disminución falla ovárica precoz

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Módulo Endocrinología Ginecológica

Disminución de la Reserva Ovárica y Falla Ovárica Precoz Fisiopatología y Diagnóstico

Dra. Liliana Andrea Santangelo


Falla Ovรกrica Precoz Insuficiencia Ovรกrica Primaria

Menopausia Prematura


Falla Ovรกrica Precoz

Insuficiencia Ovรกrica Primaria


Insuficiencia ovárica Primaria Amenorrea de 4 ó más meses 2 Determinaciones de FSH ≥ 40 UI/l Esteroides sexuales disminuidos Infertilidad En mujeres ≤ 40 años Afecta a 1/250 ≤ 35 años y 1/100

≤ 40 años. Lancet 2010; 376: 911-21


RAEM 2007;44 (4): 242 -247


Fisiopatología • La etiopatogénesis de la FOP es idiopática en 74 – 90% de los casos. La aparición familiar se da en el 4 – 33%. • Existen mecanismos que se presume juegan un rol en esta enfermedad: Destrucción folicular acelerada

Disfunción folicular Depleción folículos primordiales

Lancet2010; 376: 911-21



Depleción folicular

• Pérdida acelerada de folículos: • sme. de Turner y sus mosaicismos; • Trisomías o polisomías X • Macrodelecciones Xp ó Xq; • Traslocaciones autosómicas ó del X • Número inicial insuficiente de folículos: • Sme blefarofimosis, ptosis y epicantus inversus (FOXL2) • Disgenesia gonadal 46 XY • Otros genes y sidromes .

• Autoinmunidad: • Ooforitis autoinmune • Sde poliglandular autoinmune • Poliendocrinopatía autoinmune- distrofia candidiásica ectodérmica (AIRE)

Disfunción folicular

• Insuficiente número de folículos: • folículos de Graaf luteinizados • Déficits enzimáticos: • 17α OH ó 17,20-20 liasa ( CYP17A1) • Déficit de aromatasa (CYP19) • Defectos en la señalización: • Mutaciones del FSHr, pseudohipoparatiroidismo tipo 1ª

(GNAS)


Causas genéticas • Anomalías numéricas o estructurales del cr X: Aunque 1 sólo cr X es suficiente para permitir la diferenciación ovárica se necesitan 2 cr X. La haploinsuficiencia de muchos genes del X en fetos con Turner resulta en la apoptosis oocitaria luego de la sem 12 de embarazo y depleción de oocitos en la 1ª década de vida. Además del Turner la Premutación del FMR1 (Sde de Retraso mental del X frágil) es la causa más común de FOP congénita.


Lancet 2010; 376: 911-21


Gen FMR1 – Sindrome X Frágil • El extremo 5’ situado en la banda Xq27.3 tiene un nº excesivo (>200) de repeticiones del trinucléotico CGG. • Los alelos con repeticiones de entre 59 – 199 confieren un estado de premutación que puede expandirse a mutación completa en la siguiente generación.

Losdeindividuos poseen • El riesgo FOP del 16%normales en afectadas está relacionado con el nº dehasta repeticiones y es mayor entre 80 – 100 pero disminuye 50 repeticiones CGG con >100. • Esta correlación no parece estar restringida al tamaño del alelo premutado; incluso dentro de un rango saludable de repeticiones, las más largas confieren un estadío más avanzado de envejecimiento ovárico que las repeticiones más cortas. • Deleción FMR2: localizado telóricamente al FMR1 causa FOP 1ª. (Xq28).


Alteraciones estructurales del Xp: 46 XXp No suelen producir disfunción ovárica Cursan con talla baja y fenotipo Turner. Proteína morfogénica del hueso 15. (BMP15) Ubicada en Xp11.2 Factor de crecimiento derivado del ovocito Su expresión es intraoocitaria interviene en la diferenciación folicular y foliculogénesis Patrón hereditario recesivo. En pac con FOP se han descripto 3 mutaciones (Y235C, R68W, A180T) y un polimorfismo


Alteraciones estructurales del Xq: 46 XXq Las deleciones más extensas se originan en Xq13, Se asocia: amenorrea, falta de desarrollo mamario y FOP completo. Región eje para el mantenimiento del ovario; contiene el centro de inactivación del X humano.

Genocurre FOP 2: Xq13 -deleciones Xq26 – q21.1 La menstruación enXq13.3 en puntos de ruptura Xq21 GenIMPORTANTE FOP 1: Xq21.3 – q27 MÁS PARA LA FUNCIÓN ó másREGIÓN distales. de origen paterno causas de FOP. OVÁRICAson NORMAL Fenotipo: amenorrea 2º, IOP . Deleciones más distales: menstruaciones regulares y fertilidad normal.


Sde de Turner 45 X0 La ausencia de un cr X no impide la migración de células germinales a la cresta gonadal pero acelera la atresia. Al nacimiento la gónada es disgenética y carece de folículos.

47XXX Talla alta, clinodactilia, anomalías renales, genitourinarias y puede o no cursar con IOP. Déficit cognitivo, motor y de lenguaje. Diagnóstico diferencial con Sde X frágil. Sobreexpresión de genes que escapan a la inactivación del X


Mutaciones genes autosómicos • • • • •

Disfunción folicular ovárica idiopática con folículos ováricos presentes,  sde ovario resistente ↑↑ gonadotrofinas y amenorrea 2ª Se ha demostrado la presencia de Igs anti Rc LH y FSH. Ocurre en la minoría de las pacientes.

• Mutaciones en genes autosómicos: • Mutaciones en el Rc FSH: Raro. Pueden causar disfunción folicular ovárica • Mutaciones en el LHCGR: • LH actúa sobre su RC en las células de la teca para producir precursores androgénicos que posteriormente serán aromatizados a E2 por las células de la granulosa. • Las mutaciones inactivantes del LHhCGR deterioran la síntesis de estradiol => Disfunción folicular Raro.


• Mutaciones gen GALT - Galactosemia • Mutaciones en el gen que codifica la Galactosa 1 Fosfato uridyl transferasa, enzima que cataliza la conversión de galactosa a glucosa. Efecto tóxico de la galactosa o sus metabolitos sobre el ovario que causa ppalmente depleción folicular, también se ha descripto la disfunción folicular. Ocurre en forma temprana en la vida=> Amenorrea 1ª. Mutaciones gen GNAS: (subunidad α estimulante de prot G). Los Rc de FSH promueven el cambio de GTP a GDP en la Gs α => Activación de la prot G RESISTENCIA Herencia materna MULTIHORMONAL Pseudohipoparatiroidismo, Amenorrea 1ª ó 2ª con leve ↑LH,FSH e hipoestrogenemia


• Mutaciones Gen STAR: proteína reguladora de la esteroidogénesis. • Causa supresión de esteroidogénesis. Mutaciones Gen CYP17A1: • Codifica para la 17α-OH/17-20 liasa. • Las cursan con FOP. • Cuando hay folículos presentes, éstos alcanzan un tamaño menor al normal, sin embargo, la estimulación ovárica puede producir oocitos capaces de ser fertilizados in vitro.

• Mutaciones Gen CYP19A1: codifica la enzima aromatasa y las mutaciones causan ausencia de secreción de estradiol y amenorrea 1ª. Lancet 2010; 376: 911-21


Mecanismos Autoinmunes Enfermedades Autoinmunes asociadas a FOP

• Se relaciona la IOP con la enfermedad autoinmune en el 15 – 30% de los casos. • Puede ser explicada por distintos mecanismos autoinmunes, incluyendo una disregulación general inmunológica o también derivar de un proceso autoinmune inflamatorio contra Ag ováricos germinales o factores de regulación (Ac anti células esteroidogénicas).



Son causal de Insuficiencia ovárica primaria: Infiltración linfocítica en biopsias ováricas

Ac anti ovario

IOP/FOP

IOP + otras enf autoinmunes (tiroideopatías, LES, Ac antinucleares y factores reumatoideos


Múltiples folículos antrales Infiltrado linfocítico en células de teca y granulosa luteinizada

Inmuno peroxidasa ++ CD3 en la teca

Inmunoperoxidasa ++ CD3 en teca y folículos primordiales libres de infiltrado

Fertility and Sterility 84(4):2005



En mujeres con ooforitis autoinmune los signos y síntomas de IOP son la 1ª manifestación clínica de un sde que incluye subsecuentemente insuficiencia adrenal. La IOP precede 9 de 10 casos a la Insuf Adrenal.

Aquellas mujeres con IOP + Autoinmunidad adrenal deben ser testeadas para insuficiencia adrenal asintomática y monitoreadas periódicamente para detectarla previo a tratamiento de ovo o embriodonación


Jcem 2011 • Estudio de cohorte más grande a la actualidad • Investiga la presencia de FOP en 258 con Enf de Addison

20,2% candidasis crónica y/o hipoparat.

asociado a enf tiroidea o DBT

Estos hallazgos sugieren la posibilidad que la autoinmunidad contra células esteroideas es una sola enfermedad otras enf autoinmunes

(o entidad) con variable penetrancia.

Prevalencia: >40%

30%

16%


nº = 22 IOP A.I. 72 IOP no A.I. 77 menopausia 90 controles fértiles

El estudio confirma que células de la granulosa viables están presentes muchos años después del diagnóstico de IOP autoinmune (>40 meses en este estudio).


Causas Iatrogénicas • ooforectomía

Cirugía

Insuficiencia Ovárica 1ª Falla Ovárica Precoz

• Parotiditis • CMV, etc

Virus

Tóxicos ambientales

• • • •

Tabaquismo Quimioterapia Radioterapia Inmunosupresores


Lancet 2010; 376: 911-21


Diagnóstico

Amenorrea > 4 meses y ↑ FSH Hipoestrogenismo

Mujeres ≤ 40 años

Infertilidad El signo más temprano es el cambio en el patrón menstrual

Motivo de consulta: Oligoamenorrea Amenorrea 2ª Síntomas carenciales Infertilidad


Diagn贸stico

Adaptado de Lancet 2010; 376: 911-21


Cuidadosa historia clínica

Amenorrea, oligoamenorrea ó cambios en el patrón menstrual en mujer < 40 años

Test de embarazo negativo

Prueba de Progesterona

200 mcg de progesterona durante 10 días. Se considera negativa luego de 2 sem de finalizada la toma.

Solicitar entre el 3º - 5º día del ciclo FSH/LH Estradiol PRL TSH Ecografía ginecológica TV en FFT


Fuerte sospecha diagnóstica de IOP en mujer < 40 años

Screening de Anticuerpos: No de rutina • ATPO • ATg • FAN • Anticardiolipinas • Anti células esteroideas • Ac anti ovario (AOA) • Ac anti Rc FSH (ARFSH) • Factor reumatoideo AMH: ng/ml 8 –18 años: 0,7 – 8,5 18 -35 años: 0,7 – 7 35 –45 años: <0,15 – 4,2

FSH > 40 en 2 oportunidades E2 ↓

Insuficiencia ovárica 1ª - FOP • XO XX/XO Cariotipo con bandeo de alta resolución

• XX

Sde. de Turner Investigar: premutación gen FMR1

• Presencia de Y

Si se sospecha ooforitis autoinmune Biopsia ovárica: no indicada Para seguimiento solicitar DMO

Cortisol matinal


Conclusiones • Patología multigénica que puede estar dada por mutaciones o polimorfismos de genes que actúan en la etapa embriológica (gónada bipotencial) o en genes que actúan en la gónada o hipófisis.

• Es evidente que muchas mutaciones cambian la secuencia normal de aa y de las proteínas responsables del crecimiento y maduración del folículo pueden ser responsables de algunas de las tantas causas genéticas de la IOP/FOP. • Hay mucho por hacer en lo que respecta a causas genéticas de la FOP.


Conclusiones • La manifestación temprana más común de autoinmunidad esteroidea es la IOP por ooforitis autoinmune y subsecuentemente la insuficiencia adrenal. • Las mujeres con IOP + Autoinmunidad adrenal deben ser testeadas para insuficiencia adrenal asintomática y monitoreadas periódicamente previo a tratamiento de ovo o embriodonación. • La fisiopatología de la ooforitis autoinmune difiere de otras causas de insuficiencia ovárica. Ocurre selectiva destrucción de las células de la teca con inicial preservación de la granulosa y ausencia de infiltración de folículos primordiales y primarios lo cual provee herramientas para un futuro tratamiento e hipotéticamente ayudar aprevenir la extensión del daño ovárico.


Conclusiones • Agotar todas las posibilidades diagnósticas. • Fuerte compromiso el médico para establecer una correcta relación médico – paciente. • Prudencia en la información que se brinda porque puede haber remisiones espontáneas del 5 – 16% y embarazos espontáneos reportados hasta el 10% de los casos.

• Trabajo en equipo multidisciplinario. • No confundir insuficiencia ovárica con menopausia.


“No hay verdades absolutas; todas las verdades son verdades a medias. El error consiste en tratarlas como verdades absolutas� . Alfred Whitehead, 1953

ÂĄMuchas gracias! Dra. Liliana Andrea Santangelo


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