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Grundlagen und Praxis der modernen Anti-Aging Medizin Einführung Die Vereinten Nationen erklärten das Jahr 1999 zum „Jahr der älteren Person“ und haben damit einer Tatsache Rechnung getragen, die unter Demographen und vielen Anderen schon seit längerem bekannt ist: die Weltbevölkerung altert und zwar mit einer beispiellosen Geschwindigkeit. Verminderte Geburtenrate – zumindest in den industrialisierten Ländern – und verbesserte Gesundheitsprogramme haben zu einer drastischen Veränderung der Alterspyramiden geführt, mit einem proportional stark gewachsenen Anteil an alten Leuten. Diese Veränderungen in der Demographik der globalen Bevölkerung werden sich in den nächsten Jahren weiter zuspitzen. Nach 2010 werden Zahl und Anteil der Älteren, speziell der Ältesten, in einem noch stärkeren Masse anschwellen, als dies bereits während der letzten 10 Jahre des vergangen Jahrhunderts der Fall gewesen ist. Dies ist zum einen auf den Geburtenanstieg nach dem 2. Weltkrieg, aber in noch viel grösserem Masse auf die Reduktion der Sterberaten für alle Altersstufen zurückzuführen. So gesehen stehen wir erst am Anfang einer Entwicklung, die eine Myriade neuer Herausforderungen an Politik und Sozialwesen stellen wird. Denn nicht nur werden die Älteren immer zahlreicher, sie werden auch, dank besserer Erziehung und höherem Einkommen, gesteigerte persönliche Anforderungen an ihren dritten Lebensabschnitt stellen wollen. Einer dieser wesentlichen Anforderungen an den dritten Lebensabschnitt ist die Erhaltung der Gesundheit.

Gesundheit und Gebrechlichkeit Viele Gesellschaften weltweit erfuhren einen Wechsel von einem Zustand hoher Geburtenrate und hoher Mortalität hin zu einem Zustand niedriger Geburtenraten und niedriger Mortalität, ein Prozess, der auch als „demographischer Übergang“ bezeichnet wird. Gemeinsam mit diesem Trend steht der Begriff „epidemiologischer Übergang“ für den Wechsel der häufigsten Todesursachen, weg von den Infektions- und Akutkrankheiten, hin zu chronischen und degenerativen Erkrankungen. Im klassischen demographischen Übergang ist der initiale Rückgang der Mortalitätsrate vor allem eine Folge der Kontrolle infektiöser und parasitärer Erkrankungen im Kindesalter. Nach Erreichen der Adoleszenz und des Erwachsenenalters ist die Sterblichkeitsrate vor allem geprägt von Risikofaktoren, die in Zusammenhang stehen mit chronischen Erkrankungen und Unfällen. Gemäss WHO werden die wichtigsten mit dem Alterungsprozess zusammenhängend Erkrankungen in den nächsten Jahren Depressionen und kardiovaskuläre Erkrankungen sein. Bedeutet nun aber die Tatsache, dass wir eine gesteigerte


Lebenserwartung haben, auch, dass wir ein längeres und gesünderes Leben vor uns haben, oder verbringen wir nur einen viel grösseren Zeitraum unseres Lebens mit Krankheit, Gebrechlichkeit und mentalen Störungen? In einer alternden Gesellschaft wird diese Frage einen tiefen Einfluss auf unser Gesundheitswesen, die Altersversorgung sowie auf familiäre Systeme und im Besonderen auf die Versorgung pflegebedürftiger Personen haben. In naher Zukunft wird die Gesundheitserwartung ein ebenso wesentlicher Parameter werden, wie es heute die Lebenserwartung ist.

Altern – ein vermeidbarer Prozess? Wollen wir die Herausforderungen der Zukunft annehmen, die uns durch eine stetig alternde Population auferlegt werden, müssen wir uns zunächst mit der Frage nach dem Altern an sich befassen. Es ist gut dokumentiert, dass die Menschen mit zunehmendem Alter weniger aktiv werden, eine höhere Krankheitswahrscheinlichkeit besitzen und generell einen Verlust der optimalen

physiologischen

Funktionen

erfahren.

Solche

chronologischen

und

altersabhängigen Veränderungen führen schliesslich zum Tod eines Individuums, vorausgesetzt, der Tod tritt nicht schon früher durch zufällige Gegebenheiten ein. Diese zeitabhängigen akkumulativen Ereignisse werden normalerweise als Alterungsprozess bezeichnet, obwohl bis zum heutigen Tage nur wenig über die Ursache, Komplexität oder Beeinflussungsmöglichkeit bekannt ist. Es scheint allerdings ausser Frage zu stehen, dass die „Alterungsprozesse“ intrinsisch und selbstgeneriert sind und eine natürliche obere Limite für eine gesunde und produktive Lebenserwartung aller Menschen setzen. Spekulationen bezüglich Unsterblichkeit gründen oftmals in antiken Mythen oder sind schlicht Ausdruck urtiefster menschlicher Hoffnungen. Leider widerspricht die Erfahrung solchem Wunschdenken. Wäre die relative Unsterblichkeit möglich, so müsste man davon ausgehen, gewissen Leuten zu begegnen, die die zukünftigen Ereignisse antizipiert und sich entsprechend verhalten hätten. Wir müssten also davon ausgehen, dass es Personen gäbe, die – sei dies aufgrund ausserordentlich günstiger Gene, oder einfach nur aus Glück, gesund geblieben zu sein – wesentlich älter wären als der Rest. Es gibt aber keine Berichte über solche Personen. Ganz im Gegenteil, die uns zur Verfügung stehenden Daten (abgesehen von einigen Bibeltexten) suggerieren, dass über die meiste Zeit menschlicher Geschichte, die Alterserwartung in etwa konstant und unverändert geblieben ist. Das bedeutet, dass seit dem Auftreten des Homo sapiens keine Veränderungen bezüglich möglicher Lebenserwartung oder Alterserwartung stattgefunden hat und dass die generellen intrinsischen oder


angeborenen Fähigkeiten die Körperfunktionen zu erhalten und bewahren gleich geblieben sind. Gleich wie wir annehmen, dass die biologischen und genetischen Grundlagen über die Zeitperiode stabil waren, müssen wir auch annehmen, dass der Alterungsprozess eines Organismus oder seine Lebenserwartung unverändert geblieben sind. Dies rührt daher, dass die Lebenserwartung für eine bestimmte Spezies charakteristisch und gleich wie alle anderen charakteristischen Merkmale Folge der genetischen Grundlage ist. Verschiedene Befunde unterstützen diese Schlussfolgerung, wobei der am vielleicht eindrücklichste die Tatsache ist, dass die maximale menschliche Lebenserwartung offenbar unter den verschiedensten Umweltbedingungen konstant geblieben ist. Bemerkenswert ist allerdings, dass über die letzten 400 Jahre und speziell im vergangenen Jahrhundert, die Reduktion umweltbedingter Einflüsse zu einer substantiellen Ausweitung der durchschnittlichen Lebenserwartung geführt hat. Betrug diese im 17. Jahrhundert noch 25-30 Jahre, so beträgt sie heute weltweit 55-60 Jahre und in den industrialisierten Ländern gar 7585 Jahre. Sterbestatistiken von Labortieren beschreiben mehr oder weniger eine Normalverteilung. Nimmt man nun diese statistischen Daten und legt die Kurve über die Sterbedaten der westlichen Industrienationen, so sieht man, dass ein Alter von 100 Jahren ca. vier Standarddeviationen vom Durchschnitt entfernt liegt und die Standarddeviation ca. vier Jahre beträgt. Unter idealen Bedingungen müsste man demnach mit einer normalen Sterberate von ca. 66% der Population innerhalb der Alterskategorie 81 bis 89 Jahre rechnen. 95% der Sterbefälle würde man zwischen 77 und 93 Jahre finden und lediglich 5% der Personen würden ausserhalb dieser Grenzen eines natürlichen Todes versterben. Wenn wir nun die Überlebenskurve unter diesem Gesichtspunkt betrachten, so werden wir feststellen, dass der Trend hin zu einer rechtwinkligen (idealen) Kurve praktisch abgeschlossen ist. Es erstaunt daher nicht, dass die Zunahme der Lebenserwartung in den letzten Jahrzehnten deutlich nachgelassen hat und dass über das Alter von 85 Jahren keine substantielle Ausweitung mehr erwartet wird. Es scheint also eine biologische Limite zu geben, die die Dauer eines gesunden und biologisch aktiven Lebens definiert – unabhängig davon, welche medizinischen, diätetischen oder Lifestyle-Massnahmen präventiv getroffen werden. Die Wichtigkeit der verschiedenen in die Alterung eingreifenden Prozesse, nicht nur in Zusammenhang mit dem Gesundheitszustand einer einzelnen Nation, sondern auch in Anbetracht der sozioökonomischen Auswirkungen, wird zusehends offensichtlich in den entwickelten Staaten rund um den ganzen Erdball. Dies beruht zu einem grossen Teil auf


ihrem Erfolg, intrinsische umweltbedingte Faktoren in den Hintergrund treten zu lassen, wodurch für einen immer grösser werdenden Bevölkerungsanteil das Erreichen eines hohen Alters wahrscheinlich wird. Es ist daher von zunehmender Bedeutung, herauszufinden, ob der Alterungsprozess grundsätzlich von aussen beeinflussbar ist, z.B. durch diätetische, pharmakologische oder andere Massnahmen oder sich als Folge der intrinsischen Ereignisse der äusseren Einflussnahme entzieht. Hierfür ist es von absolutem Interesse herauszufinden, welche Mechanismen den Alterungsprozess steuern.

Altern oder die Einschränkung der funktionellen Kapazität Will man verstehen, was den Alterungsprozess bestimmt, so kann es hilfreich sein, die Veränderung der physiologischen Parameter als Funktion des chronologischen Alters zu betrachten. Typische Daten, wie sie unter anderem von Hochschild evaluiert wurden, zeigen einen deutlichen Peak zwischen dem 10. und 25. Lebensjahr für die meisten menschlichen Funktionen. Jenseits dieser Altersgrenze scheinen sie ebenso uniform nachzulassen. Lässt man ausser Betracht, dass es Normvarianten gibt, die altersunabhängig zu einer Veränderung der physiologischen Normalleistung führen, so wird man nicht nur eine bemerkenswerte interindividuelle Uniformität im Nachlassen der einzelnen Organsysteme bezogen auf das chronologische Alter finden, sondern auch innerhalb der einzelnen Organsysteme selbst scheint die physiologische Reservekapazität in vergleichbarem Masse abzunehmen. Ausgehend von solchen physiologischen Betrachtungen, kann man den Alterungsprozess als einen Prozess bezeichnen, der zu einer Verminderung der maximalen Reservekapazität führt. Es scheint nun aber grosse interindividuelle Unterschiede bezüglich der Fähigkeit nach Erhaltung der physiologischen Funktionen bei zunehmendem chronologischem Alter zu geben. Dies erstaunt insofern nicht, als dass es generell akzeptiert ist, dass der Alterungsprozess genetische Determinanten aufweist. Insofern müssen wir von Varianten innerhalb der Genexpression ausgehen, genauso wie wir es für die Haarfarbe oder andere offensichtliche Merkmale auch tun. Unterschiede dieser Art sollten aber – von Extremen, wie sie beispielsweise bei den Progerien angetroffen werden abgesehen – nicht besonders gross sein. Es erstaunt daher auch wenig, wenn wir sehen, dass der Unterschied bezüglich der quantitativen Alterungsrate zwischen den einzelnen Spezies zwar relativ gross, innerhalb der gleichen Spezies aber überraschend klein ist. Es ist immer noch unklar, welche biologischen Eigenschaften eines Lebewesens für den individuellen lebenslangen Gesundheitszustand verantwortlich sind. Der physiologische Alterungsprozess scheint einer davon zu sein. Ein anderer, ebenso entscheidender, scheint der


Grad an maximaler Reservekapazität eines Organsystems zu sein. Dieser zweite Faktor scheint in einem nicht unwesentlichen Mass für die interindividuellen Unterschiede bezüglich Alterungsprozess verantwortlich zu sein. Finden wir zu einem bestimmten Zeitpunkt im Leben eines Individuums eine im Vergleich zur Restpopulation höhere funktionelle Reservekapazität, so können wir davon ausgehen, dass dieser Unterschied bis ans Lebensende erhalten bleibt. Der Alterungsprozess einer Spezies beschreibt daher den statistischen Abfall der individuellen Reservekapazitätskurven ihrer Mitglieder. Ausgehend von solchen Überlegungen können wir annehmen – und tatsächlich wurde dies auch auf eindrückliche Weise gezeigt – dass der Alterungsprozess nicht nur innerhalb der gleichen Spezies unterschiedlich schnell abläuft, sondern auch innerhalb eines Individuums auf Organebene beträchtliche Unterschiede bezüglich chronologischem Alter und maximaler Reservekapazität bestehen. Von einem solchen Modell, bei dem sowohl die Alterungsrate wie auch die individuelle maximale Reservekapazität einen potentiellen Einfluss auf die Erhaltung der lebenslangen physiologischen Gesundheit haben, müssten wir erwarten, dass es Antworten auf Fragen nach äusserer Beeinflussung liefert. So wäre anzunehmen, dass es durch extrinsische Faktoren zwar möglich wäre, die maximale funktionelle Reservekapazität zu erhöhen, allerdings ohne auch gleichzeitig einen Einfluss auf die Alterungsrate selber auszuüben. Erst wenn wir annehmen, dass der Altersvorgang tatsächlich durch ein solches Modell der partiell variablen Inputfaktoren regiert wird, können wir auf überzeugende Art und Weise extrinsische Faktoren auf ihr Einflusspotential prüfen und bei Erfolg anwenden.

Von der Theorie zur Praxis Wie wir oben schon beschrieben haben, sehen wir uns heutzutage durch den epidemiologischen Übergang einer Vielzahl chronischer Krankheiten ausgesetzt, während die akuten Krankheiten in der westlichen Welt keinen wesentlichen Beitrag mehr zur allgemeinen Sterbestatistik leisten. Chronische Krankheiten werden für mehr als 80% aller Todesfälle und für einen sogar noch höheren Prozentsatz aller Pflegefälle verantwortlich gemacht. Arteriosklerose (inklusive koronare Herzkrankheit und cerebrovaskulärer Insult), Arthritis, Diabetes II, chronisch obstruktive Lungenerkrankungen und Malignome sind äusserst weit verbreitet und prägen in einem hohen Mass die Sterbestatistiken. Normalerweise entstehen sie bereits im Kern in jungen Jahren und entwickeln sich auf heimtückische Art und Weise. Mit zunehmendem Alter steigt dann die Wahrscheinlichkeit ihrer Manifestation. Chronische Erkrankungen können – generell gesprochen – als ein Problem zusehends eingeschränkter


Reservekapazität beschrieben werden. Normalerweise entwickeln sie sich langsam und bleiben lange Zeit asymptomatisch (der Körper besitzt genügend Reservekapazität um die physiologische Funktionalitätseinbusse auszugleichen), bis sie schliesslich einen gewissen Punkt überschreiben, an dem die Krankheit klinisch manifest wird (die maximale funktionelle Reservekapazität wird überschritten). In der Folge sehen wir häufig ein immer schnelleres Fortschreiten, das schliesslich in Tod oder Pflegebedürftigkeit kulminiert. Pflegebedürftigkeit und verminderte Lebensqualität aufgrund der häufigsten chronischen Erkrankungen sind daher unausweichlich mit späterem Tod verbunden. Man begegnet ihnen therapeutisch am besten mit einer Strategie der „Verschiebung“ oder, besser noch, der Vermeidung. Ist es nämlich möglich den Fortschritt der Erkrankung zu bremsen, so wird sie sich auch erst zu einem späteren Zeitpunkt klinisch manifestieren. Gelingt es therapeutisch sogar, den Krankheitsverlauf so stark zu bremsen, dass er nicht mehr zu Lebzeiten klinisch manifest wird, so hat man die Krankheit „vermieden“. Dieses Konzept wird gemeinhin als „morbidity compression“ (d.h. Verkürzung der Krankheitsphase bei unbeeinflusster Lebensspanne) Modell bezeichnet. Bei diesem Ansatz gehen wir von einem an sich unvermeidbaren Endpunkt des Lebens und einer relativ fixen Lebenserwartung aus. Diese Annahmen scheint insofern berechtig, als dass wir selbst bei einer totalen Elimination der wichtigsten Todesursachen keine dramatische Ausweitung der totalen Lebensspanne erwarten dürfen. Folglich sollte der praktische Fokus einer allgemeinen Verbesserung der Gesundheit und damit einer Verkürzung der Krankheitsphase im höheren Alter auf chronische und nicht akute Krankheiten gerichtet sein. Nicht Lebensverlängerung sondern Erhöhung der Lebensqualität sollte daher Zentrum unserer Bemühungen sein.

Alterungstheorien und mögliche therapeutische Ansätze Altern wird normalerweise als progressiver Verlust der funktionellen Kapazität bei gleichzeitig

abnehmender

Fruchtbarkeit

und

zunehmender

Todeswahrscheinlichkeit

beschrieben. Ein solcher Prozess scheint oberflächlich betrachtet unsinnig. Warum sollte die Natur einen Vorgang begünstigen, der nicht zum Wohl des Individuums bestimmt ist? Diese Frage stellt sich umso mehr, als dass der Alterungsprozess ein ubiquitärer, wenn auch nicht universeller Vorgang zu sein scheint.

Evolutionäre Theorien des Alterns Ursprünglich wurde davon ausgegangen, dass der Alterungsprozess ein von der Evolution begünstigter Prozess ist, weil dadurch ein schnellerer Generationenwechsel uns somit eine verbesserte Anpassung an die Umweltgegebenheiten erreicht werden kann. Diese Theorie


scheint jedoch alleine schon deswegen nicht geeignet zu sein, den Alterungsprozess zu begründen, da dieser in der freien Wildbahn kaum gesehen wird. Normalerweise bestimmen nicht intrinsische Alterungsprozesse die Mortalitätsrate einer wild lebenden Spezies, sondern extrinsische Faktoren wie Kälte, Nahrungsangebot, oder einfach nur Jägerdichte. Wild lebende Tiere erreichen schlicht das hohe Alter nicht, bei dem Alterungsprozesse zum statistisch bestimmenden Todesfaktor werden. Es ist daher auch unwahrscheinlich, dass der Alterungsprozess im Verlaufe der Evolution einer natürlichen Plastizität unterlag, d.h., dass sich Gene hätten entwickeln können, die spezifisch den Alterungsprozess mitbestimmen.

Die Theorie der Mutationsakkumulation Die Tatsache, dass alte Individuen in der freien Wildbahn kaum überlebensfähig sind und daher kaum gesehen werden, gibt einen wichtigen Hinweis auf die Frage nach dem „Warum“ der Entstehung des Alterns. Aufgrund der Tatsache, dass ein grossteil einer Spezies bereits in jungen Jahren extrinsischen Faktoren zum Opfer fällt und daher das hohe Alter gar nie erreicht, dünnt sich deren Population mit zunehmendem Alter aus. Der Genpool wird dadurch verringert und der positive Einfluss der natürlichen Selektion durch genbestimmte Eigenschaften somit immer unbedeutender. Demgegenüber steigt die Wahrscheinlichkeit mutationsbedingter Veränderungen mit zunehmendem Alter deutlich an. Da sich aufgrund des mangelnden Genpools keine effizienten Abwehrstrategien entwickeln konnten, gewinnen die mutationsbasierten Veränderungen die Überhand. Aufgrund der Heterogenität der Mutationslokalität und deren Auswirkungen auf die Zellbiologie ist daher auch von einer starken Heterogenität im individuellen Alterungsprozess auszugehen. Diese auf den ersten Blick einleuchtende Theorie steht heute im Schatten der zwei nachfolgend aufgeführten Theorien, der antagonistischen Pleiotropie und der Theorie des disposablen Somas. Einer der Hauptgründe dafür mag sein, dass es bislang – mit Ausnahme der Progerien – nicht gelungen ist, einzelne Mutationen zu identifizieren, die für einen rascheren Alterungsprozess verantwortlich gemacht werden könnten. Die Progerien selbst können nur begrenzt zur Unterstützung der Mutationsakkumulations-Theorie herangezogen werden, da sie einen speziellen Alterungsprozess auslösen, der so in der Natur nicht gesehen wird. Einzig bei den Mitochondrien könnte die Theorie der Mutationsakkumulation eine spezielle Bedeutung haben. Mitochondrien akkumulieren tatsächlich im Laufe der Zeit Mutationen, die zu verschiedenen Krankheiten und möglicherweise auch zu einer Verkürzung der Lebenserwartung führen können.


Die Theorie der „antagonistischen Pleiotropie“ Eine sehr populäre evolutionäre Theorie des Alterns wird normalerweise als „antagonistische Pleiotropie“ beschrieben. Gemäss dieser Theorie kann es dazu kommen, dass pleiotrope Gene (Pleiotropie = ein Gen ist für viele Phänotypen zuständig), die eigentlich für nützliche Eigenschaften in der Jugend kodieren und daher von der Evolution begünstigt selektioniert würden, mit zunehmendem Alter negative Effekte auf das Überleben des Individuums ausüben könnten. Diese Theorie wird durch viele Beobachtungen unterstützt. Eine Spielart davon ist die Theorie des disposablen Somas, die heute als eine der überzeugendsten Alterungstheorien gilt.

Die „Disposable-Soma“ Theorie Die „Disposable-Soma“ Theorie gründen auf der Idee einer optimalen Allokation der metabolischen Ressourcen zwischen Reproduktion und somatischer Erhaltung. Eine effektive somatische Erhaltung ist nur solange zu rechtfertigen, wie ein Lebewesen in der freien Wildbahn durchschnittlich überleben kann. Zurückgreifend auf den oben beschriebenen Umstand, dass nur wenige Vertreter einer Spezies nicht schon in der Jugend extrinsischen Faktoren zum Opfer fallen, profitieren demnach von jeder weiteren energetischen Investition in die somatische Erhaltung immer weniger Individuen. Da aber im Körper alle mechanischen Vorgänge, zu denen auch Reparaturvorgänge zählen, die in die Zellregeneration eingreifen (letztendlich gleichzusetzen mit somatischer Erhaltung), einem Wettkampf um die vorhandenen Energievorräte unterliegen, wird ein Individuum und damit eine Spezies eine höhere Überlebenswahrscheinlichkeit besitzen, wenn die raren Energievorräte in die Reproduktionskapazität und den damit verbundenen biologischen Eigenschaften investiert werden, als wenn die Zellregeneration und damit ein möglichst hohes Alter für einige wenige Vertreter unterstützt würde. Dies gilt ungeachtet der Tatsache, dass dieser Weg mit einer höheren Wahrscheinlichkeit an Zellschädigung und damit Lebensverkürzung verbunden ist. Eine wesentliche Schlussfolgerung aller drei Theorien ist, dass die Bestimmung der Lebensspanne nur indirekt genetisch determiniert zu sein scheint. Vielmehr ist Altern offenbar grundsätzlich ein stochastischer Prozess, der in einer akzentuierten Form erst nach Abschluss der reproduktiven Phase auftritt und ursächlich durch eine fortschreitende molekulare Unordnung bedingt ist. Der hauptsächliche Bestimmungsfaktor in der Evolution der Lebensspanne resultiert aus dem Grad an extrinsischer Mortalität. Das Überleben einer Spezies hängt entscheidend von einer genügenden Anzahl Vertretern ab, die die reproduktive Phase erleben, sich vermehren und – optimalerweise – die Nachkommen betreuen. Evolutionsbiologisch werden daher diejenigen Vertreter einer Art favorisiert, deren


physiologische Reservekapazität in vitalen Organen möglichst gross ist und die daher die höchste Wahrscheinlichkeit haben, der frühen extrinsischen Mortalität zu entgehen. Die natürliche Selektion wird daher Lebewesen hervorbringen, deren vitale Organe über eine „Überflusskapazität“ verfügen oder zumindest eine grössere physiologische Reservekapazität. Ausgehend vom Grad der extrinsischen Mortalität kann man daher sagen, dass in einer Umwelt, wo dieser Faktor sehr hoch und die Lebenserwartung in der Wildbahn daher gering ist, der Hauptteil der zur Verfügung stehenden Energie in die Reproduktion unter Vernachlässigung der somatischen Erhaltung fliessen wird. Die Spezies wird daher auch unter optimalen Bedingungen kurzlebig bleiben. Im Gegenzug wird der evolutive Prozess in einer Umwelt, deren Grad an extrinsischer Mortalität für eine Spezies gering ist, einen hohen Anteil der zur Verfügung stehenden Energie in die Erhaltung des Körpers stecken und damit die reproduktive Phase entscheidend verlängern. Da es aber immer einen minimalen Grad an extrinsischer Mortalität gibt, wird auch immer ein Teil der Energie für die Reproduktion „abgezweigt“ werden, der dann nicht mehr für die Zellregeneration zur Verfügung steht. Auf molekularer Ebene bedeutet das, dass die Unordnung stets zunimmt. Diese Unordnung nimmt auch dann zu, wenn der Körper einen grossen Teil der Energie in die Erhaltung der molekularen Integrität steckt, da die Reparaturmechanismen selbst dem Prozess der zunehmenden Unordnung ausgesetzt sind und daher zunehmend unzureichend in ihrer Funktion werden. Schliesslich wird ein Grad an molekularer Unordnung erreicht, der mit dem Leben nicht mehr zu vereinbaren ist.

Altern auf zellulärer Ebene

Die Theorie der „Freien Radikale“ Wenn nun aber die evolutionären Theorien eine zunehmende Unordnung im genetischen Material als hauptsächliche Ursache für den Alterungsprozess heranziehen, so sollte man mit Recht fragen können, woher diese Unordnung kommt. Einer der ersten, der einen Vorschlag zur Lösung dieses Problems vorbrachte, war Denham Harman. In einer wegweisenden Publikation aus dem Jahre 1956 postulierte er die These, dass besonders aggressive Moleküle, so genannte freie Radikale, eine Schlüsselrolle im Alterungsprozess spielen. Als freie Radikale werden Atome oder Molekülbruchstücke bezeichnet, die ein ungepaartes Elektron haben. Zumeist entstehen sie aus natürlichen oxidativen Stoffwechselvorgängen. Man bezeichnet diesen Prozess auch als „Initiation“. Das einzelne Elektron verleiht den Radikalen eine enorme chemische Reaktivität. Zur Erreichung eines stabilen Zustandes muss einem anderen Molekül ein Elektron entrissen werden, wobei ein neues Radikal entsteht


(„Propagation“). Die Radikalkettenreaktion setzt sich so lange fort, bis sich zwei Radikale miteinander verbinden oder die Reaktion durch ein Antioxidanz unterbrochen wird („Termination“). Sauerstoffradikale werden unter natürlichen Bedingungen kontinuierlich in den Mitochondrien gebildet. Ein bis fünf Prozent des Sauerstoffes werden dabei nicht vollständig zu Wasser verbrannt, sondern bilden durch die unvollständige Verbrennung freie Radikale. Dabei entstehen neben dem Superoxidradikal (O2•-) Wasserstoffperoxid (H2O2) und das besonders aggressive Hydroxylradikal (OH•). Zusätzlich zu der oben beschriebenen Quelle, sind zahlreiche weitere körpereigene sowie körperfremde Ursachen für die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies bekannt. Zu den körpereigenen zählen vor allem Stoffwechselvorgänge und Immunreaktionen. Zu den körperfremden oder exogenen Quellen zählen z.B. Chemikalien, UV–Strahlung, Ozon, Luftverschmutzung durch Stickoxide, Pestizide und Schwermetalle, sowie das Rauchen. Radikale können an der Zelle selbst oder an Zellbestandteilen oxidative Prozesse auslösen. Besonders gefährdet durch freie Radikale sind die an mehrfach ungesättigten Fettsäuren reichen Zellmembranen. Oxidationsprodukte der Zellmembran sind starke Zellgifte und können die Erbsubstanz verändern. Ausserdem werden durch die Oxidation der Zellmembran das Durchlässigkeitsverhalten der Zellmembran sowie die Aktivität von Enzymen und das Bindungsverhalten von Rezeptoren modifiziert. Im Schlimmsten Fall kann dadurch der frühzeitige Zelltod eingeleitet werden. An der Erbsubstanz können die freien Radikale Mutationen herbeiführen. Für den Menschen werden pro Zelle und Tag etwa 10‘000 oxidative DNS–Schäden geschätzt. Eine häufige Folge dieser oxidativen DNS–Schädigung ist eine Fehlpaarungen bei der Zellteilung wodurch eine weitere geordnete Zellteilung in der Regel verunmöglicht wird. Die Theorie der freien Radikale wird am besten durch frühe Experimente mit Antioxidantien unterstützt. Diese Arbeiten konnten zeigen, dass die durchschnittliche Lebenserwartung verschiedenster Versuchstiere (u.a. Rädertierchen, Drosophila, Nematoden, Mäuse, Ratten) verlängert werden konnten. Leider haben die Versuche bei der Verlängerung der maximalen Lebenserwartung bislang keine überzeugenden Daten oder zumindest keine reproduzierbaren Daten gezeigt, so dass die Funktion antioxidativer Substanzen auf den Alterungsprozess weitgehend ungeklärt bleibt. Eine mögliche Erklärung dafür könnte sein, dass die zelluläre antioxidative Homöostase durch Zugabe frei gewählter Antioxidantien negativ beeinflusst wird. Ebenso möglich scheint eine Beeinflussung durch die prooxidative Eigenschaft verschiedener

Antioxidantien

(z.B.

Ascorbat)

unter

bestimmten

physiologischen


Bedingungen. Eine weitere Erklärungsmöglichkeit bietet sich durch die Wahl des Angriffspunktes. Antioxidantien, wie sie z.B. in der Nahrung aufgenommen werden können, reichern

sich

überwiegend

im

Zytosol

an.

Der

tatsächliche

Ort

der

höchsten

Radikalentstehung ist aber im Mitochondrium, dem Ort der Sauerstoffverbrennung. Es könnte daher sein, dass oxidativer Stress sehr wohl eine wesentliche Komponente des Alterungsprozesses darstellt, dass aber die antioxidativen Therapien, wie sie bis heute entwickelt und getestet wurden, auf das falsche Ziel ausgerichtet waren. Bessere Resultate bezüglich Lebensverlängerung könnten daher mit einer selektiveren anitoxidativen Diät erwartet werden. Als Hauptangriffsort einer solchen Supplementation kämen die Mitochondrien in Frage. Mitochondrien sind Zellorganellen, die aufgrund ihrer phylogenetischen Herkunft über eine eigene DNS (mtDNS) verfügen. Diese kodiert im Rahmen der Atmungskette für 13 Proteine, die als Untereinheiten der ATP-Synthetase und der

Atmungskettenkomplexe

fungieren.

Weiter

spezifiziert

sie

ebenfalls

die

Aminosäurensequenz von 24 RNS Molekülen, die hauptsächlich in der Synthese der Atmungskettenproteine gebraucht werden. Die Atmungskette selbst gilt als eigentlicher Hauptentstehungsort freier Radikale. Die Mitochondrien produzieren im Rahmen der Atmungskette Energie in Form von ATP (Adenosin-Triphosphat), indem sie den Elektronentransfer entlang einer Reihe von Proteinkomplexen (I-IV) an der mitochondrialen Innenwand kontrollieren. Am Komplex IV werden die Elektronen paarweise auf Sauerstoff übertragen, der sich mit Protonen (H+) zu Wasser vereint. Das Mitochondrion benutzt die daraus entstehende Energie, um Protonen auf die Aussenseite der Innenmembran zu pumpen. Das so entstehende elektrische und chemische Potential ermöglicht es der ATP-Synthetase aus ADP (Adenosin-Diphosphat) energiereiches ATP herzustellen. Ein besonders schwaches Glied in dieser Kette scheint es im Komplex II im Umfeld des Ubichinons zu geben. Hier entweichen besonders viele Elektronen aus der Atmungskette und können sich mit dann mit Sauerstoff zu freien Radikalen verbinden. In der Folge kommt es zu Schädigungen der mtDNS, was insbesondere deshalb von besonderer Bedeutung ist, als dass die mtDNS – im Gegensatz zur Kern-DNS – nicht über ein spezifisches Reparatursystem verfügt. Gesetzte Schäden bleiben daher für immer erhalten. Als Folge davon kann es zu Funktionseinbussen in der Proteinsynthese und damit zu einem progressiven Verlust des Elektronentransfers mit konsekutiv gesteigerter Produktion freier Radikale kommen. Die ATP-Produktion sinkt und der Zelle steht damit zunehmend weniger Energie zur Verfügung. Es kommt zu zellulären Fehlfunktionen und Anhäufung von Zellabbauprodukten: Zelle und Gewebe altern. Schon 1972 hat Harman auf diesen Umstand aufmerksam gemacht, und die


Mitochondrien als die „biologische Altersuhr“ bezeichnet. Verschiedene Studien haben einen klaren Zusammenhang zwischen Alterungsprozess und mitochondrialer Schädigung zeigen können. Diese Untersuchungen liefern eine experimentelle Unterstützung für die mitochondriale Theorie des Alterns differenzierter Zellen. Gemäss dieser Theorie, die erstmals 1980 von Miquel et al. postuliert wurde, sind mitochondriale Mutationen durch freie Radikale in differenzierten Zellen (differenzierte Zellen können zerstörte Mitochondrien nicht mehr durch Zellteilung regenerieren) und dem damit verbundenen Abfall an ATP fundamental mit dem Alterungsprozess gekoppelt. Interessanterweise lässt sich diese Theorie nahtlos in das Konzept der physiologischen Reservekapazität

einbinden.

Denn

in

Zellen,

die

bereits

über

eine

reduzierte

Energieversorgung verfügen (sei dies durch hereditäre mitochondriale Mutationen oder Toxine oder andere Faktoren) würden Mutationen auf Ebene der mtDNS zu einem schnelleren Abfall der Energieversorgung führen, was sich wiederum verfrüht negativ auf die Funktionalität der betroffenen Organe ausüben würde, wodurch das betroffene Lebewesen die physiologische Reservekapazität schneller ausschöpfen und somit schneller altern würden. Tatsächlich haben verschiedene Gruppen einen altersabhängigen Aktivitätsabfall mindestens eines – möglicherweise sogar eines zweiten – Atmungskettenkomplexes im Gehirn, Skelettmuskel, Herz und in der Leber zeigen können. Des Weiteren finden sich verschiedene Mutationen in der mtDNS mehrerer Gewebe, die allesamt mit zunehmendem Alter gehäuft auftreten (speziell betroffen sind gewisse Gehirnregionen, die verantwortlich sind für Gedächtnis und Bewegung). Typisch für alle diese Mutationen ist, dass sie im Menschen kaum jemals ein vor dem 30. oder 40. Lebensjahr feststellbares Niveau erreichen, danach aber exponentiell zunehmen und somit möglicherweise zur rapide abnehmenden physiologischen Reservekapazität beitragen, die bei Gesunden typischerweise erst nach dem 40. Lebensjahr gesehen wird.

Antioxidative Therapien, die zu einer Verlängerung der maximalen Lebenserwartung führen könnten Wenn die Produktion freier Radikale tatsächlich ursächlich für die Akkumulation somatischer mtDNS Mutationen und somit für den Alterungsprozess verantwortlich gemacht werden kann, so müsste folglich eine Therapie, die die Produktion mitochondrialer freier Radikale hemmt oder gänzlich unterdrückt und somit die mtDNS vor Folgeschäden schützt, geeignet sein, den Alterungsprozess zu bremsen und den Beginn altersspezifischer Ausfälle zu verzögern. Leider ist es bis heute nicht gelungen ein spezifisches Antioxidanz zu finden, das selektiv die Produktion mitochondrialer freier Radikale unterdrückt. Dies mag daran liegen, dass ein


gewisser Teil der Produktion eines wesentlichen Vertreters der freien Radikale, des Superoxidradikals (O2•-), auf der Aussenseite der inneren mitochondrialen Membran (also gewissermassen im mitochondrialen intermembranösen Spalt [MIMS]) stattfindet (der grösster Teil der Produktion freier Radikale findet auf der Innenseite der inneren mitochondrialen Membran statt). Dies ist deshalb von Relevanz, weil es im MIMS keine neutralisierenden antioxidativen Systeme gibt und es bislang auch nicht gelungen ist ein solches in den MIMS einzuschleusen. Da die mtDNS aber teilweise an der Innenseite der inneren mitochondrialen Membran festgemacht ist (möglicherweise um die Abtrennung gewisser mtDNS-Moleküle bei der mitochondrialen Vermehrung sicherzustellen), scheint es nur logisch, dass eine Schädigung durch freie Radikale erwartet werden kann, die auf der anderen Seite der Membran – also im MIMS – entstanden sind. Abhilfe könnte ein spezieller Fe-abhängiger Typ der Superoxiddismutase (SOD) schaffen. Dieser spezielle Typ der SOD konnte kürzlich in einem Hefemodell in den MIMS eingeschleust werden, was tatsächlich zu einer Erhöhung der Resistenz gegenüber freien Radikalen geführt hat. Tiere haben allerdings diese Form der SOD nicht und es bleibt abzuwarten ob dieser Typ der SOD bei Tieren eingesetzt werden kann oder ob gar die bei Tieren verbreiteten Mn- und CuZn-abhängigen SOD-Varianten genetisch so verändert werden können, dass sie im MIMS überlebensfähig werden. Alternativ zur Veränderung der körpereigenen antioxidativen Systeme käme auch eine Supplementation mit mitochondrienspezifischen Antioxidantien in Frage. Deprenyl z.B. schwächt sowohl die altersspezifische sowie auch die pathologische (bei M. Parkinson auftretende) fortschreitende Degeneration der dopaminergen Neuronen im Striatum nigrum ab. Dieser Effekt beruht unter anderem auf einem spezifischen Schutz der Mitochondrien gegen oxidativen Stress, ausgelöst durch die Atmungskette. Deprenyl wirkt dabei vermutlich nicht

nur

selbst

als

Antioxidanz,

sondern

erhöht

auch

die

Aktivität

der

mitochondrienprotektiven SOD und Katalasen (zelluläre antioxidative Enzyme). Zudem wird durch Deprenyl die Expression der Glutathionperoxidase (einem weiteren zellulären Antioxidanz) gesteigert, sowie das mitochondriale Membranpotential stabilisiert (der Abfall des mitochondrialen Membranpotentials stellt eines der frühesten Anzeichen einer drohenden Apoptose dar). Aufgrund der zentralen Rolle, die die mitochondriale Dysfunktion beim Auslösen der Zellapoptose spielt, kommt Deprenyl im Rahmen der Prävention der mitochondrialen Schädigung durch freie Radikale eine besondere Rolle zu und erklärt möglicherweise auch den antiapoptotischen Effekt, den Deprenyl im neuronalen Apoptosemodell zeigt.


Eine weitere Substanz, die als mitochondrienspezifisches Antioxidanz einsetzbar wäre, ist das Coenzym Q10 (Ubichinon). Coenzym Q10 stellt, wie oben beschrieben, nicht nur eines der zentralen Bindeglieder in der Atmungskette der Mitochondrien dar, sondern fungiert gleichzeitig als überaus effizienter Radikalfänger in der Zellmembran. Da das Ubichinon aber auch eine der ausgesprochenen Schwachstellen im Elektronentransportsystem ist und zudem mit dem Alter konstant abnimmt, ist es nahe liegend Ubichinon zu supplementieren um dadurch nicht nur die mitochondriale ATP-Produktion zu unterstützen und folglich die zelluläre Integrität und Funktion zu erhalten, sondern gleichzeitig auch einen exzellenten Schutzmechanismus gegen freie Radikale zu besitzen. Eine weitere Strategie zur Verlangsamung der Alterungsprozesse, die durch mitochondriale Mutationen ausgelöst werden, besteht in der Korrektur der letzteren. Fortschritte in der Entwicklung von Mitochondrientherapien waren bislang wenig Erfolg versprechend. Dies könnte sich durch den Einsatz gentherapeutischer Massnahmen fundamental ändern. Drei unterschiedliche Wege sind dabei vorgeschlagen worden: 1) Replikationshemmung mutanter mtDNS; 2) Herstellung von Ersatzproteinen aus transgener mtDNS; und 3) Herstellung modifizierter Ersatzproteine aus transgener nukleärer DNS, von wo sie über das Zytosol in die Mitochondrien eingeschleust werden. Allen diesen Massnahmen ist gemein, dass sie noch etliche technische Hürden zu überwinden haben, bevor sie Erfolg versprechend in einer mitochondrienspezifischen Therapie des Alterungsprozesses eingesetzt werden können. Ob und wann das der Fall sein wir, ist Gegenstand aktuellster Forschung.

Die Cross-linking Theorie Eine weitere stochastische Alterstheorie ist die Cross-linking Theorie. Sie besagt, dass der Alterungsprozess auf der pathologischen Vernetzung von Proteinen, darunter Kollagen und Elastin, beruht. Dadurch werden normale Stoffwechselvorgänge der Zelle gestört und es kommt zu einer Anhäufung metabolischer Abfallprodukte im intrazellulären Raum mit konsekutiver Einschränkung der organspezifischen Funktionalität. Überdies verlieren die betroffenen Proteine ihre Flexibilität was ebenfalls zu einer weiteren Funktionseinbusse des Gewebes führt. Am besten ist dieser Prozess an der Haut nachvollziehbar. Während die junge Haut straff und elastisch ist, verliert die ältere Haut diese Eigenschaften nach und nach bis hin zum typischen faltigen und ausgetrockneten Erscheinungsbild der alten Haut. Ob die Crosslinking Theorie in dieser Form auch in anderen Organen eine wesentliche Rolle spielt ist umstritten.


Cross-linking ist gemäss dieser Theorie auch auf Ebene der Nukleinsäuren möglich, wodurch es

zu

Funktionseinbussen

im

Transkriptionsprozess

und

damit

zu

fehlerhaften

Proteinstrukturen kommen kann. Fehlerhafte Proteine können aber ihr eigentliche Aufgabe nicht, oder nur mangelhaft, ausführen, was in der Folge zu einer Anhäufung von Zellschäden, oder eben zu einem zellulären Alterungsprozess führt. Die Cross-linking Theorie als Ursache des Alterungsprozesses hat heute nicht mehr viele Anhänger. Dies ist vor allem auf den Umstand zurückzuführen, dass es nicht klar ist, welchen Anteil vernetzte Proteine am Alterungsprozess tatsächlich haben. Erwiesenermassen verändern sich die physiologischen Eigenschaften von Kollagen und Elastin im Alter durch Zunahme des Vernetzungsgrades, was schliesslich in eine Reduktion der physiologischen Reservekapazität mündet und damit Alterungsprozesse beschleunigen kann. Ob das allerdings ausreicht den Alterungsprozess zu erklären ist eher zu bezweifeln. Cross-linking auf Ebene der Erbsubstanz könnte schon eher für fundamentale Alterungsprozesse verantwortlich gemacht werden. Genomische Instabilität ist im hohen Mass mit Zellapoptose oder Zellseneszenz assoziiert. Allerdings ist der Einfluss des Cross-linking in der oben beschriebenen Form auf das Genom nicht vollständig geklärt. Ein möglicher Reaktionsweg wird durch den spontanen Verlust an Purin und Pyrimidin aufgezeigt, der als häufigste Form der spontanen DNS-Schädigung zu bezeichnen ist und in einem Bruch der glykosidischen Verbindung zwischen dem Purin und dem Kohlenstoff Nummer 1 der Deoxyribose resultiert. Durch diesen Bruch entsteht ein Deoxyribose Teil, das sich chemisch wie ein Glukosemolekül mit stark gesteigerter Reaktionsfähigkeit verhält. Nebst der direkten zytotoxischen Wirkung sind in diesem Zusammenhang auch chromosomale Aberrationen beschrieben. Es wäre also durchaus denkbar, dass Cross-linking auf DNS-Ebene ebenfalls ähnliche schädigende Einflüsse ausüben könnte.

AGE-Theorie des Alterns Als eine spezielle Form der Cross-linking Theorie kann die AGE-Theorie bezeichnet werden (AGE = advanced glycation endproduct). Nach dieser Theorie führt die nichtenzymatische Glykierung bestimmter Proteine zur Bildung chemisch stabiler Querverbindungen, die für den im Alter auftretenden Funktionsverlust verantwortlich gemacht werden. Unter Glykierung (auch Maillard-Reaktion genannt) versteht man die nichtenzymatische Addition eines reduzierenden Zuckers an ein Protein. Der Prozess kann in zwei Schritte unterteilt werden. In einem ersten Schritt reagiert ein reduzierender Zucker (beispielsweise Glukose) mit freien Aminogruppen eines Proteins. Die daraus entstehende Verbindung ist


grundsätzlich reversibel und wird als Schiff’sche Base bezeichnet. Sie wird relativ schnell in ein weiteres Zwischenprodukt, das relativ stabile aber potentiell reversible Amadori-Produkt umgewandet. In einem zweiten Schritt entsteht durch zusätzliche Dehydratation, Kondensation,

Fragmentation

und

Oxidation

eine

Gruppe

strukturell

heterogener

Verbindungen, die irreversibel an das Protein gebunden bleiben und als Endprodukte fortgeschrittener Glykierung (AGE) bezeichnet werden. Für die Zelltoxizität von AGE sind vor allem Intermediärsubstanzen wie Dicarbonyle von grosser Wichtigkeit. Diese Intermediärsubstanzen fungieren als Cross-linkers. Cross-linking der Proteine resultiert in Verbindungen, die intrazelluläre protease-resistente Ablagerungen bilden und dadurch den intrazellulären Materialtransport hemmen. Die so veränderten Proteine verlieren in aller Regel ihre spezifische Funktion und durchlaufen einen schnelleren Degradationsprozess. Zudem wirken sie immunogen und könnten so für die Bildung von Auto-Antigenen verantwortlich sein, die mit dem Alterungsprozess in Verbindung gebracht werden. Die Zytotoxizität der Glykierung resultiert also aus folgenden drei Mechanismen: 1) Hemmung der spezifischen Proteinfunktion; 2) Cross-linking, Verklumpung und Ausfällung von Proteinen; und 3) Produktion reaktiver Sauerstoffspezies. Ausgehend von der Tatsache, dass Zucker als Ausgangsprodukt der AGE-Bildung notwendig ist, hat sich die Forschung zunächst vor allem der Frage nach dem Einfluss der AGE-Produkte auf die Entstehung des Diabetes mellitus und seiner Komplikationen gewidmet. Selbstverständlich ist die Glykierung nicht nur auf Diabetes-Patienten beschränkt. Schon bei normalen Blutzuckerspiegeln kommt es zu einem bestimmten Grad an Glykierung mit der daraus resultierenden Schädigung der Proteine. Diese kumuliert über die Zeit und resultiert in einer globalen Verminderung der Organfunktion (z.B. Bildung seniler Katarakte, Förderung der Arteriosklerose, Begünstigung neurodegenerativer Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson und amyotrophe Lateralsklerose, etc.). Es scheint also durchaus gerechtfertig zu sein, die Glykierung als einen treibenden Faktor in der physiologischen Alterung zu bezeichnen. Inwiefern aber Glykierung ursächlich am Alterungsprozess teilhat ist damit nicht geklärt. Verschiedene Gruppen haben zeigen können, dass die Glykierung durch oxidativen Stress gefördert wird. Gleichzeitig werden durch die Glykierung grosse Mengen an reaktiven Sauerstoffpartikeln frei, die ihrerseits durch Zell-, Organellen- und DNS-Schädigung Alterungsprozesse hervorrufen können. Es könnte also durchaus sein, dass die durch die Glykierung

hervorgerufenen

pathologischen

Veränderungen

als

Folge

oxidativer

Stressreaktionen, verstärkten Veränderungen in der Proteinstruktur durch fortschreitende Glykosierungsreaktionen und schliesslich vermehrter oxidativer Stressreaktionen durch die


Produktion von AGE zu sehen sind. Am Anfang dieses fatalen Circulus viciosus stünden somit freie Radikale. Aus der Erkenntnis, dass Glukose ursächlich an der Entstehung von AGE beteiligt ist sowie der Tatsache, dass reaktive Sauerstoffspezies offenbar ebenfalls für die Reaktion notwendig sind, lassen sich drei Therapieoptionen ableiten: 1) Reduktion des Glukose-Loads; 2) antioxidative Therapie; und 3) Einsatz von Substanzen, die Proteine vor der Bildung von AGE schützen können. Das Geheimnis der Kalorienrestriktion

Die Reduktion des Glukose-Loads oder allgemein formuliert, die Reduktion der Kalorienaufnahme, ist bislang die einzige Massnahme, die durchwegs zu einer Steigerung der maximalen Lebenserwartung bei den verschiedensten Tierarten geführt hat. Obwohl es Berichte gibt, dass auch andere Veränderungen der Umweltbedingung sowie die Supplementation mit den verschiedensten chemischen Substanzen zu einer Steigerung der maximalen Lebenserwartung führen können, so gibt es doch keine zweite Methode, die einen solchermassen gleich bleibenden Effekt erzeugt wie die Kalorienrestriktion. Tatsächlich ist die Kalorienrestriktion bis heute die einzige effektive Methode geblieben, mit der die maximale Lebenserwartung bei Säugern (speziell bei Mäusen und Ratten) gesteigert werden konnte. Untersuchungen zu den Auswirkungen einer reduzierten Kalorienaufnahme haben eine lange Geschichte und lassen sich bis in die Anfänge des 20. Jahrhunderts zurückverfolgen. 1914 publizierte Francis Rous eine Studie, in der er zeigen konnte, dass eine reduzierte Kalorienaufnahme mit einer Verminderung der Inzidenzrate spontaner Tumore bei Nagern assoziiert war. Obwohl diese Studie keinen direkten Hinweis auf einen Zusammenhang zwischen Kalorienrestriktion und Altern gab, so konnte doch indirekt auf einen solchen geschlossen werden, da seit langem bekannt war, dass Karzinogenese und Alterungsprozesse Gemeinsamkeiten aufweisen. 1915 und 1917 wurden dann die ersten Studien veröffentlicht, deren Ziel es war, einen direkten Zusammenhang zwischen Nahrungsaufnahme und Altern respektive Langlebigkeit bei Ratten aufzuzeigen. Tatsächlich konnte mit diesen Studien erstmals nachweisen werden, dass die Versuchstiere, deren Nahrungsmenge gegenüber der Kontrollgruppe eingeschränkt war, nicht nur länger fertil waren, sondern auch eine höhere Lebenserwartung hatten. Diese Studien stellen den eigentlichen Ausgangspunkt für eine enorme Anzahl weiterer Untersuchungen über den Einfluss der Kalorienmenge auf die Karzinogenese sowie die maximale Lebenserwartung dar (für eine ausgezeichnete Übersicht


zu diesem Thema vergleiche auch: Weindruch R, Walford RL. The Retardation of Aging and Disease by Dietary Restriction). Diese Studien konnten zeigen, dass Kalorienrestriktion nicht nur bei Nagern, sondern bei praktisch allen untersuchten Lebewesen inklusive Primaten zu einer signifikanten Lebensverlängerung führt. Gleichzeitig konnte auch gezeigt werden, dass die Kalorienreduktion per se den entscheidenden Faktor für den lebensverlängernden Effekt der Kalorienrestriktion darstellt und weniger die einzelnen Komponenten der Nahrung. Im Laufe der Jahre sind mehrere Hypothesen zum ursächlichen Mechanismus der Kalorienrestriktion aufgestellt worden. So wird unter anderem postuliert, dass durch die verminderte Nahrungsverbrennung die oxidative Stressrate sinkt. Tatsächlich ist es mehrfach gezeigt worden, dass Kalorienrestriktion die altersabhängige Akkumulation oxidativ geschädigter Lipide, Proteine und Nukleinsäuren senkt. Allerdings, was bislang nicht einwandfrei bewiesen werden konnte, ist der Einfluss dieser Schädigung auf den Alterungsprozess (vergleiche Abschnitt „Die Theorie der Freien Radikale“). Bis also die Theorie der Freien Radikale einwandfrei bestätigt werden kann, bleibt dieser Mechanismus auch im Rahmen der Kalorienrestriktion unbewiesen. Im Rahmen ihrer Untersuchungen an Ratten konnten Masoro et al. schon 1992 zeigen, dass ein wesentlicher Effekt der Kalorienrestriktion offenbar die lebenslange Reduktion des Glukose- und Insulinspiegels ist. Basierend auf dieser Erkenntnis, sowie der Tatsache, dass die langfristige Hyperglykämie und Hyperinsulinämie Schäden verursachen, die denen des Alterungsprozesses gleichen, wurde postuliert, dass die lebensverlängernde Wirkung der Kalorienrestriktion hauptsächlich eine Folge der anhaltenden Reduktion der Glukose- und Insulinspiegel sein könnte. Diese Hypothese ist umso interessanter, als dass bereits Mitte der 80er Jahre angenommen wurde, dass eine Erhöhung des Zuckerspiegels mit einer erhöhten Glykierungsrate von Proteinen und Nukleinsäuren einhergehen und somit für wesentliche Aspekte des Alterungsprozesses verantwortlich gemacht werden könnte. Tatsächlich ist bekannt, dass Kalorienreduktion zu einer signifikanten Verminderung der Glykierungsrate sowie auch der Produktion von AGE führt. Allerdings ist bis heute nicht geklärt, welche Rolle die

Glykierung

beim

lebensverlängernden

Effekt

der

Kalorienrestriktion

spielt.

Möglicherweise können neuere Studien, die mit Nematoden (Caenorhabditis elegans), Fruchtfliegen (Drosophila melanogaster) und Hefe (Saccharomyces cerevisiae) gemacht wurden, mehr Licht ins Dunkel bringen. Bei diesen Lebewesen konnte nämlich eine signifikante Verlängerung der maximalen Lebenserwartung dadurch erreicht werden, dass die Insulin-Signalkaskade durch genetische Manipulation ausser Kraft gesetzt wurde.


Kalorienrestriktion beeinflusst die wachstumshormonabhängige IGF-1 (IGF=insulinähnlicher Wachstumsfaktor)

Signalkaskade.

Sie

vermindert

in

jungen

Ratten

sowohl

die

Wachstumshormonproduktion und den Wachstumshormonplasmaspiegel, wie auch den Serumspiegel an IGF-1. Beide Effekte werden bei älteren Tieren nicht oder nur in einem reduzierten

Ausmass

gesehen.

Dieser

Effekt

könnte

möglicherweise

mit

der

lebensverlängernden Wirkung der Kalorienrestriktion zusammenhängen, zumal genetisch manipulierte Zwergmäuse, die kein Wachstumshormon produzieren können, eine signifikant längere Lebenserwartung haben. Gleiches gilt für Mäuse, deren Wachstumshormonrezeptor aufgrund genetischer Manipulation nicht funktionsfähig ist, was in einem signifikant niedrigeren IGF-1 Spiegel zum Ausdruck kommt. Aufgrund der ähnlichen Funktion der Insulin-Signalkaskade und der wachstumshormonabhängigen IGF-1 Signalkaskade sowie der Tatsache, dass bei Fruchtfliegen und Rundwürmern keine wachstumshormonabhängige IGF-1 Signalkaskade vorhanden ist, geht man von einer funktionellen Verwandtschaft dieser Regulationswege

aus,

was

ebenfalls

als

Hinweis

für

die

Wichtigkeit

der

wachstumshormonabhängigen IGF-1 Signalkaskade auf den Alterungsprozess gedeutet werden kann. Interessanterweise findet sich bei Ratten, die einer Kalorienrestriktion unterworfen sind, nicht nur ein verminderter Glukose- und Insulinspiegel, sondern auch ein leicht erhöhter freier Cortisolspiegel. Diese Beobachtung führte zur Formulierung der Theorie, wonach Hormesis (Begriff, der ursprünglich aus der Strahlenbiologie kommt und biopositive Reaktionen in biologischen Systemen beschreibt) für den lebensverlängernden Effekt der Kalorienrestriktion verantwortlich sein könnte. Hormesis in diesem Zusammenhang meint die biopositive Reaktion eines Organismus auf einen leichten Stressor. Hinweise für diese Hypothese finden sich in Untersuchungen, die zeigen konnten, dass Ratten und Mäuse unter Kalorienrestriktion wesentlich besser auf Schäden, wie sie im Rahmen von Operationen oder Kontakt mich chemischen Substanzen erfolgen, reagieren können. Wenn nun aber der Alterungsprozess eine direkte Folge intrinsischer biologischer Prozesse und schädlicher Umwelteinflüsse ist, so scheint es vernünftig anzunehmen, dass Kalorienrestriktion bei diesen Schadensereignissen ebenfalls protektiv wirkt. Ein möglicher Weg diese Protektion auszuüben ist über einen chronischen Hyperkortizismus. Ein weiterer Weg ist möglicherweise in der Erhöhung der Stress-Proteine zu sehen, die ebenfalls durch Kalorienreduktion bei einem Schadensereignis gesehen wird. Die Hormesis-Theorie wird auch durch Resultate aus Studien mit Invertebraten unterstützt, wo Genmutationen, die lebensverlängernd wirken, gleichzeitig die Stressresistenz des jeweiligen Organismus erhöhen.


Im grösseren Rahmen evolutionsbiologischer Entwicklungsmöglichkeiten lässt sich die Theorie der Kalorienrestriktion erstaunlich gut in das von Kirkwood vorgeschlagene Modell des disposablen Somas eingliedern. Ausgehend von der Annahme, dass das Leben in der Wildnis geprägt ist durch häufige Perioden von Nahrungsknappheit entsteht ein selektiver Druck mit Bevorzugung derjenigen, deren Genom eine Verlangsamung der Reproduktion zugunsten einer gesteigerten somatischen Erhaltung zulässt. Dies würde der Spezies oder dem Individuum erlauben, Perioden kargen Nahrungsangebots zu überdauern und die Reproduktion dann wieder aufzunehmen, wenn die Nahrungsquellen wieder üppiger würden. Eine Folge dieser Flexibilität wäre naturgemäss eine höhere Lebenserwartung. Verschiedene Beobachtungen unterstützen diese These: 1) die Natur hat allgemein beobachtbare Antworten auf gut vorhersehbare Perioden relativer Nahrungskarenz hervorgebracht. Dazu zu zählen wären etwa jahreszeitenabhängige Reproduktionsphasen, winterliche Starrephasen und ebenfalls winterliche Schlafphasen (Hibernation). Letzteres hat zur Formulierung der „winterschlafähnlichen Hypothese“ der lebensverlängernden Wirkung der Kalorienrestriktion geführt.

Gemäss

dieser

Hypothese

wären

die

funktionellen

Charakteristika

der

Kalorienrestriktion und diejenigen des Winterschlafes zwei Elemente eines Spektrums evolutionärer Anpassungen an Perioden reduzierten Nahrungsangebotes. 2) Tiere, die keine Veränderung ihres Reproduktionsverhaltens zeigen (gewisse Rädertierchen und Fliegenarten), profitieren

nicht

von

einer

lebensverlängernden

Wirkung

der

Kalorienreduktion.

Interessanterweise löst bei der Mittelmeerfruchtfliege (Ceratitis capitata) eine Ernährung auf reiner Zuckerbasis die gewünschte lebensverlängernde Wirkung aus; die Tiere erhalten mit dieser Ernährungsform keine Proteine und stoppen die Eierproduktion. Damit wäre ein direkter

Hinweis

Kalorienrestriktion

darauf zu

gegeben,

einem

dass

grossen

die

Teil

lebensverlängernde auf

Kosten

einer

Wirkung

der

eingeschränkten

Reproduktionsfähigkeit entsteht. Leider kommt der Kalorienrestriktion zurzeit kein grosser praktischer Nutzen zu, obwohl erste Studien mit Primaten ermutigende Resultate gezeigt haben und es ebenfalls Hinweise darauf gibt, dass vorteilhafte Effekte der Kalorienrestriktion auch beim Menschen zu sehen sind. Einer dieser Hinweise kommt aus den Untersuchungen der Probanden der Biospähre 2. Angewiesen darauf, sämtliche Nahrungsmittel selber anzupflanzen und zu produzieren, befanden sich die Probanden in einer de facto radikalen Dauerdiät. Während der ganzen zwei Jahre, die das Experiment dauerte, wurden biochemische und physiologische Messungen vorgenommen, deren Resultate in frappanter Weise denen gleichen, die wir aus Mäuse- und Rattenstudien bereits kennen. Während der ersten sechs Monate reduzierte sich das


Körpergewicht der Probanden um durchschnittlich 15%, der Blutzucker fiel um 20%, das Gesamtcholesterin fiel um 38% und auch der Blutdruck reduzierte sich signifikant (systolischer Blutruck: -30%, diastolischer Blutdruck: -27%). Unglücklicherweise werden die diätetischen Effekte der Kalorienrestriktion erst ab einer Einschränkung von 30% oder mehr des normalen täglichen Kalorienbedarfs sichtbar. Angesichts der Tatsache, dass die wenigsten Leute gewillt sind über längere Zeit irgendeine Form der Nahrungseinschränkung aufrecht zu erhalten, scheint eine solche drastische Form der Diät komplett impraktikabel. Dies könnte sich aber mit der Entdeckung von Substanzen ändern, die eine Kalorienrestriktion simulieren ohne dass dabei die Kalorienzahl drastisch reduziert werden müsste. Solche Substanzen würden idealerweise dem Körper eine Kalorienrestriktion vortäuschen, ohne die negativen Nebenwirkungen einer solchen zu zeigen (verminderte Fruchtbarkeit, Abnahme der Muskelmasse und erhöhte Infektanfälligkeit) Verschiede Forschungsteams sind momentan mit der Suche nach solchen Substanzen beschäftigt. Carnosin, ein Anti-Aging Molekül?

Bis solche Substanzen entdeckt sind, müssen wir uns damit behelfen, die Folgen zu hohen Zuckerkonsums (also die Produktion von AGE) möglichst auf alternativem Wege zu therapieren. Carnosin könnte dabei von Nutzen sein. Carnosin ist ein kleines Dipeptid, das aus den Aminosäuren Histidin und Alanin besteht. Es wird in verhältnismässig hohen Konzentrationen in einigen Körpergeweben, vornehmlich im skeletalen Muskel, im Herzmuskel und im Gehirn gefunden. Die genaue biologische Rolle von Carnosin ist nicht vollständig geklärt, aber zahlreiche Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, dass es starke und spezifische antioxidative Eigenschaften besitzt, gegen Zellschädigung durch Strahlung schützt und die Wundheilung fördert. Carnosin scheint auf zellulärer Ebene das wasserlöslichen Gegenstücke zu Vitamin E in Bezug auf seine membranschützende Eigenschaft zu sein. Andere dem Carnosin zugeschriebene Rollen schliessen Tätigkeiten als Neurotransmitter, pH-Puffer, Histidin-Quelle, Modulator für gewisse Enzymaktivitäten und Chelatbildner für Schwermetalle ein. 1994 erschien eine wegweisende Publikation von McFarland und Holliday, deren Resultate 1999 bestätigt werden konnten. Darin beschreiben sie, dass die zelluläre Alterung von Fibroblasten, die mit einer carnosinhaltigen Nährlösung getränkt wurden, verzögert und die maximale potentielle Zellteilungsrate (Hayflick-Limite; [vergleiche Kapitel „Klonale Alterung und Tumorsuppressionsmechanismen"]) um bis zu 10 Teilungsschritte heraufgesetzt werden konnte. Zusätzlich beobachteten sie nach Zugabe von Carnosin einen optischen „Verjüngungseffekt“, bei dem die Zellen ihren alterstypischen Phänotyp verloren und den


jüngerer Zellkulturen annahmen. Nebst diesen Studien von McFarland und Holliday gibt es wenige weitere Studien, die den Effekt von Carnosin auf die Lebenserwartung von Zellkulturen untersuchten. In einer 1998 erschienen Studie konnte gezeigt werden, dass Carnosin den Phänotyp von Rattenfibroblasten konservieren kann, wenn diese in einer stark mit Sauerstoff angereicherten Nährlösung gezüchtet werden. Eine weitere Studie, die 1996 erschien, konnte zeigen, dass Carnosin die Anzahl chromosomaler Brüche vermindern kann. Die Tatsache, dass ein anderes Dipeptid (β-Alethin), ebenfalls in der Lage ist, die HayflickLimite zu erhöhen, hat schon früh den Verdacht erweckt, dass die terminalen Aminogruppen in der Modulation des Alterungsprozesses eine Rolle spielen könnten. Modulationen von Aminogruppen sind aber auch entscheidend für die Prozesse der Glykierung und AGEBildung, sodass Carnosin schon bald damit in Verbindung gebracht wurde. Tatsächlich konnte in einer Reihe von Studien gezeigt werden, dass Carnosin ein ausgesprochen günstiges Ziel für die Glykierung darstellt und dass das Dipeptid somit wahrscheinlich bevorzugt durch Zucker und andere reaktive Aldehyde und Ketone glykiert wird. Dadurch schützt Carnosin die Zelle vor den typischen Effekten der Glykierung, wie Protein-Protein und Protein-DNS Cross-linking. Carnosin könnte aber auch einen direkten Einfluss auf bereits glykierte Proteine ausüben. So konnten gezeigt werden, dass Carnosin die Reaktionsfähigkeit von glykiertem Lysin mit anderen Proteinen hemmen und somit der Entstehung von Cross-linking direkt vorbeugen konnte. Die molekularen Mechanismen dieser protektiven Reaktionen sind nicht bekannt. Eine direkte Interaktion mit den glykierten Proteinen scheint aber wahrscheinlich. Carnosin ist demnach ein pluripotentes protektives Peptid. Es verhindert Veränderungen der Proteine und der DNS durch Aldehyde und Ketone und kann ebenfalls die Reaktionsfähigkeit aldehyd-modizifizerter Proteine beeinflussen. Die genauen molekularen Wege, über die das Carnosin

seine

Wirkung

ausübt,

sind

zurzeit

noch

unklar.

Carnosin

ist

als

Nahrungsergänzungsmittel auf dem Markt verfügbar.

Genetische Alterungsmechanismen Die Frage nach den genetischen Mechanismen der Alterung bringt uns zurück zu unserem Ausgangspunkt: den evolutionären Alterungstheorien. Es ist heute eine allgemein akzeptierte Hypothese, dass es keine spezifischen Gene für den Alterungsprozess gibt. Wir altern demnach nicht, weil es in unserem biologischen Code so verankert ist, sondern weil die Evolution uns nicht vor den unwillkommenen genetischen Aktionen im späten Leben schützt. Welche Gene in diesen Prozess involviert sind, bleibt weitgehend im Dunkeln. Martin hat


1978 postuliert, dass von den ca. 100'000 Genen des menschlichen Genoms etwa 7'000 an der Entstehung des phänotypischen Alterungsprozesses durch Polymorphismen oder erworbene respektive angeborene Mutationen beteiligt sein könnten. Darunter gibt es solche, die sich durch progeroide Syndrome bemerkbar machen. Manche betreffen nur einzelne Facetten des Alterungsprozesses (ein typisches Beispiel dafür ist etwa der familiäre M. Alzheimer, wo drei unterschiedliche Mutationen jeweils die phänotypischen Charakteristika des Alzheimers hervorrufen

können)

andere

betreffen

mehrere

Facetten

des

Alterungsprozesses

(beispielsweise das Werner-Syndrom, dem eine Mutation im Helicase-Gen zugrunde liegt). Diese Experimente der Natur eröffnen Wege, den Alterungsprozess auf genetischer Ebene zu untersuchen und möglicherweise Therapieansätze dafür zu entwickeln.

Klonale Alterung und Tumorsuppressionsmechanismen Die Untersuchungen zum Werner-Syndrom haben neue Blickpunkte auf das Problem der Hyflick-Limite eröffnet. Die Zellalterung ist einer der fundamentalsten Aspekte zellulären Verhaltens und wurde erstmals von Hayflick und Moorhead im Jahre 1961 beschrieben. Die meisten normalen Zelltypen, die in einer Petrischale angezüchtet werden, teilen sich nicht unendlich häufig, sondern verlangsamen nach einer gewissen Zeit die Teilungsrate und stellen sie schliesslich ganz ein. Dies geschieht selbst dann, wenn sie durch mitogene Stimuli zur Teilung angeregt werden. Die Zellpopulation bleibt zwar grundsätzlich lebensfähig, ist aber im Prinzip vom replikativen Standpunkt her tot. Menschliche Fibroblasten haben in Kultur die Fähigkeit sich ca. 50-mal zu teilen, bevor sie die Teilung einstellen. Diese Zahl versteckt die Heterogenität

unterschiedlicher

Zellklone

und

die

Individualität

des

Zellzyklus

unterschiedlicher Zelltypen. Dennoch zeigt das replikative Potential eine positive Korrelation mit der maximalen Lebenserwartung der Spezies und eine negative Korrelation mit dem Alter des individuellen Zellspenders und lässt somit den Rückschluss zu, dass die beschränkte Teilungsmöglichkeit der Zellen, wie sie in vitro gesehen wird, auch biologische relevant ist. Die Annahme hierbei ist, dass die Zellen einem Alterungsprozess unterworfen sind. Zellen, die altern, durchlaufen drastische phänotypische Veränderungen: das Zellvolumen nimmt zu und sie verlieren ihre ursprüngliche Form (das Zytoplasma flacht ab). Dieser Wechsel ist auch begleitet von Veränderungen in der Nukleinstruktur, Genexpression, Proteinbildung und Veränderungen im Metabolismus. Man spricht von zellulärer Seneszenz. Jeden Tag verliert der Organismus tausende von Zellen, um die interne Homöostase aufrechterhalten zu können. Dazu zählen nicht nur Granulozyten, Keratinozyten, Hepatozyten und Erythrozyten, sondern auch Zellen der gastrointestinalen Schleimhaut, deren Lebensdauer


etwa eine Woche beträgt. In Anbetracht der oben beschriebenen Befunde, wonach Zellen nur eine bestimmte Anzahl von Teilungen durchlaufen können, würden unserem Körper bald die Zellen für den weitern Erhalt fehlen. Die Natur musste also Zellen hervorbringen, deren Teilungsrate nicht oder nur vermindert eingeschränkt ist: die Stammzellen. Weshalb ist aber nur in dieser bestimmten Zellpopulation die Teilungsrate unbeschränkt und nicht in allen anderen somatischen Zellen auch? Diese Frage kann am besten durch die Untersuchung maligner Zellen gelöst werden, deren Teilungsrate ebenfalls unbeschränkt zu sein scheint. Eine Konsequenz der massiven und obligaten Erneuerung somatischer Zellen ist, dass auch unter phyiologischen Bedingungen, das Genom der Stammzellen einer riesigen Zahl an Mutationen ausgesetzt ist, darunter solchen, die direkt die Entstehung maligner Zellen hervorrufen können. Eine in diesem Zusammenhang interessante Beobachtung ist, dass in etwa 1% aller Blutentnahmen aus der Nabelschnur bereits eine beträchtliche Anzahl onkogener Veränderungen im Genom myeloider Zellen gefunden werden kann. Da nun aber die Häufigkeit der sichtbaren Tumore viel niedriger ist, als es solche Befunde erwarten liessen, muss der Körper über potente tumorsupprimierende Mechanismen verfügen. Tatsächlich sind im menschlichen Körper verschiedene solcher Mechanismen installiert, von denen drei besonders gut untersucht sind: 1) der p16-Retinoblastom Protein (p16-Rb) Mechanismus; 2) der p53 Mechanismus; und 3) die Telomere. Ziel aller drei Mechanismen ist die Kontrolle des Teilungsverhaltens pluripotenter Stammzellen in den für die Organregeneration notwendigen Kompartimenten. Ein typischer Endpunkt aller drei Tumorsuppressionsmechanismen ist die zelluläre Seneszenz (irreversibler Teilungsstopp). Diese spezielle Form der Zelldifferenzierung kann durch eine ganze Reihe unterschiedlicher Stimuli aktiviert werden: Veränderungen in der Länge oder Struktur der Telomere, DNS-Schädigungen (wie sie zum Beispiel bei oxidativem Stress gesehen werden) und Aktivierung bestimmter Onkogene. Zelluläre Seneszenz unterscheidet sich grundlegend von anderen physiologischen Stadien des Zellzyklusstopps. Erstens ist die Zellseneszenz normalerweise irreversibel. Zweitens ist sie durch die oben beschriebenen morphologischen, physiologischen und funktionellen Veränderungen gekennzeichnet. Zusätzlich zur Zellseneszenz kann es im Rahmen der Tumorsuppressionsmechanismen auch zur Induktion eines gänzlich anderen – aber nicht weniger effektiven – antitumoralen Effektes kommen, der Apoptose. Der apoptotische Verlust von Stammzellen ist im Tiermodell gut untersucht und die Rolle des Tumorsuppressorgens p53 in der Entstehung der Apoptose ist durch zahlreiche Studien belegt. Tatsächlich führt der Verlust von p53 im Tiermodell bei Telomerendysfunktion zu einer starken Verminderung der Apoptose in proliferativen


Organen. Während der Verlust von p53 in den untersuchten Tieren zu einer Resistenz gegenüber den Effekten der Telomerendysfunktion führt, zeigen sie eine gesteigerte Häufigkeit epithelialer Tumore, was die Hypothese unterstützt, dass Alterungsprozesse und Krebs in diesem Modell nah miteinander verwandt sind. Telomere sind Chromatinstrukturen die die Enden eukaryonter Chromosomen bedecken. Sie sind für die Stabilität von Chromosomen wesentliche Strukturelemente der DNS und besitzen eine hochrepetitive Sequenz, die hauptsächlich aus den Nukleotiden Thymidin und Guanin besteht (TTAGGG). Den Abschluss bildet eine 3’-Einzelstrangvelängerung, die zusammen mit spezifischen Telomerenproteinen für die terminale Schleifenstruktur verantwortlich ist. Telomere werden durch Telomerase synthetisiert, die TTAGGG-Repeats an bestehende Telomere anhängt. In Zellen, die keine Telomerase exprimieren geht bei jeder Zellteilung ein Teil der Telomere verloren, was schliesslich zur Triggerung von Mechanismen führt, die weiter Zellteilungsschritte irreversibel unterbinden; ein Vorgang, der als replikative Seneszenz beschrieben wird. Die Telomerenverkürzung wurde daher als biologischer Zählmechanismus

betrachtet,

der

das

mitotische

Potential

jeder

Zelle

limitiert.

Interessanterweise variiert aber die Telomerenlänge innerhalb der gleichen Spezies in einem beträchtlichen Mass (so misst etwa die Telomerenlänge beim Menschen 5 bis 15 kb). Es scheint also, dass für die Kontrolle des mitotischen Potentials zusätzliche Faktoren eine Rolle spielen. Man glaubt diese in der Sekundär- und Tertiärstruktur der Telomere gefunden zu haben. Grundsätzlich gilt heute die Auffassung, dass hinsichtlich der Zellalterung die Telomerenstruktur eine ebenso grosse Bedeutung für die Telomerenfunktion hat wie die Telomerenlänge. Der Mechanismus, über den die Telomere das replikative Potential einer telomerasenegativen Zelle steuern ist nicht gänzlich geklärt. Fest steht aber, dass die Zellteilung zur einer Verkürzung der 3’Einzelstrangverlängerung führt, was einerseits die replikative Verlängerung des TTAGGG Doppelstranges verhindert und andererseits – vermutlich sogar der wesentlichere Faktor – eine funktionelle Demaskierung der Telomere verursacht. Die chromosomalen DNS Enden sind dann exponiert und werden von der Zelle als Doppelstrangbrüche

eingestuft.

Dies

führt

zur

Triggerung

allgemeiner

zellulärer

Korrekturmechanismen, von denen dem p53-abhängigen Mechanismus aufgrund seiner induktiven Wirkung auf die Zellalterung besondere Bedeutung zukommt. Die replikative Seneszenz kann somit als Folge einer p53-induzierten zellulären Antwort auf DNSSchädigung verstanden werden. In Übereinstimmung mit diesem Modell steht die Tatsache, dass durch Expression des Korrekturenzyms für Telomere, der Telomerase, die Verkürzung


der Telomere verhindert und somit der Eintritt in die zelluläre Seneszenz verhindert werden kann – ein Trick, der sowohl von den Stamm- wie auch von den Tumorzellen benutzt wird. Tatsächlich scheint dieser Mechanismus der Telomerasereaktivierung in der Karzinogenese eine entscheidende Rolle zu spielen. Während die meisten menschlichen Somazellen keine Telomerase besitzen findet man diese hingegen bei schätzungsweise über 80% aller menschlichen Tumore (mit Ausnahme einiger weniger Tumorstämme, deren Telomere über einen alternativen Weg stabilisiert werden). Künstlich induzierte Telomeraseexpression in telomerasenegativen Somazellen führt zu einer gesteigerten Transformationsrate, während die Tumorneogense durch Telomerenverkürzung im Tiermodell nachweislich antitumorale Effekte hat. Es scheint also, dass die im Zuge der Tumorbekämpfung zur Anwendung kommenden Mechanismen einen Kompromiss zwischen somatischer Erhaltung und Tumorbekämpfung eingehen müssen. Dies würde wiederum die Theorie der antagonistischen Pleiotropie unterstützen, wonach vorteilhafte Regulationsmechanismen zu einem bestimmten Zeitpunkt in der Lebensgeschichte negative Auswirkungen haben können. Damit wäre auch klar, weshalb nur Stammzellen und nicht alle somatischen Zellen über eine intakte Telomeraseaktivität verfügen. Es scheint für den Körper im Rahmen der somatischen Erhaltung billiger zu sein, sich auf die Kontrolle einer klar definierten Zellpopulation zu konzentrieren, als sämtliche Zellen des Körpers dauernd auf maligne Entartung hin zu prüfen. Tatsächlich gibt es Hinweise darauf, dass sämtliche Telomerase-positiven Krebsarten ursprünglich aus Stammzellen entstanden sind. Welchen therapeutischen Nutzen können wir aus diesen Mechanismen ziehen? Wie oben beschrieben

führt

die

Zugabe

von

Telomerase

oder

deren

Reaktivierung

bei

telomerasenegativen Zellen zu Unsterblichkeit und gleichzeitig zu einer erhöhten Transformationsrate. Daher scheint eine Supplementation mit Telomerase oder eine künstlich induzierte Telomerasereaktivierung keine gangbare Strategie zur Bekämpfung der zellulären Seneszenz zu sein (zumindest so lange nicht, wie nicht einwandfrei definiert ist, welche Zellen von einer Telomeraseinduktion profitieren würden). Ein möglicher Nutzen kann aber im Verständnis der Tumorbekämpfung liegen. Tatsächlich müssen Tumore, wenn sie überleben wollen, die Tumorsuppressionsmechanismen ausschalten. Verschieden Wege wurden

dafür

postuliert.

Wenn

nun

aber

die

Inaktivierung

der

replikativer

Seneszenzprogramme ein wesentlicher Mechanismus der Tumorentstehung ist, so müsste die Reaktivierung dieser Mechanismen eine effiziente Waffe zur Bekämpfung entstandener Tumore sein. So konnte unter Therapie mit Doxorubicin zelluläre Seneszenz in vitro und in vivo bei Tumorzellen nachgewiesen werden. In diesem Fall scheint die Anwesenheit von p53


und p16-Rb notwendig zu sein. Andere Substanzen werden nun untersucht, die ebenfalls zu zellulärer Seneszenz in p53- oder p16-Rb-Null Mäusen führen können. Dadurch erhofft man sich

auch

zusätzliche

Erkenntnis

über

weitere

im

Alterungsprozess

involvierte

Biomechanismen, die unabhängig von p53 oder p16-Rb sind. Die Reaktivierung der replikativen Seneszenz könnte sich somit zu einem wichtigen Schritt in der Bekämpfung von Tumoren entwickeln. Wenn nun aber – wie angedeutet – einige Tumorsuppressorgene dem Prinzip der antagonistischen Pleiotropie folgend zum Alterungsprozess beitrügen, wäre es wohl nicht möglich

tumorsuppressive

Mechanismen

zu

verbessern

ohne

gleichzeitig

den

Alterungsprozess zu beschleunigen und vice versa wäre eine Verlangsamung des Alterungsprozesses nur unter in Kaufnahme einer Steigerung der Tumorneogenese möglich. Glücklicherweise gibt es Hinweise darauf, dass der tumorsuppressive Mechanismus des p53 nicht über die gleiche Bahn erfolgt wie derjenige der zellulären Seneszenz. Es scheint somit einen Ausweg aus dieser Sackgasse zu geben. Ob solche Einsichten jemals zu einer Therapie des Alterns und damit zu einer Verlängerung der maximalen Lebenserwartung führen können, bleibt abzuwarten. Sicherlich aber könnten sie uns einen Schritt weiter bringen in der Bekämpfung altersbedingter Krankheiten und uns somit idealerweise zu einem gesünderen Alter verhelfen, frei von Malignomen und anderen Unannehmlichkeiten des Alters.

Gibt es eine Anti-Aging Medizin? Anti-Aging Medizin ist eine Spezialität, die erst in den letzten 5 bis 10 Jahren aufgekommen ist. Das ultimative Ziel der Vertreter dieser Spezialität liegt in der Verlängerung des Lebens, d.h. in der Verlangsamung, Umkehrung oder im gänzlichen Stopp der altersbestimmenden Faktoren. Wie wir oben versucht haben darzustellen, ist der Alterungsprozess bis heute aber weitgehend unverstanden. Wir können, ausgehend von den evolutionären Theorien des Alterns, Überlegungen zur Pathogenese des Alterungsprozesses und seines möglichen Sinns anstellen. Wir können aber bis zum heutigen Tag nicht mit Gewissheit sagen, weshalb es den Alterungsprozess gibt und – noch viel weniger – worauf er basiert. Sicherlich werden uns einige der oben besprochenen Ansätze in Zukunft Therapiemöglichkeiten eröffnen. Davon sind wir aber – wenn wir mal von Carnosin als Anti-Aging Substanz absehen – weit entfernt. Den Alterungsprozess zu verstehen ist aber möglicherweise im Kontext einer Therapie des Alterns gar nicht notwendig. Verschiedene Punkte unterstützen diese Hypothese: 1) es gibt viele medizinische Krankheiten, die erfolgreich therapiert werden können, ohne dass deren Ursache bekannt wäre (z.B. gewisse Tumorarten); 2) es ist nicht immer einfach oder möglich,


Folgen des Alterns von deren Ursache zu unterscheiden (z.B. Hormonabfall im Alter); 3) für den Patienten spielt der Gewinn an gesunden Lebensjahren in der Regel die grössere Rolle als die Verlängerung des Lebens selbst (Konzept der „morbidity compression“). Die Idee eines solchen Therapieansatzes basiert demnach nicht auf einer Bekämpfung ursächlicher Faktoren, sonder auf der Beseitigung altersbedingter Effekte und damit einer Verlangsamung oder Umkehrung des Alterungsprozesses. Dadurch erreichen wir nicht nur eine „Verjüngung“ des Gewebes oder Organs, sonder auch eine Verlängerung der Gesundheitsphase. Krankheiten, die altersspezifisch sind, können damit möglicherweise so lange aufgeschoben werden, bis fundamentalere Ansätze zur Beseitigung der entsprechenden Krankheit zur Anwendung kommen. Ein solcher Prozess könnten dann mit Recht als „Smart-Aging“ bezeichnet werden.

Komponenten einer Therapie gegen das Altern Soll der Alterungsprozess erfolgreich gebremst oder umgekehrt werden, ist eine Mehrkomponententherapie anzustreben. Dabei ist es wesentlich, dass wir die zurzeit herrschenden therapeutischen Limitationen akzeptieren, ohne die zukünftigen Möglichkeiten und Entwicklungen ausser Acht zu lassen.

Lifestyle-Massnahmen Eine kostengünstige, aber äusserst effiziente Smart-Aging Therapie kann als „LifesyleMassnahmen“ umschrieben werden. Dazu zählen in erste Linie körperliche Aktivität, Ernährungsumstellung sowie die Vermeidung von Noxen.

Körperliche Aktivität Obwohl sich durch eine Steigerung der körperlichen Aktivität die maximale Lebenserwartung nicht verlängern lässt, ist diese Massnahme doch bestens dazu geeignet, die Muskelmasse wie auch die Knochendichte – zwei typische Effekte des Alterungsprozesses, die auch massgeblich zur Gebrechlichkeit beitragen – wieder herzustellen. Insbesondere die pliometrische Kontraktion scheint eine ausserordentlich günstige Form der physischen Aktivität zu sein, die offenbar über eine spezielle Variante des vom Skelettmuskel ausgeschütteten IGF-1 gesteuert wir. Muskeln und Knochen können auch durch Hormonersatztherapie verjüngt werden. Östrogene beispielsweise verändern das Knochenremodelling nicht nur durch die Senkung des Interleukin-6 und der damit verbundenen Suppression der Osteoklastenbildung, sondern auch über die Stimulation des TGF-β und des NFκB. Während ersterer die Osteoklasten der Apoptose zuführt, vermindert letzterer die Produktion spezifischer Adhäsionsmoleküle, die


für die Osteoklastentätigkeit unabdingbar sind. Androgene wie Dehydroepiandrosteron (DHEA) oder Testosteron sind seit langem für ihre muskelanabolen Eigenschaften bekannt. Wachstumshormon schliesslich wirkt direkt und über seine Mediatoren IGF-1 und IGF-2 auf die osteoblastäre und osteoklastäre Wirkung im Sinne einer Verstärkung der Knochenmatrix. Gleichzeitig verbessert Wachstumshormon auch die Funktion der Muskeln und führt zu einer besseren körperlichen Leistungsfähigkeit.

Ernährungsumstellung Die Ernährung ist ein weiterer wesentlicher Faktor, der sich zur Verlangsamung von Alterungseffekten einsetzen lässt. So ist der Effekt der Blutfette auf die Entstehung von HerzKreislauferkrankungen hinlänglich bekannt. Ebenso gilt Übergewicht als einer der Hauptverursacher des Diabetes mellitus und ist assoziiert mit arterieller Hypertonie, Fettstoffwechselstörungen und gewissen Tumorarten. Trichopoulou et al. fanden in einer Studie mit über 22'000 Griechen eine signifikante Reduktion der Mortalität aufgrund kardiovaskulärer Ereignisse oder Krebs in Zusammenhang mit mediterraner Ernährungsweise. Damit konnte erstmals in einer grösseren Population der lebensverlängernde Nutzen einer Mischkost basieren auf Fisch, Hülsenfrüchten, Getreideprodukten, Olivenöl und Früchten bewiesen werden. Ähnlich interessante Resultate zeigen Studien, die das Essverhalten der Japanischen Bevölkerung analysierten. Insbesondere das Essverhalten der Bevölkerung Okinawas, die über die längste durchschnittliche Lebenserwartung verfügt und eine fast ausschliesslich auf Fisch, Sojaprodukte, Algen und grünem Gemüse aufgebaute Diät hat, lässt erahnen, dass es nahrungsmittelabhängige Faktoren geben muss, die direkt in den Alterungsprozess eingreifen und die maximale Lebenserwartung verlängern können. Leider sind diese Faktoren zu einem grossen Teil nach wie vor unbekannt.

Vermeidung von Noxen Die Vermeidung von Noxen ist wohl eine der wirkungsvollsten Möglichkeiten, den Alterungsprozess positiv zu beeinflussen und am Beispiel des Rauchens auch mehrfach wissenschaftlich belegt. Unglücklicherweise sind Noxen häufig in Genussmitteln versteckt, so dass eine Vermeidung derselben häufig auch mit einem Kompromiss bezüglich Lebensqualitätseinschränkung verbunden ist.


Zusatzstoffe Zusatzstoffe können in mannigfacher Weise zu einer Anti-Aging Therapie beitragen. Man muss sich aber immer bewusst sein, dass die meisten der so genannten Anti-Aging Produkte keinen nachgewiesenen Effekt auf den tatsächlichen Alterungsprozess haben sondern lediglich zu einer Verlängerung der krankheitsfreien Phase im Alter führen können.

Antioxidantien Ob der Einsatz von Antioxidantien zur Vermeidung altersbedingter Krankheiten gerechtfertigt ist oder nicht, ist ein offener Streitpunkt. Die Tatsache, dass die Theorie der „Freien Radikale“ als Theorie des Alterns akzeptiert ist, wird dabei häufig als Grundlage für Behauptungen bezüglich des Nutzens antioxidativer Substanzen genommen. Tatsächlich ist es so, dass der Konsum von Früchten und Gemüse (die Antioxidantien enthalten), das Risiko von altersbedingten Erkrankungen wie Krebs, Herz-Kreislauferkrankungen, Makuladegeneration und Katarakt senken kann. Ähnliche Resultate gibt es auch bezüglich einzelnen Vitaminen. So zeigen zum Beispiel gewisse Studien, dass durch die Einnahme von Vitamin E das Krebsrisiko wie auch das Risiko für Herz-Kreislauferkrankungen deutlich gesenkt werden kann. Andere Studien allerdings haben diese Befunde nicht bestätigen können. Tatsächlich gibt es zurzeit nur wenig Hinweise aus grösseren Studien dafür, dass eine Supplementation mit Antioxidantien eine konstante Reduktion der oben erwähnten Krankheitsrisiken oder gar der Alterungsgeschwindigkeit bewirken würde. Möglicherweise reicht unser Verständnis der antioxidativen Mechanismen im Körper nicht aus, um eine effektive antioxidative Therapie zu konzipieren. Es gibt Hinweise dafür, dass nicht der Spiegel einzelner Antioxidantien von Bedeutung für die Wirkung antioxidativer Systeme ist, sondern die antioxidative Homöostase, also das Zusammenspiel aller antioxidativer Systeme. Möglicherweise würde das auch erklären, weshalb einzelne Antioxidantien, wie z.B. Betakarotin, negative Effekte in Studien mit Risikopatienten gezeigt haben. Zudem wäre dann auch verständlicher weshalb nahrungsmittelbasierte Studien so viel erfolgreicher sind, als Studien, die mit Supplementen durchgeführt werden. Pflanzen enthalten nämlich in der Regel eine beträchtliche Anzahl verschiedener

Vitamine

und

Mineralstoffe

in

unterschiedlicher

Zusammensetzung.

Ausserdem – und das scheint vielleicht fast noch wichtiger zu sein – besitzen Pflanzen zusätzlich Tausende von unterschiedlichen Substanzen, deren Einfluss auf die Gesundheit erst allmählich aufgeklärt wird. Antioxidantien können also durchaus einen protektiven Einfluss auf die Krankheitsentstehung bei gewissen Personen ausüben. Wie sie verabreicht werden müssen und ob sie tatsächlich beim Menschen lebensverlängernd wirken ist aber bis heute ungeklärt.


Hormonersatztherapie Seit langem ist bekannt, dass die Konzentration bestimmter Hormone mit dem Alter abfällt. Typischerweise ist das bei den weiblichen Geschlechtshormonen der Fall, deren Produktion mit dem Beginn der Menopause praktisch komplett zum Versiegen kommt. Die Menopause ist insofern einzigartig, als dass bei den anderen Hormonen der Abfall nicht unmittelbar, sondern langsam über viele Jahre hinweg stattfindet. Beim Mann spricht man dann von der so genannten Andropause oder – vielleicht besser – vom PADAM (partielles Androgendefizit des alternden Mannes). Analog dazu wird die Verminderung der DHEA-Produktion als Adrenopause und diejenige des Wachstumshormons als Somatopause benannt. Ob das Melatonin im Alter auch absinkt wird kontrovers diskutiert. Eine einfache Strategie zur Behebung des altersbedingten Hormonabfalls durch Hormonsubstitution besteht schon seit Jahrzehnten in der Gynäkologie, wo Östrogene und Gestagene zur Behandlung der Menopausenbeschwerden erfolgreich eingesetzt werden. Ob eine solche Substitutionstherapie im Lichte der neusten Erkenntnisse noch sinnvoll ist, wird in einem anderen Kapitel dieses Buches abgehandelt. Wachstumshormon

Unabhängig von den neusten Zweifeln bezüglich der gynäkologischen Hormonersatztherapie hat sich dieser Ansatz grundsätzlich auch in der Therapie allgemeiner Altersbeschwerden durchgesetzt. Allen voran ist heute der Einsatz von Wachstumshormon eine Standardtherapie der Anti-Aging Medizin. Diese Tatsache beruht nicht zuletzt auf einer bahnbrechenden Publikation von Rudman et al. aus dem Jahre 1990, deren Ziel es war, herauszufinden ob sich die verminderte Muskelmasse älterer Männer durch kontinuierliche Injektion mit Wachstumshormon wieder auf das Niveau junger Männer verbessern liesse. Tatsächlich konnte mit dieser Arbeit erstmals an einem kleinen Kollektiv gezeigt werden, dass sich typische altersbedingte Veränderungen wie Fettakkumulation, Abnahme der Muskelmasse und Verdünnung der Haut rückgängig machen liessen. Zwar konnten nicht alle beschriebenen Effekte von anderen Arbeitsgruppen bestätigt werden, aber gut dokumentiert sind inzwischen positive Effekte von Wachstumshormon auf die Body-Composition (Verhältnis von fettfreier zu fetthaltiger Körpermasse), die Knochendichte und das Lipidprofil. Grundsätzlich erscheint somit eine Substitution von Wachstumshormon bei nachgewiesenem Mangel gerechtfertigt, nicht

zuletzt

deshalb

schon,

weil

die

Lebenserwartung

bei

nachgewiesenem

Wachstumshormonmangel aufgrund einer höheren Anzahl kardiovaskulärer Ereignisse eingeschränkt ist.


Neuere Daten aus der Tierforschung lassen allerdings Fragen bezüglich der Sicherheit einer solchen Substitutionstherapie aufkommen. In mehreren Studien konnte nämlich belegt werden, dass eine lebenslange Überproduktion von Wachstumshormon die Lebenserwartung bei Mäusen senkt und dass eine Unterproduktion oder ein Nichtansprechen auf Wachstumshormon (meistens basierend auf einem Rezeptordefekt oder -mangel) diese deutlich verlängert. Transgene Mäuse, die Wachstumshormon überexprimieren, zeigen gravierende Nierenschäden und haben eine erhöhte Tumorrate (ein Befund, der allerdings beim Menschen nicht bestätigt werden konnte). Zudem zeigen die Studien mit Nematoden und Fruchtfliegen (vergleiche Kapitel „Das Geheimnis der Kalorienrestriktion“), dass nicht eine Erhöhung, sondern eine Verminderung der IGF-1-Signalkaskade zu einer Verlängerung der maximalen Lebenserwartung führt. Abgesehen von Situationen, wo ein nachgewiesener Wachstumshormonmangel vorliegt, braucht

es

wohl

noch

mehr

Einsichten

in

die

physiologische

Wirkung

des

Wachstumshormons, bevor dieses als sichere und effiziente prophylaktische Alterstherapie eingesetzt werden kann. DHEA

Ein weiteres Hormon, das von Anti-Aging Spezialisten gerne substituiert wird, ist das DHEA. DHEA und DHEA-Sulfat (DHEAS) wurden bereits 1934 respektive 1944 im Urin lokalisiert. Seither hat man diese beiden Hormone in zahlreichen Geweben inklusive Fettgewebe und Gehirn nachgewiesen. DHEA wird in der Zona reticularis der Nebennierenrinde (NNR) gebildet und zeigt ein besonderes

(nur

bei

wenigen

höheren

Primaten

vorkommendes)

altersabhängiges

Sekretionsprofil. Nach fetal sehr hoher Sekretion sinkt die Produktion im Säuglingsalter auf ein niedriges Niveau. Zwischen dem 5. und 7. Lebensjahr erfolgt ein erneuter Anstieg, der als Adrenarche bezeichnet wird. Die Produktion erreicht mit ca. 35-50 mg/Tag im Alter von etwa 25 Jahren ihren Höhepunkt, wo DHEA das im Blutkreislauf am häufigsten vorkommende Hormon ist. Ab etwa 30 Jahren geht die DHEA-Produktion stetig zurück, so dass der/die durchschnittliche 75jährige nur noch ca. 20% der Menge besitzt, die er/sie 50 Jahre vorher hatte. In allen Altersstufen tendieren Männer zu höheren DHEA-Werten als Frauen. DHEA(S) dient dem Körper einerseits als Vorläufersubstanz zahlreicher wichtiger Hormone, allen voran der Sexualhormone, besitzt aber zudem auch selbständige biologische Wirkungen. Es wird geschätzt, dass über 30% aller männlichen Sexualhormone beim erwachsenen Mann und über 90% der Östrogene bei der postmenopausalen Frau aus DHEA gebildet werden. Da


die im Körper produzierte Menge an DHEA mit fortschreitendem Alter abnimmt, vermindern sich folglich auch die sexualhormonabhängigen Stoffwechselfunktionen. Die Sekretion von DHEA durch die Zona reticularis folgt beim Menschen einem pulsatilen Muster

mit

zunehmender

Steuerungsmechanismus

Frequenz

über

die

und

Amplitude

Hypophyse

in

unter

der

Nacht,

Ausschüttung

wobei von

der

ACTH

(Adrenocorticotropes Hormon) läuft. Die ACTH-Produktion unterliegt im Fall von DHEA keinem negativen Feedback-Mechanismus. Mit zunehmendem Alter nehmen sowohl die Amplitude als auch die maximale Antwort auf die ACTH-Stimulation ab, während die Cortisol-Produktion unbeeinflusst bleibt. Dies lässt den Rückschluss zu, dass die Abschwächung der DHEA-Produktion nicht auf einen Fehler in einem übergeordneten Steuerungsmechanismus zurückzuführen ist, sondern als direkte Folge einer Verminderung der produktiven Leistung innerhalb der NNR selber gesehen werden muss. Als mögliche Schwachstelle könnte die Desmolase-vermittelte Umwandlung von Pregnenolon in die DHEA-Vorstufe 17-OH-Pregnenolon fungieren. Die altersbedingte Abnahme des DHEA(S)Spiegels zeigt eine grosse interindividuelle Varianz und scheint teilweise genetisch kontrolliert zu sein. Aufgrund des gleichmässig Abfallenden Wertes wurde DHEA auch als Massstab für den individuellen Alterungsprozess vorgeschlagen. Die biologische Wirkung des DHEA(S) ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Im menschlichen Alterungsprozess ist der Abfall dieser beiden Hormone begleitet von einer Unzahl

neuroendrokriner

metabolischer

Störungen.

Darunter

sind

so

wesentliche

Veränderungen wie der Abfall im Wachstumshormon-IGF-1-System, der Verminderung in der Schilddrüsenhormonproduktion, die graduelle Abschwächung der Immunkompetenz, die Schlaffragmentierung und der gesteigerte Verlust neuronaler Zellen. Ob zwischen diesen Veränderungen und dem Abfall des DHEA(S)-Spielgels eine Rolle besteht ist unklar. DHEA scheint

aber,

zumindest

bei

Rauchern,

ein

guter

Indikator

für

die

relative

Mortalitätswahrscheinlichkeit zu sein. In einer Studie über acht Jahr mit 290 Personen war ein niedriger initialer DHEA-Spiegel bei männlichen Rauchern mit einem signifikant grösseren Mortalitätsrisiko verbunden. Bei weiblichen Rauchern hingegen war der DHEA-Spiegel nicht mit

der

Mortalitätswahrscheinlichkeit

korreliert.

DHEA

hat

also

offenbar

geschlechtsspezifische Funktionen – eine Tatsache, die auch durch andere Studien bestätigt wird. Interessante Hinweise auf die Wirkungsweise von DHEA kommen aus Studien mit Hundertjährigen. Ravaglia et al. berichteten, dass unter den ältesten Männern diejenigen die


beste Konstitution bewahrt hätten, die über den höchsten DHEAS-Spiegel verfügten, während diejenigen mit dem niedrigsten DHEAS-Spiegel über die schlechteste physiologische Konstitution verfügten. Interessanterweise verfügen gesunde Hundertjährige über bessere anthropometrische

Charakteristika

und

eine

ebenfalls

bessere

insulinabhängige

Glukoseverwertung als alte Personen (55-80 Jährige). Möglicherweise könnten diese Befunde durch einen erhöhten IGF-1/IGF-BP3-Quotienten erklärt werden, der bei gesunden Hundertjährigen im Vergleich mit einer Kontrollgruppe bestehend aus alten Personen (75-99 Jährige) gefunden wurde. Der vermehrte Anteil an freiem IGF-1 würde – so die Theorie – zu einer Verminderung der Blutfette und einer verbesserten Glukoseverwertung führen. Wie wir oben schon beschrieben haben, ist ein hoher IFG-1 Spiegel mit einer reduzierten kardiovaskulären Mortalität assoziiert, während ein erniedrigter IGF-1 Spiegel mit einer Verminderung der allgemeinen Gesundheit aber nicht unbedingt mit einer erhöhten Gebrechlichkeit vergesellschaftet ist. DHEA steigert nachweislich die Produktion von IGF-1, was die Verminderung der Mortalitätsrate in der Studie von Mazat et al. erklären würde. Gleichzeitig könnte der durch DHEA erhöhte IGF-1 Spiegel ein selektiver Faktor für die Überlebenswahrscheinlichkeit einer älteren Population sein. Eine weitere Erklärung sowohl für die besseren anthropometrischen Charakteristika wie auch für das allgemeine reduzierte Mortalitätsrisiko bietet möglicherweise auch die Tatsache, dass DHEAS am Peroxisom Proliferator Aktivator Rezeptor (PPARα) andockt. Über eine Aktivierung hepatischer PPARα-gesteuerter metabolischer Bahnen käme es dann zu einer Verbesserung der Lipidhomöostase. Gleichzeitig würde auch das altersbedingte Absinken der PPARαExpression verhindert, was – zumindest im Tierversuch – mit einer Verbesserung der Zytokinsituation verbunden ist. Speziell davon betroffen ist das IL-6, das generell mit zunehmendem Alter ansteigt und eine negative Korrelation mit dem DHEAS Spiegel bei Männer und Frauen zeigt. Durch Verbesserung des DHEAS-Spiegels lässt sich das IL-6 effizient supprimieren. Damit wäre auch eine Brücke geschlagen zur Immunoseneszenz, einem Phänomen, dessen Ursachen bislang weitgehend unbekannt geblieben sind. Die Daten aus Studien mit DHEA deuten aber darauf hin, dass die Immunoseneszenz direkt mit der Endokrinoseneszenz verbunden sein könnte und dass der altersbedingte Abfall des DHEA damit ein wesentlicher Kofaktor für das Entstehen entzündungs- und altersbedingter Krankheiten darstellt. Die Erhöhung des DHEA-Spiegels durch Supplementation zeigt in den meisten Studien positive Effekte. So haben Arlt et al. bei einer Gruppe postmenopausaler Frauen zeigen können, dass die Gabe von DHEA zu einer deutlichen Verbesserung des Wohlbefindens führt.


Gleichzeitig konnte in der behandelten Gruppe eine ausgeprägte Verbesserung für Ängstlichkeit und Depressivität sowie Erschöpfungsneigung festgestellt werden. Im Bereich Sexualität fanden sie einen hochsignifikanten Anstieg des sexuellen Interessens, sowie mit der Zufriedenheit des physischen und psychischen Erlebens der Sexualität. Andere Studien zeigen ebenfalls deutlich antidepressive Effekte: Wolkowitz et al. fanden in einer Studie eine signifikante Stimmungsverbesserung unter DHEA-Gabe sowohl bei Männern wie auch bei Frauen, die an einer endogenen Depression litten. Ebenso fanden Bloch et al. bei Frauen positive Effekte einer DHEA-Therapie bei der Behandlung der typischen perimenopausalen Stimmungslabilität. Vermittelt wird dieser aufhellende Stimmungseffekt möglicherweise durch die antagonistische Wirkung des DHEA am hemmenden GABA-A Rezeptor (GammaAminobuttersäure Rezeptor) sowie seine exzitatorische Wirkung am Sigmarezeptor, wo es eine Noradrenalinausschüttung in die Synapsen bewirkt. Die Gabe von DHEA zur Bekämpfung altersbedingter Erkrankungen und Veränderungen im Wohlbefinden erscheint nach heutigen Erkenntnissen möglich. Weitere Studien zur Sicherheit der DHEA-Therapie wie auch zur Festlegung optimaler Indikationen sind allerdings notwendig, um abschliessend über den Nutzen einer solchen Therapie urteilen zu können. Melatonin

Melatonin wird in der Zirbeldrüse (Corpus pineale) gebildet, einer kleinen zapfenähnlichen Drüse des Gehirns. Die Zirbeldrüse hat im zweiten Lebensjahr ihre Endgrösse erreicht und macht das weitere Körperwachstum nicht mit. Ebenso erreicht die Melatoniproduktion im frühen Kindesalter ihren Höhepunkt, um dann kontinuierlich bis ins hohe Alter abzunehmen. Melatonin wird nach der Produktion nicht gespeichert, sondern sofort in das zirkulierende Blut abgegeben und am Zielorgan verbraucht. Die Halbwertszeit ist entsprechend kurz. Chemisch ist Melatonin ein Tryptophanderivat, wobei als Zwischenprodukt Serotonin anfällt. Die Melatoninsynthese wird hauptsächlich durch den Hell-Dunkel-Rhythmus des Tages beeinflusst, wobei Licht die Produktion hemmt und Dunkelheit fördert. Die Sekretion von Melatonin ist während des Tages minimal. Mit Einbruch der Dunkelheit führt eine gesteigerte Melatoninproduktion zu Müdigkeit und Schläfrigkeit. Dieser Mechanismus kann auch saisonal verfolgt werden, wobei im Sommer die Melatoninproduktion vermindert und im Winter gesteigert ist. Aufgrund seiner Sensibilität auf das einfallende Tageslicht, kann Melatonin auch als innere Uhr angesehen werden. Interessanterweise scheint es aber Hinweise dafür zu geben, dass Melatonin nicht nur den Tag-Nacht-Rhythmus reguliert, sonder darüber hinaus auch saisonale Rhythmen beeinflussen kann. So beeinflusst Melatonin


etwa die Fruchtbarkeit verschiedener Tiere und trägt somit zu saisonalen Paarungszyklen bei. Zusätzlich spielt es eine Rolle in der Ätiologie von Immunstörungen und endogenen Depressionen. Am besten untersucht ist Melatonin in seiner Wirkung als schlafinduzierende Substanz. Melatonin besitzt aufgrund seiner Funktion leicht hypnotische Eigenschaften und kann daher bei Schlafstörungen eingesetzt werden. Bei Blinden, die aufgrund ihrer Sehrstörung normalerweise keinen zirkadianen Rhythmus haben, kann dieser durch Melatonin künstlich hergestellt werden, was zu einer signifikant besseren Schlafqualität führt. Da Melatonin altersabhängig vermindert ausgeschüttet wird, profitieren vor allem ältere Leute von der schlafinduzierenden Wirkung von Melatonin. Dies umso mehr, als dass Melatonin weder über ein Suchtpotential verfügt, noch Hangover-begünstigende Eigenschaften besitzt. Melatonin kann aufgrund seiner regulatorischen Wirkung auf den Tag-Nacht-Rhythums auch bei der Jetlagsymptomatik eingesetzt werden. Jetlag ist eine Störung des zirkadianen Rhythmus, die durch eine Veränderung der Zeitzonen und damit des Lichteinfalls auf die Retina ausgelöst wird. Mehrere Studien belegen den Nutzen von Melatonin in der Behandlung von Jetlagsymptomen. Seine ausgezeichneten Anti-Aging Eigenschaften verdankt das Melatonin v.a. seiner hemmenden Eigenschaften auf den Zellmetabolismus. Zahlreiche biologische Reaktionen werden durch Melatonin verlangsamt und der Alterungsprozess dadurch hinausgeschoben. Hinweise auf den lebensverlängernden Effekt von Melatonin kommen von allem aus Studien mit Nagern. Pierpaoli und Regelson konnten bereits 1994 zeigen, dass durch den Ausstausch der Zirbeldrüse von alten auf junge Mäuse und vice versa, der Alterungsprozess beider Populationen entscheidend beeinflusst werden konnte. Nicht nur fanden sie eine rasche Veränderung in der Physiognomie der jungen Ratten hin zu demjenigen alter Mäuse, sondern die Versuchstiere hatten auch eine um durchschnittlich 30% verkürzte Lebenserwartung. Im Gegenzug fanden sie bei der alten Versuchspopulation, denen die Zirbeldrüsen der jungen Mäuse eingepflanzt wurden, einen deutlichen Verjüngungseffekt. Gleichzeitig lebten diese Tiere im Durchschnitt bis zu 30% länger als nichtbehandelte Altersgenossen. In dieser Studie konnte auch gezeigt werden, dass Melatonin den altersentsprechend verkleinerten Thymus der alten Mäuse vergrössern konnte. Eine Tatsache, die möglicherweise signifikante Veränderungen in der Immunkompetenz nach sich zieht. Dies wäre kongruent mit der Idee, dass die Immunoseneszenz einer der wesentlichen Faktoren im Alterungsprozess darstellt.


Melatonin besitzt wahrscheinlich auch onkostatische Eigenschaften. Zahlreiche Studien belegen, dass die Zirbeldrüse das Wachstum verschiedener Tumore durch Ausschüttung von Melatonin beeinflussen kann. Besonders gut untersucht ist die Wirkung von Melatonin auf die Entstehung des Brustkrebses. Melatonin ist in der Lage, die Bildung von Hypophysen- und Gonadenhormone zu hemmen, die unter Anderem die Entwicklung der Brustdrüsen kontrollieren und die auch für das Wachstum hormonabhängiger Mammakarzinome verantwortlich sind. Zudem gibt es Hinweise darauf, dass Melatonin direkt auf die Tumorzellen einwirkt, indem es als sich als natürliches Antiöstrogen an die Rezeptoren heftet und dadurch den Wachstumsprozess verlangsamt. Frühe Studien zeigten ebenfalls eine Korrelation zwischen der Häufigkeit Östrogen-positiver Brusttumore mit einem niedrigen Melatonin-Plasmaspiegel. Nachfolgende Studien, die hauptsächlich auf epidemiologischen Daten basierten, beschrieben eine niedrige Brustkrebsinzidenz bei blinden Frauen und eine inverse Korrelation zwischen Brustkrebshäufigkeit und Sehbehinderung. Da Licht die Melatoninsekretion hemmt, kann die relative Zunahme im Melatonin-Plasmaspiegel bei Frauen mit einem reduzierten Lichteinfall als Hinweis für die protektive Wirkung des Melatonins auf die Entstehung des Mammakarzinoms genommen werden. Von in vitro Studien an Tiermodellen mit chemisch induzierten Mammakarzinomen weiss man, dass experimentelle Manipulationen, die zu einer Aktivierung der Zirbeldrüse führen, oder aber die direkte Administration von Melatonin, zu einer Verlängerung der Latenzzeit und Reduktion der Inzidenz respektive der Wachstumsrate von Brusttumoren führt, währende die Pinealektomie normalerweise einen gegenteiligen Effekt ausübt. Melatonin verringert auch die Inzidenz spontaner Brusttumore bei verschiedenen transgenen Mäusen und Mauslinien, die natürlicherweise über eine hohe Tumorinzidenz verfügen. In vitro Experimente mit Östrogen-positiven menschlichen Brustkrebszellen haben zeigen können, dass die Administration von Melatonin in physiologischer Dosierung verschiedene antitumorale Effekte auslöst: 1) Hemmung der Zellproliferation; 2) Erhöhung der p53-Expression und Modulation des Zellzyklus; und 3) Reduktion der metastatischen Kapazität der Tumorzellen. Ebenfalls konnte eine deutliche Hemmung auf den Östrogen-stimulierten invasiven Effekt der Tumorzellen beobachtet werden; eine direkte Folge der gesteigerten Melatonin-induzierten Expression verschiedener Zelloberflächenadhesionsproteine. Andere tumorsupprimierende Eigenschaften des Melatonins könnten auch auf seiner antioxidativen

Eigenschaft

beruhen.

Melatonin

ist

der

stärkste

und

effektivste

Hydroxylradikalfänger, der wegen seiner lipophilen Eigenschaften an der Phasengrenze zwischen Lipidmembran und Zytoplasma agiert und auch in den Nukleus eindringen kann, wo


es zu einer direkten DNS-protektiven Wirkung kommt. Im Gegensatz zu anderen Antioxidantien kann Melatonin – einmal oxidiert – nicht rückreduziert oder regeneriert werden und nimmt deswegen nicht an Redoxcyclingprozessen teil, was zu einer signifikant niedrigeren Gesamtbelastung von Wasserstoffperoxid führt. Bislang sind keine Studien bekannt geworden, die für Melatonin einen eindeutig lebensverlängernden Effekt gezeigt hätten. Allerdings gibt es auch keine Studien, die irgendwelche Nebeneffekte von Melatonin in der Langzeitbehandlung gezeigt hätten. Es bleibt aber festzuhalten, dass die meisten positiven Studienresultate mit physiologischen Dosierungen durchgeführt wurden, und dass die Menge an Melatonin, die in den handelsüblichen Tabletten angeboten wird, diese Dosis um ein Mehrfaches übersteigt.

Zukünftige Möglichkeiten Als Folge der Publikation der humanen Genomsequenzen kann es zu Behauptungen, wonach diese Wissensgrundlage zur Entdeckung von Genen führen müsse, deren Manipulation uns eine direkte Einflussnahme auf den Alterungsprozess erlauben würde. Obwohl es wahrscheinlich ist, dass die Fortschritte, die in den letzten Jahren in der Molekularbiologie gemacht

wurden,

Therapiemöglichkeiten

eröffnen

werden,

die

zu

effizienteren

Behandlungsmethoden genetisch und altersbedingter Erkrankungen führen werden, ist es doch unwahrscheinlich, dass der Alterungsprozess selber durch gentechnologische Manipulationen beeinfluss werden kann (abgesehen von klar definierten Progerien, wo der Defekt für das frühzeitige Altern auf singuläre Mutationen zurückgeführt werden kann), weil es – wie wir schon mehrfach erwähnt haben – keine direkt für das Altern verantwortliche Gene gibt. Wenn aber die Gentechnologie keinen entscheidenden Beitrag zur Lösung des Alterungsproblems leisten kann, welche Möglichkeiten stehen uns den zukünftig überhaupt offen? De Grey et al. zeigten in einer 2002 erschienen Publikation mögliche Wege auf. Ihr Lösungsansatz beruht darauf, bereits bekannte Technologie einzusetzen, um den Alterungsprozess umzukehren. De Grey et al. sind der Ansicht, dass die Umkehrung des Alterungsprozesses viel einfacher sei, als dessen Verlangsamung. Diese Behauptung basiert auf folgender Begründung: 1) Um den Alterungsprozess erfolgreich stoppen und damit eine Verlängerung der maximalen Lebenserwartung erzielen zu können, müssen wir in Prozesse eingreifen, deren Komponenten nebst ihrer schädlichen Wirkung auf den Körper immer auch potentiell vorteilhafte Funktionen ausüben. Dadurch ist es möglich, dass sich etwaige Interventionen wie ein Bumerang gegen uns selbst richten könnten, da der Körper versuchen wird, die natürliche Homöostase dieser Komponenten wieder herzustellen. Das Resultat wäre


dadurch in den meisten Fällen negativ für unseren Metabolismus. 2) Die Umkehrung des Alterungsprozesses hingegen wird definiert als die Beseitigung der Endprodukte, die als Resultat der Nebeneffekte des Metabolismus entstehen. Die Komponenten dieser Prozesse bleiben dabei unberührt und es entsteht keine Dysbalance in der internen Homöostase. Da die Endprodukte metabolischer Nebeneffekte in der Regel keinen Nutzen für die Zelle haben, wird sich deren Beseitigung auch nicht negativ auf den Zellmetabolismus auswirken. Damit wird es möglich mittels einfacher Technologie grosse Wirkungen zu erzielen (Tabelle 1). Selbstverständlich gibt es verschiedene kritische Stimmen zu diesem Ansatz, da viele der präsentieren Ideen im Menschen bislang noch nicht durchgeführt wurden und die dafür notwendige Technik nur für Tiermodelle bereit steht. Zudem haben erste Versuche bei einigen von de Grey et al. vorgeschlagenen Möglichkeiten (z.B. Stammzellersatz) zu massiven Nebenwirkungen geführt, so dass deren grundsätzliche Durchführbarkeit bislang nicht bewiesen ist. Wie auch immer die Zukunft diesbezüglich aussehen wird, so scheint es doch einen generellen Konsens darüber zu geben, dass die rasche Ausweitung unserer wissenschaftlichen Erkenntnisse schliesslich zu einer Lösung des Alterungsproblems führen muss.

Zusammenfassung In den letzten Einhundert Jahren hat sich die durchschnittliche Lebenserwartung in den industrialisierten Ländern drastisch erhöht. Obwohl eine Fortführung dieser Entwicklung unwahrscheinlich erscheint, so müssen wir doch damit rechnen, dass sich die Alterspyramide in den nächsten Jahrzehnten stark zugunsten einer älteren Bevölkerungsschicht verändern wird. Deren Bedürfnisse nach erfüllten Lebensjahren werden eine immer zunehmende Beanspruchung der modernen Medizin – nicht nur in Hinblick auf Erhalt der Gesundheit, sonder auch in Hinblick auf mögliche Verlängerung gesunder Lebensjahre – nach sich ziehen. Um diesem Anspruch gerecht werden zu können, sind fundamentale Veränderungen in der Behandlung altersbedingter Erkrankungen notwendig. Der fundamentalste Ansatz dazu besteht in der Behandlung des Alters selbst. Obwohl zum jetzigen Zeitpunkt das Wissen um den Alterungsprozess noch limitiert ist, geben neuste Erkenntnisse zur Hoffnung Anlass, eines Tages ursächliche Therapiemodelle zur Bekämpfung des Alterungsprozesses in der Hand zu haben. Obwohl Altern und Tod nicht genetisch programmiert sind, sind sie doch ein (von vielen ungewolltes) Nebenprodukt einer Biologie, die sich in unwirtlichen Gegebenheiten behaupten musste. Ironischerweise sind es aber gerade gentechnologische Fortschritte, die Möglichkeiten aufzeigen, wie man der Evolution ein Schnippchen schlagen könnte. Eine


Reihe von Experimenten mit Labortieren zeigt deutlich, dass sowohl der Alterungsprozess als auch die maximale Lebenserwartung verändert werden können. Insbesondere Versuche mit Tieren unter kalorischer Restriktion haben gezeigt, dass die Lebenserwatung flexibel ist und bei genügend forscher Manipulation 30% und mehr verlängert werden kann. Mutationen, die zu einer Verminderung der Insulin-Signalkaskade in Nematoden und Fruchtfliegen führen, haben ebenfalls lebensverlängernde Eigenschaften gezeigt. Bei Säugern gelang diese Ausweitung der Lebenserwartung durch Mutationen, die die Produktion von IGF-1 vermindern oder die Funktionalität von IGF-1 Rezeptoren empfindlich stören. Andere Strategien, die ebenfalls viel versprechend sind, beinhalten genetische Manipulationen zur Reduktion von oxidativem Stress oder die Erhöhung der Stressresistenz, den Ersatz von altersabhängig verminderten Hormonen, sowie den Ersatz von altersbedingt degenerierten Zellen. Schliesslich könnten auch Tumorsuppressionsmechanismen für eine Verlängerung der Lebenserwartung genutzt werden. Dennoch ist vermutlich auch eine Ausweitung der maximalen Lebenserwartung nicht mit einem ewigen Leben gleichzusetzen. Der Tod ist ein biologisches Phänomen von Individuen. Die Pathologie, die ihm zugrunde liegt zeigt eine klare Alters- und damit Zeitabhängigkeit. Krankheiten, wie sie gehäuft im Alter auftreten, sind demzufolge nur Symptome einer ihnen zugrunde liegenden altersabhängigen Pathogenese, die in erster Linie zu einer Reduktion der pyhsiologischen Reservekapazität führt. Diese Barriere zu überwinden hiesse wohl auf der ganzen Ebene zellulären Lebens Veränderungen zu implementieren, deren Machbarkeit (zumindest) in absehbarer Zeit wohl nicht als realistisch angesehen werden kann.


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Tabellen Tabelle 1. Typische zelluläre und molekulare Veränderungen im Alter und mögliche Therapieansätze DNS-Mutationen

Telomerasegen-Deletion in ruhenden Zellen, Angiostase, autologe Impfungen

Zellseneszenz

Entfernung seneszenter Zellen

Mitochondriale

Allotope Expression normal kodierter mtDNS-Proteine

Mutationen Diverse lysosomale

Zusatz bakterieller Hydrolasegene

Rückstände Extrazelluläre

Immunstimulierte Phagozytose

Rückstände Extrazelluläres Cross-

AGE-auflösende Substanzen, stimulierte Phagozytose von AGE-

linkging

assoziierten Verbindungen

Zellverlust

Körperliche Aktivität kombiniert mit Gentherapie, Stammzelltherapie, Wachstumsfaktor-induzierter Zellersatz

Immunseneszenz

IL-7 stimulierte Thymopoese

Hormonabfall

Genetisch veränderte Muskeln für Hormonproduktion

modifiziert nach de Grey et al. Time to talk SENS: critiquing the immutability of human aging.

Grundlagen und Praxis der modernen Anti-Aging Medizin  
Grundlagen und Praxis der modernen Anti-Aging Medizin  

Der Text ist ein Manuskript für ein Buch über Anti-Aging Medizin.

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