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Navarro Betancourt J.R.

Sensibilización farmacológica: Tratamiento de cáncer con drogas no antineoplásicas Pharmacological sensitization: non-antineoplastic drugs for cancer treatment Navarro Betancourt José Refugio1 Salomón Hernández-Gutiérrez1 1) Escuela de Medicina, Universidad Panamericana

Resumen: ¿Cómo un fármaco No-antineoplásico puede ayudar a tratar el cáncer? Mediante la sensibilización. Uno de los retos de la terapia actual para cáncer es la disminución de los efectos secundarios de los antineoplásicos, sin sacrificar su potencial terapéutico. Las células cancerosas tienen alteraciones en sus vías de proliferación, apoptosis y supervivencia, de manera que fármacos que normalmente disturbarían a una célula normal, tienen poco o ningún efecto sobre las células cancerosas. La sensibilización de una célula maligna consiste en restablecer la función natural de sus cascadas de comunicación. En esta revisión se explora el uso de fluoxetina (FLX) como posible quimiosensibilizante y se exponen sus mecanismos para interferir en la regulación del ciclo celular. Palabras clave: fluoxetina, cáncer, NF-κB, Bcl-2, quimioterapia.

Abstract: How can a non-antineoplastic drug help treat cancer? Through the process of sensitization. The reduction of chemotherapy’s secondary effects without compromising its clinical effectiveness is a current challenge in cancer treatment. Malignant cells have mutations in intracellular communication pathways, which give rise to abnormal proliferation, apoptosis and survival; these properties make cancer cells invulnerable to conventional chemotherapy. The process of sensitization consists in reestablishing the normal balance in intracellular communication pathways. This review explores de use of fluoxetine (FLX) as a chemotherapy sensitizer, and exposes its intervention in cell cycle regulation. Keywords: fluoxetine, cancer, NF-κB, Bcl-2, chemotherapy.

Introducción La fluoxetina (FLX) es un antidepresivo del tipo inhibidor selectivo de recaptura de serotonina (ISRS). Fue descrita en 1974 y aprobada para el tratamiento de depresión mayor, trastorno bipolar, trastorno obsesivo compulsivo y bulimia nerviosa en 1987; su nombre comercial más conocido es Prozac. La actividad de FLX como coadyuvante en el tratamiento de cáncer se ha reportado recientemente; los mecanismos de este efecto no han sido completamente dilucidados, pero el enfoque general es la investigación de FLX como un inductor de apoptosis en células cancerosas. Esta

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revisión se enfocará en exponer el electo de FLX en la proliferación y supervivencia celular. Vía de señalización de NF-κB y el cáncer El factor de transcripción de la cadena κ de anticuerpos de células B (NF-κB) se ha definido como un factor de transcripción altamente conservado en todas las células eucariotas; su activación involucra la regulación de una amplia variedad de genes relacionados con proliferación celular, supervivencia y apoptosis.1,2


REVISIÓN

Figura 1. : Resumen de la activación de NF-κB en una célula neoplásica. Célula cancerosa resistente a la apoptosis por activación de BCL2 mediada por NFk-B (p50-p65) y acción sensibilizadora de FLX sobre las vías clásica (A), y alternativa (B).

La familia de factores de transcripción NF-κB está compuesta por 5 proteínas relacionadas estructuralmente: p50, p52, p65 (también conocido como Rel A), c-Rel y RelB, los miembros de esta familia se unen y forman homo o hetero-dímeros activos. La actividad de NF-κB está controlada por dos vías: la clásica y la alternativa.2,3 En la vía de activación clásica NF-κB está en el citoplasma se encuentra formando un complejo con alguno de sus inhibidores (IκB) que oculta las secuencias de destino nuclear, haciéndolo transcripcionalmente inactivo al no poderse unir al ADN. La fosforilación de IκB por algún estímulo de proliferación celular, remueve la inhibición basal de NF-κB; cuando IκB se fosforila, éste es ubiquitinilado, lo que permite su reconocimiento por el proteosoma, el cual degrada la unión con IκB y libera al dímero del NF-κB (por ejemplo el heterodímero:p50/p65) que se transloca al núcleo, y activa a sus genes blanco, como el factor antiapoptótico Bcl-2 (Figura 1). 4 En la vía alternativa las moléculas del receptor asociado al factor de necrosis tumoral (TRAF) retroalimentan positivamente la vía para la producción del hetero-dímero p52/RelB; inducen el procesamiento de p100 a p52 a través de la activación de varias cinasas, entre las cuales destaca IKK (cinasa de IκB). Además de tener

retroalimentación positiva, NFkB normalmente activa su inhibición, lo cual frena el estímulo antiapoptótico; se sospecha que una alteración en esta retroalimentación negativa es un factor determinante en la carcinogénesis.5 La participación de NF-κB en el cáncer está bien confirmada, por ejemplo, sobreexpresión de NF-κB facilita oncogéneis y metástasis para cáncer de mama y cáncer colorectal.6 La mutación de NF-κB condiciona una supervivencia incrementada, apoptosis inhibida y falla en la regulación del ciclo celular. La sobreexpresión de NF-κB induce la activación excesiva de Bcl-2, éste es un factor antiapoptótico que se encuentra elevado en todas las células malignas.7 Fluoxetina en la prevención de cáncer Los focos de criptas aberrantes (ACF) son regiones de displasia en el epitelio colónico. Se aceptan como lesiones precancerosas en mamíferos.8 La dimetilhidrazina es un tóxico altamente carcinogénico. En un modelo in vivo con ratas Wistar, el grupo tratado diariamente con FLX vía oral durante 6 semanas mostró una aparición significativamente menor de ACF después de una dosis única de dimetilhidrazina.9 Análisis de biopsia del epitelio colónico de los ratones tratados con FLX mostró una disminución de la expresión de factor de

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crecimiento vascular endotelial (VEGF) y de ciclooxigenasa-2 (COX-2).9 La FLX protegió del desarrollo de lesiones precancerosas, al disminuir la actividad de factores de crecimiento y reducir la producción de mediadores proinflamatorios.

En este modelo experimental, el pre-tratamiento con FLX redujo la expresión de IL-8 inducida por TNF-a, de manera dosis dependiente. La expresión de IL-8 es principalmente activada por la familia de factores nucleares NF-κB, de manera que fue lógico inferir una relación entre FLX y NF-κB.11

Fluoxetina como quimiosensibilizante Recientemente la FLX se ha usado como coadyuvante para quimioterapia. El cotratamiento en humanos con cáncer de mama resistente a fármacos puede ser más eficiente si se agrega FLX al tratamiento estándar.10 Trabajando in vitro, con células de cáncer de mama multiresistente, la combinación de FLX con adriamicina o FLX con Paclitaxel incrementó la tasa de apoptosis en relación a los controles. Específicamente, se registró un aumento en la expresión de p53, un gen proapoptótico, y una disminución de la expresión de Bcl-2, un factor antiapoptótico producto de la vía de NF-κB.10 FLX sensibiliza las células malignas a la quimioterapia al inhibir los recursos celulares antiapoptóticos. Fluoxetina en procesos de inflamación y muerte celular La actividad antiinflamatoria de la FLX está bien determinada. En un modelo experimental de colitis inducida por factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) en ratones, el epitelio del grupo pre-tratado con FLX mostró niveles menores de marcadores inflamatorios que el control.11

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Además, FLX inhibe la fosforilación IKK, es importante recordar que la fosforilación de las proteínas IKK es indispensable para que éstas favorezcan el ensamblaje de más trimeros (P50 P65 IkB) de NF-κB en su vía de activación alterativa (ver figura 1).11 Ésta es la vía más significativa de la interacción de FLX con NF-κB; la FLX impide la retroalimentación positiva de NF-κB. Es correcto decir que la FLX disminuye la actividad de NF-κB, haciendo que la célula pierda su capacidad antiapoptótica proporcionada por la vía de Bcl-2. La caspasa-3 es un marcador de apoptosis, su presencia señala necesariamente que la célula entrará en apoptosis. El antígeno nuclear de células en proliferación (PCNA) es una proteína sintetizada en las fases G1 y S del ciclo celular, su presencia indica que la célula está replicándose. En un modelo experimental de ratones con linfoma, el tratamiento oral con FLX produjo un aumento en la expresión de caspasa-3 y una disminución de la expresión de PCNA;7 la FLX indujo apoptosis y redujo la proliferación de las células malignas. Además, en este modelo de linfoma, el grupo tratado con FLX mostró expresión de niveles más altos de inhibidores del ciclo celular por una vía de ciclinas


REVISIÓN independiente de NF-κB, de los cuales destacan INk4A (CDKN2A) (inhibidor de kinasa dependiente de cilinas A) e IN-k4B (CDKN2B) (inhibidor de kinasa dependiente de cilinas B).7 IN-k es una familia de proteínas que inhibe la kinasa CDK-4; ésta kinasa es responsable de sacar a la célula de la fase G1 e iniciar la síntesis de material genético. En pocas palabras, la FLX activa los inhibidores de la síntesis de ADN participando así en la regulación del ciclo celular. Finalmente, el grupo tratado con FLX también expresó niveles menores de Bcl-2 y niveles mayores de Bad (un factor proapoptótico).7 Es conveniente recalcar que la sobreactivación de NF-κB en el cáncer produce una sobreexpresión de Bcl-2 en células malignas; éste es un punto clave de la relación de FLX con NF-κB. Modelo de acción de la FLX propuesto para la sensibilización. Los antecedentes presentados anteriormente nos llevaron a plantear un posible modelo que integra toda esta información y trata de explicar la forma en que el mecanismo de acción de la fluoxetina interviene en la patogenia del cáncer.

de tratamiento económica y prometedora, el producto de la administración de estos fármacos es la sensibilización de la célula a una terapia antineoplásica convencional. A pesar de que existen terapias antineoplásicas altamente efectivas, los efectos secundarios de la quimioterapia son severos tanto para la salud física como para la calidad de vida de los pacientes. La sensibilización como primera instancia ante la quimioterapia permitiría usar dosis menores de fármacos para lograr los mismos efectos, o lograr grados de curación mayores usando las mismas dosis. En términos sencillos, lo que se logra en la sensibilización es restaurar las vías naturales del control de supervivencia, ciclo celular y apoptosis. Es interesante comentar sobre el potencial profiláctico que pudiera tener la terapia con FLX en pacientes con antecedentes heredofamiliares importantes o en estados precancerosos; la sensibilización en una célula no maligna podría funcionar como una especie de reforzamiento o protección de las vías de señalización normales. Conclusiones

Discusión Es evidente que la FLX tiene efectos en la regulación de apoptosis y de ciclo celular, sin embargo, esta participación puede o no ser a través de la vía de NFκB. Si NF-κB regula Bcl-2 y p53 en la patogénesis del cáncer, y su actividad está condicionada por IKK, resulta lógico pensar que la FLX puede corregir la vía alterada de NF-κB.

El tratamiento de cáncer con drogas noantineoplásicas es una realidad cercana. Se detalló como la FLX regula la supervivencia celular y la apoptosis por medio de la sobreexpresión de p53 y la supresión de la expresión de Bcl-2, los cuales también están en la ruta del gen carcinogénico NFκB, además FLX inhibe la vía de activación alterativa de NF-κB al inhibir la fosforilación de IKK.

Proponemos que gran parte del futuro de la terapia contra el cáncer ya no es solamente atacar directamente la proliferación incontrolada con la quimioterapia o radioterapia clásica, el enfoque actual es interferir directamente con la patogenia o con las vías de comunicación para la regulación de procesos intracelulares.

Es necesario continuar las investigaciones para determinar con mayor precisión todos los niveles de acción de la FLX, para encontrar nuevos sitios de acción o descubrir efectos indeseables; también es importante continuar la búsqueda de otras terapias de sensibilización a través de vías diferentes que pueden o no ser sinérgicas con FLX.

Es posible diseñar nuevas estrategias para encender o apagar los genes patogénicos y restaurar las vías de señalización normales; este proceso se conoce como sensibilización genética, pues las dianas terapéutica están directamente en el genoma celular. La sensibilización genética continua siendo costosa e incluso arriesgada, de manera que su popularización para el tratamiento general del cáncer es posible pero parece lejana.

La sensibilización farmacológica de las células cancerosas podría convertirse en una herramienta muy importante, para un mejor efecto en los tratamientos convencionales y un avance más en la lucha contra una de las enfermedades más mortíferas de nuestros días, el cáncer.

Usar fármacos ya existentes para interferir con las vías de regulación intracelular es una oportunidad

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