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Como eu trato: Esquizofrenia Prof. Dr. Helio Elkis Prof. Associado- Departamento e Instituto de Psiquiatria- FMUSP Coordenador do Projesq- Programa Esquizofrenia- Ipq Presidente- Centro de Apoio a Pesquisa- IPq


Helio Elkis Declaração de Conflito de Interesses 2010-2011

Atividade

Instituição/Companhia

Honorários / Auxílio para congressos

Astra-Zeneca, Janssen, Lilly, Novartis

Verbas de Pesquisa Consultoria

Speaker’s Bureau

Fapesp, Janssen, Roche, Novartis Astra-Zeneca, Janssen, Pfizer Astra- Zeneca, Janssen, Merck-Sharp Dohme, Novartis


Evolução Longitudinal e Transversal de um caso de Esquizofrenia

Psicose

cesariana

0 infância

13 anos

Demora para ficar em pé anda com 1,5 Sintomas e Sinais

Timidez Poucas Amizades

17- 25

1ª inter.: 17a “Transtorno Bipolar”

Delírios e alucinações persistentes

• Isolamento social

Internações

Embotamento afetivo-volitivo

• Sintomas de depressão

Resposta parcial a vários antipsicóticos

Disfunção socioocupacional

maconha

Pré-mórbido

35

• Piora no desempenho e abandono escolar • Agressividade com os colegas e família

Dificuldades escolares Estágios da doença

14-17

Prodrômico

Progressivo

Crônico

Modelo a partir de Lieberman et al, Biol Psychiatry 50: 884-97, 2001


Evolução da Esquizofrenia Início da psicose: alterações da neutransmissão Estágio do Feto, desenvolvimento criança

puberdade e adolescência

Adulto jovem

Adulto

Idoso

normal Nível fincional Muito comprometido Estágio da doença Estágio Fisiopatológico

Desenvolvimento da resistência aos tratamentos

Início da Psicose Pré-mórbido

Prodromico

Progressivo

Crônico

Processos neurodegenerativos limitados

Processos do Neurodesenvolvimento

Jarskog & Gilmore. Textbook of Schizophrenia APP, 2006


Cronificação, Deterioração e do desenvolvimento de Refratariedade

Estágio do Feto, desenvolvimento criança

puberdade e adolescência

Adulto jovem

Adulto

Idoso

normal Nível funcional

Cronicidade Início da Psicose

Muito comprometido Estágio da doença Estágio Fisiopatológico

Pré-mórbido

Prodrômico

Progressivo

Crônico

Processos neurodegenerativos limitados

Processos do Neurodesenvolvimento

Jarskog & Gilmore, Textbook of Schizophrenia APP, 2006


Tratamento da Esquizofrenia Prevenção de Recaídas e Recuperação

Saúde

Início e progressão

Piora dos Sinais e sintomas

Pré-mórbido

0

10

Prodrômico

Prevenção de Recaídas

20

Progressivo

30

Recuperação

Crônico

40

50

anos

Lieberman et al, 2008


Dimensões sintomatológicas atuais da Esquizofrenia

Cognitiva Atenção Memória Abstração Funções executivas

Negativa Embotamento Afetivo Alogia Abulia Anedonia Positiva Delírios Alucinações

Esquizofrenia Humor/Ansiedade Depressão/Exaltação Ansiedade

Desorganização Desorganização do Pensamento Comportamento bizarro

Lindenmyer J et al, Schizophr Res 68: 22-31, 1995


Resposta, Remissão e Recuperação

Recuperação

Remissão

Resposta

Adaptado de Weiden P, et al. J Clin Psychiatry. 1996;57(suppl 11):53-60.


Objetivos do tratamento da esquizofrenia

Reduzir os sintomas agudos: alcançar Resposta Procurar atingir a Remissão

Manter a Adesão: Evitar Recaídas Promover a Recuperação: funcionamento social e vocacional independente Peuskens, 2009


Evolução do Tratamentos dos Transtornos Psicóticos

30

40

50

ECT Insulinoterapia/ Psicocirurgia

60

70

Haloperidol Flufenazina Tioridazina Loxapina Perfenazina

80

90

00

Clozapina Risperidona Olanzapina Quetiapina Ziprasidona

Clorpromazina

Antipsicóticos 1a Geração

Paliperidona Risperidona AP Quetiapina XRo Asenapina

Aripiprazol

Antipsicóticos 2a Geração


Duas eras de tratamento pré- neuroléptica x neuroléptica Estudo Seguimento N

Má evolução

(anos)

Stearns 1912

5

395

Rosanof 1914 5 Rupp 1940 10

169 641

Holmboe and Astrup 1957 18 Era Pré-Neuroléptica Astrup 1962 20

255 1102

Huber et al 1980 22

500

Kua et al 2003 20

216

Lee et al 1998 15

100

Wiersma et al 2000 15 Bland and Orn 1978 14

299 43

Masson et al 1995 113 Murphy and Raman 1971 12

63 90

Leon 1989 10

101

Thara et al 1994 10

90

Solokangas 1983 8 Stephens 1978 10

175 349

Waxler 1979 Kulhara and Wig 1978

6 6

89 174

Biehl et al 1986

5

70

Shepherd et al 1989

5

49 0

Perkins, Andersen, Lieberman, 2006

10

20

30

Evolução satisfatória

Boa evolução

40

80

50

Proporção

60

70

90

100


Hipótese Dopaminérgica Inicial Antagonismo Dopaminérgico Melhora dos sintomas Sintomas Positivos associado ao Bloqueio D2

SEP

Bloqueio de D2 SEP = sintomas extrapiramidais. DA = Dopamina

Hiperprolactinemia

Melhora dos sintomas positivos


Hipótese Dopaminérgica da Esquizofrenia Reformulada Hipoatividade Receptores D1 corticais sintomas negativos

Via nigroestriatal (parte do SEP)

Via mesolímbica-D2 Via tuberoinfundubular (inibe liberação de prolactina)

Hiperatividade: sintomas positivos

SEP = sistema extrapiramidal

Javitt & Laruelle, 2006


Bloqueio de Receptores D2 e dose dos antipsic贸ticos

Creese et al, 1976


Ação dos antipsicóticos sobre o sistema Dopaminérgico e Serotoninérgico (PET)

Controle

Haloperidol

Clozapina

Risperidona

Sedvall e Farde, Lancet 346 (8977):743-9 ,1995


Tamanho do Efeito

Antipsicóticos de Segunda Geração vs. Haloperidol Eficácia diferencial

1,0

0,0

-1,0

Davis et al Arch Gen Psychiatry. 60(6):553-64, 2003.


Efetividade aos Antipsicóticos de Segunda Geração 1,0

Clinical Antipsychotic Trials for Intervention

Proporção dos pacientes sem o evento

0,9

Effectiveness (CATIE)

0,8 0,7 0,6

Olanzapina (n=330)

0,5 0,4

Risperidona (n=333)

0,3

Perfenazine (n=257) Ziprasidona (n=182) Quetiapina (n=329)

0,2 P=0,001 (olanzapina vs quetiapina) P=0,002 (olanzapina vs risperidona)

0,1 0,0 0

3

6

9

12

15

18

Tempo de abandono por qualquer causa em meses Lieberman et al, NEJM 353: 1209-23, 2005


Meta-anรกlise depot x orais Abandonos de tratamento por qualquer causa

Study of subgroup

Depot

Oral

Risk Ratio

Risk Ratio M-H, Random, 95% CI

Events

Total

Events

Total

Weight

M-H Random, 95% CI

Arangi 2005

2

26

3

20

0,4%

0,51 [0,09, 2,78]

Barnes 1983

5

19

5

17

1,0%

0,89 [0,31, 2,56]

Del Guidece 1975

8

27

11

31

2,0%

0,84 [0,39, 1,77]

Faloon 1978

8

20

8

24

1,8%

1,20 [0,55 2,62]

Gaebel 2010

204

355

235

355

54,6%

0,87 [0,77, 0,98]

Potapov 2008

8

20

9

20

2,1%

0,89 [0,43, 1,83]

Rifkin 1977

13

23

7

28

2,0%

2,26 [1,08, 4,71]

Schooler 1979

94

143

106

147

36,0%

0,91 [0,78, 1,06]

642

100%

0,90 [0,81, 1,01]

Total (95% CI) Total events

633 342

384

Hetrogeneity: Tau2= 0,00; Chi2= 7,46, df= 7 (P=0,38); I2=6% Test for overall effect: Z= 1,86 (P=0,06)

0,5 0,7 1

1,5 2

Leucht et al, 2011


Principais antipsicóticos disponíveis no Brasil Antipsicótico

Doses recomendadas (mg/) Efeitos colaterais Primeira geração, convencionais ou típicos Clorpromazina 100-1000 Sedação, hipotensão, efeitos anticolinégicos Levomepromazina 100-1000 Sedação, hipotensão, afeitos anticolinégicos Tioridazina 100- 800 aumento do QTc Trifluoperazina 2-30 Sedação, SEP Pimozida 10- 30 aumento do QTc Penfluridol 20-60 Sindrome Extra-Piramidal (SEP) Haloperidol 5-20 SEP De segunda geração ou atípicos Clozapina 100-800 Alterações da , SM, anticolinérgicos Risperidona 2-8 SEP, aumento da prolactina, Risperidona Injetável 25 a 37,5 mg quinzenalmente Síndrome Metabólica S(M) de Prolongada Olanzapina 10-30 SM Quetiapina 300-800 Sedação, SM Ziprasidona 120-160 Sedação Aripiprazol 10-30 SEP Paliperidona 6 -12mg Sonolência,hipotensão, taquicardia e aumento da prolactina Elkis e Louzã, Clinica Psiquiátrica, 2011


1- Diagnóstico de Esquizofrenia ou Transtorno Esquizoafetivo SEMPRE considerar A.

Risco de Suicídio

B.

Catatonia ou SNM

C.

Agitação/ Violência

D.

Falta de Adesão

E.

Depressão ou sintomas de Humor

F.

Abuso de substâncias

G.

Fase Prodrômica ou primeiro episódio

H.

Efeitos colaterais induzidos

2- Considerar aspectos iniciais e críticos que influenciam o tratamento e a escolha da medicação (aqui e em cada ponto subseqüente) MONOTERAPIA 3 - 4 a 6 semanas de tratamento com um Atípico (AMI, ARIP, OLANZ, QUET, RISP ou ZIP) ou, se não estiverem disponíveis, usar HAL, CLOR ou outro Típico

NÃO

4- Dose, duração tolerabilidade adequadas

NÃO 5-Psicose persiste após ajuste de dose? MONOTERAPIA 6- 4 a 6 semanas de tratamento com um Atípico (AMI, ARIP, OLANZ, QUET, RISP ou ZIP) ou, se não estiverem disponíveis, usar HAL, CLOR ou outro Típico NÃO 7- Tratamento adequado? NÃO 8-Psicose ou DT após ajuste da dose? 9- Tratamento com CLOZ por 6 meses até 900 mg/dia

11- Otimizar ou potencializar CLOZ com ECT, antipsicóticos ou outros medicamentos

SIM

10-Sintomas persistem?

NÃO

12- Fase de Manutenção

Para ser usado somente por profissionais de saúde e não por pacientes

IPAP- Algoritmo para o tratamento da Esquizofrenia

 Copyright International Psychopharmacological Algorithm Project (IPAP) www.ipap.org


Síndrome Metabólica e Antipsicóticos: acompanhamento

Basal

4 semanas

8 Semanas

12 semanas

Trimestral

Anual

Historia Pessoal e Familiar

+

Peso (IMC)

+

Circunferência Abdominal

+

Pressão Arterial

+

+

+

Glicemia

+

+

+

Perfil Lipídico

+

+

+

+ +

+

+

+ +

Elkis et al, 2008


Cronificação, Deterioração e do desenvolvimento de Refratariedade

Estágio do Feto, desenvolvimento criança

puberdade e adolescência

Adulto jovem

Adulto

Idoso

normal Desenvolvimento da refratariedade

Nível funcional

Início da Psicose

Muito comprometido Estágio da doença Estágio Fisiopatológico

Pré-mórbido

Prodrômico

Progressivo

Crônico

Processos neurodegenerativos limitados

Processos do Neurodesenvolvimento

Jarskog & Gilmore, Textbook of Schizophrenia APP, 2006


Esquizofrenia Refratária 30%- 40% dos pacientes com Esquizofrenia Quando comparados a pacientes Não Refratários (Responsivos) apresentam  Maior número de internações  Maiores taxas de suicídios  Pior qualidade de vida  Maior gravidade psicopatológica  Maiores perdas cognitivas  Maiores custos financeiros e psicossociais

Meltzer e Kostakoglu, 2001; Elkis, 2007


Critérios para esquizofrenia refratária Kane et al, 1988

Conley et al, 2001

• 3 tratamentos com antipsicóticos • 2 tratamentos de 4-6 semanas (duas classes químicas diferentes) com doses 400-600mg de nos últimos 5 anos, sem melhora clorpromazina ( 8-12 mg de haloperidol, sem resposta) • BPRS >45 com 2 dos itens “positivos” ≥3 : desorganização conceitual, delírios, alucinações ou desconfiança; CGI 4 (moderadamente doente)

• Persistência da doença: 5 anos de mal funcionamento

• Sintomas psicóticos • Falha em reduzir o BPRS em 20%/ persistentes: <35 ou CGI <3, com 60 mg de BPRS> 45 e >4 em dois itens haloperidol por 6 semanas “positivos”

Remington in Elkis e Meltzer, 2010


Antipsicoticograma

Jan Apr Jul

Oct Jan Apr

2006

Jul

2007

Oct Jan Apr

Jul

Oct

2008

Jan Apr

Jul

Oct

2009

Apr 2010

Relapse of psychosis

First psichotic episode Olanzapine

Olanzapine Aripiprazole Olanz.

ECT Olanzapine Risperidone consta

Paliperidone

Olanzapine Clozapine Risperidone Flupertixol

2006 Jan Apr Jul

2007

2008

Oct Jan Apr Medication

Jul

2009

Oct Jan Apr

Episode of illness

Jul

Oct

Admission

Jan Apr

2010 Jul

Oct

Apr

ECT

Lambert in Elkis e Meltzer, 2010


Mortalidade por antipsic贸ticos

Tiihonem et al, 2009


Efetividade dos Antipsicóticos: redução de risco de hospitalizações em 242 pacientes após alta do IPq Probabilidade cumulativa de não ser internado

1,1 1,0

Clozapina= 59 0,9 0,8 APG = 70 0,7

ASG= 113

0,6 0

200

400

600

800

1000 1200

Dias *“Logrank” χ2 = 6,59; df=2; p=0,037 entre três grupos “logrank” χ2 = 6,24; df = 1; p = 0,0125 entre ASG x Clozapina Werneck, Hallak, Nakano e Elkis: aceito Psychiatry Research


Freqüências de Esquizofrenia NãoRefratária, Refratária e Super- Refratária

Esquizofrenia Refratária 30-40% Esquizofrenia NãoRefratária 60-70%

Esquizofrenia Super- Refratária 10%

Elkis H, Psych Clin North Am 30: 511-33, 2007


1- Diagnóstico de Esquizofrenia ou Transtorno Esquizoafetivo SEMPRE considerar A.

Risco de Suicídio

B.

Catatonia ou SNM

C.

Agitação/ Violência

D.

Falta de Adesão

E.

Depressão ou sintomas de Humor

F.

Abuso de substâncias

G.

Fase Prodrômica ou primeiro episódio

H.

Efeitos colaterais induzidos

2- Considerar aspectos iniciais e críticos que influenciam o tratamento e a escolha da medicação (aqui e em cada ponto subseqüente) MONOTERAPIA 3 - 4 a 6 semanas de tratamento com um Atípico (AMI, ARIP, OLANZ, QUET, RISP ou ZIP) ou, se não estiverem disponíveis, usar HAL, CLOR ou outro Típico

NÃO

4- Dose, duração tolerabilidade adequadas

NÃO 5-Psicose persiste após ajuste de dose? MONOTERAPIA 6- 4 a 6 semanas de tratamento com um Atípico (AMI, ARIP, OLANZ, QUET, RISP ou ZIP) ou, se não estiverem disponíveis, usar HAL, CLOR ou outro Típico NÃO 7- Tratamento adequado? NÃO 8-Psicose ou DT após ajuste da dose? 9- Tratamento com CLOZ por 6 meses até 900 mg/dia

11- Otimizar ou potencializar CLOZ com ECT, antipsicóticos ou outros medicamentos

SIM

10-Sintomas persistem?

NÃO

12- Fase de Manutenção

Para ser usado somente por profissionais de saúde e não por pacientes

IPAP- Algoritmo para o tratamento da Esquizofrenia

 Copyright International Psychopharmacological Algorithm Project (IPAP) www.ipap.org


Esquizofrenia Super Refratária (ESR) Também chamada resposta incompleta a clozapina ou resistência a clozapina. Ausência de remissão, mesmo com o uso da clozapina, sobretudo dos sintomas positivos e de desorganização. Pelo menos um terço dos pacientes refratários são posteriormente diagnosticados como super refratários. BARBUI et al, 2008

Elkis H, Psych Clin North Am 30: 511-33, 2007


ESR: Critérios diagnósticos

Tratamento com clozapina ≥ 8 semanas Níveis plasmáticos > 350 μg/L e melhora do BPRS < 20% Sem um período de bom funcionamento social/ ocupacional ≥ 5 anos com GAF ≤40 BPRS ≥ 45 com escores ≥ 4 em dois itens positivos ; CGI ≥ 4 Remington in Elkis e Meltzer, 2010 [baseado em Mouffak et al, 2006]


A politerapia antipsic贸tica funciona?

Barbui et al, 2009


Estratégias farmacológicas e não farmacológicas de potencialização da clozapina Antipsicóticos  Clorpromazina, Pipotiazina, Amisulpride, Sulpiride Risperidona

Estabilizadores do Humor  Lítio,Lamotrigina, Topiramato

Agentes glutamatérgicos  Glicina, D- Cicloserina, D- Serina,CX15= 2 estudos

Ácidos graxos  Etil- ecopentosanoico

Nootrópicos  Donepezil

ECT EMT Terapia Cognitivo Comportamental Remington; Champatana in Elkis e Meltzer, 2010


Potencialização da Clozapina com Lamotrigina

Tiihonem, 2009


Intervenções Psico- Sociais na Esquizofrenia

Psicoterapias Individuais Treino de Habilidades Sociais (THS) Intervenções Familiares (Psicoeducação) Emprego Protegido Tratamento comunitário assertivo

Mueser e McGurk, 2004; Swartz, Lauriello e Drake, 2006


Obrigado! helkis@usp.br


Aula Como Eu Trato: Esquizofrenia