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Evolución y Factores Pronósticos del Hipertiroidismo posterior a dosis Terapéutica de I 131

Dr. Gustavo Perelló Tutora: Prof. Adjunta: Dra Lidia Torosian Cátedra de Endocrinología Monografía Final Julio 2010

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1. Resumen 2. Marco Teórico Introducción. Etiologías Enfermedad de Graves Basedow Nódulo Tóxico Bocio Multinodular Tratamiento Antitiroideos de Síntesis Tratamiento Quirúrgico Tratamiento con Radioiodo

3. Objetivos Primario Secundarios

4. Métodos 5. Resultados 6. Discusión 7. Bibliografía

1.RESUMEN

El propósito de esta monografía es evaluar la efectividad del radioiodo para el tratamiento del hipertiroidismo en nuestro medio, cualquiera sea su etiología EGB, NT, BMN. Este trabajo, además, revisa los factores pronósticos que influyen en la respuesta al tratamiento. Métodos; se recabaron datos de las historias clínicas de 70 pacientes atendidos en la cátedra de endocrinología del Hospital de Clínicas y en el servicio de endocrinología del Hospital Pasteur que recibieron dosis terapéuticas de RI en el período junio 2007 a junio 2008. Se confeccionó un formulario para la recolección de datos relacionados con la ficha patronímica, características de la enfermedad, tratamiento instituido, cálculo y dosis recibidas, seguimiento y resultados posteriores a la dosis. Los factores pronósticos a estudiar fueron elegidos en base a trabajos científicos; edad de inicio, sexo, etiología, volumen glandular, severidad del hipertiroidismo, niveles de T4 y TSH previos a recibir la dosis, presencia de anti TPO, dosis administrada y uso de antitiroideos de síntesis (ATS). Se definió éxito del tratamiento la evolución al eutiroidismo o al hipotiroidismo. Resultados; el radioiodo demostró ser un método altamente eficaz para el tratamiento del hipertiroidismo en casi la totalidad de los pacientes y en todas sus etiologías. El sexo masculino y la edad

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menor de 40 años resultaron ser factores de riesgo para falla del tratamiento. Los bocios nodulares (NT, BMN) tuvieron mayor riesgo de fracaso con la dosis de radioiodo. El uso previo de ATS y los bocios de tamaño pequeños y moderados fueron factores que favorecieron el éxito de la dosis de radioiodo. Conclusiones; el radioiodo es un método sencillo, eficaz y de bajo costo para el tratamiento del hipertiroidismo. Los factores como la edad, etiología, uso previo de ATS, volumen glandular, dosis administrada deben ser tenidos en cuenta ya que influencian directamente el resultado y las recurrencias. Palabras clave; RI radioiodo EGB enfermedad de Graves Basedow BMN bocio multinodular NT Nódulo tóxico ATS antitiroideos de síntesis

2.MARCO TEÓRICO.

Definimos tirotoxicosis como el síndrome clínico de hiperactividad e hipermetabolismo resultante de una concentración de hormonas tiroideas elevadas en sangre. El término hipertiroidismo lo utilizamos para la tirotoxicosis generada por una biosíntesis y secreción aumentada de hormona tiroidea proveniente de la glándula tiroides. Es por ello que la administración exógena de hormona tiroidea constituye una tirotoxicosis pero no un hipertiroidismo(1,2). Con respecto a la epidemiología, en los Estados Unidos su incidencia es del 0,5% entre la población femenina, aunque si sumamos el hipertiroidismo subclínico esta cifra puede ascender hasta el 1,3%. En los ancianos es más frecuente llegando hasta el 3%. Es más frecuente en las mujeres que en los hombres y como hemos mencionado su frecuencia aumenta con la edad, el estudio realizado en Wickham, al

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noroeste de Inglaterra, estimó la incidencia de tirotoxicosis en 1 o 2 casos por mil habitantes y año del 2,7% en mujeres y del 0,2% en hombres (1,3). Existen muchas causas de tirotoxicosis, (tabla 1), es fundamental identificar la etiología

ya que el tratamiento adecuado del mecanismo responsable del

hipertiroidismo. Las tres causas

más frecuentes

son la enfermedad de Graves-

Basedow, la enfermedad de Plummer y el bocio multinodular abarcando entre las tres más del 95 % de los casos de tirotoxicosis(1,2,4).

Tabla 1. Causas de Tirotoxicosis. TSH elevada • •

Adenoma hipofisario productor de TSH Resistencia hipofisaria a las hormonas tiroideas

Anticuerpos estimulantes del receptor de TSH • • • • •

Graves-Basedow Hashitoxicosis Basedow neonatal Tirotoxicosis en tiroiditis silente Tirotoxicosis en tiroiditis postparto

Mutaciones puntuales del receptor de TSH • •

Adenoma tiroideo tóxico BMN tóxicos

Otros hipertiroidismos • • •

Mutaciones polimórficas del receptor de TSH Hipertiroidismo hereditario autosómico no autoinmune Hipertiroidismo congénito no-autoinmune

Otras patologías tiroideas 4


• •

Tiroiditis de De Quervain Carcinoma folicular

Exceso de hCG • • •

Coriocarcinoma Mola hidatidiforme Hiperemesis gravídica

Hormonas tiroideas ectópicas • •

Estruma ovárico Metástasis del carcinoma Folicular

Hormonas tiroideas exógenas • • •

Iatrogénica Automedicación Casual: niños, hamburguesas

Inducido por yodo • •

Jod Basedow Amiodarona

Otros

ENFERMEDAD DE GRAVES-BASEDOW La enfermedad de Graves fue descrita en 1835 por Robert Graves, que fue el primero en asociar las palpitaciones con el exoftalmos y el bocio. Descripciones similares fueron hechas previamente por Karl Basedow y por Caleb Perry, es por ello que esta enfermedad es conocida también como enfermedad de Perry o de Basedow. Esta enfermedad es la causa más frecuente de hipertiroidismo, es una enfermedad sistémica de origen autoinmune, que se caracteriza por presentar tirotoxicosis, bocio, oftalmopatía tiroidea y mixedema pretibial. La enfermedad de Graves presenta dos grandes características: los fenómenos producidos por la autoinmunidad como el bocio, el exoftalmos, los signos cutáneos y los fenómenos por la propia tirotoxicosis que no difieren de otras causas de exceso de hormonas tiroideas(6,12,17). Aunque puede estar presente a cualquier edad, la enfermedad de Graves es más frecuente en la tercer y cuarta década de la vida y como toda enfermedad autoinmune es más frecuente en el sexo femenino. La incidencia anual en adultos es de 1-10 por mil habitantes, y si bien varía con el área geográfica y la cantidad de iodo en la dieta se ha descrito en todas las áreas del mundo. Se ha postulado que las áreas ricas en iodo tendrían una mayor incidencia de enfermedad de Graves, probablemente debido a un mayor estímulo para la producción de hormona tiroidea(7,8) 5


La enfermedad de Graves se encuentra comprendida en el concepto de enfermedad tiroidea autoinmune, la cual incluye desde el hipotiroidismo por tiroiditis autoinmune hasta la tirotoxicosis por enfermedad de Graves-Basedow, los cambios autoinmunitarios hacen posible que puedan existir pasajes de un hipotiroidismo a un hipertiroidismo y viceversa (hecho que no es frecuente). Las características comunes de este espectro de enfermedades incluyen la reactividad inmune a los antígenos tiroideos(5,12,18). Se han mencionado varios antígenos que son objetivo de estos anticuerpos como la tiroglobulina, la peroxidasa tiroidea, etc . En la enfermedad de Graves los anticuerpos se dirigen hacia el receptor de TSH, siendo este el principal suceso en la patogenia de la enfermedad de Graves-Basedow, estos anticuerpos son capaces de desencadenar una respuesta en las células tiroideas similar a la que ocasionaría la TSH, por lo que se produce la liberación de hormona tiroidea y de tiroglobulina, un aumento en la captación de iodo por la tiroides y se favorece el crecimiento tiroideo(2,4,9). Es importante mencionar que no todos los anticuerpos anti receptor de TSH son estimuladores del tiroides,

existen anticuerpos que son

bloqueadores del receptor de TSH causando entonces hipotiroidismo. Es por ello que pueden suceder cambios en la función tiroidea según los anticuerpos predominantes. Si bien la presencia de estos anticuerpos son específicos para esta enfermedad y se pueden determinar en el 90 % o más de los pacientes portadores, en la enfermedad tiroidea autoinmune (de la que la EGB forma parte) no son los únicos anticuerpos presentes y es frecuente que presenten anticuerpos anti-tiroglobulina y anti-peroxidasa tiroidea(1,12,16). A nivel histológico los anticuerpos provocan una hiperplasia folicular, infiltrado linfocitario multifocal y algunos centros germinales. En el infiltrado predominan los linfocitos T y en los centros germinales los linfocitos B. Los linfocitos T interactúan con los antígenos tiroideos actuando como presentadores de antígenos para los linfocitos B que secretan los anticuerpos antireceptor de TSH. Es por ello que las zonas de mayor infiltrado son también las zonas de mayor hiperplasia folicular(5,6,17,20) Los mecanismos inmunológicos

involucrados en la patogénesis de la

enfermedad de Graves son discutidos y se plantean tres principales(17,20): 1)mimetismo molecular: este está basado en la similitud de algún antígeno exógeno producido por ejemplo por una infección viral y antígenos endógenos, en nuestro caso provenientes de la tiroides 2)expresión tiroidea de antígenos HLA clase II: las células tiroideas normales no expresan moléculas HLA clase II, pero si son marcadamente expresadas en las 6


células tiroideas de los portadores de la enfermedad de Graves, una agresión local como un trauma o una infección generaría la secreción de citoquinas que inducirían la expresión de esta molécula. La expresión de HLA clase II permitiría la expresión de antígenos por parte de las células tiroideas a los linfocitos B con la consiguiente producción de anticuerpos con inmunidad a proteínas tiroideas. 3) activación en el lugar: la aparición de una noxa tiroidea produciría la activación de algunos linfocitos T residentes en la tiroides que en un individuo susceptible produciría la secreción de citoquinas e inicio de una cascada inmunológica con la producción final de anticuerpos anti receptor(6,12,17). Se han propuesto diversos factores que predisponen al desarrollo de la enfermedad de Graves. Como en la mayoría de enfermedades autoinmunes se plantea que una serie de factores ambientales actuarían sobre un sistema inmune genéticamente predispuesto para el desarrollo de la enfermedad. Existe abundante evidencia epidemiológica que apoya la suceptibilidad genética para el desarrollo de EGB, como la concordancia en gemelos homocigotos del 20-40%, la presencia de un 10% de descendencia afectada en los portadores de la enfermedad, la aparición de enfemedad tiroidea autoinmune en varios miembros de la misma familia y la detección de anticuerpos antitiroideos en el 50% de los hermanos de un portador de EGB. Se han descrito asociaciones entre diferentes alelos y la aparición de la enfermedad como los HLA-DR3 y HLA-DRQA1*0501 y también

con

el CTL4 (antígeno 4 del linfocito T citotóxico)(4,7,10,17) Con respecto a los factores ambientales se proponen varios: 1. Infección: en individuos genéticamente predispuestos, una infección puede inducir una activación policlonal o una reactividad cruzada, se han postulado las infecciones virales, infecciones por Yersinia Enterocolitica o rubeola congénita. En pacientes portadores de HIV o el virus de la hepatitis C tratados con anti-retrovirales o interferon respectivamente se han asociado con la aparición de la EGB. 2. Situaciones estresantes: con frecuencia los pacientes con EGB tienen antecedentes de sucesos estresantes psicológicos previos a la aparición de la enfermedad. Se plantea que el stress provocaría una inmunosupresión con rebote inmunológico posterior.

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3. Tabaquismo: el hábito del tabaco se ha asociado a una mayor frecuencia de EGB. 4. El iodo o drogas que lo contienen como la amiodarona pueden precipitar una EGB o su recurrencia. Se plantean diferentes mecanismos. En las poblaciones con déficit de iodo, el suplemento del mismo podría desenmascarar una EGB latente, o el propio iodo o la amiodarona pueden generar lesión a nivel tiroideo con la exposición de antígenos que desencadenarían la enfermedad. 5. Embarazo, si bien en el embarazo la EGB suele entrar en remisión por la inmunosupresión que se produce en el mismo, se ha descrito una mayor aparición de EGB en los 12 meses posteriores al parto. Las causas planteadas son un efecto rebote de la inmunosupresión, o el llamado microquimerismo fetal consistente en la persistencia de células fetales en la madre que podrían provocar

la

respuesta

inmune

desencadenante

del

hipertiroidismo(10,12,17,20)

ADENOMA TÓXICO

Se define el adenoma tóxico como la presencia de un nódulo tiroideo de función autónoma, que produce cantidades suprafisiológicas de hormona tiroidea desencadenando un hipertiroidismo y la supresión de la TSH. Es también llamada enfermedad de Plummer, ya que en 1913 Plummer fue el primero en describir la asociación de bocio multinodular con hipertiroidismo(1,5). Del 5-10% de los nódulos únicos se presentan con hiperfunción tiroidea, los adenomas autónomos son 5 veces más frecuente en las mujeres,

pero el 8


hipertiroidismo es más frecuente en los hombres (33% vs 17%), la toxicidad aumenta con la edad se observa en un 13% de los menores de 60 años y en un 53% de los mayores de 60 años. Es por esto que la autonomía de la tiroides es la principal causa de hipertiroidismo en los mayores de 60 años(1,4,8,19). Con respecto a la etiopatogenia se han encontrado mutaciones tanto a nivel del receptor TSH como de la proteína Gs-α que producen la activación de la adenilato ciclasa y generación de AMP cíclico en ausencia del estímulo de TSH. Se postula que mutaciones puntuales en el gen del receptor de TSH provocan una activación constitutiva independiente de la presencia de TSH. Hasta la fecha, se han descrito mutaciones del exón 10 del gen del receptor de la TSH tanto en su dominio citoplasmático, que implica al codón 619 y 623, como en su dominio transmembrana que implica al codón 623, 631, 632 y 633. Las mutaciones del gen de la subunidad alfa de la proteína G han sido descritas en el codón 201 y 227 y 9 mutaciones en el exón 0 y 9. Si bien casi en el 85 % de los nódulos se han hallado mutaciones en alguno de estos genes aún existe un porcentaje en el cual no ha sido posible hallar la alteración genética (7,9,19). La autonomía de los nódulos se evidencia con una imagen clásica en el centellograma tiroideo con radioiodo o tecnecio en el que se observa una captación aumentada del nódulo con una supresión de la captación en el resto de la glándula (4,6,19). Si bien la autonomía es necesaria para el desarrollo del hipertiroidismo, no es el único requisito ya que es necesario el crecimiento del nódulo para que este pueda producir suficiente hormona tiroidea como para suprimir la TSH y generar hipertiroidismo. El porcentaje de nódulos autónomos que son capaces de producir hipertiroidismo es menor al 20%. Si consideramos el tamaño, más del 90 % de los nódulos que generan hipertiroidismo miden más de 3 cm.

El riesgo anual de

hipertiroidismo en nódulos mayores de 3 cm es del 20% en los 5 años siguientes y del 2-5% en los menores de 2,5 cm. (2) La necesidad de crecimiento del nódulo para generar el hipertiroidismo explica porque los adenomas tóxicos son más frecuentes en los mayores de 60 años, ya que los nódulos mayores de3 cm son mucho más frecuentes en esta franja etaria ya que han tenido más tiempo para su crecimiento. (3,6,19) La estrecha relación que existe entre las áreas con déficit de iodo y la aparición de autonomía en estructuras tiroideas, siendo un hallazgo común en estas zonas en contraste con el bajo porcentaje (3-10%) existente en las áreas con iodo suficiente(10,12).

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Histológicamente

los

adenomas

tóxicos

son

neoplasias

foliculares

encapsuladas o no, con presencia de macro y microfolículos funcionalmente heterogéneos a los que se puede agregar calcificación, hemorragias o degeneración quística. La inmensa mayoría no presenta evidencias de malignidad (8,10) La historia natural de los nódulos autónomos es la de mantenerse en el mismo tamaño, crecer, desaparecer o presentar degeneración quística o hemorrágica. En un estudio con 159 nódulos autónomos un 8% desarrollaron hipertiroidismo clínico a los 3 a 5 años(19)

BOCIO MULTINODULAR TÓXICO El bocio multinodular tóxico se define como una glándula tiroides que presenta al menos dos nódulos autónomos que secretan cantidades excesivas de hormona tiroidea, suprimiendo la TSH y desencadenando un hipertiroidismo clínico. Es un desorden en el cual el hipertiroidismo surge a partir de un bocio multinodular no tóxico generalmente de larga data, que a lo largo de los años va adquiriendo autonomía en algunos de sus nódulos, pasando generalmente por una fase de hipertiroidismo subclínico hasta alcanzar manifestación clínica. Por su evolución, es más frecuente en los mayores de 60 años (1,2,5). El bocio multinodular tóxico es más frecuente en mujeres, como en bocios de larga evolución y en mayores de 60 años como ya hemos mencionado. La incidencia del bocio multinodular está muy relacionada con las áreas con déficit de iodo(3,4). Su aparición es el resultado de estímulos intermitentes de bajo grado (como el déficit de iodo) hacia la hiperplasia e hipertrofia del tejido tiroideo, la mayor actividad determina mayor probabilidad de mutaciones, dentro de las cuales algunas confieren al tejido la autonomía que provoca el hipertiroidismo. (como las mencionadas anteriormente en el adenoma tóxico). Estas clonas determinan la aparición de focos a nivel de la glándula con autonomía que van desarrollando el bocio multinodular. En el inicio de la patología, asienta sobre un bocio difuso tanto esporádico como endémico. Existen tanto factores primarios como secundarios para desarrollo a partir del bocio difuso del bocio multinodular(12,19). 1. Se denominan factores primarios, a la heterogeneidad genética de las células foliculares normales de origen policlonal con diferentes capacidades para la captación del iodo, producción de tiroglobulina, secreción de hormona tiroidea, etc y a la capacidad de las células tiroideas hijas de adquirir capacidades 10


inexistentes en las generaciones anteriores.

Frente a los estímulos

continuados a favor de la hiperplasia estas células adquieren mutaciones que generan la autonomía, favoreciendo la proliferación de unas clonas sobre otras(10,12,19). 2.

Los factores secundarios estimulan el crecimiento celular tiroideo y de esta manera pueden aumentar la expresividad de la heterogeneidad mencionada en los factores primarios. Los factores secundarios son: a) Défict de iodo. Se ha observado que el défict de iodo es un estímulo para la secreción de TSH y para la formación del bocio simple. b) Bociógenos naturales y fármacos, como la amiodarona o contrastes iodados. c) El tabaco, ya

que ejerce un efecto inhibitorio sobre la captación e

inhibición del iodo.(12,19)

En su etiopatogenia tiene muchos puntos similares al nódulo tóxico único, ya que su base es también la autonomía de estructuras tiroideas a la TSH (1,5).

TRATAMIENTO El tratamiento ideal de la tirotoxicosis sería tratar la causa que genera la hiperfunción tiroidea, pero esto generalmente no es posible (salvo en la tirotoxicosis exógena), por lo que los tratamientos están dirigidos a destruir la tiroides o impedir la síntesis y secreción de hormona tiroidea. El tratamiento está ligado a la causa específica del hipertiroidismo. Los tratamientos utilizados actualmente son los mismos que han sido utilizados en los últimos 50 años: los antitiroideos de síntesis, la cirugía y el radioiodo (1,3,5).

ANTITIROIDEOS DE SÍNTESIS. 11


Las tionamidas son los fármacos más frecuentemente usados para el tratamiento del hipertiroidismo, estas fueron introducidas en 1943 por Astwood. Existen dos clases los tiouracilos como el propiltiouracilo (PTU) y los imidazoles como el metidazol (MMI).Las tionamidas son transportadas activamente a la glándula tiroides, donde actúan inhibiendo la síntesis de hormona tiroidea interfiriendo con la acción de la peroxidasa tiroidea, de esta manera inhiben la organificación y oxidación del iodo generando un déficit intratiroideo de iodo e interfieren con el acoplamiento de las iodotirosinas para formar T4 Y T3. El PTU además inhibe la conversión periférica de T4 en T3 al inhibir a la 5´monodeionidasa (12,15). Las tionamidas se caracterizan por ser absorbidas rápidamente, se administran oralmente, pero pueden ser administradas vía rectal o intra-venosa,

el metimazol

presenta una vida media de 6-8 horas, mientras que el PTU presenta una vida media de 75 minutos, razón por la cual el PTU debe ser administrado cada 8 horas mientras que el MMI puede administrarse de forma diaria. En cuanto a la potencia el MMI es más potente que el PTU siendo una tasa de conversión habitualmente utilizada la de 10:1. De hecho y a pesar de la acción periférica del PTU ausente en el MMI, las concentraciones séricas normales de T4 y T3 son alcanzadas más rápidamente con el MMI que con el PTU. Desde que se administra el fármaco hasta que comienzan a descender los niveles séricos de hormona tiroidea, hay un período de latencia debido a la hormona tiroidea preformada presente en la glándula tiroides (11,21). Las dosis iniciales para el MMI son entre 15-30 mg día v/o y para el PTU entre 150-300 mg día. Ambos fármacos son muy efectivos en alcanzar el eutiroidismo. Luego de alcanzado éste, algunos autores optan por disminuír la dosis a fin de evitar el desarrollo de hipotiroidismo mientras que otros mantienen las dosis con las que se alcanzó el control (11,14). Los factores que orientan a que se está alcanzado el eutiroidismo son el descenso del tamaño del bocio, la necesidad de descender la dosis para evitar el hipotiroidismo y la inversión del índice T4/T3 (21). Con respecto a la unión con las proteínas plasmáticas el PTU se une fácilmente a la albúmina, mientras que la unión del MMI a las proteínas es casi cero, es por ello que se plantea que tanto en el embarazo como en la lactancia es preferible el uso de PTU al MMI, pues este atravesaría menos la placenta. El metabolismo de ambos es hepático, y sus metabolitos son excretados a nivel renal, no siendo necesario usualmente el cambio de dosis frente a fallas hepáticas o renales (1, 21).

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Además de la acción química de las tionamidas se les ha adjudicado, aunque de manera discutida, una acción inmunomoduldora en las enfermedades tiroideas autoinmunes. Al concentrarse en las células tiroideas las tionamidas disminuyen la expresión de los antígenos tiroideos y disminuyen la secreción de citoquinas, la generación de radicales libres y la expresión de las células presentadoras de antígenos. Se ha planteado además, que el MMI induciría la expresión del ligando Fas, el cual se ha asociado a la apoptosis provocando un descenso del infiltrado linfocitario (22, 23, 24, 25). En la práctica clínica, el uso de las tionamidas puede ser de dos formas, como tratamiento primario por 1-2 años hasta alcanzar una remisión, (se define remisión al mantenimiento de niveles séricos normales de hormona tiroidea un año después de la suspensión de las tionamidas) o pueden ser usados como terapia previa a otro tratamiento radical, radioiodo o cirugía, en este caso su uso tiene el objetivo de alcanzar el eutiroidismo previo al tratamiento final. En los casos de bocio multinodular o nódulo tóxico el tratamiento con tionamidas es para alcanzar el eutiroidismo ya que la remisión es muy improbable solo con los fármacos (1, 11, 21). En la enfermedad de Graves-Basedow, el uso de las tionamidas tiene la ventaja que no produce hipotiroidismo permanente, pero la tasa de remisiones es solo del 50% y es necesario la administración del fármaco de manera continua. Generalmente los síntomas comienzan a disminuir a las 2 semanas y se alcanza la normalidad metabólica aproximadamente a las 6 semanas. Luego de alcanzada la remisión es necesario continuar con controles clínicos y de laboratorio de por vida ya que un porcentaje puede volver al hipertiroidismo mientras que otros pueden virar a un hipotiroidismo lo cual es característico de las enfermedades autoinmunes que evolucionan en empujes y remisiones. En total solo el 30% de los pacientes portadores de una enfermedad de Graves alcanzan una remisión que es mantenida en el tiempo (15,18, 34). Existen varios factores que se han mencionado como posibles predictores para la remisión del hipertiroidismo (6, 11, 20,21): 1. La presencia de concentraciones séricas de anticuerpos antireceptores de TSH son un factor negativo para la obtención de remisión. 2. El sexo femenino presenta una mayor tasa de remisión. 3. Los bocios pequeños también presentan mayor tasa de remisión. 13


4. Pacientes mayores de 40 años presentan mayor tasa de remisión. 5. Tener anticuerpos antiperoxidasa positivos. 6. Duración del tratamiento. (mayor remisión cuanto más largo el tratamiento) 7. La tirotoxicosis por T3, la presencia de oftalmopatía, el tabaquismo son factores predictivos negativos para el mantenimiento de la remisión. 8. La ingesta dietética de iodo puede actuar sobre la recidiva. (una alta ingesta disminuye el porcentaje de remisión y viceversa con una dieta baja en iodo) 9. Por último se han mencionado otros muchos factores que pueden influir en la aparición de remisión como diferentes genes HLA, la concentración de tiroglobulina como reflejo de la estimulación que está recibiendo la tiroides, valores de IL 13, de Ig E, etc. Con respecto a los efectos adversos de las tionamidas, usualmente son clasificados como menores o mayores dependiendo del riesgo potencial que generan. Estos se observan en el 5-10% de los pacientes y son la principal causa de abandono de la medicación. Los efectos adversos menores más frecuentes son la fiebre, urticaria, alergia cutánea, fotosensibilidad, alteraciones gastrointestinales, alteraciones en el gusto, prurito y artralgias. La aparición de estos síntomas son generalmente dosis dependientes, y el cambio de fármaco a veces puede ser útil pero no se aconseja ya que se han observado reacciones cruzadas hasta en el 50% de las veces (11,21). Es importante frente a la fiebre y las artralgias tener en cuenta que pueden ser signos de alerta de complicaciones mayores. La leucopenia (definida como < 4000 leucocitos/mm3) debe ser monitorizada frecuentemente, debido al riesgo de un descenso mayor. La realización de un hemograma previo al inicio del tratamiento nos permite diferenciar de la leucopenia que puede ser producida por el propio hipertiroidismo (11,18, 21). Los

efectos

adversos

mayores

son

muy

raros,

se

mencionan

las

agranulocitosis, la lesión hepática tanto por colestasis como por necrosis, la vasculitis y el lupus inducido por drogas. La agranulocitosis se define como un conteo de neutrófilos menor a 500/mm3 y se desarrolla en el 0,2-0,5% de los pacientes, se ha 14


descrito una mayor frecuencia con el uso de PTU que con el MMI. Habitualmente ocurre en los primeros tres meses desde el inicio del tratamiento. Los pacientes con agranulocitosis pueden mantenerse asintomáticos hasta que desarrollan una infección, la más frecuente es la faringoamigdalitis presentándose con fiebre y odinofagia. Frente a esta eventualidad es necesario suspender el fármaco e internar al paciente y cubrir con antibióticos de amplio espectro (6,21). La vasculitis con anticuerpos anti-citoplasma de neutrófilos (ANCA) positivos se ha descrito con el uso de PTU, principalmente en pacientes asiáticos, presentándo en casos aislados cuadros graves con afectación renal, respiratoria, articular y cutánea necesitando corticoides e inmunosupresores para revertir el cuadro. La alteración hepática se presenta como una hepatitis en los pacientes que están recibiendo PTU, presentando un aumento de las transaminasas y en casos aislados una hepatitis fulminante con necesidad de transplante hepático. Los criterios para definirla exigen alteración clínica y bioquímica hepatocelular, una relación temporal con el inicio del fármaco y la exclusión de toda otra causa de daño hepático. Aproximadamente un tercio de los pacientes que reciben PTU presentan alguna elevación de las transaminasas. En el Consenso Uruguayo de Hipertiroidismo en el 2005, se aconsejó la suspensión del fármaco si las transaminasas se encuentran tres veces por encima de su valor de referencia. Con respecto al MMI, este rara vez se ha asociado a lesiones hepatocelulares severas como el PTU, pero se han descrito cuadros colestásicos con elevación de la fosfatasa alcalina, bilirrubina directa y gamma GT. No se recomienda el cambio de tionamidas cuando una ha generado alteraciones hepáticas ya que son frecuentes las reacciones cruzadas (11, 14, 21). Debido a estas complicaciones se recomienda la realización de un perfil hepático y de un hemograma previo al inicio del tratamiento. Está en discusión la realización de hemogramas para monitorizar el recuento de leucocitos y se recomienda la realización de perfiles hepáticos periódicos.

TRATAMIENTO QUIRÚRGICO La opción quirúrgica depende de la etiología del hipertiroidismo, en la enfermedad de

Graves-Basedow

es la opción menos elegida, se plantea la

tiroidectomía total o subtotal para pacientes seleccionados. Los que abogan por conservar la función tiroidea plantean la subtotal y los que buscan disminuir las 15


recidivas plantean la tiroidectomía total. En un metanálisis de Palitk y colaboradores en el 2000 con 6703 pacientes la incidencia de hipotiroidismo fue del 100% luego de la tiroidectomía total y del 12-80% con la subtotal al año de la cirugía, con una incidencia de hipotiroidismo posterior de 1-3% anual lo cual plantea la necesidad de controles con TSH y T4 de por vida. Los factores que pueden afectar en el desarrollo o no de hipotiroidismo son el tamaño del remanente, la presencia de anticuerpos, el grado de infiltración linfocitaria, la técnica quirúrgica empleada y la experiencia del cirujano. Es esperable que a medida que el remanente es mayor, si bien disminuye la incidencia de hipotiroidismo post-quirúrgico, aumenta la de recidivas del hipertiroidismo (1,6, 14 26). Las indicaciones de la cirugía en la enfermedad de Graves son

bocios muy

grandes, fracaso terapéutico con radioiodo o tionamidas, pacientes con síntomas obstructivos tanto de la vía aérea como digestiva, o cuando hay un nódulo maligno o sospechoso. Puede también indicarse cuando hay un deseo concepcional a corto plazo, cuando no es aceptado el radioiodo, en la oftalmopatía severa o por preferencia del paciente (6,14, 20, 54). En el BMN, el hipertiroidismo ocurre en pacientes generalmente mayores de 50 años y son más frecuentes los síntomas de compresión, en el BMN las indicaciones quirúrgicas son bocios de gran tamaño, síntomas locoregionales, sospecha de malignidad, bocio plongeant,, diámetro de la vía aérea ≤ 7 mm, fracaso del radioiodo y deseo concepcional a corto plazo (14,26). En el Adenoma Tóxico

es donde la indicación quirúrgica presenta mayor

fuerza, y es controvertido el uso de la cirugía o el radioiodo. Si bien las indicaciones absolutas son similares a las del BMN,

el ser un nódulo único, muchas veces

encapsulado, hacen que el tratamiento quirúrgico sea más tentador que en las demás etiologías y presenta menor incidencia de complicaciones (14, 19). Con respecto a la preparación, es conveniente que los pacientes lleguen a la cirugía con un eutiroidismo consolidado (un mes). Generalmente este se alcanza sin problemas con el uso de las tionamidas

y betabloqueantes. En el caso de la

enfermedad de Graves-Basedow debido a la hipervascularización de la glándula, se debe utilizar lugol para disminuir el riesgo de sangrado por 15 días. En pacientes en los que es necesario el tratamiento quirúrgico de forma urgente, o son alérgicos a las tionamidas se puede preparar solo con betabloqueantes y ioduro de potasio por 5 a 10 días, aunque esta preparación conlleva mayor número de complicaciones postquirúrgicas (14,26). Si bien en la mayoría de las series el riesgo vital de la cirugía es despreciable, son frecuentes varias complicaciones. En todos los casos el principal factor para la

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aparición de complicaciones es la experiencia del cirujano actuante y su incidencia varía en los diferentes centros asistenciales (19,26, 29): 1. Hipoparatiroidismo transitorio o permanente debido a lesión de las paratiroides por lo que es necesario el monitoreo con calcemias. 2. Hemorragias en el lecho quirúrgico. 3. Lesión del nervio recurrente la cual puede ser transitoria o definitiva. En el caso de ser unilateral produce disfonía, en el caso de ser bilateral puede ser un cuadro grave con obstrucción de la vía aérea y necesidad de intubación orotraqueal. 4. Crisis tirotóxica,

muy rara, generalmente en pacientes operados en

hipertiroidismo. 5. Infección de la herida operatoria. 6. Formación de queloides a nivel de la cicatriz operatoria (esta no depende de la experiencia del cirujano y es muy frecuente).

TRATAMIENTO CON RADIOIODO

El radioiodo fue utilizado por primera vez para el tratamiento del hipertiroidismo en 1941 por Hertz y Roberts en el hospital General de Massachusetts. Sin embargo, no se extendió su uso hasta comienzos de la década de los 50 como método de tratamiento de rutina de estos pacientes. Numerosos estudios avalan su efectividad para el tratamiento del hipertiroidismo, lo cual, junto a su bajo costo y a la facilidad de aplicación, lo hacen el método preferido en la mayoría de los casos para el paciente hipertiroideo (79). El radionúclido empleado en nuestro medio, actualmente es el I131. Su vida media es de 8 días y el pico máximo de energía de 364 Kev, resultando 100 veces más potente en la radiación tiroidea por μCi administrado y más barato que el I123 (vida media de 13 horas y ausencia de radiación beta). El radioiodo se administra bajo la forma de ioduro de sodio (INa). Sus características físicas hacen que sea adecuado para este uso, ya que al potencial terapéutico producido por su emisión beta, se suma una emisión gamma que si bien es de baja energía permite su obtención para la visualización de imágenes. Posee un período de semidesintegración T 1/2 de 8.04 días. Su emisión gamma consta de 3 picos 80, 284, 364 KeV (pico principal). En tanto su emisión beta es de 0.610 MeV. El alcance máximo de las partículas beta es de 0.5mm (85, 86). 17


Una vez administrado por vía oral o parenteral el yoduro es captado por la tiroides y eliminado por la orina, la saliva y la mucosa del estomago. Cada paciente tiene una situación funcional diferente y presenta unos valores de captación tiroidea y un T1/2 efectivo diferente. El Tc99m emite radiación gamma pura y con una vida media de 6 horas y bajo costo es el radionúclido ideal para la exploración gammagráfica, ya que es rápidamente eliminado porque es atrapado pero no organificado en la tiroides. La energía emitida por el I131 alcanza una distancia superior a 2000 micrones, de manera que cuando se concentra en la tiroides la emisión beta supera a la propia célula folicular (10-15 micrones) y al diámetro de la mayoría de los folículos (200-400 micrones) (80, 81). El I125 con una vida media de 60 días es un radionúclido de baja energía que sólo alcanza una distancia de radiación de un micrón, por lo que produce una intensa radiación en el margen apical de la célula folicular. Mientras que el I131 produce una radiación uniforme de toda la glándula tiroidea, núcleo y citoplasma, con el I125 la radiación recibida por el núcleo celular es considerablemente inferior. Experimentos radiobiológicos en animales confirmaron que el I125 produce una radiación intensa en el margen apical de la célula folicular reduciendo la formación y secreción de hormonas tiroideas sin causar lesión celular nuclear irreversible (82). Aunque hace casi 70 años que se utiliza el I131 (30 años en nuestro medio) para el tratamiento del hipertiroidismo por enfermedad de Graves no existe un consenso sobre el protocolo a utilizar porque existe una relación inversa entre la incidencia de hipotiroidismo permanente y la persistencia de hipertiroidismo. Los fundamentos biológicos en que se basa la utilización del radioiodo como medio terapéutico de estos pacientes están en relación con la capacidad de la tiroides, aumentada de tamaño en el hipertiroidismo, de captar y concentrar radioiodo. El iodo emite radiación beta altamente energética y la acumulación de este isotopo en la interfase célula-coloide causa inhibición de la función y daños en los mecanismos de reproducción de la célula folicular, que junto a alteraciones vasculares, conducen de forma irreversible a la disminución del volumen tiroideo funcionante y por ello, al descenso de la producción hormonal, aun sin modificar las causas que originaron el hipertiroidismo.

18


La intensidad de los efectos causados por el radioiodo son directamente proporcionales a la dosis de radiación recibida. La dosis de radiación absorbida (medida en rads o grays) está determinada por la cantidad total de energía depositada en los tejidos, pero el efecto de la misma depende de factores como la respuesta del tejido (radiosensibilidad) o la calidad de la radiación (transferencia lineal de energía). Debemos diferenciar la dosis administrada al paciente (milicurios) de la dosis de radiación recibida por la tiroides (rads). Esta ultima dependerá de la primera pero, también de la fracción de yodo depositada en la glándula (captación tiroidea) y de la duración de la retención por la tiroides (vida media biológica). Para el tratamiento de los pacientes y con la finalidad de valorar la dosis adecuada se han seguido varias estrategias, podemos dividirlas en dos grandes grupos; el método de dosis fijas y el método de dosis individualizada. El primero, es el método más simple de tratamiento y consiste en administrar un número fijo de milicurios a todos los pacientes de una determinada categoría clínica. (EGB, BMN, NT). Para el caso de la EGB la pauta sería la siguiente; dosis bajas, donde se administran 3 a 5 mCi de I131 por vía oral. Aquí la incidencia de hipotiroidismo es baja. El 60% de los pacientes alcanzan el eutiroidismo en 3 a 4 meses. En aquellos que persiste el hipertiroidismo puede realizarse tratamiento con una segunda dosis, alcanzándose el estado eutiroidismo o hipotiroideo en el 85% de los casos. Dosis altas, se administra como primera dosis 8 a 10 mCi a todos los pacientes con lo cual controlamos la situación del hipertiroidismo en más de un 90% de los pacientes, pero la incidencia de hipotiroidismo es mayor que en el primer caso (85, 86). El principal inconveniente de los métodos de dosis fija consiste en no considerar factores tan importantes como el volumen glandular, la severidad del hipertiroidismo o la intensidad de la captación, etc. Con objeto de obviar este problema se han propuesto modificaciones, como por ejemplo aumentar la dosis en el caso de tiroides voluminosa o nodular, o en pacientes con formas severas de la enfermedad, para aumentar la dosis absorbida por la glándula. Sin embargo, no hay correlación directa entre la cantidad de milicuries administrados al paciente y la dosis absorbida por la tiroides, lo cual es debido a que la captación de

19


radioiodo en los pacientes hipertiroideos varía ampliamente (entre un 30 y un 100%) y no se correlaciona con la severidad de los síntomas o el volumen glandular. En el método de dosis individualizada, se estima la actividad administrada por gramo de tejido. Es el método más ampliamente utilizado y consiste en calcular la dosis requerida en función del peso de la glándula y la captación del radioiodo, con la finalidad de depositar un número fijo de milicurios de iodo 131 por cada gramo de tejido. En este método se asume que la vida media biológica es constante en todos los pacientes, lo cual no es cierto, ya que esta puede variar ampliamente. Por lo general se utilizan dosis de 55 a 80 microcurios por gramo de tejido para bocio difuso y EGB, con esto logramos liberar 5000 a 7000 rads (85, 86). Para el cálculo de la dosis administrada se utiliza la siguiente formula; Dosis en microCi: (microCi/g deseados X peso glandular (g) X 100)/ %captación (a las 24h). Para evitar el inconveniente que supone desconocer la cantidad de radiación absorbida por la tiroides, utilizamos el método por estimación de la dosis de radiación absorbida. Para esto es necesario convertir los microcurios/gramo administrados en rads que se desea sean absorbidos. La mayor parte de la radiación efectiva proveniente del I131 procede de la radiación beta de alta energía y para el cálculo se utiliza la fórmula de Quimby Marineli, que relaciona la dosis absorbida con la captación tiroidea y el peso glandular: Dosis en microCi: (dosis absorbida en rads X peso glandular en gramos)/(%captación 24h x 93)x100 (85). En esta fórmula asumimos una vida media biológica de 24 días, lo que equivale a una vida media efectiva de 6 días. Para el cálculo de la dosis a administrar; Alexander and Larsen utilizaron la siguiente fórmula, (8mCi X 100)/(porcentaje de captación a las 24 horas); es de destacar, que no toma en cuenta el tamaño glandular (90). Existe otra fórmula que si toma en cuenta el tamaño glandular además del porcentaje de captación; (Z X tamaño de la tiroides g X 100)/(porcentaje de captación en 24 horas), Z es el número de mCi administrados por gramo de tejido.

20


Por ejemplo, una glándula de 40 gramos con 50% captación será tratada con 12.8mCi. Con este método obtenemos alto porcentaje de curación con dosis única de iodo 131 y una tasa menor del 10% de recidivas. La administración de determinada cantidad de iodo, basados en el tamaño tiroideo implica que el tamaño de la glándula tiroides debe ser conocido con exactitud. La ecografía es el método de elección para dicho fin. Existe una tendencia a subestimar los tamaños tiroideos especialmente en glándulas de gran tamaño. Imágenes realizadas con colimador pinhole no se recomiendan para determinar el tamaño glandular (90, 91). El objetivo del tratamiento con radioiodo persigue la recuperación clínica y funcional de la glándula tiroides mediante la administración de la menor dosis de iodo posible. Las indicaciones tendrán en cuenta el tipo fisiopatológico del hipertiroidismo, el tamaño de la tiroides y la presencia de nódulos, la existencia y duración del tratamiento previo con antitiroideos de síntesis, edad de la paciente y antecedentes de intervención tiroidea previa o contraindicación quirúrgica. Podemos agruparlas de la siguiente manera; bocio difuso o multinodular tratado o no previamente,

nódulo autónomo

tóxico, intolerancia o incumplimiento al tratamiento con ATS, rechazo a la cirugía, alto riesgo quirúrgico, recidiva del hipertiroidismo tras la cirugía, cardiopatía severa y en todo aquel paciente en el cual sea fundamental evitar una recidiva (85, 86). La necesidad de un retratamiento indica que fue administrada una dosis de iodo insuficiente. Esta situación puede ser la consecuencia de un mal cálculo de la dosis a administrar en relación al tamaño tiroideo, o bien la glándula tiroides fue menos captante para la dosis de iodo administrada. Puede resultar además por una subestimación del tamaño tiroideo, en los casos que administramos dosis basados en dosis por gramos y captación tiroidea. Un rápido turnover del iodo debe ser considerado siempre en estos casos, midiendo la captación en 24h. Si bien existen autores que esperan a los tres meses para diagnosticar la recidiva nosotros preferimos esperar a los 6 meses ya que existe una proporción de pacientes que son respondedores lentos (83, 84). Con respecto a los efectos secundarios y complicaciones del tratamiento radiante; la tiroiditis aguda post radiación es muy rara de ver luego de una dosis de iodo para tratamiento de la EGB. Se caracteriza por dolor similar al de la tiroiditis subaguda, referido a la mandíbula y orejas. Tanto los antiinflamatorios no esteroideos como la prednisona son de gran valor. Una tormenta tiroidea puede ocurrir varios días después 21


de la dosis, es más frecuente en pacientes añosos o en aquellos con enfermedad severa (85). En cuanto a los riesgos a largo plazo, existe el de potencial aparición de cáncer, especialmente en aquellos órganos donde el iodo fue concentrado; glándula tiroides, glándulas salivales, estomago, riñón, intestino y mama. Los prolongados estudios de Ron et al, nunca lo han confirmado. Existe consenso en que la concepción debe ser diferida por lo menos 12 meses y que la función tiroidea maternal se debe encontrar dentro de límites normales (89). El efecto carcinógeno de la radiación siempre ha acompañado al tratamiento con I131. No se ha demostrado una frecuencia mayor de cáncer de tiroides o de otras localizaciones en 35.000 pacientes en los que se utilizó el I131 como método diagnóstico. Tampoco existen evidencias de que el tratamiento del hipertiroidismo con I131, no sólo por enfermedad de Graves sino también por bocio multinodular tóxico en el que la dosis terapéutica de I131 es mayor, se asocie a un riesgo superior de cáncer de tiroides (en más de 70.000 pacientes estudiados en Conjunto por diferentes estudios), de otros órganos (en más de 15.000 pacientes en conjunto), leucemia (en más de 400.000 pacientes), ni anomalías genéticas derivadas de la radiación gonadal en la siguiente generación. Sólo el tratamiento con I131 del cáncer de tiroides, en el que las dosis terapéuticas son entre 7 y 15 veces superiores, se ha asociado a un mayor riesgo de leucemia (85,88, 89). Sobre la carcinogénesis tiroidea no sólo se ha demostrado que no hay una incidencia ni mortalidad superiores por cáncer de tiroides después del tratamiento con I131 del hipertiroidismo, si no que son inferiores respecto a los enfermos tratados con cirugía, sugiriendo que los carcinomas tiroideos que aparecen después del tratamiento con I131 de la enfermedad de Graves tienen un fenotipo menos agresivo (89). Se ha demostrado un discreto aumento del riesgo de cáncer de estómago, vesícula biliar y mama en pacientes con bocio multinodular tóxico tratados con I131, órganos que al igual que las glándulas salivares y lagrimales, mucosa colónica, timo y páncreas también poseen el intercambiador de Na+/I- (NIS), que es la llave molecular gracias a la cual se atrapa el yodo de la circulación a través de un gradiente electromagnético que requiere energía (acoplado al sistema Na-K ATPasa) y que es estimulado por la TSH. A diferencia de lo que ocurre en la tiroides el I131 en otros órganos es atrapado pero no organificado siendo rápidamente eliminado (90, 91). La expresión del intercambiador de Na+/I- está aumentada en nódulos autónomos y en la enfermedad de Graves, mientras que está disminuida en la tiroiditis de 22


Hashimoto, nódulos fríos y carcinomas tiroideos, explicando las diferentes imágenes gammagráficas. Sin embargo, tanto el incremento de riesgo de cáncer en otros órganos como el de mortalidad son comparables al de los hipertiroideos tratados con antitiroideos o tiroidectomía, por tanto debe atribuirse al propio hipertiroidismo. Por otra parte, la exposición gonadal a la radiación con el tratamiento con I131 es de 0.4 rads por mCi de I131 administrado, o sea que con 5 mCi la radiación es inferior a los 10 rads recibidos con un TAC abdominal o el doble de un enema opaco . Los efectos secundarios inmediatos del tratamiento con I131 son la sialoadenitis transitoria y la tiroiditis rádica , cuya máxima expresión es la crisis tirotóxica, que se presentan en menos del 0,5% de los casos. Puede plantearse tratamiento preventivo con prednisona y lograr el eutiroidismo con tioderivados antes del I131 en aquellos enfermos con gran compromiso cardiovascular (90). No existe debate alguno, en cuanto a que el éxito del tratamiento con iodo 131 es el de eliminar la condición tirotoxica. A pesar de esto, si existe debate en cuanto a considerar éxito del tratamiento al eutiroidismo y la no necesidad de hormona tiroidea o bien la condición hipotiroidea y la posterior sustitución hormonal de por vida. Históricamente, pacientes tratados con pequeñas dosis de iodo 131 permanecieron eutiroideos sin la necesidad de tratamiento sustitutivo hormonal y en solo unos pocos casos se constató hipotiroidismo. A pesar de esto, no creemos sea prudente tratar a todos los pacientes con bajas dosis ya que la gran mayoría de estos, sufrieron recaída con la necesidad de recibir una nueva dosis de 131 I. Pacientes tratados únicamente con medicación antitiroidea y no I131, también se constató hipotiroidismo aunque en un tiempo prolongado.

Por esto, no es posible creer ni esperar que todos los

pacientes permanecerán eutiroideos sin sustitución hormonal luego del tratamiento con I131. La dosis de iodo deberá ser adecuada para curar el hipertiroidismo en un tiempo razonable, menor a 6 meses. Pacientes y médicos debemos reconocer y aceptar que el tratamiento sustitutivo hormonal será requerido en la mayor parte de los pacientes. El hipotiroidismo es una evolución casi sine qua non por lo cual el seguimiento del paciente cobra vital importancia (91, 92).

FACTORES PRONÓSTICOS DE LA FUNCIÓN TIROIDEA POST DOSIS

23


El objetivo terapéutico de la dosis de radioiodo es discutido, algunos autores plantean como éxito del tratamiento que se alcance una situación de eutiroidismo sin necesidad de fármacos, las ventajas de esta postura es intentar evitar la instauración de una enfermedad crónica que necesitará tratamiento farmacológico y controles de por vida, con las ya conocidas dificultades de un correcto control que puede generar un estado de hipotiroidismo aumentando la incidencia de cardiopatía isquémica por el aumento de ateroesclerosis(27,29,32). Otros autores consideran que generar un hipotiroidismo luego de la dosis de radioiodo se debe considerar un tratamiento exitoso no importando la necesidad del uso de levotiroxina para alcanzar el eutiroidismo. (tratamiento ablativo) De esta última manera se consigue un mayor control del hipertiroidismo, más rápido y con menos porcentaje de recidivas (34, 35, 58). Si bien el tratamiento ideal sería la situación inicial, a lo largo de la historia del uso del radioiodo para el hipertiroidismo ha sido muy dificultoso realizar un método que asegure la curación del hipertiroidismo y la obtención de eutiroidismo. Aún es un tema en el que no hay acuerdo en cuanto a él método a utilizar para el cálculo de dosis (39, 44, 45, 52, 61). Tampoco se ha llegado a un acuerdo con respecto a las dosis utilizadas según la etiología del hipertiroidismo, y si bien se ha planteado que los adenomas tóxicos necesitan dosis mayores por una relativa radioresistencia sumado a una mayor protección del resto de la glándula por la inhibición provocada por el nódulo, existen estudios que encuentran una mayor tasa de recidiva en etiologías más radiosensibles como la enfermedad de Graves- Basedow (28, 30, 33, 35, 36). El tratamiento con I 131

del hipertiroidismo debe conseguir una incidencia de

hipotiroidismo baja con una tasa aceptable de retratamiento que

lo justifique con

respecto a las otras opciones terapéuticas (39,52, 62). Se han descrito factores pronósticos de la función tiroidea luego de una dosis terapéutica de radioiodo, si bien la dosis aplicada es un factor pronóstico principal existen otros factores independientes de la dosis que pueden influenciar el resultado posterior a la dosis con radioiodo (31,43, 46, 48, 50). Varios estudios han demostrado que el tamaño glandular y la severidad del hipertiroidismo al diagnóstico son factores que aumentan la falla en el tratamiento con radioiodo (31, 50). Con repecto al volumen glandular estudios previos han hallado una mayor tasa de hipotiroidismo post-dosis en los pacientes con bocios pequeños o no palpables (57,59). La etiología del hipertiroidismo también se plantea que puede influir en la respuesta a la dosis de radioiodo, como ya hemos mencionado

plantea que los

nódulos autónomos son más radioresistentes que la enfermedad de Graves-Basedow 24


(31, 55, 67, 70).

Varios estudios han observado una mayor incidencia de

hipotiroidismo en los pacientes con enfermedad de Graves (61,63, 66, 69), mientras que una mayor tasa de falla de tratamiento se observó en el bocio multinodular tóxico y en la enfermedad de Plummer; aún así la controversia existe, pues hay varios estudios que no han podido demostrar estas diferencias en sus series (29, 30,31, 49, 62, 74). Con respecto al sexo, varios estudios plantean que es más frecuente la falla de tratamiento en el sexo masculino que en el femenino (31,32).

La edad de

presentación temprana del hipertiroidismo se ha asociado con una mayor tasa de falla de tratamiento, pero se discute si esta asociación es por la mayor severidad del hipertiroidismo y el mayor tamaño glandular en los pacientes jóvenes (42, 43, 48). El uso de antitiroideos de síntesis se ha observado en estudios retrospectivos que puede reducir la tasa de curación con radioiodo, hay estudios que han demostrado que el uso de propiltiouracilo afecta la respuesta a la dosis de radioiodo y que este efecto persiste hasta si el fármaco es suspendido en los

2 meses previos(93,102,103). Con el

metimazol en cambio no se ha observado este efecto aún con la suspensión del fármaco el día previo a la dosis (94,97). Es recomendado por varios consensos la suspensión de los antitiroideos de síntesis una semana antes de la dosis, ya que se ha observado que esto ni genera descompensaciones del hipertiroidismo ni alteraciones significativas en la respuesta a la dosis (31,92,107). La presencia de títulos elevados de anticuerpos anti-peroxidasa se ha postulado como un factor de riesgo para hipotiroidismo posterior a la dosis de radioiodo, es bien conocida la respuesta inflamatoria tanto humoral como celular que se produce a nivel de la tiroides luego de una dosis de radioiodo, es lógico plantear que la presencia de los anticuerpos con la tiroiditis co-existente contribuya a un deterioro mayor de la función tiroidea aumentando la incidencia de hipotiroidismo (28, 31). El análisis de los factores que influyen en el resultado obtenido tras la dosis de radioiodo, es muy útil por varias razones (6, 31, 43): 1. Permiten optimizar el tratamiento con radioiodo en busca de la mayor tasa de curación posible con la menor incidencia de hipotiroidismo. 2. Evitar el tratamiento sustitutivo de hipotiroidismos transitorios post-dosis de RI 3. Diferenciar entre respuesta tardía al RI y fracaso en el tratamiento con la dosis utilizada.

3. OBJETIVO Evaluar la respuesta al tratamiento con dosis terapéuticas de radioiodo I 131 en pacientes portadores de hipertiroidismo de diferentes etiologías. 25


OBJETIVO SECUNDARIOS •

valorar la respuesta según las diferentes etiologías del hipertiroidismo.

Valorar factores pronósticos para la respuesta a la dosis terapéutica.

4. MÉTODOS Se realizó análisis retrospectivo de 91 historias clínicas provenientes de la cátedra de endocrinología del Hospital de Clínicas y del servicio de endocrinología del Hospital Pasteur que recibieron dosis terapéuticas de RI en el período enero 2007- junio 2008. Los datos se analizaron en octubre-noviembre del 2009 por lo que el período de seguimiento osciló entre 1 y 3 años. De las 91 historias seleccionadas se pudieron obtener datos de 70. Los 70 pacientes fueron clasificados según la enfermedad tiroidea de base causante del hipertiroidismo en dos grupos: grupo de enfermedad de Graves-Basedow, grupo de enfermedades nodulares (bocio mulitinodular tóxico y adenoma tóxico). Los criterios de clasificación fueron clínicos, analíticos, ecográficos y centellográficos. Mediante la confección de un protocolo se obtuvieron los siguientes datos: la ficha patronímica, etiología, características de la enfermedad, datos de laboratorio, presencia y características del ultrasonido,

tratamiento instituido, cálculo

y dosis recibida, seguimiento y resultados posteriores a la dosis. Se recabó información sobre diferentes factores pronósticos que podrían influir en los resultados obtenidos con la dosis de RI como: la edad de inicio, el sexo, la etiología, el volumen glandular, la severidad del hipertiroidismo, presencia de anti TPO, dosis administrada y uso de antitiroideos de síntesis. Con respecto al volumen glandular se evaluó la presencia o ausencia de estudio ecográfico, y si este existía la presencia o no de volumen o peso estimado. El volumen se categorizó de la siguiente manera: menor a 20cc como sin bocio, entre 20cc y 30cc pequeño, 30cc-40cc mediano y mayor de 40cc grande (115,116, 117). En cuanto a la severidad del hipertiroidismo lo consideramos de acuerdo a parámetros bioquímicos como el nivel de T4 en sangre al diagnóstico, categorizándola en grupos de la siguiente manera: dentro de rangos normales (0,89-1,74 ug/dl) como hipertiroidismo subclínico, hasta 2,5 ug/dl como hipertiroisidmo

leve, hasta 5 ug/dl como moderado y mayor de 5 ug/dl como

hipertiroidismo severo. Con respecto a la dosis administrada se definió el momento en que la recibió, la dosis que recibió, si hubo cálculo de dosis previo y el tiempo entre el cálculo y la administración. Consideramos dosis bajas aquellas menores a 12 mCi, 26


moderadas las comprendidas entre 12 y 20 mCi y altas a las mayores de 20 mCi. Si bien intentamos recabar información sobre cumplimiento de la dieta y fármacos libres de iodo, tiempo de abandono de los antitiroideos de síntesis y momento de reinstalación, estos datos no estaban presentes en la gran mayoría de las historias. Para el análisis los datos obtenidos fueron divididos en 3 grupos (hipofunción, eufunción e hiperfunción) a un período de

12 meses de administrado el RI. Se

consideró éxito del tratamiento la evolución luego de la dosis a hipotiroidismo o eutiroidismo. Para el análisis estadístico se utilizó el software estadístico SPSS v.17. La descripción de los datos se realizó por medio de frecuencias y medidas de resumen, creímos de utilidad realizar un análisis descriptivo de la población analizada. En el caso de variables continuas para la comparación entre los valores promedio de distribución de cada variable se utilizó test de Student. Para variables categóricas se utilizó test de Chi cuadrado o exacto de Fisher. El umbral de significación estadística en todos los casos correspondió a un alfa de 0.05. Se realizó análisis de regresión logística tomando como variable dicotómica independiente la referente al perfil en la evolución. Definiéndose como éxito la evolución al hipotiroidismo a al eutiroidismo, y como fracaso, el mantenimiento en hipertiroidismo. Para el modelo se utilizó el método “enter” para cada una de las covariables, teniendo en cuenta los datos de 36 pacientes, (34 casos fueron considerados como “missing” debido a datos incompletos). Se calcularon asimismo valores de odds ratio para cada variable explicativa y sus correspondientes intervalos de confianza al 95%.

5. RESULTADOS. 1. Análisis Descriptivo Poblacional Con respecto a la variable género, se observó una prevalencia del

sexo

femenino tanto en el hipertiroidismo total, como en todas las fracciones etiológicas estudiadas. El sexo femenino representó 82,9 % de nuestra población, existiendo una razón F/M de 4.8/1. (Fig 1) Este resultado era el esperable, dado que una importante fracción de nuestra población padecía una enfermedad de origen autoinmune como es 27


la enfermedad de Graves-Basedow, y es un hallazgo coincidente con la literatura revisada (1,5, 17).

F.

F. Rel. %

A

Femenino

58

82.9

Masculino

12

17.1

Total

70

100.0

Fig 1 y Tabla 1. El 82.9% (58) de los pacientes correspondieron al sexo femenino.

28


F.

F. Rel. %

A.

10 ≤ x < 20

3

4.3

20 ≤ x < 30

15

21.4

30 ≤ x < 40

13

18.6

40 ≤ x < 50

8

11.4

50 ≤ x < 60

15

21.4

60 ≤ x < 70

13

17.1

70 ≤ x ≤ 80

4

5.7

Total

70

100.0

Figura 2. Distribución por sexo y etiologías.

Tabla 2 Frecuencias absolutas y relativas de edad al diagnóstico. Con respecto a la edad al diagnóstico la media ± DS de la edad al diagnóstico correspondió a 44.6 ± 1.96 años, observándose dos picos máximos entre los 20 y 30 años y entre los 50 y 60 años de edad (21.4% de pacientes en cada uno). El mínimo y máximo de edad al diagnóstico observado correspondieron a 15 y 77 años respectivamente. (Fig 3)

29


Figura 3: Histograma de frecuencias para edad al Al diagnóstico comparar las edades al diagnóstico con la etiología del hipertiroidismo se observa que la presentación bimodal de esta coincide con diferentes fracciones etiológicas. Se observa que en pacientes con EGB la mayor frecuencia se presenta a una edad de diagnóstico de 20 a 40 años (53.8%), mientras que para el

grupo etiológico de

enfermedad nodular la mayor frecuencia se da para una mayor edad de diagnóstico; 50 a 70 años (42.0%). (Figura 4) Estos hallazgos también son coincidentes con la mayoría de los estudios revisados (1,5, 17, 19).

GRAVES-BASEDOW

NODULARES 30


Figura 4. Histograma de distribución de frecuencias de edad al diagnóstico según etiología,

El promedio de seguimiento que tenían los pacientes (definido como el tiempo entre la fecha de diagnóstico y la fecha de captación de los datos) fue de 4.9 +/- 0.47 años con un mínimo y un máximo de 1 y 26 años respectivamente. Con respecto a la etiología en nuestra población la frecuencia de la enfermedad de Graves-Basedow fue 55,7%, y las enfermedades nodulares 44,3 % siendo un 31,4 bocios multinodulares tóxicos y un 12,9 de adenomas tóxicos. Figura 5.

Figura 5. Distribución de la etiología. Con respecto al uso de los antitiroideos de síntesis (ATS), el 89,9% de la población estudiada recibió tratamiento con ATS, de los cuales un 75,7% corresponden a metimazol y un 14,2 % corresponden a propiltiouracilo. (PTU). Destacamos que en un 10,1% de la población estudiada se realizó radioiodo sin tratamiento con ATS previo. En relación al tiempo de administración de ATS, se subdividieron en 4 grupos: menor a 12 meses, de 12 a 18 meses, de 18 a 24 meses y mayor de 24 meses. En el subgrupo con tratamiento con ATS por más de 24 meses el 44 % fueron del grupo nodular En la figura 5 se observan las frecuencias y distribución de dichos grupos.

31


F.

F.

A.

%

Rel.

< 12

18

28.1

12 – 18

15

23.4

18 – 24

6

9.4

> 24

25

39.1

64

100

Fig 6. Distribución de frecuencias de tiempo de administración de ATS. Con respecto al ultrasonido, de las 70 historias revisadas, 58 pacientes contaban con el mismo, en 11 de ellos no se realizó la medición del volumen tiroideo. El 31% (18) presentó bocio de tamaño grande según medición por ECO de acuerdo a la categorización mencionada previamente. Ver figura 7.

32


Figura 7. Distribución de los tamaños por porcentajes. Con respecto al tamaño y la etiología, los bocios de mayor tamaño (>40 cc), fueron más frecuentes en la enfermedad de Graves-Basedow. El tamaño pequeño predominó en el grupo etiológico BMN + NT. En cuanto al cálculo de dosis y dosis administrada, el promedio de la diferencia entre la dosis calculada y la finalmente administrada a los pacientes fue de 0.04 +/- 0.14 mCi, con un mínimo de 5 mCi y un máximo de 3 mCi. De las dosis de radioiodo administradas un 20% fueron dosis altas, un 80 % dosis moderadas no existieron datos de pacientes con dosis terapéuticas bajas. Con respecto a la relación entre el diagnóstico y el tratamiento radiante destacamos, que el 31.5% (18) de los pacientes recibieron tratamiento con RI antes del año de haber sido diagnosticados. Dicha proporción aumenta al 84.1% (48) antes de los 3 años del diagnóstico. Dos pacientes recibieron el tratamiento luego de más de 10 años del diagnóstico. Figura 8.

Figura 8. Tiempo en años desde diagnóstico hasta dosis de radioiodo

Del grupo con diagnóstico de EGB, 58% recibieron tratamiento con iodo radioactivo antes de los 2 años, 34 % entre los 2 y 5 años y 8 % luego de los 5 años. En el grupo 33


de BMN y nódulo tóxico el 58% recibió el iodo radioactivo antes de los 2 años, 16 % entre los 2 y 5 años y el 26 % luego de los 5 años. En cuanto al perfil tiroideo previo a la dosis terapéutica, el 58% de los pacientes estudiados fueron en rango de eutiroidismo, mientras tanto 7% de los mismos fueron en hipotiroidismo y el 30,6% fueron con valores de hipertiroidismo. Con respecto a la evolución tomando en cuenta el total de pacientes, el 75% evolucionó al hipotiroidismo, mientras tanto un 17,6% se presentó en eutiroidismo y el 7,4% restante presento una recidiva. Ver figura 9.

Figura 9.

Dentro del grupo de pacientes que evolucionaron al hipotiroidismo, para un total de 51 pacientes, subdividimos la evolución en 4 grupos: menor a 3 meses, entre 3 a 6 meses, entre 6 a 12 meses y mayor a 12 meses. Siendo los porcentajes 31,4%; 31,4%; 21,5%; 15,6% respectivamente. Ver figura 10.

34


Figura 10.

En el grupo de EGB la evoluci贸n fue de la siguiente manera: 82% al hipotiroidismo, 8% al eutiroidismo y 10% al hipertiroidismo. Ver figura 11. Mientras que en el grupo de enfermedad nodular la distribuci贸n fue de 67%, 30% y 3% respectivamente. Ver figura 12.

Figura 11.

35


Figura 12

En cuanto a la evolución de los pacientes del grupo nodular según la TSH previa. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre aquellos pacientes con valores de TSH menores a 0,1 y mayores a 0,1 en relación a la evolución al hipotrioidismo o al eutiroidismo, p = 0.405. (figura 13)

Figura 13. Evolución grupo nodular según TSH 36


MODELO ESTADÍSTICO Con los datos obtenidos realizamos un modelo estadístico, con la finalidad de valorar que factores estudiados serían predictivos para un fracaso en el tratamiento en respuesta a la dosis de radioiodo. VARIABLE

OR

IC 95%

Valor p

Sexo: masculino vs.

3.41

0.12 – 11.6

0.888

1.88

0.29 – 12.1

0.995

3.41

0.36 - 32.3

0.989

0.24

0.14 – 0.34

0.004

0.19

0.01 – 0.37

0.001

0.83

0.71 – 0.95

0.003

femenino Edad: < 40 años vs. > 40 años Etiología: (BMN + NT) vs. G. Basedow ATS: (mmi + ptu) vs. no recibir Tamaño

bocio:

pequeños y medianos vs. gde. Dosis de RI: moderada vs. alta

CUADRO 1 En el cuadro 1 se analizan factores prónosticos, sexo, edad, etiología, tratamiento con antitiroideos, volumen glandular y dosis de radioiodo. Con respecto al sexo masculino, este resultó ser un factor de riesgo para falla de tratamiento en comparación al sexo femenino, con un riesgo que aumenta en 3.4 veces en el sexo masculino. (OR 3,4); pero si bien el odds ratio marcó una tendencia, no se alcanzó

una diferencia

estadísticamente significativa. p=0,88 En cuanto a la edad de diagnóstico los pacientes con

menos de 40 años se

presentaron como un factor de riesgo frente a una edad mayor de 40 años, el riesgo 37


aumenta 1.9 veces. OR 1,9; al igual que en el caso anterior si bien hubo una tendencia esta no hubo una diferencia estadísticamente significativa. p=0,995 Los pacientes con diagnostico del grupo nodular ( BMN + NT ) poseen un riesgo 3.4 veces mayor de fracaso en el tratamiento que los pacientes con EGB (OR 3,41); Como en los casos anteriores no hubo una diferencia estadísticamente significativa. p=0,989. El recibir ATS es un factor considerado como protector, o sea aquellos pacientes que reciben ATS tienen mayor probabilidad de éxito (o de no recurrencia) en el tratamiento que los pacientes que no lo recibieron. OR 0,24; Siendo esta una diferencia estadísticamente significativa. p=0,004. El poseer un bocio cuyo tamaño sea pequeño o mediano se consideró un factor de mejor pronóstico que un bocio de tamaño grande para la no recurrencia. OR 0,19; resultando una diferencia estadísticamente significativa. P=0,001 Respecto a la dosis de RI, resultó que una dosis moderada fue de mejor pronóstico que el recibir una dosis alta. OR 0,83. Nuevamente la diferencia resultó estadísticamente significativa p=0,003.

6. Discusión El tratamiento con radioiodo es un método sencillo y eficaz para el tratamiento del hipertiroidismo, siendo el

más utilizado en nuestro medio. No conocemos la

existencia de trabajos realizados a nivel local que valoren la evolución de estos pacientes ni que factores influencian la misma. El objetivo de esta monografía fue conocer la respuesta de nuestros pacientes, valorar la efectividad del tratamiento y detectar factores que puedan ser tomados en cuenta a la hora de decidir la dosis terapéutica y la forma de seguimiento de nuestros pacientes. El cálculo de la dosis ha sido tema de discusión por años, así como el uso de dosis cada vez mayores con el fin de dar una dosis ablativa, considerando el hipotiroidismo a largo plazo como una consecuencia inevitable luego de la dosis (32,33). Conocer los factores

que

influencian esta respuesta permitiría una mejor selección de pacientes que deban recibir dosis mayores y de esta manera

acercar la tasa de curación al 100% y

minimizar en lo posible el hipotiroidismo (6,31). De las 91 pacientes que recibieron una dosis de radioiodo en el período estudiado, logramos tener acceso a las historias clínicas en 70, pero en muchas de estas los datos estaban ausentes o incompletos, por lo que el número de historias utilizadas para valorar los diferentes factores fue diferente según la disponibilidad de los datos. Creemos importante destacar esta situación ya que la ausencia de datos en 38


las historias clínicas provoca, además de implicancias médico-legales, dificultades en el seguimiento post-dosis de estos pacientes. Como se puede observar en los resultados de nuestro estudio, las características de nuestra población con hipertiroidismo no se diferencian de otros grupos estudiados. Como ejemplos en la variable sexo, el sexo femenino fue claramente predominante en todas las etiologías; con respecto

a la edad de

presentación obtuvimos un patrón bimodal el cuál correspondía a los diferentes grupos etiológicos del hipertiroidismo. La etiología mantuvo también la coincidencia con otras series siendo los más frecuentes la enfermedad de Graves-Basedow, luego el bocio multinodular y por último la enfermedad de Plummer (1,3, 10, 17, 19). El uso de antitiroideos de síntesis (ATS) previo a la dosis de radioiodo ha sido otro tema controversial por varias razones: estudios que plantearon una mayor tasa de recidivas, el tipo de fármaco utilizado, el momento de suspensión previo a la dosis y los potenciales efectos adversos (98,99, 100, 101). En nuestro trabajo el metidazol fue el ATS utilizado en la amplia mayoría de los pacientes. Sobre el tiempo de administración el 40% de las historias estudiadas recibieron ATS por más de 24 meses, considerando que cerca de la mitad de los pacientes pertenecían a patologías en las cuales los ATS no son el tratamiento definitivo, creemos que este tiempo fue excesivo. Las causas de esta demora pueden atribuirse a múltiples factores como: fallas en el seguimiento, abandono del tratamiento, dificultades para tener acceso a la consulta endocrinológica, etc. En cuanto a los efectos adversos si bien prácticamente todas las historias tenían hemogramas y perfiles hepáticos realizados, en busca de los efectos adversos mayores, ninguna historia registraba datos sobre otros efectos adversos (21). Con respecto al ultrasonido, resaltamos que el 17% de los pacientes no se les había realizado una ecografía en los años previos a la dosis de radioiodo y que el 19% de los que se habían realizado ecografía, el informe no tenía datos sobre el volumen o el peso. El peso glandular es un dato crucial, el cual está directamente relacionado con el cálculo de la dosis a administrar. Es fundamental mejorar nuestra comunicación con los imagenólogos, para que el dato del volumen o el peso glandular esté presente en todas las ecografías de tiroides. Al valorar el tiempo que existe entre el diagnóstico de hipertiroidismo y el tratamiento definitivo con radioiodo, encontramos que en el grupo de patología nodular el 26% estuvo más de 5 años, dado que tanto el bocio multinodular como el nódulo

39


tóxico son etiologías que no pueden ser curadas con ATS creemos que hubo demoras en la decisión o en el seguimiento posterior al diagnóstico. Considerando como en la mayoría de la bibliografía internacional éxito del tratamiento tanto la evolución post dosis al hipotiroidismo como al eutiroidismo, la tasa de éxito fue del 92,6%, presentando recurrencia del hipertiroidismo solo el 7,4% estos datos dejan en claro que la dosis de radioiodo es un tratamiento muy eficaz. Estas tasas de curación son similares a las a las mejores tasas encontradas en diferentes series estudiadas (46,59 ,83, 84). El hipotiroidismo parece ser inevitable, con una incidencia anual del 2-3% (36, 43,46). El 75% de los pacientes evolucionaron al hipotiroidismo post dosis de radioiodo, que si bien como mencionamos se considera éxito del tratamiento, no deja de ser el efecto adverso más frecuente, ya que el hipotiroidismo requerirá control y tratamiento de por vida, el control inadecuado, sea por no consultar, por dificultades en el acceso al médico o al laboratorio, genera repercusiones tanto en el bienestar del paciente como aumentos en la incidencia de factores de riesgo aterogénicos como la dislipemia; con consecuencias tanto para el paciente como para el sistema de salud. Un párrafo aparte merece la ausencia de hipotiroidismo transitorio en nuestra serie, existen algunos estudios que planten una incidencia de hipotiroidismo transitorio cercana al 11%, aunque no esperamos tal incidencia en nuestra población, es sorprendente que en 51 pacientes que evolucionaron al hipotiroidismo no haya habido ninguno transitorio, lo cual nos genera la cuestión si este es pesquisado correctamente o si luego de que el paciente es catalogado como hipotiroidismo post-radioiodo no se considera la eventualidad de que este sea transitorio (6,111, 112). Destacamos también en la evolución que el porcentaje de eutiroidismo en el grupo nodular fue mayor que en los afectados de enfermedad de Graves-Basedow. Estos datos están de acuerdo con la fisiopatología de estas enfermedades, ya que la inhibición del resto de la glándula tiroidea por las zonas autónomas actúa como factor protector del resto de la glándula, no así en la enfermedad de Graves en la que la captación de la glándula es difusa (1,14 ,17 ,36 ,45). Si bien se plantea enviar a los pacientes con bocio multinodular o nódulo tóxico con TSH disminuídas para de esta forma proteger al resto de la glándula, en nuestro trabajo, al estudiar el grupo nodular de manera individual, las diferencias no fueron estadísticamente significativas entre los pacientes con valores de TSH previas suprimidas y no suprimidas con respecto a la evolución post-dosis resultados que ya han sido observados en otros trabajos, por lo que parece ser que el factor que inluenciaría en la protección del hipotiroidismo es el 40


grado de inhibición del nódulo autónomo sobre el resto de la tiroides y no tanto el valor de TSH previo a la dosis (14,109,110). De los factores pronósticos estudiados, seis factores pudieron ser incluídos en el análisis de regresión logística, tres de los cuales presentaron diferencias estadísticamente significativas para la evolución post-dosis. El volumen glandular pequeño y mediano resultó ser un factor predictivo negativo para la falla de tratamiento con radioiodo, estos datos eran esperables ya que el peso glandular se utiliza en la fórmula para el cálculo de dosis. (ver más arriba) y parte del concepto que a mayor cantidad de tejido tiroideo a tratar mayor será la dosis administrada. A la luz de estos resultados enfatizamos la importancia de contar con ecografías con medición del volumen en todos los pacientes previo a la dosis terapéutica. En nuestro estudio el uso de ATS se presentó como un factor protector para la recurrencia post-dosis. Se ha planteado que el uso de ATS previos a la dosis podría reducir la efectividad del tratamiento con radioiodo. Esta aparente contradicción con nuestros hallazgos se esclarece cuando observamos que el 96,3% de los pacientes que ingresaron en el modelo estadístico fueron tratados con metidazol. Varios estudios han demostrado que la falla en la respuesta al radioiodo se produce con el uso de tiouracilos como el PTU y no con el metidazol y hasta existen centros que continúan con el metidazol hasta y luego de la dosis terapéutica. La radioresistencia asociada a las tioureas resulta de la presencia de un subgrupo sulfhidrilo en la molécula de PTU, el metidazol no presenta dicho subgrupo por lo que no presenta esta propiedad (105, 106, 107) y los estudios citados anteriormente no han encontrado aumentos en la recurrencia de hipertiroidismo aún con la suspensión del metidazol el día previo a la dosis. Cabe mencionar que en nuestro estudio la suspensión se realizó 5 días previos a la dosis terapéutica (92, 93, 94, 95, 97). El uso de ATS previo a la dosis de radioiodo se fundamenta en la prevención de una posible crisis tirotóxica. Mcdermot y col reportaron que el uso de ATS previo al tratamiento con radioiodo no previno la aparición de este evento, en quince casos de crisis tirotóxica posterior a una dosis terapéutica de radioiodo, el 50% habían recibido ATS previamente. Como mencionamos anteriormente, en nuestro estudio, el uso de ATS no solo no aumentó la falla de tratamiento, sino que fue un factor protector. La explicación a estos resultados pensamos se debe a que como la mayoría de los pacientes que entraron en el modelo estadístico tenían una enfermedad de Graves, es conocido el efecto inmunosupresor atribuído a los ATS que pueden haber influído en el mejor 41


control de la enfermedad de nuestros pacientes (22, 23, 24, 25).

Por último cabe

mencionar que el uso de ATS y su relación con la dosis de radioiodo es un tema de mucha controversia desde hace décadas y que dista de ser aclarado completamente, la acción de los ATS, la captación del radioiodo, la vida media variable, la variabilidad inmunológica y varios otros factores hace que este sea un tema muy complejo, en el que es muy difícil plantear pautas rígidas o algoritmos, basta observar los resultados dispares que se encuentran continuamente en los estudios clínicos. Con respecto a la dosis de radioiodo administrada, en nuestro estudio la administración de dosis altas de radioiodo se correlaciona con mayor recidiva del hipertiroidismo, con una diferencia estadísticamente significativa, creemos que estos resultados pueden deberse a que el grupo de pacientes que recibió dosis más altas (>20 mCi), es un grupo que presentaba varios factores de riesgo para radioresistencia como

ser:

exoftalmos,

hipertiroidismos

bocios

de

tiempo

prolongado,

volumen

glandular,

internodulares, haber recibido dosis previas. En este grupo de

pacientes empíricamente se aumenta la dosis terapéutica a administrar. Es posible que el aumento haya sido insuficiente, o que existan otros factores que deban ser considerados para el aumento empírico de la dosis (31,46, 112). Los otros factores pronósticos del modelo de regresión logística si bien no fueron estadísticamente significativos, si marcaron una tendencia que merece ser analizada. En los resultados se presentaron los odds ratios de estos factores. El sexo masculino se presentó como un factor de mal pronóstico para el éxito de la dosis terapéutica, se ha mencionado frecuentemente en la bibliografía que el sexo masculino es más radioresistente que el sexo femenino con tasas de respuesta de solo el 47% versus el 74% en el sexo femenino (31,48, 112). En nuestro trabajo los pacientes jóvenes (<40 años) presentaron mayor falla de tratamiento que los pacientes mayores de 40 años, esta tendencia se ha observado en otros estudios aunque no se ha podido determinar si es por la edad en sí o por otros factores

asociados

ya

que

los

pacientes

jóvenes

presentan

generalmente

hipertiroidismos más severos, bocios más grandes y títulos de anticuerpo más elevados que los pacientes mayores. Tanto el sexo como la edad de inicio son datos de muy fácil acceso, y que puedan tener implicancias en el resultado de la dosis terapéutica lo cual creemos es de

destacar. Es necesario un estudio con mayor

número de pacientes con el fin de valorar la independencia de estos factores y que puedan ser utilizados de esta forma para un aumento de la dosis empírica frente a los mismos (31,46, 48). 42


Por último el grupo nodular fue un factor pronóstico de resistencia a la dosis terapéutica de radioiodo en comparación con los pacientes portadores de una enfermedad de Graves-Basedow, también, varios estudios han demostrado la radioresistencia del bocio multinodular y del nódulo tóxico frente al Graves y en el propio consenso uruguayo de hipertiroidismo es una de las variables a considerar para un aumento empírico de la dosis administrada (1,3, 5, 31, 32,46, 112). En conclusión, el uso del radioiodo como tratamiento definitivo del hipertiroidismo es un método de gran efectividad en nuestro medio, creemos que existen factores que deben ser tomados en cuenta que influencian directamente en el resultado obtenido, de forma de reducir aún más las recurrencias y la evolución al hipotiroidismo. Planteamos la utilidad de la confección de un protocolo multidisciplinario que incluya especialistas en medicina nuclear, endocrinólogos, imagenólogos y patólogos clínicos para mediante el mismo recabar toda la información necesaria para una correcta administración de la dosis y un seguimiento adecuado.

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