обеспечить условия

для развития эмбрионов высокого качества и качественный эмбриотрансфер • Обеспечить оптимальную эндокринную среду для лучшей имплантации эмбриона

61

вернуться к разделу


вернуться к разделу

Восприимчивость эндометрия

А.1.11.D.2.

Профиль прогестерона в нормальной фолликулярной фазе "#$ %&!

!"#$%&'%"#( ()#*+/*,

20!

15!

10!

'()*+*+#, ! - .+/0)*12##!

5!

– 8!

– 6!

– 4!

– 2! 3+# 4#$5 %&!

Owen. Am J Clin Nutr 1975; 28 (4): 333–338

62

0!

+ 2!


Восприимчивость эндометрия

А.1.11.D.3.

Оценка эндометриального статуса: эхогенность* !"##$%&#'()*' +*,* = Фолликулярная -("#$+.(*/$0)*'фаза +*,* =

12/.$)"0*' +*,* = Лютеиновая фаза = 3.%(./"()*' +*,*

!"#$%&$'())$*+,

!"#(-%&$'())$*+,

пролиферативная фаза

Гипоэхогенность

* – Fanchin et al. Fertil Steril 1999; 71 (1): 174–181

63

секреторная фаза

Гиперэхогенность

вернуться к разделу


вернуться к разделу

Восприимчивость эндометрия

А.1.11.D.4.

Эндометриальный статус, день ХГч*

Толщина эндометрия, мм

ВО-чМГ N=363

рФСГ N=368

p

10,7 ± 1,9

10,8 ± 2,0

0,780

Эхогенность Гипоэхогенность

42 %

36 %

Изоэхогенность

48 %

49 %

Гиперэхогенность

10 %

16 %

Лечение с рФСГ ассоциируется с большим количеством данных по гиперэхогенности эндометрия, чем при использовании ВО-чМГ * – Andersen et al. Hum Reprod 2006; 21 (12): 3217–3227

64

0,023


вернуться к разделу

Роды живым плодом

А.1.11.E. Роды живым плодом Состав препаратов гонадотропинов

Эндокринный статус

Качество эмбрионов

Восприимчивость эндометрия

↑ Роды живым плодом

65


Роды живым плодом

А.1.11.E.1.

./01&#' /0%01 23145 6*0%$5 (%)+

Прогноз родов живым плодом по данным исследования MERiT

60! 50! 40! 30! 20! 10! 0! 0.0!

0.5!

1.0!

1.5!

!" #$ 6 %&#' (()/*)+

2.0!

2.5!

3.0!

3.5!

3.5! 3.0! 2.5! 2.0! 1.5! 1.0! ,"- #$ 6 %&#' (()/*)+ 0.5! 0.0!

Сывороточная концентрация ХГч, а не ЛГ на 6 день стимуляции является прогностическим фактором высокого уровня родов живым плодом (OR 1.36; 95% CI: 1.02–1.83)* * – Arce et al. Hum Reprod 2008; 23 (Suppl 1): i185 (Abstract P-459)

66

вернуться к разделу


вернуться к разделу

Роды живым плодом

А.1.11.E.2.

Высокий уровень рождения живым плодом в систематическом Cochrane обзоре !""#$%&'()*$ + *#* ,&%-./,,(+

.89:+ n/N+

Jansen 1998! 12/54! Gordon 2001! 4/19! Westergaard 2001! 53/190! Ng 2001! 4/20! EISG 2002! 67/386! Kilani 2003! 11/50! Balasch 2003! 8/30! Rashidi 2005! 3/30! Andersen 2006! 82/368! Hompes 2008! 71/317! Bosch 2008! 44/140! Subtotal (95% 1604! CI)+ 359! Total events!

;<:/7=-;<:+ n/N+

5/35! 9/29! 67/189! 4/20! 80/395! 12/50! 6/30! 4/30! 97/363! 74/312! 48/140! 1593! 406!

7$"+ (%)+

0&122*3*$)4 + '$.&54)&"4* 6 95% CI+

1.0! 0.7! 6.4! 0.5! 9.2! 1.4! 0.8! 0.5! 10.5! 8.6! 4.8! 44.5!

0&122*3*$)4 + '$.&54)&"4*6 95% CI+

1.66 [0.57–4.87]! 0.61 [0.17–2.21]! 0.71 [0.46–1.09]! 1.00 [0.22–4.62]! 0.83 [0.58–1.18]! 0.89 [0.35–2.26]! 1.44 [0.44–4.73]! 0.73 [0.15–3.47]! 0.79 [0.56–1.10]! 0.93 [0.64–1.35]! 0.88 [0.53–1.45]! 0.84 [0.72–0.99]!

0.1!

1.0!

10!

"#$%&'($)*+, ! "#$%&'($)*+, ! 01//23-01/! #-./!

Heterogeneity: Chi2=3.76, df =10 (p=0.96); I2=0% Test for overall effect: z=2.04 (p=0.04) OR:0.84 (95% CI: 0.72–0.99) p=0.04 van Wely et al. Cochrane Database Syst Rev 2011; (2): CD005354

67


Роды живым плодом

А.1.11.E.3.

Больше родов живым плодом с ВО-ЧМГ Несколько факторов подтверждают, что более высокий уровень родов живым плодом связан с применением ВО-чМГ в сравнении с рФСГ:

• Различие в составе препаратов • Разные эффекты этих гонадотропинов на эндокринный профиль • Различия в рецептивности эндометрия в зависимости от препарата для стимуляции

• Лучшее качество эмбриона связано с использованием ВО-чМГ

68

вернуться к разделу


Связь между выбором гонадотропинов и риском СГЯ

А.1.12.

Связь между выбором гонадотропинов и риском СГЯ

69

вернуться к разделу


Связь между выбором гонадотропинов и риском СГЯ

вернуться к разделу

А.1.12.1.

Гиперстимуляция яичников способствует избыточному образованию прогестерона Клетки теки

Клетки гранулезы

ЛГ чувствительность

ФСГ и ЛГ чувствительность

Холестерол

Холестерол

Прогестерон

Прогестерон

Андрогены

Андрогены

Fleming. Ferring-sponsored symposium at ESHRE 2009 Amsterdam, The Netherlands; 29 June 2009

70

Эстрогены


Связь между выбором гонадотропинов и риском СГЯ

А.1.12.2.

Почему стимуляция с ВО-чМГ может снижать риск СГЯ? • При стимуляции рФСГ по сравнению с ВО-чМГ получается большее количество ооцитов* ** ***

• Существует прямая взаимосвязь между большим количеством ооцитов и большим риском СГЯ****

* – Andersen et al. Hum Reprod 2006; 21 (12): 3217–3227 ** – Hompes et al FertilSteril 2008; 89 (6): 1685–1693 *** – Trew et al. Reprod Biol Endocrinol 2010; 8: 137 **** – Verwoerd et al. Reprod Biomed Online 2008; 17(3): 312–317

71

вернуться к разделу


Связь между выбором гонадотропинов и риском СГЯ

А.1.12.3.

Почему стимуляция с ВО-чМГ может снижать риск СГЯ? • Хотя в обзоре Van Wely не видно разницы в количестве СГЯ при

использовании рФСГ и чМГ в рандомизированном контролируемом исследовании…*****

• …для пациентов, принимающих рФСГ требуется больше мер предназначенных для избежания СГЯ, чем для пациентов, принимающих ВО-чМГ ******

Эти меры включают в себя хирургическое вмешательство и отмену лечения.

***** – van Wely et al. Cochrane Database Syst Rev 2011; ****** – Sagnella et al. Fertil Steril 2010;

72

вернуться к разделу


Связь между выбором гонадотропинов и риском СГЯ

А.1.12.2.

Почему стимуляция с ВО-чМГ может снижать риск СГЯ? • Рандомизированные контролируемые исследования обычно исключают пациентов с высоким риском СГЯ

• Исследования ежедневной клинической практики показывают

более высокое количество СГЯ у пациентов, лечащихся рФСГ по сравнению с ВО-чМГ *******

******* – Trew et al. Reprod Biol Endocrinol 2010; 8: 137

73

вернуться к разделу


Связь между выбором гонадотропинов и риском СГЯ

А.1.12.5.

Взаимосвязь количества перенесённых ооцитов с риском развития СГЯ Риск развития СГЯ (%)

60 45 30 15

Перенесенные ооциты

0 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 Количество ооцитов Verwoerd et al. Reprod Biomed Online 2008; 17(3): 312–317

74

вернуться к разделу


Связь между выбором гонадотропинов и риском СГЯ

А.1.12.6.

Хотя в метаанализе Cochrane нет значимого различия в количестве СГЯ… !""#$%&'()*$ *#* +&%,-.++(/

-89:/ n/N/

;<:// 7=-;<:/ n/N/

Jansen 1998! Ng 2001! Westergaard 2001! Gordon 2001! EISG 2002! Balasch 2003! Kilani 2003! Rashidi 2005! Andersen 2006! Bosch 2008! Hompes 2008!

0/54! 1/20! 2/190! 0/19! 4/386! 1/30! 1/50! 0/30! 8/368! 2/140! 8/317! 1604/ 27!

0/35! 1/20! 3/189! 0/29! 7/395! 1/30! 3/50! 0/30! 8/363! 2/140! 2/312! 1593! 27!

Subtotal / (95% CI)/

Total events!

7$"/ (%)/

0&122*3*$)4 '$-&54)&"4* 6 95% CI/

! 1.2! 3.1! ! 6.9! 1.2! 2.5! ! 9.9! 2.5! 6.2! 33.6/

Not estimable! 1.00 [0.06–16.58]! 0.66 [0.11–3.87]! Not estimable! 0.59 [0.18–1.94]! 1.00 [0.06–16.37]! 0.36 [0.05–2.61]! Not estimable! 0.99 [0.37–2.65]! 1.00 [0.14–7.17]! 3.32 [0.95–11.59]! 1.00 [0.58–1.71]/

0.1/ 1.0/

"#$%&'($)*+, #-./!

Heterogeneity: Chi2=5.56, df=7 (p=0.59); I2=0% Test for overall effect: z=0.01 (p=0.99) OR 1.00 (95% CI: 0.58–1.71) p=0.99 van Wely et al. Cochrane Database Syst Rev 2011; (2): CD005354

75

0&122*3*$)4 '$-&54)&"4*/ 95% CI/

10/

"#$%&'($)*+, ! 01//23-01/!

вернуться к разделу


вернуться к разделу

Связь между выбором гонадотропинов и риском СГЯ

А.1.12.7.

…однако, количество прекращенных циклов из-за чрезмерного ответа со стороны яичников меньше в группе ВО-чМГ* ВО-чМГ (n=293)

рФСГ (n=302)

p

Сильный ответ, n (%)

16 (5,8)

32 (10,6)

NS

СГЯ, n (%)

2 (0,7)

8 (2,6)

NS

Чрезмерный ответ и/ или СГЯ, n (%)

18 (6,1)

40 (13,2)

p=0,0036

Прекращение лечения вследствие чрезмерного ответа, n (%)

6 (2,0)

18 (6,0)

p=0,0204

* – Hompes et al. Fertil Steril 2008; 89 (6): 1685–1693

76


вернуться к разделу

Связь между выбором гонадотропинов и риском СГЯ

А.1.12.8

Результаты исследований подтверждаются клинической практикой

ВО-чМГ(n=7919)

рФСГ (n=20,144)

p

Циклы с СГЯ, n (%)

1 116 (14,1)

3 812 (18,9)

<0.0001

Госпитализации изза СГЯ, n (% от начатых циклов)

53 (0,7)

215 (1,1)

0,002

77


ferring  

preview version

Read more
Read more
Similar to
Popular now
Just for you