BASIC INVESTIGATION
Evaluation of Early Chorioretinal Abnormalities in Hypercholesterolemic Rabbits Submitted to the Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPAR)Gamma Agonist Treatment (Rosiglitazone): Histological and Histomorphometric Study Rogil José de Almeida Torres1, Maurício Maia MD2, Cristina Muccioli MD3, Lucia Noronha4, Michel Eid Farah5, Andréa Luchini6, Dalton Bertolin Précoma7 1 Doctoral student at the Department of Ophthalmology, Universidade Federal de São PauloSP 2 Graduate Program Advisor at the Department of Ophthalmology, Universidade Federal de São Paulo – São Paulo - SP 3 Associate Professor at the Department of Ophthalmology, UNIFESP/EPM 4 Associate Professor at the Department of Pathology, Pontifícia Universidade Católica do Paraná - Curitiba - PR 5 Associate Professor at the Department of Ophthalmology, Universidade Federal de São Paulo - São Paulo – SP 6 Physician at the Centro Oftalmológico de Curitiba- Paraná 7 Associate Professor at the Department of Cardiology, Pontifícia Universidade Católica do Paraná - Curitiba - PR
Resumo Objetivos: Avaliar, de forma experimental em coelhos, as anormalidades histológicas degenerativas na esclera e coróide após administração diária de alta dosagem de colesterol tão bem quanto possível prevenção destas anormalidades degenerativas com administração sistêmica de rosiglitazona, um agonista dos receptores Gama Ativados pelo Proliferador de Peroxissomo (PPAR gama). Método: 55 coelhos New Zealand foram divididos em 4 grupos: Grupo controle (GC) (06 coelhos) recebeu dieta normal durante 6 semanas. Grupo 1 (G1) (13 coelhos) recebeu dieta de colesterol a 1% por 02 semanas e após dieta de colesterol a 0,5% por mais 4 semanas. Grupo 2 (G2) (18 coelhos) recebeu dieta de colesterol a 1% por 02 semanas e após dieta de colesterol a 0,5% por mais 4 semanas. Adicionalmente este grupo recebeu 3 mg de rosiglitazona diariamente a partir da 3ª semana do início do experimento. Grupo 3 (G3) recebeu dieta de colesterol a 1% por 02 semanas e após dieta de colesterol a 0,5% por mais 4 semanas. Adicionalmente este grupo recebeu 3 mg de rosiglitazona diariamente a partir do início do experimento. Dados foram analisados pelo teste de ShapiroWilks-Testand e valores abaixo de 0,05 foram considerados estatisticamente significantes. Resultados: Nenhuma alteração foi observada no GC. No entanto o G1 mostrou um significativo aumento da espessura da esclera e coróide (301,48 ± 50,12) comparados com 152 :
PAN-AMERICA
Participating Institutions: Angelina Caron Hospital - Campina Grande do Sul/ Paraná/ Brazil; Federal University of São Paulo (UNIFESP - EPM) Corresponding author: Rogil José de Almeida Torres Praça Ruy Barbosa, 827 – Conj. 305, CEP 80010-030, São Paulo, SP Brazil Fax: (55-41) 3225-6349 E-mail: rjat@terra.com.br Financial Disclosure: The authors declare that they have no financial interests in this manuscript.
o GC (239,09 ± 24,33) ( p= 0,005). O G2 mostrou espessamento da esclera e coróide menor (282,08 micrometros/DP36,44) que G1 (301,48 ± 50,12); no entanto estes valores não foram estatisticamente significantes (p=0,222). O G3 mostrou espessamento de esclera e coróide menor (266,11 ± 47,94) que G1 (301,48 ± 50,12); este valor foi estatisticamente significante (p=0,02). Grande número de histiócitos foram observados na parede escleral do grupo submetido a dieta hipercolesterolêmica (G1) seguidos de forma decrescente por G2, G3 e GC. Conclusões: Este estudo revela que a hipercolesterolemia no modelo animal (coelho) pode conduzir a anormalidades degenerativas precoces na esclera e coróide e que a ativação dos receptores do PPAR gama oculares, através da dieta oral de rosiglitazona, demonstra ser efetivo na preservação anatômica destas estruturas. Este estudo pode ter relevância clínica visto que as glitazonas podem oferecer uma nova modalidade de tratamento para a degeneração macular seca e/ou úmida em olhos humanos.
Abstract Purpose: To evaluate in a rabbit model the degenerative histological abnormalities in the choroid and sclera following the daily administration of high cholesterol dosages as well as the possible prevention of these degenerative abnormalities following systemic administration of oral rosiglitazone, an activator
of agonist peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-gamma receptors. Methods: Fifty-five New Zealand rabbits were studied and divided into four groups: Control Group (CG – 6 rabbits) received normal diet for six weeks; Group 1 (G1 – 13 rabbits) received 1% cholesterol diet for two weeks and then a 0.5% cholesterol diet for 4 weeks; Group 2 (G2 – 18 rabbits) received 1% cholesterol diet for two weeks and then a 0.5% cholesterol diet for 4 weeks. Additionally, this group also received 3 mg of rosiglitazone daily after the third week since the beginning of the experiment; and Group 3 (G3 – 18 rabbits) received 1% cholesterol diet for two weeks and then a 0.5% cholesterol diet for 4 weeks. Additionally, this group also received 3 mg rosiglitazone since the beginning of the experiments. The animals were euthanized and their eyes underwent histomorphometric analysis. Results: No histological abnormalities were observed in CG while G1 presented a significant increase in the scleral and choroidal thickness in relation to CG and G3. Conclusions: This study revealed that hypercholesterolemia may lead to early degenerative abnormalities of the choroid and sclera of rabbits and that the activation of agonist PPAR ocular gamma receptors, by means of oral administration of rosiglitazone, proved to be effective for the preservation of choroidal and scleral anatomy.