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Enfermedad de Hodgkin ALVAREZ LOPEZ, SANTIAGO. CAMARGO VELANDIA, JOSE FERNEY. Resumen: la enfermedad de Hodgkin (Linfoma de Hodgkin) es una neoplasia maligna del sistema linfático y nódulos linfáticos, de frecuencia rara en el mundo, distribución mundial uniforme y causante de alta tasa de mortalidad. Afecta tanto a niños como a adultos. Aproximadamente un 80% de los pacientes logran la cura total. El diagnostico es principalmente histopatológico en donde se confirma la presencia de las células de Reed-Sternberg, constituyendo la principal alteración de los linfocitos en la enfermedad de Hodgkin clásica. El tratamiento está basado en quimioterapia y radioterapia, dependiendo la elección del estadio clínico de la enfermedad. El pronóstico a largo plazo de los pacientes está íntimamente ligado al estadio de la enfermedad y a la respuesta al tratamiento. Abstract: Hodgkin’s disease (Hodgkin’s Lymphoma) it’s a malign neoplasia of lymphatic nodes and system, very uncommon, of equal worldwide distribution, and responsible of high rate mortality. It affects both adult and children population. Approximately 80% of patients achieve clinical cure. Diagnosis is based on hystopathological findings, where the presence of Reed-Sternberg cells is confirmed, and main alteration of lymphocytes in Classical Hodgkin’s Lymphoma (CHL). Therapy is based on chemotherapy and radiotherapy, depending on clinical stage of the disease. Long-term prognosis its close related to clinical stage and therapy response. Palabras clave: enfermedad de Hodgkin, linfoma de Hodgkin

INTRODUCCION La enfermedad de Hodgkin es una enfermedad neoplásica que afecta el sistema linfático, nodos linfáticos y linfocitos, que se presenta con mayor frecuencia entre los 15 y 40 años, y poco común en los niños menores de 5 años. En los últimos años se han mejorado las pautas terapéuticas lo cual se refleja en la disminución de las tasas de mortalidad, resultando en mejores desenlaces para los pacientes con enfermedad en estadios más severos. Así mismo la identificación de factores pronóstico de severidad han logrado la obtención de protocolos más acertados para el abordaje de los pacientes(1). A continuación se revisara la etiología, fisiopatología, diagnostico, tratamiento, y pronostico del linfoma de Hodgkin

ETIOLOGIA La causa del linfoma de Hodgkin es aún desconocida, sin embargo se han encontrado asociaciones que indican que la infección por el virus de Epstein-Barr puede ser predisponente a la aparición de la enfermedad en un 45-60% de los casos. Esta asociación se debe a los hallazgos sugestivos de


infección por este virus por presencia de anticuerpos, o inclusiones víricas. Se presume que el linfoma de Hodgkin tiene factores genéticos asociados debido a casos familiares, sin embargo no se tienen datos que confirmen la asociación genética de la presentación de la enfermedad(2). Se ha asociado la aparición de linfoma de Hodgkin con condiciones clínicas subyacentes como inmunosupresion y enfermedades autoinmunes, sin embargo no se tienen estudios que respalden esta asociación. FACTORES DE RIESGO Dentro de los factores de riesgo, aparte de la clara asociación entre la infección con EBV, se encuentran múltiples asociaciones que denotan mayor posibilidad de presentación de la enfermedad. El linfoma de Hodgkin en más común en la adultez temprana (15-40 años) y después de los 55 años, así mismo presentándose más comúnmente en hombres que en mujeres. En cuanto a asociación familiar de la enfermedad, si bien no se tiene evidencia solida, se han encontrado casos de mayor riesgo de sufrir la enfermedad en pacientes jóvenes hermanos de enfermos. La asociación familiar solo se encuentra en un 5% de los casos descritos, y aun no son claras las causas, pero se presume que se deba a exposición temprana al EBV, presencia de errores en genes supresores de tumores, entre otros. Así mismo, las presencia de alguna inmunodeficiencia supone mayor riesgo, y en los pacientes con infección por VIH aumenta la probabilidad de sufrir la enfermedad(1). FISIOPATOLOGIA La neoplasia se caracteriza por la presencia de las células de Reed-Sternberg, las cuales son el foco principal de la propagación de la enfermedad. Las células RS son procedentes de los centros germinales, B neoplásicas, las cuales tienen diversas mutaciones que se presentan en los distintos tipos de linfoma. Así mismo, las reacciones tisulares diversas que se encuentran en los linfomas son causadas por las citoquinas secretadas por las células RS y por las células reactivas del entorno. La liberación de citoquinas perpetúa la acumulación de células reactivas que permiten el crecimiento neoplásico en la zona afectada. La IL-5 es la responsable del acumulo eosinofílico que aportan el aspecto de celularidad mixta y la esclerosis nodular. Así mismo, el factor de crecimiento transformante β (TGF-β) se produce en su mayoría de veces exclusivamente en las formas de esclerosis nodular, producto del infiltrado eosinofílico. DIAGNOSTICO Las principales manifestaciones clínicas comprenden aumento de tamaño no doloroso de adenopatías. Las localizaciones extraganglionares, afectación en el anillo de Waldeyer o las adenopatías mesentéricas, comprenden un hallazgo poco frecuente en el LH y por ende debe pensarse en un Linfoma No Hodgkin (LNH). Así mismo, el LH se puede presentar o no con síntomas sistémicos que comprenden perdida inexplicable de peso de más del 10%, fiebre inexplicable significativa y diaforesis nocturna(1, 2). Para determinar la afectación y el estadio de la enfermedad se utiliza la clasificación Ann Arbor, en la cual se determina la extensión de la enfermedad y la presencia de síntomas sistémicos.


ESTADIO I:

afectación de una única región ganglionar (I), o afectación de un único órgano o localización extraganglionar (IE)

ESTADIO II:

afectación de dos o más regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma (II), o con afectación limitada de un órgano o tejido extraganglionar contiguo (IIE)

ESTADIO III:

afectación de regiones ganglionares a ambos lados del diafragma (III), que pueden incluir el bazo (IIIS), y/o con afectación limitada de un órgano o tejido extraganglionar contiguo (IIIE)

ESTADIO IV:

focos múltiples o diseminados de afectación a uno o más órganos o tejidos extraganglionares, con o sin afectación linfática.

Todos los estadios se subdividen según la ausencia (A) o presencia (B) de los síntomas sistémicos. Según la clasificación clínica se determina el manejo quimioterapéutico y en algunos casos radioterapéutico. Para determinar con mayor precisión el estadio de la enfermedad se disponen de varias ayudas diagnosticas que ayudan a corroborar el diagnostico clínico. El estudio histopatológico por medio de biopsia es necesario para diagnosticar la clasificación del tipo de linfoma, obtenido por medio de una biopsia incisional de un nódulo linfático o un espécimen aleatorio de tamaño suficiente para hacer estudio de muestra fresca congelada y muestra fijada con formol(2). El LH clásico podrá catalogarse según el reporte histopatológico en 4 subtipos diferentes: LH con esclerosis nodular: tipo más común de LH comprendiendo 60-80% de los casos. Se presentan ganglios linfáticos con bandas fibrosas entrecruzando el ganglio y rodeando los ganglios anormales. LH con celularidad mixta: segundo tipo más común causante del 15-30% de los casos, principalmente en adultos de edad avanzada. Al examen histopatológico se reportan hallazgos de múltiples grupos celulares incluyendo células RS, eosinófilos, y células del sistema inmune en general. LH de predominio linfocitario: se presenta en el 5% de los casos. Histopatológicamente conserva similitud con el LH con celularidad mixta, sin embargo se encuentra predominio de linfocitos en la muestra. LH con depleción de linfocitos: forma menos común y representa únicamente 1% de los casos. Comprende un hallazgo de enfermedad avanzada y está asociada a cuadros clínicos en pacientes de edad avanzada. Al estudio histopatológico se reportan gran cantidad de células RS y presencia de pocos linfocitos.


Existe otra presentación para el LH llamado LH de predominio linfocitario nodular, que comprende un 5% de la enfermedad de Hodgkin. Se caracteriza por el hallazgo de las células popcorn, las cuales son variantes de las células RS. Se han realizado múltiples estudios que soportan nuevas técnicas de diagnostico de la enfermedad de Hodgkin con el fin de mejorar el desempeño de la biopsia como piedra angular de la clasificación de la enfermedad(3-5). La utilización de densitometría de flujo ha innovado en el diagnostico de la enfermedad de Hodgkin al posicionarse como mejor método diagnostico que la biopsia y el análisis histopatológico, con una especificidad del 80% y una sensibilidad del 91%. Así mismo, el uso de esta ayuda diagnostica a pesar de ser recomendada, está limitada por los recursos que se tengan en cada centro de salud, por lo cual no debe descartarse el uso del estudio histopatológico como ayuda diagnostica de primera línea(6, 7). Los estudios radiológicos comprenden los exámenes de segunda línea para determinar la extensión de la enfermedad a nivel del cuerpo. El gold estándar es la tomografía en donde se pueda evidenciar el compromiso sistémico y de órganos abdominales. La radiografía de tórax podría ayudar a descartar compromiso de los ganglios mediastínicos y la determinación del compromiso unilateral o bilateral con relación al diafragma. Otros estudios imaginológicos avanzados como la tomografía por emisión de positrones (PET-CT) permitirá un diagnostico más acertado de las adenopatías sistémicas, sin embargo solo hay estudios que confirmen su mayor utilidad en población pediátrica, y es un examen no disponible en muchos centros diagnósticos. Así mismo, por medio de la tomografía se puede acceder a opciones terapéuticas como la radioterapia de campo envuelto(8). La aspiración con aguja fina es insuficiente para establecer el diagnostico inicial, sin embargo su uso es amplio en la determinación de neoplasias malignas de otro tipo a pesar de no tener indicaciones claras en cuanto a su uso en el diagnostico del LH(1, 9). TRATAMIENTO El tratamiento de la enfermedad tiene como piedra angular el uso de la quimioterapia y la radioterapia. Los protocolos elegidos se determinan dependiendo del estadio clínico del LH y están destinados no solo a obtener la resolución de la enfermedad sino a mejorar el pronóstico de los pacientes para impactar en la mortalidad. Se dividen en 3 grupos de estado de la enfermedad para determinar el tratamiento, según la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (European Organisation for Research and Treatment of Cancer – EORTC)(2, 10). Grupo de tratamiento Pacientes es estadio limitado Pacientes en estadio intermedio Pacientes en estadio avanzado

Estadio Clinico I-II sin factores de riesgo (supradiafragmatico) I-II con ≥ 1 factores de riesgo (supradiafragamatico) III-IV

Estadio limitado: tratamiento combinado entre quimioterapia breve y radioterapia tiene mejores resultados que la radioterapia sola. El tratamiento estándar está compuesto por 2


o 3 ciclos de adriamicina/bleomicina/vinblastina/dacarbacina (ABVD) seguida de radioterapia de campo envuelto (IF-RT). El número ideal de ciclos es de 2 con radioterapia de 20 Gy, dosis bajo la cual se presentan menor número de complicaciones y la resolución de la patología. Estadio intermedio: usualmente se trata con modalidades combinadas de abordaje. Cuatro ciclos de ABVD seguidos de 30 Gy de IF-RT se consideran el tratamiento estándar para este estadio de la enfermedad. En pacientes menores de 60 años que puedan ser candidatos a tratamientos intensivos se pueden introducir 2 ciclos de bleomicina/etoposido/adriamicina/ciclofosfamida/vincristina/procarbacina/prednisona en dosis escalada (BEACOPPescalated), seguido de 2 ciclos de de ABVD y 30 Gy de IF-RT. Estadio avanzado: en estos estadios el tratamiento se realiza únicamente con quimioterapia dejando la radioterapia únicamente para pacientes con masas residuales de gran tamaño después de la quimioterapia. Pacientes hasta 60 años deben ser tratados con 6 (con remisión después de 4 ciclos) u 8 (sin remisión después de 4 ciclos) ciclos de ABVD, u 8 ciclos de BEACOPPescalated seguida de radiación localizada de 30 Gy en linfomas con tamaños mayores a 1.5 cm. En mayores de 60 años se realizan 6 u 8 ciclos (dependiendo de la remisión con 4 ciclos) de ABVD seguidos de radiación localizada a 30 Gy en linfomas residuales mayores de 1.5 cm.

PRONOSTICO Con las estrategias de tratamiento se busca la remisión total de la enfermedad en los pacientes. Un 80-90% de los pacientes logra la remisión total, y en ellos se considera la cura clínica de la enfermedad. En los estadios más avanzados se tienen factores pronósticos que reducen la tasa de supervivencia de un 7-8% al año. Dichos factores son edad mayor de 45 años, género masculino, enfermedad en estadio IV, nivel de albumina menor de 4 g/dL, hemoglobina menor de 10.5 g/dL, leucocitosis (menos de 15000/mm3), linfocitopenia (conteo de linfocitos menor de 8% del conteo de células blancas, o conteo general menor de 600/mm3). CONCLUSIONES La enfermedad de Hodgkin comprende una patología potencialmente mortal con un diagnostico dificultoso si no se es meticuloso en la exanimación de un paciente que puede pasar desapercibido. Del temprano abordaje de los pacientes asintomáticos depende la progresión de la enfermedad y por ende el impacto en la mortalidad general que aporta esta enfermedad cada año. Se debe resaltar que este diagnostico es de medicina general, y que todo el personal médico está capacitado para hacerlo en condiciones adecuadas de trabajo.


1. Hoppe RT, Advani RH, Ai WZ, Ambinder RF, Bello CM, Bierman PJ, et al. Hodgkin lymphoma. J Natl Compr Canc Netw. 9. United States2011. p. 1020-58. 2. Eichenauer DA, Engert A, Dreyling M. Hodgkin's lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 22 Suppl 6. England2011. p. vi55-8. 3. Fromm JR, Thomas A, Wood BL. Flow cytometry can diagnose classical hodgkin lymphoma in lymph nodes with high sensitivity and specificity. Am J Clin Pathol. 131. United States2009. p. 322-32. 4. Bosler DS, Douglas-Nikitin VK, Harris VN, Smith MD. Detection of T-regulatory cells has a potential role in the diagnosis of classical Hodgkin lymphoma. Cytometry B Clin Cytom. 2008 Jul;74(4):227-35. PubMed PMID: 18271019. Epub 2008/02/14. eng. 5. Porrata LF, Ristow K, Habermann TM, Witzig TE, Colgan JP, Inwards DJ, et al. Peripheral blood lymphocyte/monocyte ratio at diagnosis and survival in nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2012 May;157(3):321-30. PubMed PMID: 22360654. Epub 2012/03/01. eng. 6. Roshal M, Wood BL, Fromm JR. Flow cytometric detection of the classical hodgkin lymphoma: clinical and research applications. Adv Hematol. 2011;2011:387034. PubMed PMID: 21127714. Pubmed Central PMCID: PMC2993040. Epub 2010/12/04. eng. 7. Schwamborn K, Krieg RC, Jirak P, Ott G, Knuchel R, Rosenwald A, et al. Application of MALDI imaging for the diagnosis of classical Hodgkin lymphoma. J Cancer Res Clin Oncol. 2010 Nov;136(11):1651-5. PubMed PMID: 20865362. Epub 2010/09/25. eng. 8. Paulino AC, Margolin J, Dreyer Z, Teh BS, Chiang S. Impact of PET-CT on involved field radiotherapy design for pediatric Hodgkin lymphoma. Pediatr Blood Cancer. 2012 Jun;58(6):860-4. PubMed PMID: 21826784. Epub 2011/08/10. eng. 9. Zeppa P, Picardi M, Cozzolino I, Troncone G, Lucariello A, De Renzo A, et al. Fine-needle aspiration cytology in the follow-up of Hodgkin lymphoma. Diagn Cytopathol. 2008 Jul;36(7):46772. PubMed PMID: 18528892. Epub 2008/06/06. eng. 10. Brusamolino E, Bacigalupo A, Barosi G, Biti G, Gobbi PG, Levis A, et al. Classical Hodgkin's lymphoma in adults: guidelines of the Italian Society of Hematology, the Italian Society of Experimental Hematology, and the Italian Group for Bone Marrow Transplantation on initial workup, management, and follow-up. Haematologica. 94. Italy2009. p. 550-65.


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