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Conceito e diagn贸sticos de Esquizofrenia Refrataria e Super Refrat谩ria Prof. Dr. Helio Elkis Professor Associado Departamento e Instituto de Psiquiatria Projesq- Programa Esquizofrenia Ceapesq- Centro de Apoio a Pesquisa IPq- HC- FMUSP


Helio Elkis Declaração de Conflito de Interesses 2010-2011

Atividade

Honorários / Ajuda para congressos Verbas de Pesquisa Consultoria Speaker’s Bureau

Instituição/Companhia Astra-Zeneca, Janssen, Lilly, Novartis

Fapesp, Janssen, Roche, Novartis Astra-Zeneca, Janssen, Pfizer

Astra- Zeneca, Janssen, Merck-Sharp Dohme, Novartis


Evolução Longitudinal e Transversal de um caso de Esquizofrenia

Psicose

cesariana

0 infância

13 anos

Demora para ficar em pé anda com 1,5 Sintomas e Sinais

Timidez Poucas Amizades

• Isolamento social • Sintomas de depressão

maconha

Pré-mórbido

17- 25

35

• Piora no desempenho e abandono escolar • Agressividade com os colegas e família

Dificuldades escolares Estágios da doença

14-17

Prodrômico

1ª inter.: 17a “Transtorno Bipolar”

Delírios e alucinações persistentes Internações Resposta parcial a vários antipsicóticos

Agressividade

Progressivo

Embotamento afetivo-volitivo Disfunção socioocupacional

Crônico

Modelo a partir de Lieberman et al, Biol Psychiatry 50: 884-97, 2001


Evolução da Esquizofrenia Início da psicose: alterações da neutransmissão Estágio do Feto, desenvolvimento criança

puberdade e adolescência

Adulto jovem

Adulto

Idoso

normal Nível fincional Muito comprometido Estágio da doença Estágio Fisiopatológico

Desenvolvimento da resistência aos tratamentos

Início da Psicose Pré-mórbido

Prodromico

Progressivo

Crônico

Processos neurodegenerativos limitados

Processos do Neurodesenvolvimento

Jarskog & Gilmore. Textbook of Schizophrenia APP, 2006


Cronificação, Deterioração e do desenvolvimento de Refratariedade

Estágio do Feto, desenvolvimento criança

Adulto jovem

puberdade e adolescência

Adulto

Idoso

normal Desenvolvimento da refratariedade

Nível funcional

Início da Psicose

Muito comprometido Estágio da doença Estágio Fisiopatológico

Pré-mórbido

Prodrômico

Progressivo

Crônico

Processos neurodegenerativos limitados

Processos do Neurodesenvolvimento

Jarskog & Gilmore, Textbook of Schizophrenia APP, 2006


Inicio precoce da esquizofrenia estรก associado a pior resposta ao tratamento

25

22,5 19,7*

21,2 19,4

22,18 18,15*

20 Responsivos

15

Refratรกrios

10

*p<0,05

5 0 Meltzer et al,1997

Henna e Elkis, Werneck de 2007 Castro e Elkis 2007

Henna Neto J, Elkis H. Clinical aspects of super-refractory schizophrenia: a 6 month cohort observational study. Rev Bras Psiq 29(3):228-32,2007 Werneck de Castro AP & Elkis H. Rehospitalization rates of patients with schizophrenia discharged on Haloperidol, Risperidone or Clozapine. 2007 Rev Bras Psiq 29(3):207-12, 2007


Cronicidade x Refratariedade CRONICIDADE  Está relacionada ao conceito de remissão parcial dos sintomas • 80 a 90% dos pacientes com esquizofrenia melhoram dos sintomas, mas mantém algum tipo de disfunção social ou ocupacional REFRATARIEDADE  Relaciona-se ao conceito de resposta ao tratamento • Um paciente pode ser crônico e responder satisfatoriamente ao tratamento • Um paciente pode não ser crônico (e.g. primeiro episódio) e não responder Kane and Leucht, 2006


Definições Resposta  Redução da gravidade sintomatológica Recaída  Termo muito amplo  Exacerbação da gravidade sintomatológica  Pode incluir rehospitalização Remissão  redução da gravidade de certos sintomas a ponto de não mais interferirem no funcionamento, por um determinado período Recuperação:  estabilidade sintomatológica + melhora do funcionamento + da qualidade de vida ( “ Remissão Funcional”) Leucht e Kane, 2006; Elkis, 2007; Harvey e Bellack, 2009


Resposta, Remissão e Recuperação

Recuperação

Remissão

Resposta

Adaptado de Weiden P, et al. J Clin Psychiatry. 1996;57(suppl 11):53-60.


Evolução do Tratamentos dos Transtornos Psicóticos

30

40

50

ECT Insulinoterapia/ Psicocirurgia

60

Haloperidol Flufenazina Tioridazina Loxapina Perfenazina

70

80

90

00

Clozapina Risperidona Olanzapina Quetiapina Ziprasidona

Clorpromazina

Antipsicóticos 1a Geração

Paliperidona Risperidona AP Quetiapina XRo Asenapina

Aripiprazol

Antipsicóticos 2a Geração


Tratamento da Esquizofrenia sĂŠculo 20

% pacientes melhorados

60 50 40

30 20 10 0

1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 DĂŠcadas

Hegarty et al, 1994


Duas eras de tratamento pré- neuroléptica x neuroléptica Estudo Seguimento N

Má evolução

(anos)

Stearns 1912

5

395

Rosanof 1914 5 Rupp 1940 10

169 641

Holmboe and Astrup 1957 18 Era Pré-Neuroléptica Astrup 1962 20

255 1102

Huber et al 1980 22 Kua et al 2003 20

500 216

Lee et al 1998 15

100

Wiersma et al 2000 15 Bland and Orn 1978 14

299 43

Masson et al 1995 113 Murphy and Raman 1971 12

63 90

Leon 1989 10

101

Thara et al 1994 10

90

Solokangas 1983 8 Stephens 1978 10

175 349

Waxler 1979 Kulhara and Wig 1978

6 6

89 174

Biehl et al 1986

5

70

Shepherd et al 1989

5

49 0

Perkins, Andersen, Lieberman, 2006

10

20

30

Evolução satisfatória

Boa evolução

40

80

50

Proporção

60

70

90

100


Evolução da esquizofrenia seguimento 15-25 anos (ISoS) Inicio agudo, curso simples, bom desfecho: 5% Início agudo, curso episódico, bom desfecho: 29%

Bom prognóstico

Início insidioso, curso simples, bom desfecho: 10%

67%

Início insidioso, curso episódico, bom desfecho: 23% Início agudo, curso simples, mau desfecho: 9%

Mau Prognóstico

Início agudo, curso episódico, mau desfecho: 5% Início insidioso, curso simples, mau desfecho: 14%

32% Início insidioso, curso episódico, mau desfecho: 4%

Harrison et al, 2001


CGI (Clinical Global Impressions) Impressão Clínica Global • Inicial (CGI-S) (Severity) – – – – – – –

1= Não doente 2= no limite 3= doente 4= moderadamente doente 5= muito doente 6= gravemente doente 7= entre os mais graves

• Melhora (CGI-I) (Improvement) – – – – – – –

1= Muito melhor 2= Bastante melhor 3= Pouco melhor 4= Sem mudança 5= Pouco pior 6= Bastante pior 7= Muito pior

Guy, 1976


Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica- Ancorada (BPRS-A) Paciente........................... Número....................... Data ................ Entrevistado por ........................................ Semana.......................... 01 Preocupação somática 02 Ansiedade 03 Retraimento afetivo 04 Desorganização conceitual 05 Sentimento de culpa 06 Tensão 07 Maneirismo e postura 08 Idéias de grandeza 09 Humor depressivo 10 Hostilidade 11 Desconfiança 12 Comportamento alucinatório 13 Retardo motor 14 Falta de cooperação 15 Delírios 16 Afeto embotado 17 Excitação 18 Desorientação Total de pontos

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2

3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3

4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5

6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6

Romano F e Elkis H “Tradução e adaptação de um instrumento de avaliação psicopatológica das psicoses: a Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica-Versão Ancorada (BPRS-A)” J bras Psiq 45(1): 43-9, 1996


Eficácia da Clozapina vs Clorpromazina

Estudo Seminal Duração: 6 semanas

Taxas de resposta ao final do estudo

Definição de resistência: critério restrito de 3 etapas Foram selecionados  Clozapina = 126  Clorpromazina = 141 Critério de resposta:  redução em 30% da BPRS

Kane, Honigfeld, Singer e Meltzer, 1988


Tamanho do Efeito

Antipsicóticos de Segunda Geração vs. Haloperidol Eficácia diferencial

1,0

0,0

-1,0

Davis et al Arch Gen Psychiatry. 60(6):553-64, 2003.


Efetividade aos Antipsicóticos de Segunda Geração 1,0

Clinical Antipsychotic Trials for Intervention

Proporção dos pacientes sem o evento

0,9

Effectiveness (CATIE)

0,8 0,7 0,6

Olanzapina (n=330)

0,5 0,4

Risperidona (n=333)

0,3

Perfenazine (n=257) Ziprasidona (n=182) Quetiapina (n=329)

0,2 P=0,001 (olanzapina vs quetiapina) P=0,002 (olanzapina vs risperidona)

0,1

0,0 0

3

6

9

12

15

18

Tempo de abandono por qualquer causa em meses Lieberman et al, NEJM 353: 1209-23, 2005


Esquizofrenia Refratária 30%- 40% dos pacientes com Esquizofrenia Quando comparados a pacientes Não Refratários (Responsivos) apresentam  Maior número de internações  Maiores taxas de suicídios  Pior qualidade de vida  Maior gravidade psicopatológica  Maiores perdas cognitivas  Maiores custos financeiros e psicossociais

Meltzer e Kostakoglu, 2001; Elkis, 2007


Critérios para esquizofrenia refratária Kane et al, 1988

Conley et al, 2001

• 3 tratamentos com antipsicóticos • 2 tratamentos de 4-6 semanas (duas classes químicas diferentes) com doses 400-600mg de nos últimos 5 anos, sem melhora clorpromazina ( 8-12 mg de haloperidol, sem resposta) • BPRS >45 com 2 dos itens “positivos” ≥3 : desorganização conceitual, delírios, alucinações ou desconfiança; CGI 4 (moderadamente doente)

• Persistência da doença: 5 anos de mal funcionamento

• Sintomas psicóticos • Falha em reduzir o BPRS em 20%/ persistentes: <35 ou CGI <3, com 60 mg de BPRS> 45 e >4 em dois itens haloperidol por 6 semanas “positivos”

Remington in Elkis e Meltzer, 2010


Antipsicoticograma

Jan Apr Jul

Oct Jan Apr

2006

Jul

2007

Oct Jan Apr

Jul

Oct

2008

Jan Apr

Jul

Oct

2009

Apr 2010

Relapse of psychosis

First psichotic episode Olanzapine

Olanzapine Aripiprazole Olanz. Paliperidone

ECT Olanzapine Risperidone consta

Olanzapine Clozapine Risperidone Flupertixol

2006 Jan Apr Jul

2007

2008

Oct Jan Apr Medication

Jul

2009

Oct Jan Apr

Episode of illness

Jul

Oct

Admission

Jan Apr

2010 Jul

Oct

Apr

ECT

Lambert in Elkis e Meltzer, 2010


Texas Medication Algorithm Project (TMAP)

Estágio 1 AP2G monoterapia Resposta parcial ou não resposta

Estágio 1 Outro AP2G monoterapia Resposta parcial ou não resposta Resposta parcial ou não resposta Estágio 2A Estágio 3 Outro AP2G ou AP1G monoterapia Clozapina Resposta parcial ou não resposta Estágio 4 AP1G: antipsicótico Clozapina + AP2G ou AP1G ou ECT de 1ª geração AP2G: antipsicótico Recusa de Não resposta clozapina de 1ª geração Estágio 5 ECT: eletroconvulsoterapia Outro AP2G ou AP1G em monoterapia Não resposta Estágio 6 Combinação de AP2G + AP1G ou AP2G + ETC; AP1G ou AP2G + outros tratamentos (ex: estabilizadores de humor, etc.)

Moore et al, 2007; Louzã e Elkis, 2007


1- Diagnóstico de Esquizofrenia ou Transtorno Esquizoafetivo SEMPRE considerar A.

Risco de Suicídio

B.

Catatonia ou SNM

C.

Agitação/ Violência

D.

Falta de Adesão

E.

Depressão ou sintomas de Humor

F.

Abuso de substâncias

G.

Fase Prodrômica ou primeiro episódio

H.

Efeitos colaterais induzidos

2- Considerar aspectos iniciais e críticos que influenciam o tratamento e a escolha da medicação (aqui e em cada ponto subseqüente) MONOTERAPIA 3 - 4 a 6 semanas de tratamento com um Atípico (AMI, ARIP, OLANZ, QUET, RISP ou ZIP) ou, se não estiverem disponíveis, usar HAL, CLOR ou outro Típico

NÃO

4- Dose, duração tolerabilidade adequadas

NÃO 5-Psicose persiste após ajuste de dose? MONOTERAPIA 6- 4 a 6 semanas de tratamento com um Atípico (AMI, ARIP, OLANZ, QUET, RISP ou ZIP) ou, se não estiverem disponíveis, usar HAL, CLOR ou outro Típico NÃO 7- Tratamento adequado? NÃO 8-Psicose ou DT após ajuste da dose? 9- Tratamento com CLOZ por 6 meses até 900 mg/dia

11- Otimizar ou potencializar CLOZ com ECT, antipsicóticos ou outros medicamentos

SIM

10-Sintomas persistem?

NÃO

12- Fase de Manutenção

Para ser usado somente por profissionais de saúde e não por pacientes

IPAP- Algoritmo para o tratamento da Esquizofrenia

 Copyright International Psychopharmacological Algorithm Project (IPAP) www.ipap.org


Prevalência de Esquizofrenia Refratária em CAPS e sub-utilização da Clozapina

198 pacientes do Programa de Esquizofrenia da Unifesp (PROESQ) Critérios de Kane /IPAP

– 70 pacientes (35%) preenchiam critérios para esquizofrenia refratária • Usaram média de 4,6 antipsicóticos prévios • Somente 44% (15% do total) usavam clozapina

Borgio, Bressan, Barbosa, Daltio RBP 29(3): 292-3, 2007


Características de pacientes super refratários comparados com refratários e responsivos Non-refractory Refractory Super-Refractory Mean total BPRS score

70 60 50 40

30 20

10 0 Baseline

24 weeks

Henna e Elkis, 2007


Atraso na introdução da Clozapina x numero de tratamentos Instituto de Psiquiatria -HC- FMUSP

1500 1250

Delay

1000 750 500 250 0 -250

0

2

4 Total of treatments

6

8

Menezes, Avrichir e Elkis, poster Winter Workshop on Schizophrenia, Montreux 2008


Freqüências de Esquizofrenia NãoRefratária, Refratária e Super- Refratária

Esquizofrenia Refratária 30-40% Esquizofrenia NãoRefratária 60-70%

Esquizofrenia Super- Refratária 10%

Elkis H, Psych Clin North Am 30: 511-33, 2007


1- Diagnóstico de Esquizofrenia ou Transtorno Esquizoafetivo SEMPRE considerar A.

Risco de Suicídio

B.

Catatonia ou SNM

C.

Agitação/ Violência

D.

Falta de Adesão

E.

Depressão ou sintomas de Humor

F.

Abuso de substâncias

G.

Fase Prodrômica ou primeiro episódio

H.

Efeitos colaterais induzidos

2- Considerar aspectos iniciais e críticos que influenciam o tratamento e a escolha da medicação (aqui e em cada ponto subseqüente) MONOTERAPIA 3 - 4 a 6 semanas de tratamento com um Atípico (AMI, ARIP, OLANZ, QUET, RISP ou ZIP) ou, se não estiverem disponíveis, usar HAL, CLOR ou outro Típico

NÃO

4- Dose, duração tolerabilidade adequadas

NÃO 5-Psicose persiste após ajuste de dose? MONOTERAPIA 6- 4 a 6 semanas de tratamento com um Atípico (AMI, ARIP, OLANZ, QUET, RISP ou ZIP) ou, se não estiverem disponíveis, usar HAL, CLOR ou outro Típico NÃO 7- Tratamento adequado? NÃO 8-Psicose ou DT após ajuste da dose? 9- Tratamento com CLOZ por 6 meses até 900 mg/dia

11- Otimizar ou potencializar CLOZ com ECT, antipsicóticos ou outros medicamentos

SIM

10-Sintomas persistem?

NÃO

12- Fase de Manutenção

Para ser usado somente por profissionais de saúde e não por pacientes

IPAP- Algoritmo para o tratamento da Esquizofrenia

 Copyright International Psychopharmacological Algorithm Project (IPAP) www.ipap.org


Esquizofrenia Super Refratária (ESR) Também chamada resposta incompleta a clozapina ou resistência a clozapina. Ausência de remissão, mesmo com o uso da clozapina, sobretudo dos sintomas positivos e de desorganização. Pelo menos um terço dos pacientes refratários são posteriormente diagnosticados como super refratários. BARBUI et al, 2008

Elkis H, Psych Clin North Am 30: 511-33, 2007


Uso de clozapina no ambulatório do Projesq- IPq Clozapina com outro 44 22%

Clozapina 154 78%

Pacientes: 536 Antipsicóticos: 472 Clozapina total: 198 (41,9%)  Clozapina: 154 (78%)  Clozapina com outro antipsicótico: 44 (22%) Farmácia IPq- Farm. Maria de Fátima Castanheira, Set 2010


Antipsicรณticos associados a clozapina Ambulatorio do Projesq-IPq

olanzapina e levomepromazina haloperidol e risperidona 1 1 2% 2% clorpromazia e olanzapina 1 Olanzapina 2% 3 clorpromazina e 7% risperidona 3 7% clorpromazina 3 7% quetiapina 4 9%

ziprasidona 1 2%

haloperidol 9 21%

risperidona 8 18% aripiprazol 6 14%

levomepromazina 4 9%

haloperidol

9

20,5

risperidona

8

18,2

aripiprazol

6

13,6

levomepromazina

4

9,1

quetiapina

4

9,1

clorpromazina

3

6,8

clorpromazina e risperidona

3

6,8

Olanzapina

3

6,8

clorpromazia e olanzapina

1

2,3

levomepromazina e risperidona

1

2,3

olanzapina e haloperidol

1

2,3

ziprasidona

1

2,3

44

100,0

Farmรกcia IPq- Farm. Maria de Fรกtima Castanheira, Set 2010


ESR: Critérios diagnósticos

Tratamento com clozapina ≥ 8 semanas Níveis plasmáticos > 350 μg/L e melhora do BPRS < 20% Sem um período de bom funcionamento social/ ocupacional ≥ 5 anos com GAF ≤40 BPRS ≥ 45 com escores ≥ 4 em dois itens positivos ; CGI ≥ 4 Remington in Elkis e Meltzer, 2010 [baseado em Mouffak et al, 2006]


Estratégias farmacológicas e não farmacológicas de potencialização da clozapina Antipsicóticos  Clorpromazina, Pipotiazina, Amisulpride, Sulpiride Risperidona

Estabilizadores do Humor  Lítio,Lamotrigina, Topiramato

Agentes glutamatérgicos  Glicina, D- Cicloserina, D- Serina,CX15= 2 estudos

Ácidos graxos  Etil- ecopentosanoico

Nootrópicos  Donepezil

ECT EMT Terapia Cognitivo Comportamental Remington; Champatana in Elkis e Meltzer, 2010


A politerapia antipsic贸tica funciona?

Barbui et al, 2009


Elkis H & Meltzer HY Therapy -Resistant Schizophrenia, Basel, Karger, 2010


Obrigado! helkis@usp.br


Conceito e Diagnóstico de Esquizofrenia Refratária e Super Refratária