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UNIVERSIDAD DE LA REPUBLICA Facultad de Medicina Clínica de Endocrinología y Metabolismo

HISTORIA CLINICA DE SEGUNDO AÑO HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO PERSISTENTE

Dr. Gustavo Sánchez Tutora: Prof. Agda. Dra. Beatríz Mendoza Marzo de 2014

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FICHA PATRONIMICA SF, 53 años, procedente de San José, vive con hija.

MOTIVO DE INTERCONSULTA Valoración de nódulo tiroideo en contexto de preoperatorio de Hiperparatiroidismo Primario.

ENFERMEDAD ACTUAL Fecha de interconsulta: 17 Abril de 2013. Niega síntomas y signos de hipofunción tiroidea; - intolerancia al frío, astenia, adinamia, voz ronca y estreñimiento. Negando también síntomas y signos de hiperfunción tiroidea; - intolerancia al calor, piel caliente y húmeda, nerviosismo, temblor fino manos, taquicardia, aumento del ritmo intestinal, entre otros. Niega signos y síntomas locorregionales; - disnea, ronquera, disfagia, disfonía. Niega sintomatología de hipercalcemia; - A nivel psiconeruomuscular: debilidad, cansancio, fatiga muscular, disminución de fuerzas de miembros, depresión y somnolencia. - A nivel gastrointestinal: anorexia, nauseas, vómitos, estreñimiento y epigastralgia. - A nivel renal: poliuria, polidipsia, deshidratación, sindrome urémico y cólico nefríticos. Niega elementos de repercusión de su HPP como, hipertensión arterial, dolores y fracturas óseas. Niega controles con oftalmólogo.

ANTECEDENTES ENFERMEDAD ACTUAL - En el contexto de una Pancreatitis aguda con hipercalcemia y nefrolitiasis bilateral, surge el diagnóstico de Hiperparatiroidismo Primario (HPP): diagnóstico bioquímico en Abril de 2011. 12/2010 (1) Calcemia total: 9,74 mg/dL (8,5-10,5) Albuminemia: 2,9 g/dL (3,3-5,0)

Calcio Total Corregido: 10,62 mg/dL

4/2011 (2) Calcemia total: 10,4 mg/dL (8,5-10,5) PTH intacta (PTHi): 980,8 pg/mL (15-65) - Posteriormente al diagnóstico bioquímico, se solicita estudio imagenológico en busca de estructura responsable del Hiperparatiroidismo Primario, solicitándose Centellograma Paratiroideo con MIBI.

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- Centellograma Paratiroideo con MIBI:

Áreas focales de hipercaptación precoz y tardía del radiotrazador en la proyección de los polos inferiores de la glándula tiroidea compatible con paratiroides hiperfuncionante a ese nivel. - Realizado el diagnóstico de HPP se indica tratamiento médico en espera de resolución quirúrgica de su patología: - buena hidratación, ejercicio físico a corde a su edad y moderada ingesta de calcio en la dieta. - En marzo de 2013 sufre su segunda Pancreatitis aguda con hipercalcemia de hasta 15 mg/dL.

ANTECEDENTES GINECO-OBSTETRICOS - Menarca a los 12 años, ciclos regulares con Anticonceptivos Orales. - 2 gestas, 2 partos vaginales. No macrosómicos. No Diabetes Mellitus Gestacional. - Menopausia quirúrgica a los 42 años por Cáncer de cuello de útero (histerectomía total con ooferectomía bilateral). No radioterapia ni quimioterapia. No terapia de reemplazo hormonal. Alta ginecológica. - Baja ingesta láctea.

ANTECEDENTES PERSONALES - 2 pancreatitis agudas. - Colecistectomizada. - Fumadora intensa. Bronquitis crónica. 3 Neumonias comunitarias agudas. - Niega radiación de cabeza y cuello.

ANTECEDENTES FAMILIARES - Hipertensión arterial. Cáncer de mama.

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EXAMEN FISICO Lúcida, bien hidratada y perfundida. PA 120/70 Buen estado general. Peso 43 kg. Talla 1,53 m. IMC 20,4 PyM: normocoloreadas sin alteraciones. No acantosis nigricans. Faneras: sin alteraciones. BF: prótesis dental superior e inferior. Cuello: - Inspección estática: asimétrico a expensas de tumoración en región lateral izquierda. - Inspección dinámica: dicha tumoración asciende y desciende con la deglución. - Palpación: se palpa tumoración en logia tiroidea izquierda de 1,5 cm aproximadamente, ovalada, regular, firmeelástica, no dolorosa. LG: no adenopatías PP: MAV positivo bilateral, escasos estertores subcrepitantes bilaterales difusos que se movilizan con la tos. CV: ritmo regular 72 cpm sincrónico con periférico. Ruidos bien golpeados. Silencios libres. ABD: blando, depresible, indoloro. No viceromegalias ni tumoraciones. FFLL: Libres e indoloras. OA: no escoliosis, no aumento de cifosis dorsal. No dolor a la palpación de apófisis espinosas. No tumoraciones óseas.

EXAMENES COMPLEMENTARIOS - Paraclínica en internación; Abril de 2013: - Calcemia total: 10.0 mg/dL (8,5-10,5 mg/dL) - No se realiza albuminemia. - PTHi: 1316 pg/mL (15-65 pg/mL) - TSH: 0.73 µUI/ml (0.27-4.2 µUI/mL) - Función renal: Creatininemia: 0.87 mg/dL (0,40-1,00 mg/dL) Urea: 33,0 mg/dL (10,0-45,00 mg/dL) - Ecografía tiroidea: Abril de 2013

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EN SUMA - 53 años - Fumadora intensa. Bronquitis crónica - Colecistectomizada - Menopausia temprana post quirúrgica (cáncer cuello de útero) - 2 Pancratitis agudas - Nefrolitiasis bilateral - Preoperatorio de Hiperparatiroidismo Primario - Micronódulo tiroideo sin elementos de malignidad

DIAGNOSTICO POSITIVO Los datos bioquímicos de hipercalcemia asociada a niveles elevados de PTH establecen el diagnóstico de Hiperparatiroidismo Primario (HPP). Éste además, es "grave", por presentar calcemias de hasta 15 mg/dL, y por presentar como repercusión, nefrolitiasis y osteoporosis (confirmada por densitometría ósea). El HPP es un trastorno endocrino frecuente, que puede descubrirse a cualquier edad, pero la gran mayoría de los casos ocurre en personas mayores de 45 años con una incidencia estimada de 4 casos por 100.000 habitantes y año que aumenta con la edad. Es más común en mujeres con una relación aproximada de 3:1. Es la causa más frecuente de hipercalcemia en pacientes ambulatorios. Además, en la inmensa mayoría de los casos de hipercalcemia (90%) corresponden por partes iguales a el Hiperparatiroidismo Primario y a Hipercalcemia maligna. En el examen físico se constata tumoración en logia tiroidea, realizando diagnóstico clínico de Nódulo tiroideo, apoyado nuestro diagnóstico mediante ecografía, cuyas características permiten decir que estamos frente a un ''Micronódulo tiroideo con escasos elementos de malignidad'', como: nódulo hipoecóico, con halo incompleto o ausente. Otros que orientan a malignidad son; bordes irregulares, microcalcificaciones y vascularización central

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL - En esta paciente no se plantean diagnósticos diferenciales dado que ya tenemos el diagnóstico de HPP por los valores de calcemia y PTH elevados. - En otros casos donde solo contamos con valores altos de calcemia es importante tener presente otras causas de hipercalcemia. Otras causas de hipercalcemia: -

Enfermedad maligna: es la causa más frecuente de hipercalcemia en pacientes hospitalizados (60% aproximadamente). La hipercalcemia se da en un 10-20% de los pacientes con cáncer y se relaciona principalmente con cáncer de pulmón, mama, mieloma múltiple y menos frecuente renal, vesical y linfomas. Cuando aparece la hipercalcemia, el cáncer se presenta en una fase avanzada y sele ser evidente cíclicamente. El mecanismo más frecuente de hipercalcemia en las neoplasias malignas sólidas no metastásicas es la secreción de la PTHrp (PTH related protein), cuyos efectos sobre la resorción ósea y a nivel renal son similares a los de la PTH, ya que comparten el mismo receptor (PTH-1R). En estos casos se habla de hipercalcemia humoral maligna y representa hasta el 80% de los casos de hipercalcemia maligna. En un 20% de los casos, la hipercalcemia se debe a la presencia de metástasis osteolíticas. Una vez que el tumor se establece en el hueso, comienza la producción de factores locales que inician la destrucción ósea mediada por osteoclastos. La hipercalcemia asociada a la mayoría de los linfomas de Hodgkin y un tercio de los no Hodgkin no se debe a un aumento de la resorción ósea, sino a un aumento en la producción de 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol) por parte de las células monocnucleares malignas (linfocitos y/o macrófagos) a partir del 25(OH) vitamina D (calcidiol), que lleva a un aumento de la absorción intestinal de calcio.

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Excepcionalmente, se ha descrito la producción ectópica de PTH en algunos casos de carcinoma ovárico, carcinoma de pulmón y carcinoma papilar tiroideo. -

Medicamentos:  Tiazidas: estimulan la reabsorción tubular de calcio y la secreción de PTH. Aunque, en condiciones normales, esto no suele bastar para producir hipercalcemia, sí puede hacerlo cuando además existe un aumento en la resorción ósea, como ocurre en el HPP.  Litio: hasta 10% de los pacientes tratados con litio pueden desarrollar hipercalcemia. Puede provocar aumento de la PTH (por reajuste de los receptores de PTH) y aumento de la reabsorción tubular de calcio. Además puede provocar hiperplasia paratiroidea y facilitar la aparición de adenomas.  Vitamina D: produce hipercalcemia solo en situaciones de intoxicación lo que suele requerir dosis muy elevadas, superiores a 10.000 UI/día (en general del orden de 30.000-50.000 UI/día). Dosis menores pueden producir hipercalcemia si se añade otro factor (inmovilización e ingestión de tiazidas).  Vitamina A: puede producir hipercalcemia cuando se ingiere en cantidades de 50.000-200.000 UI/día (10 a 20 veces superior que la dosis recomendada). Estimula la resorción osteoclástica.  Teofilina: su intoxicación puede cursar con hipercalcemia leve.  Síndrome de leche y alcalinos: la hipercalcemia se puede producir cuando coincide el aumento de la ingesta de calcio con una alcalosis metabólica, que determina un incremento en su reabsorción renal.

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Causas endocrinológicas:  Hipertiroidismo: hipercalcemia en 15-20% de los casos que suele ser leve. La T4 estimula la resorción ósea. La PTH disminuye.  Insuficiencia suprarrenal (crisis addisionana): puede generar hipercalcemia por mecanismos no aclarados totalmente.  Feocromocitoma: algunos mecanismos que producen hipercalcemia son por aumento de la secreción de PTH mediado por adrenalina y la secreción de PTHrp por los tumores malignos.  Vipomas (tumores que secretan polipéptido intestinal vasoactivo).

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Enfermedades granulomatosas: La enfermedad más típica determinante de hipercalcemia es la Sarcoidosis. Hasta el 10% de los pacientes afectos presentan cifras elevadas de calcio en sangre, y un 50% de los casos hipercalciuria. El mecanismo estriba en la producción de calcitriol por el macrófago del tejido sarcoideo. También se ha descrito hipercalcemia en otras enfermedades granulomatosas como la Tuberculosis. Una particularidad interesante en la hipercalcemia de las granulomatosis es que puede agravarse con la exposición a la luz solar.

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Inmovilización prolongada: la ausencia de estímulo mecánico estimula la resorción ósea, y puede producir hipercalcemia cuando se asocia con un aumento del recambio óseo (infancia, enfermedad de Paget, metástasis óseas, hipertiroidismo) e incluso aunque éste sea normal, si la inmovilización es estricta (ictus, síndrome de Guillain-Barré).

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Fase de recuperación de la insuficiencia renal aguda: puede cursar con hipercalcemia, particularmente cuando se ha asociado a lesión muscular (síndrome de aplastamiento muscular).

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Insuficiencia renal crónica: puede observarse hipercalcemia si el hiperparatiroidismo secundario se transforma en terciario. También puede haberla después del transplante renal, por la lentitud de la involución de las paratiroides previamente hiperplásicas.

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Hipercalcemia hipocalciurica familiar: es un trastorno autosómico dominante caracterizado por hipercalcemia leve-moderada, generalmente asintomática, junto con relativa hipocalciuria en relación con la hipercalcemia, y PTH moderadamente alta o normal. La base molecular es una mutación inactivadora heterocigota del receptor sensor de calcio.

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DIAGNOSTICO ETIOLOGICO El HPP ocurre tanto de forma esporádica como familiar, aunque esta última es muy poco frecuente, con un patrón de herencia autosómico dominante en la mayoría de los casos. El HPP es la endocrinopatía más frecuente y de aparición más precoz en la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN 1) y en el síndrome MEN tipo 2A es el trastorno endócrino menos común y se desarrolla más tardíamente.

Adenoma: Es la causa más frecuente de HPP. Pueden ser: - únicos (80%-85% aproximadamente) - múltiples (5% aproximadamente) Pueden presentarse en paratiroides eutópicas (más frecuente y predomina en paratiroides inferiores) o ectópicas (generalmente en mediastino). Se destaca de la ecografía tiroidea realizada, la visualización inmediatamente por detrás y debajo de ambos polos inferiores de la glándula tiroides imágenes redondeadas, hipoecoicas, compatibles con glándulas paratiroides que miden a derecha 5 x 2 x 8 mm (T, AP, L) y a izquierda 16 x 13 x 32 mm (T, AP, L), las mismas con escasa vascularización con doppler color. Si bien con estos datos no podemos aclarar la etiología del HPP, podría corresponder a adenomas múltiples, apoyado este diagnóstico con la ecografía de cuello y el centellograma paratiroideo con hipercaptación bilateral a ese nivel. La mayoría de los adenomas consisten en células principales paratiroideas. Por lo general son encapsulados y 50% aproximadamente están rodeados por tejido paratiroideo normal. Algunos adenomas, sin embargo, están compuestos por células oxifílicas. Estos adenomas son generalmente más grandes que los adenomas de células principales.

Hiperplasia: Afecta las cuatro glándulas. Representa 15% a 20% de los casos de HPP. Con los datos aportados no se descarta como etiología la hiperplasia paratiroidea, si bien el centellograma paratiroideo muestra afectación en la proyección de los polos inferiores de la glándula tiroides sin afectación en la proyección de los polos superiores. La hiperplasia puede ser esporádica, aunque puede formar parte de un HPP familiar aislado o de alguno de los síndromes de las neoplasias endocrinas múltiples (MEN). Las glándulas inferiores suelen ser más grandes que las superiores. Se componen generalmente de células principales. La hiperplasia de células claras es muy rara, y es la única forma en la que las glándulas superiores son más grandes que los inferiores.

Carcinoma: Es poco frecuente, ocurre en menos del 1% de los casos. La incidencia es igual en hombres y mujeres. El compromiso de más de una glándula es extremadamente raro. En los pacientes con carcinomas de paratiroides es más frecuente: - los síntomas - el compromiso óseo y renal - encontrar una masa a nivel del cuello - crisis hipercalcémica - concentraciones de PTH en suero muy altas (5 a 10-veces más alta que el límite superior de la normalidad) El diagnóstico de carcinoma se realiza mediante anatomía patológica y requiere al menos una de las siguientes características: invasión local de estructuras contiguas, de ganglios linfáticos o metástasis a distancia. Los lugares más frecuentes de metástasis incluyen los pulmones, los ganglios linfáticos cervicales, el hígado y los huesos.

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Hasta un tercio de los sujetos tienen metástasis ganglionares en la presentación inicial y un tercio tienen metástasis a distancia, por lo general en el hígado y el hueso.

Causas raras: -

Irradiación en cabeza o cuello, en promedio 20 a 40 años antes del desarrollo de hiperparatiroidismo. Producción ectópica de PTH por neoplasias malignas no paratiroideas (ej. en el ovario).

En nuestra paciente por frecuencia y dado que no presenta AF que nos haga pensar en un componente familiar planteamos que sea un HPP esporádico, sin poder realizar una orientación clara del diagnóstico etiológico, aún con un centellograma paratiroideo, ya que los datos aportados sugieren tanto adenomas múltiples e hiperplasia (más alejado por afectación de 2 glándulas), forma de presentación de la paciente no habitual hoy día.

DIAGNOSTICO FISIOPATOLOGICO El HPP se caracteriza por un exceso de hormona paratiroidea (PTH), superior a las necesidades homeostáticas de esta hormona para mantener la calcemia y la remodelación normal del hueso, lo que provoca hipercalcemia, trastornos óseos y renales en grado variable. En la actualidad, son cada vez más frecuentes los casos en los que se descubren niveles de PTH elevados de forma persistente, en presencia de niveles de calcio total e iónico dentro de límites normales (HPP normocalcémico). Además, la mayoría de los casos (60% aproximadamente) de los HPP cursan de forma asintomática, ya que el nivel de hipercalcemia suele ser estable, de evolución crónica, y leve o moderada.

En las personas con adenomas, la cantidad de calcio establecida para la inhibición de la secreción de PTH inducida por el calcio se altera, de modo que la cantidad de hormona secretada esta inadecuadamente aumentada para la cantidad de calcio. En el HPP por hiperplasia de las glándulas paratiroides, la cantidad de referencia establecida de calcio es normal, pero el número de células secretoras de PTH está aumentado. Hoy día, más del 50% de los pacientes son asintomáticos y la hipercalcemia se descubre de forma casual. La hipercalcemia por diferentes mecanismos determina las diferentes manifestaciones: - Deprime la actividad de los tejidos excitables lo que se traduce en manifestaciones neurológicas (depresión de conciencia, cansancio, apatía, anorexia), digestivas (estreñimiento) y del aparato locomotor (debilidad muscular). - En el riñón produce una disminución en la capacidad de concentración de la orina generando poliuria con la consiguiente polidipsia. Puede determinar deshidratación con disminución del filtrado glomerular impidiendo la eliminación de calcio por el riñón, con lo que la hipercalcemia se agravará bruscamente. El aumento del calcio filtrado puede provocar litiasis cálcica y/o nefrocalcinosis (en 40-50% de los pacientes con HPP sintomático) que pueden llevar a insuficiencia renal e HTA. Ésta última también se puede producir por facilitación de la vasoconstricción generada por la hipercalcemia. - A nivel ocular puede determinar cataratas y queratopatía en banda por depósito de calcio y fosfato a nivel de la córnea. - A nivel cardiovascular puede generar acortamiento QT, bradicardia, arritmias, hipertrofia del ventrículo izquierdo, rigidez arterial, calcificaciones vasculares y cardíacas e HTA mencionada previamente (en 30-50% de los pacientes con HPP). - A nivel de tejidos blandos y articulaciones se produce depósito de calcio determinando condrocalcinosis, artritis erosiva, etc. El exceso de PTH produce: - En hueso: aumento de la resorción ósea a través del aumento de la actividad y número de los osteoclastos, a través de los osteoblastos, portadores de los receptores de PTH, lo que determina la aparición de hipercalcemia. El efecto neto de la PTH sobre el hueso varía en función de la gravedad y cronicidad del exceso de la hormona, que va desde la baja masa ósea (alteración esquelética más frecuente, 30% aproximadamente) a la osteítis fibrosa quística. Esta última puede presentarse con la aparición de quistes óseos y/o tumores pardos (formados

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por osteoclastos activados en su interior) y fibrosis de la medula ósea. Localizándose en la cortical de los huesos largos o en la mandíbula, presentación hoy poco frecuente. - En riñón: aumento de la reabsorción tubular de calcio, pero el efecto neto sobre la excreción urinaria de calcio se equilibra por el aumento de la carga de calcio filtrado en función del grado de hipercalcemia. Aparece hipercalciuria en 40% aproximadamente de los casos. Además la PTH disminuye la reabsorción de fosfato, aumentando la fosfaturia y contribuyendo a la aparición de hipofosfatemia. Tanto el exceso de PTH como la hipofosfatemia estimulan la actividad de la 1α-hidroxilasa que convierte el calcidiol en calcitriol a nivel renal, lo que determina un aumento de la absorción intestinal de calcio en 60% de los pacientes aproximadamente. - Otros efectos de la PTH: - Se ha descripto en algunas publicaciones, una mayor frecuencia de intolerancia a la glucosa y diabetes tipo 2 en el hiperparatiroidismo. Los mecanismos fisiopatológicos propuestos no están completamente dilucidados, aunque pareciera que el exceso de PTH sería un factor promotor de insulinorresistencia. - Los signos y síntomas asociados a la hipercalcemia dependen de la edad del paciente, el terreno, la patología primaria subyacente y el grado, duración y la velocidad de aumento del calcio. Generalmente la hipercalcemia en el HPP es estable, de evolución crónica y leve o moderada. Es rara la hipercalcemia extrema de evolución aguda, ésta generalmente se debe a tumores muy secretores (adenomas grandes o carcinomas) y a veces esta desencadenada por factores externos como deshidratación, fármacos, etc. Nuestra paciente presenta complicaciones poco frecuentes. La pancreatitis se desarrolla en más de 7% de pacientes con HPP, la cual puede tener carácter agudo o crónico. Sin embargo de todos los casos de pancreatitis, está reportado que la crisis hiperparatiroidea per se, puede ser causal de una pancreatitis aguda en 0,4-0,6%. Se ha encontrado una incidencia incrementada de calcificación pancreática y cálculos intraductales en HPP y pancreatitis. El mecanismo por el cual el HPP o la hipercalcemia causan pancreatitis es incierto.

PARACLINICA Está destinada a confirmar el diagnóstico positivo, topográfico, valorar repercusiones y valoración general. Dado que ya contamos con el diagnóstico positivo y topográfico, el servicio de Endocrinología luego de la interconsulta, actualiza paraclínica (dado que la misma data de meses anteriores), y solicita paraclínica para valorar repercusiones y de valoración general.

Para actualizar datos bioquímicos: - Calcio total: limite normal de 8.5-10.5 mg/dL. El primer valor por encima de 10.5 mg/dL debe ser confirmado. Conjuntamente se debe solicitar albuminemia, dado que una concentración significativa de calcio total está unida a la albumina, modificaciones de ésta pueden alterar la calcemia total sin que realmente haya cambiado la concentración de calcio iónico (calcio fisiológicamente activo). Por lo tanto es importante correlacionar la calcemia total al valor normal de albúmina. Ca corregido: [Ca T+(0.8x4-Alb)]. En algunos casos se puede solicitar el calcio iónico. Valor normal 1.10-1.30 mmol/L. Pueden haber errores pre-analíticos que determinen alteraciones en la concentración de calcio, como por ejemplo: uso del torniquete durante la extracción de sangre, tiempo que transcurre desde que se extrae la muestra hasta que se analiza, el tubo que se utiliza, etc. Los valores en nuestra paciente son: Calcio total: 13.3 mg/dL 12.0 mg/dL Calcio iónico: 1.91 mmol/L Albumina: 3.85 g/dL - PTH intacta (PTH 1-84): limite normal 15-65 pg/mL.

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Aproximadamente el 80 a 90 % de los pacientes con HPP tienen altas concentraciones de PTH en suero. El resto tendrá valores en el rango normal pero inapropiados para el aumento de calcio sérico. Es esencial que el calcio sérico se determine al mismo tiempo que la PTH. En nuestra paciente: PTHi: 980.8 pg/mL 1316 pg/mL El diagnóstico definitivo de HPP se establece con la presencia de hipercalcemia y PTH elevada. - Calciuria 24hs: valor normal 1 a 4 mg/Kg de peso. Varía entre normal y elevado dependiendo de la concentración sérica de calcio, de la carga de calcio filtrado por los riñones, de la absorción intestinal de calcio, del aporte en la dieta y del efecto de la PTH sobre la reabsorción tubular de calcio. La calciuria de 24hs en nuestra es normal para su peso (43Kg): 156 mg/24hs (rango de normalidad corregido para su peso 43-132 mg/24hs) - Fosfatemia: limite normal 2.5-4.5 mg/dL Se observa hipofosfatemia en alrededor del 50% de los casos. Valor en la paciente: 2.6 mg/dL

- Fosfaturia 24hs: generalmente esta aumentada. Valor en la paciente: 1170 mg/24hs (rango de normalidad 400-1300 mg/24hs) - Dosificación de 25(OH)D o calcidiol: 7 ng/mL Dado que presenta valor de VIT D < a 8-10 ng/mL decimos que presenta Vitamina D en rango de Osteomalacia.

Para diagnóstico topográfico: - Ecografía cervical: dependiendo de la experiencia del técnico, la ecografía localiza el aumento del tamaño paratiroideo hasta en el 80% de los casos. Si la glándula tiroides presenta nódulos la posibilidad de identificar el aumento del tamaño paratiroideo disminuye de forma importante. Ecografía ya mencionada, donde se destaca visualización de 2 tumoraciones compatibles con paratiroides por debajo y detrás de ambos polos inferiores, glándula tiroides con volumen estimado de 10cc con un nódulo en 1/3 inferior de lóbulo izquierdo, sin elementos de malignidad. Cuello sin adenomegalias. - Centellograma paratiroideo con MIBI: se utiliza ampliamente como procedimiento de localización para las glándulas paratiroides (sensibilidad de 80% aproximadamente). Las paratiroides muestran captación más tardía que la glándula tiroides.

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En suma: - Evidencia centellográfica de tejido paratiroideo hiperfuncionante en 3 topografías (1- proyección de polo superior de la tiroides, 2- proyección del lóbulo izquierdo y que se extiende por detrás del manubrio esternal, 3- proyección por debajo del polo inferior del lóbulo derecho y por debajo del manubrio esternal). - En comparación con el centellograma anterior (diferencia de 18 meses), persisten en la actualidad las paratiroides mencionadas en esa oportunidad (inferiores), aunque actualmente la izquierda se presenta de mayor extensión y se visualiza la paratiroides superior derecha que no se evidenciaba en dicha oportunidad. Dado dicho centellograma, la etiología del HPP puede corresponder a hiperplasia paratiroidea y a glándula ectópica, situada esta última, en la proyección por debajo del polo inferior del lóbulo derecho y por debajo del manubrio esternal. Por tanto, en vistas al acto quirúrgico, la técnica a plantear sería una paratiroidectomía 7/8, ya que el centellograma sugiere mas una etiología hiperplásica.

Para valorar repercusiones: - Radiografía cráneo, mano y clavículas: el hallazgo radiológico más precoz y específico es la resorción subperióstica que se localiza típicamente en el borde radial de la segunda y tercera falange y en el extremo distal de las clavículas. La afectación del cráneo produce una imagen apolillada. En los casos raros de HPP con afectación ósea grave, se observan imágenes de destrucción ósea localizada en la cortical de los huesos largos o en la mandíbula, que pueden ser debidos a quistes óseos verdaderos o a tumores pardos.

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Fig. 1

Fig. 2

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Fig. 3

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Fig. 5

Fig. 6

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- Se destaca de la Rx de cráneo el aspecto moteado en "sal y piminta" tanto en vista lateral como frontal, Fig. 1 y 2 respectivamente (flechas). - En la Rx de manos, a nivel de las falanges se puede observar la disminución de la densidad mineral ósea con disminución de la cortical, resorción subperiostica (Fig. 3, flechas azules) y falánges distales deflecadas (Fig. 4, flechas rojas), además se observa imágen pudiendo corresponder a quiste o tumor pardo (Fig. 4, flecha negra). - En Rx de clavículas se observa la resoción subperiostica con predominio distal (Fig. 5, flecha). - La Rx de codo (Fig. 6) fué solicitada por el antecedente de dolor en dicho codo con impotencia funcional por sospecha de tumor pardo, con resultado negativo para el mismo.

- Densitometría ósea (DXA); columna lumbar, cuello femoral y radio distal (antebrazo menos hábil): ésta es una prueba que mide la densidad mineral ósea y la compara con una norma establecida o estándar, es la técnica más sensible para detectar afectación de la densidad mineral ósea, apreciándose frecuentemente disminución de la misma, la cual es típicamente máxima a nivel del área distal del radio (hueso cortical), intermedia en la cadera y mínima en las vértebras (hueso trabecular). Por lo que es fundamental solicitar la densitometría ósea con estudio del tercio distal del radio.

La DMO medido en Columna AP L1-L4 es de 0,746 g/cm2 con una puntuación T-score de -3,6. Con Z-score de -2,3 La DMO medido en Fémur total es de 0,674 g/cm2 con una puntuación T-score de -2,7. Con Z-score de -1,6 La DMO medido en Radio 33% es de 0,541 g/cm2 con una puntuación T-score de -3,9. Con Z-score de -3,6

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Por tal DXA hacemos diagnóstico de Osteoporosis en columna lumbar, cuello femoral y radio distal (definido en una paciente post menopáusica por un T-score < -2,5). Dado que la DXA informa Z-score <-2,0 nos indica que dicha osteoporosis corresponde a causa secundaria. Dos posibles desencadenantes de la misma: primero, el Hiperparatiroidismo Primario, en el que tiene afectación en primera instancia de hueso cortical, pudiendo haber compromiso de columna, y segundo, la Ooferectomía bilateral sin terapia de reemplazo hormonal, con afectación inicialmente en hueso trabecular. - Ecografía de aparato urinario: en esta paciente es fundamental dado el antecedente de litiasis renal. Se observa: riñones de forma y tamaño habitual, contornos lobulados, ecogenicidad aumentada con pérdida de la diferenciación corticomedular y espesor parenquimatoso conservado. Dilatación ureteropielocalicial bilateral moderado. Se identifican múltiples litiasis en los grupos caliciales medios e inferiores menores a 5 mm bilaterales. - Examen de orina: vogel 3, densidad 1020, ph 7.0, proteínas 0.92 g/L, Sangre +, resto normal. No hace mención a la presencia o ausencia de cristales de calcio. - Urocultivo: 0 UFC - Función renal: Azoemia: 51 mg/dL (10-45 mg/dL) Creatininemia: 1.0 mg/dL (0.40-1.00 mg/dL) - Proteinuria en 24hs: 1.48 g/24hs - CL de creatinina: 44,16 ml/min (calculado por fórmula de Cockroft-Gault) El compromiso renal en esta paciente puede ser por: - HPP que puede comprometer a nivel renal o post renal, en este caso con la presencia de litiasis renal (obstructivo). - Valoración por oftalmólogo y Fondo de ojo: es importante para descartar queratopatía en banda. No realizado en nuestra paciente. - Valoración por cardiólogo y ECG: para evaluación cardiovascular y en vistas al acto quirúrgico.

Para valoración general: - Hemograma: Leucocitos 8.03 mil/ mm3 Hb 13.1 g/dL Plaquetas 327 mil/mm3 - Glicemia: 95 mg/dL - Enzimograma hepático: TGP 9 U/L (2-30) TGO 19 U/L (2-33) GGT 11 U/L (3-30) - Ionograma: Natremia 140 mEq/L (134-145) Potasemia 4.8 mEq/L (3.5-5.4) Cloremia 107 mEq/L (96-108). En el HPP puede verse hipercloremia. - TSH: 0.85 uUI/mL (0.27-4.20)

TERRENO El HPP asienta sobre una paciente con regular terreno por ser fumadora intensa con bronquitis crónica, repercusión de su HPP a nivel óseo y probablemente a nivel renal, ya que cuenta con diagnostico de nefrolitiasis. Se destaca la ausencia de otros factores de riesgo cardiovascular.

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TRATAMIENTO En esta paciente el tratamiento de primera línea es el quirúrgico, dado que presenta litiasis renal como alteración orgánica del HPP y calcemia mayor a 1 mg/dl del límite superior de lo normal. Previamente será valorada por cardiólogo y anestesista para evaluar riesgo quirúrgico. Las indicaciones de cirugía en el HPP son: - Paciente con síntomas secundarios al HPP. - Asintomáticos: Menores a 50 años. Calcemia mayor a 1 mg/dL del límite superior de lo normal. CL de creatinina menor a 60 ml/min. Densitometría ósea con T- score < a -2.5 en cualquier sitio y/o fractura por fragilidad. En pacientes más jóvenes (<50 años o premenopáusicas) se recomienda en casos de Z-score ≤-2,5 en cualquier región. En pacientes en los que el seguimiento pueda ser difícil si no se opera. La cirugía permite la curación del HPP en más del 90% de los casos. En esta paciente se planteará la extirpación de la glándulas paratiroidea afectadas (extirpación 7/8). Puede determinarse la concentración de PTH intraoperatoria tras eliminar las lesiones sospechosas. Un descenso mayor al 50% a los 10 min de extirpar una glándula anómala casi siempre indica que se ha corregido el hiperparatiroidismo. Complicaciones postquirúrgicas: parálisis de las cuerdas vocales, sangrados, infección y tras la paratiroidectomía puede aparecer hipocalcemia debida al síndrome del hueso hambriento o a hipoparatiroidismo. El síndrome del hueso hambriento se produce por atrapamiento de calcio en el hueso para mineralizar la matriz. Este fenómeno puede aparecer en los HPP con afectación ósea severa, como ocurre en nuestra paciente. Las paratiroides restantes responden con rapidez (1-2 días), elevándose la PTH para frenar la hipocalcemia. Se trata con calcio intravenoso, seguido de calcio vía oral y calcitriol. Deficiencia de VIT D: varios estudios han reportado fenotipo más severo del HPP en pacientes que asocian deficiencia de VIT D, mientras que el suplemento de VIT D se ha demostrado seguro, sin aumento del calcio sérico ni urinario, y además disminuye las concentraciones de PTH. Los pacientes con HPP sometidos a paratiroidectomía tienen peores resultados si asocian niveles bajos de VIT D (ej. retraso de la recuperación ósea, mayor frecuencia del síndrome de hueso hambriento). Por lo tanto en esta paciente le iniciaremos Vitamina D 1000 UI/día v/o con controles de calcemia y calciuria por eventual aumento de las mismas. En esta paciente es de suma importancia la realización de Prevención de caídas dada la alta morbimortalidad que desencadena la fractura ósea. Abandono del hábito tabáquico, que contribuye a la pérdida de la densidad mineral ósea, y se realizará pase a urología para tratamiento de la litiasis renal. En lo que se refiere al polo tiroideo, se decide en forma conjunta (equipo de endocrinología y cirugía), en mismo acto quirúrgico de la Paratriroidectomía 7/8, realizar lobectomía izquierdo de glándula tiroides (micronódulo tiroideo). Tratamiento quirúrgico: Calcemia preoperatoria: 12.0 mg/dL. PTHi preoperatoria: 1357 pg/mL. Se realiza paratriroidectomia 7/8 más lobectomía lóbulo izquierdo más ismectomía de glándula tiroides. PTHi intraoperatoria: 865,9 pg/mL (disminución del 36% con respecto a la preoperatoria). PTHi postoperatoria (20 min): 692,2 pg/mL (disminución del 49% con respecto a la preoperatoria).

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EVOLUCIÓN El seguimiento postoperatorio inmediato de la paratiroidectomia debe centrarse en establecer si la cirugía ha sido eficaz y en monitorizar al paciente para detectar la hipocalcemia sintomática y las complicaciones agudas poco frecuentes pero graves, como el sangrado, la parálisis de las cuerdas vocales o el laringoespasmo. Después de una resección eficaz de un adenoma paratiroideo, los niveles de PTH sérica disminuyen muy rápido; habitualmente a concentraciones indetectables, con una vida media de desaparición de unos 2 minutos, mientras que el calcio alcanza habitualmente un nadir entre 24 y 36 horas. La PTH sérica vuelve a los valores normales a las 30 horas, aunque las determinaciones de la respuesta paratiroides secretora a la hipocalcemia sugieren que no se normaliza completamente hasta por lo menos después de varia semanas. Dado que estamos frente a una paciente con un HPP grave, con compromiso de múltiples glándulas paratiroideas, el riesgo es elevado de que se desarrolle un ''Síndrome de Hueso Hambriento'', por lo cual se indica en postoperatorio, Gluconato de Calcio, al retomar v/o Calcio v/o y controles clínicos de Signo de Trosseau y paraclínicos de calcemia. Nuestra paciente no evidenció disminución de la calcemia postoperatoria, constatándose Calcio Total a las 24, 48 y 72 hs de 10,5 mg/dL, 10,9 mg/dL y 11,3 mg/dL respectivamente. Se confirmaron estas hipercalcemias con Calcio Iónico a las 36 y 72 hs con resultados de 1,69 mmol/L y 1,73 mmol/L respectivamente. Dada las persistentes hipercalcemias se suspende calcio v/o al 4to día postoperatorio. Se otorga alta y dado el mantenimiento de calcemias elevadas se coordina seguimiento en policlinica de Endocrinología con nueva paraclinica y centellograma paratiroideo de control. Dado que presenta elevadas las calcemias, hacemos diagnóstico de HPP persistente, con dos posibles causas: 1- no se realizó excéresis completa de tejido paratiroideo hiperfuncionante y 2- existencia de tejido paratiroideo ectópico.

Control POLICLINICA DE ENDOCRINOLOGIA (40 días postoperatorio): - Se recibe ANATOMIA PATOLOGICA: Material correspondiente a la gl. paratiroidea inferior izquierda: Adenoma solitario de 50x30x10 mm. Material correspondiente a la gl. paratiroidea inferior y superior derecha: Hiperplasia simple. Material correspondiente a nódulo tiroideo: Carcinoma tiroideo de 10x8x6 mm, que dista a 2mm del margen anterior. - Se constata por análisis bioquímicos de la semana previa la persistencia de calcemias elevadas (calcemia total 12,2 mg/dL) y dosificación de Vitamina D [25(OH)D] de 3 ng/mL. Asintomática. Se decide administrar Pamidronato i/v, bifosfonato de administración parenteral que se utiliza para el tratamiento de altas concentraciones de calcio en sangre, entre otras indicaciones, (90mg en 500cc SF a pasar en 3-4hs) previa extracción de sangre para bioquímica con los siguientes resultados: - Calcemia Total: 11,8 mg/dl (8,5-10,5) - Albuminemia: 4,5 g/dl (3,3-5,0) - Calcio iónico: 1,67 mmol/L (1,10-1,30) - Se reinstala Vitamina D v/o (abandono por motivos no claros) a 800 UI/día.

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- Centellograma paratiroideo con MIBI:

Tanto en las vistas precoces como tardías se observa un área de hipercaptación anormal del radiotrazador localizada por debajo del polo inferior del lóbulo tiroideo derecho. Dicha área se proyecta por detrás del manubrio esternal. No se observan otras áreas de captación anormal del radiotrazador. En suma: - Evidencia centellográfica de tejido paratiroideo hiperfuncionante por debajo del polo inferior del lóbulo tiroideo derecho por detrás del manubrio esternal. - En comparación con el estudio previo de abril de 2013 se observa desaparición de las áreas descriptas en la proyección del polo superior del lóbulo derecho y en el lóbulo izquierdo de la tiroides, con persistencia del área descripta por debajo de polo inferior del lóbulo derecho. - Si el médico tratante lo considera conveniente se sugiere realizar estudio PET-CT con 11C-Metionina que pueda permitir mejor correlación anatómica de dicha área.

Segundo control POLICINICA ENDOCRINOLOGIA (3 meses y 20 días postoperatorio): Dado la persistencia de calcemias elevadas y de tejido paratiroideo hiperfuncionante, se solicita PET-CT con 11Cmetionina para una mejor correlación anatómica en vista a una segunda intervención quirúrgica. Actualmente la paciente se presenta: - Asintomática. - Calcemia total 11,4 mg/dL.

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- Se administra por segunda vez Pamidronato, 70 mg en 500cc SF i/v a pasar en 3-4hs. - Consulta con Cirujano de t贸rax con resultado de PET-CT con Metionina. - PET-CT con metionina:

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- En suma: Hipercaptación de 11C-Metionina en un área focal paratraqueal derecha en el sector alto del mediastino superior compatible con tejido paratiroideo hiperfuncionante, que se corresponde con la imagen visualizada en el centellograma paratiroideo con 99mTc-MIBI. Ante las imágenes contundentes de tejido paratiroideo hiperfuncionante y persistencia de producción de PTH, el equipo de cirugía de tórax decide la reintervención quirúrgica.

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Segunda INTERVENCION QUIRURGICA POR HIPERPARATIROIDISMO PERSISTENTE: - De la bioquímica prequirúrgica se destaca una calcemia total de 11,6 mg/dL, fosfatemia de 4,5 mg/dL y una PTHi 574,8 pg/mL. - En intervención quirúrgica se realiza resección de paratiroides intratorácica paratraqueal alta. Videocirugía. - Se extrae sangre para PTHi postquirúrgica (20 min) con resultado de 170,5 pg/mL. - Biopsia extemporanea: a la microscopía, sugiere Hiperplasia paratiroidea simple con intensa fibrosis, no observándose malignidad en el material examinado. - En postoperatorio inmediato se deja manejo de hipocalcemia, dado el riesgo de hipoparatiroidismo postquirúrgico o de síndrome de hueso hambriento. Manejo de hipocalcemia: si clínica de hipocalcemia, trousseau + o calcemia <7mg/dL, administrar dosis carga de 1-2 ampolla/s de Gluconato de calcio al 10% en 100-250 ml de suero fisiológico o glucosado al 5% a pasar en 10-20 minutos. Dosis de mantenimiento: 1-2 ampolla/s de Gluconato de calcio al 10% en 1 litro de suero fisiológico o glucosado al 5% por 6-12 hs, modificando la velocidad de infusión de a cuerdo a calcemia. - Si existe Hipomagnesemia (Mg <1,2 mg/dL), suplementar con dosis carga: 1-2g de Sulfato de magnesio en 10 minutos (1 ampolla de 10ml: 1g de Mg). Mantenimiento: se puede repetir igual dosis cada 6-8 horas o continuar con una infusión continua de unos 6 g diarios; por 5 o más días para restaurar depósitos. - En postoperatorio se registran calcemias en descenso pero sin requerir administración de calcio. Dado las calcemias en límite inferior de la normalidad y transcurridos 5 días de postoperatorio se decide alta y control en policlínica de Endocrinología. - Se recibe diferido de extemporanea con resultados histopatológicos que sugieren un Adenoma de paratiroides intratorácica.

En la evolución, el Servicio de Endocrinología y el Servicio de Cirugía, discutirán en forma conjunta la conducta a seguir frente al diagnóstico incidental de Microcarcinoma de tiroides.

En los pacientes con hiperparatiroidismo, sea primario, secundario o terciario, presentan frecuentemente alguna patología tiroidea concomitante. De forma similar los pacientes con patología tiroidea tienen una mayor prevalencia de HPP (0,29%) comparado con controles sanos (0,09%). La patología tiroidea que más frecuentemente se asocia al hiperparatiroidismo es el cáncer tiroideo. Se ha encontrado hiperparatiroidismo asociado a cáncer de tiroides en frecuencias del 2% al 7% en Estados Unidos.

PRONOSTICO El pronóstico vital inmediato es bueno y el pronóstico vital alejado va a estar supeditado fundamentalmente al riesgo de caídas y la posibilidad de fracturas, con un gran aumento de la morbimortalidad que ello conlleva.

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Hiperparatiroidismo primario persistente