Utrecht Student Journal edition 5 - June 2022

Page 1

Utrecht student journal

5e editie I Juni 2022

For The Young (Bio)Medical Scientist

Science revisited:

Medische media:

Geneeskunde

Hoe maak ik mijn

Interview

en kunst:

onderzoek beter

straatdokter

De Anatomieles

reproduceerbaar?

Igor van Laere

Dr. Nicolaes Tulp


Colofon Uitgave Juni 2022

Uitgever: Dit journal is een uitgave van studenten van de faculteit Geneeskunde, Biomedische wetenschappen en Klinische Gezondheidswetenschappen Redactie: Chamee Giezenaar, Eveline Ilcken, Kim Meewisse, Rosalie Neijzen, Yannicke Sloots, Ilva Noa Stellingwerf Hoofdredactie: Ilva Noa Stellingwerf Eindredactie: Chamee Giezenaar, Eveline Ilcken, Kim Meewisse, Rosalie Neijzen, Yannicke Sloots, Ilva Noa Stellingwerf Vormgeving: Eveline Ilcken, Rosalie Neijzen, Yannicke Sloots Teksten: Ilva Noa Stellingwerf, Cyrano Chatziantoniou, Koen Zwart, Sterre van Wierst, Rosalie Neijzen, Kim Meewisse, Eveline Ilcken, Chamee Giezenaar, Niels Ruber, Marcel A.G. van der Heyden, Yannicke Sloots Fotografie: Creative Commons, pexels.com, iStock Photos, Igor van Laere, Bianca Meyer Contactgegevens: usj@umcutrecht.nl www.utrechtstudentsjournal.nl, Instagram @utrechtstudentjournal, Facebook en LinkedIn Utrecht Student Journal Met speciale dank aan: Cyrano Chatziantoniou, Robin Hartman, Marco Houterman, Niels Ruber, Eelco Brand, Maureen van Rooijen, Jochem van der Voort van Zyp, Green Team Studenten, Green Future Promoters, CO2 assistent, Pleun Jornick, Jochebed Rovers, Sterre van Wierst, Dirkje Kampen, Marin Bont, Bianca Meyer, Evangeline Warmerdam, Bente Verbruggen, Hannah Johnson, Igor van Laere, Laura Claus, Joost Sluijter, Ria Matthijssen, Marjolein Sneeboer, Erna Erdtsieck- Ernste, Anneke van der Brug, Heleen Romeijn, Jovanka Bestebroer, Vormgeving UMC Utrecht, het Onderwijscentrum en het U-Fonds

Met medewerking van:

Utrechts Universiteitsfonds


Inhoud

Utrecht student journal

Inhoud Science revisited Hoe maak ik mijn 10 onderzoek beter reproduceerbaar?

12

Geneeskunde en kunst De Anatomieles van Dr. Nicolaes Tulp ontrafeld

Medische media met straatdokter 24 Igor van Laere

A chat with ... Students who studied abroad

Verder in dit nummer: 06

Onderzoek in eigen huis: Speerpunt Cancer

32

Onderzoek in eigen huis: Speerpunt Regenerative Medicine

08

Wetenschapsles: Waarom de meeste gepubliceerde vondsten niet kloppen

34

The Future of Science: Interview Hannah Johnson

16

Ethical dilemmas: Diversity in (bio)medical research for non-discriminatory healthcare

36

Commentaar: Wij zorgen voor verandering

19

Patiënt aan het woord: Een leven lang vermoeid, maar er blijft hoop

39

Zoek de overeenkomsten

22

Vroeger en nu: De uitvinding van het electrocardiogram

40

Onderzoek in eigen huis: Speerpunt Circulatory Health

26

Onderzoek in eigen huis: Speerpunt Child Health

42

Onderzoek in eigen huis: Speerpunt Brain

28

Onderzoek in eigen huis: Speerpunt Infection & Immunity

44

Vallen en opstaan: Doorstuderen met depressie

30

Vrije rubriek: The road to the right body

3

46


Wil je meehelpen met het maken van de volgende editie van het Utrecht Student Journal? Mail naar usj@umcutrecht.nl!

4


Lieve lezer, De tijd blijft vliegen. Na een aantal redactieleden die helaas stopten met hun werk, hebben we tijdens het maken van deze editie drie nieuwe, enthousiaste redactieleden weten te vinden om ons team te versterken. Als je ook geïnteresseerd bent om onze gezellige groep te versterken, neem dan vooral contact met ons op via usj@umcutrecht.nl! Naast de wisselingen in ons bestuur, hebben we er voor gekozen om aandacht te besteden aan het milieu en de impact die wij daar als (bio) medische studenten en toekomstige professionals op hebben. The green team en de RIOS groep in het Prinses Máxima Centrum zijn hier al goed mee bezig, hopelijk volgen meerdere laboratoria en onderzoeksgroepen snel in hun voetsporen.

Kim Meewisse Jasmijn van Es

Yannicke Sloots

Vanaf editie 5 hebben we een nieuwe, gave, vaste rubriek. Koen Zwart heeft deze keer geschreven over de anatomische les van Nicolaes Tulp, een van de schilderijen van Rembrandt van Rijn. In de komende edities zal hij andere schilderijen in de spotlight zetten voor zijn rubriek Kunst in de Wetenschap. Verder hebben we, zoals altijd, een artikel per speerpunt van het UMC en deze keer hebben we in Wetenschapsles en Wetenschap in Context informatie en tips over hoe je je eigen onderzoek zo reproduceerbaar mogelijk maakt. Een echte aanrader dus als je bezig bent of binnenkort gaat beginnen met je eigen stage, werk of onderzoek!

Eveline Ilcken

Rosalie Neijzen

Ook hebben we besloten om vanaf deze editie weer wat meer artikelen in het Engels toe te voegen. Alhoewel Engels niet voor iedereen even makkelijk is, is het belangrijk om artikelen in het Engels te schrijven. Het is een goede oefening indien je nog wat moeite hebt met de taal en zorgt er voor dat bepaalde artikelen voor iedereen leesbaar zijn, dus ook voor internationale studenten aan de Universiteit van Utrecht. Naast bestuursfuncties zijn we altijd op zoek naar auteurs en reviewers. Kijk ook eens op onze website, Utrecht Student Journal – For the young (bio)medical scientist, wat er allemaal te doen is en hoe de vorige edities er uit zien!

Ilva Noa Stellingwerf

Chamee Giezenaar

Veel leesplezier deze editie, en tot de volgende keer, Redactie Utrecht Student Journal

5


Onderzoek in eigen huis

Speerpunt Cancer

Interrater agreement of contouring of the neurovascular bundles and internal pudendal arteries in neurovascular-sparing magnetic resonance-guided radiotherapy for localized prostate cancer Auteur Ilva Noa Stellingwerf, Research Technician plasma medicine UMC Utrecht

Achtergrond Voor de behandeling van gelokaliseerde prostaatkanker wordt er vaak gebruikgemaakt van radiotherapie, een behandeling waarbij kankercellen worden vernietigd met röntgenstraling. Door de komst van de MR-Linac, een combinatie van een lineaire versneller (bestralingsapparaat) en een magnetic resonance imaging (MRI)-scanner, is de behandeling verbeterd. Het is nu mogelijk om voor en tijdens de bestraling met behulp van de MRI-scanner de prostaat en de omliggende weefsels goed te zien. Tot voor kort werd er gebruik gemaakt van cone-beam computertomografie (CT). Op deze conebeam-CT zijn de prostaat en omliggende weefsels voorafgaand aan de bestraling minder goed zichtbaar. Door de huidige ontwikkelingen met de MR-Linac kan er rekening worden gehouden met de nabij liggende weefsels, zo ook de structuren die van belang zijn voor het tot stand komen van een erectie.

Wat werd er onderzocht? Het huidige onderzoek richt zich op het gebruik van MRI, voorafgaand aan en tijdens de behandeling van gelokaliseerde prostaatkanker. MRI is een beeldvormingstechniek waarbij zachte weefsels, zoals de zenuwvaatstrengen aan weerszijde van de prostaat, beter te zien zijn. Vandaar dat MRI potentie lijkt te hebben in het plannen van een zenuwvaatstreng-besparende behandeling, waarmee de kans op het krijgen van een erectiestoornis na bestraling van prostaatkanker, mogelijk wordt verkleind.

Hoe is het onderzoek uitgevoerd/opgezet? Twintig patiënten (5 voor de pilot studie en 15 voor de hoofdstudie) met gelokaliseerde prostaatkanker werden geselecteerd voor het onderzoek. Al deze patiënten ondergingen “MRI-geleide uitwendige bestraling”, in vijf behandelsessies van 7.25 Gray (Gy; staat voor de hoeveelheid joule aan stralingsenergie die geabsorbeerd wordt per kilogram materie) gedurende twee en een halve week. Vier radiotherapeuten tekenden onafhankelijk van elkaar de neurovasculaire bundel (NVB) en de arteria pudenda interna (IPA) in op de MRIs van alle patiënten. De overeenkomst in het intekenen tussen de verschillende radiotherapeuten werd vergeleken gebaseerd op de hoeveelheid overlap tussen de intekeningen door middel van onder andere de Dice similarity coefficient (DSC). Een waarde van 1 staat voor complete overlap, terwijl een waarde van 0 betekent dat er geen overlap zou zijn in de intekening.

Resultaten In de pilotstudie werden DSC NVB waarden van 0.42 voor de linker NVB en 0.51 voor de rechter NVB gevonden. De DSC voor de IPA was 0.50 voor de linker- en rechterzijde. Aan de hand van deze resultaten werd de ‘intekenatlas’ geüpdatet. Voor de hoofdstudie waren de DSC waardes voor de linker en rechter NVB 0.60 en 0.61, respectievelijk. De DSC waardes voor de IPA waren 0.59 aan beide zijdes. De overeenkomsten tijdens het intekenen waren hier groter dan in het bovengenoemde pilot studie.

6


Onderzoek in eigen huis Speerpunt Cancer

Laatste auteur: Jochem Van der Voort van Zyp Functie: Associate professor radiotherapie en oncoloog Achtergrond: Geneeskunde aan de universiteit Groningen

Resultaten in perspectief De verschillen die gezien werden in het intekenen tussen de radiotherapeuten waren redelijk groot. Een DSC waarde van >0.70 wordt beschouwd als goede overeenkomt. Echter is die grens arbitrair. Om deze reden is de DSC niet alleen gebruikt: er zijn nog twee andere scores gebruikt in het onderzoek om de afstand tussen de verschillende intekeningen te beoordelen. Hiermee kunnen andere details in het weefsel beter worden vergeleken. Ook deze scores zijn niet altijd ideaal, maar kunnen goed als begeleidende waardes worden gebruikt om de overeenkomsten tussen intekeningen te beoordelen. De regio die het dichtste bij de prostaat ligt, de onderste helft van de NVB, had de hoogste DSC score (0.67 voor de linker- en rechterkant). Hoe dichter bij de prostaat, hoe belangrijker het is dat er correct ingetekend worden. Weefsels die verder van de prostaat liggen, vangen namelijk minder van de stralingsdosis op. Correcte intekeningen kunnen helpen om de dosis op dichterbij liggende, belangrijke weefsels, lager te proberen te houden.

Conclusie De overeenkomst in het intekenen van de NVB en IPA tussen de verschillende radiotherapeuten vergrootte door het verbeteren van de kwaliteit van de MRI-scan, alsmede door het trainen van de radiotherapeuten door middel van de pilot studie voorafgaand aan de hoofd studie. De overeenkomst tussen de radiotherapeuten was het grootst in de onderste helft van de NVB, waar dit het belangrijkst is voor het sparen van de neurovasculaire anatomie bij de bestraling van prostaatkanker. Dit is een mooi resultaat, aangezien dit mogelijk belangrijk is voor het verkleinen van de kans van het ontwikkelen van een erectiestoornis na behandeling.

Vervolgonderzoek Een van de limitaties aan de studie is de patiëntgroep waarmee gewerkt is. Deze was relatief klein. Hierdoor is het niet met zekerheid te zeggen of de groep representatief is voor de algehele groep van prostaatkanker patiënten. Het onderzoek zou herhaald kunnen worden met een grotere groep patiënten en intekenaars. Daarnaast verbeterde de prestatie van de radiotherapeuten na het updaten van de ‘intekenatlas’ en het verbeteren van de MRI-scan techniek. De invloed van betere MRI-scan technieken, training en ervaring van de intekenaars zouden in de toekomst kunnen worden geëvalueerd.

Originele Publicatie:

7


Wetenschapsles:

Waarom de meeste gepubliceerde vondsten niet kloppen Auteur Cyrano Chatziantoniou, PhD student medical imaging bij het UMC Utrecht

Zo luidt de titel van een essay uit 2005 gepubliceerd in PLOS medicine [1]. Het is een vrij droge tekst met veel statistiek, maar het heeft mede door de dramatische titel het veld van de metawetenschappen (wetenschap naar de wetenschap zelf) tot leven gewekt. De centrale boodschap is als volgt: Statistisch gezien heb je altijd een aantal false positive vondsten. De hoeveelheid hiervan hangt af van de power van het onderzoek, de p-waarde die gebruikt wordt om de null-hypothese te toetsen en hoe ver gevorderd het onderzoeksveld is. Bij lage power, hoge p-waarde en een erg jong vakgebied is de kans groot dat het resultaat helemaal niet overeenkomt met de werkelijkheid.

vertelde om welke studies het precies ging. Toch is dit een dramatisch resultaat. Als antwoord kwam er de Cancer reproducibility study [5]. Hier werd er naar 50 experimenten uit 23 artikelen gekeken. Uiteindelijk konden er maar 46 van de 112 geteste effecten (41%) herhaald worden. Ook in andere sectoren ging men aan de slag; in de psychologie kwam het neer op 39 van de 100 pogingen [3]. Na een rondvraag concludeerde Nature dat 70% van de 1500 ondervraagde wetenschappers wel eens problemen heeft ervaren bij het herhalen van andermans experimenten [2]. Het sommetje uit 2005 lijkt dus best wel te kloppen.

Je kan wat rekenen aan deze kans. Met veel voorkomende waardes voor de p-waarde (0.05), power (90%) en de ‘R’ (het percentage van hypotheses dat waar zal zijn) krijg je als uitkomst dat zo’n 20% van onderzoeken een fout resultaat heeft. Er wordt wel een effect gevonden terwijl dit er niet is, of vice-versa. Dat is niet bepaald goed, maar nog niet echt een ramp. Helaas bestaat er ook bias. Wetenschappers neigen nog wel eens om een effect te vinden terwijl dit er helemaal niet is. Als we deze bias in de berekening erbij stoppen, is de uitkomst dat meer dan de helft van alle wetenschappelijke publicaties niet correct is.

Kan ik wetenschap nog wel vertrouwen? Een boodschap als deze komt hard aan. Zeker wanneer we de laatste tijd steeds meer te maken krijgen met mensen die aan wetenschap twijfelen. Het wordt ook lastiger om het probleem te behandelen: je wilt de sceptici niet te veel munitie geven. Tegelijkertijd moeten we er wel mee aan de slag als we willen voorkomen dat wetenschappelijk onderzoek haar waarde verliest.

Reproduceerbaarheid Het feit dat iets uit een sommetje rolt, maakt het natuurlijk niet meteen waar. Toch had dit essay een grote impact en werd er hierdoor meer gelet op reproduceerbaarheid. Zo probeerde een firma in Californië om de resultaten van 53 ‘landmark’ papers in pre-klinisch kankeronderzoek na te bootsen. Het lukte ze slechts bij 6 van de 53 artikelen (11%) [4]. Er is wat kritiek op deze vondst, aangezien het bedrijf niet

Ook voor veel wetenschappers kan het lastig zijn om de feiten onder ogen te komen. Je zou je af moeten vragen: als reproduceerbaarheid daadwerkelijk zo’n groot probleem is, doe ik het dan ook fout? Het liefste sta je er niet bij stil dat alle moeite die je in je onderzoek steekt misschien voor niets is. Het is erg verleidelijk om aan te nemen dat jij het wél goed doet. Je hebt het al zo druk, tijd

8


Wetenschapsles

lastiger gedaan dan gezegd. Publiceren in goede journals (lees: met hoge impact factor) staat nog steeds centraal in het wetenschappelijke proces. Het is makkelijk om met de schuld te schuiven: jonge onderzoekers wijzen naar hun promotoren die aangeven waar ze moeten publiceren; de ervaren onderzoekers wijzen naar de hoge eisen om beurzen te krijgen voor hun verdere aanstelling. Net als andere systematische problemen, zijn er helaas geen eenvoudige oplossingen; we moeten overal gaan verbeteren. Het goede nieuws is dat er steeds meer aandacht is voor het probleem en bereidheid om eraan te werken.

om het allemaal nog een keer na te lopen is er niet. Toch is dit precies hoe de fouten er insluipen. In theorie is de wetenschappelijke methode nog steeds de beste manier om waarheden te zoeken. In praktijk is het een stuk complexer. Als de helft van alle gepubliceerde resultaten niet herhaalbaar is, hoe kun je dan ooit nog een artikel vertrouwen? Als we deze betrouwbaarheid weer omhoog willen krijgen, moet er flink wat gebeuren. Oplossingen In diezelfde rondvraag als net vroeg Nature de wetenschappers wat hen de beste oplossing leek om reproduceerbaarheid te verbeteren. De oplossingen die het meest waarschijnlijk werden geacht het probleem op te lossen: meer begrip van statistiek, betere supervisie en beter ontwerp van experimenten. Gewoon wat beter je best doen dus.

Naast moeizame systematische veranderingen zijn er gelukkig ook nog wat andere dingen die we kunnen proberen. Zo komen er steeds meer mogelijkheden om data te delen, wat reproduceren makkelijker zou moeten maken. Ook is er een initiatief om meer onderzoek te preregistreren. Hierbij registreer je van tevoren wat je hypothese is en op welke manier je deze gaat toetsen. Dit dwingt je om één onderzoekslijn te volgen in plaats van te blijven experimenteren totdat je iets vindt wat significant is.

Die mening wordt alleen niet door iedereen gedeeld. Volgens sommigen zijn er systematische problemen in de manier waarop wetenschap gedaan wordt. Vooral de druk die ervaren wordt om te publiceren -Publish or Perish- wordt aangewezen als mogelijke oorzaak [6]. Positieve, originele resultaten worden een stuk sneller gepubliceerd dan negatieve resultaten, of herhalingen van eerdere studies. Dit zorgt ervoor dat veel wetenschappers proberen om positieve resultaten te krijgen, wat ertoe leidt dat ze -soms per ongeluk, soms expres- foutieve positieve resultaten krijgen.

Conclusie De meeste gepubliceerde resultaten zijn niet (goed) te reproduceren. Dit lijkt te komen door een toenemende druk om positieve resultaten te behalen en te publiceren. Als we willen dat de wetenschap betrouwbaar blijft, moet er dus snel iets aan gedaan worden. De laatste tijd komt er gelukkig steeds meer aandacht voor het probleem, maar er moet nog veel gebeuren voordat het verholpen is.

We moeten dus af van Publish or Perish. Dat is helaas

9


Science Revisited:

Hoe maak ik mijn onderzoek beter reproduceerbaar Auteur Cyrano Chatziantoniou, PhD student medical imaging bij het UMC Utrecht

Bij de start van een onderzoek komen veel dingen kijken. Misschien moet je onderzoeksplan langs een ethische commissie, of moet er van tevoren worden uitgerekend hoe duur al het materiaal gaat zijn. Je moet wellicht een tijdschema maken en wat afspraken afzeggen om plaats te maken in je agenda. Genoeg om je bezig te houden, dus. Nu heb je net het vorige artikel gelezen en wil je ervoor zorgen dat jouw onderzoek wél reproduceerbaar is. Anders zou alle moeite voor niets zijn. Hoe pak je zoiets aan? De reproductiecrisis is niet iets wat je in je eentje oplost, maar er zijn wel stappen die je kunt nemen om zelf beter reproduceerbaar onderzoek te doen. Allereerst wil je ervoor zorgen dat je zeker weet dat je een daadwerkelijk effect vindt (of afwezigheid hiervan). Geen false positives of false negatives dus. Vervolgens wil je ervoor zorgen dat iedereen die dit onderzoek zou willen herhalen dat op zo’n manier kan doen dat ze precies dezelfde resultaten vinden als jij.

p=0.001 kiest als grens en je als resultaat een verband vindt met p=0.002, mag je je nulhypothese niet weerleggen. Je moet dus een balans vinden tussen een p-waarde die haalbaar is, maar niet zo hoog dat je een false positive riskeert. Dit kun je doen met behulp van een power analysis. Dit is een sommetje waarmee je kan inschatten hoe groot de kans is om de nulhypothese te weerleggen aan de hand van je p-waarde, het aantal meetpunten en de effectgrootte. Dit laatste moet je eigenlijk altijd schatten, tenzij je deze al met een eerder onderzoek hebt kunnen bepalen. Vaak ben je beperkt in het aantal meetpunten, dus kies je de p-waarde die zo hoog mogelijk is maar nog steeds acceptabel is.

Een effect vinden Laten we bij het begin beginnen. Je hebt een effect dat je wil onderzoeken. Het doel is om de nulhypothese, die stelt dat we deze resultaten puur toevallig hebben gekregen, te weerleggen. Dit gebeurt aan de hand van een p-waarde (zie wetenschapsles editie 3). Als je een p-waarde van 0.05 kiest, betekent dit dat de kans hooguit 5% is dat je per ongeluk een effect vindt terwijl dit er niet is.

Als je onderzoek doet naar een zeldzame ziekte, of elk experiment erg duur is en je beperkt budget hebt, loop je hier al snel vast. De power die uit het sommetje rolt zal niet erg hoog zijn. Het lastige hierbij is dat je met een lage power een hoge kans hebt op een false negative. Stel je kunt de nulhypothese dan niet weerleggen, weet je eigenlijk nog steeds niet zeker of dat toeval is of niet. Het enige voordeel is dan dat je een betere schatting van

Als je wil zorgen dat de kans op een false positive zo klein mogelijk is, moet je een hele lage p-waarde kiezen. Het probleem is dat je nooit van tevoren weet wat de significantie van het onderzoek gaat zijn. Stel dat je

10


Wetenschap in context

de effectgrootte kunt maken voor de power analysis van je volgende onderzoek. De meest gebruikte getallen voor de p-waarde en de power zijn 0.05 en 90%. Als je die voor jouw onderzoek gebruikt, geeft dit je op papier een 5% kans op een false positive en een 10% kans op een false negative. Best wel reproduceerbaar in theorie. Als we de getallen van het vorige artikel moeten geloven, valt het in praktijk echter tegen. Dit ligt aan bias. Bias We zijn met z’n allen nogal wat onderzoeken aan het uitvoeren. Na alle moeite die er in zo’n onderzoek gaat, zou het behoorlijk vervelend zijn om geen resultaten te behalen. Het kan uitstel van je PhD betekenen, of je carrière belemmeren. Soms is er ook druk van collega’s, de overheid, bedrijven of andere belanghebbenden. Al die invloeden zorgen ervoor dat we behoorlijk geneigd kunnen zijn om wat met de resultaten te spelen. Vaak is dit onschuldig van aard, zoals wat andere statistische tests toepassen totdat je er eentje vindt die wél significant is, maar ook manipulatie van de data of fraude komt voor. Het is heel makkelijk om dit af te zweren, maar ook de beste intenties kunnen slijten als het om die éne deadline gaat. Wat wel kan is je onderzoek pre-registreren. Dit is een vrij nieuw concept waarbij je invult wat voor onderzoek je gaat doen, met welke significantietoets en welke p-waarde. Als je uiteindelijk publiceert, kunnen mensen je dan aan je beloftes houden. Oké, je bent er bijna. Je p-waarde en power zijn goed, je hebt je onderzoek ge-pre-registreerd en je zweert op je eerstgeborene dat je geen fraude gaat plegen. Het onderzoek loopt goed en je vindt een effect. Nu moet het wel reproduceerbaar zijn toch?

Rapportage Nog niet helemaal. We zijn bij het tweede punt aangekomen: je rapportage. Dit is een vrij simpel en behoorlijk saai aspect van onderzoek doen, maar ook hier kan er een heleboel fout gaan. Als iemand jouw onderzoek wil herhalen, moet die persoon namelijk in staat zijn om elke stap precies hetzelfde te doen als jij. Dit betekent dat elke incubatietijd, elke regel code en elke andere handeling gedocumenteerd moet zijn. Hier willen we nog wel eens wat steken laten vallen. Soms is het ook bijna niet te doen om je hele onderzoek in één methode sectie te proppen. Ook hier zijn er oplossingen mogelijk. Pre-registratie kan je dwingen om van tevoren al op te schrijven hoe je alles uit gaat voeren, wat ervoor zorgt dat je minder snel uitzonderingen maakt die je dan weer moet documenteren. Er zijn ook steeds meer mogelijkheden om data en code te delen met andere onderzoekers. Het beste werkt het om jezelf gewoon genoeg tijd te geven om nauwkeurig te zijn bij het uitvoeren en opschrijven van het onderzoek. Conclusie Om het allemaal nog een keer te herhalen: Voor een reproduceerbaar onderzoek wil je een lage p-waarde met een hoge power. Het beste kun je ervoor zorgen dat je deze keuzes, samen met anderen, ergens pre-registreert. Tijdens het onderzoek kun je alles nauwkeurig bijhouden en goed je methode aanhouden. Na het onderzoek kun je alles zo opschrijven dat iemand anders alle stappen kan nabootsen. Dit alles garandeert helaas nog steeds niet dat het reproduceerbaar is, maar het is al een flinke stap in de goede richting. Bronnen:

11


Geneeskunde en Kunst De Anatomieles van Dr. Nicolaes Tulp Auteur Koen Zwart, Arts-Onderzoeker medische oncologie, UMC Utrecht

eneeskunde en kunst is een 5-delige serie waarin het verhaal achter een prachtig schilderij of kunstwerk dat verbondenheid kent met de geneeskunde, nader toegelicht zal worden. Deze serie zal beginnen met mogelijk het allerberoemdste schilderij dat verbonden is met de geneeskunde: “De anatomische les van Dr. Nicolaes Tulp”; geschilderd door niemand minder dan Rembrandt van Rijn.

Vertelling van het schilderij Dit buitengewoon prachtige kunstwerk toont de voorstelling van een anatomische demonstratie van de Amsterdamse chirurgijnsgilde, die sinds 1555 jaarlijks plaatsvond. De prelaector van de chirurgijnsgilde – in de huidige tijd mogelijk vergelijkbaar met ‘de opleider’ van de chirurgie – voerde jaarlijks de openbare anatomische demonstratie uit. Hierbij werd hij omringd door andere leergierige chirurgijnen en bij latere openbare lessen mocht ook publiek tegen betaling van twintig cent in het theater meekijken. De prelaector was in dit geval Dr. Nicolaes Tulp, die tussen 1631 en 1650 openbare lessen gaf, en zich onsterfelijk liet maken op het olieverfdoek middels de kunsten van Rembrandt van Rijn op 31 januari 1632. Deze belangrijke chirurg was eigenlijk geboren als

Claes Pieterszoon, maar heeft zijn naam door de in die tijd heersende tulpenmanie veranderd in ‘Nicolaes Tulp’.

Meeste aandacht naar Dr. Nicolaes Tulp Dr. Nicolaes Tulp moest als voorman uiteraard het meest prominent op het schilderij aanwezig zijn. Door zijn positie op het schilderij, de lichtinval en de blikken van de chirurgijnen die hem aanschouwden, trekt hij onmiddellijk de aandacht van de kijker. Hiernaast hebben een drietal aanpassingen van de realiteit plaatsgevonden om te bewerkstelligen dat de meeste aandacht uitging naar de prelaector. Ten eerste kan men zien dat de chirurgijn Frans van Loenen, helemaal linksboven in het schilderij, een schaduw rondom zijn hoofd kent die verdacht veel lijkt op een soortgelijk

12


Geneeskunde en kunst

Figuur 1. De anatomische les van Dr. Nicolaes Tulp. 1632. Rembrandt van Rijn. Olieverf op doek. Afmeting 169,5 cm. x 216,5 cm. Uitvergroot zijn de verdwenen ‘hoed’ en de handtekening van Rembrandt (A), de muscularis flexor digitorum superficialis (B) en de teruggekomen rechterhand van Adriaan Adriaansz (C).

13


hoofddeksel als dat van Dr. Nicolaes Tulp. Zeer waarschijnlijk had Frans van Loenen een vergelijkbaar hoofddeksel op, maar is er een verzoek geweest van Dr. Nicolaes Tulp aan Rembrandt om deze weg te laten schilderen en er daarmee voor te zorgen dat hij zelf, de prelaector, het meeste opviel. Ten tweede komt het schilderij niet één-op-één overeen met de realiteit omdat in dit groepsportret is begonnen met het dissecteren van de linkerarm, terwijl toen ter tijd in de praktijk altijd werd begonnen met het ontleden van de buikorganen. Dit kwam voort uit het feit dat er geen goede conserveringsmogelijkheden waren en dat de buikorganen het eerste vergingen en bedierven. Overigens vonden deze demonstraties daarom ook altijd in de winter plaats. Tot slot was de rechterhand van het lijk op de snijtafel in de realiteit een geamputeerde stomp, maar aangezien dit te veel afleidde is in plaats

hiervan een rechterhand geschilderd. Je kunt het verschil in kleurschakeringen op de rechterhand nog zien.

Adriaan Adriaansz Interessant is dat men weet wiens lichaam er gedissecteerd werd tijdens deze openbare demonstratie in 1632. Dit betrof namelijk de 28-jarige misdadiger Adriaan Adriaansz, een Leidse wasketelmaker. Dat zijn rechterhand eigenlijk een stomp was, kwam voort uit een straf die deze kleptomaan eerder had gekregen voor het stelen van verscheidene goederen. Na meerdere recidieven en geweldsdelicten werd hij uiteindelijk – voor het stelen van een wintermantel – ter dood veroordeeld en opgehangen. Het was in die tijd gebruikelijk om lichamen van misdadigers te gebruiken voor deze openbare demonstraties. Later werden ook arme mensen en daklozen uit opvanghuizen gebruikt die geen nabestaanden of familie meer hadden.

Anatomische correctheid Dr. Frank IJpma, een Nederlandse chirurg, heeft zich onder andere verdiept in de anatomische correctheid van het schilderij. Over het algemeen lijkt de anatomische correctheid realistisch. De spierbuik die Dr. Nicolaes Tulp omhooghoudt, de muscularis flexor digitorum superficialis (= oppervlakkige buigspier van de vingers), is anatomisch voor het grootste gedeelte juist weergegeven. Overigens lijkt Dr. Nicolaes Tulp met zijn eigen linkerhand ook de functie van deze spier na te doen en uit te beelden. Er zijn echter een aantal belangrijke verschillen met de werkelijkheid, waarbij er vier kleine anatomische incorrectheden zijn gevonden met betrekking tot spierbuiken en andere structuren in de onderarm. Men zal ook moeten onthouden dat het niet de bedoeling was van dit groepsportret om een extreem realistische weergave te geven van de anatomische structuren, maar om de prelaector en de zeven gildelieden te vereeuwigen in de geschiedenis van de geneeskunde. Dat Dr. Nicolaes Tulp zichzelf ook bewust is van de historie blijkt mogelijk uit de verwijzing van de gehele compositie van het schilderij naar één van de grondleggers van de anatomie, namelijk Andreas Vesalius. Deze wereldberoemde anatoom had in zijn uitgave van de ‘Humani Corporis Fabrica’ zichzelf ook geportretteerd met een onderarm (Figuur 2). Figuur 2. Andreas Vesalius, één van de grondleggers van de anatomie, afgebeeld met een onderarm in zijn uitgave van de ‘Humani Corporis Fabrica’ uit 1543.

De kunstenaar Het is nu bijna vier eeuwen geleden dat Rembrandt van

14


Geneeskunde en kunst

Rijn op 25-jarige leeftijd dit meesterwerk op het doek heeft uitgebeeld. Op deze ongelofelijk jonge leeftijd maakt Rembrandt, met onder andere dit kunstwerk, naam als groot schilder bij de Amsterdammers. Uit artistiek oogpunt is het nog interessant om te beschrijven dat dit schilderij een zeer dynamisch schilderij is. De chirurgijnen kijken allemaal een andere kant op, wat voor veel beweging en levendigheid zorgt. Dat dit wezenlijk anders is dan de eerdere groepsportretten uit 1603, 1619 en 1625 kunt u bijvoorbeeld zien aan de hand van de anatomische les van Dr. Sebastiaan Egbertsz (Figuur 3), waarbij alle chirurgijnen netjes naast elkaar staan opgesteld. Dit geheel leidt echter tot een minder bewegelijke en daardoor minder aantrekkelijkere compositie. De dynamische manier waarop de Anatomische Les van Dr. Nicolaes Tulp is geschilderd is vergelijkbaar met ‘De Staalmeesters’, een ander meesterwerk van Rembrandt van Rijn dat in de eregalerij van het Rijksmuseum in Amsterdam bezichtigd kan worden.

Volgende keer In het de volgende editie van het Utrecht Student Journal zal in deze serie van ‘Geneeskunde en Kunst’ het kunstwerk ‘Prometheus’ van Peter Paul Rubens nader belicht worden. Het is wederom een prachtig schilderij waarbij niet alleen de relatie met de geneeskunde beschreven zal worden – wist u dat men toen al dacht dat de lever mogelijk regeneratief was? – maar ook de mythologische achtergronden van deze sage.

Bronnen:

Het museum De Anatomische Les van Dr. Nicolaes Tulp is te bezichtigen in het Mauritshuis in Den Haag, dat dit jaar precies 200 jaar zal bestaan. Ee prachtig museum waar ook het ‘Meisje met de Parel’ en het ‘Uitzicht op Delft’ van Johannes Vermeer bekeken kunnen worden.

15


Ethical issues

Diversity in (bio)medical research for non-discriminatory healthcare Author Sterre van Wierst, 1ste jaars masterstudent Cancer, Stem Cells and Developmental Biology, University Utrecht

16


Ethical issues

Lack of diversity in medical research is not a new concern. Preventative action has been taken in more clinical studies but there is room for improvement in the fundamental and pre-clinical studies that are done in an earlier stage.. In the eighties, the National Institute of Health (U.S.) established a policy for the inclusion of both males and females in clinical studies. This was needed after the structural gender bias in research led to disproportionally higher mortality in women compared to men with cardiovascular disease. More affirmative action has been taken to include diverse populations, - e.g. in sex, age and ethnicity- in clinical studies, to act upon naturally occurring biological differences between groups (1,2). In life sciences research, scientists make use of cell lines. In some cases, they can be immortal: either as an acquired trait (e.g. in cancer) or due to genetic immortalization in the lab. Over the past decades, the number of available cell lines has grown exponentially, due to efforts in biobanking. This enables scientists to design their research, with a variety of biological supplies that function as a model and thus represent patient populations . Still, there is poor ethnic diversity in these cell lines that are used in fundamental and pre-clinical research. Poor diversity in cell lines found in biobanks is damaging to the well-being of minorities that are not represented in the study. Although not a minority, but half the population, this is most evident in health disparities between sexes. Between males and females there are biological differences, making inclusion of both is studies highly necessary for rigor and reliability. More recently, the European Commission adopted the Horizon Europe strategy in 2020, which aims for research proposals to account for sex and gender differences . This is important, as researchers become aware of the limitations of the models they use to represent patient populations and attempt to increase diversity in the models used, also beyond sex and gender (3). To illustrate, evidence has been found of medical disparities between ethnic groups. These can be attributed to complex social, geographic, and /or political factors, that influence disease etiology and progression. However, this can have biological relevance. Firstly, early detection of diseases can be hampered. For example, Preat et al., showed that Arab/Moroccan patients, in comparison to European patients, score higher on the Ki-67 labeling index, which is a biomarker of invasiveness in breast cancer (4). Whereas a ‘high’ Ki-67 score is defined as > 32, mean base level in breast cancer patients of Arab/Moroccan patients was 27. Biomarkers can influence clinical decision-making: a study by Criscitiello et al., showed that patients with a high Ki-67 score may benefit from adjuvant chemotherapy when treating with hormone therapy in breast cancer (5). Another study by Yamoah et al., found

differences in prostate cancer biomarker expression patterns between African American and European American patients. These markers are used for risk prediction of clinic-pathologic outcomes, so the findings have relevance in an ethnicitydependent manner (6). Biomarkers are used in the clinic for a variety of pathologies, not just for cancer. The strongest genetic risk factor of Alzheimer’s disease, Apolipoprotein E (ApoE), behaves differently for different ethnic groups than expected in relation to clinical prediction between some ethnic groups. For instance, correlation between ApoE4 status and the mild cognitive impairment stage was not as evident for Hispanics compared to white non-Hispanics (7). Additionally, when it comes to drug efficacy and safety, clinical trials try to include a diverse patient population to uncover differences. For multiple myeloma, for example, African Americans represent 20% of the US multiple myeloma patients. This is thought to be caused by a higher frequency of translocation in the immunoglobulin heavy-chain on chromosome 14. However, in new drug trials performed between 2003 and 2017, only 4,5% of the clinical trial participants were of African American decent (8). But why shouldn’t it be the same in pre-clinical studies? Including only one cell line for a drug screen limits its applicability to a more diverse group of patients If cell lines should be a representation of patients, to learn more about early disease detection, projection of prognosis and/or drug efficacy, diversity in those cell lines is a must as well. People of European and North American descent make up 1016.5% of the human population, (which is also difficult to express in metrics due to differing national census registrations) yet studies that aim to provide better healthcare for all, are skewed to the Caucasian side (10). Though Western developed countries may have more resources to perform biomedical research, reality demonstrates that it is difficult to achieve universal human representation. At a closer look, countries doing the research do not always match their own demographic: in America, where 40% of people are part of an ethnic minority, some clinical trials for new drugs include 80-90% of white participants (11). In contrast to clinical studies that now more often report ethnicity, biobanks may not always include ethnicity in the data of samples, out of privacy or the information is not available. However, attempts to trace ancestry of cell lines still reveal predominantly white samples (12,13). In fundamental biomedical research, scientists may argue that at their core, pathophysiology processes are the same, so switching cell lines is unnecessary. For the sake of reproducibility of the experiments and not wasting resources, cell lines are implemented that are frequently used in their field and lead to reproducible experiments. The foundation of this argument can also be used in favor of introducing diversity. If the fundamental process is the same, ethnically diversifying the use of cell lines should not hamper scientific progress. It could improve healthcare, as ethnic

17


Ethical issues

Fig. 1 Exemplary lack of diversity in biomedical research: racial/ethnic inclusion analysis on several oncological studies. This considers multiple facets of oncological research, from cell lines and patient-derived mouse-model tumors, to biobanking, genomics and clinical trials (9). differences are detected earlier. Therefore, it will save lives and financial resources, as offering inadequate healthcare to certain groups can do more harm than good: these patients’ health would have already been negatively impacted when deciding to look into the disparities retrospectively, let alone the research costs that come along uncovering disparities between groups that were never originally included in earlier studies. Insufficient pro-active inclusion of minorities in all stages of research has been proven harmful for clinical outcomes. In attempts to certify the efficiency and safety of treatments; this cannot be done fully without better representation in more preclinical studies. So what offers a solution? Awareness of the necessity of diversity in biomedical studies may help: a more diverse selection of biological materials in the studies or possibly reporting more aspects of the models used, e.g. gender/ethnicity of the cell line in the study, leads to more diversity-driven research. Awareness could also be boosted by creating more diversity in STEM scientist populations in Western countries (14). It is not a complete solution, but a contribution in solving a larger worldwide issue in the practice of science. Outside Western countries, with very different demographics, researchers could be more aware of how the chosen biological materials for the fundamental and clinical studies they perform, relate to how it represents their people. To add, in a less wealthy country, it can be difficult to acquire resources to not only undertake a study, but also to disseminate

the results. In a bibliometrics-driven world of research, it can be difficult for researchers in less wealthy countries to keep up to speed due to high subscription costs to popular journals. Similarly, high article processing costs of popular journals can be a financial hurdle. This results in major inequality in science. To achieve a worldwide research agenda that promotes diversity, inclusion and equity, Open Science may offer solutions. Such includes Open Access publishing enabling scientists globally to partake in science more easily (15). Life Sciences research aims to uncover the fundamentals of all living things, and in medical science the human body. Ultimately, most people dream of a prosperous world with accessible healthcare for all. This research agenda should be set by the demographic of the world, and honored in its methodologies. Introduce diversity in the workplace, in the workforce but also in policy and product, for scientific knowledge to truly benefit all individuals worldwide.

References:

18


Patiënt aan het woord

Een leven lang vermoeid maar er blijft hoop

Auteur Ilva Noa Stellingwerf, Research Technician Plasma Medicine UMC Utrecht, UU alumnus

We zijn allemaal wel een keer ziek, maar gelukkig zijn de meesten van ons daar niet door gedeerd in het dagelijks leven. Na een paar dagen tot een week of twee uitzieken zijn we klaar om weer door te gaan met school, ons werk en ons sociale leven. Toch is dit niet het geval voor iedereen. Zo ook niet voor Dirkje Kampen (58), die al sinds haar 23e arbeidsongeschikt is vanwege een ernstige vorm van reuma. Vermoeidheid en pijn Ik begin het interview met de vraag hoe Dirkje’s klachten begonnen. ‘Ik was 17 en werkte in de horeca. Dat vond ik ontzettend leuk en gezellig werk; met mensen kunnen interacteren en lekker plannen en regelen. Het begon met last van mijn pols, na een paar dagen was dat over. Toen kreeg ik last van mijn knie, weer een paar dagen uit de running. Na ook nog last van mijn enkel te krijgen werd ik doorgestuurd naar de reumatoloog. De bloeduitslagen voor reuma (er wordt hier getest op anti-cyclisch gecitrullineerd peptide, een indicator van reuma of de ontwikkeling van reuma) waren negatief, desondanks wilden ze me medicatie voorschrijven. Gelukkig verminderde de pijn tijdelijk en kon ik onder andere in de bejaardenzorg werken. Daardoor kwam ik in contact met een oudere vrouw met erge reuma. Haar handen waren vergroeid. Rond mijn begin 20ste werd ik op een ochtend wakker en ineens realiseerde ik me dat ook mijn ringvinger vergroeid was. Toen ik dat zag, legde ik de link.’ Natuurlijk waren er ook andere klachten. Dirkje: ‘Als ik ‘s ochtends uit bed kwam, was

ik al te moe om me te wassen en aan te kleden. Na een uur werken moest ik mijn baas koffie brengen; zijn kantoor was een verdieping omhoog. Verschrikkelijk, dat ging in die tijd al bijna niet meer. Na mijn trouwen en huwelijksreis in 1987 ben ik nog 2 dagen naar werk gegaan. De reumatoloog vertelde me dat ik moest stoppen met werken, op mijn 23e! Natuurlijk wilde ik dat niet, maar het ging gewoon niet meer. Af en toe voelde ik mezelf gewoon verstijven. Dan kon ik mijn kleding niet uitdoen, dan moest ik zittend de trap op en afgaan; kon ik mijn armen niet eens omhoog doen.’

Behandeling Hoe begon je behandeling? ‘Aan het begin van mijn ziekte kreeg ik onder andere een aantal sessies met een psycholoog en een ergotherapeut. Dat hielp erg veel: met reuma verandert er niet alleen fysiek een heleboel, maar ook mentaal. Vooral omdat ik zo jong was, moest ik mijn hele leven en dromen aanpassen. Ik hoop dat ze jonge mensen met reuma nog steeds dit soort

19


Patiënt Ethical aan issues het woord

behandelingen aanbieden.’ Toch is niet elke stap in haar jarenlange behandeling goed gegaan. Zo geeft Dirkje aan dat het overstappen op een nieuwe reumatoloog na een verhuizing leidde tot nieuwe voorschriften. ‘Plaquenil en methotrexaat, twee soorten medicatie waar ik in het verleden al slecht op had gereageerd, werden me opnieuw voorgeschreven door de nieuwe arts. Ondanks mijn huiverige reactie hierop, wilde de reumatoloog per se dat ik hier weer mee zou beginnen. De overstap zorgde helaas voor meer pijn en restschade aan mijn gewrichten.’ Daarnaast zaten er nog andere haken en ogen aan de jarenlange behandelingen. Dirkje heeft, waarschijnlijk gedeelte vanwege bijwerkingen verwant aan haar verschillende medicijnen, diabetes, staar, een hoge bloeddruk en trombose ontwikkeld. Ook heeft jarenlange behandeling met prednison geleid tot moeilijk kwijt te raken overgewicht. ‘Prednison heeft mij wel jarenlang op de been geholpen, vooral toen ik kinderen had.’

"Er is geen aandacht voor de partner en de relatie met de partner" Reuma en je relaties Als we het dan toch over kinderen hebben: hoe is het om kinderen te krijgen en op te voeden als je reuma hebt? ‘Je partner moet veel

opvangen en ook dan kom je er zonder het juiste ondersteuningsnetwerk en goede medicatie niet. Elke dag had ik weer de gedachte: hoe kom ik deze dag door? Vooral met mijn 2e kind werd alles een stuk zwaarder. Hij had af en toe wat meer verzorging nodig, maar dat kon ik alleen niet aan. Zo komt er toch weer een gedeelte van de zorg bij je partner of je verdere netwerk te liggen. Nu zou ik ze natuurlijk niet meer kwijt willen, maar ik heb wel eens getwijfeld aan hoe handig het was om kinderen te krijgen.’ Je geeft ook al aan dat het een groot effect heeft op je partner. Wat voor gevolgen heeft dit voor je relatie? ‘Als alles zeer doet, heb je ook zeker geen zin in seks. Hier wordt alleen nooit naar gevraagd door de reumatoloog; er is geen aandacht voor de partner en de relatie met de partner.’

Covid ‘Met Covid moest ik erg lang wachten op het advies over hoe ik mijn huidige medicatie, rituximab infusies, kon combineren met de vaccinatie en de griepprik. Op dat punt smacht je echt naar het volgende infuus; tenzij je zelf aan de bel trekt, duurde het vanwege de pandemie en alle vaccinaties best lang voordat ik weer medicatie kreeg.’ Rituximab, een immunosuppressivum, heeft CD20, een eiwit dat op B-cell voorkomt, als doelwit. De B-cel waarde in het lichaam is dus laag na de infusie, waardoor er lang tussen het infuus en een vaccinatie moet zitten om het vaccin

20


Patiënt aan het woord

goed te laten werken. Wat vind je verder van de Covid-pandemie? Maak je je zorgen? ‘Covid voelt eng: als ik Covid krijg, dan moet ik naar het ziekenhuis bellen. Met mijn medicatie is het risico dat ik loop op complicaties als ik ziek wordt namelijk veel hoger. Dit is gelukkig goed geregeld vanuit het ziekenhuis: er zou dan extra worden gelet op hoe ziek ik ben.’ Toch ziet Dirkje ook positieve kanten aan de pandemie. ‘Covid is fijn omdat mijn man thuiswerkt. Nu hoef ik bijvoorbeeld niet altijd lunch te maken, als ik bijvoorbeeld echt heel moe ben. Ook is het qua sociaal contact heel fijn. Normaal kan het best eenzaam zijn om veel thuis te zitten.’

"Normaal kan het best eenzaam zijn om veel thuis te zitten" Gezond leven en veel bewegen Hoe probeer je fysiek en mentaal fit te blijven? ‘Gezond eten en proberen veel te bewegen! Toch is gezond eten vaak best moeilijk; als ik me al slecht voel, wil ik het liefste alleen maar lekkere, vaak ongezonde dingen, eten. Wel weet ik dat dat, met mijn bloeddruk, de reuma en de diabetes, geen goed idee is. Gezond eten houdt voor mij verder in dat ik veel vitamine supplementen slik. Zo heb ik het idee dat ik minder vaak ziek ben sinds ik vitamine D-tabletten slik.’ Wanneer merk je dat je extra vermoeid bent, of meer moeite hebt met bewegen? ‘Vooral met emotionele of fysiek zware gebeurtenissen merk ik dat het vaak te veel is. Gelukkig helpt mijn man mij op zulke momenten. Na het boodschappen doen of een rondje fietsen ben ik soms al helemaal op, en vooral als er verder veel op me af komt. Toch probeer ik veel uit de uitjes te halen; als we een mooie fietstocht maken, of iets leuks kunnen doen, probeer ik daar energie uit te halen en daar een tijdje op te teren.’ Ik vraag me af of Dirkje al lang bezig is met in beweging blijven. ‘Ik heb vroeger met de reumapatiëntenvereniging wel eens meegedaan met een loopgroep, maar hier werd vrijwel geen rekening met ons gehouden. De eerste keer moesten we gelijk 4 kilometer wandelen; dat lukte helemaal niet! Het wandelen moet je opbouwen, ook heb ik bijvoorbeeld stokken of de steun van mijn man nodig en zal ik op een gegeven moment een rollator moeten gaan gebruiken. Bij het boodschappen doen, kies ik dus altijd voor de winkelwagen, om op te steunen!’

Schuldgevoel ‘Ik kon niet meer werken, maar af en toe wel een stukje fietsen en keek overdag veel tv. Daar voelde ik me dan schuldig om, maar veel anders kon ik niet. De bedrijfsarts probeerde me na drie maanden weer naar werk te laten gaan. Ik ging een dag, maar het lukte echt niet. Na verloop van tijd, toen de druk eraf was omdat ik niet meer hoefde te werken, merkte ik wel dat mijn lichaam tot rust kwam. Bepaalde taken blijven bestaan, zoals het huishouden, maar boodschappen doen is naast een taak ook echt een sociaal

uitje.’ Toch blijft het moeilijk om op jonge leeftijd al ziek te zijn. Dirkje: ‘Mensen hadden soms het idee dat ik me aanstelde. Vooral toen ik prednison kreeg, en best stevig was, zag ik er gezond uit. Veelal oudere mensen spraken me erop aan: “Ik ben ook snel vermoeid” zeiden ze dan, terwijl zij wel nog hele stukken konden wandelen! Ook zagen mensen me vrijwel alleen maar als het goed ging, anders kwam ik niet buiten. Het onbegrip dat hierbij kwam kijken deed vaak pijn.’

Onderzoek naar reuma Heb je wel eens meegedaan aan clinical trials of onderzoeken? ‘Nee, niet voor zover ik weet. Misschien was ik een te ernstig geval, omdat ik in het begin al heel erg veel last had, of een uitzondering vanwege mijn leeftijd? Ook was er in het begin van mijn ziektebeeld vrijwel niks tegen reuma te doen; goudinjecties en rust.’ Rust wordt nu niet meer letterlijk voorgeschreven; blijven bewegen is erg belangrijk voor patiënten met reuma. ‘Ook werd er veelal gekeken naar de kosten: je mocht pas beginnen met biologicals als je alle andere soorten medicatie had geprobeerd en daar niet goed op reageerde. Gelukkig is tegenwoordig duidelijk dat je juist moet beginnen met biologicals; deze voorkomen vaak extra schade. Zelf ben ik, na een korte behandeling met humira (adalimumab), op mijn 40e begonnen met etanercept (ook bekend als Enbrel). Etanercept is een tumor necrose factor remmer die vaker gebruikt wordt in de behandeling van auto-immuunziekten. Het middel, dat verwant is aan de bekendere antilichamen, wordt via injecties toegediend.).’

De toekomst Ik vraag Dirkje of zij, als ervaringsdeskundige, nog tips heeft voor onderzoekers en artsen. Wat voor onderzoek mist er? ‘Het lijkt me fijn als er onderzoek gedaan kan worden naar de verwachte respons van patiënten op medicatie. Ik heb nu vaak dingen moeten proberen die eigenlijk meer schade aanrichten dan goed doen. Tegenwoordig kan er zo veel op de computer gedaan worden, vooral met de hoeveelheid informatie die er over reumapatiënten moet zijn.’ Nadat ons interview is afgelopen, appt Dirkje me nog. ‘Het zou prettig zijn als er iets gedaan kan worden aan de vermoeidheid bij reuma. Nu wordt er gezegd: bewegen. Maar met een gezin gaat veel energie naar het draaiende houden van dat gezin en zelf elke dag overleven.’ Aan het einde van ons gesprek ben ik vooral onder de indruk van de positieve mindset die Dirkje tijdens ons interview duidelijk laat merken. Haar advies aan andere jongeren met reuma? ‘Probeer af en toe je energie uit te geven aan leuke dingen in plaats van het huishouden!’

21


De uitvinding van het Electrocardiogram Auteur Rosalie Neijzen, 6e jaars Geneeskundestudent, Universiteit Utrecht

Achtergrond

onmisbaar is, maar deze techniek bestaat pas iets meer dan een eeuw.

Terwijl artsen vroeger afhankelijk waren van polsdiagnostiek en auscultatie van het hart met behulp van primitieve stethoscopen, beschikt men tegenwoordig over een meetinstrument dat binnen een aantal minuten inzicht geeft in het ritme en de elektrische activiteit van het hart: het elektrocardiogram (ECG). Dankzij het ECG kunnen hartritmestoornissen, ischemische afwijkingen en andere diagnoses snel en op een betrouwbare manier vastgesteld worden. Iedere geneeskundestudent zal tijdens de opleiding tot arts dan ook meermaals geconfronteerd worden met ECG registraties.

Het ECG is niet meer weg te denken uit de dagelijkse praktijk. Een onmisbaar onderdeel van de dagelijkse praktijk Tegenwoordig is het ECG niet meer weg te denken uit de dagelijkse praktijk in de gezondheidszorg, zowel in het ziekenhuis als in de eerste lijn. Zelfs ambulancepersoneel beschikt tegenwoordig over de mogelijkheid om snel een ECG te maken bij patiënten met pijn op de borst of andere klachten die suggestief zijn voor cardiale problematiek. Ieder jaar worden er in Amerika en Europa tezamen naar schatting meer dan 200 miljoen ECG registraties verricht. Het moge duidelijk zijn dat het ECG tegenwoordig

Hoe is het ECG ontwikkeld? De elektrocardiografie heeft haar bestaan te danken aan de medische fysiologie. Augustus Desiré Waller (1856-1922), een Engelse fysioloog, was de eerste die erin slaagde om de elektrische activiteit van het menselijk hart te registreren aan de oppervlakte van het lichaam. Waller maakte bij demonstraties in collegezalen in Europa en Amerika geregeld gebruik van zijn hond ‘Jimmy’, die dankzij zijn baasje tevens wereldberoemd is (zie afbeelding). De term 'elektrocardiogram' is echter afkomstig van de Nederlandse arts Willem Einthoven (1860-1927) die in 1924 de nobelprijs toegekend kreeg voor zijn ontdekking van het mechanisme van het ECG. Willem Einthoven was werkzaam als hoogleraar fysiologie en histologie aan de universiteit van Leiden. Hij introduceerde de snaargalvanometer en ontwikkelde de PQRST notering voor ECG registraties. De snaargalvanometer van Willem Einthoven was een intrigerende uitvinding, echter was deze destijds nog niet erg praktisch toepasbaar. ECG apparaten werden in de beginperiode dan ook nauwelijks gebruikt. Voordat deze techniek geïntegreerd kon worden in dagelijkse praktijk moesten eerst een aantal sociale en theoretische veranderingen plaatsvinden. Zo werd in de jaren ‘20 en ‘30 pas duidelijk dat het ECG niet alleen het hartritme inzichtelijk maakte, maar tevens belangrijke diagnostische informatie bevatte (bepaalde ziektetekens).

22


Vroeger en nu

In 1920 werd door Bryan Herrick en Harold Pardee voor het eerst het hartinfarct herkend op een ECG. Zij ontdekten namelijk dat kwalitatieve afwijkingen op het ECG (STelevatie en omgekeerde T-top) aanwijzingen zijn voor coronair trombose en niet wijzen op vergissingen van het meetinstrument. Vanaf toen vormden zowel symptomen (zoals pijn op de borst en benauwdheid) als ECG afwijkingen tezamen een nieuwe entiteit: het myocardinfarct.

die meestal op een betrouwbare manier automatisch kunnen worden bepaald zijn bijvoorbeeld het hartritme en bepaalde geleidingstijden. Toch is het nog steeds niet mogelijk om alle ECG registraties volledig automatisch af te lezen. Met name wanneer er geen sprake is van een sinusritme zijn automatische ECG interpretaties veel minder betrouwbaar.

De impact van het ECG De uitvinding van het ECG ging tevens gepaard met nieuwe ontdekkingen op morfologisch gebied: ontdekking van de sino-auriculaire knoop (ontdekt door Keith en Flack), atrioventriculaire nodus (ontdekt door Asschoff en Tawara) en het overige geleidingssysteem (ontdekt door His en Purkinje). Mede dankzij deze ontdekkingen werden de toepasbaarheid en relevantie van het ECG verder uitgebreid.

Van analoog naar digitaal In de jaren 50’ werd het mogelijk om analoge ECG signalen om te zetten in digitale signalen. Hierdoor konden algoritmes ontwikkeld worden die automatisch ECG’s interpreteren. Deze algoritmes worden nog altijd ontwikkeld en verbeterd. Automatische, precieze en snelle ECG interpretaties hebben ervoor gezorgd dat zorgverleners minder tijd hoeven te besteden aan het juist aflezen en interpreteren van ECG registraties. Parameters

De uitvinding van het ECG en de ontwikkeling van het specialisme cardiologie zijn nauw aan elkaar verbonden. Dankzij de huidige geavanceerde diagnostische mogelijkheden, waarin het ECG centraal staat, kunnen hartpatiënten tegenwoordig snel de juiste behandeling krijgen. Niet alleen voor cardiologen, maar ook voor andere medische specialisten is het ECG een onmisbare tool in de dagelijkse praktijk. Voor iedere geneeskundestudent is het dan ook nuttig en zelfs belangrijk om een goed begrip te hebben van deze techniek, dus onthoud: oefening baart kunst.

Referenties:

23


Wanneer toegang tot medische zorg niet vanzelfsprekend is Interview met 'straatdokter' Igor van Laere

Auteurs Eveline Ilcken, masterstudent Cancer, Stem Cells and Developmental Biology, Universiteit Utrecht & Chamee Giezenaar, 1ste jaars bachelorstudent Biomedische Wetenschappen, Universiteit Utrecht

Iedere week kwam dezelfde man langs op het inloopspreekuur in een dagopvang voor dakloze mensen. We noemen hem Ronald; een korte man met een flinke buik, en strak in pak gekleed. Wekelijks kwam hij langs voor het meten van zijn bloeddruk en een praatje. Trots liet hij eens een stapel visitekaartjes zien die hij had verzameld. Op Schiphol sprak hij met zakenmensen van over de hele wereld en ze gaven hem hun kaartje. Wanneer de zakenmensen op het vliegtuig stapten, ging Ronald echter terug naar vertrekhal 3, waar zijn hele hebben en houden in een grote Ikea-tas op een bankje stond. Ronald vertelde dat zijn vrouw gehandicapt was en hij jaren voor haar had gezorgd. Door de mantelzorg had hij niet kunnen werken en was hij dakloos op Schiphol beland. “Op een dag zag ik een opvallende onrust in de ogen van Ronald. Hij keek anders dan anders maar ik kon er de vinger nog niet opleggen. Ik voelde dat hij rust nodig had. Ik wilde hem preventief opnemen in de ziekenboeg, maar die dag was er geen plaats. De volgende dag hoorde ik dat hij met een psychose was opgenomen in een psychiatrische kliniek. Ik ben Ronald gaan opzoeken, maar het is jammer dat ik hem deze traumatische ervaring niet heb kunnen besparen, alleen omdat er geen bed was. Ik had achteraf beter mijn best moeten doen om een plek voor hem te vinden, maar de vraag is of dat gelukt was met ‘preventie van crisis’ als reden. In plaats daarvan raakte Ronald in een crisis en was een kostbaar bed nodig”, aldus Igor van Laere.

netwerk van artsen en verpleegkundigen die naast of vanuit hun reguliere praktijk mensen helpen voor wie toegang tot medische hulp niet vanzelfsprekend is. “Vanuit de NSG helpen we elkaar door informatie te delen in een app groep en tijdens ons jaarlijkse straatdokters symposium. We stimuleren onderwijs en wetenschappelijk onderzoek en vragen politieke aandacht voor de sociaal medische zorg aan dakloze mensen. Je kunt het werk van de straatdokters zien als dat van Artsen zonder Grenzen in eigen land. Vergelijk het daklozenterrein met een oorlogsgebied: je gaat erheen, zet een tent op, regelt eten en drinken, maakt contact met de slachtoffers, je biedt sociale en medische hulp en organiseert spelletjes om leed te verzachten”.

Igor van Laere is sociaal geneeskundige en medeoprichter van de Nederlandse Straatdokters Groep (NSG). Dit is een

“Ik heb vijftien jaar medische zorg aan dakloze mensen verleend in Amsterdam. Dan leer je de mensen, hun

24


Medische Media

problemen en de zorg kennen. Ik vroeg me af wie hetzelfde werk deed in andere steden. Toen ik in contact kwam met collega’s elders, merkten we dat wij vaak tegen dezelfde problemen aanlopen. Het werken met dakloze mensen kan zwaar en eenzaam voelen, omdat de wereld eromheen zo ingewikkeld en teleurstellend kan zijn om toegang tot opvang en zorg te kunnen krijgen. Omdat alles tot in detail verantwoord moet worden heb je soms het gevoel dat je eerder wordt tegengewerkt dan geholpen. Dit geldt dus niet alleen voor dakloze mensen, maar ook voor de hulpverleners die hen proberen te helpen.” Wij vroegen hoe Igor erop is gekomen om deze richting op te gaan na zijn studie geneeskunde. “Ik ben opgegroeid in een Brabants dorp waar mijn ouders huisartsenzorg boden op het platteland. Daar heb ik van dichtbij gezien hoe je met mensen omgaat en hoe iedereen, van alle rangen en standen, welkom is aan de deur. Het sociale contact staat centraal om medisch te kunnen handelen. Na mijn studie geneeskunde wilde ik vanwege het sociale en generalistische specialisme internist worden, maar in het ziekenhuis miste ik inzicht waar mensen ziek worden en speelruimte. Zo ben ik beland bij het ambulant medische team voor daklozen bij de GGD in Amsterdam. Dat vond ik fantastisch, want toen kon ik op de fiets de stad in en dakloze patiënten ontmoeten. Door het leren kennen van deze bijzondere en kleurrijke mensen, hun kenmerken en problemen leerde ik op populatieniveau hoe de opvang en zorg georganiseerd zou moeten zijn. Zo heb ik mij de sociale geneeskunde eigen gemaakt.” Igor merkte dat dakloze mensen vaak onderliggende sociaal medische problemen hebben en de sociale geneeskunde daar nog veel beter op in kan haken. “Alles is relatief strak geregeld in Nederland, maar dat maakt wel dat mensen die een beetje ‘anders’ zijn, en problemen op meerdere levensgebieden krijgen, snel buiten de boot kunnen vallen. Zo heb ik ooit een vrouw ontmoet die in een psychiatrische inrichting was beland, nadat de politie haar had aangetroffen toen ze naakt en verward onder een brug bij het Vondelpark rende. Ze was hier door vier mannen uitgekleed en verkracht. Na de kliniek zag ik haar bij het leger des Heils. Ik vroeg haar ‘wat is er gebeurd?’ en ze begon hard te huilen. ‘U bent de eerste die dat vraagt’, zei ze. Tot voor kort woonde ze alleen met haar honden, er kwamen schulden en ze werd haar huis uitgezet. Ontredderd liep ze op straat en raakte door het gedrag van lelijke mannen in totale crisis." Igor benoemt dat de meeste mensen dakloos worden door een relatiebreuk, huisuitzetting of het verlaten van een kliniek of gevangenis. Menigeen heeft een belast verleden; het is ernstig als je als kind wordt gepest of opgroeit in een traumatische thuissituatie. Om de pijn te verdoven gebruikt men alcohol of drugs. Er is stress en men giert door emotionele bochten. De problemen stapelen zich op en uiteindelijk belandt men op straat. In Nederland zijn volgens het CBS ongeveer 32.000 mensen tussen de 18 en 65 jaar

Igor van Laere dakloos op straat beland. “Als je dakloos bent moet je een briefadres en een uitkering hebben om de zorgpremie te kunnen betalen. Een deel van hen heeft dat niet en is onverzekerd. Dit zorgt ervoor dat zij lastiger reguliere zorg kunnen krijgen omdat men aan de balie geweigerd kan worden. Zelfs in ons rijke land is toegang tot medische zorg niet vanzelfsprekend.”

Vraag eens ‘wat is er gebeurd?’ Dan komen de verhalen “Op straat is het zwaar en veroudert je lijf snel. De eerste lichaamsdelen die worden aangetast zijn de huid, longen en voeten. Daklozen kunnen lang lopen in zompige, vieze schoenen, die zij niet uittrekken omdat ze bang zijn dat deze gestolen worden. Omdat de huid het eerste contact is met de buitenwereld, is dit kwetsbaar voor wonden en infecties, door slechte hygiëne en verblijf in gemeenschappelijke ruimten. Door middelengebruik en slecht weer ontstaan luchtwegklachten en in combinatie met ondergewicht loop je het risico op een flinke longontsteking.” Igor zou studenten mee willen geven dat de sociale geneeskunde een mooi en belangrijk vak is, wat meer aandacht verdient van de politiek, in het onderwijs en de praktijk. “Stap eens met een groepje vrienden op de fiets, neem eten, drinken en sokken mee en ga de echte wereld in. Ga met een hulpverlener mee naar een dakloze persoon, kijk de mensen aan en maak een praatje. Ik vraag niet ‘hoe gaat het?’, want het gaat altijd goed. Ik vraag: ‘wat is er gebeurd?’. Dan komen de verhalen.” Voor informatie over het werk van de straatdokters, publicaties en symposia, zie www.straatdokter.nl

25


Onderzoek in eigen huis

Speerpunt Child Health

KidneyNetwork: Using kidney-derived gene expression data to predict and prioritize novel genes involved in kidney disease Auteur Eveline Ilcken, masterstudent Cancer, Stem Cells and Developmental Biology, Utrecht University, edited by Laura Claus and Floranne Boulogne

Achtergrond Patiënten die mogelijk een nierziekte hebben, kunnen genetisch worden getest om te zien of ze een mutatie hebben in een gen wat gerelateerd is aan nierziekten. Daardoor weten artsen of en welke erfelijke nierziekte zij hebben. Om dit te achterhalen is software ontwikkeld waarmee het DNA van de patiënt wordt onderzocht op zeldzame DNAveranderingen. Op deze manier kan worden gezien of de patiënt mutaties heeft in genen die eerder gelinkt waren aan nierziekten. Hierbij ontstaat wel de uitdaging dat mensen met mutaties in genen die wel belangrijk zijn voor de nierfunctie, maar nog niet als zodanig geïdentificeerd zijn, niet worden herkend. Maar hoe kun je zulke relevante, onbekende mutaties het beste vinden en de betekenis hiervan interpreteren?

Wat is er onderzocht? Deze onderzoekers maken gebruik van het idee dat verschillende genen met een gelijkende biologische functie, ook tegelijk tot expressie komen. Zulke gelijke expressie wordt co-expressie genoemd. Tegelijkertijd gebruiken zij de kennis vanuit een database die beschrijft welke genen bij welke biologische functie horen en welke fenotypen hieraan gekoppeld zijn (de HPO database). Door deze data te combineren, hebben de onderzoekers het KidneyNetwork kunnen bouwen. Dit is een co-expressie netwerk wat accuraat de genotype-fenotype associaties kan voorspellen van genen. Dit werkt zowel voor bekende niergenen als voor genen die (nog) niet gekoppeld zijn aan nierfenotypes. Om te zien of dit KidneyNetwork werkt, hebben zij het getest op exome sequencing data (sequencing van eiwit-coderende stukken van het DNA) van een groep patiënten, waarvan niet bekend is waardoor zij een nierziekte hebben.

Hoe is het onderzoek uitgevoerd en opgezet? Eerst moest het KidneyNetwork worden gebouwd. Hiervoor werd RNA-sequencing data gebruikt van meerdere nier samples, om de nier-specificiteit van het algoritme te verhogen. Er werd primair, tumor, en foetaal nierweefsel gebruikt. Uiteindelijk werd data van 878 publieke niergerelateerde RNA-sequencing samples gebruikt. Dit werd gecombineerd met een eerder gebruikte dataset die na het pre-processen 31.499 samples en 56.435 genen bevatte. Hierbij hebben de onderzoekers de principale componenten voor de multi-tissue en nier-datasets gecombineerd. De

Eerste auteurs: Laura Claus en Floranne Boulogne Functie: Laura Claus is arts-onderzoeker nefrogenetica, UMC Utrecht en Floranne Boulogne werkt als promovendus bij het UMC Groningen Achtergrond: Laura Geneeskunde, en Floranne Molecular and Cellular Life Sciences aan de UU

onderzoekers hebben een logistische regressie gedaan tussen de HPO annotaties en de gecombineerde componenten en daar zijn de uiteindelijke gen-fenotype predictie scores, het KidneyNetwork, uit gekomen. Een belangrijke stap in het proces was het vergelijken van het KidneyNetwork met het al bestaande GeneNetwork. Dit is een eerder ontwikkeld gen co-expressie netwerk op basis van 31.499 samples vanuit verschillende weefsels. (1) Met GeneNetwork kan het fenotype van een patiënt worden bepaald op basis van bekende en onbekende genetische varianten. Ook hiermee kunnen genen die eerst niet werden gerelateerd aan ziekten, nu ‘unbiased’ gekoppeld kunnen worden aan een fenotype. Dit is dus vergelijkbaar met het KidneyNetwork, maar dan niet orgaan specifiek. Om vervolgens de klinische toepasbaarheid van het KidneyNetwork te testen, werd exome sequencing data van 13 patiënten van het UMC Utrecht, die mogelijk een monogene nierziekte hebben, geanalyseerd. Het vermoeden op een monogene nierziekte was op basis van hun familiegeschiedenis, klinische presentatie en/of een vroeg begin van hun ziekte. Twee artsen van de genetica afdeling hebben daarna bepaald welke HPO termen bij iedere patiënt zouden passen gebaseerd op hun fenotype. Wanneer de exome sequencing van ouders ook beschikbaar was, werd die vergeleken met de mutaties van de patiënten om te zien of de mutaties nieuw zijn opgetreden (de novo) of overgeërfd zijn.

Resultaten De verzamelde nier-gerelateerde RNA-sequencing samples clusteren in drie groepen: primaire niet-oncologische nierdata, nierontwikkelingsmateriaal en glomerulus- en niercelcarcinoom monsters. Daarnaast was het duidelijk dat

26


Onderzoek in eigen huis Speerpunt Child Health

het KidneyNetwork verbeterde gen-fenotype voorspellingen maakte ten opzichte van GeneNetwork, zelfs na het updaten van GeneNetwork met de nieuwe HPO annotaties. 27% van de nier-gerelateerde HPO-termen werden significant beter voorspeld door KidneyNetwork vergeleken met GeneNetwork. KidneyNetwork voorspelt daarnaast meer nier-specifieke HPO termen, met een hogere nauwkeurigheid, dan GeneNetwork. Van de eerdergenoemde 13 patiënten werd er voor 9 één of meerdere mogelijke genen voorspeld die de oorzaak van hun ziekte zou kunnen zijn. Een opvallend voorbeeld hiervan is ALG6, een gen dat tot voorheen gerelateerd is aan de ziekte “congenital disorder of glycosylation (CDG) type Ic” en nu door KidneyNetwork wordt voorspeld als ziekteveroorzakend gen in een patiënt met nier- en levercysten. Dit gen werd niet voorspeld door de geüpdatet versie van GeneNetwork, aangezien het daar de significantiewaarde niet haalde. Dit laat de toegevoegde waarde van KidneyNetwork zien ten opzichte van GeneNetwork. Aangezien het gen gelijkenissen heeft met bekende ziektegenen gelieerd aan deze cysten, lijkt het logisch dat ALG6 eenzelfde ziektebeeld kan opleveren. Immers heterozygote varianten in ALG8 en ALG9 zijn recentelijk ook gelinkt aan het ontstaan van nier- en levercysten, wat de bovenstaande bevinding alleen maar verder lijkt te bevestigen. Tevens is het bij ALG8 en ALG9 ook zo dat homozygote varianten de ziekte CDG veroorzaken.

Conclusie KidneyNetwork is een mooie nieuwe stap in het helpen vinden van de genetische diagnose van bepaalde nieraandoeningen. Zelfs met exome- of genoomsequencing wordt er namelijk veelal niet verder gekeken dan de bekende nierziekten. Door co-expressie te combineren met informatie over bekende gen-fenotype verbanden, kan KidneyNetwork voorspellen of voorheen onbekende genen een rol spelen in

het ontstaan van nierziekten. De onderzoekers hebben dit gelijk onderschreven door te bewijzen dat ALG6 een waarschijnlijk kandidaatgen is voor het ontstaan van nier- en levercysten.

Mogelijke verbeteringen en vervolgonderzoek KidneyNetwork maakt gebruik van RNA-sequencing data. Genen die laag tot expressie komen, hebben de kans om over het hoofd gezien te worden. Vooral genen die specifiek zijn voor zeldzame celtypes, zullen daarom waarschijnlijk ontbreken. Het verzamelen van meer celtype specifieke data en “single-cell RNA-sequencing” maakt het mogelijk om netwerken te bouwen op basis van verschillende nierceltypen en biedt daarmee een oplossing voor genen die specifiek tot expressie komen in een bepaald celtype. Een ander nadeel van het gebruik van RNA-sequencing data is dat posttranslationele modificaties en de interacties tussen eiwitten niet mee worden genomen in het huidige voorspellingsmodel. Aangezien het huidige model gebouwd is op bewezen aan ziektes gelinkte gen-fenotypen associaties, verwachten we dat het model nog beter gaat presenteren met het ontdekken van nieuwe gen-fenotype associaties. Het updaten van de HPO database zal dus helpen met het continue verbeteren van de voorspellingen die KidneyNetwork kan maken. Hoe dan ook is dit een goede eerste stap voor het interpreteren van genetische varianten bij patiënten met een onbegrepen nierziekte, zodat later een grotere groep mensen met nierziekten goed gediagnosticeerd kan worden.

Bronnen:

27


Onderzoek in eigen huis

Speerpunt Infection & Immunity

Healthy Cotwins Share Gut Microbiome Signatures with Their Inflammatory Bowel Disease Twins and Unrelated Patients Auteur Niels Ruber, masterstudent Biology of Disease, Universiteit Utrecht

Achtergrond In Nederland lijden er momenteel ruim 80.000 mensen aan Inflammatory Bowel Disease (IBD). Dit is een chronische auto-inflammatoire ziekte die wordt gekarakteriseerd door ontstekingen van het maagdarmkanaal. De twee belangrijkste en meest voorkomende vormen van IBD zijn Colitis Ulcerosa en de Ziekte van Crohn. Er zijn verschillende factoren die van invloed kunnen zijn op het ontstaan van IBD. Deze zijn onder andere: erfelijkheid, het immuunsysteem, de opbouw van de darmflora en omgevingsfactoren. Het afgelopen decennium is er veel bewijs verzameld die de associatie tussen een verstoorde darmflora en IBD ondersteunt. Echter is het tot op heden nog onduidelijk of deze veranderingen in de darmflora een oorzaak of gevolg zijn van IBD. Aangezien tweelingen hun (kindertijd) omgevings- en genetische factoren delen, kan het bestuderen van de darmflora van tweelingparen waarvan er één IBD heeft (IBD-discordante tweelingparen) en tweelingparen waarbij beiden IBD hebben (IBDconcordante tweelingparen) belangrijke inzichten geven in de rol van de darmflora in de pathogenese van IBD. Daarnaast blijkt uit eerder onderzoek dat als één helft van een tweelingpaar IBD heeft, de andere “gezonde” helft een verhoogd risico heeft om ook IBD te ontwikkelen. Het bestuderen van deze tweelingparen kan hierdoor verdere inzichten geven over het ontstaan van IBD en over wat er gebeurt voordat een individu met IBD gediagnosticeerd wordt.

Wat is het doel van dit onderzoek? Het doel van het onderzoek was om de bijdrage van de darmflora op de ontwikkeling van IBD te verduidelijken. Dit werd onderzocht door de darmflora van gezonde helften van tweelingparen te vergelijken met de darmflora van hun IBD-tweelingen, niet verwante patiënten met IBD, en de darmflora van een gezonde controlegroep.

Opzet van het onderzoek Deelnemers in deze cross-sectionele studie werden uit twee verschillende cohorten geworven. Ten eerste werden er 99 tweelingen van 51 tweelingparen uit de al lopende TWINstudie (Twin cohort for the study of (pre) clinical inflammatory

Eerste auteur: Eelco Brand Functie: Arts-Onderzoeker & PhD candidate, Department of Gastroenterology and Hepatology & Center for Translational Immunology UMC Utrecht Achtergrond: Geneeskunde, Universiteit Utrecht

bowel disease in the Netherlands) geïncludeerd. Van al deze deelnemers werd één fecaal monster, verkregen tussen oktober 2017 en augustus 2019, geanalyseerd. Daarnaast werden tussen 2015 en 2018 de fecale monsters verkregen van 495 niet-verwante gezonde controles en 99 nietverwante IBD-patiënten uit het Dutch Microbiome Project, een grootschalig bevolkingsonderzoek met 167.729 deelnemers uit Friesland, Groningen en Drenthe, en geanalyseerd. De taxonomische gegevens en informatie over metabole routes van de fecale monsters werd verkregen door middel van whole-genome shotgun metagenomic sequencing. In totaal leverde dit data op over 119 soorten en 343 voorspelde bacteriële routes die konden worden geanalyseerd. De daaropvolgende data-analyse werd uitgevoerd in twee stappen. Als eerste werden de gezonde helften van tweelingparen vergeleken met hun IBD-tweelingen. Daaropvolgend werd de darmflora van de gezonde helften van tweelingparen, IBD-tweelingen, en niet-verwante IBDpatiënten vergeleken met de darmflora van niet-verwante gezonde controles. Met deze vergelijkingen kon worden gekeken of de darmflora van gezonde helften van IBDtweelingparen overeenkomstig is met de darmflora van nietverwante gezonde controles, of al een kenmerkend profiel voor IBD weerspiegelt.

Resultaten Opvallend genoeg werden er geen significante verschillen in de samenstelling van de darmflora op zowel taxonomisch en functioneel niveau waargenomen tussen gezonde helften van tweelingparen en hun IBD-tweelingen. Echter, in vergelijking met gezonde personen bleken een aantal soorten bacteriën en metabole routes overvloedig aanwezig te zijn bij

28


Onderzoek in eigen huis Speerpunt Infection and Immunity

respectievelijk gezonde helften van tweelingparen, IBDtweelingen en niet-verwante IBD-patiënten. Geen van de 119 soorten en 343 voorspelde bacteriële metabole routes verschilden in relatieve aanwezigheid tussen de gezonde helften van tweelingparen en de IBD-tweelingen. Daarentegen waren er in vergelijking met gezonde nietverwante controles 19 soorten en 105 routes differentieel in ruime mate aanwezig in de darmflora van IBD-tweelingen, en 18 soorten en 153 routes in niet-verwante patiënten met IBD. De relatieve verhoging van 13 soorten en 78 routes was significant verschillend tussen de microbiomen van gezonde helften van tweelingparen en gezonde controles. Van de 19 soorten en 105 routes die differentieel in ruime mate aanwezig waren bij IBD-tweelingen vergeleken met niet-verwante gezonde controles, waren 8 soorten (42.1%) en 37 routes (35.2%) in ruime mate aanwezig bij de gezonde tweelinghelften in vergelijking met gezonde controles. Van de 18 soorten en 153 routes die differentieel in ruime mate aanwezig waren tussen de niet-verwante patiënten met IBD en de niet-verwante gezonde controles, waren 1 soort (5.6%) en 30 routes (19.6%) ook in ruime mate aanwezig bij de gezonde tweelinghelften in vergelijking met de gezonde niet-verwante controles. Onder deze was er een relatieve toename in de potentieel pathogene soort Escherichia unclassified, Gordanibacter pamelaeae, en Eggerthella unclassified bij gezonde co-tweelingen, IBD-tweelingen, en niet-verwante patiënten met IBD, in vergelijking met de gezonde controles.

hoeveelheid potentieel pathogene soorten en proinflammatoire routes in de darmflora van gezonde helften van IBD-tweelingparen in vergelijking met gezonde nietverwante controles. Een groot deel van deze verschillen worden gedeeld met zieke helften van IBD-tweelingparen en niet-verwante IBD-patiënten.

Conclusie De darmflora van gezonde helften van IBD-tweelingparen weerspiegelt de darmflora van IBD-patiënten op zowel taxonomisch als functioneel niveau. Deze signatuur van de darmflora kan een reflectie zijn van een gedeelde genetische achtergrond en omgeving die zou kunnen voorafgaan aan de toekomstige ontwikkeling van IBD. Echter zijn er in de toekomst nog longitudinale studies nodig om deze causale relatie te bevestige

Origineel manuscript:

Alles bij elkaar genomen was er een toename in de

29


The road

to the

right body

Auteur Chamee Giezenaar, 1ste jaars bachelorstudent Biomedische Wetenschappen, Universiteit Utrecht & Ilva Noa Stellingwerf, Research technician plasma medicine UMC Utrecht, UU alumnus

Recently, an increase in the amount of people that come out as transgender has been seen. While exact numbers are not available, it appears that there are slightly more than 100.000 people in the Netherlands that wished to undergo gender affirmative surgery (Transgendergroepgroningen.nl). Nowadays there is more media attention, in addition to more knowledge on the topic. Additionally, medicine keeps developing, making surgery and hormone treatments more to the point, with fewer side effects. Despite these advances, it appears the Dutch healthcare system is starting to fall behind when it comes to transgender healthcare.

shows 35,5% of trans youth experiencing depression, dysthymia and depressive symptoms. 18,8% has been reported to attempt to commit suicide (Reisner et al., 2016).

But what exactly does a transgender patient have to go through to get the body that feels right for them? The first step in the process is understanding exactly what you feel like. While it might seem simple to realize you don’t feel comfortable in your own body, generally it isn’t that easy to understand the exact cause and solution to your problems. It can take years to understand that what you are feeling is gender incongruence, which can present with a variety of side effects, including anxiety and depression. A study from 2016

These severe side effects stem, in part, from the binary society we live in. From the moment of conception, gender is deemed an important aspect of life. If, later on, you don't feel like you fit within the binary gender division, you still might feel the need to conform to the 'standard' of male and female. Aggression against gender non-binary and trans people does not help in making the difficult decision to undergo surgery or hormone treatment, and the extensive, difficult treatment phase, where it can take years before patients can even start hormone treatment, does not help. When someone eventually comes to the conclusion they don’t feel at home in the gender they were assigned at birth, they can go to their general practitioner. Here a conversation will most of the time lead to a referral for the ‘gender poli’, located in multiple hospitals throughout the Netherlands.

30


Vrije rubriek

In healthcare, treatment consists of three phases: exploration and diagnosis, the social and hormonal transition and gender affirmative operations. The phases within this process differ per person, based on what the healthcare professional and patient together decide to be the best course of action. While this sounds very good, the process generally takes a lot of time. This is to make sure patients make the right decisions and have the time to think everything through. In case of doubt, the practitioner can also refer a patient to do an external psychological examination before continuing treatment. However, taking into account how long the waiting list for most ‘gender poli’s’ is (~6 months, and take into account you have to get a referral from the GP before even ending up on the waiting list), most patients have, by the start of treatment, had enough time to consider their options multiple times.

be changed with hormonal transition. However, feminizing hormones will lead to rearranged fat mass, softer skin, less hair growth, reduced libido, reduced production of sperm and fewer spontaneous erections. Typically, it takes up to 3 years to reach the maximum effect. Meanwhile, the masculinizing hormones cause the cessation of menstruation, appearance of acne, a lower voice, clitoris growth, increased hair growth and an increase in strength and muscle mass.

Before any medical treatment will be prescribed or performed, there will be a process of conversations with psychologists or psychiatrists. These decide if you are suitable for treatment at the ‘gender poli’ and if there are no other causes for the gender incongruence. This step aims to prevent regret about transitioning and to find out if other treatments might be more suitable. There is also an intake with the endocrinologist about expectations and current health status. Blood tests will be done to help decide which hormones to prescribe, if any. Follow-up conversations with the psychologist are needed to get into the perception of gender and get a reasonable view of what the transitioned life will look like. Any future desire to have children is discussed at this stage in the process, as further steps might affect the possibility of conceiving. The first phase of treatment is concluded with a definitive decision about possible treatment.

Various possibilities are possible in the next phase. It is possible to remove breasts or stimulate the growth of them, remove female and male genitals, reconstruct female and male genitals, reconstruct the face, adjust the urinary tract and create a higher voice. After these procedures there will be a final conversation with a psychologist about the experiences after the surgery. There will also be frequent check-ups and the life-long continued use of hormones.

During the second phase, also known as social transition, the patient will live their life in the gender of their choice. This phase takes at least one year and can include hormonal transition. To ensure permanent change, hormones will have to be taken for the rest of the patient’s life. The social transition period creates the feeling of how life will feel in your proper gender, which allows for making more permanent, well considered decisions. During this phase it is possible to get a mastectomy; the removal of the breasts. These can interfere with a proper social transition and do not affect the chances of conceiving children in the future.

Next to the endocrinologist, who is the main doctor on this process, there can be help from a skin therapist, speech therapist and a nursing consultant. They can help with the smaller adjustments that also have a great impact on the quality of living. On the last appointment, 12 months from the start of the second phase, there will be a decision about continuing with operations.

However good this sounds, there are some downfalls to the process. Generally, patients are treated by many different doctors, leaving little space to get to know their doctor and start to feel comfortable. Additionally, as heard from multiple transgender sources, many of the doctors at the gender poli fall out for periods of time. This leads to delays in treatment and more anguish for the patient. Being treated by 3 or 4 different psychologists in the first year alone is, unfortunately, not an exception. Additionally, the early acceptance of transgender people in the Netherlands now comes back to bite us. As the gender poli’s were pretty good already in the early days, they have not continued to develop and get better. This arrested development is harming the transgender patient group, a group that needs proper support and guidance throughout the difficult process of transitioning.

References:

Hormonal transition is an important part of the second phase. Some hormonal changes that happened during puberty and affected the bodily architecture, like getting a low voice, breasts and broad shoulders, can’t

31


Onderzoek in eigen huis

Speerpunt Regenerative medicine

Wnt Activation and Reduced Cell-Cell Contact Synergistically Induce Massive Expansion of Functional Human iPSC-Derived Cardiomyocytes & Unfolded Protein Response as a Compensatory Mechanism and Potential Therapeutic Target in PLN R14del Auteur Ilva Noa Stellingwerf, Research technician plasma medicine UMC Utrecht, UU alumnus and Kim Meewisse, eerstejaars masterstudent Biology of Disease, UU

Achtergrond Cardiale verwondingen, waaronder hartinfarcten, leiden vaak tot significant verlies van cardiomyocyten. Therapieën die dit verlies op kunnen vangen, zoals het injecteren van van stamcellen afkomstige cellen, of het gebruik van ‘engineered’ hartweefsel, laten grote potentie zien om het beschadigde myocardium te versterken en de functie van het hart te ondersteunen.

Wat werd er onderzocht? Proliferatie van cardiomyocyten kan in vivo worden gestimuleerd door signaalwegen, inclusief Wnt en Hippo, aan te passen. Door deze signaalwegen toe te passen op menselijke geïnduceerde pluripotente stamcellen afkomstig van cardiomyocyten (hiPSC-CMs) kan er een kleine vergroting zijn in de toename van cardiomyocyten. Als glycogeen synthase kinase-3β (GSK-3β) wordt geremd, waarmee het celcel contact verhinderd wordt, wordt er een veel grotere groei gezien in de hoeveelheid hiPSC-CMs. Hoe groot is deze groei, en welke factoren zijn nog meer belangrijk in het verhogen van de proliferatie van hiPSC-CMs?

Hoe zijn de onderzoeken uitgevoerd en opgezet? Gebaseerd op eerder onderzoek over de toegenomen proliferatie van cardiomyocyten in muizenfoetussen en de kleine stijging in proliferatie in dicht gezaaide celculturen, werden de hiPSC-CMs los van elkaar gehaald om het cel-cel contact te voorkomen. Dit werd gedaan in combinatie met de GSK-3β remmer, CHIR, terwijl er in de controle DMSO werd gebruikt. CHIR werd daarnaast in vivo gebruikt om te kijken of het nog steeds eenzelfde effect had op de proliferatie van cardiomyocyten. Ook onderdelen van andere bekende signaalwegen, zoals een “nucleaire effector” in de Hippo signaalweg, werden getest om hun invloed op de proliferatie te bekijken.

Co-auteur en contactpersoon: Prof. Joost P.G. Sluijter Functie: Medisch Bioloog en groepsleider op het UMC Utrecht richting experimentele cardiologie Achtergrond: PhD aan de Universiteit Utrecht en Postdoc bij Indiana University-Purdue University (IUPUI) proliferatie. De functie van de cellen is niet afgenomen als deze extra expanded cellen worden vergeleken met de niet expanded hiPSC-CMs.

Conclusie De sterk verhoogde proliferatie van hiPSC-CMs heeft verreikende gevolgen voor verschillende soorten onderzoek en kan patiënten met aangeboren hartdefecten uitzicht bieden op een regeneratieve behandeling voor hun probleem.

Vervolgonderzoek Het hiPSC-CM model kan worden gebruikt om specifieke eigenschappen van een weefsel te onderzoeken. Feyen et al. heeft het model gebruikt om een mutatie in het eiwit phospholamban (PLN) te onderzoeken dat wordt geassocieerd met verminderde contractiliteit en gedilateerde cardiomyopathieën. Als gevolg van de gedilateerde cardiomyopathie hebben patiënten een verhoogd risico op ventriculaire aritmieën, hartfalen en plotse hartdood. De specifieke mutatie die werd onderzocht is een deletie van een arginine op positie 14 in PLN, vandaar de naam PLN R14del cardiomyopathie. Met dit onderzoek hopen de wetenschappers meer te ontdekken over de exacte moleculaire gevolgen van de mutatie. Deze kennis zou het vervolgens wellicht mogelijk maken om therapieën te bedenken die hierop aangrijpen. Het bestrijden van de oorzaak is logischerwijs vaak effectiever dan therapieën die slechts symptomen bestrijden.

Resultaten

Hoe zijn deze onderzoeken opgezet uitgevoerd, en wat waren de resultaten?

Allereerst kan het remmen van GSK-3β in combinatie met het dun zaaien en kweken leiden tot een 250-voudige groei in de hoeveelheid hiPSC-CMs. De belangrijke redenen hiervoor is het onderdrukken van de maturatie van cardiomyocyten en het verhinderen van cel-cel contact. Het verhinderen van dit cel-cel contact, zonder het onderdrukken van de maturatie, leidt tot een 10- tot 25-voudige groei in cardiomyocyte

Om een hiPSC-CM model te creëren dat de R14del mutatie in PLN bevat, zijn er cellen afgenomen bij twee patiënten met PLN R14del cardiomyopathie afkomstig uit verschillende families. Van deze cellen werden hiPSC’s gemaakt, om ze vervolgens te laten differentiëren tot cardiomyocyten (CM) volgens de hierboven beschreven methode. Als controle werden er ook modellen gemaakt waarin de mutatie in de

32

en


Onderzoek in eigen huis Speerpunt Regenerative Medicine

cellen van de twee patiënten werd gecorrigeerd met CRISPRCAS9. Zo blijven alle factoren behalve de mutatie gelijk, en kunnen de gevolgen van de mutatie dus goed worden onderzocht. Verder is de R14del mutatie op dezelfde manier toegebracht in de cellen van een gezond persoon. In totaal werden er drie paren volledig gelijke hiPSC-CM modellen gecreëerd, die alleen van elkaar verschillen door de PLN R14del mutatie. (figure below)

Het hiPSC-CM model staat niet gelijk aan een functionerend hart. Het is daarom lastig te bepalen of er sprake is van een gedilateerde cardiomyopathie in het model. Omdat er bij deze ziekte ook sprake is van verminderde contractiliteit, werd dit gemeten in zowel een 2D als een 3D model.

pathologische werking hebben in PLN R14del harten. Om dit te onderzoeken werd een tweede experiment uitgevoerd. Hierbij werden de verschillende eiwitten van het UPR pathway een voor een gedeactiveerd met een siRNA in zowel de gezonde als de PLN R14del modellen (en onder een conditie van adrenerge stress). Dit leidde tot een verminderde contractiliteit van de cardiomyocyten in het PLN R14del model, terwijl de contractiliteit van het gezonde model onveranderd bleef. UPR activatie in PLN R14del cardiomyocyten heeft dus een beschermende werking. Het is waarschijnlijk dat UPR activatie in deze cellen de contractiliteit bevorderd. Als derde experiment werden de eiwitten van het UPR pathway juist een voor een gestimuleerd. Hiermee kon in de PLN R14del modellen de contractiliteit weer worden gestimuleerd tot een normaal niveau, zonder dat er verschillen in calcium-homeostase of het aantal myofilamenten gevonden werden.

Conclusie/discussie

Als eerste experiment werd single cell-RNA sequencing (scRNA sequencing) uitgevoerd. Hierbij wordt het RNA profiel van iedere cel apart geanalyseerd. Op basis van markergenen worden eerst de cardiomyocyten geselecteerd, en andere celsoorten weggelaten. Vervolgens werd er gekeken naar de verschillen in genexpressie van de cardiomyocyten tussen ieder hiPSC-CM model en de bijbehorende controle. De genen met veranderde expressie zijn verantwoordelijk voor eiwitten van het Unfolded Protein Response (UPR) pathway. Normaal wordt dit pathway geactiveerd om verkeerd gevouwen eiwitten op te ruimen. De aanwezigheid van eiwitten die horen bij het UPR pathway-RNA in de cellen werd bevestigd met een western blot.

Hoe het UPR pathway exact leidt tot een verbeterde contractiliteit van de PLN R14del cardiomyocyten is een vraag die open zal blijven staan voor nieuw onderzoek. Echter is uit dit onderzoek wel duidelijk geworden dat het UPR pathway een belangrijke rol speelt bij de ziekte van PLN R14del patiënten. Extra activatie van dit pathway kan de verminderde contractiliteit van de PLN R14del cardiomyocyten in ons model zelfs volledig herstellen. Dat biedt hoop op de mogelijkheid dit in de toekomst te kunnen gebruiken als therapie voor patiënten. In deze studie werd het molecuul BiX gebruikt om het UPR pathway te stimuleren. Dit molecuul zal zelf echter niet kunnen worden gebruikt als medicijn voor mensen, omdat het zeer toxische eigenschappen heeft. Ook de zoektocht naar een onschadelijke activator van het UPR pathway zal moeten worden voortgezet in verdere onderzoeken.

In principe kan UPR activatie een beschermende of juist een

Origineel manuscript:

33


Curing cancer or saving the environment: Do we need to choose? Interview with Hannah Johnson Auteurs Kim Meewisse, masterstudent Biology of Disease and Eveline Ilcken, masterstudent Cancer, Stem Cells and Developmental Biology, Utrecht University

Separating waste, buying less plastic: sustainability is a topic more and more people consider a priority. But what happens when you go to work? Are you able to implement your beliefs there? Here, we talk with Hannah Johnson, a research technician who studies pediatric oncology in the lab of Anne Rios, Princess Maxima Center, Utrecht. Next to her busy job, she is part of Green Labs Netherlands, an organization promoting sustainable science practices across the Dutch scientific community. She shares her tips and insights into sustainable science.

We have seen you in seminars as representative of Green Labs NL. Can you explain how you ended up there? “In my personal life, I constantly think of sustainability. By separating waste, using less energy and sustainable transport. At work, however, I can use up to a hundred plastic pipetting tips in an hour.” Due to this realization, Hannah has joined several organizations that promote sustainability in science. She joined the Pint of Science Festival as a volunteer. This is a week in May in which the public comes along, and scientists promote their research in a layman’s way. Hannah proposed to take sustainability as a topic. “When reading up on it, we found that other scientists in Europe were also interested in this and working on it.” They were introduced to Martin Farley, a scientist from University College London, who established LEAN

(Laboratory Efficiency Action Network). LEAN is a network of scientists promoting sustainability at laboratories across the UK. The team wants to create resources to share knowledge on sustainability in labs. Hannah and colleagues got in contact with researchers from Sanquin and Radboud University, as they were starting similar local initiatives. This is how they created, similar to LEAN, Green Labs NL in The Netherlands. “We wanted to make a community. Driving sustainable science related projects, providing Dutch scientists with resources to learn from, and hosting meetings for people to meet and discuss various topics on the issue. So we made a logo, website and twitter, and opened ourselves up to the community.” When talking about Martin, Hannah briefly mentioned another initiative he is involved in. “He started LEAF. This is an online platform with tips for practical actions in the lab relating to sustainability: calculators that enable lab users

34


The future of science

to estimate their current performance, toolkits, resources and training. This is also a good starting point for convincing funding bodies to consider sustainability when funding projects.” For researchers to earn money, they need to apply for funds for specific projects with which they can pay employees and materials for that research project. At the moment, funding bodies consider your experience, resume, and even health and safety regulations, but not whether you considered sustainability.

Don’t you think considering sustainability will cause inequality in the chances of getting funding for certain groups and projects? Hannah does not think this puts certain labs or projects at a disadvantage. “Every lab can consider sustainability, and its about making actions to the best of your ability to ensure your research is as sustainable as it can be. Here, we mainly consider the 5Rs. Regarding sustainability in labs, these are first refuse: can you switch your plastics to glass? Then, reduce, reuse, repurpose and recycle.” She does understand that there is a sense of fear to touch the labs. Often, this is not necessary. Sustainability in the lab can be implemented without handing in on quality or quantity, and reproducible good quality science is also sustainable science.

lab and changing their habits.” Of course we can not change an integrated system and people’s working habits in a day, but in the long run, daily actions become routine. And as a scientist, having useful routines while doing good work, you would not have to choose between curing cancer or saving the environment but can do both.

Hannah Johnson

Tips to improve sustainability at the lab: 1. Ensure your ultra low temperate freezers have a proper maintenance and cleaning schedule and see whether your sample can also be preserved at -70 ℃ degrees instead of -80 ℃. Research has shown this is possible for multiple samples (1). Turning freezers up to -70 ℃

where possible can drastically

reduce energy consumption of institutes. 2. Machines: turn them off if you’re not using them! Flow cabinets and waterbaths can be left on for whole days even

However, research is also necessary. What measures can be taken to not decrease the level and quality of research, while making it more environmentally friendly? And what measurements are environmentally friendly? We do not propose to throw out your equipment to buy new ones that use less energy. Rather, we ask you to maintain your current equipment properly so it does not waste energy and so they last longer.

when not in use, but use a lot of energy. Having good equipment on/off or ‘shut the sash’ policies help save on energy. 3. Hannah about sample storage: It is good to know what you have stored and where. Keeping unnecessary space in cold storage is a waste of energy. “Make a document for your supervisor so they know where everything is when you leave. This way, they will be responsible for your samples afterwards and people won’t be afraid to throw things out.” Another important note is that data can also consume a lot of energy. Make your algorithms more concise

This sounds great. What can students do to take action?

and don’t store duplicates.

“We are working with the universities to implement sustainability in your grading systems and syllabus. This way, you will get graded for it, so it is stimulated even more.” More direct actions would be to properly manage your own pipeline and output. Have a look at the tips on the next page to find out how exactly you can do this. “You can also ask questions and mention such tips to colleagues in the lab you are doing your internship at. When you address the behavior, people become aware of it.”

the order so you can prevent using unnecessary amounts of tubes,

4.Materials: Firstly, while doing experiments, you can think of pipet tips, gloves and other materials. Secondly, try to use glass instead of plastic whenever possible. And thirdly, think of ways to reuse plastics without cross-contaminating your samples. To reuse pipettes, you can for example pipet fluids holding the tip just above the tube, instead of putting the tip inside the tube or in the fluid that is in the tube. Make sure that the tip of the pipet does not touch anything. 5. Are you unsure what you can do to make your experiments more environmentally friendly? Turn to your supervisor for help. Maybe

When asked whether students should prevent going into fields that are less sustainable, Hannah says she would not. “I would rather recommend going into a less sustainable The Paradox of Science. Hannah participated in an exposition at museum De Lakenhal. In their exposition they showed the enormous amount of waste produced at the lab. Extreme environmental pollution may cause cancer. Ironically, Hannah and her colleagues are ultimately trying to cure cancer with their research.

your supervisor is not very involved in sustainability, but he or she can always help to think of other ways to do your experiments, since they probably have a lot more experience at the lab then you

Useful websites:

35


De CO2-assistent

Wij Zorgen Voor

Verandering Duurzaamheid is een ontzettend belangrijk onderwerp, maar hoe duurzaam is het Heijmans van de Berghgebouw eigenlijk en hoeveel kennis over duurzaamheid zit er in de opleidingen Biomedische Wetenschappen en Geneeskunde? Met deze onderwerpen houden studenten van de Green Future Promoters en de CO2-assistent, die samenwerken onder het Green Team Studenten, zich bezig. Wij gingen er met Pleun Jornick (Master studente Cancer, Stem Cells and Developmental Biology) en Jochebed Rovers (zesdejaars geneeskundestudente), beide actief in deze werkgroepen, over in gesprek. Auteurs Chamee Giezenaar, eerstejaars Biomedische Wetenschappen student Universiteit Utrecht, Yannicke Sloots, vierdejaars Biomedische Wetenschappen student Universiteit Utrecht

Waarom zijn het Green Future Promoters en de CO2-assistent opgericht? Jochebed: Tot voor kort was er in het Heijmans van de Berghgebouw geen enkele mogelijkheid om koffie te krijgen uit de zwarte automaten zonder dat vervelende witte plastic bekertje. Dit tot grote ergernis en verbazing van een aantal geneeskundestudenten. Tijdens het uitspreken van die

verbazing kwamen zij tot de conclusie dat er überhaupt geen aandacht was voor klimaat en duurzaamheid in de opleiding Geneeskunde en vanuit daar is de CO2-assistent ontstaan. Pleun: Ik heb mij altijd al wel beziggehouden met duurzaamheid en besloot tijdens mijn bestuursjaar bij Mebiose de Green

36


Commentaar

Future Promoters op te richten. Het doel was eerst om activiteiten omtrent duurzaamheid te organiseren bij Mebiose, maar gaandeweg kwam ik erachter dat er zo’n grote overlap is tussen duurzaamheid, gezondheidszorg en het werk als biomedisch wetenschapper dat ik dacht: nu moet ik hier al helemaal iets mee! Ik vond het belangrijk om een groep studenten samen te brengen die hier actief mee bezig gaat, want we kunnen echt een verschil als biomedisch wetenschapper en arts. De Green Future Promoters is een groep BMW-studenten die in de breedste zin nadenken over duurzaamheid en in verschillende teams zitten, maar zich vooral richt op de opleiding Biomedische Wetenschappen. De CO2-assistent is voornamelijk bezig binnen de geneeskundeopleiding. Uiteindelijk hebben we onze teams samen verenigd in het Green Team Studenten om zo interfacultair te kunnen nadenken over duurzaamheid, en om van elkaar te leren.

Wat willen deze teams binnen de universiteit bereiken?

Waarom vinden belangrijk?

Jochebed: Er zitten zoveel aspecten aan duurzaamheid en dat maakt het geheel overweldigend. Het zou mooi zijn als je tijdens je opleiding meer leert over gezondheid en klimaatverandering, maar ook hoe je deze kennis kan implementeren en hoe we hier met z’n allen mee aan de slag kunnen. Ik denk dat samenwerking tussen Biomedische Wetenschappen en Geneeskunde hierin noodzakelijk is, maar ook samenwerking met andere faculteiten. Je kunt de klimaatcrisis niet binnen één faculteit oplossen. Het mooiste is als je als burger en toekomstig arts of onderzoeker leert samenwerken met andere disciplines om probleemstukken op te lossen; dat mist in de huidige opleiding. Eigenlijk komt het neer op het herzien van het onderwijs zoals het nu is, wat een heel groot doel is, maar we werken er met stapjes naartoe.

jullie

duurzaamheid

zo

Jochebed: Ik ben twee jaar geleden in Colombia geweest en heb daar heel veel mooie natuur gezien. Ik had toen echt een realisatie; dit is zo prachtig en er zijn zoveel mooie plekken op de wereld! Dat dit door gevolgen van de klimaatcrisis stopt met bestaan en volgende generaties hier niet meer van zouden kunnen genieten, zou echt verschrikkelijk zijn. Het hield me bezig, ik probeerde dingen te bedenken die ik zelf kon doen en toen kwam ik de CO2-assistent tegen. Ik ontdekte dat de raakvlakken tussen klimaatcrisis en waar ik dagelijks mee bezig ben en wat mijn beroep wordt later, heel groot zijn. Hier had ik eigenlijk nog nooit over nagedacht en dit kwam zo mooi samen, dat dit mij motiveerde om er dagelijks mee bezig te zijn. Ik had echt het gevoel van: dit moet!

Waarom is duurzaamheid ook zo van belang voor en in de gezondheidszorg? Jochebed: De verandering van het klimaat heeft een hele grote invloed op de zorg, direct en indirect. Een direct gevaar is bijvoorbeeld de overstroming die we afgelopen jaar hebben gezien in Limburg, waarbij veel mensen gewond raken en overlijden. Een ander gevolg van klimaatverandering is hittestress, wat bijvoorbeeld een groot probleem is voor ouderen. Dit zijn voorbeelden van gevolgen die direct impact hebben op mijn baan later als arts. Tegelijkertijd creëert een ziekenhuis veel afval en een hoge CO2 uitstoot; we hebben als gezondheidssector een enorm aandeel in het probleem. Dit is best gek, want eigenlijk draait de zorg natuurlijk om het verbeteren van de gezondheid van mensen.

Beiden: Onze teams dienen uiteindelijk hetzelfde doel voor de faculteit in het algemeen; elke student vanaf jaar 1 in contact laten komen met duurzaamheid. Daarnaast vinden we ook belangrijk om awareness creëren over duurzaamheid. Jochebed geeft aan dat het raar is dat we zo weinig leren over duurzaamheid: 'Als geneeskundestudent leren we om de kwaliteit van zorg te verbeteren en hoog te houden. Juist daarom is het zo belangrijk om te leren wat wij als zorgsector bijdragen aan de klimaatcrisis. Mede door de uitstoot van onze zorg beïnvloeden we de gezondheid van de samenleving op een negatieve manier.' Om dit doel te bereiken nemen we contact op met cursuscoördinatoren om te kijken hoe we duurzaamheid kunnen integreren in het curriculum.

Pleun: Hoe meer je weet van duurzaamheid in de breedste zin, hoe meer je een kritische houding kan ontwikkelen. En alleen met zo’n houding ga je uiteindelijk als arts of onderzoeker meer rekening houden met het duurzaamheidaspect. We merken dat iedereen waarmee je praat, ook mensen van hogerop in het onderwijs of studenten, het wel belangrijk vinden, maar er worden nog geen grote stappen gezet. We zitten op zo’n punt nu dat iedereen zich realiseert; oké dit is belangrijk, maar de verandering moet nog worden bewerkstelligd. Het is moeilijk om grote stappen te zetten in het onderwijs; het duurt nou eenmaal een tijdje voordat dingen worden geïmplementeerd, maar het zou heel vet zijn als dit onderwerp eindelijk echt tot uiting komt. Gelukkig zijn er al kleine projectjes waar de vooruitgang zichtbaar is en zijn coördinatoren vaak heel enthousiast.

37


Commentaar

Wat voor activiteiten organiseren jullie zoal?

Wat willen jullie echt meegeven aan de lezers? Jochebed: Ik zou vooral zeggen: Blijf je verbazen over alles wat je tegenkomt. Als je iets ziet en je denkt: ‘Waarom doen we dit eigenlijk zo?’ Vraag het aan degene die erbij betrokken is, je stagebegeleider, cursuscoördinator of je collega’s. Soms doen mensen iets op een bepaalde manier omdat ze gewend zijn dit zo te doen en denken dan niet meer systematisch na over manieren om dit handelen te verbeteren. Dat patroon kan je doorbreken door te vragen en nieuwsgierig te zijn naar alles om je heen.

Green Future Promoters

Beiden: We proberen veel verschillende activiteiten te organiseren om zo een groot publiek te trekken en mensen echt betrokken te laten zijn bij wat we doen. Afgelopen jaar hebben we voor de eerste keer een grote activiteit kunnen organiseren in de korte periode dat het mogelijk was. We hadden een paneldiscussie op de dag van de duurzaamheid. Dit ging over de verwerking van (bio)medisch afval en de impact die het heeft op het milieu. We hadden een groep sprekers die elk op een ander punt in de keten van afvalverwerking stonden. Zo was er een arts die met radioactieve middelen werkt, een onderzoeker die elke dag in het lab staat, de leidinggevende van het afvalverwerkingsbedrijf van het UMC Utrecht en een ondernemer op het gebied van afval. Deze hadden allemaal hun eigen ervaringen en cijfers met betrekking op (bio) medisch afval en de discussie resulteerde in een mooie samenhang waaruit bleek dat het veel beter kan, maar er ook al dingen juist goed gaan. De paneldiscussie werd aangevuld met een tentoonstelling waarbij goed de grote hoeveelheden afval in de medische sector te zien was. Het doel was het creëren van awareness door ons eigen

handelen met een kritische blik te bekijken en de aanwezigen in aanraking laten komen met de initiatieven die nu al lopen of zaken die nog beter zouden kunnen in de afvalverwerking. We willen graag vaker dit soort activiteiten organiseren wanneer het weer kan! Iets wat we al een langere tijd willen is bijvoorbeeld een interfacultaire activiteit, waar we met meerdere faculteiten een onderwerp aanpakken. We kunnen namelijk niet vanuit een discipline de duurzaamheid in de wereld verbeteren, dit raakt aan zo veel vlakken, dat we hier meerdere groepen voor nodig hebben en elkaars inzichten moeten benutten.

Heb je na het lezen hiervan interesse om bij te dragen aan het Green Team Studenten? Stuur dan een mailtje naar een van de volgende mailadressen voor vragen of om je aan te melden. CO2-assistent (GNK): contact@co2assistent.nl Green Future Promoters (BMW): gfp@mebiose.nl

38


Zoek de overeenkomsten

Zoek

de overeenkomsten Auteur Marcel A.G. van der Heyden, afdeling Medische Fysiologie, UMC Utrecht

In de afgelopen afleveringen van deze rubriek hebben we een aantal wetenschappelijke artikelen uit de levenswetenschappen de revue laten passeren. En inderdaad komen er in deze publicaties vaak onregelmatigheden voor in de afbeeldingen, waarbij de auteurs ons iets voorschotelen dat de werkelijkheid geweld aan doet. Soms een oprechte fout, maar ook veelvuldig regelrechte fraude. Er zijn enkele inventarisaties gedaan naar de omvang van manipulaties in artikelen. In een omvangrijke studie uit 2018 onderzocht Enrico Bucci via automatische detectietechnieken in totaal 1364 artikelen. Hij vond dat in bijna 6% van de onderzochte artikelen tenminste één verdachte afbeeldingen voorkwam. Morten Oksvold keek specifiek naar data duplicatie in afbeeldingen in een set van 120 artikelen gepubliceerd in oncologie tijdschriften. Hij kwam uit op het schokkende percentage van 23%. Andere onderzoeken komen echter weer op lagere

percentages uit. Ik heb recentelijk eens in een ander vakgebied gespeurd, namelijk in de “material sciences”. Hier wordt onder andere onderzoek gedaan naar de ontwikkeling van nieuwe materialen die vervolgens ingezet kunnen worden voor analyses van serum componenten, gericht medicijn transport in het lichaam, of vervanging van biologische structuren. Dit onderzoek naar nano-materialen neemt een hoge vlucht en is erg “hot”. Dat laatste is altijd een risicofactor met betrekking tot publicatiefraude. In het artikel van Luo et al., uit het open access tijdschrift Materials (2020;12:2903, doi: 10.3390/ ma13132903) vond ik onderstaande afbeelding. Dit zijn vier scanning electronen-microscopische plaatjes van zogenoemde BaSO4 sheets. Ze zijn gemaakt met verschillende verhoudingen van BaSO4 en cellulose acetaat. Tenminste, dat beweren de auteurs. Zoek de overeenkomsten.

Afbeelding Scanning Electronen Microscopische opnames van BaSO4 sheets geproduceerd met verschillende verhoudingen BaSO4 en cellulose acetaat. a. 0.02:1; b. 0.03:1; c. 0.04:1; d. 0.05:1. Tips voor deze rubriek: m.a.g.vanderheyden@umcutrecht.nl

Voor de oplossing, zie instagram @Utrechtstudentjournal

39


Onderzoek in eigen huis

Speerpunt Circulatory Health

Sex-dependent gene coexpression in the human body Auteur Yannicke Sloots, student Biomedische Wetenschappen Universiteit Utrecht

Achtergrond De processen die leiden tot ontwikkeling en ziekten worden beïnvloed door sekse. Dit zie je bijvoorbeeld in verschillen tussen mannen en vrouwen in het voorkomen van bepaalde ziekten; auto-immuunziekten komen vaker voor bij vrouwen, en kanker in weefsels die geen functie in reproductie hebben (niet-reproductieve kankers) vaker bij mannen. Deze variatie is het gevolg van de moleculaire en genetische verschillen tussen mannen en vrouwen, veroorzaakt door de geslachtshormonen en geslachtschromosomen. Netwerk- en systeembiologie brengen de complexe biologische systemen in het lichaam in kaart en worden vaak gebruikt om doelwitten voor nieuwe medicatie te vinden. Deze tak van de biologie bestudeert complexe systemen waarbij technieken zoals transcriptomics, glycomics en lipidomics gebruikt worden. Door deze te combineren kunnen netwerken van interacties tussen genen, eiwitten en metabolieten en hun effecten op elkaar en de rest van het lichaam in kaart worden gebracht.

Wat werd er onderzocht? Het is al eerder aangetoond dat er verschillen zijn in het transcriptoom van mannen en vrouwen. Echter is er nog geen overzicht van de verschillen in gen co-expressie tussen de geslachten, terwijl gen co-expressie aan de basis ligt van het ontwikkelen van gen netwerken. De hypothese van dit onderzoek is dat er aanzienlijke verschillen zijn tussen gennetwerken ontwikkeld in mannelijk weefsel in vergelijking met gen-netwerken ontwikkeld in vrouwelijk weefsel.

Hoe is het onderzoek opgezet en uitgevoerd? Als eerste werden de verschillen in gen co-expressie in het lichaam in kaart gebracht in een whole-body map. Hiervoor werd RNA-sequencing data uit het Genotype-Tissue Expression (GTEx) project gebruikt. De genen voor de wholebody map werden geselecteerd op basis van variantie en expressie. Vervolgens werden patronen en regulatie van gen co-expressie geanalyseerd op weefselniveau, met behulp van Gene hallmark analysis en Motif analysis.Gene hallmark analysis focust op verrijking van genen in bepaalde vooraf gemaakte genensets, zoals bijvoorbeeld een fibrosepathway. Er wordt daarna gecheckt of er significante overlap bestaat, wat kan wijzen op specifieke biologie die dan in die

Eerste auteur: Robin Hartman Functie: Associate Director - Bioinformatics Data Scientist AstraZeneca Achtergrond: Biology of Disease, Universiteit Utrecht

genenset voorkomt. Bij Motif analysis werd er bekeken of er transcriptiefactor bindingsmotieven waren die vaker voorkwamen in de lijst van genen die beïnvloed worden door geslacht. Als laatste werd er gekeken of de genen die beïnvloed worden door geslacht van belang zijn in geslachtsspecifieke ziekten, en of deze genen doelwitten zijn van door de FDA gekeurde medicatie. De DisGeNET database werd gebruikt om een lijst van genen die geassocieerd zijn met ziekte te verkrijgen.

Resultaten Uit het onderzoek bleek dat er geslachtsafhankelijke gen coexpressie is in 29,3% van de 13787 genen samen over alle weefsels. Het weefsel dat het meeste verschil laat zien in coexpressie tussen mannen en vrouwen is borstweefsel. Weefsels die vooral sterkere co-expressie lieten zien van genen in mannen (man-biased) waren bloed en skeletspier. Voor vrouwen (vrouw-biased) waren dit de schildklier en onderhuids vetweefsel. Gene hallmark analysis liet zien dat er in de man-biased genen een verhoogde expressie van myogenese en epitheel naar mesenchym transitie was. Vrouw-biased genen uit alle weefsels waren verrijkt voor immuunrespons hallmarks, zoals inflammatoire responsen en allograft afstoting. De verhoging in inflammatoire hallmarks bij de vrouw-biased genen liet verschillen zien per weefsel. TNF- en inflammatoire responsen zijn vooral verhoogd in borst en vetweefsel. Deze bevindingen worden versterkt door analyse naar de regulerende DNA-motieven. Zo was er in de vrouw-biased genen hogere co-expressie van de transcriptiefactoren TBX21 en inflammatoire regulatoren RELA/NFB1. Een andere bevinding was dat er een cluster van vrouwbiased genen was verrijkt voor auto-immuunziekten zoals systemic lupus erythematosus en multiple sclerosis. Daarnaast waren vrouw-biased genen sterk geassocieerd met de ziekte van Graves, een auto-immuunziekte in de schildklier die vaker voorkomt bij vrouwen dan bij mannen.

40


Onderzoek in eigen huis Speerpunt Circulatory Health

Vrouw-biased genen waren minder verrijkt in nietreproductieve kankers, terwijl man-biased genen in de verschillende weefsels vaker verrijkt waren in carcinogenese en tumorprogressie. Er werd ook gekeken of geslacht-biased genen vaker voorkwamen als gen met een invloed op ziekten, in vergelijking tot genen die niet beïnvloed worden door geslacht. Hierbij werd gezien dat er een significante verrijking is van genen waarin co-expressie beïnvloed worden door geslacht, in het totaal van genen geassocieerd met ziekten. Dit betekent dus dat van genen die een rol spelen in een bepaalde ziekte, de co-expressie vaak ook beïnvloed worden door het geslacht. Als laatste werd bekeken of er een verrijking is van geslacht-biased genen onder de genen die doelwitten zijn van FDA-medicatie. Hier werd gevonden dat er een sterke associatie is tussen deze twee groepen.

De resultaten in perspectief In dit onderzoek wordt co-expressie gebruikt als basis voor systeembiologie. Er wordt getoond dat geslacht hier een belangrijke factor in is. Voor 29,5% van de 13787 genen die geanalyseerd zijn, werd gen co-expressie beïnvloed door geslacht. De verschillen tussen de geslachten in gen coexpressie kunnen worden veroorzaakt door de verschillen in geslachtschromosomen, geslachtshormonen en genderverschillen. Op de chromosomen liggen gen regulatoren die in andere hoeveelheden aanwezig zijn in mannen en vrouwen, wat voor verschillen kan zorgen in genexpressie. Ook de geslachtshormonen beïnvloeden genexpressie door middel van bijvoorbeeld receptoren in de celkern. Tot genderverschillen behoren de invloeden van buitenaf, zoals een bepaalde levensstijl.

Conclusie Co-expressie is de basis voor het construeren van de regulatoire gen netwerken, waarmee nieuwe targets voor medicatie ontdekt kunnen worden. Er zijn verschillen tussen mannen en vrouwen in gen co-expressie in de algemene signaalwegen in het lichaam. Biologische netwerken zijn beter toepasbaar op mannen en vrouwen wanneer deze groepen gescheiden geanalyseerd worden. Dit zal leiden tot efficiëntere ontwikkeling van medicatie en uiteindelijk zorgen voor vooruitgang in de gezondheid van zowel mannen als vrouwen.

Vervolgonderzoek Verschillen in gender zijn niet meegenomen in dit onderzoek, omdat er geen vragenlijsten met vragen over gedrag en levensstijl aanwezig zijn in de database. De invloed van gender in combinatie met geslacht zou kunnen toegepast worden in toekomstig onderzoek. In dit onderzoek wordt RNA-sequencing data gebruikt, waardoor het niet mogelijk is om de hoeveelheid eiwit en de invloed van geslacht hierop te analyseren.

Origineel manuscript:

41


Onderzoek in eigen huis

Speerpunt Brain

Genome-wide association study of intracranial aneurysms identifies 17 risk loci and genetic overlap with clinical risk factors Auteur Rosalie Neijzen, 6e jaars Geneeskundestudent, Universiteit Utrecht

Achtergrond Intracraniële aneurysmata zijn ballonvormige vaatverwijdingen in de hersenen en zitten vaak bij aftakkingen van intracraniële arteriën. Deze aneurysmata komen voor bij ongeveer 3% van de mensen in de algemene populatie en patiënten met dit soort aneurysmata zijn relatief jong (gemiddeld 50 jaar oud). Wanneer een intracranieel aneurysma scheurt, leidt dit tot een ernstige bloeding in de hersenen (een aneurysmatische subarachnoïdale bloeding of aSAH). De gevolgen van een dergelijke bloeding zijn vaak ernstig: ongeveer een derde van de patiënten met een aSAH overlijdt en nog een derde blijft permanent afhankelijk van hulp van anderen in het dagelijks leven. Genetische predispositie speelt een belangrijke rol bij het ontstaan van intracraniële aneurysmata. Uit tweelingstudies blijkt dat de erfelijkheid van aSAH oploopt tot maar liefst 41% en eerdere familie- en genoombrede associatiestudies hebben een aantal genetische varianten ontdekt die betrokken zijn bij het ontstaan van aneurysmata, waaronder respectievelijk varianten met Mendeliaanse overerving alsmede enkele veel voorkomende varianten. Het feit dat ook gebruikelijke varianten betrokken lijken te zijn bij het ontstaan van intracraniële aneurysmata wijst op een mogelijk polygenetisch model van overerving. Helaas is er nog veel onduidelijk over de genetische architectuur van intracraniële aneurysmata.

Eerste auteur: Mark Bakker Functie: Postdoctoraal onderzoeker afdeling Genetica UMC Utrecht Achtergrond: PhD UMC Utrecht

genetische rol hebben. Tot slot hebben de auteurs verrijking van genetische associaties in functionele genetische regio's (delen op het DNA die betrokken zijn bij het aan- en uitzetten van genen), weefsel-subtypen en medicatieklassen onderzocht om inzicht te krijgen in de pathofysiologie van intracraniële aneurysmata.

Opzet en uitvoering De genoombrede associatie meta-analyse in deze studie bestond uit twee fasen. De meta-analyse van fase 1 omvatte individuen van Europese afkomst en bestond uit genotypen op individueel niveau van 23 verschillende cohorten, die werden samengevoegd tot negen Europese afkomst‘strata’. Deze werden gematcht gebaseerd op genotyperings-platform en op land. Dit resulteerde in 7.495 casussen en 71.934 controles. Fase 2 was een crossetnische meta-analyse met daarin alle fase 1 ‘strata’ die samen waren geanalyseerd met Oost-Aziatische personen van Oost-Aziatische individuen uit twee populatie gebaseerde cohort studies. Dit bedroeg in totaal 10.754 casussen en 306.882 controles.

Resultaten Onderzoeksvraag In de huidige studie proberen de auteurs deze genetische architectuur verder te verhelderen door middel van een studie waarbij voor miljoenen veel voorkomende genetische varianten wordt onderzocht of deze een rol spelen bij de aandoening, toegepast op 10.754 patiënten en 306.882 controles. Daarnaast onderzoeken de auteurs bepaalde genetische overeenkomsten tussen intracraniële aneurysmata en gerelateerde karakteristieken (inclusief andere typen beroertes, vasculaire malformaties en andere aneurysmata) en analyseren ze of bepaalde bekende risicofactoren voor intracraniële aneurysmata een causale

De fase 1 associatie studie resulteerde in 11 loci die sterk bewijs lieten zien voor een associatie met de aandoening. Transetnische genetische correlatie analyse toonde een sterke correlatie tussen de fase 1 meta-analyse van de Europese afkomst en een analyse die alleen casussen van Oost-Aziatische afkomst bevatte. Fase 2 verhoogde het aantal genoombrede significante loci tot 17. De fase 2 loci omvatte 11 nieuwe risico-loci en zes eerder gerapporteerde risico-loci. De auteurs van deze studie hebben tevens verder gezocht naar mogelijk oorzakelijke genen in de risico-loci die zijn

42


Onderzoek in eigen huis Speerpunt Brain

geïdentificeerd in de meta-analyse van fase 1. Dit resulteerde in 11 potentiële oorzakelijke genen op zes unieke loci: SLC22A5/SLC22A4/P4HA2 (op chromosoom 5), NT5C2/MARCKSL1P1 (chr10), FGD6/NR2C1 (chr12), PSMA4 (chr15) en BCAR1/RP11-252K23.2 (chr16). In de fase 2 metaanalyse werden zes additionele loci gevonden: 6q16.1, 10q23.33, 11p15.5, 12p12.2, 12q21.22 en 20p11.23. Echter, deze loci kunnen niet betrouwbaar worden gerelateerd aan genen omdat dergelijke analyses van een Europese populatiestructuur uitgaan. Het product van het mogelijk oorzakelijke gen FGD6 speelt een rol in de angiogenese en defecten hierin kunnen leiden tot een gecompromitteerde formatie van bloedvaten. FGD6 is een signalerings-gen betrokken in stress-signalering van vasculaire endotheelcellen. Eiwitten TSHD1 en SOX17 hebben tevens een belangrijke rol in vasculaire endotheelcellen. Loss-of-function mutaties in deze genen leiden tot subarachnoïdale bloedingen in diermodellen. BCAR1 is een gen waarvan het eiwitproduct een sensor is voor mechanische stress. De PSMA4 locus staat bekend om associaties met een aantal respiratoire- en rookgedrag kenmerken. De auteurs vonden een overeenkomstige genetische architectuur tussen gescheurde en ongescheurde intracraniële aneurysmata casussen. Daarnaast vonden de auteurs sterke aanwijzingen dat de genetische aanleg voor bloeddruk en roken beide onafhankelijke genetische oorzaken zijn van intracraniële aneurysmata. Ten slotte vonden de auteurs pleiotropie tussen intracraniële aneurysmata en anti-epileptica en geslachtshormoongeneesmiddelen, wat betekent dat de genetische oorzaken

van intracraniële aneurysmata overlappen met targets van deze geneesmiddelen. Dit geeft verder inzicht in de pathofysiologie.

Conclusie Deze studie vond 17 risico-loci waarvan er 11 nog niet eerder ontdekt waren. Daarmee onthullen de auteurs de polygene architectuur van intracraniële aneurysmata verder. De auteurs toonden een sterke genetische correlatie tussen gescheurde en ongescheurde intracraniële aneurysmata en een belangrijke rol voor endotheelcellen in het ontstaan van intracraniële aneurysmata. Verder spelen genetische risico’s voor roken en hypertensie, de twee belangrijkste klinische risicofactoren voor intracraniële aneurysmata, een belangrijke rol bij het genetische risico. Ten slotte vonden de auteurs pleiotropie tussen intracraniële aneurysmata en anti-epileptica en geslachtshormoon-geneesmiddelen, wat inzicht geeft in de pathofysiologie.

Relevantie Dit onderzoek verheldert de genetische architectuur van intracraniële aneurysmata en vergroot daarmee de kennis over de ontstaanswijze van dit ziektebeeld.

Originele Publicatie:

43


Vallen en opstaan

Doorstuderen met depressie Auteur Ilva Noa Stellingwerf, research technician plasma medicine UMC Utrecht, UU alumnus

44


Vallen en opstaan

terloops opmerkte dat ik mijn leven altijd zo goed voor elkaar leek te hebben, zelfs tijdens de toetsperiodes. Hoe deed ik dat toch? Ik schaamde me. Ik wilde niet dat mensen door zouden hebben hoe slecht het ging. Daar ging vrijwel al mijn energie naar uit.

Als je last hebt van suïcidale gedachten, kan je altijd contact opnemen met 113. Bel dan met 0800-0113. Als je last hebt van een depressie of depressieve gedachten, kijk dan eens op kleurjeleven.nl of gripopjedip.nl. Binnen de UU kan je contact opnemen met een student counselor. Deze kan helpen als je een achterstand binnen je studie begint te krijgen. Ook zijn er op de UU psychologen beschikbaar voor alle studenten (Afspraak maken met een studentenpsycholoog - Studenten | Universiteit Utrecht (uu.nl)). Daarnaast zijn er speciale psychologen beschikbaar voor PhD studenten. Een groot gedeelte van mijn studententijd heb ik last gehad van depressieve klachten. Dit hield niet op bij somberheid, enorme vermoeidheid en met een leeg gevoel op bed liggen. Ik had last van zelfmoordgedachten, en dit vaak dagen tot weken aaneen. Toch is het me al die tijd gelukt om door mijn studie te komen. Ik heb mijn gehele opleiding nominaal afgemaakt, en niet eens met slechte cijfers. Maar hoe dan? Dit vraag ik me zelf ook wel eens af. Mijn klachten begonnen eigenlijk al op de middelbare school. Ik heb een schooljaar lang elke dag moeten huilen, vaak zelfs al voordat ik ’s ochtends op school aankwam. Ik keek er dan ook enorm naar uit om op kamers te kunnen gaan, in de hoop zo uit de negatieve sleur te komen. Met mijn middelbareschooldiploma op zak besloot ik het uiteinde van Nederland op te zoeken: ik ging op kamers in Middelburg en studeren aan University College Roosevelt. De verandering in omgeving hielp tijdelijk, maar niet lang. Al tijdens mijn eerste jaar had ik af en toe moeite mee te doen aan alle vrolijke activiteiten en trok ik me in de weekenden vaak terug op mijn kamer. Dan zag ik in het hele weekend helemaal niemand. Een slechte relatie tijdens mijn tweede jaar zorgde voor nog meer somberheid en vooral veel onzekerheid. Toen deze relatie eindigde, had ik niet veel van mijn zelfvertrouwen meer over. Zelfs mijn geweldige huidige vriend, met wie ik in mijn derde jaar een relatie kreeg, kon me niet behoeden voor de negatieve gedachten. En dus ging het mentaal helemaal niet goed in het derde jaar van mijn bachelor. Ik had moeite met me concentreren en vooral met het uit bed komen. Ik zag de zin van een heleboel activiteiten niet in en lag vaak tussen 20.00 en 21.00 uur al in bed, lusteloos naar muziek luisterend. Ik voelde me leeg en probeerde de leegte te vullen met eten. En als ik me niet leeg voelde, had ik vaak last van huilbuien en paniek. Gedurende die tijd bleef ik toch mijn best doen op school, omdat ik bang was dat mensen door zouden hebben hoe slecht het met me ging. Hoe raar dat ook klinkt, mijn drijfveer was destijds de angst dat ik (te veel) aandacht van mensen zou krijgen. Die aandacht was ik niet waard, zo dacht ik, en dus mocht ik niks laten merken. Het meest ironische voorbeeld hiervan is dat een vriend

Na het afronden van mijn bachelor ben ik naar Stockholm gegaan om mijn master te doen. Een nieuwe omgeving geeft me vast meer zin om te leven, beredeneerde ik. Ook zou het vast beter gaan als ik uit Middelburg weg was. De omgeving stond me de laatste paar maanden (compleet onterecht) tegen omdat ik het associeerde met de nare gevoelens die ik al zo lang had. Stockholm bracht niet geheel de verlossing waar ik op had gehoopt. Donkere, grijze winters zijn misschien niet het beste idee voor iemand die zich al niet zo goed voelt. Af en toe had ik paniekaanvallen of zenuwinzinkingen. Mijn vriend moest hier op afstand mee dealen en heeft me, veelal telefonisch, uit een hoop mentale ellende getrokken. Desondanks hielp de nieuwe omgeving. Een omgeving waarin je minder bezig bent met wat anderen van je vinden kan, in mijn ervaring, helpen. Hier kan je jezelf opnieuw uitvinden en hoef je minder bang te zijn om mensen over je ware gevoelens te vertellen. Ze kennen je toch (nog) niet zo goed, wat enorm bevrijdend kan zijn. Ondanks een aantal moeilijke situaties en tegenslagen heb ik binnen twee jaar mijn masterdiploma behaald en woon ik nu weer in Nederland. Tegenwoordig gaat het beter: ik heb eindelijk de stap genomen om hulp te zoeken (buiten mijn vriend om) en ben nu in therapie. ’s Ochtends word ik met meer energie wakker. Tegen het afspreken met vrienden kijk ik niet meer op, en alhoewel ik nog steeds af en toe een dip heb, weet ik nu beter hoe ik daar uit kom. Ik spreek toch af met vrienden, koop die ene lekkere snack waar ik echt zin in heb, of ga een stuk wandelen of fietsen. Juist als het slecht met je gaat, moet je jezelf niet verder afstraffen. Achteraf had ik bepaalde dingen anders willen doen. Een tijdje met je opleiding stoppen omdat je het mentaal niet meer aan kan is geen schande: ik zou willen dat ik dit eerder had kunnen accepteren. Mezelf waardig genoeg vinden voor therapie zou ook veel hebben geholpen. Helaas moet dit uit jezelf komen, wat moeilijk blijft. Ook heeft mijn depressie wel degelijk invloed gehad op mijn schoolwerk. Misschien dat mijn cijfers er niet veel onder hebben geleden, maar ik zou veel meer plezier uit mijn studententijd hebben gehaald als ik beter voor mezelf had kunnen zorgen en opkomen. Als je ooit mentale problemen hebt gehad, weet je hoe moeilijk het kan zijn om hulp te zoeken. Hoe groot de stap ook is, vertrouw je probleem toe aan een vriend, ga er mee naar je partner of maak een afspraak met de huisarts. In hindsight had ik het graag een stuk eerder willen doen…

45


A chat with ...

Students who studied abroad Exchange abroad at the University of Florida Bente Verbruggen, 23 years old, Biomedical Sciences, Utrecht University During my bachelor’s program Biomedical Sciences, I decided to do an exchange abroad at the University of Florida in Gainesville. For me the choice to go to the United States was easy, as I have always found the USA an amazing country. I also really like nice weather, so Florida was the perfect fit. During my exchange abroad, I took different courses, both in Biomedical Sciences, as well as courses outside of my study program. It was a great opportunity to study something completely different and I loved my courses on Earth Sciences and Psychology. It was really interesting to see how the academic system in another country works and I noticed that while the level of the courses was a bit lower, I had many deadlines every week and the study load was quite high. What I enjoyed most about my exchange abroad, were the amazing people I met and experiencing the real American college life. During an exchange abroad, it’s very easy to make new friends and you meet a lot of new people from all over the world. Some real American college experiences I had were going to the Gators basketball game every week, going on spring break to Mexico and having an American roommate and living in a dorm. I would definitely recommend doing an exchange abroad, it's an amazing opportunity to experience studying in another country and meeting people from all over the world.

Research in Ghana Marin Bont, 5th year Medical Student, Utrecht University I study medicine at the university of Utrecht. In between my bachelor and master’s, I decided to take a gap year to further develop myself in the scientific area. I got the opportunity to go to Ghana to set up a pilot study. To live in a country in Western-Africa for a short stretch of time was very special. I was in the hospital and around campus a lot. Ordering a taxi via the Uber app was very well organized: within 3 minutes a taxi would be there. Within the hospital I noticed a different working mentality than we have in the Netherlands, especially when it comes to being on time. I had to get used to this of course, but it did make the ambience a lot more relaxt. Back home the workload can be so high that it negatively affects the atmosphere, so in my opinion, we have something left to learn from Ghana. Apart from that, tropical diseases are overrepresented in Ghana. What would be an exception in the Netherlands, is a common occurrence over there. Because of that, I would love to go back to get some extra clinical experience. All in all, if you have the possibility to go abroad, go for it!

46


A chat with ...

Study abroad in Stockholm, Sweden Ilva Noa Stellingwerf, 23 years old,UU alumna I did my entire master's degree, Molecular Techniques in Life Sciences, abroad. For two years I was living in Stockholm, where I was able to visit all of the three universities of Stockholm. The best part for me was seeing how the culture abroad can put a spin on education and awareness of health and mental health. For example, the population of Stockholm is extremely healthy and fond of exercise, quite a difference with the Netherlands. Swedes are also a lot more willing to participate in studies, which ensured that we always had enough (medical) material in the lab. In addition, I myself have been approached several times to donate material, participate in longer studies, complete extensive sociological questionnaires and more! Since the university is free, there are also many older people who take courses. This can be done independently of a bachelor's or master's degree. Very cool to see how everyone continues to learn in this accessible way. However, Sweden was not always fun to be in. Winters are long, cold and extremely grey. With less than 10 hours of sunshine in the whole month of November, it becomes more difficult to go to work and the Covid pandemic did not help either. Additionally it is said Swedes can be a bit distant, but this never was the case for me! My best friend is Swedish and I still miss her a lot now that I am here. Maybe one day I will return to Sweden for longer, but until that day, I am happy with all the memories I made and the extra knowledge I gained in the land of IKEA, reindeer and grey winters.

Study exchange to Seoul, South Korea Bianca Meyer, masterstudent Science and Business management I am a Master student of Science and Business Management at UU and my strong interest in the Korean language and culture lead me to an exchange semester at Sungkyunkwan University (SKKU) in Seoul, South Korea, in the fall of 2021. I placed my exchange as an additional semester between my first (science-based) and second (business-based) year of studies at UU. Considering its growing economic and cultural power as well as its technological potential, South Korea was not just a choice of personal interest but of professional reason. At SKKU, I got insight into the academic system, which is well-organized, high-value and work-intense, into local and regional political and economic issues by course choice, and into the Confucianism-rooted culture by taking Korean language classes. South Korea has shown itself to me as a country of contrasts - traditional but modern, conservative but innovative, rough but delicate -, full of drive and solution-orientation, a country of hard-working and welcoming people, and of incredible beauty in its heritage and nature. I am grateful to the UU study abroad program and SKKU for this opportunity. I encourage everyone to experience South Korea at least once; a study exchange is a great way to do so!

Internship in Australia Evangeline Warmerdam, 30 years old, UU alumna During my master’s degree in Medicine, I spent a total of 7 months in Australia, mostly in Brisbane. I did a paediatric internship at the Lady Cilento Children’s hospital and a surgical internship at the Mater Hospital. The most interesting part of doing internships abroad for me were the cultural differences. I figured there wouldn’t be that many cultural differences between Australia and the Netherlands, since they are both high-income countries with good medical facilities. However, I found that there was a lot more social inequality in Australia compared to the Netherlands. During my internships in Brisbane I encountered quite some patients who were illiterate or lived in poverty. This made me realize how well things are organised in the Netherlands. The atmosphere in both hospitals was really friendly and there were plenty of clinical lessons and teaching moments. Living in Australia was a lot of fun. I did my internships during the summer months, so I never had to worry about bringing a coat or an umbrella when I got out of the house. Most people I met were very social and easy-going; the other medical students immediately included me in their social activities. I learned a lot during my two internships in Brisbane, but most of all had a great time with lovely sunny weather and great people.

47

Images provided by authors of the pieces


48