Issuu on Google+

СИМДАКС®: МОНОГРАФИЯ ОРИОН ФАРМА 2012


Монография СИМДАКС®

© 2012 Орион Корпорейшн, Эспоо, Финляндия

Оригинальные данные и таблицы были воспроизведены с разрешения соответствующих журналов.

ISBN 978-952-9839-31-5

2


Содержание Список сокращений.................................................................. 4 Список исследований............................................................... 6 Левосимендан — ключевые данные.....................................7 Краткое описание....................................................................... 7 Применение при острой сердечной недостаточности............... 8 Применение в других терапевтических областях...................... 8

Введение...................................................................................... 9 Острая сердечная недостаточность............................................ 9 Лекарственные препараты для лечения острой сердечной недостаточности..........................................10

Химические свойства..............................................................13 Фармакология...........................................................................14 Тройной механизм действия.....................................................14 Фармакокинетика......................................................................18 Фармакодинамика.................................................................... 21

Основные клинические исследования.............................. 23 Исследования........................................................................... 23 Гемодинамика.......................................................................... 26 Симптомы................................................................................. 30 Композитная конечная точка.....................................................31 Нейрогормоны.......................................................................... 32 Смертность................................................................................ 34 Госпитализация........................................................................ 39 Безопасность............................................................................. 40

Другие клинические исследования.....................................41 Кардиохирургия....................................................................... 42 Прогрессирующая хроническая сердечная недостаточность........................................................................ 50 Правожелудочковая недостаточность..................................... 54 Кадиогенный шок..................................................................... 55 Септический шок...................................................................... 56 Другие возможные терапевтические области......................... 58

Фармакоэкономические данные....................................... 58 Экономический анализ............................................................. 58 Клинические конечные точки и использование ресурса больниц....................................................................... 59 Анализ экономической эффективности, основанный на общей модели выживаемости.........................61

Выводы и руководство для клинического применения............................................................................... 62 Список литературы................................................................. 65 Инструкция по медицинскому применению препарата Симдакс................................................................. 72 3


Список сокращений АД АИК АТФ ВАБКП ДАД ДЗЛА ДЗЛК ДЛА KАТФ КДД ЛЖ митоКАТФ МНП МОС ОДСН ОИМ ОИТ ОКС ОПСС ОРДС ОСН ПГЖ ПКТ ПЭТ САД СИ СЛС СМП СН СрАД УО ФВЛЖ ФДЭ ФК ХСН цАМФ ЧСС ЧТКА

4

— артериальное давление — аппарат искусственного кровообращения — аденозинтрифосфат — внутриаортальная баллонная контрапульсация — диастолическое артериальное давление — давление заклинивания в легочной артерии — давление заклинивания в легочных капиллярах — давление в легочной артерии — калий-аденозинтрифосфат — конечно-диастолическое давление — левый желудочек — митохондриальный калийаденозинтрифосфат — мозговой натрийуретический пептид — минутный объем сердца — острая декомпенсированная сердечная недостаточность — острый инфаркт миокарда — отделение интенсивной терапии — острый коронарный синдром — общее периферическое сосудистое сопротивление — острый респираторный дистресс-синдром — острая сердечная недостаточность — продленный год жизни — первичная конечная точка — позитронно-эмиссионная томография — систолическое артериальное давление — сердечный индекс — сопротивление легочных сосудов — стандарт медицинской помощи — сердечная недостаточность — среднее артериальное давление — ударный объем — фракция выброса левого желудочка — фосфодиэстераза — функциональный класс — хроническая сердечная недостаточность — циклический аденозинмонофосфат — частота сердечных сокращений — чрезкожная транслюминальная коронарная ангиопластика


AUC

— Area Under the Curve, площадь под кривой концентрации ESC — European Society of Cardiology, Европейское общество кардиологии FDA — Food and Drug Administration, Управление по контролю над продуктами и лекарствами (США) NТ-проМНП — N-терминальный промозговой натрийуретический пептид NТ-проПНП — N-терминальный пропредсердный натрийуретический пептид NYHA — New York Heart Association, Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация t1/2пв — период полувыведения

5


Список исследований FIRST — Flolan International Randomized Survival Trial, Международное рандомизированное исследование выживаемости Флолана LIDO trial — Levosimendan Infusion versus Dobutamine trial, сравнительное исследование инфузий левосимендана и добутамина OPTIME-HF trial — Outcomes of a Prospective Trial of Intravenous Milrinone for Exacerbations — Heart Failure trial, Результаты проспективного исследования внутривенного применения Милринона при обострениях сердечной недостаточности REVIVE trials I and II — Randomized Multicenter Evaluation of Intravenous Levosimendan Efficacy trials I and II, Рандомизированная многоцентровая оценка эффективности внутривенного применения левосимендана I и II RUSSLAN trial — Randomized Study on Safety and Effectiveness of Levosimendan in Patients with Left Ventricular Failure after an Acute Myocardial Infarct trial, Рандомизированное исследование безопасности и эффективности левосимендана у пациентов с левожелудочковой недостаточностью после острого инфаркта миокарда SURVIVE — Исследование выживаемости пациентов с острой сердечной недостаточностью с необходимостью внутривенной инотропной поддержки

6


Левосимендан — ключевые данные КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ Левосимендан (СИМДАКС®) — сенситизатор кальция, разработанный для внутривенного применения у пациентов с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью (ОДСН), находящихся в стационаре. В масштабных клинических исследованиях пациентов с сердечной недостаточностью (СН), находящихся в стационаре, доказано, что СИМДАКС® — эффективный препарат с хорошей переносимостью. СИМДАКС® применялся у более чем 500 000 пациентов по всему миру. Данные клинических исследований пациентов с СН показали, что СИМДАКС® обеспечивает: yyулучшенную гемодинамику1–3 без существенного увеличения потребления кислорода4, 5 yyуменьшение симптомов острой сердечной недостаточности (ОСН)1, 2, 6, 7 yyблагоприятный эффект в отношении уровней нейрогормонов7, 8 yyпродление действия вследствие формирования активного метаболита8, 9 yyдополнительное преимущество для пациентов, применяющих бета-блокаторы1, 10 СИМДАКС® хорошо переносится, кроме того, отсутствуют данные о его существенном взаимодействии с сопутствующими препаратами, которые обычно применяются при СН. СИМДАКС® обеспечивает: yyхороший и прогнозируемый профиль безопасности1–3, 7 yyне нарушает диастолическую функцию11, 12 yyотсутствие развития привыкания9 yyотсутствие нежелательных эффектов в отношении выживаемости1, 7, 13–16 Преимущества СИМДАКСА® обусловлены: yyулучшением сердечной сократимости вследствие повышения чувствительности к кальцию (сенситизации) тропонина С17–20 yyвазодилатацией путем открытия калиевых каналов21–24 yyкардиопротекцией и антиапоптическим эффектом путем открытия митохондриальных калиевых каналов25–28 Медико-экономический анализ данных клинического исследования показал, что СИМДАКС® экономически эффективен для лечения пациентов с ОДСН.6, 29, 30

7


ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ОСТРОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ СИМДАКС® (левосимендан) предназначен для краткосрочной терапии острой декомпенсированной тяжелой хронической сердечной недостаточности (ХСН) при неэффективности традиционной терапии и при состояниях, когда необходима инотропная поддержка. Подробнее о продукте — см. инструкцию по медицинскому применению препарата СИМДАКС® на стр. 71.

ПРИМЕНЕНИЕ В ДРУГИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ОБЛАСТЯХ Кардиохирургия Левосимендан изучали в четырех клинических исследованиях, спонсором которых является компания Орион, а также во множестве исследованиях, инициированных исследователями, в области кардиохирургии. Результаты этих исследований продемонстрировали преимущества в отношении гемодинамики и кардиопротективных эффектов, что предполагает благоприятный исход лечения.

Повторное применение при прогрессирующей хронической сердечной недостаточности Несколько исследований, инициированных исследователями, а  также случаев из практики с повторным применением левосимендана продемонстрировали преимущественные эффекты на гемодинамику, уровни нейрогормонов и симптомы у пациентов с прогрессирующей ХСН.

Другие состояния Левосимедан также продемонстрировал предварительные положительные эффекты — в основном в небольших исследованиях, инициированных исследователями, — при правожелудочковой недостаточности, кардиогенном шоке, септическом шоке и других состояниях, требующих инотропной поддержки.

8


Введение Данная монография обозревает исследования левосимендана (СИМДАКСА®) для внутривенного применения, выполненные в  регуляторных целях. Большинство исследований были проведены среди пациентов с острой декомпенсацией ХСН, меньшая часть  — среди пациентов с левожелудочков��й недостаточностью вследствие острого инфаркта миокарда (ОИМ), кардиохирургических вмешательств, а также другие варианты применения препарата. Клиническая программа охватила около 3500 пациентов. Кроме того, левосимендан был оценен во множестве клинических испытаний независимыми исследователями по всему миру. Инициированные этими исследователями испытания сфокусировались на периоперативном и повторном применении левосимендана при прогрессирующей ХСН. Позднее были опубликованы менее крупные исследования в других клинических условиях. Результаты этих исследований также представлены в данной монографии. СИМДАКС® был впервые зарегистрирован в 2000 г. в Швеции. На сегодняшний день СИМДАКС® продается более чем в 50 странах мира, и к декабрю 2011 г. более 500 000 пациентов получили инфузию СИМДАКС® в повседневной клинической практике.

ОСТРАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ Согласно действующему руководству Европейского общества кардиологии (ESC),31 у пациента с ОСН могут наблюдать: yyухудше ние или декомпенсацию ХСН yyотек легких yyгипертоническую ОСН yyкардиогенный шок yyСН, развившуюся вследствие острого коронарного синдрома (ОКС) yyизолированную правостороннюю СН Часто у пациента сочетаются несколько этих состояний. Смертность среди госпитализированных пациентов отличается в разных категориях и достигает 40–60% среди пациентов с кардиогенным шоком,31 однако составляет менее 10% в других категориях.32 Не существует единственного или простого рекомендованного протокола лечения ОСН по причине широкого круга проблем, лежащих в основе эпизода декомпенсации. Для лечения СН применяют несколько препаратов, однако данных клинических исследований недостаточно, и применение этих препаратов является в большей степени эмпирическим.33

9


ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ Внутривенные диуретики и вазодилататоры Быстрое облегчение симптомов обычно достигается с помощью внутривенного применения морфия, а затем — внутривенного введения петлевого диуретика болюсно или инфузионно. Начальное улучшение застойных симптомов может быть ускорено с помощью внутривенного введения вазодилататоров, таких как нитроглицерин или натрия нитропруссид.31 Масштабные рандомизированные проспективные исследования по сравнению эффективности и переносимости различных типов диуретиков34 или по сравнению эффективности внутривенных диуретиков и вазодилататорной терапии не проводились. Однако меньшие по масштабу исследования показывают, что лечебная тактика применения вазодилататоров преобладает над применением диуретиков.34–38 Наиболее широко используемыми внутривенными вазодилататорами являются нитроглицерин и натрия нитропруссид. Пролонгированная инфузия нитроглицерина может привести к развитию привыкания,39–42 а натрия нитропруссида — к цианидной токсичности.43, 44 В 2001 г. для лечения ОДСН FDA (U.S. Food and Drug Administration) был одобрен новый вазодилатитатор — рекомбинантный мозговой натрийуретический пептид (МНП) несиритид. В Европе препарат продается только в Швейцарии. Недавно предварительные результаты масштабного плацебо-контролированного исследования ACSEND-HF, в котором приняли участие более 7000 пациентов, продемонстрировали, что несиритид безопасен, однако неэффективен в лечении ОДСН.45

Внутривенные инотропные препараты Действующее руководство ESC для лечения ОДСН рекомендует применение инотропных средств у пациентов с низким систолическим артериальным давлением (САД) или низким сердечным индексом (СИ) при наличии признаков гипоперфузии или застойных явлений. По причине ожидаемого негативного влияния на выживаемость их применение рекомендуется только в самых тяжелых случаях, и как только происходит восстановление достаточного кровоснабжения органов и/или уменьшаются застойные явления, нобходимо прекращение их применения.31

Добутамин Добутамин, симпатомиметический амин, — самое распространенное внутривенное инотропное средство, применяемое у пациентов с прогрессирующей СН. Более низкие дозы оказывают положительный инотропный эффект и вызывают вазодилатацию, что уменьшает аортальное сопротивление и общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС).46 Адренергические эффекты добутамина приводят к увеличению уровней внутриклеточного циклического аденозин-монофосфата (цАМФ) и кальция,47 что предрасполагает к развитию аритмии и ишемии.48 Кроме того, супрессия бета-адренергических рецепторов в комбинации с про10


лонгированной инфузией добутамина49 клинически приводит к развитию привыкания.50 По причине конкурентного действия на бета-рецепторы сочетанное применение добутамина с бета-блокаторами ослабляет гемодинамический эффект добутамина. Более того, у пациентов, применяющих бета-блокаторы, может увеличиваться ОПСС.51 Период полувыведения добутамина составляет всего несколько минут,52–54 что означает прекращение его эффекта по мере прекращения инфузии. Данные об использовании повторных продолжительных инфузий позволяют предположить, что добутамин может оказывать нежелательный эффект на смертность.55, 56 Согласно ретроспективному анализу данных исследования FIRST, среди пациентов, подвергшихся терапии добутамином, показатель смертности был выше по сравнению с пациентами, не принимавшими добутамин.57 К тому же, результаты метаанализа приводят к мнению, что прием добутамина связан с повышенной смертностью, хотя результат не был статистически значимым (HR=1,47; 95% CI 0,98–2,21; р=0,06).58

Милринон Милринон — самый распространенный ингибитор фосфодиэстеразы III (ФДЭ III). Ингибируя распад цАМФ, милринон улучшает сократительную способность миоцитов и расслабление клеток гладких мышц.46, 59 При незначительной степени застойной СН милринон уменьшает ОПСС и сопротивление легочных сосудов (СЛС), снижает конечно-диастолическое давление (КДД), увеличивает ударный объем (УО) и минутный объем сердца (МОС). Милринон также увеличивает вентрикулярный комплайенс во время диастолы (люзитропный эффект). Как и другие препараты, увеличивающие концентрацию цАМФ, милринон увеличивает уровень внутриклеточного кальция и, таким образом, повышает риск возникновения аритмии.46 Концентрация милринона в плазме увеличивается в зависимости от дозы, а его период полувыведения составляет примерно 2  часа.60 По причине относительно продолжительного периода полувыведения для достижения немедленной гемодинамической реакции рекомендуют ударную дозу.61 При нарушениях работы почек полувыведение пролонгируется, что следует учитывать при назначении милринона пациентам с почечной недостаточностью.62, 63 Гемодинамические эффекты милринона на МОС, КДД, ОПСС и СЛС были продемонстрированы в нескольких исследованиях пациентов с застойной СН.64, 65 По сравнению с добутамином милринон обеспечивает аналогичное улучшение СИ и производит больший вазодилататорный эффект. Данные проведенного недавно метаанализа66 демонстрируют, что милринон может увеличивать смертность у взрослых пациентов, подвергшихся кардиохирургическому вмешательству. В 78 медицинских центрах США было проведено исследование (OPTIME-HF), оценивающее эффект внутривенного применения милринона у 951 пациента. Пациенты были госпитализированы с  обострением систолической СН и не нуждались во внутривенной инотропной поддержке.67 У пациентов наблюдали симптомы 11


III–IV  функционального класса (ФК) по классификации NYHA (New York Heart Association, Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация), средняя фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) у этих пациентов составляла 23%. Исследование не показало преимуществ внутривенного применения милринона над плацебо. Напротив, при применении милринона были зафиксированы частые нежелательные явления. Ранее были показаны более значительные показатели смертности и заболеваемости по сравнению с плацебо при пероральном применении милринона.68

Другие внутривенные инотропные препараты Помимо добутамина и милринона, существует еще несколько внутривенных инотропных препаратов. Стимуляторы бета-рецепторов включают допамин и допексамин. Механизм их действия и, следовательно, их клинический эффект немного отличаются от таковых добутамина. Как и в случае с добутамином, клинические исследования этих препаратов, как правило, небольшие и не направлены на оценку эффектов в конечных точках, например, показателей смертности или госпитализации.69–72 Эноксимон, ингибитор ФДЭ ІІІ, имеет аналогичный милринону гемодинамический эффект. В отличие от других ингибиторов ФДЭ ІІІ, эноксимон содержит активный метаболит с нелинейной фармакокинетикой.73–75 Таким образом, исследования внутривенного применения эноксимона слишком малы для предоставления значимых данных о его влиянии на прогноз. Отрицательные эффекты, оказываемые традиционными внутривенными инотропными препаратами, приведены в табл. 1. Таблица 1. Отрицательные эффекты, оказываемые традиционными внутри­венными инотропными препаратами

12

Класс препаратов

Проблемы

Катехоламины (например, добутамин)

цАМФ ↑, Ca2+↑ Аритмия ↑, ишемия ↑ Развитие привыкания Продолжительное лечение бета-блокат��рами уменьшает гемодинамический эффект Возможный отрицательный эффект на показатель смертности

Ингибиторы ФДЭ ІІІ (например, милринон)

цАМФ ↑, Ca2+↑ Аритмия ↑ Гипотензия ↑ Внезапная смерть ↑, смертность ↑


Химические свойства Левосимендан [(R)-[[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-окси-3пиридазинил)фенил]гидразоно]пропанединитрил] принадлежит к новому классу препаратов — сенситизаторам кальция. Структурная формула левосимендана представлена на рис. 1. Левосимендан — умеренно липофильный препарат с молекулярным весом 280,3 дальтона. Это слабая кислота, рКа которого составляет 6,3. Растворимость левосимендана в дистиллированной воде и фосфатном буфере (рН=8) небольшая (0,04 мг/мл и 0,9 мг/мл, соответственно). Растворимость в этаноле составляет 7,8 мг/мл и, таким образом, концентрат левосимендана (2,5 мг/мг) для инфузий растворяется в этаноле.76

N C N

N C

NH

HN

O

N H3C

H

Рис. 1. Структурная формула левосимендана

13


Фармакология ТРОЙНОЙ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ Левосимендан обладает тремя механизмами действия:77, 78 сенситизация кальция,17, 18, 78–80 открытие АТФ-чувствительных калиевых каналов как в сарколемме гладкомышечных клеток васкулатуры,21–24 так и в митохондриях кардиомиоцитов:27, 28, 81 1. Сенситизация кальция путем селективного связывания левосимендана с насыщенным кальцием сердечным тропонином С19, 20, 82–85 увеличивает сократительную способность кардиомиоцитов79, 86–88 без влияния на релаксацию.18, 89 2. Открытие АТФ-чувствительных калиевых каналов в гладкомышечных клетках васкулатуры21, 22 вызывает как артериальную90, так и венозную вазодилатацию,22 а также улучшение циркуляции в коронарных артериях.23, 91 3. Открытие АТФ-чувствительных калиевых каналов в митохондриях кардиомиоцитов81 вызывает кардиопротективный эффект в ситуациях, когда сердце подвергается ишемии.27, 28, 92–95 Благодаря сенситизации кальция, левосимендан улучшает сократимость сердца при СН, не влияя на электрофизиологию мышц.17 Благодаря открытию АТФ-чувствительных калиевых каналов в клетках гладких мышц сосудов, левосимендан улучшает снабжение миокарда кислородом.94, 96, 97 Левосимендан увеличивает сократимость миофибрилл путем повышения чувствительности к кальцию, а не путем повышения уровня внутриклеточного кальция,98, 99 поэтому его применение не связано с увеличением потребности миокарда в кислороде,4,  97,  100,  101 ишемией,94, 95, 102, 103 и привыканием9 — состояниями, которые иногда вызывают препараты, традиционно используемые для лечения декомпенсированной СН. Итак, механизм действия левосимендана охватывает 3  клинически значимых особенности, специфических для сердечно-сосудистой системы; левосимендан действует на сократительный аппарат клеток миокарда, на клетки гладких мышц сосудов и митохондрии кардиомиоцитов через независимые, но дополняющие друг друга механизмы.

Сенситизация кальция Сердечная мышца состоит из кардиомиоцитов, которые имеют полосатую субклеточную структуру: каждая клетка имеет миофибриллы с актиновыми и миозиновыми волокнами, формирующими сократительный аппарат. Волокна актина связаны с регулирующими мышечное сокращение протеинами тропомиозином и тропонином, последний из которых представляется собой комп­ лекс трех меньших протеинов (TnC, TnI и TnT) (рис. 2). Когда концентрация внутриклеточного Ca2+ увеличивается, тропонин С насыщается Ca2+, что служит триггером сокращения. Когда кальций выводится из цитозоля, тропонин С, теперь уже без Ca2+, служит триггером релаксации саркомера. 14


РАССЛАБЛЕНИЕ

СОКРАЩЕНИЕ

Ca

2+

TnC

Tnl

TnT

Тропониновый комплекс Тропомиозин Актин

Головка миозина Миозин

Рис. 2. Роль тропонина С в механизме сокращения

Левосимендан селективно связывается с насыщенным кальцием сердечным тропонином С (рис. 3).19, 20, 82–85, 104 Связываясь с тропонином С и стабилизируя комплекс TnС-Ca2+, левосимендан увеличивает чувствительность миофиламента и способствует более длительному формированию поперечного мостика актин-миозин.18, 19, 78 Эффект сенситизации кальция левосимендан продемонстрировал во множестве моделях in vitro как в изолированных волокнах, так и на изолированном сердце.17, 23, 79, 86, 88, 98–100, 104–107 Левосимендан продемонстрировал положительные инотропные эффекты в моделях здорового сердца,108, 109 а также при СН.110, 111 Формирование комплекса TnС-Ca2+-левосимендан является кальцийзависимым,17, 18, 104 и сенситивность (чувствительность) увеличивается только при росте концентрации внутриклеточного кальция. Вследствие этого уникального свойства левосимендан увеличивает сократительную способность во время систолы, когда концентрация внутриклеточного кальция увеличивается. Важно, что левосимендан не нарушает релаксацию во время диастолы, когда концентрация внутриклеточного кальция уменьшается,18, 105 и даже улучшает релаксацию.89 Левосимендан значительно увеличивает сократительную способность лишь при небольшом увеличении количества кальция в клетках, даже в вентрикулярных мышечных волокнах при терминальной стадии СН.78, 99 Это открытие играет большую роль в отношении клинического эффекта — левосимендан не увеличивает потребление энергии,5, 97, 100, 112, 113 и риск проаритмических событий — низкий.92, 102, 114 Другие препараты, улучшающие работу сердца, такие как милринон, имеют другой механизм действия, отличающийся от левосимендана.18 В сущности, милринон увеличивает сократительную способность сердца, но влияет на внутриклеточную концентрацию кальция, что приводит к увеличению потребления энергии и вероятности развития аритмии.115, 116 15


Сенситизация кальция левосименданом способствует увеличению сократимости сердца без: yyувеличения уровня внутриклеточного кальция98, 99 yyувеличения потребления кислорода5, 97, 100, 112, 113 yyвоздействия на сердечный ритм92, 102, 114 и релаксацию18, 105, 117

Левосимендан

Рис. 3. Селективное связывание левосимендана с насыщенным кальцием сердечным тропонином С

Открывание АТФ-чувствительных калиевых каналов в сарколемме клеток гладких мышц васкулатуры Вазодилатация левосименданом происходит благодаря открытию АТФ-чувствительных калиевых каналов; она снижает пред- и постнагрузку и улучшает снабжение миокарда кислородом. Вазодилатация левосименданом продемонстрирована как в артериальных21 и венозных22 сосудистых ложах, так и в коронарных артериях.23 Открытие АТФ-чувствительных калиевых каналов также наблюдалось в вентрикулярных миоцитах, что помогает защитить ишемизированный миокард.118 Открытие АТФ-чувствительных калиевых (КАТФ) каналов левосименданом как электрофизиологически,21 так и фармакологически23 было продемонстрировано на артериях, венах и коронарных артериях.119 Также было показано, что венодилататорный эффект левосимендана достигался путем открытия КАТФ-каналов в эксперименте с констрикцией v. portæ под воздействием норадреналина22 и в эксперименте с констрикцией v. saphena magna под воздействием серотонина120. К тому же, некоторые фармакологические данные показывают, что левосимендан может открывать кальцийзависимые калиевые каналы в артериях и венах120 так же, как и вольтажзависимые калиевые каналы в коронарных артериях.121 В свете вышеупомянутых исследований можно заключить, что левосимендан может предпочтительно стимулировать КАТФ-каналы в сосудах с небольшим сопротивлением.24 В больших проводящих сосудах вазодилатация происходит в основном путем открытия вольтажа, так же как и кальцийзависимых калиевых каналах. 16


Открытие АТФ-чувствительных калиевых каналов в митохондриях кардиомиоцитов Открывая митохондриальные АТФ-чувствительные калиевые (митоКАТФ) каналы,81 левосимендан защищает сердце от ишемических и реперфузионных повреждений.27, 28, 92–94, 114 Демонстрация предотвращения или ограничения левосименданом апоптоза путем активации митохондриальных КАТФ-каналов обеспечивает потенциальный механизм, посредством которого этот препарат может защитить кардиомиоциты во время приступов ОСН,27 122–127 а также в случаях ХСН.26, 128

Дополнительные данные in vitro Исследования in vitro демонстрируют, что левосимендан ингибирует ФДЭ, и это ингибирование высоко селективно для ФДЭ III по сравнению с другими изоферментами.79 Тем не менее, ингибирования только ФДЭ III недостаточно для увеличения уровня внутриклеточного цАМФ.99 Следовательно, этот механизм действия не способствует значимо улучшению сократительной способности и вазодилататорным эффектам левосимендана в изолированных сердцах морских свинок,78, 88, 129 а, следовательно, и в клинической практике. Доказано, что инотропный эффект левосимендана не может блокироваться ингибитором протеинкиназы,88 который, как известно, препятствует активности ФДЭ-ингибирующих препаратов. Одновременное подавление ФДЭ III и ФДЭ IV необходимо для увеличения цАМФ и внутриклеточного кальция, что наблюдается при применении неселективных ингибиторов ФДЭ129 (таких как эноксимон и милринон).

17


ФАРМАКОКИНЕТИКА Общая фармакокинетика Левосимендан в основном выводится путем метаболизма в печени и кишечнике. Основной путь — конъюгация с глутатионом для формирования неактивных метаболитов. Неосновной путь (примерно 6% от общей дозы левосимендана)  — редукция в кишечнике до промежуточного метаболита (OR-1855), который в дальнейшем ацетилируется до активного метаболита (OR-1896).130 Левосимендан выделяется в виде конъюгатов через мочу и фекалии, и, согласно исследованиям на животных и людях, неизмененного левосимендана в организме остается лишь незначительное количество.131, 132 Метаболизм левосимендана представлен на рис. 4. Метаболит OR-1896 продемонстрировал гемодинамические и фармакологические свойства, схожие с таковыми исходного лекарственного вещества.24, 79, 109, 133, 134 Период полувыведения (t1/2пв) левосимендана составляет около 1  часа как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с СН (табл. 2), левосимендан быстро исчезает из циркуляции после прекращения инфузии (рис. 5). Левосимендан в значительной степени связывается с протеинами плазмы (97–98%).132, 135 Концентрации левосимендана в плазме увеличиваются пропорционально вводимым дозам.136, 137

H N N

H 2N

O

OR-1855 Деацетилизация H 3C

5%

H N N

H C N O

Редукция

Ацетилизация

N N

O N

OR-1896

N

N

N H

COOH

S

N

N N

N H

H N N

O

S N N

N

N H

N H N

O

Конъюгат ацетилцистеина

Рис. 4. Метаболизм левосимендана

18

O

OR-1420 (продукт гидратации)

O

N N

N

N

Конъюгат цистеина

Конъюгат цистеинилглицина

O

N N H

HO

H

N

N N H

N

H N N

COOH

O

(Конъюгат глутатиона)

O HOOC CH2 N HN Конъюгат ацетилцистеинилглицина S O N H3C CO N H

H 2N C

+ H2O

+ GSH CO N H O

S

O

ЛЕВОСИМЕНДАН

H H3C CO N H

N HN

N H

Основной путь Неосновной путь

O


Левосимендан OR-1896 OR-1855

Концентрации (нг/мл)

100.0

10.0

1.0

0.1 0

2

4

6

8

10

12

14

Время (дни)

Рис. 5. Кривые средних концентраций в плазме левосимендана, OR1855 и OR-1896 в зависимости от времени после 24-часовой инфузии 0,2 μг/кг/мин у пациентов с СН III–IV ФК по классификации NYHA8

Средние показатели периода полувыведения метаболита левосимендана OR-1896 составляют около 80 часов, и его связывание с протеинами плазмы составляет около 40% (табл. 2).137, 138 Таблица 2. Фармакокинетические переменные левосимендана и его активного метаболита OR-1896 у пациентов с СН III–IV ФК по классификации NYHA137, 138 Переменная (ед. измерения)

Левосимендан

Метаболит OR-1896

1,1–1,4

77,4–81,3

Клобщ (л/ч/кг)

0,18–0,22

н/о

Vс (л/кг)

0,33–0,39

н/о

97

42

t1/2пв (ч)

Связывание с протеинами (%)

t1/2пв = период полувыведения, Клобщ = общий клиренс, Vс = объем распространения, основанный на AUC (площадь под кривой), н/о = не оценивалось

Известно, что активность фермента, отвечающего за ацетилизацию — N‑ацетилтрансферазы, — у людей существенно различается. В большинстве европеоидных популяций Европы и Северной Америки наблюдают 40–70% медленных ацетиляторов, в то время как в большинстве азиатских популяций таковых только 10–30%.140 Ацетиляторный статус пациента влияет на фармакокинетику метаболитов левосимендана, однако не влияет на таковую исходного вещества. В присутствии быстрых ацетиляторов уровни OR-1896 были существенно выше, а уровни OR-1855 — существенно ниже; в присутствии медленных ацетиляторов наблюдали противоположный эффект. Тем не менее, гемодинамические эффекты на ЧСС, артериальное давление (АД), давление заклинивания в легочной артерии (ДЗЛА) и МОС были аналогичными для двух типов ацетиляторов. Эти результаты можно объяснить либо предположением, что оба метаболита являются активными у людей, либо тем фактом, что различия уровней OR-1896, которые наблюдали в исследовании, были слишком малы для того, чтобы вызвать различные гемодинамические реакции.141

19


Фармакокинетика у особых групп пациентов Анализ популяции пациентов показал отсутствие влияния возраста, этнического происхождения (представителей европеоидной расы и афроамериканцев) и пола на фармакокинетику левосимендана.142 Фармакокинетический профиль левосимендана у педиатрических пациентов с врожденной СН был схож с таковым взрослых пациентов после одной внутривенной инфузии левосимендана (12  μг/кг).143 Фармакокинетика активного метаболита у детей не исследовалась. Фармакокинетика левосимендана у пациентов с острой почечной недостаточностью или тех, кто периодически проходит гемодиализ, показывает, что выведение метаболита OR-1896 пролонгировано в полтора раза в сравнении со здоровыми пациентами, а экспозиция метаболитов (ОПК) была на 170% выше.144 Тем не менее, клинически значимых различий в фармакокинетике исходного вещества не наблюдали. Метаболиты поддавались диализу, однако исходное вещество не превращалось в диализат. Возможным объяснением этого является более низкое связывание с белками плазмы крови метаболитов по сравнению с исходным веществом. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью выведение метаболита OR-1896 также было пролонгировано в полтора раза, но экспозиция метаболитов не была существенно увеличена.145 Так же как и при почечной недостаточности, при печеночной недостаточности фармакокинетика самого левосимендана не была изменена. У пациентов, подвергавшихся кардиохирургическому вмешательству, формирование метаболитов OR-1855 и OR-1896 происходило позднее по сравнению с пациентами с ХСН. При ХСН пиковые концентрации метаболитов наблюдали через 2–4 дня после начала введения инфузии138 по сравнению с 6 днями146 у пациентов, подвергавшихся кардиохирургическому вмешательству. Причина этого явления полностью не известна, однако оно может быть связано с началом применения терапии натощак, а также с применением антибиотиков широкого спектра. В этих случаях уменьшаются популяции кишечных бактерий, участвующих в ацетилизации левосимендана, что приводит к меньшему/более позднему формированию метаболитов OR-1855 и OR-1896. Устойчивые концентрации в плазме крови исходного вещества были несколько меньшими у пациентов, подвергавшихся кардиохирургическому вмешательству, чем у пациентов с ХСН, при этом ОПК была на 14% меньше при аналогичной дозировке (приблизительно 1200 против 1400 ч ∙ нг/мл, соответственно).146

Взаимодействия Доклинические данные демонстрируют, что ферменты цитохрома-Р450 не принимают участие в метаболизме левосимендана или OR-1896.Data on file Были проведены несколько интерактивных исследований левосимендана. В исследованиях фармакокинетических взаимодей20


ствий между левосименданом, применяемым внутривенно или перорально, и интраконазолом,135 варфарином,147 каптоприлом,148 изосорбида мононитратом149 и спиртом150 клинически значимых эффектов одновременного применения на фармакокинетику левосимендана обнаружено не было. Более того, в исследованиях фелодипина151 и карведилола152 существенные гемодинамические и фармакокинетические взаимодействия обнаружены не были.

ФАРМАКОДИНАМИКА Гемодинамика Гемодинамические эффекты левосимендана подробно описаны на страницах 24–27. Левосимендан вызывает существенное дозозависимое увеличение МОС, УО и частоты сердечных сокращений (ЧСС), а также уменьшение ДЗЛА, среднего артериального давления (СрАД), среднего давления в легочной артерии (ДЛА), среднего давления в правом предсердии и ОПСС.3 Влияние левосимендана четко прослеживается уже через несколько минут при применении ударной дозы.153 Признаки развития привыкания отсутствуют даже при пролонгированной инфузии до 48 часов.9 Вследствие формирования активного метаболита гемодинамические эффекты продолжаются в течение нескольких дней после прекращения инфузии левосимендана.8

Потребление миокардом энергии и кислорода Преимущественные эффекты левосимендана на гемодинамику не связаны с увеличением потребления миокардом энергии, как показали результаты позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у 8 госпитализированных пациентов с СН (III–IV ФК по NYHA) (рис.  6).5 Пациенты получали левосимендан (ударная доза — 18 μг/кг, затем продолжительная инфузия 0,3 μг/кг/мин в течение около 5 часов) и плацебо в качестве перекрестной терапии. Несмотря на увеличение как МОС, так и УО, левосимендан не повлиял на потребление миокардом кислорода. Аналогично, болюсные дозы 8 μг/кг или 24 μг/кг не увеличили потребление миокардом кислорода у пациентов после хирургического вмешательства, хотя работа сердца существенно улучшилась.4

0.08

л/мин

0.06

p=0.053

Левосимендан (болюс 18 µг/кг + 0,3 µг/кг/мин в течение 5 часов) Плацебо

0.04

0.02

0.00

Рис. 6. Потребление кислорода миокардом у пациентов после хирургического вмешательства3

21


Антигибернирующий эффект Левосимендан также обладает так называемым антигибернирующим эффектом, т. е. улучшает работу «оглушенного» (гибернирующего) миокарда. Это было доказано в рандомизированном двойном слепом исследовании пациентов с ОИМ, которые подвергались чрезкожной транслюминальной коронарной ангиопластике (ЧТКА).11 Пациенты получали болюсную дозу левосимендана 24 μг/кг (n=16) или плацебо (n=8) в течение 10 минут после окончания успешной ЧТКА. Исследование показало, что левосимендан безусловно улучшил работу «оглушенного» миокарда, что показало существенное уменьшение количества гипокинетических сегментов в стенке левого желудочка (ЛЖ) (–2,4) по сравнению с плацебо (увеличение на 0,8; р=0,016).

Диастолическая функция Результаты похожего исследования также продемонстрировали, что диастолическая функция не была ухудшена вследствие применения левосимендана; соотношение показателя КДД и объема во время поздней диастолы изменялось аналогично при применении левосимендана и плацебо. К тому же, индекс изоволюметрической релаксации (Tau) был повышен в группе левосимендана и снижен в группе плацебо, что говорит об улучшении диастолической функции. Похожая закономерность наблюдалась в исследовании, в котором применяли интракоронарные инфузии.12 10 пациентов с СН получали две интракоронарные дозы левосимендана без системных эффектов (3,75 и 12,5 μг/мин и болюсные дозы декстрозы [контроль]). В этом исследовании Tau улучшался при более высокой дозе и оставался без изменений при более низкой дозе левосимендана. Левосимендан также увеличивал +dP/dt ЛЖ пропорционально дозе при различных показателях работы сердца, включая прямой эффект улучшения сократительной способности при применении левосимендана.

22


Основные клинические исследования ИССЛЕДОВАНИЯ Левосимендан исследовали примерно на 3500 пациентах в основных клинических исследованиях. Дизайн наиболее важных из этих исследований описан в следующих параграфах и сведен в табл. 3. Табл. 3. Исследования левосимендана N (всего/ ЛС)

Доза (μг/кг/мин); продолжительность инфузий левосимендана (ч)а

Препарат сравнения

Диагноз/ ФК по NYHA

Первичная конечная точка (ПКТ)

151/95

0,05–0,6; 24

Плацебо/ добутамин

ХСН/ІІІ

Гемодинамика

146/98

0,1–0,4; 24 или 48

Плацебо

ХСН/ІІІ–IV

Гемодинамика

203/103 504/402

0,1–0,2; 24 0,1–0,4; 6

Добутамин Плацебо

ХСН/(III)–IV Пост-ОИМ/IV

REVIVE I

100/51

0,1–0,2; 24

Плацебо

ХСН/IV

REVIVE II

600/299

0,1–0,2; 24

Плацебо

ХСН/IV

SURVIVE

1327/664

0,1–0,2; 24

Добутамин

ХСН/IV

Гемодинамика Безопасность Композитная клиническая ПКТ Композитная клиническая ПКТ Смертность

Исследование Исследование оптимальной дозировки Исследование эскалации дозы LIDO RUSSLAN

Во всех исследованиях инфузии предшествовала нагрузочная доза (3–36 µг/кг). ЛС = левосимендан, ОИМ = острый инфаркт миокарда, ХСН = хроническая сердечная недостаточность. а

Исследование оптимальной дозировки: Диапазон терапевтических доз левосимендана, применяемого более 24 часов, исследовали в плацебо-контролированном двойном слепом рандомизированном исследовании в параллельных группах у 151 пациента со стабильной (в основном ІІІ ФК по NYHA) СН ишемического происхождения. Пациенты получали лечение в виде 24-часовой внутривенной инфузии левосимендана в дозах от 0,05–0,6 μг/кг/мин.3 Исследование эскалации дозы: Принудительное титрование, определение и прекращение приема левосимендана исследовали в  плацебо-контролированном двойном слепом рандомизированном исследовании в параллельных группах у 146 пациентов, госпитализированных с декомпенсированной СН (ФК III или IV по NYHA) вследствие поражений коронарных артерий или дилатационной кардиомиопатии. Пациенты получали лечение в виде внутривенной инфузии левосимендана в дозах от 0,1 до 0,4 μг/кг/мин. Исследование было разделено на три фазы. В течение первых 6 часов поышаемые дозы левосимендана (n=98) сравнивали с  плацебо (n=48). С 6 до 24 часов пациенты в группе левосимендана продолжали получать исследуемый препарат в виде инфузий. На 24 часу оставшиеся пациенты были рандомизированы для продолжения слепого приема левосимендана (группа продолжения левосимендана) или плацебо (группа прекращения левосимендана), которые применяли до 48 часов.2, 9

23


Исследование LIDO: Левосимендан сравнивали с добутамином в двойном слепом рандомизированном исследовании в параллельных группах у 203 пациентов с СН ишемической или неишемической этиологии со сниженным сердечным выбросом, которые нуждались в катетеризации правой половины сердца и  внутривенном лечении инотропным препаратом (исследование LIDO  — Levosimendan Infusions versus Dobutamine trial, Сравнительное исследование инфузий левосимендана и добутамина). Пациенты, рандомизированные для приема левосимендана, получали лечение в виде 24-часовой внутривенной инфузии левосимендана в дозах 0,1–0,2 μг/кг/мин.1 Исследование RUSSLAN: Безопасность левосимендана у пациентов с левожелудочковой недостаточностью, осложненной ОИМ, была исследована в плацебо-контролированном двойном слепом рандомизированном исследовании в параллельных группах у 504 пациентов спустя 5 дней после ОИМ (исследование RUSSLAN, Randomized Study on Safety and Effectiveness of Levosimendan in Patients with Left Ventricular Failure after an Acute Myocardial Infarction, Рандомизированное исследование безопасности и эффективности левосимендана у пациентов с левожелудочковой недостаточностью после ОИМ).13 Пациенты, рандомизированные для приема левосимендана, получали лечение в виде 6-часовых внутривенных инфузий левосимендана в дозах 0,1–0,4 μг/кг/мин. Инвазивная гемодинамика в этом исследовании не изучалась. Исследования REVIVE: Исследования REVIVE I и REVIVE  II (Randomized Multicenter Evaluation of Intravenous Levosimendan Efficacy, Рандомизированная многоцентровая оценка эффективности внутривенного применения левосимендана) оценивали эффективность левосимендана при симптомах СН с новой сложной конечной точкой. Это были рандомизированные двойные слепые плацебо-контролированные исследования в параллельных группах у пациентов с ОДСН. REVIVE I (n=100) — пилотное исследование, разработанное для оценки соответствия конечной точки;154 REVIVE II (n=600) было исследованием ІІІ фазы.6, 155 Пациенты, рандомизированные для приема левосимендана, получали лечение в виде 24-часовой внутривенной инфузии левосимендана в дозах 0,1–0,2 μг/кг/мин. Оба исследования проводили в основном в США. Дизайн исследования REVIVE II приведен на рис. 7. Исследование SURVIVE: Исследование SURVIVE было двойным слепым рандомизированным исследованием в параллельных группах,1327 пациентов с острой систолической СН, в котором сравнивали влияние левосимендана и добутамина на смертность. Пациенты, рандомизированные для приема левосимендана, получали лечение в виде 24-часовой внутривенной инфузии левосимендана в дозах 0,1–0,2 μг/кг/мин.7 Дизайн исследования приведен на рис. 8.

24


12 µg/кг (более 12 µg/кг10 мин)* 0,2 µg/кг/мин (более 10 мин)* 0,2 µg/кг/мин 0,1 µg/кг/мин

Плацебо + СМП

(N=301)

Плацебо + СМП

(N=301)

0,1 µg/кг/мин 600 пациентов 600 пациентов Диспноэ у остальных после приема IV диуретиков, Диспноэ у остальных после госпитализированы приема IV диуретиков, с ухудшением состояния при СН госпитализированы сФВ ухудшением < 35% состояния при СН

0,1 µg/кг/мин (в течение 50 мин) Левосимендан + СМП (N=299) 0,1 µg/кг/мин (в течение 50 мин) Левосимендан + СМП (N=299) 0,2 µg/кг/мин (в течение 23 ч)

ФВ < 35%

0,2 µg/кг/мин (в течение 23 ч)

Первичные оценки Первичные оценки

24 ч

5 день

24 ч

5 день

Инфузия окончена Инфузия окончена *пациенты с параллельным приемом IV инотропов/вазодилататоров получали 6 µг/кг *пациенты с параллельным приемом IV инотропов/вазодилататоров получали 6 µг/кг

Рис. 6. Дизайн исследования REVIVE II

Инфузия окончена

12 µg/кг (более 12 µg/кг10 мин) (более 10 мин) 330 событий (~1300 пациентов) 330 событий (~1300 пациентов) ОСН, требующая инотропной ОСН, требующая поддержки инотропной ФВЛЖ < 30% поддержки ФВЛЖ < 30%

Инфузия 24окончена ч Левосимендан 24 ч Левосимендан

0,1 µg/кг/мин (в течение 50 мин) 0,1 µg/кг/мин 0,2течение µg/кг/мин (в 50 мин) (в течение 23 ч) 0,2 µg/кг/мин (в течение 23 ч)

180 день 180 день

Добутамин 5 µg/кг/мин титровать 5можно µg/кг/мин максимум до можно титровать 40 µг/кг/мин максимум до 40 µг/кг/мин

Добутамин 24 ч 24 ч • Следует поддерживать в течение, по крайней мере, первых 24 часов на уровне минимум 5 µг/кг/мин • Следует поддерживать в течение, по крайней мере, • первых Титрирование пона необходимости от 5–40 µг/кг/мин 24 часов уровне минимум 5 µг/кг/мин •• Титрирование Медленная инфузия по необходимости от 5–40 µг/кг/мин

180 день 180 день

• Медленная инфузия

Рис. 7. Дизайн исследования SURVIVE

25


ГЕМОДИНАМИКА Левосимендан вызывает существенное дозозависимое увеличение МОС (рис. 9), УО и ЧСС, а также уменьшение ДЗЛА (рис. 9), СрАД, среднего ДЛА, среднего давления в правом предсердии и ОПСС.3 Влияние левосимендана на гемодинамические переменные (МОС, УО, ЧСС и ДЗЛА) четко прослеживается уже после 5-минутной болюсной инфузии.153 Признаки развития привыкания даже при пролонгированной инфузии до 48 часов отсутствуют (рис. 10, рис. 11).9

Плацебо p<0,001 при линейном изменении дозировки

Левосимендан Добутамин

1.8

МОС (л/мин)

1.4 1.0 0.6 0.2 -0.2

0.05

0.1

0.2

0.4

0.6

-0.6 -1.0

Показатель инфузии в постоянной концентрации (µг/кг/мин)

2

ДЗЛА (мм рт. ст.)

0

0.05

0.1

0.2

0.4

0.6

-2 -4 -6 -8 -10

Показатель инфузии в постоянной концентрации (µг/кг/мин)

Рис. 9. Изменения в показателях МОС и ДЗЛА относительно исходного уровня спустя 24 часа после начала инфузии левосимендана, плацебо или добутамина у пациентов со стабильной СН3

26


p<0.001 aa p<0.001

30 30 ДЗЛА ДЗЛА(мм (ммр. р.ст.) ст.)

Плацебо Плацебо Левосимендан (все) Левосимендан (все) Прекращение инфузии инфузии левосимендана левосимендана Прекращение Продолжение инфузии инфузии левосимендана левосимендана Продолжение

25 25 NScc NS

20 20 15 15 0 0

d NS NSd

b p<0.001 p<0.001 b

0 0

6 6

12 12

18 18

30 24 24 30 24 24 Время (часы) Время (часы)

36 36

42 42

48 48

а) а) Левосимендан Левосимендан против против плацебо плацебо после после 6 6 часов часов b) Левосимендан после 6 часов против инфузии b) Левосимендан после 6 часов против инфузии левосимендана левосимендана после после 24 24 часов часов c) Продолжение инфузии левосимендана против прекращения после 24 c) Продолжение инфузии левосимендана против прекращения после 24 часов часов d) d) Продолжение Продолжение инфузии инфузии левосимендана левосимендана против против прекращения прекращения после после 48 48 часов часов

Рис. 10. Среднее значение ДЗЛА в исследовании эскалации дозы9

Пл��цебо Плацебо Левосимендан Левосимендан (все) (все) Прекращение Прекращение инфузии инфузии левосимендана левосимендана Продолжение Продолжение инфузии инфузии левосимендана левосимендана d NS NSd

УО УО(мл) (мл)

70 70

NS NS

b NS NSb

c c

60 60 a p<0.001 p<0.001 a

50 50 40 40 0 0

0 0

6 6

12 12

18 18

24 30 24 24 24 30 Время (часы) (часы) Время

36 36

42 42

48 48

а) Левосимендан Левосимендан против против плацебо плацебо после после 6 6 часов часов а) b) Левосимендан Левосимендан после после 6 6 часов часов против против инфузии инфузии левосимендана левосимендана после после 24 24 часов часов b) c) Продолжение Продолжение инфузии инфузии левосимендана левосимендана против против прекращения прекращения после после 24 24 часов часов c) d) d) Продолжение Продолжение инфузии инфузии левосимендана левосимендана против против прекращения прекращения после после 48 48 часов часов

Рис. 11. Среднее значение УО в исследовании эскалации дозы9

27


Вследствие формирования активного метаболита гемодинамические эффекты продолжаются в течение нескольких дней после прекращения инфузий левосимендана (рис. 12).8 По сравнению с добутамином левосимендан вызывает схожее увеличение МОС, но значительно большее уменьшение ДЗЛА.1, 156 В отличие от добутамина, гемодинамические эффекты не ослабевают при параллельном применении бета-блокатора (рис. 13).1

МОС (л/мин) ДЗЛА (мм рт. ст.) МОС (л/мин) ДЗЛА (мм рт. ст.) Максимальный уровень

0

Различия в ОПК МОС и ДЗЛА

Различия в ОПК МОС и ДЗЛА

1

-1

-2

-3

-4

Прекращение Максимальный уровень инфузии Прекращение инфузии Прекращение инфузии Прекращение инфузии

1 0 -1 -2 -3 -4

Максимальный уровень 2

6 2

Максимальный 24 уровень 23 5 7 9 Часы 6 24 2 3 5Дни 7 9 Часы Дни

14 14

Рис. 12. Различия в ОПК в отношении изменений ДЗЛА согласно данным допплеровской эхокардиографии и МОС у пациентов при применении левосимендана (n=11) против плацебо (n=11)8

p=0.01

0 0.5 0 0

ß- — без ß-блокаторов

p=0.01

Δ МОС 1.5 (л/мин) Δ МОС 1.0 1.5 (л/мин) 0.5 1.0

ß+ ß— с—ßбез -блокаторами ß-блокаторов ß+ — с ß-блокаторами

ß+

ß-

ß-

ß+ ßЛевосимендан

-2 0 -4 -2 -6 -4 Δ ДЗЛА (мм рт. ст.) -8 -6 Δ ДЗЛА (мм рт. ст.) -8

ßß+ Добутамин

Левосимендан ßß+ ß-

ß+

ß-Добутамин ß+ ß-

ß+

ß+

p=0.03 p=0.03

Рис. 13. Воздействие применяемого ранее бета-блокатора на МОС и ДЗЛА спустя 24 часа после начала инфузии левосимендана или добутамина по сравнению с исходным уровнем (исследование LIDO)1

28


СИ (л/мин/м2), среднее изменение относительно исходного уровня

Также было показано, что спустя 48 часов после начала инфузии 24-часовая инфузия левосимендана оказывает больший гемодинамический эффект по сравнению с 48-часовой инфузией добутамина у пациентов с обострением ОДСН, применяющих бета-блокаторы (рис. 14).156

Левосимендан

1.25

Добутамин

1.00 0.75 0.50 0.25 0 0

10

20

30

40

50

40

50

ДЗЛА (мм рт. ст.), среднее изменение относительно исходного уровня

Время (часы) 0

10

20

30

0 -1 -4 -6 -8 -10

Рис. 14. Среднее изменение СИ и ДЗЛА относительно исходного уровня после 24-часовой инфузии левосимендана или 48-часовой инфузии добутамина у пациентов, получающих терапию бета-блокаторами156

29


СИМПТОМЫ В исследовании эскалации дозы одышка уменьшилась у значительно большего количества пациентов, получавших лечение левосименданом, по сравнению с получавшими плацебо, через 6 часов после начала лечения (рис. 15).2 В исследовании LIDO симптомы уменьшались в равной степени хорошо у пациентов, принимающих левосимендан и добутамин, спустя 24 часа после начала инфузии. Одышка уменьшилась у 68% и 59% (р=0,865) пациентов по сравнению с исходным состоянием в группах приема левосимендана и добутамина, соответственно, в то время как состояние улучшилось у 63% и 47% (р=0,155), соответственно.1

Уменьшение Уменьшение симптомов симптомов (%) (%)

50

p=0.057

50 40 40 30

p=0.057

Левосимендан (N=89) Левосимендан (N=89) Плацебо (N=46) Плацебо (N=46)

p=0.037 p=0.037

30 20 20 10 10 0 0

Одышка

Слабость

Одышка

Слабость

Рис. 15. Пациенты, которые сообщили об уменьшении симптомов СН спустя 6 часов после начала инфузии левосимендана или плацебо2 Левосимендан (N=299) Плацебо (N=301) Левосимендан (N=299)

Улучшение Улучшение у пациентов* у пациентов* (%) (%)

Плацебо (N=301) 100

Генерализованная линейная модель, р=0,018

100

Генерализованная линейная модель, р=0,018

90 90 80 80 70 70 60 60 6 часов

24 часа

48 часов

3 день

5 день

6 часовумеренное 24 ичаса 48 часов день день * Включает легкое, существенное уменьшение3по 7-балльной5шкале. * Включает легкое, умеренное и существенное уменьшение по 7-балльной шкале.

Рис. 16. Диспноэ через определенное время в исследовании REVIVE II157

30


В исследовании REVIVE II симптомы в течение 5-дневного периода оценки значительно уменьшились при применении левосимендана, чем применении плацебо (рис. 16)157 Следует отметить, что левосимендан (или плацебо) применялся по наивысшим стандартам медицинской помощи (СМП), и что в группе плацебо у большинства пациентов также наблюдалось улучшение.

КОМПОЗИТНАЯ КОНЕЧНАЯ ТОЧКА ПКТ исследования REVIVE II являлась комбинация, состоящая из субъективной оценки пациентами симптомов (через 6, 24 часов и 5 суток) и признаков усугубления симптомов (включая смерть) в течение 5 дней после начала 24-часовой инфузии лекарственного препарата. Улучшение наблюдали более часто (19% против 15%), ухудшение — реже (19% против 27%) при применении пациентами левосимендана по сравнению с плацебо (р=0,015) (рис. 17).155 Улучшение в композитной конечной точке у пациентов, госпитализированных с ОДСН в исследовании REVIVE II, сопровождалось меньшей потребностью в экстренной помощи в группе левосимендана (рис. 18 и табл. 4).6, 155 70 70

Пациенты Пациенты (%) (%)

60 60

61.2 61.2

50 50

Левосимендан (N=299) Левосимендан (N=299) Плацебо (N=301) Плацебо (N=301) p=0.015 p=0.015

58.1 58.1

40 40 30 30 20 20 10 10 0 0

19.4 19.4

19.4 19.4

14.6 14.6

Улучшение Улучшение

Без изменений Без изменений

27.2 27.2

Ухудшение Ухудшение

Рис. 17. Исследование REVIVE. Результат ПКТ116, 155

30 30

Пациенты Пациенты (%) (%)

25 25

26 % 26 %

Левосимендан + СМП (N=299) Левосимендан + СМП (N=299) Плацебо + СМП (N=301) Плацебо + СМП (N=301)

20 20 15 15 10 10

15% 15%

5 5 0 0

Потребность в препарате Потребность препарате экстреннойв помощи экстренной помощи

Рис. 18. Применение препарата экстренной помощи в исследовании REVIVE II116, 155

31


Таблица 4. Лекарственные средства, используемые в исследовании REVIVE II для оказания экстренной помощи116, 155 Лекарственное средство

а

Левосимендан (N=45)

Плацебоа (N=79)

Фуросемид

23

44

Несеритид

14

22

Добутамин

12

19

Милринон

11

16

Буметанид

6

3

Помощь оказана согласно СМП.

НЕЙРОГОРМОНЫ Показатели найтрийуретических пептидов в плазме являются важными биомаркерами при диагностике СН и лечении пациентов с ХСН.158 Показатели выделяемых МНП являются важным прогностическим фактором последующих результатов у пациентов, госпитализированных с ОДСН.159, 160

NТ-проПНП, изменение относительно исходного уровня (%)

Несколько исследований показывают, что левосимендан вызывает быстрое и устойчивое уменьшение уровней натрийуретических пептидов. Lilleberg и соавт. (2007) выявили, что 24-часовая инфузия левосимендана вызывает 40% уменьшение в плазме уровней N-терминального предсердного натрийуретического пептида (NT-проПНП) и N-терминального мозгового натрийуретического пептида (NT-проМНП), а эффект лечения продолжался до 16 и 12 суток, соответственно (рис. 19).8 Левосимендан Плацебо

20

* p<0.05

0 -20 *

*

-40

**

*

*

5

7 9 Дни

-60 0 2

6

Часы

24

23

14

Рис. 19. Среднее изменение уровней N-терминального предсердного натрийуретического пептида (NT-проПНП) в течение 14 суток (N=11 в обеих группах) у пациентов с СН, получающих левосимендан или плацебо в течение 24 часов8

В исследовании SURVIVE наблюдалось аналогичное уменьшение МНП (рис. 20).7 Продолжительность эффекта не могла быть определена вследствие того, что последняя точка времени для измерения МНП составляла 5 суток. В исследовании REVIVE II эффект также был явным в течение 5 суток (рис. 21 и табл. 5).155 32


Среднее Среднееотклонение отклонениеот от исходного исходногоуровня уровня(пг/мл) (пг/мл)

Левосимендан Левосимендан Добутамин Добутамин

0 0 -200 -200 -400 -400 -600 -600 -800 -800

p<0.001 p<0.001 0 0

11

2 2

3 3

4 4

5 5

Дни Дни от от начала начала инфузии инфузии

Рис. 20. Изменения уровней МНП до 5 суток после начала инфузии в исследовании SURVIVE7

Левосимендан Левосимендан Плацебо Плацебо

Среднее Среднееотклонение отклонениеот от исходного исходногоуровня уровня(пг/мл) (пг/мл)

0 0 -100 -100 -200 -200 -300 -300 -400 -400

p<0.001 p<0.001 0 0

11

5 5 Дни Дни от от начала начала инфузии инфузии

31 31

Рис. 21. Изменения в уровнях МНП до 31 дня после начала инфузии в исследовании REVIVE II155

Таблица 5. Концентрации МНП (пг/мл) через 24 ч и на 5-е сутки после начала инфузии в исследовании REVIVE II155

Группа лечения

Левосимендан Плацебо

Среднее (ИКР) МНП

Время после начала инфузии

N

Исходное значение

Во время посещения

% изменение относительно исходного значения

24 часа

256

651 (291; 1260)

294 (110; 572)

–54,7 (–69,6; –30,6)а

5 дней

212

701 (304; 980)

312 (118; 609)

–52,6 (–71,3; –22,8)а

24 часа

252

639 (347; 1370)

560 (252; 1180)

–18,6 (–42,2; 9,9)b

5 дней

210

649 (347; 1340)

489 (237; 977)

–24,2 (–49,7; 11,2)b

p<0,001 (Kruskall-Wallis) Несущественно ИКР = интерквартильный размах a

b

33


СМЕРТНОСТЬ В исследовании LIDO смертность изучали в качестве второй конечной точки до 31 суток. В течение этого времени 8% пациентов, принимавших левосимендан, умерли, по сравнению с 17% пациентов, принимавших добутамин (HR=0,43; р=0,049). Период наблюдения был проспективно пролонгирован до 180 суток, и к концу этого срока эти показатели составили 26% и 38%, соответственно (HR=0,57; р=0,029) (рис. 22).1

Пропорция Пропорция выживших выживших пациентов пациентов

В исследовании RUSSLAN смертность была проспективно исследована в течение 14 суток после начала лечения. Показатель смертности составил 12% среди пациентов, принимавших левосимендан, и  20% — плацебо (р=0,031). Положительный эффект на смертность продолжался в ретроспективном 180-дневном периоде наблюдения (23% против 31%, соответственно; р=0,053) (рис. 23).13

Левосимендан

100

Добутамин Левосимендан

100 90

Добутамин

90 80 80 70 70 60 60 50 50

0

30

60

90

0

30

60 Время (дни) 90

120

150

180

120

150

180

Время (дни)

Пропорция Пропорция выживших выживших пациентов пациентов (%) (%)

Рис. 22. Смертность независимо от причины в течение 180 дней после начала 24-часовой инфузии левосимендана или добутамина у пациентов, госпитализированных с ОДСН (исследование LIDO)1 100

Левосимендан

100

Плацебо Левосимендан

90

Плацебо

90 80 80 70 70

0

50

0

50

100

Время (дни) 100

150

180

150

180

Время (дни)

Рис. 23. Смертность независимо от причины в течение 180 дней после 6-часовой инфузии левосимендана или плацебо у пациентов с сердечной недостаточностью, осложнившейся в виде ОИМ (исследование RUSSLAN)13

34


В исследовании REVIVE II выживаемость была несколько (однако не статистически значимо) ниже в группе левосимендана по сравнению с группой плацебо — 45 (15%) смертей в группе левосимендана и 35 (12%) — в группе плацебо в течение 90-дневного периода исследования (HR=1,33; р=0,21).155 В исследовании SURVIVE значительных различий в показателях выживаемости между левосименданом и добутамином выявлено не было. Смертность независимо от причины в течение 180-дневного периода составила 26% в группе левосимендана и 28% — в группе добутамина (HR=0,91; CI=95%, от 0,74 до 1,13; р=0,40), при явном преимуществе — на 12 смертей меньше.7 Объединенные данные относительно смертности в данных исследованиях представлены на рис. 24. Как в плацебо-, так и добутамин-контролированном исследованиях отношение рисков является более благоприятным для левосимедана, однако результат не является статистически значимым. Лучше Левосимендан Исследования

Событий Всего

Левосимендан

Препарат сравнения Событий

Препарат сравнения

Всего

RR

95% CI

(0.01; 3.23)

ДОБУТАМИН-КОНТРОЛИРОВАННЫЕ Исследование оптимальной дозировки

1

95

1

20

0.21

LIDO

8

103

17

100

0.46

(0.21; 1.01)

79

664

91

663

0.87

(0.65; 1.15)

1 3

95 98

0 3

36 48

1.15 0.49

(0.05; 27.51) (0.10; 2.34)

SURVIVE ПЛАЦЕБО-КОНТРОЛИРОВАННЫЕ Исследование оптимальной дозировки Исследование эскалации дозы и прекращения лечения RUSSLAN

59

402

21

102

0.71

(0.46; 1.12)

REVIVE I

1

51

4

49

0.24

(0.03; 2.07)

REVIVE II

20

299

12

301

1.68

(0.84; 3.37)

Объединенный анализ#

172

1807

149

1319

0.82

(0.67; 1.01)

0.1

0.5 1

2

10

Relative Risk Ratio (95% CI) #

Объединенные статистические данные рассчитаны с помощью теста Кохрана-Мантеля-Хенцеля (контроль в каждом исследовании).

Рис. 24. Объединенный анализ смертности в течение 31 дня. Данные основных исследований левосимендана

Независимые исследователи опубликовали собственный анализ, который включил (помимо указанных выше исследований) результаты рандомизированных исследований, инициированных исследователями. Проведенный недавно метаанализ Landoni и соавт. — наиболее полный метаанализ, статистически наиболее надежный.16 Он включает 45  клинических исследований, в которых изучали внутривенное применение левосимендана и в которые вошли 5480 пациентов (из которых 2915 получали левосимендан). Вошедшие в метаанализ исследования были рандомизированными и контролированными, кроме того, исследования, в которых отсутствовали данные о смертности, были исключены. 35


В 23 исследованиях левосимендан применяли в сфере кардиологии, в 17 — в кардиохирургии. Результаты исследований в кардиологии описаны ниже. В 23 исследования в кардиологии вошли 4100 пациентов, из которых 2207 получали левосимендан. Левосимендан существенно уменьшил смертность в этой популяции по сравнению с группой контроля (20,0% против 25,6%, соответственно; RR 0,67; 95% CI: 0,51–0,86). Продемонстрированные преимущества левосимендана в отношении выживаемости противоречат результатам для традиционных инотропных препаратов, где наблюдали в большей мере отрицательный эффект.66, 161 Таким образом, левосимендан — первый инотропный препарат, который улучшает выживаемость пациентов с ОСН. В регистрационном исследовании ALARM-HF изучали госпитализированных пациентов в 8 странах.162 Нескорректированный анализ показал существенно больший показатель госпитальной смертности среди пациентов, получавших инотропные препараты внутривенно (25,9%), по сравнению с не получавшими таковых (5,2%) (р<0,0001). Отбор подобного по вероятности (n=954 пары) подтвердил, что внутривенное применение катехоламина ассоциировалось с увеличение в 1,5 раза применения допамина или добутамина и более чем в 2,5 раза — норэпинефрина или эпинефрина. Анализ подобного по вероятности проводили с целью сравнения госпитальной смертности пациентов, получавших только левосимендан внутривенно, по сравнению с теми, кто получал только катехоламин, в течение 24 часов после начала лечения. На основе данного метода было создано 104 пары и продемонстрировано, что применение левосимендана приводит к существенному уменьшению риска госпитальной смертности (HR 0,25; 95% СI: 0,07–0,85) (рис. 25). 60 Эпинефрин

Госпитальная смертность (%)

50 Норэпинефрин 40

30

Допамин Добутамин

20

Диуретики Вся когорта Левосимендан

10

Вазодилататоры 0 0

5

10

15

20

25

30

Дни

Рис. 25. Эффект основных внутривенных препаратов, которые применяли в течение первых 48 часов у пациентов с ОСН, на госпитальную смертность: исследование ALARM-HF, представленное Dr E Knobel на ESICM в 2009 г.161, 163

36


Анализ подгрупп исследований REVIVE II и SURVIVE Исходное артериальное давление в исследовании REVIVE II Данные исследования REVIVE II показали, что левосимендан вызывает существенное уменьшение АД по сравнению с плацебо. Соответственно, в действующих инструкциях указано предупреждение по применению левосимендана у пациентов с низкими исходными показателями САД или диастолического артериального давления (ДАД) либо у пациентов, имеющих риск приступа гипотензии. Ретроспективный анализ определил исходные показатели САД <100 мм рт. ст. и ДАД <60 мм рт. ст. как фактор, увеличивающий риск смерти.6, 155 У пациентов с низким исходным АД показатель смертности составил 27% для группы левосимендана против 16% для группы плацебо. И наоборот, у пациентов с повышенным исходным АД (САД ≥100 мм рт. ст. и ДАД ≥60 мм рт. ст.) показатель смертности составил 8% при применении левосимендана и 9% — при СМП (HR=0,92; p=0,81). Важным является открытие, что ПКТ продолжала быть положительной в подгруппе больных с более высоким исходным АД (табл. 6). Таблица 6. Первичный и вторичный результаты исследования REVIVE  II в отношении АД

Результаты исследования

Все пациенты REVIVE II Левосимендан (N=299)

Первичный результат исследования N (%)

Плацебо (N=301)

Пациенты, соответствующие текущему критерию (АД>100/60 мм рт. ст.) Левосимендан (N=190)

Р=0,015

Плацебо (N=197)

Р=0,036

Улучшение

58 (19,4%)

44 (14,6%)

39 (20,5%)

29 (14,7%)

Без изменений

183 (61,2%)

175 (58,1%)

118 (62,1%)

119 (60,4%)

Ухудшение

58 (19,4%)

82 (27,2%)

33 (17,4%)

49 (24,9%)

Госпитальная смертность

15 (5,0%)

6 (2,0%)

3 (1,6%)

5 (2,5%)

Внегоспитальная смертность

29 (9,7%)

29 (9,6%)

12 (6,3%)

13 (6,6%)

Общее количество смертей

44 (14,7%)

35 (11,6%)

15 (7,9%)

18 (9,1%)

Вторичный результат исследования N (%)

Анализ подгрупп исследования SURVIVE в отношении смертности ПКТ исследования был показатель смертности в течение 180 дней, и между левосименданом и плацебо существенные различия отсутствовали.7 Однако в начале проведения исследования было отмечено несущественное преимущество в группе левосимендана (рис. 26).10

37


Благоприятный исход День

Левосимендан

Смерть, N (%)

Добутамин

Значение р

Левосимендан Добутамин

0–5

29

(4,4)

40

(6,0)

0,17

0–14

59

(8,9)

69 (10,4)

0,33

0–31

79

(11,9)

91

0,29

0,1

0,5

1

2

(13,7)

10

HR (CI=95%)

Рис. 26. HR для показателя смертности независимо от причины до 31 суток после терапии левосименданом и добутамином (исследование SURVIVE)

Большинство (88%) пациентов страдали ОДСН. У этих пациентов эффект левосимендана превзошел таковой добутамина. В подгруппе пациентов с СН в анамнезе показатель смертности был значительно (р=0,046) меньше при применении левосимендана, при этом явное преимущество составило на 19 смертей меньше до 31 сут.10 В подгруппе пациентов с параллельным применением бета-блокатора показатель смертности был значительно меньше при применении левосимендана (рис. 27).10

Благоприятный исход Использование День β-блокатора Левосимендан Добутамин

Смерть, N (%)

Значение р

Левосимендан Добутамин

HR Взаимодействие

0–5

Да Нет

5 24

(1,5) (7,3)

17 23

(5,1) (7,0)

0,01 0,87

0,03

0–14

Да Нет

15 44

(4,5) (13,4)

25 44

(7,5) (13,3)

0,10 1,00

0,16

0–31

Да Нет

24 55

(7,1) (16,8)

31 60

(9,3) (18,2)

0,29 0,62

0,55

0,1

0,5

1

2

10

HR (CI=95%)

Рис. 27. HR показателя смертности независимо от причины до 31 дня после терапии левосименданом и добутамином (исследование SURVIVE), стратифицировано по применению бета-блокаторов в начале исследования

38


ГОСПИТАЛИЗАЦИЯ Одним из способов оценить эффект лечения как на смертность, так и на заболеваемость является оценка количества дней, когда пациент жив и находится вне больницы в период наблюдения после лечения. В исследовании LIDO пациенты в группе левосимендана провели значительно больше времени вне больницы, чем пациенты, получавшие лечение добутамином в ретроспективном анализе 180-дневного периода наблюдения (в среднем 157 против 133 дней для левосимендана и добутамина, соответственно; р=0,027).1 В исследовании RUSSLAN сочетанный риск смерти и усугубления СН был значительно ниже у пациентов, получавших лечение левосименданом, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в течение периода инфузии (2% против 6%, соответственно; р=0,033) и в течение 24 часов (4% против 9%, соответственно; р=0,044).13 В исследовании REVIVE II средняя продолжительность начальной госпитализации была почти на 2 дня меньше в группе левосимендана (7,0 дней), чем в группе плацебо (8,9  дней). Значительно больше пациентов, получавших лечение левосименданом, были выписаны в течение 5 дней, и у меньшего количества пациентов госпитализация была более продолжительной (р=0,008).6, 155 В упомянутом ранее метаанализе Landoni и соавт. средняя длительность пребывания в больнице была на 1,59 (95% CI: 0,85–2,33) дня меньше у пациентов, получавших левосимендан в кардиологии (р<0,0001), что соответствует описанным выше результатам.16 В проведенном недавно одноцентровом исследовании164 популяции пациентов с ОСН (147 получали левосимендан и  147  — стандартное лечение) средняя длительность пребывания в  больнице составила 12,1 и 13,6 дней в группах левосимендана и  контроля, соответственно (р<0,05). Показатели повторной госпитализации в  течение 12 месяцев были меньше в группе левосимендана (7,6  против 14,3%; р<0,05), а показатель смертности в течение 1 месяца — 2,1% против 6,9%.

10

p=0.008 Дни пребывания в обычной палате Дни пребывания в ОИТ

8

Дни

6

4

p=0.021

2 p=0.63 0

Левосимендан (N=299)

Плацебо (N=301)

Рис. 28. Средняя длительность первой госпитализации, разделенная на время, проведенное в отделении интенсивной терапии и в общей палате (исследование REVIVE II)

39


БЕЗОПАСНОСТЬ Нежелательные явления Инфузии левосимендана в общем переносились хорошо в группе пациентов в тяжелом состоянии. Основываясь на данных двух наибольших исследований, проведенных до настоящего времени, исследований REVIVE II и SURVIVE, можно заключить, что гипотензия чаще наблюдалась при применении левосимендана по сравнению с плацебо, но не с добутамином (табл. 7 и табл. 8). Применение левосимендана также было связано с большей частотой фибрилляции предсердий по сравнению как с плацебо, так и с добутамином. Однако относительно желудочковой аритмии были получены противоречивые результаты. В исследовании REVIVE II наблюдали более значимую частоту желудочковой тахикардии при применении левосимендана по сравнению с плацебо. В исследовании SURVIVE желудочковую тахикардию наблюдали с одинаковой частотой в группах левосимендана и добутамина.7 В обоих исследованиях СН как нежелательное явление была менее частой в группе левосимендана, несмотря на то, что результаты были статистически значимыми только в исследовании SURVIVE (табл. 7 и табл. 8). Таблица 7. Частота (%) отдельных нежелательных явлений в исследовании REVIVE IIData on file Левосимендан (N=293)

Плацебоa (N=294)

Значение р

Гипотензия

50,2

36,4

<0,001

Желудочковая тахикардия

24,6

17,3

0,031

СН

22,9

27,2

0,225

Фибрилляция предсердий

8,5

2,0

<0,001

Желудочковая экстрасистолия

7,5

2,0

0,002

Внезапная смерть

0,3

0

НС

0

0,3

НС

Нежелательное явление

Трепетание-мерцание желудочков

Пациенты получали стандартное лечение согласно СМП НС — несущественно a

Таблица 8. Частота (%) отдельных нежелательных явлений в исследовании SURVIVE7 Левосимендан (N=603)

Добутамин (N=660)

Значение р

Гипотензия

15,5

13,9

НС

Желудочковая тахикардия

7,9

7,3

НС

СН

12,3

17,0

0,019

Фибрилляция предсердий

9,1

6,1

0,048

Желудочковая экстрасистолия

6,1

3,6

НС

Внезапная смерть

1,5

0,9

НС

Трепетание-мерцание желудочков

0,6

0,8

НС

Нежелательное явление

НС — несущественно

40


Лабораторная оценка безопасности Изменения в лабораторных переменных безопасности в исследованиях левосимендана были небольшими. Наблюдали клинически незначительные уменьшения уровней гемоглобина и эритроцитов. Также при применении левосимендана было определено уменьшение уровня калия чаще, чем при применении препаратов сравнения.

Другие клинические исследования Введение Острая сердечно-сосудистая недостаточность развивается периоперационно у более 20% пациентов, подвергшихся кардиохирургическому вмешательству; на сегодняшний день классификацию ОСН31 не применяют для данного периода. Среди признаков большого периоперационного риска — нестабильные коронарные синдромы, декомпенсированная СН, выраженная аритмия и порок клапанов. Клинические факторы риска включают заболевания сердца, компенсированная СН, цереброваскулярное заболевание в анамнезе, СД, почечная недостаточность и хирургия высокого риска.165 Сохранение функции сердца во время кардиохирургического вмешательства с помощью всех необходимых мер, является важнейшей задачей. Целью мониторинга является определение и оценка механизмов, лежащих в основе периоперационной сердечно-сосудистой недостаточности ранее. Состояние объема следует оценить путем динамических измерений гемодинамических параметров, включая допплеровскую эхокардиографию и катетеризацию легочной артерии (особенно при дисфункции правых отделов сердца), кроме того, следует применять кристаллоиды и коллоиды для достижения нормоволемии. При вазоплегия-индуцированной гипотензии норэпинефрин является препаратом выбора для поддержания надлежащего перфузионного давления. Для лечения дисфункции миокарда применяют инотропные препараты. Традиционными препаратами выбора являются (в отдельности или в комбинации) добутамин, эпинефрин и милринон в низких и средних дозах. При нарушении функции сердца с предполагаемой коронарной гипоперфузией рекомендована внутриаортальная баллонная контрапульсация (ВАБКП). Следует рассмотреть возможность использования вспомогательной желудочковой системы до наступления дисфункции концевого органа. Рациональным решением является экстракорпоральная мембранная оксигенация как переход к выздоровлению и/или принятию решения.165 Оптимальное периоперационное применение инотропных и сосудосуживающих препаратов в кардиохирургии остается спорным, и потребность в проведении больших многонациональных исследований остается актуальной. Кроме того, применение ВАБКП ассоциируется со значительной заболеваемостью, включая повреждение артерии, перфорацию аорты, тромбоз бедренной артерии, периферическую эмболизацию, катетеризацию бедренной артерии, ишемию конеч41


ностей и висцеральную ишемию.166 Cheng и соавт. сравнивали новейшие вспомогательные левожелудочковые системы (ВЛЖС) с ВАБКП в метаанализе пациентов с кардиогенным шоком.167 Несмотря на то, что использование ВЛЖС приводило к формированию лучшего гемодинамического профиля по сравнению с ВАБКП, использование ВЛЖС ассоциировалось с большей забоелваемостью (увеличение ишемии ног, кровотечения, связанные с устройством) без увеличение 30-днейвной выживаемости. Недостатки, связанные с современными терапевтическими опциями, являются главной причиной разработки новых альтернатив в медицинском оснащении. Левосимендан, благодаря своим кардиопротективным эффектам, является многообещающим новым препаратом в этой области. Существующие данные сравнения левосимендана с традиционными инотропными препаратами предполагают, что он обладает потенциалом для того, чтобы стать препаратом выбора среди средств с инотропными свойствами.

КАРДИОХИРУРГИЯ Компания Orion провела 4 исследования применения левосимендана в кардиохирургии. Кроме того, были проведены многочисленные исследования, инициированные исследователями. Эти исследования продемонстрировали, что левосимендан защищает миокард и улучшает перфузию тканей, в то же время минимизируя повреждение тканей во время кардиохирургического вмешательства и периода реперфузии. Существующие на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что левосимендан превосходит традиционные инотропные препараты (добутамин, ингибиторы ФДЭ), так как он способствует достижению: yyустойчивого улучшения гемодинамических показателей; yyменьшего повреждения миокарда; yyлучшего результата и менее длительного пребывания в больнице. Сосудосуживающие препараты следует применять одновременно с левосименданом (как и с другими кардиотоническим препаратами), однако при применении ингибиторов ФДЭ необходимость в сосудосуживающих препаратов является большей. Приведенные ниже данные свидетельствуют о том, что предпочтение следует отдавать раннему назначению левосимендана (перед операцией), а не позднему (после операции), однако при этом оба варианта продемонстрировали положительные эффекты.

Исследования, спонсором которых является компания Orion В одном из проведенных ранее исследований левосимендан назначали в ударной дозе 18 μг/кг, затем 0,2 μг/кг/мин в течение 6 часов, или 36 μг/кг, затем 0,3 μг/кг/мин после экстракорпорального кровообращения у 18 пациентов с нормальной функцией сердца перед операцией в плацебо-контролированном исследовании.168 Обе дозы существенно увеличивали МОС и УО и снижали ОПСС. 42


Левосимендан не влиял на оксигенацию, не вызывал аритмогенных эффектов и хорошо переносился. Более низкая доза левосимендана была так же эффективна, как и более высокая, но при ее применении наблюдали меньший эффект гипотензии и тахикардии. Другое плацебо-контролированное исследование с 2 болюсными дозами левосимендана (8 и 24 μг/кг) у пациентов после снятия с аппарата искусственного кровообращения (АИК) показало, что левосимендан временно увеличивал МОС, уменьшал ОПСС и СЛС и не вызывал нежелательных явлений в метаболизме миокарда.4 Открытое исследование с использованием только болюсной дозы 24  μг/кг у пациентов после АИК снова показало, что левосимендан кратковременно увеличивал МОС и УО и снижал ОПСС. Левосимендан не оказывал отрицательного влияния на изоволюмическую релаксацию. Наблюдалось увеличение кровоснабжения в  трансплантате.169 Левосимендан сравнивали с плацебо в рандомизированном двойном слепом исследовании 60 пациентов с поражением 3 коронарных артерий и ФВЛЖ менее 50%.146 Применение левосимендана (12  μг/кг болюс, затем инфузия 0,2 μг/кг/мин) начиналось непосредственно после индукции в анестезию. ПКТ было успешное первичное отключение от АИК. Успешным отключение было у 22  пациентов (73%) в группе левосимендана и у 10 (33%)  — в  группе плацебо (р=0,002). OR неудачи первичного отключения составил 0,182 (CI=95%, от 0,060 до 0,552) (рис. 29). У 4 пациентов из группы плацебо неудачным было второе отключение, для них использовали внутриаортальную баллонную контрапульсацию (ВАБКП), при этом в группе левосимендана таких пациентов не было (р=0,112). 100

Левосимендан

Отключение от АИК (%)

p=0.002

Плацебо

80 60

73% 53%

40 20

33%

27% 0%

0

Успешное 1-е отключение

Успешное 2-е отключение*

13%

Неудача отключения**

* Два пациента из группы левосимендана были отключены при первой попытке, хотя не соответствовали гемодинамическому критерию первичной конечной точки. ** Неудача отключения приводит к использованию ВАБКП.

Рис. 29. Отключение от АИК у пациентов, подвергшихся кардиохирургическому вмешательству, которые получали левосимендан (12 μг/кг болюс, затем инфузия 0,2 μг/кг/мин в течение 24 часов) или плацебо. Эпинефрин добавляли при второй попытке отключения140

Лечение левосименданом было связано с более низкими уровнями лактата, что свидетельствует о лучшем кровотоке в тканях 43


(рис. 30), меньшем увеличении тропонина Т, что, в свою очередь, свидетельствует о меньшем ущербе для миокарда (рис. 31). У пациентов, получавших левосимендан, потребность в применении инотропных препаратов уменьшилась, потребность в сосудосуживающих препаратов — возросла.

3.5

*

СИ (л/мин/м2)

3.0

* *

Левосимендан Плацебо * p<0,05 для левосимендана против плацебо

2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 Исходный уровеньo

+10 мин Конец после операции 1-й попытки отключения

+4 ч +6 ч +8 ч после снятия зажима аорты

S-лактат (ммоль/л)

4.0

*

3.2

o Исходный уровень — после индукции анестезии

Левосимендан

*

Плацебо * p<0,05 для левосимендана против плацебо

2.4 1.6 0.8 0.0 Исходный уровеньo

+10 мин Конец после операции 1-й попытки отключения

+4 ч +6 ч +8 ч после снятия зажима аорты

o Исходный уровень — после индукции анестезии

Рис. 30. СИ и показатели лактата (среднее значение ±SEM) у пациентов, подвергшихся кардиохирургическому вмешательству, которые получали левосимендан (12 μг/кг болюс, затем инфузия 0,2  μг/кг/мин в течение 24 часов) или плацебо.140

1.0

Левосимендан Плацебо

Тропонин Т (µg/л)

0.8

0.6

0.4

0.2

0 Исходный уровень

Конец процедуры

24 часа

48 часов

Рис. 31. Уровни тропонина Т в течение 48 часов у пациентов, подвергшихся кардиохирургическому вмешательству, которые получали левосимендан (12 μг/кг болюс, затем инфузия 0,2 μг/кг/мин в течение 24 часов) или плацебо.140

44


Исследования, инициированные исследователями Наиболее важные исследования, инициированные исследователями, а также проведенные недавно метаанализы описаны ниже. Левосимендан сравнивали с милриноном в рандомизированном слепом исследовании у пациентов с АИК, подвергавшихся элективному кардиохирургическому вмешательству. В данном исследовании 30 пациентов с предоперационной ФВЛЖ <30% были рандомизированы для получения милринона (средняя доза — 0,5 µг/кг/ мин в течение 83 часов, n=15) или левосимендана (средняя доза — 0,1 µг/кг/мин в течение 19 часов, n=15).170 Применение исследуемых препаратов начинали непосредственно после снятия аортального зажима, кроме того, все пациенты получали дополнительно добутамин 5 µг/кг/мин. Левосимендан продемонстрировал гемодинамические эффекты, аналогичные таковым милринона в отношении УО в течение первых часов после начала хирургического вмешательства, непосредственно после отключения от АИК и существенно более выраженные через 12, 24 и 48 часов после поступление в отделение интенсивной терапии (ОИТ) (рис. 32). Рис. 32. Индекс УО (среднее значение ±СО) у пациентов, подвергшихся кардиохирургическому вмешательству, которые получали левосимендан или милринон при применении препарата перед отключением АИК.170

Индекс УО (мл/м2)

50

*

*

* Левосимендан (n=15) Милринон (n=15) * p<0,05

40

30

20

10 Исходное После Конец 0 значение отключения операции от АИК

6

12

24 48 Время (часы)

В группе милринона отмечали существенно большее применение добутамина и меньшее применение норэпинефрина, а также существенно более длительную ВАБКП и время зондирования трахеи. Смертность была численно большей в группе милринона. Данное исследование продемонстрировало эффективность левосимендана, который применяли в малой дозе для инфузии (0,1 µг/кг/мин) без болюсной дозы. Levin и соавт. провели открытое рандомизированное исследование пациентов, подвергшихся кардиохирургическому вмешательству, у которых развивался послеоперационный синдром малого МОС.171 Для лечения синдрома малого МОС назначали левосимендан (10 µг/кг в течение 1 часа, затем 0,1 µг/кг/мин в течение 24 часов) или добутамин (5–12,5 µг/кг/мин). 45


Диагноз «синдром малого МОС» ставили в течение 6 часов после операции согласно следующим критериям: ДЗЛК ≥16 мм рт. ст., СИ <2,2 л/мин/м2, степень насыщения смешанной венозной крови кислородом <60%. В целом оценивали 1004 последовательных случаев кардиохирургического вмешательства. Синдром малого МОС определили у 137 пациентов (13,6%), и 69 пациентов были рандомизированы для получения левосимендана и 68 — для получения добутамина. Левосимендан продемонстрировал превосходный эффект в отношении СИ (рис. 33) и степени насыщения смешанной венозной крови кислородом (рис. 34), меньшей потребности в применении дополнительного инотропного препарата (8,7 против 36,8%; р<0,05), необходимости в применении сосудосуживающего препарата (11,6 против 30,9%; р<0,05), а также необходимости баллонной контрпульсации (2,9 против 14,7%; р<0,05). Следует отметить, что результаты демонстрировали превосходство левосимендана; в группе левосимендана наблюдали статистически значимо меньше случаев периопертиционного ИМ, острой почечной недостаточности, желудочковой аритмии, пролонгированной искусственной вентиляции легких и сепсиса. Также у пациентов, получавших левосимендан, смертность (8,7 против 25%) и длительность пребывания в ОИТ (66 против 158 ч) были существенно (р<0,05) меньшими.

Левосимендан (N=69) Добутамин (N=68)

3.5 *

*

*

*

3 Время (ч)

4

*

3.0

СИ (мин/м2)

2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 0 1 Исходное значение

2

5

* Межгрупповые различия статистически значимы (представлены как среднее значение [СО] и рассчитаны с помощью t-теста Стьюдента).

Рис. 33. Средний СИ у пациентов, подвергшихся кардиохирургическому вмешательству, у которых после операции развился синдром малого МОС171

46


Левосимендан (N=69) Плацебо (N=68)

80 Насыщение смешанной венозной крови кислородом (%)

*

*

*

*

3 Время (ч)

4

*

60

40

20

0 0 1 Исходное значение

2

5

* Межгрупповые различия статистически значимы (представлены как среднее значение [СО] и рассчитаны с помощью t-теста Стьюдента).

Рис. 34. Среднее насыщение смешанной венозной крови кислородом у пациентов, подвергшихся кардиохирургическому вмешательству, у которых после операции развился синдром малого МОС171

Tritapepe и соавт. провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролированное исследование 106 пациентов, которые проходили элективное многососудистое аортокоронарное шунтирование (АКШ).125 Левосимендан, который применяли только в виде болюса (24 µг/кг в течение 10 минут) или плацебо пациенты получали перед подключением к АИК. В группе левосимедана наблюдали существенно большие послеоперационные значения среднего АД, СИ и индекса мощности сердца, а также меньшее ОПСС. Увеличение уровня тропонина I было значительно менее выраженным в группе левосимендана. Необходимость применения инотропных препаратов была больше, время вентиляции легких и длительность пребывания в ОИТ были больше в группе плацебо. Lahtinen и соавт. провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролированное исследование 200 пациентов, которым было назначено хирургическое вмешательство в связи с установкой искусственного клапана, комбинированного клапана и АКШ.172 Левосимендан получали в виде 24-часовой инфузии, начиная с  момента введения анестезии в виде болюсной дозы 24 µг/кг в течение 30 минут, затем в дозе 0,2 µг/кг/мин. Первичным критерием результата была СН, которую определяли как СИ <2,0 л/мин/м2 или неудача отключения от АИК, что влекло за собой необходимость применения инотропного препарата в течение по крайней мере 2 часов после операции после АИК. СН наблюдали менее часто в группе левосимендана по сравнению с группой плацебо: 15% против 58%, соответственно, р<0,001. Аналогично, инотропный препарат для неотложной помощи, эпинефрин, был необходим менее часто в группе левосимендана (RR 0,11; 95% СI 0,01–0,89), а ВАБКП использовали у одного пациента (1%) в группе левосимендана и у девяти пациентов (9%) в группе плацебо (RR 0,11; 95% CI 0,01–0,87). 47


Уровень кардио-энзимов (креатинкиназа MB масса изоферментов), которые отражают поражение миокарда, был меньшим в группе левосимендана в первый день после операции, р=0,011. В группе левосимедана чаще наблюдали гипотензию и необходимость применения норэпинефрина; 83 против 52 пациентов, р<0,001. Различий в отношении больничной и 6-месячной смертности не наблюдали (12% пациентов умерли в обеих группах). 100

Плацебо (N=101)

Левосимендан (N=99) p<0.001

Кол-во пациентов

80 p<0.001

p<0.001 60

40

20 p<0.018

0

СН

АКШ

Добутамин

p<0.019

p<0.007

Эпинефрин

Милринон

Норэпинефрин

Рис. 35. Послеоперационная СН, применение АКШ и необходимость вазоактивного лечения.172

В метаанализе Zangrillo и соавт. у 139 пациентов, подвергавшихся кардиохирургическому вмешательству в 5 рандомизированных контролированных исследованиях левосимендан ассоциировался с менее выраженным увеличением уровня тропонина после операции по сравнению с терапией контроля, что показывает кардиопротективный эффект.124 В другом метаанализе Landoni и соавт. у 440 пациентов, подвергавшихся кардиохирургическому вмешательству, левосимендан продемонстрировал статистически значимо меньшую смертность по сравнению с таковой в группе контроля (5 против 13%, р=0,003).14 Также среди пациентов группы левосимендана по сравнению с пациентами группы контроля наблюдали статистически значимо меньшую частоту послеоперационного ИМ (1 против 6%), фибрилляции предсердий (23 против 31%) и острой почечной недостаточности (7 против 24%). Позднее Maharaj и Metaxa провели аналогичный метаанализ с  большим количеством пациентов, результаты которого были аналогичны.173 Метаанализ включил 729 пациентов из 17 исследований. Левосимендан ассоциировался с уменьшением смертности после коронарной реваскуляризации (19/386 в группе левосимендана против 39/343 в группе контроля) OR 0,40 (95% CI 0,21–0,76, р=0,005). Левосимендан также оказывал благоприятный эффект на СИ (среднее различие 1,63, 95% CI 1,43–1,83, р<0,00001), длительность пребывания в ОИТ (среднее различие –26 часов 95% CI 46–6, р=0,01), уменьшение показателя фибрилляции предсердий (OR 0,54, 95% CI 0,36–0,82, р=0,004) и уровней тропонина I (среднее различие –1,59, 95% CI 1,78–1,40, р<0,00001). 48


Последний из проведенных комплексный метаанализ Landoni и соавт., в котором изучали смертность при в/в применении левосимедана, определил 17 исследований пациентов, подвергавшихся кардиохирургическому вмешательству.16 В эти исследования вошли 1233  пациента (из которых 635 получали левосимендан). Левосимендан вызывал существенное уменьшение смертности по сравнению с контрольной группой у пациентов, подвергавшихся кардиохирургическому вмешательству (5,8% в группе левосимендана против 12,9% в группе контроля; RR0,52, 95% CI 0,35–0,76) (рис. 36). Следует отметить, что левосимендан улучшает выживаемость как у пациентов с ОСН (см. стр. 34), так и у пациентов, подвергавшихся кардиохирургическому вмешательству.16

Исследование

RR (95% CI)

Al-Shawaf E., 2006

1,14 (0,08; 16,63)

Alvarez J., 2005

2,00 (0,07; 55,24)

1,30

Alvarez J., 2006

1,00 (0,07; 15,12)

1,95

Barisin S., 2004

0,48 (0,01; 22,31)

0,97

De Hert S.G., 2007

0,25 (0,01; 5,10)

1,58

De Hert S.G., 2008

0,13 (0,01; 1,05)

3,18

Eriksson H.I., 2009

0,25 (0,01; 5,32)

1,54

Husedzinovic I., 2005

1,08 (0,02; 50,43)

0,97

Jarvela K., 200

3,00 (0,36; 24,92)

Lahtinen P., 2009

1,01 (0,48; 2,14)

25,38

Levin R., 2008

0,35 (0,15; 0,83)

19,05

Levin R., 2008

0,22 (0,05; 0,93)

6,74

Levin R., 2008

0,12 (0,02; 0,93)

3,48

Levin R., 2009

0,45 (0,21; 0,94)

25,73

Nijhawan N., 1999

0,50 (0,01; 22,25)

1,00

Tritapepe L., 2006

1,00 (0,02; 46,40)

0,98

Tritapepe L., 2009

1,00 (0,02; 49,47)

Всего (I-квадрат = 0,0%, р=0,622)

0,52 (0,35; 0,76)

0,0102

1

% Вес 2,00

3,20

0,94 100,00

98,4

Рис. 36. Диаграмма, иллюстрирующая риск смерти: сравнение левосимендана и контрольного препарата (кардиохирургия).16

49


ПРОГРЕССИРУЮЩАЯ ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ Введение Большинство пациентов с СН, вызванной уменьшением ФВЛЖ, демонстрируют положительный ответ на фармакологическую и нефармакологическую терапию, результатом чего является хорошее качество жизни и увеличение выживаемости. Однако у некоторых пациентов симптомы не уменьшаются или быстро возобновляются, несмотря на оптимальное медикаментозное лечение. Характерным для таких пациентов является наличие симптомов в  состоянии покоя или при минимальном физическом напряжении (ФК III–IV по NYHA), включая сильную усталость; неспособность осуществлять большинство повседневных действий; потребность в повторной и/ или пролонгированной госпитализации для интенсивного лечения. Такие пациенты представляют наиболее прогрессирующую стадию СН, и следует рассмотреть возможность применения у них специализированных стратегий терапии, таких как механическое поддержание кровообращения, длительная внутривенная положительная инотропная терапия, направление на трансплантацию сердца или лечение в больнице. Прежде чем определить у пациента СН, не поддающуюся лечению, врачам необходимо подтвердит точность диагноза, определить все сопутствующие заболевания, которые могут усугублять данное состояние, а также убедиться, что все традиционные стратегии лечения были испробованы надлежащим образом. Пациентов с СН, не поддающейся лечению, часто госпитализируют при клиническом ухудшении, и во время таких госпитализаций они обычно получают инфузии положительных инотропных препаратов (добутамин, допамин или милринон) и вазодилататоры в  попытке улучшить работу сердца, облегчить диурез и способствовать клинической стабильности.174 Несмотря на благоприятное гемодинамическое и симптоматическое улучшение, которое наблюдали в небольших клинических исследованиях, существует проблема безопасности интермиттирующей или длительной инотропной терапии. И добутамин, и милринон увеличивают потребность миокарда в кислороде и внутриклеточную концентрацию кальция, таким образом увеличивая чувствительность к аритмическим событиям и, возможно, смертность.175, 176 Теоретические преимущества левосимендана над этими препаратами включают: yy Отсутствие увеличения внутриклеточной концентрации кальция или потребности миокарда в кислороде. yy Пролонгированный эффект благодаря активному метаболиту. yy Благоприятные гемодинамические (давление заклинивания в  легочных капиллярах (ДЗЛК) и УО), нейрогормональные (натрийуретические пептиды) и симптоматические эффекты. yy Отсутствие ослабления эффектов у пациентов, получающих бета-блокаторы. yy Благоприятный эффект на почечную функцию и перфузию периферических органов. yy Метаанализ исследований декомпенсированной СН показал лучший эффект на смертность по сравнению с плацебо и добутамином.

50


Применение левосимендана при прогрессирующей ХСН Ниже кратко описаны небольшие исследования, инициированные исследователями, в которых левосимендан неоднократно применяли у пациентов с прогрессирующей ХСН. Результаты можно кратко представить следующим образом:

yy Улучшение гемодинамики, уровня нейрогормонов и результата лечения. yy В целом данные более благоприятны, чем таковые для любого другого препарата с инотропными свойствами. yy Оптимальная схема дозирования не установлена.

Nanas и соавт. изучали 36 пациентов с СН IV ФК по NYHA, резистентных к 24-часовой непрерывной инфузии добутамина, у которых применяли: 1) непрерывную инфузию добутамина 10 µг/кг/мин в течение по крайней мере 48 часов, затем 1 раз в неделю (или чаще — при необходимости) интермиттриующии инфузии в течение 8 часов (n=18) или 2) после начальной 24-часовой инфузии добутамина — 24-часовую инфузию левосимедана (0,2 µг/кг/мин), затем 2 раза в неделю 24-часовые инфузии в той же дозе.177 Добавление интермиттирующих инфузий левосимендана сопровождалось пролонгированной выживаемостью (45-дневная выживаемость у 6 против 61%; р=0,0002). Mavrogeni и соавт. провели открытое проспективное исследование 50 пациентов с прогрессирующей СН (III или IV ФК по NYHA).178 Половина пациентов получали 24-часовые инфузии левосимендана (0,1–0,2 µг/кг/мин, ударная доза — 6 µг/кг) ежемесячно помимо лечению согласно СМП, а половина пациентов — лечение согласно СМП. В конце исследования доля пациентов, у которых симптомы СН уменьшились, была больше в группе левосимендана, чем в группе контроля (65 против 20%; р<0,01). Через 6 месяцев в группе левосимендана наблюдали существенное увеличение средней ФВЛЖ (28±7%; р=0,003 против 21±4% в группе контроля). Существенные различия в отношении результатов 24-часового холтеровского мониторирования отсутствовали (табл. 9). Во время 6-месячного периода наблюдения в группе левосимендана умерли 2 пациента, в группе контроля — 8 пациентов (р<0,05). Parle и соавт. изучали 44 пациентов с СН с ухудшением систолической функции, которые неоднократно получали инфузии левосимендана.179 Количество инфузий у каждого пациента составляло от 2 до 26, общее количество введений левосимендана составило 156  раз. Болюсную дозу не вводили в 65% случаев, максимальная доза поддерживающей инфузии составила 0,2 µг/кг/мин у 60% пациентов. Интерпретация данных об эффективности и безопасности затруднительна по причине отсутствия контрольной группы. Однако наблюдали существенное уменьшение уровней МНП и класса по NYHA, кроме того, инфузии в целом переносились хорошо. Parissis  и соавт. провели открытое рандомизированное плацебоконтролированное исследование 25 пациентов с декомпенсированной ХСН.180 Пациенты получали 5 инфузий левосимендана по 24 часа каждая (болюсная доза 6 µг/кг/10 мин, затем 0,1 µг/кг/мин) каждые 3 недели (n=17) или плацебо (n=8). Лечение левосименданом сопровождалось существенным уменьшением конечно-систолических и конечно-диастолических показателей и индексов объема кровотока (р<0,01 по сравнению с исходными показателями). 51


Таблица 9. Показатели эхокардиограммы и холтеровского мониторирования у пациентов, получавших левосимендан, и пациентов контрольной группы в начале исследования и после 6 месяцев лечения178 Левосимендан

Контроль

Начало исследования

6 месяцев

Начало исследования

6 месяцев

Значение ра

ФУ (%)

12±3

15±3

12±3

11±3

0,006

ФВЛЖ (%)

22±6

28±7

22±5

21±4

0,003

КДО (мл/м2)

138±20

120±20

145±30

157±25

0,0001

КСО (мл/м2)

98±25

82±20

99±28

107±21

0,044

Степень МР

2,4±1,0

1,5±0,8

2,5±0,6

2,7±0,6

0,0001

СДПЖ (мм рт. ст.)

61±16

50±13

61±14

63±14

0,052

Средняя ЧСС (уд./мин)

78±13

79±6

80±13

82±10

NS

НЖР

393±115

358±63

402±120

415±180

NS

ЖЭС

1535±1256

2010±1188

1610±1150

1710±1190

NS

89±57

104±88

95±40

100±45

NS

8±5

12±6

10±7

13±6

NS

Показатель

Couplets НУЖТ

ФУ = фракция укорочения левого желудочка; КДО = конечно-диастолический объем левого желудочка; КСО = конечно-систолический объем; МР = митральная регургитация; СДПЖ = систолическое давление правого желудочка; НЖР = наджелудочковый ритм; ЖЭС = желудочковая экстрасистола; НУЖТ = неустойчивая желудочковая тахикардия.

ФВЛЖ существенно увеличилась, а конечно-систолическое напряжение стенки левого желудочка уменьшилось. В группе левосимендана наблюдали существенное уменьшение NТ-проМНП (р<0,01), высокочувствительного С-реактивного белка (р<0,01) и уровня ИЛ-6 в плазме крови (р=0,05). Количество пациентов с положительным тропонином Т (≥0,01 нг/мл) не различалось в двух группах в начале исследования, однако было существенно больше в группе плацебо во время последнего обследования (р<0,05). В  группе плацебо статистически значимое улучшение любого из показателей отсутствовало. Эффект долгосрочной интермиттирующей терапии левосименданом, добутамином и их комбинацией на исход лечения изучали у 63 пациентов с декомпенсированной СН последних стадий. Пациенты трех групп, в каждой из которой было по 21 человеку, получали добутамин 10 µг/кг/мин, левосимендан 0,3 µг/кг/мин или добутамин 10 µг/кг/мин плюс левосимендан 0,2 µг/кг/мин. Длительность инфузий составляла 6 часов, и все препараты пациенты получали еженедельно в течение 6 месяцев. Все пациенты также получали перорально амиодарон (400 мг/день). 6-месячная выживаемость составила 80% в группе левосимендана, 48% в группе добутамина и 43% в группе комбинации. СИ существенно увеличился, а ДЗЛК существенно уменьшилось только в группе левосимендана.181 Также было проведено исследование, спонсором которого выступила компания Orion, в котором изучали 28 пациентов с легочной гипертензией различной этиологии (включая случаи, когда заболевание было вторичным после левосторонней СН).182 Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения левосимендана или плацебо. В целом пациенты получили 5 инфузий исследуемого препарата. 52


Первая 24-часовая инфузия левосимендана (12 µг/кг болюс, затем поддерживающая инфузия 0,1–0,2 µг/кг/мин) вызвала существенное уменьшение СЛС (рис. 37). Впоследствии левосимендан применяли каждые 2 недели в виде 6-часовой инфузии в дозе 0,2 µг/кг/мин. Эти повторные введения препарата были безопасными, и  во время последней инфузии наблюдали аналогичную эффективность в отношении СЛС (рис. 37).

Левосимендан Плацебо 80 60

Δ ЛСС (%)

40 20 0 -20 -40 -60 1 2 4 6 12 24 1 2 4 6 Начало День 0 Неделя 8 исследования Время (часы)

Рис. 37. Среднее ± SEM изменение СЛС во время 24-часовой и 6-часовой инфузий левосимендана у пациентов с легочной гипертензией в 0-й день и на 8-й неделе, соответственно.182

Самое большое исследования повторного применения левосимендана — это исследование Altenberg и соавт., которое на данный момент еще не окончено.183 Исследователи опубликовали дизайн своего рандомизированного двойного слепого плацебо-контролированного исследования прогрессирующей СН — исследования LevoRep. Левосимендан применяют в виде 6-часовых инфузий в дозе 0,2 µг/кг/мин каждые 2 недели в течение 8 недель (4 инфузии для каждого пациента). В целом в исследование войдут 120 пациентов, и композитная ПКТ состоит из 6-минутного теста на ходьбу и оценки качества жизни с помощью Канзасского опросника качества жизни.

53


ПРАВОЖЕЛУДОЧКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ Введение Правожелудочковая недостаточность чаще всего имеет отношение к левожелудочковой СН. Недостаточность обоих желудочков характеризуется худшим исходом, чем недостаточность только левого желудочка. При недостаточность только правого желудочка наблюдают синдром малого МОС при отсутствии застоя легких, с увеличенным яремного венозного давления, с или без застоя печени и с низким давлением наполнения левого желудочка.31 Правожелудочковая недостаточность может быть вызвана ишемией миокарда, перегрузкой объема и/или перегрузкой давления.31 Теоретическими преимуществами применения левосимендана при правожелудочковой недостаточности являются: yyУлучшение сократительной способности правого (и левого) желудочка вследствие сенситизации кальция. yyУменьшение постнагрузки правого (и левого) желудочка вследствие открытия КАТФ-каналов. yyПротивоишемические эффекты вследствие открытия митохондриальных калиевых каналов. yyОтсутствие увеличения потребления кислорода миокардом.5, 97, 100, 112, 113 yyОтсутствие ухудшения диастолической функции правого (и левого) желудочка. yyПролонгированный эффект вследствие формирования активного метаболита.

Применение левосимендана при правожелудочковой недостаточности Среди пациентов с правожелудочковой недостаточностью были проведены несколько исследований, инициированных исследователями. В этих исследованиях левосимендан продемонстрировал: yyуменьшение увеличенной постнагрузки правого желудочка; yyулучшение сократительной способности правого желудочка; yyулучшение диастолической функции правого желудочка. Parissis и соавт. в плацебо-контролированном исследовании 54 пациентов с прогрессирующей правожелудочковой СН (III–IV ФК по NYHA, ФВЛЖ <35%) продемонстрировали, что левосимендан (0,1–0,2 µг/кг/мин в течение 24 часов) вызвал улучшение показателей допплеровской эхокардиографии в отношении систолической и диастолической функции правого желудочка.184 В открытом исследовании Poelzl и соавт. применяли левосимендан в дозе 6–12 µг/кг + 0,075–0,2 µг/кг/мин в течение 24 часов у 18 пациентов с ОСН (ФВЛЖ≤30%, СИ≤2,5 л/мин/м2, давление правого предсердия ≥10 мм рт. ст., ДЗЛК ≥15 мм рт. ст.).185 Левосимендан вызвал улучшение сократительной способности правого желудочка, однако не повлиял на постнагрузку правого желудочка. В исследовании Russ и соавт. изучали функционирование правого желудочка у 25 пациентов с ОИМ с кардиогенным шоком с недо54


статочным ответом на традиционное лечение.186 24-часовая инфузия левосимендана (12 µг/кг болюс + 0,1–0,2 µг/кг/мин) вызвала уменьшение СЛС и улучшение индекса мощности сердца (для правого и левого желудочков), что отражает уменьшение постнагрузки правого желудочка и улучшение его сократительной способности. Morelli и соавт. изучали 35 пациентов с искусственной вентиляцией легких с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), связанным с септическим шоком.187 Пациенты получали 24-часовую инфузию левосимендана (0,2 µг/кг/мин, n=18) или плацебо (n=17). Левосимендан вызывал уменьшение повышенного легочного давления (СЛС и среднего давления легочной артерии) и улучшение показателей СИ, фракции выброса правого желудочка и степени насыщения смешанной венозной крови кислородом.

КАДИОГЕННЫЙ ШОК Введение Кардиогенный шок — редкое, однако часто фатальное осложнение ОКС, обычно STEMI (ИМ с подъемом сегмента ST). Патофизиология, лежащая в основе данного состояния, заключается в подавлении сократительной способности миокарда, и состояние можно определить как падение МОС и гипоксию ткани при наличии достаточного интраваскулярного объема.188 Гемодинамическими критериями кардиогенного шока являются: yyУстойчивая гипотензия (САД <90 мм рт. ст. в течение >30 мин). yyГипоперфузия конечных органов (холодные конечности или диурез <30 мл/ч). yyУменьшение СИ (<2,2 л/мин/м2). yyУвеличение ДЗЛК (>15 мм рт. ст.). Лечение согласно СМП предполагает первичное чрескожное коронарное вмешательство в отношении STEMI, инфузионную терапию, сосудосуживающие препараты, инотропные препараты и ВАБКП.31 Левосимендан может улучшить сократительную способность сердца и сохранить ишемизированный миокард в этих условиях.189, 190

Применение левосимендана при кардиогенном шоке Данных о применении левосимендана при кардиогенном шоке недостаточно — они ограничиваются несколькими исследованиями, инициированными исследователями. Добавление левосимендана к стандартной терапии кардиогенного шока является безопасным и улучшает гемодинамику. Проведенные на данный момент исследования слишком малы, чтобы делать какие-либо выводы относи��ельно выживаемости. В нерандомизированном исследовании с участием 22 пациентов гемодинамические эффекты левосимендана (болюс 12 µг/кг в/в, затем длительная инфузия 0,1 µг/кг/мин в течение 24 ч) сравнивали с таковыми после ВАБКП у пациентов с кардиогенным шоком. Через 24 ч гемодинамические эффекты обеих терапий были аналогичными, однако в группе левосимендана их наблюдали ранее; через 3 часа пос­ 55


ле начала лечения СИ и ОПСС существенно улучшились у пациентов, получавших левосимендан, в отличие от пациентов группы ВАБКП.189 Fuhrmann и соавт. провели проспективное рандомизированное открытое исследование, в котором сравнивали левосимендан и эноксимон, ингибитор ФДЭ III, при кардиогенном шоке, плохо поддающемся лечению, который являлся осложнением ОИМ.190 Лечение согласно СМП включало немедленную реваскуляризацию путем чрескожного коронарного вмешательства; ВАБКП, инфузионную реанимацию и традиционные инотропные препараты. 32 пациента были рандомизированы для получения либо левосимендана (ударная доза 12 µг/кг, затем инфузия 0,1 µг/кг/мин в течение 23 часов), либо эноксимона (ударная доза 0,5 µг/кг, затем инфузия 2–10 µг/кг/мин). Несмотря на отсутствие существенных различий в отношении инвазивных гемодинамических параметров, показатель выживаемости за 30 дней был существенно выше в группе левосимендана (69 против 37%, р=0,023). Через 72 часа в группе левосимендана кумулятивная доза катехоламинов была меньшей. Системное воспаление, которое определяли как лихорадку и лейкоцитоз, было более частым явлением в группе эноксимона, что можно объяснить противовоспалительным эффектом левосимендана. У 22 пациентов с кардиогенным шоком сравнивали эффект левосимендана (болюс 24 µг/кг в/в, затем длительная инфузия 0,1 µг/ кг/мин в течение 24 часов) и добутамина (5 µг/кг/мин в течение 24 часов). Левосимендан вызвал улучшение инвазивной гемодинамики (СИ, индекс мощности сердца и ДЗЛА) и показателей допплеровской эхокардиографии — систолической (ФВЛЖ) и диастолической функции (время изоволюметрического расслабления, соотношение А/Е) в существенно большей степени, чем добутамин, однако 3 пациента в группе левосимендана по сравнению с 1 пациентом в группе добутамина умерли в течение 1-годичного периода последующего наблюдения (NS).184, 191 Omerovic и соавт. не определили различий в результатах лечения левосименданом или другими препаратами пациентов с кардиогенным шоком.192 Следует отметить, что данное исследование было нерандомизированным одноцентровым изучением 46 пациентов, получавших левосимендан в 2004–2005 гг., и затем 48 пациентов, не получавших левосимендан в 2005–2006 гг.

СЕПТИЧЕСКИЙ ШОК Введение Сепсис и септический шок являются главными причинами смерти в ОИТ, на которые приходится 70% смертей. Сепсис вызывает угнетение функции миокарда обоих желудочков вследствие недостаточного ответа бета-рецепторов на эндогенные и экзогенные катехоламины, а также сниженной чувствительности сократительных миофиламентов к кальцию. Таким образом, левосимендан теоретически является целесообразным для поддержания работы сердца при септическом шоке.193 56


Применение левосимендана при септическом шоке До настоящего времени были проведены лишь несколько исследований левосимендана, инициированных исследователями. Результаты этих исследований демонстрируют, что левосимендан может обладать некоторыми преимущественными эффектами при применении в данной чрезвычайно уязвимой популяции пациентов. Morelli и соавт. рандомизировали 28 пациентов с сепсисом с персистирующей дисфункцией левого желудочка через 48 часов после традиционного лечения для получения 24-часовой инфузии либо левосимендана (0,2 µг/кг/мин, n=15), либо добутамина (5 µг/кг/мин, n=13).194 Помимо улучшения гемодинамики, левосимендан вызвал увеличение количества слизи в желудке, клиренса креатинина и диуреза, а также уменьшение уровней лактата без отрицательного воздействия на среднее АД (табл. 10). Таблица 10. Гемодинамические и лабораторные параметры у пациентов с сепсисом с дисфункцией левого желудочка, которые получали левосимендан или добутамин194 Левосимендан Показатель

Добутамин

Начало исследования

24 ч

Начало исследования

24 ч

СИ (л мин-1 м-2)

4,1±0,2

4,5±0,2*

4,2±0,3

4,2±0,1

СДЛА (мм рт. ст.)

26,2±2,4

23,1±2,4*,***

26,7±1,0

26,6±1,1

ДЗЛК (мм рт. ст.)

16,8±1,2**

12,0±0,6*,***

13,9±0,6

14,4±0,7*

СрАД (мм рт. ст.)

76,2±2,8

75,0±3,3

74,7±2,4

73,9±1,7

ФВЛЖ (%)

37,1±3,0

45,4±8,4*

37,3±2,6

40,8±11,3

55,3±20,1***

2,5±4,7

4,9±1,2

3,7±0,7*,***

5,2±1,1

5,2±1,0

43,9±12,8

72,1±16,2*,***

51,2±17,0

51,3±13,3

ПЖС (%) Артериальный лактат (ммоль л–1) КлКр (мл мин–1)

* Р<0,05 для 24 ч против начала исследования; ** р<0,05 для левосимендана против добутамина в начале исследования; *** р<0,05 для левосимендана против добутамина через 24 ч. СДЛА = среднее давление легочной артерии; СрАД = среднее артериальное давление; ПЖС = перфузия желудочной слизи; КлКр = клиренс креатинина

В другом исследовании Morelli и соавт. 35 пациентов с искусственной вентиляцией легких с ОРДС, связанным с спетическим шоком, получали 24-часовую инфузию левосимендана (0,2 µг/кг/мин, n=18) или плацебо (n=17).187 Левосимендан вызывал уменьшение повышенного легочного давления (СЛС и среднего давления легочной артерии) и улучшение показателей СИ, фракции выброса правого желудочка и степени насыщения смешанной венозной крови кислородом. В исследовании механизма действия Morelli и соавт. продемонстрировали, что левосимендан улучшает сублингвалную микроциркуляцию у пациентов с септическим шоком.195 Результат может объяснить преимущественный эффект левосимендана на почечную функцию и количество слизи в желудке,194 так как ухудшение функции микроциркуляторного русла обычно ассоциируется с дисфункцией конечного органа. 57


ДРУГИЕ ВОЗМОЖНЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ОБЛАСТИ На данный момент опубликованы случаи из практики, а также небольшие неконтролированные и маломасштабные сравнительные исследования левосимендана, в которых препарат применяли в хирургии, при периродовой кардиомиопатии или кардиомиопатии такоцубо, у педиатрических пациентов и у пациентов, которых сложно отключить от аппарата искусственной вентиляции легких.196–208 Результаты продемонстрировали преимущества левосимендана, однако интерпретация затруднительна по причине отсутствия препарата сравнения, небольшой выборки пациентов, поэтому для подтверждения потенциальных преимуществ необходимо проведение более масштабных сравнительных исследований.

Фармакоэкономические данные СН — существенная проблема здравоохранения, что вызвано ее распространенностью и влиянием на смертность, заболеваемость, качество жизни и стоимость лечения. Увеличение длительности пребывания в больнице и высокий показатель повторных госпитализаций привели к тому, что лечение ОСН относится к наиболее затратным группам заболеваний в системе стационарного лечения в отношении диагностики. Таким образом, чрезвычайно актуальным является поиск экономически эффективных терапевтических опций, которые сокращают время пребывания в больнице, уменьшают показатель повторных госпитализаций и смертности в больнице. Эффект использования левосимендана для ресурса больниц, а  также его экономическая эффективность по сравнению с СМП были продемонстрированы на основе нескольких клинических исследований, где использовали установленные фармакоэкономические модельные технологии. Результаты этих анализов приведены ниже.

ЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ Экономические анализы исследований LIDO, SURVIVE и REVIVE  II основываются на двух основных информационных компонентах:

yyфактическое использование исследуемых препаратов и фактическая продолжительность госпитализации во время исследования, т. е. первичный «индекс» начального пребывания в больнице, когда исследуемая терапия применялась впервые, и 180-дневный период последующего наблюдения; yyфактическая выживаемость в группе исследования до конца 180-дневного периода наблюдения.

Второй информационный компонент состоит из общей выживаемости в группе исследования, согласно прогнозам для пациентов, выживших после 180-дневного периода, которые основываются на долгосрочной выживаемости аналогичной группы людей в исследованиях CONSENSUS и COPERNICUS.209, 210 58


КЛИНИЧЕСКИЕ КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ РЕСУРСА БОЛЬНИЦ Исследование LIDO — узкомасштабное пилотное исследование 203 пациентов. После выхода из начального периода пребывания в больнице данные о смертности пациентов и днях, проведенных в больнице, ретроспективно собирали в течение до 180 дней. В исследовании LIDO пациенты проживали больше без увеличения количества дней, проведенных в больнице (рис. 38). В сущности, левосимендан обеспечивал больше дней жизни вне больницы. В исследовании СН незначительной степени тяжести LIDO на 11% больше пациентов, получавших лечение левосименданом, проживали более 6 месяцев после выписки, и, таким образом, в течение более длительного времени подвергались риску госпитализации. Несмотря на это, увеличения количества дней в стационаре среди пациентов, принимавших левосимендан, не наблюдалось. Основываясь на долгосрочном прогнозе общей выживаемости, дополнительная цена левосимендана на продленный год жизни (€3205/ПГЖ) небольшая по сравнению с другими стандартными кардиологическими вмешательствами.

133 (43.5–169)

Добутамин (N=100)

p=0.027 157 (101–173)

Левосимендан (N=103)

0

50

100

150

200

Дни жизни вне больницы

Рис. 38. Дни жизни вне больницы после выписки в исследовании LIDO — средние значения29

Согласно инструкции, левосимендан следует применять с осторожностью у пациентов с низкими исходными САД и ДАД (см. Инструкцию по применению). Экономический анализ исследований SURVIVE и REVIVE II уделяет много внимания этому аспекту.6, 30 Продолжительность пребывания в стационаре и связанные с этим затраты анализировали по категориям «Все пациенты, проходившие лечение» и «В отдельной группе» (т. е., исключая пациентов с исходным САД <100 мм рт. ст. или ДАД <60 мм рт. ст.). В исследовании SURVIVE наблюдали небольшое количественное преимущество в выживаемости в пользу левосимендана среди общей популяции исследования. Однако в исследовании REVIVE II наблюдали несколько больше смертей в группе левосимендана в течение 180 дней. Ни первые, ни вторые результаты не являлись статистически значимыми. 59


Ретроспективные анализы клинических данных показали, что небольшое увеличение в показателе смертности относилось к пациентам с низким исходным АД. В подгруппе, исключавшей пациентов с низким АД, показатель выживаемости был немного больше при применении левосимендана в исследовании REVIVE II, но различие не достигло статистической значимости.

Различия в продолжительности пребывания в стационаре во время периода наблюдения исследования

Различия в продолжительности индексальной (начальной) госпитализации прямо относятся к инотропной терапии в больнице. В зависимости от исследования и оцениваемой популяции начальная госпитализация была уменьшена на 7–46 часов (в среднем) при применении левосимендана по сравнению с СМП. В действительности эти данные представлены от одной до почти шести 8-часовых рабочих смен сестринского персонала. В исследовании REVIVE II продолжительность пребывания в ОИТ пациентов из группы левосимендана составила 8 часов, т. е. на одну смену меньше, чем при СМП (рис. 39). 250

Симдакс СМП

Часы

200 150 100 50 0 SURVIVE

REVIVE II

Рис. 39. Продолжительность (часы) начального пребывания в стационаре в исследованиях SURVIVE и REVIVE II (все пациенты)6, 30

Средняя продолжительность общего пребывания в стационаре во время 180-дневного периода наблюдения была на 12–22 часа короче в группе левосимендана (1–3 смены).

Различия в затратах на лечение во время периода наблюдения исследования Для расчета затрат на пребывание в ОИТ или кардиологическом отделении, а также на общее пребывание в стационаре в каждом исследовании были использованы:

yyАдаптированная для каждой страны оценка затрат на тип ухода в днях (исследование LIDO) yyСредняя оценка затрат из Великобритании, Франции и Германии (исследование SURVIVE) yyСпецифическая оценка затрат США (исследование REVIVE II)

Стоимость €600–700 за 1 флакон левосимендана, которая использовалась как базовая для трех анализов, близка к нынешней, фактической стоимости левосимендана в большинстве стран Европы. При оценке всех пациентов общие затраты на больничный уход в группе левосимендана были лишь немногим выше в исследованиях LIDO и SURVIVE. В исследовании REVIVE II затраты были значительно ниже в группе левосимендана по сравнению с СМП (табл. 11). 60


Таблица 11. Общие затраты на больничный уход (все пациенты)

Исследование LIDO, € SURVIVE, € REVIVE II, $

Общий период наблюдения (все пациенты, получавшие лечение) Левосимендан

СМП

12 853 5396 23 073

12 728 5275 26 068

Данные основаны на De Lissovoy и соавт.,6, 30 и рис. 39.

АНАЛИЗ ЭКОНОМИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ, ОСНОВАННЫЙ НА ОБЩЕЙ МОДЕЛИ ВЫЖИВАЕМОСТИ В исследовании LIDO29 фактическое преимущество выживаемости при применении левосимендана на 6 месяцев составило 0,0265 ПЛЖ . Показатель общих прогнозируемых ПЛЖ составил около 0,35 ПЛЖ, что означает около 4,5 месяцев. Таким образом, дополнительные затраты левосимендана составили €3205/ПГЖ, что не превышает общепринятых пределов. В двух проведенных недавно метаанализах было продемонстрировано уменьшение длительности пребывания в больнице для пациентов, получавших левосимендан. Maharaj и Metaxa173 проанализировали 8 исследований, в которых левосимендан применяли после коронарной реваскуляризации и где было продемонстрировано существенное уменьшение длительности пребывания на 26 часов против препарата сравнения. Landoni и соавт.16 продемонстрировали, что длительность пребывания была меньшей в группе левосимендана (различие взвешенного среднего составило –1,31 дня, р=0,007), при этом были включены все 17 исследований, где был зафиксирован этот результат. Уменьшение длительности пребывания в больнице было подтверждено в условиях кардиологии (различие взвешенного среднего составило –1,59 дня, р<0,0001) при включении 8 исследований. Итальянская исследовательская группа изучала популяцию исследования, состоящую из пациентов с ОСН, которые посещали один из итальянских медицинских центров (147 получали левосимендан и 147 — СМП).164 Средняя длительность госпитализации составила 12,1 и 13,6 дней в группах левосимендана и контроля, соответственно (р<0,)5). Показатели повторной госпитализации через 12 меясцев были меньше в группе левосимендана (7,6 против 14,3%; р<0,05), а показатель смертности через 1 месяц составил 2,1% против 6,9% в группах левосимендана и контроля, соответственно (р<0,05). Стоимость лечения левосименданом на человека была на €79 выше, чем таковая для СМП во время первой госпитализации, однако на €280 ниже, когда учитывали показатель повторных госпитализаций. Левосимендан широко применяют при ОДСН благодаря его благоприятным гемодинамическим эффектам. Таким образом, фармакоэкономические исследования левосимендана демонстрируют, что такая терапия экономически эффективна, поэтому является рекомендованной альтернативой СМП для пациентов с декомпенсированной СН. 61


Выводы и руководство для клинического применения Результаты клинической программы с участием около 3500 пациентов подтверждают эффективность и хорошую переносимость левосимендана. Исследования проводили в различных больничных условиях с применением методов, доступных в клинической практике, что делает левосимендан одним из наиболее изученных препаратов для лечения ОДСН. К тому же, уже более 400 000 пациентов по всему миру получали лечение этим препаратом с 2000 г., когда он появился на рынке. Многократно доказано, что инфузия левосимендана улучшает работу ЛЖ и снижает давление наполнения ЛЖ и уровень МНП в плазме без увеличения потребления кислорода миокардом. Ни возраст, ни пол не влияют на терапевтический ответ на левосимендан. После 24-часовой инфузии левосимендана медленно формирующийся и выводящийся из организма активный метаболит OR1896 достигает фармакологически активных уровней в плазме, что приводит к пролонгированному метаболитическому эффекту. После 24-часовой инфузии эффект продолжается, по крайней мере, 7  дней. Признаков развития привыкания (проблемы бета-агонистов) к левосимендану обнаружено не было, даже при продолжительном применении. Гемодинамическое и нейрогуморальное улучшение связано с симптоматическим преимуществом, которое является устойчивым и превосходит плацебо. В отличие от добутамина, эффекты левосимендана не уменьшаются при параллельном применении бета-блокаторов. В двух более ранних исследованиях III фазы значительное преимущество левосимендана в отношении смертности наблюдалось по сравнению как с плацебо (RUSSLAN), так и с добутамином (LIDO). Однако эти благоприятные результаты не были подтверждены в двух широкомасштабных исследованиях, в которых левосимендан сравнивали с плацебо (REVIVE II) и добутамином (SURVIVE). Анализ подгрупп исследования SURVIVE показывает, что левосимендан превосходит добутамин у пациентов, принимающих бета-блокаторы, и у пациентов с острой декомпенсацией существующей хронической недостаточности. Проведенные недавно независимые метаанализы эффекта левосимендана на смертность демонстрируют преимущества левосимендана в отношении выживаемости по сравнению и с плацебо, и с добутамином. Тенденция в сторону более благоприятных результатов отмечали при меньшей дозе левосимендана (≤0,1 µг/кг/мин).16 Инфузии левосимендана в целом переносились хорошо в этой чрезвычайно болезненной популяции пациентов. На основе данных двух наибольших исследований из всех проведенных на данный момент, исследований REVIVE II и SURVIVE, гипотензию наблюдали чаще по сравнению с плацебо, однако не с добутамином. Левосимендан также ассоциировался с большей частотой фибрилляции предсердий по сравнению и с плацебо, и с добутамином. 62


В табл. 12 приведены гемодинамические и другие клинические особенности левосимендана. Таблица 12. Клинические эффекты левосимендана Гемодинамические и нейрогормональные эффекты

Другие клинические эффекты

ДЗЛА ↓↓↓

Уменьшение симптомов СН

МОС ↑↑

Эффекты поддерживаются и при совместном применении бета-блокаторов

УО ↑

Устойчивый эффект благодаря активному метаболиту

ОПСС ↓↓

Отсутствие развития привыкания

СЛС ↓↓

Отсутствие увеличения потребления кислорода миокардом

Уровень натрийуретических пептидов ↓↓↓

Антиишемический эффект

��� = уменьшение, ↑ = увеличение

Отсутствие ухудшения диастолической функции

Фармакологические и фармакодинамические свойства отличают левосимендан от других инотропов. Следует отметить, что, помимо эффекта улучшения сократительной способности сердца, левосимендан обладает выраженным вазодилатационным эффектом. Соответственно, действующее руководство ESC31 рекомендует применять левосимендан не только у пациентов с ОДСН, которые получают лечение традиционными инотропами (например, добутамином), но также у тех, которые получают лечение вазодилататорами. Руководство также указывает, что левосимедан является альтернативой для пациентов, принимающих терапию бета-блокаторами. Клинические исследования показали, что левосимендан следует принимать с осторожностью пациентам с низким АД, особенно в случае гиповолемии. У таких пациентов должны применяться инфузии в более низкой концентрации, без болюсной дозы. В соответствии с этим руководство ESC рекомендует не применять болюсную терапию у пациентов с САД <100 мм рт. ст. На основе современных знаний можно дать следующие рекомендации относительно дозировки препарата СИМДАКС® при ОДСН: yyУдарная доза (6–12 µг/кг в течение 10 мин) только при необходимости немедленного эффекта и при САД >100 мм рт. ст. yyПоддерживающая инфузия 0,05–0,2 µг/кг/мин (индивидуальный подбор дозы). yyДлительность инфузии — до 24 часов. yyСледует исключить гиповолемию до и во время лечения (при необходимости применить инфузионную реанимацию; в/в диуретики — с осторожностью). В случае случайной передозировки могут развиваться гемодинамические эффекты, в основном гипотензия и увеличение ЧСС/аритмия. Гипотензию следует лечить инфузионной реанимацией (кристаллоиды/коллоиды) и сосудосуживающими препаратами (при необходимости). Аритмия может требовать применения в/в бетаблокаторов или амиодарона (если позволяет АД). Вследствие формирования активного метаболита период последующего наблюдения следует продлить, если объем общей дозы является большим. 63


Текущие клинические данные относительно левосимендана сфокусированы на ОДСН и меньше внимания уделяют оперативному применению препарата. Тем не менее, среди пациентов, подвергавшихся кардиохирургическому вмешательству, были проведены несколько пилотных исследований, инициированных спонсором и независимыми исследователями. Полученные данные демонстрируют, что левосимендан может превосходить традиционные инотропные препараты (добутамин, милринон), так как он обладает устойчивыми гемодинамическими эффектами, вызывает меньшее повреждение миокарда, ассоциируется с улучшением исхода лечения и уменьшением длительности пребывания в ОИТ. При применении левосимендана у таких пациентов врачу необходимо обратить внимание на вазодилатационные свойства препарата и быть готовым к  применению в/в жидкостей (кристаллоидов/коллоидов) и сосудосуживающих препаратов (например, норэпинефрина) при необходимости. Другая сфера интересов продолжающихся исследований — повторное применение левосимендана при прогрессирующей хронической СН.

64


Список литературы 1.

Follath F et al. Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study): a randomised double-blind trial. Lancet. 2002; 360(932 8):196–202.

2.

Slawsky MT et al. Acute hemodynamic and clinical effects of levosimendan in patients with severe heart failure. Study Investigators. Circulation. 2000; 102(18):2222–7.

3.

Nieminen MS et al. Hemodynamic and neurohumoral effects of continuous infusion of levosimendan in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol. 2000; 36(6):1903–12.

15. Delaney A et al. Levosimendan for the treatment of acute severe heart failure: a  meta-analysis of randomised controlled trials. Int J Cardiol. 2010; 138(3):281–9. 16. Landoni G et al. Effects of levosimen­dan on mortality and hospitalization. A metaanalysis of randomized controlled studies [Epub ahead of print]. Crit Care Med. 2011. 17.

4.

5.

6.

7.

Lilleberg J et al. Effects of a new calcium sensitizer, levosimendan, on haemodynamics, coronary blood flow and myocardial substrate utilization early after coronary artery bypass grafting. Eur Heart J. 1998; 19(4):660–8. Ukkonen H et al. Myocardial efficiency during levosimendan infusion in congestive heart failure. Clin Pharmacol Ther. 2000; 68(5):522–31. de Lissovoy G et al. Hospital costs for treatment of acute heart failure: economic analysis of the REVIVE II study. Eur J Health Econ. 2010; 11(2):185–93. Mebazaa A et al. Levosimendan vs dobutamine for patients with acute decompensated heart failure: the SURVIVE Randomized Trial. JAMA. 2007; 297(17):1883–91.

8.

Lilleberg J et al. Duration of the haemodynamic action of a 24-h infusion of levosimendan in patients with congestive heart failure. Eur J Heart Fail. 2007; 9(1):75–82.

9.

Kivikko M et al. Sustained hemodynamic effects of intravenous levosimendan. Circulation. 2003; 107(1):81–6.

10. Mebazaa A et al. Levosimendan vs. dobutamine: outcomes for acute heart failure patients on beta-blockers in SURVIVE. Eur J Heart Fail. 2009; 11(3):304–11. 11.

Sonntag S et al. The calcium sensitizer levosimendan improves the function of stunned myocardium after percutaneous transluminal coronary angioplasty in acute myocardial ischemia. J Am Coll Cardiol. 2004; 43(12):2177–82.

Haikala H et al. Cardiac troponin C as a target protein for a novel calcium sensitizing drug, levosimendan. J Mol Cell Cardiol. 1995; 27(9):1859–66.

18. Haikala H and Linden IB Mechanisms of action of calcium-sensitizing drugs. J Cardiovasc Pharmacol. 1995; 26 Suppl 1:S10–9. 19. Pollesello P et al. Binding of a new Ca2+ sensitizer, levosimendan, to recombinant human cardiac troponin C. A molecular modelling, fluorescence probe, and proton nuclear magnetic resonance study. J Biol Chem. 1994; 269(46):28584–90. 20. Sorsa T et al. The contractile apparatus as a target for drugs against heart failure: interaction of levosimendan, a calcium sensitiser, with cardiac troponin c. Mol Cell Biochem. 2004; 266(1-2):87–107. 21.

Yokoshiki H et al. Levosimendan, a novel Ca2+ sensitizer, activates the glibenclamidesensitive K+ channel in rat arterial myocytes. Eur J Pharmacol. 1997; 333(2–3):249–59.

22. Pataricza J et al. Comparison of the vasorelaxing effect of cromakalim and the new inodilator, levosimendan, in human isolated portal vein. J Pharm Pharmacol. 2000; 52(2):213–7. 23. Kaheinen P et al. Levosimendan increases diastolic coronary flow in isolated guineapig heart by opening ATP-sensitive potassium channels. J Cardiovasc Pharmacol. 2001; 37(4):367-74. 24. Erdei N et al. The levosimendan metabolite OR-1896 elicits vasodilation by activating the K(ATP) and BK(Ca) channels in rat isolated arterioles. Br J Pharmacol. 2006; 148(5):696–702. 25. Maytin M and Colucci WS Cardioprotection: a new paradigm in the management of acute heart failure syndromes. Am J Cardiol. 2005; 96(6A):26G–31G.

12.

Givertz MM et al. Direct myocardial effects of levosimendan in humans with left ventricular dysfunction: alteration of forcefrequency and relaxation-frequency relationships. Circulation. 2007; 115(10):1218–24.

26. Louhelainen M et al. Effects of levosimendan on cardiac remodeling and cardiomyocyte apoptosis in hypertensive Dahl/Rapp rats. Br J Pharmacol. 2007; 150(7):851–61.

13.

Moiseyev VS et al. Safety and efficacy of a novel calcium sensitizer, levosimendan, in patients with left ventricular failure due to an acute myocardial infarction. A  randomized, placebo-controlled, doubleblind study (RUSSLAN). Eur Heart J. 2002; 23(18):1422–32.

27. Pollesello P and Papp Z The cardioprotective effects of levosimendan: preclinical and clinical evidence. J Cardiovasc Pharmacol. 2007; 50(3):257–63.

14. Landoni G et al. Reducing mortality in cardiac surgery with levosimendan: a meta-analysis of randomized controlled trials. J  Cardiothorac Vasc Anesth. 2010; 24(1):51–7.

28. du Toit EF et al. A role for the RISK pathway and K(ATP) channels in pre- and post-conditioning induced by levosimendan in the isolated guinea pig heart. Br J Pharmacol. 2008; 154(1):41–50. 29. Cleland JG et al. Intravenous levosimendan treatment is cost-effective compared with

65


dobutamine in severe low-output heart failure: an analysis based on the international LIDO trial. Eur J Heart Fail. 2003; 5(1):101–8. 30. de Lissovoy G et al. The costs of treating acute heart failure: an economic analysis of the SURVIVE trial. J Med Econ. 2008; 11(3):415–29. 31.

Dickstein K et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur Heart J. 2008; 29(19):2388–442.

32. Nieminen MS et al. EuroHeart Failure Survey II (EHFS II): a survey on hospitalized acute heart failure patients: description of population. Eur Heart J. 2006; 27(22):2725–36. 33. Mehta R and Feldman D Acute decompensated heart failure: best evidence and current practice. Minerva Cardioangiol. 2005; 53(6):537–47. 34. Follath F Do diuretics differ in terms of clinical outcome in congestive heart failure? Eur Heart J. 1998; 19 Suppl P:P5–8. 35. Cotter G et al. Randomised trial of highdose isosorbide dinitrate plus low-dose furosemide versus high-dose furosemide plus low-dose isosorbide dinitrate in severe pulmonary oedema. Lancet. 1998; 351(9100):389–93.

45. Cleland JG et al. Clinical trials update from the American Heart Association meeting 2010: EMPHASIS-HF, RAFT, TIM-HF, TeleHF, ASCEND-HF, ROCKET-AF, and PROTECT. Eur J Heart Fail. 2011; 13(4):460–5. 46. Leier CV and Binkley PF Parenteral inotropic support for advanced congestive heart failure. Prog Cardiovasc Dis. 1998; 41(3):207–24. 47. Tanigawa T et al. Mechanism of preserved positive lusitropy by cAMP-dependent drugs in heart failure. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2000; 278(2):H313–20. 48. Burger AJ et al. Comparison of the occurrence of ventricular arrhythmias in patients with acutely decompensated congestive heart failure receiving dobutamine versus nesiritide therapy. Am J Cardiol. 2001; 88(1):35–9. 49. Teng JK et al. Down-regulation of betaadrenergic receptors on mononuclear leukocytes induced by dobutamine treatment in patients with congestive heart failure. Eur Heart J. 1993; 14(10):1349–53. 50. Unverferth DA et al. Tolerance to dobutamine after a 72 hour continuous infusion. Am J Med. 1980; 69(2):262–6. 51. Bristow MR et al. Inotropes and betablockers: is there a need for new guidelines? J Card Fail. 2001; 7(2 Suppl 1):8–12. 52. Kates RE and Leier CV Dobutamine pharmacokinetics in severe heart failure. Clin Pharmacol Ther. 1978; 24(5):537–41.

36. Beltrame JF et al. Nitrate therapy is an alternative to furosemide/morphine therapy in the management of acute cardiogenic pulmonary edema. J Card Fail. 1998; 4(4):271–9.

53. Schwartz PH et al. The pharmacokinetics of dobutamine in pediatric intensive care unit patients. Drug Metab Dispos. 1991; 19(3):614–9.

37. Nohria A et al. Medical management of advanced heart failure. JAMA. 2002; 287(5):628–40.

54. Daly AL et al. Dobutamine pharmacokinetics during dobutamine stress echocardiography. Am J Cardiol. 1997; 79(10):1381–6.

38. Johnson W et al. Neurohormonal activation rapidly decreases after intravenous therapy with diuretics and vasodilators for class IV heart failure. J Am Coll Cardiol. 2002; 39(10):1623–9.

55. Krell MJ et al. Intermittent, ambulatory dobutamine infusions in patients with severe congestive heart failure. Am Heart J. 1986; 112(4):787–91.

39. Earl GL et al. Intravenous nitroglycerin tolerance in patients with ischemic cardiomyopathy and congestive heart failure. Pharmacotherapy. 1998; 18(1):203–9. 40. Watanabe H et al. Randomized, doubleblind, placebo-controlled study of ascorbate on the preventive effect of nitrate tolerance in patients with congestive heart failure. Circulation. 1998; 97(9):886-91. 41. Hebert D and Lam JY Nitroglycerin rebound associated with vascular, rather than platelet, hypersensitivity. J Am Coll Cardiol. 2000; 36(7):2311-6. 42. Sage PR et al. Nitroglycerin tolerance in human vessels: evidence for impaired nitroglycerin bioconversion. Circulation. 2000; 102(23):2810–5.

66

enzyme inhibitors. Crit Care Clin. 1991; 7(3):555–81.

56. Capomolla S et al. Chronic infusion of dobutamine and nitroprusside in patients with end-stage heart failure awaiting heart transplantation: safety and clinical outcome. Eur J Heart Fail. 2001; 3(5):601–10. 57. O’Connor CM et al. Continuous intravenous dobutamine is associated with an increased risk of death in patients with advanced heart failure: insights from the Flolan International Randomized Survival Trial (FIRST). Am Heart J. 1999; 138(1 Pt 1):78–86. 58. Tacon C et al. Dobutamine for patients with severe heart failure: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Intensive Care Med. 2011 DOI 10.1007/s00134-011-2435-6 [Epub ahead of print].

43. Hall VA and Guest JM Sodium nitroprussideinduced cyanide intoxication and prevention with sodium thiosulfate prophylaxis. Am J Crit Care. 1992; 1(2):19-25; quiz 26–7.

59. Yano M et al. Effect of milrinone on left ventricular relaxation and Ca(2+) uptake function of cardiac sarcoplasmic reticulum. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2000; 279(4):H1898–905.

44. Curry SC and Arnold-Capell P Toxic effects of drugs used in the ICU. Nitroprusside, nitroglycerin, and angiotensin-converting

60. Edelson J et al. Pharmacokinetics of the bipyridines amrinone and milrinone. Circulation. 1986; 73(3 Pt 2):III145–52.


61.

Shipley JB et al. Milrinone: basic and clinical pharmacology and acute and chronic management. Am J Med Sci. 1996; 311(6):286–91.

62. Larsson R et al. Pharmacokinetics and effects on blood pressure of a single oral dose of milrinone in healthy subjects and in patients with renal impairment. Eur J Clin Pharmacol. 1986; 29(5):549–53. 63. Lindsay CA et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of milrinone lactate in pediatric patients with septic shock. J Pediatr. 1998; 132(2):329–34. 64. Baim DS et al. Evaluation of a new bipyridine inotropic agent-milrinone-in patients with severe congestive heart failure. N Engl J Med. 1983; 309(13):748–56. 65. Pflugfelder PW et al. A Canadian multicentre study of a 48 h infusion of milrinone in patients with severe heart failure. Can J Cardiol. 1991; 7(1):5–10. 66. Zangrillo A et al. Milrinone and Mortality in Adult Cardiac Surgery: A Meta-analysis. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2011. 67. Cuffe MS et al. Short-term intravenous milrinone for acute exacerbation of chronic heart failure: a randomized controlled trial. JAMA. 2002; 287(12):1541–7. 68. Packer M et al. Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure. The PROMISE Study Research Group. N Engl J Med. 1991; 325(21):1468–75. 69. Francis GS et al. Comparative hemodynamic effects of dopamine and dobutamine in patients with acute cardiogenic circulatory collapse. Am Heart J. 1982; 103(6):995–1000. 70. Gollub SB et al. Efficacy and safety of a short-term (6-h) intravenous infusion of dopexamine in patients with severe congestive heart failure: a randomized, double-blind, parallel, placebo-controlled multicenter study. J Am Coll Cardiol. 1991; 18(2):383–90. 71.

Tan LB et al. Comparison of the haemodynamic effects of dopexamine and dobutamine in patients with severe congestive heart failure. Int J Cardiol. 1991; 30(2):203- 8.

72. Bayliss J et al. Acute hemodynamic and neuroendocrine effects of dopexamine, a  new vasodilator for the treatment of heart failure: comparison with dobutamine, captopril, and nitrate. J Cardiovasc Pharmacol. 1987; 9(5):551–4. 73. Smith NA et al. Clinical pharmacology of intravenous enoximone: pharmacodynamics and pharmacokinetics in patients with heart failure. Am Heart J. 1991; 122(3 Pt 1):755–63. 74. Booker PD et al. Enoximone pharmacokinetics in infants. Br J Anaesth. 2000; 85(2):205–10. 75. Morita S et al. Pharmacokinetics of enoximone after various intravenous administrations to healthy volunteers. J Pharm Sci. 1995; 84(2):152–7. 76. Lehtonen LA Levosimendan: A parenteral calcium-sensitising drug with additional vasodilatory properties. Expert Opin Investig Drugs. 2001; 10(5):955-70. 77. Papp Z et al. Levosimendan: Molecular mechanisms and clinical implications Consensus of experts on the mechanisms of

action of levosimendan [Epub ahead of print]. Int J Cardiol. 2011. 78. Papp Z et al. Pharmacological mechanisms contributing to the clinical efficacy of levosimendan. Cardiovasc Drug Rev. 2005; 23(1):71–98. 79. Szilagyi S et al. The effects of levosimendan and OR-1896 on isolated hearts, myocytesized preparations and phosphodiesterase enzymes of the guinea pig. Eur J Pharmacol. 2004; 486(1):67–74. 80. Brixius K et al. Beneficial effects of the Ca(2+) sensitizer levosimendan in human myocardium. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002; 282(1):H131–7. 81. Kopustinskiene DM et al. Potassiumspecific effects of levosimendan on heart mitochondria. Biochem Pharmacol. 2004; 68(5):807–12. 82. Sorsa T et al. Binding of levosimendan, a calcium sensitizer, to cardiac troponin C. J Biol Chem. 2001; 276(12):9337–43. 83. Sorsa T et al. Interaction of levosimendan with cardiac troponin C in the presence of cardiac troponin I peptides. J Mol Cell Cardiol. 2003; 35(9):1055–61. 84. Sorsa T et al. Stereoselective binding of levosimendan to cardiac troponin C causes Ca2+-sensitization. Eur J Pharmacol. 2004; 486(1):1–8. 85. Robertson IM et al. Defining the binding site of levosimendan and its analogues in a regulatory cardiac troponin C-troponin I complex. Biochemistry (Mosc). 2008; 47(28):7485–95. 86. Edes I et al. Effects of Levosimendan, a cardiotonic agent targeted to troponin C, on cardiac function and on phosphorylation and Ca2+ sensitivity of cardiac myofibrils and sarcoplasmic reticulum in guinea pig heart. Circ Res. 1995; 77(1):107–13. 87. Haikala H et al. Troponin C-mediated calcium sensitization by levosimendan accelerates the proportional development of isometric tension. J Mol Cell Cardiol. 1995; 27(10):2155-65. 88. Haikala H et al. The role of cAMP- and cGMP-dependent protein kinases in the cardiac actions of the new calcium sensitizer, levosimendan. Cardiovasc Res. 1997; 34(3):536–46. 89. Jorgensen K et al. Effects of levosimendan on left ventricular relaxation and early filling at maintained preload and afterload conditions after aortic valve replacement for aortic stenosis. Circulation. 2008; 117(8):1075–81. 90. Ozdem SS et al. The role of potassium channels in relaxant effect of levosimendan in rat small mesenteric arteries. Cardiovasc Drugs Ther. 2006; 20(2):123–7. 91.

du Toit E et al. Effect of levosimendan on myocardial contractility, coronary and peripheral blood flow, and arrhythmias during coronary artery ligation and reperfusion in the in vivo pig model. Heart. 2001; 86(1):81–7.

92. du Toit EF et al. Levosimendan: effects of a calcium sensitizer on function and arrhythmias and cyclic nucleotide levels during ischemia/reperfusion in the Langendorffperfused guinea pig heart. J Pharmacol Exp Ther. 1999; 290(2):505–14.

67


93. Lepran I et al. Preconditioning effects of levosimendan in a rabbit cardiac ischemiareperfusion model. J Cardiovasc Pharmacol. 2006; 48(4):148–52. 94. Kersten JR et al. Levosimendan, a new positive inotropic drug, decreases myocardial infarct size via activation of K(ATP) channels. Anesth Analg. 2000; 90(1):5–11. 95. Papp JG et al. Effect of levosimendan and milrinone on regional myocardial ischemia/ reperfusion-induced arrhythmias in dogs. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2006; 11(2):129–35. 96. Nieminen MS et al. Effects of levosimendan on the energy balance: preclinical and clinical evidence. J Cardiovasc Pharmacol. 2009; 53(4):302–10. 97. Michaels AD et al. Effects of intravenous levosimendan on human coronary vasomotor regulation, left ventricular wall stress, and myocardial oxygen uptake. Circulation. 2005; 111(12):1504–9. 98. Lancaster MK and Cook SJ The effects of levosimendan on [Ca2+]i in guinea-pig isolated ventricular myocytes. Eur J Pharmacol. 1997; 339(1):97–100. 99. Hasenfuss G et al. Influence of the novel inotropic agent levosimendan on isometric tension and calcium cycling in failing human myocardium. Circulation. 1998; 98(20):2141–7. 100. Kaheinen P et al. Effects of levosimendan and milrinone on oxygen consumption in isolated guinea-pig heart. J Cardiovasc Pharmacol. 2004; 43(4):555–61. 101. Eriksson O et al. Effect of levosimendan on balance between ATP production and consumption in isolated perfused guinea-pig heart before ischemia or after reperfusion. J Cardiovasc Pharmacol. 2004; 44(3):316–21.

110. Tachibana H et al. Levosimendan improves LV systolic and diastolic performance at rest and during exercise after heart failure. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005; 288(2):H914-22. 111. Masutani S et al. Orally available levosimendan dose-related positive inotropic and lusitropic effect in conscious chronically instrumented normal and heart failure dogs. J Pharmacol Exp Ther. 2008; 325(1):236–47. 112. Ukkonen H et al. Myocardial efficiency during calcium sensitization with levosimendan: a noninvasive study with positron emission tomography and echocardiography in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther. 1997; 61(5):596–607. 113. Deschodt-Arsac V et al. Absence of mitochondrial activation during levosimendan inotropic action in perfused paced guinea pig hearts as demonstrated by modular control analysis. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 299(3):R786–92. 114. Das B and Sarkar C Pharmacological preconditioning by levosimendan is mediated by inducible nitric oxide synthase and mitochondrial KATP channel activation in the in vivo anesthetized rabbit heart model. Vascul Pharmacol. 2007; 47(4):248–56. 115. Stump GL et al. Arrhythmogenic potential of positive inotropic agents. Basic Res Cardiol. 2000; 95(3):186–98. 116. Anderson JL et al. Occurrence of ventricular arrhythmias in patients receiving acute and chronic infusions of milrinone. Am Heart J. 1986; 111(3):466–74.

102. Lepran I and Papp JG Effect of long-term oral pretreatment with levosimendan on cardiac arrhythmias during coronary artery occlusion in conscious rats. Eur J Pharmacol. 2003; 464(2-3):171–6.

117. Meyer K et al. Inotropic, vasodilating and preconditioning actions of levosimendan in the heart. Thorac Cardiovasc Surg. 2008; 56(7):379–85.

103. 103. Levijoki J et al. Improved survival with simendan after experimental myocardial infarction in rats. Eur J Pharmacol. 2001; 419(2-3):243–8.

118. Yokoshiki H et al. The novel calcium sensitizer levosimendan activates the ATPsensitive K+ channel in rat ventricular cells. J Pharmacol Exp Ther. 1997; 283(1):375–83.

104. Levijoki J et al. Further evidence for the cardiac troponin C mediated calcium sensitization by levosimendan: structureresponse and binding analysis with analogs of levosimendan. J Mol Cell Cardiol. 2000; 32(3):479–91.

119. Bowman P et al. Levosimendan, a calcium sensitizer in cardiac muscle, induces relaxation in coronary smooth muscle through calcium desensitization. J Pharmacol Exp Ther. 1999; 288(1):316–25.

105. Haikala H et al. Troponin C-mediated calcium sensitization induced by levosimendan does not impair relaxation. J Cardiovasc Pharmacol. 1995; 25(5):794–801. 106. Haikala H et al. Troponin C-mediated calcium sensitization by levosimendan accelerates the proportional development of isometric tension. J Mol Cell Cardiol. 1995; 27:2155–65. 107. Kaheinen P et al. Positive inotropic effect of levosimendan is correlated to its stereoselective Ca2+-sensitizing effect but not to stereoselective phosphodiesterase inhibition. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006; 98(1):74–8. 108. Leather HA et al. Effects of levosimendan on right ventricular function and ventriculovascular coupling in open chest pigs. Crit Care Med. 2003; 31(9):2339–43.

68

109. Banfor PN et al. Comparative effects of levosimendan, OR-1896, OR-1855, dobutamine, and milrinone on vascular resistance, indexes of cardiac function, and O2 consumption in dogs. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008; 294(1):H238–48.

120. Hohn J et al. Levosimendan interacts with potassium channel blockers in human saphenous veins. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2004; 94(6):271–3. 121. Pataricza J et al. Functional role of potassium channels in the vasodilating mechanism of levosimendan in porcine isolated coronary artery. Cardiovasc Drugs Ther. 2003; 17(2):115–21. 122. Parissis JT et al. Effects of levosimendan on circulating pro-inflammatory cytokines and soluble apoptosis mediators in patients with decompensated advanced heart failure. Am J Cardiol. 2004; 93(10):1309–12. 123. Adamopoulos S et al. Effects of levosimendan versus dobutamine on inflammatory and apoptotic pathways in acutely decompensated chronic heart failure. Am J Cardiol. 2006; 98(1):102–6.


124. Zangrillo A et al. Levosimendan reduces cardiac troponin release after cardiac surgery: a meta-analysis of randomized controlled studies. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2009; 23(4):474–8.

139. Antila S et al. Pharmacokinetics of levosimendan and its circulating metabolites in patients with heart failure after an extended continuous infusion of levosimendan. Br J Clin Pharmacol. 2004; 57(4):412–5.

125. Tritapepe L et al. Levosimendan pretreatment improves outcomes in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery. Br J Anaesth. 2009; 102(2):198–204.

140. Meyer UA and Zanger UM Molecular mechanisms of genetic polymorphisms of drug metabolism. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1997; 37:269–96.

126. Latva-Hirvela J et al. Effects of levosimendan in experimental acute coxsackievirus myocarditis. Eur J Clin Invest. 2009; 39(10):876–82.

141. Kivikko M et al. Acetylation status does not affect levosimendan’s hemodynamic effects in heart failure patients. Scand Cardiovasc J. 2010; 45(2):86–90.

127. 127. Ozturk T et al. Levosimendan attenuates reperfusion injury in an isolated perfused rat heart model. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2010; 24(4):624–8.

142. Jonsson EN et al. Population pharmacokinetics of levosimendan in patients with congestive heart failure. Br J Clin Pharmacol. 2003; 55(6):544–51.

128. Louhelainen M et al. Oral levosimendan prevents postinfarct heart failure and cardiac remodeling in diabetic Goto-Kakizaki rats. J Hypertens. 2009; 27(10):2094–107.

143. Turanlahti M et al. Pharmacokinetics of levosimendan in pediatric patients evaluated for cardiac surgery. Pediatr Crit Care Med. 2004; 5(5):457–62.

129. Szilagyi S et al. Two inotropes with different mechanisms of action: contractile, PDEinhibitory and direct myofibrillar effects of levosimendan and enoximone. J Cardiovasc Pharmacol. 2005; 46(3):369–76.

144. Puttonen J et al. Effect of severe renal failure and haemodialysis on the pharmacokinetics of levosimendan and its metabolites. Clin Pharmacokinet. 2007; 46(3):235–46.

130. Antila S et al. Site dependent bioavailability and metabolism of levosimendan in dogs. Eur J Pharm Sci. 1999; 9:85–91. 131. Pagel PS et al. Pharmacology of levosimendan: a new myofilament calcium sensitizer. Cardiovasc Drug Rev. 1996; 14(3):286–316. 132. Sandell E-P et al. Pharmacokinetics of levosimendan in healthy volunteers and patients with congestive heart failure. J  Cardiovasc Pharmacol. 1995; 26(Suppl. 1):S57–S62. 133. Louhelainen M et al. Effects of calcium sensitizer OR-1986 on a cardiovascular mortality and myocardial remodelling in hypertensive Dahl/Rapp rats. J Physiol Pharmacol. 2009; 60(3):41–7. 134. Segreti JA et al. Evoked changes in cardiovascular function in rats by infusion of levosimendan, OR-1896 [(R)-N-(4(4- methyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyridazin- 3-yl)phenyl)acetamid e], OR-1855 [(R)-6-(4-aminophenyl)-5-methyl-4,5dihydropyridazin-3(2H)-one], dobutami­ ne, and milrinone: comparative effects on peripheral resistance, cardiac output, dP/ dt, pulse rate, and blood pressure. J Pharmacol Exp Ther. 2008; 325(1):331–40. 135. Antila S et al. The CYP3A4 inhibitor intraconazole does not affect the pharmacokinetics of a new calcium-sensitizing drug levosimendan. Int J Clin Pharmacol Ther. 1998; 36(8):446–9. 136. Lilleberg J et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of simendan, a novel calcium sensitizer, in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther. 1994; 56:554–63. 137. Kivikko M et al. Pharmacodynamics and safety of a new calcium sensitizer, levosimendan, and its metabolites during an extended infusion in patients with severe heart failure. J Clin Pharmacol. 2002; 42(1):43–51. 138. Kivikko M et al. Pharmacokinetics of levosimendan and its metabolites during and after a 24-hour continuous infusion in patients with severe heart failure. Int J Clin Pharmacol Ther. 2002; 40(10):465–71.

145. Puttonen J et al. Pharmacokinetics of intravenous levosimendan and its metabolites in subjects with hepatic impairment. J Clin Pharmacol. 2008; 48(4):445–54. 146. Eriksson HI et al. Levosimendan facilitates weaning from cardiopulmonary bypass in patients undergoing coronary artery bypass grafting with impaired left ventricular function. Ann Thorac Surg. 2009; 87(2):448–54. 147. Antila S et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between the novel calcium sensitiser levosimendan and warfarin. Eur J Clin Pharmacol. 2000; 56(9– 10):705–10. 148. Antila S et al. Haemodynamic interactions of a new calcium sensitizing drug levosimendan and captopril. Eur J Clin Pharmacol. 1996; 49:451–8. 149. Sundberg S and Lehtonen L Haemodynamic interactions between the novel calcium sensitiser levosimendan and isosorbide- 5-mononitrate in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol. 2000; 55(11–12):793–9. 150. Antila S et al. Studies on psychomotoric effects and pharmacokinetic interactions of a new calcium sensitizing drug levosimendan and ethanol. Arzneimittelforschung. 1997; 47(II)(7):816–20. 151. Poder P et al. Pharmacodynamic interactions of levosimendan and felodipine in patients with coronary heart disease. Cardiovasc Drugs Ther. 2003; 17(5–6):451–8. 152. Lehtonen L and Sundberg S The contractility enhancing effect of the calcium sensitiser levosimendan is not attenuated by carvedilol in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol. 2002; 58(7):449–52. 153. Lilleberg J et al. Dose-range study of a new calcium sensitizer, levosimendan, in patients with left ventricular dysfunction. J Cardiovasc Pharmacol. 1995; 26 Suppl 1:S63–9. 154. Packer M et al. Development of a comprehensive new endpoint for the evaluation of new treatments for acute decompensated heart failure: results with levosimendan in

69


the REVIVE 1 study. J Card Fail: Abstracts From the 7th Annual Scientific Meeting of the Heart Failure Society of America. 2003; 9(5, Supplement 1):S61. 155. Packer M (2005) REVIVE II: Multicenter Placebo- controlled Trial of Levosimendan on Clinical Status in Acutely Decompensated Heart Failure. American Heart Association. Dallas, Texas, USA. 156. Bergh CH et al. Intravenous levosimendan vs. dobutamine in acute decompensated heart failure patients on beta-blockers. Eur J Heart Fail. 2010; 12(4):404–10. 157. Teerlink JR et al. (2006) Levosimendan provides rapid and sustained improvement in patient global assessment and dyspnea. ESICM19 th Annual Conference Barcelona, Spain. 158. Latini R et al. The comparative prognostic value of plasma neurohormones at baseline in patients with heart failure enrolled in Val-HeFT. Eur Heart J. 2004; 25(4):292–9. 159. Bettencourt P et al. N-terminal-pro-brain natriuretic peptide predicts outcome after hospital discharge in heart failure patients. Circulation. 2004; 110(15):2168–74. 160. Logeart D et al. Predischarge B-type natriuretic peptide assay for identifying patients at high risk of re-admission after decompensated heart failure. J Am Coll Cardiol. 2004; 43(4):635–41. 161. Cleland JGF et al. Clinical trials update and cumulative meta-analyses from the American College of Cardiology: WATCH, SCD-HeFT, DINAMIT, CASINO, INSPIRE, STRATUS-US, RIO-Lipids and cardiac resynchronisation therapy in heart failure. Eur J Heart Failure. 2004; 6(4):501–8. 162. Mebazaa A et al. Short-term survival by treatment among patients hospitalized with acute heart failure: the global ALARM-HF registry using propensity scoring methods. Intensive Care Med. 2011; 37(2):290–301. 163. Intensetimes 2009; Issue 8: November. ISSN 1755-8816. http://asp-gb.securezone. net/v2/index.jsp?id=472/1147/2576. 164. Fedele F et al. Cost-effectiveness of levosimendan in patients with acute heart failure. J Cardiovasc Pharmacol. 2011; 58(4):363–6. 165. Mebazaa A et al. Clinical review: practical recommendations on the management of perioperative heart failure in cardiac surgery. Crit Care. 2010; 14(2):201. 166. Overwalder PJ Intra Aortic Balloon Pump (IABP) Counterpulsation mirror with better quality. Internet J Thorac Cardiovasc Surg. 1999; 2(2). 167. Cheng JM et al. Percutaneous left ventricular assist devices vs. intra-aortic balloon pump counterpulsation for treatment of cardiogenic shock: a metaanalysis of controlled trials. Eur Heart J. 2009; 30(17):2102–8.

70

tizer, in patients during weaning from cardiopulmonary bypass. Br J Anaesth. 1999; 82(Suppl 2):A49. 170. De Hert SG et al. The effects of levosimendan in cardiac surgery patients with poor left ventricular function. Anesth Analg. 2007; 104(4):766–73. 171. Levin R et al. [The calcium sensitizer levosimendan gives superior results to dobutamine in postoperative low cardiac output syndrome]. Rev Esp Cardiol. 2008; 61(5):471–9. 172. Lahtinen P et al. Levosimendan reduces heart failure after cardiac surgery: a prospective, randomized, placebo-controlled trial. Crit Care Med. 2011; 39(10):2263–70. 173. Maharaj R and Metaxa V Levosimendan and mortality after coronary revascularisation: a meta-analysis of randomised controlled trials. Crit Care. 2011; 15(3):R140. 174. Jessup M et al. 2009 focused update: ACCF/AHA Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration with the International Society for Heart and Lung Transplantation. Circulation. 2009; 119(14):1977–2016. 175. Stevenson LW Clinical use of inotropic therapy for heart failure: Looking backward or forward? Part I: Inotropic infusions during hospitalization. Circulation. 2003; 108(3):367–72. 176. Stevenson LW Clinical use of inotropic therapy for heart failure: Looking backward or forward? Part II: Chronic inotropic therapy. Circulation. 2003; 108(4):492–7. 177. Nanas JN et al. Efficacy and safety of intermittent, long-term, concomitant dobutamine and levosimendan infusions in severe heart failure refractory to dobutamine alone. Am J Cardiol. 2005; 95(6):768–71. 178. Mavrogeni S et al. A 6-month follow-up of intermittent levosimendan administration effect on systolic function, specific activity questionnaire, and arrhythmia in advanced heart failure. J Card Fail. 2007; 13(7):556–9. 179. Parle NM et al. Repeated infusions of levosimendan: well tolerated and improves functional capacity in decompensated heart failure - a single-centre experience. Heart Lung Circ. 2008; 17(3):206–10. 180. Parissis JT et al. Effects of serial levosimendan infusions on left ventricular performance and plasma biomarkers of myocardial injury and neurohormonal and immune activation in patients with advanced heart failure. Heart. 2006; 92(12):1768–72. 181. Bonios MJ et al. Comparison of three different regimens of intermittent inotrope infusions for end stage heart failure. Int J Cardiol. 2011; [Epub ahead of print].

168. Nijhawan N et al. Levosimendan enhances cardiac performance after cardiopulmonary bypass: a prospective, randomized placebo-controlled trial. J Cardiovasc Pharmacol. 1999; 34(2):219–28.

182. Kleber FX et al. Repetitive dosing of intravenous levosimendan improves pulmonary hemodynamics in patients with pulmonary hypertension: results of a pilot study. J Clin Pharmacol. 2009; 49(1):109–15.

169. Demeyere R et al. Haemodynamic effects of levosimendan, a novel calcium sensi-

183. Altenberger J et al. Rationale and design of the multicentre randomized trial inves-


tigating the efficacy and safety of pulsed infusions of levosimendan in outpatients with advanced heart failure (LevoRep study). Eur J Heart Fail. 2010; 12(2):186–92.

Neonates with Ischemic Heart Failure and Pulmonary Hypertension (Neonatology 2012;101:201–205). Neonatology. 2011; 101(3):206–209.

184. Parissis JT et al. Effects of levosimendan on right ventricular function in patients with advanced heart failure. Am J Cardiol. 2006; 98(11):1489–92.

197. Ponschab M et al. Levosimendan infusion improves haemodynamics in elderly heart failure patients undergoing urgent hip fracture repair. Eur J Anaesthesiol. 2008; 25(8):627–33.

185. Poelzl G et al. Safety and effectiveness of levosimendan in patients with predominant right heart failure. Herz. 2008; 33(5):368–73.

198. Katsaragakis S et al. Preoperative levosimendan in heart failure patients undergoing noncardiac surgery. Neth J Med. 2008; 66(4):154–9.

186. Russ M et al. Right ventricular function in myocardial infarction complicated by cardiogenic shock: Improvement with levosimendan. Crit Care Med. 2009 Dec;37(12):3017–23.

199. Benlolo S et al. Successful use of levosimendan in a patient with peripartum cardiomyopathy. Anesth Analg. 2004; 98(3):822–4.

187. Morelli A et al. Effects of levosimendan on right ventricular afterload in patients with acute respiratory distress syndrome: A pilot study. Crit Care Med. 2006; 34(9):2287–93.

200. Benezet-Mazuecos J and de la Hera J Peripartum cardiomyopathy: a new successful setting for levosimendan. Int J Cardiol. 2008; 123(3):346–7.

188. Reynolds HR and Hochman JS Cardiogenic shock: current concepts and improving outcomes. Circulation. 2008; 117(5):686–97.

201. Uriarte-Rodriguez A et al. Levosimendan use in the emergency management of decompensated peripartum cardiomyopathy. J Emerg Trauma Shock. 2010; 3(1):94.

189. Christoph A et al. Early and sustained haemodynamic improvement with levosimendan compared to intraaortic balloon counterpulsation (IABP) in cardiogenic shock complicating acute myocardial infarction. Acute Card Care. 2008; 10(1):49–57.

202. Varpula T et al. Treatment of serious calcium channel blocker overdose with levosimendan, a calcium sensitizer. Anesth Analg. 2009; 108(3):790–2.

190. Fuhrmann JT et al. Levosimendan is superior to enoximone in refractory cardiogenic shock complicating acute myocardial infarction. Crit Care Med. 2008; 36(8):2257–66.

203. Sterba M et al. Prospective observational study of levosimendan and weaning of difficult-to-wean ventilator dependent intensive care patients. Crit Care Resusc. 2008; 10(3):182–6.

191. Samimi-Fard S et al. Effects of levosimendan versus dobutamine on long-term survival of patients with cardiogenic shock after primary coronary angioplasty. Int J Cardiol. 2008; 127(2):284–7.

204. van Hees HW et al. Levosimendan enhances force generation of diaphragm muscle from patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2009; 179(1):41–7.

192. Omerovic E et al. Levosimendan neither improves nor worsens mortality in patients with cardiogenic shock due to ST-elevation myocardial infarction. Vasc Health Risk Manag. 2010; 6:657–63.

205. Padayachee L Levosimendan: the inotrope of choice in cardiogenic shock secondary to takotsubo cardiomyopathy? Heart Lung Circ. 2007; 16 Suppl 3:S65–70.

193. Pinto BB et al. Role of levosimendan in sepsis and septic shock. Curr Opin Anaesthesiol. 2008; 21(2):168–77. 194. Morelli A et al. Effects of levosimendan on systemic and regional hemodynamics in septic myocardial depression. Intensive Care Med. 2005; 31(5):638–44. 195. Morelli A et al. Levosimendan for resuscitating the microcirculation in patients with septic shock: a randomized controlled study. Crit Care. 2010; 14(6):R232. 196. Thewissen L and Allegaert K Inotropic Support in the NICU: Ever More Compounds in Search of Guidance?. Commentary on J. Esch et al.: Differential Hemodynamic Effects of Levosimendan in a Porcine Model of Neonatal Hypoxia-Reoxygenation (Neonatology 2012;101:192-200) and M.P. De Carolis et al.: Levosimendan in Two

206. Antonini M et al. Efficacy of levosimendan in Takotsubo-related cardiogenic shock. Acta Anaesthesiol Scand. 2010; 54(1):119–20. 207. Namachivayam P et al. Early experience with levosimendan in children with ventricular dysfunction. Pediatr Crit Care Med. 2006; 7(5):445–8. 208. Momeni M et al. Levosimendan in congenital cardiac surgery: a randomized, doubleblind clinical trial. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2011; 25(3):419–24. 209. Fowler MB Carvedilol prospective randomized cumulative survival (COPERNICUS) trial: carvedilol in severe heart failure. Am J Cardiol. 2004; 93(9A):35B–9B. 210. Swedberg K et al. Long-term survival in severe heart failure in patients treated with enalapril. Ten year follow-up of CONSENSUS I. Eur Heart J. 1999; 20(2):136–9.

71


ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению препарата СИМДАКС (SIMDAX®) Утверджено приказом Министерства здравоохранения Украины от 15.07.2009 № 513; Регистрационное свидетельство № UA/1812/01/01 Состав: действующее вещество: левосимендан; 1 мл содержит 2,5 мг левосимендана; вспомогательные вещества: повидон, кислота лимонная безводная, этанол безводный. Лекарственная форма. Концентрат для приготовления раствора для инфузий. Фармакотерапевтическая группа. Негликозидные кардиотонические средства. Код АТС С01С Х08. Клинические характеристики. Показания. Краткосрочное лечение остро декомпенсированной хронической сердечной недостаточности тяжелой степени при неэффективности традиционной терапии, и при состояниях, когда необходима инотропная поддержка. Противопоказания. Повышенная чувствительность к левосимендану или к любому из вспомогательных веществ. Тяжелая артериальная гипотензия и тахикардия. Значительные механические препятствия, влияющие на наполнение желудочков сердца кровью и/или затрудняющие отток крови из них. Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина <30 мл/ мин). Тяжелое нарушение функции печени. Torsades de Pointes в анамнезе. Способ применения и дозы. Симдакс предназначен для применения только в специализированных медицинских учреждениях. Его можно применять в больницах, где есть необходимое оборудование для контроля и оценки состояния пациента, а также если есть опыт применения инотропных средств. Перед введением концентрат необходимо развести. Симдакс предназначен для введения в центральные и периферические вены. Как и все парентеральные лекарственные средства, необходимо тщательно осматривать разведённый раствор до введения на наличие твёрдых частиц и изменение цвета. Доза и продолжительность лечения должны определяться индивидуально в соответствии с клиническим состоянием пациента и ответом на лечение. Лечение необходимо начинать с дозы насыщения 6–12 мкг/кг, которая вводится на протяжении не менее 10 минут с последующим беспрерывным введением со скоростью 0,1 мкг/кг/мин. Снижение дозы насыщения до 6 мкг/кг рекомендовано пациентам с 72


сопутствующей внутривенной терапией сосудорасширяющими и/или инотропными средствами в начале инфузии. Высшие дозы насыщения приведут к более сильному гемодинамическому ответу, что может быть связано с кратковременным увеличением частоты побочных реакций. Клинически выраженная реакция пациента на лечение оценивается при введении дозы насыщения или в течение 30–60 минут с момента коррекции дозы. Если клинический ответ пациента на введение считается слишком сил��ным (гипотензия, тахикардия), скорость, с которой вводится раствор, можно уменьшить до 0,05 мкг/кг/мин. или прекратить введение. Если начальная доза хорошо переносится и необходимо усилить гемодинамический эффект, скорость введения можно увеличить до 0,2 мкг/кг/мин. Рекомендуемая продолжительность введения при остро декомпенсированной тяжелой хронической сердечной недостаточности составляет 24 часа. После прекращения введения препарата не наблюдалось никаких признаков развития привыкания или феномена обратного эффекта. Гемодинамические эффекты сохраняются по меньшей мере 24 часа и могут наблюдаться до 9 дней после прекращения 24-часовой инфузии. Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы не нужна. Применение у пациентов с почечной недостаточностью. Необходимо с осторожностью назначать Симдакс пациентам с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести, нельзя применять у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек. Применение у пациентов с печеночной недостаточностью. Необходимо с осторожностью назначать Симдакс пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести, нельзя применять у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени. Повторное применение. Опыт повторного введения препарата ограничен. Опыт введения других вазоактивных средств, включая инотропные средства (за исключением дигоксина) одновременно с левосименданом или после инфузии левосимендана ограничен. Преимущество и риск при одновременном применении необходимо оценивать для каждого отдельного пациента. Чтобы приготовить раствор для инфузий в концентрации 0,05 мг/ мл, смешивают 10 мл концентрата с 500 мл 5% раствора глюкозы. В таблице 1 представлены скорости инфузии для раствора в концентрации 0,05 мг/мл для дозы насыщения и поддерживающей дозы. Чтобы приготовить раствор для инфузий в концентрации 0,025 мг/мл, смешивают 5 мл концентрата с 500 мл 5% раствора глюкозы. В таблице 2 представлены скорости инфузии для раствора в концентрации 0,025 мг/мл для дозы насыщения и поддерживающей дозы. Во время хранения концентрат может приобрести оранжевый цвет, но это не означает, что он потерял эффективность, и препарат можно использовать до указанной даты срока годности, если были соблюдены условия хранения. Хранение и время до применения после разведения не должно превышать 24 часа. Разведение следует проводить в асептических условиях. Ответственность за условия и срок хранения разведенного препарата несет медицинский персонал. 73


Таблица 1.

Масса тела пациента, кг

Доза насыщения вводится не менее 10 минут со скоростью (мл/ч)

Скорость поддерживающей инфузии (мл/ч)

доза насыщения доза насыщения 0,05 6 микрограмм/кг 12 микрограмм/кг мкг/кг/мин

0,1 мкг/кг/мин

0,2 кг/кг/мин

40

29

58

2

5

10

50

36

72

3

6

12

60

43

86

4

7

14

70

50

101

4

8

17

80

58

115

5

10

19

90

65

130

5

11

22

100

72

144

6

12

24

110

79

158

7

13

26

120

86

173

7

14

29

Таблица 2.

Масса тела пациента, кг

Доза насыщения вводится не менее 10 минут со скоростью (мл/ч)

Скорость поддерживающей инфузии (мл/ч)

доза насыщения доза насыщения 0,05 6 микрограмм/кг 12 микрограмм/кг мкг/кг/мин

0,1 мкг/кг/мин

0,2 кг/кг/мин

40

58

115

5

10

19

50

72

144

6

12

24

60

86

173

7

14

29

70

101

202

8

17

34

80

115

230

10

19

38

90

130

259

11

22

43

100

144

288

12

24

48

110

158

317

13

26

53

120

173

346

14

29

58

Такие препараты, как фуросемид 10 мг/мл, дигоксин 0,25 мг/мл, нитроглицерин 0,1 мг/мл, можно вводить одновременно с Симдаксом. Симдакс нельзя смешивать с другими медицинскими препаратами или растворителями, кроме указанных в данном разделе. Побочные реакции. Далее приведены побочные реакции, которые наблюдались более чем у 1% пациентов во время клинических исследований. Побочные реакции, по крайней мере, связанные с левосименданом классифицированы по органам и системам органов и частоте возникновения: очень часто (≥10%), часто (1–10%). 74


Нарушение обмена веществ и метаболизма: часто — гипокалиемия. Психические расстройства: часто — бессонница. Неврологические расстройства: очень часто — головная боль, часто — головокружение. Кардиальные нарушения: очень часто — желудочковая тахикардия, часто — фибрилляция предсердий, тахикардия, желудочковая экстрасистолия, сердечная недостаточность, ишемия миокарда, экстрасистолы. Сосудистые расстройства: очень часто — артериальная гипотензия. Желудочно-кишечные расстройства: часто — тошнота, запор, диарея, рвота. Лабораторные исследования: часто  — снижение уровня гемоглобина. При пост-маркетинговом применении сообщалось о мерцании желудочков у пациентов, которые получали Симдакс. Передозировка. Передозировка левосимендана может вызвать артериальную гипотензию и тахикардию. В клинических исследованиях гипотензия, вызванная левосимен­­да­ном успешно корректировалась сосудосуживающими средствами (например, допамином для пациентов с хронической сердечной недостаточностью и адреналином для пациентов после хирургической операции на сердце). Чрезмерное снижение давления наполнения желудочков сердца может ограничить клинический ответ на Симдакс и может корректи­­ро­ваться парентеральным введением жидкости. Высокие дозы левосимендана и инфузии на протяжении более 24 часов увеличивают частоту пульса, иногда они приводят к удлинению интервала QT. В случае передозировки левосимендана необходимо проводить продолжительный контроль ЭКГ, повторное определение сывороточных электролитов и инвазивный гемодинамический мониторинг. Передозировка левосимендана может привести к повышению концентраций активного метаболита в плазме крови, что в результате может иметь более выраженное и продолжительное влияние на частоту пульса, что соответственно, требует продления периода наблюдения. Применение в период беременности или кормления грудью. Опыта применения левосимендана у беременных женщин нет. Во время беременности левосимендан следует применять только в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальную опасность для плода. Поскольку неизвестно, выделяется ли левосимендан с молоком матери, кормящим женщинам, которым применяют препарат, необходимо воздерживаться от кормления грудью. Дети. Симдакс не желательно применять для лечения детей и подростков до 18 лет, поскольку опыт примене­­ния препарата в этих возрастных категориях ограничен. Особенности применения. Начальный гемодинамический эффект левосимендана может вызвать снижение систолического и диастолического давления, следовательно, левосимендан следует применять с осторожностью пациентам с низким уровнем систолического и диастоличесого давления или с риском возникновения эпизодов гипотензии. Гиповолемия тяжелой степени необходимо устранить до начала ин75


фузии левосимендана. Если наблюдаются чрезмерные изменения показателей артериального давления или сердечного ритма, необходимо уменьшить скорость инфузии или прекратить ее. Гемодинамически благоприятные эффекты на минутный объем сердца и давление в конечных легочных капиллярах длятся по меньшей мере 24 часа после прекращения 24-часовой инфузии. Точная продолжительность всех гемодинамических эффектов не определена, однако в общем влияние длится от 7 до 10 суток. Рекомендуется неинвазивный контроль уровня артериального давления, ЧСС, мониторинг ЭКГ, контроль диуреза по меньшей мере, на протяжении 4–5 дней после прекращения инфузии или до тех пор, пока не настанет клиническая стабилизация пациента. У пациентов с легкой или средней степенью тяжести печёночной или почечной недостаточности мониторинг рекомендуется проводить на протяжении не менее 5 дней. Необходимо с осторожностью назначать Симдакс пациентам с почечной или печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести. Нарушения функции печени или почек могут привести к повышению концентраций метаболита, результатом чего может стать более выраженное и продолжительное влияние на сердечный ритм. Инфузия препарата может привести к снижению концентрации калия в сыворотке крови. Таким образом, необходимо корректировать низкие концентрации калия в сыворотке перед введением препарата и контролировать калий в сыворотке крови во время лечения. Как и в случае применения других лекарствен­ных препаратов для лечения сердечной недостаточ­нос­­ти, инфузии препарата могут сопровождаться снижением гемоглобина и гематокрита, поэтому необходимо быть осторожными при применении у пациентов с ишемической болезнью сердца и сопутствующей анемией. Пациенты с продолжительной желудочковой тахикардией, непродолжительной тахикардией, которая не связана с реперфузией, или опасной для жизни аритмией, до начала введения препарата должны быть пролечены по поводу аритмии. Симдакс необходимо применять с осторожностью и под тщательным ЭКГ-мониторингом пациентам с коронарной ишемией, удлиненным интервалом QT независимо от этиологии, или в том случае, если препарат вводится одновременно с лекарственными средствами, которые удлиняют интервал QT. Симдакс необходимо с осторожностью вводить паци­ентам с тахикардией, с фибрилляцией председий, с быстрым ответом желудочков или аритмиями, которые потенциально могут угрожать жизни. Использование левосимендана при кардиогенном шоке не изучено. Нет данных о применении Симдакса при следующих нарушениях: рестриктивная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, недостаточность митрального клапана тяжелой степени, разрыв миокарда, тампонада сердца, инфаркт правого желудочка. Имеется лишь ограниченный опыт применения препарата в следующих случаях: острая сердечная недостаточность, обусловленная некардиальными причинами, серьезное ухудшение сердечной недостаточности после хирургической операции и тяжёлая сердечная недостаточность у пациентов, которые ожидают пересадки сердца. Поэтому необходимы специальные меры безопасности. 76


Способность влиять на скорость реакции при управлении авто­транспортом или другими механизмами. Учитывая состояние пациента, при котором назначают препарат, нельзя ожидать, что пациент будет способным управлять транспортными средствами или механизмами. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Левосимендан следует применять с осторожностью одновременно с другими внутривенными вазоактив­ными препаратами, из-за повышенного риска развития артериальной гипотензии. Исследование in vitro показали, что левосимедан вызывает взаимодействие с другими лекарственными средствами, которые метаболизируются ферментами цитохрома P450 (CYP) из-за его низкой афинности к разным CYP-изоформам. Выведение активного метаболита OR-1896 не было окончательно оценено. Возможное взаимодействие может привести к четкому и продленному эффекту на сердечный ритм. Длительность этого эффекта может быть дольше, чем 7–9 дней, что обычно наблюдается после инфузии левосимедана. Симдакс можно без потери эффективности вводить пациентам, которые принимают β-адреноблокаторы и дигоксин. Сопутствующий прием изосорбида мононитрата и левосимендана здоровыми волонтерами приводил к значительному потенцированию ортостатической гипотензии. Фармакологические свойства. Фармакодинамика. Левосимендан усиливает чувствительность сократительных белков к кальцию, связываясь с кардиотропонином С кальций-зависимым способом. Левосимендан увеличивает силу сокращений, но не нарушает вентрикулярной релаксации. Кроме того, левосимендан открывает АТФ-чувствительные калиевые каналы в гладких мышцах сосудов, таким образом стимулируя вазодилатацию системных артерий, коронарных артерий и системных вен. Левосимендан является селективным ингибитором фосфодиэстеразы ІІІ in vitro. У пациентов с сердечной недостаточностью положительные инотропные и сосудоразширяющие эффекты левосимендана приводят к увеличению сократительной силы миокарда и уменьшению преднагрузки и постнагрузки без побочного влияния на диастолическую функцию. Левосимендан активирует поражённый миокард у пациентов после коронарной ангиопластики или тромболиза. Изучение фармакодинамики на здоровых волонтерах и на пациентах со стабильной и нестабильной сердечной недостаточностью показали дозозависимый эффект левосимендана, назначенного внутривенно в дозе насыщения (от 3 до 24 мкг/кг) и в виде непрерывной инфузии в дозе 0,05–0,2 мкг/кг. По сравнению с плацебо, левосимендан увеличивает минутный объем сердца, ударный объем, фракцию выброса, частоту сердечных сокращений, и снижает систолическое и диастолическое давление, давление в конечных капиллярах легких, давление в правом предсердии и ОПСС. Инфузия препарата увеличивает коронарный кровоток у пациентов, выздоравливающих после коронарных хирургических операций, и улучшает перфузию миокарда у пациентов с сердечной недостаточностью. Эти преимущества достигаются без значительного повышения потребления кислорода миокардом. Лечение ле77


восименданом значительно снижает уровни циркулирующего эндотелина-1 у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Это не способствует повышению уровней катехоламина в плазме крови при рекомендованных скоростях инфузии. Фармакокинетика. Фармакокинетика левосимендана является линейной в диапазоне терапевтических доз 0,05–0,2 мкг/кг/мин. Распределение. Объем распределения левосимендана (Vss) составляет приблизительно 0,2 л/кг. Левосимендан на 97–98% связывается с белками плазмы, главным образом, с альбумином. Для OR-1855 и OR-1896 значения степени связывания метаболита с белком составляет 39% и 42% соответственно. Метаболизм. Левосимендан метаболизируется главным образом путем конъюгации до циклических или N-ацетилированных цистеинилглициновых и цистеиновых конъюгатов. Около 5% дозы метаболизируется в кишечнике путем восстановления до аминофенилпиридазинона (OR-1855), который после реабсорбции метаболизируется N-ацетилтрансферазой до активного метаболита OR-1896. Концентрации метаболита OR-1896 слегка выше у лиц с генетически высоким уровнем ацетилирования по сравнению с теми, уровни ацетилирования которых ниже. Но это не имеет значения для клинического гемодинамического эффекта при рекомендованных дозах. Выведение. Клиренс левосимендана составляет приблизительно 3,0 мл/мин./кг, а период полувыведения — приблизительно один час. 54% дозы выводится с мочой и 44%  — с фекалиями. Более чем 95% дозы выводится на протяжении одной недели. Незначительные количества в виде неизмённого левосимендана (<0,05% дозы) выводятся с мочой. Циркулирующие метаболиты OR-1855 и OR-1896 медленно образуются и медленно выводятся. Пиковые концентрации метаболитов в плазме достигаются через 2 дня после прекращения инфузии левосимендана. Период полувыведения метаболитов составляет 75–80 часов. Активные метаболиты OR-1855 и OR-1896 подлежат конъюгации или почечной фильтрации, и выводятся преимущественно с мочой. Пациенты с нарушением функции почек Фармакокинетика левосимендана была изучена у пациентов с различными степенями нарушений функции почек, при отсутствии сердечной недостаточности. Влияние левосимендана было подобно у лиц от легкой до умеренной степени нарушений и у лиц, находящихся на гемодиализе, в то время как влияние левосимендана, возможно, может быть незначительно ниже у лиц с тяжелыми нарушениями почек. По сравнению со здоровыми добровольцами свободная фракция левосимендана была слегка увеличена, и AUC (площадь левосимендана, которая ограничивается графиком концентрация в плазме-время) метаболитов (OR-1855 и OR-1896) была на 170% выше у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и у пациентов, находящихся на гемодиализе. Фармакокинетические эффекты от OR-1855 и OR-1896 у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции почек ожидаются менее выраженные чем у пациентов с тяжелой степенью нарушений. Эффект гемодиализа на фармакокинетику левосимендана не определён. В то время как OR-1855 и OR-1896 подвержены диализу, клиренс его низкий (приблизительно 8–23 мл/мин.) и общий эффект выведения при 78


4- часовой сессии диализа этих метаболитов очень низкий. Пациенты с нарушением функции печени. Никаких отличий в фармакокинетике или в связывании с белком левосимендана, не было найдено у лиц с легкой и умеренной степенью цирроза печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Фармакокинетика левосимендана, OR-1855 и OR-1896 подобна таковой у здоровых добровольцев и у пациентов со средней степенью нарушений функции печени (Child-Pugh Класс B), за исключением того, что период полувыведения OR-1855 и OR-1896 несколько увеличен у лиц с умеренной степенью нарушений печени. Дети. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что у детей (в возрасте от 3 месяцев до 6 лет) фармакокинетика левосимендана после введения разовой дозы подобна фармакокинетике взрослых. Фармакокинетика активного метаболита у детей не исследована. Популяционный анализ не показал влияния возраста, этнического происхождения или пола на фармакокинетику левосимендана. Однако этот же анализ выявил зависимость объема распределения и общего клиренса от массы тела больного. Фармацевтические характеристики. Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от желтого, оранжево-жёлтого до оранжевого цвета. Срок годности. 3 года. Условия хранения. Хранить при температуре от 2 до 8 °С в недоступном для детей месте. Не замораживать. Хранение после разведения. Приготовленный раствор можно хранить в течение 24 часов при температуре 25°С. С микробиологической точки зрения раствор рекомендуется использовать сразу после приготовления. Упаковка. По 5 мл во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке. Категория отпуска. По рецепту. Производитель. Орион Корпорейшн, Финляндия / Orion Corporation, Finland. Местонахождение. Орионинтие 1, 02200 Эспоо, Финляндия / Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.

79


80


Simdax Monografy