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Médecine interne B 329

Périartérite noueuse (PAN) Diagnostic, évolution DR Pascal COHEN, PR Loïc GUILLEVIN Service de médecine interne, hôpital Avicenne, université Paris-Nord, 93000 Bobigny Cedex.

Points Forts à comprendre • La périartérite noueuse est une vascularite systémique définie par la présence d’un infiltrat riche en polynucléaires neutrophiles dans la paroi vasculaire et d’une nécrose fibrinoïde de la paroi des vaisseaux artériels de petit et moyen calibres. • Partie intégrante du groupe des vascularites nécrosantes, la périartérite noueuse classique est maintenant bien individualisée de la périartérite noueuse microscopique (ou micropolyangéite), dont les principaux éléments distinctifs reposent sur l’atteinte quasi exclusive des vaisseaux de petit calibre, la présence fréquente d’anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles, la survenue d’une hémorragie intra-alvéolaire et d’une glomérulonéphrite. Une récente étude de corrélation anatomo-clinique confirme en outre qu’en présence de micro-anévrismes, il n’est pas retrouvé d’anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles et inversement. • Le plus souvent, aucune cause de la périartérite noueuse n’est reconnue, cependant, une infection par le virus de l’hépatite B est reconnue dans un pourcentage variant de 36% en 1985 à moins de 7% actuellement. Dans des proportions plus faibles, le virus de l’hépatite C a été incriminé, en l’absence de cryoglobulinémie ; d’autres virus ont été plus rarement associés : le parvovirus B19, le cytomégalovirus, le HTLV-1 (human T leukemia virus-I) et le virus de l’immunodéficience humaine.

Durant plusieurs décennies, le terme de périartérite noueuse (PAN) a recouvert plusieurs types de vascularites. Au sein de ce groupe, on a isolé le syndrome de Churg et Strauss, une vascularite qui survient chez les patients asthmatiques et la polyangéite microscopique. La périartérite noueuse touche les artères de moyen calibre. Si l’on considère les causes de la périartérite noueuse, on a isolé un sous-groupe dû à l’infection par le virus de l’hépatite B et parfois à d’autres facteurs.

Classification Il était habituel de distinguer au sein du groupe des vascularites nécrosantes, en raison de certaines différences anatomo-cliniques, la périartérite noueuse dite macroscopique ou classique de la périartérite noueuse dite microscopique. En effet, la périartérite noueuse classique est caractérisée histologiquement par des infiltrats inflammatoires riches en polynucléaires neutrophiles et une nécrose fibrinoïde de la média des artères de petit et de moyen calibres. Les lésions observées peuvent être segmentaires et d’âges variés, une nécrose pariétale récente coexistant parfois avec des lésions fibreuses plus anciennes. Cette vascularite est généralement diffuse, mais elle épargne les poumons. Par contre, les anomalies rénales de la maladie sont assez caractéristiques et représentent un premier et solide élément de distinction de la périartérite noueuse dite microscopique appelée micropolyangéite. L’atteinte rénale de la périartérite noueuse classique réalise une ischémie voire de véritables infarctus rénaux en rapport avec l’occlusion de micro-anévrismes siégeant sur des artères segmentaires. Il n’y a pas de glomérulonéphrite, ni de vascularite des artérioles glomérulaires. Les artères rénales, dans leur portion intrarénale sont le siège de micro-anévrismes et d’occlusions souvent multiples. Cet aspect est visible sur l’artériographie rénale, en particulier aux temps tardifs, qui permettent de mieux les différencier des boucles vasculaires. Avec la découverte des anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) et de leur rôle probable dans la pathogénie des vascularites, ainsi que les récents efforts de classification des vascularites, on pourrait penser que la distinction entre périartérite noueuse classique et polyangéite microscopique s’en soit trouvée simplifiée. Cependant, dans la nomenclature de Chapel Hill, le critère discriminant est la taille du plus petit vaisseau atteint, et dès lors toute périartérite noueuse classique ayant une atteinte artériolaire est considérée comme une polyangéite microscopique. Cela n’est donc pas sans problème puisqu’il est possible d’observer, dans d’authentiques périartérites noueuses classiques, une atteinte de petits vaisseaux artériolaires, voire capillaires (comme un purpura vasculaire). Dans notre expérience, même si cela n’est pas toujours facile, c’est sur l’ensemble des données cliniques, histologiques et biologiques que repose la distinction entre ces 2 affections. Le tableau I résume les principaux éléments de comparaison entre périartérite noueuse et polyangéite microscopique.

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Diagnostic

TABLEAU I Principaux éléments de distinction entre périartérite noueuse classique et polyangéite microscopique Périartérite noueuse classique

Polyangéite microscopique

artères de moyen et petit calibres

artères de petit calibre et capillaires

Infarctus rénaux

oui

non

Glomérulonéphrite

non

oui

Microanévrismes

oui

non

Hémorragie alvéolaire

non

oui

Présence d’ANCA

rare

fréquente

Infection par le virus de l’hépatite B

7%

non

Rechutes

rares

fréquentes

Vaisseaux

Épidémiologie Les données épidémiologiques concernant les vascularites et, en particulier la périartérite noueuse, sont rares. Les seules publications portent sur une région du RoyaumeUni où l’incidence des vascularites est de 0,46 pour 100 000 habitants. Une autre enquête réalisée dans un comté des États-Unis montre une incidence de 0,9 pour 100 000 habitants. Il n’y a pas, à notre connaissance, de données précises ni de registre des vascularites en France.

Étiologie La majorité des périartérites noueuses classiques est sans cause reconnue. Cependant, des causes infectieuses sont parfois trouvées, au premier plan desquelles l’infection par le virus de l’hépatite B (VHB). Depuis une dizaine d’années, sa fréquence est en nette diminution, vraisemblablement à la faveur des mesures de précautions transfusionnelles et de la vaccination spécifique. En effet, ce virus était retrouvé en France dans 36% des périartérites noueuses en 1985, et seulement 7 % en 1993. D’autres virus sont associés à la périartérite noueuse : le virus de l’hépatite C (VHC) avec une fréquence inférieure à 5 % (cette dernière cause sous-entend l’absence de cryoglobulinémie), le parvovirus B19, le cytomégalovirus, le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et l’HTLV1. 102

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Manifestations cliniques Ce sont celles habituellement observées au cours des vascularites systémiques. Le tableau II résume les principales manifestations observées dans la littérature. Dans l’expérience française du groupe d’étude des angéites nécrosantes, nous avons observé une série prospective de 182 patients. • Des signes généraux dans 65 % des cas, caractérisés par une fièvre persistante, un amaigrissement important sont le plus souvent les signes annonciateurs de la maladie. • Une neuropathie périphérique est constatée chez 70% des patients, le plus souvent une multinévrite d’installation rapide en quelques heures ou jours, dont les séquelles motrices et sensitives sont parfois très sévères et sources de handicap fonctionnel qui peut être définitif ; l’atteinte des paires crâniennes est également possible. • Des signes cutanés apparaissent dans 50% des cas, comprenant un purpura vasculaire ou des nodules souscutanés. • Des myalgies diffuses et des polyarthralgies, rarement des arthrites, sont présentes dans 54% des cas, • Des douleurs abdominales et lombaires peuvent aussi témoigner d’infarctus rénaux, dans 36% des cas, qui seront authentifiés sur une artériographie. Une atteinte rénale correspondant à une ischémie rénale voire des infarctus associés à une hypertension artérielle sévère et même maligne est fréquente. • Des douleurs abdominales sévères dans 26% des cas, correspondent à une ischémie intestinale ou vésiculaire justifiant parfois une observation en milieu chirurgical et pouvant conduire à une perforation d’organe. • Une atteinte myocardique dans 9 % des cas est liée à l’atteinte de la microcirculation coronaire, qui s’exprime par un tableau d’insuffisance cardiaque gauche ou globale d’installation rapide, sévère, difficilement contrôlée par le traitement symptomatique mais qui est sensible aux corticoïdes et aux immunosuppresseurs. • Des manifestations neurologiques centrales sont plus rares (2%), en rapport soit avec une complication thrombo-embolique par atteinte myocardique soit avec une possible localisation cérébrale de l’angéite. • Des localisations urologiques, comme l’atteinte de l’uretère, pouvant simuler une colique néphrétique, une orchite (cette dernière localisation étant particulièrement fréquente chez les hommes ayant une périartérite noueuse liée au virus de l’hépatite B). • Les atteintes pulmonaire et glomérulaire ne sont jamais observées dans notre expérience ; la présence d’un asthme avec éosinophilie témoigne d’un syndrome de Churg et Strauss alors qu’une hémorragie alvéolaire avec ou sans présence d’anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles fait rechercher une polyangéite microscopique. • En revanche, dans les formes liées au virus de l’hépatite B, il est possible d’observer une glomérulonéphrite extramembraneuse par dépôts glomérulaires de complexes immuns spécifiques du virus.


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TABLEAU II Principales manifestations cliniques observées au cours de la périartérite noueuse classique, sur une série prospective personnelle de 182 patients

et les manifestations neurologiques centrales sont associées à un mauvais pronostic vital. Les principaux éléments pronostiques de la périartérite noueuse ont été identifiés à partir d’une méta-analyse portant sur 347 patients et sont exprimés par un score de gravité appelé five factor score (FFS) (tableau III). Un FFS supérieur à 1 est significativement associé à un mauvais pronostic vital (tableau IV). Les rechutes de la maladie sont peu fréquentes, inférieures à 10 % des cas. Elles sont le plus souvent précoces et de moindre gravité que la poussée initiale.

Manifestations cliniques

%

❑ Amaigrissement

65

❑ Fièvre prolongée

65

❑ Multinévrite

70

❑ Arthromyalgies

50

❑ Atteinte cutanée

49

❑ Atteinte rénale

36

❑ Atteinte digestive

26

❑ Créatininémie > 140 µmoles/L

❑ Cardiomyopathie

9

❑ Protéinurie > 1 g/24 h

❑ Orchi-épididymite

26*

❑ Atteinte myocardique

❑ Atteinte neuro-centrale

2

❑ Douleurs abdominales sévères

* Fréquence calculée pour la périartérite noueuse liée au virus de l’hépatite B.

TABLEAU III Manifestations cliniques initiales associées à un mauvais pronostic vital et réalisant un score (five factor score ou FFS) de 0 à 5

❑ Atteinte neurologique centrale

TABLEAU IV

Examens paracliniques Aucun signe biologique n’est caractéristique de la maladie. Il est habituel de trouver, associés au syndrome inflammatoire qui manque rarement, des complexes immuns circulants ; il n’y a pas en règle de cryoglobulinémie. Une éosinophilie est quelquefois notée. La présence d’anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles est rare ; c’est un argument important pour distinguer la périartérite noueuse de la polyangéite microscopique lorsque les manifestations cliniques ne permettent pas de différencier ces 2 affections. Le lien entre la périartérite noueuse et le virus de l’hépatite B repose sur la présence d’une antigénémie HBe, sans anticorps anti-HBe et la détection dans le sang d’ADN viral B circulant.

Évolution Les complications peuvent menacer le pronostic vital et (ou) être responsables de séquelles fonctionnelles. Les douleurs abdominales doivent faire craindre une complication ischémique digestive, avec ou sans perforation, et peuvent justifier la pratique d’une angiographie ou d’explorations chirurgicales. L’atteinte rénale se complique d’une insuffisance rénale, qui n’est pas toujours réversible, et d’une hypertension artérielle dont la sévérité nécessite des mesures d’urgence. L’atteinte myocardique

Survie à 5 ans des patients traités pour vascularite nécrosante du groupe de la périartérite noueuse, en fonction du score de gravité initial (FFS) FFS

N

Survie (%)

0 1 2

217 80 37

88 74 54

Traitement Afin de faciliter les choix thérapeutiques et d’éviter les surtraitements, nous utilisons le FFS, décrit plus haut, dont nous avons montré qu’il pouvait prédire la mortalité : une protéinurie > 1 g/j, une insuffisance rénale avec une créatininémie supérieure à 140 µmol/L, une cardiomyopathie, une atteinte gastro-intestinale et du système nerveux central sont associées à une surmortalité. Lorsque le FFS est égal à 0, la mortalité à 5 ans est de 12%; lorsqu’il est égal à 1, elle est de 26 % ; lorsqu’il est égal à 2, elle est de 46%. Bien que l’on n’ait pas démontré que le traitement devait être choisi en fonction de ces critères, il est

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toutefois probable que le FFS est l’un des éléments majeurs de la stratégie thérapeutique. Les corticoïdes ont été le premier traitement proposé avec efficacité dans la périartérite noueuse. Ils améliorent la survie à 5 ans qui est passée de 10 % pour les malades non traités à environ 55 % au milieu des années 1970. La survie a été prolongée en ajoutant des immunosuppresseurs tels que l’azathioprine et le cyclophosphamide. La survie à 5 ans a atteint 82 % pour les malades recevant des corticoïdes et du cyclophosphamide.

Corticoïdes Ils sont donnés dans tous les cas de périartérite noueuse. Lorsqu’il s’agit d’une périartérite noueuse liée au virus de l’hépatite B, seule une courte période de corticoïdes est nécessaire. Dans les autres cas, le traitement doit être prolongé pour une durée d’environ 1 an. Une forte dose de corticoïdes peut être utile au moment du diagnostic. L’administration de méthylprednisolone en bolus (de 10 à 15 mg/kg en intraveineuse durant 60 min et répétée à 24 h d’intervalle durant 1 à 3 j) est largement utilisée dans les formes sévères. Ce traitement a une action rapide et donne peu d’effets secondaires. Il est particulièrement indiqué dans les formes menaçant les pronostics vital ou fonctionnel. Une corticothérapie par voie orale est prescrite à la dose de 1 mg/kg/j de prednisone. Le traitement peut être administré en 1 à 2 prises quotidiennes. Lorsque l’état du malade s’améliore, les corticoïdes doivent être progressivement diminués afin d’atteindre 5 à 10 mg au bout d’un an de traitement. Les corticoïdes peuvent contrôler seuls des formes mineures de la maladie, sans adjonction d’immunosuppresseurs. Lorsque la prednisone est associée au cyclophosphamide, la décroissance des corticoïdes pourrait être plus rapide pour éviter les complications infectieuses.

Cyclophosphamide Une dose de 2 mg/kg/j, par voie orale, au moins durant un an, associée aux corticoïdes, est le traitement traditionnel de la périartérite noueuse. Bien que ce traitement soit efficace, il peut entraîner d’importants et sévères effets secondaires. Les effets secondaires les plus fréquemment associés à la corticothérapie par voie orale sont la cystite hémorragique, la fibrose vésicale, une cytopénie, une stérilité et la survenue de cancers (cancer de la vessie et hémopathie). Afin de limiter la morbidité associée à l’administration quotidienne de cyclophosphamide, les protocoles utilisant la voie intraveineuse ont été développés. Le traitement par bolus de cyclophosphamide est maintenant de plus en plus utilisé et doit être préféré à la voie orale. La dose de chaque bolus ainsi que le nombre total de bolus et la fréquence d’administration doivent être ajustés en fonction de l’état général du patient, de la fonction rénale et des paramètres hématologiques. La dose initiale varie de 0,5 à 2,5 g ; des intervalles de 1 semaine à 1 mois et jusqu’à 3 mois ont été proposés. Dans les protocoles du 104

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Groupe français de recherche sur les vascularites, le cyclophosphamide est donné à la dose de 0,6 g/m2 une fois par mois. De fortes doses de cyclophosphamide, par voie intraveineuse, peuvent être dangereuses chez des patients ayant une insuffisance rénale et nous suggérons de les réduire. Une hydratation intense et l’utilisation de mesna sont recommandées durant le traitement. Les bolus de cyclophosphamide permettent d’obtenir une dose cumulée plus faible que la voie orale et donc de diminuer les effets secondaires à long terme. Le cyclophosphamide doit être systématiquement utilisé en première ligne thérapeutique lorsque la sévérité de la maladie le requiert. Chez les malades qui ne répondent pas aux bolus de cyclophosphamide, la forme orale peut être prescrite avec succès. La même prescription peut être faite lorsqu’une rechute survient dans les 6 mois suivant l’arrêt du cyclophosphamide intraveineux. La durée de traitement par corticoïdes et immunosuppresseurs ne doit pas excéder 1 an.

Autres agents immunosuppresseurs L’azathioprine, le méthotrexate et plusieurs autres médicaments cytotoxiques ont été testés. Ils sont seulement indiqués chez des malades présentant des contre-indications au cyclophosphamide.

Échanges plasmatiques Il n’y a actuellement aucun argument pour utiliser systématiquement les échanges plasmatiques au moment du diagnostic de périartérite noueuse sans infection du virus de l’hépatite B, même chez les malades ayant les facteurs de mauvais pronostic. Cependant, les échanges plasmatiques peuvent être utiles dans les formes réfractaires au traitement conventionnel.

Traitement de la périartérite noueuse liée au virus de l’hépatite B Dans cette forme particulière de périartérite noueuse, le traitement conventionnel par corticoïdes et cyclophosphamide aggrave le pronostic des malades car il stimule la réplication virale et favorise la survenue ultérieure d’hépatite chronique et de cirrhose. Il y a donc contre-indication au cyclophosphamide et au traitement corticoïde prolongé. C’est pourquoi, l’association d’échanges plasmatiques et d’antiviraux a été proposée et a permis d’obtenir les effets suivants : une corticothérapie initiale courte qui contrôle rapidement la maladie et ses manifestations cliniques les plus sévères ; un arrêt brutal des corticoïdes qui favorise les mécanismes immunitaires de clairance du virus de l’hépatite B et la séroconversion HBe/anti-HBe ; les échanges plasmatiques qui contrôlent le cours évolutif de la périartérite noueuse sans qu’il soit besoin d’associer les corticoïdes au cyclophosphamide. L’antiviral utilisé était la vidarabine et est actuellement l’interféron α. Nous testons également la lamivudine seule ou en association avec l’interféron α.


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Éléments généraux Le traitement spécifique de l’hypertension artérielle, de la douleur et une rééducation physique sont également essentiels au soin des patients. Lorsqu’une immunosuppression maximale est donnée au moment du traitement, la prévention des infections opportunistes comme les pneumonies à Pneumocystis carinii est nécessaire. En cas de douleurs digestives ou de douleurs abdominales permanentes en dépit du traitement médical, une chirurgie exploratoire peut être effectuée afin d’identifier et traiter les perforations digestives silencieuses. Chez ces mêmes patients, il faut donner le traitement par voie parentérale afin de pallier une éventuelle diminution de l’absorption digestive des médicaments. Une perte rapide de poids en rapport avec les douleurs digestives peut également nécessiter une alimentation parentérale. ■

POUR EN SAVOIR PLUS Kahn MF, Peltier AP. Les maladies systémiques. Paris : Flammarion, 1991.

Points Forts à retenir • Les principales manifestations cliniques de la périartérite noueuse classique sont multiples, au premier plan desquelles une altération de l’état général. • Sont souvent présents un purpura vasculaire, des nodules sous-cutanés, une multinévrite, des manifestations articulaires et des myalgies diffuses, une atteinte rénale sous la forme d’infarctus rénaux avec hypertension artérielle sévère voire maligne, une atteinte digestive ischémique et plus rarement une atteinte myocardique. Ces 3 dernières manifestations sont associées à un mauvais pronostic. • Une orchi-épididymite est souvent retrouvée au cours des périartérites noueuses liées aux virus de l’hépatite B chez l’homme. • L’angiographie des artères rénales ou mésentériques peut montrer des microanévrismes et des occlusions segmentaires des artères de petit et moyen calibres. En règle, les anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles sont absents. • Les formes sans atteinte rénale, digestive ou myocardique sont de bon pronostic; les rechutes sont rares.

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