ASHRAF YASSEN van effect of bijwerking, gebaseerd op beschikbare fysiologische en farmacologische informatie over het werkingsmechanisme van een geneesmiddel of een groep geneesmiddelen. Juist de voorspellende, mechanistische PK-PD modellen hebben volgens Yassen de toekomst. “De afgelopen jaren is er al een verschuiving gaande van beschrijvende naar voorspellende modellen. Veel farmaceutische bedrijven willen PK-PD modellering toepassen. Ze zien namelijk dat er steeds meer geld naar R&D gaat, terwijl er steeds minder nieuwe geneesmiddelen uitkomen. De afdeling Farmacologie van professor Danhof van het LACDR speelt een vooraanstaande rol in het opleiden van mensen die met dergelijke modellen kunnen werken.”
Voorspellen
38
Yassen vergeleek voor zijn PK-PD model de twee farmacologisch sterk verschillende opiaten buprenorfine en fentanyl. “Beide middelen representeren de twee uiteinden van het spectrum. Door de relaties tussen beide vast te leggen, zijn via het PK-PD model werkzaamheid en bijwerkingen van elk opiaat te voorspellen”, aldus Yassen. Hoe lang het duurt voor een pijnstiller het brein bereikt, is per opiaat verschillend. Daarna kost het nog tijd voor het middel om zich over het breinweefsel te verspreiden en zich vervolgens te binden aan receptoren. Met het model is ook dit vertragende effect van een opiaat te voorspellen. Yassen: “Ons PK-PD model is juist vooral van nut voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen. Al in een heel vroeg stadium kunnen wij namelijk zeggen of een middel werkzaam en veilig is, of het betere eigenschappen heeft dan de bestaande en daardoor of het geneesmiddel het op de markt zal redden. Daar zit de grote uitdaging. Een farmaceutisch bedrijf kan bijvoorbeeld een breed scala aan opiaten ontwikkelen dat op buprenorfine lijkt en deze snel op hun werking laten testen.”
Continue veranderingen in de ademhaling De afdelingen Farmacologie en Anesthesiologie deden gezamenlijk onderzoek naar de ademhalingsdepressieve werking van opiaten in
proefdieren en mensen. Prof.dr. A. Dahan van de afdeling Anesthesiologie ontwikkelde hiervoor de dynamic end-tidal forcing techniek waarmee heel nauwkeurig en precies continue veranderingen in de ademhaling gemeten kunnen worden. Op de afdeling Farmacologie van het LACDR werd vervolgens een ademhalingsmodel voor ratten ontwikkeld dat bijna identiek is aan het humane model. Yassen: “In ons mechanistische model kunnen we de relevante biologische verschillen opschalen van proefdier naar de mens en daardoor direct het effect van het op proefdieren geteste geneesmiddel op de mens voorspellen. We hoeven dus alleen de geneesmiddelspecifieke eigenschappen te bepalen. Dit kan in proefdieren en zelfs mogelijk al in in vitro testsystemen.” De onderzoeker is optimistisch, en verwacht dat aan de hand van mechanistische PK-PD modellen in de toekomst veel nauwkeuriger is te voorspellen wat het effect van een nieuw geneesmiddel op de mens zal zijn. Ook kan dan direct de juiste, effectieve dosering worden vastgesteld. “Dat zal de ontwikkeling van geneesmiddelen veel sneller en efficiënter maken”, aldus Yassen.
Nieuwe doseringen Het onderzoek blijkt ook een klinische toepassing te hebben. Er is uiteraard een preciezere dosering van opiaten gewenst waarbij de pijnstillende werking optimaal is zonder dat levensbedreigende ademhalingsdepressies optreden. Indien ademhalingsdepressies optreden dan moet je deze altijd kunnen opheffen. In de anesthesiologie wordt daarvoor veelvuldig gebruikt gemaakt van naloxon. Tot nu werd er altijd gedacht dat optredende ademhalingsdepressie na toedoening van buprenorfine niet tegengegaan konden worden door dit middel. Als buprenorfine namelijk eenmaal op de receptor zit, dan komt het er heel moeilijk vanaf. Er is geen ruimte voor een ander geneesmiddel. Yassen: “Op basis van ons PK-PD model zijn echter nieuwe naloxon-doseringen opgesteld die wel bewerkstelligen dat optredende ademhalingsdepressies worden opgeheven.” Paul Schilperoord