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Actualización clínica

Cómo interpretar la elevación de los niveles de troponina cardiaca Vinay S. Mahajan, MD, PhD; Petr Jarolim, MD, PhD

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a determinación de la troponina cardiaca (cTn) es un elemento esencial del estudio diagnóstico y del manejo de los síndromes coronarios agudos (SCA). Mientras que a lo largo de los últimos 15 años, el rendimiento diagnóstico del análisis que antes era el patrón de referencia, la creatincinasaMB, no se ha modificado de manera apreciable, la sensibilidad en continuo aumento de los ensayos de la cTn ha tenido una drástica repercusión en el uso de esta prueba para el diagnóstico del SCA1. Presentamos aquí 3 casos clínicos recientes del servicio de urgencias correspondientes a pacientes con una molestia torácica aguda, que ilustran las dificultades que introduce el uso de los métodos de alta sensibilidad en la determinación de las cTn: un varón de 48 años de edad que acudió al servicio de urgencias por una molestia torácica de 2 horas de evolución y unos antecedentes de 3 días de síntomas pseudogripales, en el que el ECG mostró alteraciones difusas del segmento ST; una mujer de 60 años con antecedentes patológicos de insuficiencia cardiaca, que acudió al servicio de urgencias por dolor torácico de 1,5 horas de evolución y en la que el ECG no era diagnóstico; y un varón de 54 años con antecedentes patológicos

de diabetes mellitus, que acudió por una molestia torácica de 1 hora de duración y en el que el ECG fue normal. En los tres pacientes se solicitó una determinación de troponina I cardiaca (cTnI) (ensayo TnI-Ultra en el inmunoanalizador ADVIA Centaur XP, ambos de Siemens Healthcare Diagnostics). Los resultados de laboratorio fueron informados como positivos en los tres casos, con valores de 0,05, 0,06 y 0,06 ng/mL, respectivamente, lo cual correspondía en todos los casos a un valor inmediatamente por encima del límite diagnóstico de 0,04 ng/mL. Los estudios de las cTn, es decir, la determinación de la cTnI y de la troponina T cardiaca (cTnT), son las pruebas diagnósticas preferidas para los SCA, y en especial para el infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST, dada la expresión específica tisular de la cTnI y la cTnT en el miocardio. Los resultados de las determinaciones de las cTn permiten orientar a menudo la toma de decisiones en cuanto a realizar o no una intervención coronaria. Sin embargo, aunque la sensibilidad creciente de los análisis de la cTn reduce el número de diagnósticos de SCA que pueden no detectarse, también plantea una dificultad diagnóstica ya que la ventaja obteni-

da en cuanto a sensibilidad diagnóstica comporta inevitablemente una reducción de la especificidad. Por ejemplo, la sustitución del análisis de cTn (Siemens Healthcare Diagnostics) por el análisis más sensible TnI-UItra en los laboratorios clínicos del Brigham and Women’s Hospital a comienzos de 2007 hizo que aumentara al doble el número de resultados positivos de la cTn en las muestras obtenidas en el servicio de urgencias2 a pesar de que no hubo ningún cambio en la frecuencia de diagnósticos finales de SCA.

¿Qué es una determinación de alta sensibilidad de la troponina?

Los rápidos avances de las tecnologías de inmunoensayo y la adopción internacional de normas de calibrado de troponina han permitido a los fabricantes desarrollar y calibrar determinaciones de troponina con una sensibilidad y precisión analíticas sin precedentes. En consecuencia, un estudio actual de la cTnI, como el TnI-Ultra, detecta unos niveles plasmáticos de cTn de tan solo 0,006 ng/mL con un rango del análisis que abarca 4 órdenes de magnitud (0,006– 50 ng/mL). De igual modo, el límite de detección de un estudio actual de la

Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA. Remitir la correspondencia a Petr Jarolim, MD, PhD, Brigham and Women’s Hospital, 75 Francis St, Boston, MA 02115. Correo electrónico pjarolim@ partners.org (Traducido del inglés: How to Interpret Elevated Cardiac Troponin Levels. Circulation. 2011;124:2350-2354.) © 2012 American Heart Association, Inc.

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Circulation se encuentra disponible en http://circ.ahajournals.org

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DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.023697

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Figura 1. Evolución de las determinaciones analíticas de la troponina cardíaca (cTn) y sus valores de corte diagnósticos. Se representa un caso hipotético de síndrome coronario agudo con los momentos más precoces de posible diagnóstico, correspondientes a los valores de corte diagnósticos de los análisis más sensibles de cTn. Los años corresponden a la disponibilidad de los respectivos ensayos en el mercado de EEUU.

cTnT (Elecsys TnT-hs, Roche Diagnostics; autorizado para el uso clínico en Europa pero todavía no en EEUU) es de tan solo 0,005 ng/mL3. Aunque las concentraciones de cTnI y de cTnT están correlacionadas en cierta medida, los valores numéricos pueden ser muy diferentes en un determinado paciente, y las lecturas de la cTnT suelen ser inferiores. Entre 1995 y 2007, el límite de

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detección cayó de 0,5 ng/mL en algunos estudios de la cTn, a 0,006 ng/mL para el TnI-Ultra, una mejora de 100 veces en la sensibilidad analítica (Figura 1). Es de destacar que el uso de los ensayos actuales de cTn de alta sensibilidad hace posible detectar niveles de cTn bajos incluso en el plasma de individuos sanos. De hecho, los análisis de alta sensibilidad de cTn se han

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diseñado como tales basándose en su capacidad de detectar las cTn incluso en individuos sanos. Los análisis de cTn de última generación pueden detectar cTn en > 95% de una población de referencia4. La capacidad de detectar las cTn en individuos sanos hizo imprescindible definir un límite de la concentración de cTn para la toma de decisiones clínicas, es decir, un resultado de cTn “positivo”.

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de un grupo control de referencia en al menos una ocasión durante las primeras 24 horas siguientes al evento clínico.”5 Esta guía proporciona un marco de referencia para determinar el límite de decisión o un resultado de troponina “positivo”. Con la aplicación de la regla del percentil 99, pueden establecerse los límites de decisión de la troponina en varios ensayos de alta sensibilidad de cTn en valores muy bajos, de tan solo 0,01 ng/mL6. Esto hace posible identificar a los pacientes con SCA de manera más temprana, permitiendo una intervención coronaria más rápida (Figura 2). Sin embargo, a la vez que mejora la sensibilidad clínica en el diagnóstico del infarto agudo de miocardio, el aumento de la sensibilidad analítica comporta una reducción de la especificidad, y ello plantea al clínico una dificultad diagnóstica adicional.

Especificidad de una determinación de la troponina para el SCA

Figura 2. Los niveles de troponina I cardiaca (cTnI) en una población sana de referencia y en una población con síndrome coronario agudo (SCA). Arriba, histogramas de frecuencia de los niveles reales de TnI (azul lleno) en los controles sanos de referencia, junto con la distribución de los mismos niveles de TnI medidos con un análisis de cTnI menos preciso (verde) y con el análisis TnI-Ultra más preciso (azul) para facilitar la comparación. En la práctica, los valores situados por debajo del límite de detección del infarto (Líneas discontinuas de los histogramas) no pueden diferenciarse entre sí. Obsérvese que los límites de decisión al percentil 99 disminuyen al aumentar la precisión del estudio. Abajo, histogramas de frecuencia hipotéticos de las concentraciones de cTnI en individuos con SCA < 2, de 2 a 3, o de 3 a 4 horas después del inicio de los síntomas. Los límites de decisión (líneas verticales discontinuas) para los ensayos de cTnI actuales de alta sensibilidad se basan en el percentil 99 de una población sana de referencia. Obsérvese la repercusión que tiene el uso de valores de corte diagnósticos más bajos de los nuevos análisis de la cTnI sobre el porcentaje de infartos de miocardio agudos diagnosticados en periodos de tiempo más breves. (Todos los histogramas de frecuencia de esta figura son hipotéticos y se presentan tan solo con fines ilustrativos.)

¿Qué es un resultado de troponina positivo? La regla del percentil 99

La National Academy of Clinical Biochemistry hizo pública en 2007 una guía que afirmaba que “en presencia de una historia clínica que sugiera un

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SCA, lo siguiente se considera indicativo de una necrosis miocárdica compatible con un infarto de miocardio: concentración máxima de cTn superior al percentil 99 de los valores (definiendo la precisión óptima mediante el c.v. [coeficiente de variación] total < 10%)

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El uso del valor de corte del percentil 99 para la positividad de la cTn no implica que el 1% de la población sufra una lesión miocárdica. Se trata más bien de un valor límite que sólo es útil cuando se aplica a pacientes con una probabilidad pretest de SCA elevada. El clínico debe interpretar los resultados de la cTn en el contexto de la historia clínica, los resultados del ECG y posiblemente las técnicas de imagen cardiacas, para establecer el diagnóstico correcto. Una troponina positiva en el contexto de una probabilidad pretest de SCA baja puede sugerir, pero está claro que no indica, un evento coronario. Lamentablemente, la presión existente para evitar las demandas por mala práctica obliga a muchos clínicos a solicitar baterías completas de análisis de laboratorio, incluida la cTn, en pacientes con una probabilidad pretest de SCA muy baja, y ello afecta negativamente al valor predictivo positivo de los ensayos de cTn en el diagnóstico del infarto agudo de miocardio. El saber tradicional, antes de la aparición de los ensayos de alta sensibili-

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Tabla. Causas de elevación de la troponina cardiaca en plasma distintas de los síndromes coronarios agudos Causas cardiacas Contusión cardiaca debida a traumatismo Cirugía cardiaca Cardioversión Biopsia endomiocárdica Insuficiencia cardiaca aguda o crónica Disección aórtica Valvulopatía aórtica Miocardiopatía hipertrófica Taquiarritmia Bradiarritmia, bloqueo cardiaco

Causas no cardiacas Embolia pulmonar Hipertensión pulmonar severa Insuficiencia renal Ictus, hemorragia subaracnoidea Enfermedades infiltrativas, p.ej. amiloidosis Fármacos cardiotóxicos Estado critico Sepsis Quemaduras extensas Ejercicio extremo

Síndrome de discinesia "ballooning" apical Post–intervención coronaria percutánea Rabdomiólisis con necrosis de miocitos Miocarditis o endocarditis/pericarditis Reproducido de Jaffe y cols.7 con permiso de la editorial. Copyright © 2006, Elsevier.

Figura 3. Cinética de la troponina en los casos presentados. Valores plasmáticos de la troponina I cardiaca (cTnI) en los 3 casos presentados. El valor de corte para el estudio de la TnI (0,04 ng/mL) se indica con una línea discontinua horizontal. Véase la descripción detallada en el texto.

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dad de cTn, sostenía que las troponinas no aparecen en la sangre de los individuos con un miocardio sano. Estos niveles se utilizaban como indicativos de una necrosis miocárdica. Sin embargo, con los ensayos de alta sensibilidad de troponina, puede detectarse la presencia de cTnT o cTnI circulantes en el plasma como consecuencia de una lesión miocárdica inflamatoria o isquémica transitoria. Así pues, la elevación de la cTn puede detectarse en trastornos distintos del SCA (véase la Tabla), como insuficiencia cardiaca, miocardiopatías, miocarditis, insuficiencia renal, taquiarritmias y embolia pulmonar, e incluso después de un ejercicio muy intenso en individuos sanos8.

Necesidad de determinaciones de troponina seriadas

Además del nivel absoluto de la cTn en plasma o suero por encima del límite de decisión, un componente crucial del diagnóstico del SCA es la cinética de la cTn. Este concepto se reiteró en la actual definición universal del infarto agudo de miocardio adoptada en 20075. Aunque se observan elevaciones de los valores absolutos de la cTn en múltiples trastornos crónicos cardiacos y no cardiacos, un aumento o una disminución de los niveles de cTn determinados de forma seriada respalda claramente una lesión cardiaca aguda en evolución, que en la mayoría de los casos es un infarto agudo de miocardio. Las determinaciones seriadas de la cTn facilitaron el establecimiento de los diagnósticos finales en nuestros tres pacientes. El paciente 1 (Figura 3, arriba) presentó un aumento constante pero relativamente lento de la cTnI, alcanzando un valor máximo de 0,9 ng/ mL. La observación de una miocardiopatía dilatada aguda y una disfunción ventricular global en la ecocardiografía fue compatible con un diagnóstico de miocarditis aguda. La paciente 2 (Figura 3, centro) presentó elevaciones modestas de la cTn, que fluctuaron inmediatamente por encima del límite de decisión, en el rango de valores de 0,05 a 0,09 ng/mL. Se

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le diagnosticó una descompensación aguda de la insuficiencia cardiaca. La determinación adicional de la TnI no aportó una evidencia de SCA. Los niveles de TnI en el paciente 3 (Figura 3, abajo) aumentaron hasta un máximo de 53 ng/mL en un plazo de 24 horas. Se le diagnosticó un infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST cuando se obtuvo la segunda determinación de cTn, de 6,3 ng/mL, a las 6 horas. El ascenso rápido y pronunciado desde el valor inicial apenas positivo de 0,06 ng/mL al valor de 6,3 ng/mL a las 6 horas ilustra que la realización de determinaciones más frecuentes durante las primeras horas puede ser suficiente para detectar un aumento diagnóstico en los niveles de cTn que finalmente alcanza un aumento de unos pocos órdenes de magnitud, como en el caso del valor máximo de 53 ng/mL de este paciente. Por fortuna, las mejoras que se han producido de forma simultánea en la sensibilidad y la precisión de los ensayos analíticos actuales permiten diferenciar de manera fiable dos valores de 2 cTn con una diferencia tan pequeña como unas pocas centésimas de 1 ng/mL. Esto tiene repercusiones importantes para las determinaciones seriadas de la cTn. Anteriormente, los clínicos con los anteriores ensayos de cTn de menor sensibilidad y menor precisión, a menudo, se veían obligados a esperar una media de 6 horas, para poder observar un aumento concluyente de los niveles plasmáticos de cTn tras la primera determinación de troponina, pero las pruebas actuales de cTn de alta sensibilidad pueden ser muy informativas si se realizan con una separación de tan solo 2 o 3 horas. Dada la urgente necesidad de un diagnóstico precoz del SCA y de la aplicación de la intervención urgen-

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te apropiada, así como la facilidad de realización de esta determinación analítica relativamente barata, los clínicos no tienen que esperar 6 u 8 horas antes de solicitar una segunda determinación de troponina para descartar un SCA. Nosotros recomendamos la obtención de una segunda muestra para la determinación de la cTn en un plazo de 2 a 3 horas tras la extracción de la muestra de sangre inicial, con objeto de facilitar la confirmación del diagnóstico de IM.

Conclusiones

Al comentar el continuo aumento de la sensibilidad y la reducción de la especificidad de los estudios de determinación de la cTn, Robert Jesse afirmó que “cuando la troponina era un estudio tosco era un gran dato analítico, pero ahora que se ha convertido en un gran estudio, se está convirtiendo en un dato analítico tosco.”9 Sin embargo, el seguimiento frecuente de la cinética de la cTn, junto con una cuidadosa atención a las causas no coronarias de las elevaciones de cTn, mantendrán los estudios de alta sensibilidad de la cTn en la clase de pruebas en la que deben estar, uno de los grandes análisis y de mayor utilidad en los laboratorios de bioquímica clínica.

Declaraciones

El Dr. Jarolim recibe subvenciones de investigación de Roche Diagnostics, Siemens Healthcare Diagnostics, Ortho Clinical Diagnostics, Beckman Coulter, Inc, y Amgen, así como honorarios de Ortho Clinical Diagnostics y Roche Diagnostics. El Dr. Mahajan no declara ningún conflicto de intereses.

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1. Melanson SEF, Morrow DA, Jarolim P. Earlier detection of myocardial injury in a preliminary evaluation using a new troponin I assay with improved sensitivity. Am J Clin Pathol. 2007;128:282–286. 2. Melanson SEF, Conrad MJ, Mosammaparast N, Jarolim P. Implementation of a highly sensitive cardiac troponin I assay: test volumes, positivity rates and interpretation of results. Clin Chim Acta. 2008;395:57– 61. 3. Saenger AK, Beyrau R, Braun S, Cooray R, Dolci A, Freidank H, Giannitsis E, Gustafson S, Handy B, Katus H, Melanson SE, Panteghini M, Venge P, Zorn M, Jarolim P, Bruton D, Jarausch J, Jaffe AS. Multicenter analytical evaluation of a high-sensitivity troponin T assay. Clin Chim Acta. 2011;412: 748 –754. 4. Apple FS. A new season for cardiac troponin assays: it’s time to keep a scorecard. Clin Chem. 2009;55:1303–1306. 5. Thygesen K, Alpert JS, White HD, Jaffe AS, Apple FS, Galvani M, Katus HA, Newby LK, Ravkilde J, Chaitman B, Clemmensen PM, Dellborg M, Hod H, Porela P, Underwood R, Bax JJ, Beller GA, Bonow R, Van der Wall EE, Bassand JP, Wijns W, Ferguson TB, Steg PG, Uretsky BF, Williams DO, Armstrong PW, Antman EM, Fox KA, Hamm CW, Ohman EM, Simoons ML, Poole-Wilson PA, Gurfinkel EP, Lopez-Sendon JL, Pais P, Mendis S, Zhu JR, Wallentin LC, Ferna´ndezAvile´s F, Fox KM, Parkhomenko AN, Priori SG, Tendera M, Voipio-Pulkki LM, Vahanian A, Camm AJ, De Caterina R, Dean V, Dickstein K, Filippatos G, Funck-Brentano C, Hellemans I, Kristensen SD, McGregor K, Sechtem U, Silber S, Tendera M, Widimsky P, Zamorano JL, Morais J, Brener S, Harrington R, Morrow D, Lim M, Martinez-Rios MA, Steinhubl S, Levine GN, Gibler WB, Goff D, Tubaro M, Dudek D, Al-Attar N. Universal definition of myocardial infarction. Circulation. 2007;116:2634 –2653. 6. Apple FS, Parvin CA, Buechler KF, Christenson RH, Wu AHB, Jaffe AS. Validation of the 99th percentile cutoff independent of assay imprecision (CV) for cardiac troponin monitoring for ruling out myocardial infarction. Clin Chem. 2005;51:2198 –2200. 7. Jaffe AS, Babuin L, Apple FS. Biomarkers in acute cardiac disease: the present and the future. J Am Coll Cardiol. 2006;48:1–11. 8. Mingels AMA, Jacobs LHJ, Kleijnen VW, Laufer EM, Winkens B, Hofstra L, Wodzig WK, van Dieijen-Visser MP. Cardiac troponin T elevations, using highly sensitive assay, in recreational running depend on running distance. Clin Res Cardiol. 2010;99:385–391. 9. Jesse RL. On the relative value of an assay versus that of a test: a history of troponin for the diagnosis of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2010;55:2125–2128.

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