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Low-dose CT for lung cancer screening

• 研討會摘要

合 辦

台灣肺癌學會 台灣胸腔暨重症加護醫學會 中華民國放射線醫學會


Overview of lung cancer screening 邱昭華醫師 台灣肺癌學會秘書長 台北榮民總醫院 胸腔部 現代醫學將癌症的防治分為四個層次:預防 (prevention)、篩檢(screening)、治療(treatment)及緩 解(palliation),其中首重預防,其次則希望能夠早期 診斷早期治療。中國古代也有類似的見解,唐代孫 思邈在《備急千金要方》中就有記載「上醫醫未病 之病,中醫醫欲病之病,下醫醫已病之病」。 肺癌是目前國人癌症發生率第四位,卻是死 亡率第一位,部分原因恐怕與過去都未有有效的篩 檢工具有關。此外,和美國癌登資料庫內的資料相 比,同樣肺癌期別的病患,台灣的治療成效和美國 相當,但總體而言,台灣的成績卻比美國差。究其 原因,以2004-2006年台灣癌登資料庫為例,台灣只 有9.5%的肺癌病患在診斷時是第一期,而美國則為 20.6%。如何提高國人肺癌早期診斷的比例,實為刻 不容緩。 在1970年代,歐美曾經進行過數個關於肺癌篩 檢的研究,其結果顯示無論是胸部X光,或是再加上 痰液細胞學檢查,都沒有辦法有效改善肺癌的死亡 率。這個結論在最近公布的PLCO大型研究中得到再 次的證實。然而自1990年代末期開始,醫學界開始 嘗試用低劑量電腦斷層(low-dose CT, LDCT)進行肺癌 篩檢,初期的研究都證實,相對於胸部X光,LDCT可 以發現更多的早期肺癌;而於2002年開始進行,於 2011年所發表的大型隨機分配臨床試驗 (NLST),首 次成功的証實每年進行LDCT可以比每年進行胸部X光 檢查,減少20%的肺癌死亡率。 雖然成效驚人,但醫學界仍然對使用LDCT作為 肺癌篩檢工具存有疑慮,其中因素包括輻射劑量、 過高的偽陽性、過度診斷(over-diagnosis)、以及費 用。然而隨著不斷的後續研究以及討論,美國醫學 界逐漸形成共識:首先是NCCN在2011年11月首次正 式提出建議用LDCT來篩檢肺癌,其次是美國數個重 要的胸腔醫學會及腫瘤醫學會(包括ACCP、ASCO、 ATS、AATS、ACS)陸續提出類似的建議,最後是美國 最重要的預防醫學組織USPSTF在2013年7月底初步 公告將使用LDCT做為肺癌篩檢列為等級B的建議(編 按,USPSTF已在2013年12月底正式公布此項建議)。 至此,LDCT肺癌篩檢已廣為美國學界所接受,並逐 漸成為公共衛生政策的一部分。 台灣肺癌學會有鑒於時機已趨成熟,且事實上 國內已經有醫療院所開始提供LDCT檢查,也有不少 民眾自費接受此項篩檢,但無論是醫師還是民眾卻 1

LDCT for lung cancer screening

都還有不少疑慮。此外,台灣和美國的肺癌流行病 學有相當大的差異,例如美國85%的肺癌病患為吸 菸者,但台灣約有一半的病患不吸菸,因此美國的 肺癌篩檢條件是否適用於台灣恐有爭議,不吸菸民 眾的篩檢條件應該如何定義也有待討論。為此台灣 肺癌學會決定和台灣胸腔暨重症加護醫學會以及中 華民國放射線醫學會聯合在台灣的北中南各舉辦一 場LDCT肺癌篩檢研討會,希望藉著醫學界的公開討 論,逐漸凝聚共識,並冀望未來三個學會能夠形成 一致的建議,提供民眾參考以及政府相關部門形成 公共衛生政策。

Potential Tools for Lung Cancer Screening 

Imaging

• Low-dose CT • Computer-aided detection (CAD) system

Sputum cytology

• Computer-assisted image cytometry

Bronchoscopy

• Autofluorescent bronchoscopy

Biomarker

• Sputum, blood, exhaled breath

Recommendations for LDCT 

   

NCCN -- November 17, 2011 -- the first to be published by a national advisory Guideline issued on JAMA (May 20, 2012) by ACCP and ASCO and was endorsed by ATS. AATS -- July, 2012 (JTCVS) ACS -- January 10, 2013 (CA Cancer J Clin) USPSTF – July 30, 2013 (Ann Intern Med) The American College of Radiology (planned on Spring 2014)


Radiologist's perspectivetechnology & safety issue 蔡依橙醫師 中華民國放射線醫學會會員 低劑量肺部電腦斷層,是現今篩檢肺癌的重要 工具。技術上,根據NLST的傑出成果,事實上4切以 上的機種就能做得很好,如果考慮輻射效率,根據 NLST的事後分析,則16切以上到64切的機型差異不 大,甚至品牌差異之間也不明顯。 所以,臨床上16切以上的電腦斷層,都是可以 勝任的。而實際的臨床經驗也顯示,如果經過良好 的調教,其實一般人的眼睛,是分不出16/64切,甚 至200萬/6000萬機器差異的。

Q: What CT scanner? A: 4-slice for entry, 16+ slices better.

在輻射劑量上,一般的臨床機種,做低劑量肺 部電腦斷層,平均劑量為1.5mSv。而較新的機種,使 用iterative reconstruction 技術,能將劑量控制在平 均0.5-0.7 mSv。但必須強調的是,這些都是屬於低劑 量輻射範圍,其癌症發生率目前仍有爭議,在有家 族史、抽煙等高危險目標族群做篩檢時,不需過於 在意輻射風險。

Health Risk Smoking, 2 PPD

Life expectancy lost 6 years

Overweight 15% Alcoholism

2 years 1 year

All accidents Natural disaster 1.5 mSv/yr radiation

207 days 7 days 7 days Cohen BL. Health Phys 1991 adapted from Dr. Wei-Lin Tsai

吳美翰醫師 台北榮民總醫院 放射線部 緣起: 美 國 國 家 肺 癌 篩 檢 臨 床 研 究 ( N at i o n a l L u n g Cancer Screening Trial, NLST) 於2011年在新英格蘭醫 學雜誌(New England Journal of Medicine, NEJM) 發表 了一則歷時8年累積53454病例的報導, 發現在高危 險的族群中(55-74歲、每年抽至少30包香菸、目前仍 抽菸與戒菸時間少於15年),以低劑量胸部電腦斷層 (LDCT, low dose computed tomography)做定期肺癌篩 檢相對於胸部素片(chest X-ray, CXR)可降低20%的肺 癌死亡率。以低劑量胸部電腦斷層來篩檢肺癌,儼然 變成無法抵擋的全球醫療保健趨勢。 就技術面而言: 目前低劑量胸部電腦斷層以多切面電腦斷層 (至少大於4切面) 施行檢查,每次檢查的幅射劑 量均可控制在2毫西弗以下。在放射線醫學領域目 前所應用的降幅射劑量方法有:(1)降低幅射電流 (mAs毫安培秒) 由早期例行的200-250降至目前的 40-80mAs,這是各家機器降低降幅射劑量的主要

方法,(2)或根據體重或體型降電壓(Kv)(由例行的 120降至100或80Kv),(3)隨受檢者身體厚度調控劑 量法(dose modulation)及(4)迭代運算法 (iterative reconstruction)等。這些不同的方法共同的目標都是

Radiation Risk • Stochastic (隨機) effects:

– one in which the probability of the effect, rather than its severity, increases with radiation dose. – latency period of 10–30 years, – Radiation-induced cancer and genetic effects are stochastic in nature.

• Deterministic (確定) effects:

– causing biological harm is zero at small radiation doses, but, above a threshold dose, the probability increases rapidly as the dose increases. – The severity of the effect also increases with increased dose beyond the threshold, include cataracts, skin burns, erythema, epilation, and even death. – observed almost immediately.

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LDCT for lung cancer screening

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希望在不影響電腦斷層影像品質的前提下,有效降 低檢查時受檢者所接受的幅射劑量。 就安全性而言: 胸部素片的幅射劑量約0.02至0.1毫西弗不等, 而目前低劑量胸部電腦斷層的幅射劑量約1.5毫西弗 或更低。雖然低劑量胸部電腦斷層比胸部素片的幅 射劑量高,但一般人每人每年的背景輻射劑量就可 能達到2-3毫西弗。因此,考量利弊得失,對高危險 的族群,低劑量胸部電腦斷層仍是肺癌篩檢之最佳 利器。

Lifetime attributable risks • Atomic bomb survivors in Hiroshima (廣島) and Nagasaki ( 長崎) after World War II and indicate risk from any type of radiation. • The lifetime attributable risk increases dramatically at high dose levels (>500 mSv). • Linear non-threshold model: – children: 50mSv, adult: 100mSv » Ann ICRP 2007; 37:1-332

• CT radiation: 0.5-30mSv, – 2-6 times lower than Arsenic 砷/Radon氡 in daily life » Gerber TC Circulation 119 (2009), pp. 1056–1065

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Pulmonologist's perspectiveliterature review 賴俊良 醫師 大林慈濟醫院 胸腔內科 大林慈濟醫院副院長 肺癌無疑是當今威脅國人生命最嚴重的癌症之 一。除了治療的效果有限外,更重要的是肺癌的轉 移特性及不容易早期發現! 一九七零年代許多學者就進行了數個早期肺癌 篩檢的研究。遺憾的是即便利用每四個月一次的胸 部X光片及痰液的細胞學檢查,都很難證實可以有 效降低肺癌之死亡率。但是從各方辯證中,我們至 少學到篩檢結果的有效性,可能受到三種偏見所影 響,包括篩檢個案好像存活較久,其實只是因為較 早知道或是長得慢的腫瘤較容易被篩檢發現,另外 篩檢亦可能發現一些肺癌個案,終其一生未受身上 腫瘤影響,因此表面上篩檢個案因肺癌死亡的比率 較低,但每十萬人口數因肺癌死亡的比率卻不會改 變。 近三十年來,無論影像科技、腫瘤型態、及肺 癌的治療都有明顯進步,因此肺癌篩檢的有效性又 引起新一波的熱烈討論。根據美國國家肺篩檢試驗 (National Lung Screening Trial, NLST)的研究結果,排除 上述篩檢偏見的影響後,低劑量的胸部電腦斷層對 高危險群的抽菸民眾,可以有效降低兩成的肺癌死 亡率。電腦斷層可以發現六成五有機會開刀切除的 個案;相反的,電腦斷層未能發現的肺癌患者,有 五成五已轉移,這表示沒篩到的病患本來可能就是 長比較快的一群。值得注意的是,國人若要引用此 資料須很小心,畢竟有人種的差異且國人不抽菸罹 患肺癌的數量並不少,大規模篩檢開放的對象仍缺 乏客觀的證據。最後要強調的是,再怎麼有效的篩 檢還不如盡早戒菸對自身健康所提供的幫忙!

Lead - Time Bias Diagnosis

Time Screened group

Time

S/S

LDCT for lung cancer screening

Diagnosis

Control group

Length - Time Bias Aggressive tumors

Tumor onset

Detectable

Symptoms

Symptoms

Symptoms Indolent tumors

Tumor Screening Program

Time

Overdiagnosis Bias Time Screened group

Diagnosis

Patient dies

Natural death

Time Control group

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Lead time

S/S Diagnosis Patient dies

Natural death


李岡遠醫師 台北醫學大學雙和醫院 胸腔內科主任 肺癌為國人以及世界主要國家死亡率第一的癌 症,5年存活率只有15.9%。相對於第ㄧ期病患(pIA) 可達73%5年存活率,第四期只剩2%。可見早期診斷 開刀治療是延長存活期的關鍵,可惜70%病患在診斷 時即無法開刀根除。有效的篩檢工具和策略是迫切 需要的,早期運用年度X光片做肺癌篩檢已証實無法 減少肺癌死亡率,美國大規模的PLCO試驗為此下了 定論,其他的歐美試驗也証實增加X光片篩檢次數或 加入痰液細胞學檢查亦無法達到預期的目的。直到 最近,使用低劑量電腦斷層攝影(low dose CT, LDCT) 才為之改觀。 大規模的美國國家肺篩檢試驗(The National Lung Screening Trial, NLST)納入53,454肺癌高險的受試

者(55-74歲, 抽煙史超過30包-年,戒煙短於15年), 平均追蹤6.5年,比較連續3年的每年LDCT和X-ray的 篩檢效果,結果發現LDCT減少了20%肺癌死亡率以及 6.7%的所有死因。相較於乳房攝影每篩檢465-601人 可救1位婦女生命,LDCT只要篩檢320人即可救一人 命,可見後者是值得推廣的。同時LDCT並沒有明顯 的增加篩檢所衍生的風險,例如侵入性檢查的併發 症。歐洲有數個類似的試驗進行中,然而其規模遠 小於NLST,因此在可見的未來此結論將不受撼動。 高危險群族每年接受一次LDCT檢查是值得推廣 的。將來須改善的是再更精確地界定高危險群,以 減少過高的偽陽性率。

The PLCO Trial

The NLST

Number needed to be screened

Annual screening with chest radiograph is not useful for lung cancer screening in low risk patients

LDCT

Mammography for

for lung cancer

breast cancer

302

465 - 601

N Engl J Med 2011;365:395-409. Aberle DR, J Clin Oncol 31:1002-1008.

Tabar L, J Med Screen 11:126-129, 2004 Richardson A, J Med Screen 8:125-127, 2001

needed to be screened to save a life

needed to be screened to save a life

Modified from Oken MM, JAMA. 2011;306(17):1865-1873

Surgeon's perspectivemanagement of positive scan 吳玉琮醫師 台北榮民總醫院 胸腔外科主任 淺談肺癌篩檢之風險 肺癌目前高居全球及台灣主要癌症死亡首因。 然而降低癌症死亡之最佳策略是推廣公共衛生降低 民眾危險因子之暴露,也就是預防癌症降低其發生 率。其次是癌症篩檢,期望能早期診斷癌症,以便 早期治療得到較佳之治療效果。最後才是尋找更有 效的治療策略或藥物以提高晚期癌症之治癒率。 以肺癌為例,目前降低死亡率最有效的方法是 降低民眾吸菸之盛行率並宣導吸菸民眾及早戒菸。 必須強調的是肺癌篩檢並不能也無法取代戒菸之宣

導,有效的篩檢即便可以稍微降低吸菸高危險民眾 因肺癌死亡的風險,但絕大部分罹患肺癌之吸菸民 眾最終還是死於肺癌,肺癌篩檢並不能當成這些民 眾繼續吸菸的救贖。 關於肺癌篩檢,過去研究使用年度胸部X光檢查 或定期痰液細胞學檢查用來篩選。目前已經有充分 證據足以證實這些方式並無法有效降低肺癌之死亡 率,因此並不建議常規用於肺癌篩檢。 以低劑量電腦斷層(LDCT)檢查針對長期吸菸 高危險民眾篩檢肺癌,是當前各先進國家正在嘗試 LDCT for lung cancer screening

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Over diagnosis

45 y/o female never smoker

- View the world in a binary way Clinicians All malignant foci of lung cancer will progress to cause illness and death. 1.7 cm 2007

1.9 cm 2008

2009 0.5 cm

2.5 cm 2010 (35 years) 2007

0

20

26

2011

40

2012

People with lung cancer have very poor prognoses unless they are treated promptly

2.6 cm

Epidemiologists Every study of lung cancer screening with either chest x ray or CT— screening uncovers more lung cancers than would otherwise appear sporadically or could conceivably cause illness.

2012 Small foci of lung cancer would behave in an aggressive manner if left untreated

10 cm 60

80

Tumor doubling time = 32.6 months=979 days

的方法,希望能藉由這個新的科技降低肺癌的死亡 率。雖然前期的研究呈現正反兩面並不一致的結 果,然而最近2011年美國發表的一個篩檢總數多達 五萬多人的大型第三期隨機研究(NLST, National Lung Screening Trial)顯示,相對於胸部X光,低劑量電腦斷 層檢查可以有效降低吸菸高危險民眾20%的肺癌死亡 率,這也是當前支持用低劑量電腦斷層作為肺癌篩 檢最有力的證據。 然而越來越多的研究指出肺癌篩檢並不是完全 無害的,以NLST為例,低劑量電腦斷層檢查偵測出 24%的民眾為陽性診斷(positive result),然而這其 中高達96%為偽陽性(false positive)。雖然大部分異 常之影像會隨著進一步影像檢查消失,不需進一步 侵犯性切片檢查。而有關肺癌篩檢研究之系統性回 顧指出,這些陽性診斷接受侵犯性切片檢查者,其 最後診斷也大多為癌症,而其陽性預測率約50%至 92%。約有14%至40%影像陽性者接受手術診斷而其 結果為良性,然而手術本身也沒有造成太多的嚴重 合併症(NLST約5.5%)。由此看來偽陽性所造成的傷 害似乎還可以接受,至少不會顯著降低篩選民眾之 存活率。但研究指出,還是可以透過以肺癌死亡風 險為基礎(risk-based)的方式選擇高風險的吸菸民眾 接受篩選、以呈現生長做為切片診斷小結節的前置 條件、或以提高陽性診斷之閥值(threshold)等方法, 期望在不影響到肺癌篩檢的效率下,盡量降低偽陽 性的機率。 流行病學及其他研究則指出過度診斷 (overdiagnosis)也是需要特別注意的問題,所謂過

Screening uncovers lung cancers that will not cause harm to patients

Disagreements between clinical and epidemiologic insights regarding ‘‘overdiagnosis’’ Thorax 2008;63:377–383.

度診斷是指一種疾病雖然被診斷出來,最終卻不會 造成患者症狀或死亡。以肺癌篩檢而言,也就是有 些患者雖然在篩檢過程被診斷出有某種肺癌,這些 肺癌卻可能因生長速度非常慢,以至於在病患有生 之年都不會產生症狀或死亡,或病患早在該肺癌進 展至產生臨床症狀前,就因其他更致命的因素(如心 血管疾病、或慢性肺阻塞性肺疾患)死亡。過度診斷 造成的問題是會造成病識感,民眾覺得自己不再健 康,進而影響其心理狀態、保險費率,更嚴重是造 成過度治療以致影響其身體健康及預期生命。早期 篩檢的研究資料顯示,以胸部X光篩檢肺癌其造成的 過度診斷率高達25%至50%,低劑量電腦斷層檢查則 可能更高。然而以現有的資料並無法計算出低劑量 電腦斷層檢查造成過度診斷之比例,尚有待更長的 追蹤或特別針對這個課題的研究解答。 總而言之,對一定年紀以上且長期吸菸,屬於 罹患肺癌之高風險民眾,接受肺癌篩檢的確可以降 低其因肺癌導致之死亡率。然而就一般不吸菸或總 吸菸量不大民眾而言,如果想要接受肺癌篩檢,篩 檢機構必須提供詳盡的書面資料,充分告知民眾接 受肺癌篩檢可能的好處及其壞處,並事先與其討論 篩檢可能產生之結果、其詳細配套之非侵犯性及侵 犯性診斷流程、及後續之治療流程等完整資訊,讓 民眾有相當的心理準備因應篩檢可能的偽陽性及過 度診斷等問題。因此在還沒有徹底釐清肺癌篩檢所 降低的死亡風險足以代償其伴隨的傷害前,目前並 不建議一般中低風險民眾接受肺癌篩檢。

賴吾為醫師 成大醫院 胸腔外科主任 台灣肺癌篩檢的高危險群何在?兼論肺癌篩檢陽性 的外科確診處置。 前言: 肺癌篩檢的核心思想:如何免於-老年喪女、中年喪 偶、幼年喪母之悲痛。 整體而言,肺癌是一個高齡病。成大醫院肺癌 資料庫顯示,若以十年為一年齡層,最高好發年齡 5 LDCT for lung cancer screening

層為65~74歲,約占30%;其次為≧75歲以上,約佔 27%;第三為55~64歲,約為23%;最後是≦54歲以 下,則約是20%。肺癌是一個男比女多疾病。台灣 約為2:1,且不論男女患者,總數都以肺腺癌最多。 值得注意的是≦54歲以下的這群肺癌患者,女性數 目直追男性,男女比約達到1:1。≦54歲以下係屬於 中壯年,都是社會的中堅份子,家庭經濟的支柱,


尤其是女性,更是維繫家庭的核心。雖說死亡是生 命的一環,但≦54歲的肺癌患者對社會造成的衝擊 是:老年喪女、中年喪偶、幼年喪母。 註:成大肺癌資料庫顯示,≦54歲的女性肺癌佔全體肺癌 的十分之一;佔所有女性肺癌的四分之一。

肺癌病患治療後的健康人年為何?損失的預期壽命 為何?終生耗用金額為何? 健康人年(quality-adjusted life year, QALY)是用 (存活曲線x平均效用曲線)所得。平均效用曲線是 讓病患填寫經濟效用量表(EQ-5D)而得到的。EQ-5D (EuroQol-5D)是歐洲癌症研究及治療協會所發展出來 的量表,有5種面向,分別為:行動、自我照顧、一 般活動、疼痛/不舒服、焦慮/憂鬱,而每個面向有 三個尺度,即沒有問題、有一些問題、很有問題。 所以總共有243種健康狀況。任何治療都會讓病患的 生活品質變差,再加上病患本身逐年變老,生活品 質也會變差。換言之,健康人年是將存活年打折之 後所得到的。 根據成大醫院的研究(BMC Cancer 2013 Dec.): 不分期別,籠統而言,取自1998-2010的小細胞肺 癌、鱗癌、腺癌的健康人年分別為:1.21, 2.37, and 3.03(QALY)。若和沒有罹病的對照組互比,這些肺癌 患者損失的預期壽命(健康人年),依序分別為13.69, 12.22, and 15.03個健康人年(QALY)。肺癌病患耗用金 額(健保+自費)若以美金計,依序分別為US$ 18,455 ± 1,137, 20,599 ± 1,787, and 36,771 ± 1,998. 一個疾病 的終身耗用金額若小於一個國民平均所得(GDP, Gross domestic product),還算可以接受,台灣的GDP現在 約為兩萬多美元。 由上得知,肺腺癌不止損失較多的預期壽命 (健康人年)且耗用的金額也較多(三萬六千美元)。 值得注意的是,上述結果僅算到2010年。而我們知 道2011年六月以後,健保開放TKI為肺腺癌第一線藥 物,所以現在肺腺癌的耗用金額一定是更高的。 何謂肺癌潛在的高危險群?有肺癌家族史者 (但僅 約佔6%)。 在台灣肺癌確診案例中,僅約50%有抽菸史。 且台灣女性肺癌患者很少抽菸。因此用(年齡+抽菸 史)是篩不到台灣女性肺癌患者。比較可靠的高危 險群是具有肺癌家族史的成員,但依成大肺癌資料 庫,僅約6%的肺癌病患有肺癌家族史。國家衛生研 究院曾主導國內多家醫學中心(台大、北榮、長庚、 中榮、成大、高醫)在有肺癌家族史的成員中做肺 癌低劑量電腦斷層篩檢,其陽性確診率高達2.04% (23/1125),而其中早期癌 (I + II) 的比率為78.2%。 若和目前健康署主導的四大癌症篩檢的陽性確診率 相比,確實是比乳癌(0.44%)、和腸癌(0.45%)來的 好。 如何擴大肺癌篩檢範圍? 從基礎研究做起: 前面談及國衛院主導,國內多家醫學中心參

台灣肺癌篩檢對象應為何? 西方社會

台灣

• 高危險群的定義: – 針對年齡50歲(含)以上, • 每日抽菸包數(pack)x 抽煙年 (year)>30,或/且 • 有肺癌家族史;

• 家族史? • 抽煙史? • 不限制?

– 年齡40歲(含)以上, • 最近半年內有喀血史且 • 胸部影像學檢查為陰性的民眾。

– 職業暴露史 • asbestos, beryllium, uranium, or radon

抽菸是肺癌的重要原因,但不是唯一的因素。肺癌的成因是多因素的。 在肺癌確診案例中,僅約50%有抽菸史。且女性很少抽菸。

與,在有肺癌家族史的成員中做肺癌篩檢的研究曾 先後發表文章,2010指出:不吸菸且罹患肺癌的易 感基因為第五號染色體的TERT基因位點;2012年指 出亞洲不吸菸女性罹患肺癌的易感基因為第十號染 色體的VTI1A變異型罹患肺癌風險比約是1.32倍;第 六號染色體HLA class II是1.17倍;但第六號染色體 ROS1-DCBLD1反而是一種保護,罹患肺癌風險降低 十五%。若能繼續深挖,找出不吸菸女性罹患肺癌 易感基因的下游產物,就可以先用(抽血+晶片)的方 式做為肺癌初篩,再針對初篩陽性患者用低劑量電 腦斷層進行覆篩,接著用不同的定位方法+胸腔鏡手 術 (楔狀切除或肺節切除) 針對覆篩陽性患者做確 診動作。 或仿乳癌和大腸癌篩檢,分別在45歲以上、和50歲 以上即可接受肺癌篩檢。 從2010/02/03~2013/09/30,將近三年半的時 間,成大醫院乳癌和大腸癌篩檢的陽性確診率和 早期癌(I+II)比率分別為:0.44% (66/15166),早期 癌(I+II): 95%;和0.45% (105/23224)。早期癌(I+II): 60%,陽性確診率是不高的。因此這兩種癌症的篩 檢,就成本效益分析而言是會被質疑的。事實上, 肺癌篩檢耗用金額是可以計算的。尤其我們有先前 國衛院主導,國內多家醫學中心參與,在有肺癌家 族史的成員中做肺癌篩檢的經驗。是可以精算,再 與目前健康署主導的四大癌症篩檢,各癌所耗用的 金額與各癌陽篩確診率互相比較。 LDCT for lung cancer screening

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投資篩檢,可以賺到多少健康人年? 從早期發現,早期治療效果好的觀點出發,請 問你願不願意花錢投資在篩檢?當然要看投資報酬 率為何?根據成大醫院已投稿但尚未發表的研究發 現:開刀組和不能開刀組的肺癌病人,其健康人年 (QALY)分別為:11.73+0.2和1.43+0.05. 若和沒有罹 病的對照組互比,這兩組患者損失的預期壽命(健康 人年),依序分別為8.83+0.23, 17.97+0.08健康人年 (QALY). 開刀組預期壽命損失較少,換言之,開刀 組賺到9.15+0.2健康人年(QALY)。所以問題改用下列 語氣詢問:若經由肺癌篩檢找到早期癌的比率多, 且這些早期癌都以手術處理,則能夠進入開刀治療 的病患可以比不能開刀的病患多賺到9.15個健康人 年,請問你願意付錢嗎? 如何讓台灣健保永續經營? 根據成大醫院批價碼,這兩組(開刀v.s.非開刀) 病患平均耗用金額(健保+自費)若以美金計,依序分 別為:22165, 20325美金。但若以健康人年為單位計

算,開刀組每一健康人年平均耗用:1889美金;而 非開刀組則為12316美金。因此在增加保費困難的前 提下,如何讓台灣健保能夠”永續經營”呢?釜底 抽薪之計之一是教育,強調自我健康管理,讓疾病 減少。如此才能讓健保有限的資源用在刀口上。之 二是篩檢,朝早期發現,早期治療方向邁進。耗用 金額較低,且可賺到較多的健康人年。之三是用健 康人年為單位,計算每一單位耗用的金額來衡量同 一期別的同一疾病在多種治療方法中的治療取捨。 上述三種方向,才是台灣健保”永續經營”之道。 肺癌篩檢陽性的外科處置 近來胸腔外科界最大的進步之一是胸腔鏡手 術;之二是針對小顆的肺癌採取較小範圍的切除(楔 狀切除或肺節切除)。但因腫瘤小,衍生出定位的問 題,不過幸虧科技進步,已發展出各種定位方法。 讓陽篩的民眾可以用中等程度的傷害達到確診,解 除心頭憂慮。

Epidemiologist's perspective screening candidate 簡君儒醫師 中國醫藥大學附設醫院 放射腫瘤科 自從2011美國National Lung Screening Trial (NLST) 研究結果提早發表後,以低劑量電腦斷層(low dose chest computed tomography, LDCT)對肺癌高危險群進 行篩檢已成熱門主題。但肺癌篩檢事實上是一個複 雜的過程,在觀念上要考慮到肺癌的自然病史,也 可能須配合模型(modeling)研究,現有主要臨床指引 (guidelines)(主要來自北美地區)大致同意可考慮對 適當screening candidate可以適當方式(例如National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 或 NLST 篩檢 流程)來運用LDCT進行篩檢,但很多細節仍有爭議, 而至少部分歐洲文獻也仍持審慎態度。 對於如何界定screening candidate,最無爭議的 是符合NLST收案條件(年齡55-74,菸史至少三十年包且仍在吸菸或戒菸不足15年),部分臨床指引亦建 議其他可能風險較低者亦可考慮。亦有多個回溯性 或前瞻性研究在探討如何更精確的找出適合接受篩 檢的肺癌高危險群,目前仍有其他肺癌篩檢臨床試 驗結果在等待中,考量國情不同,在台灣如何適當 應用肺癌篩檢可能將是重要議題,但時機點值得再 思考。 7

LDCT for lung cancer screening

個人觀點 • 肺癌篩檢是一個複雜的過程 在觀念上要考慮到肺癌的自 然病史(可能須配合modeling) • 依據現有大型臨床試驗(NLST)結果及後續相關Guidelines可 考慮對適當screening candidate(至少NLST eligibility)以適當 方式(至少NCCN or NLST screening process)來運用low dose chest computed tomography 進行篩檢但很多細節仍有爭議 • 其他肺癌篩檢臨床試驗結果等待中. 考量國情不同, 在台灣 如何適當應用肺癌篩檢可能將是重要議題

Broaden criteria? • Ultimately, whether or not eligibility criteria in lung cancer screening guidelines are significantly broadened and, if so, in what manner, will depend on additional research and the development and validation of new risk assessment tools.


江濬如博士 台灣癌症登記中心 肺癌在全球高居癌症死因的首位,是屬於高 發生率的疾病;近年來台灣肺鱗狀細胞癌發生率漸 減,而肺腺癌卻不斷攀升。經比較台灣與日本癌症 登記資料發現:日本整體肺癌的存活率高於台灣約 10%,但各期別存活率臺灣卻是與日本相當;造成兩 國存活率差異最主要的原因是在台灣接近六成是末 期病人,但於日本僅三成。由此可見,如何早期診 斷出肺癌以符合可以手術治療標準即為肺癌籂檢的 首要目的。 在分析篩檢資料的過程中,易受到下列4種偏差 的影響,分別為: 1. Lead-time bias: 即接受篩檢者被早期診斷出肺癌,卻無法延緩死 亡時間,其與未接受篩檢者的死亡時間點相同, 如此產生篩檢者存活時間較長的假象,此偏差受 疾病臨床前可偵測期(DPCP)的長短及篩檢的頻率所 影響。 2. Length bias: 因對於疾病的病程發展無法控制所產生,通常篩 檢所找出的病患傾向於病程較緩慢且較不具侵襲 性,而忽略了病程發展迅速且較嚴重的患者。 3. Overdiagnosis bias: 此偏差可分為兩種情況,一種是腫瘤雖然存在但 並未有任何進展(benigin)或是即將被免疫細胞消 滅,但卻被我們篩檢出來;第二種是腫瘤進展非 常緩慢(indolent),且直到患者死於其他競爭死因 都不會有症狀發生,卻被我們篩檢出來,這是此 偏差最常發生的情況。 4. Volunteer bias: 通常會參與篩檢的人對自己的健康會有較高的危 機意識,可能平常也較會注重養生,因此也會有 偏差產生。 根據世界衛生組織(WHO)篩檢的9項原則,肺 癌符合了其中5項,包括肺癌為一重要健康議題、有 治療方法、有潛伏期、有檢驗工具及肺癌篩檢必須

為一連續的過程,不是僅做一次就好。然而其它原 則,像是篩檢工具必須為民眾所接受及對肺癌的疾 病自然史有一定的瞭解,在目前來說仍是未知數; 而對於必須有政策規範誰應該接受篩檢及篩檢應符 合經濟成本效益這兩項,目前亦是眾說紛紜。隨著 影像醫學的進步,Spiral CT能偵測到比chest X-ray更 細小的結節,然而是否使用Spiral CT做為早期肺癌籂 檢的工具以及接受篩檢的對象是否限制於高危險族 群,此將是我國後續應積極探討的課題。

AJCC Stage Distribution Between SEER And Taiwan, 2004-2006

Comparison Of All And Subtypes Of Lung Cancer Survivals By AJCC Stage Between SEER And Taiwan, 20042006

LDCT clinical trial in Taiwan: Lung cancer screening in lung cancer family

王智亮醫師 林口長庚醫院 胸腔科 70%肺癌病患診斷時已經發生局部縱膈淋巴 結,甚至是遠處轉移。這是造成肺癌病患存活時 間較其他癌症短的主要原因。使用低輻射劑量胸 部電腦斷層檢查作為肺癌篩檢的工具,已證明能 夠發現早期肺癌並減少因罹患肺癌而造成的死亡 率。為增加篩檢的效率,應針對易罹患肺癌的危險

因子進行篩檢以達到最佳經濟效益。導致肺癌的 危險因子包括:年齡、吸菸史、職業有毒氣體暴 露、基因遺傳因素、肺部慢性發炎性疾病、病毒感 染、生活飲食與賀爾蒙因素等。目前皆使用年齡與 吸菸史兩個危險因子當作為接受肺癌篩檢的納入條 件,而其他危險因子尚無納入肺癌篩檢的研究。 LDCT for lung cancer screening

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國家衛生研究院在2000年間的肺癌流行病學調查: Genetic Epidemiological Study of Lung Adenocarcinoma (GELAC)發現肺癌家族史確實是一個重要的危險 因子。鑒於過去無以肺癌家族史做為篩檢對象之前 瞻性肺癌篩檢研究,所以於2007年8月至2011年2 月間於台大,北榮,長庚,中榮,成大,高醫六大醫學 中心納入具有肺癌家族史三等親以內親屬,且年齡 須大於或等於55歲,或是年齡大於肺癌病患者(若 肺癌病患年齡小55歲)共1125人,其中315位其家族 中具有兩位以上罹患肺癌之多發家族。進行每年一 次,為期三年的低輻射劑量胸部電腦斷層篩檢,並 使用I-ELCAP建議準則做為追蹤與處置的依據。第二 年與第三年的回檢率為67.7%與52.9%。參加篩檢的 女性占54.2%,平均年齡60.7歲(標準差:9.0)。407 人具有吸菸史,男女性的吸菸率各為60.2%、3.4%。 540(48%)位於第一年篩檢發現至少有一非鈣化性結 節。其中369人為小於5mm實心結節(solid nodule)或 是小於8mm非實心結節(non-solid nodule),79人為 介於5~10mm的結節,60人為10~15mm結節,大於 15mm結節者有32人。共有39人接受切片檢查,主 要以胸腔鏡檢查為主(36人),共診斷出23位肺癌病 患,16人為良性病變。無人於接受侵入性檢查發生 危及生命之併發症。總計肺癌盛行率(prevalence)為 2.04%(23/1125),其中單發家族肺癌盛行率為0.99% (8/810),多發家族肺癌盛行率為4.76%(15/315)。其 中15位為女性,大部分為不吸菸者(18人)。22人診 斷肺腺癌、一人為atypical carcinoid。第一期有17位 (73.9%)。多發家族中有四個家族被篩檢出有兩位以 上肺癌病患,其中5位肺癌病患為年齡相仿之姊妹。 顯示基因遺傳因素可能會導致肺癌發生。

綜觀過去以吸菸危險因子作為肺癌篩檢的依據 所得到的肺癌盛行率約略為1~1.5%左右,本研究發 現肺癌家族史與吸菸史對於肺癌發生具有相當的影 響力,也提供以肺癌家族史當作肺癌篩檢的實證依 據。若是能結合肺癌易感基因與低輻射劑量胸部電 腦斷層篩檢,相信能增加篩檢的效率,並降低篩檢 成本效益。

Characteristics of patients Total

Simplex family

Multiplex family

1125 (100%)

810 (72.0%)

315 (28.0%)

559

418

141

Sex M/F (%)

45.8 / 54.2

45.9 / 54.1

45.4 / 54.6

Age (mean± SD)

60.7 ± 9.0

60.4 ± 9.1

61.4 ± 8.7

<45

36 (3.2%)

29 (3.6%)

7 (2.2%)

45~54

148 (13.2%)

106 (13.1%)

42 (13.3%)

55~64

627 (55.7%)

465 (57.4%)

162 (51.4%)

65~74

234 (20.8%)

153 (18.9%)

81 (25.7%)

>74

80 (7.1%)

57 (7.0%)

23 (7.3%)

905 ( 407/ 498)

654 (296/358)

251 ( 111/140)

No Family number

Smoking history, n (M/F) yes/never (%) Smoking rate in genders (M/F) 國人抽菸百分比 (M/F) 50~64 ≧65

28.9 /71.1

28.3 /71.7

30.7 / 69.3

60.2% / 3.4%

59.1% / 2.8%

63.1% / 5.0%

36.61% / 3.2 % 27.6% / 2.95%

國民健康局 民國96年成人抽菸行為調查

Lung cancer detection • 盛行率(prevalence)=23/1125 (2.04%) – Baseline screen: 20 lung cancers – Annual follow-up screen 1st : 1 ( progress) – Annual follow-up screen 2nd : 2 (progress)

• Interim cancer=1/1125 (0.08%) • False positive rate: 353/384 (91.9%)

Surgical Management GGO lesion 陳志毅醫師 中國醫藥大學附設醫院 癌症中心院長 早期肺癌在低輻射劑量電腦斷層(LDCT)影像中常以毛玻璃狀(GGO, Ground Glass Opacity)特徵呈現,而 早期發現肺癌是病人存活的重要因子。由2012年3399位進行LDCT的病人中,經高度篩選後有41位具GGO病灶 病人進行進一步手術治療(佔1.2%),其中有34位經病理證實為肺癌(佔1%),且有家族史的病人是沒有家族史 的6倍。而在過去五年收集255位具GGO病灶病人手術資料發現,有39位病人(15.3%)是多發病灶;術後319顆 GGO病灶中214顆為惡性(67.1%),病灶大小≤0.5cm、>0.5cm- ≤1.0cm、>1.0cm-≤2cm、>2cm的惡性比率分 別為33.9%、61.8%、86.1%、88.2%。經過分析≤1.0cm的GGO病灶中依形態pure、part-solid及solid三中分類統 計,其惡性率各為45.2%、70.7%及35.9%,且52%為原位癌(Adenocarcinoma in situ),這些病人可以藉由局部 手術切除即可有良好的預後,顯示LDCT結果可以經由GGO病灶進行早期肺癌的篩檢。為能推廣LDCT篩檢與降 低假陽性率,過去3年亦發展電腦輔助診斷偵測系統(CAD: Computer-aided diagnosis and detection),利用大量 案例伴以組織診斷、資訊方法對LDCT影像進行分析確認和減少人為判讀誤差,目前陽性篩檢率已提升29.3%。 GGO病灶的偵測與診斷會直接影響病人預後,藉由吸煙史、家族史等高危險群進行LDCT於肺癌篩檢,輔以電 腦輔助診斷偵測系統、可與內外科共同構成有效率的決策指引,以達到肺癌早期診斷及早期治療的目的。 9

LDCT for lung cancer screening


CMUH Chest CT Screening 2012/01/01~2012/12/31 Total 3399 patients normal n=152, 4.5%

mention some abnormal but no significan t nodule< 4m n=1766, 52%

Nodule<4 mm with GGO n=109, 3.2%

Nodule>4 mm with solid tumor n=912, 26.8%

Nodule>4 mm with calcified n=33, 1%

operation n=12, 1.32% Malignancy n=10

AdenoCa n=4, 40%

AIS n=2, 20%

Benign n=2 Other n=4, 40%

Nodule>4 mm with GGO, pure n=362, 10.7%

Nodule>4 mm with GGO, partial n=5, 0.1%

operation n=27, 7.5%

operation n=2,40%

Malignancy n=22 AdenoCa n=12, 54.5%

AIS n=10, 45.5%

Benign n=5

Malignancy n=2

Benign n=0

AdenoCa n=2, 100%

 Total 3399人,開刀41位,佔全部健檢1.2%  診斷為malignancy者共34人,佔開刀病人的83%,佔全部健檢的1%  平均花費約40萬可以找到一個肺癌病人 ( 3399 x 4000 / 34 = 399882 )

Summary • GGO patient 有 15.3 %是Multiple。 • 整體惡性比率為 67.1 % ( 病人惡性比為 74.1%)。 • 依大小≤ 0.5cm、 >0.5 cm - ≤ 1.0cm 、 >1.0cm ≤ 2 cm 、 >2cm 之惡性率各為 33.9%、61.8%、 86.1%、88.2% 。 • GGO ≤ 1.0cm 依形態pure、part-solid及solid GGO其惡性率各為45.2%、70.7% 及 35.9%。 • ≤ 1.0cm之惡性GGO lesion,52%為 AIS (BAC)。

LDCT for lung cancer screening

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特別感謝 Low-dose CT for lung cancer screening symposium 活動參與者分享研究心得與臨床經驗。

本刊物由台灣肺癌學會發行,刊物內容皆已取得授權,發行日 2014 年 5 月。

台灣肺癌學會 Taiwan Lung Cancer Society

LDCT monograph  

Abstract in Low-dose CT for lung cancer screening symposium

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