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CONTROVERSIAS EN MEDICINA INTERNA. SÍNDROME METABÓLICO


Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico María Guadalupe Castro Martínez Médico Internista, certificada por el CMMI. Profesora de la Especialidad de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México. Ex presidente del Colegio Mexicano de Medicina Interna, A. C. Miembro de la NAASO.

Alberto Francisco Rubio Guerra Médico Internista, Jefe de Enseñanza e Investigación del Hospital General de Ticomán, Servicios de Salud Pública del D. F. Investigador Nacional Nivel 1. Clínica de Hipertensión Arterial del Hospital General de Ticomán, Servicios de Salud Pública del D. F. Doctorado en Ciencias, Biomedicina Molecular. Profesor adjunto al Curso de Especialización en Medicina Interna, UNAM. Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna. Vocal de Actividades Científicas del Mexican Group for Basic and Clinical Research in Internal Medicine, A. C. Expresidente del Colegio de Medicina Interna de México, A. C.

ERRNVPHGLFRVRUJ Editorial Alfil


Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico Todos los derechos reservados por: E 2011 Editorial Alfil, S. A. de C. V. Insurgentes Centro 51–A, Col. San Rafael 06470 México, D. F. Tels. 55 66 96 76 / 57 05 48 45 / 55 46 93 57 e–mail: alfil@editalfil.com www.editalfil.com ISBN 978–607–8045–20–4

Dirección editorial: José Paiz Tejada Editor: Dr. Jorge Aldrete Velasco Revisión editorial: Berenice Flores, Irene Paiz Revisión médica: Dr. Diego Armando Luna Lerma Ilustración: Alejandro Rentería Diseño de portada: Arturo Delgado Impreso por: Solar, Servicios Editoriales, S. A. de C. V. Calle 2 No. 21, Col. San Pedro de los Pinos 03800 México, D. F. Noviembre de 2010 Esta obra no puede ser reproducida total o parcialmente sin autorización por escrito de los editores. Los autores y la Editorial de esta obra han tenido el cuidado de comprobar que las dosis y esquemas terapéuticos sean correctos y compatibles con los estándares de aceptación general de la fecha de la publicación. Sin embargo, es difícil estar por completo seguros de que toda la información proporcionada es totalmente adecuada en todas las circunstancias. Se aconseja al lector consultar cuidadosamente el material de instrucciones e información incluido en el inserto del empaque de cada agente o fármaco terapéutico antes de administrarlo. Es importante, en especial, cuando se utilizan medicamentos nuevos o de uso poco frecuente. La Editorial no se responsabiliza por cualquier alteración, pérdida o daño que pudiera ocurrir como consecuencia, directa o indirecta, por el uso y aplicación de cualquier parte del contenido de la presente obra.


Colaboradores

Dra. Sol del Mar Aldrete Audiffred Residente de Medicina Interna, Emory University Hospital, Atlanta, GA, EUA. Capítulo 21 Dr. Jorge Aldrete Velasco Médico Internista Colegiado. Exsecretario de Actividades Científicas del Colegio de Medicina Interna de México, A. C. (2007–2008). Director General de Paracelsus, S. A. de C. V. Capítulo 21 Dra. Elvira Graciela Alexanderson Rosas Médico Especialista en Medicina Interna. Certificada por el CMMI. Medicina Interna, Hospital General de México, Pabellón 108. Profesor de pregrado. Facultad de Medicina, UNAM. Miembro ACP. Capítulo 2 Dra. Diana Banderas Médico Internista, Adscrita al Servicio de Medicina Interna del Hospital “Carlos McGregor Sánchez Navarro”, IMSS. Certificada por el CMIM. Capítulo 24 Dra. Aixa Zoraya Barragán Jiménez Internista, Servicio de Medicina Interna. Hospital “Dr. Rubén Leñero”, Secretaría de Salud, México. Profesora Adjunta al Curso de Especialización de Medicina V


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(Colaboradores)

Interna, Facultad de Medicina, UNAM. Certificada por el Colegio de Medicina Interna. Miembro del Mexican Group for Basic and Clinical Research in Internal Medicine, A. C. Capítulo 14 Lic. Victoria Eugenia Bolado García Licenciada en Nutrición. Capítulo 26 Dr. Ernesto Germán Cardona Muñoz Cardiólogo, Hospital General Regional No. 45 del IMSS. Expresidente de la Asociación Nacional de Cardiólogos de México. Capítulo 17 Dr. Jaime Carranza Madrigal Médico internista. Farmacólogo Clínico. Clínica Cardiometabólica de la Facultad de Ciencias Médicas y Biológicas “Dr. Ignacio Chávez”, Universidad Michoacana de San Nicolás de Hidalgo. Capítulo 1 Dra. María Guadalupe Castro Martínez Médico internista, certificada por el CMMI. Profesora de la Especialidad de Medicina Interna, Facultad de Medicina, UNAM. Expresidente del Colegio de Medicina Interna de México. Miembro de la NAASO. Capítulos 24, 25, 27 Dr. David Castro Serna Internista, Servicio de Medicina Interna del Hospital General de Ticomán. Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna. Capítulo 13 Dr. Juan Díaz Salazar Centro Médico Nacional “20 de Noviembre”, ISSSTE, Coordinación de Medicina. Capítulo 4 Dr. César Iván Elizalde Barrera Internista, Servicio de Medicina Interna. Hospital General de Ticomán, SSDF. Capítulo 19 Dr. Bruno Alfonso Escalante Acosta Doctor en Ciencias. Director del Centro de Investigación y de Estudios Avanzados del Instituto Politécnico Nacional (CINVESTAV), Monterrey, N. L. Expresidente de la Sociedad de Hipertensión Arterial de México. Capítulo 17


Colaboradores

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Dr. Marco Antonio Escamilla Márquez Especialista en Medicina Interna. Endocrinólogo, Hospital Ángeles, Puebla. Capítulo 9 Dr. Héctor García Alcalá Médico Internista. Endocrinólogo. Profesor de Endocrinología, Universidad Autónoma de Puebla. Capítulos 5, 9 Dr. Sergio A. Godínez Gutiérrez Endocrinólogo. Vicepresidente de la Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. Unidad de Investigación en Metabolismo, Hospital Civil de Guadalajara “Fray Antonio Alcalde”. Capítulos 24, 27 Dr. Jesús Guerrero González Servicio de Medicina Interna, Hospital General Iztapalapa, SSDF, México, D. F. Profesor del CICS, IPN. Asesor Clínico, UAM Xochimilco. Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna. Capítulo 20 Dr. Gilberto Guzmán Valdivia Médico cirujano. Jefe de Quirófanos, Hospital General Regional No. 1 “Dr. Carlos McGregor Sánchez Navarro”, IMSS. Capítulo 29 Dra. María de Fátima Higuera de la Tijera Médico Especialista en Gastroenterología. Servicio de Gastroenterología. Hospital General de México. Capítulo 2 Dr. Saúl Huerta Ramírez Internista. Servicio de Medicina Interna del Hospital General de Ticomán, SSDF. Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna. Capítulo 22 Lic. María Victoria Landa Anell Licenciada en Nutrición. Capítulo 26 Dra. María Gabriela Liceaga Craviotto Médico Especialista en Medicina Interna. Certificada por el CMIM. Coordinadora de la Clínica de Diabetes, Hospital General Regional No. 1 “Dr. Carlos


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(Colaboradores)

McGregor Sánchez Navarro”, IMSS. Profesora del Curso de Especialidad en Medicina Interna, Facultad de Medicina, UNAM. Capítulo 6 Dra. Leticia Lira Servicio de Medicina Interna. Hospital de Especialidades “Belisario Domínguez”, SSDF. Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna Capítulo 12 Dra. Sonia María López Correa Maestra en Ciencias de la Salud. Clínica Cardiometabólica de la Facultad de Ciencias Médicas y Biológicas “Dr. Ignacio Chávez”, Universidad Michoacana de San Nicolás de Hidalgo. Capítulo 1 Dra. Inés López Islas Médica Internista e Intensivista certificada, adscrita a la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital General “Dr. Enrique Cabrera”. Capítulo 18 Dr. José Juan Lozano Nuevo Médico Internista certificado. Doctor en Ciencias e Investigador del SNI. Adscrito al Servicio de Medicina Interna del Hospital General Ticomán, Secretaría de Salud del D. F. Capítulo 18 Dr. Diego Armando Luna Lerma Médico General certificado por CONAMEGE. Gerente de Unidad de Educación Médica, Paracelsus, S. A. de C. V. Capítulo 21 Dr. J. Manuel C. Martínez Martínez Servicio de Medicina Interna, Hospital General Regional No. 1 “Dr. Carlos McGregor Sánchez Navarro”, IMSS. Capítulo 25 Dr. Jorge Mendoza Balanzario Servicio de Medicina Interna. Hospital de Especialidades “Belisario Domínguez”, SSDF. Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna. Capítulo 12


Colaboradores

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Dr. Sigfrido Miracle López Médico Especialista en Endocrinología. Coordinador de Endocrinología. Hospital Ángeles de las Lomas. Secretario General, Asociación Mexicana de Tiroides (AMET). Capítulo 28 Dra. María del Rocío Ortega Gómez Coordinación de Medicina, Centro Médico Nacional “20 de Noviembre”, ISSSTE. Capítulo 4 Dr. Carlos Ortega González Médico Endocrinólogo, Instituto Nacional de Perinatología, SS. Capítulo 8 Dr. Gerardo Palafox Castelán Médico Internista. Certificado por el CMMI. Coordinador de Medicina Interna, Hematología y Nefrología en el Hospital Ángeles Metropolitano. Profesor Adjunto para la Residencia en Medicina Interna de la Facultad Mexicana de Medicina de la Universidad La Salle. Capítulo 7 Dr. José de Jesús Ríos González Endocrinólogo, Centro Médico Nacional de Occidente, IMSS, Guadalajara, Jalisco. Capítulo 3 Dra. Leticia Rodríguez López Servicio de Medicina Interna. Hospital General de Ticomán. Certificada por el Consejo Mexicano de Medicina Interna. Capítulo 16 Dr. Alberto Francisco Rubio Guerra Médico Internista, Jefe de Enseñanza e Investigación del Hospital General de Ticomán, Servicios de Salud Pública del D. F. Investigador Nacional Nivel 1. Clínica de Hipertensión Arterial del Hospital General de Ticomán, Servicios de Salud Pública del D. F. Doctorado en Ciencias, Biomedicina Molecular. Profesor Adjunto al Curso de Especialización en Medicina Interna, UNAM. Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna. Vocal de Actividades Científicas del Mexican Group for Basic and Clinical Research in Internal Medicine, A. C. Expresidente del Colegio de Medicina Interna de México, A. C. Capítulo 11


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(Colaboradores)

Dr. Alfredo Israel Servín Caamaño Médico Especialista en Medicina Interna. Certificado por el CMMI. Médico Interno, Hospital General de México, Pabellón 100. Capítulo 2 Dr. Juan Antonio Suárez Cuenca Médico Internista, Maestro y Doctor en Ciencias Biomédicas. Postdoctoral Fellow at the Division of Liver Diseases, Mount Sinai School of Medicine, Nueva York. Capítulo 23 Dra. Valeria Taylor Sánchez Unidad de Investigación en Metabolismo, Hospital Civil de Guadalajara “Fray Antonio Alcalde”. Capítulo 27 Dra. Sandra C. Treviño Pérez Médico Internista Adscrita a la Clínica de SIDA del HGR. No. 1, IMSS. Capítulo 10 Dra. Lorena Valerdi Contreras Unidad de Investigación en Metabolismo, Hospital Civil de Guadalajara “Fray Antonio Alcalde”. Capítulo 27 Dr. Germán Vargas Ayala Internista Colegiado por el Colegio de Medicina Interna de México. Extesorero del Colegio de Medicina Interna de México. Certificación vigente por el Consejo Mexicano de Medicina Interna. Jefe de Medicina Interna del Hospital General de Ticomán. Profesor de pregrado de la Facultad de Medicina. Miembro fundador del Grupo de Investigación Clínica y Básica en Medicina Interna. Investigador Nivel I del Sistema Nacional de Investigadores Capítulo 15


Contenido

Presentación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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SECCIÓN I. DIABETES MELLITUS 1. Reducción del riesgo cardiovascular en el síndrome metabólico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Jaime Carranza Madrigal, Sonia María López Correa 2. Controversias en prediabetes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Elvira Graciela Alexanderson Rosas, Alfredo Israel Servín Caamaño, María de Fátima Higuera de la Tijera 3. ¿Es la diabetes mellitus una enfermedad progresiva? . . . . . . . José de Jesús Ríos González 4. ¿Es un paradigma el tratamiento actual de la diabetes mellitus tipo 2? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Juan Díaz Salazar, María del Rocío Ortega Gómez 5. ¿La hemoglobina glucosilada es un parámetro de control o de diagnóstico? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Héctor García Alcalá 6. Controversias en el control de la glucemia posprandial . . . . . María Gabriela Liceaga Craviotto 7. ¿Qué hay que hacer con la microalbuminuria? . . . . . . . . . . . . Gerardo Palafox Castelán XI

3 11

21

33

53 61 69


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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Contenido)

8. Diabetes y embarazo. Hipoglucemiantes vs. insulina . . . . . . . Carlos Ortega González 9. Controversias en neuropatía diabética . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Héctor García Alcalá, Marco Antonio Escamilla Márquez 10. Diabetes mellitus, resistencia a la insulina e infección por virus de la inmunodeficiencia humana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sandra C. Treviño Pérez

81 109

121

SECCIÓN II. HIPERTENSIÓN EN DIABETES 11. ¿Se debe tratar la prehipertensión? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Alberto Francisco Rubio Guerra 12. ¿En qué momento se debe iniciar el manejo antihipertensivo del paciente diabético, hasta qué cifras y con qué fármacos? . Leticia Lira, Jorge Mendoza Balanzario 13. ¿Cuál es la mejor combinación de tratamiento en pacientes diabéticos con hipertensión? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . David Castro Serna 14. Nefropatía diabética y nefroprotección . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Aixa Zoraya Barragán Jiménez 15. Hipertensión arterial y apnea del sueño . . . . . . . . . . . . . . . . . . Germán Vargas Ayala 16. Impacto de la dislipidemia en el pronóstico de los pacientes con hipertensión arterial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Leticia Rodríguez López

137

145

161 171 181

191

SECCIÓN III. DISLIPIDEMIA 17. Función endotelial y su repercusión cardiovascular . . . . . . . . Bruno Alfonso Escalante Acosta, Ernesto Germán Cardona Muñoz 18. Tratamiento combinado en la dislipidemia . . . . . . . . . . . . . . . . Inés López Islas, José Juan Lozano Nuevo 19. ¿Impactan los tratamientos dirigidos a incrementar el colesterol HDL en el pronóstico cardiovascular? . . . . . . . . . . . César Iván Elizalde Barrera 20. Manejo de la dislipidemia en el paciente diabético . . . . . . . . . Jesús Guerrero González 21. ¿Estatinas para todos los diabéticos? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Jorge Aldrete Velasco, Sol del Mar Aldrete Audiffred, Diego Armando Luna Lerma

201 227

239 253 263


Contenido

22. Manejo de la hiperlipidemia en el anciano . . . . . . . . . . . . . . . . Saúl Huerta Ramírez 23. Alcohol y dislipidemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Juan Antonio Suárez Cuenca

XIII

275 285

SECCIÓN IV. OBESIDAD 24. Importancia de la obesidad en el síndrome metabólico . . . . . . María Guadalupe Castro Martínez, Diana Banderas, Sergio A. Godínez Gutiérrez 25. ¿Es la obesidad un proceso inflamatorio crónico? . . . . . . . . . . María Guadalupe Castro Martínez, J. Manuel C. Martínez Martínez 26. ¿Son útiles las dietas en el manejo de la obesidad mórbida? . Victoria Eugenia Bolado García, María Victoria Landa Anell 27. ¿Es el hígado graso un componente clínico del síndrome metabólico? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sergio A. Godínez Gutiérrez, Valeria Taylor Sánchez, Lorena Valerdi Contreras, María Guadalupe Castro Martínez 28. ¿Es factible un control aceptable de la obesidad en el adolescente? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sigfrido Miracle López 29. Controversias en cirugía para la reducción de peso . . . . . . . . Gilberto Guzmán Valdivia Índice alfabético . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

291

295

313

325

339 365 371


XIV

Controversias en medicina interna. SĂ­ndrome metabĂłlico (Contenido)


Presentación

Podemos definir al síndrome metabólico como el conjunto de alteraciones metabólicas y vasculares con punto de partida en la obesidad abdominal y/o la resistencia a la insulina que, a través de procesos inflamatorios, oxidativos y de disfunción endotelial, predisponen a un mayor riesgo de desarrollar diabetes y eventos cardiovasculares. Esta entidad hace coexistir en el mismo individuo varias patologías, consideradas todas como factores de riesgo cardiovascular, que constituyen las principales causas de muerte en nuestro medio, tales como diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial y dislipidemia. La Encuesta Nacional de Enfermedades Crónicas (ENEC), realizada en 1993, reportó una prevalencia de 26.6% en mayores de 18 años; la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (ENSANUT), realizada en 2006 y publicada recientemente, nos dio una prevalencia de 36.8% utilizando criterios del Adult Treatment Panel (ATP) III —empleados en nuestro vecino del norte—. Esto traduce un incremento de 38% en esos 13 años; sin embargo, si empleáramos los criterios de la International Diabetes Federation en la misma ENSANUT, la prevalencia se incrementa a 49.8%, casi la mitad de los adultos mexicanos. Por todo ello, decidimos que un libro como el que usted tiene en sus manos era necesario; el síndrome metabólico afecta cada vez a más mexicanos y se constituye como una causa importante de muerte e invalidez en nuestro país. No busca ser un libro más sobre el padecimiento, por eso no se desarrollan temas que comúnmente se ven en textos sobre el síndrome; nuestra intención es que sea una orientación sobre algunos aspectos habitualmente no tocados en los XV


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Controversias en medicina interna. Síndrome...

(Presentación)

libros sobre el síndrome metabólico, aquellos puntos sobre los que no hay consenso, hay evidencia reciente que echa por tierra algunos manejos o bien demuestra que hay mejores resultados con otras terapias, o que cuestiona las metas terapéuticas establecidas, como el recién publicado estudio ACCORD, que nos obliga a cuestionar hasta dónde reducir las cifras tensionales en el paciente diabético. Por esa razón el título de esta obra, Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico, en la que los capítulos fueron desarrollados por médicos mexicanos, la mayoría miembros de nuestro Colegio de Medicina Interna de México, pero todos ellos dispuestos a compartir su experiencia y amplio conocimiento del tema con los lectores, para lograr este volumen que, con el aval del Colegio de Medicina Interna de México, hoy ponemos a la consideración de los internistas mexicanos, y que estamos seguros será también de utilidad a los médicos generales y de otras especialidades que también se esfuerzan por brindar mejores expectativas de vida a estos pacientes.


Secciรณn I Diabetes mellitus

Secciรณn I. Diabetes mellitus


1 Reducción del riesgo cardiovascular en el síndrome metabólico Jaime Carranza Madrigal, Sonia María López Correa

DEFINICIÓN OPERATIVA DEL SÍNDROME METABÓLICO Independientemente de los criterios que se usen para diagnosticar y clasificar el sínd!rome metabólico (SM), desde un punto de vista operativo puede ser definido como el conjunto de alteraciones metabólicas y vasculares que parten de la obesidad abdominal y la resistencia a la insulina, que a través de procesos inflamatorios, oxidativos y de disfunción endotelial predisponen a un mayor riesgo de desarrollar diabetes y eventos cardiovasculares.1

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

RIESGO CARDIOVASCULAR Y SÍNDROME METABÓLICO El riesgo cardiovascular se puede definir como la probabilidad de que ocurran eventos cardiovasculares en un sujeto como resultado de la presencia de factores de riesgo durante un determinado periodo de tiempo, que generalmente es de 10 años. En este sentido radica la importancia de diagnosticar el SM, ya que cuando se presentan juntos los elementos que lo componen se incrementa más de dos veces el riesgo cardiovascular.2

DETERMINACIÓN DEL RIESGO CARDIOVASCULAR EN EL SÍNDROME METABÓLICO Algunos organismos internacionales, como la Sociedad Europea de Hipertensión y la Sociedad Europea de Cardiología, recomiendan que el puro diagnóstico del 3


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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 1)

SM determina un nivel de riesgo cardiovascular alto, es decir, entre 20 y 30% de probabilidades de sufrir un evento cardiovascular a 10 años, y que puede ser muy alto si las cifras de presión arterial (PA) sistólica se encuentran por encima de 179 y las de diastólica son mayores de 109.3 Sin embargo, esto no parece correcto, ya que no tiene el mismo riesgo un paciente masculino con valores limítrofes de triglicéridos (TG), cintura y presión arterial sistólica (PAS) que otro del mismo sexo que sea diabético y tenga hipertensión grado III e hipertrigliceridemia grave, aunque tengan un estricto diagnóstico de SM. Es decir, en el SM participan como factores determinantes del nivel de riesgo cardiovascular diversos elementos, como son cada uno de sus componentes, además de la presencia de otros factores asociados con frecuencia, como la disfunción endotelial,2 la resistencia a la insulina o la depresión.4 Por lo anterior, hemos evaluado el nivel de riesgo cardiovascular en pacientes con SM mediante el método denominado Score, de la Sociedad Europea de Hipertensión Arterial,5 y encontramos que 32% de nuestros pacientes metabólicos tienen un riesgo medio, 63% tienen riesgo alto y 5% tienen riesgo muy alto;6 no se encontró ningún caso de riesgo bajo, lo cual indica que casi 70% de los sujetos con SM son por lo menos de alto riesgo cardiovascular.

TRATAMIENTO DEL SÍNDROME METABÓLICO Y REDUCCIÓN DEL RIESGO CARDIOVASCULAR Las guías internacionales, como las del National Cholesterol Education Program (NCEP) o de la Federación Internacional de Diabetes (FID), hacen recomendaciones para el manejo del síndrome metabólico. El NCEP7 señala en primer lugar los cambios en el estilo de vida y en seguida el tratamiento de la dislipidemia del SM, ubicando al nivel de colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C–LDL) como el objetivo primario de tratamiento; en segundo término está el colesterol que no se encuentra en las lipoproteínas de alta densidad (C–no HDL) y en tercer lugar el nivel de C–HDL. Por el contrario, la FID indica que lo primordial es el control del nivel de TG, seguido del C–HDL y del C–LDL, en tercer término. Ambos organismos hacen las recomendaciones generales habituales para el manejo de la PA, las alteraciones de la glucosa y la profilaxis antiplaquetaria. Sin embargo, llama la atención el hecho de que no existen estudios específicamente diseñados para evaluar el impacto del tratamiento integral del SM sobre el riesgo de eventos cardiovasculares, sino que los estudios creados con el fin de evaluar tratamientos hipolipemiantes, antihipertensivos o antidiabéticos en los que a posteriori se hace el análisis del subgrupo de pacientes con SM son los que se toman en cuenta para hacer las recomendaciones del tratamiento del SM. Entre estos estudios destaca el Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT),


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Reducción del riesgo cardiovascular en el síndrome metabólico

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que incluyó dos ramificaciones: una que evaluó el amlodipino y el perindopril vs. el atenolol y la hidroclorotiazida, y otra que valoró la atorvastatina vs. el placebo en más de 19 000 hipertensos esenciales con al menos tres factores de riesgo más. En la rama antihipertensiva9 el ASCOT demostró que la terapia a base del calcioantagonista (CA) e inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) redujo significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares, en comparación con la terapéutica a base de betabloqueador y diurético; este efecto, probablemente debido a las acciones benéficas sobre la sensibilidad a la insulina y la función endotelial de estos fármacos, se observó también en los 1 284 pacientes con SM que participaron en el estudio, los cuales representan menos de 10% de la población hipertensa estudiada, que era de origen angloescandinavo. Sin embargo, en la rama hipolipemiante,10 detenida prematuramente desde 2003 debido a la importante reducción de eventos cardiovasculares en el grupo de atorvastatina, en el grupo de los pacientes con SM la intervención con estatina no mostró diferencias respecto al placebo en la reducción del riesgo cardiovascular. ¿Cómo explicar este hecho? Una de las razones más probables es la naturaleza de la dislipidemia del síndrome metabólico, la cual tiene su origen en el exceso de ácidos grasos libres (AGL) que llegan al hígado provenientes del tejido adiposo visceral, los cuales constituyen la materia prima para la producción hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) grandes y ricas en triglicéridos (TG), que en la circulación, a través de la proteína transportadora de ésteres de colesterol (PTEC), intercambian TG por colesterol esterificado con las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y con las de alta densidad (HDL); las consecuencias de este intercambio implican que tanto las LDL como las HDL pierden colesterol y ganan TG y se convierten en sustrato de enzimas, como la lipasa hepática y la lipoproteinlipasa, las cuales les extraen TG y las convierten en LDL pequeñas y densas (LDLsd) muy aterogénicas, y en HDL pequeñas menos eficaces en el transporte reverso de colesterol tisular y con facilidad de eliminación a través del riñón.11 Cuando las estatinas reducen la síntesis hepática de colesterol e incrementan la expresión de los receptores a LDL a este nivel, reducen notablemente el C–LDL, lo que es ideal en la dislipidemia de los angloescandinavos, caracterizada por una disminución del número de receptores a LDL, pero en la dislipidemia del SM en muchas ocasiones no cambian de manera importante los niveles de TG ni de C–HDL ni modifican las subclases de LDL y HDL ni su función, lo que pudiera explicar la persistencia del riesgo cardiovascular residual que se ha observado que persiste en los pacientes que han participado en los grandes estudios de intervención con estatinas. Esto fue estudiado recientemente por Posadas y col.,12 quienes en sujetos con problemas coronarios con C–LDL, tratados con estatinas pero que tenían TG elevados y C–HDL reducido, encontraron una mayor cantidad y oxidabilidad de LDLsd y de HDL pequeñas, lo cual explicaría en parte por qué en estos pacientes se mantiene un elevado nivel de riesgo cardiovascular.


6

Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 1)

247.4 250

200 160.9 150

* 135.4

* 114.1

Control

100

75.8 70.1 * 35.5 42.4

50

0

Fenofibrato

CT

TG

C–HDL

C–LDL

Figura 1–1. Efecto del fenofibrato en el perfil de lípidos en pacientes con SM y c–LDL en meta.

Por lo anterior, nuestro grupo estudió 12 pacientes con SM, TG w 150 mg/dL, c–HDL v 40 mg/dL y c–LDL ideal, es decir v a 100 mg/dL; ocho de ellos fueron tratados con estatinas y se les prescribió en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado vs. placebo, así como fenofibrato durante ocho semanas en un modelo cruzado. Se evaluaron el perfil lipídico, la función endotelial mediante la medición por ultrasonido de la vasodilatación dependiente de flujo (VDF) en la arterial humeral y la medición del espesor de la íntima media carotídea (I–MC) como marcador de aterosclerosis.13 Se encontró que el fenofibrato redujo significativamente los niveles de TG (de 247.4 a 114.1 mg/dL) e incrementó los de C–HDL de 35.5 a 42.4 mg/dL, sin cambios en los valores de C–LDL (figura 1–1). Esto se asoció con una mejoría en la función endotelial, medida por la VDF de 9.7 a 14.2% de dilatación, sin cambios en el espesor de la I–MC (figura 1–2), la cual se encontraba al inicio dentro de valores normales. Además, se observó una correlación significativa entre la mejoría de la función endotelial y la reducción del nivel de TG séricos, lo cual sugiere que los efectos del fenofibrato sobre la función vascular se deben básicamente a esta acción sobre el perfil de lípidos (figura 1–3). Estos datos constituyen pruebas razonables para suponer que el tratamiento con fibratos es capaz de reducir el riesgo cardiovascular de los pacientes con dislipidemia del SM y C–LDL en meta, sean tratados previamente o no con estatinas. Por otra parte, también se evaluó el efecto del manejo integral del SM sobre el nivel de riesgo cardiovascular en 40 pacientes, con un seguimiento de un año.14


Reducción del riesgo cardiovascular en el síndrome metabólico

7

14.2

16 14 12

9.7

10

Control

8

Fenofibrato

6 4 2 0

0.61

0.64

IMC

VDF

Figura 1–2. Efecto del fenofibrato sobre el espesor de la I–MC y la VDF en pacientes con SM y C–LDL en meta.

Esto se hizo con recomendaciones de cambios en el estilo de vida y manejo con antidiabéticos en caso de presencia de diabetes; de metformina en caso de disglucemia de ayuno, intolerancia a la glucosa o resistencia a la insulina; de antihipertensivos del tipo de los IECA, antagonistas de angiotensina II o CA en caso de hipertensión; de estatinas, ezetimibe o fibratos para alcanzar las metas de todo el perfil lipídico; y tratamiento antiplaquetario en sujetos con riesgo cardiovascu180 160

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

140 120 100 80 60 40 20 0 –15 –10 y = 1.257x + 119.8 R v 0.183

–5

0

5 VDF

10

15

20

25

Figura 1–3. Coeficiente de correlación entre el descenso de TG y la mejoría de la función endotelial con tratamiento con fenofibrato. VDF: vasodilatación dependiente de flujo, expresada en porcentaje.


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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 1)

0.0% 2.5% Muy alto Alto Moderado Bajo

12.32%

24.63%

Figura 1–4. Distribución de la categoría de riesgo cardiovascular al inicio del estudio.

lar mayor de 10% a 10 años. Con estas intervenciones se logró reducir el porcentaje de pacientes de riesgo muy alto (de 5 a 0%) y los de riesgo alto de (63 a 31%); asimismo, se incrementó el riesgo moderado de 32 a 51% y se logró que 18% alcanzaran un riesgo bajo que no existía al inicio del tratamiento (figuras 1–4 y 1–5). Ésta es la primera evidencia de los autores acerca del efecto que tiene el manejo integral del SM sobre el nivel de riesgo cardiovascular.

CONCLUSIONES La importancia del SM radica en el incremento del riesgo de eventos cardiovasculares y el desarrollo de diabetes que representa. Este nivel de riesgo depende del número y de la gravedad de los factores de riesgo presentes en cada paciente, por lo que debe ser calculado de manera individual. Buena parte del exceso de riesgo cardiovascular que representa el SM es debido a la dislipidemia propia del 0.0% 7.18% 12.31%

Muy alto Alto Moderado Bajo

20.51%

Figura 1–5. Distribución de la categoría de riesgo cardiovascular o de tratamiento.


Reducción del riesgo cardiovascular en el síndrome metabólico

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SM. En su tratamiento se deben considerar las metas de c–LDL, c–HDL y TG, y tratar de obtenerlas con todos los recursos al alcance de la mano. Aunque se requieren estudios con un mayor número de sujetos con un seguimiento a largo plazo, el manejo integral a intensivo del SM puede reducir de manera importante el riesgo cardiovascular.

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Controversias en medicina interna. SĂ­ndrome metabĂłlico (CapĂ­tulo 1)


2 Controversias en prediabetes Elvira Graciela Alexanderson Rosas, Alfredo Israel Servín Caamaño, María de Fátima Higuera de la Tijera

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INTRODUCCIÓN La prediabetes es una patología que en tiempos recientes ha adquirido relevancia, en especial desde que la transición epidemiológica desplazó a las enfermedades infecciosas como la causa más importante de morbimortalidad en países desarrollados y en buena parte de los países en vías de desarrollo. En la actualidad, la diabetes, la obesidad y la hipertensión se encuentran entre cinco primeras causas de enfermedades crónicas y todas ellas son reconocidas como factores de riesgo asociados independientes con incremento en el riesgo cardiovascular. Cabe destacar que ahora las enfermedades crónicas representan 60% de las causas de mortalidad en el mundo. Por lo anterior, la prevención y disminución del riesgo cardiovascular revisten gran importancia. Desde la década de 1960 ya se trataba de hacer una clasificación de los eventos de glucosa anormal y se comenzaba a vislumbrar su papel en el riesgo cardiovascular; así, en 1962 W. P. Jackson publicó “That expression; prediabetes”, en la revista Diabetes. Posteriormente la Organización Mundial de la Salud (OMS) refirió que los pacientes diagnosticados con diabetes debían haber cursado con un periodo previo al diagnóstico de su enfermedad, a lo que se denominó prediabetes. En 1979 el Grupo Nacional de Datos en Diabetes definió anormalidades potenciales de la glucosa y dio importancia a estos individuos, pues se reconocía su condición de encontrarse en riesgo potencial de desarrollar diabetes. Pero fue hasta el 27 de marzo de 2003 cuando la American Diabetes Association (ADA) definió a la prediabetes como el estado que precede a la aparición de diabetes 11


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mellitus tipo 2 (DM2),1 con base en los resultados del estudio Programa para la prevención de la diabetes, en el que se observó que la población que no tenía diabetes podía desarrollar complicaciones microvasculares propias de la diabetes sin llegar a tener la enfermedad. Parte de la importancia de la prediabetes radica en el hecho de que es un factor de riesgo para el desarrollo de diabetes a 10 años y se ha relacionado estrechamente con el síndrome de resistencia a la insulina y, por ende, con el síndrome metabólico, que en la actualidad constituye un riesgo cardiovascular mayor.2 Se calcula que dos terceras partes de los pacientes con prediabetes fallecerán por causas cardiovasculares, por lo que representa un riesgo cardiovascular cuatro veces mayor.3 Algunos autores, como Earl, opinan que esta relación podría ser incluso mayor si se realiza un análisis por sexo de forma separada, ya que las mujeres presentan un riesgo más elevado.4 Los datos anteriores se han obtenido de diversos estudios que han observado a diversas poblaciones en riesgo, así como de las modificaciones en el riesgo de estos individuos (disminución de las complicaciones microvasculares y del riesgo cardiovascular) que ocurren tras una serie de acciones, como son cambios en el estilo de vida y la terapia de intervención farmacológica. Estos datos cobran especial interés por el hecho de que la Federación Internacional de Diabetes reporta que existen 285 millones millones de pacientes con diabetes en el mundo y que se calcula que para 2030 serán 438 millones, representando un incremento global de la prevalencia de 7.9 a 8.4%. La OMS prevé que en América Latina este aumento puede ser de 160% en los siguientes 25 años. En México existen cerca de 6.8 millones de diabéticos y se calcula que en 2030 pueden llegar a ser 11.9 millones, lo cual resulta alarmante, en especial si se considera el último reporte de la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición, que muestra una prevalencia Nacional de 14.42%. A pesar de que no todos los individuos con prediabetes desarrollarán diabetes, algunos sí lo harán y el resto de ellos tendrán un riesgo estadísticamente significativo de riesgo cardiovascular independiente.6 Hablando de prediabetes, la OMS calcula una prevalencia de entre 8 y 10% en mayores de 20 años de edad en América Latina; sin embargo, en poblaciones con sobrepeso la prevalencia resulta mucho mayor. En EUA se calcula una prevalencia de 22% en la población con sobrepeso, en Suecia de 22%, en Australia y Singapur de 23% y en México se calcula que es de 20% —lo cual correspondería a 16 millones de pacientes. A estos datos se suma el hecho de que México ocupa el segundo lugar en obesidad a nivel mundial, por debajo de EUA, con una prevalencia calculada mayor de 30%.1 La obesidad y el sedentarismo son los factores de riesgo modificables más importantes para padecer prediabetes, mientras que la edad y la raza son factores de riesgo no modificables. En general se recomienda que los individuos con factores de riesgo sean sometidos a pruebas diagnósticas de escrutinio, como la prueba


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oral de tolerancia a la glucosa (prueba con mayor sensibilidad para el diagnóstico de la prediabetes), y que las personas que cursen con glucosa en ayuno alterada e intolerancia a la glucosa formen parte de un grupo de riesgo, sometido a intervenciones intensivas con el fin de mejorar la morbimortalidad. El tratamiento implica el logro del control de la glucosa, con la finalidad de prevenir el desarrollo de diabetes y sus complicaciones microvasculares, además de controlar los factores de riesgo, como hipertensión, dislipidemia, hiperuricemia y tabaquismo, con el objetivo de reducir la aparición de enfermedades cardiovasculares. Finalmente, la prediabetes comprende, por definición, una serie de alteraciones metabólicas que preceden a la diabetes en un periodo variable de años, por lo que la intervención en este periodo puede constituir una estrategia de salud pública efectiva. En la actualidad se cuenta con un gran número de estudios que evidencian que tanto los cambios en el estilo de vida como las intervenciones farmacológicas son efectivos en diferentes grados y que es necesario considerar ambas siempre que se enfrente a un paciente con prediabetes.

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CAMBIOS EN EL ESTILO DE VIDA Son muchos los estudios que se han enfocado en demostrar que los cambios en el estilo de vida son parte fundamental del tratamiento de la prediabetes. El estudio Malmó, con un periodo de seguimiento de cinco años, realizó modificaciones en la alimentación y el ejercicio físico en pacientes con intolerancia a la glucosa, en comparación con un grupo control con pacientes sin estas modificaciones; se demostró una reducción de peso de 2.3 a 3.7% en el grupo con los cambios en el estilo de vida vs. un incremento de 0.5 a 1.7% en el grupo control. La intolerancia a la glucosa se normalizó en 50% de los sujetos del grupo de intervención. La incidencia acumulada de diabetes tipo 2 fue de 10.6%.7 El estudio Da–Quing8 incluyó 577 personas, las cuales se aleatorizaron en cuatro grupos, que consistieron en cambios en la dieta solamente, ejercicio solamente, dieta y ejercicio, y ningún cambio. Entre los cambios en la dieta se incluyeron un aumento en el consumo de verduras, una reducción de la ingestión de azúcares simples y una disminución del consumo de alcohol. En el grupo de ejercicio se tomaron en cuenta la intensidad del ejercicio y la duración del mismo para calcular unidades de ejercicio en cada individuo. Los resultados después de seis años de seguimiento mostraron una disminución en la incidencia de la aparición de diabetes mellitus tipo 2 en todos los grupos de intervención (grupo de dieta = reducción de 31%, grupo de ejercicio = reducción de 46% y grupo de dieta más ejer-


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cicio = reducción de 42%), en comparación con el grupo control (68%). Este estudio continuó durante 20 años, en los cuales se siguió observando una disminución en los grupos de intervenciones. Pese a estos resultados, el estudio no demostró una reducción significativa de la morbimortalidad cardiovascular en personas en riesgo de DM2. En el estudio finlandés para la prevención de la diabetes se reclutaron un total de 522 pacientes con sobrepeso y prediabetes, los cuales se aleatorizaron en dos grupos: cambios intensivos en el estilo de vida y grupo control. En el grupo de intervención se combinaron metas en cuanto a reducción de peso (disminución de más de 5% del peso corporal total), cambios en la dieta (alta en fibra y baja en grasas saturadas) y 30 min de ejercicio diario. En el grupo control sólo se realizaron recomendaciones en cuanto a las modificaciones en la dieta. La incidencia de aparición de DM2 al término de cuatro años de seguimiento en el grupo de intervención fue de 11% (IC 6, 15%) y de 23% (95% IC 17, 29%) en el grupo control, lo cual equivalió a una reducción de 58% del riesgo relativo.9 En el Programa para la prevención de la diabetes (DPP), en EUA, se reclutaron un total de 3 243 pacientes con prediabetes, los cuales se aleatorizaron en los siguientes grupos: cambios intensivos en el estilo de vida o cambios estándar en el estilo de vida más placebo o metformina. Los cambios intensivos en el estilo de vida incluyeron la reducción de 7% en el peso corporal, dieta hipocalórica y baja en grasas, así como actividad física igual o mayor a 150 min semanales. Después del seguimiento de 2.8 años se encontró que, en comparación con el grupo control, las intervenciones en el estilo de vida disminuyeron 58% el riesgo de DM2. Por cada kilogramo de peso perdido el riesgo de DM2 se redujo 16%. En comparación con el brazo de metformina, el tratamiento intensivo disminuyó 39% el riesgo de DM2.10 En un estudio japonés para la prevención de diabetes11 se aleatorizaron 458 pacientes masculinos con prediabetes para recibir cambios intensivos en el estilo de vida o manejo estándar. En el grupo intensivo la meta consistió en lograr un índice de masa corporal (IMC) de 22 (con aumento del consumo de vegetales y disminución del consumo de grasas y bebidas alcohólicas); además, la actividad física recomendada incluyó entre 30 y 40 min de caminata diaria. Después de cuatro años de seguimiento el estudio demostró que el grupo intensivo alcanzó una reducción de riesgo de 67.4%, en comparación con el grupo control.

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Metformina Existen pruebas que demuestran que el uso de metformina disminuye la progresión de prediabetes a diabetes, aunque esta intervención es menos efectiva que


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los cambios en el estilo de vida; sin embargo, este fármaco tiene un buen perfil de seguridad para el paciente, así como un bajo costo. En el estudio Biguanidas y la prevención del riesgo de obesidad (BIGPRO) Fontbonne demostró que el uso de metformina acompañado de cambios en el estilo de vida modificó las anormalidades metabólicas asociadas con la resistencia a la insulina en individuos que no tenían diabetes, pero sí obesidad central. En el estudio se demostró que la metformina más los cambios en el estilo de vida se asociaron con pérdida de peso y disminución de la glucosa en ayuno, del colesterol LDL, de la insulina plasmática en ayuno, del activador tisular de plasminógeno 1 y de la proteína C reactiva, concluyendo que la metformina es un fármaco útil para prevenir la progresión a diabetes.12 El DPP demostró que la metformina disminuyó aproximadamente 31% el desarrollo de diabetes en pacientes con una curva de tolerancia a la glucosa anormal,13 pero no superó al grupo en el que se indicaron cambios en el estilo de vida. En el estudio Modificaciones en el riesgo cardiovascular en sujetos obesos y con sobrepeso (CARMOS) Andreadis y col. realizaron cambios en el estilo de vida, así como tratamiento de los factores de riesgo cardiovascular de todos los pacientes que participaron en el estudio, además de la administración de metformina en uno de los grupos. En el grupo que recibió metformina disminuyó la incidencia de diabetes cerca de 33% y en los pacientes con síndrome metabólico aumentó el colesterol HDL, disminuyó la glucosa en ayuno y se redujo el colesterol LDL. En conclusión, la metformina disminuyó la incidencia de diabetes en sujetos obesos y con sobrepeso, además de mejorar el perfil de riesgo cardiovascular al beneficiar el síndrome metabólico.14

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Acarbosa Los inhibidores de alfaglucosidasas a nivel intestinal representan un grupo de medicamentos que han probado su efectividad en la enfermedad, como se describirá a continuación. En el estudio Para detener la diabetes mellitus tipo 2 no insulinodependiente (STOP NIDDM) se aleatorizaron pacientes diabéticos a uno de dos grupos: un grupo que no recibió acarbosa y otro grupo que sí la recibió. Después de 3.3 años de seguimiento se demostró que la administración de acarbosa disminuyó 25% el riesgo de desarrollar diabetes, 34% el riesgo de desarrollar hipertensión arterial y 49% el riesgo de desarrollar eventos cardiovasculares.15 Como dato importante de un efecto a mayor plazo, se observó una reducción de 49% de eventos cardiovasculares en un periodo de cerca de tres años. Pan y col. demostraron los efectos benéficos de la acarbosa en dosis bajas en un estudio doble ciego vs. placebo. El estudio mostró una reducción de 12% de la glucosa posprandial a las dos horas, de 25.5% de las concentraciones de insu-


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lina sérica, de 5.6% de los triglicéridos y una reducción de peso de 5.6% en el grupo que recibió acarbosa, en comparación con el grupo que recibió placebo. Además, sólo 7% de los participantes en el grupo con acarbosa desarrollaron DM2, en comparación con 12% del grupo con placebo.16

Orlistat El orlistat (inhibidor de lipasa a nivel intestinal) es un fármaco que también ha demostrado su efectividad en la prediabetes. En el estudio multicéntrico escandinavo de orlistat en el síndrome metabólico (SMOM) se incluyeron 309 pacientes obesos portadores de síndrome metabólico. Los pacientes se aleatorizaron para realizar modificaciones en el estilo de vida más orlistat vs. placebo y cambios en el estilo de vida. El seguimiento duró 36 meses; se observó que la incidencia de diabetes en el grupo de orlistat fue 58% menor que en el grupo que recibió placebo.17 El estudio XenicalR en la prevención de diabetes en sujetos obesos (XENDOS) se llevó a cabo con 3 277 pacientes, de los cuales 694 tenían prediabetes. Algunos recibieron orlistat y otros placebo, ambos más modificaciones en el estilo de vida. El seguimiento fue de cuatro años y se demostró que el grupo con orlistat más modificaciones en el estilo de vida tuvo un progreso a diabetes de 6.2 vs. 9.0% en los pacientes con placebo más modificaciones en el estilo de vida. La disminución de peso después de los cuatro años en el grupo de orlistat fue de 5.8 vs. 3 kg en el grupo placebo.18

Tiazolidinedionas Este grupo actúa para unirse a los receptores gamma de PPAR, aumentar la sensibilidad a la insulina, reducir la lipólisis e incrementar los preadipocitos; además se sugiere que tiene un efecto protector de la célula beta. La primera tiazolidinediona (TZD) analizada para el tratamiento de la prediabetes fue la troglitazona, la cual se evaluó en el estudio para la prevención de la diabetes y en el estudio TRIPOD, pero el fármaco se descontinuó debido a su hepatotoxicidad. Sin embargo, durante los 10 meses de seguimiento del DPP el grupo que recibió troglitazona disminuyó la progresión a diabetes significativamente, en comparación con el grupo que recibió metformina.19 Por otro lado, en el estudio para la prevención de la diabetes con troglitazona (TRIPOD), se estudiaron mujeres hispanas con antecedentes de haber cursado con diabetes gestacional. Estas pacientes se aleatorizaron para recibir troglitazona o placebo con un seguimiento de 30 meses. Al término del estudio, la inciden-


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cia de DM2 en el grupo de troglitazona fue de 5.4% y de 12.1% en el de placebo, lo cual equivale a una reducción relativa de 56% de la progresión de diabetes.20 Cabe destacar que en los estudios en los que se han usado TZD se observó aumento de peso de forma regular como efecto secundario. En el estudio Pioglitazona para la prevención de la diabetes (PIPOD) se evaluaron 89 mujeres que previamente habían participado en el estudio TRIPOD; se hizo un seguimiento durante 36 meses y se observó una incidencia de diabetes de 5.2% en el grupo que recibió TZD, en comparación con 17% en el grupo control; aparentemente también disminuyó la declinación de la célula beta.21 En 2006 se publicó el estudio DREAM, considerado el estudio de prevención de diabetes más grande de la historia; en él se incluyeron 5 269 pacientes de todo el mundo con intolerancia a la glucosa y glucosa de ayuno alterada, quienes fueron asignados de acuerdo con el diseño de estudios en cuatro grupos diferentes para recibir rosiglitazona, ramipril, rosiglitazona más ramipril y placebo, considerando como desenlace primario la aparición de DM2 y como secundario la regresión de intolerancia a la glucosa a tolerancia normal de la misma. El resultado final mostró una reducción de conversión a diabetes mayor de 60% y una regresión a la glucosa de ayuno normal de 70%; sin embargo, fue evidente la presencia de edema y de insuficiencia cardiaca congestiva, más aumento de peso y conservación de las enzimas hepáticas en cifras normales. En el grupo con ramipril sólo se reportó un escaso beneficio en la regresión a la normoglucemia.22

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CONCLUSIONES Se recomienda buscar intencionadamente intolerancia a la glucosa o glucosa de ayuno alterada en individuos con historia familiar de diabetes tipo 2, que presenten obesidad y, sobre todo, que correspondan a grupos étnicos con mayor riesgo, como la población mexicana. Hay que considerar que es posible disminuir la progresión a diabetes mediante la intervención temprana en individuos susceptibles, que incluya cambios en el estilo de vida, los cuales han resultado ser los más eficaces. Por ejemplo, la disminución de 5 a 7 kg de peso y la realización de al menos 150 min de ejercicio a la semana pueden prevenir 58% de los nuevos casos de diabetes en personas con intolerancia a los carbohidratos. Se recomienda la administración de metformina en los jóvenes intolerantes con obesidad; la acarbosa puede ser de utilidad en cualquier edad, mientras que la rosiglitazona demostró efectividad, aunque no existe aprobación para su uso en prediabetes. La Federación Internacional de Diabetes propone fomentar el ejercicio físico diario de intensidad moderada al menos 30 min al día, manteniendo un peso saludable con índices de masa corporal total iguales o menores de 25 kg/m2.


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3 ¿Es la diabetes mellitus una enfermedad progresiva? José de Jesús Ríos González

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GENERALIDADES1–4 En el concepto actual de diabetes mellitus se consideran dos componentes básicos: la hiperglucemia y su relación con las complicaciones crónicas. La hiperglucemia puede ser sintomática y llegar a presentar complicaciones agudas: la cetoacidosis y el coma hiperosmolar. En la práctica se identifican dos entidades con características definidas: la diabetes mellitus tipos 1 y 2. Se presentan también muchos casos con características intermedias, diabetes tipo 1 de presentación tardía en el adulto y diabetes tipo 2 con componentes mixtos entre esos extremos del espectro. En la diabetes mellitus tipo 1 (DM1) la destrucción autoinmunitaria de las células beta explica la mayoría de los casos; en la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) la disfunción y disminución progresiva de las células beta se deben a mecanismos que no están bien conocidos. Aunque el genotipo de los cuadros clásicos es diferente, comparten otros factores etiológicos; es por ello que existe la hipótesis del acelerador, en la que la obesidad y la resistencia a la insulina contribuyen al desarrollo de cualquier tipo de diabetes independientemente de la lesión original. La diabetes secundaria es poco frecuente. La Asociación Americana de Diabetes reconoce 56 causas. En el cuadro 3–1 se presentan las vías fisiopatológicas de la hiperglucemia en la DM2 que se reconocen en la actualidad. La resistencia a la insulina, la secreción inadecuada o deficiente de la misma y la producción hepática de glucosa han sido la base para las decisiones de tratamiento. La disminución en la masa de cé21


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Cuadro 3–1. Fisiopatología de la hiperglucemia en la diabetes mellitus tipo 2 Resistencia a la insulina Secreción inadecuada de insulina Disminución de la masa de células beta Factores genéticos y epigenéticos Alteraciones en el sistema incretina Glucotoxicidad, lipotoxicidad Depósito de amiloide pancreático Eje adiposo pancreático. Expandibilidad tisular Depósito extraadiposo de grasa. Inflamación crónica Producción hepática de glucosa Anormalidades en la secreción del glucagón Resistencia a la insulina en el sistema nervioso central Glucosuria Factor duodenal diabetógeno

lulas beta, el papel que pueden tener las hormonas intestinales, la incretinas, el posible diabetógeno duodenal, el depósito de fibrillas amiloides en el islote pancreático, los cambios en el tejido adiposo, la producción renal y periférica de glucosa, el papel del glucagón, el de la glucosuria y la resistencia a la insulina en el sistema nervioso central que modifica el equilibrio energético del organismo serán, sin duda, la base para contar con nuevos procedimientos terapéuticos. La glucotoxicidad y la lipotoxicidad deterioran un islote ya afectado. La diabetes puede ser una enfermedad mitocondrial. Se desconoce el proceso molecular que da lugar a la degeneración progresiva de las células beta.

PROGRESIÓN DE LA DIABETES A NIVEL POBLACIONAL5–7 El aumento en la incidencia de la diabetes en los últimos 50 años a nivel mundial satura los servicios de salud y sugiere que en la mayoría de los casos la enfermedad se desarrolla por cambios en el estilo de vida y en el medio ambiente al inducir un estado inflamatorio más pronunciado y prolongado para que esta patología se exprese en los sujetos con predisposición genética o epigenética. Se calcula que la prevalencia mundial en adultos de 20 a 79 años de edad es de 6.4%, pero se estima que en 2030 llegará a ser de 7.7%. Este aumento será de 69% en los países en desarrollo y de 20% en las naciones desarrolladas. En 1995 México ocupaba el noveno lugar con 4 millones de personas con diabetes entre los países con mayor prevalencia, pero se calcula que para 2025 ocupará el séptimo lugar, con 7 millones.


¿Es la diabetes mellitus una enfermedad progresiva?

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La progresión del número de personas con diabetes entre los mexicanos adultos se ilustra con la prevalencia de los casos de diabetes con diagnóstico previo a las encuestas: en 1993 fue de 4.6%, en 2000 fue de 5.8% y en 2006 fue de 7.9%. De los individuos mayores de 60 años de edad 16.3% tienen diabetes. Según la ENSA 2006, la prevalencia total de diabetes (casos diagnosticados previamente más hallazgos) fue de 14%. La prediabetes antecede a la diabetes quizá en la mayoría de los pacientes. Si se toma como punto de corte la glucemia en 110 mg/dL, su prevalencia sería de 12.7%, y si el corte fuera a los 100 mg, la frecuencia sería de 20.1%. Por otra parte, la mortalidad tuvo como causa las enfermedades cardiovasculares en 24.4% de los casos y las enfermedades de la nutrición, endocrinas y metabólicas en 15.2%. La diabetes ocupa el primer lugar como causa de muerte en los adultos y disminuye de 20 a 40% la tasa de sobrevida en la población que está entre los 20 y los 40 años de edad. La mayor parte de las defunciones por diabetes se deben a enfermedad cardiovascular. Por todo lo anterior, la diabetes mellitus ha llegado a constituir un problema de salud pública.

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PREVENCIÓN DE LA PROGRESIÓN DEL INDIVIDUO SANO A PREDIABETES Y A DIABETES MELLITUS8–18 El médico acepta que la diabetes es una enfermedad progresiva, cuya historia natural es posible modificar. La epidemia de diabetes en México se ha relacionado con la obesidad. Más de 70% de la población adulta, una tercera parte de los adolescentes y 25% de los niños tienen sobrepeso o son obesos. Esta predisposición se relaciona con el aumento de la resistencia a la insulina. El proceso real es más complejo: el exceso de energía en el organismo humano se almacena en forma de triglicéridos en las células adiposas; hay personas que tienen la posibilidad de expandir este tejido, mientras que en otras, al saturarse la posibilidad en el tejido graso periférico, se hacen depósitos en los tejidos adiposo intraabdominal y muscular, en el hígado y en las células de los islotes, originando una competencia con el metabolismo de la glucosa, un aumento de la resistencia a la insulina, una modificación de la respuesta secretora de insulina y la producción de una inflamación crónica. El depósito de ceramidas (esfingolípidos) tiene un efecto proinflamatorio particular. Un porcentaje de las personas desarrollan la capacidad para secretar moléculas proinflamatorias. Los macrófagos que infiltran el tejido adiposo y los mismos adipocitos pueden participar, aunque se desconoce el factor desencadenante. Por otra parte, hasta 20% de los individuos delgados tienen características metabólicas similares. La inflamación es una condición que se relaciona con el desarrollo de diabetes, síndrome metabólico y enfermedad aterosclerosa.


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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 3)

En la historia natural de la diabetes mellitus tipo 2 se reconoce que el equilibrio entre la resistencia a la insulina y la capacidad de las células beta para secretarla mantiene la normoglucemia. Más allá de esta situación se encuentra el desfasamiento en el tiempo de la producción de insulina; se libera en forma tardía ante el estímulo de los alimentos y se presenta la hiperglucemia posprandial o poscarga de glucosa dentro de los límites de la intolerancia. En una etapa posterior la secreción de insulina es deficiente, por lo que se observan la glucosa de ayuno alterada o la hiperglucemia propia de la diabetes. Al paso del tiempo, la secreción de insulina disminuye, la masa de células beta también se afecta y las reservas para el control metabólico llegan al mínimo. No todos los pacientes con diabetes evolucionan a la misma velocidad, de manera que algunos se mantienen estables aun ante una larga evolución. Hay varias modalidades de prevención primaria de la DM2, partiendo de las personas con riesgo importante de presentarla que han mostrado que las medidas de cambio en el estilo de vida, el empleo de algunos fármacos y la cirugía bariátrica logran resultados entre 25 y 80% de los casos. Pocas enfermedades crónicas tienen una evidencia tan grande de posibilidades de prevención. En el cuadro 3–2 se presentan las principales intervenciones y sus resultados. La prolongación de la observación durante varios años en algunos estudios con acciones dirigidas principalmente al estilo de vida sustentan la posibilidad de llevar estas acciones a nivel comunitario; se cuenta con publicaciones recientes que señalan el beneficio del ejercicio y de los programas de nutrición y peso corporal. En los pacientes aceptados para cirugía bariátrica el riesgo de diabetes mellitus tipo 2 disminuyó 86% a dos años y 75% a tres años, haciendo énfasis en que ninguno de los casos con una pérdida de peso mayor de 12% la han desarrollado. No todas las personas obesas, sedentarias y de mayor edad presentan diabetes. Los estudios de asociación genómica han identificado variantes que explican las diferencias interindividuales. La mayoría de los loci genéticos se relacionan con la célula beta, una menor cantidad con la resistencia a la insulina y sólo algunos

Cuadro 3–2. Resultados de intervenciones en la prevención de la diabetes Estudio

Intervención

Reducción del riesgo de diabetes (%)

STOP DPP XENDOS ACT NOW Da Qing DPP DPS DREAMS

Acarbosa Metformina Orlistat Pioglitazona Estilo de vida Estilo de vida Estilo de vida Rosiglitazona

25 31 37 50 a 80 42 58 58 81


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en conjunto con los relacionados con la obesidad. Los cambios heredables en la función genética sin modificación de la secuencia de nucleótidos (modificaciones epigenéticas) tienen estudios más limitados, aunque deben desempeñar un papel muy importante en la incidencia de la diabetes. Las modificaciones en las histonas y la metilación del ácido desoxirribonucleico participan en la patogenia de la diabetes y de sus complicaciones. Los principales inductores de cambios epigenéticos son la edad, la obesidad, los nutrimentos, el metabolismo energético y el ejercicio. Se desconoce si los cambios inducidos por la falta de actividad física son reversibles o si se pueden heredar. Toda esta información y el efecto de algunos fármacos, como los antiepilépticos y los anticancerosos, prometen una participación en la prevención de la diabetes y sus complicaciones.

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LA DIABETES MELLITUS ES UNA ENFERMEDAD PROGRESIVA19–22 La declinación progresiva en la función y en la masa de las células beta se ha observado en estudios de intervención terapéutica, como en el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) y el A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT). En el primero se consideró un grupo con una meta de tratamiento intensivo (hemoglobina A1c 7.0%). El empleo de sulfonilureas (clorpropramida y glibenclamida) tuvo un control satisfactorio en 47% de los casos a los tres años, en 37% a los seis años y en 28% a los nueve años. La metformina mantuvo ese control en 50, 34 y 24% a los tres, seis y nueve años, respectivamente. Además, se valoró la función celular beta mediante el modelo homeostático (HOMA), encontrando una reserva funcional de 50% al momento del diagnóstico de diabetes y una pérdida posterior de 5 a 6% anual. En el estudio ADOPT se consideró el tratamiento con hipoglucemiantes orales (glibenclamida, metformina y rosiglitazona) como un fracaso secundario si la hiperglucemia era mayor de 180 mg/dL. Se hizo un seguimiento de cinco años. En la evaluación final la glibenclamida pasó este nivel de control en 25% de los pacientes, la metformina en 15% y la rosiglitazona en 10%. La diferencia entre estos resultados fue de 32%, en comparación con la glibenclamida y la metformina, y de 63% entre la glibenclamida y la rosiglitazona (p = 0.001). Se ha calculado que la disminución de las células beta es de 6% anual para la glibenclamida y de 2% anual para la rosiglitazona. Este último hecho es importante, dado que se espera que las glitazonas tengan un efecto protector sobre las células beta. La glucotoxicidad y la lipotoxicidad influyen en este deterioro. También participan las citocinas inflamatorias, la leptina y el amiloide que se deposita en los islotes. El efecto celular puede ser reversible o llegar a una etapa sin retorno.


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En los estudios de autopsia se ha encontrado que el volumen de las células beta es inversamente proporcional a las glucemias de ayuno. La disglucemia origina también alteraciones en las células progenitoras del miocardio, del endotelio y seguramente de otras líneas. La alteración primaria al respecto parece estar en la médula ósea, por lo que se ha formulado la hipótesis de una neuropatía medular. La cuantificación de células beta es importante para valorar la eficacia de un tratamiento. Entre los avances técnicos se cuenta con los estudios con anticuerpos monoclonales y las tomografías por emisión de positrones o de fotones dirigidas a ligandos de la célula beta —como los receptores GLP 1 y el neuropéptido Y—, a los componentes de los canales de membrana —como el transportador vesicular de monoaminas—, al receptor Kir 6/sulfonilureas o bien a los marcadores funcionales metabólicos.

¿LA HIPERGLUCEMIA ES LA CAUSA DE LAS COMPLICACIONES CRÓNICAS DE LA DIABETES? ¿SE PUEDE MODIFICAR ESTA HISTORIA?19–28 El juicio clínico y muchos estudios epidemiológicos relacionaron desde hace muchas décadas a la hiperglucemia con las complicaciones crónicas de la diabetes. Los estudios de intervención de los últimos años han confirmado la participación de la hiperglucemia en las complicaciones microvasculares; aunque la causalidad es evidente y no se tiene un umbral de glucosa, la relación es continua. La disglucemia es un factor también importante para las complicaciones macrovasculares y para su gravedad o respuesta al tratamiento específico. La hipertensión y la dislipidemia representan un riesgo cardiovascular de mayor peso. La causa más frecuente de muerte en los pacientes con diabetes es la enfermedad cardiovascular. La hiperglucemia participa en la patogenia de las complicaciones crónicas de la diabetes por diferentes vías: los polioles, las hexosaminas, la glicación proteica, la mayor concentración sanguínea de ácidos grasos y el aumento mitocondrial en la producción de superóxidos. La hemoglobina A1c entre 5.5 y 9.5% aumenta 10 veces la disfunción endotelial y dos veces el riesgo macrovascular. En el mecanismo de daño microvascular participan la disminución de la producción de óxido nítrico; el aumento de sensibilidad a la angiotensina II; la filtración de proteínas y su depósito en la pared vascular; los cambios en la expresión genética de GLUT 1, en los factores de crecimiento, en sus receptores, en las moléculas de adhesión y en la activación de leucocitos; la pérdida de células microvasculares, la oclusión vascular y la disminución de neurotrofinas. En la enfermedad aterosclerosa es importante considerar la resistencia a la insulina, la dislipidemia concomitante, las alteraciones en la angiogénesis con alteración en los procesos de reparación y la inflamación crónica.


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Cuadro 3–3. Prevención de las complicaciones crónicas de la diabetes. Experiencia en el estudio UKPDS Metas del UKPDS

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Eventos relacionados con diabetes Mortalidad relacionada con diabetes Todas las causas de mortalidad Infarto del miocardio Enfermedad vascular cerebral Amputación o muerte por enfermedad vascular periférica Enfermedad microvascular

Resultados con el tratamiento intensivo (riesgo relativo) 0.88 (0.79 a 0.99) p 0.02 0.90 (0.75 a 1.11) p 0.34 0.94 (0.80 a 1.10) p 0.44 0.84 (0.71 a 1.00) p 0.052 1.11 (0.81 a 1.51) p 0.52 0.65 (0.36 a 1.18) p 0.15 0.75 (0.60 a 0.93) p 0.0099

Todas estas vías han sido motivo de estudio y desarrollo de fármacos para limitar las complicaciones; sin embargo, los resultados en la actualidad aún son escasos. Es posible que se disponga de productos más eficaces a corto plazo; por lo pronto, el tratamiento de la hiperglucemia sigue siendo el principal preventivo. Varios estudios han mostrado que el buen control de la diabetes con el empleo de diferentes antidiabéticos modifica la historia de las complicaciones crónicas. En el UKPDS se analizaron los resultados de 3 642 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 de reciente diagnóstico (cuadro 3–3). Todos los eventos relacionados con la diabetes disminuyeron 12%; la mortalidad relacionada también con diabetes se redujo 10%, el infarto cardiaco 16% y la enfermedad microvascular 25%. Por cada 1.0% de disminución en la cifra de hemoglobina A1c se tuvo un descenso de 37% en las complicaciones microvasculares y de 21% en la mortalidad relacionada con diabetes (significancia estadística). El infarto cardiaco disminuyó 14% (significancia limítrofe), la enfermedad vascular cerebral 12% y la insuficiencia cardiaca 11%, lo cual se interpretó como una tendencia favorable. En el grupo seleccionado para el tratamiento intensivo con metformina, en comparación con el control convencional, la meta de cualquier complicación cardiovascular fue menor de 32% (p = 0.002), la de muerte por diabetes fue de 42% (p = 0.017) y la de infarto del miocardio fue de 39% (p = 0.01). En el estudio japonés Kumamoto el descenso de la hemoglobina A1c de 9.0 a 7.0% en individuos con diabetes mellitus tipo 2 con tratamiento con insulina modificó la historia de la retinopatía en 69% de los casos y la de la nefropatía en 70%. El Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) en diabetes tipo 1 confirmó también la prevención primaria y secundaria de las complicaciones microvasculares. Se observó una disminución de la hemoglobina A1c de 9.0 a 7.2%; el problema de la retinopatía fue menor en 63%, el de la nefropatía en 54% y el de la neuropatía en 60%. Siendo tan importante la macroangiopatía para los pacientes con diabetes mellitus y conociendo que la relación epidemiológica glucosa–aterosclerosis se ini-


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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 3)

cia por debajo de las cifras diagnósticas para diabetes, quedaba duda acerca de si el control debía tener cifras de hemoglobina A1c menores de 6.5% o cercanas a 6.0%. Tomando en cuenta esta hipótesis, se diseñaron tres estudios, cuyo resultados se presentan a continuación. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Meta: 1. Infarto cardiaco no fatal, evento vascular cerebral y muerte cardiovascular; riesgo de 0.90 (0.78 a 1.04). 2. Mortalidad: riesgo de 1.22 (1.01 a 1.46). Action in Diabetes and Vascular Diseases Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) Meta: 1. Complicaciones microvasculares + macrovasculares; riesgo de 0.90 (0.82 a 0.98). Enfermedad macrovascular; riesgo de 0.94 (0.84 a 1.06). 2. Mortalidad: riesgo de 0.93 (0.83 a 1.06). Veterans Affair Diabetes Trial (VADT) Meta: 1. Infarto cardiaco no fatal, evento vascular cerebral no fatal, hospitalización por insuficiencia cardiaca y revascularización; riesgo de 0.88 (0.74 a 1.05). 2. Mortalidad: riesgo de 1.07 (0.81 a 1.42). Algunos análisis posteriores a la publicación de estos datos comentan que el control de la diabetes con metas de hemoglobina A1c menor de 7.0% puede tener un efecto protector en los pacientes jóvenes, con esperanza de vida larga, de fácil control metabólico y sin enfermedad cardiovascular. Un metaanálisis con 33 040 participantes y el objetivo de valorar los resultados en cuanto a mortalidad y metas cardiovasculares (sumando 163 000 personas año) concluyó que el control intensivo de la diabetes con hemoglobina A1c de 0.9% menor que en el grupo con tratamiento convencional previene el infarto cardiaco en 17% (0.75 a 0.93) de los casos y la enfermedad arterial coronaria en 15% (0.77 a 0.93), sin repercusión sobre la enfermedad vascular cerebral y en la mortalidad total. Los estudios DCCT y UKPDS han prolongado sus observaciones y han obtenido conclusiones interesantes. A nueve años del DCCT el grupo en tratamiento intensivo con insulina ha tenido una disminución de enfermedad cardiovascular en 42% de los casos y de 57% en infarto cardiaco, enfermedad vascular cerebral y mortalidad cardiovascular. Diez años después del estudio UKPDS, los resulta-


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dos benéficos para la retinopatía y la nefropatía se han mantenido, aunque se igualaron las cifras de A1c con el grupo de tratamiento convencional. Se calcula que este legado se puede prolongar hasta 30 años. Se encontró también una disminución de infartos cardiacos en 15% de los pacientes tratados intensivamente con sulfonilureas o insulina y en 33% de los pacientes tratados con metformina; la mortalidad fue 13% menor en los pacientes controlados con sulfonilureas o insulina y de 27% en los que recibieron metformina, todos con p significativa, lo cual permite recomendar con consistencia el tratamiento con metas de hemoglobina A1c de 7.0% o menor en etapas tempranas de la diabetes para lograr efectos preventivos en las complicaciones crónicas de la diabetes. El tratamiento con complicaciones establecidas o avanzadas limita las indicaciones de control estricto y puede tener una latencia de varios años antes de tener resultados de reversión. Al respecto se menciona el concepto de memoria metabólica, que expresa los cambios bioquímicos duraderos inducidos por la hiperglucemia. La oxidación mitocondrial persistente, los cambios epigenéticos o metilación del ácido desoxirribonucleico, la acetilación de histonas, una regulación antioxidante deficiente y la disminución de células progenitoras pueden ser las responsables. Se menciona que en la prevención secundaria la mejoría en la retina se lleva tres años y la de la albuminuria cuatro años; la depuración de creatinina y la neuropatía implicarían más tiempo.

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COMENTARIOS29–32 La diabetes mellitus es una enfermedad progresiva que se asocia la mayoría de las veces con otros componentes del síndrome metabólico y que ofrece grandes oportunidades para su prevención, para un control metabólico satisfactorio y para disminuir la repercusión de las complicaciones crónicas. Diversos estudios básicos y de intervención terapéutica confirman estas posibilidades; sin embargo, la incidencia de diabetes aumenta notoriamente, un gran porcentaje de pacientes no mantienen un control adecuado y el tratamiento de las complicaciones crónicas excede la posibilidad de los recursos. La educación en diabetes, la actualización en el sistema de atención médica centrado en el paciente, la organización de los recursos, la selección del tratamiento, las metas de control y la adherencia a las indicaciones tienen avances que ayudan a que estas posibilidades sean cotidianas. Se considera conveniente terminar este escrito con una referencia a las metas de A1c, incluyendo los datos de un estudio retrospectivo de cohortes que observó a 27 965 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 entre 1986 y 2008; en ese estudio se valoró la función de la hemoglobina A1c en la mortalidad y se encontró que el mejor resultado se aprecia con una A1c cercana a 7.5%, y que las cifras mayores


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y menores tienen un mayor riesgo. Este hallazgo apoya las posiciones que han tomado las principales recomendaciones.

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Controversias en medicina interna. SĂ­ndrome metabĂłlico (CapĂ­tulo 3)


4 ¿Es un paradigma el tratamiento actual de la diabetes mellitus tipo 2?

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Juan Díaz Salazar, María del Rocío Ortega Gómez

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es un trastorno metabólico complejo caracterizado por hiperglucemia. La incidencia y prevalencia de la DM2 están en constante aumento; los cambios en el estilo de vida (sobrepeso, obesidad e inactividad física) y la mayor expectativa de vida son algunos de los factores responsables de su incremento en la incidencia y prevalencia. En 2000 se estimó que el número de personas con diabetes fue de 171 millones, pero para 2030 se estima que serán 366 millones. Los estudios longitudinales de DM2 proporcionan evidencia que relaciona un buen control glucémico con una reducción en las tasas de complicaciones asociadas con la diabetes. Un gran número de pacientes con diabetes tipo 2 no alcanzan los valores meta para la glucosa, los lípidos y la presión arterial; sólo 12.2% de los pacientes llegan a los valores meta a pesar de los recientes agentes terapéuticos dirigidos a la hiperglucemia. Las metas de tratamiento ideal de un paciente con diabetes deben asegurar lo siguiente: S S S S

Eliminación de los síntomas atribuibles a la diabetes. Prevención de complicaciones agudas. Prevención de enfermedades microvasculares y neuropáticas. Reducción del riesgo de enfermedad macrovascular igual que en los pacientes sin diabetes. S Expectativa de vida igual que las de las personas sin diabetes.

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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 4)

Cuadro 4–1. Recomendaciones de control para adultos con diabetes Control glucémico Hb A1c Glucosa plasmática preprandial Glucosa plasmática posprandial Presión arterial Lípidos*** Colesterol LDL Triglicéridos Colesterol HDL

< 7%* 70 a 130 mg/dL < 180 mg/dL** < 130/80 mmHg < 100 mg/dL opcional < 70 mg/dL < 150 mg/dL > 40 mg/dL hombres y > 50 mg/dL mujeres

* El rango para personas sin diabetes es de 4.0 a 6.0%. ** Se determina entre una y dos horas después de iniciado el alimento. *** Las guías del NCEP/ATPIII sugieren que en los pacientes con triglicéridos > 200 mg/dL se debe utilizar el colesterol no HDL (colesterol total–colesterol HDL), con una meta < 130 mg/dL.

La American Diabetes Association (ADA) recomienda los siguientes niveles plasmáticos como un estándar de control metabólico (cuadro 4–1). En la actualidad se ha incrementando el número de fármacos disponibles para tratar la DM 2; sin embargo, cada paciente debe tener una evaluación individualizada para definir un adecuado control glucémico y un programa de tratamiento. El tratamiento se inicia con modificaciones en el estilo de vida y cuando sea necesario se deben adicionar hipoglucemiantes orales e insulina, o bien un tratamiento combinado, para alcanzar la meta de control glucémico. Un punto de investigación y discusión continua ha sido si el control glucémico intensivo puede resultar en una reducción del riesgo cardiovascular; el análisis del estudio UKPDS a 10 años proporcionó una visión optimista de los beneficios potenciales de lograr un control glucémico óptimo. La reducción del riesgo relativo para infarto del miocardio y todas las causas de mortalidad fueron significativamente menores en los pacientes que desde el inicio recibieron un tratamiento intensivo, en comparación con los que llevaban un tratamiento convencional. Cuando se inician los tratamientos no farmacológico y el farmacológico es importante que el paciente comprenda el plan de tratamiento y conozca los objetivos del control metabólico (cuadro 4–1); de acuerdo con este plan se deben realizar ajustes periódicos (p. ej., cada tres meses) hasta alcanzar el control individualizado. El tratamiento de la diabetes tipo 2 debe estar enfocado en la corrección de los defectos metabólicos que han desencadenado, como son: 1. Disminución de la secreción pancreática de insulina e incremento del glucagón. 2. Resistencia a la acción de la insulina: a. Disminución de la captación a nivel muscular y en el tejido adiposo. b. Incremento de la lipólisis.


¿Es un paradigma el tratamiento actual de la diabetes mellitus tipo 2?

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3. Sobreproducción de glucosa hepática. 4. Disminución del efecto de la incretina. Para establecer un acercamiento racional de tratamiento es muy importante saber cuál es la causa principal o la causa predominante. Los pacientes en quienes predomina la deficiencia de insulina deben recibir tratamiento con hipoglucemiantes orales que actúen secretando insulina o iniciar el reemplazo con insulina como terapia principal; los pacientes en quienes la hiperglucemia resulta en un desequilibrio entre la función secretora de insulina y la sensibilidad periférica son candidatos a iniciar un tratamiento con terapia combinada, para favorecer la secreción y la sensibilidad periférica a la insulina. ¿Cómo usar las diferentes herramientas terapéuticas con las que se cuenta? Para realizar nuestra propia elección es importante tener en cuenta las características clínicas de cada paciente, entre otras, años con diabetes, presencia de complicaciones microvasculares o macrovasculares, edad del paciente, etc., además del mecanismo de acción de cada fármaco, lo cual se describe más adelante.

FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE LA SECRECIÓN DE INSULINA Sulfonilureas Se han utilizado durante más de 50 años en el manejo de la hiperglucemia en pacientes con diabetes tipo 2.

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Mecanismo de acción Su principal efecto in vivo es el incremento de la sensibilidad de las células beta a la glucosa, pero no de la síntesis de insulina. A continuación se enumeran los mecanismos de acción: 1. Se unen a los receptores de membrana de las células beta. 2. Cierran los canales de potasio ATP sensibles, impidiendo la salida de potasio de la célula beta (célula despolarizada). 3. Se abren los canales de calcio, permitiendo la entrada de calcio a la célula beta; el incremento de calcio intracelular causa la migración de los gránulos de insulina a la pared y se produce su secreción. 4. Las sulfonilureas también pueden inhibir la secreción de glucagón. 5. La potencia de las diferentes sulfonilureas depende de la afinidad de unión a su receptor de membrana.


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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 4)

Como una consecuencia de sus múltiples acciones, las sulfonilureas mejoran varias vías metabólicas en los pacientes con diabetes tipo 2. S Disminución de la sobreproducción hepática de glucosa. S Reversión parcial del defecto posreceptor para la insulina en los tejidos muscular y adiposo. S Incremento de la secreción de insulina mediada por los alimentos. Todas las sulfonilureas se metabolizan en el hígado en diferentes porcentajes, dando lugar a metabolitos activos e inactivos. La elección de la sulfonilurea se debe basar en las siguientes características: S S S S S

Potencia intrínseca para la secreción de insulina. Rapidez de inicio de acción. Duración de acción. Metabolismo y excreción. Efectos secundarios.

Las sulfonilureas de segunda generación son más potentes que las de primera generación. La potencia intrínseca de cada medicamento es importante para determinar la dosis efectiva. La respuesta clínica para el control de la hiperglucemia de las diferentes sulfonilureas no es significativamente desigual, excepto la tolbutamida, que es la menos efectiva. La diabetes tipo 2 se caracteriza por disminución de la secreción de insulina estimulada por los alimentos; esto es, retardo de la primera fase de secreción de insulina, lo cual contribuye a la hiperglucemia posprandial. La rapidez de inicio de acción de la sulfonilurea no contribuye a disminuir la hiperglucemia posprandial; para ello se indican las meglitinidas o los inhibidores de alfaglucosidasa. En el cuadro 4–2 se resumen las características de las sulfonilureas para obtener mejores resultados. Se deben administrar entre 20 y 30 min antes de los alimentos, por ejemplo, la tolbutamida antes del desayuno, la comida y la cena, y los de segunda generación antes del desayuno y la cena o sólo una vez al día, pero no tres veces al día. La mayoría de los pacientes alcanzan el máximo beneficio del control glucémico con la mitad o con dos terceras partes de la dosis máxima recomendada por los laboratorios farmacéuticos. Las dosis máximas son menos efectivas que las moderadas debido a la desensibilización o regulación hacia la baja (downregulation) del receptor de la sulfonilurea. Se espera que cualquier sulfonilurea disminuya la glucosa de ayuno entre 60 y 70 mg/dL y la hemoglobina glucosilada de 1 a 2%. Al igual que con cualquier otro tratamiento farmacológico en pacientes con diabetes tipo 2, la disminución de las cifras de glucosa es mayor cuanto mayor es el descontrol, y menor cuanto


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Cuadro 4–2. Características de las sulfonilureas Medicamento

Rango de dosis (mg/día)

Primera generación Tolbutamida 500 a 3 000 Clorpropramida 100 a 500 Segunda generación Glibenclamida 1.25 a 20

Concentración máxima (h)

Vida media (h)

3a4 2a4

4.5 a 6.5 36

Y4

Metabolitos

Excreción

Inactivos Activos

Renal 100% Renal 95%

10

Inactivos, débilmente activos

Renal 50%, heces 50%

Inactivos, débilmente activos

Renal 50%, heces 50%

Glibenclamida micronizada

1.5 a 12

2a3

Y4

Glipizida

2.5 a 40

1a3

2a4

Inactivos

Renal 80%, heces 20%

Glipizida GITS

5 a 20

Constante tras varios días

–––––

Inactivos

Renal 80%, heces 20%

Glimepirida

1a8

2a3

9

Inactivos, débilmente activos

Renal 60%, heces 40%

40 a 320

0a8

6 a 15

Inactivos

Renal 65%, heces 35%

Gliclazida

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menor es el mismo. Aproximadamente una tercera parte de los pacientes alcanzan el control glucémico con dieta y sulfonilureas. La hipoglucemia es la principal complicación derivada del uso de sulfonilureas, por lo que sus contraindicaciones incluyen: S S S S S S S S

Diabetes tipo 1. Embarazo. Cirugía mayor. Infección grave. Reacción alérgica a las sulfonilureas. Predisposición de hipoglucemia severa. Enfermedad hepática. Insuficiencia renal crónica.

Meglitinidas El mecanismo de acción se lleva a cabo al estimular la secreción de las células betapancreáticas cerrando los canales de membrana ATP sensibles de potasio, inhibiendo la salida de los iones de potasio y despolarizando la membrana de las células, con lo que se permite la apertura de los canales de calcio y se incrementa


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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 4)

el calcio intracelular, lo cual activa el proceso de exocitosis de gránulos de insulina. Repaglinida. Es un secretagogo de insulina estructuralmente diferente a las sulfonilureas; tiene una rápida absorción intestinal y una duración de acción de cuatro horas, y se indica 15 min antes de cada alimento. Reduce tanto la glucosa de ayuno como la posprandial. Nateglinida. Es un secretagogo de insulina derivado de la fenilalanina no sulfonilurea; se absorbe en forma rápida a nivel intestinal. Causa una rápida y corta liberación de insulina, por lo que su efecto se ejerce casi exclusivamente sobre la disminución de la glucosa posprandial.

Incretinas Las incretinas son péptidos intestinales que se liberan en respuesta a la ingestión de una comida. Dos de las incretinas más importantes son el péptido 1 similar al glucagón (GLP–1) que es sintetizado en las células L en el íleon y el colon, y el péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP), que es secretado por la células K en el duodeno. Además de estimular la liberación de insulina cuando la glucosa está elevada, el GLP–1 inhibe la secreción de glucagón. Estas acciones son dependientes de la glucosa. Aunque el GIP también estimula una respuesta de la insulina dependiente de la glucosa, parece que este péptido no afecta el vaciamiento gástrico. En estudios en roedores in vitro e in vivo y en islotes humanos aislados se ha demostrado que la GLP–1 promueve la expansión de la masa de células beta a través de vías proliferativas y antiapoptósicas.

Mecanismo de acción Como se ilustra en la figura 4–1, las incretinas desempeñan un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa. Después de una comida la presencia de alimento en el tracto gastrointestinal (GI) estimula la liberación de GLP–1 de las células L y GIP de las células K. Estas incretinas estimulan la liberación de insulina de las células pancreáticas a través de las acciones de GLP–1 y GIP, en tanto que reducen la producción de glucagón de las células pancreáticas alfa a través de la acción de GLP–1. Estas acciones ayudan a mantener los niveles plasmáticos de glucosa dentro de los límites normales. Las acciones del GLP–1 son (figura 4–1): S Estimula la secreción y la producción de insulina dependiente de glucosa. S Inhibe la secreción de glucagón dependiente de la glucosa. S Suprime la producción de glucosa hepática mediante la inhibición de la secreción de glucagón en una forma dependiente de la glucosa.


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GLP–1 secretado por la ingesta de alimentos

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Estimula la saciedad y reduce el apetito Células alfa: secreción posprandial de glucagón

Células beta: Estimula la síntesis y secreción de insulina dependiente de glucosa Efecto antiapoptósico Estimula la neogénesis y diferenciación de células de conductos pancreáticos

Hígado: reducción de la producción hepática de glucosa Estómago: regula el vaciamiento gástrico

Figura 4–1. Efectos del GLP–1 en humanos: descripción de la función glucorreguladora de las incretinas.

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S S S S S

Retarda el vaciamiento gástrico. Produce una sensación rápida de saciedad a nivel hipotalámico. Reduce la glucosa sanguínea de manera fisiológica. Disminuye la apoptosis de las células beta. Favorece el crecimiento y la diferenciación de las células beta (estudios en ratas de laboratorio).

Los niveles plasmáticos y la acción del GLP–1 están disminuidos en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2; además, la enzima dipeptilpeptidasa 4 (DPP–4) degrada e inactiva al GLP–1 y al GIP. La primera incretina aprobada fue la exenatida; recientemente se aceptó el uso de la liraglutida. La exenatida cuenta con una estructura análoga al GLP–1 humano, con una correlación de 53% en la secuencia de aminoácidos, pero con efecto idéntico al GLP–1 endógeno en términos de control glucémico. La exenatida contiene glicina en posición 2 de la cadena principal, contraria al GLP–1 endógeno, que tiene una alanina en esta posición, siendo el sustrato de DPP–4 (figura 4–2) con el que la exenatida resiste el proceso de degradación de esta enzima. Con una sola aplicación subcutánea el pico de concentración de la exenatida se logra a las dos horas y se mantiene hasta por 10 h. La exenatida mejora el control glucémico por reducción de la hiperglucemia posprandial, con una modesta reducción de la glucosa de ayuno, por lo que logra restaurar la primera y la segunda fases de secreción de insulina en respuesta a los bolos de glucosa en las personas con DM2.


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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 4)

Consumo de alimentos

Tubo digestivo

° Insulina dependiente de la glucosa de células beta (GLP–1 y GIP) Liberación de incretinas Páncreas del intestino Células b Células a

Inhibidor de DPP–4

Entra DPP–4 ±Glucagón alfa (GLP–1) Incretinas de células dependiente de inactivas la glucosa

La insulina aumenta la capacidad de glucosa periférica Control fisiológico de glucosa ° Insulina y ± glucagón reducen la producción de glucosa hepática

Figura 4–2. Los inhibidores DPP–4 mejoran el control glucémico al aumentar los niveles de incretina. DPP–4: dipeptidilpeptidasa 4.

La liraglutida es un análogo de GLP–1 en el cual se realizó una modificación de la molécula endógena, lo cual promueve la unión a la albúmina, protegiendo la degradación por la enzima DPP–4 así como el retardo en la depuración renal, lo cual le confiere una duración en sangre con un promedio de 10 a 12 h. La liraglutida tiene una homología de 97% con el GLP–1.

Inhibidores de la DPP–4 Un enfoque racional para mejorar la tolerancia a la glucosa en los pacientes con DM2 sería la inhibición de la DPP–4, para aumentar así las concentraciones de GIP y GLP–1. Se ha demostrado que aumentar las concentraciones de GLP–1 por inhibición de la DPP–4 ofrece los siguientes beneficios: S Incrementar la producción y liberación de insulina dependiente de la glucosa. S Retardar el vaciamiento gástrico. S Producir la sensación de saciedad, lo cual reduce el apetito y la ingestión de alimentos. S Estimular la proliferación de células beta. Gracias a un mecanismo de acción diferente al de otros fármacos y complementario con él, estos fármacos pueden tener el potencial de brindar no sólo un control sustancial y duradero de la glucosa a través de reducciones significativas y soste-


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Cuadro 4–3. Inhibidores de la DPP–4 Medicamento

Rango de dosis mg

Repaglinida 0.5 a 4 con cada alimento Nateglinida

60 a 120 con cada alimento

Concentración máxima (h)

Vida media (h)

1

1

1.8

1.4

Metabolitos

Excreción

Inactivos

Heces

Activos

Renal 80%, heces 10%

nidas en la A1c, sino también de revertir el avance de la enfermedad mediante una mejoría en la función de las células beta, con un buen perfil de seguridad y tolerabilidad. En la actualidad hay varios inhibidores de la DPP–4 en el mercado (cuadro 4–3) y tanto los estudios en animales como los estudios clínicos con estos fármacos resultan promisorios. Los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 ofrecen posibilidades de uso en todo el espectro de la diabetes tipo 2 y en cualquier fase de su evolución.

FÁRMACOS QUE MEJORAN LA ACCIÓN DE LA INSULINA

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Metformina Esta biguanida se introdujo en 1957 como medicamento antihiperglucemiante, pero la FDA la aprobó en EUA hasta 1995 para su uso en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2. La metformina se ha prescrito en México desde finales de la década de 1950. Durante todo este tiempo ha demostrado ser un medicamento seguro y efectivo en el manejo de los pacientes con diabetes tipo 2.

Mecanismo de acción S Inhibe la gluconeogénesis hepática, potenciando sobre todo la acción de la insulina. Su efecto sobre la glucogenólisis disminuye el efecto del glucagón e impide la acción de la glucosa–6 fosfatasa hepática. S Incrementa la captación de glucosa en el tejido muscular. S Disminuye la oxidación de ácidos grasos libres (efecto no dependiente de insulina), la hipertrigliceridemia y el aporte de nutrientes para la gluconeogénesis hepática, y mejora el ciclo ácido graso–glucosa. S Incrementa la utilización de glucosa intestinal.


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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 4)

Efectos terapéuticos S Disminuye la resistencia a la insulina, sin estimular su secreción. S Disminuye sobre todo la hiperglucemia de ayuno (también la posprandial) en la DM2. S Como monoterapia no produce hipoglucemia. S Para su acción antihiperglucémica requiere insulina circulante. S En pacientes con sobrepeso y obesidad promueve una modesta pérdida de peso. S A menudo mejora el perfil de lípidos. S Puede incrementar la fibrinólisis y disminuye la agregación plaquetaria y el PAI–1. S Reduce la esteatosis hepática. S Es útil en el tratamiento del síndrome de ovarios poliquísticos. En México contamos con dos formulaciones de metformina, una estándar (concentración plasmática máxima de 0.9 a 2.6 h) y otra de liberación prolongada (concentración plasmática máxima de cuatro a ocho horas). Los efectos terapéuticos son esencialmente los mismos para ambas presentaciones, pero la formulación de liberación prolongada tiene una absorción intestinal más lenta y se puede administrar una sola vez al día. La metformina está indicada en pacientes con DM2 con sobrepeso y obesidad; se puede administrar como monoterapia o en combinación con otros medicamentos hipoglucemiantes. Está indicada a partir de los 10 años de edad y en pacientes geriátricos, pero se requiere vigilancia frecuente de la función renal. El tratamiento con la presentación estándar se inicia con una tableta de 500 u 850 mg, acompañada de un alimento; se puede ir aumentando la dosis cada 4 a 15 días, agregando una tableta con otro alimento, hasta llegar a una dosis máxima de 2 550 mg al día. La presentación de liberación prolongada (500 y 850 mg) se indica en una sola toma con la cena y ocasionalmente dos, la cual puede ser con el desayuno. El tratamiento con metformina reduce la glucosa plasmática alrededor de 55 mg/dL y la hemoglobina glucosilada en 1.5%. Cuanto mayor es la hiperglucemia inicial, mayor será la disminución de la glucosa.

Efectos colaterales Durante el inicio del tratamiento son frecuentes las molestias abdominales, las náuseas, la anorexia y un sabor metálico, por eso se recomienda iniciar con dosis mínimas e ir aumentando en la forma descrita. La acidosis láctica es un evento


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adverso serio que tiene una incidencia de Y0.03 casos por cada 1 000 pacientes tratados al año y una mortalidad de Y50%. La disminución de la función renal favorece esta complicación.

Contraindicaciones En pacientes con disminución de la función renal: en hombres con creatinina w 1.5 mg/dL y en mujeres con creatinina w 1.4 mg/dL, o con depuración de creatinina < 60 mL/min. En los pacientes tratados con metformina se recomienda evaluar la función renal una vez al año.

Tiazolidinedionas Mejoran la sensibilidad a la acción de la insulina, ya que son ligandos selectivos del factor de transcripción nuclear del receptor activado de proliferador de peroxisomas (PPARg ). También son los primeros medicamentos dirigidos para resolver el problema de la resistencia a la insulina en pacientes con DM2.

Mecanismo de acción

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S S S S S S S S S S

Mantienen la grasa en el tejido adiposo. Aumentan el peso corporal y el tejido adiposo subcutáneo. Incrementan la sensibilidad a la insulina en el tejido muscular. No producen cambios intramiocelulares de los lípidos. Reducen la grasa hepática e incrementan la sensibilidad a la insulina. Disminuyen la secreción de insulina como efecto indirecto de la mejoría de la sensibilidad a esta hormona. Incrementan la adiponectina. Reducen los ácidos grasos libres y la glucosa. Disminuyen o no producen cambios en los triglicéridos ni en el colesterol LDL; incrementan el colesterol HDL. Reducen los marcadores de inflamación, como son la interleucina 6, la proteína C reactiva, la excreción de endotelina urinaria y el inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1.

La rosiglitazona y la pioglitazona son los dos medicamentos disponibles en México.

Inhibidores de la alfaglucosidasa La digestión y rápida absorción de los hidratos de carbono contribuyen a la hiperglucemia posprandial, cuya importancia en la aparición de las complicaciones


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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 4)

microvasculares y macrovasculares ha cobrado interés. Los carbohidratos de absorción lenta con dietas altas en fibra disminuyen la elevación posprandial de la glucosa y los niveles de insulina, pero la mayoría de los pacientes no llevan a cabo estas indicaciones durante tiempos prolongados. Los inhibidores de alfaglucosidasa se desarrollaron para retardar la digestión de los carbohidratos complejos y disminuir la elevación de la glucosa posprandial.

Mecanismo de acción Inhiben de manera competitiva el complejo enzimático alfaglucosidasa que se localiza en el borde de cepillo del enterocito, el cual se necesita para hidrolizar los oligosacáridos y los polisacáridos en monosacáridos. Al inhibir el complejo enzimático, los carbohidratos complejos no son degradados a monosacáridos, por lo que no son absorbidos. Los carbohidratos que no se absorben en el intestino delgado incrementan los carbohidratos fermentables en el colon, lo cual origina los síntomas gastrointestinales (flatulencia y diarrea).

Uso clínico Se han desarrollado tres inhibidores de la alfaglucosidasa: la acarbosa, el miglitol y la voglibosa, las cuales tienen perfiles farmacológicos similares. Debido a su mecanismo de acción, se deben tomar en los primeros 15 min de cada alimento. Se recomienda empezar con dosis pequeñas e ir incrementándolas para poder minimizar los efectos adversos gastrointestinales. Se recomienda como tratamiento inicial en las siguientes situaciones clínicas: 1. Pacientes con glucosa plasmática de ayuno normal e hiperglucemia posprandial. 2. Pacientes con DM2 e hiperglucemia moderada (< 180 mg/dL). 3. Pacientes con DM2 en quienes está contraindicado el empleo de otros hipoglucemiantes. 4. En tratamiento combinado con otros hipoglucemiantes e incluso con insulina. En estudios clínicos controlados se ha reportado una disminución de la hiperglucemia posprandial de aproximadamente 54 mg/dL, con una disminución de la A1c de 0.9%.

Insulina El tratamiento con insulina es una necesidad médica para numerosos pacientes con DM2 que no pueden alcanzar sus objetivos glucémicos con el tratamiento


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oral. Con base en la evolución natural de la DM2, muchos pacientes requerirán tratamiento con insulina en algún momento de su evolución. La principal explicación propuesta es el agotamiento de las células beta, que produce insulinopenia endógena relativa y lleva a una pérdida progresiva de la hiperinsulinemia compensadora, la cual se requiere para alcanzar y mantener un buen grado de control de la glucemia. En personas esbeltas con diabetes tipo 2 el defecto predominante es una deficiencia de la secreción de insulina; la resistencia a ella tiende a ser menos intensa que en las personas obesas. Por otro lado, la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia son las anomalías clásicas de las personas obesas con DM2. En esta forma de diabetes, la secreción de la insulina suele ser excesiva en comparación con el estado no diabético, pero aún insuficiente para contrarrestar la resistencia a la insulina. Es importante comprender y apreciar estas diferencias fundamentales cuando se considera la insulinoterapia en la DM2. El perfil clásico de la glucemia en el paciente con diabetes tipo 2 consiste en hiperglucemia de ayuno, a la que se agrega la hiperglucemia posprandial. Queda claro que la tasa basal de producción hepática de glucosa es determinante en la concentración de glucosa plasmática de ayuno. La hiperglucemia posprandial está determinada en gran parte por la utilización periférica de glucosa (primera fase de secreción de insulina) y la intensidad de la resistencia a la insulina. En la DM2 la secreción hepática de glucosa es más sensible a la supresión con insulina que la estimulación de su captación, que suele requerir concentraciones altas de insulina. Cuando se pretende alcanzar la euglucemia en un paciente diabético obeso es importante recordar que la insulina exógena tiene su efecto principal en la supresión de la producción hepática de glucosa, más que en la estimulación de la captación periférica de la glucosa. Hay cinco preparaciones de insulina: acción regular, acción ultrarrápida, acción intermedia, acción prolongada y las mezclas (cuadro 4–4). Los análogos de insulina constituyen modificaciones en las cadenas de la insulina para disminuir o incrementar el tiempo de acción.

Insulina de acción regular Esta insulina se obtiene por manipulación genética del DNA. En solución ácida, los monómeros de insulina se ensamblan como dímeros mediante su porción carboxilo terminal. Se forman hexámeros con un pH neutro y en presencia de iones de zinc, lo que retrasa su efecto durante varias horas, ya que se debe disociar a monómeros para poder unirse a su receptor. Tras la administración subcutánea, su efecto se inicia entre 30 y 45 min, alcanzando un pico en su concentración entre dos y cuatro horas, aunque se puede esperar que la duración de su efecto sea de hasta seis a ocho horas, dependiendo de la dosis. Cuanto mayor es la mayor dosis,


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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 4)

Cuadro 4–4. Preparaciones de insulina Tipo de insulina Análogos de acción ultrarrápida Lispro Aspart Glulisina Acción rápida Regular (cristalina) Acción intermedia NPH Lenta (suspensión en zinc) Acción prolongada Ultralenta (suspensión en zinc) Glargina (análogo) Detemir (análogo) Mezclas 70% NPH + 30% R 75% NPH + 25% lispro 70% NPH + 30% aspart 50% NPH + 50% R

Inicio de acción

Acción máxima

Duración efectiva de acción

5 a 15 min 5 a 15 min 5 a 15 min

30 a 90 min 30 a 90 min 30 a 90 min

4a6h 4a6h 3a5h

30 a 60 min

2a3h

8 a 10 h

2a4h 2a4h

4 a 10 h 4 a 12 h

12 a 18 h 12 a 20 h

6 a 10 h 2a 4h 2a 4h

10 a 16 h Sin pico 6 a 14 h

18 a 24 h 20 a 24 h 16 a 20 h

30 a 60 min 5 a 15 min 5 a 15 min 30 a 60 min

Dual Dual Dual Dual

10 a 16 h 10 a 16 h 10 a 16 h 10 a 16 h

mayor es la duración. Por su inicio de acción, es recomendable inyectarla entre 30 y 45 min antes de los alimentos. Debido a la duración de su efecto, algunos pacientes podrían experimentar hipoglucemia cuatro horas después de su administración. Esta insulina se encuentra disponible para su administración subcutánea o intravenosa en solución cristalina, estéril (con fenol como antimicrobiano) y con zinc como estabilizador, en viales con 10 mL o en cartuchos para inyectores “en pluma” de 3 mL. Los análogos de acción ultrarrápida se administran inmediatamente antes de los alimentos o durante ellos, para disminución de la glucemia posprandial. En México se cuenta con dos análogos de acción ultrarrápida y dos de acción prolongada. Lispro. En la cadena beta de la insulina se invierten los aminoácidos; en lugar de la prolina (aminoácido 28) se inserta la lisina y en lugar de la lisina (aminoácido 29) se inserta la prolina. Aspart. En la cadena beta se sustituye la prolina (aminoácido 28) por el ácido aspártico, disminuyendo la habilidad de la insulina para formar hexámeros. Los análogos lispro y aspart tienen propiedades similares tanto farmacocinéticas como farmacodinámicas. En general estos análogos alcanzan una concentración máxima en la mitad de tiempo que la insulina regular; además de que presen-


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tan el doble en concentraciรณn que la insulina regular, el empleo de estos anรกlogos resulta en una menor variabilidad de su absorciรณn en el sitio de inyecciรณn y posiblemente menos variabilidad entre pacientes y en el mismo paciente. Ambos anรกlogos de insulina (lispro y aspart) son superiores en el control de la glucosa posprandial que la insulina regular. Con el uso de lispro se reporta una reducciรณn de 25% de hipoglucemia severa en comparaciรณn con la insulina regular.

Insulina de acciรณn intermedia Incluye la insulina NPH, cuyo nombre significa neutral protamine Hagedorn, en memoria de Hans Christian Hagedorn quien en 1936 descubriรณ que la adiciรณn de protamina a la insulina aumentaba la duraciรณn de su efecto sobre la glucosa (esta insulina apareciรณ en el mercado hasta 1946). Desde 1982 se obtiene por tecnologรญa de DNA recombinante humano con plรกsmidos de Escherichia coli no patรณgena. Se presenta en una soluciรณn acuosa de aspecto lechoso, con un pH de 7.4 (a temperatura ambiente). Su inicio de acciรณn es lento, con un pico de acciรณn a las cuatro o cinco horas de su administraciรณn y una vida media de 8 a 12 h. Cuanto mรกs alta es la dosis, mรกs altos son el pico y la duraciรณn de acciรณn. La insulina NPH se puede mezclar en la misma jeringa con insulinas de acciรณn rรกpida o corta.

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Insulinas premezcladas Se cuenta con dos insulinas premezcladas que contienen anรกlogos de acciรณn rรกpida: insulina lispro protamina e insulina protamina aspart. El argumento del empleo de estas mezclas consiste en contar con insulina basal y prandial. La primera de estas mezclas contiene 25% de lispro y la segunda 30% de aspart; la protamina de estas dos preparaciones es idรฉntica a la de la insulina NPH.

Insulinas de larga acciรณn Glargina. En la cadena alfa la asparagina (aminoรกcido 21) es sustituida por glicina; ademรกs, se agregan dos argininas en el aminoรกcido terminal de la cadena beta. Tiene un pH รกcido y zinc adicionado, lo cual hace mรกs estable su estructura como hexรกmero, por lo que se absorbe con mรกs lentitud sin dar picos. Se han llevado a cabo muchos estudios en los que se compara la insulina glargina con NPH; estos estudios son de tipo abierto, ya que la glargina es una suspensiรณn transparente y la NPH es lechosa, pero en general, los estudios no han mostrado diferen-


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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 4)

cias en el mejoramiento del control glucémico; sin embargo, con la glargina se reporta una disminución de la hipoglucemia nocturna que no ocurre con la NPH. Detemir. El aminoácido 30 de la cadena beta es removido y el ácido graso alifático de 14 carbonos es acetilado en el aminoácido 29 de esta misma cadena; esta modificación permite la unión reversible con albúmina; 98% del análogo permanece unido a la albúmina. El detemir tiene una duración promedio de 16 a 20 h, con un efecto máximo entre 6 y 14 h de su administración; esta forma de insulina se asocia con una menor ganancia de peso con respecto de las otras insulinas; asimismo, disminuye el riesgo de hipoglucemia, en comparación con la NPH, sin mostrar diferencia con respecto a mejoría final de A1c. Todos los distintos tipos de insulinas se destruyen por vía renal. Cuando el paciente padece insuficiencia renal, la farmacocinética de las insulinas se modifica considerablemente. Usualmente el inicio de acción es semejante; sin embargo, el pico de acción y la duración del efecto pueden ser más prolongados. El riesgo de hipoglucemia se incrementa, por lo que la dosis se tiene que reducir dependiendo el grado de insuficiencia renal.

CONSIDERACIONES PARA EL USO ESPECÍFICO DE TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE ACUERDO CON EL NIVEL DE A1c El fracaso en el logro y mantenimiento de un control metabólico se debe, entre otras causas, a resistencia del paciente a cambios en el estilo de vida, un régimen terapéutico inadecuado y escasa adherencia al tratamiento debido a eventos adversos del medicamento, como hipoglucemia, intolerancia al medicamento, vía de administración y ganancia de peso. En un estudio de 12 meses de tratamiento con sulfonilureas, troglitazona e inhibidores de alfa glucosidasa, la adherencia fue de 56, 43 y 31%, respectivamente; otros estudios reportan una adherencia a los hipoglucemiantes orales de 36 a 54%. Los resultados de los recientes estudios clínicos controlados, multicéntricos, han demostrado que el tratamiento para los pacientes con diabetes tipo 2 basado en cambios en el estilo de vida llega a ser insuficiente para alcanzar las metas de control o su efecto dura un corto plazo, de ahí que el tratamiento debe ser dinámico, con revisión a partir de un mínimo de seis semanas a máximo de cada tres meses hasta alcanzar la meta. En un esfuerzo para contraatacar la inercia del tratamiento y tratar de disminuir las complicaciones de la DM2, las recientes guías de tratamiento sugieren una más rápida escalación de los medicamentos y de la combinación de los mismos de acuerdo con el nivel de A1c y de la individualización del paciente. La ADA define como control glucémico una A1c < 7% y el ini-


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cio con cambios en el estilo de vida y metformina; en las guías de tratamiento del American College of Endocrinology (ACE) y la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) la meta de control glucémico es de 6.5% y se indica iniciar el tratamiento en forma más agresiva dependiendo del nivel de A1c. Nosotros recomendamos utilizar las guías de la AACE para iniciar un tratamiento con niveles más bajos de A1c, pero también recomendamos la meta de la ADA de la A1c v 7%, de acuerdo con las recomendaciones individuales del cuadro 4–1.

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Paciente con nivel de A1c de 6.5 a 7.5% Como se sabe, desde el mes de julio de 2009 se agregó la A1c como diagnóstico de DM, por lo que tomamos estos valores para iniciar nuestra recomendación de tratamiento. Es importante recalcar que todos los pacientes deben tener un programa de alimentación y de ejercicio individualizado. Para este tipo de pacientes se recomienda la monoterapia, exceptuando las sulfonilureas y las meglitinidas, debido a su riesgo mayor de hipoglucemia e incremento de peso, sobre todo ante dichos valores de A1c. Gracias a su eficacia y seguridad, la metformina es la piedra angular del tratamiento en este grupo de pacientes, a menos que exista una contraindicación, como enfermedad renal o hepática, intolerancia gastrointestinal o riesgo de acidosis láctica. Las tiazolidinedionas están indicadas en los pacientes con una clara evidencia de resistencia a la insulina o de síndrome metabólico, y en los pacientes con hígado graso no alcohólico; este grupo de medicamentos requiere varias semanas para alcanzar su máximo beneficio. Los inhibidores de la DPP–4 son seguros; a diferencia de las sulfonilureas y las meglitinidas, no tienen el riesgo de incrementar el peso o producir hipoglucemia. Los análogos del GLP–1 estarían indicados en pacientes con sobrepeso y obesidad; ya que 30% de los pacientes presentan una considerable pérdida de peso y disminución de la glucosa posprandial, se debe tener en cuenta que los eventos adversos gastrointestinales son transitorios y que es necesaria una aplicación subcutánea dos veces al día. Si después de seis semanas el paciente no llega a la meta glucémica señalada en el cuadro 4–1, se debe iniciar con un tratamiento dual con medicamentos con mecanismos complementarios, excepto en caso de que se haya decido iniciar el tratamiento con tiazolidinedionas, ya que su efecto se obtiene a largo plazo, por lo que su evaluación sería hasta 10 semanas después de haberlo iniciado y no antes. Las combinaciones de hipoglucemiantes que incrementan la secreción de insulina, por ejemplo, las sulfonilureas y las meglitinidas, con hipoglucemiantes


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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 4)

que disminuyen los requerimientos de insulina, como la metformina, han sido muy estudiados y sus beneficios han sido validados; las nuevas terapias, como los análogos de GLP–1 o los inhibidores de la DPP–4, producen secreción y producción de insulina sin el riesgo de hipoglucemia, lo cual las convierte en fármacos de elección para ser combinados con sensibilizadores de insulina tipo metformina o tiazolidinedionas; sin embargo, aún se está espera de más estudios sobre estas combinaciones.

Paciente con nivel de A1C mayor de 7.6 a 9 Si el paciente no ha logrado las metas o presenta un nuevo incremento en los niveles de A1c, o es de reciente diagnóstico, se recomienda iniciar con una terapia dual, con la combinación de agentes orales con diferentes mecanismos de acción, o agregar insulina más el tratamiento actual, o bien un régimen con insulina sola, sobre todo cuando el paciente se encuentra sintomático, con pérdida de peso no deseada y cetosis.

Combinaciones de hipoglucemiantes Metformina + sulfonilureas. Esta combinación ha sido la más estudiada (doble efecto: incremento de la secreción de insulina y disminución de la producción de glucosa hepática) y es la más empleada en México, incluso se cuenta con medicamentos con la mezcla preparada en diferentes dosificaciones; su principal desventaja de riesgo es la hipoglucemia que genera. Metformina + meglitinidas. Esta combinación puede ser útil en pacientes que tienen un horario variable de alimentación, ya que las meglitinidas tienen un periodo muy corto de acción y se utilizan principalmente en casos de hiperglucemia posprandial; su principal desventaja es su alto costo. Metformina + análogo GLP 1 (exenatida o liraglutida). Esta combinación tiene ventajas en pacientes con obesidad debido al efecto de ambos fármacos en la pérdida de peso y una saciedad temprana; sin embargo, ambos presentan efectos adversos gastrointestinales y el uso inyectable de análogo de GLP–1 le podría conferir una menor adherencia terapéutica. Metformina + inhibidores de DPP–4. Esta combinación tiene la ventaja de que se administra por vía oral, con mejor aceptación por parte del paciente y con una posología de dos veces al día; se cuenta con combinaciones fijas en diferentes presentaciones para incrementar la adherencia al tratamiento. Metformina + acarbosa. Esta combinación pudiera ser efectiva en pacientes con hiperglucemia posprandial; sin embargo, ya que ambos medicamentos tienen


¿Es un paradigma el tratamiento actual de la diabetes mellitus tipo 2?

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efectos colaterales en el tracto gastrointestinal, dichos efectos pudiesen ser potenciados, por lo que se cuenta con otras combinaciones que pueden ofrecer el mismo efecto terapéutico sin estos efectos colaterales. Tiazolidinedionas + meglitinidas. A la fecha se han llevado a cabo dos estudios; uno que utilizó la combinación de rosiglitazona de 8 mg/día + repaglinida de 2 mg/día, y que ha demostrado una reducción de la A1c de 1.5%, y otro que utilizó la pioglitazona de 30 mg/día + repaglinida de 2 mg/día, con una disminución de la A1c de 2.2%. Tiazolidinediona + sulfonilurea. Se debe pensar en esta combinación en los casos en los que se tenga una marcada resistencia a la insulina. Las contraindicaciones para utilizar esta combinación incluyen enfermedad hepática preexistente o alteración de las pruebas de función hepática, insuficiencia cardiaca congestiva y edema periférico.

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Insulina En este grupo de pacientes también se recomienda una sola aplicación de insulina de acción intermedia (NPH/lenta) o de larga acción (glargina), en dosis de 0.2 UI/ kg/día),13 o bien 10 UI por vía subcutánea al momento de acostarse, con ajustes cada tres días hasta alcanzar las metas glucémicas de ayuno. Si la glucosa de ayuno logra la meta, se mantiene la misma dosis; si está por debajo de las metas, hay que disminuir de 2 a 4 UI de acuerdo con el nivel de la hipoglucemia; si la glucosa está por arriba de las metas por cada elevación de 20 mg/dL, hay que incrementar 1 UI subcutánea, por ejemplo, con glucosa de ayuno de 170 mg/dL se aumentan 2 UI de la dosis basal. De igual forma que en el grupo anterior, en los pacientes que no consiguen metas de control durante los periodos de evaluación se indica la agregación de un tercer fármaco oral o insulina con cambio de régimen con terapia dual o intensiva.

Paciente con niveles de A1C > 9 En este grupo de pacientes la terapia se inicia con un triple grupo de tratamiento o con insulina agregada a los hipoglucemiantes orales o un esquema que incluya sólo insulina. En este grupo se incluyen también los pacientes con niveles de glucosa de ayuno > 250 mg/dL o muestra al azar > 300 mg/dL o cualquier nivel de A1c con síntomas (poliuria, polidipsia o pérdida de peso); se debe iniciar con insulina en esquema de terapia intensiva con las cinco diferentes formas de uso explicadas en la sección de insulina.


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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 4)

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5 ¿La hemoglobina glucosilada es un parámetro de control o de diagnóstico?

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Héctor García Alcalá

En un libro de controversias sobre diabetes es inevitable incluir una apartado acerca de uno de los temas de mayor polémica en el manejo de la glucosa: el uso de la hemoglobina glucosilada (HbA1c). Debido a lo cuestionable del término “hemoglobina glucosilada”, que más de una vez ha sido mencionado como inapropiado, y a que el término “hemoglobina glicada” casi nadie lo utiliza, creo que no habrá objeción en utilizar HbA1c en el resto del texto. La HbA1c es el producto de la unión no enzimática de una molécula de glucosa a los grupos N terminal lisina y valina de la cadena b de la hemoglobina A. La reacción química que concluye con la glucosilación de hemoglobina A es un proceso de dos pasos: el primero consiste en una reacción reversible que concluye con la formación de un aldehído (pre–HbA1c, base Schiff), la cual es seguida por un rearreglo intramolecular que lo convierte en una ketamina estable (reacción Amadori), la cual es irreversible.1,2 Debido a que la membrana de los eritrocitos es permeable a la glucosa, la HbA1c refleja la glucemia dentro de los 120 días previos (probablemente la mayor influencia ocurre entre 8 y 10 semanas previas). Para calcular el promedio de la glucosa de acuerdo con el nivel de HbA1c se utiliza la siguiente fórmula: promedio de glucosa (mg/dL) = 28.7 x HbA1c – 46.7.3 Se sabe que el promedio de glucosa determinado uno, dos y tres meses previos a la toma de la HbA1c afecta 50, 40 y 10%, respectivamente, el valor final de la HbA1c.1 Este capítulo se centrará en las dos áreas en las que el uso de la HbA1c es el centro de atención: como método para diagnóstico de diabetes y como medida para determinar el control glucémico. 53


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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 5)

Cuadro 5–1. Criterios para diagnóstico de diabetes y grupos de riesgo Categoría Diabetes

Grupos de riesgo

Criterio HbA1c w 6.5%* o glucemia en ayuno w 126 mg/dL* o glucemia w 200 mg/dL 2 h después de tomar 75 mg de glucosa anhidra* o glucemia w 200 mg/dL en una determinación al azar Glucosa alterada en ayuno: glucemia w 100 mg/dL y < 126 mg/dL Intolerancia a la glucosa: glucemia w 140 mg/dL y < 200 mg/dL HbA1c 5.7 a 6.4%

* La Asociación Americana de Diabetes recomienda que estos resultados deben ser confirmados en una prueba posterior.

LA HBA1c COMO MÉTODO PARA EL DIAGNÓSTICO DE DIABETES El reconocimiento de que un gran número de pacientes con diabetes desconocen que padecen la enfermedad ha obligado a desarrollar nuevos criterios para identificar a un mayor número de personas en la etapa más temprana posible. Así, parecía que era cuestión de tiempo la aceptación de la HbA1c como parte del criterio diagnóstico. En enero de 2010 se publicaron los criterios para identificar por medio de la HbA1c a pacientes con diabetes y a los que constituyen un grupo de riesgo (cuadro 5–1).4 La idea de incluir a la HbA1c para identificar pacientes con diabetes no es nueva;5 su llegada como parte de los criterios diagnóstico se basó en gran medida en los avances en los programas de estandarización de la prueba en EUA, en la que se refiere que 99% de los laboratorios utilizan un método certificado por el National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) (http://www.ngsp. org/). Diversos estudios han demostrado que la glucemia en ayuno no es un método superior al de la HbA1c para diagnóstico de diabetes, debido principalmente a que tiene una mayor variación día a día (14 vs. 2%), la cual se traduce tomando 95% de intervalo de confianza en una dispersión de 103 a 149 mg/dL para una determinación en ayuno de 126 mg/dL.6,7 El nivel de HbA1c w 6.5% que se seleccionó para definir la presencia de diabetes se basó en los resultados del NHANES III,7–9 en los cuales se encontró que el promedio de HbA1c en la población fue de 5.17%, con una desviación estándar de 0.45%. El nivel de HbA1c de 6.5% está un poco debajo de tres desviaciones estándar arriba del promedio. Cuando se compara este nivel de HbA1c contra los


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¿La hemoglobina glucosilada es un parámetro de control o de...

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criterios de glucosa aceptados para definir la diabetes (cuadro 5–1) se encuentra que tiene una sensibilidad de 43 a 44% y una especificidad de 99.6%. Cuando el nivel de HbA1c es muy elevado (> 7%) probablemente la confirmación no sea necesaria, aunque debido a la variabilidad en las pruebas en México se debe considerar la repetición de la prueba junto con una prueba de tolerancia oral a la glucosa, en especial si el paciente no tiene datos francos de hiperglucemia o sus niveles de glucosa no corresponden con el de la HbA1c. En caso de tener una primera HbA1c de 6.5 a 6.9% la recomendación es repetir la prueba y realizar una prueba de tolerancia oral a la glucosa, con lo cual se protegería al paciente de un sobrediagnóstico de la enfermedad. Lo que al final parece que será una solución ante la sospecha de diabetes es la solicitud de una prueba de tolerancia oral a la glucosa y HbA1c al mismo tiempo, lo cual incrementa las probabilidades de diagnóstico. La HbA1c no debe ser considerada como un método diagnóstico que sustituya a los actuales; se debe adicionar a los ya existentes, ya que la combinación de criterios (glucemia en ayuno, glucemia dos horas después de una carga de glucosa anhidra y HbA1c) disminuirá la probabilidad de un resultado falso negativo. Hay diversos estudios que han descrito la falta de correlación entre la prueba de tolerancia a la glucosa (considerada en este momento como el estándar de oro) y la HbA1c w 6.5% para el diagnóstico de diabetes. En el estudio Rancho Bernardo10 se encontró una baja correlación entre ambas pruebas; 85% de los pacientes con HbA1c w 6.5% fueron clasificados como no diabéticos por la prueba de tolerancia a la glucosa, de los cuales 34% fueron catalogados como normoglucémicos. En contraste, se encontró que 1.8% del total del grupo en estudio (n = 2 107 adultos sin diabetes conocida) tenían cualquier grado de retinopatía y que, de ellos, 40% tenían HbA1c w 6.5 y ninguno presentaba diabetes por prueba de tolerancia a la glucosa. Gracias a resultados como el anterior se ha propuesto que el mejor nivel de HbA1c sea de 6.1%, incluso se ha llegado a proponer que sea de 5.8%.9 También se han mencionado algunos aspectos prácticos a favor del uso de la HbA1c para el diagnóstico de diabetes; el primero de ellos indica que el resultado no se afecta si el paciente no tiene el ayuno de ocho horas requerido para la determinación de la glucosa y puede ser determinada a cualquier hora. El segundo aspecto es que no se ve afectada por los cambios de corto plazo en el estilo de vida, que sí pueden disminuir los niveles de glucosa en ayuno y después de una carga de glucosa. Un tercer aspecto es que se puede aplicar a gran escala en la comunidad mediante la sustitución de la glucemia en ayuno o al azar, que es el método preferido en este momento. Por último, es un método con el que están familiarizados los médicos, ya que es la forma más reconocida de conocer el grado de control de un paciente y del riesgo que tiene de presentar una complicación microvascular. El médico debe estar familiarizado con los factores que pueden afectar el resultado de la HbA1c, como son las hemoglobinopatías, el uso poco común de dosis elevadas de salicilatos y vitaminas C y E, las deficiencias graves de hierro y


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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 5)

la presencia de enfermedades que acorten la vida del eritrocito. Es muy probable que los principales factores limitantes para el uso generalizado de esta prueba en México incluyan el costo, la disponibilidad y la falta de estandarización del método.

LA HBA1c PARA EVALUAR EL CONTROL GLUCÉMICO La HbA1c se ha utilizado desde hace algún tiempo en la vida diaria y en los estudios de investigación como el método más útil para evaluar el control glucémico y evaluar el riesgo de complicaciones crónicas microvasculares y macrovasculares en los pacientes con diabetes (aunque en relación con las complicaciones macrovasculares aún hay controversia).11 A pesar de su reconocida utilidad, existen varios puntos de controversia que vale la pena discutir. El nivel de HbA1c reconocido como “control” cambia de acuerdo con la asociación que emiten la guías; así, para la Asociación Americana de Diabetes un nivel menor de 7% es suficiente para considerar que un paciente está controlado, mientras que para la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos debe ser menor de 6.5%, igual que los que establece la Federación de Diabetes.12 Esta falta de acuerdo entre las asociaciones pone de manifiesto la falta pruebas para soportar el establecimiento de un nivel seguro para prevenir las complicaciones tardías de la enfermedad y crea confusión entre los médicos acerca de cuál es el nivel al que se debe intentar llevar a los pacientes. Lo que sí queda claro es que estas metas no se pueden generalizar, ya que no se consideran apropiadas en pacientes con historia de hipoglucemia severa, expectativa de vida limitada, complicaciones microvasculares o macrovasculares avanzadas y comorbilidades graves. Quizá el grupo en el que se debe intentar llegar a este nivel de control es el de los jóvenes, con una excelente expectativa de vida, sin complicaciones y de reciente diagnóstico, especialmente de diabetes tipo 2. Otro aspecto que no se debe perder de vista es que mientras la reducción del riesgo relativo de eventos adversos es linear en un amplio rango, con la disminución de la HbA1c la reducción del riesgo absoluto disminuye conforme los niveles de HbA1c se reducen. Por lo tanto, el beneficio es mayor al disminuir la HbA1c de 9 a 8% que de 8 a 7%. Además, los resultados del United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) sugieren que el beneficio de disminuir la HbA1c de 7.9 a 7% es del doble en los individuos de 45 a 54 años de edad que en los que tienen entre 55 y 64 años, y cinco veces mayor que en los individuos de 65 a 74 años al momento del diagnóstico. El médico y el paciente deben también saber que el beneficio del control glucémico es duradero y que los pacientes que logran un adecuado control durante un


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¿La hemoglobina glucosilada es un parámetro de control o de...

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tiempo prolongado tienen una “protección” que perdura a través del tiempo sin importar que su control no sea tan bueno,13 así como reconocer que para obtener un beneficio se debe mantener el control durante un tiempo prolongado y no sólo llegar una vez a la meta. El número de pacientes que logran llegar al control y mantenerse en esa meta es bajo, incluso la mayoría de los pacientes altamente seleccionados que participan en estudios clínicos no logran llegar y mantenerse en las cifras establecidas como control, por lo que los resultados de estos estudios no se pueden generalizar en población general que tienen otras comorbilidades médicas y psiquiátricas. Dado que el porcentaje de pacientes que alcanzan el control y se mantienen en él es bajo, en la ciudad de México se estudia el porcentaje de pacientes que logran cumplir por lo menos una vez las metas de control, de acuerdo con la Asociación Americana de Diabetes, en un periodo de tres años de seguimiento. El porcentaje fue sorprendentemente elevado: al menos 80% tuvieron en una ocasión HbA1c < 7%; sin embargo, el porcentaje que mantuvo este nivel durante más de 80% del seguimiento fue de sólo 21%.14 Aunado a las controversias anteriores (falta de unanimidad en los niveles de HbA1c considerados como “control” por las diferentes asociaciones, la baja tasa de éxito aun en estudios bien controlados y la baja aplicabilidad de los resultados de ensayos clínicos debido a su duración y alta selección de pacientes), se debe reconocer que el nivel de HbA1c no explica por completo el riesgo de presentar complicaciones. En una revisión reciente se propone que sólo 11% del riesgo de retinopatía se explica por la duración de la diabetes y los niveles de HbA1c, y que el 89% restante se explica por otros factores independientes de la HbA1c.15 Además de las controversias mencionadas, siempre se debe tomar en cuenta el método con el que se realiza la determinación de HbA1c, ya que a pesar de que entre los diferentes métodos exista una correlación estadísticamente significativa su capacidad para identificar pacientes controlados o no puede ser muy diferente.16 El porcentaje de pacientes que pueden ser considerados como controlados (HbA1c < 7) por un método cuando en realidad se encuentran descontrolados puede ser de hasta 23%.

CONCLUSIONES 1. La HbA1c se debe considerar como una herramienta útil para identificar a los pacientes con diabetes o en riesgo de padecerla. Los médicos que tienen a su cargo la identificación temprana y el tratamiento de pacientes diabéticos deben estar familiarizados con los niveles de HbA1c establecidos para este fin.


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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 5)

2. La HbA1c es el mejor método para evaluar el control glucémico en los pacientes diabéticos; sin embargo, hay que reconocer que las metas de control no son generalizables. 3. La metodología de medición y la estandarización son una parte crítica para poder interpretar correctamente la HbA1c.

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¿La hemoglobina glucosilada es un parámetro de control o de...

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Controversias en medicina interna. SĂ­ndrome metabĂłlico (CapĂ­tulo 5)


6 Controversias en el control de la glucemia posprandial María Gabriela Liceaga Craviotto

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INTRODUCCIÓN La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una enfermedad crónica y progresiva que representa una serie de trastornos metabólicos heterogéneos, debida a la presencia de diferentes grados de resistencia a la insulina y disminución progresiva del número de células b, además de su baja respuesta al estímulo con glucosa, hiperinsulinismo dependiente de proinsulina, disminución del contenido de insulina en la célula beta, aumento de gránulos inmaduros en la célula beta, aumento del volumen de células alfa y aumento de la secreción de glucagón, entre otros. Las enfermedades vasculares (cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular (EVC) y enfermedad arterial periférica) son altamente prevalentes en el paciente con diabetes mellitus y son causa de 60 a 80% de las muertes relacionadas con esta enfermedad. En el paciente con DM2 se incrementa de 2.5 a 3 veces la presencia de infarto agudo del miocardio (IAM), en comparación con quienes no la padecen; la mortalidad asociada con un IAM es del doble en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.1 En las etapas iniciales del desarrollo de DM2, la primera fase de la liberación de insulina en respuesta al consumo de alimentos se encuentra alterada, lo cual se manifiesta como hiperglucemia posprandial. La hiperglucemia relacionada con las comidas contribuye aún más a aumentar la resistencia a la insulina y la disminución de la producción por la misma.2 El objetivo del control de la glucemia en el tratamiento de la diabetes mellitus siempre ha sido normalizar la glucosa plasmática en ayuno; cada vez más datos 61


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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 6)

15

Ayuno (periodo nocturno)

Posprandial (periodo diurno)

14 13 12 11

11.5



10 

9



8

10.0



8.4 4.4

7 6



Mañana

0.7

5 0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22 24

Figura 6–1. Monitoreo de 24 h de glucosa en cinco grupos de pacientes con diabetes tipo 2. : HbA1c < 6.5%; : HbA1c > 6.5% a < 7%; : > 7% a < 8%; : > 8% a 9%; : > 9%. Tomada de: Monnier L et al.: Diabetes Care 2007.

indican que la modulación de los niveles posprandiales de glucosa en plasma desempeña un papel importante en el control glucémico en general. Los niveles de glucosa posprandial se relacionan con los índices de control a largo plazo de la diabetes mellitus, como los de hemoglobina glucosilada HbA1c, las anormalidades en los lípidos séricos y el riesgo de complicaciones microvasculares y macrovasculares. Actualmente el principal objetivo en el manejo de pacientes con DM2 es el control de la glucemia en ayuno y de la hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c). En pacientes con diabetes bien controlada (HbA1c < 7% o dentro de 1% del rango normal) la hiperglucemia posprandial tiene un mayor efecto sobre la HbA1c que los niveles de glucosa en ayuno (figura 6–1).3

GLUCOSA POSPRANDIAL El estado absortivo o posprandial es el periodo fisiológico que abarca de manera general las seis horas posteriores al inicio del consumo de un alimento. La respuesta metabólica y los cambios en la homeostasis de la glucosa dependen del tipo de alimento ingerido. En condiciones normales: S La insulina secretada es directamente proporcional a la glucosa administrada.


Controversias en el control de la glucemia posprandial

63

Glucosa

mmol

20 10 0 Insulina

No diabético IGT DM no insulinodependiente

pmol

80 40 0

pg/mL

300

Glucagón

200 100 Tiempo (min) 0

60

120

180

240

300

Figura 6–2. Comportamiento de la glucosa, la insulina y el glucagón en personas con diabetes, tolerancia anormal a la glucosa (IGT) y buena salud.

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S La producción hepática de glucosa disminuye ante la presencia de insulina, la reducción de glucagón y el aumento de glucosa. S El hígado tiene una doble función, ya que produce y extrae glucosa. El mantenimiento de los niveles normales de glucosa después del consumo de alimentos requiere una adecuada secreción de insulina y de la respuesta de tejido hepático y extrahepático a la insulina secretada. Es normal que después de la ingestión de hidratos de carbono se incrementen los niveles séricos de glucosa e insulina mientras que las concentraciones de glucagón disminuyen; estas respuestas se encuentran alteradas en los individuos con intolerancia a la glucosa y diabetes (figura 6–2).4 De manera aleatoria, la Asociación Americana de Diabetes5 ha denominado glucosa posprandial a la determinación de glucosa a las dos horas del inicio del consumo de alimentos como tiempo estandarizado para evaluar las elevaciones posprandiales, hecho que han aceptado la mayoría de los organismos dedicados al análisis y estudio de la diabetes; sin embargo, diversos autores proponen la determinación de glucosa en otros momentos, ya que han encontrado una mejor correlación con daño vascular y la determinación de la HbA1c. Jovanovic propone que el nivel de glucosa posprandial a la hora es el mejor predictor de la HbA1c


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en pacientes con DM2 bien controlada.6 El consumo de comida es seguido de un rápido incremento de la secreción de insulina. Las concentraciones plasmáticas de la hormona alcanzan su punto máximo una hora después de comer, retornando después la glucemia a sus niveles habituales. En un estudio francés se demostró que en los pacientes con DM2 las concentraciones de glucosa a las dos y a las cinco horas después de las comidas eran mejores predictores de la HbA1c que las anteriores al desayuno y el almuerzo. Por lo tanto, en los pacientes con niveles elevados de HbA1c, los niveles de glucosa posprandial pueden desempeñar un papel desproporcionado en la génesis de complicaciones microvasculares y macrovasculares de la diabetes.2 Las complicaciones vasculares de la diabetes mellitus tipos 1 y 2 afectan por igual a los vasos pequeños igual que a los grandes. La microangiopatía es una consecuencia prácticamente patognomónica de los niveles acumulados de la glucemia y está relacionada con el tiempo y la magnitud de la misma. Existen pruebas de que el control de la glucosa previene o retrasa la aparición de todas la lesiones microangiopáticas (retinopatía, nefropatía y neuropatía); si bien se han identificado otros mecanismos fisiopatológicos que contribuyen a estas lesiones, la hiperglucemia por sí misma es el factor principal para su desarrollo.7 En contraste, el control estricto de la glucemia ha demostrado una modesta disminución de la tasa de IAM (16% en el Estudio Prospectivo de Diabetes del Reino Unido); se considera que acelera la velocidad de aparición de las lesiones, con un peso específico similar a otros factores mayores de riesgo independientes para enfermedad cardiovascular, como hipertensión, dislipidemias, tabaquismo y antecedentes familiares directos.8 El estado posprandial recientemente ha sido objeto de atención, debido a su relación con un aumento del riesgo cardiovascular. Se ha demostrado que las excursiones glucémicas posprandiales excesivas se acompañan de aumento en el estrés oxidativo, alteración en los lípidos y activación de los fenómenos de coagulación. Los mecanismos relacionados con las lesiones de las células endoteliales son complejos, incluyendo activación de proteincinasa (PKC), aumento de la expresión de moléculas de adhesión y de sustancias proliferativas, y disminución del óxido nítrico. Algunos estudios epidemiológicos indican que las alteraciones en los niveles de glucosa posprandial se relacionan significativamente con enfermedad cardiovascular. En las personas sanas, los mecanismos que regulan el balance del ingreso de nutrientes son necesarios para la homeostasis de la glucosa sanguínea.9 La elevación de glucosa posprandial se asocia con hiperinsulinemia posprandial, niveles más altos de triglicéridos, quilomicrones, remanentes de quilomicrón y ácidos grasos libres en plasma. El incremento en las concentraciones de ácidos grasos libres se asocia con disfunción endotelial, mientras que los niveles altos de triglicéridos se asocian con una disminución de colesterol unido a lipo-


Controversias en el control de la glucemia posprandial

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proteínas de alta densidad (HDL) y predominio de partículas pequeñas y densas de colesterol unidas a lipoproteínas de baja densidad (LDL).

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CONTROVERSIAS EN EL CONTROL Por un lado, existen pruebas de una fuerte correlación entre los niveles elevados de glucemia posprandial y el desarrollo de complicaciones vasculares, y se han demostrado, tanto in vitro como in vivo, las alteraciones en la función de la célula endotelial en presencia de hiperglucemia crónica y aguda; las células endoteliales presentan cambios degenerativos, aumenta la proliferación de células endoteliales y se incrementa la expresión de factores de coagulación. Los resultados de varios estudios que intentan estratificar a los pacientes diabéticos con una mayor posibilidad de presentar un evento cardiovascular han encontrado que la hiperglucemia posprandial es un predictor independiente de enfermedad cardiovascular. En el paciente con DM2 es frecuente diagnosticar enfermedad vascular al inicio del diagnóstico de la diabetes, a diferencia del paciente con diabetes tipo 1, por lo que la patogénesis de la enfermedad metabólica y vascular en la DM2 se inicia mucho tiempo antes de que se realice el diagnóstico.7 Es un hecho que la aterogénesis en estos sujetos se inicia muchos años antes de que puedan ser reconocidas las alteraciones clínicas evidentes, de ahí la importancia de identificar a los grupos de riesgo. En el estudio de intervención en diabetes (DIS) se buscó intencionadamente la presencia de predictores independientes de enfermedad aterosclerosa y mortalidad. Dieciséis centros de atención en Alemania siguieron durante 11 años una cohorte de pacientes, encontrando factores de riesgo para infarto: hipertensión arterial (p < 0.01), hipertrigliceridemia (p < 0.07) e hiperglucemia posprandial (p < 0.05), además de incremento en la incidencia de IAM, en comparación con los pacientes no diabéticos. Los niveles de glucosa posprandial también demostraron ser un factor de riesgo independiente de mortalidad en los pacientes con DM2 de reciente detección (p < 0.01).10,11 El Estudio del Corazón, en Honolulú, reportó una correlación de enfermedad coronaria con los niveles de glucosa medidos una hora después de una carga de 50 g de glucosa, con un incremento de dos veces en la incidencia de IAM y muerte súbita.12 El estudio Islington Diabetes Survey reportó una incidencia de 17% para IAM en personas diabéticas con glucosa posprandial de dos horas entre 120 y 180 mg/ dL, en comparación con 9% en las personas con niveles por debajo de 120 mg/ dL.13 El estudio Oslo encontró que la glucosa posprandial era un factor predictivo de EVC en pacientes diabéticos con un incremento de 13% por cada 18 mg/dL de glucosa posprandial elevada.14


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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 6)

El estudio Hoorn documentó que la glucosa posprandial es un factor de riesgo independiente para enfermedad vascular periférica.15 El estudio HEART2D, diseñado para examinar el efecto de la glucosa posprandial y la mortalidad cardiovascular, no demostró en el análisis preliminar un efecto benéfico con respecto al tratamiento convencional para el primer evento. En cuanto a la prevención secundaria, no se alcanzaron las metas de control, debido a que el comité consideró que los pacientes eran de alto riesgo para desarrollar hipoglucemia; sin embargo, se evidenció que la glucosa posprandial tiene un mayor poder predictivo que los niveles de glucosa de ayuno.16 El estudio epidemiológico DECODE (Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe) demostró que la glucosa posprandial es un factor de riesgo independiente para las enfermedades cardiovasculares, por encima de la glucosa sanguínea de ayuno; el valor de la glucosa plasmática que incrementó el riesgo fue de 140 mg/dL dos horas después de una carga de glucosa de 75 g. El Colegio Americano de Endocrinología utiliza este punto de corte (140 mg/dL) para el control posprandial de la diabetes gestacional, con reportes favorables.17 Por otro lado, los resultados de tres ensayos recientes —Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD),18 Action in Diabetes and Vascular Disease (ADVANCE)19 y Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT)—20 parecieran sugerir que no siempre los niveles de glucosa más bajos son mejores. El objetivo de estos tres ensayos clínicos controlados aleatorizados fue determinar si la reducción de la glucosa en sangre (HbA1c) a niveles normales o casi normales disminuía la presencia de eventos cardiovasculares. En el estudio ACCORD se presentó un incremento de la mortalidad en el grupo de control intensivo, por encima del número de muertes en el grupo de terapia convencional, motivo por el cual el estudio se interrumpió. En el estudio ADVANCE no se encontró aumento de la mortalidad en relación con el tratamiento intensivo; sin embargo, el análisis preliminar tampoco ha demostrado una reducción de las tasas de eventos macrovasculares en el tratamiento intensivo. En el estudio VADT tampoco hubo diferencias en cuanto a los eventos macrovasculares, al comparar el tratamiento intensivo con el convencional. A la luz de estos estudios, cuyos resultados fueron publicados muy cercanos en tiempo, parecería que no tiene sentido un control estricto de la glucosa para disminuir los eventos producidos por macroangiopatía; sin embargo, el análisis detallado de los estudios demuestra que la elección de la población a estudiar es heterogénea con respecto a la edad, el promedio de HbA1c y los fármacos utilizados para el control intensivo, lo cual lleva a suponer que se requieren estudios con un mayor control, para poder apoyar esta conclusión. La presencia de hipoglucemia fue un problema frecuente en los grupos de control intensivo: ACCORD con 16% en tratamiento intensivo vs. 5.1% en trata-


Controversias en el control de la glucemia posprandial

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miento convencional; sólo una muerte fue atribuida a hipoglucemia; y en ADVANCE 2.7 vs. 1.5%. En el estudio VADT se reportó que la presencia de un episodio de hipoglucemia grave tres meses antes era un factor de predisposición para un evento cardiovascular. La presencia de hipoglucemia puede provocar IAM, EVC y arritmias ventriculares, debido a que la neuroglucopenia activa el sistema nervioso simpático y la secreción de catecolaminas, provocando inestabilidad de la placa ateromatosa; asimismo, puede precipitar un evento macrovascular. La elección de pacientes para un control intensivo no debería incluir a los que presentan neuropatía neurovisceral, además de que se requiere una educación intensiva para reconocer de manera temprana las manifestaciones asociadas a la hipoglucemia, así como un sistema de vigilancia continua y automonitoreo.

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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 6)

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7 ¿Qué hay que hacer con la microalbuminuria? Gerardo Palafox Castelán

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INTRODUCCIÓN Las enfermedades renales son un problema de salud pública en expansión, debido a la incidencia de la enfermedad renal crónica (ERC), que se incrementan conforme la población envejece. Se requiere la valoración precisa de la función renal mediante estudios de laboratorio, imagen y patología que permitan reconocer la causa precisa de la enfermedad renal y su gravedad, con la finalidad de prevenir su deterioro y progresión. Las principales causas de la microalbuminuria o la macroalbuminuria son la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y la hipertensión arterial.1 La nefropatía diabética aparece en 25% de los pacientes con DM2 en EUA y es responsable de 50% de las nefropatías en fase terminal.2 En México la diabetes representó la principal causa de mortalidad en 2005, la cual fue de 13.6% con más de 67 000 defunciones; se estima que alrededor de 30% de los pacientes con diabetes fallecen por ERC y que la diabetes es la primera causa de ERC en México.3 Se han buscado diferentes marcadores inflamatorios que se correlacionen con el riesgo elevado de eventos coronarios agudos y que sean predictores de la presencia de placas vulnerables. Dichos marcadores estudiados son la proteína C reactiva (PCR), la homocisteína, el ácido úrico, las hidroperoxidasas, las mieloperoxidasas, etc.4,5 Otro marcador importante del riesgo cardiovascular en los pacientes con síndrome metabólico es la presencia de microalbuminuria (MA). Considerando que la glomeruloesclerosis y la aterosclerosis son dos procesos de evolución paralela, diversos estudios han demostrado su asociación con disfun69


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ción endotelial, incremento del estrés oxidativo, inflamación, alteraciones en la fibrinólisis, elevación de la presión arterial sistólica y dislipidemia.5 La microalbuminuria, además de ser un marcador del incremento de la mortalidad cardiovascular, es el signo de alerta más temprano de la nefropatía diabética y de la disfunción endotelial generalizada, porque el glomérulo es una arteriola y ello implica el comportamiento del endotelio vascular y la vasculopatía aterosclerótica.6–8 En la presente revisión se define y se sugiere la extensión de los estudios que permitan conocer mejor la función renal de estos pacientes para el retardo de las complicaciones y su mejor tratamiento.

VALORACIÓN DE LA FUNCIÓN RENAL La evaluación de la función renal se debe realizar con diversos estudios que permitan identificar anomalías estructurales y funcionales, debido a que la enfermedad renal puede presentarse de manera silenciosa durante su fase temprana. Las pruebas sutiles que permitan diagnosticar anomalías leves son muy importantes, como la determinación de MA.6–9 La tasa de filtración glomerular (TFG) es el mejor estudio para conocer la capacidad de filtración del riñón; sin embargo, la variabilidad fisiológica implica que no resulta un instrumento diagnóstico útil. La National Kidney Foundation publicó en 2002 una guía para la práctica clínica y la clasificación en estadios de la función renal a través de la medición de la TFG, la proteinuria y otros marcadores de enfermedad renal. La TFG no se puede cuantificar directamente y constituye un cálculo que expresa la depuración renal de una sustancia a partir del plasma. El empleo de inulina (polisacárido de fructuosa) constituye el estándar de oro, pero implica tiempo y costos considerables, con una disponibilidad limitada, por lo que se usa con fines de investigación. El marcador de laboratorio que se utiliza con mayor frecuencia para el cálculo de la filtración glomerular es la creatinina sérica, aunque no como un valor aislado.10 La creatinina se produce a partir de creatina y fosfocreatina, que son liberados por el músculo; la eliminación de creatinina a partir de otros órganos distintos al riñón es mínima en personas sanas. La creatinina tiene un peso molecular de 113 Da; se filtra libremente por el glomérulo y se secreta a través del túbulo renal. La utilidad del estudio disminuye en casos de desnutrición, envejecimiento y enfermedad crónica. La variación diurna de la TFG, la ingestión de creatina o proteínas, las variaciones entre laboratorios y las técnicas de recolección de orina de 24 h pueden ser responsables de la variabilidad en la TFG. En la actualidad se recomienda usar una ecuación para la depuración calculada de creatinina, como la Cockroft–Gault, en la que la depuración de creatinina (CCr) se calcula de la siguiente manera:


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CCr = {(140 – edad en años) x peso corporal en kg} / 72 x Cr

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Esto se multiplica por un factor de corrección de 0.85 para las mujeres. La creatinina sérica y la recolección de orina de 24 h para calcular la depuración de creatinina no se deben utilizar en forma aislada, salvo en alguna situaciones especiales. El examen general de orina resulta de gran utilidad para detectar marcadores tempranos de enfermedad renal. Los estudios de imagen e histopatológicos apoyan el diagnóstico; con frecuencia las pruebas de función renal se utilizan para medir el avance de la enfermedad.10 La cuantificación de la MA comúnmente se realiza en la recolección de orina de 24 h; sin embargo, la NKF sugiere que no se requiere la recolección de orina durante periodos específicos y que se requiere una muestra aislada de orina, de preferencia de la mañana (para evitar las variaciones ocasionadas por la ingesta de líquidos), para calcular el cociente de excreción de albúmina/creatinina. Este indicador varía de acuerdo con el sexo, debido a la variación de la masa muscular. Los criterios para esta clasificación indican que un índice menor de 17 mg/g en hombres es normal, mientras que en las mujeres es menor de 25 mg/g. Se procesa con un densitómetro de color por refractancia espectral mediante el cual se obtiene un resultado rápido y confiable que permite interpretar la microalbuminuria en hombres en valores de 17 a 250 mg/g y en mujeres de 25 a 355 mg/g. La proteinuria clínica se define como un índice mayor de 250 mg/g en hombres y de 355 mg/g en mujeres. La recomendación actual consiste en utilizar estos métodos cuantitativos por lo menos una vez al año; en caso de detectar MA se deben llevar a cabo al menos cada seis meses.11,12

TIPOS DE NEFROPATÍA DIABÉTICA Existen dos formas diferentes de nefropatía diabética que pueden no estar presentes en el mismo tiempo. La enfermedad difusa es la forma más frecuente, caracterizada por engrosamiento mesangial generalizado y ensanchamiento de la membrana basal glomerular. La enfermedad nodular se caracteriza por grandes acumulaciones de material PAS (periodic acid–Schiff) positivo de la periferia de la corteza glomerular, con y sin hialinización de las arteriolas, casquetes de fibrina y oclusión glomerular; es más frecuente en la diabetes mellitus tipo 1 (DM1).11 En la DM2 también se pueden presentar estas lesiones; un elevado número de pacientes presentan lesiones vasculares inespecíficas y lesiones intersticiales con mínima lesión glomerular o sin ella, sin presentar microalbuminuria o proteinuria.


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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 7)

Regresión Daño a órganos blanco Prevención Factores de riesgo cardiovascular

Macroalbuminuria

Retardo Condiciones clínicas asociadas

Microalbuminuria Enfermedad renal terminal

Figura 7–1. Objetivos del tratamiento en diferentes estadios de la enfermedad renal. Microalbuminuria igual a prevención.

Progresión de la nefropatía diabética Independientemente de la forma, la nefropatía diabética puede ser “silente” durante un periodo de 10 a 15 años y habitualmente progresa en fases (figura 7–1): a. Hiperfiltración de los riñones. La hiperglucemia produce aumento del flujo sanguíneo renal, hiperfiltración y aumento de la presión glomerular. Debido a esto la tasa de filtración glomerular (TFG) puede ser 40% o más superior de la normal en las primeras fases de la enfermedad. b. Aparición de microalbuminuria. La MA se define como la eliminación de 30 a 299 mg/24 h (o de 30 a 299 mg/mg de creatinina en una muestra). Se debe estudiar en todos los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para detectar microalbuminuria en el momento del diagnóstico y posteriormente cada año mediante un cociente de albúmina–creatinina en una muestra de orina. Los resultados positivos con tabletas reactivas o con tiras reactivas se deben confirmar con otro análisis. c. Inicio de macroalbuminuria. Excreción urinaria de albúmina mayor de 300 mg/24 h o mayor de 300 mg/mg de creatinina/albúmina en una muestra. d. Disminución de la TFG. Una vez que aparece la macroalbuminuria, la función renal no tratada casi siempre disminuye a una velocidad aproximada de 1 mL/min/mes. La azotemia habitualmente comienza entre dos y tres años después de la detección de la macroalbuminuria. El deterioro de la función renal se acelera por la hipertensión simultánea. e. Progresión de la nefropatía en fase terminal. Ésta ha sido más frecuente en la DM1 que en la DM2.10–14


¿Qué hay que hacer con la microalbuminuria?

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Tratamiento S Las modificaciones en la alimentación y la dieta constituyen un elemento importante en el control de la primeras fases de la enfermedad. La restricción proteica es necesaria para evitar que disminuya la progresión de la enfermedad renal. En los estadios avanzados de la insuficiencia renal crónica se debe establecer una dieta balanceada para evitar la desnutrición y el riesgo del catabolismo. Las principales recomendaciones consisten en una dieta alta en frutas y verduras, con poco contenido de grasas saturadas; se sugiere la dieta DASH para pacientes con prehipertensión o hipertensión grado I (se recomienda en pacientes con más de 60 mL/min/1.73 m2), por sus altos contenidos de proteínas, potasio y fósforo. Los pacientes con ERC e hipertensión pueden restringir el sodio a menos de 2.4 g/día. La dieta baja en proteínas (0.6 g/kg/día) se sugiere para pacientes en estadios 4 y 5 de insuficiencia renal.15,16 S Se deben evitar los medicamentos nefrotóxicos, como los aminoglucósidos, la anfotericina B, los antiinflamatorios no esteroideos y los medios de contraste. Los pacientes con diabetes e insuficiencia renal deben evitar la metformina, debido al riesgo de acidosis láctica.17 S La importancia de los antihipertensivos y la regresión de la MA consiste en reconocer que el tratamiento de la hipertensión reduce el riesgo de enfermedad cardiovascular en pacientes con enfermedad renal al obtener cifras menores de 130/80 mmHg; si la proteinuria es mayor de 1 g, la meta debe ser inferior a 125/75 mmHg. Para lograr las metas de las cifras de presión arterial recomendadas en la mayoría de los pacientes se requieren al menos dos fármacos. La elección de antihipertensivos depende de las comorbilidades de los pacientes.18 Se ha encontrado que el uso de diuréticos en combinación con inhibidores de la ECA alcanzan las metas de presión arterial porque disminuyen el volumen extracelular y reducen el riesgo cardiovascular. Algunos estudios, como el estudio de eventos cardiovasculares en terapias combinadas en pacientes con hipertensión sistólica (ACCOMPLISH, por sus siglas en inglés), demostraron que los pacientes con hipertensión respondieron mejor al amlodipino que a la hidroclorotiazida (HCT).19,20 S En los pacientes diabéticos e hipertensos con microalbuminemia existe una fuerte evidencia de que se debe bloquear el sistema renina–angiotensina– aldosterona (SRAA) con el uso de inhibidores de ECA en combinación con otros antihipertensivos, tal como se hizo en los estudios ALLHAT (con ramipril/hidroclorotiazida), BENEDICT (con trandolapril/verapamilo), ADVANCE (con perindopril/indapamida18,19,21,22 o con algunos bloqueadores de receptores AT1 —BRA—), IDNT (con irbesartán) y RENAAL (con losartán).23–24 Recientemente apareció un nuevo medicamento que bloquea el


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eje del SRAA mediante un inhibidor directo de renina. En el estudio Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes (AVOID) se observó una disminución de 50% de la excreción de albúmina, destacando también la importancia del SRAA.25 Hay motivos de controversia en el empleo de combinaciones de inhibidores de la ECA y de BRA debido a resultados contradictorios, por lo que se está en espera de más información. La inhibición del eje del SRAA se ha asociado con malformaciones fetales. Se requiere el monitoreo de sales y la vigilancia de la hipotensión, o bien que disminuya el filtrado glomerular y se presente hipercalemia dentro de las primeras 4 a 12 semanas de iniciado el tratamiento con estos medicamentos.18 S La importancia del control glucémico en pacientes con diabetes y microalbuminuria demuestra claramente que el escaso control glucémico está asociado con el desarrollo y la progresión de la nefropatía diabética mediante alteraciones en el autocontrol tubuloglomerular, anormalidades en el metabolismo de los polioles y formación de productos finales de glucosilación avanzada. Para retardar la progresión de la falla renal hay que alcanzar metas de control glucémico con HbA1c < de 7.0% para DM2, según el estudio UKPDS, y para DM1, según el DCCT. Estos estudios demostraron que el control intensivo de la glucosa redujo los eventos microvasculares (incluyendo la MA) en los pacientes diabéticos de reciente diagnóstico.26,27 Los estudios Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) y Action in Diabetes and Vascular Diseases Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) han sido el centro de discusiones, debido a que en las poblaciones diabéticas de varios años de evolución intentaron disminuir la HbA1c a 6.0 y 6.5%, respectivamente; sin embargo, el estudio ACCORD fue suspendido, dado que en el grupo de control intensivo se observó un incremento de la mortalidad superior a la del grupo control y no permitió valorar conclusiones, mientras que la ADVANCE sí alcanzó los objetivos y observó apenas resultados significativos a favor de evitar complicaciones macrovasculares (muerte, infarto del miocardio o enfermedad vascular cerebral). No obstante, los mejores resultados se presentaron en cuanto a la regresión de la macroalbuminuria y la microalbuminuria en el brazo de control glucémico, aunque fueron muy relevantes en la combinación de resultados con el brazo antihipertensivo con perindopril/indapamida.28,29 Estos estudios permiten observar que para alcanzar una disminución de hemoglobina glucosilada (HbA1c) entre 6.5 y 7.0% se debe pensar en antidiabéticos orales que provean insulina, como las sulfonilureas, las glinidas o la insulina misma,30 o bien en medicamentos que mejoren la sensibilidad a la insulina, como las TZD y la metformina, agregando a los antidiabéticos medicamentos prometedores, como son los análogos de incretinas, los inhibidores de DPP–IV y otros más


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que se encuentran en investigación y pronto estarán disponibles para evitar las complicaciones de la diabetes, incluido el daño renal.31,32 S Anemia. En algunos pacientes se declinan o precipitan las complicaciones de microalbuminuria con la presencia de anemia y disminución de la síntesis de eritropoyetina. La anemia crónica se asocia con disminución de la calidad de vida, hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI) y complicaciones cardiovasculares. Estos pacientes pueden tener anemia normocítica o normocrómica y un recuento bajo de reticulocitos. La valoración de estos pacientes requiere una BH completa, niveles séricos de hierro, capacidad de unión a hierro, porcentaje de saturación de transferrina y niveles séricos de ferritina.32 Los pacientes con deficiencia de hierro pueden presentar hemorragias gastrointestinales. Evitar la mortalidad de estos pacientes requiere el mantenimiento de dosis suficientes de eritropoyetina para corregir la anemia y procurar niveles de hemoglobina de 11 a 12 g/dL. Se deben proporcionar suplementos de hierro por vía oral o intravenosa para mantener una saturación de transferrina mayor de 20% y niveles séricos de ferritina mayores de 100 ng/mL.34 S Es importante el tratamiento de los factores de riesgo, especialmente en los pacientes con macroalbuminuria, que tienen un riesgo elevado de progresar a enfermedad renal terminal, así como las modificaciones en las recomendaciones en el estilo de vida (figura 7–2). Cada vez existen más pruebas de que para modificar los factores de riesgo cardiovasculares se debe corregir la dislipidemia, además de tratar la hipertensión arterial y la diabetes.35 El panel de expertos de KDOQI recomiendan el uso de las guías del Panel para el Tratamiento del Adulto III (APTIII) en los estadios 1 a 4 de la insuficiencia renal, que llevan a un colesterol LDL < 100 mg/dL en tres meses; el uso de fibratos sirve para la hipertrigliceridemia y el uso de niacina para elevar el colesterol HDL en caso de persistencia en su disminución, pero únicamente cuando sea tolerado por los pacientes.36,37 Las intervenciones para retrasar la progresión de nefropatía diabética incluyen el control estricto de la glucemia y de la presión arterial, así como la administración de un inhibidor de la ECA o BRA; posteriormente surge la restricción proteica (< 0.8 g/kg de peso corporal/día) con el inicio evidente de la nefropatía. Se deben someter a monitoreo los pacientes que reciben inhibidores de la ECA o BRA para detectar hiperpotasemia y azotemia. Estos fármacos están contraindicados durante el periodo previo a la gestación y durante el embarazo. El objetivo del tratamiento, particularmente cuando hay MA, consiste en reducir la concentración urinaria de albúmina hasta el intervalo normal. Se pueden utilizar calcioantagonistas no dihidropiridínicos y betabloqueadores en pacientes que no tole-


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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 7)

Gravedad de la hipertensión Riesgo renal y cardiovascular Restauración del daño CV y renal Estadios de enfermedad renal Estimación FGR mL/min 1.73 m2

Prevención

Regresión

Estadio 1 Hiperfiltración o preservación GFR

Estadio 2 Mitad de la función renal

150 120

90

Estadio 3 Moderada en la función renal 60

Estadio 4 Severa en la función renal

Estadio 5 Enfermedad renal terminal

30

15

0

Hiperfunción

Creatinina sérica Microalbuminuria Macroalbuminuria

Figura 7--2. Evolución de la hipertensión, el riesgo CV, la microalbuminuria, la macroalbuminuria y los estadios de la enfermedad a la insuficiencia renal crónica a partir de FGR (filtrado glomerular).

ren los inhibidores de la ECA/BRA. Se recomienda la derivación al nefrólogo de los pacientes con TFG < 60 mL/min/1.73 m2; sin embargo, en diferentes partes del mundo la cantidad de estos especialistas resulta insuficiente para atender y prevenir la falla renal en estadios intermedios y finales, por lo que los especialistas en medicina interna son los mejor calificados para atender a estos pacientes. Se le debe indicar a los pacientes que notifiquen rápidamente cualquier síntoma de infección urinaria (disuria, polaquiuria, hematuria, fiebre, escalofríos y dolor/ presión en el flanco o en la zona baja del abdomen), así como que se mantengan en estado de alerta ante síntomas de nefrolitiasis, obstrucciones de uretra o prostatismos.38

CONCLUSIONES La microalbuminuria es un signo de riesgo cardiovascular y un predictor de progresión de enfermedad renal en pacientes con diabetes mellitus o hipertensión


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¿Qué hay que hacer con la microalbuminuria?

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arterial, o ambas (figura 7–2). En la presente revisión se sugirió la extensión de los estudios que permitan conocer mejor la función renal de estos pacientes. Acerca del manejo de la presión arterial son claros los beneficios de individualizar las cifras de presión arterial en la población general a menos de 140/90 mmHg, en pacientes con diabetes mellitus a menos de 130/80 mmHg y en los pacientes con enfermedad renal (proteinuria mayor de 1 g) a menos de 125/75 mmHg; también queda claro que la mayoría de los pacientes requieren la combinación de antihipertensivos, principalmente los que bloquean en cualquier momento el SRAA. Existen controversias en cuanto a los medicamentos que se van a utilizar, dado que los grupos de antihipertensivos que mejoran la microalbuminuria y la enfermedad renal son los inhibidores de la ECA y los BRA; con los primeros se han observado los mejores resultados en la reversión de la progresión de la MA, específicamente en los estudios de los pacientes con DM2. Sin embargo, los medicamentos que reportan una mejor sobrevida por enfermedad cardiovascular, incluida la enfermedad vascular cerebral, son los BRA. No hay que dejar de considerar las combinaciones con otras clases terapéuticas de antihipertensivos cuando la combinación de dos medicamentos no es suficiente para alcanzar las metas. Las combinaciones con IECA y BRA tienen resultados que aún se encuentran en debate o análisis. Acerca de la diabetes tipo 2 de reciente diagnóstico, queda muy claro el beneficio del control metabólico intensivo, dado que disminuye el riesgo de complicaciones macrovasculares (muerte, infarto del miocardio y enfermedad vascular cerebral) y microvasculares (microalbuminuria, macroalbuminuria y retinopatía). Los pacientes con varios años con un mal control se incluyeron en dos estudios doble ciego, en grupos intensificados en el control metabólico cuantificado a partir de la hemoglobina glucosilada; se encontró una gran controversia en los resultados de los estudios con respecto a la mejoría del riesgo cardiovascular (estudios ACCORD y ADVANCE), lo que ha justificado la individualización de las metas de control en los pacientes dependiendo de sus factores de riesgo. Sin embargo, con respecto a evitar la progresión de la enfermedad renal, no existe duda acerca de los beneficios que ocasiona el mantenimiento del control metabólico del paciente con DM2. Otros motivos de controversia implican el conocimiento de lo que se va a utilizar para lograr el control metabólico, dado que existen estudios con sulfonilureas en los que se observa una regresión significativa de la MA (estudio ADVANCE) y existen estudios con TZD, que también mejoran los eventos de aterosclerosis y la progresión del daño endotelial; lo contrario se observa con las insulinas, con las que no existen límites para lograr el control metabólico, aunque se observan efectos angiotróficos originados por los efectos anabólicos de las hormonas del tipo de la insulina, que probablemente favorecen la aterosclerosis y se asocian con ganancia de peso.


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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 7)

Los conceptos recientes derivados de nuevos estudios dejan clara la necesidad de proporcionar tratamientos complementarios a estos pacientes, con el fin de mejorar el perfil de lípidos, el colesterol y los triglicéridos relacionados con las enfermedades del endotelio vascular y la aterosclerosis en el tratamiento o la corrección de la microalbuminuria como marcador temprano del riesgo cardiovascular o de la progresión temprana de la enfermedad renal.

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¿Qué hay que hacer con la microalbuminuria?

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8 Diabetes y embarazo. Hipoglucemiantes vs. insulina

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Carlos Ortega González

La diabetes mellitus gestacional (DMG) se define como “cualquier grado de intolerancia a la glucosa que se detecta o se diagnóstica por vez primera durante el embarazo”.1 Sin embargo, esta definición puede no ser del todo exacta, ya que puede englobar a un grupo de mujeres que quizá tengan diabetes pregestacional y no lo sepan, y que por el hecho de ser diagnosticadas durante el embarazo quedan clasificadas como portadoras de DMG. Este padecimiento suele diagnosticarse en la segunda mitad del embarazo, entre las 24 y 28 semanas del mismo, cuando los cambios hormonales propios de esta etapa condicionan un mayor grado de resistencia a la insulina. El abordaje diagnóstico de las mujeres embarazadas con riesgo de desarrollar DMG se puede hacer mediante la realización de una prueba de escrutinio o de tamiz de una hora, con una carga oral de 50 g de glucosa; en los casos en que esta prueba resulta positiva (glucosa sérica w 130 mg/dL durante una hora poscarga) se debe realizar la prueba diagnóstica, que consiste en la curva de tolerancia oral a la glucosa (CTOG), ya sea de dos o de tres horas, con cargas de glucosa de 75 y de 100 g, respectivamente. Esta modalidad se conoce como abordaje de los dos pasos; sin embargo, en ocasiones se prefiere realizar el abordaje de un paso, que consiste en realizar directamente la CTOG en cualquiera de sus variantes. Los criterios de interpretación de estas pruebas se muestran en el cuadro 8–1. Debido a la dificultad que entrañan las pruebas de escrutinio y de diagnóstico en todas las mujeres que se embarazan, durante la cuarta Conferencia/Taller de DMG, en 1998, la Asociación Americana de Diabetes (ADA) estableció catego-

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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 8)

Cuadro 8–1. Criterios de la ADA y de la OMS para el diagnóstico de DMG Ayuno (mg/dL) 1 h (mg/dL) 2 h (mg/dL) 3 h (mg/dL)

ADA (CTOG 100 g)

ADA (CTOG 75 g)

OMS (CTOG 75 g)

95 180 155 140

95 180 155 –––

126 ––– 140 –––

Para la ADA, dos o más valores alterados indican un diagnóstico de DMG (en ambas curvas). Para la OMS un solo valor alterado establece el diagnóstico de DMG.

rías de riesgo, por lo que dichas pruebas se deben realizar sólo en mujeres catalogadas como de riesgo alto, es decir, que presentan uno o más factores de riesgo para diabetes mellitus.1 A pesar de que tanto los criterios de interpretación de la ADA como los de la Organización Mundial de la Salud son utilizados mundialmente para diagnosticar a las pacientes con DMG, recientemente se cuestionó el hecho de que los primeros fueron diseñados para predecir una diabetes futura en la madre, mientras que los segundos son los mismos criterios utilizados para diagnosticar una alteración en la tolerancia a los azúcares en la población general no embarazada, sin que ninguno de los dos haya sido diseñado para identificar embarazos con riesgo incrementado de resultados adversos perinatales.2 La prevalencia de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) se ha incrementado en los últimos años, por lo que hoy es la principal causa de muerte entre las mujeres mexicanas.3 La obesidad es uno de los principales factores de riesgo para desarrollar diabetes mellitus; en México, 69% de las mujeres en edad reproductiva tienen sobrepeso u obesidad.4 Este hecho es quizá la causa de que el número de mujeres embarazadas con diabetes mellitus pregestacional o con DMG se haya incrementado; se estima que en México hay una prevalencia de 8 a 12%, la cual es mayor que en otros países.4 Las implicaciones de este padecimiento son de importancia tanto para el curso adecuado del embarazo, como para la resolución del mismo, así como para el pronóstico a futuro del binomio madre–hijo. Debido a que la población mexicana tiene un riesgo incrementado de desarrollar DM2, es necesario realizar pruebas de escrutinio y diagnóstico a todas las mujeres mexicanas que se embarazan; sin embargo, por desgracia esto muchas veces no se lleva a la práctica por diferentes factores, los cuales la mayoría de las veces no dependen de la paciente, sino del propio médico de primer contacto. La importancia de la DMG radica en que se puede asociar con resultados adversos del embarazo. La macrosomía, la distocia de hombros (con su correspondiente riesgo de lesión del plexo braquial y fractura de clavícula) y la hipoglucemia neonatal son las complicaciones graves que representan con más frecuencia. Asimismo, son comunes la operación cesárea y un mayor riesgo de preeclampsia,


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y se ha reportado la presencia de ictericia, policitemia, insuficiencia respiratoria e hipocalcemia como complicaciones neonatales, además de un aumento de malformaciones fetales y mortalidad perinatal. Estos riesgos se pueden minimizar mediante un buen control glucémico y una atención obstétrica adecuada.5,6 La exposición del feto a la hiperglucemia también puede predisponer al hijo de madre con diabetes a un fenotipo de diabetes en la vida posterior. Este hecho ha sido demostrado en estudios de seguimiento a largo plazo en descendientes de mujeres pima,7,8 en quienes los hijos de madres con diabetes pregestacional tuvieron 45% de riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 a la edad de 20 a 24 años, mientras que este mismo riesgo fue de 8.6% para los hijos de madres sin diabetes pregestacional. Asimismo, se detectó una discordancia entre los hermanos expuestos y no expuestos a la hiperglucemia materna en cuanto al riesgo de desarrollar DM2 en el futuro; este riesgo fue mayor para los hermanos expuestos, lo cual sugiere que los factores genéticos no fueron los únicos factores responsables en la incidencia de la diabetes en estos grupos.7,8 El antecedente de DMG pone a la madre en situación de riesgo para recurrencia de DMG en nuevos embarazos, así como para el desarrollo de DM2 en el futuro. Algunos datos recientes sugieren también un aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular.9,10 La hiperglucemia en la DMG suele ser leve y de muy corta duración como para afectar negativamente la salud de las mujeres. Sin embargo, a largo plazo el riesgo de desarrollo de la diabetes mellitus franca es alto en estas mujeres, oscilando entre 2.6 y 70% en estudios de seguimiento de entre seis semanas y 28 años después del parto.11 Una revisión sistemática en estudios de cohorte con ajuste de la duración del seguimiento reveló un aumento en la incidencia en los primeros cinco años después del embarazo, con una meseta después de los 10 años.12 Al menos un tercio de las mujeres con DMG muestran recurrencia en un embarazo posterior. Estas mujeres son candidatas a la prevención, principalmente si se instauran modificaciones en el estilo de vida. Alrededor de 5% de las mujeres con DMG —con índices de masa corporal (IMC) normales o bajos— pueden desarrollar diabetes mellitus tipo 1 (DM1), diagnosticada mediante pruebas positivas para anticuerpos contra células de los islotes (ICA) y anticuerpos contra la descarboxilasa del ácido glutámico (GAD).13 En estas mujeres, el diagnóstico de diabetes generalmente se hace en etapas tempranas del embarazo, por lo que la mayoría de las veces pueden mantener la normoglucemia sin el uso de insulina después de la resolución del embarazo. Así, la DM1 se debe sospechar en mujeres delgadas con DMG temprana.13 No obstante que hace ya casi 40 años que se publicaron los criterios diagnósticos de la DMG,14 y a pesar de que los riesgos asociados con la DMG son bien reconocidos, diversos grupos de investigadores han tenido opiniones divergentes en relación con el abordaje diagnóstico y el tratamiento de la DMG, ya que no pueden recomendar un escrutinio rutinario en todas las mujeres embarazadas, ha-


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cer un escrutinio selectivo basado en los factores de riesgo para DMG, no realizar ningún tipo de escrutinio o bien establecer un tratamiento adecuado con la finalidad de reducir los niveles de glucosa maternos, para disminuir los riesgos asociados con este padecimiento.15–17 Sin embargo, durante la última década se realizaron estudios importantes que demostraron que en las mujeres con DMG o con formas leves de intolerancia a los carbohidratos durante el embarazo, la intervención terapéutica reduce las complicaciones perinatales, principalmente las relacionadas con el tamaño y el desarrollo fetales.18,19 En 2008 se publicaron los resultados de un estudio acerca de la hiperglucemia y los resultados adversos del embarazo, el estudio HAPO,20 el cual fue observacional, heterogéneo, multicéntrico, multinacional y multiétnico, e involucró a casi 25 000 mujeres en el tercer trimestre de la gestación, con resultados que demostraron una asociación estrecha entre los niveles de glucosa materna y los resultados adversos del embarazo, especialmente en lo concerniente al peso del recién nacido, la frecuencia de cesáreas, la hipoglucemia neonatal y las concentraciones de péptido C en el cordón umbilical.20 Los resultados del estudio HAPO,20 aunados a los del estudio australiano de Intolerancia a los carbohidratos en mujeres embarazadas (ACHOIS)18 y a los del estudio del Instituto Nacional de Salud Infantil y del desarrollo humano,19 indican que incluso la hiperglucemia materna menos severa que la utilizada para diagnosticar la diabetes manifiesta, se relaciona con importantes afecciones clínicas perinatales y que sus efectos se pueden reducir mediante el tratamiento. Existe una fuerte evidencia sobre la relación entre los niveles elevados de glucosa materna y la macrosomía. Diversos estudios han demostrado que la decisión de tratamiento basada en los niveles de glucosa posprandial resultado en un menor número de complicaciones, sobre todo en cuanto a macrosomía.21–23 Asimismo, se ha demostrado que el manejo basado en la glucosa posprandial de una hora, en comparación con la glucosa posprandial de dos horas, presenta mejores desenlaces obstétricos. En las mujeres con tolerancia normal de la glucosa se ha demostrado una correlación positiva entre las concentraciones de glucosa posprandial de una hora y la circunferencia abdominal fetal. Por ello, el monitoreo continuo de la glucosa capilar por parte de las pacientes es de gran importancia para su control glucémico, además de que permite la detección de hipoglucemia y de hiperglucemia inesperadas. Así, siempre que sea posible, las mujeres embarazadas con diabetes se deben someter a un monitoreo de los niveles de glucosa en sangre tanto en ayuno como posprandial, de preferencia una hora después de los alimentos. En el cuadro 8–2 se muestran los diferentes criterios en cuanto a las metas de control glucémico. En términos generales, es bien aceptado que una terapia médica nutricional (TMN) adecuada es esencial en el manejo de la DMG y de la DM2, por lo que todas las mujeres con estos padecimientos deben recibir asesoramiento por parte


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Cuadro 8–2. Metas de tratamiento en mujeres con DM2 y en mujeres con DMG Ayuno ADA NICE CDA

90 a 99 mg/dL 63 a 106 mg/dL 68 a 94 mg/dL

1 h posprandial < 140 mg/dL < 140 mg/dL 99 a 139 mg/dL

2 h posprandiales 120 a 127 mg/dL – 90 a 119 mg/dL

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ADA: American Diabetes Association; NICE: National Institute of Health and Clinical Excellence; CDA: Canadian Diabetes Association.

de un nutriólogo o de un dietista especializado. El objetivo de la TMN es proporcionar los nutrientes necesarios para mantener la normoglucemia, posibilitar el incremento ponderal adecuado de la madre y permitir el crecimiento y desarrollo normal del feto.4,24 Generalmente las mujeres con diabetes pregestacional recibieron información previa sobre el tipo de TMN necesaria, por lo que la mayoría de las veces sólo requieren revisión y ajustes de sus planes de alimentación, mientras que las mujeres con DMG deben recibir por vez primera esta información; por ello es de suma importancia que la información sea lo más adecuada y precisa posible, ya que de ello dependerá en gran medida el control correcto de la paciente. En las mujeres obesas se recomienda una restricción calórica de 30 a 33%, lo cual equivale aproximadamente a 25 kcal/kg de peso real/día, sin que esta restricción represente riesgo de cetosis para la madre. Asimismo, los hidratos de carbono se deberán limitar de 40 a 45% del total de calorías en 24 h y, de preferencia, deben ser de bajo índice glucémico,4,24 lo cual evitará en gran medida las excursiones posprandiales y, por consiguiente, la posibilidad de requerir manejo con insulina, así como el riesgo de recién nacidos de talla grandes para la edad gestacional (GEG) o macrosómicos. En cuanto al uso de edulcorantes artificiales durante la gestación, a excepción de la sacarina, que puede atravesar la barrera placentaria, todos los demás se pueden utilizar con moderación. En relación con la actividad física, la mujer embarazada con diabetes o sin ella se beneficia con una cantidad moderada de ejercicio. El Colegio Americano de Ginecología y Obstetricia (ACOG) recomienda un mínimo de 30 min de ejercicio casi todos los días de la semana en las mujeres con embarazos normales, debido a que el ejercicio puede ser de utilidad en la prevención de la DMG, además de mejorar la sensibilidad a la insulina, lo cual favorece también a las mujeres con DMG o DM pregestacional, en quienes se debe considerar como un complemento útil del tratamiento. Se deben preferir los ejercicios que evitan la contracción de la musculatura abdominal.5 No obstante que la mayoría de las mujeres logran un control glucémico adecuado sólo con dieta y ejercicio, entre 30 y 40% de las mujeres con DMG presentan un padecimiento más severo, que finalmente requerirá tratamiento farmaco-


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lógico.26 La gravedad de la DMG está asociada directamente con los niveles de glucosa materna, presentando una correlación positiva y directa con el riesgo de afectación fetal. Cuando a pesar de una TMN y un plan de actividad física adecuados no es posible alcanzar las metas de control glucémico (cuadro 8–2) después de dos semanas de buen apego, es necesario implementar una intervención farmacológica adecuada para disminuir los niveles de glucosa maternos y garantizar así el desarrollo fetal adecuado, reduciendo al mínimo las complicaciones neonatales. El único esquema farmacológico aprobado hasta ahora por la Food and Drug Administration (FDA) para el control glucémico de las mujeres embarazadas con diabetes es la insulina. Diversos investigadores han intentado determinar los factores de predicción del uso de insulina para el control de la diabetes en mujeres embarazadas. Entre ellos se ha propuesto que el diagnóstico de la DMG en una edad gestacional temprana, las concentraciones de glucosa en ayuno, la presencia de obesidad, una historia familiar de diabetes o un crecimiento fetal acelerado están asociados con grados más severos de intolerancia a la glucosa. El papel de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) en la DMG sigue siendo controversial, a pesar de los intentos por correlacionar este parámetro con los resultados perinatales.27 Pocos estudios han investigado los factores de mal pronóstico relacionados con el control de la glucemia. Langer encontró una fuerte asociación entre la glucemia materna de ayuno > 105 mg/dL y las complicaciones perinatales, tales como la macrosomía fetal, la hipoglucemia neonatal, los síndromes hipertensivos y la necesidad de cesárea, concluyendo que los niveles de glucosa en ayuno por encima de este valor son indicativos de la necesidad de tratamiento inmediato con insulina.28 Además, reportó que 70% de las mujeres embarazadas con glucemia en ayuno v 95 mg/ dL logran un control glucémico satisfactorio con la TMN, mientras que sólo 30% de mujeres con glucemia en ayuno > 95 mg/dL logran niveles de glucosa adecuados con la terapia nutricional.28 Estos datos apoyan el hecho de que los niveles de glucosa de ayuno son un potente predictor de los requerimientos de insulina en las mujeres con DMG. La insulina se ha utilizado en el control de la diabetes durante el embarazo desde 1922. Desde luego que resulta ser un tratamiento esencial para las mujeres con diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y sigue siendo ampliamente considerada como el fármaco de elección para las mujeres con DM2 o DMG que no están bien controladas únicamente con los cambios en el estilo de vida.29 A pesar de que la experiencia clínica con el uso de la insulina es muy amplia, la disponibilidad de información en estudios clínicos adecuadamente realizados es limitada. Las insulinas de origen animal purificadas fueron reemplazadas con el paso del tiempo por las insulinas humanas DNA recombinantes, las cuales, desde finales de la década pasada, están siendo sustituidas por los análogos de insulina, principalmente por los de acción rápida (lispro y aspart), con el objeto de evitar las hiperglucemias pos-


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Cuadro 8–3. Farmacocinética de las insulinas humanas y los análogos de insulina Inicio de acción Insulina humana Regular o R Intermedia o NPH Análogos

0.5 a 1 h 1a3h

Lispro Aspart Glulisina Glargina Detemir

5 a 15 min 5 a 15 min 5 a 15 min 2a4h 2a4h

Pico máximo (h)

Duración de acción (h)

2a4 5a7

6 a 10 10 a 20

1 1 1 Sin pico Sin pico

4a5 4a5 4a5 20 a 24 20 a 24

prandiales inmediatas y con un menor riesgo de hipoglucemia tardía. Recientemente se reportó el uso de los análogos de acción lenta (glargina y detemir); sin embargo, la información existente es limitada y la mayoría de los pocos estudios existentes acerca del uso de glargina tienen la finalidad de mantener un nivel basal adecuado, en combinación con análogos de acción rápida, para evitar los picos posprandiales. El uso de estos análogos ha sido objeto de revisiones sistemáticas. Hasta el momento no hay datos relacionados con el uso de glulisina, el otro análogo de acción rápida, durante el embarazo. El cuadro 8–3 muestra la farmacocinética de las insulinas humanas y de los diferentes análogos de insulina.

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USO DE INSULINAS NO INMUNOGÉNICAS DURANTE EL EMBARAZO Mientras que la glucosa materna atraviesa libremente la placenta, la insulina materna no atraviesa la barrera placentaria, a menos que se una a los anticuerpos IgG, los cuales la transportan a través de la placenta. Se considera que la fetopatía diabética es el resultado de la hiperinsulinemia fetal en respuesta a la hiperglucemia materna. Sin embargo, la transferencia placentaria de los complejos insulina–inmunoglobulina también se ha asociado con macrosomía fetal en las mujeres con un control glucémico casi normal durante la gestación. Se ha señalado que la transferencia hacia el feto de la insulina unida a anticuerpos es proporcional a la concentración de insulina unida a anticuerpos medida en la madre y que, además, la cantidad de insulina unida a anticuerpos transferida hacia el feto se correlaciona directamente con macrosomía y es independiente de las concentraciones de glucemia materna.29 Otros estudios han demostrado que el mantenimiento en


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rango normal de las concentraciones de glucosa posprandial disminuye el riesgo de macrosomía mediada por glucosa; sin embargo, la reducción de los niveles de anticuerpos a la insulina no necesariamente se correlaciona con un menor peso fetal, además de que los anticuerpos para la insulina exógena no parecen influir en el peso del recién nacido. Por lo tanto, el tratamiento para normalizar las concentraciones maternas de glucosa se debería realizar con insulinas exógenas que no atraviesen la placenta.

ANÁLOGOS DE LA INSULINA DE ACCIÓN RÁPIDA Se ha demostrado que los análogos de insulina de acción rápida tienen un mejor efecto sobre el control de la glucosa posprandial, en comparación con la insulina humana regular. Existen en la actualidad tres diferentes análogos de insulina de acción rápida: lispro, aspart y glulisina. Los tres han sido obtenidos mediante la técnica del DNA recombinante, sustituyendo o eliminando uno o más aminoácidos en regiones que no afectan su unión con el receptor de la insulina. Como consecuencia, se disocian en monómeros con mayor rapidez que la insulina humana no modificada, por lo que presentan como característica principal un pico mayor y más temprano de insulina plasmática. Aunque los tres son moléculas diferentes en términos de estructura primaria, presentan similitudes farmacocinéticas y farmacodinámicas características. Los tres, al igual que la insulina humana, tienen pocas diferencias en la unión al receptor y potencia metabólica y mitogénica, no obstante que la insulina lispro muestra una afinidad discretamente mayor por el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF–1) (cuadro 8–4). Debido a sus características peculiares, estos análogos son capaces de imitar la secreción fisiológica de insulina posprandial. Además, debido a su corta dura-

Cuadro 8–4. Afinidad por receptores, potencia metabólica y potencia mitogénica de los análogos de insulina utilizados en el embarazo, en comparación con la insulina humana Tipo de insulina

Afinidad por el receptor de insulina

Potencia metabólica

Afinidad por el receptor de IGF–1

Potencia mitogénica (células de osteosarcoma Saos/B10)

Insulina humana Lispro Aspart Glargina Detemir

100 84 " 6 92 " 6 86 X18 a 46

100 82 " 3 101 " 2 60 " 3 X27

100 156 " 16 81 " 9 641 " 51 16 " 1

100 66 " 10 55 " 22 783 " 13 X11


Diabetes y embarazo. Hipoglucemiantes vs. insulina

89

ción de acción, se reduce el riesgo de hipoglucemia posprandial tardía, por lo que han demostrado su utilidad en el manejo del embarazo complicado con diabetes, al reducir en mayor medida la hiperglucemia posprandial, situación que ha tenido una mayor asociación con resultados adversos neonatales, que la glucosa de ayuno.30

Insulina lispro Algunos estudios en animales no mostraron ningún efecto deletéreo sobre la fertilidad o efectos teratogénicos en el feto después de la terapia con insulina lispro en dosis cuatro veces mayores por superficie corporal que la dosis promedio de insulina humana regular.30 Debido a su mayor afinidad por el receptor de IGF–1, en comparación con la insulina humana, existía la inquietud de que este análogo pudiera promover un mayor crecimiento fetal; sin embargo, los estudios sobre su transferencia placentaria no detectaron insulina lispro en el cordón umbilical de los recién nacidos después de su administración en las madres durante el parto y sólo se detectó una pequeña transferencia dependiente de la dosis a través de la placenta humana en embarazos a término. Algunos investigadores han relacionado el uso de la insulina lispro con progresión de la retinopatía diabética en mujeres con diabetes pregestacional, principalmente DM1; sin embargo, dicha progresión aparentemente estuvo relacionada con el descontrol glucémico de las pacientes, además de un descenso rápido en los niveles de glucosa materna con el uso de este fármaco.

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Insulina lispro y diabetes pregestacional y gestacional En el cuadro 8–5 se resumen algunos de los estudios más importantes realizados tanto en mujeres con diabetes pregestacional y gestacional que usan análogos de insulina de acción rápida, como en usuarias de insulina humana regular. Dado a que la insulina lispro es el análogo con mayor tiempo de existencia en el mercado, es del que más información se tiene en cuanto a su uso en mujeres con DMG. El primer estudio aleatorizado que evaluó el efecto del tratamiento con insulina lispro en comparación con la insulina regular durante el embarazo se realizó en 199931 (cuadro 8–5) y encontró que la mortalidad materna, los episodios de hipoglucemia en ayuno, los eventos de hiperglucemia posprandial y las concentraciones de HbA1c fueron significativamente menores en las pacientes tratadas con el análogo, en comparación con las tratadas con insulina regular. Posteriormente, estos resultados fueron confirmados por otros investigadores. En fechas recientes se demostró una eficacia similar en los niveles de glucosa de dos horas posprandiales, en tanto que los valores de glucosa de una hora posprandial fueron significati-


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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 8)

Cuadro 8–5. Uso de análogos de insulina de acción rápida en el embarazo Estudio

No. de pacientes

Tipo de diabetes

Insulina lispro

42

DMG

19

0

23

Bhattacharyya, 2001 Mecacci, 2003 Masson, 2003

157

DMG

68

0

89

49 76

DMG DM1

25 76

0 0

24 0

Persson, 2002

33

DM1

16

0

17

Loukovaara, 2003

69

DM1

36

0

33

Wyatt, 2004

496

DM1

496

0

0

Garg, 2003

62

DM1

62

0

0

71 27 223

DM1 DMG DM1

25 0 0

46 13 113

0 14 110

Jovanovic, 1999

Cypryk, 2004 Pettitt, 2003 Hod, 2005

Insulina aspart

Insulina regular

Resultados Glucosa pp (lispro) Hipoglucemias HbA1c (lispro) HbA1c (lispro) Glucosa pp (lispro) Seis abortos espontáneos, siete GEG, cuatro malformaciones congénitas, seis terapias con láser HbA1c (lispro) Glucosa pp (lispro) Retinopatía (ambos) HbA1c (lispro) Glucosa pp (lispro) 5.4% malformaciones congénitas vs. 2.1 a 10.9% literatura HbA1c, sin cambios en la retinopatía o la albuminuria, 24% GEG, dos malformaciones congénitas Sin diferencias Glucosa pp (aspart) Hipoglucemias

DMG: diabetes mellitus gestacional; DM1: diabetes mellitus tipo 1; glucosa pp: glucosa posprandial; GEG: grande para la edad gestacional; HbA1c: hemoglobina glucosilada.

vamente inferiores en las pacientes tratadas con insulina lispro. De igual manera, se observaron diferencias estadísticamente significativas en los resultados neonatales en relación con las circunferencias craneal y torácica (entre los percentiles 10 y 25), las cuales fueron significativamente mayores en el grupo de la insulina regular que en de la insulina lispro.32 Así, en pacientes con DMG está demostrado que la insulina lispro puede normalizar los niveles de glucosa posprandial de una hora, situación que se asocia con las características antropométricas normales en los neonatos. La mayoría de los estudios sobre los efectos del tratamiento con insulina lispro en pacientes con diabetes pregestacional son retrospectivos, no obstante que la mayoría de ellos han mostrado una reducción significativa de los niveles de HbA1c, de glucosa en plasma de una hora posprandial y de los episodios de hipo-


Diabetes y embarazo. Hipoglucemiantes vs. insulina

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glucemia; tal vez los datos relacionados con los resultados fetales sean de especial interés. La frecuencia de anomalías congénitas en hijos de madres tratadas con lispro antes de la concepción y durante el primer trimestre del embarazo fue de 5.4% (la frecuencia de anomalías congénitas en los hijos de madres tratadas con insulinas humanas oscila entre 2.1 y 10.9%). El primer estudio prospectivo, comparativo y observacional del uso de insulina lispro en mujeres con diabetes pregestacional (tipos 1 y 2), mostró recientemente que las necesidades de insulina fueron inferiores en el grupo de lispro en todos los trimestres y el peso infantil promedio fue mayor en el grupo de lispro, mientras que la frecuencia de recién nacidos grandes para la edad gestacional, la morbilidad perinatal y la frecuencia de malformaciones fueron similares con ambos tratamientos (regular y lispro). En conclusión, todos los estudios clínicos hasta el momento muestran que no hay diferencias en las frecuencias de parto prematuro, preeclampsia o en la morbilidad neonatal entre los embarazos tratados con lispro y con insulina humana regular.

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Insulina aspart La insulina aspart tiene una mayor afinidad por el receptor de insulina y una mayor potencia metabólica en relación con la insulina lispro, mientras que su afinidad por el receptor de IGF–1 es similar a la de la insulina humana y menor que la de la insulina lispro, sin cambios significativos en cuanto a la potencia mitogénica entre ambos análogos, por lo que es menor en ambos casos a la de la insulina humana (cuadro 8–4). Son pocos los estudios realizados con insulina aspart en mujeres con diabetes gestacional, de tal manera que la información con que se cuenta es escasa; sin embargo, al igual que lo que acontece con la insulina lispro, este otro análogo de acción rápida parece ser más eficaz que la insulina humana en la reducción de la concentración de glucosa posprandial, en los episodios de hipoglucemia en ayuno y en las concentraciones de HbA1c.30,32,33 En cuanto al uso de aspart en mujeres con diabetes pregestacional, en fechas recientes se publicó el primer ensayo clínico aleatorizado y multicéntrico para evaluar las condiciones de seguridad y eficacia de este análogo en el tratamiento de las mujeres embarazadas con DM1.33 Este estudio se realizó en 63 centros de 18 países, principalmente de Europa, e incluyó 322 mujeres. Los objetivos principales fueron la seguridad y eficacia materno–fetal, y los resultados perinatales. La insulina aspart mostró una menor frecuencia de episodios por año de hipoglucemia (1.4 vs. 2.1), menos eventos de hiperglucemia posprandial, un mejor perfil de seguridad, menor mortalidad perinatal (14 vs. 22 por cada 1 000 nacimientos), un menor número de malformaciones congénitas (6 vs. 9) y ausencia de cambios significativos en cuanto al peso del RN corregido para la edad gestacional (3 438


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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 8)

vs. 3 555 g), así como para la edad gestacional media (37.6 vs. 37.4 semanas). El parto pretérmino ocurrió en 20.3 vs. 30.6% (IC) de los embarazos.33

Insulina glulisina En la actualidad no existen datos acerca de la seguridad y eficacia de este análogo en embarazos complicados por la diabetes, sea pregestacional o gestacional.

ANÁLOGOS DE INSULINA DE ACCIÓN PROLONGADA Los análogos de insulina de acción prolongada (glargina y detemir) están disponibles actualmente para el tratamiento de la diabetes. Estas insulinas de acción prolongada tienen la ventaja de una mayor vida media de eliminación (24 h), evitando un pico en las concentraciones de insulina. Estos análogos de insulina han llevado a una menor incidencia de cuadros de hipoglucemia sintomática en pacientes con DM; además, se utilizan cada vez con mayor frecuencia en pacientes con DM2, brindándoles un mejor control glucémico. Dado su mayor uso, es probable que un mayor número de mujeres con diabetes puedan llegar a embarazarse mientras utilizan este tipo de insulina. Puede ser especialmente útil en el manejo del embarazo complicado con diabetes, debido a la necesidad de un estricto control durante el mismo, y para disminuir el riesgo de complicaciones maternas y fetales. Dado que diversos estudios han demostrado que la hipoglucemia severa es a menudo una consecuencia de los intentos de lograr un estricto control glucémico durante el embarazo, el uso de estos análogos permitiría ayudar a los pacientes a conseguir un mejor control glucémico sin el riesgo de hipoglucemia materna.30,32

Insulina glargina La insulina glargina es un análogo de la insulina de acción prolongada, que difiere de la insulina humana regular por la adición de dos moléculas de arginina en la terminal carboxilo de la cadena beta y la sustitución del ácido aspártico por glicina en la posición 21 de la cadena alfa. Estos cambios en su molécula permiten que el fármaco se neutralice después de inyectarlo en el tejido subcutáneo, provocando la formación de microprecipitados, de los que se liberan continuamente pequeñas cantidades, lo cual condiciona una mayor estabilidad y duración de la acción del análogo. Parece que este análogo no atraviesa la barrera placentaria,


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debido a su gran tamaño molecular. Sin embargo, las insulinas de origen animal han mostrado que atraviesan la placenta a través de la formación de complejos insulina–anticuerpos, conduciendo a macrosomía fetal, a pesar de un excelente control glucémico. No obstante que la absorción de insulina en los compartimentos celulares se lleva a cabo principalmente por endocitosis mediada por el receptor, hay otros mecanismos que pueden permitir su transferencia a través de las membranas biológicas, tales como la pinocitosis y la participación de los transportadores de membrana. Las posibles consecuencias de la transferencia transplacentaria de los análogos de la insulina, como la insulina glargina, incluyen teratogenicidad, inmunogenicidad y mitogenicidad. Específicamente, las modificaciones estructurales de la molécula de insulina causan alteraciones en la afinidad por los receptores de insulina y de IGF–1.30,32 Se ha demostrado que la insulina glargina tiene una afinidad entre seis y ocho veces mayor por el receptor de IGF–1 en las células de osteosarcoma Saos/B10, propiedad que puede condicionar un incremento del crecimiento fetal y otros efectos mitogénicos dependientes del paso transplacentario de la insulina, de tal manera que resultaría interesante evaluar los datos concernientes tanto a la exposición fetal a este análogo, además de la seguridad del uso potencialmente benéfico del mismo. A este respecto, recientemente se publicó un estudio con el fin de examinar si la insulina glargina atraviesa la placenta hacia la circulación fetal mediante la técnica ex vivo de perfusión placentaria humana. Los resultados obtenidos de la perfusión de insulina glargina sugieren que ésta no atraviesa la placenta humana en dosis terapéuticas. En cambio, el transporte transplacentario se demostró en concentraciones 1 000 veces superiores a los niveles terapéuticos, pero incluso a estos niveles muy altos había una diferencia de 100 veces en la velocidad de desaparición del compartimiento materno y la incidencia de aparición en el compartimiento fetal. Estos datos sugieren que la placenta es capaz de metabolizar la insulina glargina en concentraciones hasta 1 000 veces superiores a los niveles terapéuticos, limitando con ello su entrada en el compartimiento fetal. En resumen, la insulina glargina en concentraciones terapéuticas no parece cruzar la barrera placentaria.30,32

Insulina detemir Se cuenta con poca información acerca del uso de este análogo durante el embarazo; la mayor parte de los reportes son de pacientes con diagnóstico de diabetes pregestacional (en especial diabetes mellitus tipo 1). En un estudio retrospectivo se incluyeron 10 mujeres caucásicas que utilizaron insulina detemir; en 80% de las pacientes se administró una dosis nocturna y en 20% se administraron dos dosis (antes del desayuno y nocturna), además del uso de un análogo de acción rá-


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pida antes de los alimentos tres meses antes de la concepción y a lo largo del embarazo. Se reportó una mejoría en el control glucémico de todas las mujeres, con un descenso en los niveles de HbA1c de aproximadamente 2 puntos porcentuales. Ninguna paciente presentó progresión de la retinopatía y ninguna mostró nefropatía ni neuropatía; 80% de los embarazos se resolvieron por vía cesárea. El peso promedio de los recién nacidos fue de 3 538 " 513 g (dos fueron grandes para la edad gestacional) y ninguno tuvo malformaciones congénitas. Dos neonatos requirieron atención en la unidad de cuidados intensivos neonatales: uno por hipoglucemia severa y otro por crisis convulsivas.34 Actualmente se está realizando un estudio de gran importancia en mujeres con DMG manejadas con insulina detemir, cuyos resultados se darán a conocer en marzo de 2011.

ANTIDIABÉTICOS ORALES EN LA DIABETES GESTACIONAL Cuando un régimen de alimentación adecuado no es suficiente para alcanzar los niveles previstos de buen control glucémico, el manejo farmacológico se vuelve necesario. Existen opiniones divergentes sobre el valor de la glucosa de ayuno, en el cual se debe iniciar la terapia farmacológica. Algunos autores recomiendan un umbral de glucosa plasmática en ayuno de 95 mg/dL o mayor, mientras que otros recomiendan un límite de 105 mg/dL o mayor. El consenso general apoya el hecho de que mantener las concentraciones de glucosa de ayuno por debajo de 95 mg/dL contribuye a reducir la tasa de macrosomía y los niños LGA.35 El uso de fármacos antidiabéticos orales (ADO) para el control de la glucemia durante el embarazo, es controversial. La FDA no ha aprobado aún su uso durante el embarazo, por lo que ha clasificado como categoría B a la glibenclamida (sulfonilurea de segunda generación), a la metformina (biguanida) y a los inhibidores de las alfaglucosidasas (acarbosa y miglitol), en tanto que el resto de las sulfonilureas, las glitazonas y las meglitinidas constituyen la categoría C (cuadro 8–6).36 Asimismo, las principales organizaciones internacionales especializadas en diabetes recomiendan que los antidiabéticos orales sean suspendidos tan pronto las usuarias sepan que están embarazadas. El uso de ADO durante el embarazo no es en realidad una terapéutica novedosa. Algunos estudios realizados en mujeres sudafricanas con DMG al inicio de la década de 1970, que usaron principalmente sulfonilureas de primera generación (clorpropramida y tolbutamida), reportaron buenos resultados tanto en el control glucémico materno como en los resultados perinatales.36 Otros estudios realizados hacia finales de la misma década y principios del decenio de 1980 con el uso de metformina en mujeres sudafricanas con DMG y DM 2 mostraron seguridad en su uso durante el primer trimestre del embarazo, así como disminución


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Cuadro 8–6. Clasificación de la FDA para los diferentes antidiabéticos orales, las insulinas y los análogos de insulina

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Fármaco

Categoría

Sulfonilureas Glimepirida C Glibenclamida B Glipizida C Tolbutamida C Clorpropramida C Biguanidas Metformina B Meglitinidas Nateglinida C Repaglinida C Tiazolidinedionas Pioglitazona C Rosiglitazona C Inhibidores de las alfaglucosidasas Acarbosa B Miglitol B Insulinas humanas Regular B NPH B Análogos de insulina de acción rápida Lispro B Aspart B Glulisina B Análogos de insulina de acción lenta Glargina C C Detemir

Información disponible de su uso en el embarazo

Transferencia placentaria

Excreción en leche materna

No Sí No Sí Sí

Se desconoce Mínima Mínima Sí Sí

Se desconoce No Se desconoce Sí Sí

No

No Sí

Se desconoce Sí

Se desconoce No

No No

Se desconoce Se desconoce

Se desconoce Se desconoce

Sí No

No Se desconoce

No Se desconoce

Sí Sí

No No

No No

Sí Sí No

Mínima Mínima Se desconoce

No No Se desconoce

Sí Sí

Se desconoce No

Se desconoce No

de la mortalidad perinatal, además de que 81.4% de las mujeres con DMG y 46.2% con DM tipo 2 alcanzaron un buen control glucémico.37,38 Sin embargo, durante la última década diversos estudios han demostrado que los fármacos antidiabéticos orales pueden ser una alternativa eficaz, segura, confiable, económica, de bajo riesgo para el binomio madre–hijo y con buena aceptación por parte de las pacientes, en relación con el uso de insulinas humanas y análogos de insulina. Los estudios realizados por un grupo de investigadores de la Universidad de Toronto y del Hospital del Niño Enfermo, de Toronto, sobre la seguridad de diversos fármacos durante el embarazo y la lactancia han permitido conocer la far-


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macocinética y la farmacodinamia ex vivo de diversos hipoglucemiantes orales. Para ello se desarrolló un modelo de cotiledones de placenta humana, que consiste, grosso modo, en perfundir por el lado materno de la placenta la sustancia que se va a estudiar y posteriormente, medir el gradiente de la misma por el lado fetal. Así, mediante esta técnica se ha logrado determinar el paso transplacentario ex vivo de diferentes hipoglucemiantes orales, principalmente sulfonilureas y metformina, por lo que estos dos grupos de fármacos son los más estudiados y, por consiguiente, de los que más información se tiene.39,40

Sulfonilureas Las sulfonilureas constituyen un grupo de ADO, cuyo uso ha sido relativamente bien estudiado durante el embarazo. Estos fármacos estimulan la secreción endógena de insulina a través de la estimulación a las células b del páncreas para la liberación de insulina, lo cual se produce por un bloqueo de la bomba K–ATPasa, que condiciona una despolarización prolongada de la membrana celular, con el consiguiente ingreso de Ca++ extracelular, provocando la liberación de insulina de los gránulos secretorios hacia el torrente sanguíneo. La gliburida, conocida en México como glibenclamida, es una sulfonilurea de segunda generación, cuyos efectos en el embarazo han sido los más estudiados durante la última década. Los estudios ex vivo en humanos en relación con su perfusión placentaria han demostrado una transferencia insignificante de la misma, incluso con concentraciones maternas ocho veces mayores que la dosis terapéutica. Asimismo, mediante esta misma técnica se ha demostrado un coeficiente de concentración materno–fetal de 0.09 " 0.02 después de cuatro horas de perfusión de dosis terapéuticas del fármaco; en ausencia de albúmina sérica y con la adición de albúmina este gradiente disminuyó en forma importante (0.03 " 001).39 Al principio se pensó que la escasa transferencia materno–fetal de glibenclamida se podría deber a su alta unión a proteínas (más de 99.8%), a su índice de depuración rápida (1.3 mL/kg/min), a una vida media corta y posiblemente a la función específica de transportadores placentarios. Sin embargo, las investigaciones recientes demostraron que la glibenclamida es eliminada mediante un mecanismo activo frente a un gradiente de concentración de la circulación fetal a la circulación materna.40 En 2000 se publicó el estudio más importante con este fármaco en dosis variables (de 2.5 a 20 mg/día) en un grupo de 404 mujeres mexicanoamericanas con diagnóstico de DMG, en comparación con el empleo de insulina regular.41 Este ensayo demostró que el control de la glucemia fue similar en ambos grupos, sin que el uso de glibenclamida en el segundo y tercer trimestres aumentara el riesgo de complicaciones maternas y fetales, concretamente en relación con la inciden-


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Cuadro 8–7. Comparación de diferentes resultados obstétricos y perinatales con el uso de glibenclamida vs. insulina regular en mujeres con DMG Autor

Langer et al. Lim et al. Silva et al. Jacobson et al. Ramos et al. Conway et al. Wilson, Murphy et al. Rochon et al. Kahn et al. Ogunyemi D et al.

Glibenclamida

Insulina humana

N

Buen control n (%)

GEG (%)

Macrosomías %

Hipoglucemias n (%)

N

Buen control n (%)

GEG (%)

Macrosomías %

Hipoglucemias n (%)

201

12

7

18 (9)

203

13

4

12 (6)

24 19 25

ND 16 25

21 36 268

5 3 24

ND 0 24

23

23

1 (3) 8 (25) 72 (31) ND

179 (88) 18 (86) ND ND

44

165 (82) 25 (76) ND 208 (88) 37 (84)

78

ND

19

19

1 (5) 1 (3) 73 (27) ND

75

63 (84)

ND

ND

ND

ND

ND

ND

ND

ND

11

9 (82)

67

27

3 (27)

11

8 (72)

67

36

3 (27)

101

80 (79)

ND

ND

ND

ND

ND

ND

ND

95 48

77 (81) ND

ND ND

ND ND

12 (12) 11 (12) 13 (28)

ND 49

ND ND

ND ND

ND ND

ND 6 (13)

33 32 236

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GEG: grande para la edad gestacional; ND: dato no disponible.

cia de macrosomía, hipoglucemia neonatal, mortalidad perinatal y neonatal, así como con la necesidad de admisión a cuidados intensivos neonatales, en comparación con el empleo de insulina regular. De entonces a la fecha se han reportado numerosos estudios comparativos sobre el uso de glibenclamida vs. insulina regular en el manejo de mujeres con DMG (cuadro 8–7). En estos estudios, más de 1 000 mujeres de diversos grupos étnicos han sido manejadas con glibenclamida en dosis variables, lo cual ha demostrado que es un fármaco efectivo, bien tolerado y seguro, por lo que puede ser una alternativa de tratamiento en las mujeres con diabetes gestacional o con DM2. Cuando se ha comparado esta modalidad de tratamiento con el manejo a base de insulina humana, la mayoría de los resultados maternos y neonatales han sido similares, quizá con algunas diferencias no significativas en cuanto al riesgo de hipoglucemias, productos grandes para la edad gestacional o macrosomía.42

Metformina La metformina es una biguanida útil en el manejo de las pacientes obesas gracias a su mecanismo de acción, el cual consiste básicamente en disminuir la resisten-


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cia a la insulina, promover una mayor sensibilidad a la misma y, por ende, mejorar la captación periférica de glucosa (músculo, hígado y tejido adiposo), además de disminuir la producción hepática de glucosa. Asimismo, al no estimular la liberación pancreática de insulina, no causa hipoglucemia y, en ausencia de daño renal o hipoxia tisular, es excepcional que pudiese ocasionar acidosis láctica en las mujeres con DMG. Si bien en un porcentaje reducido de mujeres (< 15%) puede ocasionar algunos efectos gastrointestinales indeseables (náusea, vómito o diarrea), es un fármaco muy seguro que, a diferencia de la glibenclamida, puede reducir el apetito.43 Su uso en mujeres con DMG se describió por primera vez hace 30 años;44 en 1986 los mismos investigadores trataron 89 mujeres embarazadas (DMG y DM2) exclusivamente con metformina, con una mortalidad perinatal resultante de 22/1 000.45 Una buena parte de la información existente sobre el uso de metformina en mujeres embarazadas se originó a partir de estudios realizados en mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos (SOP), en quienes el uso de este fármaco está indicado para mejorar una gran parte de los datos clínicos y bioquímicos comúnmente descritos como parte de este padecimiento —anovulación crónica e hiperandrogenismo—, asociado con obesidad, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia y un riesgo mucho mayor de DM2, DMG y morbimortalidad fetal y perinatal.46–49 El cuadro 8–8 sintetiza los resultados más relevantes sobre el uso intencionado de la metformina en mujeres con SOP que han resultado embarazadas. En los seres humanos la metformina en dosis terapéuticas no ha demostrado teratogenicidad. Asimismo, la captación de glucosa por parte de la placenta humana tampoco se ve afectada por la metformina y el pH en sangre de la arteria

Cuadro 8–8. Resultados del uso de metformina en mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos 1. El uso de metformina pregestacional y transgestacional, inclusive desde el primer trimestre del embarazo, reduce el número de pérdidas gestacionales tempranas, de preeclampsia/eclampsia y de DMG 2. La metformina no es teratogénica y no sólo reduce la frecuencia de macrosomía, sino que se ha descrito un menor número de recién nacidos pequeños y grandes para la edad gestacional, en comparación con las mujeres con SOP embarazadas, no tratadas con metformina 3. Su uso pregestacional y transgestacional no sólo mejora la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia pregestacional, sino que este efecto benéfico se mantiene durante toda la gestación 4. No modifica los niveles de péptido C en la sangre del cordón umbilical y reduce las complicaciones neonatales en madres con DMG La metformina iniciada entre 6 y 12 semanas de gestación y continuada durante el resto del embarazo reduce la impedancia de las arterias uterinas entre las 12 y las 19 semanas de gestación, lo cual se asoció con una reducción en la frecuencia de preeclampsia y parto pretérmino SOP: síndrome de ovarios poliquísticos.


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umbilical no se modifica.50,51 Los estudios publicados a partir de 2005 ponen de manifiesto que la metformina sí cruza la placenta y sus concentraciones en la sangre de la arteria y venas umbilicales fueron inferiores a las encontradas en sangre materna.51 En un modelo ex vivo se encontró que la metformina sí cruza la placenta y que la cantidad de metformina transferida a la circulación fetal podría alcanzar hasta 50% de la que circula en sangre materna, pero no se encontraron evidencias de que el fármaco modifique el funcionamiento uteroplacentario.52,53 Recientemente se manifestó que la metformina no difunde libremente a través de las membranas placentarias, ya que su transferencia está mediada por un transportador de membrana en forma dependiente de la dosis, el cual es un transporte bidireccional, pero mayor en el sentido feto–madre, por lo que quizá la exposición fetal resultante a la metformina es baja.54 Dado que se desconoce el metabolismo fetal de la metformina, al menos teóricamente, se puede considerar que podría mejorar la sensibilidad fetal a la insulina;55 inclusive se ha planteado si la metformina que cruza la placenta pudiera actuar o funcionar como un modulador de la resistencia a la insulina en el feto humano.55 Acerca de los posibles efectos benéficos, se debe mencionar que el uso de metformina no sólo disminuyó el porcentaje de macrosomía en madres con SOP que la tomaron en forma pregestacional, sino también el número de recién nacidos pequeños o grandes para la edad gestacional.46–49 En un estudio prospectivo en 109 mujeres con SOP que resultaron embarazadas durante el tratamiento con metformina y que mantuvieron el tratamiento durante todo el embarazo, el uso de metformina disminuyó la frecuencia de DMG y preeclampsia en las mujeres, y de los 126 recién nacidos vivos de esos 109 embarazos en ninguno de ellos se documentó teratogenicidad y no se afectó negativamente el peso y la talla al momento del nacimiento, ni su crecimiento o desarrollo motor y social durante los primeros 18 meses de vida.56 En un estudio realizado en una población pobre de la India se compararon un grupo de recién nacidos hindús, la mayoría con bajo peso, con un grupo de recién nacidos ingleses; se detectó que los primeros tenían hiperinsulinemia en sangre del cordón, planteándose la interrogante de cuál sería la mejor forma de regular el crecimiento fetal, de tal forma que se pudiese reducir la pandemia de obesidad y DM2.57 Otro estudio mostró que la metformina cruza la placenta en cantidades significativas, por lo que ofrece la posibilidad de modular el desarrollo intrauterino de la resistencia a la insulina en el feto humano y el neonato.55 Metformina para el tratamiento de la DMG La metformina bien administrada y tolerada constituye el tratamiento lógico para el manejo de la DMG, considerando que un porcentaje importante de mujeres (más de 70%) tienen sobrepeso u obesidad, resistencia a la insulina o hiperinsulinemia (como consecuencia del exceso de peso corporal y por la gestación en sí


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misma) y dado que el fármaco mejora la sensibilidad a la insulina por vía la activación de la cinasa del AMP,39 sin asociarse con hipoglucemia ni inducir ganancia de peso corporal. El cuadro 8–9 muestra los pros y contras de las diferentes modalidades de intervención farmacológica usada en la DMG. El estudio más importante realizado con el uso de metformina en mujeres con diabetes gestacional durante el segundo y tercer trimestres del embarazo es el estudio multicéntrico MIG (metformina en el embarazo), realizado en Nueva Zelandia y Australia,58 el cual involucró a 751 mujeres con DMG diagnosticada entre la vigésima y la trigésima tercera semanas de gestación. Las mujeres fueron distribuidas originalmente en dos grupos: el grupo con metformina y el grupo con insulina; 363 mujeres del grupo con metformina completaron el estudio, mientras que 370 mujeres del grupo con insulina hicieron lo propio. La metformina se inició con dosis de 500 mg una o dos veces al día con los alimentos, la cual se fue incrementando hasta lograr el control glucémico deseado y llegar a una dosis máxima de 2.5 g/día en un lapso no mayor de dos semanas. Se reportó que 7.4% de las pacientes del grupo de metformina (27 pacientes) suspendieron el tratamiento, de las cuales siete (1.9%) lo hicieron por efectos colaterales a nivel gastrointestinal; 168 mujeres del grupo de metformina (46.3%) requirieron la adición de insulina para un control adecuado. Entre seis y ocho semanas posparto se realizó una CTOG de dos horas con 75 g de glucosa en 270 mujeres del grupo de metformina y en 282 mujeres del grupo de insulina. En 23 (8.5%) mujeres del grupo de metformina se estableció el diagnóstico definitivo de DM, mientras que 15 (5.3%) mujeres manejadas con insulina tuvieron este diagnóstico. El estudio demostró que la metformina, sola o combinada con insulina, no se asoció con una mayor incidencia de complicaciones perinatales, en comparación con la insulina sola, por lo que resultó ser la preferida por 76.6% de las mujeres con DMG.58 En este estudio se demostró que la metformina es efectiva y segura tanto para la madre como para el recién nacido.58 Metformina en mujeres embarazadas con DM2 Este tópico resulta de especial interés, considerando que la definición actual de DMG es incapaz de discriminar entre las mujeres embarazadas con DM2 pregestacional, pero diagnosticadas por primera vez durante la gestación, que puede incluso representar hasta 35% de las mujeres embarazadas con una CTOG anormal identificada por primera vez durante la gestación, y las mujeres con DMG “verdadera”. Este grupo de pacientes, cuyo diagnóstico casi siempre pasa inadvertido en las primeras semanas de la gestación debido a que tradicionalmente la búsqueda de la DMG se realiza entre la vigésima cuarta y la vigésima octava semanas del embarazo (es decir, al final del segundo trimestre y principios del tercer trimestre de la gestación), evidentemente tendrán una mayor morbilidad y mortali-


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Cuadro 8–9. Pros y contras de las diferentes modalidades de tratamiento farmacológico en la diabetes mellitus gestacional Efecto

Insulinas humanas

Análogos de insulina

Metformina

Glibenclamida

Complejidad

Requieren adiestramiento para las mezclas en la misma jeringa y conocer los sitios de aplicación y su almacenamiento adecuado

Ninguna. Se puede indicar 2 o 3 veces al día o una sola toma en caso de tabletas de liberación prolongada

Ninguna. Se puede indicar 2 o 3 veces al día

Costo

Moderado; se incrementa cuando se usan insulina intermedia y regular al mismo tiempo

Requieren adiestramiento para las mezclas con insulinas humanas en la misma jeringa, para los tiempos adecuados de administración en relación con los alimentos y para un mayor número de aplicaciones cuando se administran conjuntamente análogos de acción rápida y de acción lenta (imposibilidad de mezclarlos en la misma jeringa) Alto. Mayor cuando se utilizan análogos de acción lenta y rápida al mismo tiempo

Moderado a bajo

Bajo

Hipoglucemia

Alto riesgo. Requiere el monitoreo de glucosas capilares tanto en ayuno como posprandiales

Menor riesgo en relación con las insulinas humanas. Requieren monitoreo de glucosas capilares tanto en ayuno como posprandiales

Sin riesgo

Alto riesgo, principalmente al asociarse con el consumo inadecuado de alimentos

Efecto sobre el peso

Ganancia de peso por su efecto anabólico. Asociación con efectos adversos fetales (¿?) No cruzan la barrera placentaria, a excepción de que se unan a anticuerpos (raro)

Ganancia de peso por su efecto anabólico. Asociación con efectos adversos fetales (¿?)

Sin ganancia de peso

Ganancia de peso. Asociación con efectos adversos fetales (¿?)

Mínima transferencia placentaria. RN grandes para la edad gestacional o macro macrosómicos en mayor medida que con insulinas humanas.

Cruza la placenta. No parecen tener efectos dele deletéreos sobre el producto

Mínima transferencia placentaria. No parece tener efectos deletéreos sobre el producto

Se desconocen

Se desconocen

Se desconocen

Efectos en el desarrollo intrauterino

Efectos a largo plazo

Sin efectos


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Cuadro 8–9. Pros y contras de las diferentes modalidades de tratamiento farmacológico en la diabetes mellitus gestacional (continuación) Efecto

Insulinas humanas

Análogos de insulina

Metformina

Glibenclamida

Efectos gastrointestinales

No

No

Pueden ser significativos e incluso condicionar un cambio de tratamiento. Probablemente menores con el uso de tabletas de liberación prolongada

No

Eficacia

Alta

Alta

Buena. Puede requerir el uso concomitante de insulina

Buena. Puede requerir el cambio a insulina en algunos casos

Aceptación por parte de la paciente

No es buena

No es buena

Buena

Buena

dad fetal y perinatal que las mujeres con “verdadera” DMG, diagnosticada después de terminado el primer trimestre de la gestación. Hasta ahora el estudio más importante al respecto se basa en un análisis retrospectivo de 10 años, realizado en 379 mujeres embarazadas con DM2 tratadas con insulina o glibenclamida o metformina solas o combinadas entre sí.59 Los resultados más importantes indican que el uso temprano (v 24 semanas de gestación) de metformina y glibenclamida no se asoció con un aumento de las anomalías fetales y que cualquiera de los hipoglucemiantes orales debe ser sustituido por insulina o asociado con el uso de insulina ante la falla terapéutica de cualquiera de dichos fármacos orales, con el fin de reducir la frecuencia de mortalidad perinatal.59 Uso de metformina durante la lactancia Los estudios realizados durante la lactancia coinciden en que la metformina es excretada por la leche materna y no depende solamente de una difusión pasiva. Las concentraciones de metformina en la leche materna generalmente son bajas, por lo que la exposición del recién nacido durante la lactancia a este fármaco es


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baja también, representando un porcentaje v 0.65 de la dosis materna (1 500 mg/ día), ajustada por el peso, que constituye una cifra muy inferior al límite permitido de 10% para la lactancia materna, por lo que dichas concentraciones son poco importantes desde el punto de vista clínico60–62 y se considera que el uso de metformina durante la lactancia es seguro. Finalmente, el crecimiento pondoestatural y el desarrollo motor y social durante los primeros seis meses de vida de los recién nacidos de madres que recibieron continuamente metformina durante todo el embarazo (1.5 a 2.5 g/día) y durante los primeros seis meses de la lactancia fue absolutamente normal, en comparación con los recién nacidos alimentados con fórmula.63,64 Se vuelve a concluir que la metformina durante la lactancia es segura y efectiva en los primeros seis meses de vida del ser humano. Una conclusión importante es que estos infantes estuvieron expuestos durante 15 meses (nueve meses de la gestación y seis meses de lactancia), en forma continua, a concentraciones variables de metformina (más altas durante la vida intrauterina) sin aparentes consecuencias nocivas durante los primeros 18 meses de vida extrauterina.55

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CONCLUSIONES A pesar de que un gran porcentaje de las mujeres diagnosticadas con diabetes mellitus gestacional suelen mantener sus niveles de glucemia dentro de un buen control mediante cambios en el estilo de vida, basados principalmente en una terapia médica nutricional y en actividad física adecuadas, los estudios recientes han demostrado una asociación de los niveles de glucosa maternos —aun por debajo de los niveles considerados como normales— con eventos adversos durante el embarazo —específicamente en lo concerniente al peso del recién nacido—, con concentraciones de péptido C en el cordón umbilical, con la necesidad de resolución por vía cesárea, con la frecuencia de hipoglucemia neonatal clínica, con parto pretérmino, con distocia de hombros, con la frecuencia de hiperbilirrubinemia neonatal e incluso con la necesidad de cuidados intensivos neonatales. Por ello, cada vez es más frecuente la adición de tratamiento farmacológico a estos cambios en el estilo de vida, con el fin de lograr un control glucémico estricto y disminuir así las posibilidades de que estos eventos adversos puedan complicar el embarazo y la salud materno–fetal. Durante los últimos años se ha demostrado la utilidad, la eficacia y la seguridad de otras modalidades de tratamiento durante la gestación, tales como los análogos de insulina de acción rápida y de acción lenta (DMG o diabetes pregestacional tipos 1 y 2) o los antidiabéticos orales —específicamente glibenclamida y metformina (DMG o DM2)—, lo cual es una alternativa al uso de insulinas huma-


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nas, que es como tradicionalmente se maneja el embarazo complicado con diabetes.

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Controversias en medicina interna. SĂ­ndrome metabĂłlico (CapĂ­tulo 8)


9 Controversias en neuropatía diabética Héctor García Alcalá, Marco Antonio Escamilla Márquez

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Participar en un libro de controversias en diabetes representa un reto y una responsabilidad, ya que se intenta discutir sobre temas en los que no hay consenso, por lo que se tornan difíciles y se incrementa aún más el desacuerdo, en especial si hay discrepancia entre el lector y el autor sobre los puntos que se deben tratar. La neuropatía diabética (ND) es un tema extenso que contiene áreas de gran controversia; es por ello que, considerando el espacio asignado a este capítulo, sólo se discutirán los temas relacionados con el tipo más común de la ND: la neuropatía distal y simétrica. Tomando en cuenta la temática del presente libro, se considera práctico dividir el capítulo en preguntas en las que creemos que existe si no un gran desacuerdo, sí algo de controversia. 1. 2. 3. 4.

¿Es la neuropatía diabética realmente una complicación tardía? ¿Cuál es papel del control glucémico en el tratamiento de la neuropatía? ¿Cuál es el mejor método para diagnosticar la neuropatía? Antiepilépticos vs. antidepresivos en el tratamiento de la neuropatía diabética.

¿ES LA NEUROPATÍA DIABÉTICA REALMENTE UNA COMPLICACIÓN TARDÍA? La ND se define como la presencia de síntomas y signos de disfunción de los nervios periféricos en pacientes con diabetes después de descartarse otras causas.1 109


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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 9)

Para confirmar el diagnóstico es necesario la evidencia de anormalidades en las pruebas de conducción nerviosa y de función sensorial y autonómica, llegando incluso en algunos casos a ser necesaria la biopsia de piel para estudiar los nervios intraepidérmicos. La neuropatía diabética ha sido considerada tradicionalmente como parte de las complicaciones microvasculares tardías de la diabetes (junto con la retinopatía y la nefropatía) y probablemente sea la más frecuente. La duración de la diabetes y el grado de control metabólico son los dos factores determinantes para el desarrollo y la gravedad de la ND.2 Sin embargo, existe una creciente evidencia que asocia con la etapa prediabética, denominada intolerancia a la glucosa, las complicaciones que tradicionalmente eran atribuidas a la diabetes. Estas complicaciones incluyen tanto las macrovasculares (infarto agudo del miocardio y enfermedad vascular cerebral) como las microvasculares (retinopatía, microalbuminuria y polineuropatía). Hay diversos estudios que han reportado una asociación entre la neuropatía periférica y la intolerancia a la glucosa, definida esta última como el valor igual o superior a 140 mg/dL y menor de 200 mg/dL dos horas después de una toma de 75 g de glucosa anhidra. El concepto de que la neuropatía es una manifestación temprana de la diabetes data de hace más de 40 años y la mayoría de los reportes confirman una asociación entre la intolerancia a la glucosa y la neuropatía.3 En estudios prospectivos de pacientes diagnosticados con “neuropatía idiopática” se ha encontrado que de 30 a 50% del total de este grupo de pacientes cumplen el criterio de la Asociación Americana de Diabetes de intolerancia a la glucosa, la cual es una prevalencia muy superior a la de la población general pareada de acuerdo con la edad.4,5 De forma similar, los estudios transversales, utilizando una combinación de examen físico, historia clínica dirigida y determinación de umbrales de vibración, encontraron neuropatía en 26% de 279 pacientes con diabetes; 11.2% de 89 pacientes presentaron intolerancia a la glucosa, pero esto sólo ocurrió en 3.9% de los pacientes control pareados por edad.6 La mayoría de los pacientes con intolerancia a la glucosa y una neuropatía asociada tienen neuropatía de tipo distal y simétrico, con predominio del dolor neuropático. En el estudio prospectivo más grande que se ha realizado, 81% de los pacientes intolerantes a la glucosa con neuropatía tuvieron exclusivamente síntomas sensoriales; de ellos, 92% reconocían el dolor neuropático como el síntoma principal.4 La neuropatía en los pacientes con intolerancia a la glucosa es fenotípicamente similar a la neuropatía diabética temprana. Estos hallazgos indican que existe un daño muy temprano de las fibras pequeñas no mielinizadas responsables de transportar dolor, temperatura y señales autonómicas. La cuantificación directa de las fibras nerviosas intraepidérmicas no


Controversias en neuropatía diabética

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mielinizadas a partir de una biopsia de piel muestra una pérdida de fibras y alteraciones en la morfología, que es similar en los pacientes con intolerancia a la glucosa y diabetes temprana.7 Los datos anteriores obligan a considerar que la intolerancia a la glucosa es parte del diagnóstico diferencial de pacientes con neuropatía distal y simétrica sin explicación y a buscar datos de neuropatía en los pacientes que se encuentren en esta etapa prediabética. Por otro lado, parecería que el tratamiento de la neuropatía periférica en pacientes con intolerancia a la glucosa debiera ser más sencillo, debido a que se detecta en una de las etapas más tempranas descritas de intolerancia a la glucosa.

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¿CUÁL ES EL PAPEL DEL CONTROL GLUCÉMICO EN EL TRATAMIENTO DE LA NEUROPATÍA? Prácticamente todas las guías y consensos incluyen al control glucémico como una parte esencial de la prevención y el tratamiento de la neuropatía diabética. Los principales estudios coinciden en que el tratamiento intensivo de la diabetes mellitus tipo 1 (DM1) retarda pero no previene por completo el desarrollo de la polineuropatía y de la neuropatía autonómica.8 El control glucémico estricto ha demostrado efectividad en la prevención y el retraso en la progresión de la ND. En el estudio Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), que incluyó 1 441 pacientes con diabetes tipo 1, se demostró que el control glucémico estricto puede retrasar el inicio y la progresión de la neuropatía evaluada por medio de exámenes clínicos, pruebas autonómicas y velocidad de conducción nerviosa.9 En contraste, en los pacientes con diabetes tipo 2, quienes representan la mayoría de los pacientes con diabetes, los resultados son variables; el tratamiento intensivo puede o no tener efecto o retrasar sólo parcialmente la progresión de la polineuropatía.10 Otro aspecto importante es que, a pesar de la largamente reconocida asociación entre la hiperglucemia y las complicaciones crónicas, no existe aún un nivel de glucemia (o de hemoglobina glucosilada —HbA1c—) que permita con seguridad prevenir o retrasar la neuropatía. Por otro lado, un aspecto aún no resuelto es el efecto que tiene el control glucémico sobre las manifestaciones clínicas de la neuropatía en pacientes sintomáticos. Alcanzar casi la normoglucemia y un control estable deberían ser los primeros pasos para el manejo de cualquier forma de ND. Sin embargo, lejos de disminuir los síntomas, se ha descrito que los cambios rápidos en el control glucémico han sido implicados como un detonador del dolor neuropático. Es aún in-


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cierto si los niveles elevados de glucosa o sus fluctuaciones se encuentran relacionados con los síntomas dolorosos. Existe, por lo tanto, un interés creciente sobre la función que tiene el control rápido y estricto en el desarrollo de síntomas. En un estudio realizado por Boulton11 se demostró que con el empleo de una infusión subcutánea continua de insulina se observa una disminución en los síntomas neuropáticos y una mejoría de la conducción nerviosa. Una reciente revisión sobre este tema concluyó que la “neuritis por insulina” es una complicación descrita poco después del advenimiento del tratamiento con insulina durante el primer cuarto del siglo XX; es del tipo de una neuropatía sensorial distal y se desarrolla dentro del primer mes posterior al inicio del tratamiento agresivo para el control de la glucosa, con manifestaciones que son similares a las presentadas por los pacientes con insulinomas. La fisiopatología de esta manifestación se desconoce, aunque se ha asociado con neurotoxicidad secundaria a hipoglucemia.12 Como dato curioso se menciona que la prevalencia de esta complicación, que pudiera ser considerada como iatrogénica, se desconoce y no se sabe si es igual en los pacientes con disminución de la glucosa por el uso de hipoglucemiantes orales. En conclusión, el control glucémico parece tener un lugar importante en la prevención y progresión de la neuropatía, especialmente en la DM1. Su papel en el control de síntomas, especialmente dolor, parece ser menos claro; incluso puede empeorar el cuadro del paciente si la disminución es rápida y se hace con insulina.

¿CUÁL ES EL MEJOR MÉTODO PARA DIAGNOSTICAR LA NEUROPATÍA? En general, la ND no se debe considerar como una entidad única, más bien se debe reconocer como un grupo de síndromes que van desde manifestaciones subclínicas, probablemente sin ningún impacto en el pronóstico del paciente, hasta una enfermedad clínica que puede producir graves limitaciones y deterioro en la calidad de vida del paciente. El diagnóstico de la neuropatía diabética se basa en la identificación de anormalidades en cualquiera de las cuatro modalidades de exploración de la función nerviosa: búsqueda de síntomas, signos y alteraciones en las pruebas cuantitativas sensoriales y de velocidad de conducción nerviosa. Los objetivos finales de la identificación de la ND (clínica y subclínica) deben ser siempre mejorar la calidad de vida y disminuir el riesgo de pie diabético y amputaciones a través de un seguimiento más estrecho del paciente, de la implementación de programas educacionales y del tratamiento médico.


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Síntomas y signos Los síntomas de la neuropatía diabética son principalmente sensoriales, aunque pueden ser también motores o ser el resultado de una combinación de ambos. Los síntomas sensoriales descritos con más frecuencia incluyen: adormecimiento, ardor, parestesias, disestesias y alodinia. Cuando los síntomas motores son los primeros de la ND, los pacientes pueden manifestar debilidad en piernas. La neuropatía diabética puede ser asintomática, en especial en sus etapas tempranas. Las manifestaciones clínicas constituyen la base del diagnóstico de la neuropatía, pero son muchas veces la razón por la cual el paciente decide acudir a consulta. La presencia de síntomas relacionados con neuropatía debe ser investigada en todos los pacientes con diabetes, sea como parte de la historia clínica o bien mediante el empleo de un cuestionario estandarizado, como el Michigan Diabetic Neuropathy Score (www.med.umich.edu/mdrtc/profs/documents/sviMNSI_ patient.pdf). Cuando ha sido estudiada la utilidad diagnóstica de los síntomas de la neuropatía diabética, en comparación con el estándar de oro (casi siempre velocidad de conducción nerviosa), se ha concluido que la presencia de un solo signo (p. ej., adormecimiento) tiene una baja sensibilidad (da muchos falsos negativos) pero una alta especificidad (da pocos falsos positivos) para el diagnóstico de neuropatía diabética.13 En una revisión reciente14 se concluyó que la identificación de neuropatía en pacientes con diabetes, basándose sólo en la sintomatología, tiene una sensibilidad de 22 a 28% y una especificidad de 92 a 93%, dependiendo de la edad. En conclusión, parece ser que los estudios demuestran algo que desde hace tiempo se ha propuesto en los pacientes con diabetes: la ausencia de síntomas no descarta la presencia de neuropatía, pero la presencia de sintomatología casi siempre indica que existe neuropatía.

Signos Los signos de neuropatía distal simétrica evidentes en la exploración física incluyen anormalidades primariamente sensoriales (dolor, tacto, frío, calor, vibración y propiocepción), motoras (debilidad y atrofia), de los reflejos (especialmente del reflejo aquíleo) y del sistema nervioso autónomo. La presencia de signos relacionados con neuropatía tienen una sensibilidad moderada, con una alta especificidad. Los signos se consideran mejores predictores de la presencia de neuropatía que los síntomas, pero siempre es recomendable la búsqueda en la exploración física de la combinación de signos para incrementar la certeza diagnóstica. La combinación de signos y síntomas ofrece el más alto nivel de sensibilidad y especificidad.


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Entre los signos compatibles con neuropatía diabética están los originados de la exploración del paciente mediante instrumentos sencillos, como son el diapasón de 128 Hz, el monofilamento de Semmes–Weinstein, un instrumento punzante y el martillo de reflejos. Es probable que el uso de monofilamento sea el método más popular para la identificación de pacientes en riesgo de neuropatía; esta prueba tiene una sensibilidad de 86 a 100%.15 A pesar de su utilidad y popularidad aún no hay un consenso acerca de los sitios que deben ser estudiados; la recomendación más común es que se exploren el hallux y la cabeza de los metatarsianos 1, 3 y 5. La sensibilidad y especificidad de estos instrumentos para identificar neuropatía son, respectivamente, 53 y 99% con el diapasón, 77 y 96% con el monofilamento y 59 y 97% con la sensibilidad superficial. Parece claro que al comparar los signos con los síntomas los primeros ofrecen un poco más de sensibilidad y con ello la posibilidad de tener una mayor certeza (aunque no mucho más) para identificar a los pacientes sin neuropatía, con casi la misma capacidad que los síntomas para identificar a los que la tienen.

Pruebas cuantitativas sensoriales Se realizan con equipos estandarizados en grupos grandes de pacientes pareados con controles. Las modalidades de detección de estos equipos incluyen umbrales sensoriales al frío y al calor, umbrales de dolor al calor y umbrales de detección de vibración. Se ha establecido que la especificidad de estos equipos para la identificación de neuropatía diabética es de alrededor de 90%, con una sensibilidad al umbral del calor, del frío y de la vibración de 77, 78 y 88%, respectivamente.16 Existen muchas limitaciones para el uso de las pruebas cuantitativas sensoriales; entre ellas se encuentran su disponibilidad y el hecho de que son pruebas semiobjetivas afectadas por la atención del sujeto en estudio, su cooperación y su motivación. Son técnicamente más demandantes que la exploración física y, en el caso de la detección de umbrales de temperatura, su realización toma un tiempo mayor.15

Velocidad de conducción nerviosa Los estudios electrodiagnósticos constituyen mediciones sensibles, específicas y validadas para la identificación de neuropatía diabética. Incluyen tanto los estudios de conducción nerviosa como la electromiografía. El primero provee una mayor cantidad de información; es una técnica no invasiva y estandarizada que ofrece una determinación sensible del estado funcional sensorial y motor de las fibras nerviosas.


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El uso de la velocidad de conducción nerviosa permite: S Distinguir la neuropatía diabética de otras neuropatías o detectar neuropatías por “atrapamiento”. S Identificar neuropatías tempranamente. S Medir el impacto del tratamiento. S Predecir pacientes con riesgo elevado de ulceración y amputaciones. Las principales críticas a los estudios electrofisiológicos incluyen su costo, su escasa disponibilidad y la escasa correlación que se ha encontrado entre los resultados de la velocidad de conducción nerviosa, los síntomas del paciente y la respuesta al tratamiento. A pesar de lo anterior, en casi todas las revisiones acerca del diagnóstico de la neuropatía diabética se observa que: S La velocidad de conducción nerviosa en combinación con los síntomas y signos de neuropatía ofrecen el nivel más alto de certeza diagnóstica de ND. S El diagnóstico de ND no se debe basar sólo en estudios electrodiagnósticos, debido a que su sensibilidad y especificidad no son perfectas. S Los estudios electrodiagnósticos no son indispensables para las pruebas epidemiológicas.

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Conclusiones 1. La combinación de la velocidad de conducción nerviosa con el examen físico y el interrogatorio ofrece el más alto nivel de certeza para el diagnóstico de neuropatía diabética. 2. A pesar de que en la mayoría de las revisiones la velocidad de conducción nerviosa constituye el estándar para identificar a los pacientes con neuropatía diabética, los problemas técnicos, los costos y la disponibilidad hacen que la combinación de síntomas y signos (incluyendo monofilamento, diapasón y pruebas sensoriales) en cuestionarios estandarizados sean la mejor opción para identificar a los pacientes con neuropatía, aunque el porcentaje de falsos negativos no es despreciable. 3. A pesar de que las pruebas cuantitativas sensoriales se consideran mejores que el examen físico y el interrogatorio, presentan las mismas limitaciones que los estudios electrodiagnósticos: costo y disponibilidad; además, quizá su mejor lugar esté en los estudios de investigación.

Antiepilépticos vs. antidepresivos en el tratamiento de la neuropatía diabética El tratamiento sintomático de los pacientes con neuropatía diabética que tienen como principal síntoma el dolor es una práctica común en la medicina general,


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de especialidad y de subespecialidad. En las siguientes líneas nos referiremos casi exclusivamente a los pacientes con síntomas de dolor y menos a los que presentan adormecimiento, ya que en esta sintomatología el uso de antiepilépticos y antidepresivos no tiene utilidad. Otro aspecto que se debe mencionar es que los antiepilépticos y los antidepresivos no tiene efecto en el curso natural de la enfermedad, pues no están dirigidos a remediar las causas fisiopatológicas que generan la ND. El dolor asociado con neuropatía diabética ejerce un impacto sustancial en la calidad de vida de los pacientes, interfiriendo sobre todo con el sueño. Los síntomas dolorosos por neuropatía en los pacientes con diabetes pueden constituir un problema considerable de manejo que por lo general no se resuelve con un analgésico simple, por lo que casi siempre se requiere un esquema terapéutico combinado. En el control efectivo del dolor se debe tomar cuenta un balance favorable entre el alivio del dolor y la presencia de efectos adversos. El beneficio relativo de un tratamiento activo sobre el grupo control se puede expresar de diferentes formas; una forma práctica es el denominado número necesario a tratar (NNT), que representa el número de pacientes que deben ser tratados con una terapia en particular para observar el efecto clínicamente benéfico que se busca lograr con la sustancia en estudio. Su contraparte se denomina número necesario para dañar (NNH: number needed to harm). Así, en el tratamiento farmacológico de la ND se debe buscar un balance con medicamentos con un NNT menor al NNH; un valor < 1 de la relación NNT/NNH sugiere un efecto benéfico y seguro de un medicamento. La mayoría de las guías para el tratamiento de la ND consideran el control glucémico como la base del tratamiento; sin embargo, en un apartado anterior de este capítulo se discutió el limitado papel del control glucémico en la disminución de los síntomas y el controversial efecto del nivel de glucosa para la prevención y el retraso de la progresión de la neuropatía en pacientes con diabetes tipo 2.17 Ante la falta de un tratamiento que definitivamente altere el curso natural de la enfermedad, el control del dolor se basa en el uso de antiepilépticos, antidepresivos y analgésicos leves con efecto opioide.

Antidepresivos tricíclicos Desde la década de 1970 los antidepresivos tricíclicos han representado la primera línea en el tratamiento de la neuropatía periférica dolorosa en los pacientes con diabetes. La mayoría de la experiencia en el uso de este grupo de fármacos se ha realizado con amitriptilina e imipramina; las dosis requeridas para el control del dolor con cualquiera de los dos medicamentos es similar (25 a 150 mg/día) y siempre se recomienda iniciar con una dosis baja e incrementar progresivamen-


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te hasta lograr el efecto La rapidez de acción de estos agentes en personas sanas y en personas deprimidas hace pensar que su acción es independiente del efecto que pudieran tener sobre el ánimo. El NNT de los antidepresivos para disminuir por lo menos 50% del dolor se ha establecido entre 1.4 y 3, mientras que el NNH entre 15 y 24, aunque existe una publicación que refiere que es de 2.7.18–21 Se recomienda que en los pacientes que respondan a la amitriptilina se intente un tiempo con la administración de nortriptilina, uno de los principales metabolitos de la amitriptilina, la cual produce menos efectos adversos, como hipotensión ortostática, aunque también es menos efectiva.19 Debido a que los antidepresivos inhibidores de la recaptura de serotonina han sido ineficaces para el control del dolor en pacientes con neuropatía diabética, la atención se ha centrado en los inhibidores selectivos duales, tanto de la serotonina y la norepinefrina como de la duloxetina y la venlafaxina. En el caso de la duloxetina (60 a 120 mg/día) en diferentes estudios se ha establecido un NNT de 4.9 a 5.3 para disminuir 50% del dolor22 y un NNH de 15.23 Los estudios con venlafaxina en dosis de 150 a 225 mg/día muestran un NNT de 5 a 6.9, el cual es definitivamente mayor que el de los antidepresivos tricíclicos, pero con menos efectos adversos. Los efectos adversos más asociados con el uso de antidepresivos tricíclicos están relacionados con su acción anticolinérgica e incluyen sedación, visión borrosa, boca seca, hipotensión ortostática y arritmias cardiacas. En los pacientes en quienes se ha estudiado el uso de duloxetina se han reportado náusea, somnolencia, mareo, estreñimiento e hiporexia.

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Antiepilépticos Los medicamentos antiepilépticos tienen una larga historia de efectividad en el tratamiento del dolor neuropático, que data de estudios realizados en los decenios de 1940 y 1960 con fenitoína y carbamazepina para el tratamiento de la neuralgia del trigémino. Los antiepilépticos más utilizados para el tratamiento de la neuropatía diabética incluyen la carbamazepina, la gabapentina y la pregabalina. La carbamazepina, estructuralmente relacionada con los antidepresivos tricíclicos, ha demostrado su efectividad para el control de la neuropatía diabética. El estudio publicado en 1969 por el Dr. Juan Rull Rodrigo24 mostró un mejoría de los síntomas en comparación con el placebo. El NNT de la carbamazepina es de 2.3 a 3.3. Sus principales limitantes son la frecuencia de efectos adversos que se presentan con la dosis recomendada (200 a 600 mg/día) y un NNH de 1.9 (95% IC, 1.4 a 2.8), que al parecer ocasiona más riesgo de presentar primero un evento adverso que un beneficio. Los resultados con oxcarbazepina han sido similares a los de la carbamazepina, por lo que se puede considerar como una alternativa.


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La gabapentina es ampliamente utilizada para el control del dolor neuropático, con un mecanismo de acción que se basa probablemente en la modulación en el sistema nervioso central de ácido gamma–aminobutírico (GABA). Diversos estudios y revisiones han establecido su utilidad en dosis de 900 a 3 600 mg/día; su NNT es de 3.7 (95% IC, 2.4 a 8.3) y su NNH es de 2.7.21 En estudios que la comparan con la amitriptilina se ha encontrado que su efecto para el control del dolor en pacientes con ND es similar.21 La pregabalina, relacionada estructuralmente con la gabapentina, ha demostrado en diferentes estudios una efectividad para el control de la neuropatía en dosis de 300 a 600 mg/día; su NNT es de 3.3 (95% IC, 2.3 a 5.9) y su NNH es de 3.7, con un perfil de efectos adversos similar al de la gabapentina.21 La lamotrigina y el topiramato han demostrado efectividad para el control de los síntomas de neuropatía diabética. La lamotrigina en dosis de 25 a 400 mg tiene un NNT de 4,19 mientras que el topiramato en dosis de hasta 400 mg/día (rara vez son necesarios más de 100 mg/día) tiene un NNT de 3 (95% IC, 2.3 a 4.5) y un NNH de 9; la pérdida de peso adicional en pacientes diabéticos que toman topiramato debe ser considerada como un beneficio adicional. En los estudios que han comparado directamente los antiepilépticos (carbamazepina) con los antidepresivos (nortriptilina–flufenazina) no se han encontrado diferencias estadísticamente significativas.25

CONCLUSIONES Estos dos grupos de medicamentos se consideran de primera línea en todas las guías de tratamiento para el control del dolor neuropático pero, aunque hay una gran cantidad de pruebas de su efectividad y perfil de seguridad, no se sabe cuál utilizar primero. Diversas publicaciones refieren que se deben utilizar primero los antidepresivos tricíclicos en dosis bajas con incrementos graduales y que en caso de falla hay que sustituirlos por un antiepiléptico;26,19 sin embargo, esta recomendación no es compartida por todos.27 Los argumentos para proponer este orden es la percepción de que los antiepilépticos tienen una mayor frecuencia de eventos adversos y una menor efectividad para el control del dolor agudo.28 En opinión de los autores, el orden que incluye la administración de antidepresivos primero ha demostrado efectividad, además de que ofrece una base para abordar al paciente con neuropatía; sin embargo, tomando en cuenta la evidencia, no es una afirmación que se pueda sostener; probablemente los NNT y los NNH muestran que el inicio con cualquiera de los dos grupos de medicamentos ofrece los mismos beneficios. La experiencia del médico es, sin duda, una parte central en la decisión.


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10 Diabetes mellitus, resistencia a la insulina e infección por virus de la inmunodeficiencia humana Sandra C. Treviño Pérez

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INTRODUCCIÓN La sobrevida de los pacientes con infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ha mejorado progresivamente desde que en 1997 se introdujo la llamada terapia antirretroviral altamente activa (TARAA). El espectro clínico de la enfermedad también se ha modificado, lográndose una disminución significativa en la frecuencia de enfermedades oportunistas y en la tasa de hospitalización de los pacientes. Sin embargo, la mayor sobrevida de los pacientes ha dado lugar a la aparición de efectos adversos crónicos del tratamiento antirretroviral (ARV), así como a la presencia de enfermedades crónicas, como son las enfermedades cardiovasculares y las enfermedades metabólicas, incluyendo en este grupo la diabetes mellitus (DM) y la resistencia a la insulina. La fisiopatología de estas entidades patológicas en las personas que padecen VIH es compleja e involucra una serie de fenómenos que se describirán de manera somera en este capítulo. Tanto para el internista en general, como para los encargados de la atención de las personas con infección por el VIH es importante conocer las características particulares de los trastornos metabólicos en este tipo de pacientes, a fin de realizar un diagnóstico oportuno y establecer las medidas preventivas y terapéuticas pertinentes.

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PANORAMA DE LAS TENDENCIAS DE MORTALIDAD Y MORBILIDAD EN LOS PACIENTES CON INFECCIÓN POR VIH El concepto de la infección por VIH se ha modificado en varias ocasiones desde la aparición del primer caso hasta la actualidad. De ser una enfermedad rápidamente mortal pasó a ser una enfermedad crónica y potencialmente controlable; asimismo, se ha observado un cambio tanto en el patrón epidemiológico como en el patrón de mortalidad y de morbilidad. Desde la introducción de la TARAA, la mortalidad de las personas afectadas por el VIH disminuyó drásticamente en lo que se refiere a las enfermedades de tipo oportunista, en especial las de tipo infeccioso, lo cual se ha documentado en diversas cohortes de EUA y de Europa. La incidencia de neoplasias, como el sarcoma de Kaposi y el linfoma primario de sistema nervioso central, ha logrado una disminución de 50 a 75% e incluso se ha registrado una disminución de entre 20 y 60% en la incidencia del linfoma maligno. En contraste, el uso de la TARAA no parece haber tenido efecto sobre otro tipo de neoplasias, como es el caso del carcinoma cervicouterino y del cáncer anal, e incluso parece existir una mayor tendencia a la presencia de cáncer pulmonar y linfoma de Hodgkin. Considerando las cifras de CD4 y de carga viral de los pacientes que desarrollan las neoplasias no relacionadas con el SIDA, parece ser que el incremento en la incidencia de estas enfermedades no está relacionado con falla a los medicamentos ARV, sino con la mayor sobrevida de los pacientes, lo cual permite que se desarrollen enfermedades que antes no se observaban. El mismo efecto del aumento en la sobrevida ha permitido que las enfermedades relacionadas con trastornos metabólicos incrementen su incidencia en los pacientes con infección por VIH, por lo que la mortalidad debida a causas no relacionadas con deficiencia inmunológica es cada vez mayor. En el estudio HOPS, que incluyó los datos de 6 945 pacientes seguidos por una media de 39.3 meses antes y después del inicio de la TARAA, se observó un descenso en la mortalidad global, pasando de siete muertes por cada 100 personas/ año en 1996 a 1.3 muertes por cada 100 personas/año en 2004. Respecto a las causas de muerte, las enfermedades relacionadas con SIDA disminuyeron de 3.79 por cada 100 persona año en 1996 a 0.32 por cada 100 personas/año en 2004; en contraste, las causas de muerte no relacionadas con SIDA se incrementaron de 13.1% en 1996 a 42.5% en 2004. Entre las enfermedades no relacionadas con el SIDA, las más frecuentes fueron las enfermedades cardiovasculares, hepáticas y pulmonares, y las neoplasias no relacionadas con SIDA. En otro estudio que evaluó a 68 669 personas los hallazgos fueron similares, con una disminución de la mortalidad relacionada con el SIDA de 54.9% en 1999


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a 34% en 2004. En este estudio se registraron 12 715 fallecimientos, de los cuales 3 102 correspondieron a causas no relacionadas con el SIDA, incluyendo los padecimientos cardiovasculares, el abuso de sustancias y el cáncer no relacionado con deficiencia inmunitaria. En las conclusiones derivadas de los resultados, los autores enfatizaron que la mayoría de las muertes no relacionadas con SIDA eran prevenibles, por lo que los pacientes debían recibir atención integral, independientemente de su estado de seropositividad, que comprendiera recomendaciones sobre algunos aspectos, como el tabaquismo y la detección oportuna de cáncer, diabetes, dislipidemias e hipertensión arterial.

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EPIDEMIOLOGÍA DE LAS ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LA GLUCOSA EN PACIENTES CON INFECCIÓN POR VIH Las alteraciones del metabolismo de la glucosa no son infrecuentes; de hecho, es posible que su prevalencia se incremente conforme avance la sobrevida de los pacientes, ya que la edad promedio de éstos será mayor, así como más amplia su exposición a los fármacos ARV. Se ha estimado que la prevalencia de síndrome metabólico en diferentes cohortes es de 25 a 62%, dependiendo de la población analizada y de los métodos de detección utilizados para este fin. La intolerancia a la glucosa ocurre en 16% de los casos, mientras que la diabetes mellitus (DM) de novo se observa aproximadamente en 2.5%; los fármacos asociados con este evento son principalmente los inhibidores de la proteasa (IP), como se verá más adelante. La prevalencia de DM actualmente no es tan elevada en personas con VIH como en la población en general, aunque el riesgo de desarrollar DM sí está incrementado en comparación con las personas del mismo grupo etario, como se apreció en la cohorte MediCal, en la que se encontró que la incidencia por grupo etario era mayor en personas con VIH que en los sujetos no infectados; por su parte, en la cohorte MACS el riesgo relativo de desarrollar DM se estimó en 4.4, respecto a las personas sin infección por VIH. De la misma forma, el riesgo cardiovascular parece ser mayor en sujetos con infección por el VIH que en sujetos no infectados con una edad entre los 18 y los 45 años. A partir de esta edad, el riesgo cardiovascular en sujetos no infectados excede el de las personas con VIH; este fenómeno se puede explicar por la presencia de factores de riesgo tradicionales en personas sin VIH, así como por un menor número de personas con VIH mayores de 45 años de edad. Los factores asociados con riesgo cardiovascular están íntimamente ligados con las alteraciones del metabolismo en los sujetos con VIH, como se observó en el estudio D:A:D. En este estudio observacional se analizaron los datos de más


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de 38 000 pacientes y se encontró que 52% tenían antecedentes de tabaquismo, la tercera parte cursaban con hipertrigliceridemia y una cuarta parte presentaban alteraciones de la grasa corporal e hipocolesterolemia HDL. La prevalencia de DM en esta cohorte fue de 2.5%.

EFECTO DEL VIH Y DE LOS FÁRMACOS ARV EN LAS ALTERACIONES DEL METABOLISMO Alteraciones de lípidos Efecto del VIH En los pacientes con infección por VIH se observan alteraciones de los lípidos, aun en los sujetos que no han iniciado un tratamiento ARV. El patrón más habitual incluye el colesterol HDL, el colesterol LDL y el colesterol total bajos con cifras elevadas de triglicéridos (TG). Algunos estudios recientes indican que la elevación de TG se debe a un aumento en la producción hepática de VLDL, con una disminución en su depuración. Por otro lado, la producción de citocinas, como el interferón alfa, parece tener un papel en la homeostasis de los lípidos que se observa en los pacientes con infección por VIH. Después del inicio de la TARAA es habitual que los niveles de colesterol total y LDL vuelvan a los niveles previos a la infección, aunque el HDL permanece bajo. Efecto de los inhibidores de proteasa (IP) El efecto adverso más común desde el punto de vista metabólico con el uso de IP es la presencia de dislipidemia, aunque la prevalencia de este efecto depende del fármaco específico. El atazanavir (ATV) es el que menor efecto ha demostrado sobre los lípidos, mientras que el ritonavir (RTV) es el que más se asocia con un incremento, sobre todo de TG, tanto solo como en dosis de reforzamiento (/r) de otros IP, como el lopinavir (LPV) y el fosamprenavir (fAPV). El mecanismo mediante el cual los IP favorecen el incremento de TG no es del todo claro, pero algunos estudios sugieren que evitan la degradación de la apoproteína B naciente, ocasionando de esta forma un incremento de la producción de partículas de VLDL y eventualmente una mayor producción de TG. Los IP producen también, aunque en menor frecuencia, un incremento de colesterol total y de colesterol LDL. La importancia de evaluar el perfil metabólico en pacientes con TARAA se pone de manifiesto en el hecho de que la mayoría de los estudios clínicos farma-


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cológicos en la actualidad incluyen dentro de los parámetros de seguridad la medición de lípidos, glucosa, insulina y análisis de la distribución de la grasa corporal. Como se mencionó, el ATV tiene el mejor perfil metabólico desde el punto de vista de los lípidos, aunque cuando se utiliza reforzado con RTV (ATV/r) puede existir un incremento del colesterol total, del LDL y del TG, como se observó en el estudio AI 424–089, en el que los pacientes tomaban también lamivudina (LMV) y estavudina (d4T); este último medicamento pudo haber contribuido también a la alteración de lípidos en este trabajo, pero de todas formas la elevación de lípidos que se observa es menor que con otros IP reforzados. Un ejemplo es el estudio ALERT, que incluyó a 106 pacientes que se aleatorizaron para recibir ATV/r o fAMP/r en combinación con tenofovir/emtricitabina (TDF/FTC, cuya marca comercial es TruvadaR), con un seguimiento de 48 semanas, al término de las cuales se encontró una diferencia estadísticamente significativa sólo en los TG, pero no existieron diferencias en la elevación de colesterol total o LDL. Otra comparación que se ha efectuado recientemente es la de LPV/r con fAPV/ r. El estudio KLEAN incluyó a 878 pacientes que se aleatorizaron a recibir alguno de los IP mencionados, en combinación con LMV y abacavir (ABC). Al término de 48 semanas de seguimiento no existieron diferencias en TG o colesterol en ambos grupos. Finalmente, el estudio GEMINI comparó la eficacia y seguridad del saquinavir reforzado (SQV/r) en su formulación de tabletas de 500 mg con LPV/r, ambos en combinación con TruvadaR. Es interesante hacer notar que, además de tener una eficacia comparable en ambos brazos, el perfil de lípidos en el grupo de SQV/r fue más favorable, ya que una menor proporción de pacientes experimentaron un incremento de colesterol y de TG por arriba de las cifras recomendadas por la NCEP que el grupo de LPV/r. Efecto de los inhibidores análogos de los nucleósidos de transcriptasa reversa (ITRAN) Los medicamentos de este grupo tienen también un papel importante en la generación de dislipidemia; una de las primeras evidencias al respecto fue el estudio GS903, en el que los pacientes se aleatorizaron a recibir d4T + LMV + efavirenz (EFV) vs. TDF + LMV + EFV, con un seguimiento de 144 semanas, al término de las cuales se encontraron elevaciones significativamente mayores de TG, colesterol total y LDL en el grupo de d4T, en comparación al grupo de TDF. En el estudio GS 934 se compararon TDF/FTC vs. zidovudina (ZDV) + LMV, ambos en coformulación con EFV; se encontró una menor elevación de TG y colesterol total y LDL en el grupo de TDF.


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Efecto de los inhibidores no análogos de los nucleósidos de transcriptasa reversa (ITR–nAN) El papel de los medicamentos de este tipo en el perfil de lípidos de los pacientes con infección por VIH se evaluó en el estudio 2NN, que comparó la eficacia y la seguridad de la nevirapina (NVP) en dos diferentes posologías y del EFV, o de ambos, todos en combinación con d4T + LMV en pacientes sin experiencia previa; es relevante mencionar que el uso de d4T pudo influir en la frecuencia de dislipidemia, como ocurrió en el estudio AI 424 089 con ATV. En este estudio se encontró una elevación significativa de colesterol HDL tanto con EFV como con NVP, pero dicho incremento fue mayor en los grupos de NVP; también se observó un mayor incremento de colesterol no HDL y de TG en el grupo de EFV, en comparación con los otros brazos. Efecto en los lípidos de tres diferentes estrategias de ARV Considerando que todas las clases de fármacos ARV pueden afectar el perfil metabólico de los pacientes con infección por VIH, resulta interesante comparar lo que ocurre cuando se utilizan esquemas a base de IP/r, esquemas a base de ITRnAN y esquemas sin ITRAN. Lo anterior fue la base para el estudio ACTG 5142, en el que los pacientes se aleatorizaron para recibir 2 ITRAN + EFV, 2 ITRAN + LPV/r o LPV/r + EFV. En el análisis metabólico, que incluyó los datos de 693 pacientes seguidos durante 96 semanas, se encontró que aunque en los tres brazos se presentó elevación de lípidos, el mayor incremento se observó en el brazo sin ITRAN. Al comparar los otros dos grupos se observó un mayor incremento de TG en el grupo de LPV/r que en el de EFV. Factores de riesgo convencionales para riesgo cardiovascular Los factores que casi siempre incrementan el riesgo cardiovascular también afectan a los pacientes con infección por VIH y TARAA; algunos de ellos, como el tabaquismo, tienen un papel importante, ya que se ha encontrado que la prevalencia de tabaquismo es elevada en pacientes con infección por VIH. En el estudio D:A:D, en el que se reclutaron 23 468 sujetos; la mitad de ellos eran fumadores al inicio del seguimiento. En este mismo estudio, 20% de los participantes cumplían con los criterios de la NCEP para síndrome metabólico.

Resistencia a la insulina, alteración del metabolismo de la glucosa y DM Las anormalidades del metabolismo de la glucosa son comunes en sujetos con infección por VIH y TARAA. Se recomienda utilizar las mismas definiciones de


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la Organización Mundial de la Salud (OMS) para detectar pacientes con DM o intolerancia a la glucosa. La exposición a IP, estavudina (d4T) o efavirenz (EFV) constituyó un factor de predicción independiente para el desarrollo de DM. Los mecanismos de resistencia a la insulina no se han dilucidado por completo en los pacientes con TARAA, pero se ha postulado que involucran alteraciones en el metabolismo nutricional, cambios en la composición corporal y efectos directos o indirectos de los medicamentos ARV. En algunos estudios preliminares se ha encontrado aumento de la lipólisis y de los niveles de ácidos grasos libres en sujetos con infección por VIH. El exceso de ácidos grasos libres disminuye la sensibilidad a la insulina, ocasionando una acumulación anormal de grasa en el tejido muscular y el hígado, lo cual resulta finalmente en la alteración del empleo de glucosa y en la inhibición de la glucogénesis y la gluconeogénesis mediada por insulina. Los medicamentos ARV que se han asociado con las alteraciones del metabolismo de la glucosa son principalmente los IP, aunque este efecto no ocurre por una clase de ellos, sino por agentes específicos. Por ejemplo, el atazanavir (ATV) tiene un menor efecto sobre la resistencia a la insulina y el desarrollo de DM que otros IP, como el indinavir (IDV) o el lopinavir/ritonavir (LPV/r), puesto que se ha encontrado un nexo directo incluso en sujetos sin infección por VIH. En el cuadro 10–1 se puede observar el efecto de diferentes IP en la sensibilidad a la insulina de personas con VIH. Los mecanismos mediante los cuales los IP ocasionan resistencia a la insulina son complejos y multifactoriales; un mecanismo propuesto es la alteración de los

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Cuadro 10–1. Efecto de los diferentes IP en la sensibilidad a la insulina en pacientes con VIH

IP

N

Dosis

VIH

ATV1 ATV/r2 LPV/r1 LPV/r2 LPV/r3 IDV4 APV5 APV6 ATV/r7 SQV/r7

20 25 20 25 6 6 12 6 12 14

400 mg qd 300/100 mg qd 400/100 mg bid 400/100 mg bid 533/133 mg 1 200 mg 1 200 mg bid 1 200 mg 300/100 mg qd 2 000/100 mg qd

– – – – – – + – + +

qd: cada 24 h; bid: cada 12 h.

Método

Clamp Clamp Clamp Clamp Clamp Clamp HOMA Clamp Clamp Clamp

Tx

Cambio en la sensibilidad a la insulina/ degradación de glucosa

p

5d 10 d 5d 10 d Dosis única Dosis única 48 semanas Dosis única 4 semanas 4 semanas

< –1% –10% –24% –25% –13% –34% –39% No +2.3% –10.8%

NS* 0.132 0.008* < 0.001 0.048* < 0.001* 0.06 0.8 NS NS


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Cuadro 10–2. Riesgo relativo de desarrollar diabetes asociado con el tiempo de exposición a diferentes ITRAN Exposición acumulativa a: Estavudina (al año) Zidovudina (al año) Didanosina (al año) Ritonavir (al año) Nevirapina (al año)

Tasa relativa

95% IC

Valor p

1.19 1.06 1.06 0.94 0.89

1.15 a 1.24 1.03 a 1.10 1.01 a 1.11 0.89 a 0.99 0.84 a 0.95

0.0001 0.0003 0.008 0.02 0.0003

transportadores GLUT–4, aunque se sugiere que la alteración de las células beta del páncreas y la alteración de la producción hepática de glucosa están involucradas. Finalmente, algunos estudios indican que los IP podrían inhibir el paso de proinsulina a insulina, lo cual podría contribuir a la alteración del metabolismo de la glucosa. Por otra parte, los medicamentos ITRAN pueden coadyuvar en las alteraciones del metabolismo de la glucosa, debido a la toxicidad mitocondrial, al disminuir la sensibilidad de los tejidos a la insulina por medio de la alteración de la fosforilación oxidativa y el exceso de la acumulación de lípidos a niveles hepático o muscular. Los ITRAN se han relacionado también con alteraciones de la homeostasis de la glucosa que parecen estar relacionados de forma indirecta con los cambios en la distribución de la grasa corporal. Algunos ITRAN, como el d4T, tienen un efecto directo sobre la lipólisis, resultando en niveles elevados de ácidos grasos libres y disminución ulterior de la sensibilidad a la insulina. En el cuadro 10–2 se aprecia el riesgo relativo de desarrollar DM asociado con el tiempo de exposición a diferentes ITRAN, de acuerdo con el D:A:D. Las alteraciones de la distribución de la grasa corporal están directamente relacionadas con la resistencia a la insulina y el desarrollo de DM. En un estudio con 71 sujetos con evidencia de lipodistrofia, en quienes se evaluaron las respuestas de glucosa y de insulina, la prevalencia de DM fue de 7%, en comparación con 0.5% en las personas sin lipodistrofia. Otros factores relacionados con la aparición de la resistencia a la insulina son la edad avanzada y la coinfección con virus de la hepatitis C. Finalmente, en un sujeto con VIH y alteraciones del metabolismo de la glucosa no se deben subestimar los factores de riesgo tradicionales, como son el sedentarismo, la edad avanzada, la dislipidemia y la predisposición genética.

Cambios en la composición corporal Es común que los pacientes con TARAA desarrollen algún tipo de cambio en la distribución de la grasa corporal, dependiendo del tipo de agentes ARV específi-


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cos que estén recibiendo. En los pacientes con lipoatrofia la pérdida de grasa ocurre a nivel del rostro y las extremidades, en tanto que la lipohipertrofia se observa en el tronco, con un aumento del índice cintura–cadera. En los pacientes sin infección por VIH la acumulación de grasa corporal a nivel de la cintura confiere un alto riesgo cardiovascular. Por otro lado, en los pacientes con TARAA no sólo la distribución de la grasa subcutánea está alterada, sino también la grasa visceral, lo cual tiene una relación directa con el riesgo cardiovascular y con las alteraciones del metabolismo de la glucosa, pues los ácidos grasos libres liberados del tejido graso visceral entran directamente en el sistema porta y contribuyen a la secreción de citocinas y otros factores asociados con resistencia a la insulina, fibrinólisis alterada y disfunción endotelial.

INTERVENCIONES EN LAS ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LA GLUCOSA EN PERSONAS CON VIH El tratamiento de las alteraciones metabólicas en una persona con infección por VIH se debe realizar de manera integral, tomando en cuenta tanto la modificación de factores de riesgo tradicionales como el tipo específico de fármacos ARV.

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Modificación del estilo de vida Una dieta balanceada y con una ingesta calórica adecuada es esencial para el control de los trastornos metabólicos. Contrario a lo que muchos pacientes e incluso algunos médicos pudieran pensar, las personas con infección por VIH pueden y deben tener restricción calórica si su índice de masa corporal excede lo recomendado para la edad y sexo de cada persona. En el caso de la DM, se recomienda una dieta similar a la de las personas sin VIH, incluyendo cereales y cinco porciones diarias de vegetales y fruta, procurando evitar las de mayor contenido calórico; en cuanto a la fruta, se recomiendan el arándano, la manzana, la pera y, en menor proporción, los cítricos; cuando el paciente ya esté controlado es posible incorporar otro tipo de frutas, como papaya, sandía, melón o piña. La dieta no debe excluir ningún grupo alimentario y sí debe incluir proteínas, como las que se obtienen del consumo de carne y de lácteos, aunque en menor proporción; cualquiera que sea la proteína que se elija, se debe cocinar con la menor grasa posible, a fin de no incrementar la carga calórica. Finalmente, respecto a las grasas, se recomienda consumir de preferencia grasas no saturadas de origen vegetal. En cuanto al ejercicio, se recomienda que éste se realice de forma constante durante toda la semana, evitando las actividades intensas durante un solo día,


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como ocurre en algunas personas que solamente se ejercitan los fines de semana, ya que se favorece la presencia de lesiones osteomusculares y, de hecho, se incrementa el riesgo cardiovascular. El ejercicio recomendado es el de tipo aeróbico durante 150 min por semana si la actividad es moderada o 90 min por semana si la actividad es intensa. La práctica de ejercicio ha demostrado una disminución de la circunferencia abdominal y de las cifras de tensión arterial en personas con infección por VIH; los beneficios directos sobre las alteraciones metabólicas no se han medido como tales, pero se piensa que mejoran de forma indirecta al mejorar también otros parámetros, como los de circunferencia abdominal y tensión arterial.

Tratamiento farmacológico En los pacientes con infección por VIH es de gran relevancia evaluar el potencial de interacción farmacológica con los medicamentos ARV. Los fármacos con los que mayor interacción ocurre es con los metabolizados por el sistema del citocromo P450, como son las estatinas, en tanto que los hipoglucemiantes orales o la insulina se pueden utilizar de forma segura, ya que el potencial de interacción farmacológica es bajo. Las guías de tratamiento no son diferentes de las de los pacientes sin infección por VIH. En el caso de terapia oral el fármaco de elección es la metformina, aunque también se han utilizado las tiazolidinedionas de forma segura. Se pueden utilizar también combinaciones de estos fármacos o con sulfonilureas de ser necesario y no se requiere ajuste de dosis si el paciente está con tratamiento ARV. La elección de la terapia oral depende de las condiciones individuales del paciente y del efecto adverso que se desee evitar; en este caso, si bien la metformina es un fármaco efectivo y bien tolerado, se puede asociar con lipoatrofia en un mayor grado que el que se observa en personas sin infección por VIH, por lo que se deberá evitar en pacientes con lipoatrofia establecida o con riesgo de sufrirla. La tiazolidinediona más utilizada es la rosiglitazona, la cual ha demostrado efectividad en el control glucémico y reversión de la lipoatrofia si bien los beneficios en el incremento de grasa subcutánea son modestos. Los inhibidores de la DPP4 son también seguros y si el médico lo considera necesario, podrían utilizarse. Otro factor que se debe tomar en cuenta a la hora de elegir un fármaco es el aspecto económico, ya que las tiazolidinedionas y los inhibidores de la DPP4 tienen un costo mayor que la metformina. Cualquiera que sea el fármaco elegido, se debe acompañar de un programa de ejercicio, dieta y suspensión de factores de riesgo, como el tabaquismo. El uso de insulina se debe llevar a cabo con base en las guías vigentes de tratamiento de la DM; se puede utilizar cualquier tipo de fármaco, ya que no existe interacción con los ARV.


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Terapia de sustitución La sustitución de un fármaco con alto riesgo de trastornos metabólicos por otro con mejor perfil se ha llevado a cabo de forma segura en diferentes grupos de pacientes. Desde el punto de vista virológico, si dicha sustitución se realiza en sujetos con carga viral menor de 50 copias, la estrategia es segura y no se asocia con falla virológica; si se opta por esta terapia, es necesario mencionar que sólo se debe sustituir el fármaco involucrado con el efecto adverso, en tanto que la administración de los otros componentes del esquema debe continuar sin cambio y sin que medie ningún periodo de suspensión. La estrategia de sustitución en relación con la DM se ha probado en pequeños grupos de pacientes; un ejemplo es un estudio diseñado por Busti y col., en el que se evaluó la sustitución de un inhibidor de proteasa reforzado con ritonavir (indinavir o lopinavir) por atazanavir/ritonavir en nueve pacientes y se encontró una mayor sensibilidad a la insulina a los tres meses del cambio; en ningún paciente existió rebote de la carga viral. Sin embargo, otros estudios no han encontrado dicho efecto benéfico, lo cual resalta la necesidad de abordar al paciente de forma integral, no sólo modificando el tratamiento ARV sino variando el resto de los factores que alteran el metabolismo de la glucosa.

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CONCLUSIONES Aunque en la actualidad la frecuencia de alteraciones del metabolismo de la glucosa en personas con VIH es baja, esta frecuencia tiende a incrementarse conforme pasan los años. La etiología de dichas alteraciones es multifactorial e involucra tanto factores de riesgo tradicionales como factores de riesgo asociados con el tratamiento ARV. El abordaje diagnóstico y terapéutico es similar al de personas sin infección por VIH y se debe llevar a cabo de manera integral.

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Secci贸n II Hipertensi贸n en diabetes Secci贸n II. Hipertensi贸n en diabetes


11 ¿Se debe tratar la prehipertensión?

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Alberto Francisco Rubio Guerra

El séptimo reporte del Comité Nacional para la Prevención, Detección, Evaluación y Tratamiento de la Hipertensión Arterial de los Institutos de Salud de EUA (conocido como JNC 7, por sus siglas en inglés) define a la prehipertensión como la existencia de cifras de presión sistólica entre 120 y 139 mmHg o cifras de presión diastólica entre 80 y 89 mmHg en dos o más registros de la presión arterial realizados adecuadamente, con el paciente sentado en dos o más visitas para consulta.1 La prehipertensión es una afección con una prevalencia elevada. El National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 2005–2006 encontró que 25% de los habitantes de EUA mayores de 25 años de edad la padecen,2 mientras que otros autores reportan una prevalencia de hasta 50.6%;3 se presenta más en las personas obesas (de hecho, el índice de masa corporal es el factor que mejor predice la coexistencia de prehipertensión), los ancianos y el sexo masculino; se desconoce su prevalencia en México. La evidencia epidemiológica demuestra que el riesgo cardiovascular se incrementa en forma progresiva y significativa a partir de una presión arterial de 120 a 80 mmHg, y que a partir de 115/75 mmHg el riesgo se duplica por cada incremento de 20/10 mmHg de presiones sistólica y diastólica, respectivamente. Es por eso que las personas con presión sistólica entre 120 y 139 mmHg o presión diastólica entre 80 y 89 mmHg se consideran prehipertensas; de hecho, 19% de las muertes por eventos coronarios y 16% de los casos de evento vascular cerebral se presentan en este rango de cifras de presión arterial. Por otra parte, en 2001 hubo 7.6 millones de muertes prematuras (13.5% del total) atribuibles a hiperten137


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sión arterial; 50% de ellas ocurrieron en sujetos con una presión sistólica entre 115 y 145 mmHg. Es por ello que en este capítulo se analizará si se requieren intervenciones para reducir la mortalidad en quienes cursen con cifras de presión arterial en rango de prehipertensión.4,5

PREHIPERTENSIÓN Y DISFUNCIÓN ENDOTELIAL Al evaluar la función endotelial (como respuesta a hiperemia reactiva y a la administración de óxido nítrico) en sujetos con cifras de presión arterial en rango de prehipertensión se encontró disfunción endotelial, la cual fue proporcional al incremento en la presión sistólica, pero no al de la diastólica.6 La disfunción endotelial con que cursa la prehipertensión favorece la producción de radicales libres de oxígeno (estrés oxidativo) en la célula endotelial, lo que permite el desarrollo de inflamación y aterosclerosis, además de que establece un círculo vicioso al condicionar más disfunción endotelial.7 El aumento del estrés oxidativo, con la consecuente reducción de la biodisponibilidad endotelial de óxido nítrico, tiene varias repercusiones, como la activación del factor nuclear k–B (NFkB), un elemento importante en la iniciación de procesos inflamatorios y en la génesis de daño vascular.8 Los pacientes prehipertensos cursan con elevación de los marcadores de inflamación, tales como la proteína C reactiva9 y las moléculas de adhesión, en especial la molécula de adhesión vascular celular –1 (VCAM–1), la molécula de adhesión intercelular (ICAM) y la e–selectina,10 lo cual sugiere que el proceso de inflamación crónica que acompaña a la hipertensión y participa en el daño orgánico ocasionado por este padecimiento ya está presente en la prehipertensión.

PREHIPERTENSIÓN Y RIESGO CARDIOVASCULAR Los factores de riesgo cardiovascular se asocian con la prehipertensión. Se ha reportado que 64% de los sujetos prehipertensos tienen al menos otro factor de riesgo y más de 85% de los pacientes prehipertensos tienen más de uno de estos factores, y que esta proporción aumenta a 94% en los sujetos mayores de 60 años de edad. Los pacientes prehipertensos suelen cursar con niveles mayores de glucemia, colesterol total y LDL, triglicéridos e índice de masa corporal, así como niveles más bajos de colesterol HDL.11 En un estudio de seguimiento durante 12 años de 12 928 japoneses se encontró que 30% de las muertes ocurrieron en sujetos con cifras de presión arterial en ran-


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go de prehipertensión;12 sin embargo, el riesgo relativo de prehipertensión fue modesto (1.31) y sólo 2% de las muertes cardiacas fueron atribuibles a prehipertensión. Por otra parte, en el estudio Framingham el riesgo de desenlaces cardiovasculares fue mayor (riesgo relativo de 1.6) en quienes presentaron cifras de presión arterial en rango de prehipertensión; en 60 785 mujeres posmenopáusicas con un seguimiento de 7.7 años el riesgo relativo de infarto del miocardio ascendió a 1.93, en comparación con las mujeres normotensas.13 Finalmente, un estudio que incluyó 11 116 pacientes con un seguimiento promedio de 10 años encontró que la prehipertensión se asoció en forma significativa con infarto del miocardio y enfermedad cardiovascular, pero no con enfermedad vascular cerebral.14 Las pruebas indican que la prehipertensión se asocia con un riesgo incrementado de enfermedad cardiovascular e infarto del miocardio, pero su papel en el riesgo de enfermedad vascular cerebral parece menos importante.

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PREHIPERTENSIÓN Y DAÑO ORGÁNICO Diversos estudios han evaluado la posibilidad de desarrollo de daño orgánico inducido por prehipertensión. La evaluación de la función arterial en sujetos con prehipertensión reportó que estos pacientes cursan con mayor rigidez arterial que los normotensos,15 lo cual puede contribuir a un mayor daño orgánico y favorecer la progresión a hipertensión arterial en quienes cursan con esta entidad; de hecho, la prehipertensión progresa a hipertensión arterial a un rango de 19% en cuatro años.16 El grosor de la íntima media de las arterias carótidas de los pacientes prehipertensos es significativamente mayor que el de las personas normotensas, pero menor que el del común de los hipertensos; este índice es un buen marcador de enfermedad arterial periférica y un buen predictor de eventos cardiovasculares, por lo que el daño arterial en los pacientes prehipertensos es mayor que en los normotensos.17 Otro hecho interesante es que los sujetos prehipertensos no obesos (índice de masa corporal menor de 30 kg/m2) no presentan mayor incidencia de daño renal que la población general, pero la incidencia de daño renal en el prehipertenso se incrementa significativamente ante la presencia de obesidad.18 La coexistencia de diabetes y prehipertensión (60% de los sujetos diabéticos del Strong Heart Study cursaban con prehipertensión) eleva al doble el riesgo de enfermedad cardiovascular, en comparación con los pacientes prehipertensos no diabéticos, y hasta 33% en comparación con los pacientes diabéticos normotensos.19 La prehipertensión también se asocia con otros marcadores subclínicos de enfermedad cardiovascular, tales como mayor estrechamiento de las arterias reti-


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nianas, mayor prevalencia de microalbuminuria, mayor frecuencia de hipertrofia ventricular izquierda y disfunción ventricular diastólica; además, la persistencia de la prehipertensión acelera el desarrollo y la progresión tanto de la hipertrofia ventricular como de la disfunción endotelial.11 Un estudio reciente que involucró a 2 200 pacientes con edades entre los 44 y los 82 años mostró que el mantenimiento de una presión sistólica > 120 mm se correlacionó con un escaso desempeño cognitivo,20 por lo que podría haber un nexo entre la prehipertensión y la demencia.

TRATAMIENTO DE LA PREHIPERTENSIÓN El manejo de la prehipertensión, con una reducción de las cifras de presión arterial en un rango más adecuado, podría constituir una medida para la reducción del riesgo cardiovascular, pero las metas del manejo de este proceso deben consistir en la reducción de las cifras tensionales, en evitar la progresión a hipertensión arterial y en prevenir las complicaciones vasculares.16

Modificaciones en el estilo de vida Constituyen el primer paso en el manejo de estos pacientes, además de que han mostrado ser una buena alternativa para la reducción de la presión arterial y del riesgo cardiovascular.21 Las modificaciones en la dieta han mostrado efectividad para reducir las cifras de presión arterial. Los estudios realizados en sujetos prehipertensos muestran que las dietas ricas en frutas y vegetales, y escasa cantidad de grasas saturadas son efectivas para reducir las cifras de presión arterial; cuando éstas incluyeron también la restricción del consumo de sodio se obtuvo una reducción extra de 7.1 mmHg, en promedio, de la presión sistólica.11,16 La pérdida de peso también ha mostrado su utilidad en la disminución de la presión arterial en pacientes prehipertensos, con un ritmo de 1 mmHg por cada kilogramo de peso perdido.16 El ejercicio físico regular y la moderación en el consumo de alcohol son útiles para la reducción de las cifras tensionales en sujetos prehipertensos.11,16 Finalmente, las modificaciones en el estilo de vida reducen tanto la progresión a hipertensión arterial como el riesgo cardiovascular y las complicaciones vasculares en el paciente prehipertenso,11,21 por lo que deben ser parte del manejo de estos pacientes.

Tratamiento farmacológico Ha sido objeto de análisis en el manejo de estos pacientes, particularmente porque se desconoce el impacto del tratamiento en los desenlaces cardiovasculares.16


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El JNC 7 recomienda emplear un tratamiento farmacológico cuando las modificaciones en el estilo de vida no reducen la presión arterial > 130/80 mmHg en pacientes con diabetes mellitus o enfermedad renal crónica,1 por lo que los pacientes que se encuentren en esas circunstancias deberán recibir la administración de fármacos. De acuerdo con la experiencia, se permite recomendar el uso de fármacos que inhiban el eje renina–angiotensina. En un subestudio del Comparison of Amlodipine versus Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis (CAMELOT) se encontró que la reducción de la presión arterial a cifras inferiores a 120/80 mmHg con tratamiento farmacológico (con enalapril o amlodipino) redujo el volumen del ateroma (medido por ultrasonido intravascular), en comparación con el grupo placebo, lo cual dio lugar a la recomendación de la American Heart Association, que consiste en establecer como meta de presión arterial < 120/80 mmHg (menores a las que establecen el diagnóstico de prehipertensión) en los pacientes con enfermedad arterial coronaria,11 por lo que los pacientes prehipertensos coronarios también deben recibir tratamiento farmacológico antihipertensivo. En el estudio Trial of Preventing Hypertension (TROPHY) el uso de candesartán redujo la progresión de prehipertensión a hipertensión arterial,22 mientras que en el estudio Prevention of Hypertension with ACE–inhibitor Ramipril in Patients with High Normal Blood Pressure (PHARAO) el ramipril también redujo la progresión de prehipertensión a hipertensión arterial;11 sin embargo, en ninguno de los estudios se observó una diferencia en la presentación de eventos cardiovasculares. Por otra parte, la falta de evidencia de disminución de daño a órgano blanco y de morbilidad y mortalidad cardiovasculares, más el elevado costo económico de tratar farmacológicamente a un gran número de pacientes prehipertensos —la mayoría de ellos jóvenes— y los efectos secundarios de los fármacos, constituyen los principales puntos en contra del uso de fármacos antihipertensivos en pacientes prehipertensos.23 Quizá la valoración del riesgo cardiovascular global del paciente sea la mejor guía para determinar el uso de fármacos antihipertensivos; en estas condiciones los pacientes prehipertensos con un riesgo cardiovascular alto serían los que más se beneficien de recibir medicamentos, aunque se requiere una confirmación con estudios clínicos controlados.

Cuadro 11–1. Pacientes prehipertensos que deben recibir fármacos antihipertensivos Pacientes con diabetes mellitus y albuminuria Pacientes con enfermedad coronaria Pacientes con enfermedad renal crónica


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Lo que sí se puede recomendar es el uso de fármacos antihipertensivos en los pacientes prehipertensos que reúnan las características descritas en el cuadro 11–1; dadas las características de dichos pacientes y los resultados de algunos estudios, como el TROPHY y el PHARAO, la primera opción sería un inhibidor del eje renina–angiotensina, aunque también este hecho se debe corroborar mediante estudios clínicos.

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17. Femia R, Kozakova M, Nannipieri M, González V, Stern MP et al.: Carotid–intima thickness in confirmed prehypertensive subjects. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27: 2244–2249. 18. Munkhaugen J, Lydersen S, Wideroe TL, Hallan S: Prehypertension, obesity and risk of kidney disease: 20–year follow–up of the HUNT I study in Norway. Am J kidney Dis 2009;54:638–646. 19. Zhang Y, Lee ET, Deveraux RB, Yeh J, Best LG et al.: Prehypertension, diabetes and cardiovascular disease risk in a population–based sample. Hypertension 2006;47:410–414. 20. Kiely AE, Kwatra SG, Kwatra MM: Treating prehypertension: medically sound and economically viable. Blood Pressure 2009;18:300–303. 21. Márquez CFG, Texon FO, Chávez NA, Hernández LS, Marín R et al.: Eficacia clínica de la modificación al estilo de vida en el riesgo cardiovascular en prehipertensos: estudio PREHIPER I. Rev Esp Cardiol 2009;62:86–90. 22. Julius S, Sesbitt SD, Egan BM, Weber MA, Michelson EL et al. for the TROPHY trial. Feasibility of treating prehypertension with an angiotensin–receptor blocker. N Engl J Med 2006;354:1–13. 23. McInnes GT: Drug treatment of prehypertension. Not now, not ever? Blood Pressure 2009; 18:304–307.


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12 ¿En qué momento se debe iniciar el manejo antihipertensivo del paciente diabético, hasta qué cifras y con qué fármacos?

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Leticia Lira, Jorge Mendoza Balanzario

De acuerdo con los resultados de la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición 2006 (ENSANUT), la prevalencia en México de diabetes mellitus en hombres y mujeres adultos aumentó a 14%, lo que representa un total de ocho millones de personas con diabetes. La diabetes ocupa el primer lugar en número de defunciones por año en nuestro país. La diabetes mellitus es un factor de riesgo cardiovascular, por lo que se estima que entre siete y ocho de cada 10 personas con diabetes morirán por enfermedad macrovascular.1 La prevalencia de hipertensión arterial (HTA) en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es 1.5 a 2 veces mayor que en los pacientes no diabéticos; en contraparte, los hipertensos presentan un riesgo de 2.5 veces mayor de desarrollar DM2, por lo que entre 50 y 60% de los pacientes diabéticos son hipertensos. La prevalencia de hipertensión en los diabéticos con microalbuminuria (MA) es de 90% y se ve incrementada hasta 93% en los pacientes diabéticos con macroalbuminuria.2 La HTA y la DM2 son factores de riesgo independientes para eventos cardiovasculares adversos, por lo que con frecuencia coexisten en el mismo paciente. La mortalidad se incrementa alrededor de 7.2 veces cuando están presentes las dos enfermedades.3,4 El impacto de la hipertensión arterial sobre el riesgo cardiovascular afecta en forma similar los dos tipos principales de diabetes. La HTA representa un problema de salud severo en los pacientes diabéticos; los datos son contundentes: de 60 a 80% de los diabéticos mueren por complicaciones cardiovasculares y más de 75% de ellas se atribuyen a la HTA.5 Al hablar de los mecanismos patogénicos involucrados en el desarrollo de HTA en la diabetes mellitus se puede puntualizar que la nefropatía, per se, condi145


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ciona elevación de la presión arterial en los diabéticos, pero además existen otros dos aspectos básicos que influyen de manera simultánea: 1. Aumento del volumen extracelular, en el que actúan los efectos derivados del hiperinsulinismo y la hiperglucemia, favoreciendo el paso de agua libre del espacio intracelular hacia el extracelular. 2. Incremento en las resistencias vasculares periféricas por activación simpática y rigidez arterial por toxicidad directa de la hiperglucemia sobre las células endoteliales, inducción de fibrosis por sobreexpresión de fibronectina y colágeno, y acumulación de productos de glucosilación avanzada en la pared vascular. Se añade la vasoconstricción acentuada en la aterosclerosis acelerada, que es una característica de la vasculatura diabética.6,7 El principio básico de cualquier intervención terapéutica consiste en maximizar la relación riesgo–beneficio. En el manejo de la HTA el objetivo principal es reducir la morbilidad y la mortalidad, y no simplemente reducir la cifra de presión arterial, ya que los pacientes con diabetes e hipertensión tienen un riesgo significativamente incrementado de sufrir daño microvascular (retinopatía proliferativa, nefropatía y neuropatía periférica) y daño macrovascular (infarto del miocardio, enfermedad vascular cerebral y amputación de extremidades inferiores).8 Los estudios de intervención sobre la hipertensión en pacientes diabéticos han evidenciado una importante reducción (32 a 44%) de la morbimortalidad cardiovascular tanto para los eventos coronarios como para la enfermedad vascular cerebral.9,10 La presencia de hipertensión es un factor que contribuye al deterioro de la función renal y enfermedad ocular en pacientes diabéticos.11–13 Los pacientes con nefropatía crónica presentan un riesgo elevado en cuanto a la mortalidad por enfermedades cardiovasculares en relación con los que conservan una función renal normal; este riesgo incrementado es proporcional a la caída en la filtración glomerular, que es cuando disminuye a menos de 60 mL/min.14 Las alteraciones en la hemodinamia y el metabolismo que acompañan a la diabetes producen aumento de la presión intraglomerular, propiciando proliferación de la matriz y celularidad mesangial, así como un incremento del grosor de la pared capilar y la consiguiente esclerosis glomerular, que caracteriza a la nefropatía diabética (ND). La ND afecta a un tercio de los pacientes con ambos tipos de diabetes mellitus. Uno de los factores de riesgo fundamentales para la presentación de ND es la susceptibilidad genética, que hasta el momento no permite realizar intervenciones en la detección oportuna y prevención de la complicación renal. Pero existen factores de riesgo modificables, entre los que destaca en primer lugar la hiperglucemia en sí misma; como segundo factor de riesgo se encuentran la hipertensión arterial y la glomerular.15


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En múltiples estudios clínicos se ha determinado una clara asociación entre el nivel de la presión arterial y la evolución de la ND, como fue reportado por el UKPDS 36.8 Los resultados del estudio ADVANCE mostraron que una reducción del filtrado glomerular menor de 50% del filtrado basal predice 2.2 veces más eventos vasculares y 3.6 veces más riesgo de muerte por enfermedad cardiovascular. Además, la presencia de eventos cardiovasculares se asoció 1.6 veces más con el cambio de un estadio de albuminuria al siguiente, dos veces más muertes por eventos cardiovasculares y 3.3 veces más eventos renales; esto mismo ocurre cuando hay paso de normoalbuminuria a microalbuminuria.16–20 En los estudios Gubbio y Copenhague se consideró que la MA es un importante factor de predicción de eventos cardiovasculares; el estudio Gubbio mostró una tasa de eventos cardiovasculares 2.15 veces mayor en los pacientes con MA, en comparación con los que no la tenían, y 3.10 veces mayor en el estudio Copenhague. Además, en el estudio Gubbio la asociación de MA con filtrado glomerular disminuido tuvo un efecto multiplicativo con una tasa de 5.93.17,19,21

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EN QUÉ MOMENTO SE DEBE INICIAR EL MANEJO ANTIHIPERTENSIVO DEL PACIENTE DIABÉTICO Y CUÁLES SON LAS CIFRAS OBJETIVO DE LA PRESIÓN ARTERIAL Los estudios epidemiológicos evidencian que cualquier elevación de la presión arterial por encima de 115/75 mmHg se asocia con un incremento de las complicaciones cardiovasculares y de la mortalidad en pacientes con y sin diabetes mellitus, aunque en estos últimos es más evidente cuando las cifras están por encima de 110 mmHg.22 Existen dos estudios en particular, el UKPDS y el HOT, que aportan comentarios acerca del control estricto de la presión arterial en relación con la reducción de la tasa de eventos cardiovasculares en el paciente con hipertensión y diabetes. El estudio UKPDS mostró que un descenso de sólo 10 mmHg en la presión arterial sistémica (PAS) se asociaba con una reducción de 12% en el riesgo de padecer un evento cardiovascular. Tanto este estudio como el ABCD mostraron que a partir de una presión arterial mayor de 130 mmHg el riesgo cardiovascular aumentaba de manera significativa. Por otra parte, en el subgrupo de diabéticos del estudio HOT los pacientes con una presión arterial diastólica (PAD) inferior a 80 mmHg presentaron menos eventos cardiovasculares; la incidencia de enfermedad cardiovascular se redujo aproximadamente 50%, con una mínima reducción de 4 mmHg en la PAD.23 La mayoría de las guías sobre el manejo de la HTA recomiendan el inicio del tratamiento farmacológico antihipertensivo en todos los pacientes con PAS de


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140 mmHg o más y PAD de 90 mmHg o más, así como ajustar la estrategia de tratamiento por debajo de estos valores o cuando estos niveles se sitúan en el rango normal–alto (130 a 139/85 a 89 mmHg) en pacientes diabéticos o con historia de enfermedad renal, coronaria o cerebrovascular.8,24,25 Con base en los anteriores estudios, tanto el informe del Joint National Committee 7 (JNC 7) 2003 como la Guía Europea de Hipertensión Arterial 2007, la Asociación Americana de Diabetes (2010) y el Consenso sobre evaluación y tratamiento de la hipertensión arterial en España (2008) establecen como objetivo en los pacientes con diabetes mellitus una presión arterial inferior a 130/80 mmHg, mientras que en los pacientes con proteinuria mayor de 1 g/día las cifras objetivo son de 125/75 mmHg. Este umbral ha demostrado ser más efectivo para la prevención cardiovascular y renal.19,26–28 Sin embargo, la premisa clásica de reducir la presión arterial ha sido cuestionada en los últimos años, por lo que recientemente se han realizado una serie de estudios que han encontrado resultados interesantes al respecto. En el estudio ADVANCE, con más de 11 000 pacientes diabéticos, no se observó una reducción significativa de los eventos macrovasculares, a pesar de una presión arterial menor alcanzada en el grupo con perindopril e indapamida, en comparación con placebo sobreimpuesto sobre tratamiento activo.16 En el estudio PRoFESS, que incluyó más de 20 000 pacientes con un evento cerebrovascular previo, el grupo tratado con telmisartán tuvo una presión arterial menor que el grupo tratado con placebo, pero no hubo diferencia significativa en la recurrencia de evento vascular cerebral (EVC) ni en los eventos cardiovasculares mayores. El estudio JATOS incluyó más de 4 000 pacientes divididos en un grupo con tratamiento estricto (cifras < 140/90 mmHg) y un grupo con tratamiento convencional; a pesar de una mayor disminución en la presión arterial en el grupo de tratamiento estricto no se obtuvieron diferencias en la incidencia de eventos cerebrovasculares y cardiovasculares ni en la insuficiencia renal.2 En el estudio Telmisartan Randomized Assessment Nt Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease (TRANSCEND), que incluyó casi 6,000 pacientes de alto riesgo cardiovascular, se alcanzaron cifras menores de presión arterial, pero el telmisartán no tuvo un efecto significativo, en comparación con el placebo, sobre la incidencia de muerte por causas cardiovasculares, infarto del miocardio, EVC u hospitalización por insuficiencia cardiaca.30 Por otra parte, los resultados del estudio Action to Control cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), publicado en abril de 2010, aportaron nuevas conclusiones en ese sentido. Fue un estudio multicéntrico realizado en EUA y Canadá, con el objetivo de investigar si la terapia antihipertensiva encaminada a conseguir una PAS menor de 120 mmHg reducía los eventos cardiovasculares mayores en pacientes con DM2 y alto riesgo cardiovascular; se evaluaron los eventos clínicos asociados con una cifra objetivo convencional menor de 140/90 mmHg, en comparación con cifras meta de control de presión arte-


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rial más estrictas; en el seguimiento a 4.7 años no se observó reducción de la mortalidad. Se apreció una disminución no significativa de los eventos principales (muerte cardiovascular e infarto), lo cual ocurrió a expensas de un aumento de los efectos adversos graves. La conclusión de los autores fue que el control más intensivo de la presión arterial en el grupo tratado agresivamente se logró a expensas de un mayor riesgo de hipotensión y no se asoció con reducción en la incidencia de eventos cardiovasculares, aunque sí hubo una disminución significativa de los eventos cerebrovasculares.31,71

¿Cuál es el tratamiento farmacológico óptimo?

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Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas de los receptores de la angiotensina II Todos los grupos farmacológicos han demostrado beneficio en el tratamiento de la HTA en la DM2 y en la morbimortalidad; sin embargo, los fármacos bloqueadores del sistema renina–angiotensina–aldosterona (SRAA), los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) ejercen un beneficio adicional al disminuir la albuminuria, retrasar la progresión de la enfermedad renal, reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular y mostrar efectos benéficos sobre la resistencia a la insulina y la aparición de diabetes de novo. Estos beneficios también se han demostrado en pacientes diabéticos normotensos, por lo que en la actualidad son los agentes de primera elección en el tratamiento. Aunque existen estudios contradictorios al respecto, en 2010 se publicó el estudio NAVIGATOR, que en su rama con valsartán estudió el papel de este fármaco en la incidencia de diabetes y eventos cardiovasculares. Se llevó a cabo un seguimiento durante cinco años a los pacientes con intolerancia a la glucosa; partiendo de 140 mmHg, la PAS fue 2.8 mmHg más baja y la PAD 1.4 mmHg más baja y, aunque ambas fueron estadísticamente significativas, esta reducción no se asoció con beneficios en los eventos cardiovasculares (infarto del miocardio, muerte cardiovascular, mortalidad general y evento cerebrovascular).32

¿Cuál es la evidencia en relación con las diferentes modalidades de tratamiento antihipertensivo como protector renal? Diversos estudios han demostrado que el grupo de fármacos bloqueadores del SRAA presentan efectos adicionales renoprotectores, retrasando la progresión


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de daño renal tanto en pacientes diabéticos como en no diabéticos. Estos estudios demostraron que el control de la presión arterial con estos fármacos logra una mayor reducción del riesgo evolutivo (entre 25 y 40%) en relación con el tratamiento hipotensor convencional.11,33–36 Lewis y col. (1993) mostraron un efecto renoprotector con inhibidores del SRAA en pacientes con diabetes tipo 1. Bjorck y col. mostraron que el uso de un bloqueador del SRAA (enalapril) redujo el deterioro renal en mayor porcentaje que el metoprolol en los pacientes diabéticos tipo 1, sin diferencias significativas en relación con la reducción de la presión arterial en ambos grupos; además, se observó una reducción significativa de la proteinuria en el grupo con enalapril.37,38 En un estudio realizado por Ravid y col. en 1996 en pacientes con diabetes tipo 2 normotensos se demostró una reducción en la progresión del deterioro de la función renal. En cuanto a la prevención primaria, cabe destacar que en el estudio BENEDICT el uso de un IECA (trandolapril tanto en monoterapia como asociado con verapamilo) en pacientes normoalbuminúricos con DM2 redujo la presencia de nefropatía diabética incipiente de novo.39 El subestudio MICRO–HOPE sobre la nefropatía diabética incipiente demostró que el tratamiento de un IECA (ramipril) frente a placebo redujo 24% el riesgo de progresión de MA.40 En el estudio IRMA–2 el tratamiento con irbesartán consiguió reducir 70% el riesgo relativo de aparición de proteinuria.41 El estudio MARVAL demostró que el valsartán, en comparación con el amlodipino, era capaz de reducir la MA y revertirla a normoalbuminuria en 30% de los casos.42 En el estudio DETAIL (2004) se compararon el telmisartán y el enalapril en diabéticos tipo 2 con ND incipiente (albuminuria menor de 1.4 g/24 h) y se demostró un comportamiento similar entre ambos fármacos en relación con el filtrado glomerular, la creatinina sérica y la excreción urinaria de albúmina.43 En la nefropatía diabética establecida los estudios IDNT y RENAAL han demostrado un claro beneficio de los ARA II en términos de renoprotección para un grado de control de la presión arterial similar; se agregó ARA II (losartán en RENAAL e irbesartán en INDT) contra placebo y en ambos grupos se utilizaron los antihipertensivos convencionales, mostrando una diferencia pequeña en relación con el control de la presión arterial a favor del ARA II, aunque quizá el descenso de la PAS < 120 mmHg sigue de un aumento de la mortalidad por otras causas. Otro aspecto importante es que una reducción de más de 50% de proteinuria en los primeros seis meses se asoció con un descenso de 18% de eventos cardiovasculares y un mejor pronóstico renal.11,12,36 Un análisis post hoc del estudio RENAAL mostró que el factor de riesgo más relevante para la progresión de la nefropatía fue el mayor grado de proteinuria. Es por ello que uno de los objetivos adicionales del tratamiento de la hipertensión arterial en el paciente diabético es intentar la máxima reducción de la proteinuria.44 En contraste, el UKPDS no demostró que el tratamiento con inhibidor de SRAA contra el manejo antihipertensivo convencional fuera superior en relación con la dismi-


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nución de la presión arterial; el beneficio adicional renoprotector tampoco pudo ser demostrado al comparar el captopril vs. el tratamiento convencional con atenolol.45,46 Se han publicado trabajos recientes que hacen comparaciones entre los IECAs y los ARAs II en cuanto a su efecto renoprotector. En el estudio AMADEO se compararon el telmisartán y el losartán en pacientes diabéticos tipo 2, con proteinuria > 700 mg; los resultados se inclinaron a favor del telmisartán, con una mayor reducción de la proteinuria y diferencias significativas en eventos cardiovasculares, aunque sin diferencias significativas en cuanto a la presión arterial en ambos grupos.47 El estudio ADVANCE, publicado en 2007, se realizó específicamente para evaluar el efecto de la combinación de dos antihipertensivos (el diurético indapamida y el IECA perindopril) sobre el daño microvascular y macrovascular en el paciente diabético, mostrando un descenso esperado de la presión arterial aunado a una reducción de 9% en presencia de complicaciones microvasculares y macrovasculares, una reducción de 14% de la mortalidad por todas las causas y una significativa reducción de 21% en eventos renales, incluyendo microalbuminuria, proteinuria y daño renal crónico en etapas terminales que ameritara tratamiento sustitutivo de la función renal. Además, este estudio arrojó resultados interesantes al respecto, ya que se demostró que el tratamiento antihipertensivo tiene también efectos benéficos sobre la proteinuria y la albuminuria, con una reducción comprobada de 21% en relación con la aparición de una nueva microalbuminuria, por lo que se concluyó que ejercen una influencia preventiva primaria sobre la ND.16,20 Así se demuestra que el bloqueo del SRAA es útil en todos los estadios de la ND en la intervención de la prevención primaria, secundaria y terciaria. El tratamiento agresivo de la presión arterial puede incluso revertir la ND. Sin embargo, surge una pregunta: ¿este efecto renoprotector se obtiene por la disminución de la presión arterial per se o es secundario a las propiedades farmacológicas específicas que estos agentes ejercen como una protección independiente? Las pruebas hasta el momento en relación con este cuestionamiento destacan algunos estudios realizados para definir esta situación. En el estudio MFRIT la presión arterial fue un predictor importante para el desarrollo de enfermedad renal terminal, identificando una fuerte relación gradual entre la PAS y la PAD, y la enfermedad renal terminal.48 Parving y col. demostraron que el tratamiento antihipertensivo intensivo retarda el deterioro de la función renal en pacientes con diabetes tipo 1.49,50 En los pacientes con diabetes tipo 2 se realizó el estudio ABCD, que dividió a los pacientes en un grupo con tratamiento hipotensor intensivo (disminución de la presión arterial diastólica menor de 75 mmHg) y otro con tratamiento moderado (presión arterial diastólica entre 80 y 89 mmHg), sin encontrar diferencia entre ambos grupos en relación con el efecto nefroprotector.51–53 Se demuestra entonces que la reducción de la presión arterial ejerce un


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efecto que lentifica el deterioro de la función renal, pero cabe destacar que también se han observado diferencias en cuanto a la potencia nefroprotectora de distintos agentes antihipertensivos. De esta manera, queda clara la importancia de utilizar fármacos que bloqueen el SRAA, así como que el descenso de la presión arterial se asocia con una mayor reducción de la proteinuria, independientemente del fármaco utilizado. En el UKPDS 35 la reducción de 10 mmHg en la PAS se asoció con una reducción de 12% en el riesgo de las complicaciones relacionadas con la diabetes mellitus, con una reducción tan alta como 45% de enfermedad vascular cerebral, 15% en la muerte relacionada con diabetes, 11% en infarto del miocardio y 13% en complicaciones microvasculares, así como en la necesidad de fotocoagulación retiniana.8,24,25 Aunque está demostrado que las complicaciones microvasculares dependientes de la diabetes están relacionadas con la presión arterial, el tratamiento antihipertensivo parece tener un efecto sobre estas complicaciones de diferente manera. La disminución de la presión arterial ha mostrado un efecto protector en la enfermedad renal, pero no parece mostrar el mismo efecto sobre la neuropatía. En cuanto a la protección sobre la retina, los resultados de diversos estudios antiguos y recientes son inconsistentes, mientras que en el UKPDS54 se mostró una reducción en la incidencia de varios tipos de lesiones oculares en diabéticos tipo 2 hipertensos, fortaleciendo así los resultados de estudios previos; en el estudio ADVANCE más reciente no hubo una reducción significativa en cuanto a la disminución de la incidencia de complicaciones oculares en el mismo tipo de pacientes.16,20 Cabe resaltar que el control de la glucemia en el paciente diabético es tan importante como el control de la presión arterial, incluyendo fármacos que bloqueen el SRAA y el ARA II, mostrando efectos similares sobre la nefropatía diabética en ambos tipos de diabetes mellitus. Bloqueo dual IECA + ARA II La combinación de un IECA con un ARA II en ND ha sido poco estudiada. Recientemente se publicó el estudio Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease (ONTARGET), que incluyó más de 25 000 pacientes con alto riesgo cardiovascular y analizó comparativamente la efectividad de la asociación de ramipril y telmisartán vs. la monoterapia con estos mismos agentes; la prevención de eventos cardiovasculares no fue más eficaz en el grupo con la combinación de ramipril y telmisartán que cada fármaco por separado, a pesar de una mayor reducción de la presión en el grupo de terapia combinada. Sin embargo, el bloqueo dual se asoció con una mayor proporción de efectos adversos y complicaciones renales.55


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Inhibidores directos de la renina Entre los inhibidores directos de la renina, un nuevo grupo de agentes antihipertensivos, destaca el empleo de aliskiren, como único representante, el cual ha mostrado una efectividad antihipertensiva similar a la de los IECA y los ARA II en pacientes con HTA esencial. En un trabajo publicado recientemente (2008) se estudió el efecto renoprotector del aliskiren en la ND, en comparación con el uso de losartán más aliskiren vs. losartán más placebo. Los resultados indicaron que 25% de los pacientes del grupo con aliskiren redujeron hasta 50% la proteinuria, sin diferencias significativas en la presión arterial.56

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Diuréticos Los diuréticos tiazídicos, como la hidroclorotiazida y la clortalidona, disminuyen la presión arterial porque reducen inicialmente el volumen plasmático, pero el uso de hidroclorotiazida puede producir hipocalemia, hiponatremia, depleción de volumen, hipercalcemia e hiperuricemia, mientras que el uso de clortalidona produce un aumento leve en los niveles de glucosa. La adición de un diurético mejora la eficacia antihipertensiva de los IECAs o los ARA II y su administración conjunta reduce el riesgo de hipocalemia inducida por diuréticos. La administración de dosis bajas de hidroclorotiazida (12.5 a 25 mg) puede evitar el desarrollo de hipocalemia y otras alteraciones metabólicas asociadas. El estudio STAR mostró que en pacientes hipertensos con glucosa anómala en ayuno la administración de un IECA (trandolapril) con un antagonista del calcio (verapamilo) en dosis fijas reduce el riesgo de aparición de diabetes de novo, en comparación con una combinación de losartán e hidroclorotiazida.57 El estudio ACCOMPLISH comparó un IECA (benazepril) asociado con un calcioantagonista (amlodipino) o con un diurético (hidroclorotiazida) y mostró resultados compatibles, con superioridad de la combinación IECA–calcioantagonista en la reducción de eventos cardiovasculares y daño renal; aunque este estudio no se dedicó a los pacientes diabéticos, sí incluyó un porcentaje alto (60%) del total de pacientes incluidos.58 El efecto de los diuréticos tiazídicos sobre la progresión de la ND temprana o avanzada no ha sido evaluado en ensayos controlados. El estudio SHEP mostró que este tipo de diuréticos retrasan el desarrollo de proteinuria en pacientes diabéticos hipertensos.59 En el estudio NESTOR se encontró que la indapamida (diurético relacionado con las tiazidas) es equivalente al enalapril para disminuir la microalbuminuria, además de disminuir de manera efectiva la presión arterial en pacientes diabéticos hipertensos.60 La eficacia de los diuréticos tiazídicos para disminuir los eventos vasculares cerebrales y la insuficiencia cardiaca congestiva sí está bien demostrada, así como su capacidad para reducir la morbilidad cardiovascular en pacientes de edad avanzada con hipertensión sistólica aislada. Tam-


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bién se ha demostrado que los pacientes diabéticos que reciben dosis bajas de clortalidona se benefician más que los no diabéticos.61,62 Por otra parte, en los pacientes con creatinina sérica superior a 1.5 o 1.7 mg/dL o con un filtrado glomerular inferior a 30 o 40 mL/min se debe preferir la administración de diuréticos de asa (furosemida o torasemida). Antagonistas de los canales de calcio Este grupo farmacológico se encuentra entre los antihipertensivos con mayor eficacia si se quiere lograr el objetivo de una presión arterial < 130/80 mmHg. Para alcanzar dicha cifra, 65% de los pacientes requieren dos o más fármacos. En el estudio RENAAL, 80% de los pacientes de ambos grupos recibieron antagonistas del calcio para conseguir un adecuado control de la presión arterial. Los antagonistas de los canales de calcio constituyen los fármacos de segundo o tercer escalones en el tratamiento de la presión arterial en el diabético. Una de las limitaciones es que un significativo porcentaje de pacientes, de 20 a 30%, desarrollan edema maleolar. Este efecto secundario es menos frecuente con los calcioantagonistas no dihidropiridínicos (verapamilo y diltiazem) y con los de nueva generación (lercanidipino). Por otra parte, parece ser que este efecto secundario también es menos frecuente cuando se administra de forma conjunta con un bloqueador del SRAA.63 Su uso es pertinente en casos de HTA severa. En los pacientes con angina de pecho se ha demostrado una disminución modesta en la progresión de la aterosclerosis coronaria y carotídea al compararse con el placebo o con el atenolol, lo cual es un efecto independiente de la disminución de la presión arterial.64,65 En un estudio multicéntrico prospectivo reciente (ASCOT) se comparó un régimen basado en amlodipino contra atenolol, concluyendo que el tratamiento con amlodipino previene más eventos cardiovasculares que el tratamiento con atenolol.66 Los antagonistas de calcio no dihidropiridínicos tienen un efecto nefroprotector en pacientes con ND establecida, con efectos aditivos para disminuir la albuminuria cuando se combinan con algún IECA. Las dihidropiridinas parecen ser menos efectivas que los IECA y los b–bloqueadores en cuanto a los efectos cardioprotectores y equivalentes para protección de eventos vasculares cerebrales, mientras que las no dihidropiridinas parecen disminuir los eventos coronarios. Por ello, son apropiados para utilizarse junto con IECA y b–bloqueadores, pero no se recomiendan de primera línea en pacientes diabéticos y no se utilizan como monoterapia.67 Betabloqueadores Los b–bloqueadores han mostrado una reducción de la morbimortalidad en pacientes con DM2. Los b–bloqueadores están plenamente indicados en pacientes


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con cardiopatía isquémica o con insuficiencia cardiaca (asociados con IECA o ARA II y diuréticos). El metoprolol tiene ventaja sobre el atenolol, porque tiene un porcentaje importante de metabolización extrarrenal, por lo que se puede administrar en pacientes con disminución de la filtración glomerular sin problemas de acumulación. Los b–bloqueadores tienen el inconveniente de que producen un aumento de la intolerancia a la glucosa, un incremento de los triglicéridos y una disminución de las lipoproteínas de alta densidad, a excepción del carvedilol, que ha mostrado una mejoría del metabolismo de la glucosa y los lípidos, y disminuye los niveles de insulina. Los b–bloqueadores selectivos, como el atenolol, disminuyen la proteinuria de manera similar a los IECA; otros estudios han mostrado que el carvedilol disminuye la microalbuminuria y mejora la tasa de filtración glomerular. Es mejor no utilizar estos fármacos en los pacientes que utilizan insulina y tienen antecedente de episodios de hipoglucemia previos, en enfermedad pulmonar obstructiva crónica y en enfermedad vascular periférica.68,69 Bloqueadores–alfa Pueden tener un efecto benéfico adicional en los varones con hipertrofia benigna de próstata. La forma de liberación retardada evita el efecto secundario más relevante, que es la hipotensión ortostática. Se debe tener cierta precaución cuando se administra en pacientes con insuficiencia cardiaca, ya que en el brazo de pacientes tratados con doxazosina del estudio ALLHAT se detectó una mayor prevalencia de insuficiencia cardiaca, lo cual se puede evitar si se asocia previamente con un diurético.70

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CONCLUSIÓN 1. Respecto al manejo de las metas de presión arterial. Las mejores pruebas disponibles hasta el momento obtenidas de estudios aleatorizados no respaldan la doctrina de que cuanto menor sea la presión arterial mejor será el resultado clínico, aun en pacientes con riesgo cardiovascular elevado, como son los pacientes diabéticos. Con respecto a la presión sistólica, la evidencia derivada del estudio ACCORD no justifica una meta de presión sistólica menor de 140 mmHg en los pacientes diabéticos, ya que el control más intensivo no aportó beneficios clínicos significativos, pero sí una mayor incidencia de efectos adversos asociados al tratamiento más intensivo. Quizá la excepción sean los pacientes con albuminuria, en quienes se buscarán cifras < 130/80, pero con presión sistólica mayor de 120. La definición de cifras objetivo de presión arterial es una herramienta clínica útil, pero se necesitan más pruebas con más estudios clínicos aleatori-


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zados diseñados para establecer las cifras meta que brinden un mejor perfil de riesgo–beneficio, dado que todos estos resultados deben ser evaluados y no asumidos. Así que hasta el momento, y de acuerdo con el consenso más reciente, el tratamiento farmacológico antihipertensivo se debe iniciar en todos los pacientes con PAS de 140 mmHg o más y PAD de 90 mmHg o más, con un rango normal–alto (130 a 139/85 a 89 mmHg) en los pacientes diabéticos. En los pacientes con diabetes mellitus se establece como objetivo una presión arterial inferior a 130/80 mmHg y en pacientes con proteinuria mayor de 1 g/día cifras de 125/75 mmHg. 2. Respecto a qué fármaco antihipertensivo se prefiere en el paciente diabético, se deben considerar las siguientes premisas: S Que haya mostrado mayor beneficio en la prevención primaria y secundaria del riesgo cardiovascular. S Que ejerza el efecto más benéfico sobre la disfunción endotelial y la lesión estructural vascular. S Que retrase la aparición de DM2 y la progresión de la lesión silente del órgano blanco. S Que haya mostrado un mayor beneficio en la prevención de la progresión de la enfermedad clínica. La Sociedad Americana de Diabetes sigue considerando en su nueva propuesta que los fármacos de primera línea en el tratamiento de la hipertensión de los pacientes diabéticos son los IECAs y los ARA II.

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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 12)

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13 ¿Cuál es la mejor combinación de tratamiento en pacientes diabéticos con hipertensión?

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David Castro Serna

La hipertensión es uno de los mayores problemas de salud pública, pues afecta a millones de pacientes en todo el mundo. El control de la hipertensión ha sido decepcionante, en especial en la población vulnerable, como las personas que padecen diabetes mellitus (DM). Los pacientes con descontrol de la presión arterial (PA) tienen un alto riesgo de morbilidad y mortalidad, pues la hipertensión es el mayor factor de riesgo para sufrir eventos cardiovasculares y cerebrovasculares. La hipertensión tiene una prevalencia de 30.1% en México, con sólo 19% de los casos controlados, y sigue aumentando; por otro lado, 49% de los pacientes hipertensos son obesos, presentando un índice de masa corporal (IMC) mayor de 30 kg/m2.1 Un control adecuado y oportuno de la PA reduce significativamente el riesgo de eventos cardiacos y cerebrovasculares. Al menos 70% de los pacientes hipertensos no llegan al objetivo recomendado de tratamiento que consiste en una presión menor de 140/90 mmHg con monoterapia y sólo una pequeña proporción de pacientes de alto riesgo llegan a la meta, que implica una cifra menor de 130/80 mmHg (en pacientes con diabetes, enfermedad renal crónica o enfermedad arterial coronaria), lo cual exige el uso terapia combinada para llegar a estos objetivos con mínimos efectos adversos.1 La reducción extra de la PA por la combinación de fármacos de dos diferentes clases es aproximadamente de dos a cinco veces mayor que con la duplicación de la dosis de un fármaco.1–3 Comparados con las combinaciones libres (fármacos en diferentes tabletas), los regímenes de dosis fijas (ambos fármacos en la misma tableta) tienen la ventaja y la conveniencia de 161


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que reducen los costos y permiten una mejor adherencia al tratamiento con un mejor control de la PA. En adición, el Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7) y las Guías 2007 de la Sociedad Europea de Hipertensión y la Sociedad Europea de Cardiología para el Manejo de la Hipertensión Arterial (ESHCG, por sus siglas en inglés), recomendaron considerar el uso de combinaciones de fármacos en pacientes en quienes quizá el control de la PA con monoterapia es bajo y en pacientes con PA sistólica mayor de 20 mmHg o PA diastólica 10 mmHg por arriba de las metas terapéuticas.4 La American Diabetes Association (ADA) y la National Kidney Foundation (NKF) recomiendan una PA objetivo menor de 130/80 mmHg en pacientes con DM.5 La ADA también recomienda que los pacientes con diabetes en quienes la PA sistólica se encuentra entre 130 y 139 mmHg o la PA diastólica entre 80 y 89 mmHg son candidatos a modificaciones en el estilo de vida durante tres meses y que quienes no alcancen la meta de menos de 130/80 mmHg con las modificaciones en el estilo de vida podrán ser tratados con fármacos.5 La hipertensión es entre 1.5 y 2 veces más común en pacientes con DM que sin ella,6,7 y lo es más en mujeres que en hombres. Alrededor de 40% de las personas que están entre los 25 y los 65 años de edad presentan hipertensión arterial (HTA) al mismo tiempo del diagnóstico de la diabetes, lo cual se incrementa con la edad.6 La hipertensión tiene una contribución directa, junto con la diabetes, para el desarrollo de complicaciones microvasculares, como nefropatía y retinopatía, así como patología cardiovascular. El control adecuado de la PA reduce las complicaciones microvasculares y macrovasculares. Esto implica que la hipertensión es un determinante de morbilidad y mortalidad en relación con la diabetes.6 La PA es difícil de controlar con monoterapia, en especial en los pacientes diabéticos, por lo que en ellos se requiere la combinación de fármacos. Los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) usualmente necesitan una combinación de antihipertensivos para lograr la recomendación que implica una PA menor de 130/80 mmHg.9 La ERC se asocia con un incremento del riesgo de enfermedad cardiovascular al menos en parte, debido a que incrementa la prevalencia de factores de riesgo cardiovasculares, incluyendo hipertensión, edad avanzada, dislipidemia y DM. Por otra parte, la diabetes es la causa más común de enfermedad renal en estadio terminal.10 La terapia con dos o más agentes administrados por separado o en dosis combinada fija en la misma píldora se recomienda para lograr la meta de PA. En muchos casos la terapia combinada controla la PA con igual o mejor tolerabilidad que con monoterapia en dosis altas.11


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Las desventajas potenciales incluyen incremento del costo en algunas combinaciones e interacciones fármaco–fármaco.11 Los pacientes con comorbilidades se pueden beneficiar de los efectos de los diferentes medicamentos antihipertensivos y buscar alternativas de terapia combinada. Por ejemplo, un paciente con hipertensión y diabetes, falla cardiaca o enfermedad renal se puede beneficiar de la combinación de un diurético y un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA). Cuando la monoterapia falla en el mantenimiento del objetivo de la PA se puede recurrir a la terapia combinada, que representa una mejor alternativa que incrementar las dosis de un fármaco.11

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ELECCIÓN DE LOS FÁRMACOS Un gran número de estudios han evaluado la efectividad de diferentes agentes antihipertensivos para disminuir la mortalidad y la morbilidad cardiovasculares y cerebrovasculares.11 Los agentes antihipertensivos pueden tener efectos complementarios que ayudan a reducir los efectos adversos de los otros fármacos. Varias combinaciones de fármacos han mostrado sinergismo o mecanismos complementarios de acción, tales como los betabloqueadores (BB)/diuréticos, los bloqueadores de receptores de angiotensina II (BRAII)/diuréticos, los IECA/diuréticos, los bloqueadores de los canales de calcio (BCC)/IECA o BRA, y los BCC/diurético tiazídico + diurético ahorrador de potasio.11,12 El United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) encontró que el control de la presión sanguínea fue más importante que el control de la glucosa sanguínea para prevenir eventos cardiovasculares en pacientes diabéticos y que estos pacientes requirieron tres o más fármacos para el control de su presión sanguínea.12,13

Indicaciones de la terapia combinada 1. Cuando la PA no llega a la meta u objetivo con un solo agente. 2. Cuando el paciente experimenta efectos adversos con la administración de un solo agente, los cuales pueden ser evitados con la adición de un segundo agente (p. ej., agregar IECA + BCC para reducir el edema periférico). 3. Cuando la PA sistólica es w 20 mmHg o la PA diastólica es w 10 mmHg por encima de las metas u objetivos. 4. Cuando se presentan beneficios de diferentes mecanismos de acción de múltiples antihipertensivos.


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EVIDENCIA El bloqueo del eje renina–angiotensina ha demostrado en estudios clínicos aleatorizados que es efectivo para reducir el riesgo cardiovascular en pacientes con hipertensión con alto riesgo de enfermedad cardiovascular, en sujetos con hipertensión y diabetes mellitus tipo 2 (DM2) con o sin albuminuria, y en pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía. Los resultados de estos estudios demuestran que los BRAII y los IECAs disminuyen el riesgo de diabetes de nueva presentación, pues los estudios recientes indican que la angiotensina II (AII) puede promover alteraciones del metabolismo de la glucosa a través de su efecto en las vías de señalización de la insulina, el flujo sanguíneo tisular, el estrés oxidativo, la actividad simpática y la adipogénesis. La interrupción farmacológica del sistema renina–angiotensina–aldosterona (SRAA) con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o bloqueadores de los receptores de angiotensina II (BRAII) puede mejorar el metabolismo de la glucosa al interferir con la generación de AII o la activación de su receptor.14 El estudio BENEDICT aleatorizó 1 204 pacientes con hipertensión y DM2 normoalbuminúricos, quienes recibieron durante 3.6 años un tratamiento con trandolapril 2 mg/día y verapamilo de 240 mg/día o placebo más otros agentes antihipertensivos en caso necesario, con el objetivo de mantener una PA < 120/80 mmHg. Quienes recibieron trandolapril más verapamilo tuvieron una menor progresión de normoalbuminuria a microalbuminuria.10,15 En el estudio SHEP el tratamiento basado en diuréticos (clortalidona de 12.5 a 25 mg con atenolol de 25 a 50 mg o reserpina de 0.05 a 0.10 mg administrados diariamente en caso necesario) fue mejor que el placebo para prevenir las complicaciones cardiovasculares en pacientes ancianos con diabetes tipo 2 e hipertensión sistólica aislada.16,17 Los estudios Captopril Prevention Project (CAPPP), Fosinopril vs. Amlodipine Cardiovascular Events Trial (FACET), Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes (ABCD) Trial y UKPDS demostraron la importancia primaria de reducir la presión sanguínea para disminuir los riesgos cardiovasculares en pacientes con diabetes mellitus, independientemente de la clase de fármacos. En el estudio FACET la asociación de fosinopril con amlodipino fue mejor que cada uno de los fármacos por separado para reducir complicaciones cardiovasculares en diabéticos hipertensos.16 En el estudio ADVANCE la combinación en dosis fija de perindopril con indapamida logró detener la progresión de normoalbuminuria a microalbuminuria en personas con DM2 e hipertensión.18 La combinación de IECA + BCC puede brindar varias ventajas; esta combinación posee un efecto aditivo en la reducción de la PA, sin afectar el metabolismo de los lípidos y los carbohidratos, además de que puede tener un efecto metabólico y antiinflamatorio favorable.1,16


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La vasodilatación sistémica inducida por los BCC (en especial los dihidropiridínicos) se acompaña de un incremento reflejo en la actividad del sistema nervioso simpático, que incrementa de ese modo la frecuencia cardiaca y la secreción renal de renina, lo cual reduce las propiedades antihipertensivas del fármaco. Estos efectos pueden ser contrarrestados por el bloqueo del SRAA. Aunado a lo anterior, el edema pretibial que puede ocurrir con los BCC se disminuye cuando se agrega un inhibidor del eje renina–angiotensina; el efecto diurético y natriurético de los BCC complementa la terapia con inhibidores del eje renina–angiotensina, como lo hacen los diuréticos.1 Adicionalmente, los inhibidores del eje renina–angiotensina evitan la estimulación del SRAA. En los pacientes con DM2 e hipertensión la combinación de un inhibidor del eje renina–angiotensina + BCC puede reducir sinérgicamente la proteinuria y mejorar la caída de la tasa de filtrado glomerular. Finalmente, los inhibidores del eje renina–angiotensina + BCC estimulan la producción de óxido nítrico (ON) a través de los mecanismos dependientes productores de cininas y disminuyen significativamente los niveles de marcadores inflamatorios (TNF–a, interleucina–6, FNKB y moléculas de adhesión); las evidencias indican que la terapia combinada tiene efectos aditivos.1 Ventajas de la terapia combinada de IECA + BCC: 1. Promueve el control de la presión sanguínea. 2. Tiene efectos metabólicos favorables. 3. Contrapesa el incremento del reflejo en la actividad del sistema nervioso simpático inducida por los BCC. 4. Reduce el edema por vasodilatación. 5. Los BCC tienen efectos natriuréticos y diuréticos. 6. Reducción sinérgica de la proteinuria y el tipo de disminución del filtrado glomerular. 7. Incrementa la producción de ON y disminuye la producción de citocinas. 8. Mejora el balance fibrinolítico. 9. Mejora la distensibilidad arterial. En el estudio Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), así como en el Blood Pressure Trial (ACCORD BP), se valoró el efecto de llevar la PA sistólica por debajo de 120 mmHg sobre los eventos cardiovasculares mayores en pacientes con DM2. No se encontró una menor incidencia de eventos cardiovasculares (pero sí una reducción significativa en los casos de enfermedad vascular cerebral) en quienes lograron una PA sistólica < 120 mmHg que en los que lograron una PA < 140 mmHg.19–21 El mensaje del estudio ACCORD a las guías y la práctica clínica indica que en los pacientes diabéticos no es necesario adoptar una estrategia agresiva para bajar la presión arterial, dado que una reducción del rango de la presión arterial


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sistólica de 140 a 130 mmHg, en el cual se han documentado los efectos benéficos, parecer ser suficiente. En adición, una estrategia más agresiva de disminución de la presión sanguínea puede ser dañina, ya que los pacientes del estudio ACCORD, en quienes se disminuyó la PAS < 120 mmHg, tuvieron una mayor incidencia de efectos adversos serios, los cuales fueron al menos tres veces más frecuentes que en los pacientes con PAS > 130 mmHg.20 Dos estudios publicados —Gauging Albuminuria Reduction With Lotrel in Diabetic Patients With Hypertension (GUARD) y Avoiding Cardiovascular events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH)— obtuvieron resultados interesantes en esta área. Estos estudios clínicos son los primeros específicamente diseñados para comparar la terapia combinada inicial de IECA + diurético con la terapia de IECA + BCC. En el primer estudio se utilizaron amlodipino/benazepril vs. benazepril/ hidroclorotiazida (HTZ) durante un año; se valoraron la albuminuria urinaria y la presión sanguínea, y aunque la caída de la albuminuria fue similar en ambos grupos la presión sanguínea se redujo más con la combinación IECA/BCC.21 En el segundo estudio la combinación de amlodipino/benazepril logró una reducción significativa de los eventos cardiovasculares, en comparación con la combinación benazepril/HTZ.22 Recientemente se publicaron los resultados a nivel renal del ACCOMPLISH, en los que la combinación de amlodipino más benazepril fue más efectiva que la combinación de benazepril más HTZ para retrasar la progresión de la nefropatía diabética.23 El reporte de los desenlaces a nivel renal del estudio ONTARGET sorprendió porque la combinación de telmisartán con ramipril aumentó significativamente el riesgo de diálisis, duplicó la creatinina sérica y provocó una mayor caída del filtrado glomerular que el ramipril,24 lo cual ha puesto en entredicho los beneficios de esta combinación. El estudio AVOID25 incluyó 599 pacientes diabéticos hipertensos con tratamiento previo (de al menos tres meses) con 100 mg de losartán, quienes recibieron aliskiren o placebo durante seis meses, obteniendo una reducción de 50% de la excreción urinaria de albúmina y de 20% en la relación albúmina/creatinina en el grupo con aliskiren; estos efectos fueron independientes de su efecto antihipertensivo. Este trabajo abrió la puerta al uso del doble bloqueo del eje, mediante el empleo de un inhibidor de renina como uno de los agentes.

RECOMENDACIONES La hipertensión no sólo es uno de los principales contribuyentes del incremento de la morbilidad y mortalidad cardiovasculares en los pacientes con DM2, debido


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a que también controla una variable, en comparación con otros factores de riesgo, como la hiperglucemia y la hipercolesterolemia. Se debe tener un enfoque agresivo para la reducción de la presión sanguínea a niveles inferiores de 130/80 mmHg en todos los pacientes con DM. Tal vez un objetivo de PA baja podría ser considerado en el futuro. Varias guías de recomendaciones internacionales sugieren que si la presión sanguínea es persistentemente w 130/80 mmHg cuando se inician las intervenciones, como cambios en el estilo de vida, y no mejora, se puede iniciar con el tratamiento farmacológico. En conclusión, la hipertensión continúa siendo una llave determinante de morbilidad y mortalidad en los pacientes con diabetes tipo 2. A pesar de la clara evidencia de mantener la presión sanguínea menor de 130/80 mmHg, muchos pacientes no logran resultados óptimos, por lo que el inicio temprano de terapia combinada de dosis fijas y su valoración agresiva pueden mejorar la adherencia del paciente, reducir la inercia clínica y llevar la presión sanguínea al objetivo marcado, disminuyendo así las complicaciones microvasculares y macrovasculares en los pacientes con diabetes. Las pruebas emergentes sugieren fuertemente el uso de la combinación de IECA/BCC en los pacientes de alto riesgo. Dado que más de 75% de los pacientes hipertensos con DM2 requieren una terapia combinada para un adecuado control de la presión sanguínea, una asociación de IECA + BCC puede ser la primera elección para controlar la presión; esta combinación, en comparación con otras, ha dado los mejores resultados en cuanto a protección orgánica a nivel cardiovascular y renal, con buenos resultados metabólicos. La evidencia actual también indica que por el momento no se puede recomendar el doble bloqueo del eje renina–angiotensina con IECA más BRAII; sin embargo, es posible que la combinación de aliskiren más BRAII ofrezca ventajas, al menos en cuanto a nefroprotección. Las recomendaciones siguen siendo sólo eso, documentos para poder guiarnos y tratar de brindar una mejor alternativa de tratamiento al paciente; sin embargo, siempre se debe contar con el criterio médico que permita valorar e individualizar a cada paciente para darle el tratamiento más adecuado.

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14 Nefropatía diabética y nefroprotección Aixa Zoraya Barragán Jiménez

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EPIDEMIOLOGÍA En fechas recientes la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (ENSANUT) encontró una prevalencia de 14.42% de sujetos con diabetes en México, de los cuales casi la mitad lo desconocían; de los pacientes diabéticos con diagnóstico sólo 44% lograron un control metabólico. Una proporción importante de los casos iniciaron con la enfermedad antes de los 40 años de edad.1 La prevalencia de insuficiencia renal crónica (IRC) ha aumentado en los últimos 10 años, con la nefropatía diabética (ND) como principal causa, así como la razón más frecuente de ingreso a programas de diálisis en México. Se estima que de 20 a 40% de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) desarrollan microalbuminuria después de 15 a 20 años de evolución y una vez que cursan con proteinuria la función renal disminuye a razón de 10 a 12 mL/min por año si no reciben tratamiento.

FACTORES DE RIESGO Se han identificado varios factores de riesgo para el desarrollo de neuropatía, como la susceptibilidad genética y el riesgo mayor en familiares de pacientes con nefropatía (puede ser de hasta 50% cuando ambos padres la padecen).2 La posibilidad de nefropatía es mayor si el control de la glucemia es deficiente, en especial si la hemoglobina glucosilada (HbA1c) es mayor de 11%. En el estu171


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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 14)

dio United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) se encontró que un control estricto de glucemia disminuyó de 13 a 7% la incidencia de nefropatía. La hipertensión arterial (HTA) es, sin duda, el principal factor de riesgo para el desarrollo y la progresión de nefropatía. Los estudios prospectivos han demostrado una correlación con el nivel de presión arterial en rango hipertensivo y con historia familiar de hipertensión. En el estudio UKPDS, que incluyó 4 031 participantes sin microalbuminuria y 5 032 con creatinina sérica normal y microalbuminuria al momento del diagnóstico de DM, se analizaron los factores de riesgo para el desarrollo de albuminuria o daño renal (estimado mediante la fórmula de Crockoft–Gault, con una depuración de creatinina < 60 mL/min, y la creatinina sérica). Después de un seguimiento de 15 años, 1 544 pacientes (38%) de 4 031 desarrollaron albuminuria y 1 449 (29%) de 5 032 desarrollaron daño renal. Los factores de riesgo para sufrir albuminuria incluyeron el sexo masculino, los triglicéridos séricos, el colesterol LDL, la A1c, los antecedentes de tabaquismo y la retinopatía previa, mientras que los factores de riesgo para daño renal fueron el sexo femenino, la edad y la neuropatía periférica. Después de 15 años de haber diagnosticado diabetes mellitus tipo 2 (DM2), 40% de los pacientes de este estudio desarrollaron albuminuria y 30% desarrollaron daño renal.3 La albuminuria es un predictor de daño renal y representa el marcador más precoz y sensible.4 Se considera que se asocia con un mal pronóstico en la DM y la HTA, y que es un factor de riesgo cardiovascular5,6 (nivel de evidencia A). Su prevalencia en la población general se analizó en el estudio Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III), siendo de 6.1% en los hombres y de 9.7% en las mujeres, de 28.8% en la DM, de 16% en la HTA y de 5.1% en las personas sin patología previa.7

FISIOPATOLOGÍA El daño renal es mediado por varios mecanismos, como la hiperglucemia, las alteraciones hemodinámicas y la proteinuria. La hipertensión glomerular en la nefropatía produce lesión de la pared capilar, permitiendo el paso de proteínas a la luz tubular: al principio microalbuminuria y después proteinuria franca, que puede sobrepasar el rango nefrótico de 3 g/24 h. De manera concomitante con la proteinuria hay una disminución progresiva de la filtración glomerular hasta la IRC.8 El depósito de proteínas glucosiladas en la membrana basal del capilar glomerular produce su engrosamiento (característico de la nefropatía diabética); la proteinuria contribuye a la lesión tubulointersticial mediante la promoción de la in-


Nefropatía diabética y nefroprotección

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filtración inflamatoria de las células tubulares en un proceso mediado por citocinas, como el factor de crecimiento derivado de plaquetas, la interleucina 6, la endotelina y otras, conduciendo así al surgimiento de esclerosis glomerular y fibrosis tubulointersticial.9 La angiotensina II participa en la progresión de la ND, debido a sus efectos en la presión arterial y en la hemodinámica glomerular, dado que genera estrés oxidativo y promueve la expresión génica de moléculas proinflamatorias y profibróticas. En las células mesangiales y de músculo liso vascular la angiotensina II estimula el sistema de oxidasas NADH/NADPH, generando radicales superóxido y disminuyendo la disponibilidad de óxido nítrico (ON), lo cual contribuye a elevar la presión arterial. Por otra parte, el radical superóxido promueve genes que codifican para moléculas proinflamatorias, incrementando su expresión y su síntesis.10 A su vez, la angiotensina II ejerce un efecto proliferativo en las células mesangiales y de músculo liso vascular, que contribuye a la hipertrofia de la pared arteriolar. Por otra parte, las células inflamatorias activadas, en especial las células T, sintetizan angiotensina, lo que representa una fuente adicional de angiotensina intrarrenal que contribuye a la progresión del daño renal.10

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EVOLUCIÓN NATURAL DE LA ENFERMEDAD La progresión de la nefropatía se observó en un estudio de seguimiento a 10 años, en el que se incluyeron tanto sujetos con excreción urinaria de albúmina normal < 30 mg/día, como pacientes diabéticos tipo 2 con excreción urinaria de albúmina; los índices persistentes de 30 a 300 mg/día (microalbuminuria) equivalían a una nefropatía incipiente. Ante la falta de tratamiento, entre 20 y 40% de los pacientes progresaban a macroalbuminuria (excreción urinaria de albúmina > 300 mg/día), con disminución del filtrado glomerular y aumento de la morbilidad cardiovascular. Con el inicio de la macroalbuminuria la función renal se deteriora progresivamente y al final se desarrolla enfermedad renal crónica avanzada, que requiere diálisis o trasplante renal (cuadro 14–1). Los diabéticos con proteinuria tienen un mayor riesgo de mortalidad por enfermedad cardiovascular.9,11

Cuadro 14–1. Evolución natural de la enfermedad Rango de albuminuria Tiempo de evolución con DM2

Normoalbuminuria 0 a 10 años

Microalbuminuria 10 a 15 años

Macroalbuminuria 15 a 25 años

Enfermedad renal crónica avanzada Más de 25 años


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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 14)

Cuadro 14–2. Condiciones que modifican la albuminuria Fiebre Deshidratación Infección urinaria Ejercicio intenso pH urinario > 8

DIAGNÓSTICO Con base en la evolución natural de la enfermedad y en los lineamientos Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI), para la detección oportuna y el seguimiento de los pacientes diabéticos con albuminuria o sin ella se recomienda lo siguiente: a. Determinar la excreción urinaria de albúmina en DM1 con cinco años de diagnóstico y posteriormente cada año. b. Determinar la excreción urinaria de albúmina en DM2 al momento de realizar el diagnóstico y después cada año. c. Realizar la medición de creatinina sérica en todos los diabéticos que tengan algún grado de albuminuria una vez al año. La creatinina sérica se podrá utilizar para estimar la filtración glomerular y el grado de enfermedad renal crónica si está presente. Para determinar la presencia de microalbuminuria se tomará la muestra de la primera micción de la mañana, se debe confirmar si es positiva mediante otras dos o tres determinaciones en semanas distintas. Para considerar la microalbuminuria patológica se deben descartar el ejercicio intenso, la infección urinaria y la fiebre, como situaciones en las cuales puede existir un aumento en la eliminación de albúmina urinaria (nivel de evidencia A). En el cuadro 14–2 se resumen estas situaciones. Los elementos que integran la microalbuminuria y la macroalbuminuria, de acuerdo con las guías de KDOQI, se presentan en el cuadro 14–3. En cada una de las muestras se deberá determinar la creatinina urinaria para calcular el cociente albúmina/creatinina. El cociente albúmina/creatinina normal para hombres es < 17 mg/g y para mujeres es < 25 mg/g.11

TRATAMIENTO El cuidado de personas con diabetes y enfermedad renal crónica debe incluir múltiples intervenciones en su tratamiento (nivel de evidencia B).


Nefropatía diabética y nefroprotección

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Cuadro 14–3. Valores de microalbuminuria y macroalbuminuria

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Rango de albúmina urinaria

Normoalbuminuria

Proteínas totales en orina Excreción en 24 h Muestra de orina en tira reactiva

< 30 mg/día < 30 mg/dL

Albúmina urinaria Excreción en 24 h Muestra de orina en tira reactiva

< 30 mg/día < 3 mg/dL

Microalbuminuria

Macroalbuminuria

> 300 mg/día > 30 mg/dL

30 a 300 mg/día > 3 mg/dL

> 300 mg/día

El estudio STENO incluyó diabéticos tipo 2 con microalbuminuria y comparó el tratamiento intensivo vs. el tratamiento usual. El tratamiento intensivo tenía varios objetivos, incluyendo las modificaciones en el estilo de vida y la terapia farmacológica para hiperglucemia, hipertensión (enfatizando el uso de inhibidores del SRA) y dislipidemia, así como la prevención cardiovascular con AspirinaR, y el consumo de suplementos vitamínicos y minerales. En comparación con el tratamiento usual, los pacientes que recibieron el tratamiento intensivo tuvieron disminuciones significativas en la presión arterial sistólica (11 mmHg), la presión diastólica (4 mmHg), la glucosa sérica (34 mg/dL), la HbA1c (0.7%), los triglicéridos (50 mg/dL), el colesterol total (47 mg/dL) y las lipoproteínas de baja densidad LDL (34 mg/dL); en cuanto a la albuminuria, hubo una reducción promedio de 20 mg/24 h y se observó que en los pacientes que recibieron un tratamiento usual se presentó un incremento promedio de 30 mg/24 h en la excreción de albúmina urinaria. El tratamiento intensivo disminuye la progresión de albuminuria, retinopatía y neuropatía.12 De acuerdo con el estudio STENO, se deben buscar los siguientes objetivos de tratamiento en todo paciente con diabetes mellitus: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

Presión sistólica < 130 mmHg. Presión diastólica < 80 mmHg. Hemoglobina glucosilada < 6.5%. Colesterol total < 175 mg/dL. Triglicéridos < 150 mg/dL. Suspensión del tabaquismo. Administración de suplementos de vitaminas y minerales. Consumo de ácido acetilsalicílico, independientemente de la prevalencia de enfermedad vascular. 9. Administración de IECA o ARAII, independientemente de la presión arterial.


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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 14)

Se ha demostrado que la supresión del sistema renina–angiotensina (SRA) con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o con antagonistas del receptor de angiotensina II (ARAII) han demostrado eficacia para prevenir la progresión de la ND. En la actualidad existen pruebas clínicas derivadas de estudios prospectivos bien controlados en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (DM1), en quienes el tratamiento con IECA ha demostrado una disminución de la proteinuria, mientras que en los pacientes con DM2 el tratamiento consiste en IECA o ARAII (nivel de evidencia A). En algunos pacientes con DM1 el efecto antiproteinúrico es muy marcado e incluso tiene una remisión sostenida de la ND, como lo muestra un estudio prospectivo en diabetes que incluyó 108 sujetos con DM1 y proteinuria, a quienes se les administró captopril. Después de un seguimiento de tres años se encontró que siete de 42 pacientes presentaron remisión de la proteinuria y estabilización de la función renal. Después de un seguimiento de ocho años la filtración glomerular se estabilizó en seis pacientes.13 En el estudio Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAA) se incluyeron 1 513 pacientes con DM2 y nefropatía, para recibir de forma aleatoria losartán o placebo más tratamiento convencional para el control de la presión arterial; el losartán redujo la incidencia del aumento de creatinina (25%) y la insuficiencia renal terminal (28%).14 Un estudio de irbesartán evaluó su efecto nefroprotector en pacientes hipertensos con DM2. Se incluyeron 590 pacientes, a quienes se les administró aleatoriamente irbesartán en dosis de 150 y 300 mg por día y placebo, con seguimiento a dos años y vigilancia de la albuminuria. La incidencia de albuminuria en el grupo con 300 mg de irbesartán fue de 5.2%, en el grupo de 150 mg fue de 9.7% y en el grupo con placebo fue de 14.9%, lo cual demostró que el irbesartán tiene un efecto nefroprotector en los pacientes con DM2 y microalbuminuria.15 El estudio IBDN comparó el irbesartán y el amlodipino para la disminución de la progresión de nefropatía en pacientes con DM2. Se incluyeron 1,715 pacientes hipertensos, tratados con irbesartán en dosis de 300 mg por día, amlodipino en dosis de 10 mg/día o placebo, con el objetivo de disminuir la presión arterial a menos de 135/85 mmHg en todos los grupos; después de 2.6 años se observó que el tratamiento con irbesartán disminuyó 33% el riesgo de incrementar la creatinina sérica, en comparación con el grupo placebo y 37% menos que. El tratamiento con irbesartán se asoció con 23% menos riesgo relativo de presentar IRC terminal que en los otros dos grupos.16 En el estudio Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) se incluyeron 1 204 pacientes con DM2, hipertensión y excreción urinaria normal de albúmina; recibieron de forma aleatoria IECA (trandolapril) o bloqueador de los canales de calcio no dihidropiridínico (verapamilo), o ambos. El objetivo en la presión fue de 120/80 mmHg y el punto final primario fue el desa-


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Nefropatía diabética y nefroprotección

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rrollo de microalbuminuria persistente. Se observó albuminuria en 5.7% de los pacientes que recibieron trandolapril más verapamilo, 6% de los que recibieron trandolapril, 11.9% de los que recibieron verapamilo y 10% de los sujetos control que recibieron placebo, concluyendo que el tratamiento combinado puede detener la progresión de normoalbuminuria a microalbuminuria en los pacientes con DM2 e hipertensión.17 En pocos estudios se han comparado directamente los efectos nefroprotectores de los ARAII y los IECA en personas con DM2. Un estudio multicéntrico, prospectivo y doble ciego, de cinco años, evaluó a 250 sujetos con DM2 y nefropatía inicial; 120 recibieron telmisartán en dosis de 80 mg por día y 130 recibieron 20 mg de enalapril por día. El objetivo primario fue el cambio en la filtración glomerular, mientras que los secundarios incluyeron cambios en el nivel de creatinina sérica, en la excreción urinaria de albúmina y en la presión sanguínea, así como la presencia de enfermedad renal terminal y eventos cardiovasculares, y la muerte por todas las causas. A los cinco años de seguimiento el cambio en la filtración glomerular fue de 17.9 mL/min en 103 sujetos tratados con telmisartán, en comparación con 14.9 mL/min en 113 sujetos tratados con enalapril, por lo que se concluyó que el telmisartán y el enalapril tienen un efecto de nefroprotección similar en los pacientes con DM2. Este criterio no se aplica en pacientes con nefropatía más avanzada.18 Finalmente, se ha sugerido que la combinación de IECA y ARAII puede ofrecer una mayor nefroprotección que si se administran de manera aislada. En un estudio controlado con pacientes con diabetes tipo 2, hipertensión y microalbuminuria, la respuesta antihipertensiva fue semejante con lisinopril y candesartán, pero inferior a la respuesta del tratamiento combinado. En la respuesta antiproteinúrica se observaron efectos semejantes.19 En una revisión de 11 estudios que evaluaron los efectos de la inhibición del SRA y su efecto protector de órganos en pacientes hipertensos con DM2 y microalbuminuria se observó que la combinación de IECA y ARAII resultó en un mejor control de la presión arterial que uno solo de ellos, con una diferencia promedio de 11.2 mmHg en la presión sistólica (p = 0.002) y de 5.9 mmHg en la presión diastólica (p = 0.003), así como una reducción de la microalbuminuria (con una diferencia promedio del índice albúmina/creatinina de 34%, con p = 0.04). La conclusión de esta revisión indica que hay pruebas acumuladas de que el tratamiento con antihipertensivos que bloquean el SRA provee un efecto protector a los órganos, sobre todo en el caso de la terapia combinada.20 Sin embargo, los resultados del Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) refieren que la combinación de un ARAII con un IECA no tiene un beneficio clínico superior a la administración de un IECA solo para la reducción de eventos cardiovasculares fatales y no fatales. La combinación de ambos fármacos se asoció con mayores efectos


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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 14)

adversos, sin incrementar el beneficio en cuanto a la presencia de enfermedad cardiovascular (ECV) o en la mortalidad; de hecho, los desenlaces renales del ONTARGET mostraron que la combinación de telmisartán con ramipril aumentó significativamente el riesgo de diálisis, duplicó la creatinina sérica y provocó una mayor caída del filtrado glomerular que el ramipril.21 En cuanto a la duda acerca de administrar un IECA o un ARAII, todo depende de la indicación médica, por lo que se concluye lo siguiente: 1. En los pacientes de alto riesgo que padecen alguna enfermedad cardiovascular o diabetes mellitus la evidencia a favor de los ARAII sobre los IECA sigue siendo limitada; los ARAII tienen un costo elevado y son una alternativa para los pacientes con intolerancia a los IECA. La combinación para disminuir la presión arterial no es más efectiva que la forma individual. 2. El bloqueo dual del SRA con IECA y ARAII, aunque es efectivo para disminuir la proteinuria y podría ser benéfico, especialmente en los pacientes con diabetes sin enfermedades concomitantes, no se puede recomendar con base en la evidencia disponible. 3. En un tratamiento racional se podría preferir la administración de ARAII, más que de IECA, en pacientes bien seleccionados con insuficiencia cardiaca congestiva, debido a que un considerable número de pacientes tienen una producción independiente de angiotensina II, por lo que los IECA solos no son suficientes. Los resultados de Val–HeFt y CHARM revelaron los efectos aditivos de los ARA sobre la falla cardiaca al disminuir la morbimortalidad cuando se agrega al tratamiento ya existente IECA en pacientes bien seleccionados con insuficiencia cardiaca.

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Nefropatía diabética y nefroprotección

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Controversias en medicina interna. SĂ­ndrome metabĂłlico (CapĂ­tulo 14)


15 Hipertensión arterial y apnea del sueño Germán Vargas Ayala

INTRODUCCIÓN La apnea obstructiva del sueño, también conocida como síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS), es un trastorno del sueño que se caracteriza por alteraciones periódicas que presentan episodios reiterados de obstrucción en forma completa (apnea) o incompleta (hipopnea) de las vías aéreas respiratorias superiores; habitualmente se asocia con el desarrollo de hipertensión secundaria y constituye un factor independiente de riesgo cardiovascular.1

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PREVALENCIA La apnea obstructiva del sueño (AOS) es una causa secundaria de hipertensión arterial sistémica (HAS), con una prevalencia que va de 38 a 82%, que está relacionada directamente con daño a órgano blanco y un marcado incremento de aterosclerosis; tanto la prevalencia como la gravedad de la hipertensión arterial se incrementan con la severidad de la AOS.1 Esta situación es una factor de riesgo independiente para el desarrollo de HAS. En México no existen registros de su prevalencia, mientras que en EUA se estima que uno de cada cuatro estadounidenses puede tener AOS. La mayoría de los estudios se han limitado a estudiar hombres con AOS y otros estudios no han revelado diferencias en cuanto a la prevalencia según el sexo. Draguer sugiere que la edad avanzada, el índice de masa 181


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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 15)

corporal, la historia familiar de hipertensión y el sexo femenino, independiente de la menopausia y la obesidad, pueden ser un factor de riesgo de hipertensión en los pacientes con AOS.1,2

CLASIFICACIÓN Se clasifica de acuerdo con su severidad, la cual se establece con el índice de apnea–hipopnea (IAH), de acuerdo con los siguientes grados: un índice entre 5 y 15 por hora de sueño se considera leve, mientras que entre 15 y 30 es moderada y más de 35 se considera como severa; este índice se obtiene con el número de apneas totales más las hipopneas divididas entre el número de horas de sueño.5,20 Por otro lado, la clasificación de la hipertensión se establece de acuerdo con el JNC–7 y el EHC.

FISIOPATOLOGÍA Más que un fenómeno local de obstrucción de las vías aéreas respiratorias superiores, existen pruebas de que la AOS conduce a una serie de respuestas mecánicas, hemodinámicas, químicas, hormonales e inflamatorias, con resultados totalmente adversos en el árbol cardiovascular. Se ha observado una compleja combinación de efectos agudos y crónicos de los episodios obstructivos en la relación adversa de la AOS y los niveles de hipertensión arterial con disturbios de la variabilidad hemodinámica; asimismo, se ha demostrado de manera fehaciente que la privación del sueño puede incidir de forma indirecta sobre ciertas alteraciones médicas y ser un factor de riesgo para el desarrollo de obesidad y diabetes mellitus. El JNC 7 reconoce que la AOS es una causa de HAS, en especial en los casos de hipertensión resistente. Existe una estrecha relación entre la severidad de la AOS y la resistencia al control de la hipertensión con fármacos antihipertensivos. El índice apnea–hipopnea (IAH) también se asocia en gran medida con trastornos de la conductancia y la resistencia de la función vascular, sobre todo en las mujeres. La edad también puede modular la relación AOS–HAS, ya que los pacientes menores de 60 años de edad mostraron una mayor relación entre una menor saturación de oxígeno y el desarrollo de HAS.1 El sistema nervioso simpático es uno de los principales actores, dado que su activación está incrementada elevando así la presión sanguínea a través de varios mecanismos, como es el aumento de las resistencias vasculares y del gasto cardiaco, que posiblemente active el sistema renina–angiotensina–aldosterona; esta activación obedece a que la


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oclusión intermitente de las vías respiratorias, incluyendo la hipoxemia cíclica, resulta en una presión negativa intratorácica muy severa, que estimula el sistema simpático y bloquea el sistema parasimpático con una reducción total del sueño.2 En el sueño de movimientos oculares no rápidos el tono parasimpático se incrementa y disminuye el tono simpático, lo cual resulta en un disminución de la frecuencia cardiaca, de la tensión arterial, de las resistencias vasculares periféricas y del gasto cardiaco; esta fase del sueño representa entre 75 y 85% del total del tiempo del sueño, incrementando la estabilidad cardiaca. Lo opuesto ocurre en el sueño de movimientos oculares rápidos, en el que existe una disminución de la actividad parasimpática y un incremento del tono simpático, resultando en un elevación de la frecuencia cardiaca y de la tensión arterial en personas sin AOS. Al parecer, este fenómeno es el responsable de que el infarto agudo del miocardio y el evento vascular cerebral se presenten sobre todo en las primeras horas de la mañana, mientras que en los pacientes con AOS estos eventos ocurren durante las horas de sueño entre la media noche y las seis de la mañana, a consecuencia de la alteración en las etapas de la estructura del sueño, en especial en los pacientes que tienen aterosclerosis.3,8 La transmisión de la energía acústica generada por los ronquidos es otro fenómeno que estimula el desarrollo de aterosclerosis —principalmente carotídea— en estos pacientes,4,8,9 mientras que la presión negativa intratorácica durante los periodos de apnea e hipopnea pueden originar la ruptura de las placas ateroscleróticas, aunada a un incremento paralelo del estrés de la pared del ventrículo izquierdo, que se acompaña de la desaturación de oxígeno durante la apnea, induciendo isquemia miocárdica o infarto del miocardio sin elevación del segmento ST.4,11 Las fluctuaciones del tono autonómico condicionan fibrilación auricular y originan eventos vasculares cerebrales de origen cardioembólico.4 Los ciclos recurrentes de apnea–hiperpnea, excitación simpática y supresión parasimpática, hipoxia, reoxigenación y estrés oxidativo pueden activar selectivamente las vías de inflamación vascular, incrementando la gravedad de la aterosclerosis y la promoción en la formación de radicales libres de oxígeno, sobre todo con la reoxigenación, ya que ejerce efectos deletéreos sobre las plaquetas, los leucocitos y las células endoteliales, los cuales expresan moléculas de adhesión y citocinas inflamatorias que llevan a daño y disfunción endotelial, con la consecuente aterosclerosis.2,8,12,13 La producción sistémica de óxido nítrico (ON) se ve afectada, por lo que la vasodilatación dependiente de ON se encuentra alterada, conduciendo a un estado protrombótico y proinflamatorio con disfunción endotelial y una mayor reactividad a los vasoconstrictores. Los mediadores de la inflamación, como el FN–KB, el TNF–a, la IL–6, la proteína C reactiva y la homocisteína, favorecen el deterioro tónico del reflejo vagal, alteran la modulación de la frecuencia cardiaca y favorecen la agregación plaquetaria y la activación de las vías inflamatorias, con oxidación de lipoproteínas, expresión de moléculas de adhesión, hiperaldosteronismo, deterioro de la respuesta endote-


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lial y proliferación del músculo liso vascular, induciendo adaptaciones funcionales y estructurales del sistema cardiovascular que finalmente conducen al desarrollo de la hipertensión arterial.9,11,12 La microalbuminuria es un reflejo de una disfunción vascular generalizada; la albúmina en el paciente hipertenso con AOS es de 57%, en comparación con el paciente hipertenso sin AOS.5,11 Los pacientes con AOS sufren oscilaciones permanentes en los parámetros hemodinámicos durante las noches; la frecuencia cardiaca, la presión arterial y el gasto cardiaco varían incesantemente a causa de los eventos respiratorios repetidos y los rápidos cambios en el estado de vigilia (microdespertares corticales), inducidos por dichas alteraciones respiratorias. La presión arterial cae al inicio de cada periodo de apnea y gradualmente se incrementa a un pico de presión, justo cuando la respiración se reinicia de nuevo; la presión sistólica se puede incrementar entre 15 y 80 mmHg durante los microdespertares corticales. Estas variaciones en la presión arterial ocurren bajo la influencia de cuatro estímulos: 1. 2. 3. 4.

Desaturación de O2. Incremento de la PaCO2. Incremento del esfuerzo respiratorio. Microdespertares al final de la apnea.15,16

La repetición de estos estímulos cada noche conduce a cambios crónicos en la respuesta del sistema cardiovascular y genera modificaciones estructurales. Sin embargo, los pacientes con AOS exhiben un deterioro de la sensibilidad barorrefléxica a los estímulos hipotensores. El incremento de la presión intratorácica negativa y de la vasoconstricción hipóxica pulmonar conduce a una sobrecarga del corazón derecho incrementando los niveles de péptido natriurético auricular nocturno que conduce finalmente a una hipertensión diurna. El grado de estrés oxidativo es paralelo al grado de hipoxia, que oxida pequeñas moléculas, como la homocisteína, lo cual favorece aún más la disfunción endotelial, el desarrollo de hipertensión arterial y la enfermedad cardiovascular.13,17 Los pacientes que tienen un IAH mayor de 30 incrementan 1.5 veces la posibilidad de desarrollar hipertensión arterial, en comparación con los pacientes que no tienen AOS. Cuando se agregan factores como la edad, el sexo, el índice de masa corporal, el perímetro del cuello y la cintura, y el consumo de alcohol y tabaco con un IAH de 15 el riesgo de desarrollar hipertensión arterial es 3.2 veces mayor en un tiempo aproximado de cuatro años.15–17

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS La AOS ha sido aceptada por muchos autores como causa de hipertensión arterial. Las características clínicas llevan a la división de cuatro síntomas principales:


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Hipersomnia diurna. Despertares frecuentes con nicturia. Hipoastenia matutina con cefalea o sin ella. Ronquidos severos, fatiga crónica y obesidad, aunque ésta no es una norma.13

Los pacientes con AOS no sólo pueden presentar hipertensión sistólica elevada, sino también elevación de la presión diastólica. En las personas menores de 60 años de edad es más común la asociación de hipertensión sistólica y diastólica en presencia de AOS. Un incremento en el IAH se correlaciona directamente con un aumento en las cifras de presión arterial, tanto sistólica como diastólica.14

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DIAGNÓSTICO La AOS es una patología común y escasamente diagnosticada en el paciente con hipertensión arterial, en especial en el que presenta hipertensión resistente, por lo que se requiere una alta sospecha de AOS y tener presentes los datos clínicos mencionados, apoyados en los estudios de gabinete confirmatorios. El examen clínico incluye una exploración minuciosa de la orofaringe, en la que es frecuente encontrar alargamiento de la úvula, crecimiento amigdalino u otro tejido redundante; el cuello corto es una característica en este tipo de pacientes.2,6,15 Para determinar la severidad de la AOS y poder clasificarla es indispensable obtener el índice apnea–hipopnea, ya que cuanto mayor sea el índice mayor será el riesgo de desarrollar HAS; para determinar este índice es indispensable la polisomnografía.6 En los pacientes hipertensos con AOS las características clínicas, la edad y el sexo masculino son factores tradicionales, mas no específicos, en la presentación de este trastorno; a diferencia del síndrome metabólico, es un predictor independientes de AOS en los pacientes hipertensos por su alta sensibilidad y especificidad, por lo que los métodos tradicionales de escrutinio para AOS en la población general pueden no ser la mejor opción en los pacientes hipertensos. El cuestionario de Berlín es un instrumento poco específico para el paciente con AOS e hipertensión, ya que 41% de los pacientes hipertensos sin AOS requieren ser enviados a estudios del sueño. Entre 90 y 95% de los pacientes con AOS fueron diagnosticados mediante el índice de apnea–hipopnea de más de cinco eventos por hora.14,15 La polisomnografía sigue siendo el estándar de oro para el diagnóstico de la AOS. Se prefiere realizar una polisomnografía completa, ya que incluye electrooculograma, electromiografía de extremidades, esfuerzo respiratorio abdominal y torácico, flujo aéreo nasal vía termistor y cánula nasal, saturación de O2 y moni-


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toreo de la frecuencia cardiaca, además de que analiza la arquitectura del sueño. Para establecer el diagnóstico de hipertensión arterial es recomendable el monitoreo de la tensión arterial de 24 h de acuerdo con los lineamientos de las guías JNC VII o de la Sociedad Europea de Hipertensión, o en su defecto las establecidas para cada región o país, y sobre todo descartar la hipertensión de bata blanca.16,17 Es importante recordar que hasta 50% de los pacientes con AOS no tienen hipersomnia diurna. La edad más frecuente de presentación oscila entre los 40 y los 70 años. Se dice que el síndrome metabólico tiene altas sensibilidad y especificidad para AOS de acuerdo con la escala de Berlín, al igual que la hipertensión resistente.22

Tratamiento La AOS es la forma más común y tratable de desórdenes del sueño, incluyendo el colapso de las vías aéreas superiores durante el sueño. Muchos estudios han demostrado que cuando se incrementa la severidad de la AOS es necesario un incremento en el tratamiento de los fármacos antihipertensivos.1 El diagnóstico y el tratamiento tempranos de la AOS pueden ser benéficos en el manejo de los pacientes hipertensos. La reducción de 2 mmHg en la presión diastólica reduce 6% el riesgo de enfermedad arterial coronaria y 16% el riesgo de evento vascular cerebral e isquemia cerebral transitoria, mientras que una reducción de 10 mmHg en la presión sistólica y de 5 mmHg en la presión diastólica reduce 22% el riesgo de eventos coronarios y 41% el de evento vascular cerebral.1,19,20 Los manejos que han demostrado mayor efectividad son la ventilación a presión positiva no invasiva (VPPNI) en sus diferentes modalidades y una marcada reducción de la presión arterial con presión positiva continua de las vías aéreas (CPAP), ya que durante el sueño se presentan un incremento de la renina y una disminución del péptido natriurético auricular, de los mediadores intermedios de la aterosclerosis, de la inflamación sistémica y de la producción de radicales libres de oxígeno, se revierte la disfunción endotelial y sobre todo disminuye la activación simpática; esto se ha observado a los seis meses de tratamiento. En el paciente con hipertensión resistente el manejo durante al menos dos meses con CPAP disminuye la presión sistólica 14 " 4.4 mmHg y la diastólica 7.8 " 3 mmHg. La mayoría de los estudios indican que la reducción de la tensión arterial con CPAP es de 2.46 en la presión sistólica y de 1.83 mmHg en la diastólica, con dos semanas de manejo.1,2,6,21,22 Después de cinco años de tratamiento disminuye el riesgo de eventos cardiovasculares fatales y no fatales.1,2 Los estudios recientes han demostrado una estrecha relación entre las alteraciones metabólicas, como intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina, y la AOS, por lo que han establecido que esta patología es un factor de riesgo independiente para el desarrollo


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de diabetes mellitus, sin importar otros factores, y que mediante el empleo de CPAP se obtiene una disminución del riesgo de desarrollo de diabetes.5 Los beneficios cardiovasculares del manejo con CPAP equivalen a una reducción de la presión arterial y de los eventos cardiovasculares fatales y no fatales. Desde el punto de vista del intercambio de gases se obtiene un incremento de la PaO2, la FEVI y el FVC, con un disminución de la PaCO2, de la diferencia alveoloarterial de oxígeno y de los niveles séricos de bicarbonato. El índice apnea–hipopnea puede ser utilizado como un instrumento para determinar la eficacia del tratamiento.21–23 Dado que la AOS es una enfermedad crónica, requiere un programa de manejo a largo plazo. Sólo entre 15 y 30% de los pacientes aceptan este tipo de tratamiento, principalmente por la incomodidad que origina la mascarilla. La humidificación tibia se ha sugerido como un método para mejorar la aceptación, la tolerancia y la adherencia al CPAP, ya que disminuye los síntomas nasofaríngeos.22 La recomendación más consistente implica el empleo de CPAP durante la noche, ya que previene el colapso de las vías aéreas durante el esfuerzo inspiratorio, con lo cual disminuye la activación simpática, mejora el control barorreflejo de la frecuencia cardiaca y favorece el control de las cifras de la presión arterial (con una caída de 5 a 10 mmHg) tanto de noche como al mediodía, lo cual se puede observar a partir del séptimo día de manejo cuando se emplea durante 3.5 h o más por día. Otros mecanismos que brindan beneficio son la reducción nocturna de los picos de presión arterial, al disminuir la rigidez de la íntima media arterial y la velocidad de la onda de pulso, así como reducir los microdespertares, con lo cual se logra una mejor arquitectura del sueño.19,20 Otras modalidades de apoyo ventilatorio incluyen la presión positiva autoajustable de las vías aéreas (APAP), la presión positiva bifásica (BPAP) y la presión positiva flexible (FPAP). En casos muy severos la traqueotomía ofrece mayores beneficios sobre los valores de presión arterial y la morbilidad cardiovascular. Otras estrategias terapéuticas concomitantes incluyen cambios posturales frecuentes durante el sueño y evitar la posición de decúbito dorsal durante un tiempo prolongado; la pérdida ponderal es muy útil al igual que el abandono del consumo de alcohol y tabaco, así como evitar a toda costa el empleo de sedantes hipnóticos. Por otro lado, los recientes avances en aparatos mandibulares y procedimientos quirúrgicos de las vías aéreas superiores constituyen un gran apoyo en el tratamiento. En relación con los fármacos antihipertensivos, se ha observado que los betabloqueadores son más efectivos que otros grupos farmacológicos, lo cual es explicado por la acción inhibitoria del sistema simpático. El tratamiento concomitante de la AOS y de la hipertensión arterial tiene efectos complementarios sobre la rigidez arterial, así como sobre la remodelación cardiaca, particularmente sobre el índice de masa del ventrículo izquierdo y el porcentaje de hipertrofia del mismo.3,10,12 La incidencia de hipertensión resistente en estos pacientes


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responde a un hiperaldosteronismo, lo cual origina una retención de líquidos a nivel del cuello inducida por la aldosterona, lo que condiciona edema parafaríngeo, incrementando la resistencia de las vías aéreas superiores, por lo que agregar espironolactona a razón de 50 mg/día es la mejor opción terapéutica en adición a la terapia antihipertensiva habitual. El etanercept disminuye las citocinas proinflamatorias, el TNF–a y la IL–6, mejorando el tiempo y la calidad del sueño.1,18,22

COMPLICACIONES La elevada prevalencia de hipertensión arterial en los pacientes con AOS y la íntima relación que guardan estas dos patologías explican, al menos parcialmente, la elevada incidencia de eventos cardiovasculares, como eventos cerebrovasculares, angor, infarto agudo del miocardio, insuficiencia cardiaca y desórdenes en la conducción cardiaca, y el desarrollo de hipertensión pulmonar e hipertensión arterial sistémica, cuya mortalidad es de 40% a ocho años, sobre todo en los pacientes con un IAOP elevado. En los pacientes que presentan un IAH mayor de 36 el riesgo de evento vascular cerebral o muerte se incrementa tres veces o más.2,14,16 La hipertensión pulmonar está ligada a la severidad de la enfermedad, sobre todo en la población geriátrica, en la cual constituye una complicación importante. Las arritmias cardiacas también están relacionadas con la gravedad de la enfermedad, sobre todo la arritmia sinusal, que presenta un patrón de bradicardia durante la apnea. La AOS es la principal fuente social de desventaja a causa del ronquido y del sueño no reparador.14,23

CONCLUSIONES La apnea obstructiva del sueño es una causa de hipertensión secundaria que se asocia de manera directa e independiente con daño a órgano blanco en los pacientes hipertensos; además, es una afección subdiagnosticada y, por ende, subtratada; por ello, ante los pacientes hipertensos con rasgos clínicos de AOS se deben emplear todos los recursos disponibles para establecer el diagnóstico y para brindar un manejo oportuno y efectivo que disminuya la incidencia de complicaciones, muchas de las cuales son altamente incapacitantes, como la insuficiencia cardiaca y la hipertensión pulmonar. Además, se requiere el planteamiento de esta patología como un factor de riesgo independiente para enfermedad cardiovascular.20

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16 Impacto de la dislipidemia en el pronóstico de los pacientes con hipertensión arterial Leticia Rodríguez López

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INTRODUCCIÓN Actualmente en los países desarrollados y en los que están en vías de desarrollo las enfermedades crónicas, como la diabetes mellitus, la hipertensión arterial sistémica (HAS) y la dislipidemia, y los factores de riesgo, como la obesidad y el tabaquismo, son la principal causa de complicaciones y muerte en la población adulta. El riesgo individual de enfermedad cardiovascular puede ser condicionado por el efecto de dos principales factores de riesgo, como son la hipertensión y la dislipidemia; aunque está claro que la reducción de la presión arterial disminuye el riesgo de eventos cardiovasculares y cerebrovasculares, no se sabe con certeza si la corrección de las anormalidades de los lípidos protege la causa específica de complicaciones de la enfermedad coronaria. En particular, aunque el incremento de las lipoproteínas de alta densidad conlleva un menor riesgo de eventos coronarios, el impacto sobre la enfermedad vascular cerebral es incierto.1

HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y SU ASOCIACIÓN EPIDEMIOLÓGICA CON LA DISLIPIDEMIA En los últimos años han surgido estudios epidemiológicos que indican que es posible que la elevación del colesterol anteceda al desarrollo de HAS y que la dislipidemia puede estar presente en etapas previas a la presencia de HAS.2 Los datos 191


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observados por Framingham y los estudios en comunidades con riesgo de aterosclerosis mostraron que los niveles altos de lipoproteínas de baja densidad (c–LDL) y los niveles bajos de lipoproteínas de alta densidad (c–HDL) incrementan el riesgo de enfermedad coronaria; el riesgo para c–LDL fue de 220 mg/ dL y el de c–HDL fue de 25 mg/dL.2 Sin embargo, la asociación entre colesterol y evento isquémico permanece controversial. Un estudio realizado por Wannamethee y col. examinó la relación entre las c–HDL y el riesgo de evento isquémico en 7 735 hombres con un rango de edad de 40 a 59 años durante un periodo de 16.8 años, observando 343 casos de evento isquémico.2 La asociación de dos factores de riesgo cardiovascular se ha analizado en una gran variedad de estudios clínicos, longitudinales y de prevalencia poblacional. De acuerdo con los estudios clínicos, en los pacientes hipertensos con una edad mayor de 55 años, en los que se presenta más de un factor de riesgo cardiovascular, la dislipidemia está presente en al menos 50%, como lo demostraron el estudio de población europea International Nifedipine GITS Study y el Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT), en el que se confirmó la presencia de hipercolesterolemia (HCL) en 50% de los casos. Otros estudios, como el Trial of Preventing Hypertension Study (TROPHY), llevado a cabo en población estadounidense con prehipertensión elevada, según la JNC7, se encontró que en 50% de los casos se observó un colesterol total > 180 mg/dL. El estudio poblacional Tecumseh llevado a cabo en una población de Michigan, en EUA en el decenio de 1980, observó que los pacientes con cifras de presión arterial elevada también presentaban cifras de colesterol y triglicéridos altos, evolucionando a hipertensión arterial crónica. En el estudio Bologna, en Italia, se hizo un seguimiento de 15 años en pacientes con presión arterial alta, encontrando que los factores relacionados con esta progresión fueron el colesterol > 200 mg/dL y el nivel de presión arterial sistólica.2 En México se realizó una encuesta de tipo transversal, tipo III de la OMS, que incluyó a 120 005 personas de seis centros urbanos de gran población: D. F., Guadalajara, León, Puebla, Monterrey y Tijuana, de 2001 a 2002. El objetivo era observar la prevalencia y la forma de interacción de factores de riesgo cardiovascular, como la hipercolesterolemia, la HAS, la obesidad, la diabetes mellitus y el tabaquismo. De la población encuestada, 32% resultaron hipertensos, mientras que la prevalencia de hipercolesterolemia (HCL) fue de 52.5%, asociándose con el tipo de hipertensión (sistólica de 55.6 vs. diastólica de 53.2%; p < 0.01) y el estadio. Se observó que la prevalencia de HCL en los pacientes en estadio I fue de 52.3%, mientras que en el estadio 2 fue de 56.1% (p < 0.01), correlacionando la gravedad de la hipertensión con los niveles de HCL.3


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RIESGO CARDIOVASCULAR EN PRESENCIA DE LA ASOCIACIÓN DE HIPERTENSIÓN E HIPERCOLESTEROLEMIA La hipertensión se asocia comúnmente con otros factores de riesgo cardiovascular, tales como la obesidad, la diabetes y la dislipidemia. La presencia de estos factores casi siempre resulta en disfunción endotelial.6 Uno de los primeros estudios en los que se observó el efecto aditivo en la presentación de eventos cardiovasculares con la coexistencia de dislipidemia e hipertensión fue el estudio Multiple Risk factor Intervention Trial (MRFIT), que consideró que la elevación de los valores de colesterol total y de hipertensión arterial sistólica incrementaban la mortalidad por enfermedad coronaria.2

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MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS QUE PUEDEN AGRAVAR LA HIPERTENSIÓN EN PRESENCIA DE HIPERLIPIDEMIA La hipertensión arterial y la hiperlipidemia son componentes del síndrome metabólico y también son identificados como factores de riesgo independientes para enfermedad arterial coronaria. La relación entre la presión sanguínea y los lípidos en plasma ha sido consistente en las poblaciones en riesgo. Algunos estudios han observado la relación entre dislipidemia e hipertensión arterial. Un estudio realizado en EUA encontró que aproximadamente 12% de las personas con presión arterial elevada tienen un síndrome llamado “hipertensión dislipidémica familiar”. La hiperlipidemia y la hipertensión constituyen un complejo multifactorial y un desorden poligénico, como resultado de las interacciones entre los factores ambientales y los genéticos.4

FACTORES AMBIENTALES EN LA ASOCIACIÓN DE HIPERLIPIDEMIA E HIPERTENSIÓN Los estudios anatomopatológicos han evidenciado el impacto de la presión arterial en el sistema arterial, en el que se ha observado que la sangre que circula por el territorio pulmonar tiene igual contenido de colesterol, lipoproteínas y triglicéridos que la sangre arterial, sin existir desarrollo de aterosclerosis en las arterias pulmonares, aun con dislipidemia significativa. Asimismo, no se produce acu-


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mulación de colesterol en las venas, como tampoco esclerosis de éstas en presencia de un medio hiperlipémico. La circulación pulmonar tiene un rango de presión muy inferior al de la circulación sistémica, constituyendo 20% de la circulación arterial, en la que la magnitud de la presión en el sistema venoso sistémico no es mayor de 10% que la del sistema arterial. Existen investigaciones básicas que han analizado lo que pasa con la concentración de LDL según diferentes niveles de presión arterial sistólica; en dichos experimentos se ha advertido que cuanto mayor es la presión arterial sistólica, más aumenta la presencia de colesterol LDL marcado en la íntima. El estudio Comparison of Amlodipine versus Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis (CAMELOT) demostró que los cambios en el volumen del ateroma, medidos por ecocardiografía intracoronaria, se correlacionaban significativamente con los cambios presentes en la presión arterial sistólica.2 En los últimos años se han descrito los posibles efectos de la hipercolesterolemia en el adecuado control de la presión arterial y su participación en el desarrollo y el mantenimiento de la hipertensión arterial a través de algunos mecanismos, como son: a. Cambios en la función endotelial. b. Actividad en el sistema autonómico. c. Participación del sistema renina–angiotensina. d. Sensibilidad a la sal. Con los cambios en la función endotelial recientemente se ha observado que la dislipidemia, acompañada de un incremento en los niveles de LDL, genera una deficiencia en la producción de óxido nítrico, que es el principal vasodilatador endotelial. Cuando el LDL interactúa con un radical libre hidroxilo o superóxido se transforma en un LDL oxidado, que impide la producción de óxido nítrico por parte de la sintasa de óxido nítrico. La participación del sistema nervioso autonómico en individuos con hipercolesterolemia surge por mayor actividad de éste y menor actividad del sistema parasimpático, presentándose un desequilibrio del sistema nervioso autonómico. Los estudios realizados en humanos y en animales, en los que se han medido las concentraciones de receptores de angiotensina II en células musculares, han demostrado que existe un incremento en la concentración de receptores en las paredes vasculares en pacientes con hipercolesterolemia, en comparación con los que tenían un nivel de colesterol normal. La sensibilidad a la sal desempeña un papel importante, ya que se ha demostrado que pudiera existir una relación entre la sensibilidad a la sal, los receptores de angiotensina II y la hipercolesterolemia.2 El crecimiento en la prevalencia de obesidad está reconocido como uno de los más importantes factores de riesgo para el desarrollo de hipertensión.4 La mayo-


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ría de los pacientes con hipertensión arterial son obesos y ésta es seis veces más frecuente en las personas obesas que en las que tienen un peso normal. El impacto de la obesidad sobre la tensión arterial y los niveles de lípidos está determinado por la localización de la grasa corporal. La distribución de la grasa abdominal está más asociada con resistencia a la insulina que con la adiposidad general. Los depósitos centrales de grasa son metabólicamente más activos que los periféricos y más sensibles a la lipólisis inducida por catecolaminas, pero menos a la acción antilipolítica de la insulina.6 Hay también pruebas de que la obesidad contribuye al desarrollo y progresión de enfermedad renal crónica y de la enfermedad cardiovascular mediante la activación del sistema renina–angiotensina–aldosterona, que incrementa la actividad simpática, promueve la resistencia a la insulina, potencia la actividad procoagulante e induce la disfunción endotelial.4

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FACTORES GENÉTICOS EN LA ASOCIACIÓN DE LA HIPERLIPIDEMIA Y LA HIPERTENSIÓN Los factores genéticos pueden desempeñar una función importante en la regulación de la presión sanguínea y en los niveles de lípidos sanguíneos. En algunos estudios se ha mostrado que la hiperlipidemia y la hipertensión fueron positivamente correlacionadas con apoE y con el genotipo de la proteína transportadora microsomal de triglicéridos (PTM) y negativamente asociadas con los genotipos apoA–1 y la lipoproteinlipasa (LPL).4 Algunos estudios han mostrado que hay una asociación entre los niveles de presión sanguínea y de lípidos en plasma, y los factores ambientales y genéticos, como el realizado por Yin Ruixing y col. en la población de Guangxi Hei Yi Zhuang; ellos encontraron que la hiperlipidemia se correlacionó positivamente con la edad, el índice de masa corporal, el consumo de alcohol, el consumo de grasas totales, y los genotipos de proteína transportadora de triglicéridos microsomal, mientras que se correlacionó negativamente con la ingesta de fibra en la dieta, los genotipos para apoA–1 y la lipoproteinlipasa. La hipertensión se correlacionó positivamente con el sexo masculino, la edad, la hiperlipidemia, el consumo de sodio, las grasas totales y los genotipos para PTM, el receptor de angiotensina 2 y la apoE, mientras que se asoció negativamente con el nivel de educación, la ingesta de fibra en la dieta, los genotipos, la enzima convertidora de angiotensina, la apoA–1 y la lipoproteinlipasa.4 Los mecanismos biológicos mediante los cuales los lípidos desempeñan un papel en el desarrollo de la hipertensión están poco comprendidos. Las anormalidades en los lípidos aterogénicos causan disfunción endotelial, posiblemente a través del daño en la producción y actividad del óxido nítrico, así como alteracio-


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nes en la expresión de endotelina 1 y de receptores para las endotelinas A y B, lo cual conlleva una vasodisregulación, con la consecuente inhabilidad y dificultad en la vasodilatación y el incremento de la presión sanguínea.5

TRATAMIENTO Estatinas e hipertensión La enfermedad cardiovascular permanece como la primera causa de muerte en los países en desarrollo. La hipertensión y la dislipidemia son los dos mayores factores de riesgo cardiovascular; actualmente la combinación de ambas es altamente prevalente.2 En numerosos estudios clínicos de pacientes con dislipidemia se ha observado una disminución de la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares, tanto en los sujetos hipertensos como en los no hipertensos, tratados con estatinas para disminuir el colesterol.2 Las estatinas pueden reducir las presiones sistólica, diastólica y arterial media en pacientes normotensos con hipercolesterolemia y en pacientes con trasplante renal; estos efectos fueron independientes de su acción lipídica.8 Los mecanismos fisiopatológicos mediante los cuales la terapia con estatinas reduce la presión sanguínea consisten en una inducción consistente y predecible, una reducción de los triglicéridos y el colesterol LDL circulantes, y un efecto menor sobre las c–HDL. Se le atribuyen mecanismos pleiotrópicos a través de los cuales las estatinas ejercen acción sobre la presión sanguínea, así como daño a órganos blanco, asociados con hipertensión. Las estatinas mejoran la función endotelial por incremento en la biodisponibilidad del óxido nítrico, promoviendo la reendotelización, reduciendo el estrés oxidativo e inhibiendo la respuesta inflamatoria. El aumento de la sensibilidad a la angiotensina II predispone a hipertensión e inestabilidad plaquetaria. Se ha reportado que el incremento a la sensibilidad a la angiotensina II en individuos jóvenes sanos con hipercolesterolemia aislada y aumento de colesterol LDL puede reducir los niveles de este último con el uso de estatinas. Hay pruebas de que las estatinas disregulan la expresión del receptor tipo II de angiotensina y de que pueden reducir los niveles de aldosterona circulante.8 Los estudios clínicos recientes demuestran que la terapia intensiva con estatinas mejora la creatinina sérica, la velocidad de filtrado glomerular y los niveles de uratos; estos efectos son quizá consecuencia del mejoramiento del flujo sanguíneo originado por el tratamiento con estatinas. El efecto benéfico de las estatinas al prevenir el desarrollo de la disfunción renal parece ser independiente del efecto sobre la disminución de los lípidos.


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El tratamiento de la hipertensión se asocia con la reducción de eventos isquémicos y coronarios; se sabe también que la elevación del colesterol total incrementa significativamente el riesgo de enfermedad cardiaca coronaria. El beneficio de la disminución de la presión sanguínea y del colesterol fue evaluado en dos estudios a gran escala: el Antihipertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) y el Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Lipid Lowering Arm (ASCOT–LLA). El estudio ALLHAT fue designado para determinar si la pravastatina podría reducir la mortalidad en 10 355 pacientes con hipertensión e hipercolesterolemia moderada. Durante cuatro años el colesterol total fue reducido 17.2% con pravastatina, en comparación con 7.6% que se logró con el manejo usual. A los seis años los eventos de enfermedad coronaria fueron de 9.3% con pravastatina y de 10.4% con el manejo usual. El estudio ASCOT–LLA incluyó a 19 342 hombres y mujeres con hipertensión y otros factores de riesgo cardiovascular, que fueron aleatorizados con amlodipino, perindopril, atenolol y bendroflumetiazida. Un total de 10 305 de estos pacientes, con colesterol total elevado fueron aleatorizados con atorvastatina (10 mg/día) y placebo durante 3.3 años, encontrando beneficio al primer año de tratamiento. Los eventos isquémicos fatales y no fatales, y los eventos coronarios y cardiovasculares fueron reducidos con atorvastatina. Un año después se redujo el colesterol total 24% y el colesterol LDL 35%. Con ello se concluyó que la terapia con estatinas disminuye la morbimortalidad en los pacientes hipertensos como en los individuos normotensos.7

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Viejos y nuevos fármacos Aunque hay un consenso general acerca de que los diuréticos y los betabloqueadores no selectivos tienen un efecto adverso sobre los niveles de los lípidos, en comparación con otra clase de fármacos antihipertensivos, Kaiske y col. mostraron que los diuréticos disminuyen los niveles de c–HDL en pacientes con diabetes y que tales efectos adversos no dependen de la duración de la terapia. En cambio, con los betabloqueadores existe una disminución, la cual sí depende de la duración del tratamiento. Por el contrario, los fármacos antihipertensivos, como los IECAs, los bloqueadores de receptores de angiotensina y los bloqueadores de los canales de calcio tienen algún efecto benéfico sobre los lípidos y sobre los niveles de c–HDL. El estudio Only in the National Intervention Cooperative Study (NICS) en hipertensos ancianos utilizó nicardipina, encontrando un pequeño incremento en el c–HDL, en comparación con el uso de un diurético. En este estudio la presión sanguínea disminuyó más con el diurético que con la nicardipina; sin embargo, hubo una pronunciada disminución de la presión sistólica, la cual se asoció con un mejoramiento en los niveles de c–HDL.1 El estudio Losartan


198

Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 16)

Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) comparó el losartán con el atenolol y su impacto sobre los niveles de c–HDL, encontrando que existe un efecto protector del losartán superior al del atenolol.1

CONCLUSIONES Se ha observado que la coexistencia de hipertensión arterial y dislipidemia es frecuente, y que ambos son factores de riesgo para la aterosclerosis que parecen potenciarse entre sí para el desarrollo de la enfermedad cardiovascular. Las nuevas investigaciones han permitido plantear que la dislipidemia puede favorecer el desarrollo de hipertensión arterial y que su manejo mejora el control de ésta.

REFERENCIAS 1. Angeli F, Reboldi G, Gentile G, Verdecchia P: The emerging role of high–density lipoprotein cholesterol in hypertension trials. J Hypertension 2009;27:458–460. 2. Tagle VR, Acevedo BM: Hipertensión arterial y dislipidemia: ¿puede la hipercolesterolemia favorecer el desarrollo de la presión arterial elevada? Bol Escuela de Medicina U. C. Pontificia Universidad Católica de Chile 2007;32(7):75–82. 3 Lara A, Rosas M, Pastelín G, Aguilar C, Attie F, Velázquez O: Arch Cardiol Méx 2004; 74(3):231–245. 4 Ruixing Y, Jinzhen W, Weixiong L, Yuming C, Dezhai Y et al.: The environmental and genetic evidence for the association of hyperlipidemia and hypertension. J Hypertension 2009;27;251–258. 5 Halperin RO, Sesso HD, Ma J, Buring JE, Stampfer MJ et al.: Dyslipidemia and the risk of incident hypertension in men. Hypertension 2006;47:45–50. 6 Izaguirre LC, Ariosa AV, González HDI, Álvarez GEG, Robaina MC: Correlación entre algunos indicadores del metabolismo lipídico y mediciones antropométricas en adultos con hipertensión arterial. Rev Cubana Invest. 7 Cifkova R, Nilsson MM: Statins and hypertension. J Hypertension 2009;27:662–665.


Secciรณn III Dislipidemia

Secciรณn III. Dislipidemia


17 Función endotelial y su repercusión cardiovascular

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Bruno Alfonso Escalante Acosta, Ernesto Germán Cardona Muñoz

A partir de 1980, cuando Furchgott y Zawaddzki descubrieron que diversas sustancias vasoactivas, como la acetilcolina (ACo), requieren la integridad anatómica y funcional del endotelio vascular para producir su efecto sobre el músculo liso vascular,1 un gran número de investigadores comenzaron a centrar sus esfuerzos en el estudio de este órgano, que tradicionalmente se consideraba como una estructura inerte que sólo funcionaba como membrana de contención del espacio intravascular, para impedir su mezcla con el intersticio. Hoy en día se sabe que el endotelio vascular es el órgano más grande del organismo y que se distribuye por todo él realizando múltiples funciones reguladoras sobre las plaquetas, los leucocitos y el músculo liso vascular, además de la mejor vasodilatación mediada por el endotelio y del efecto sobre su propia permeabilidad. Vale la pena mencionar que el endotelio adquiere características funcionales específicas en algunos territorios vasculares. La figura 17–1 muestra la estructura esquemática del endotelio con sus tres diferentes tipos de unión intercelular y algunas de las moléculas de adhesión que tienen importancia biológica, ya sea para la unión entre las mismas células del endotelio y para la unión de los leucocitos y las plaquetas entre sí o con la superficie endotelial.2–4 Si analizamos las dimensiones del endotelio, podemos considerar que, aunque las células miden de 20 a 50 m de longitud, de 10 a 15 m de anchura y de 0.1 a 3 m de espesor, su número es tal que, si las unimos por su extremo longitudinal, alcanzarían a medir 96 km, y si agrupamos su masa sería equivalente a 1.5 kg, por lo que la superficie que cubre sería equivalente a seis canchas de tenis.

201


202

Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 17)

Unión estrecha Célula endotelial Núcleo Integrinas Talina VLA, GP–Ic, GPIII–a

Célula endotelial Núcleo

Brecha Zona adherente Inmunoglobulinas ICAM, VCAM, PCAM

Vinculina

Matriz extracelular

Figura 17–1. Representación esquemática del endotelio y su relación con las estructuras subendoteliales. VLA: very late antigen, antígeno muy tardío producido por células mononucleares; GP–Ic: glucoproteína Ic; GP–IIIa: glucoproteína IIIa; ICAM: intracellular adhesion molecule; VCAM: vascular cell adhesion molecule; PCAM: platelet cell adhesion molecule.

Funciones del endotelio. El endotelio es un tejido dinámico con múltiples funciones, que afectan no sólo su contenido sino los tejidos vecinos y los elementos sanguíneos;5 entre sus principales funciones destacan la regulación de: S S S S S S S S S S

El líquido intravascular. El tono vascular local. La permeabilidad vascular. El metabolismo de la matriz extracelular. Los procesos de angiogénesis. Los procesos de crecimiento del músculo liso vascular. Los procesos de apoptosis. La migración y adhesión de células inflamatorias. El contenido del líquido intersticial. Los procesos de coagulación.

A pesar de las múltiples funciones que tiene el endotelio, en los humanos sólo existen tres formas de evaluar su funcionamiento: S Evaluación de la vasodilatación dependiente del endotelio (DME). S Medición de marcadores de actividad endotelial. S Evaluación de permeabilidad vascular. La mayor parte de los estudios de vasodilatación mediada por endotelio en humanos se han realizado mediante la inducción de hiperemia distal por ligadura en


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Función endotelial y su repercusión cardiovascular

203

el brazo, administrando fármacos intraarteriales en la arteria braquial o bien en las arterias coronarias evaluadas durante el cateterismo cardiaco, ya que son los métodos más accesibles. El estudio de la microcirculación dérmica, aunque se puede hacer mediante iontoforesis y puede ser evaluada a través de imágenes de perfusión por Doppler–láser, es menos accesible y, por ende, menos utilizada.6 La evaluación de la permeabilidad vascular aún no adquiere consistencia, ya que es un fenómeno multifactorial que implica volumen, flujo, presión, área de intercambio y las características del continente y del contenido vasculares; sin embargo, hoy en día se puede considerar que la microalbuminuria es un marcador de daño en el endotelio vascular renal,7 por lo que representa un marcador de enfermedad cardiovascular.8 La medición de marcadores de activación endotelial es el método más sencillo; se puede aplicar en grandes poblaciones, motivo por el cual es utilizada para estudios epidemiológicos, aunque su significado clínico aún no está bien establecido. En el cuadro 17–1 se muestran algunos de los principales métodos de estudio de la función endotelial. De los métodos anteriores, el estudio de la vasodilatación mediada por flujo (DMF) es quizá el más utilizado, dado que es accesible y reproducible, y demostró una correlación directa con la función endotelial de otros territorios vasculares (figura 17–2). Para este procedimiento se requiere un torniquete que ocluya la circulación del brazo y que se mida el diámetro de la arterial braquial por medio de un ecografía Doppler con transductor lineal de al menos 7.5 MHz; posteriormente se desliga el brazo, se produce hiperflujo sanguíneo y se vuelve a medir el diámetro de la arteria braquial, mismo que se compara con la condición basal y con la administración de nitroglicerina. La respuesta vasodilatadora menor de 10% se interpreta como disfunción endotelial. El hallazgo experimental descrito por Furchgott de la pérdida de respuesta vasodilatadora a la acetilcolina en las arterias denudadas de endotelio centró la atención de los investigadores en el estudio de la llamada vasodilatación mediada por el endotelio, producida por el óxido nítrico (ON),9 una potente sustancia vasodilatadora, muy inestable, con una vida media de menos de cinco segundos, pero

Cuadro 17–1. Marcadores fisiológicos de la función endotelial Método Angiografía coronaria Pletismografía Ultrasonido Doppler láser Medición de marcadores Microalbuminuria

Medición Diámetro Flujo/resistencia Diámetro Flujo Sustancias Albúmina

Estímulo Químico, flujo Químico, flujo Hiperemia ACo (iontoforesis) Diversas patologías Diversas patologías


204

Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 17)

% cambio en diámetro de la arteria braquial

14

Paciente con o sin EAC % DMF

12 10 8 6

p < 0.001

4 2 0

EAC EAC

(n=13) (n=37) DMF

(n=13) (n=37) Nitroglicerina

Figura 17–2. Cambio de diámetro de la arteria braquial que demuestra una disminución significativa de la vasodilatación mediada por el endotelio en los pacientes con enfermedad arterial coronaria con respecto a los pacientes con coronarias normales, sin alterarse la vasodilatación inducida por nitroglicerina.

con una gran capacidad de difusión hacia los tejidos vecinos, que se produce por medio de la acción de la enzima llamada óxido nítrico sintasa (NOS–III) a partir de L–arginina.10 El ON difunde hacia el músculo liso y el espacio vascular, como se esquematiza en la figura 17–3. La expresión de la NOS–III puede ser favorecida por estímulos mecánicos sobre la superficie endotelial o por la acción de agentes neurohumorales, como la acetilcolina. En condiciones fisiológicas, el principal estímulo físico es el estrés de rozamiento, o sea, el estímulo que produce el propio flujo de sangre al circular en forma laminar (sin turbulencia), generando la producción de ON, el cual difunde al músculo liso vascular subyacente, estimula a la guanilato ciclasa e incrementa la producción del GMPc, que al final es la sustancia responsable de producir la vasodilatación dependiente del endotelio.11 La expresión de la NOS–III puede ser estimulada a través de la proteína G (acetilcolina y sustancia P), quien a su vez activa la vía Ca++–calmodulina, o bien esta vía puede ser activada directamente por la bradicinina; incluso algunos agonistas adrenérgicos pueden estimular en forma directa la expresión de la NOS–III, como se muestra en la figura 17–4. La disfunción endotelial se debe concebir como un proceso nosológico que disminuye o elimina la respuesta vasodilatadora inducida por el endotelio, por


Función endotelial y su repercusión cardiovascular

205

Función endotelial normal Leucocitos

Flujo laminar

Plaquetas Endotelio

ON

Músculo liso

Figura 17–3. Representación esquemática de la forma en que el estrés de rozamiento que produce el flujo laminar sobre el endotelio vascular induce la producción de ON, mismo que difunde hacia el torrente sanguíneo y hacia el músculo liso vascular, ejerciendo sus efectos sobre dichas estructuras.

deficiencia absoluta o relativa de disponibilidad local de ON, que tiene una repercusión importante en los procesos de génesis o aceleración de la aterosclerosis. El ON actúa en múltiples niveles, produciendo acciones que pueden proteger de la aterosclerosis y sus complicaciones, por lo que la disminución de su efecto biológico por ausencia o inactivación puede originar enfermedad12 (figura 17–5).

L–arginina

Vasodilatación mediada por el endotelio

Bradicinina

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L–arginina Endotelio

Vía Ca++ Expresión calmodulina del gen NOS–III G

Acetilcolina Sustancia P

BH4 ON

Guanlilato ciclasa soluble

GMPc

Agonistas b2

Vasodilatación dependiente de endotelio

Figura 17–4. Representación esquemática de las vías metabólicas involucradas en regular la expresión de la NOS–III endotelial.


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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 17)

Endotelio

Oxidación de LDL Agregación plaquetaria

NOS–III

Proliferación de MLV Contracción de MLV

ON

Expresión de mol. de adhesión Inhibe

Adhesión de plaquetas y monocitos Producción de endotelina Efecto angiotensina II

Figura 17–5. Efectos protectores del ON para la aterosclerosis.

La falta de disponibilidad de ON en un momento y sitio determinados no por fuerza implica que la disfunción endotelial sea producida por daño en el endotelio, ya que la disminución del ON puede estar condicionada por alteraciones en cuatro diferentes niveles del proceso de su síntesis o degradación:13 1. 2. 3. 4. 5.

Disponibilidad reducida de sustrato (L–arginina). Defecto de receptores selectivos o de las vías de transducción. Disminución de la actividad de la NOS–III. Destrucción o inactivación incrementada del NO. Disponibilidad reducida de sustratos.

Sin duda, el envejecimiento es la condición que se correlaciona más fuertemente con la disfunción endotelial.14,15 Existen pruebas de que la vasodilatación producida por acetilcolina en las personas ancianas es potenciada por la administración de L–arginina en forma mucho más significativa que en los sujetos jóvenes,16 lo cual sugiere que el individuo joven no tiene carencia de sustrato, por lo que no magnifica la respuesta a la acetilcolina con la administración de L–arginina, mientras que la persona anciana sí lo hace. Cuando se administra en pacientes hipertensos un antagonista competitivo exógeno de la L–arginina, llamado L–NMMA (N–monometil L–arginina), se produce una vasoconstricción mucho menor que en los sujetos sanos,17 sin que se modifiquen en forma significativa sus respuestas a la ACo.18 Estas observaciones indican que el tono arterial del paciente hipertenso depende menos del óxido nítrico (porque tal vez esté dañado el sistema) que en los sujetos sanos; incluso


Función endotelial y su repercusión cardiovascular

207

se ha sugerido que la HAS esencial puede ser producida por una disminución o pérdida de la función vasodilatadora. En los pacientes con hipercolesterolemia no hay diferencias significativas en la respuesta vasopresora basal al infundir L–NMMA con respecto a los sujetos sanos, aunque vale la pena mencionar que en estos estudios de pacientes dislipidémicos se excluyen a los hipertensos.19 Sin embargo, la infusión de L–arginina incrementa significativamente la vasodilatación inducida por la acetilcolina,20 mientras que en los pacientes con HAS la respuesta es muy pobre.21 La anterior observación se explica porque los pacientes con hipercolesterolemia producen una sustancia llamada dimetilarginina asimétrica (ADMA), que se comporta como antagonista competitivo endógeno de la L–arginina sobre la NOS–III, la cual ocupa el sitio activo de la enzima e impide que actúe la L–arginina.22,23 Vale la pena mencionar que la vasodilatación producida por nitroprusiato de sodio es igual en los pacientes hipertensos, en los dislipidémicos y en los que están sanos, lo cual descarta la posibilidad de alteraciones funcionales o daño estructural del músculo liso o de las paredes vasculares.

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DEFECTO DE RECEPTORES SELECTIVOS O DE LAS VÍAS DE TRANSDUCCIÓN Como la mayor parte de los estudios de función endotelial se realizan mediante la administración intraarterial de acetilcolina o metacolina, es necesario descartar que las alteraciones observadas sean debidas a disfunción del receptor colinérgico, razón por la cual se estudiaron otros agentes vasodilatadores que estimulan la producción de ON sin utilizar el receptor colinérgico, tales como la sustancia P, que estimula un receptor distinto al de ACo, pero utiliza la proteína G para incrementar el On.24 La respuesta a la infusión de sustancia P en pacientes hipertensos e hipercolesterolémicos se comporta igual que la infusión de ACo; más aún, el efecto de L–NMMA en respuesta a la administración de sustancia P es mucho menor en los pacientes hipertensos y dislipidémicos que en las personas sanas,25,26 lo cual significa que la vasodilatación mediada por el endotelio en estos pacientes no está relacionada con alteraciones en los receptores de membrana, con ACo ni con sustancia P. La bradicinina actúa sobre receptores de membrana diferentes a la ACo y a la sustancia P; además, no requiere el complejo receptor/ proteína G para producir su efecto sobre la NOS–III (figura 17–4), razón por la cual se estudió en sujetos sanos y en pacientes con HAS y dislipidemia. En los pacientes con HAS la bradicinina tiene un efecto vasodilatador muy disminuido, en comparación con los controles sanos, y la L–NMMA bloquea dicho efecto en los sujetos sanos, pero no en los pacientes con HAS,27 mientras que en los pacien-


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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 17)

Mecanismos probables de disfunción endotelial

L–arginina

* Endotelio

LDL–Col *

Bradicinina

L–arginina ADMA L–NMMA

Vía Ca++ Calmodulina NOS–III Expresión del gen BH4

ONOO– LDL–ox

ON

Guanilato ciclasa soluble

O 2–

GMPc

Acetilcolina

G

Sustancia P

Agonistas b2 NADPH Xantina oxidasa Angiotensina II Ciclooxigenasa * * Vasodilatación dependiente de endotelio

Figura 17–6. Representación esquemática de los posibles sitios de producción de disfunción endotelial. * Las flechas resaltan los mecanismos involucrados.

tes con hipercolesterolemia no se observan diferencias en la potencia vasodilatadora de la bradicinina con respecto a los sujetos sanos, al igual que la L–NMMA no muestra diferencia en su efecto en ambos grupos.28 El uso de isoproterenol, una amina adrenérgica que estimula la producción de ON por aumento del AMPc sin la participación de la vía Ca++–calmodulina, muestra la misma respuesta vasodilatadora en sujetos sanos y en los pacientes con HAS, con un efecto que también es bloqueado en ambos grupos con el uso de la L–NMMA;29 esto significa que en los pacientes con HAS esencial no se encuentra alterada la actividad de NOS–III y que el problema pudiera ubicarse en la vía de transducción, en la falta de sustrato o en la degradación aumentada del ON, mientras que en los pacientes dislipidémicos aún no está claro el mecanismo, pero es posible que sean más afectadas las vías de transducción, debido a un desacoplamiento en el complejo receptor–proteína G. La figura 17–6 muestra los posibles sitios susceptibles de ser atacados por los diversos mecanismos descritos para producir la disfunción endotelial, tal como se ha descrito en los párrafos anteriores.

DISMINUCIÓN DE LA ACTIVIDAD DE LA NOS–III Quizá el principal mecanismo de daño estructural y funcional endotelial es el aumento de las LDL y en especial de las LDL oxidadas (LDL–ox), las cuales reducen


Función endotelial y su repercusión cardiovascular

209

Bioproductos generados por la respiración celular normal que genera radicales libres energéticamente muy inestables con electrones libres no pareados

NADH/NADPH oxidasa e– O 2–

O2

ONOO– peroxinitrito

Superóxido ON

SOD e– H2O2 + O2 Catalasa peroxidasa

H 2O 2 e–

Peróxido de hidrógeno

Fe2–

LDL–ox

OH hidroxilo

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Figura 17–7. Representación esquemática del proceso bioquímico de producción de las principales especies reactivas de oxígeno y su relación con el ON en la oxidación de las LDL.

la transcripción del gen de la NOS–III y, cuando se elevan durante un tiempo prolongado, disminuyen la cantidad de la sintasa de óxido nítrico por un aumento en los niveles de citocinas, las cuales se incrementan debido al proceso inflamatorio de la pared arterial,30 que a su vez aumenta la producción de radicales superóxido y radicales hidroxilo, mismos que disminuyen el ON tanto reduciendo su síntesis, como aumentando su destrucción,31 tal como se muestra en la figura 17–7. Las especies reactivas de oxígeno (ERO), o radicales hiperoxidantes, son el anión superóxido, el radical hidroxilo, el peróxido de hidrógeno y el peroxinitrito: los dos primeros tienen un alto poder lesivo sólo para las células que los producen, ya que no atraviesan la membrana celular; sin embargo, el peróxido de hidrógeno y el peroxinitrito son sustancias especialmente nocivas, ya que tienen la capacidad de salir de la célula que los produce y afectar a las células vecinas, originando una reacción en cadena que propaga la magnitud del daño orgánico.

DESTRUCCIÓN O INACTIVACIÓN INCREMENTADA DEL ON La vida útil del ON está determinada principalmente por su interacción con la oxihemoglobina y con el anión superóxido, siendo este último el más importante depredador del ON producido por el endotelio.32 La producción de las ERO puede ser estimulada o inhibida por una gran cantidad de sustancias (figura 17–8), entre las que destacan las enzimas responsables de su producción, como el sistema NADH/NADPH, la SOD y la xantina oxidasa,


210

Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 17)

Regulación de especies reactivas de oxígeno en el músculo liso vascular Glucocorticoides ON

Angiotensina II Citocinas Factores de crecimiento Sustancias lipofílicas

Inhiben NADH/NADPH oxidasa O2

e–

Estimulan

H 2O 2

SOD O2

e–

H 2O 2 e–

Xantina–oxidasa Lipooxigenasa Ciclooxigenasa Monooxigenasa Autooxidación mitocondrial

Catalasa peroxidasa e–

Fe2–

ON

Figura 17–8. Representación esquemática de las principales sustancias que modulan la producción de las especies reactivas de oxígeno.

entre otras, y su función puede ser modulada por otras sustancias, como el ON, que inhibe el sistema NADH/NADPH, por lo que al disminuir su producción aumenta la actividad de dicho complejo enzimático y la producción de las ERO. A continuación se analizan algunas maniobras farmacológicas de intervención sobre las diversas enzimas que modulan la producción de las ERO.

Superóxido dismutasa (SOD) Su administración crónica en animales con hipertensión e hipercolesterolemia restaura la vasodilatación mediada por el endotelio que se encontraba alterada en dichas patologías;33 sin embargo, este beneficio no se reproduce en modelos humanos con HAS, quizá porque en el ser humano la SOD no atraviesa la membrana celular, aunque dicho daño sí se revierte con la infusión de vitamina C y también revierte la vasoconstricción inducida por L–NMMA.34

Xantina oxidasa Es una de las enzimas que más contribuye a la formación de radicales superóxido dentro y fuera de las células endoteliales, además de que participa en el metabolismo de las purinas y, al ser bloqueada, disminuye la producción de ácido úrico.


Función endotelial y su repercusión cardiovascular

211

La infusión de oxpurinol (bloqueador de la xantina oxidasa) no modifica la respuesta vasodilatadora en las personas sanas, la modifica muy poco en los pacientes hipertensos y produce una gran mejoría en los pacientes con hipercolesterolemia,35 lo cual sugiere que la xantina oxidasa desempeña un papel importante en la producción de radicales superóxido en los pacientes con hipercolesterolemia más no en pacientes con HAS.

Ciclooxigenasa

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El empleo de indometacina mejora la vasodilatación mediada por el endotelio en los pacientes hipertensos, pero no en las personas sanas. Este hecho apoya la teoría de que los pacientes hipertensos tienen reducida la actividad del ON y aumentado el efecto de los factores vasoconstrictores derivados del endotelio (EDCF), mismos que disminuyen cuando su síntesis es bloqueada por la ciclooxigenasa.17 Es trascendente considerar que las ERO tienen la capacidad de producir efectos deletéreos sobre los principales factores responsables de la aterosclerosis, de tal forma que su aumento rompe el equilibrio vasodilatación/vasoconstricción, predisponiendo a una respuesta vasomotora y potenciando la acción de las sustancias presoras (figura 17–9). También las ERO activan las metaloproteasas y los factores de crecimiento, condicionando hipertrofia e hiperplasia del músculo liso vascular y de la matriz intersticial, así como la activación de los factores de migración de los leucocitos y de las moléculas de adhesión a través del aumento de las citocinas como parte del proceso inflamatorio antes mencionado; en conjunto, estas condiciones favorecen la formación, el crecimiento y la inestabilidad de la placa ateromatosa (figura 17–10). NADH/NADPH oxidasa O2

e–

O 2–

Estrés oxidativo y función vasomotora ON

ONOO– peroxinitrito ON Ca++

Contracción Dilatación

pH Figura 17–9. Representación esquemática del mecanismo mediante el cual las especies reactivas de oxígeno modulan el balance vasodilatación/vasoconstricción. PH: pH intracelular; Ca++: calcio intracelular.


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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 17)

Estrés oxidativo y remodelación vascular Endotelio

NADH/NADPH oxidasa

O2

e– O 2– H 2O 2

MMP2 y MMP9 Colágena

SOD

Síntesis de DNA Síntesis de proteínas

Proliferación de MLV Hipertrofia de MLV Matriz extracelular

Músculo liso Figura 17–10. Representación esquemática del proceso mediante el cual las especies reactivas de oxígeno modulan los procesos de hipertrofia e hiperplasia vascular. MMP2 y MMP9: metaloproteasas 2 y 9; MLV: músculo liso vascular.

Los estudios recientes en humanos receptores de trasplante cardiaco demuestran que los inhibidores de la HMG–CoA reductasa disminuyen la activación de las citocinas proinflamatorias,36 mientras que los estudios en cerdos demuestran que este tipo de fármacos aumentan la actividad de la NOS–III y disminuyen el estrés oxidativo aun sin reducir significativamente los niveles de lípidos.37 Es importante resaltar la participación de la tetrahidrobiopterina (BH4), un cofactor esencial en el proceso de regulación de NOS–III, ya que dicha enzima puede producir tanto el ON como el ON–, que es una sustancia hiperoxidante.38 Cuando existe deficiencia de BH4, como en la hipercolesterolemia, se produce un desacoplamiento de la vía de la L–arginina–ON, en presencia de un exceso de radicales superóxido, lo cual oxida las LDL, desencadena o agudiza el proceso inflamatorio y la inflamación incita la llamada forma inducible de la NOS, o sea, la NOS–II, la cual se induce especialmente por la presencia de citocinas, y condiciona un aumento en la producción de peroxinitrito, el cual a su vez oxida más moléculas de LDL a LDL–ox y fragmenta las proteínas por nitración de los aminoácidos.39 En los pacientes con HAS se han propuesto al menos dos mecanismos diferentes involucrados en la disfunción endotelial; en la HAS esencial se encuentra incrementada la expresión de la NOS–III y, por ende, la producción de ON; sin embargo, el ON es inactivado o destruido por un exceso de radicales superóxido, mientras que en la HAS inducida por sal disminuyen la actividad de la NOS–III y la producción de ON,40 como se muestra en la figura 17–11.


Función endotelial y su repercusión cardiovascular

Hipertensión esencial

213

Hipertensión inducida por sal

Endotelio

Regulada a la alta

eNOS

ON ON = bloqueado O por O= radicales O= O=

eNOS

O=

O=

ON

O=

Músculo liso Figura 17–11. Representación esquemática de las alteraciones sufridas en los procesos de síntesis y utilización de ON en diversos modelos de HAS.

Las especies reactivas de oxígeno no son el único factor que condiciona disfunción endotelial, ya que existen muchas otras sustancias que ejercen un efecto biológico trascendente sobre la función del endotelio, entre las que destacan la participación de la endotelina 1 (ET–1) y la angiotensina II (A–II).

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Endotelina 1 Es un factor contráctil derivado del endotelio muy importante en la producción de daño a órgano blanco en los pacientes con HAS y dislipidemia; se desconoce el mecanismo exacto de su interacción, ya que tiene un proceso de regulación de doble vía o muy posiblemente de retroalimentación selectiva, en el que la ET1 produce vasoconstricción y estimula la liberación de ON, pero a su vez el mismo ON inhibe la liberación de ET1. En modelos experimentales se ha demostrado que las LDL–ox estimulan la producción de ET1 e inhiben la síntesis de ON.41

Angiotensina II Es un octapéptido que se relaciona en gran medida con el desarrollo de patología cardiovascular al actuar sobre su receptor AT1, dados sus efectos de vasoconstricción, estimulación del crecimiento celular, fibrosis y apoptosis. Recientemente se demostró su importante efecto sobre la actividad de la NAD(P)H, una fuente muy importante de anión superóxido en el endotelio vascular.


214

Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 17)

LDL

HAS

Diabetes

Tabaquismo

Éstres oxidativo Disfunción endotelial y activación de músculo liso

ON

PAI–1, Agr. plaquetaria

Trombosis

Mediadores locales

VCAM, ICAM Citocinas

Inflamación

ECA tisular – AII

Fac. de crecimiento Proteólisis Endotelina catecolaminas Matriz extracelular Inflamación

Constricción

Lesión vascular y remodelación

Ruptura de placa

Figura 17–12. Representación esquemática de los principales mecanismos de daño vascular de la angiotensina II al coincidir o ser estimulada por diversos factores de riesgo o condiciones patológicas. PAI–1: inhibidor del activador del plasminógeno–1; ECA: enzima convertidora de angiotensina.

Existe una relación compleja entre el ON y la A–II, aunque sus efectos son opuestos; el ON produce vasodilatación, tiene efectos antiproliferativos, antiapoptosis, antiagregantes plaquetarios e inhibe la migración y la adherencia de los leucocitos, mientras que la A–II hace lo contrario al estimular su receptor AT1; su relación es más profunda, ya que el ON tiene un efecto regulador sobre el sistema renina–angiotensina a varios niveles y la A–II también influye sobre la producción del ON y, en especial, sobre la expresión del gen de la NOS inducible.42 La figura 17–12 esquematiza los principales mecanismos involucrados en la producción de daño vascular por la angiotensina II, considerando sus efectos en los diversos sistemas y en diferentes niveles de integración, así como la participación de los principales factores de riesgo. En presencia de hipercolesterolemia se ha demostrado la sobreexpresión del gen para la síntesis del receptor AT1,43 así como el incremento de la actividad de la NAD(P)H y del anión superóxido por parte de la AII, lo cual sugiere un nuevo mecanismo mediante el cual la angiotensina II puede disparar la cadena de procesos que llevan al daño cardiovascular.44 En fechas recientes se demostró que el tratamiento hipolipemiante reduce los niveles de LDL, con lo cual disminuyen también las cifras de presión arterial en pacientes con HAS.45


Función endotelial y su repercusión cardiovascular

215

Angiotensinógeno Compuestos inactivos

Angiotensina I Renina

ECA Angiotensina II

Receptor AT–1 Receptor AT–2 Vasoconstricción Vasodilatación Proliferación Antiproliferación Fibrosis Antifibrosis Trombosis Potenciación simpática GMPc

Bradicinina

NOS–III

PGs Excreción de Na+

ON

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Figura 17–13. Comparación de los efectos biológicos de la angiotensina II al estimular en forma selectiva sus receptores específicos AT1 y AT2. PGs: prostaglandinas.

Los estudios recientes de Ferrario demuestran que cuando la A–II estimula su receptor AT2 incrementa la producción de ON mediante aumento de bradicinina y de la actividad de NOS–III,46 mecanismo que explica sus efectos vasodilatadores, antiproliferativos, antifibróticos y antitrombóticos. Por otro lado, el bloqueo selectivo del los receptores AT1 con irbesartán regula la producción de los marcadores de inflamación en pacientes con aterosclerosis prematura,47 mientras que el losartán mejora la función endotelial en pacientes diabéticos,48 ya que el bloqueo selectivo de este receptor AT1 favorece el aumento de la bradicinina y del ON. La figura 17–13 esquematiza el mecanismo mediante el cual la angiotensina II incrementa la producción de ON, mediante la estimulación del receptor AT2. Cuando se inhibe farmacológicamente la acción de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) se obstaculiza la producción de angiotensina II y se reduce el freno sobre la producción de renina en el aparato yuxtaglomerular; al acumularse la angiotensina I, la renina se deriva a angiotensina 1,7, que por sí sola antagoniza a la A–II y aumenta la concentración de bradicinina, que es la responsable de incrementar la expresión de la NOS–III y la síntesis del ON con la consecuente producción de GMPc y de sus efectos benéficos de vasodilatación, antiproliferación, antifibrosis y antitrombosis, siendo quizá esta vía de la bradicinina el mecanismo cardioprotector más importante de los IECAs, tal como se observa en la figura 17–14. Diversos estudios clínicos, como el Trial on Reversing Endothelial Dysfunction (TREND), demuestran que después de seis meses de tratamiento con un bloqueador de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), quinapril, mejora de


216

Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 17)

Angiotensinógeno Compuestos inactivos

Angiotensina I Renina

ECA Bradicinina

Angiotensina II Antagoniza

Angiotensina 1–7

Angiotensina 1–5 Metabolito inactivo

Vasodilatación Antiproliferación Antifibrosis Antitrombosis GMPc

PGs Excreción de Na+ ON

Figura 17–14. Representación esquemática de las consecuencias del bloqueo de la ECA. Destacan el aumento de bradicinina y el incremento en la producción de renina al desaparecer el freno de la A–II sobre el aparato yuxtaglomerular renal.

manera significativa la reactividad vascular coronaria con respecto al grupo placebo. De igual forma, el estudio Brachial Artery Normalization of Forearm Function (BANFF) demuestra que es posible evaluar en forma confiable y reproducible la función endotelial en el brazo y que al comparar cuatro diferentes terapias antihipertensivas se observa que las que bloquean el sistema renina–angiotensina son las que producen una mayor mejoría de la función endotelial.49 Cuando se bloquea en forma selectiva el receptor AT1 de la angiotensina II se bloquean los efectos de vasoconstricción, proliferación, trombosis, etc. (figura 17–13); como no se inhibe la producción de angiotensina II, ésta frena la producción de renina y estimula en forma selectiva a los receptores AT2, los cuales aumentan, por un lado, la producción de bradicinina y, por el otro, la producción de ON mediante un doble mecanismo: 1. Aumento de la expresión de la NOS–III. 2. Aumento de ON por efecto directo de la bradicinina. El ON aumenta la síntesis de GMPc, el cual produce los efectos benéficos de vasodilatación, antiproliferación, antitrombosis, etc. (figura 17–15).

SÍNDROME DE RESISTENCIA A LA INSULINA Desde 1988, cuando Reaven describió el llamado síndrome X y estableció la asociación nosológica de la hipertensión arterial esencial, las dislipidemias, la into-


Función endotelial y su repercusión cardiovascular

217

Angiotensinógeno

Angiotensina I Renina

ECA Angiotensina II

Receptor AT–1

Bradicinina

Receptor AT–2 Vasodilatación Antiproliferación Antifibrosis GMPc

NOS

ON

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Figura 17–15. Representación esquemática del efecto del bloqueo selectivo del receptor AT1 de la A–II. Destacan el aumento de la producción de ON y el incremento de la A–II como freno de la producción de renina en el aparato yuxtaglomerular renal.

lerancia a los carbohidratos y la hiperinsulinemia,50 miles de publicaciones han tratado de demostrar relaciones de asociación o causalidad mutua. Sin duda, las dos afecciones sindromáticas que más se han relacionado con la génesis y progresión de la patología cardiovascular son la resistencia a la insulina y la disfunción endotelial, aunque aún queda pendiente definir si ambas patologías son una causa de la otra, si simplemente coexisten o bien si son una misma enfermedad que comparte un tronco común fisiopatológico y tiene diferente expresión fenotípica en el curso temporal de la enfermedad. Lo cierto es que difícilmente se concibe la patología cardiovascular sin la coexistencia de uno o varios elementos de la resistencia a la insulina y la disfunción endotelial. La resistencia a la insulina se define como una respuesta subnormal de los tejidos a una concentración dada de insulina en su capacidad para ingresar glucosa en la célula; quizá sea éste el punto clave de la enfermedad, ya que la hiperinsulinemia es sólo una de las respuestas compensatorias de algunos tejidos a la baja sensibilidad a la insulina, más no es el aumento de la insulina el factor más importante que condiciona la enfermedad cardiovascular, a pesar de que la insulina per se tiene múltiples efectos que pudieran explicarla, tales como su capacidad para retener Na+ y H2O a nivel renal, potenciar la actividad simpática y la de la A–II, y estimular la expresión de protooncogenes, favoreciendo la hipertrofia y la fibrosis, entre otros. Es importante aclarar que gran parte del problema cardiovascular que genera la resistencia a la insulina se debe a que esta alteración no es homogénea, ya que la captación de glucosa es diferente en cada tejido y la sensibilidad a la insulina


218

Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 17)

Captación de glucosa

Captación comparativa de glucosa en diversos tejidos 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

Selectividad de la resistencia a la insulina

Tejidos Intestino insulinorresistentes Grasa Músculo Cerebro Tejido adiposo Tejido muscular

Normal

DMNID

Obesidad Diabetes mellitus tipo 2

Órganos insulinorresistentes

Insulina

Riñón Hígado

Hipertensión arterial Dislipidemia Hiperuricemia

Figura 17–16. En el panel izquierdo se muestra la sensibilidad a la insulina de los diversos tejidos en personas sanas y en pacientes con diabetes mellitus. En el panel derecho se subrayan los tejidos insulinorresistentes, responsables de producir un aumento de la insulina sérica, y los efectos de la hiperinsulinemia sobre los tejidos insulinosensibles.

también. Existen tejidos insulinorresistentes, cuyo volumen impacta en la concentración sérica de insulina, y otros que son insulinosensibles, cuya capacidad de producir hormonas y agentes neurohumorales impacta en la función cardiovascular, como se muestra en la figura 17–16. En la figura 17–16 se destaca que aun en patologías como la diabetes mellitus la captación de glucosa alterada ocurre fundamentalmente a expensas del tejido muscular y que está mucho menos afectada en otros tejidos. Jiang y col. desarrollaron un modelo experimental de resistencia a la insulina en ratas Zuker, en las que la sensibilidad a la insulina de la vía responsable de la utilización de la glucosa (GLUT4–PI) se encontraba disminuida en gran medida, mientras que la sensibilidad de la MAP cinasa responsable de potenciar la proliferación del músculo liso vascular y la matriz extracelular se encontraba conservada, lo cual genera un importante incremento de hipertrofia y fibrosis.51 Con base en estudios epidemiológicos, Barker observó que los niños con bajo peso al nacer tienen una mayor prevalencia de obesidad central, diabetes mellitus y resistencia a la insulina, con lo cual postuló su hipótesis que asocia un estado de carencia in utero del producto con bajo peso al nacer con un incremento en la producción de insulina y desarrollo de resistencia de algunos tejidos a la misma, así como el hecho de que cuando el producto nace se encuentra precondicionado a producir una cantidad aumentada de insulina que en presencia de cantidades normales o aumentadas de glucosa genera obesidad y manifiesta la resistencia a la insulina.52 Williams y col. estudiaron el efecto de la hiperglucemia sobre la función endotelial al utilizar un modelo de coinfusión de octreótido + glucosa en personas sa-


Función endotelial y su repercusión cardiovascular

219

nas y formar dos grupos experimentales: uno con niveles sostenidos de glucemia de 326 mg/dL y otro con 71 mg/dL, demostrando que la hiperglucemia reduce en forma significativa la vasodilatación dependiente del endotelio sin alterar la respuesta vasodilatadora independiente del endotelio en los lechos vasculares del antebrazo.53 La hiperglucemia no es el único factor que explica la disfunción endotelial en las personas con resistencia a la insulina, ya que los pacientes con antecedentes de diabetes gestacional que normalizaron su curva de tolerancia a la glucosa y su perfil metabólico después del periodo gestacional tienen reducida la respuesta vasodilatadora dependiente del endotelio, en comparación con las mujeres que tuvieron embarazos sin alteraciones metabólicas;54 más aún, los individuos con historia familiar de primer grado de diabetes mellitus tienen disminuida la respuesta vasodilatadora dependiente del endotelio respecto de los sujetos de la misma edad sin dicho antecedente.55 La figura 17–17 muestra la posible participación de la disfunción endotelial como causa de resistencia a la insulina, HAS y daño vascular, destacando que se requiere información genética que predisponga al desarrollo de la patología y un medio ambiente desde la vida in utero o posterior al nacimiento que favorezca la expresión de dicha información génica; una vez disparada la expresión de los genes que producen la disfunción del endotelio, ésta se puede expresar como resistencia a la insulina, hipertensión arterial, dislipidemia, diabetes mellitus, etc.,

Condicionamiento fetal Genes

Estilo de vida

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Disfunción endotelial Resistencia a la insulina Dislipidemia

Hipertensión arterial Intolerancia a la glucosa

Aterogénesis

EAC

Diabetes

EVC

ICCV

Microangiopatía

IRC

Figura 17–17. Diagrama de los factores condicionantes y la repercusión de la disfunción endotelial como causa de enfermedad cardiovascular. EAC: enfermedad arterial coronaria; EVC: enfermedad vascular cerebral; ICCV: insuficiencia cardiaca congestiva venosa; IRC: insuficiencia renal crónica.


220

Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 17)

Cuadro 17–2. Impacto de los diversos factores de riesgo cardiovascular (FRC) sobre la vasodilatación mediada por flujo en personas sanas y en pacientes con hipertensión arterial esencial Factores de riesgo Obesidad Tabaquismo Historia familiar al EAC Hipercolesterolemia Diabetes Sexo masculino IMC Edad

Cambio medio en % DMF

95% IC

Valor P

–6.29 –5.62 –5.82 –5.28 –4.93 –2.00 –0.46 –0.58

(–8.38 a –4.20) (–8.03 a –3.20) (–8.69 a –2.95) (–6.80 a –3.75) (–8.10 a –1.76) (–3.31 a –0.69) (–0.66 a –0.27) (–0.82 a –0.34)

< 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.002 < 0.003 < 0.001 < 0.001

Vasodilatación mediada por flujo (%)

las cuales en conjunto pueden ser responsables del desarrollo de enfermedad microvascular o macrovascular, que se manifiesta clínicamente como cardiopatía isquémica, evento vascular cerebral o periférico, y daño renal. Los llamados factores de riesgo cardiovascular producen disfunción del endotelio, la cual puede ser cuantificada mediante la pérdida de la función vasodilatadora inducida por él mismo, como se muestra en el cuadro 17–2. Existen experimentos clásicos que demuestran que un solo cigarro es capaz de producir disfunción endotelial, como se muestra en la figura 17–18. De igual forma, está ampliamente demostrado que la HAS produce disfunción endotelial, aunque permanece la controversia de si dicha disfunción es causa o efecto de la HAS.

Control

10

5 Cigarrillo 0 0

30

60

90

Figura 17–18. Representación gráfica del efecto que ejerce el consumo de un solo cigarrillo sobre la vasodilatación mediada por flujo.


Función endotelial y su repercusión cardiovascular

Clásico Hipertensión

+

221

Actual Hipertensión O2

Disfunción endotelial Sobrecarga hemodinámica

Angio II ECA Bradicinina ON Endotelina Remodelación

Complicaciones Complicaciones

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Figura 17–19. Representación esquemática de los modelos mecanicista y neurohumoral de producción de daño vascular. En el modelo neurohumoral destaca la participación de los radicales hiperoxidantes como eje disparador de la disfunción endotelial y la ruptura del equilibrio de los agentes neurohumorales.

Existen dos mecanismos involucrados en la disfunción endotelial en presencia de HAS: el estímulo mecánico y el aumento de radicales superóxido como desencadenante de la disfunción endotelial, que a su vez dispara la producción de sustancias vasoactivas que al perder su equilibrio favorecen la presencia de vasoconstricción y la tendencia a la trombosis, la proliferación, el desarrollo de un estado inflamatorio y un desequilibrio en los procesos de apoptosis y reparación, finalizando todos ellos en daño vascular y remodelación, que sin duda contribuyen a la producción de los eventos clínicos cardiovasculares. En la figura 17–19 se muestran los mecanismos descritos para la producción de daño en el paciente con HAS; se subraya que no son excluyentes y que ambos no sólo coexisten, sino que se retroalimentan. Por otra parte, también se ha demostrado que las diversas terapias antihipertensivas pueden mejorar la función del endotelio en el paciente con HAS, aunque la magnitud de dicha mejoría es distinta. Sin lugar a dudas, los fármacos que bloquean el sistema renina–angiotensina son los que producen una mejoría más significativa de la función endotelial (figura 17–20).

CONCLUSIÓN El endotelio vascular es un órgano distribuido en todo el organismo, que tiene múltiples funciones físicas, bioquímicas y hormonales, y sirve como barrera de


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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 17)

Flujo sanguíneo en el antebrazo (mL/min/10o mL tejido)

60 Normotensos Hipertensos con IECAs Calcioantagonistas Betabloqueadores Diuréticos Hipertensos sin tratamiento

50 40 30 20 10 0

Rest 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 Tiempo (seg)

Figura 17–20. Gráfica comparativa del efecto de las diversas terapias antihipertensivas sobre la vasodilatación mediada por flujo.

contención, regulador de flujo y de migración celular, así como modulador del tono vascular local y de la expresión de factores de crecimiento y de hormonas locales responsables de influir en procesos como el estrés oxidativo, la inflamación, la respuesta inmunitaria, la trombosis, la remodelación vascular y la apoptosis, por lo que la salud cardiovascular depende de su exacto equilibrio. La enfermedad cardiovascular se debe concebir como el resultado de la disfunción endotelial, misma que a su vez está condicionada por un sustrato genético que puede ver favorecida su expresión con ciertos estilos de vida que lo exponen a agentes ambientales que permiten el desarrollo de la enfermedad cardiovascular. Aún no se sabe si la disfunción endotelial, la resistencia a la insulina, la hipertensión arterial, la diabetes mellitus, la aterosclerosis, las dislipidemias, etc., tienen un mismo tronco fisiopatológico común con diferente expresión temporal o si en realidad corresponden a patologías diferentes.

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Función endotelial y su repercusión cardiovascular

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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 17)

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Controversias en medicina interna. SĂ­ndrome metabĂłlico (CapĂ­tulo 17)


18 Tratamiento combinado en la dislipidemia Inés López Islas, José Juan Lozano Nuevo

INTRODUCCIÓN

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Las dislipidemias son un problema de salud pública, a pesar de que se cuente con guías de tratamiento y nuevos fármacos, ya que constituyen un importante factor de riesgo para el desarrollo de enfermedad cardiovascular, que es la principal causa de muerte en todo el mundo.1 De acuerdo con la Encuesta Nacional de Salud (ENSA) 2000, la hipercolesterolemia tenía una prevalencia de 6.4%,2 la cual se incrementó a 8.5% en la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (ENSANUT) 2006.3 En México predominan la hipertrigliceridemia y la hipoalfalipoproteinemia.4,5

DIETA Y EJERCICIO EN EL TRATAMIENTO DE LA DISLIPIDEMIA Los objetivos del tratamiento de las dislipidemias tienen la finalidad de disminuir las lipoproteínas de baja densidad (LDL) a < 100 mg/dL en las personas con alto riesgo de sufrir enfermedad coronaria y a < 70 mg/dL en quienes el riesgo es muy alto, más niveles de triglicéridos < 150 mg/dL y lipoproteínas de alta densidad (HDL) > 55 mg/dL. El tratamiento farmacológico de las dislipidemias, sea con monoterapia o combinado, debe ser abordado sin olvidar que la dieta y la actividad física son 227


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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 18)

fundamentales. De hecho, para una buena calidad de vida, aun sin dislipidemia, se requiere actividad física aeróbica y un aporte de comida saludable en cantidad y calidad, ambos ajustados a las aptitudes, condiciones y limitaciones de cada persona. De acuerdo con The Adult Treatment Panel III (ATP III), el estilo de vida saludable continúa siendo la base y una parte fundamental en el manejo de las dislipidemias; se sugiere una disminución del consumo total de grasa de 25 a 35% de la energía diaria, una reducción del consumo de grasas saturadas a 7% de la energía diaria, un consumo de colesterol de 200 mg/día y la inclusión de 20 a 30 g de fibra en la dieta; entre 50 y 60% de las calorías requeridas deben constituir carbohidratos y 15% deben constituir proteínas.6,7 Algunos estudios han demostrado que los ácidos grasos omega 3, derivados de especies marinas (ácido docosahexaenoico y el ácido eicosapentanoico), reducen la mortalidad por enfermedad cardiaca coronaria y la muerte súbita. Además, se ha referido que los ácidos grasos omega 3 pueden prevenir arritmias, disminuir la trombogenicidad, reducir los niveles de triglicéridos y mejorar la función endotelial.8 La Asociación Americana del Corazón recomienda el consumo de pescado dos veces por semana con la finalidad de disminuir el riesgo de enfermedades cardiovasculares.9 Se ha propuesto el consumo de ácido fólico y vitaminas B6 y B12, con la finalidad de intervenir en el metabolismo de la homocisteína, debido a que ésta tiene propiedades aterotrombóticas en concentraciones plasmáticas mayores de 12 mmol/L, con un aumento de riesgo para enfermedad cardiaca coronaria de 20%.10 El ejercicio aeróbico y sistemático mejora la sensibilidad a la insulina, debido a que aumenta las HDL y se incrementa la actividad de la lipoproteína lipasa, lo cual reduce los triglicéridos, aun sin pérdida de peso; si además éste se produce, también disminuyen las LDL. Sin embargo, se necesitan 12 semanas en las que se gasten de 1 200 a 2 200 kcal/semana para producir un cambio en las HDL. Una sesión de ejercicio aeróbico 24 h antes de una comida rica en grasas puede disminuir la lipemia posprandial; se sugiere realizar 150 min de actividad física aeróbica de intensidad moderada o 90 min de ejercicio aeróbico vigoroso por semana, distribuido de tal forma que no se tengan más de dos días continuos sin actividad física.11–13

GRUPOS DE HIPOLIPEMIANTES MÁS IMPORTANTES Estatinas Son los fármacos de primera elección en el tratamiento de la dislipidemia, con una adecuada tolerancia y una baja incidencia de efectos secundarios.14


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Inhibidores de la absorción del colesterol El ezetimibe es un inhibidor de la absorción del colesterol (10 mg/día), que disminuye de 18 a 20% los niveles de las LDL; con dosis de 40 mg sólo se reducen 5% más las LDL. No se han reportado efectos adversos con su uso. Actualmente se ha enfatizado su combinación con estatinas.15

Niacina La niacina también se ha utilizado como parte del tratamiento de la dislipidemia, porque disminuye entre 5 y 25% el LDL y entre 20 y 50% los triglicéridos, además de que incrementa el HDL entre 15 y 35%; su única limitante son sus efectos adversos, que incluyen malestar general, aumento en los niveles de glucosa, gota, ruborización e insuficiencia hepática. En 2001 Brown propuso su uso junto con estatinas.16

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Derivados del ácido fíbrico Los fibratos son agonistas alfa del receptor activado proliferador de peroxisoma (PPARa) que reducen 50% los triglicéridos y entre 5 y 20% los niveles de LDL, e incrementan los niveles de HDL en el mismo porcentaje. Actualmente se ha propuesto la combinación de un fibrato con una estatina. En el estudio Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD), publicado en 2009, se demostró que el uso de fenofibrato en la prevención de enfermedades cardiovasculares en pacientes diabéticos, cuando no se tienen complicaciones microvasculares o macrovasculares, previene la retinopatía diabética.17 Los fibratos pueden ser una opción en pacientes con alto riesgo cardiovascular y en pacientes con dislipidemia mixta.18

ESTUDIOS DE LA COMBINACIÓN DE FÁRMACOS HIPOLIPEMIANTES En ocasiones la monoterapia con fármacos hipolipemiantes pareciera ser insuficiente, lo cual ha llevado a tratar de mejorar la respuesta a la terapéutica mediante la combinación de ellos. Hay dos opciones para los pacientes que requieren un control intensivo de los niveles de colesterol: dosis altas de estatinas o la combinación de estatinas con otros grupos de hipocolesterolemiantes. La terapia hipocolesterolemiante generalmente es efectiva con estatinas, pero en ocasiones no se obtienen los objetivos deseados en pacientes de alto riesgo.


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Por ello, Sharma y col. compararon en un metaanálisis 102 estudios de estos pacientes (98 de ellos fueron estudios clínicos controlados y aleatorizados) con un seguimiento mínimo de seis meses, a través de las bases de datos de MEDLINE, EMBASE y Cochrane Library, considerando las dosis altas de estatinas contra los tratamientos combinados de estatinas con secuestradores de ácidos biliares, fibratos, ezetimibe, niacina o ácidos grasos omega 3. La combinación estatina– ezetimibe disminuyó significativamente las LDL; sin embargo, ni esta combinación ni las otras aumentaron más el nivel de HDL y no redujeron la mortalidad más allá de lo que la monoterapia con estatinas en altas dosis lo hizo; no hubo diferencia en el grosor íntima–media arterial y tampoco se encontraron estudios que mostraran diferencias entre las dosis altas de estatinas y la combinación de estatinas con otros hipocolesterolemiantes de los siguientes desenlaces: infarto del miocardio, muerte vascular, evento vascular cerebral (EVC), eventos adversos serios o revascularización. La combinación estatina–ácidos grasos omega 3 tampoco mostró una diferencia estadística en la presentación de infarto del miocardio, EVC o cáncer. Las combinaciones estatina–niacina y estatina–secuestrador de ácidos biliares tuvieron más suspensiones por efectos colaterales que la monoterapia con estatina.19

ESTUDIOS REPRESENTATIVOS DE LA COMBINACIÓN Simvastatina más ezetimibe En el estudio The Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression (ENHANCE) se utilizó la combinación de estos dos fármacos durante dos años en 720 personas con hipercolesterolemia familiar (una dosis alta de simvastatina y ezetimibe en dosis de 10 mg), con el objetivo de conocer si se presentaba una reducción en los eventos cardiovasculares, además de disminuir aún más la LDL. No se encontró un efecto significativo en la capa media e íntima de la carótida;20 sin embargo, en el estudio Atorvastatin vs. Simvastatin on Atherosclerosis Progression (ASAP), también realizado en pacientes con hipercolesterolemia familiar, se demostró una regresión en las capas media e íntima con el uso de atorvastatina (80 mg), en comparación con la simvastatina en dosis de 40 mg.21 En el estudio ENHANCE se demostró que 20% de los pacientes que recibieron la estatina al inicio del tratamiento tuvieron una menor progresión en el engrosamiento de las capas media e íntima de la carótida, que los pacientes que recibieron ezetimibe. El estudio Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis (SEAS) se realizó en un periodo de cuatro años en 1 873 pacientes con estenosis leve o moderada asintomática, que no tenían indicación de iniciar una estatina;


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se compararon la simvastatina en dosis de 40 mg más ezetimibe de 10 mg contra el placebo. Se observó una disminución de 61% en la lipoproteína LDL en los pacientes que recibieron el tratamiento combinado; sin embargo, no se redujeron los eventos cardiovasculares mayores ni los eventos por la enfermedad de la válvula aórtica, además de que se reportaron un mayor número casos y muertes por cáncer que en el grupo placebo,22 lo cual pone en controversia la eficacia y seguridad del uso del ezetimibe.

Fluvastatina más ezetimibe En un estudio multicéntrico realizado en 82 pacientes españoles se comparó el uso de fluvastatina XL (80 mg/día) + ezetimibe (10 mg/día) contra fluvastatina (80 mg/día) como monoterapia, con un seguimiento de 12 semanas. Ambos disminuyeron los niveles de lipoproteína LDL 49.9 y 35.2%, respectivamente (p < 0.001). El tratamiento combinado también disminuyó en mayor proporción el colesterol total, los triglicéridos y la apolipoproteína B (apoB); ambos tratamientos también disminuyeron los niveles plasmáticos de interleucina 1B (IL–1B); no se observaron diferencias significativas entre los dos grupos en cuanto a efectos adversos; el efecto colateral más frecuente fue la cefalea de moderada intensidad. La combinación de fluvastatina con ezetimibe fue bien tolerada y efectiva en pacientes con hipercolesterolemia primaria, además de que redujo la proteína C reactiva de alta sensibilidad en pacientes con alto riesgo cardiovascular.23

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Simvastatina más fenofibrato Los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 cursan frecuentemente con elevación de LDL, hipertrigliceridemia y disminución de HDL, lo cual conlleva un riesgo incrementado de sufrir enfermedad aterosclerótica cardiovascular. El estudio The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) analizó a 5 518 pacientes durante 4.7 años y planteó una hipótesis que indica que la combinación de una estatina (reduce el exceso de LDL) con un fibrato (disminuye la hipertrigliceridemia y eleva HDL) sería de mayor beneficio que el uso individual de una estatina. Se emplearon de manera combinada simvastatina más fenofibrato y se encontró que en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 el tratamiento combinado no redujo los eventos cardiovasculares fatales, el infarto del miocardio no fatal ni la enfermedad vascular cerebral no fatal, en comparación con el tratamiento con simvastatina más placebo.20

Simvastatina más niacina Otro estudio realizado en pacientes diabéticos con hiperlipidemia o dislipidemia mixta fue el estudio multicéntrico llamado Efficacy and Safety of Combination


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Therapy with Niacin Extended–Release and Simvastatin versus Atorvastatin in patients with dyslipidemia (SUPREME), el cual comparó el efecto en los lípidos de la niacina de liberación prolongada y la simvastatina, encontrando que la asociación de 2 g por día de niacina de liberación prolongada con 40 mg por día de simvastatina incrementa 30% la HDL y disminuye 44% los triglicéridos y 43% la LDL.24 El estudio Comparison of the Safety and Efficacy of a Combination Tablet of Niacin Extended Release and Simvastatin vs. Simvastatin Monotherapy in Patients With Increased Non–HDL Cholesterol (SEACOAST) se llevó a cabo con 319 pacientes con dislipidemia mixta y alto riesgo de enfermedad coronaria cardiaca; en él se comparó la eficacia y seguridad de dos tratamientos durante 24 semanas: niacina más simvastatina en dosis de 1 000 mg/–20 mg/día y 2 000 mg/ –20 mg/día respectivamente, contra simvastatina (20 mg/día) como monoterapia. Se observó en los dos tratamientos combinados una mayor disminución de las lipoproteínas no–HDL en comparación con la monoterapia con simvastatina; los pacientes que presentaban hipertrigliceridemia tuvieron mayor respuesta cuando se utilizó tratamiento combinado, además de que fue bien tolerado; en menos de 60% se presentaron bochornos, por lo que la seguridad del uso del tratamiento combinado se comportó de la misma forma que cuando se dan por separado los fármacos. Por ello, el uso del tratamiento combinado de simvastatina con niacina en las dos dosis mencionadas proporciona mayor eficacia y es seguro y bien tolerado.25 En el estudio Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER2) se incluyeron 27% de pacientes diabéticos con enfermedad coronaria y niveles bajos de HDL. El uso de niacina de liberación prolongada durante un año en pacientes tratados con estatinas disminuyó la progresión de la aterosclerosis, observada al medir el grosor de las capas íntima y media de la carótida.26 Otra investigación que combinó los hipolipemiantes fue el estudio de Regresión de las Fuerzas Armadas, realizado en 143 pacientes sometidos a tratamiento triple —fibrato, niacina y colesteramina— durante 30 meses, comparado con placebo. La respuesta al tratamiento se valoró mediante los cambios de la enfermedad coronaria por angiografía y eventos clínicos. En el tratamiento combinado se encontraron una regresión de la aterosclerosis, un incremento de 40% de la HDL y una disminución de 50% de los triglicéridos, en comparación con el placebo. Estos resultados fueron similares a los obtenidos en el estudio ARBITER3, pero en este estudio se utilizó la combinación de una estatina con niacina. Además, el estudio de Regresión de las Fuerzas Armadas demostró que a los 30 meses de tratamiento combinado se obtuvo una reducción del riesgo absoluto para la supervivencia libre de eventos de 14% con un número necesario a tratar de siete.28 Se ha sugerido el empleo de una estatina con ezetimibe (10 mg), ya que produce un efecto aditivo en la reducción de las LDL, en comparación con el uso de


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estatinas como monoterapia. La combinación también disminuye moderadamente los triglicéridos e incrementa las HDL; sin embargo, un factor importante es la absorción variable del ezetimibe, que en promedio es de 40 a 65%, con lo cual los grandes absorbedores tendrán mayor respuesta a este fármaco.

Simvastatina más niacina, más vitaminas antioxidantes En 2001 Brown y col. llevaron a cabo un estudio clínico doble ciego, que duró tres años e incluyó a 160 pacientes con enfermedad coronaria, niveles bajos de HDL y LDL normal; en él se compararon el tratamiento con simvastatina, niacina y vitaminas antioxidantes, solos y combinados, y con placebo. Para evaluar el efecto del tratamiento se realizó una arteriografía para observar los cambios en la estenosis coronaria y la presencia de un evento cardiovascular (infarto del miocardio, muerte o revascularización). Se encontró que los niveles de LDL y HDL no se modificaron en el grupo tratado con antioxidantes y placebo; en el grupo que recibió simvastatina más niacina disminuyó 42% la LDL y se incrementó 26% la HDL, pero el uso concomitante de antioxidantes a la administración de simvastatina más niacina disminuyó los beneficios obtenidos. La estenosis fue menor con el uso de simvastatina y niacina solas, seguido de las mismas más antioxidantes. El tratamiento con simvastatina y niacina producen mayor beneficio clínico y angiográfico en los pacientes con enfermedad coronaria y bajos niveles de HDL, mientras que el uso de vitaminas antioxidantes no mostró eficacia en este estudio.28

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Simvastatina o atorvastatina más eprotirome Las hormonas tiroideas reducen las LDL, por lo que los fármacos tiromiméticos pudieran ser una alternativa para el tratamiento de la hipercolesterolemia si se evitan los efectos colaterales de las hormonas tiroideas. Ladenson y col. llevaron a cabo un estudio multicéntrico, doble ciego y aleatorizado en pacientes con hipercolesterolemia durante 12 semanas, para valorar la eficacia y seguridad de una estatina más eprotirome (en dosis de 25, 50 o 100 mg/día), que es un compuesto tiromimético; los pacientes ya recibían simvastatina o atorvastatina y se agregaron al azar el eprotirome o el placebo. Los resultados fueron juzgados por los cambios en los niveles séricos de apolipoproteína B, triglicéridos y lipoproteína (a) [Lp(a)]. Se encontró una respuesta significativa en los parámetros analizados con el tratamiento combinado de la estatina más eprotirome en todas las dosis del tiromimético. El empleo del eprotirome no se asoció con efectos adversos en el corazón o los huesos, ni sobre la hormona estimulante de la glándula tiroides (TSH).29


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Niacina más laropiprant La niacina es poco utilizada como hipocolesterolemiante debido a sus efectos colaterales. Shah y col. emplearon la niacina de liberación prolongada adicionándole en la misma tableta laropiprant, un antagonista del receptor–1 de la prostaglandina D2 (PGD2), lo cual contrarresta el prurito, el exantema, los síntomas gastrointestinales y la elevación de transaminasas hepáticas ocasionados por la niacina a través del estímulo de PGD2. El estudio fue multicéntrico, doble ciego, con 1 216 pacientes con hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta, que ya recibían (de dos a seis semanas previas) una estatina (simvastatina en dosis de 10 o 20 mg/día o atorvastatina en dosis de 10 mg/día), pero que no habían alcanzado la meta de control de la lipoproteína LDL del National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III). Se asignaron aleatoriamente 606 pacientes al grupo tratado con una estatina, manteniendo la dosis de ésta y agregando niacina de liberación prolongada más laropiprant (de 1 g/día) durante cuatro semanas, al cabo de las cuales se emplearon 2 g de niacina más laropiprant hasta completar 12 semanas, manteniendo la estatina en la misma dosis; el resto de los pacientes recibieron durante 12 semanas la estatina que ya recibían, pero con las dosis duplicada. Se encontró una diferencia significativa en la disminución de LDL y triglicéridos, así como una elevación de HDL a favor de la combinación de niacina de liberación prolongada–laropiprant–estatina vs. estatina a doble dosis, aunque los efectos colaterales fueron más frecuentes en el grupo con niacina.30

Ácido nicotínico más laropiprant El ácido nicotínico produce crisis de bochornos, por lo que para mejorar su tolerancia se elaboró una presentación combinada de niacina LP con laropiprant (20 mg); sin embargo, puede producir cambios en el metabolismo de los carbohidratos, como los observados con el uso de niacina LP, que lleva a un incremento no significativo en la glucemia basal y a un aumento de 0.2% de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) en algunos pacientes. En este estudio, menos de 15% de los pacientes diabéticos tratados con niacina LP y laropiprant requirieron un ajuste del hipoglucemiante oral; este fármaco aumenta entre 20 y 30% la lipoproteína HDL y disminuye 26% los triglicéridos y 19% la lipoproteína LDL.31

Simvastatina más niacina y laropiprant Otra combinación es la niacina de liberación prolongada con simvastatina y laropiprant, que es un antagonista selectivo del receptor DP1 que bloquea la unión de la prostaglandina D2 e inhibe la vasodilatación causada por el ácido nicotínico. Esta combinación no fue aprobada por la Food and Drug Administration en


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2008, en EUA, pero sí en algunas ciudades de Europa, aunque se ha referido que pudiera estar asociada a efectos adversos por el laropiprant, ya que los receptores DP1 se encuentran en diversos tejidos y no sólo en la epidermis.32,33

HIPOCOLESTEROLEMIANTES Y ALCOHOL Se ha reportado que el consumo moderado de alcohol protege contra la enfermedad cardiaca coronaria mediante el incremento de la HDL, la disminución de la inflamación y la inhibición de la síntesis de la endotelina–1. En el caso del vino tinto, debido a sus compuestos fenólicos, inhibe la oxidación de las lipoproteínas y estimula la expresión endotelial de la sintasa de óxido nítrico. Sin embargo, el alcohol puede agravar la hipertrigliceridemia.34–37 Se sabe poco acerca de las interacciones entre el consumo de alcohol y las estatinas. En 1995 Smith y col. realizaron un estudio clínico controlado aleatorizado en el que analizaron el efecto del consumo moderado de alcohol en la farmacocinética, eficacia y seguridad de la fluvastatina. El estudio lo integraron 26 pacientes, divididos aleatoriamente en dos grupos; uno de ellos se trató durante seis semanas con 40 mg/día de fluvastatina combinado con 20 g de alcohol diluidos en jugo de naranja y el otro recibió sólo naranjada; al final del estudio se encontró que aunque el consumo moderado de alcohol diario influyó en el metabolismo de la fluvastatina, no interfirió en su eficacia para disminuir los lípidos y no se presentaron efectos adversos.38,39

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CONCLUSIONES La dieta saludable y el ejercicio aeróbico deben ser la base del tratamiento farmacológico hipocolesterolemiante. Las estatinas siguen siendo el pilar del tratamiento farmacológico de la hipercolesterolemia con adecuada tolerancia; se puede incrementar su efecto con el uso de niacina, la cual se ha demostrado un efecto sobre la regresión de la aterosclerosis y un incremento en los niveles de la lipoproteína HDL; su combinación con ezetimibe aún está en controversia. Los fibratos siguen siendo la primera elección para la hipertrigliceridemia, aunque en los pacientes diabéticos se ha demostrado que su combinación con estatinas no reduce los eventos cardiovasculares fatales, el infarto del miocardio ni la enfermedad vascular no fatal. Las metas del tratamiento de las dislipidemias, de acuerdo con la evidencia actual, no sólo deben incluir una reducción de los niveles de la lipoproteína LDL, sino también


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un incremento en los niveles de la lipoproteína HDL y tomar en cuenta la regresión de la placa aterosclerótica. Las nuevas combinaciones de fármacos, como los tiromiméticos más estatinas o la niacina asociada a los antagonistas del receptor–1 de prostaglandina D2 para contrarrestar los efectos colaterales de la niacina más una estatina, son prometedoras, por lo que requieren seguimiento para su potencial inclusión en la terapéutica hipocolesterolemiante. Las estatinas en dosis altas han mostrado una mejoría en la mortalidad más que la combinación de hipolipemiantes, aunque la combinación de estatina más ezetimibe es efectiva para el control de las LDL. La hipercolesterolemia continúa siendo un problema de salud pública a pesar de que se han obtenido buenos resultados sobre el control de las LDL con el empleo de estatinas; quizá esto se deba a que el estilo de vida occidental propicia su aparición.

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19 ¿Impactan los tratamientos dirigidos a incrementar el colesterol HDL en el pronóstico cardiovascular?

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César Iván Elizalde Barrera

El tratamiento de la dislipidemia durante mucho tiempo se enfocó en la disminución de los niveles del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (c–LDL). Este abordaje se basó en la evidencia aportada por grandes ensayos clínicos sobre el impacto que tiene en la disminución del riesgo para eventos cardiovasculares, tanto en protección primaria como secundaria; en dichos ensayos se obtuvo una disminución del riesgo de 20 a 40%;1 sin embargo, a pesar de esta reducción la mortalidad por enfermedad cardiovascular (ECV) permanece elevada. Actualmente se ha prestado más atención en la dislipidemia aterogénica combinada, la cual típicamente se presenta en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y síndrome metabólico. Esta dislipidemia mixta (o “cuarteto de lípidos”) —hipertrigliceridemia, colesterol HDL bajo, predominio de partículas LDL pequeñas y densas, y acumulación de partículas remanentes enriquecidas de colesterol (p. ej., apolipoproteína B)— ha emergido como la gran competidora del colesterol LDL entre los factores de riesgo lipídicos para enfermedad coronaria.2 Por ello, los niveles de HDL se han propuesto como factor de riesgo independiente en la ECV y como objetivo terapéutico. En el presente capítulo se hace una revisión de las funciones de las lipoproteínas de alta densidad (HDL), de la información disponible sobre su efecto en el riesgo cardiovascular y de los fármacos actuales disponibles para su tratamiento, así como los que están en desarrollo.

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FUNCIONES DE LAS HDL Inicialmente las HDL fueron conocidas por su papel en el transporte reverso de colesterol (TRC), un proceso mediante el cual el colesterol es transportado de los tejidos periféricos hacia el hígado; sin embargo, las HDL deben ser comprendidas como un sistema polimolecular que está en constante y dinámico flujo, puesto que son lipoproteínas altamente evolucionadas y multifuncionales, con interacciones complejas con un gran número de proteínas séricas, que son capaces de activar una amplia variedad de sistemas de señalización que modulan una amplia familia de genes.3

TRANSPORTE REVERSO DE COLESTEROL El metabolismo de las HDL se inicia con la síntesis de una partícula de apoA–I pre–b escasa en lípidos en el hígado o en el intestino, con aproximadamente la mitad en cada uno. La apoA–I, de forma discoidal, es la proteína estructural primaria de la HDL. Durante el TRC los macrófagos derivados de los monocitos remueven el exceso de colesterol libre de las células endoteliales y lo transfieren a las HDL mediante la interacción con el ATP–binding cassette transporter A1 (ABCA–1), creando así una naciente pre–b–HDL, más cargada de lípidos. El colesterol libre se transforma en colesterol esterificado mediante la acción de la enzima lecitin colesterol aciltransferasa (LCAT), convirtiendo a la lipoproteína naciente pre– b–HDL en una más esférica a–HDL o “madura”; posteriormente el hígado capta el colesterol mediante dos vías: en forma directa mediante el receptor SR–B1 (scavenger receptor, clase B, tipo 1), el cual selectivamente retira los lípidos de la HDL y entonces libera la partícula de regreso a la circulación; y en forma indirecta, en la que las HDL intercambian colesterol por triglicéridos con las lipoproteínas que contengan apoB100, como las VLDL y las LDL, mediante la acción de la enzima cholesterol–ester–transfer protein (CETP); así, el colesterol transferido a las LDL puede ser captado por el hígado mediante el receptor de LDL; una vez que esto pasa, se elimina como colesterol biliar o ácidos biliares.1,3–5

Más allá del transporte reverso de colesterol Además del TRC, las HDL cuentan con otras funciones: modulación de la función endotelial y efectos antioxidantes, antitrombóticos y antiapoptósicos. En la patogénesis de la aterosclerosis está involucrada la disfunción endotelial, la cual se caracteriza por una capacidad reducida para producir óxido nítrico, el


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incremento en la expresión de mediadores de la inflamación, la producción reducida de activador del plasminógeno tisular (tPA) y el incremento en la síntesis del inhibidor–1 del activador del plasminógeno (PAI–1). Estos cambios están asociados con un aumento en la vasoconstricción, en la adhesión de los monocitos circulantes al endotelio y en la migración de estas células al subendotelio; todos ellos son pasos tempranos importantes para convertir el endotelio en una superficie más trombogénica.1,3 Se han descrito una serie de acciones de las HDL, las cuales se oponen a la disfunción endotelial; entre ellas se cuentan las siguientes:

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S Aumento de la producción de óxido nítrico mediante la estabilización del mRNA para la sintasa de óxido nítrico y la estimulación de la actividad de la NO sintasa. S Disminución de las moléculas VCAM–1, ICAM–1 y disminución de la adhesión de macrófagos a la célula endotelial al inhibir la actividad de la enzima esfingosín cinasa. S Inhibición de la migración de macrófagos al espacio subendotelial mediante la inhibición de la monocyte chemoattract protein–1 (MCP–1). S Inhibición de la apoptosis de las células endoteliales mediante la disminución de la actividad de las caspasas 3 y 9, lo cual favorece la proliferación y migración de las células endoteliales, ayudando a restaurar la continuidad de las áreas denudadas.1,3,5 Las HDL también realizan funciones antitrombóticas, que disminuyen la función plaquetaria. Estimulan la expresión del activador del plasminógeno tisular, inhiben la actividad del inhibidor–1 del activador del plasminógeno y de la producción plaquetaria de tromboxano A2, impidiendo a su vez la activación de la trombina, potencian la actividad de las proteínas C y S, y reducen la producción del factor tisular procoagulante.1,3,5

Relación entre el colesterol HDL y el riesgo cardiovascular Actualmente hay pruebas suficientes para sustentar que los niveles de colesterol HDL (c–HDL) son un factor de riesgo cardiovascular independiente. De hecho, los niveles bajos de c–HDL (menor de 40 mg en hombres y menor de 50 mg en mujeres) están asociados con un mayor riesgo de sufrir enfermedad coronaria, reestenosis después de una angioplastia y muerte por causas cardiovasculares.4 A pesar de esto, el ATP III no consideró los niveles de HDL como un objetivo de tratamiento; sin embargo, tanto el European Consensus Panel on HDL–C como el Expert Group on HDL Cholesterol, definen un objetivo de colesterol HDL


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> 40 mg/dL en pacientes de alto riesgo. De forma similar, la American Diabetes Association sugiere un objetivo > 40 mg/dL en hombres y > 50 mg/dL en mujeres que tienen diabetes mellitus.6 El NCETP reconoció recientemente el nivel bajo de HDL como un factor de riesgo para enfermedad coronaria, recibiendo renovada atención como objetivo de tratamiento para reducir el riesgo de ECV, especialmente en los pacientes con diabetes o síndrome metabólico.1,3 Por otra parte, los niveles de colesterol HDL bajos no sólo son comunes entre los pacientes con síndrome coronario agudo, sino que predicen el pronóstico, de forma similar al riesgo asociado en pacientes con enfermedad coronaria crónica.7 Como la prevalencia de obesidad y de síndrome metabólico continúa incrementándose en muchas sociedades, es razonable esperar que los niveles de colesterol HDL continúen disminuyendo entre los pacientes con enfermedad coronaria.

EVIDENCIA PROCEDENTE DE LOS ESTUDIOS CON ESTATINAS: RETOMANDO EL C–HDL A pesar de los hallazgos que correlacionan los niveles de c–HDL con la enfermedad coronaria, el tratamiento para elevar el c–HDL despertó un mayor interés recientemente, dado que los grandes ensayos clínicos para el manejo de la dislipidemia que se realizaron con estatinas acapararon la atención en las últimas dos décadas. Las estatinas tienen poco efecto sobre el c–HDL. Así, el tratamiento con atorvastatina, fluvastatina, pravastatina y simvastatina resulta en una elevación del c–HDL que varía de 3 a 8%. El beneficio demostrado en los ensayos clínicos con estatinas recae en su capacidad para reducir el c–LDL.6 En general, en estos estudios no fue posible evaluar el impacto de la elevación del c–HDL; sin embargo, en el estudio ASTEROID el tratamiento intensivo con rosuvastatina en dosis de 40 mg durante 24 meses disminuyó el c–LDL 53% e incrementó el c–HDL 15%; además, se observó una reducción de 6.8% mayor en el volumen del ateroma, en comparación con los grupos control.8 En un análisis post hoc del estudio STELLAR el tratamiento con rosuvastatina (40 mg) se asoció con un mayor incremento en los niveles de HDL, en comparación con la atorvastatina (80 mg).9 Por otra parte, y a pesar del efecto benéfico indiscutible sobre el riesgo cardiovascular del tratamiento con estatinas, en los estudios mayores de estatinas, aun con dosis altas (80 mg de atorvastatina vs. 10 mg de atorvastatina), persiste un riesgo residual significativo a pesar del hecho de que los niveles de c–LDL fueron reducidos aproximadamente 77 mg/dL. Además, los pacientes con los menores niveles de c–HDL tuvieron un mayor riesgo de eventos cardiovasculares. Así,


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aunque con las estatinas se ha alcanzado una reducción sustancial en la morbilidad y la mortalidad por enfermedad coronaria, los datos indican que aproximadamente dos tercios de todos los eventos de EAC no son prevenidos con estos fármacos.6 Por otro lado, al realizar análisis posteriores de los datos de varios de los estudios con estatinas y al estratificar a los pacientes según su nivel de c–HDL, se ha demostrado que los pacientes con el mayor beneficio de la terapia con estatinas son los que tienen niveles más altos de c–HDL.7,10 Se ha sugerido que el exceso de riesgo atribuido al nivel bajo de c–HDL puede ser obviado por la caída de c–LDL hasta niveles bajos; sin embargo, los resultados del estudio TNT no apoyaron este enfoque. En este estudio, aun cuando el c–LDL se redujo a menos de 70 mg/dL en pacientes con EAC estable tratados con atorvastatina y el c–HDL disminuyó progresivamente por debajo de 42 mg/dL, el riesgo para eventos cardiovasculares durante el periodo de seguimiento se incrementó.3

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TRATAMIENTOS PARA INCREMENTAR EL COLESTEROL HDL Los fármacos más estudiados con capacidad para elevar los niveles de c–HDL son la niacina y los fibratos. La niacina, o ácido nicotínico, es una vitamina B soluble que tiene efectos favorables en todas las subfracciones de lípidos, incluyendo las HDL; de hecho, se encuentra entre los medicamentos más efectivos para incrementar los niveles de c–HDL entre 20 y 35%. La niacina se une a los receptores HM74 (o alternativamente la nomenclatura gp 109A) en la superficie de las adipocitos. Esto lleva a la inhibición de la lipasa hormonosensible, lo cual a su vez reduce la movilización de ácidos grasos hacia la circulación portal. La niacina también reduce la esterificación de monoglicéridos y diglicéridos para reformar triglicéridos al inhibir la acil coenzima A —diglicerol aciltransferasa 2 (DGAT2)— e incrementa el catabolismo apoB100. Esto lleva a una reducción de la secreción hepática de VLDL y triglicéridos. La niacina incrementa los niveles séricos de c–HDL al regular a la baja la expresión de fracción F1 de la F1F0 ATP sintetasa, una holopartícula del receptor HDL. Esto conduce a la reducción del catabolismo hepático de HDL. Los niveles de HDL son quizá incrementados en forma secundaria al reducir las HDL enriquecidas con triglicéridos y su subsecuente catabolismo por parte de la lipasa hepática. La terapia con niacina se asocia con una mejoría en la función endotelial y la actividad de la sintasa de óxido nítrico. A pesar de su efectividad para aumentar los niveles de c–HDL su uso está muy limitado, debido a sus efectos


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colaterales, principalmente la ruborización, lo cual hace que menos de 30% de los pacientes cumplan el tratamiento. Se han desarrollado diferentes preparados para disminuir los efectos adversos de la niacina, pero aún están en evaluación.2,3,5 El Coronary Drug Project es un estudio de asignación al azar, doble ciego, controlado con placebo, que inició en 1966 con 8 341 hombres con antecedente de infarto del miocardio establecido y demostró una reducción significativa en la incidencia de muerte e infarto del miocardio después de cinco años de tratamiento con niacina, con un beneficio que persistió después de cinco años del inicio de su administración. Por desgracia, 75% de los pacientes del brazo de niacina salieron del estudio por intolerancia al medicamento.2 Los estudios HDL Atherosclerosis Treatment Study (HATS), Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER) 2 Study y el Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS) evaluaron el efecto de la terapia combinada de niacina con estatinas sobre la placa de aterosclerosis mediante angiografía. Todos demostraron un incremento significativo del c–HDL y una regresión significativa de la placa aterosclerótica.4 Recientemente un estudio evaluó la seguridad del tratamiento con ezetimibe y simvastatina (E/S) más niacina de liberación prolongada en 942 pacientes durante 64 semanas y lo comparó con el tratamiento a base de E/S. El tratamiento con E/S más niacina fue en general bien tolerado, con una frecuencia de descontinuación de 10%; este tratamiento mejoró el colesterol HDL, los triglicéridos, el colesterol LDL y las apolipoproteínas B y A–I, en comparación con el tratamiento que sólo incluyó E/S.11 Dado que la niacina produce vasodilatación al activar la producción de prostaglandina D2, la cual se une al receptor de prostaglandina 1 (PGD1), se ha estudiado la posibilidad de eliminar esta activación. El CordaptiveR es una combinación de niacina de liberación prolongada y un bloqueador del receptor de PDG1 (laropiprant), el cual funciona para prevenir la activación de la vasodilatación por parte de la prostaglandina D2. Formalmente conocido como MK–0524ª, el CordaptiveR ha mostrado en estudios clínicos limitados una reducción de los síntomas de la ruborización. El ACHIEVE y el Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events (HPS2–THRIVE) son estudios en marcha que evaluarán los efectos del CordaptiveR en los resultados cardiovasculares. Este agente podría incrementar el uso de la niacina, especialmente si la ruborización es inhibida en forma significativa. Un metabolito del PGD2 (15–deoxi–D12,14– prostaglandina J2) es un agonista endógeno potente PPAR–g que promueve la expresión de ABCA1 e incrementa la transferencia de colesterol de los macrófagos al HDL, por lo que una toxicidad imprevista del CordaptiveR podría ser una reducción en la capacidad de 15–deoxi–D12,14–prostaglandina J2 para estimular la expresión de ABCA1 en la superficie de los macrófagos. Aunque fue aprobado para su uso en la Unión Europea, la Food and Drug Administration lo etiquetó


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como “no aprobado”. Esta postura podría cambiar cuando los datos de los ensayos clínicos con el fármaco estén disponibles y el cociente riesgo–beneficio pueda ser evaluado más adecuadamente.3 Los fibratos se han usado durante más de cuatro décadas en la práctica clínica debido a su capacidad para disminuir sustancialmente los niveles de triglicéridos, incrementar el c–HDL y reducir en forma moderada pero significativa los niveles de c–LDL. La terapia con fibratos produce un incremento del c–HDL de 10 a 25%, debido a la activación de receptores activados por proliferadores de peroxisomas–a (PPAR–a), los cuales estimulan la expresión del gen hepático de la apolipoproteína A–I.4 El estudio de prevención primaria Helsinki Heart Study (HHS) mostró que el tratamiento con gemfibrozil redujo en forma significativa los eventos cardiovasculares mayores. Los resultados de 18 años mostraron que los pacientes del grupo original con gemfibrozil tuvieron una reducción de 23% del riesgo de mortalidad por enfermedad coronaria, en comparación con el grupo placebo. Con respecto a la prevención secundaria, en el estudio VA HIT el gemfibrozil redujo 22% la incidencia de eventos cardiovasculares mayores.1 El Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD), un estudio multinacional de asignación al azar, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con diabetes tipo 2 sin tratamiento con estatinas al inicio del estudio, evaluó el efecto del tratamiento con fenofibrato sobre la enfermedad cardiovascular de estos pacientes. Si bien el tratamiento con fenofibrato no demostró una reducción significativa en la prevención de eventos cardiovasculares en forma global, en el análisis de subgrupos si presentó una disminución significativa en la incidencia de infarto del miocardio no fatal y de revascularizaciones coronarias, con un mayor impacto en la prevención primaria. El diseño del estudio FIELD permitió que se agregara terapia con estatinas u otros fármacos reductores de los lípidos en cualquier momento después de la asignación al azar, ya fuera en el brazo de fenofibrato o en el de placebo, por lo que se presentó una diferencia significativa entre ambos grupos al final del estudio, lo cual pudo atenuar el beneficio obtenido con la terapia de fenofibrato. Un punto de discusión importante para los resultados negativos del FIELD se relaciona con el cambio en el perfil de lípidos con fenofibrato, el cual fue considerablemente menor al que se esperaba para el colesterol HDL, el cual se incrementó sólo 5%, en comparación con 18% de incremento de colesterol HDL con el uso de bezafibrato en el estudio Bezafibrate Infarction Prevention (BIP).1 El bezafibrato, en comparación con otros fibratos, tiene una característica única en el perfil de acción, puesto que activa los tres subtipos de receptores PPAR (alfa, gamma y delta) con dosis comparables. Por lo tanto, el bezafibrato opera como una panagonista para las tres isoformas del PPAR.1 En dos estudios antiguos el bezafibrato disminuyó la tasa de progresión de la aterosclerosis coronaria y la frecuencia de eventos coronarios.12,13 En otro gran


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estudio en 1 568 hombres con enfermedad arterial de las extremidades inferiores el bezafibrato redujo la gravedad de la claudicación intermitente. En general, la incidencia de la enfermedad coronaria arterial es menor en pacientes con bezafibrato, pero esta tendencia no alcanzó significancia estadística. Sin embargo, el bezafibrato redujo significativamente la incidencia de eventos coronarios no fatales, en especial en los pacientes menores de 65 años de edad al inicio del estudio.14 En el estudio BIP se observó una tendencia global de 9.4% de reducción en la incidencia del resultado primario (infarto del miocardio fatal o no fatal, o muerte súbita). La reducción en el resultado primario en 459 pacientes con triglicéridos basales altos (200 mg/dL) fue significativa.15 Los análisis más recientes del estudio BIP han apoyado aún más la hipótesis de que los pacientes con síndromes de resistencia a la insulina, tales como la diabetes y el síndrome metabólico, podrían ser los que más beneficios obtengan de la terapia con fibratos.16 No existen estudios 1 a 1 que evalúen la efectividad de los fibratos o de la niacina, en comparación con las estatinas, en la prevención de la ECV. Debido a que su acción sobre los lípidos es distinta —las estatinas sobre el C–LDL y los fibratos y la niacina sobre los triglicéridos y el C–HDL— no parece prudente compararlos como monoterapia, dado que el enfoque que se ha usado, al menos con la niacina, ha consistido en combinarla con estatinas. Sin embargo, aún es necesario realizar grandes ensayos clínicos controlados, cuyo objetivo principal sea la prevención primaria y secundaria de la ECV. Dos estudios de fase III, el Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL–cholesterol/ High Triglyceride and Impact on Global Health Outcomes (AIM–HIGH) y el Heart Protection Study 2 Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events (HPS2–THRIVE), están investigando si el tratamiento con niacina más estatinas es más efectivo para reducir la enfermedad coronaria que la monoterapia con estatinas en pacientes con ECV establecida. Sus resultados aportarán mayor información sobre el impacto de la elevación del colesterol HDL en el tratamiento de la ECV. Mientras que las estatinas, la niacina y los fibratos han demostrado que incrementan los niveles de c–HDL en niveles variables, un número de nuevos tratamientos prometen reducir el riesgo cardiovascular al aumentar el c–HDL. En ellos se incluyen agonistas del receptor–a hepático X (LXR), inhibidores del CETP, D–4F y otros miméticos de apoA, y antagonistas del receptor farsenoide X (FXR).

AGONISTAS DEL RECEPTOR ALFA–HEPÁTICO X Los receptores hepáticos X (RHX) son factores de transcripción nuclear involucrados en la regulación del metabolismo de los lípidos y de la inflamación. Los


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agonistas de los RHX inhiben la progresión de la aterosclerosis en ratones; sin embargo, su mecanismo específico no está comprendido por completo. Los agonistas del RHX regulan a la alta el ABCA1 y el ABCG1 en los macrófagos, y podrían inhibir la aterosclerosis al promover el TRC. Las tiazolidinedionas también han demostrado actividad en el RHX–a y un incremento de la expresión de ABCA1 y ABCG1. Los agonistas de RHX también inhiben la expresión de genes proinflamatorios inducida por lipopolisacáridos y disminuyen la inflamación en modelos de ratones. El beneficio terapéutico de los agonistas RHX se reduce por el incremento plasmático y hepático de los triglicéridos mediado por el RHX, resultado de la inducción por RHX de los genes lipogénicos, incluyendo el sterol response element binding protein–1c (SREBP–1c) y la fatty acid synthase (FAS). Esto puede llevar a un incremento del riesgo de esteatosis hepática. Recientemente la administración de un agonista sintético de RHX, GW3965, incrementó la tasa de TRC in vivo sin inducir esteatosis hepática. El interés continuo en el agonismo del RHX como abordaje terapéutico potencial y el uso de moduladores más selectivos con menos proclividad para inducir hipertrigliceridemia y esteatosis hepática incrementará la probabilidad de que estos agentes encuentren un papel en la prevención y el manejo de la enfermedad coronaria.1,3

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INHIBIDORES DEL CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN Otro abordaje para elevar el c–HDL lo constituye la inhibición del cholesteryl ester transfer protein (CETP), el cual media el intercambio estequiométrico 1:1 de triglicéridos por ésteres de colesterol entre las lipoproteínas que contienen apolipoproteína B100 y las HDL. El incremento de la actividad de la CETP podría ser proaterogénico, dado que disminuye el c–HDL y podría reducir la cantidad de colesterol entregado de vuelta al hígado mediante el TRC. Sin embargo, las investigaciones en poblaciones japonesas con deficiencia de CETP identificaron la presencia de niveles séricos altos concurrentes de c–HDL, que llevaron al desarrollo de inhibidores de CETP para incrementar los niveles de c–HDL y disminuir el riesgo cardiovascular. Los inhibidores de CETP han demostrado que inducen elevaciones considerables en los niveles séricos de c–HDL (más de 150%) con reducción concomitante del c–LDL. Sin embargo, los resultados de ensayos clínicos recientes cuestionaron la eficacia terapéutica de al menos un inhibidor CETP —el torcetrapib—, el cual mostró un incremento de la presión arterial y los niveles séricos de aldosterona, y no redujo la progresión de la aterosclerosis; de hecho, el estudio ILLUMINATE tuvo que ser suspendido por un incremento de la mortalidad en el grupo de tratamiento. Aunque la inhibición de


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la CETP con torcetrapib no probó ser clínicamente benéfica, el concepto de la inhibición de CETP continúa representando un abordaje potencial para la terapéutica de HDL, por lo que actualmente están en desarrollo otros inhibidores de CETP. En un estudio reciente con voluntarios sanos el anacetrapib incrementó el nivel sérico de c–HDL a más de 129% y disminuyó el nivel sérico de c–LDL más de 38% de acuerdo con la dosis, sin efectos sobre la presión sanguínea. Dada la experiencia adversa con el torcetrapib, es de anticiparse que el desarrollo posterior de inhibidores de la CETP será lento y cauteloso, con la atención enfocada en la seguridad del paciente en los estudios a corto plazo y en el seguimiento, con puntos finales cardiovasculares.1,3,17,18

D–4F Y OTROS MIMÉTICOS APOA Las apoproteínas contienen anfipáticos a–hélices que estabilizan la estructura y el tamaño de las lipoproteínas. Estas regiones helicoidales en apoA–I también permiten que las HDL se acoplen con los receptores celulares de superficie, tales como el ABCA1 y el SR–BI. Los miméticos de apoproteínas son a–hélices anfipáticas que no incrementan los niveles séricos de c–HDL. Más bien, mimetizan la funcionalidad de las HDL. El mimético de apoA–I D–4F es una molécula comestible resistente a la hidrólisis de la peptidasa gástrica, debido a que está compuesta de D–aminoácidos (4F denota los cuatro residuos de fenilalanina en su secuencia de aminoácidos). Las D4–F han demostrado que potencian las propiedades antioxidantes y antiinflamatorias del c–HDL, así como también incrementan la tasa de TRC. Tomadas en forma oral, las D–4F funcionan como pequeñas hélices anfipáticas que mimetizan los efectos y funciones de las apoA–I. Los efectos antiaterogénicos de las D–4F se han demostrados en ratones hiperlipidémicos y en ratones nulos–E. Cuando son dadas en forma oral a ratones y monos, las D–4F forman pre–b HDL, mejoran el flujo de colesterol en los macrófagos mediado por HDL, reducen la formación de hidroperóxido de lipoproteínas e incrementan la actividad de la paraoxonasa. Hay que resaltar que las D–4F estimulan la conversión de HDL proinflamatorias a antiinflamatorias. La administración oral de D–4F en ratones nulos en receptor LDL con dieta occidental y en ratones nulos en apoE con dieta Chow resulta en una reducción de 79 y 75% de las lesiones ateroscleróticas, respectivamente, sin alteración significativa de los niveles plasmáticos de lípidos. Los estudios sobre el D–4F sugieren que podría tener un efecto terapéutico potencial; sin embargo, es necesario hacer investigaciones adicionales sobre su uso óptimo, sus efectos sistémicos y su perfil de seguridad en seres humanos. Si finalmente resultan útiles, las D–4F podrían ofrecer una forma atractiva y con mayor costo–beneficio al brindar un mimético de apoA–I a los pacien-


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tes con C–HDL bajo y con capacidad comprometida para el TRC. Otros miméticos de apoA–I están también en desarrollo.1,3

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ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR FARSENOIDE X El RFX es un miembro de la familia de receptores nucleares, que modula la homeostasis de los lípidos, los ácidos biliares y la glucosa. También regula la síntesis, la conjugación y el transporte de ácidos biliares; induce la expresión de las proteínas de transferencia de fosfolípidos, una enzima involucrada en la remodelación de las HDL; y disminuye los niveles de triglicéridos al incrementar su aclaramiento mediante la modulación de la actividad de la LPL y la inducción de los PPARa. Una de las funciones más importantes de la activación del RFX es la inhibición de la 7a–hidroxilasa, la enzima limitante en la biosíntesis de los ácidos biliares. El RFX se expresa en una amplia variedad de tejidos, incluyendo el corazón, el riñón, el timo y el bazo. Se ha identificado RFX en la vasculatura in vivo y en células musculares lisas cultivadas, lo cual indica que el RFX es funcional en la vasculatura del músculo liso. El quenodesoxicolato es un ligando natural del FRX. El papel del FRX en el metabolismo del HDL no está bien comprendido, pero la expresión de apoA–I y la lipasa hepática son inhibidas por el RFX activado. Los agonistas del FRX podrían ser potencialmente benéficos para la disminución de los triglicéridos, mientras que los antagonistas del RFX podrían tener un papel en la disminución del LDL. Los estudios sobre el uso de guggolipid como un antagonista de RFX no han demostrado en forma consistente resultados en la disminución del c–LDL y aumento del c–HDL. Se requieren estudios adicionales para determinar cómo funciona el RFX en el metabolismo de las HDL y si existe algún papel para los agonistas, antagonistas o moduladores del RFX para la prevención en la enfermedad coronaria.3

CONCLUSIONES 1. En el tratamiento de la aterosclerosis en prevención primaria o secundaria se deben considerar no sólo los niveles de C–LDL, pues las pruebas actuales indican que los niveles de triglicéridos y c–HDL también desempeñan un papel importante en la patogénesis y la incidencia de la ECV. 2. Al menos en los pacientes con síndrome metabólico o diabetes mellitus se justifica establecer como objetivo del tratamiento de la dislipidemia, además del c–LDL, un nivel de HDL mayor de 40 mg en los hombres y de 50 mg en las mujeres.


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3. Los fármacos con más evidencia clínica sobre su efectividad en los niveles de colesterol HDL y la ECV son los fibratos, seguidos de la niacina. 4. En el tratamiento de la dislipidemia los fármacos de primera línea siguen siendo las estatinas, puesto que son los medicamentos con mayor evidencia procedente de grandes ensayos clínicos de fase III; sin embargo, estos estudios han demostrado también que persiste un riesgo cardiovascular alto entre los pacientes con dislipidemia, a pesar del uso de estatinas. 5. Entre las estatinas, la rosuvastatina tiene la mayor eficacia demostrada hasta el momento para elevar el c–HDL, aunque el beneficio adicional que puede tener este efecto aún está por confirmarse. 6. Para alcanzar los objetivos en los niveles de colesterol HDL y triglicéridos en los pacientes de alto riesgo, como son los que padecen diabetes mellitus o síndrome metabólico, se debe considerar la adición de un fibrato o una niacina; sin embargo, aún no existen pruebas sobre la terapia combinada de estos fármacos con estatinas. El gemfibrozil y el bezafibrato parecen ser más efectivos que el fenofibrato. 7. Existen varios fármacos en desarrollo para el tratamiento de la dislipidemia que incrementan los niveles de C–HDL; algunos aún se encuentran en fase experimental, pero otros, como los inhibidores de CETP, están siendo sometidos a ensayos clínicos controlados; hasta no tener evidencia contundente sobre el efecto de los recientes medicamentos, no es posible hacer una recomendación objetiva sobre su uso. 8. Es muy probable que la terapia combinada de fármacos que actúen sobre el c–LDL (estatinas) y sobre los triglicéridos (fibratos y niacina) sea la mejor opción para los pacientes de alto riesgo (prevención secundaria, múltiples factores de riesgo y síndromes de resistencia a la insulina). Los ensayos clínicos en desarrollo con niacina y estatinas aportarán los primeros datos sobre este abordaje.

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20 Manejo de la dislipidemia en el paciente diabético

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Jesús Guerrero González

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) se asocia con un riesgo de dos a cuatro veces mayor de padecer enfermedades coronarias. Aunque el grado de glucemia en los pacientes diabéticos se correlaciona en gran medida con el riesgo de complicaciones microvasculares (retinopatía y enfermedad renal), la relación entre la glucemia y la enfermedad macrovascular en la DM2 es más modesta. El hallazgo de factores de riesgo presentes antes del inicio de la diabetes mellitus tipo 2 también sugiere que un programa agresivo para la detección de la diabetes combinado con un mejor control de la glucemia no es suficiente para disminuir por completo el exceso de riesgo de enfermedades coronarias en la DM2. Es necesaria una estrategia multifactorial para prevenir la enfermedad coronaria en la diabetes mellitus tipo 2. El patrón más común de dislipidemia en estos pacientes incluye niveles elevados de triglicéridos y niveles reducidos del colesterol asociado con las lipoproteínas de alta densidad (HDLs). Los niveles de colesterol asociados con lipoproteínas de baja densidad (LDLs) en los pacientes con DM2 normalmente son iguales a los de los individuos sanos. Sin embargo, los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tienen una preponderancia de partículas de LDLs más pequeñas, densas y aterogénicas.1,2 Finalmente, el nivel medio de triglicéridos en los diabéticos de tipo 2 es < 200 mg/dL (2.30 mmol/L); entre 85 y 95% de los pacientes tienen niveles de triglicéridos inferiores a 400 mg/dL (4.5 mmol/L).1,2 En los individuos que no padecen diabetes los niveles de los lípidos están afectados por una serie de factores independientes de la glucemia o de la resistencia a la insulina, como pueden ser la enfermedad renal, el hipotiroidismo o los desór253


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denes de las lipoproteínas de origen genético (p. ej., una hiperlipidemia familiar combina con una hipertrigliceridemia). Estas alteraciones genéticas pueden contribuir a agravar la hipertrigliceridemia observada en algunos pacientes con diabetes. Además, el consumo de alcohol o de estrógenos puede también contribuir a la hipertrigliceridemia.1 Los niveles de colesterol de baja densidad parecen ser la anormalidad con mayor repercusión en los pacientes con DM2, por ser más aterogénica, incluso sin aumentos significativos. En muchos pacientes el control glucémico y los cambios en el estilo de vida pueden lograr por sí solos el control de los niveles de colesterol, aunque no siempre a los niveles deseables. La terapia agresiva para disminuir el colesterol de baja densidad en pacientes con alto riesgo de enfermedad coronaria disminuye los eventos coronarios agudos, por lo que la reducción del colesterol de baja densidad y el aumento del colesterol de alta densidad representan el objetivo primario. Se ha propuesto como meta secundaria el control de factores asociados con el síndrome metabólico (con el colesterol no HDL como meta), y como meta terciaria la normalización de las lipoproteínas de alta densidad o de la relación colesterol/lipoproteínas de alta densidad.8 Las estatinas son los agentes de elección en el manejo de las dislipidemias en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 sin hipertrigliceridemia significativa, dado que disminuyen los niveles de colesterol de baja densidad y se pueden administrar como monoterapia o terapia combinada de acuerdo con los requerimientos del paciente. En México se dispone de seis estatinas, con las cuales se pueden lograr las metas del tratamiento. Las estatinas más potentes pueden incluso reducir los niveles de triglicéridos, sobre todo en los pacientes con niveles mayores de 200 mg/dL; la simvastatina los disminuye entre 12 y 18%, la atorvastatina entre 20 y 28%, y la rosuvastatina entre 20 y 26%, la cual además produce un mayor incremento del colesterol HDL (entre 7.5% a 9.5%). Los fibratos han probado su efectividad al alcanzar las metas en los niveles de lipoproteínas de baja densidad, aun cuando las metas de HDL y triglicéridos no se han logrado. El abordaje de la dislipidemia se basa en el inicio temprano, agresivo y persistente del manejo farmacológico para lograr reducir las consecuencias en estos pacientes, quienes son considerados equivalentes coronarios. La dislipidemia del paciente diabético tiene como primera condición la regulación de la glucemia y como primera opción terapéutica, en caso de que no se restablezca el perfil lipídico normal, las medidas de control dietético y la reducción del peso corporal en caso necesario. La farmacoterapia se inicia cuando estas medidas fallan, por lo que se deben tomar en consideración el nivel de los lípidos séricos y la presencia o ausencia de macroangiopatía. La selección de los medicamentos que se deben utilizar debe ser cuidadosa, a fin de no introducir reacciones colaterales, en especial las que son adversas para estos pacientes.


Manejo de la dislipidemia en el paciente diabético

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Cuadro 20–1. Modificaciones en el estilo de vida recomendadas por la ADA Modificaciones en la dieta Ejercicio físico Control glucémico Reducción de peso corporal (si fuera necesario)

Las estrategias no farmacológicas para tratar la dislipidemia y prevenir las complicaciones macrovasculares en los pacientes con diabetes mellitus recomendadas por la Asociación Americana de Diabetes (ADA) se muestran en el cuadro 20–1.2 Sin embargo, esta organización reconoce que el control de la glucemia en pocas ocasiones es suficiente para normalizar los niveles de lípidos en la mayoría de los pacientes con diabetes.

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LINEAMIENTOS GENERALES La aplicación de la farmacoterapia hipolipemiante en pacientes diabéticos ha sido objeto de diferentes publicaciones. Los pacientes diabéticos que no tengan otros factores de riesgo vascular y que mantengan cifras de lípidos normales deben monitorear sus lípidos séricos cada año. La ADA ha publicado guías tanto sobre la nutrición como sobre la actividad física. La pérdida de peso y un aumento de la actividad física conducirán a la reducción de los triglicéridos y aumentarán el colesterol asociado con las HDLs, ocasionando también una modesta reducción de las LDL. Se debe disminuir la cantidad de grasas saturadas aportadas en la dieta en beneficio de los carbohidratos o de las grasas monoinsaturadas. Algunos estudios (pero no todos) sugieren que una dieta rica en grasas insaturadas y monoinsaturadas tiene mejores efectos metabólicos que una dieta con un alto contenido de carbohidratos, aunque algunos expertos sugieren que este tipo de régimen dificulta la pérdida de peso en sujetos que tienen diabetes y son obesos. Las recomendaciones de la American Heart Association (AHA) para los pacientes con enfermedad coronaria sugieren que lo máximo que una dieta puede reducir el colesterol asociado con las LDL va de 15 a 25 mg/dL (0.40 a 0.65 mmol/L). Por lo tanto, si el objetivo es rebajar las LDL 25 mg/dL (0.65 mmol/L), el médico decidirá si debe instaurar un tratamiento farmacológico al mismo tiempo que otras medidas sobre el comportamiento en los pacientes con alto riesgo (p. ej., en pacientes con infarto de miocardio previo o con otros factores de riesgo para enfermedad coronaria). En los demás pacientes se evalúan previamente las intervenciones sobre su comportamiento en intervalos de seis semanas y se considera la instauración de


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Cuadro 20–2. Metas terapéuticas de lípidos en el paciente diabético Lípido LDL (mg/dL) HDL Triglicéridos

Paciente con DM2 sin coronariopatía

Paciente con DM2 y coronariopatía

< 100 > 40 < 150

< 70 > 40 < 150

un tratamiento farmacológico entre los tres y los seis meses si no se han producido modificaciones sustanciales. Las metas terapéuticas se muestran en el cuadro 20–2.

TERAPIA FARMACOLÓGICA DE LA DISLIPIDEMIA ASOCIADA CON DIABETES MELLITUS Las principales características de los agentes que se utilizan en la dislipidemia del diabético se resumen a continuación.

Derivados del ácido fíbrico (clofibrato, bezafibrato, gemfibrozil, ciprofibrato, fenofibrato y otros) Los derivados del ácido fíbrico reducen significativamente los triglicéridos y aumentan los niveles de HDL. Además, pueden reducir moderadamente los valores de colesterol total y de LDL. Estos medicamentos incrementan la actividad de la LpL y disminuyen la producción hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Teniendo en cuenta que la hipertrigliceridemia se asocia frecuentemente con la diabetes, este tipo de medicamento ha sido evaluado en diversos ensayos para su aplicación en estos casos. Debido a que las personas con diabetes mellitus tienen entre dos y cuatro veces mayor riesgo de padecer enfermedad cardiovascular en comparación con las personas sin diabetes, se han realizado diversos estudios que intentan demostrar la efectividad de los fibratos en la disminución de enfermedades cardiovasculares; entre ellos se encuentra el estudio Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD)4, el mayor ensayo clínico realizado en pacientes con DM2 con fibratos. Es un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo que incluyó a 9 795 pacientes, cuyo objetivo primario fue la muerte por enfermedad coronaria o infarto del miocardio no letal, además de complicaciones, como


Manejo de la dislipidemia en el paciente diabético

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ceguera e insuficiencia renal. Se encontró un efecto favorable y significativo del tratamiento con fenofibrato sobre la progresión de la albuminuria y la necesidad de uno o varios tratamientos láser para retinopatía. El estudio no pudo demostrar una reducción significativa del objetivo primario cardiovascular, ya que sólo se experimentó un disminución de 11% en la reducción del riesgo cardiovascular, en comparación con el grupo placebo. El estudio Veterans Affairs High–Density Lipoprotein colesterol Intervention Trial (VA–HIT)5 tuvo el objetivo de verificar si el aumento de HDL disminuía la frecuencia de eventos coronarios con HDL bajo y LDL promedio; se utilizó gemfibrozil en dosis de 1 200 mg/día vs. placebo en pacientes con enfermedad coronaria previa (< 74 años–infarto del miocardio–alto riesgo cardiovascular) y HDL < 40, con cLDL < 140; se incluyeron 2 531 pacientes con un seguimiento de 5.1 años. Los resultados demostraron una reducción de los triglicéridos de 24.5%, un aumento de HDL de 7.5% y una disminución de 22% de los eventos cardiovasculares en el grupo de DM2 tratado con gemfibrozil. Los fibratos producen efectos adversos de distintos tipos, en especial gastrointestinales, erupciones y colelitiasis; en los casos de insuficiencia renal (una complicación que suele aparecer en los pacientes con diabetes) los fibratos se pueden acumular en sangre y producir una miositis potencialmente seria.

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Inhibidores de la HMG–COA reductasa Los inhibidores de la reductasa de hidroximetil–glutaril–coenzima A disminuyen de forma efectiva la concentración de colesterol total y LDL, sin afectar el control de la glucemia, por lo que representan una buena opción para el tratamiento de la hipercolesterolemia asociada con diabetes mellitus insulinodependiente (DMNID). Los estudios clínicos han demostrado que la pravastatina es capaz de reducir el colesterol total 11 y 16 % en los pacientes con DMNID en un periodo de 6 y 12 meses, respectivamente. En el estudio Cholesterol and Recurrent Events (CARE)6, la pravastatina redujo la incidencia de enfermedad coronaria de forma significativa en los pacientes con diabetes con niveles medios de LDL e historia previa de enfermedad coronaria. La lovastatina redujo el colesterol 26%. La simvastatina redujo 36% los niveles de colesterol total al cabo de 52 semanas de tratamiento y la fluvastatina los redujo 19.9%. Los efectos de los inhibidores de la HMG CoA reductasa en la DMNID sobre los niveles de triglicéridos y HDL son modestos e inconstantes. Se han realizado estudios a corto plazo de terapia combinada de lovastatina y gemfibrozil con el objetivo evidente de lograr una acción eficaz sobre los triglicéridos. En efecto, esta combinación ha logrado reducciones adicionales de coleste-


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rol y triglicéridos, pero se debe utilizar con extrema precaución, debido al riesgo de miopatía severa, así como de posibles incrementos de la actividad sérica de la alanina aminotransferasa, la aspartato aminotransferasa y la fosfocreatincinasa. Diversos estudios investigan si la terapia combinada con estatinas más un fibrato, frente a la monoterapia, reduciría la enfermedad cardiovascular en el paciente con DM2. El ACCORD Lipid Trial7 fue el primer gran ensayo clínico que comparó dichos efectos y para lo cual reclutó a 5 518 pacientes con DM2 y enfermedad cardiovascular preexistente provenientes de 77 centros de EUA y Canadá. Los pacientes recibieron simvastatina y fenofibrato o simvastatina sola; tras un seguimiento de 5.1 años no se observó reducción del porcentaje de eventos fatales, infartos del miocardio no fatales o apoplejía no fatal, en comparación con la simvastatina sola. Estos resultados no apoyan el uso rutinario de terapia combinada con fenofibrato y simvastatina para reducir el riesgo cardiovascular en la mayoría de los pacientes de alto riesgo con DM2.

Ácido nicotínico El ácido nicotínico limita la movilización de los ácidos grasos de los tejidos periféricos hacia el hígado y reduce la producción hepática de VLDL. Ello reduce los niveles de triglicéridos y LDL en el plasma. Se ha sugerido que la niacina tiene un efecto estimulante de la actividad de LpL, por lo que se favorece el incremento de los niveles de HDL. Por estas razones, el Programa Nacional de Educación del Colesterol (NCEP)8 había recomendado el ácido nicotínico como medicamento de primera línea en pacientes hipertrigliceridémicos. Sin embargo, los síntomas gastrointestinales que ocasiona pueden afectar la tolerabilidad en el paciente, por lo que está contraindicado en pacientes con úlcera péptica, gota y enfermedad hepática. Además, se ha demostrado que el ácido nicotínico empeora el control de la glucemia en el paciente diabético, por lo que la ADA no lo recomienda como terapia de primera línea en el manejo de la dislipidemia del paciente diabético. El estudio ARBITER–6 HALTS9 es un estudio aleatorizado en el que se analizan dos estrategias añadidas a la monoterapia con estatinas para modificar el perfil lipídico del paciente, sea incrementando los niveles de HDL con niacina o reduciendo aún más el c–LDL, añadiendo ezetimiba. El objetivo primario del estudio fue la diferencia en el cambio del grosor medio íntima–medio carotídeo tras 14 meses de tratamiento. Los objetivos secundarios consistieron en la valoración del cambio en el perfil lipídico, los eventos cardiovasculares, los efectos secundarios de la medicación y la calidad de vida. Se incluyeron 363 pacientes w 30 años con enfermedad coronaria o vascular conocida (279) o equivalente de riesgo (DM, riesgo según la escala de Framingham o escala de calcio coronario). Los pacientes fueron tratados previamente con


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estatinas (simvastatina y atorvastatina en 95% de los casos) en dosis estables y con cifras de LDL < 100 mg/dL y HDL < 50 mg/dL en varones y de 55 mg/dL en mujeres. La dosis de ezetimiba consistía en 10 mg/día y la dosis objetivo de niacina fue de 2 g/día por la noche. El estudio fue interrumpido antes de su finalización con base en la eficacia encontrada, por lo que únicamente 208 pacientes completaron el estudio. El grupo tratado con ezetimiba experimentó un mayor descenso de las cifras de LDL, en comparación con el grupo de niacina y el grupo tratado con niacina, en el que se observó un mayor incremento en las cifras de HDL, sin cambios en las variaciones en triglicéridos. El grupo tratado con niacina experimentó una mayor reducción en el grosor carotídeo tanto a los ocho como a los 14 meses (p = 0.003). En el grupo tratado con ezetimiba se encontró una relación inversa, de tal forma que los pacientes con mayores reducciones de LDL experimentaron un mayor incremento en el grosor carotídeo. Los pacientes tratados con niacina tuvieron más efectos adversos, como enrojecimiento cutáneo.

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Secuestradores de ácidos biliares Los secuestradores de ácidos biliares o resinas, tales como la colestiramina o el colestipol, se unen a los ácidos biliares a nivel intestinal. De ese modo se impide el retorno de los ácidos biliares al hígado mediante la circulación enterohepática, y se incrementa la transformación de colesterol en ácidos biliares. El resultado final es una disminución de colesterol en el citoplasma del hepatocito, por lo que a su vez se incrementa la captación hepática de las LDL del suero. Sin embargo, teniendo en cuenta que las resinas tienden ha aumentar los niveles de triglicéridos, sobre todo en los pacientes con hipertrigliceridemia marcada, y que uno de los efectos adversos característicos de las resinas es el estreñimiento, su indicación en pacientes diabéticos, en particular con neuropatía autonómica gastrointestinal, incrementa la probabilidad de este efecto. Por todas estas razones, de acuerdo con las recomendaciones de la ADA, no se propone el uso de las resinas como terapia primaria en la DMNID.

Probucol Es un agente hipolipemiante moderado con reconocido efecto antioxidante. Su mecanismo de acción es poco conocido, pero se plantea que al proteger la oxidación de las c–LDL se impide que el macrófago las fagocite, favoreciendo así la captación por parte de los receptores celulares específicos. Sus desventajas fundamentales son la disminución de los niveles de c–HDL, que ocasiona hasta 25% y la prolongación del segmento QT del electrocardiograma.


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Su principal ventaja clínica consiste en la reducción rápida de las lesiones xantomatosas en pacientes con hipercolesterolemia familiar, si bien su uso clínico está limitado, en comparación con otras terapias, se mantiene vigente en función de sus propiedades antioxidantes. Sin embargo, no se ha elaborado una valoración de su uso en la dislipidemia del paciente diabético.

Policosanol El policosanol (PPG–5) es un fármaco hipolipemiante que consiste en una mezcla de alcoholes alifáticos primarios aislada y purificada de la cera de la caña de azúcar. Este fármaco reduce con eficacia el colesterol total y el c–LDL en modelos experimentales, voluntarios sanos y pacientes con hipercolesterolemia tipo II. Los estudios preclínicos y clínicos realizados sustentan la extrema seguridad del producto administrado a corto y a largo plazos. Un control piloto de vigilancia farmacológica realizada en más de 20 000 pacientes bajo tratamiento durante varios años confirma lo anterior. El policosanol inhibe la síntesis de colesterol en una etapa entre el acetato y el mevalonato e incrementa el proceso de captación, internalización y metabolización de las c–LDL mediante sus receptores, lo cual disminuye sus niveles plasmáticos. El policosanol incrementa moderadamente la concentración de las HDL en la mayoría de los ensayos clínicos realizados, si bien en todas las ocasiones dichos incrementos no han resultado significativos. Por otra parte, el tratamiento ocasiona reducciones de los triglicéridos que sólo en algunos casos han alcanzado significación estadística. El policosanol previene el desarrollo de lesiones ateromatosas en primates no humanos y en seres humanos. Por otro lado, los estudios preclínicos y clínicos han demostrado que el policosanol es capaz de inhibir la agregación plaquetaria. Según indican los resultados aún no publicados, este fármaco inhibe la formación de peróxidos lipídicos y de las LDL; asimismo, reduce los niveles de tromboxano e incrementa los de prostaciclina, lo cual podría constituir la base de los efectos mencionados. El efecto hipocolesterolemiante del policosanol sobre la dislipidemia asociada con DM2 sí se ha investigado, especialmente en dos ensayos clínicos doble ciego, controlados con placebo. El colesterol total y la c–LDL disminuyeron en el primer ensayo 17.5 y 21.8%, y en el segundo ensayo 29 y 44.4%, respectivamente. Aunque en ambos casos la eficacia resultó satisfactoria, en el segundo estudio se apreció una mayor efectividad, debido quizá a un mejor y más prolongado control glucémico antes del inicio del periodo de tratamiento activo y durante éste. Además, los estudios clínicos en los que se ha permitido la inclusión de pacientes con DMNID controlada han presentado resultados consistentes con estos datos.


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Ezetimiba Inhibe la absorción de colesterol en el intestino delgado. La ezetimiba no reduce la síntesis de colesterol en el hígado. Este mecanismo de acción difiere del mecanismo de los inhibidores de la HGM CoA reductasa (estatinas). Aún hay diversos estudios en curso que tratan de mostrar su efectividad.

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21 ¿Estatinas para todos los diabéticos?

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Jorge Aldrete Velasco, Sol del Mar Aldrete Audiffred, Diego Armando Luna Lerma

Los cambios en el comportamiento humano y los estilos de vida en el último siglo han provocado un gran incremento de la incidencia mundial de diabetes, sobre todo de tipo 2.1 La Organización Mundial de la Salud (OMS) calcula que el número de personas con diabetes en el mundo es de 171 millones y pronostica que aumentará a 366 millones en el año 2030.2 En los estudios realizados durante la década pasada se previó que la prevalencia se encontraba entre 8 y 9% en la población mexicana,3–5 pero se calcula que podrá llegar a 12.3% en 2025.6 Además de los trastornos del metabolismo de la glucosa que caracterizan a la diabetes mellitus, en los pacientes diabéticos suelen asociarse cambios en el patrón de los lípidos séricos, los cuales constituyen un riesgo importante desde el punto de vista vascular. Un alto porcentaje de pacientes diabéticos presentan concentraciones anormales de triglicéridos y colesterol HDL incluso antes de la aparición de la hiperglucemia.7 En los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) la alteración en los lípidos más común es una hiperlipidemia moderada, caracterizada por triglicéridos elevados y un HDL bajo. Los niveles de lipoproteínas de baja densidad (LDL) están incrementados en algunos, pero no en todos los pacientes. Sin embargo, lo que sí se ha observado es un incremento en las partículas pequeñas y densas de LDL, las cuales son particularmente aterogénicas.8 Los pacientes diabéticos tienen un riesgo de mortalidad por causas cardiovasculares de dos a seis veces mayor que las personas sin diabetes. Los eventos cardiovasculares asociados con DM2 y la mayor incidencia de complicaciones macrovasculares (enfermedad vascular cerebral o amputación) son una causa mayor 263


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de morbilidad y carga económica.9 En el estudio United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)10 se estableció de manera temprana la contribución de ciertos factores de riesgo modificables en la mortalidad de los pacientes diabéticos y se encontró un riesgo relativo para el colesterol LDL (c–LDL), la presión arterial sistólica y la hemoglobina glucosilada de 2.26, 1.82 y 1.52, respectivamente. Hay numerosas anormalidades metabólicas presentes en los pacientes con DM2 que elevan considerablemente el riesgo de un evento cardiovascular (ECV), destacando entre ellas los productos de la glucosilación avanzada y la mayor actividad procoagulante y antifibrinolítica. La dislipidemia es un hallazgo central que se observa en los pacientes con DM2, que además es un componente esencial del síndrome metabólico. En general, los pacientes con diabetes bien controlada tienen un perfil de lípidos bastante parecido al de las personas no diabéticas sin resistencia a la insulina. En cambio, en los pacientes con un escaso control metabólico las anormalidades en los lípidos responden sólo moderadamente a la mejoría en la concentración de la hemoglobina glucosilada. De hecho, se considera que la resistencia a la insulina es una de las alteraciones subyacentes más importantes que contribuye a la dislipidemia. El principal trastorno en estos pacientes es una mayor secreción de VLDL, apolipoproteínas (Apo) B y triglicéridos, que genera hipertrigliceridemia y descenso de la concentración de colesterol HDL (c–HDL).11 La concentración de LDL en pacientes con diabetes es muy parecida a la de los sujetos no diabéticos; en ocasiones puede estar ligeramente elevada, sobre todo en las mujeres. Entre los determinantes que influyen en la producción hepática de Apo B en forma de VLDL o de LDL se incluyen, entre otros, los estímulos típicos para la secreción hepática de triglicéridos, como la obesidad, los carbohidratos simples, el alcohol y la actividad física. El aumento en la concentración de LDL puede descender con el mejor control de la glucemia. Sin embargo, aun en presencia de niveles normales de LDL es común que los pacientes con diabetes tengan un número elevado de partículas LDL.11 El cuidado de la diabetes es complejo y requiere un enfoque multidisciplinario que no sólo se guíe con base en los niveles de glucosa plasmática; sin embargo, ha surgido controversia con respecto al uso de estatinas en los pacientes diabéticos. Las dudas que han surgido con el empleo de estos medicamentos son las siguientes: 1. ¿Todos los pacientes deben recibir estatinas sin importar sus niveles de LDL? 2. ¿Se debe seguir la meta de 100 mg/dL o 70 mg/dL para todos los pacientes? 3. ¿Todos los diabéticos tienen el mismo riesgo de sufrir enfermedad cardiovascular? 4. ¿Es más efectivo un tratamiento intensivo o moderado con estatinas?


¿Estatinas para todos los diabéticos?

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5. ¿Es recomendable el uso de otros hipolipemiantes junto con la estatinas para reducir los niveles de colesterol? En las Guías de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) de 200812 se incluyen las siguientes recomendaciones para el uso de estatinas: 1. Agregar estatinas, sin importar el nivel basal de lípidos, cuando el paciente diabético tenga enfermedad cardiovascular o no tenga, pero que sea mayor de 40 años de edad y presente uno o más factores de riesgo cardiovascular. En los pacientes sin enfermedad cardiovascular se recomiendan valores de LDL v 100 mg/dL; en los pacientes con enfermedad cardiovascular se sugieren valores de LDL v 70 mg/dL, usando dosis elevadas de estatinas. 2. Para los pacientes diabéticos con un bajo riesgo (menores de 40 años de edad, sin enfermedad cardiovascular) se recomiendan las estatinas si los niveles de LDL permanecen por arriba de 100 mg/dL. 3. Si los pacientes están bajo tratamiento intensivo y aun así no alcanzan los valores establecidos, se considera aceptable una disminución de 40% con respecto a los valores iniciales. 4. Se puede considerar la terapia combinada de estatinas y otros agentes hipolipemiantes (con un nivel de evidencia bajo).

EFECTOS PLEIOTRÓPICOS DE LAS ESTATINAS

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En los últimos años se han descubierto diferentes efectos pleiotrópicos de las estatinas, los cuales incluyen:

Restauración de la función endotelial El endotelio vascular actúa como un importante órgano autocrino y paracrino que regula la contracción de la pared vascular y su composición celular. La hipercolesterolemia deteriora la función endotelial; dicha disfunción es una de las primeras manifestaciones de aterosclerosis, produciéndose aun en ausencia de evidencia angiográfica de enfermedad. Una característica importante de la disfunción endotelial es la alteración en la síntesis, liberación y actividad del óxido nítrico (ON) endotelial. Normalmente el ON endotelial inhibe el proceso aterogénico, estimulando la relajación vascular e inhibiendo la agregación plaquetaria, la proliferación de la musculatura lisa vascular y las interacciones entre los leucocitos y el endotelio. Las estatinas mejoran la disfunción endotelial mediante una dismi-


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nución de los niveles sanguíneos de colesterol y un aumento en la síntesis endotelial de ON, estimulando y regulando la acción de la ON sintetasa endotelial.13

Disminución del estrés oxidativo El estrés oxidativo ocurre cuando la producción de especies reactivas del oxígeno (EROs) excede las capacidades antioxidantes enzimáticas y no enzimáticas endógenas.14 Los ácidos grasos poliinsaturados contenidos en el plasma son sensibles a la oxidación mediada por EROs. Este proceso conduce a la transformación de LDL nativo (LDLn) en LDL oxidado o modificado (oxLDL). Los oxLDLs no se unen a los receptores de LDLn, sino a los receptores scavenger en monocitos/macrófagos, endotelio y células vasculares del músculo liso, dando por resultado la acumulación y formación intracelular de células espumosas en lesiones ateroscleróticas tempranas.15 Los oxLDLs son citotóxicos para las células vasculares y deterioran la función endotelial. El efecto proapoptósico de oxLDL puede desestabilizar las placas ateroscleróticas, conduciendo a trombosis intravascular y a complicaciones isquémicas agudas. Así, se espera que los agentes que inhiben la oxidación de LDL tengan características ateroprotectoras. El estrés oxidativo también desempeña un papel importante en otras patologías cardiovasculares, tales como la hipertensión arterial, la remodelación e hipertrofia del miocardio, y el infarto agudo del miocardio.16 Entre los efectos antioxidantes de las estatinas se encuentran la modulación del estrés oxidativo, además de que reducen la generación de especies reactivas del oxígeno por la NAD(P)H oxidasa vascular, antagonizan los efectos prooxidantes de la angiotensina II y la endotelina 1, y aumentan la síntesis vascular de óxido nítrico.16

PREVENCIÓN PRIMARIA. ¿TODOS LOS PACIENTES DEBEN RECIBIR ESTATINAS? La diabetes es un factor de riesgo cardiovascular importante, al grado que se ha encontrado una relación lineal entre los niveles de colesterol y la enfermedad cardiovascular, sin importar los valores basales de LDL.17 Con base en este hallazgo, se asumió que una reducción en los niveles de LDL disminuiría el riesgo de enfermedad cardiovascular en todos los pacientes diabéticos. Muestra de ellos es el estudio Ascot–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial– Lipid Lowering Arm) (ASCOT–LLA),18 diseñado con el objetivo de establecer


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los beneficios de la terapia hipolipemiante en los pacientes diabéticos con hipertensión controlada y concentraciones de colesterol promedio, pero sin enfermedad coronaria. En el brazo de terapia hipolipemiante 10 305 pacientes hipertensos (2 352 tenían diabetes) sin historia de enfermedad coronaria, pero con al menos tres factores de riesgo cardiovascular, se aleatorizaron para recibir 10 mg de atorvastatina o placebo. Después de un seguimiento de 3.3 años se encontró que la atorvastatina redujo de manera significativa los eventos cardiovasculares mayores en los pacientes diabéticos. La administración de atorvastatina previno que nueve pacientes diabéticos sufrieran un primer evento cardiovascular mayor por cada 1 000 pacientes tratados durante un año.18 Un metaanálisis con resultados similares es el estudio Cholesterol Treatment Trialists Collaborators) (CTT).19 En él se evaluaron 14 estudios clínicos y 18 686 individuos con diabetes. Los sujetos con diabetes tuvieron una reducción en todas las causas de mortalidad de 9% por cada mg/dL de LDL reducido (RR 0.91, p = 0.02), con una disminución de 21% en los eventos cardiovasculares mayores por cada mg/dL de LDL reducido. Estas reducciones se observaron sin importar la historia previa de enfermedad cardiovascular, los factores de riesgo o los niveles de LDL. Después de cinco años se observó que en el brazo de pacientes con terapia hipolipemiante hubo una reducción de eventos cardiovasculares de 42 individuos por cada 1 000 pacientes con diabetes.19 El estudio Diabetes Atorvastatin Lipid Intervention (DALI)16 comparó los efectos del tratamiento agresivo y estándar con atorvastatina (80 y 10 mg diarios, respectivamente) en 217 pacientes con DM2. Durante las 30 semanas que duró el estudio, la concentración de triglicéridos en ayuno se redujo 35% en el grupo tratado con la dosis más alta, 25% en los pacientes que recibieron la dosis más baja y 10% en el grupo placebo.20 Sin embargo, no todos los estudios realizados han favorecido el uso de estatinas en los pacientes con DM2. Un ejemplo es el estudio The Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart Disease Endpoints in non–insulin–dependent diabetes mellitus (ASPEN),21 en el que se aleatorizaron 2 410 individuos con diabetes para recibir 10 mg de atorvastatina o placebo durante cuatro años. Al final del estudio no se pudo demostrar una diferencia en los eventos cardiovasculares entre ambos grupos, por lo que los resultados se adjudicaron al tipo de diseño del estudio, los pacientes estudiados y los cambios que se tuvieron que realizar en el protocolo por modificaciones en las guías de tratamiento.21 Aunque este estudio no confirmó los beneficios de las estatinas en estos pacientes, no se le resta importancia al uso de éstas en la mayoría de los pacientes diabéticos con riesgo de enfermedad coronaria. En vista de esto, ¿qué pacientes no deberían recibir estatinas como prevención primaria? Un artículo publicado en Diabetes Care en 2009sugirió los siguientes criterios de exclusión:22 pacientes con DM2 menores de 32 años de edad (o 38 años en mu-


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jeres), con corta duración de la enfermedad (menos de 10 años) y ausencia de factores de riesgo cardiovascular evidentes (incluyendo LDL w 100 mg/dL); todos estos factores deben estar presentes.

PREVENCIÓN SECUNDARIA En los pacientes con alto riesgo cardiovascular las guías establecen una meta de LDL v 70 mg/dL.12 Este dato surgió de estudios realizados en pacientes con alto riesgo cardiovascular que recibieron dosis altas de estatinas. El estudio Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy– Thrombolysis in Myocardic Infarction 22 (PROVE–IT TIMI 22)23 fue diseñado para comparar una terapia hipolipemiante intensiva vs. una moderada después de un síndrome coronario agudo en la prevención de eventos cardiovasculares mayores o muerte. Se aleatorizaron 4 162 pacientes, 10 días después de un evento coronario agudo a recibir una dosis estándar de estatinas (40 mg de pravastatina) o una dosis intensiva (80 mg de atorvastatina). Al final del estudio (24 meses) los riesgos estimados con curvas de Kaplan Meyer para el desenlace primario fueron de 26.3 para la pravastatina vs. 22.4% para el grupo de atorvastatina, con una reducción de riesgo de 16% en el último grupo (p = 0.005). De esta población, 18% de los pacientes tenían diabetes. Asimismo, este efecto de las estatinas no sólo se explica por los niveles de LDL alcanzados, sino también por su efecto en los niveles de proteína C reactiva. Otro estudio importante en el ámbito de la prevención secundaria es The Treating to New Targets Study (TNT),24 un estudio que tenía el objetivo de demostrar los beneficios de una terapia hipolipemiante intensiva en pacientes con diabetes y enfermedad cardiovascular. En uno de los brazos de este estudio se aleatorizaron 1 501 pacientes con diabetes, enfermedad coronaria estable y LDL v 130 mg/dL para recibir tratamiento intensivo (80 mg) o estándar (10 mg) con atorvastatina durante 4.9 años. Al finalizar el estudio se reportó que el desenlace primario (evento cardiovascular mayor) había ocurrido en 17.9% de los pacientes con 10 mg de atorvastatina, en comparación con 13.8% en el grupo con dosis de 80 mg de atorvastatina (RR 0.75, p = 0.026). Asimismo, también se observaron diferencias favorables en cuanto a los eventos cerebrovasculares y otros eventos cardiovasculares.24 Por el otro lado, el estudio Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL),25 diseñado con el objetivo de comparar dos terapias hipolipemiantes (intensiva vs. estándar) en el riesgo de enfermedad cardiovascular en pacientes con infarto del miocardio previo, no pudo mostrar una diferencia significativa en la incidencia de eventos coronarios mayores. Tampo-


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co se observaron diferencias en la mortalidad total o por causas cardiovasculares.25 Es importante resaltar que ninguno de estos estudios se fijó como meta una determinada cifra de LDL, aunque se usaron dosis fijas de estatinas. Con base en esto, es difícil explicar los efectos en la reducción de eventos cardiovasculares tomando en cuenta los niveles de LDL alcanzados.

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¿TODOS LOS DIABÉTICOS TIENEN EL MISMO RIESGO? A partir del estudio Framingham se estableció que la diabetes se asociaba con un incremento de dos a cuatro veces más del riesgo de enfermedad cardiovascular y evento vascular cerebral (EVC);26 incluso a partir de que se publicaron las guías del Adult Treatment Panel III (ATP III) en 2001 se estableció que la diabetes era un factor de riesgo cardiovascular equivalente a la enfermedad coronaria (riesgo de eventos coronarios mayores w 20% a 10 años).27 En estas guías se explicó que la diabetes es considera como un equivalente de enfermedad cardiovascular porque confiere un alto riesgo de esta enfermedad a 10 años y que las personas con diabetes que sufren un infarto del miocardio tienen un riesgo de mortalidad inusualmente alto, que muestra la necesidad de un tratamiento intensivo desde el inicio. No obstante, las guías desarrolladas en conjunto por la American Diabetes Association (ADA) y la American Heart Association (AHA), en 2007,28 tienen un enfoque más selectivo y admiten que el riesgo absoluto para enfermedad macrovascular varía entre los pacientes con diabetes, y que la valoración del riesgo se debe basar en las características individuales de cada paciente. Por ejemplo, los adultos jóvenes con inicio reciente de la enfermedad tienen un bajo riesgo cardiovascular a 10 años, lo cual sugiere un análisis individualizado con base en algoritmos de predicción de riesgos. Esta guía también sugiere tres calculadoras de riesgo: 1. Estudio Framingham (http://hin.nhlbi.nih.gov/atpiii/calculator.asp?usertype_prof). 2. Estudio UKPDS (www.dtu.ox.ac.uk/riskengine). 3. ADA (http://diabetes.org/diabetesPHD). Cada calculadora tiene una visión diferente de la diabetes como factor de riesgo. La calculadora del estudio Framingham utiliza la edad, el sexo, la presión arterial, el colesterol y el tabaquismo, pero considera que la diabetes es un factor de riesgo equivalente a la enfermedad cardiovascular, por lo que no calcula más allá. Por


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su parte, la calculadora del UKPDS, que fue específicamente diseñada para pacientes con diabetes, usa valores como la glucemia, la presión arterial, el colesterol, la etnia, el tiempo con la enfermedad, etc.29

USO DE OTROS HIPOLIPEMIANTES Por el momento se han realizado pocos estudios que comparen el beneficio de agregar otro hipolipemiante diferente a las estatinas en los pacientes diabéticos. Incluso las guías de la ADA manejan esta recomendación con un bajo nivel de evidencia.12 El estudio Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), publicado en 2009,30 investigó el efecto de la terapia combinada de estatinas más fibratos vs. monoterapia con estatinas en la reducción de eventos cardiovasculares en pacientes con DM2. Se aleatorizaron 5 518 pacientes para recibir simvastatina previamente a la administración de fenofibrato o placebo por una media de 4.7 años. Al concluir el estudio no se demostró que la combinación de fenofibrato y simvastatina redujera la tasa de eventos cardiovasculares fatales, de infarto del miocardio ni de EVC, en comparación con la monoterapia.

OTROS ESTUDIOS En el estudio A Randomized, Double–blind study to compare Rosuvastatin and Atorvastatin in Patients with type II Diabetes (ANDROMEDA)31 se comparó la eficacia de la rosuvastatina y de la atorvastatina en pacientes con DM2; el tratamiento con 10 y 20 mg de rosuvastatina por día se acompañó de un descenso de 51 y 57% de los niveles de c–LDL, respectivamente, mientras que el tratamiento con atorvastatina con 10 y 20 mg por día presentó un descenso de 50 y 55% de los niveles de c–LDL, respectivamente, confirmando que las estatinas disminuyen el riesgo de eventos cardiovasculares en esta población de pacientes. Los resultados en conjunto avalan las recomendaciones de la ADA en relación con el uso de estatinas como terapia de primera línea en pacientes con diabetes y dislipidemia.31 El objetivo del estudio Use of Rosuvastatin versus Atorvastatin in Type 2 Diabetes Mellitus (URANUS )32 fue comparar el uso de la rosuvastatina frente a la atorvastatina en pacientes con DM2 para reducir el c–LDL. Después de seis semanas de dieta y ejercicio los pacientes w 18 años con colesterol LDL w 3.3 mmol/dL se asignaron al azar a un tratamiento doble ciego con rosuvastatina en


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dosis de 10 mg (n = 232) o atorvastatina en dosis de 10 mg (n = 233) durante cuatro semanas. Las dosis se ajustaron hasta un máximo de 40 mg de rosuvastatina u 80 mg de atorvastatina durante 12 semanas. La rosuvastatina redujo los niveles de LDL mucho más que la atorvastatina en la dosis fija y los periodos de titulación (p < 0.0001). Más pacientes alcanzaron la meta de LDL con rosuvastatina, en comparación con el empleo de atorvastatina durante cuatro semanas (81 vs. 65%, p < 0.001). A las 16 semanas se observó que más pacientes alcanzaron la meta de LDL con rosuvastatina, en comparación con el empleo de atorvastatina (94 vs. 88%, p < 0.05), y que más pacientes que recibieron rosuvastatina mantuvieron la dosis sin necesidad de reajuste por baja reducción. A las cuatro semanas 65% de los pacientes con rosuvastatina habían alcanzado el objetivo de LDL (< 2.5 mmol/L), en comparación con 33% de los pacientes de atorvastatina (p < 0.0001). Ambos tratamientos fueron bien tolerados sin problemas de seguridad o tolerancia. Con la dosis de inicio y tras el ajuste de la dosis, la rosuvastatina fue significativamente más eficaz que la atorvastatina en la reducción de LDL en pacientes con DM2.32 En A Study To Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound–Derived Coronary Atheroma Burden (ASTEROID)33 se incluyeron 507 pacientes con placas de ateroma que estenosaban más de 20% de la luz vascular, pero menos de 50%, a quienes se les hizo un ultrasonido intravascular coronario de control y se les administraron 40 mg de rosuvastatina al día durante dos años. A 349 de ellos se les hizo un segundo ultrasonido intravascular coronario a los 24 meses. El LDL descendió de 130 mg/dL a 60 mg/dL y el colesterol HDL se elevó de 43 mg/dL a 49 mg/dL. La terapia con rosuvastatina redujo el volumen porcentual y total del ateroma. El fármaco fue mal tolerado en sólo 63 pacientes, en quienes se suspendió el tratamiento.33

CONCLUSIONES El uso de estatinas constituye uno de los pilares del tratamiento de las enfermedades cardiovasculares que tienen como factor etiológico una lesión aterosclerótica. Las estatinas actúan a través de diferentes mecanismos, lo cual les confiere variadas acciones farmacológicas, como disminución del colesterol LDL y leve aumento del colesterol HDL, así como efectos pleiotrópicos o independientes de colesterol. Asimismo, inhiben la proliferación de las células del músculo liso y la migración inducida por factores de crecimiento, lo cual influye en la estabilidad de la placa y en la aterotrombosis; y mejoran la disfunción endotelial, por aumento de la producción y disponibilidad de óxido nítrico en la célula endotelial,


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interfiriendo así en el proceso patológico de la aterosclerosis. Varios de los efectos pleiotrópicos de las estatinas son mediados por su capacidad para bloquear la síntesis de importantes intermediarios isoprenoides, que sirven como anclas lipídicas para varias moléculas de señalización intracelular, como son la vía de las GTPasas y las proteínas Rho, aumentando la producción y disponibilidad del óxido nítrico. Es por todo lo anterior que las estatinas son de utilidad no sólo para reducir los niveles sanguíneos de colesterol, sino también para prevenir las complicaciones de la aterosclerosis y la angina, los infartos cardiacos, la claudicación intermitente y la muerte. Tanto en la prevención primaria como en los pacientes con alto riesgo cardiovascular parece que las estatinas reducen los eventos cardiovasculares sin importar (hasta el momento) los niveles basales o los cambios en los niveles de LDL logrados. Las estatinas se podrían indicar de manera preventiva en todos los pacientes diabéticos, a excepción de los que cumplan con los criterios de exclusión previamente mencionados. En la prevención secundaria la administración de estatinas se debe basar no sólo en los niveles de LDL que tenga el paciente, sino en sus factores de riesgo y antecedentes de enfermedad cardiovascular. Por el momento parece lógico el uso de las dosis fijas de estatinas mencionadas en los estudios previos (10 mg de atorvastatina, 40 mg de simvastatina) como guía para su uso en los pacientes diabéticos, en espera de nuevos estudios que brinden más opciones.

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22 Manejo de la hiperlipidemia en el anciano Saúl Huerta Ramírez

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INTRODUCCIÓN Los National Cholesterol Education Programs – Second Adult Treatment Panel (NCEP–ATP II) hacen énfasis en el tratamiento hipolipemiante para pacientes geriátricos con alto riesgo, incluyendo los que tienen niveles de colesterol superiores a 240 mg/dL y LDL mayor de 160 mg/dL. Esto se debe a que los adultos mayores tienen un alto riesgo de enfermedad arterial coronaria (EAC) y enfermedad aterosclerótica. El beneficio de lograr un descenso en el colesterol total y LDL para reducir el riesgo cardiovascular ha sido probado plenamente en la población adulta; sin embargo, en los adultos mayores la relación entre niveles de colesterol y enfermedad cardiovascular ha sido difícil de demostrar. Aunque la mayoría de los ensayos clínicos no están dirigidos específicamente a personas ancianas, la evidencia que sustenta su uso en este grupo etario va en aumento. Para la prevención primaria, la terapia de primera línea consiste en dieta, actividad física y control de peso, pero en los pacientes de alto riesgo se debe considerar el tratamiento farmacológico. Al igual que en el adulto joven, las estatinas son el fármaco de primera línea para tratar a la mayoría de los adultos mayores con colesterol total y colesterol LDL elevados.

PREVALENCIA La EAC es una de las principales causas de mortalidad en individuos ancianos; de hecho, 80% de las muertes originadas por EAC ocurren en individuos mayores 275


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de 65 años de edad.1 La elevación de los lípidos séricos es un factor de riesgo importante para EAC, que está presente en 25% de los hombres y 40% de las mujeres mayores de 65 años. Aunque los ensayos clínicos con tratamientos para disminuir el colesterol han mostrado beneficios para los pacientes con EAC y sin ella, estos estudios generalmente excluyen a los pacientes ancianos. El riesgo absoluto de EAC se incrementa drásticamente con la edad, tanto en hombres como en mujeres, por lo que se esperaría que el número de personas que se pueden beneficiar del tratamiento hipolipemiante fuera potencialmente mayor entre las personas ancianas.2

CAMBIOS EN EL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS ASOCIADOS CON LA EDAD El metabolismo de las lipoproteínas se altera por diversos cambios hepáticos y hormonales asociados con el envejecimiento. Los niveles de colesterol se incrementan en el hombre después de la pubertad hasta los 50 años de edad, seguido de una meseta hasta los 70 años para después descender ligeramente. En las mujeres la concentración total de colesterol es ligeramente más alta que en los hombres antes de los 25 años de edad, de los 25 a los 55 años los niveles aumentan, aunque más lentamente que en el hombre, y a los 60 años los niveles de colesterol son similares en ambos sexos, pero son más altos en las mujeres a partir de los 60 años.3 Los cambios en el colesterol sérico total con la edad son el resultado principalmente de un incremento en los niveles de colesterol LDL. Los niveles de colesterol HDL no varían mucho con la edad y son aproximadamente 10 mg/dL más altos en las mujeres que en los hombres a lo largo de la vida. Los mecanismos responsables de la elevación progresiva en el colesterol LDL relacionada con la edad no se han explicado por completo; sin embargo, los datos indican un decremento primario en la tasa catabólica fraccionada de LDL. Esta reducción en el catabolismo de colesterol LDL pudiera ser resultado de una actividad disminuida de los receptores hepáticos de colesterol LDL.4

HIPERLIPIDEMIA EN ADULTOS MAYORES Y SU ASOCIACIÓN CON ENFERMEDAD ARTERIAL CORONARIA Esta asociación en hombres y mujeres mayores ha sido demostrada en diversos estudios epidemiológicos. En el estudio de Framingham los pacientes mayores de 65 años de edad con infarto del miocardio previo los niveles de colesterol total se relacionaron con muerte por EAC y con mortalidad por causa general. Los


Manejo de la hiperlipidemia en el anciano

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riesgos relativos para desarrollar EAC sintomática fueron de 1.5 en los hombres y de 2.3 en las mujeres cuando el colesterol total fue mayor de 200 mg/dL. Otro estudio en ancianos con edad promedio de 81 años demostró que cada incremento de 10 mg/dL en el colesterol LDL se asoció con 1.28 veces mayor probabilidad de tener EAC.5 Los niveles bajos de colesterol HDL también son un factor de riesgo independiente para EAC en los adultos mayores. Un estudio prospectivo reportó que una concentración de colesterol total superior a los 240 mg/dL se correlaciona significativamente con la mortalidad por EAC en mujeres (RR 1.8), pero no en hombres (RR 1.1) tras un seguimiento de cuatro años. El riesgo relativo (RR) para mortalidad coronaria en ancianos con HDL colesterol menor de 35 mg/dL fue de 4.9 en los hombres y de 2.0 en las mujeres. La hipertrigliceridemia también mostró ser un factor de riesgo independiente para nuevos eventos coronarios en sujetos ancianos.6

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MANEJO DE LA HIPERLIPIDEMIA EN LOS ADULTOS MAYORES Los individuos ancianos difieren marcadamente en su edad real y su edad funcional; por un lado se encuentra el extremo de las personas de 80 años de edad, quienes aún son vigorosas, independientes y fisiológicamente robustas, y por el otro se encuentran los pacientes que están entrando a los 65 años y padecen enfermedades multisistémicas y una reserva funcional muy limitada. El juicio clínico debiera normar la decisión de tratamiento en los pacientes de esta edad. El tratamiento de la hiperlipidemia incluye modificaciones en el estilo de vida y farmacoterapia cuando esté indicada. Los cambios en el estilo de vida de estos individuos deberán incluir una dieta saludable, ejercicio regular y mantenimiento de un peso corporal adecuado.7

Terapia dietética Ningún dato muestra que la dieta por sí sola reduzca el riesgo cardiovascular en las personas mayores; sin embargo, la modificación dietética se considera un componente integral de las estrategias para reducir el riesgo cardiovascular. La ingesta de colesterol recomendada debe ser menor de 200 mg/día; menos de 30% de la ingesta calórica total debe provenir de ácidos grasos. Los ácidos grasos saturados deben constituir menos de 7% del total de calorías, los ácidos grasos poliinsaturados 10% y los ácidos grasos monoinsaturados entre 10 y 20%.8


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La ingesta proteica debe corresponder a entre 10 y 20% del total de calorías. La dieta debe ser balanceada y rica en frutas, verduras y granos enteros.8

Ejercicio y rehabilitación A diferencia de las personas jóvenes, los adultos mayores con EAC generalmente tienen reducida la capacidad para hacer ejercicio y actividad física en general, aun así, los programas de entrenamiento mejoran significativamente la capacidad funcional y la forma general de estos pacientes; estos programas, incluyendo la rehabilitación cardiaca, mejoran los niveles de lípidos y reducen la prevalencia del síndrome metabólico.9 En general, el ejercicio produce reducciones modestas pero estadísticamente significativas de colesterol total (5%), triglicéridos (15%) y colesterol LDL (3%), además de que incrementa el colesterol HDL (6%). Estos cambios son aditivos a los obtenidos con las terapia farmacológica. El ejercicio también se ha asociado con disminución de hospitalizaciones subsecuentes, morbilidad y mortalidad cardiovasculares, y obesidad, así como mejoría en la capacidad de ejercicio (35%) y en las características del comportamiento del anciano (depresión, ansiedad, somatización, hostilidad y mejoría en la calidad de vida).9

Fibra soluble Hay pruebas epidemiológicas que indican una asociación inversa entre la ingesta de fibra en la dieta y la incidencia de enfermedad cardiovascular. La fibra puede dividirse en dos categorías: fibra insoluble, encontrada en alimentos como las frutas, la cual tiene efectos laxantes pero poco efecto en el descenso de lípidos; y fibra soluble (pectina, goma y mucílago), que se encuentra en legumbres, frijoles, ejotes, granos y ciertas frutas, que además de su efecto laxante tiene una actividad sustancial en el descenso de lípidos. En los estudios clínicos las fibras solubles han mostrado que disminuyen el colesterol total entre 10 y 15%. El incremento de este tipo de fibras puede ser un tratamiento suficiente para los ancianos con incrementos leves de colesterol LDL.10

Medicamentos hipolipemiantes Aunque los fármacos hipolipemiantes han mostrado su utilidad en la población general, se usan de manera limitada en los sujetos mayores. Un estudio prospectivo encontró que de 500 pacientes (edad promedio de 81 años) que tuvieron infarto del miocardio previo, 67% presentaron colesterol LDL mayor de 125 mg/dL,


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pero sólo 5% de ellos fueron tratados con un fármaco. Una cohorte retrospectiva mostró que la prescripción de estatinas disminuyó de manera inversa mientras se incrementaba la edad.11 Estatinas

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Las estatinas suprimen la síntesis de colesterol al inhibir de manera competitiva la HMG–CoA reductasa, la enzima que cataliza la conversión de HMG–CoA a mevalonato, un precursor de esteroles, incluido el colesterol. Esta acción induce una regulación al alza de receptores LDL en el hígado, resultando en un incremento en la eliminación de LDL del plasma. Mediante esta reducción de LDL las estatinas detienen la progresión y promueven la regresión de aterosclerosis y también estabilizan la placa aterosclerótica. Las estatinas también reducen la disfunción endotelial, disminuyen la agregación plaquetaria y ayudan a mantener un balance favorable entre la actividad protrombótica y fibrinolítica. Independientemente de la edad, las estatinas son el tratamiento de primera línea para la hiperlipidemia.12 Este grupo de fármacos constituyen una terapia costo–efectiva para prevenir la EAC en ancianos.12 Estudios en prevención primaria El Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER) se diseñó para determinar si 40 mg de pravastatina al día reducen los eventos cerebrales y coronarios en pacientes que tienen enfermedad vascular preexistente o factores de riesgo para padecerla. Los resultados mostraron que la pravastatina disminuye el colesterol LDL 34%, el colesterol total 23% y los triglicéridos 13%, con incremento de colesterol HDL de 5% a los tres meses de seguimiento; el fármaco fue bien tolerado y alcanzó una disminución de 15% en el riesgo relativo de enfermedad cardiovascular a tres años de seguimiento. La mortalidad coronaria se redujo 24%. Esto mostró que los beneficios de la terapia con estatinas observados en adultos de edad media se extienden también a los pacientes ancianos.13 El Incremental Decrease through Aggressive Lipid lowering (IDEAL) es un estudio realizado en personas menores de 80 años con historia de infarto del miocardio para evaluar la efectividad de 80 mg de atorvastatina contra el tratamiento hipolipemiante convencional (simvastatina de 20 a 40 mg) para disminuir el riesgo cardiovascular. En vista del aumento de la falta de adherencia al tratamiento hipolipemiante, en un subanálisis del estudio IDEAL se comparó la efectividad del fármaco en dos grupos: < 65 años de edad y de 65 a 80 años de edad. Los puntos finales a evaluar fueron el tiempo en que se presentó alguno de los siguientes factores: infarto del miocardio (letal y no letal), insuficiencia cardiaca congestiva y enfermedad arterial periférica. No hubo diferencia significativa en cuanto al tipo de tratamiento recibido en ambos grupos de edad, pero sí se demostró una ma-


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yor reducción de la frecuencia de enfermedad cardiovascular en los pacientes menores de 65 años, en comparación con el grupo de más de 65 años; aparentemente los resultados fueron sesgados por la falta de adherencia al tratamiento en este último grupo. El estudio concluyó que el beneficio de tratar a los pacientes ancianos con hipolipemiantes es cuestionable.14 El ensayo Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER), un estudio aleatorizado que incluyó sujetos de 26 países, contó con más de 5 000 sujetos mayores de 70 años de edad asignados a recibir rosuvastatina o placebo, con el fin de observar como punto final la ocurrencia del primer evento cardiovascular (infarto del miocardio, EVC, angina inestable y muerte de origen cardiovascular). Se observó un riesgo relativo de eventos cardiovasculares significativamente menor en los pacientes que recibieron rosuvastatina que en los controles (RR 0.61, p < 0.001); no se encontró diferencia en la presencia de efectos adversos.5 El Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study contó con 6 605 hombres y mujeres sin historia de enfermedad cardiovascular, de los cuales 22% tenían entre 65 y 73 años de edad (media de colesterol total de 221 mg/dL, media de colesterol LDL de 150 mg/dL y media de HDL colesterol de 36 mg/dL en hombres y de 40 mg/dL en mujeres); todos fueron aleatorizados para recibir lovastatina en dosis de 20 a 40 mg/día o placebo. La lovastatina disminuyó significativamente el nivel de colesterol total en 18%, el LDL colesterol 25% y los triglicéridos 15%, con un incremento de colesterol HDL de 6%. En comparación con el placebo, la lovastatina redujo significativamente el riesgo cardiovascular (37%), definido como infarto del miocardio fatal y no fatal, angina inestable o muerte cardiaca súbita en pacientes mayores de 65 años de edad. Estudios de prevención secundaria El Scandinavian Simvastatin Survival Study, que incluyó más de 1 000 pacientes de 65 a 70 años de edad con angina o infarto previo del miocardio e hipercolesterolemia (niveles de colesterol entre 212 y 309 mg/dL) demostró que el tratamiento con simvastatina redujo la mortalidad general 34%, la mortalidad cardiovascular 43%, los eventos coronarios 34% y los procedimientos de revascularización 41%.16 El Cholesterol and Recurrent Events Trial incluyó 4 000 sujetos, de los cuales 51% tenían entre 60 y 75 años de edad, todos con infarto previo del miocardio y niveles de colesterol mayores de 240 mg/dL, así como colesterol LDL mayor de 115 mg/dL. El estudio comparó dosis de 40 mg de pravastatina contra placebo en un seguimiento de cinco años. Asimismo, en este grupo etario se redujo 45% la mortalidad cardiovascular, 32% los eventos coronarios y 40% el EVC; no hubo reducción significativa en los eventos de angina inestable y falla cardiaca. En el


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subgrupo de mujeres posmenopáusicas hubo una mayor reducción de eventos cardiovasculares.17 De manera similar a estos estudios, la atorvastatina ha disminuido los eventos cardiovasculares en pacientes diabéticos mayores de 65 años de edad.18 En general, los beneficios de la pravastatina en pacientes mayores son similares o incluso mejores a los logrados en pacientes jóvenes. Por cada 1 000 pacientes ancianos en tratamiento de seis años con pravastatina se previenen 43 muertes, 33 infartos, 32 hospitalizaciones por angina, 34 procedimientos de revascularización y 13 EVCs.19 El estudio Post Coronary Artery Bypass Graft incluyó pacientes sometidos a cirugía de revascularización que presentaron colesterol LDL mayor de 130 mg/ dL para analizar el efecto del tratamiento con lovastatina y colestiramina en el diámetro de la luz coronaria hasta cuatro años después; de los pacientes que lograron cifras de colesterol LDL entre 93 y 97 mg/dL, 27% disminuyeron el diámetro luminal más de 0.6 mm, mientras que de los pacientes con colesterol LDL entre 132 y 136 mg/dL, 39% disminuyeron la luz más de 6 mm.20 De igual forma, un estudio controlado con simvastatina mostró una menor disminución en el promedio del diámetro de las arterias coronarias.21 Efectos adversos de las estatinas Los efectos adversos comunes incluyen cefalea, dolor epigástrico y mialgias; puede haber incremento de transaminasas. No se ha determinado aún si este aumento constituye verdaderamente hepatotoxicidad. La disfunción hepática grave es rara y no se ha relacionado claramente con las estatinas. Sin embargo, si la elevación de las transaminasas persiste, será necesario descontinuar por un tiempo el fármaco hasta que éstas vuelvan a la normalidad. Se recomiendan pruebas de función hepática a los tres meses del inicio con estatinas y después de cualquier incremento en la dosis. Se deben usar con precaución en personas con historia de enfermedad hepática o abuso de consumo de alcohol.22 La miopatía, la cual se define como un conjunto de síntomas musculares (debilidad, dolor y inflamación) junto con elevación de CK 10 veces sobre el límite normal, ocurre en menos de 0.2% de los pacientes con uso de estatinas; se han llegado a reportar casos raros de rabdomiólisis, mioglobinuria, necrosis tubular aguda y muerte. Algunos estudios demostraron que en la miopatía inducida por estatinas la coenzima Q10 y la vitamina D disminuyen el dolor y mejoran las actividades diarias.22 Ezetimibe Este fármaco reduce 50% la absorción intestinal de colesterol, con una reducción del colesterol LDL sérico de 15 a 20% como monoterapia y de 20 a 25% agregando estatinas. El ezetimibe también reduce los niveles de proteína C reactiva, que


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constituye un factor de riesgo inflamatorio para enfermedad cardiovascular. La combinación con estatinas carece de interacciones significativas; sin embargo, el efecto de este fármaco en la progresión de la ateroesclerosis y en los resultados clínicos aún se desconoce.23 Niacina Este fármaco es el agente menos utilizado para tratar pacientes con hiperlipidemia. La niacina mejora significativamente el perfil lipídico con una reducción de 15% de LDL, 25% de triglicéridos y un incremento de HDL de 30%; aunque los efectos adversos son frecuentes, no ponen en riesgo la vida. El exantema cutáneo ocurre hasta en 50%, pero su efecto se puede minimizar con la premedicación de dosis bajas de AspirinaR o con un incremento gradual de la dosis. Cuando la niacina se combina con estatinas incrementa levemente el riesgo de miopatía, la cual es una interacción menor cuando se usan rosuvastatina y pravastatina, por ser más hidrofílicas.24 Fibratos Son los fármacos preferidos para tratar la hipertrigliceridemia severa, dado que producen un descenso de hasta 50% de este tipo de lípidos con un incremento concomitante de colesterol HDL superior a 10%; sin embargo, la terapia con fibratos no ha demostrado una reducción de la mortalidad en prevención primaria ni en la prevención secundaria.23 El gemfibrozil ha mostrado utilidad en los pacientes con enfermedad cardiovascular, con un costo menor que el fenofibrato, pero con la inconveniencia de que tiene mayor interacción con las estatinas, incrementando los efectos adversos, los cuales disminuyen si se utiliza fenofibrato.25 Secuestradores de ácidos biliares Incluyen colestiramina y colestipol. Estos fármacos actúan al fijar los ácidos biliares en el intestino para interrumpir la circulación enterohepática de ácidos biliares e incrementar la conversión de colesterol a ácido biliar en el hígado. En el estudio Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention, con un seguimiento de 7.4 años, la colestiramina redujo 19% la mortalidad cardiovascular, con un descenso de colesterol LDL de 8.5%, en comparación con el placebo.26

CONSIDERACIONES SOBRE SEGURIDAD DEL TRATAMIENTO EN ANCIANOS Los sistemas de esterasas y CYP–450 responsables del metabolismo farmacológico pueden disminuir su función con la edad. La función renal también se reduce


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linealmente con la edad y con ello la excreción de fármacos y sus metabolitos. Por otra parte, con los años se incrementan las comorbilidades que generalmente requieren tratamiento farmacológico y con ello aumenta el riesgo de polifarmacia e interacciones farmacológicas. Todo lo anterior indica que el riesgo de tratar la hiperlipidemia podría ser mayor que los beneficios en los ancianos. Por ejemplo, los macrólidos incrementan los niveles séricos de estatinas y con ello el riesgo de toxicidad muscular. Este grupo etario es altamente susceptible a efectos adversos, como el estreñimiento ocasionado por secuestradores de ácidos biliares. La hiperglucemia y la gota son efectos adversos esperados con el uso de niacina.25 El riesgo de miopatía en ancianos incrementa con el uso de estatina y gemfibrozil, sobre todo en los pacientes con insuficiencia renal. Este tipo de riesgos se minimizan al usar las dosis más bajas efectivas para lograr las metas, prescribiendo fibrato por la mañana y estatinas por la noche, así como evitando la prescripción de estatinas en pacientes con funciones renal o hepática alteradas.27 Además de estas características biológicas, hay otras consideraciones sociales que son importantes para valorar los posibles inconvenientes del tratamiento hipolipemiante en el anciano, como son el hecho de que un gran porcentaje de los ancianos llegan a ese ciclo de la vida en condiciones de pobreza y aislamiento social, con una disminución de las capacidades cognitivas y de los conceptos de salud–enfermedad propios de cada individuo.

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23 Alcohol y dislipidemia Juan Antonio Suárez Cuenca

El alcohol es un factor modificador del perfil de lípidos que tiene consecuencias inmediatas en el síndrome metabólico (SM) y el riesgo cardiovascular. Los diversos, y ocasionalmente opuestos, efectos del consumo de alcohol son motivo de controversia. En este capítulo se describen los mecanismos responsables de dicha variación en el perfil lipídico asociados con el consumo de alcohol y sus posibles implicaciones en el riesgo cardiovascular.

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MODIFICACIÓN DEL PERFIL DE LÍPIDOS DURANTE EL CONSUMO DE ALCOHOL El mecanismo a través del cual el consumo de alcohol afecta el metabolismo de los lípidos aún no es totalmente claro, pero parece ser multifactorial. Sin embargo, se trata de un mecanismo bastante sensible, puesto que incluso una copa de alcohol puede incrementar los niveles de triglicéridos en personas que sean susceptibles. Algunos factores que determinan este efecto son los niveles de adiposidad, la cantidad de alcohol ingerida, el genotipo enzimático encargado de la oxidación del alcohol y la actividad de proteínas que transfieren ésteres de colesterol entre diferentes lipoproteínas.1 Entre los candidatos más estudiados figura la enzima deshidrogenasa alcohólica (ADH1C o ADH3), que oxida el alcohol para formar acetaldehído, un metabolito responsable de varios efectos nocivos del alcohol. Los individuos que expre285


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san la variante polimórfica ADH1C*2 presentan un metabolismo más lento del alcohol y niveles más elevados de lipoproteínas de alta densidad (c–HDL), que se asocian con un menor riesgo cardiovascular.2 Por otro lado, la ingesta leve o moderada de alcohol (2 a 14 g/día) reduce la actividad de transferencia de ésteres de colesterol desde las c–HDL hasta las lipoproteínas ricas en triglicéridos, lo cual incrementa los niveles de c–HDL y se acompaña de un efecto cardioprotector.1 Mientras que el abuso de alcohol en presencia de ciertos genotipos enzimáticos, como la paroxonasa 1–QQ y la CETP– GG —que transfiere ésteres de colesterol—, aunado a la susceptibilidad genética de los individuos de raza negra, disminuye los niveles de c–HDL y eleva el riesgo de presentar eventos coronarios.3

EFECTO DEL CONSUMO DE ALCOHOL EN EL SÍNDROME METABÓLICO En México el SM muestra una prevalencia estimada entre 13.6 y 26.6%, de acuerdo con la definición de la Organización Mundial de la Salud y de la NCEP– ATPIII.4 Su presencia incrementa el riesgo de coronariopatías y reduce la expectativa de vida, en especial en las poblaciones hispana y afroamericana. El manejo de la hipertrigliceridemia en el SM es básico, ya que los triglicéridos y las c–HDL mantienen una relación inversa y el tratamiento de la primera precede a la normalización de la segunda.1 Debido a que el alcohol puede modificar el perfil de lípidos y otros elementos que conforman el SM, es razonable que el abuso de alcohol afecte el diagnóstico de SM. Un estudio realizado en Japón mostró una prevalencia diagnóstica mayor entre los individuos con un consumo elevado de alcohol (> 20 g/día) que entre los que tienen un consumo regular menor (22 vs. 14%, p < 0.001). Esto se asoció con la modificación de los lípidos, la glucemia y las cifras tensionales. Sin embargo, el estudio no deja claro si el consumo excesivo de alcohol es solamente un factor agravante del SM o bien un promotor de los elementos diagnósticos del SM, al actuar mediante mecanismos distintos a la acumulación de grasa visceral.5 De acuerdo con otro estudio realizado en la población mediterránea el consumo moderado de alcohol (20 a 45 g/día) se asoció con la elevación de c–HDL y una menor tendencia a presentar SM, diabetes mellitus, coronariopatías y riesgo cardiovascular en general, exceptuando el evento vascular cerebral (EVC), mientras que el abuso de alcohol se relacionó con una mayor prevalencia de todas estas condiciones, incluido el EVC. También se encontró que, en orden de beneficio “metabólico” (elevación de c–HDL), el vino ocupó el primer lugar, seguido de la cerveza y las bebidas preparadas con alcohol, que se relacionan con la elevación concomitante de triglicéridos.6,7


Alcohol y dislipidemia

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Estos estudios apoyarían la idea clásica de que “el alcohol es bueno, pero con medida”, y todavía mejor si se trata de un buen vino; sin embargo, esto no quiere decir que los individuos abstemios deban comenzar ahora a consumir alcohol para disminuir su riesgo cardiovascular.

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ALCOHOL Y RIESGO CARDIOVASCULAR Varios estudios han mostrado que el consumo leve a moderado de alcohol se asocia con una menor mortalidad y reduce el riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2. Sin embargo, el abuso de alcohol produce un efecto de toxicidad para el corazón y para la salud en general.8 El mayor riesgo de coronariopatía durante el abuso del alcohol siempre se ha atribuido a su efecto sobre los lípidos. Esto se evidencia en poblaciones de riesgo, en las que el consumo intenso de alcohol tiene un impacto en los niveles de c–HDL y, en consecuencia, en los eventos coronarios al interactuar con enzimas encargadas del metabolismo lipídico en grupos raciales susceptibles; dichas enzimas incluyen la paroxonasa 1 y la CETP, y en menor medida la lipoproteína lipasa y la lipasa hepática.3 Sin embargo, el efecto del alcohol no es selectivo para algún tipo de lipoproteína. Un estudio de seguimiento a 10 años mostró que el incremento progresivo del consumo de vino se relacionó con un aumento en los niveles de c–HDL, inclusive durante el abuso de alcohol (> 35 bebidas por semana). No obstante, el posible efecto cardioprotector en esta última condición disminuyó debido al aumento concomitante de los triglicéridos y la presión arterial.7 Por último, es aventurado interpretar cualquier efecto del alcohol sobre los lípidos o el riesgo cardiovascular, debido a la amplia variabilidad entre los estudios, iniciando por la definición de consumo leve a moderado y consumo intenso o abuso de alcohol. En un estudio se encontró un mayor riesgo cardiovascular asociado con un consumo de 20 g/día de alcohol; sin embargo, el riesgo podía variar en la misma población en función de la forma en que se evaluaran la frecuencia de consumo, el tipo de bebida y el sexo del individuo.9

CONCLUSIONES El alcohol es capaz de modificar significativamente el perfil de lípidos. Aunque los mecanismos todavía no están bien claros, se sabe que las enzimas encargadas del metabolismo del alcohol y la transferencia de ésteres de colesterol


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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 23)

entre lipoproteínas desempeñan un papel clave para modificar los niveles de colesterol de alta densidad y los triglicéridos. El efecto del alcohol sobre los lípidos y sobre otros elementos que componen el síndrome metabólico tienen un impacto en el diagnóstico de este último y, por supuesto, en el riesgo cardiovascular. Es cierto que el alcohol presenta un efecto dual sobre el riesgo cardiovascular; sin embargo, aún se carece de una definición clara de este efecto, debido a que varía en función de la genética poblacional, el sexo, la cantidad y la calidad del alcohol consumido y otras condiciones comórbidas, junto a la conclusión limitada que se puede obtener de los estudios, dada su poca homogeneidad metodológica.

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Secciรณn IV Obesidad

Secciรณn IV. Obesidad


24 Importancia de la obesidad en el síndrome metabólico

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María Guadalupe Castro Martínez, Diana Banderas, Sergio A. Godínez Gutiérrez

En general, aún no estamos acostumbrados a entender que la obesidad es una enfermedad, pero la realidad es que ha pasado de ser un problema “estético” a ser una de las enfermedades más frecuentes y problemáticas. El importante incremento de la prevalencia mundial de la obesidad en los últimos decenios ha convertido a esta enfermedad en un grave problema de salud pública con importantes repercusiones socioeconómicas.1–3 Es considerada por algunos autores como la epidemia del siglo XXI, a lo cual se le agrega el hecho bien demostrado de que se asocia etiopatogénicamente con otras enfermedades crónico–degenerativas, como las cardiovasculares, las dislipidemias, la diabetes mellitus, la hipertensión arterial, el síndrome metabólico y el cáncer, que en conjunto representan las principales causas de mortalidad de la población general. Automáticamente, la obesidad debe ser considerada como una de las causas más importantes de muerte de miles de personas en el mundo.4–6 La obesidad surgió en los últimos años propiciada por las modificaciones en el estilo de vida, impulsadas por los cambios culturales, la industrialización de la alimentación y la mecanización. La obesidad, definida como una enfermedad consistente en el aumento de la proporción normal del tejido adiposo del cuerpo humano, es una condición compleja, de etiología multifactorial e incurable. Sus repercusiones sistémicas son tan amplias, que influyen en forma determinante en las funciones de todo el organismo, provocando cambios en la vida de los sujetos que la padecen, que incluyen las esferas física y psicológica, así como los ámbitos familiar y social.

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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 24)

ANTECEDENTES HISTÓRICOS Cuando se analizan las cifras de prevalencia de obesidad en diferentes partes del mundo en función del tiempo, se puede apreciar con facilidad que el fenómeno ha crecido de manera uniforme en todo el mundo. Algunas cifras aisladas lo han demostrado, por ejemplo, en Inglaterra se reportaron en 1980 cifras de prevalencia de 6% en varones y de 8% en mujeres de edades comprendidas entre los 16 y los 64 años; 15 años después las cifras se habían elevado a 15 y 16.5% en varones y mujeres, respectivamente. En 1960, en EUA, en las personas con edades entre los 20 y los 74 años la prevalencia era de 10% en los varones y de 15% en las mujeres, pero en 1991 las cifras habían aumentado a 19.7% en los varones y 24.7% en las mujeres.7 Igual que ocurre en el resto del mundo, en México el sobrepeso y la obesidad se han convertido en una seria amenaza a la salud pública, como lo demuestran los reportes de muchos investigadores nacionales, que han estudiado su prevalencia en diferentes partes del país. Sin embargo, las cifras al respecto varían, debido a que los estudios fueron realizados con metodologías distintas y no necesariamente comparables.8–12 De acuerdo con los resultados de la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (ENSANUT 2006), el sobrepeso y la obesidad son problemas que afectan a cerca de 70% de la población (71.9% de las mujeres y 66.7% de los hombres) de ambos sexos entre 30 y 60 años de edad. Sin embargo, en las mujeres existe un mayor porcentaje de obesidad —índice de masa corporal w 30— que en los hombres. La prevalencia de obesidad en los adultos mexicanos se ha ido incrementando con el tiempo. Los resultados de la Encuesta Nacional de Enfermedades Crónicas (ENEC 1993)13 mostraron que en 1993 la prevalencia de obesidad en adultos era de 21.5%, mientras que en los datos de la Encuesta Nacional de Salud (ENSA 2000)14 se observó que 24% de los adultos la padecían; actualmente, gracias a las mediciones obtenidas por la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (ENSANUT 2006),15 se encontró que alrededor de 30.4% de la población mayor de 20 años de edad (mujeres: 34.5%, hombres: 24.2%) tiene obesidad. Este incremento porcentual se debe tomar en consideración, sobre todo porque el sobrepeso y la obesidad son factores de riesgo importantes para el desarrollo de síndrome metabólico, enfermedades cardiovasculares, diabetes, hígado graso, etc. La prevalencia de síndrome metabólico encontrada en la ENSANUT, de acuerdo con las definiciones del Programa Nacional del Colesterol de EUA (NCEP–ATPIII), la Asociación Americana del Corazón/Instituto Nacional del Corazón, Pulmón y Sangre (AHA/NHLPI) y la Federación Internacional de Diabetes (IDF) fue de 36.8, 41.6 y 49.8%, respectivamente. Estas diferencias están dadas básicamente por el punto de corte de cintura para establecer la presencia


Importancia de la obesidad en el síndrome metabólico

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Cuadro 24–1. Prevalencia de sobrepeso y obesidad en el síndrome metabólico. ENSANUT 2006 IMC (kg/m2)

NCEP 2001

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18.5 a 25 25 a 30 30

13.7 (10.6 a 17.4) 33.7 (30.7 a 36.8) 66.3 (62.9 a 69.6)

AHA/NHLBI 2005 16.2 (13.1 a 19.9) 39.4 (36.4 a 42.5) 72.6 (69.3 a 75.6)

IDF 2005 19.6 (16.4 a 23.2) 55.0 (51.4 a 58.7) 76.6 (73.6 a 79.4)

de obesidad central. La IDF considera la obesidad central en los hombres u 90 cm y en las mujeres u 80 cm.15 En la misma encuesta se encontró que los rasgos predominantes del síndrome metabólico fueron disminución del colesterol HDL, en primer lugar, seguida por la presencia de obesidad central. En el cuadro 24–1 se puede observar el porcentaje de sobrepeso y obesidad en el síndrome metabólico, y en el cuadro 24–2 se puede apreciar la prevalencia de obesidad central en el síndrome metabólico. Jean Vague mencionó por primera vez la posibilidad de que los riesgos de salud atribuibles a obesidad pudieran estar en relación con los depósitos regionales de grasa corporal, principalmente la localizada en la parte superior del tronco;16 asimismo, estableció adecuadamente las diferencias con el tipo ginecoide y asentó que la distribución superior de grasa podía estar en relación causal con problemas metabólicos y cardiovasculares.17 En la actualidad se sabe que los riesgos de salud relativos de la obesidad están particularmente asociados con los depósitos de grasa visceral.18,19 El estado inflamatorio crónico que caracteriza a la obesidad20,21 participa activamente en el desarrollo de aterosclerosis y resistencia a la insulina, favoreciendo a través de esta última la aparición de enfermedades metabólicas, las cuales constituyen el síndrome metabólico.

Cuadro 24–2. Prevalencia de obesidad central en el síndrome metabólico. ENSANUT 2006 Obesidad central

Hombres (%)

Mujeres (%)

Total (%)

21.9

60.4

42

62.9

83.8

74.2

Circunferencia de cintura (cm) NCEP ATPIII Hombres > 102 Mujeres > 88 IDF Hombres w 90 Mujeres w 80


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REFERENCIAS 1. Lean M: The scale of the problem. En: Clinical handbook of weight management. Londres, Martin Dunitz, 1998:3–16. 2. Ogden CL, Flegal KM, Carroll MD, Johnson CL: Prevalence and trends in overweight among US children and adolescents 1999–2000. JAMA 2002;288:1728–32. 3. Mokdad AH et al.: Obesity trends among US adults. JAMA 2001;286:10. 4. Mokdad AH, Ford ES, Bowman BA: Prevalence of obesity, diabetes, and obesity–related health risk factors, 2001. JAMA 2003;289:76. 5. Seidell JC: Obesity, insulin resistance and diabetes: a worldwide epidemic. Br J Nutr 2000; 83(Suppl 1):S5–S8. 6. WHO: Obesity: preventing and managing the global epidemics. Ginebra, OMS, 1998:161– 238. 7. Seidell JC et al.: Br Med Bull 1997;53:238–52. 8. López AJC, González BJ: Epidemiología de la obesidad en México. Nutr Obes 1999;2(2): 87–90. 9. Lerman GI, Villa AR, Martínez CI et al.: The prevalence of obesity and its determinants in urban and rural aging Mexican populations. Obesity Res 1999;7(4):402–406. 10. Vargas L: Epidemiología de la diabetes mellitus, intolerancia a la glucosa y factores de riesgo aterogénico en Yucatán, México. Rev Biomed 1994;5:151–159. 11. Quibrera R, Hernández H, Aradillas C, González S, Calles EJ: Prevalencia de diabetes, intolerancia a la glucosa y factores de riesgo en función de nivel socioeconómico. Rev Invest Clin 1994;46:25–36. 12. González BJ, Gómez SMR, Cavaría AS: Epidemiología de la obesidad. En: González BJ (ed.): Obesidad. México, McGraw–Hill, 2004:1–9. 13. Secretaría de Salud: Encuesta Nacional de Enfermedades Crónicas. 2ª ed. México, Secretaría de Salud, 1995. 14. Encuesta Nacional de Salud 2000. www.insp.mx/ensa. 15. Rojas R, Aguilar SCA, Jiménez CA, Shamah LT, Rauda J et al.: Metabolic syndrome in Mexican adults. Results from the National Health and Nutrition Survey 2006. Salud Pub Mex 2010;52(Suppl 1):S11–S18. 16. Vague J: La differentiation sexuelle, facteur determinant des formes de l’obesité. Presse Médicale 1947;30:339–340. 17. Vague J: The degree of masculine differentiation of obesities: a factor determining predisposition to diabetes, atherosclerosis, gout and uric calculus disease. 1956. Obes Res 1996; 4:204–212. 18. Godínez GSA, Marmolejo OG, Márquez RE, Siordia JJ, Baeza R: La grasa visceral y su importancia en obesidad. Rev Endocrinol Nutr 2002;10(3):211–127. 19. Godínez GSA: Importancia de la grasa visceral. En: Castro MG, Godínez GSA: Consecuencias clínicas de la obesidad. McGraw–Hill, 2007:123–133. 20. Wellen K, Hotamisligil GS: Obesity–induced inflammatory changes in adipose tissue. J Clin Invest 2003;112:1785–1788. 21. Berg AH, Scherer PE: Adipose tissue, inflammation, and cardiovascular disease. Circ Res 2005;96:939–949.


25 ¿Es la obesidad un proceso inflamatorio crónico? María Guadalupe Castro Martínez, J. Manuel C. Martínez Martínez

La punta del iceberg.

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INTRODUCCIÓN La obesidad se define como una acumulación excesiva o anormal de grasa corporal que representa un riesgo para la salud,1 por lo que constituye una enfermedad crónica, compleja y multifactorial. Es considerada el resultado de un balance calórico positivo, en condiciones de un bajo gasto energético, relacionado con el estilo de vida y el estatus económico y social, que generalmente se asocia con un exceso de calorías y un estado de escasa actividad física.2 En el mundo actual esto equivale a un conjunto de características óptimas para convertirse en el mayor problema de salud pública de nuestros tiempos. Más de 1 000 millones de personas en el mundo sufren sobrepeso y más de 300 millones padecen obesidad (índice de masa corporal = 30).2 En EUA existen 72.5 millones de adultos obesos,3 mientras que en México hay 70 millones de personas con sobrepeso u obesidad, con una incidencia de 20% en niños de 5 a 11 años de edad, de 40% en adolescentes y de 60% en las personas adultas.4 En los adultos obesos se reconoce un incremento en la incidencia de algunas enfermedades inflamatorias, como enfermedad coronaria, hipertensión, EVC, DM2, algunos tipos de cáncer y muerte prematura.5,6 La obesidad en los adultos se asocia con una disminución en la calidad de vida, estigmatización social y discriminación.5,6 Esta pandemia es de tal magnitud e importancia, que en 2000 se creó en la Unión Americana el Healthy People 2010, con la finalidad de reducir 15% la prevalencia de obesidad, la cual 295


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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 25)

fue una meta que en 2007 no se había cumplido.7 En EUA, Europa y Medio Oriente existe una alta frecuencia de obesidad, mientras que en el África Subsahariana y el este de Asia la prevalencia es baja.8 México ocupa el primer lugar mundial de obesidad infantil. La obesidad, per se, se puede definir como un estado inflamatorio, tomando en cuenta la evidencia de que existe en él un aumento del factor de necrosis tumoral alfa (TNF–a), demostrado por Hotamisligil en 1993 en los pacientes obesos,9 además de la gran participación que tiene el propio adipocito en el proceso inmunoinflamatorio,10 bien reconocido en la actualidad como el nuevo órgano endocrino, debido a su actividad metabólica.10 En este capítulo se revisará la evidencia actual sobre la actividad metabólica, endocrina e inmunitaria del adipocito, así como su participación en la homeostasis del proceso energético del cuerpo y su posible desregulación y participación en la perpetuación de la obesidad y sus complicaciones metabólicas e inflamatorias.

TEJIDO ADIPOSO En 1905 von Gierke inició la descripción de otras funciones del tejido adiposo, además de fungir como depósito de grasa, con base en el papel del tejido adiposo en la reserva de glucógeno.11 Existen dos tipos de tejido adiposo: el tejido adiposo blanco, que es predominante en los adultos, y el tejido adiposo pardo (grasa parda), que se encuentra en los neonatos. En conjunto, dichos tejidos contienen adipocitos, preadipocitos, macrófagos, células endoteliales, fibroblastos y leucocitos, lo cual evidencia la gran cantidad de actividad metabólica e inflamatoria del tejido adiposo.12 La grasa se encuentra distribuida en diferentes partes del cuerpo, aunque en mayor proporción en el área abdominal, como en el mesenterio, los intestinos y el área perirrenal. Recientemente Worzniak y col. describieron dos funciones principales del tejido adiposo: 1. En el control del metabolismo, regulando la diferenciación de los adipocitos. 2. En la sensibilización a la insulina.39 En la actualidad queda bien claro que la obesidad es un proceso inflamatorio crónico. La primera asociación entre obesidad e inflamación fue descrita por Hotamisligil y col. en 1993, al relacionar la obesidad con la concentración de TNF–a, como un modelo de inflamación,13 demostrando en la obesidad mórbida una mayor producción de citocinas proinflamatorias. Se demostrado una disminución de las concentraciones de citocinas ante la pérdida de peso exitosa.14


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¿Es la obesidad un proceso inflamatorio crónico?

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La distribución de la grasa corporal se puede dividir en obesidad androide o central, y en obesidad ginecoide. Esta división tiene significancia clínica, ya que la primera de éstas se relaciona directamente con diversas patologías metabólicas e inflamatorias crónicas.40 Existen dos teorías principales, las cuales no se excluyen entre sí, la primera de ellas se basa en la ubicación anatómica de la obesidad central y la capacidad de drenar ácidos grasos y mediadores inflamatorios en la circulación portal y las alteraciones metabólicas que esto produce sobre el hígado. La segunda teoría relaciona la constitución biológica celular y las características de la grasa blanca y su mayor o menor riesgo de desarrollar enfermedades inflamatorias o metabólicas.41 Existe una expresión génica diferente entre la grasa blanca periférica y la visceral, que explica la relación de esta última con diversas complicaciones.41 Son varios los tipos de células que constituyen el tejido graso —los adipocitos maduros, los preadipocitos, los fibroblastos, las células endoteliales, los macrófagos, etc.42 Los adipocitos, los preadipocitos y los macrófagos son particularmente activos y contribuyen a la respuesta inflamatoria, por lo que constituyen un órgano paracrino y endocrino.43 Sobre todo los macrófagos son responsables de los niveles circulantes de moléculas inflamatorias, determinando el “bajo grado” de inflamación crónica existente en la obesidad.44 Existe una relación significativa entra la reducción del peso corporal y la disminución de la cantidad de citocinas proinflamatorias en el tejido graso (IL–6 y TNF–a), por lo que se entiende una relación directamente proporcional del tejido graso con la cantidad de citocinas e inversamente proporcional con la adiponectina y sus receptores (AdipoR1 y AdipoR2).14 Las dos principales citocinas inflamatorias, la interleucina–6 (IL–6) y el TNF–a, se encuentran elevadas en personas con obesidad, resistencia a la insulina y diabetes mellitus.15 La resistencia a la insulina es un factor crítico en la obesidad para la formación de alteraciones hepáticas, como el hígado graso no alcohólico, el cual es causa de una variedad de factores, que incluyen mediadores solubles de células inmunitarias y tejido graso. Así, la fosforilación de sustratos en el receptor de insulina (IRS1) mediante la traducción de señales de C–Jun N–terminalcinasa (JNK1) o la inhibición factor nuclear –kBcinasa–b (IKKb), constituye la clave para la alteración en la cascada de señalización de la insulina.16 Este proceso también es demostrado por el TNF– a, ocasionando mayor fosforilación del IRS1 e incremento de la producción de IL–6, que evita la transcripción génica del receptor IRS1.17 En 2008 Sabio y col. demostraron que la JNK1 es la vía de señalización del adipocito mediante la cual se crea hiperinsulinismo posterior a una ingesta alta de grasas, esteatosis hepática y resistencia a la insulina en el hígado.18 Sin embargo, en 2009 también demostraron que en los ratones en lo que se suprime la vía de señalización JNK1 se presentan intolerancia y resistencia a los carbohidratos.19 Por otra parte, una cinasa antiinflamatoria secretada por el adipocito, la adiponectina y sus dos receptores


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Adipo–1 y Adipo–2 están en estrecha relación con el proceso inflamatorio de la obesidad. Sus concentraciones están disminuidas en el sobrepeso y la obesidad, y se incrementan con la pérdida de los mismos.20

Adipocinas Leptina La leptina es un péptido no glucosilado de 16 kDa, denominado anorexigénico, que modula el peso corporal a nivel hipotalámico, la ingesta de alimentos y las reservas corporales de grasa.21 El nivel de leptina en el cuerpo es proporcional al nivel de insulina e inversamente proporcional al nivel de corticosteroides.22 La inducción de la producción de leptina ocurre a través de citocinas inflamatorias, como el TNF–a, la IL–1 y el factor inhibidor de la leucemia.23 A su vez, la leptina regula el funcionamiento de los islotes pancreáticos, los niveles de hormona del crecimiento, la homeostasis inmunitaria, la hematopoyesis, la angiogénesis, la remodelación de las heridas, la osteogénesis y la función gastrointestinal.24 En el cerebro tiene una variada regulación, que va desde el funcionamiento de la corteza cerebral hasta la regulación de los factores liberadores gonadales, tiroideos y otros.25 La deficiencia de leptina ocasiona un severo estado de obesidad, hipogonadismo, hiperinsulinemia, hiperfagia y alteraciones en la inmunidad celular.26 En los pacientes obesos, aun con niveles altos de leptina, no se genera anorexia, debido a que se origina resistencia a la leptina.27 Adiponectina El gen de la adiponectina se localiza en el brazo largo del cromosoma 3 (3q27), un locus susceptible a daño por diabetes o enfermedades cardiovasculares. La adiponectina también se denomina Acrp–30 o adipoQ; es una proteína de 244 aminoácidos que es sintetizada específicamente y en gran cantidad por el tejido adiposo. En sus receptores se observan siete dominios transmembrana. La adiponectina es una de las proteínas más abundantes del plasma (0.01% del total), pero su concentración disminuye significativamente con la obesidad; una reducción de 21% del índice de masa corporal es seguida de un aumento de 42% de la concentración de adiponectina. La adiponectina promueve la expresión de VCAM–1 e ICAM–1. Se considera una hormona antioxidante, ya que disminuye los radicales de oxígeno. Además, aumenta la producción de óxido nítrico en el endotelio vascular y actúa como un protector vascular, ya que disminuye la agregación plaquetaria y produce vasodilatación.28,29 La adiponectina, per se, transfiere un factor antiesclerótico y antitrombótico, e inhibe la activación de macrófagos y el re-


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clutamiento celular.30 Existen una serie de patologías asociadas con niveles bajos de adiponectina, como EVC, enfermedad coronaria, esteatohepatitis, resistencia a la insulina y algunos tipos de neoplasias.31 Es por ello que la adiponectina puede ser utilizada como un marcador de inflamación, ya que sus niveles bajos implican, entre otras cosas, procesos inflamatorios; además, es útil como marcador de aterosclerosis y se correlaciona con enfermedades vasculares, coronarias y cerebrales.32,33 Existen otros productos derivados de los adipocitos como la apelina, la visfatina, la hepcidina, la omentina, la adipicina y la angiopoietina, y moléculas altamente relacionadas con el metabolismo graso y de la glucosa.

Citocinas inflamatorias y antiinflamatorias

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Citocinas Existen numerosos factores que son secretados por el adipocito, como las interleucinas, los interferones y los factores de crecimiento, que están estrechamente relacionados con los procesos inflamatorios, inmunitarios, apoptósicos y de división celular. La capacidad de respuesta del hepatocito ante la estimulación por parte de estas moléculas es tal que sólo requiere en general utilizar 10% de sus receptores celulares.34 Los principales promotores y perpetuadores del proceso infeccioso son el TNF y las interleucinas 1 y 6; en contraparte, la inhibición del proceso inflamatorio ocurre mediante IL–4, IL–10 y TGF–b.34 Uno de los principales actores en el mantenimiento de la respuesta inflamatoria es el factor de necrosis tumoral, ya que tiene un efecto autopromotor, además de que incrementa la IL–6, la MPC–I, el factor de crecimiento neuronal (NGF), la resistina y la visfatina. Además, tiene un efecto disminuye la concentración de adiponectina y leptina con el efecto en la disfunción endotelial y aterotrombótica (figura 25–1).35 Quimiocinas Las quimiocinas son proteínas de pequeño tamaño, pertenecientes a una familia de las citocinas; son las reguladoras de la quimiotaxis de células inflamatorias; constituyen una parte importante en diversos fenómenos, tales como el desarrollo de órganos linfoides, de artritis reumatoide y de enfermedades cardiovasculares. Además, responde en forma local, lo cual se demuestra en diversas patologías, como las pielonefritis y la secreción de quimiocinas en la grasa perirrenal.36 Las quimiocinas secretadas por el tejido graso son la IL–8, la MCP–1, la proteína inducible por interferón 10 (IP–10) y las quimiocinas CCL5 (o RATES), que atraen linfocitos. Estas quimiocinas participan en el desarrollo de diabetes inducida por obesidad, resistencia a la insulina y aterosclerosis; también existe un


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Proinflamación TNF, IL–1 IL–6

TNF IL–6 TNF

MPC–1 NGF Resistina

IL–4, IL–10, TGF–b

Vifatina Antiinflamación

Figura 25–1. Principales citocinas involucradas en el proceso inflamatorio. TNF: factor de necrosis tumoral; IL: interleucina; NGF: factor de crecimiento neuronal; TGF: factor transformante del crecimiento.

aumento en el MCP–1 que específicamente atrae linfocitos y colabora en el tránsito de monocitos.37 En la grasa epicárdica existe una mayor producción de MCP–1 que en la grasa subcutánea; de hecho, en las personas con polimorfismo para MCP–1 existe un mayor riesgo de enfermedad aterosclerosa coronaria (figuras 25–2 y 25–3).38

REMODELACIÓN GRASA Y REGULACIÓN PARA LA HOMEOSTASIS ENERGÉTICA Adecuar la grasa corporal y la homeostasis energética requiere un gran proceso dinámico, que no conlleve grandes incrementos o reducciones de peso.45 El apetito y el consumo de grandes cantidades de alimento, con su consecuente ganancia de peso, así como la anorexia y la falta de consumo de alimentos que llevan a la reducción del peso corporal son regulados por un neuropéptido hipotalámico, encargado del apetito y la saciedad.45 El gasto energético se controla mediante los sistemas nerviosos central y autónomo, dependiendo de las necesidades fisiológicas de cada individuo. Con una economía que demanda un mayor gasto de energía, se presenta lipólisis de tejido graso y un aumento de ácidos grasos libres; por el contrario, una disminución de las necesidades energéticas conlleva a un incremento en la reserva grasa. La lipólisis es controlada por el sistema nervioso simpático y la lipogénesis por el sistema nervioso parasimpático.46,47 Tanto el tejido adiposo blanco como el pardo responden a estímulos del sistema nervioso


¿Es la obesidad un proceso inflamatorio crónico?

Esbeltos

Obesos

Adipocito Macrófagos

Adiponectina

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Q U I M I O T A X I S

Leptina

Antiaterogénico

Adipocito Macrófagos

Adiponectina

IL–6 TNFa

IL–6 TNFa

Respuesta muscular a la insulina

Sensibilización hepática

Leptina

Proaterogénico

Resistencia a la insulina muscular

Resistencia hepática

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Figura 25–2. Diferentes efectos entre las quimiocinas, entre esbeltos y obesos. Se puede observar a la diestra de la imagen la relación con una menor cantidad de adipocitos y la secreción preferente de adiponectina y sus efectos en los diferentes sistemas, a la izquierda el efecto de la leptina en un proceso de resistencia a la insulina y la acción quimiotáctica de esta en el organismo que ocasiona un proceso inflamatorio autoperpetuado.

simpático, ya que ambos presentan receptores adrenérgicos b3. El tejido de grasa parda responde ante el frío, desencadenando calor mediante fosforilación oxidativa.48 El tejido adiposo blanco también es estimulado por el sistema simpático ante el frío, aumentado la fosforilación oxidativa y los niveles de ácidos grasos al hígado; este proceso está incrementado en los obesos.47

OBESIDAD E INFLAMACIÓN: CAUSAS, MECANISMOS Y CONSECUENCIAS Existe una interacción entre el metabolismo y la regulación de la inmunidad.49 La desnutrición es un estado en el cual se altera la función metabólica y la función


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Adipocitocinas

Antiinflamatorias

Adiponectina

S TNF S Fagocitosis S NF–kb S IFNg S Moléculas de adhesión endotelial

Inflamatorias

Leptina

S IL–6 S TNF S Quimiotaxis S IL–12 S Células NK S Activación de neutrófilos

Resistina

Visfatina

S VCAM1 S IL–12 S IL–6 S IL–1b S NF–kb S TNF

S IL–8 S 8L–6

Figura 25–3. Adipocitocinas, principales citocinas inflamatorias, antiinflamatorias y su acción.

inmunitaria, predisponiendo a procesos infecciosos.50 La obesidad es una condición de alta cantidad de energía, asociada con una sobrealimentación que crea estrés.50 El estrés está bien relacionado con la obesidad visceral.49 El proceso inflamatorio es simultáneamente activado cuando se incrementa el tejido adiposo en sitios metabólicamente activos, como el mismo tejido adiposo, el hígado y las células inmunitarias.51 Este proceso conlleva la secreción de diversas citocinas, sustancias similares a hormonas y otros marcadores inflamatorios, que en conjunto se conocen como adipocinas (adipokines).43 Para contrarrestar el efecto inflamatorio que produce la obesidad se activan los ejes hipotalámico e hipofisario adrenal, así como los componentes centrales y periféricos del sistema nervioso autónomo.52 En condiciones de estrés se crean respuestas fisiológicas. La obesidad crónica ocasiona un estado de estrés continuo que crea respuestas adaptativas; una de ellas es la liberación de mayores cantidades de cortisol, una hormona que ocasiona una mayor proliferación y diferenciación de preadipocitos, ocasionando incremento del tejido adiposo blanco.53 La secreción crónica de citocinas inflamatorias por parte del tejido adiposo blanco conlleva a una activación continua del eje hipotalámico–hipofisario–suprarrenal, que conduce a un círculo vicioso que perpetúa un estado inflamatorio crónico.49 En la actualidad se entiende que el tejido adiposo almacena lípidos y regula la homeostasis metabólica y de los macrófagos tipo M2 que secretan citocinas antiinflamatorias.44 Los macrófa-


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gos M2 contienen arginasa (enzima encargada de inhibir la sintasa de óxido nítrico, o iNOs), IL–10, IL–1Ra y citocinas antiinflamatorias,54 en contraste con los macrófagos tipo M1, que se identifican por el marcador de superficie CD 11+, que secreta iNOs y citocinas proinflamatorias. Los receptores peroxisome proliferator–activated receptor (PPAs), especialmente los PPAR–a y g desempeñan un papel en la regulación de la sensibilidad a la insulina en los casos de obesidad e inflamación.55 La lipocalin–2 aumenta la expresión de PPAR–g, que incrementa los niveles de adiponectina, que a su vez antagoniza el TNF–a. En la obesidad existe una remodelación del tejido adiposo, en la que se observan alteraciones estructurales y funcionales del adipocito, con aumento del número de éstos (hiperplasia) e incremento de su tamaño (hipertrofia), como parte del proceso de remodelación en la obesidad; además, se observan infiltrados difusos de macrófagos en el tejido adiposo, con fibrosis diseminada.56 Para la hipertrofia del adipocito intervienen dos factores: el aumento de la diferenciación de los adipocitos con el incremento de almacenamiento de grasas y el aumento de las sustancias inflamatorias.56 Con esta hipertrofia de adipocitos se inclina el balance hacia la producción de mediadores proinflamatorios.57 Este cambio es el responsable del cambio del pool de macrófagos originalmente tipo M2 a tipo M1 y la subsiguiente mayor actividad inflamatoria. El cambio del pool de macrófagos crea un reclutamiento de monocitos y la perpetuación del estado inflamatorio celular y la fibrosis en el proceso de remodelación del tejido adiposo. Actualmente el grupo de Sengen’es ha demostrado la importancia de la célula endotelial en el proceso inflamatorio del tejido adiposo blanco, así como la importancia de la célula endotelial en la determinación del fenotipo de los macrófagos infiltrantes en el tejido graso.58 Las citocinas liberadas en el proceso son las encargadas de la activación de la célula endotelial, con la subsecuente expresión de moléculas de adhesión celular, fomentando el proceso inflamatorio en el rodamiento, reconocimiento y diapédesis de monocitos/macrófagos y la activación de las mismas mediante angiogénesis y adipogénesis.59 La diferenciación del fenotipo de los macrófagos hacia M1 y M2 está dada por señales de citocinas, aunque aún no se sabe bien cuáles son las interleucinas específicamente relacionadas con dicha diferenciación. También es evidente que las distintas localizaciones del tejido adiposo marcan la predominancia del fenotipo de macrófagos y que en el tejido visceral existe una infiltración predominante del fenotipo M1, estado por el cual se puede explicar parcialmente la mayor tendencia de patologías relacionadas con procesos inflamatorios al aumentar esta cantidad de grasa. En la actualidad se está dilucidando acerca de la importancia del proceso inflamatorio local en el tejido adiposo para poder generar hipoxia, estado que conduce a un círculo vicioso de mayor secreción de mediadores inflamatorios.60


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MOLÉCULAS PRODUCIDAS POR EL TEJIDO ADIPOSO: LAS ADIPOCINAS Como se mencionó, se secretan más de 50 diferentes citocinas (adipocinas), las cuales están relacionadas con el metabolismo del adipocito. El sistema adipocinas/citocinas se encuentra alterado en la obesidad y el proceso inflamatorio que ésta ocasiona, modificando el metabolismo del adipocito. Sin embargo, aún no se comprende bien el mecanismo mediante el cual las citocinas y las adipocinas ocasionan el proceso inflamatorio y las desregulación del metabolismo del adipocito.43 Existen diferentes mecanismos relacionados con la secreción de adipocinas. La producción de adipocinas inflamatorias se relaciona con diversas vías, que incluyen mediadores extracelulares y factores de estrés intracelulares. Entre los factores inductores extracelulares los más importantes son los ácidos grasos.61 En la obesidad humana los ácidos grasos se encuentran elevados de manera crónica, en conjunto con la incapacidad de la insulina para evitar la lipólisis y un consumo elevado de lípidos en la dieta.62 En el tejido graso de las personas con obesidad se demuestra un incremento de los receptores toll–like TLR–4 y TLR–2, principalmente en los adipocitos, los preadipocitos, los macrófagos y las células endoteliales, que se relacionan con el proceso inflamatorio crónico.62 Gracias a la activación de TLR–4 por parte de los ácidos grasos, en la obesidad se crea un estado hipóxico crónico, que también puede ser activado por los lipopolisacáridos, los cuales se crean con frecuencia en la flora bacteriana intestinal.61 Entendiendo que gran parte de los lipopolisacáridos se crean a base de las bacterias gramnegativas del intestino, también se ha demostrado de forma experimental que el alto contenido de lípidos en la dieta es un factor de incremento de los LPS, por lo que se cree que la flora intestinal es un factor determinante del proceso inflamatorio crónico en la obesidad.63 Existe un círculo vicioso entre la activación del TLR–4, la presencia de ácidos grasos libres, la activación del TNF–a y la hipertrofia del adipocito, como generadores del proceso inflamatorio crónico. En los obesos el tejido adiposo blanco y los organelos intracelulares están sometidos a estrés. Las mitocondrias y los retículos endoplásmicos son los más sensibles a los factores estresantes metabólicos,64 además de que son sometidos a estrés por parte de los radicales libres y del estado crónico hipóxico ocasionado por la vía de TLR–4. La estimulación de TLR–4 activa la vía de señalización de NF–kb, responsable de la producción de mediadores inflamatorios, que se ocupan de formas directas de inhibir la señalización por insulina, siendo ésta la principal vía proinflamatoria en la obesidad.65 En contraste, las adipocinas antiinflamatorias son mediadas por los factores de transcripción de la vía de PPAR–g mediante los receptores LXR; sin embargo, en los estados de consumo excesivo de ácidos grasos éstos se adhieren a proteínas transportadoras (FABPs), inhibiendo la activación de los receptores LXR y la activación de la vía de PPAR–g.66


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Enfermedad de Alzheimer Diabetes mellitus tipo 2

Infarto al miocardio Obesidad visceral

Cáncer de mama

Hipertensión arterial Eventos isquémicos cerebrales

Figura 25–4. Diversas patologías relacionadas epidemiológicamente con la obesidad.

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EL PAPEL DE LA OBESIDAD VISCERAL EN EL ENVEJECIMIENTO Y LAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS RELACIONADAS CON LA OBESIDAD Hay diversas patologías que se relacionan con la obesidad, como la DM2 y las enfermedades cardiovasculares. Actualmente la obesidad ha sido relacionada como un factor de riesgo para diversos carcinomas, como el de próstata, de colon, de riñón, de ovario y endometrial. Diversos estudios epidemiológicos han demostrado que un riesgo prevenible de la obesidad es la formación de grasa visceral, un estado que caracteriza el envejecimiento de los seres humanos (figura 25–4).67 La obesidad no sólo se relaciona con algunas patologías crónicas, como se ejemplifica en la figura 25–4, sino que en estudios recientes se demuestra un incremento de la morbilidad con casi cualquier tipo de patologías y un incremento de la mortalidad con cualquier enfermedad asociada. Fontaine demostró que las personas con un índice de masa corporal mayor de 40 tienen una reducción de entre 6 y 12 años en su promedio de vida. En 2008 un estudio europeo demostró la relación entre el índice de obesidad y la grasa visceral, como un buen predictor de mortalidad.68 Desde el punto de vista metabólico, el cuerpo humano está ideado para ser un órgano exitoso en la reserva de energía en condiciones en las cuales existen sustratos nutrimentales, para responder de forma adecuada ante la deprivación de los mismos. Sin embargo, cuando existe un estado con exceso de grasa en el cuerpo este mecanismo falla y se asocia con enfermedades crónicas. Existen pruebas de un balance muy fino entre el sistema inmunitario y el control metabólico; una dis-


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función entre dicho equilibrio es la responsable del surgimiento de diversas patologías. La sobrealimentación del mundo moderno occidental y los estilos de vida son los principales factores determinantes del mal estado metabólico y su relación con las diversas patologías inflamatorias crónicas asociadas con la obesidad.69

ADIPOCINAS Y ENFERMEDADES INFLAMATORIAS RELACIONADAS CON LA OBESIDAD Síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular El síndrome metabólico incluye obesidad visceral, alteraciones en la glucemia, dislipidemia e hipertensión. Los criterios para el diagnóstico de síndrome metabólico han sido establecidos por la International Diabetes Federation (IDF), quien lo define como la presencia de obesidad visceral más dos de los componentes que se mencionan a continuación: elevación de triglicéridos, disminución de los niveles de colesterol HDL, elevación de la presión arterial y alteraciones de la glucemia en ayuno. La IDF recomienda como criterio de síndrome metabólico el incremento de los niveles de marcadores de inflamación o trombóticos, como CRP, SAA, TNF–a, IL–6 y PAI, o bien la disminución de los marcadores antiinflamatorios, como la adiponectina. En el síndrome metabólico se han determinado niveles elevados de diversas adipocinas, en particular de IL–6. En la actualidad la relación entre la IL–6 y la resistencia a la insulina constituye una evidencia, la cual ocasiona un incremento en la expresión de SOCS–3 y origina fosforilación del sustrato 1 del receptor de insulina (IRS–1) y trascribiendo por medio de la vía de PKB/Akt.70 SOCS–3 tiene la capacidad de unirse e inhibir al receptor de la insulina e inducir la degradación protosómica del receptor IRS. Por otro lado, el TNF–a se encuentra elevado en el síndrome metabólico y se relaciona con una fosforilación anormal de IRS, con la consecuente anormalidad en la traducción de señal de la insulina. También la obesidad se relaciona con la sobreexpresión de angiotensinógeno e incrementa la actividad vasopresora del sistema renina–angiotensina. Está bien documentada la relación entre la acción de la leptina en la obesidad y el síndrome metabólico, descrita por una asociación directa en la sensibilidad a la insulina; en particular la leptina induce péptidos anorexigénicos en el hipotálamo, como la proopiomelanocortina y la hormona liberadora de corticotropina, e inhibe de manera recíproca los péptidos orexigénicos, como el neuropéptido Y, lo cual limita el consumo de alimentos.71 En la obesidad existe una resistencia hipotalámica con una disminución del trasporte en la barrera hematoencefálica de la leptina, con la consecuente disminución en su señalización.


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Esto tiene como consecuencia un importante cambio en el balance energético, con aumento en la producción de hormonas análogas por vía hipotalámica en respuesta al ayuno. La respuesta adaptativa de niveles bajos de leptina ocasiona una sobreingesta de alimentos e inhibe el gasto energético, bloqueando parcialmente la función tiroidea, la de las hormonas reproductivas y la de la inmunidad. Hipotéticamente, estos cambios son efectuados ante la amenaza del reflejo del hambre.71 En las personas obesas estos cambios ocasionados por la leptina están relacionados con una disminución del gasto energético, una ganancia ponderal de peso y un aumento en la concentración de lípidos. También la “resistencia a la leptina” está relacionada con almacenamientos ectópicos de grasa, como en el epicardio, el hígado y el músculo. En investigaciones de las adipocinas se demostró recientemente la actividad del visfatin, encontrando que los niveles séricos de éste se relacionan con el metabolismo de los lípidos y la respuesta inflamatoria, principalmente en la célula b pancreática, y con la disminución de la biosíntesis del dinucleótido de nicotinamida adenina, con la subsiguiente disminución de la actividad de la célula b pancreática.72 En contraste, como ya se comentó, con la actividad de la adiponectina se observa que al aumentar los niveles séricos de la misma se produce una disminución de la actividad de los macrófagos tipo 1, una reducción de la secreción de IL–6 y el TNF–a, y un incremento de la producción de IL–10 e IL–1Ra en los adipocitos y los macrófagos. Es interesante observar la relación de la propia leptina con el incremento del estrés oxidativo que ésta produce en el endotelio vascular, el aumento de las moléculas de adhesión celular, como las ICAMs y las quimiocinas, así como el efecto que tiene la resistina en su relación con el grado de aterosclerosis coronaria. En contraste, según los reportes de van der Veer y col., el visfatin está relacionado con un aumento de la vida de la célula muscular. También queda claro que la obesidad tiene una función muy importante en algunas otras enfermedades degenerativas, como la enfermedad de Alzheimer; asimismo, se entiende la relación existente entre los niveles de insulina, su déficit y la producción de amiloide en el encéfalo, como factor promotor de dicha enfermedad, en la que la obesidad es un factor de riesgo modificable.73 Aún no se aclara por completo la relación de las citocinas en la enfermedad de Alzheimer; sin embargo, ya hay series de estudios que relacionan los niveles de leptina y la producción de degeneración tisular en diferentes partes del encéfalo, como el hipocampo, entendiendo que en el proceso inflamatorio crónico de la obesidad existen niveles altos y constantes de leptina que favorecen este efecto.74 En relación con el cáncer de próstata, se sabe que existe una relación directa con el efecto de algunas adipocinas y el incremento de insulin–like growth factors (IGFs), existiendo una asociación directa principalmente entre la IL–6 y el TNF–a. Una vez identificada esta relación, se sabe que existe una asociación entre el tamaño de la tumoración y el nivel de IL–6 sérico.75


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De acuerdo con la evidencia actual, podemos dejar clara la respuesta de nuestra interrogante inicial: la obesidad es un proceso inflamatorio crónico. La fisiopatología de este proceso aún tiene grandes abismos; sin embargo, cada vez es más claro que el punto más importante en esta relación es la cantidad de tejido graso blanco visceral, como un factor de riesgo universal.

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26 ¿Son útiles las dietas en el manejo de la obesidad mórbida? Victoria Eugenia Bolado García, María Victoria Landa Anell

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INTRODUCCIÓN La obesidad mórbida es una condición grave de salud que se asocia con frecuencia con mortalidad y morbilidad elevadas.1 Esta condición limita las funciones mecánicas básicas, como el simple hecho de caminar, subir escaleras y asearse por sí mismo, o bien puede provocar osteoartrosis; también condiciona complicaciones psicológicas, como depresión, trastornos de la conducta alimentaria — como trastorno por atracón— y complicaciones metabólicas y cardiopulmonares —como diabetes mellitus tipo 2—, hipertensión arterial, resistencia a la insulina, dislipidemias, trastornos respiratorios, enfermedad por reflujo gastroesofágico, enfermedades de la vesícula biliar, infertilidad, algunos tipos de cáncer (útero, mama y colon) y enfermedad cardiovascular.2 Se puede definir que tienen obesidad mórbida los sujetos que presentan de 50 a 100% o 45 kg por arriba de su peso corporal ideal acorde con su edad, sexo y estatura. El diagnóstico se realiza por medio del índice de masa corporal; existe obesidad mórbida ante la presencia de un índice de masa corporal (IMC) w 40.3–5 Los tratamientos de corta duración para perder peso, como las dietas, resultan en una recuperación del peso en 90%.6 Sin embargo, existen pruebas que demuestran que las intervenciones en el estilo de vida (incluyendo una dieta) que logran una disminución de peso moderada pueden conseguir efectos benéficos en la salud a largo plazo.7,8 En general, la terapia más efectiva para disminuir de peso sigue siendo un tratamiento completo, es decir, que esté integrado por cambios en la alimentación 313


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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 26)

(disminución de grasas e hidratos de carbono) con una reducción de 500 a 1 000 kcal de la ingestión energética total diaria, terapia psicoterapéutica, aumento de la actividad física y tratamiento farmacológico (orlistat). Varios estudios reportan que los sujetos con obesidad que cuentan con terapia de apoyo o tratamiento farmacológico mantienen (por un año o más) en promedio pérdidas de peso de 10 a 12% con respecto a su peso inicial.9–12 Específicamente en el caso de la obesidad mórbida, el tratamiento con mejores resultados en la disminución del exceso de peso corporal y del riesgo de morbimortalidad es la cirugía bariátrica. Esta técnica quirúrgica implica, además de una reducción en la ingestión energética, indicaciones específicas de alimentación, como consumir alimentos de consistencia suave (tipo papillas o purés) durante aproximadamente un mes después de la cirugía, masticar perfectamente cada bocado y no tomar líquidos juntos con los alimentos o evitar bebidas con azúcar. También se recomienda terapia psicoterapéutica, aumento de la actividad física y tratamiento farmacológico si el caso lo amerita.13 Su éxito depende de varios factores; no sólo de la cirugía sino también del tratamiento que antecede a ella, ya que es un periodo de reeducación nutricional y psicológica del paciente. Es necesario aplicar diversas evaluaciones a través de un grupo multidisciplinario (médico, nutriólogo, psicólogo o psiquiatra, cirujano, neumólogo y anestesiólogo) entrenado en el tratamiento de este grado de obesidad. Por supuesto que el éxito de la cirugía también depende del paciente y de las metas realistas que se plantee (congruente con la información que se le haya proporcionado sobre los riesgos, beneficios y pérdida ponderal esperada), así como del apego a las indicaciones previas y posquirúrgicas del tratamiento nutricional y de los cambios en el estilo de vida que debe seguir después de la intervención quirúrgica.14 Existen pocos estudios en sujetos con obesidad mórbida que analicen los efectos de la dieta como tratamiento único. En este capítulo se detallarán las características de los diferentes tipos de dieta empleadas en el manejo de los pacientes con obesidad mórbida y sin tratamiento quirúrgico.

TRATAMIENTO NUTRICIONAL DE LA OBESIDAD MÓRBIDA El tratamiento de la obesidad mórbida basado en modificaciones de la dieta en combinación con un plan de ejercicio tiene como resultado una pérdida de peso, la cual no es sostenida a largo plazo. Las modificaciones en la dieta exclusivamente como intervención en el tratamiento de la obesidad mórbida tienen resultados inconsistentes. El efecto de las dietas sobre el mantenimiento de la pérdida de peso a corto y largo plazos es controversial.15,16 Son pocos los estudios que analizan los efectos benéficos de la dieta como monoterapia. La mayoría de los


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estudios que analizan el papel de la dieta como tratamiento de la obesidad mórbida lo hacen como apoyo previo a la técnica quirúrgica a la que se va a someter el paciente, buscando un descenso de peso significativo, una reducción del porcentaje de grasa corporal y una disminución del tamaño del hígado, lo que contribuye a la disminución de las comorbilidades del paciente, antes, durante y después de someterse a la intervención quirúrgica.17 Las modificaciones en la dieta también se emplean en combinación con el ejercicio en pacientes que no aceptan la cirugía o bien en los que por alguna razón no son candidatos al tratamiento quirúrgico. Las dietas utilizadas con mayor frecuencia en el tratamiento de la obesidad mórbida son las siguientes: a. Dieta baja en grasa o baja en calorías, también llamada convencional (LFD: Low–Fat Diet). b. Dieta baja en hidratos de carbono (LCD: Low–Carbohydrate Diets). c. Dieta muy bajas en calorías (VLCD: Very–Low Calorie Diets). Las características y composición nutricionales de estas dietas se resumen en el cuadro 26–1.

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Dieta baja en grasa o baja en calorías En la selección de dietas para la reducción de peso corporal la elección inicial es la dieta baja en grasa o baja en calorías, también conocida como dieta convencional.18 La LFD por lo general es alta en hidratos de carbono (HCO), de 55 a 65% del total de kcal/día, y baja en grasa, con < 30% del total de kcal/día, en la que las proteínas (generalmente 15%) se adecúan a las calorías totales restantes de la sumatoria de HCO y grasas. Este tipo de dieta, como su nombre lo indica, tiene la característica de ser baja en calorías, es decir, se basa en una disminución de 500 a 1 000 kcal/día del consumo habitual del paciente, lo que resulta en un déficit calórico con una pérdida de aproximadamente 450 g por semana. Por lo general las prescripciones van de 1 000 a 1 200 kcal/día y de 1 200 a 1 500 kcal/día para mujeres y hombres, respectivamente. Se recomienda que el consumo de HCO se obtenga de cereales, verduras y frutas, ya que esto tendrá un aporte mayor de fibra y una menor carga glucémica; las grasas deben estar constituidas principalmente por ácidos grasos poliinsaturados y monoinsaturados, y en menor cantidad por ácidos grasos saturados (< 7% kcal/día); se deben evitar los ácidos grasos trans (< 1% kcal/día).19–21 Esta dieta se puede recomendar mediante el uso de un plan de alimentación por sistema de equivalentes,22 lo que le da una mayor libertad al sujeto para la selección de los alimentos a consumir, o bien mediante alimentos de porción contro-


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Cuadro 26–1. Características de las dietas empleadas en el tratamiento de obesidad mórbida Tipo de dieta

LFD

LCD

VLCD Menos de 800 kcal/día Consisten en una fórmula compuesta por bebidas similares a los batidos (realizadas con polvo concentrado y agua) que suministran importantes cantidades de proteína; aproximadamente de 70 a 100 g/día o de 0.8 a 1.5 g proteína/kg de peso teórico, generalmente más de 80 g de HCO/día y 15 g de grasa/día; se cubre 100% de los requerimientos diarios de vitaminas y minerales Se recomiendan 2 L/día de líquidos no calóricos De 10 a 30% de pérdida de peso con seguimiento de 16 semanas

Características

v 30% del total de kcal/día 55 a 65% de kcal a base de HCO 10 a 15% de proteínas Reducción de 500 a 1 000 kcal/día del consumo habitual

Menos de 60 g de HCO/día o de 3 a 10% de kcal totales diarias a base de HCO Sin restricciones sobre porcentaje de grasas o proteínas Sin restricción calórica Se recomienda suplementar con vitaminas y minerales

Eficacia en la pérdida de peso

De 4 a 8% de pérdida de peso con seguimiento de un año

Efectos metabólicos

Disminución de colesterol total y colesterol LDL. Los efectos sobre los triglicéridos y el colesterol HDL son controversiales

Efectos secundarios

Dolor de cabeza y constipación

De 4 a 13% de pérdida de peso; en periodos superiores a un año la pérdida de peso es igual que en otras dietas Disminución de triglicéridos, aumento ligero de colesterol HDL, aumento en los niveles de colesterol LDL. Incremento de la pérdida de masa magra, ácido úrico y elevación en la excreción urinaria de calcio, con cambios en la remodelación ósea Calambres, dolor de cabeza, estreñimiento y halitosis; se desconoce el efecto a largo plazo sobre eventos cardiovasculares y renales

Disminución de los niveles de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos sanguíneos

Colelitiasis, aumento de ácido úrico, cefalea, caída de cabello, fatiga, vértigo, calambres musculares, alteración de electrólitos, estreñimiento, hipotensión ortostática y asociación de casos con muerte súbita


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Cuadro 26–1. Características de las dietas empleadas en el tratamiento de obesidad mórbida (continuación) Tipo de dieta Variantes

LFD

LCD

VLCD

Se puede considerar el uso de reemplazo de alimentos para uno o dos tiempos de comida; éstos pueden ser en barras o en líquidos y deben cubrir las calorías y nutrimentos de ese tiempo de comida

“La Zona” y “South Beach” son altas en proteínas e HCO complejos, con el fin de evitar efectos adversos

Se pueden combinar con LFD, pero el uso de la VLCD no es recomendable durante más de 16 semanas

HCO: hidratos de carbono; LFD: low fat diet; LCD: low carbohydrate diet; VLCD: very low calorie diet.

lada, que sustituyen uno o dos tiempos de comida. Estos alimentos pueden incluir barras, licuados o bebidas y alimentos preempacados, que ayudan en la disminución de peso.23,24 La mayoría de los pacientes candidatos a este sistema son sujetos que tienen poca disponibilidad para hacer cambios en su estilo de vida,25 por lo que esto les ayuda a ingerir una comida adecuada en nutrimentos y energía, o bien se trata de pacientes a quienes el intercambio de alimentos resulta en una mayor ingestión calórica (figura 26–1).26,27

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Dieta baja en hidratos de carbono En los últimos años las LCDs han recibido mayor atención debido a los resultados de varios ensayos clínicos que reportan una mayor pérdida de peso en los primeros seis meses de tratamiento, en comparación con otras dietas; sin embargo, los resultados a 12 meses son semejantes a los de las dietas con las que se comparó y su efecto a largo plazo no ha sido estudiado.28 Algunos de los beneficios atribuidos a estas dietas es un descenso en los niveles de insulina sérica, de glucosa y de triglicéridos plasmáticos y un ligero aumento en los niveles de colesterol HDL.16,28–30 No obstante, se han descrito un aumento en los niveles de colesterol LDL y un incremento en la pérdida de masa magra y ácido úrico, así como en la excreción urinaria de calcio con cambios en la remodelación ósea.29,30 Las LCDs se pueden describir como altas en grasa y proteínas. El bajo aporte de HCO promueve una disminución en las reservas de glucógeno y, en consecuencia, gluconeogénesis y movilización de ácidos grasos libres que se metabolizan a cuerpos cetónicos, produciendo cetogénesis; por otra parte, el mayor aporte de proteínas produce mayor saciedad y termogénesis que las grasas y los HCO, por lo que la pérdida de peso es mayor.31


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Desayuno

Colación

Comida

Colación

Cena

Colación

Alimento de porción controlada

Figura 26–1. Ejemplo de menú con alimentos de porción controlada.

Existen variantes de las LCDs con un aporte de hasta 60 g de HCO. Las LCDs tradicionales aportan aproximadamente 30 g de HCO, lo cual puede generar un déficit energético, por lo que no se recomienda seguirlas durante tiempos prolongados, ya que pueden favorecer la aparición de efectos adversos, como el síndrome de disminución de T3, que tiene como respuesta adaptativa del organismo un ahorro calórico y proteínico. Estas dietas no se deben emplear sin evaluación y supervisión médica y nutricional adecuadas. Actualmente, para evitar los efectos adversos de esta dieta, existen otras variantes en sus características, como incluir una mayor cantidad de HCO (hasta 60 g/día), cuya fuente principal son las frutas, las verduras y los cereales integrales, y recomendar como fuente de proteínas un mayor consumo de pescado y carnes magras.16,32 En la mayoría de los estudios científicos publicados que comparan las LFDs y LCDs han participado sujetos con sobrepeso u obesidad (IMC w 25); sin embargo, como se ha mencionado, los ensayos clínicos realizados en personas con obesidad mórbida son escasos —algunos de ellos de muy corta duración y con resultados33 poco aplicables a la población general que cursa con este grado de obesidad. Samaha y col.34 compararon los efectos de una LCD y una LFD en hombres y mujeres (n = 132) con obesidad severa; se trató de un estudio aleatorizado con


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seguimiento a seis meses, con una pérdida de seguimiento de 47% en el grupo de LFD y de 33% en el grupo de LCD. La pérdida de peso fue superior en los sujetos asignados a la LCD, en comparación con los sujetos que llevaron la LFD (–5.8 " 8.6 kg vs. –1.9 " 4.2 kg; p = 0.002), así como también una disminución mayor de triglicéridos, independientemente del uso o no de fármacos hipolipemiantes e hipoglucemiantes (–20 " 43% vs. –4 " 31%; p = 0.001). Los sujetos con una elevada prevalencia de diabetes y síndrome metabólico (SM) perdieron más peso a los seis meses con la LCD que con la LFD, mientras que en los sujetos sin diabetes hubo una relativa mejoría en los triglicéridos y la sensibilidad a la insulina después del ajuste de acuerdo con la pérdida de peso en ambas dietas. Los autores sugieren analizar con precaución estos resultados, debido a la pequeña magnitud de cambios en la pérdida de peso entre ambas dietas, a su corta duración, al bajo apego y a la pérdida de sujetos en las dos dietas. Stern y col.35 continuaron con el estudio anterior con un seguimiento mayor (un año); 83% de los sujetos tenían diabetes o síndrome metabólico; los participantes recibieron una LCD con < 30 g HCO/día o una LFD con una restricción de 500 kcal/día y con < 30% de kcal/día provenientes de grasas. Después de un año los pacientes del grupo de la LCD perdieron –5.1 " 8.7 kg vs. –3.1 " 8.4 kg los pacientes con la LFD; sin embargo, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos. En el grupo asignado a la LCD los niveles de triglicéridos mostraron una mayor disminución, el colesterol HDL disminuyó menos y en los sujetos con diabetes los niveles de HbA1c mejoraron más. En el resto de los lípidos y en la sensibilidad a la insulina no se observaron diferencias entre los grupos. Al igual que en el estudio previo,34 se encontró una tasa de deserción elevada (34%) y una subóptima adherencia a la dieta, lo cual limita los resultados en cuanto a la pérdida de peso (similares o sin cambios estadísticamente significativos). Los autores concluyeron que, a pesar de que la pérdida de peso a un año fue similar en ambos grupos, la restricción de HCO en personas con obesidad que consumen altas cantidades de este nutrimento podría tener efectos metabólicos favorables. Desde nuestro punto de vista, las LCDs deberían recomendarse haciendo énfasis en ciertas características, como que se incluyan HCO complejos para el mayor aporte de fibra, que se consuman carnes magras y que se dé preferencia a las grasas monoinsaturadas y poliinsaturadas.36 Son necesarios más estudios a largo plazo para evaluar los resultados cardiovasculares en sujetos con una dieta LCD antes de designarla como una opción terapéutica aprobada sin riesgo para la salud.

Dieta muy baja en calorías Las dietas muy bajas en calorías (VLCDs) tienen un uso clínico desde hace más de 20 años. El Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI),


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de EUA, definió a la VLCD como una dieta que proporciona v 800 kcal/día,37 que fue diseñada con el objetivo de producir una rápida disminución de peso, preservando la masa magra corporal. Consisten en una fórmula compuesta por bebidas similares a los batidos (realizadas con polvo concentrado y agua) que suministran importantes cantidades de proteína, entre 70 y 100 g/día o de 0.8 a 1.5 g proteína/kg de peso teórico.38 Esta proteína se puede obtener de la leche, la soya o el huevo en polvo, los cuales se mezclan con agua y se consumen como una dieta líquida. Estas dietas proporcionan generalmente más de 80 g de hidratos de carbono/día y 15 g de grasa/día, y cubren 100% los requerimientos diarios de vitaminas y minerales. Además, se recomienda que las VLCDs se acompañen de 2 L/día de líquidos sin calorías.39 Las VLCDs se desarrollaron para pacientes con un IMC w 30, es decir, sujetos con un riesgo elevado de morbimortalidad que se verían muy beneficiados con una disminución significativa de peso. Se sugiere indicar la VLCD al menos dos semanas antes del tratamiento quirúrgico para obesidad y mantenerla hasta durante seis semanas.40 Durante el periodo de disminución rápida de peso los pacientes que siguen una VLCD tienen el riesgo de presentar efectos secundarios leves y de fácil manejo, como cálculos biliares, cefalea, caída de cabello, fatiga, vértigo, calambres musculares, alteración de electrólitos y constipación.41,42 Aunque las VLCDs parecen ser seguras, aun siguiéndose durante periodos cortos de tiempo sin supervisión médica, su uso durante periodos largos podría asociarse con la presencia de complicaciones de salud importantes, igual que ocurre con cualquier otra dieta hipocalórica.39 En EUA los pacientes sometidos a VLCDs dentro de un programa supervisado llegan a perder entre 1.5 y 2.5 kg/semana.41 Existen varios estudios que reportan que los pacientes que siguen una VLCD dentro de un programa que incluye modificaciones del estilo de vida pierden de 15 a 25% de su peso inicial en un periodo de tres a cuatro meses.41,42 Los pacientes que carecen de atención adecuada y seguimiento generalmente recuperan de 40 a 50% del peso disminuido entre uno y dos años después del tratamiento.43–45 El panel de expertos del NHLBI no recomienda el uso de las VLCDs por encima de las dietas bajas en grasa o calorías (LFDs). Ellos concluyen que hay estudios aleatorizados que muestran que no hay diferencias en la disminución de peso a largo plazo entre las VLCDs y las LFDs, principalmente por el peso recuperado después de las VLCDs.37 Esto mismo concluyeron Tsai y col.39 en la revisión y el metaanálisis que realizaron con seis estudios aleatorizados. Algunos autores han propuesto como medida contra la rápida recuperación del peso disminuido después de las VLCDs el uso de alimentos equilibrados en porción controlada como parte de una dieta de 1 000 a 1 500 kcal/día basada en alimentos convencionales. Los sujetos con obesidad que llevan una dieta con ali-


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mentos convencionales normalmente subestiman la ingestión de calorías en 40 a 50%,13 debido a la dificultad para estimar el tamaño de las porciones, la composición de macronutrimentos y el contenido calórico de sus alimentos. Es por esto que algunos estudios reportan que el consumo de alimentos equilibrados en porción controlada disminuye estas dificultades.46,47

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CONCLUSIONES S Ya que la disminución de peso logra reducir los riesgos de morbimortalidad en los pacientes con obesidad mórbida, es útil seguir una dieta (bajo la correcta supervisión) como tratamiento de esta enfermedad. S En los pacientes con obesidad mórbida y tratamiento quirúrgico es indispensable un tratamiento nutriológico específico para ayudar a conseguir la disminución de peso esperada, sin propiciar riesgos mayores de salud, deficiencias nutrimentales o energéticas incorrectas, o hábitos de alimentación equivocados. Es necesario que el apoyo y las recomendaciones nutricionales sean proporcionadas por un equipo de salud con experiencia en el manejo de estos pacientes. S Actualmente la recomendación en la mayoría de los casos de obesidad mórbida sin tratamiento quirúrgico sigue siendo la dieta hipocalórica (dieta convencional), en conjunto con un plan de ejercicio para aumentar la actividad física en la mayor medida posible, así como la implementación de un programa educativo nutricional y conductual, y un tratamiento farmacológico si el médico así lo decide. S Las LCDs pueden ser útiles en el tratamiento de la obesidad mórbida, sobre todo en las personas que generalmente consumen altas cantidades de HCO. Entre las LCDs se debe recomendar la inclusión de HCO complejos para un mayor aporte de fibra, el consumo de carnes magras y una preferencia por las grasas monoinsaturadas y poliinsaturadas. S Las VLCDs se recomiendan casi siempre para los pacientes que no lograron la pérdida de peso con una dieta baja en calorías. Con las VLCDs hay una mayor pérdida de peso inicialmente, pero a largo plazo (más de un año) no hay diferencias con las LFDs, principalmente debido al peso recuperado después de las VLCDs. S Son necesarios más estudios que comparen los diferentes tipos de dietas a corto y largo plazos en los individuos con obesidad mórbida. S Por desgracia, a la fecha no se cuenta con un tratamiento con el que no haya recuperación a largo plazo del peso disminuido.


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27 ¿Es el hígado graso un componente clínico del síndrome metabólico? Sergio A. Godínez Gutiérrez, Valeria Taylor Sánchez, Lorena Valerdi Contreras, María Guadalupe Castro Martínez

INTRODUCCIÓN

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El estilo de vida sedentario y las malas elecciones alimentarias han dando como resultado una epidemia de obesidad en países occidentales, aumentando de manera subsiguiente el riesgo de desarrollar síndrome metabólico y esteatosis hepática no alcohólica.1 La relación entre hígado graso y síndrome metabólico está comenzando a ser reconocida; aproximadamente 90% de los pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) tienen al menos una característica del síndrome metabólico cuya presencia condiciona la aparición del otro.1,2

DEFINICIÓN El síndrome metabólico, un conjunto de asociación entre anormalidades metabólicas, adiposidad abdominal y resistencia a la insulina (como sus componentes primordiales), afecta aproximadamente a 25% de la población estadounidense adulta y está asociado con un aumento en el riesgo de enfermedades cardiovasculares y diabetes mellitus tipo 2. La EHNA es la causa más común de enfermedad hepática crónica. Se estima que 30% de la población estadounidense presenta acumulación excesiva de grasa en el hígado, llegando a alcanzar niveles tan altos como 75 a 100% en individuos con obesidad u obesidad mórbida.2,4 Aunque la 325


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prevalencia del hígado graso se incrementa con la edad, ésta se presenta también en niños. Los estudios recientes indican una prevalencia duplicada a la encontrada hace una década: de 2.6 a 5% en niños con peso normal, de 38% en niños con obesidad y de 48% en niños con diabetes mellitus tipo 2 (DM2).3 En la actualidad, la enfermedad hepática no alcohólica es considerada como la causa más común de aminotransferasas elevadas en los pacientes asintomáticos, y la mayoría de los casos de cirrosis criptogénica en países desarrollados. Abarca un espectro de enfermedades hepáticas desarrolladas en ausencia de consumo significativo de alcohol. El consumo adecuado de alcohol es equivalente a una bebida al día para las mujeres (70 g/etanol a la semana) y dos bebidas para los hombres (140 g/etanol a la semana).2,4–6 La enfermedad hepática puede abarcar desde la esteatosis hasta la esteatohepatitis no alcohólica y la cirrosis. La esteatosis hepática no alcohólica se define como la acumulación de grasa en el hígado que excede de 5 a 10% de la masa hepática. La esteatosis debida a esta enfermedad es típicamente macrovesicular y el diagnóstico se debe realizar siempre por exclusión de otras enfermedades hepáticas. La EHNA, por su parte, se define como la presencia de esteatosis, inflamación lobulillar, infiltrado polimorfonuclear o mixto, inclusiones hialinas de Mallory e inflamación del hepatocito, que aumentan el riesgo de muerte por enfermedades cardiovasculares o propias del hígado.2,3,9,10

Identificación clínica El hígado graso se presenta en aproximadamente 90 millones de estadounidenses. Se caracteriza por el aumento de triglicéridos en el hepatocito. La mayoría de los pacientes que presentan hígado graso sin inflamación no manifiestan ningún problema con su condición; el diagnóstico suele sospecharse al encontrar niveles séricos de enzimas hepáticos elevados en sangre, con niveles de ALT (alanino–aminotransferasa) mayores que los de AST (aspartato aminotransferasa, radio AST:ALT < 1); sin embargo, el grado de elevación de la ALT no suele correlacionarse con el hallazgo histopatológico.1,6 El diagnóstico en estadios iniciales de enfermedad se sospecha en pacientes con sobrepeso y obesidad, sin historia de consumo significativo de alcohol u otras posibles causas de esteatosis (cuadro 27–1).7 Otras posibles presentaciones del síndrome ocurren mediante ultrasonido hepático (u otros métodos de imagen) realizado por alguna condición no relacionada; también se detecta la presencia de hepatomegalia durante una exploración física de rutina.2 La historia médica y la exploración física son indispensables para excluir enfermedad hepática ocasionada por alcohol y otras enfermedades, y se debe enfocar en alteraciones metabólicas asociadas con resistencia a la insulina, como son: obesidad, diabetes, hipertensión y dislipidemia.6,7 La condición


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Cuadro 27–1. Evaluación del paciente con sospecha de enfermedad hepática no alcohólica6 Excluir el uso de alcohol (no más de 1 o 2 bebidas al día) Excluir las causas secundarias de enfermedad hepática Fármacos (corticosteroides, amiodarona, metotrexato, bloqueadores de los canales de calcio y tamoxifeno) Alteración del estado nutricional (cirugía de bypass, pérdida rápida de peso, nutrición parenteral y caquexia)

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Causas metabólicas o genéticas (enfermedad de Wilson y lipodistrofia) Misceláneos (VIH, hepatotoxinas ambientales, etc.) Excluir otras enfermedades hepáticas Hepatitis B y C Deficiencia de alfa–1 antitripsina Hemocromatosis Hepatitis autoinmunitaria (anticuerpos antimúsculo liso, anticuerpos antinucleares) Enfermedad de Wilson Estudios de imagen Ultrasonografía con aumento de ecogenicidad Tomografía computarizada Biopsia hepática Define la esteatosis hepática con acumulación grasa en 5% de los hepatocitos La esteatohepatitis requiere esteatosis e inflamación lobulillar

más asociada con la esteatosis hepática no alcohólica es la obesidad central. Los pacientes deben ser explorados sistemáticamente para detectar la presencia de otras comorbilidades, como apnea obstructiva del sueño, hipotiroidismo, hipopituitarismo y síndrome de ovario poliquístico (SOP). La apnea obstructiva del sueño es común en los pacientes con EHNA y se puede asociar con la fatiga que presentan estos pacientes. Los estudios previos han mostrado una prevalencia aumentada de esteatosis hepática no alcohólica en pacientes con hipopituitarismo e hipotiroidismo, así como en mujeres premenopáusicas con SOP, en quienes además, la progresión de la enfermedad es más rápida.7

Clasificación La EHNA tiene una clasificación histológica que va desde esteatosis hepática simple hasta esteatohepatitis no alcohólica, fibrosis avanzada y cirrosis.1 En un inicio existe acumulación de grasa hepática que continúa con el desarrollo de necroinflamación y fibrosis. Es importante diferenciar entre una esteatosis hepática no alcohólica y una esteatohepatitis no alcohólica, ya que la primera suele tener un curso benigno en ausencia de enfermedad hepática coexistente, mientras que la esteatohepatitis no alcohólica se asocia con morbilidad y mortalidad elevadas,


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así como con una disminución de la esperanza de vida del paciente.4 Aproximadamente 50% de los pacientes con EHNA desarrollarán fibrosis, de 15 a 19% desarrollarán cirrosis y una fracción de los pacientes con esteatosis hepática no alcohólica desarrollarán carcinoma hepatocelular; 3% de los casos progresan a falla hepática terminal.6 Aunque se han propuesto marcadores bioquímicos no invasivos, la biopsia hepática continúa siendo el estándar de oro para el diagnóstico y la distinción de ambos padecimientos.4,6 Debido a la naturaleza invasiva de este procedimiento, Palekar y col. propusieron un modelo diagnóstico para ayudar a distinguir a los pacientes con esteatosis simple de los que tienen esteatohepatitis. Las características consideradas por estos autores son las siguientes: sexo femenino, edad w 50 años, IMC w 30 kg/m2, AST w 45 IU/L, radio AST/ALT w 0.8 y concentración de ácido hialurónico en plasma w 55 g/L. Los pacientes con tres o más de estas características tienen mayor probabilidad de presentar esteatohepatitis que esteatosis simple.4 Existen numerosas publicaciones en la literatura de modelos de predicción no invasiva, pero la mayoría de ellos fueron realizados con muestras pequeñas y carecen de validación externa. Tres modelos recientemente descritos con mayor muestra y nivel de validación han demostrado resultados prometedores. Angulo y col. demostraron que el modelo de seis variables aplicado en pacientes con sospecha de esteatosis hepática puede predecir la fibrosis (NAFLD —Non–Alcoholic Fatty Liver Disease— fibrosis score). Las variables utilizadas incluyen edad, IMC, radio AST/ALT, hiperglucemia, cuenta plaquetaria y albúmina. La fórmula utilizada fue: –1.675 + 0.037 x edad (años) + 0.094 x IMC (kg/m2) + 1.13 x tolerancia a la glucosa alterada/diabetes (sí = 1; no = 0) + 0.99 x radio AST/ALT – 0.013 x plaquetas (X10 /L) – 0.66 x albúmina (g/dL). Un puntaje bajo (< 1.455) implica ausencia de fibrosis, mientras que un puntaje alto (> 0.676) identifica la fibrosis avanzada. La prueba Original European liver fibrosis (OELF) es un modelo constituido por la edad y tres marcadores séricos (TIMP, ácido hialurónico y P3NP), que predicen fibrosis avanzada en una variedad de alteraciones hepáticas. Recientemente Harrison y col. propusieron otro modelo, la puntuación de BARD, para predecir fibrosis avanzada en pacientes con hígado graso mediante la suma de tres variables simples: IMC > 28 kg/m2 (1 punto), AST/ALT w 0.8 (2 puntos) y diabetes (un punto); los autores demostraron que los pacientes con una puntuación de 2 a 4 se asociaban con una razón de momios de 17 (95% CI, 9.2 a 31.9) para predecir fibrosis avanzada. Estos prometedores modelos requieren la validación de investigadores externos antes de ser recomendados para su uso clínico. Otros biomarcadores y modelos predictivos han sido estudiados para establecer la histología hepática de forma no invasiva; algunos de ellos se muestran en el cuadro 27–2.7


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Cuadro 27–2. Marcadores no invasivos para detección de hígado graso6 Marcadores no invasivos estudiados previamente o en investigación

Fibrosis

Estrés oxidativo

Marcadores séricos

Estudios de imagen

BARD score Fibrotest NAFLD fibrosis score ELF/OELF Ácido hialurónico TBARS LDL oxidadas Respuesta total a los antioxidantes

Elastografía transitoria Elastografía RM Espectroscopia RM

Estudios del aliento Methacetin Ketoisocaproato Etanol Acetona

Niveles de peróxido en lípidos Apoptosis del hepatocito

Fragmentos CK–18

Inflamación

Rango TNF/adiponectina PCR de alta sensibilidad IL–6 Ligando–2 CC–quimiocina

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Fisiopatología Durante los últimos 50 años una confluencia de factores sociales, económicos, políticos y ambientales han determinado una reducción lentamente progresiva del gasto calórico, con una propensión a la vida sedentaria y un marcado incremento en la disponibilidad de alimentos densamente energéticos, determinando una tendencia creciente hacia la adipogénesis, con la consecuente aparición de niveles epidémicos de obesidad. Este incremento en la lipogénesis determina, por otra parte, activaciones intermitentes de lipólisis, mediada por citocinas que provocan estados de insulinorresistencia. Además, la insulinorresistencia se encuentra incrementada por factores genéticos, sistémicos, humorales y neurogénicos, de tal manera que la anormalidad metabólica por excelencia en estos estados es el incremento de la liberación de ácidos grasos libres a la circulación a partir de dicha lipólisis intermitente, la cual es resistente a la supresión por insulina, endógena o exógena. Una importante consecuencia de la hiperlipidemia es la captación y almacenamiento de ácidos grasos libres en el músculo estriado. Esta acumulación muscular de grasa determina alteraciones en la señal de la insulina, a través de la conducción errática hacia la fosforilación del sustrato del receptor de la hormona en residuos de serina, en lugar de la fosforilación normal de residuos de tirosina, lo que origina insulinorresistencia muscular.11


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En el tejido hepático ocurren consecuencias metabólicas del exceso de depósitos grasos a partir de fosforilaciones equivocadas del receptor de insulina y el estado de insulinorresistencia hepática secundaria, con alteraciones severas en la utilización de glucosa, activación de glucólisis y promoción de la exportación de glucosa a este nivel, a partir de la estimulación de gluconeogénesis y glucogenólisis.12 El resultado neto de la insulinorresistencia hepática es el incremento de la producción hepática de glucosa. Esta circunstancia, junto con la deficiencia en el transporte activo de la glucosa a nivel de las membranas determinan un importante incremento en el volumen circulante de la misma. El páncreas responde incrementando, a su vez, la producción de insulina. La resultante hiperinsulinemia es otra de las características predominantes del cuadro de insulinorresistencia. Con el tiempo, la capacidad secretora del páncreas declina y da lugar a una fatiga progresiva de la célula beta, que termina provocando estados de intolerancia a la glucosa y eventualmente la aparición de diabetes. El papel central de los ácidos grasos en las alteraciones consecuentes en el metabolismo de carbohidratos y lípidos recibe el nombre de hipótesis de la entrada única.13 Estos estados de alteración metabólica pueden ser agravados a partir de la producción aumentada de citocinas inflamatorias, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF–a) y diversas interleucinas, que pueden afectar la sensibilidad a la insulina en sitios vecinos a los de su producción o a distancia, así como participar en fenómenos de transición de inflamación a fibrosis. Algunos estados clínicos son ejemplos de esta asociación deletérea metabólico–inflamatoria, como la asociación por lo demás común entre obesidad, diabetes y hepatitis por virus C. Como pudiera esperarse, los niveles de adipocitocinas que favorecen la sensibilidad a la insulina, como la adiponectina, se encuentran disminuidos y son inversamente proporcionales a los grados de insulinorresistencia en estos estados de fibroinflamación crónica. Otra consecuencia potencial de la insulinorresistencia es el estado de facilitación para la aparición y progresión de neoplasias malignas. Se ha establecido el papel de algunas citocinas con nivel incrementado en la insulinorresistencia, como la interleucina 6 en la promoción de la proliferación celular en condiciones de inflamación crónica. La similitud de los cambios histológicos, la historia natural y el desarrollo de oncogénesis, en conjunto con insulinorresistencia e inflamación crónica, hacen invocar mecanismos fisiopatológicos similares en el desarrollo de malignidad a partir de hepatitis viral crónica B o C y estados no infecciosos de insulinorresistencia. Muchos estudios clínicos y epidemiológicos han determinado la correlación común entre la insulinorresistencia y el hígado graso. Existe la hipótesis, con evidencias cada vez más contundentes, de que esta infiltración grasa hepática representa la manifestación hepática del síndrome metabólico.


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Un patrón de esteatosis predominantemente macrovesicular puede ser identificado a partir de la acumulación de triglicéridos en el hígado. Esta acumulación grasa se puede presentar como consecuencia del exceso en la síntesis hepática de triglicéridos o por la incapacidad de la glándula para exportar los mismos o los depositados a partir de los aportes periféricos. Los triglicéridos se forman a partir de la reesterificación de los ácidos grasos libres provenientes de la dieta, de la lipólisis periférica o de la esterificación de ácidos grasos de nueva formación (lipogénesis de novo) con el glicerol. Estos triglicéridos se ligan a la lipoproteína B–100 para formar lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Este paso es mediado por la proteína de transferencia microsomal. Un defecto en la formación o un incremento en la producción hepática de VLDL provocan un incremento en los depósitos de triglicéridos a nivel hepático. Se ha mencionado una activación de la lipólisis en estados de insulinorresistencia, con la consecuente liberación de ácidos grasos que se dirigen al hígado. Estos ácidos grasos libres pueden ser metabolizados a partir de betaoxidación o bien pueden ser reesterificados a triglicéridos. Aunque existe información relativa a la preferencia metabólica a la betaoxidación de los ácidos grasos en relación con la oxidación de la glucosa, la capacidad betaoxidativa neta de los ácidos grasos permanece intacta en el síndrome metabólico; también se tiene evidencia de alteraciones estructurales y funcionales de la mitocondria hepática en sujetos portadores de esteatohepatitis no alcohólica.14 Se puede pensar que la capacidad de betaoxidación mitocondrial, aun cuando permanezca vigente, se puede sobresaturar en algún momento, con la consecuente esterificación de ácidos grasos libres y el incremento en el riesgo de acumulación de triglicéridos en el parénquima hepático. La lipogénesis hepática de novo se encuentra incrementada en los pacientes portadores de hígado graso no alcohólico. Esta facultad metabólica está bajo el control transcripcional de la proteína ligadora del elemento regulador de los esteroles tipo 1 (SREBP–1), la cual se encuentra sobreexpresada en los estados de hiperinsulinemia. Los niveles circulantes de insulina son inversamente proporcionales al grado de esteatosis en pacientes con esteatohepatitis. La formación de Apo B–100 se encuentra disminuida en los pacientes con hígado graso, en comparación con los niveles de sujetos controles con hígado sano. 15 La esteatohepatitis se define a partir de la presencia de abalonamiento celular, inflamación diseminada, hialinosis con cuerpos de Mallory y fibrosis perisinusoidal en adición a la esteatosis macrovesicular. Los mecanismos celulares determinantes del abalonamiento y la hialinosis características no están completamente esclarecidos. Los cuerpos de Mallory están compuestos de proteínas ligadas a ubiquitina y acumuladas en los filamentos intermedios. La proteína 62 (p62) ha sido identificada como un componente común de los cuerpos de Mallory que


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está presentes en otras enfermedades hepáticas, como la enfermedad de Wilson, la hepatitis alcohólica y el carcinoma hepatocelular. Otras proteínas de choque de calor están presentes en los cuerpos de Mallory. La fibrosis hepática se presenta como consecuencia de una activación anormal de las células estelares hepáticas por citocinas proinflamatorias. Se considera que las endotoxinas derivadas de bacterias intestinales pueden provocar la liberación de TNF–a de las células de Kupffer, las cuales sensibilizan a las células hepáticas para los efectos de otras citocinas.16 A partir de los hallazgos mencionados, se propone que ambas entidades caracterizadas por una acumulación extraordinaria de grasa en el hígado, la hepatoesteatosis y la esteatohepatitis, están asociadas con la insulinorresistencia; probablemente la entidad inflamatoria sea solamente una consecuencia de exposiciones más prolongadas a la insulinorresistencia o a circunstancias fisiopatológicas adicionales. Este concepto está contenido en la llamada hipótesis de los dos golpes, la cual describe en el primer golpe a la insulinorresistencia y a la infiltración grasa del hígado, y en el segundo golpe a anormalidades intrahepáticas que se desarrollan después del primer golpe, pero que pueden estar presentes de manera independiente. Las anormalidades contenidas en el segundo golpe se pueden referir a anormalidades en la mitocondria, peroxisomas, sistema enzimático del citocromo p–450, intoxicación por hierro y alteraciones de enzimas, como la lipooxigenasa y la ciclooxigenasa. Cuando se examinan los mecanismos fisiopatológicos que determinan un daño hepático progresivo parece ser que el común denominador de los diferentes mecanismos de lesión es la activación del estrés oxidativo. Esta alteración puede ser secundaria, a su vez, a la sobreproducción de especies reactivas de oxígeno (ROS) o a la depleción de los mecanismos de defensa antioxidante. La resistencia a la insulina y la elevación en los niveles de ácidos grasos libres en plasma pueden provocar activaciones del estrés oxidativo, con sobreproducción de ROS. Se ha sugerido que la mitocondria estructuralmente alterada constituye la fuente primaria de producción de ROS.17 Algunos autores han descrito un incremento en la actividad de la enzima CYP2E1 en los pacientes con esteatohepatitis. Esta hiperactividad enzimática se ha encontrado asociada con un drástico incremento en los niveles de lípidos peroxidados en el hígado, la cual es una circunstancia que puede ser inhibida a partir de la utilización de un anticuerpo anti–CYP2E1.18 Esta sobrerregulación puede estar determinada a partir del exceso de ácidos grasos en el hígado. El papel del hierro en la patogénesis de la esteatohepatitis ha sido controversial. Algunos estudios documentan la presencia de hiperferritininemia en los pacientes portadores de esteatohepatitis; sin embargo, estos hallazgos no han sido compartidos por otros investigadores.19 En teoría, el hierro puede contribuir al desarrollo de esteatohepatitis a partir de algunos mecanismos. Algunos estudios


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han demostrado que la intoxicación por hierro induce peroxidación de lípidos en las membranas de los organelos intracelulares, determinando disfunción membranal, alteración del metabolismo oxidativo mitocondrial, daño celular y muerte celular. Además, el hierro puede activar los lipocitos, estimular los genes del colágeno tipo 1 y perpetuar la fibrogénesis de los lipocitos. Por lo anterior, el hierro tiene un papel fisiopatogénico potencial en la peroxidación de lípidos y en la fibrogénesis que puede estar presente en la esteatohepatitis.20

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Discusión Desde su concepción, la propia definición de síndrome metabólico descansa en una base de controversias, por lo que hasta el momento, 12 años después de que la Organización Mundial de la Salud (OMS) estableciera la primera definición formal, no se cuenta aún con una que cubra todos los aspectos que se requiere. Esto se dificulta por el cúmulo de evidencia que cada día se produce en relación con los mecanismos fisiopatológicos que dan origen al síndrome metabólico y una definición que ahora es vigente, pero en un corto tiempo ya no llena las expectativas. El síndrome metabólico no se puede establecer como una sola entidad clínica sino como un grupo de morbilidades causadas por la combinación de factores genéticos y ambientales; entre estos últimos están la malnutrición en el ambiente intrauterino y en la vida posnatal, los cuales tienen un papel primordial, además de la ausencia de actividad física, de forma que el exceso de grasa corporal (particularmente la que está distribuida en el espacio intraabdominal) favorece el desarrollo de insulinorresistencia. Es precisamente en el punto relacionado con la resistencia a la insulina en el que todas las definiciones comparten de forma intrínseca la participación de la obesidad y de la resistencia a la insulina en la fisiopatología del síndrome y su responsabilidad sobre la génesis de muchas de las manifestaciones clínicas, sean las reconocidas o las que se asocian aun sin pleno reconocimiento. Desde el punto de vista genético hay una variedad de genes que han sido asociados con el desarrollo de síndrome metabólico: los genes reguladores de la lipólisis, la termogénesis y el metabolismo de la glucosa. El hígado es el mayor órgano con capacidad para consumir, almacenar y producir glucosa y lípidos. El metabolismo hepático de la glucosa incluye la formación de glucógeno y la generación de glucosa a partir de sustratos que no son azúcar y energía intracelular suministrada vía glucólisis. Con respecto al metabolismo de lípidos, la síntesis de novo de colesterol, ácidos grasos y la oxidación de estos últimos, además de la síntesis de ácidos biliares, así como el ensamblaje de las lipoproteínas, son los procesos más importantes que tienen lugar en el hígado. Por


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lo tanto, el hígado es un órgano clave para las hormonas anabólicas, como la insulina, y es también uno de los órganos más importantes implicados en la fisiopatología del síndrome metabólico, siendo a su vez es un órgano blanco de las consecuencias de este síndrome. La enfermedad hepática no alcohólica (NAFLD) es una entidad nosológica que fue introducida por primera vez por Ludwing y col. en la Clínica Mayo en 1980. La NAFLD engloba un espectro de enfermedad hepática que se manifiesta desde esteatosis hasta esteatohepatitis no alcohólica e incluso cirrosis; esta enfermedad se encuentra fuertemente asociada con obesidad visceral y resistencia a la insulina. De acuerdo con la asociación para el estudio de enfermedades del hígado, la NAFLD está definida como una acumulación de grasa en el hígado que excede entre 5 y 10% del peso de la glándula, determinado por el porcentaje de hepatocitos cargados de grasa, de acuerdo con el microscopio de luz. Muchos de los marcadores utilizados para la NAFLD son dependientes de tejido adiposo; en algunos casos, como en el de la adiponectina, se originan exclusivamente en el tejido adiposo.24 Se sabe que la circunferencia de cintura es un mejor predictor de riesgo para enfermedad cardiovascular que la obesidad. De igual forma, se ha demostrado que la circunferencia de cintura está asociada con NAFLD, de acuerdo con algunos instrumentos diagnósticos, como la tomografía computarizada, el ultrasonido y la biopsia hepática.24 La hipertrigliceridemia y la disminución en el colesterol de alta densidad (HDL) son los representantes de las alteraciones en el metabolismo de los lípidos en todas las definiciones de síndrome metabólico. El papel de la insulina en este contexto consiste en inhibir la producción de VLDL proveniente del hígado; sin embargo, una vez que el hígado se infiltra de grasa esta acción de la insulina se deteriora y la sobreproducción de VLDL causa hipertrigliceridemia y disminución del colesterol HDL.24 Desde 2002 la Asociación Americana de Endocrinólogos clínicos (AAEC) amplió el concepto de síndrome metabólico propuesto por la OMS, sumándole algunas situaciones clínicas, como el síndrome de ovario poliquístico, la acantosis nigricans y el hígado graso no alcohólico, entre otras. Un hígado graso es resistente a la acción de la insulina para suprimir la producción hepática de glucosa, lo cual produce hiperglucemia e hiperinsulinemia. Entonces, tanto la resistencia hepática a la insulina como el deterioro en el aclaramiento de insulina contribuyen a la hiperinsulinemia y la hiperglucemia de ayuno.24 Las citocinas tienen un papel primordial en casi todos los componentes del síndrome metabólico y también en la patogénesis y severidad de NAFLD. Ahora es ampliamente reconocido al tejido adiposo como un órgano endocrino capaz de regular la homeostasis energética, además de producir las llamadas adipocinas


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Cuadro 27–3. Criterios diagnósticos del síndrome metabólico de acuerdo con la AACE (2003) Criterio Resistencia a la insulina

Alteración de la glucemia de ayuno o intolerancia a la glucosa más cualquiera de los siguientes factores, según el juicio clínico

Obesidad Dislipidemia

IMC w 25 Triglicéridos w 150 mg/dL HDL < 40 mg/dL en hombres HDL < 50 mg/dL en mujeres w 130/85 mmHg Alteración de la glucemia de ayuno o intolerancia a la glucosa Otras características de la resistencia a la insulina

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Presión arterial Glucemia Otros

que ejercen efectos locales, periféricos y centrales. La obesidad se considera en la actualidad una inflamación de baja intensidad, sistémica, en la cual el tejido adiposo y sus hormonas tienen un papel central. Los adipocitos hipertrofiados liberan citocinas, las cuales reclutan macrófagos e inician un círculo vicioso, en el que los macrófagos estimulan la liberación de citocinas inflamatorias y suprimen las que tienen una función antiinflamatoria. En el contexto de daño hepático la mayoría de las adipocinas proinflamatorias también son producidas y secretadas por los hepatocitos. Tanto el hígado graso como la inflamación originada del tejido adiposo se pueden reducir con algunas intervenciones, como la pérdida de peso y el ejercicio físico, además de la administración de fármacos, como los agonistas PPAR gamma. De acuerdo con las definiciones disponibles, actualmente la única que reconoce de forma explícita a la esteatosis hepática como un componente del síndrome es la propuesta en el 2003 por la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos (AACE) (cuadro 27–3).

Cuadro 27–4. Características de la resistencia a la insulina Historia familiar de DM2, HTA o EVC Síndrome de ovario poliquístico Sedentarismo Edad avanzada (> 40 años) Pertenencia a grupos étnicos susceptibles a DM2 (no caucásicos) Historia de alteración de la glucosa en ayuno o intolerancia a la glucosa o diabetes gestacional Diagnóstico de EVC, HTA, acantosis nigricans o esteatosis hepática no alcohólica


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CONCLUSIONES En el campo de la medicina un síndrome implica la asociación de algunas características clínicamente reconocibles, incluyendo signos o fenómenos confluentes de aparición casi siempre simultánea. Como se advierte, un síndrome no necesariamente implica la existencia de una etiología común; sin embargo, es usual encontrar comunes denominadores fisiopatológicos en cuanto a síndromes se refiere. En lo relacionado con el síndrome metabólico, la asociación virtual establece un riesgo específico para la presencia de enfermedad metabólica y vascular; el común denominador fisiopatológico es, en este caso, la condición de resistencia a la insulina. La infiltración grasa hepática se puede presentar como una consecuencia de los disturbios metabólicos que se producen a partir de la resistencia a la insulina; sin embargo, puede ser secundaria a otros factores etiológicos, como el consumo de alcohol o el ingreso de otras sustancias tóxicas al organismo, infecciones virales o polimorfismos genéticos de las proteínas comprometidas en el manejo metabólico de la grasa hepática y su capacidad de exportación. El resto de los componentes del síndrome metabólico se pueden presentar como consecuencia de la insulinorresistencia, pero pueden aparecer también de manera independiente de la misma. Por otra parte, no existe una asociación infalible en cuanto a temporalidad ni una asociación presente en 100% de los casos de todos los componentes del síndrome. El reconocimiento de la entidad como síndrome ha determinado una actitud académica que ha facilitado el estudio epidemiológico, etiopatogénico y terapéutico de los componentes del síndrome mencionado. Es por esta razón y por la asociación fisiopatológica demostrada, independientemente de las consideraciones ortodoxas en relación con las definiciones de síndrome o enfermedad, que se piensa en la identificación del hígado graso no alcohólico como parte integral de las consecuencias metabólicas de la resistencia a la insulina; es decir, como parte del síndrome metabólico que puede establecer ventajas médicas específicas, si bien no se considera que existan razones suficientes para modificar el criterio diagnóstico del síndrome a expensas del reconocimiento del hígado graso no alcohólico.

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24. Kotronen A, Yki–Jarvinen H: Fatty liver: a novel component of the metabolic syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008;28:27–38. 25. Neuschwander–Tetri BA, Caldwell SH: Nonalcoholic steatohepatitis: summary of an AASLD Single Topic Conference. Hepatology 2003;37:1202–1219. 26. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J: Metabolic syndrome a new world–wide definition. A Consensus Statement from the International Diabetes Federation. Diabet Med 2006;23: 469–480. 27. American College of Endocrinology Task Force on the Insulin Resistance Syndrome: CE Position Statement on the Insulin Resistance Syndrome. Endocr Pract 2003;9:236–252. 28. Tsochatzis E, Papatheodoridis G et al.: Adipokines in non–alcoholic steatohepatitis: from pathogenesis to implications in diagnosis and therapy. Mediators of Inflammation, 2009. 29. Kamada Y, Takehara T, Hayashi: Adipocytokines and liver disease. J Gastroenterol 2008;43(11):811–822. 30. Westerbacka J, Lammi K et al.: Dietary fat content modifies liver fat in overweight nondiabetic subjects. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2804–2809.


28 ¿Es factible un control aceptable de la obesidad en el adolescente? Sigfrido Miracle López

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INTRODUCCIÓN La obesidad es una enfermedad crónica caracterizada por una acumulación excesiva de tejido adiposo, que se asocia con el riesgo de padecer múltiples morbilidades. La pérdida de peso previene o amortigua la severidad de muchas de las comorbilidades asociadas a la obesidad. Desafortunadamente, una vez que existe acumulación de tejido adiposo, un sistema de respuestas neuroendocrinas impide que éste disminuya. Cuando la ingesta de alimentos es escasa, los mecanismos contrarreguladores causan un incremento en el apetito y una disminución en el gasto de energía, como parte de un mecanismo protector contra la inanición, y ocasionan que la pérdida de peso por reducción de la ingesta calórica sea mínimo. La obesidad se ha convertido en uno de los problemas de salud pública más importantes a nivel mundial (figura 28–1).2–5 La última Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (ENSANUT 2006) mostró que la tendencia de obesidad y sobrepeso en niños y adolescentes está en drástico aumento.5 Mientras aumenta la prevalencia de obesidad también aumentan las comorbilidades asociadas con la obesidad.6

DEFINICIONES La palabra “sobrepeso” se refiere técnicamente al exceso de peso corporal, mientras que “obesidad” se refiere al exceso de grasa. Sin embargo, los métodos para 339


340

Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 28)

Prevalencia (%) 25 España* Polonia*

20

Francia*

15

República Checa* Países bajos*

10 Suiza*

Rusia**

5 0

Reino Unido*

1960

65

70

75

80

85

90

95

2000

* IOTF/EASO Obesity in Europe Report 2002 **Angetal W: Am J Clin Nutr 2002;75:971–977.

Figura 28–1. El exceso de peso muestra una creciente prevalencia en niños y adolescentes.

medir directamente la grasa corporal no son de uso común en la práctica médica. Es por ello que la obesidad se evalúa por medidas indirectas estimativas de la grasa corporal (antropomórficas).7 El sobrepeso pediátrico se considera como la existencia de un IMC por arriba del percentil 85, pero por debajo del percentil 95, mientras que la obesidad pediátrica incluye un IMC por arriba del percentil 95. Se sugiere hacer una evaluación completa de las comorbilidades asociadas a la obesidad en los niños con un IMC de al menos el percentil 85. También se sugieren cambios en el estilo de vida (dietéticos, de actividad física y de comportamiento) como prerrequisitos antes de iniciar cualquier otro tratamiento.8 Esta terminología aplica para niños y adolescentes de entre 2 y 20 años de edad. Una categoría de obesidad severa se puede considerar en los pacientes con un IMC > percentil 99.9 Este grupo representa aproximadamente 4% de los niños y adolescentes (edades entre 5 y 17 años) de EUA y constituye un riesgo aumentado de padecer enfermedad cardiovascular y obesidad en la vida adulta. Los niños y adolescentes con obesidad severa deben ser tratados por un grupo pediátrico multidisciplinario, el cual puede incluir como opción la cirugía bariátrica.10

EPIDEMIOLOGÍA Prevalencia y tendencias La prevalencia de obesidad entre niños en edad escolar (6 a 11 años) y adolescentes (12 a 19 años) en EUA aumentó drásticamente entre 1976 y 1980, y 2007 y


¿Es factible un control aceptable de la obesidad en el adolescente?

341

Cuadro 28–1. Prevalencia nacional de sobrepeso y obesidad en la población de 12 a 19 años, por edad y sexo. México, ENSANUT 2006 Sexo masculino. Sobrepeso y obesidad Edad en años

Muestra número

Número (miles)

Expansión % IC 95%

Muestra número

Número (miles)

Expansión % IC 95%

12 13 14 15 16 17 18 19 Total

250 267 201 223 169 171 122 138 1 541

301.1 371.2 256.5 291.2 194.4 209.9 150.2 173.5 1 948.1

22.1 (18.06, 26.71) 24.9 (20.90, 29.30) 18.4 (14.76, 22.59) 22.9 (19.08, 27.34) 17.8 (14.29, 21.90) 21.7 (17.51, 26.52) 17.0 (13.23, 21.67) 24.7 (19.59, 30.65) 21.2 (19.68, 22.91)

137 130 115 91 89 77 75 64 778

145.7 132.0 183.8 93.5 89.4 5.0 82.2 99.6 921.3

10.7 (8.21, 13.78) 8.8 (6.77, 11.48) 13.2 (6.83, 23.82) 7.4 (5.58, 9.67) 8.2 (5.93, 11.18) 9.8 (7.19, 13.26) 9.3 (6.84, 12.60) 14.2 (9.12, 21.40) 10.0 (8.53, 11.80

Edad en años

Muestra número

Número (miles)

Expansión % IC 95%

Muestra número

Número (miles)

Expansión % IC 95%

12 13 14 15 16 17 18 19 Total

261 263 254 240 227 188 211 188 1 832

297.6 319.7 287.0 293.4 259.2 215.2 270.3 221.7 2 164.1

24.0 (20.20, 28.36) 23.8 (20.27, 27.79) 24.7 (20.93, 28.80) 23.9 (19.67, 28.63) 22.1 (18.17, 26.71) 20.6 (16.95, 24.79) 24.2 (19.85, 29.19) 22.3 (18.05, 27.31) 23.3 (21.84, 24.78)

100 88 98 89 77 89 98 85 724

93.1 94.5 106.3 143.7 76.2 114.2 128.0 101.9 857.9

7.5 (5.46, 10.27) 7.0 (5.13, 9.60) 9.1 (6.60, 12.50) 11.7 (8.43, 15.99) 6.5 (4.75, 8.85) 10.9 (8.08, 14.63) 11.5 (8.10, 16.01) 10.3 (7.56, 13.82) 9.2 (8.17, 10.41)

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Sexo femenino. Sobrepeso y obesidad

2008 (de 6.5 a 19% en niños y de 5 a 18.1% en adolescentes).2,11 La prevalencia de obesidad en niños y adolescentes mexicanos también se ha incrementado drásticamente tanto en los niños entre 5 y 11 años (18% de mujeres con sobrepeso y 8% con obesidad; 16% de hombres con sobrepeso y 10% con obesidad) como en los adolescentes (23% de las mujeres entre los 12 y los 19 años de edad tienen sobrepeso y 9% tienen obesidad). La ENSANUT 2006 analizó la información de 14 578 adolescentes (12 a 19 años de edad). Al aplicar los factores de expansión, la cifra anterior representa a 18 465 136 adolescentes con datos válidos de peso y talla para valorar el estado nutricional mediante el IMC según la edad y el puntaje de talla relativo a la edad para valorar la prevalencia de baja talla. Las ENN de 1988 y 1999 contienen información de este grupo etario únicamente para mujeres, por lo que las comparaciones a lo largo del tiempo se harán sólo en este grupo de población. En 2006 uno de cada tres hombres o mujeres adolescentes tenían sobrepeso u obesidad, de acuerdo con los resultados de la ENSANUT. Esto representa alrededor de 5 757 400 adolescentes en el país (cuadro 28–1).


342

Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 28)

25 20 15 % 10 5 0

ENN 1999 ENSANUT 2006 International Obesity Task Force (IOTF) Sobrepeso

Obesidad

Figura 28–2. Comparación de la prevalencia de sobrepeso y obesidad entre 1999 y 2006 en mujeres de 12 a 19 años de edad, de acuerdo con los criterios propuestos por el IOTF. ENN 1999, ENSANUT 2006.

No se aprecian tendencias claras del sobrepeso y la obesidad en relación con la edad, aunque en el caso de las mujeres se observa una ligera tendencia de mayor obesidad cuanto mayor es la edad (figura 28–2). Se comparó la prevalencia de sobrepeso y obesidad entre las mujeres de 12 a 19 años en 2006 con la de 1999; se utilizaron los criterios propuestos por la IOTF y se observó un modesto incremento en el sobrepeso —de 21.6 a 23.3 (7.8%)— y un aumento absoluto pequeño, pero elevado en términos relativos, en cuanto a la obesidad —de 6.9 a 9.2 (33.3%) (figura 28–2)—, por lo que México es el país con mayor prevalencia de niños y adolescentes con sobrepeso y obesidad del mundo.5 Tener un padre obeso aumenta entre dos y tres veces el riesgo de padecer obesidad. La obesidad también es más prevalente en las poblaciones de bajos ingresos económicos. En un estudio realizado en EUA se observó que la prevalencia de obesidad en los niños en edad preescolar se elevó de manera constante entre 1998 y 2003.12 El aumento en la prevalencia de obesidad en la infancia ha resultado en un incremento de la prevalencia de las comorbilidades asociadas a la obesidad (cuadro 28–2 y figura 28–3).6

Persistencia en la edad adulta Es difícil predecir si los adolescentes obesos se convertirán en adultos obesos. La persistencia de la obesidad en la edad adulta se relaciona con la edad,13–15 la obesidad de los padres16,17 y la severidad de la obesidad.18,19 En estudios longitudinales, cerca de 15% de los niños preescolares obesos persisten como adultos obesos,20 en comparación con 50% de los niños de seis años obesos y 80% de los niños y adolescentes de 10 a 14 años que tiene un padre obe-


¿Es factible un control aceptable de la obesidad en el adolescente?

343

Cuadro 28–2. Consecuencias del exceso de peso en la infancia y la adolescencia Hipertensión1,2 Dislipidemia3 Diabetes mellitus tipo 24 Adiposidad visceral Asma5 Pubertad precoz6 Esteatohepatitis–cirrosis7 Apnea del sueño2,8 1 Rosener et al.: Am J Epidemiol 2000:151. 2 Dietz: Pedriatics 1998:101. 3 Caprio et al.: Am J Clin Nutr 1996:64. 4 Pinhas–Hamiel et al.: J Pediatr 1996;128:60–85. 5 Von Mutiuset et al.: Thorax 2001;56:83. 6 Garn et al.: Am J Clin Nutr 1986;43:87. 7 Schwimmer et al.: J Pediatr 2003. 8 Mallory et al.: J Pediatr 1989:115.

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so.16 Como regla general, un niño y un adolescente obesos y sedentarios que no cambien su estilo de vida y su ingesta calórica se convertirán en adultos con problemas de peso.21,22 Las niñas tienen mayor predisposición que los niños a convertirse en adolescentes obesas.22 Esto se relaciona con cambios en la composición corporal que ocurren en la pubertad, cuando la grasa corporal disminuye en los niños y au-

Presión arterial sistólica > percentil 95 ajustado por la edad

29 25

Triglicéridos > rango normal ajustado por edad

21 14

Colesterol HDL < rango normal ajustado por edad

22 12 16

Colesterol LDL > rango normal ajustado por edad n = 710, 6 a 18 años de edad Invitt et al.: Diabetes Care 2003;26:118–124.

Niñas Niños

21 0

5

10

15 20 25 30 Prevalencia (%)

35

Figura 28–3. La dislipidemia y la hipertensión son frecuentes en niños y adolescentes obesos.


344

Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 28)

menta en las niñas.23 Aproximadamente 80% de las adolescentes obesas persistirán así en la edad adulta, contra 30% de los hombres adolescentes.22

ETIOLOGÍA Factores ambientales Con frecuencia la obesidad en niños está influida por factores ambientales, causados por una vida sedentaria o un consumo calórico aumentado. Entre las influencias causales en el riesgo de desarrollar obesidad se consideran el aumento en el índice glucémico de los alimentos, las bebidas que contienen azúcar, la comida chatarra, la falta de presencia familiar durante los alimentos (no comer en familia) y la inactividad física.24 S Televisión. Ver televisión representa la influencia ambiental mejor establecida en el desarrollo de obesidad infantil. La cantidad de tiempo pasado frente al televisor es directamente proporcional en la prevalencia de obesidad en niños y adolescentes.25–29 Los mecanismos para explicar esto incluyen:30,31 1. Disminución de la actividad física. 2. Disminución del metabolismo basal. 3. Efectos adversos en la calidad de la dieta. S Videojuegos. El uso de videojuegos o juegos electrónicos también se ha asociado con la obesidad infantil,32 aunque esta asociación es menor que con la televisión,32,33 probablemente porque los videojuegos no incluyen publicidad de comida. En general, los niveles de actividad durante el uso de videojuegos se compara con una caminata de intensidad moderada, lo cual no logra la intensidad necesaria para lograr el mínimo diario de ejercicio requerido para niños y adolescentes.34 S Sueño. Algunos estudios han sugerido una asociación entre la disminución del tiempo de sueño y la obesidad o resistencia a la insulina.35–38 Los mecanismos de esta asociación no han sido establecidos, pero pueden incluir alteraciones en los niveles de leptina y grelina séricas (ambas han sido implicadas en la regulación del apetito) o se puede deber simplemente a un mayor tiempo de vigilia para comer. S Medicamentos. Varios medicamentos pueden ocasionar aumento de peso; entre ellos se incluyen los fármacos psicoactivos (olanzapina y risperidona) y antiepilépticos, y los glucocorticoides. La ganancia de peso y la hiperlipidemia inducidas por olanzapina pueden ser particularmente graves en los adolescentes, en comparación con los adultos.39


¿Es factible un control aceptable de la obesidad en el adolescente?

345

Factores genéticos Tienen una función permisiva; interactúan con los factores ambientales para producir obesidad. Los estudios indican que los factores hereditarios son responsables de 30 a 50% de la variabilidad en la adiposidad.40 Existen una variedad de síndromes específicos y defectos de un solo gen, que tienen un nexo con la obesidad del niño y el adolescente, por ejemplo, los síndromes de Bardet–Biedl, de Prader–Willi y de Cohen, así como la osteodistrofia de Albright, entre otros, los cuales son casos raros de obesidad, ya que representan menos de 1% de los casos de obesidad infantil.2,41,42 Además de presentar sobrepeso, en los niños y adolescentes con síndromes genéticos asociados con la obesidad casi siempre se encuentran hallazgos característicos en la exploración física, los cuales incluyen rasgos dismórficos, talla baja, retraso en el desarrollo, retraso mental, cambios retinales o sordera.

Enfermedades endocrinas Las causas endocrinológicas de la obesidad son identificables en menos de 1% de los niños y adolescentes con obesidad.42 Estas causas incluyen hipotiroidismo, hipercortisolismo, déficit de hormona de crecimiento y lesiones hipotalámicas adquiridas.41,43,44

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Programación metabólica Cada vez existe más evidencia de que los cambios ambientales y nutricionales durante periodos críticos en el desarrollo pueden tener efectos permanentes en la predisposición de un individuo hacia la obesidad y el síndrome metabólico.45

Nutrición durante la vida gestacional y la vida temprana Existen estudios que demuestran una correlación entre los individuos nacidos pequeños para la edad gestacional y los productos macrosómicos con el riesgo de desarrollar obesidad, resistencia a la insulina, diabetes y enfermedad cardiovascular.46–48 Existen también estudios que correlacionan el aumento de peso durante la infancia con la aparición de obesidad y síndrome metabólico en la adolescencia.49 La evaluación inicial del niño y del adolescente con sobrepeso u obesidad debe identificar las causas tratables y las comorbilidades.50,51 Se debe incluir una historia clínica completa (figura 28–4).


346

Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 28)

IMC > percentil

Anormal

Seleccionar otras evaluaciones basadas en los hallazgos clínicos Velocidad de crecimiento atenuada

Evaluación endocrina

Anormalidades del neurodesa– rrollo

Evaluación genética Lesión del SNC

Historia clínica y examen físico

Uso de medicamentos antipsicóticos

Normal

Evaluar comorbiolidades asociadas a la obesidad

Presentes

Ausentes

Reevaluar la terapia farmacológica

Iniciar cambios en el estilo de vida y tratamiento específico para la comorbilidad

Continua la ganancia de peso > 6 meses

Considerar farmacoterapia y cirugía bariátrica

Iniciar cambios en el estilo de vida

Pérdida/ estabilización en el peso

Continuar con los cambios en el estilo de vida y tratamiento de las comorbilidades

Obesidad

Reevaluar la función hipofisiaria o la terapia de reemplazo hormonal actual

Los datos que respaldan este tipo de intervención se limitan a los individuos puberales

Figura 28–4. Flujograma del diagnóstico y manejo de la obesidad pediátrica.8


¿Es factible un control aceptable de la obesidad en el adolescente?

347

El primer paso debe ser siempre la evaluación médica del paciente, la cual debe incluir una determinación del índice de masa corporal (IMC), la distribución de la grasa basada en la circunferencia de la cintura y la búsqueda de condiciones de comorbilidad, tales como la diabetes, la hipertensión, la enfermedad coronaria y las dislipidemias.

Historia clínica Debe incluir la edad a la cual comenzó a presentarse el sobrepeso y la obesidad, así como la información sobre los hábitos alimentarios del paciente. Hay que llevar a cabo un interrogatorio dietético minucioso, el cual debe incluir:50,54 S Identificación de la persona que alimentó al niño. S Identificación de las comidas altas en calorías y bajo valor nutricional, las cuales deben ser reemplazadas, reducidas o eliminadas. S Valoración de los patrones alimenticios (horarios, contenido, locación, etc.).

Reporte de actividad física

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Debe identificar las barreras50 que impidan un ejercicio saludable, evaluar cuántas horas se emplean en el juego, que tipo de educación física se lleva a cabo en la escuela (frecuencia, duración e intensidad), valorar las actividades extraescolares y las vacaciones de la familia, e identificar el número de horas al día que se emplean fuera del espacio de la televisión y la computadora.

Resultados de laboratorio Deben incluir, de igual manera, los estudios de gabinete necesarios para la valoración integral del paciente, ya que permiten detectar comorbilidades comunes en los pacientes (cuadro 28–3).41,51,55 Varios autores55–57 sugieren que la evaluación del laboratorio debe incluir glucosa plasmática en ayuno, perfil de lípidos (colesterol total, colesterol HDL y triglicéridos), TGO y, en caso de presentar síntomas, hemoglobina glucosilada.

TRATAMIENTO MÉDICO/NUTRICIONAL Definir el tratamiento dietético ideal para el manejo de la obesidad resulta una tarea verdaderamente difícil si se toma en cuenta que durante años se han desarro-


348

Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 28)

Cuadro 28–3. Pruebas de laboratorio para las comorbilidades asociadas con la obesidad Comorbilidades Prediabetes 1. Glucosa alterada en ayuno

Pruebas anormales de laboratorio Glucosa en ayuno >100 mg/dL

2. Intolerancia a la glucosa

Glucosa a las 2 h < 140, pero > 200 mg/dL

Diabetes mellitus

Glucosa en ayuno > 126 mg/dL, o valores al azar superiores a 200 mg/dL (si se utiliza una CTGO, glucosa a las 2 h > 200 mg/dL) Si el paciente está asintomático (sin poliuria, polidipsia, polifagia, visión borrosa o pérdida de peso inexplicable), se deben repetir los valores anormales en otra ocasión

Dislipidemia

Esteatosis hepática no alcohólica Hipertensión

Lípidos después de 12 a 14 h de ayuno:52 Triglicéridos > 110 mg/dL (percentil 75); > 160 mg/dL (percentil 90) Colesterol LDL > 110 mg/dL (percentil 75); > 130 mg/dL (percentil 90) Colesterol total > 180 mg/dL (percentil 75); > 200 mg/dL (percentil 90) Alanina aminotransferasa (TGO) < 2 desviaciones estándar de la media para el laboratorio; ultrasonido sugestivo de infiltración grasa Presión arterial > percentil 90 (estandarizado de acuerdo con el sexo, la edad y el percentil de estatura)53

llado innumerables planes y programas de alimentación que ofrecen ser la mejor y más exitosa alternativa para el paciente que enfrenta la cruda realidad de ser obeso.58 Dichos programas, al final, no son ni la más remota solución al problema, además de que en algunos casos sugieren la falsa idea de que se logrará la figura esbelta y perfecta que siempre se ha soñado tener (dieta Dr. Atkins, South Beach, La Zona, dieta de los Asteriscos, Jenny Craig, Weight Watchers y sustitución de alimentos, como Slim Fast, entre muchos más).59 Es fundamental que la obesidad se aborde directamente como un grave problema de salud pública y no como una mera cuestión estética. Hoy en día se sabe bien que este padecimiento aumenta los riesgos de desarrollar enfermedades como hipertensión, diabetes mellitus, aterosclerosis, osteoporosis, cardiopatías y algunos tipos de cáncer.59–62 Por lo tanto, bajar de peso no es sólo cuestión de llevar a cabo una dieta específica y milagrosa que conduzca al éxito, sino que representa un tratamiento integral que conlleva un reto en el que se involucra la labor tanto del individuo en cuestión, como de su familia y del equipo médico interdisciplinario que trabaja junto con él (médico, nutriólogo, psicólogo, entrenador físico, etc.).58 Así, a partir del plano de la nutrición se puede decir que el objetivo central en la obesidad es brindarle al paciente las herramientas necesarias para llevar a cabo una dieta recomendable. Es decir, una alimentación equilibrada, completa, sufi-


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¿Es factible un control aceptable de la obesidad en el adolescente?

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ciente, variada e inocua, que se sume a los esfuerzos del resto de su tratamiento para así alcanzar un peso corporal saludable y sostenible a largo plazo.59 Actualmente se maneja poco el concepto de llevar al individuo a un peso ideal o teórico, pues en la mayoría de los casos dicho peso representa para el paciente una meta que se visualiza como lejana e imposible de cumplir. Por lo tanto, se busca establecer metas a corto plazo, en las que el individuo logre una pérdida de peso que va de 5 a 10% con respecto a su peso al inicio del tratamiento y permitan reducir de manera significativa los factores de riesgo de morbimortalidad asociados con la obesidad.63,64 Cabe mencionar que el tratamiento dietético debe ser individualizado59 y estar bajo la supervisión del nutriólogo, quien considerará las necesidades calóricas del paciente en función de su talla, peso actual, sexo y actividad física, y reducirá entre 500 y 1 000 kcal/día del consumo actual para fomentar la reducción del peso corporal, pero sin llegar al extremo de aplicar dietas hipocalóricas menores de 800 kcal/día, las cuales se ha demostrado que no tienen mayor beneficio y son de bajo apego.59,64 Por lo tanto, cada individuo debe recibir un programa propio (no adoptar el de alguien más), conociendo los diferentes grupos de alimentos (cereales y tubérculos, legumbres, frutas, verduras, leche, productos de origen animal, grasas y azúcares), los nutrimentos y el valor energético que proporcionan todos ellos y cuántas porciones puede consumir de cada grupo en cada tiempo de comida.65 De esta manera, el Sistema Mexicano de Equivalentes para la elaboración de menús constituye un método sencillo de llevar, que le otorga al paciente los conocimientos suficientes para elegir una dieta adecuada. A fin de no ahondar inútilmente en los diferentes tipos de dietas comerciales que se conocen hasta hoy, este capítulo, lejos de prometer la fórmula mágica para curar la obesidad, pretende ofrecerle al lector recomendaciones que le sean de utilidad para modificar hábitos alimentarios, así como brindarle sencillos y prácticos consejos que le ayuden en el proceso de aprender a comer de manera más saludable:58 S Contar con un plan de alimentación individualizado, realizado por un nutriólogo, en el que se tomen en cuenta los gustos y preferencias personales. S Realizar tres comidas principales y dos colaciones durante el día. Esto ayuda a controlar el apetito y la ansiedad frente a la comida. Se sugieren frutas y verduras frescas y con cáscara para las colaciones, debido a que contienen fibra, carecen de grasas y aportan líquidos.63 S Respetar los horarios de alimentos; si se deja pasar mucho tiempo entre una comida y otra, el apetito se puede convertir en algo difícil de controlar, lo cual afectará el criterio en la selección de alimentos o platillos. S Masticar lentamente; esto ayudará a disfrutar más la textura y el sabor de los alimentos, además de que permitirá tener una mejor digestión.


350

Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 28)

S Aprender acerca del tamaño de las porciones (lo cual es indispensable). Para ello es necesario emplear los diferentes utensilios de medición (tazas y cucharas medidoras) y no errar en el tamaño de las porciones. S Saber leer la etiqueta nutrimental de los productos es fundamental en la mejor elección de los alimentos a consumir (bajos en contenido energético, azúcares simples y grasas saturadas), además de que ayuda a manejar tamaños adecuados de porciones.6 S Entender el correcto significado de las versiones light en los alimentos con respecto a los originales; no todo lo que se maneja como light es de consumo libre. S Asar, hervir, hornear, cocer a la parrilla, estofar y cocer al vapor los alimentos, en lugar de freír, empanizar o capearlos.6 S Evitar el consumo de alcohol, el cual aporta calorías innecesarias que serán almacenadas a manera de grasa corporal. S Comprar únicamente los alimentos que estén permitidos en la dieta, ya que tenerlos en casa representará una tentación que ayude a romper fácilmente la dieta. S Elegir leche descremada, yogur light y quesos bajos en grasa, como requesón, cottage y panela, en lugar de leche o yogur enteros o con azúcar, y quesos altos en grasa, como el manchego, el amarillo, el Roquefort, el Edam, etc. S Sustituir el azúcar de mesa por alguno de los endulzantes no calóricos (aspartame, acesulfame–K, sacarina o sucralosa). Es importante identificar que la fructosa es un endulzante calórico que sí aporta calorías a la dieta. S Consumir la carne de res, cerdo o pollo con la menor cantidad de grasa posible, cuanto más magra sea la carne, mejor.64 S Los caldos de res o pollo deberán ser desgrasados totalmente. Una vez que se enfrían es posible retirar la grasa de la superficie. S Preparar ensaladas con abundantes verduras de hojas verdes, utilizando vinagre o sal y limón como aderezo. En ocasiones se pueden agregar aceites vegetales con moderación. Evitar los aderezos comerciales por su alto contenido calórico. S No comprar comida preparada o congelada, pues en estos platillos no se controla la cantidad de grasas con la cual fueron elaborados. S Sustituir el huevo entero y consumir únicamente las claras. S Evitar las cremas de verduras, ya que normalmente se preparan con leche, crema o queso crema. Las sopas y cremas enlatadas también son ricas en grasas y almidones. S Utilizar condimentos, salsas (sin adición de grasas) y hierbas de olor para mejorar el sabor de los platillos, en vez de adicionar crema y queso, que aumentan su valor energético.


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S Limitar el consumo de alimentos fuera de casa en la medida de lo posible. Comer en restaurantes aumenta las posibilidades de transgredir el plan de alimentación, pero cuando sea inevitable hacerlo hay que preguntar por el tamaño de las porciones antes de ordenar y si son muy grandes, procurar compartirlos o comer sólo la mitad. Elegir de inicio una sopa o ensalada a base de verduras y pedir que no se le agregue aderezo, para que se pueda determinar la cantidad que se puede comer. Solicitar que preparen los alimentos bajo los métodos de cocción antes sugeridos. Pedir que se sustituyan las guarniciones a base de arroz, pastas o papa por verduras cocidas y sin mantequilla. Evitar las canastillas de pan en la mesa. Si no se puede resistir la tentación de ordenar un postre, se puede elegir el que tenga menos calorías y compartirlo con alguien más.58 S Consumir panes y pastas integrales, así como frutas y verduras con todo y cáscara. El contenido de fibra en estos alimentos brinda la sensación de saciedad, por lo que se reduce el contenido calórico de los platillos. S Evitar los jugos de frutas y verduras, debido a que tienen un alto contenido de hidratos de carbono simples. Elegir de preferencia agua natural, infusiones, té helado sin azúcar o agua mineral con jugo de limón. Las bebidas no calóricas pueden ser una alternativa, pero sin excederse. S Evitar comer frente al televisor esto aumenta las probabilidades de que se consuman alimentos no permitidos o que se superen las cantidades recomendadas. Como se puede observar, estas recomendaciones son fáciles de implementar en la vida diaria y pueden contribuir de manera importante tanto en la pérdida de peso como en la prevención del sobrepeso y la obesidad. Algunos consideran que la gordura es un problema para toda la vida, de ahí la importancia de que los hábitos alimentarios y conductuales frente a la comida se modifiquen de por vida, recordando siempre que las soluciones mágicas, por más novedosas que parezcan, con seguridad llevarán a “estancarse” o a recuperar en breve los kilogramos perdidos.

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO La terapia farmacológica puede ser un componente útil en el tratamiento de los adolescentes obesos, aunado a una dieta adecuada, un plan de ejercicio cardiovascular y cambios en el estilo de vida. Se recomienda la farmacoterapia (en combinación con modificaciones en el estilo de vida) en los siguientes casos:


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S Niños y adolescentes obesos, sólo cuando hayan fallado los programas formales de cambio en el estilo de vida.8 S Niños y adolescentes con sobrepeso si las comorbilidades severas persisten a pesar de cambios intensivos en el estilo de vida, en particular en niños con una historia familiar importante de diabetes mellitus tipo 2 o enfermedad cardiovascular prematura.8 La decisión de iniciar el tratamiento farmacológico en sujetos con sobrepeso u obesidad debe ser tomada solamente después de una evaluación minuciosa de los riesgos y beneficios.80–82

Metas del tratamiento y criterios de éxito S El principal punto de la meta de todo tratamiento es que debe ser realista. La meta ideal es la de regresar a un peso normal, pero esto no es realista. Los estudios médicos han comprobado que pocos o ningún sujeto logran alcanzar su peso “soñado” y que muy pocos se siente satisfechos con los resultados obtenidos.83 Por ello, el paciente y su médico deben llegar a un mutuo acuerdo y entendimiento acerca de las realidades de la pérdida de peso. S La pérdida de peso debe ser de 2 kg durante el primer mes de tratamiento farmacológico (500 g por semana), disminuir 5% del peso inicial entre tres y seis meses de tratamiento y mantenerse en este nivel. Hay que recordar que una pérdida de 5 a 10% del peso inicial puede reducir significativamente el riesgo de desarrollar diabetes84 y enfermedad cardiovascular85 en pacientes de alto riesgo. Determinar si realmente existe una reducción de los factores de riesgo después de iniciar el tratamiento farmacológico es esencial para valorar si éste debe ser continuado.86 S Según las pruebas farmacológicas, la pérdida de peso de entre 10 y 15% constituye una muy buena respuesta y la pérdida mayor de 15% se considera una excelente respuesta.87 S La duración máxima de tratamiento en las publicaciones médicas es de cuatro años para el orlistat. La continuación del tratamiento farmacológico más allá de estos parámetros puede ocurrir, pero siempre con el consentimiento y aceptación del paciente, consciente de que no existe literatura médica que respalde el uso prolongado de medicamentos.87 S Es esencial que el paciente comprenda que el tratamiento farmacológico no cura la obesidad. Una vez que el máximo efecto terapéutico se alcanza, la pérdida de peso cesa y una vez que se descontinúa el tratamiento, si no existe un adecuado régimen de dieta y ejercicio y un cambio en el estilo de vida del paciente, el aumento de peso regresa.


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Guías prácticas El Colegio Americano de Médicos Internistas (ACP) publicó guías prácticas para el tratamiento farmacológico y quirúrgico de la obesidad.89 Estas guías incluyen dos recomendaciones: 1. Todo paciente con obesidad debe ser aconsejado acerca de los cambios en el estilo de vida, dieta y metas para perder peso. 2. Se le debe ofrecer tratamiento farmacológico a todo paciente que no haya logrado una reducción de peso a través de la dieta y el ejercicio adecuados. Los fármacos que se pueden utilizar en los pacientes adolescentes con obesidad se discuten en general en el cuadro 28–4. A continuación se mencionan sus características principales, al igual que las dosis recomendadas en los adolescentes.

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Orlistat Actualmente es el único medicamento que modifica la digestión de las grasas; funciona inhibiendo las lipasas pancreáticas, enzimas encargadas de degradar las grasas a ácidos grasos y glicerol para hacer posible su absorción por parte del intestino, por lo que se aumenta la excreción fecal de las grasas. Cuatro estudios médicos comparados con placebo a dos años y un estudio médico a cuatro años han comprobado la eficacia del orlistat en el tratamiento de la obesidad.104–108 También se realizaron y publicaron un estudio médico de mantenimiento109 y tres estudios en pacientes con diabetes.110–112 El uso de orlistat en estudios a cuatro años ha comprobado una pérdida de peso de 5% por arriba de la obtenida con placebo y un mantenimiento de la pérdida de peso 2.8% mayor que en el grupo tratado con placebo. Existió también una disminución de 37% en la tasa de conversión de los pacientes con intolerancia a la glucosa hacia diabetes en el grupo tratado con orlistat.109 En los pacientes diabéticos el orlistat redujo significativamente el peso y la hemoglobina glucosilada al año de tratamiento, en comparación con el grupo placebo.110–112 En resumen, el orlistat produce una pérdida de peso y ayuda a mantener esa pérdida a través del tiempo. Otro potencial beneficio del orlistat es la reducción de los niveles de triglicéridos y colesterol LDL más allá de lo explicable por la pérdida de peso sola.105,113,114 Los efectos secundarios generalmente son bien tolerados; incluyen borborigmo intestinal, cólicos, flatulencias, incontinencia fecal, heces oleosas y flatos con descargas.115 La absorción de vitaminas A, D y E, y de betacarotenos puede estar disminuida en los pacientes que toman orlistat.115 Se recomienda el uso de com-


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Cuadro 28–4. Medicamentos para el tratamiento de la obesidad pediátrica Fármaco

Dosis

Efectos secundarios

Monitoreo y contraindicaciones

Borborigmos, flatulencias, cólico abdominal, incontinencia fecal, esteatorrea, malabsorción de vitaminas Náusea, flatulencia, distensión abdominal, diarrea (no se ha reportado hasta el momento acidosis láctica en niños)

Monitorear niveles de 25OHD3; se recomienda complementos con multivitamínicos

Orlistat.66,69,70 La FDA la aprueba en mayores de 12 años

120 mg VO cada 8 h (con cada alimento)

Metformina.66,71–73 La FDA la aprueba en el tratamiento de la DM2 en mayores de 10 años

250 a 1 000 mg VO cada 12 h

Octreótido.71,74,75 La FDA no lo aprueba para el tratamiento de la obesidad

5 a 15 mg/kg/d SC dividido en 3 dosis

Colelitiasis (se puede prevenir con el uso de ursodiol), diarrea, edema, cólico abdominal, náusea, distensión, disminución en los niveles de tirosina, disminución en los niveles de GH pero con IGF–1 normal

Monitorear glucosa en ayuno, T4 libre, HbA1c. Útil solamente en obesidad hipotalámica. Se recomienda la coadministración de ursodiol

Leptina.76.77 La FDA no la aprueba

Dosis incrementada dependiendo de los niveles séricos, SC

Reacciones locales

Útil sólo en el déficit de leptina

Hormona de crecimiento.79 La FDA no la aprueba para el tratamiento de la obesidad

1 a 3 mg/m2 SC/día

Edema, síndrome del túnel del carpo, muerte en pacientes con apnea obstructiva del sueño preexistente

Aprobado por la FDA solamente en el síndrome de Prader–Willi para aumentar la velocidad de crecimiento. Se debe utilizar solamente después de que se haya descartado la presencia de apnea obstructiva del sueño. Se debe monitorear muy de cerca la función pulmonar, la glucosa y la HbA1c

No utilizarse en falla renal o con medios de contraste intravenosos; se recomiendan complementos con multivitamínicos

plementos vitamínicos en los pacientes que se encuentren tomando este medicamento. Los pacientes que toman ciclosporina deben estar conscientes de que la absorción de este medicamento se encuentra disminuida cuando se está tomando orlistat.


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Dosis El orlistat se encuentra empaquetado para su venta en cápsulas de 120 mg. La dosis recomendada es de 120 mg tres veces al día, antes del consumo de los alimentos.

Metformina Es una biguanida aprobada para el tratamiento de la diabetes mellitus y el síndrome de resistencia a la insulina (enfermedades exacerbadas por la obesidad y la ganancia de peso). En un estudio de pacientes con obesidad y síndrome metabólico, los pacientes que recibieron metformina perdieron más peso que los pacientes que tomaron placebo.122 La pérdida de peso obtenida por el uso de metformina es modesta, lo cual no la califica como un “medicamento para el control de la obesidad”, aunque es una opción útil y recomendada en individuos obesos con alto riesgo de desarrollar diabetes.

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Suplementos alimenticios Hay múltiples suplementos alimenticios que son empleados diariamente por individuos que intentan perder peso, pero la evidencia científica que respalda su uso es muy limitada. Los ejemplos más comunes de los suplementos alimenticios más usados en el intento de perder peso son la efedra, el té verde, el cromio, el chitosán y la goma guar. La goma guar, derivada de un frijol indio, ha sido promovida ampliamente como tratamiento para la obesidad. Su mecanismo de acción consiste en que vuelve el bolo alimenticio más viscoso, lo que conlleva a una saciedad temprana. Sin embargo, en un metaanálisis de 20 estudios clínicos, la goma guar no fue eficaz en la pérdida de peso y sí causó múltiples efectos secundarios, como dolor abdominal, diarrea y flatulencias.123 Una revisión extensa de los suplementos alimenticios realizada en 2004124 llegó a las siguientes conclusiones: S El chitosán125 y la goma guar no son efectivos en el tratamiento de la obesidad, por lo que no deben ser recomendados. S No existen pruebas claras y contundentes para el uso de cromio, ginseng, glucomanano, té verde, ácido hidroxicítico (Garcinia cambogia),126 L–carnitina, Psyllium plantago, suplementos de piruvato, planta de San Jorge o ácido linoleico conjugado en el tratamiento de la obesidad.


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S Varios estudios clínicos han demostrado la ineficacia del suplemento del calcio para perder peso.127,128 Existen varios péptidos que ocasionan pérdida de peso, sea debido a una reducción en la ingesta de alimentos o a un aumento en el gasto de energía. La leptina es un péptido producido en el tejido adiposo. La ausencia de leptina se asocia con obesidad masiva en ratones ob/ob y humanos.129 La resistencia a la leptina en los humanos también se puede asociar a obesidad; las altas dosis de leptina pueden lograr vencer esta resistencia130 y otorgar una pérdida de peso. El péptido YY es un péptido fragmentado de la hormona intestinal PYY 3–36; se sabe que disminuye el apetito y el consumo de alimentos en sujetos sanos. Su administración ha probado una disminución de la ingesta calórica de 30% y una supresión de los niveles séricos de la hormona estimuladora del apetito, la grelina.131 La oxintomodulina es un péptido producido en las células L del tracto gastrointestinal del gen del proglucagón (mismo que forma el GLP–1). La administración tres veces al día de este péptido en sujetos voluntarios obesos 30 min antes de cada alimento logra una reducción de la ingesta calórica de 250 kcal y una pérdida de 2.3 kg frente a 0.5 kg del grupo placebo.132 El sistema hipotalámico de melanocortina tiene una función importante en el control del peso corporal. La administración de agonistas de los receptores de melanocortina–4 por vía intranasal produjo una reducción de 1.7 kg de grasa corporal en sujetos voluntarios de peso normal,133 pero su uso a largo plazo (12 semanas) en sujetos obesos no logró ningún efecto benéfico.134

TRATAMIENTO QUIRÚRGICO El tratamiento quirúrgico de la obesidad es descrito y analizado a profundidad en otro capítulo de este libro. En este capítulo nos limitaremos ha discutir las recomendaciones para la realización de la cirugía bariátrica en adolescentes. Se recomienda la cirugía bariátrica pediátrica sólo bajo las siguientes condiciones:8 1. Que el niño haya alcanzado un desarrollo puberal con un estadio de Tanner de 4 o 5 y haya alcanzado o esté cerca de alcanzar su talla adulta final. 2. Para los adolescentes con un IMC superior a 50 kg/m2 o un IMC superior a los 40 kg/m2 con comorbilidades severas. 3. En caso de obesidad severa y comorbilidades persistentes a pesar de un programa de cambio en el estilo de vida, con farmacoterapia o sin ella.


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4. Que la evaluación psicológica compruebe la estabilidad y la competencia de la unidad familiar. 5. Que el paciente demuestre su habilidad para adherirse a los principios de hábitos dietéticos y de actividad física saludables. No se recomienda la cirugía bariátrica en:8 1. Preadolescentes, adolescentes, mujeres embarazadas o amamantando y las que planeen embarazarse en los primeros dos años después de la cirugía. 2. Todo paciente que no siga los principios de una dieta sana y hábitos de actividad física saludables. 3. Todo paciente con un desorden alimenticio sin resolución, un desorden psiquiátrico sin tratamiento o que padezca el síndrome de Prader–Willi.

CONCLUSIONES

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El adolescente con obesidad tiene un riesgo incrementado de convertirse en un adulto obeso. Su manejo requiere una evaluación integral de su estado de salud, que incluye una análisis exhaustivo de su entorno familiar y de su estado nutricional y psicológico, al igual que una valoración de su actividad física diaria. El adolescente obeso debe ser evaluado y manejado por un equipo multidisciplinario. Aunque con limitantes, en comparación con las opciones del adulto, los adolescentes con obesidad pueden ser manejados con una amplia gama de medicamentos, al igual que pueden ser sometidos a procedimientos quirúrgicos en casos especiales.

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Controversias en medicina interna. SĂ­ndrome metabĂłlico (CapĂ­tulo 28)


29 Controversias en cirugía para la reducción de peso

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Gilberto Guzmán Valdivia

La obesidad es entendida como una entidad patológica que se ha convertido en un serio problema a nivel mundial y es considerada como un grave problema de salud pública en muchos países, dada su estrecha relación con otras enfermedades que causan la muerte y originan grandes gastos.1 México no es la excepción; como se sabe, se ha convertido en el segundo país en obesidad en adultos y en el primer país en obesidad en niños, por lo que se requiere un abordaje integral para su manejo.2 La cirugía bariátrica, como parte del tratamiento cuyo objetivo es la reducción de peso, nació en las décadas de 1950 y 1960 gracias a las derivaciones yeyunoileal y yeyunocolónica, con la finalidad de dejar muy poco intestino con capacidad absortiva, llevando así al paciente a un síndrome de malabsorción intestinal y, en consecuencia, a la pérdida excesiva de peso. Las complicaciones inherentes a la desnutrición y a la hepatopatía ya no se recomiendan.3 La primera controversia que surge en el contexto quirúrgico se encuentra en el lugar que tiene la cirugía en el control de peso del paciente obeso; es decir, si es la cirugía el último recurso terapéutico o si existen pacientes que deben ser sometidos a tratamiento quirúrgico desde un inicio. En el entendido de que el tratamiento del paciente obeso debe ser llevado a cabo por un equipo multidisciplinario, en el que se incluye soporte psicológico, instalación de un programa de ejercicios adecuados y tratamiento farmacológico para tratar de disminuir el hambre, la cirugía bariátrica ha demostrado pérdida de peso sustancial y a largo plazo en pacientes con obesidad mórbida.

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Controversias en medicina interna. Síndrome metabólico (Capítulo 29)

El consenso internacional acepta que la cirugía bariátrica se debe dirigir a los pacientes con un índice de masa corporal (IMC) de 40 o más (obesidad grado III de Garrow), así como a pacientes con un IMC de 35 a 39.9, con enfermedades comórbidas acompañantes (obesidad grado II de Garrow); en estas situaciones se ha demostrado la eficacia de la cirugía, ya que los resultados en este grupo de pacientes con dieta y tratamiento farmacológico son escasos.4–6 ¿Cuál es la técnica quirúrgica más adecuada?, ¿qué técnica quirúrgica permite la disminución más o menos rápida y persistente de peso corporal? Para poder responder estas preguntas es necesario revisar cuáles son las herramientas que tiene el cirujano, además de que se incluirá la técnica con balón intragástrico que coloca por vía endoscópica el especialista en endoscopia gastrointestinal. Para provocar la disminución de peso corporal se persigue que el paciente disminuya el consumo de alimentos mediante las técnicas restrictivas o bien que disminuya la absorción de nutrientes, situación que se logra con las técnicas llamadas malabsortivas, o bien conseguir ambos objetivos. Para tener una idea clara de la aparición en la historia de los diferentes procedimientos bariátricos se puede consultar el cuadro 29–1. Entre las técnicas restrictivas actualmente aceptadas se encuentran: S S S S

Balón intragástrico. Banda gástrica. Gastroplastia vertical con y sin anillo. Manga gástrica.

El balón intragástrico (balón intragástrico bioentérico) es un procedimiento reversible y poco invasivo, por lo que presenta pocas complicaciones mayores (per-

Cuadro 29–1. Historia general de la cirugía bariátrica Fecha 1954 1963 1967 1979 1982 1987 1990 1994 1998 1999 2005

Procedimiento Derivación yeyunoileal Derivación yeyunocólica Bypass gástrico en “Y” de Roux Derivación biliopancreática Gastroplastia vertical con banda Derivación biliopancreática con switch duodenal Colocación de banda gástrica ajustable Bypass gástrico en “Y” de Roux laparoscópico Creación del sistema Lap–Band Derivación biliopancreática–switch duodenal laparoscópico Manga gástrica laparoscópica

Autor Dr. John H. Linnear Dr. Loren T. DeWind Dr. Edward E. Mason Dr. Nicola Scopinaro Dr. Edward E. Mason Dr. Tom R. DeMeester Dr. Lubomyr Kuzmak Dr. Alan Wittgrove Dr. Mitika Belachew Dr. Michel Gagner Dr. Aniceto Baltasar


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Controversias en cirugía para la reducción de peso

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foración gástrica y obstrucción intestinal), no mayores de 0.2%, aunque la intolerancia gástrica se ha encontrado hasta en 20% de los casos. En diversos estudios de serie de casos se encuentra una pérdida de peso después de los dos primeros años —no mayor de 17 kg, en promedio—, así como falta de respuesta a largo plazo.7–9 Se ha concluido que el balón intragástrico debe ser temporal en pacientes con obesidad mórbida y como preparación para tratamientos más efectivos. La banda gástrica aún es muy utilizada en la actualidad, debido a la facilidad técnica de su colocación, la posibilidad de introducirla mediante técnicas de mínima invasión quirúrgica (cirugía laparoscópica) y a que es un procedimiento reversible. Esta técnica permite comer alimentos blandos; así, si el paciente no maneja adecuadamente su ansiedad por comer, podrá comer poco pero muchas veces al día, por lo que los resultados son malos en cuanto a pérdida de peso. En los pacientes que restringen su alimento por la sensación de saciedad temprana al comer los resultados son malos a cinco años, ya que sólo 46% de los pacientes llegan a perder 50% de su exceso de peso y las complicaciones tardías (erosión gástrica) llegan a ser hasta de 2%.10–12 Por lo anterior, la banda gástrica puede ser utilizada como un método temporal. La gastroplastia vertical es un procedimiento restrictivo, técnicamente difícil y costoso, debido a las engrapadoras que requiere, además de que no ha demostrado ser mejor que otros procedimientos restrictivos. La manga gástrica constituía la primera parte del procedimiento de Gagner en los pacientes superobesos (IMC > 50) o súper–superobesos (IMC > 60). Seis meses después, con una pérdida considerable de peso, el paciente tiene que regresar a cirugía para realizarle la derivación biliopancreática. Al ver la pérdida de peso con el primer tiempo restrictivo de la manga gástrica, se empezó a considerar como tratamiento primario, por ser un procedimiento sencillo y de baja morbimortalidad. Los seguimientos a cinco años reportan una reducción de hasta 51% del IMC.14–15 Entre las técnicas restrictivas–malabsortivas actualmente aceptadas se encuentran: S Bypass gástrico. S Derivación biliopancreática. El bypass gástrico es restrictivo porque disminuye el tamaño del estómago a una bolsa de 15 mL de capacidad, seguido de una disminución del intestino funcional para la absorción de nutrientes. Este procedimiento es uno de los procedimientos que mejor resultado ha demostrado a corto y a largo plazos; es decir, reducción rápida de peso, control adecuado de la diabetes mellitus y control del peso a largo plazo. Se encuentran cambios en el IMC de 70% en el primer año y de 66% a los


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dos años, y si el paciente continúa con programas específicos de ejercicio, el peso se mantiene a largo plazo. La derivación biliopancreática en sus dos modalidades actuales incluye: 1. Técnica de Scopinaro: consiste en una hemigastrectomía y disminución del intestino funcionalmente absorbible a un metro de la válvula ileocecal (derivación biliopancreática). 2. Técnica de Gagner: consiste en la realización de una manga gástrica, con un segundo tiempo para la derivación biliopancreática. Estas técnicas han demostrado los mejores resultados en el control de peso y en el control de la diabetes mellitus y del síndrome metabólico, por lo que son consideradas como técnicas de “cirugía metabólica”.16,17 Tanto el bypass gástrico como la derivación biliopancreática son técnicas quirúrgicas complejas que tienen un índice de complicaciones tempranas (sangrado, dehiscencia de anastomosis, infección de la herida y oclusión intestinal) de 4 a 15% y de complicaciones posoperatorias tardías (estenosis de la anastomosis, hernia, úlcera marginal y cálculos biliares) de 0.5 a 6%, con una mortalidad de hasta 2.5%.18,19 De lo anterior se puede concluir que el balón gástrico y la banda gástrica son procedimientos temporales para pacientes no candidatos inicialmente a tratamiento quirúrgico o bien para darles tiempo a que se habitúen a llevar una educación nutricional y un programa de ejercicio, es decir, a cambios de hábitos de vida necesarios. La manga gástrica puede constituir un tratamiento definitivo en pacientes con un índice de masa corporal no mayor de 50. En los pacientes con un IMC mayor de 50 las técnicas restrictivas–malabsortivas son necesarias.

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Índice alfabético

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A

linoleico, 355 nicotínico, 234, 243, 258 más laropiprant, 234 úrico, 210, 317 acidosis láctica, 42, 73, 98, 354 activación endotelial, 203 actividad endotelial, 202 física, 14, 86 adipogénesis, 329 adiponectina, 330 adolescente obesa, 344 agregación plaquetaria, 265 albuminuria, 172, 175 alcohol, 264, 285 alfaglucosidasa, 94 aliskiren, 153, 166, 167 aminoglucósido, 73 amiodarona, 327 amitriptilina, 117, 118 amlodipino, 5, 73, 141, 150, 153, 164, 166, 176, 197 amputación, 27, 112, 115, 263

abacavir, 125 abdominal, 355 absorción intestinal, 38, 42 lenta, 44 abuso de alcohol, 286 acantosis nigricans, 334, 335 acarbosa, 15, 24, 44, 50, 94 acetilcolina, 201, 207, 208 ácido acetilsalicílico, 175 docosahexaenoico, 228 eicosapentanoico, 228 fíbrico, 256 fólico, 228 graso monoinsaturado, 277, 315 omega 3, 228, 230 poliinsaturado, 266, 277, 315 trans, 315 hidroxicítico, 355 371


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Controversias en medicina interna. Síndrome...

de extremidad inferior, 146 anacetrapib, 248 analgésico, 116 análogo aspart, 46 de acción ultrarrápida, 46 de insulina, 95, 101, 102 de acción lenta, 103 prolongada, 92 rápida, 103 GLP 1, 50 lispro, 46 anemia, 75 crónica, 75 normocítica, 75 normocrómica, 75 anfotericina B, 73 angina, 281 inestable, 280 angiotensina II, 213, 214, 266 angor, 188 anomalía congénita, 91 fetal, 102 anorexia, 42 anovulación crónica, 98 anticanceroso, 25 antidepresivo, 116 tricíclico, 118 antiepiléptico, 25, 116, 118, 344 antifibrosis, 215, 216, 217 antiinflamatorio no esteroideo, 73 antimicrobiano, 46 antiproliferación, 215, 216, 217 antitrombosis, 215, 216 apnea del sueño, 343 obstructiva del sueño, 181, 188, 327, 354 apoplejía no fatal, 258

(Índice alfabético)

aprotirome, 233 arritmia cardiaca, 188 sinusal, 188 ventricular, 67 asma, 343 asparagina, 47 aspart, 46, 86 AspirinaR, 175, 282 ataque isquémico fatal, 197 no fatal, 197 atazanavir, 124, 127, 131 atenolol, 5, 151, 154, 155, 164, 197 ateroma, 242, 271 aterosclerosis, 6, 69, 77, 138, 154, 181, 183, 186, 192, 193, 198, 205, 206, 211, 222, 232, 235, 240, 247, 265, 272, 279, 282, 293, 348 acelerada, 146 coronaria, 245 prematura, 215 aterotrombosis, 271 atorvastatina, 5, 197, 242, 243, 254, 259, 267, 268, 270, 271, 279 más eprotirome, 233 atrofia, 113 azotemia, 72, 75

B benazepril, 153, 166 bendroflumetiazida, 197 betaoxidación mitocondrial, 331 bezafibrato, 245, 250, 256 biguanida, 94 biodisponibilidad del óxido nítrico, 196 borborigmo, 354 intestinal, 353


Índice alfabético

bradicinina, 207, 208, 215, 216, 217, 221

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

C caída de cabello, 320 calambre, 316, 320 calcio, 35 intracelular, 35 cálculo biliar, 320 cambio en el estilo de vida, 4, 7, 13, 15, 16, 48, 167, 277, 340, 346, 351, 353, 356 epigenético, 29 intensivo en el estilo de vida, 14 cáncer, 123, 231, 291, 313, 348 anal, 122 pulmonar, 122 candesartán, 141, 177 captopril, 151, 176 caquexia, 327 carbamazepina, 117, 118 carbohidrato simple, 264 carcinoma cervicouterino, 122 hepatocelular, 328, 332 cardiopatía, 348 isquémica, 61, 155, 220 carvedilol, 155 catabolismo de colesterol LDL, 276 cefalea, 281, 320 ceguera, 257 cetosis, 50, 85 chitosán, 355 ciclosporina, 354 ciprofibrato, 256 cirrosis, 326, 328, 334 criptogénica, 326 claudicación intermitente, 246, 272

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clofibrato, 256 clorpropramida, 25, 37, 94, 95 clortalidona, 153, 154, 164 colelitiasis, 257, 316, 354 colesterol, 277 biliar, 240 esterificado, 240 HDL, 43, 75, 124, 126, 138, 239, 241, 264, 271, 279, 293, 316, 319, 343, 347 LDL, 43, 124, 138, 172, 194, 196, 239, 271, 276, 279, 316, 343 libre, 240 no HDL, 126 tisular, 5 total, 124, 125, 138, 175, 192, 197, 260, 278, 347 colestipol, 259, 282 colestiramina, 232, 259, 281, 282 cólico, 353 abdominal, 354 complicación cardiovascular, 27, 147 crónica, 111 de la diabetes, 29 de la angina, 272 de la aterosclerosis, 272 fetal, 96 isquémica aguda, 266 macrovascular, 35, 44, 263 materna, 96 microvascular, 27, 35, 253 perinatal, 84, 86 vascular, 65, 140 constipación, 316, 320 constricción, 214 consumo de alcohol, 281, 285 de alimentos, 366 de sodio, 195


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Controversias en medicina interna. Síndrome...

de vino, 287 elevado de alcohol, 286 excesivo de alcohol, 286 moderado de alcohol, 235, 286 control de la diabetes, 27 mellitus, 368 de la glucemia, 152, 171 de la glucosa sanguínea, 163 de la presión sanguínea, 163, 165 de peso, 367, 368 del síndrome metabólico, 368 glucémico, 33, 34, 39, 49, 56, 58, 84, 86, 92, 109, 111, 116, 255 metabólico, 24, 28, 48, 171 coronariopatía, 286 crisis convulsiva, 94 de bochorno, 234 cromio, 355

D daño a órgano blanco, 141, 213 cardiovascular, 214 endotelial, 77 microvascular, 26 orgánico, 209 renal, 172, 220 vascular, 214 debilidad, 113 deficiencia de insulina, 35 déficit energético, 318 dehiscencia de anastomosis, 368 demencia, 140 depósito de grasa visceral, 293 depresión, 4, 313 depuración renal, 40

(Índice alfabético)

deshidratación, 174 desnutrición, 365 detemir, 46, 48, 87, 92 diabetes, 11, 14, 17, 22, 53, 55, 63, 123, 193, 292, 319, 326, 330, 345 gestacional, 16, 66, 89, 91, 97, 219, 335 mellitus, 21, 23, 29, 82, 121, 145, 147, 161, 178, 182, 187, 191, 218, 219, 222, 242, 256, 263, 286, 291, 348, 355 gestacional, 81, 90, 101, 102, 103 pregestacional, 82 tipo 1, 21, 71, 90, 93 tipo 2, 11, 13, 21, 22, 27, 33, 61, 69, 82, 172, 239, 253, 287, 325, 343, 352 pregestacional, 81, 83, 89, 93 tipo 1, 103 tipo 2, 103 temprana, 111 tipo 1, 37 diarrea, 44, 354, 355 didanosina, 128 dieta, 140, 313 baja en calorías, 315 en hidratos de carbono, 315, 317 baja en grasa, 315 como monoterapia, 314 hipocalórica, 321, 349 muy baja en calorías, 315 dihidropiridina, 154 diltiazem, 154 disfunción endotelial, 3, 4, 64, 129, 140, 193, 195, 203, 204, 208, 212, 213, 217, 219, 220, 221, 222, 240, 271, 279


Índice alfabético

disglucemia, 26 de ayuno, 7 dislipidemia, 4, 5, 8, 13, 26, 64, 70, 123, 124, 162, 175, 191, 193, 194, 213, 216, 219, 222, 227, 228, 250, 253, 254, 285, 291, 313, 326, 335, 343, 347, 348 aterogénica combinada, 239 mixta, 229, 232, 239 distocia de hombro, 82, 103 disuria, 76 dolor, 113 de cabeza, 316 epigástrico, 281 neuropático, 110, 111, 118 doxazosina, 155 duloxetina, 117 duración de acción, 47

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

E eclampsia, 98 edema, 17, 354 maleolar, 154 periférico, 51 pretibial, 165 efavirenz, 125, 127 efecto antiproliferativo, 214 hipercolesterolemiante, 260 nefroprotector, 151 pleiotrópico, 265, 271 efedra, 355 emtricitabina, 125 enalapril, 141, 150, 153, 177 endotelina, 1, 213, 266 enfermedad arterial coronaria, 28, 161, 186, 204, 275, 276

375

de las extremidades inferiores, 246 periférica, 61, 279 aterosclerosa, 26, 65 aterosclerótica, 275 cardiovascular, 231 cardiaca coronaria, 235 cardiovascular, 13, 23, 26, 65, 164, 173, 178, 184, 188, 203, 222, 227, 258, 264, 265, 292, 313, 325, 334, 345 prematura, 352 cerebrovascular, 61, 148 comórbida, 366 coronaria, 148, 192, 227, 241, 247, 249, 253, 257, 267, 347 crónica, 242 estable, 268 crónica, 11, 24, 121, 122, 191 de tipo oportunista, 122 de Wilson, 327, 332 del endotelio vascular, 78 difusa, 71 hepática, 37, 49, 51, 122, 258, 281, 326 coexistente, 327 no alcohólica, 334 macrovascular, 28, 33, 145, 269 metabólica, 65, 121, 293, 336 microvascular, 27, 33 mitocondrial, 22 multisistémica, 277 neuropática, 33 nodular, 71 ocular, 146 por reflujo gastroesofágico, 313 pulmonar, 122 obstructiva crónica, 155 renal, 49, 69, 71, 78, 148, 149, 152, 253 crónica, 69, 161, 174


376

Controversias en medicina interna. Síndrome...

avanzada, 173 terminal, 72, 75, 177 vascular, 336 cerebral, 27, 28, 74, 77, 110, 139, 146, 152, 231, 263 no fatal, 235 periférica, 155 enrojecimiento cutáneo, 259 envejecimiento, 206 erosión gástrica, 367 Escherichia coli, 47 esclerosis, 194 glomerular, 146, 173 especie reactiva de oxígeno, 210 espironolactona, 188 estado inflamatorio crónico, 293 estatina, 5, 6, 7, 228, 232, 235, 243, 245, 259, 264, 266, 268, 271, 272, 275, 279 más ezetimibe, 236 estavudina, 125, 127, 128 esteatohepatitis no alcohólica, 325, 326, 327, 331 esteatohepatitis–cirrosis, 343 esteatosis, 326 hepática, 247, 335 no alcohólica, 325, 326, 327, 335, 348 estenosis coronaria, 233 estilo de vida, 17, 55, 313, 317 occidental, 236 estrechamiento de las arterias, 139 estreñimiento, 117, 316 estrés de rozamiento, 204, 205 oxidativo, 64, 70, 138, 164, 173, 183, 196, 211, 212, 222, 266, 329, 332 etanercept, 188 euglucemia, 45 evento

(Índice alfabético)

cardiovascular, 8, 67, 147, 161, 177, 243, 281 fetal, 187 mayor, 267, 268 no fetal, 187 cerebrovascular, 161, 188 coronario, 186, 286 agudo, 254 mayor, 268 isquémico, 192, 197 vascular cerebral, 28, 137, 148, 183, 186, 220, 230, 269, 286 periférico, 220 exantema, 234 cutáneo, 282 exenatida, 39, 50 ezetimibe, 7, 229, 231, 232, 235, 244, 258, 259, 261, 281

F falla cardiaca, 178 virológica, 131 fármaco antihipertensivo, 141 fatiga, 316, 320 crónica, 185 fenitoína, 117 fenofibrato, 6, 245, 250, 256, 270 fenol, 46 fetopatía diabética, 87 fibra, 195 fibrato, 7, 229, 230, 232, 245, 250, 254, 257, 282 fibroinflamación crónica, 330 fibrosis, 146, 213, 215, 217, 218, 327, 328, 329, 330 avanzada, 328 hepática, 332 tubulointersticial, 173


Índice alfabético

fiebre, 76, 174 filtración glomerular, 176 filtrado glomerular, 178 flatulencia, 44, 355 flufenazina, 118 fluvastatina, 235, 242, 257 más ezetimibe, 231 fosamprenavir, 124 fosinopril, 164 fractura de clavícula, 82 función cardiovascular, 218 endotelial, 194, 196, 201, 207, 216, 221 vasodilatadora, 207 furosemida, 154

377

de ayuno, 86 posprandial, 46, 65 glucocorticoide, 344 glucosa alterada en el ayuno, 348 de ayuno, 17, 36, 39, 51, 66, 89, 94 en ayuno, 15 plasmática, 66, 264 de ayuno, 44 posprandial, 62, 66, 84, 91 glulisina, 46, 87 goma guar, 355 gordura, 351 gota, 229, 258, 283 grasas monoinsaturadas, 319, 321 poliinsaturadas, 319, 321

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

G gabapentina, 117, 118 Garcinia cambogia, 355 gemfibrozil, 245, 250, 256, 282, 283 ginseng, 355 glargina, 46, 48, 87, 92 glibenclamida, 25, 37, 94, 96, 97, 101, 102, 103 micronizada, 37 gliburida, 96 gliclazida, 37 glimepirida, 37, 95 glipizida, 37, 95 GITS, 37 glitazona, 94 glomeruloesclerosis, 69 glucagón, 34, 35, 41, 61, 63 glucemia, 64, 111, 138, 270, 286 de ayuno, 26, 335 en ayuno, 54, 55, 62 materna, 87

H hematuria, 76 hemoglobina glicada, 53 glucosilada, 42, 53, 90, 175, 347 A1c, 62 hemoglobinopatía, 55 hepatitis alcohólica, 332 autoinmunitaria, 327 B, 327 C, 327 por virus C, 330 viral crónica B, 330 C, 330 hepatomegalia, 326 hepatopatía, 365 hialinosis, 331 hidroclorotiazida, 5, 73, 153, 166


378

Controversias en medicina interna. Síndrome...

hidrólisis de la peptidasa gástrica, 248 hierro, 332 hiperaldosteronismo, 183, 188 hiperandrogenismo, 98 hiperbilirrubinemia neonatal, 103 hipercalcemia, 153 hipercalemia, 74 hipercolesterol, 227 hipercolesterolemia, 167, 192, 212, 214, 220, 265, 280 familiar, 230 moderada, 197 hipercortisolismo, 345 hiperemia, 203 distal, 202 hiperferritininemia, 332 hiperglucemia, 21, 26, 29, 33, 35, 55, 61, 72, 83, 84, 111, 146, 167, 172, 175, 219, 263, 283, 328, 334 aguda, 65 crónica, 65 de ayuno, 42, 45, 334 materna, 83, 84, 87 moderada, 44 posprandial, 36, 39, 43, 44, 50, 62, 65, 86, 89, 91 hiperinsulinemia, 98, 330, 331, 334 compensadora, 45 en sangre del cordón, 99 fetal, 87 posprandial, 64 hiperinsulinismo, 146 dependiente de proinsulina, 61 hiperlipidemia, 276, 279, 344 e hipertensión, 193 moderada, 263 hiperplasia vascular, 212 hiperpotasemia, 75 hipersomnia diurna, 185, 186

(Índice alfabético)

hipertensión, 4, 11, 13, 26, 64, 161, 166, 175, 181, 221, 326, 343, 347, 348 arterial, 15, 69, 75, 123, 139, 140, 145, 150, 162, 172, 184, 186, 191, 198, 219, 222, 266, 291, 313 crónica, 192 esencial, 216, 220 sistémica, 181, 188 sistólica, 193 y dislipidemia, 198 de bata blanca, 186 dislipidémica familiar, 193 diurna, 184 e hipercolesterolemia, 193, 210 glomerular, 172 pulmonar, 188 resistente, 182, 185, 186, 187 hipertrigliceridemia, 41, 65, 75, 124, 227, 232, 235, 254, 277, 286, 334 grave, 4 severa, 282 hipertrofia, 217, 218 benigna de próstata, 155 del ventrículo izquierdo, 75 vascular, 212 ventricular, 140 hiperuricemia, 13, 153 hipoalfalipoproteinemia, 227 hipoastenia matutina, 185 hipocalcemia, 83 hipocalemia, 153 hipocolesterolemia, 124 hipocolesterolemiante, 230 hipoglucemia, 37, 42, 46, 48, 50, 56, 84, 90, 98 en ayuno, 89, 91 grave, 67 materna, 92


Índice alfabético

neonatal, 82, 84, 86, 97 clínica, 103 nocturna, 48 posprandial tardía, 89 severa, 47, 92, 94 sintomática, 92 hipoglucemiante oral, 96 hiponatremia, 153 hipopituitarismo, 327 hipopnea, 182 hiporexia, 117 hipotensión ortostática, 117, 155, 316 hipotiroidismo, 253, 327, 345 hipoxemia cíclica, 183 hipoxia, 183 tisular, 98 homeostasis de la glucosa, 38, 128, 249 de los ácidos biliares, 249 de los lípidos, 124, 249

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

I ictericia, 83 incontinencia fecal, 353 indapamida, 73, 74, 148, 151, 153 índice apnea–hipopnea, 182, 185, 187 indinavir, 127, 131 indometacina, 211 infarto, 149 agudo del miocardio, 61, 110, 183, 188, 266 cardiaco, 27, 28, 272 no fatal, 28 del miocardio, 27, 34, 74, 77, 139, 146, 148, 152, 230, 233, 235, 244, 269, 270, 276, 278, 279

379

letal, 279 no fatal, 231, 245, 258 no letal, 256, 279 infección de la herida, 368 grave, 37 por VIH, 122, 127, 129, 130 por virus de la inmunodeficiencia humana, 121 urinaria, 76, 174 infecciones virales, 336 infertilidad, 313 infiltración inflamatoria, 173 inflamación, 23, 138, 212, 214, 222, 246, 330 crónica, 22, 26, 138, 330 del hepatocito, 326 diseminada, 331 lobulillar, 326 sistémica, 186 inhibidor de alfaglucosidasa, 36 inhibidores de DPP–4, 50 insuficiencia cardiaca, 27, 28, 148, 155, 178, 188 congestiva, 17, 51, 178, 279 hepática, 229 renal, 48, 148, 257 crónica, 37, 73, 171 terminal, 176 respiratoria, 83 insulina, 34, 44, 51, 63, 74, 77, 83, 86, 95, 100, 102, 130, 334 aspart, 88, 90, 91, 95 con acción regular, 45 de acción intermedia, 47, 51 de larga acción, 47 de origen animal, 86 dependiente de glucosa, 38 detemir, 93, 95 exógena, 45, 88


380

Controversias en medicina interna. Síndrome...

glargina, 47, 92, 93, 95 glulisina, 88, 95 humana, 87, 88, 91, 95, 97, 101, 102 aspart, 88 detemir, 88 DNA recombinante, 86 glargina, 88 lispro, 88 regular, 92 lispro, 88, 90, 95 protamina, 47 no inmunogénica, 87 NPH, 47 protamina aspart, 47 regular, 47, 90, 96 sérica, 218, 317 sola, 50 insulinas premezcladas, 47 insulinopenia endógena relativa, 45 insulinorresistencia, 329, 332, 333 hepática, 330 muscular, 329 intercambio estequiométrico, 247 intolerancia a la glucosa, 7, 13, 17, 86, 110, 111, 127, 155, 186, 335, 348 y diabetes, 63 a los carbohidratos, 17, 217 intoxicación por hierro, 333 irbesartán, 73, 150, 176, 215 isoproterenol, 208 isquemia cerebral transitoria, 186 miocárdica, 183

L lamivudina, 125 lamotrigina, 118

(Índice alfabético)

laropiprant, 234 leptina, 354 lercanidipino, 154 lesión ateromatosa, 260 aterosclerótica, 248, 271 temprana, 266 osteomuscular, 130 tubulointersticial, 172 vascular, 214 xantomatosa, 260 liberación de insulina, 38, 96 linfoma de Hodgkin, 122 maligno, 122 lipemia posprandial, 228 lipoatrofia, 130 lipodistrofia, 128, 327 lipohipertrofia, 129 liraglutida, 39, 40, 50 lisina, 46 lisinopril, 177 lispro, 46, 86 lopinavir, 124, 127, 131 losartán, 73, 151, 166, 176, 198, 215 más aliskiren, 153 lovastatina, 257, 280, 281

M macroalbuminuria, 74, 75, 77, 145, 173, 175 macroangiopatía, 66 macrosomía, 82, 84, 87, 97, 98, 99 fetal, 86, 93 malformación congénita, 90, 91, 94 fetal, 74 manejo con insulina, 85 mareo, 117


E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Índice alfabético

meglitinida, 36, 49, 50, 94, 95 menopausia, 182 metabolismo de la glucosa, 126, 128, 129, 131, 263 de la lipoproteína, 276 de la matriz extracelular, 202 de los lípidos, 246, 285 del alcohol, 287 energético, 25 nutricional, 127 metabolización extrarrenal, 155 metacolina, 207 metformina, 7, 14, 15, 17, 24, 25, 27, 29, 41, 42, 43, 49, 50, 73, 94, 97, 98, 99, 101, 102, 103, 130, 354, 355 más acarbosa, 50 más meglitinida, 50 más sulfonilurea, 50 metilación del ácido desoxirribonucleico, 25 metoprolol, 150, 155 metotrexato, 327 mialgia, 281 microalbuminuria, 69, 70, 71, 72, 74, 76, 110, 145, 147, 151, 153, 155, 164, 172, 173, 174, 175, 177, 184, 203 patológica, 174 microangiopatía, 64 microdespertar, 187 cortical, 184 miglitol, 44, 94 mioglobinuria, 281 miopatía, 281, 282, 283 severa, 258 miositis, 257 modificación de la dieta, 314 modulación de la función endotelial, 240

381

mortalidad cardiovascular, 28, 278 coronaria, 277 fetal, 100 neonatal, 97 perinatal, 83, 91, 97, 102 por enfermedad coronaria, 243, 245 muerte cardiaca, 280 cardiovascular, 149 por enfermedad coronaria, 256 vascular periférica, 27 por evento coronario, 137 prematura, 137 relacionada con diabetes, 152 súbita, 228, 316 vascular, 230 músculo liso, 214

N nateglinida, 38, 41, 95 náusea, 42, 98, 117, 354 necrosis tubular aguda, 281 nefrolitiasis, 76 nefropatía, 29, 64, 69, 94, 145, 146, 162, 164 diabética, 69, 70, 71, 72, 74, 75, 146, 150, 152, 166, 171, 172 incipiente, 173 neoplasia, 122 maligna, 330 neuritis por insulina, 112 neuroglucopenia, 67 neuropatía, 29, 64, 94, 109, 152, 171, 175 autonómica, 111 gastrointestinal, 259


382

Controversias en medicina interna. Síndrome...

diabética, 109, 110, 111, 112, 113, 115 temprana, 110 distal, 109 medular, 26 neurovisceral, 67 periférica, 110, 146 dolorosa, 116 simétrica, 109 neurotoxicidad, 112 nevirapina, 126, 128 niacina, 229, 230, 232, 235, 243, 244, 246, 250, 258, 259, 282, 283 más estatina, 246 más laropiprant, 234 nicardipina, 197 nitroglicerina, 203 nitroprusiato de sodio, 207 nivel de colesterol, 288 normoalbuminuria, 164, 173, 175 nortriptilina, 117, 118

(Índice alfabético)

pediátrica, 346, 354 visceral, 334 obstrucción de uretra, 76 intestinal, 367 oclusión intestinal, 368 octreótido, 354 olanzapina, 344 orlistat, 16, 24, 314, 352, 353, 354 osteoartrosis, 313 osteodistrofia de Albright, 345 osteoporosis, 348 oxcarbazepina, 117 oxidación de ácidos grasos, 41 del alcohol, 285 mitocondrial, 29 óxido nítrico, 138, 183, 194, 195, 240, 271 endotelial, 265 sintasa, 204

P O obesidad, 11, 12, 17, 23, 25, 42, 82, 86, 98, 99, 139, 182, 185, 191, 192, 193, 195, 218, 220, 242, 264, 278, 291, 292, 293, 318, 320, 325, 326, 330, 333, 335, 339, 341, 344, 351, 353, 365 abdominal, 3 central, 15, 218, 293 en la edad adulta, 342 en la infancia, 342 en niños, 344 hipotalámica, 354 infantil, 344, 345 masiva, 356 mórbida, 313, 314, 321, 325, 365

paciente anciano, 164, 276 con obesidad, 50 con comorbilidad, 163 con diabetes, 54, 57, 74, 109, 113, 162, 242, 353 e insuficiencia renal, 73 mellitus, 27, 61, 77, 141, 156, 164, 175, 218, 249, 255 tipo 1, 176 tipo 2, 39, 41, 61, 72, 145, 171, 231, 263 sin hipertrigliceridemia, 254 pregestacional, 90 tipo 1, 150 tipo 2, 35, 116, 167


E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Índice alfabético

y dislipidemia, 270 con dislipidemia, 6, 196, 250 mixta, 234 con disminución de la función renal, 43 con enfermedad arterial coronaria, 141 cardiovascular, 282 coronaria, 141, 233, 255 renal, 77 crónica, 141 con esteatohepatitis, 331, 332 con hígado graso, 331 no alcohólico, 49 con hipercolesterolemia, 194, 207, 208, 211, 233 familiar, 260 primaria, 234 con hipertensión, 73, 164 arterial, 185 y diabetes, 147 con infarto de miocardio, 255 con infección por VIH, 122, 123, 124, 126, 130 con insuficiencia cardiaca, 155 renal, 283 con insulinoma, 112 con intolerancia a la glucosa, 353 con lipoatrofia, 129 con nefropatía crónica, 146 con neuropatía diabética, 115 con obesidad, 353 mórbida, 321, 367 con prediabetes, 14 con proteinuria, 156 con síndrome metabólico, 242, 249 con síntoma de dolor, 116 con trasplante renal, 196 de alto riesgo, 178

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diabético, 57, 253, 264, 266, 272 con albuminuria, 174 con dislipidemia mixta, 231 con hiperlipidemia, 231 e hipertenso, 73 hipertenso, 153, 166 normotenso, 139, 149 tipo, 2, 151, 173 dislipidémico, 207 geriátrico, 42, 275 hipertenso, 176, 177, 206 no diabético, 65, 145 normoalbuminúrico, 150 normotenso con hipercolesterolemia, 196 obeso, 97, 365 prehipertenso, 138, 139, 140 coronario, 141 no diabético, 139 sin infección por VIH, 129 superobeso, 367 parto prematuro, 91 pretérmino, 98, 103 patología cardiovascular, 162, 213, 217 péptido YY, 356 pérdida considerable de peso, 367 de peso, 15, 24, 51, 140, 255, 319, 339, 356 sustancial, 365 ponderal, 187, 314 perforación gástrica, 367 perindopril, 5, 73, 74, 148, 151, 164, 197 permeabilidad vascular, 202, 203 pie diabético, 112 pioglitazona, 43, 51, 95 polaquiuria, 76 policitemia, 83


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Controversias en medicina interna. Síndrome...

policosanol, 260 polidipsia, 51 polineuropatía, 110, 111 poliuria, 51 potasio, 35, 37 pravastatina, 197, 242, 257, 268, 279, 281, 282 prediabetes, 11, 12, 16, 17 preeclampsia, 82, 91, 98, 99 pregabalina, 117, 118 prehipertensión, 137, 139 y disfunción endotelial, 138 prevalencia de enfermedad vascular, 175 de obesidad, 292, 293 de síndrome metabólico, 292 de sobrepeso y obesidad, 293 total de diabetes, 23 proceso de regulación, 212 inflamatorio, 209, 211, 212 nosológico, 204 producción de glucosa, 38 de insulina, 218 de superóxidos, 26 hepática de glucosa, 39, 128 progresión del daño renal, 173 proinsulina, 128 prolina, 46 propiocepción, 113 prostatismo, 76 proteína G, 204, 208 proteinuria, 172, 176, 178 prurito, 234 Psyllium plantago, 355

Q quinapril, 215

(Índice alfabético)

R rabdomiólisis, 281 ramipril, 17, 73, 141, 152, 178 receptor farsenoide X, 249 reducción de peso corporal, 255 rápida de peso, 367 reestenosis, 241 rehabilitación cardiaca, 278 remodelación vascular, 222 repaglinida, 38, 41, 51, 95 repercusión sistémica, 291 reserpina, 164 reserva funcional, 277 resina, 259 resistencia a la insulina, 3, 4, 7, 15, 22, 23, 24, 26, 43, 45, 49, 51, 61, 81, 98, 99, 121, 126, 149, 186, 195, 217, 219, 222, 253, 264, 293, 313, 325, 326, 334, 335, 336, 344, 345 en el sistema nervioso central, 22 en ratas, 218 hepática a la insulina, 334 respuesta inmunitaria, 222 vasodilatadora, 203, 211, 219 retinopatía, 27, 29, 55, 57, 64, 77, 90, 110, 162, 172, 175, 253, 257 diabética, 89, 229 proliferativa, 146 revascularización, 28, 230, 233 coronaria, 245 rigidez arterial, 187 risperidona, 344 ritonavir, 124, 127, 128, 131 rosiglitazona, 17, 24, 25, 43, 51, 95, 130


Índice alfabético

rosuvastatina, 242, 250, 254, 270, 280, 282 ruborización, 244

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

S sacarina, 85 sangrado, 368 saquinavir, 125 sarcoma de Kaposi, 122 secreción de glucagón, 38 de insulina, 24, 39, 43, 63 pancreática de insulina, 34 sedentarismo, 12, 128, 335 sensibilidad a la angiotensina II, 196 a la insulina, 43, 85, 127, 131, 217, 319 a la sal, 194 fetal a la insulina, 99 periférica a la insulina, 35 sibutramina, 354 SIDA, 122, 123 simvastatina, 230, 231, 232, 242, 244, 254, 258, 259, 270, 280 más eprotirome, 233 más fenofibrato, 231 más laropiprant, 234 más niacina, 231, 233, 234 y fenofibrato, 258 síndrome coronario agudo, 242, 268 de apnea obstructiva del sueño, 181 de Bardet–Biedl, 345 de Cohen, 345 de malabsorción intestinal, 365 de ovario poliquístico, 42, 98, 327, 334, 335

385

de Prader–Willi, 345, 354, 357 de resistencia a la insulina, 246, 250, 355 del túnel del carpo, 354 hipertensivo, 86 metabólico, 3, 5, 15, 16, 29, 49, 126, 239, 242, 254, 264, 278, 285, 286, 288, 291, 292, 319, 325, 330, 333, 334, 336, 345 X, 216 sintasa de óxido nítrico, 194, 209, 235, 241, 243 síntesis de colesterol en el hígado, 261 hepática de colesterol, 5 vascular, 266 sistema de esterasa, 282 sobrepeso, 42, 82, 292, 318, 339, 341, 351 pediátrico, 340 somnolencia, 117 sueño, 116 de movimiento ocular no rápido, 183 rápido, 183 sulfonilurea, 25, 35, 36, 49, 77, 94 superóxido dismutasa, 210 susceptibilidad genética, 171

T tabaquismo, 13, 64, 123, 124, 126, 130, 172, 175, 191, 192, 220, 269 tamoxifeno, 327 té verde, 355 telmisartán, 148, 150, 151, 152, 177 con ramipril, 178 tenofovir, 125 tetrahidrobiopterina, 212 tiazolidinediona, 16, 49, 95, 130


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Controversias en medicina interna. Síndrome...

más meglitinida, 51 más sulfonilurea, 51 tiromimético más estatina, 236 tolbutamida, 36, 37, 94, 95 tolerancia a la glucosa, 40, 55 a los azúcares, 82 topiramato, 118 torasemida, 154 torcetrapib, 247 toxicidad muscular, 283 trandolapril, 73, 150, 153, 164, 176, 177 transporte reverso de colesterol, 240 trasplante renal, 173 triglicéridos, 343, 347 en ayuno, 267 troglitazona, 16, 17, 48 trombosis, 214, 215, 216, 221, 222 intravascular, 266

U úlcera péptica, 258 ulceración, 115 umbral de detección, 114 de dolor al calor, 114 sensorial al calor, 114 al frío, 114 ursodiol, 354

(Índice alfabético)

valsartán, 149, 150 vasculopatía aterosclerótica, 70 vasoconstricción, 206, 216, 221, 241 vasodilatación, 201, 244 mediada por flujo, 222 velocidad de conducción nerviosa, 115 venlafaxina, 117 verapamilo, 73, 150, 153, 154, 164, 176, 177 vértigo, 316, 320 VIH, 121, 327 vino, 286 tinto, 235 virus de la hepatitis C, 128 vitamina antioxidante, 233 B, 243 B12, 228 B6, 228 C, 55, 210 D, 281 E, 55 voglibosa, 44 vómito, 98

X xantina oxidasa, 210, 211

Z V vaciamiento gástrico, 40

zidovudina, 128 zinc, 46

ERRNVPHGLFRVRUJ


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Controversias en medicina interna. SĂ­ndrome metabĂłlico (CapĂ­tulo 29)


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Controversias en medicina interna. SĂ­ndrome metabĂłlico (CapĂ­tulo 29)