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传 HEREDI T AS(Bei j i n g)27( 2): 3 02~308, 2 00 5  

专 论 与 综 述  

核辅激 活 因子 PGC一 1作用分 子机 制 的研 究进 展  孙  亮卜。, 金  锋 , 王  沥 , 杨  泽  (1 卫生部北京 医院卫生部老年 医学 研究所 , 北京 1 00730;2 中国科学 院遗传与发 育生物学研究所 . 北京 1   001 01   3 中国科学 院研究 生院 , 北京 100039)  

摘  要 : 过 氧化物酶体增 殖物激 活受体 y辅 激活 因 子 1 (p er o xi s ome  p r ol i f er at o r — ac t i v at ed   r ec ep t or — y  c o ac t i v at o r 一 1,   PGC. 1) 通过结合下 游转 录因子广泛参 与线粒体 生物合成 、 肝糖 异生 等重要 代谢 通路调 节 , 对 于维 持生 物体 能量 动  态平 衡有重要生 理意义 。文章着重综述 了基 于 PGC一1基因及蛋 白结 构基 础 的分子 对接 、 组蛋 白乙酰化 、 RNA加 工  等分 子机制的研 究现状 , 并初步探 讨了其与代谢 综合征发生 的应用展 望 。   关键词 : PGC. 1; 辅激活 因子 ; 转 录调节 ; 组蛋 白乙酰化 ; p 38   MAPK  中图分类号 : Q4 93  

文献标识码 : A 

文章 编 号 : 025 3—9 772( 2 00 5) 0 2—03 02—07  

Pr ogr ess i n t he Mol ecul ar  Mechani sms of   Nucl ear  CoaCt i vat Or  PGC. 1   SUN Li ang’ ~ ,JI N Feng ,W ANG Li  ,YANG Ze’   (1  I nst i t ut e  of   Ger i at r i cs,Mi ni s t r y  of   Heal t h,Bei j i ng  Hos pi t al,Bei j i ng 1   00730,Chi na:   2 I nst i t ut e  of   Genet i cs   and  Devel opment al   Bi ol ogy,Chi nes e  Academy  of   Sci ences,Bei j i ng 1   00  1   0   1,Chi na  3   Gr adu ot e  Sc hool   of   t h e Chi nes e  Academy  of   Sci enc es.Bei j i ng 1   0003 9.Chi n a)  

Abst ract: Per oxi some pr ol i f er at or s— act i vat ed r ecept or — y  coact i vat or 一1  i s  br oadl y i nvol ved i n  sever al  key  cel l ul ar  pat h-   ways i ncl udi ng mi t ochondr i al  bi ogen esi s,hepat i c   gl ucOneOgenesi s   vi a  i nt er act i ng  wi t h  many  t r ans cr i pt i on  f act or s,whi ch   i s  hi ghl y  val uabl e  t o  m ai nt ai n  t he  en er gy  bal ance of   or gani sm s   Thi s  r evi ew  especi al l y  f ocuses   on   t he r ecent  pr ogr ess  i n   t he m ol ecul ar   docki ng. hi s t one acet yl at i on,RNA pr ocessi ng  based on  t he s t r uct ur e of  PGC-1  gene and  am i no aci d se—   quence  Besi des. t h e pr ospect   of  PGC一1  i n appl i cat i ons   of   m et abol i c  syndr omes  has  been  di scussed al so 

Key words:PGC一1;coact i vat or ;t r anscr i pt i on r egul at i on;hi st one acet yl at i on;p38  MAPK 

过 氧化 物 酶体 增 殖 物激 活 受 体 y辅激 活 因子 1  

在棕色脂肪组织 、 骨骼肌等部位表达上调 , 与适应性 

(per oxi some pr ol   i f erat or - acti vat ed r ecept or - y coac-  

产 热 和线 粒 体 氧 化 关 系密 切 。更 重 要 的是 ,这 些 组 

t i v at or 一 1 ,PGC一 1 ) 最初在 1 9 98年作为核激素受体过 

织过表达 PGC一 1能够有效诱 导线粒 体生物 合成并 

氧化物酶体增殖物激活受体 y( PPARy)的转录辅激 

且上 调 线粒 体 生 物 氧 化 功 能 。随 后 ,PGC一 1在 肝 脏 

活因子在小 鼠体内发现川。寒冷环境 、 耐力运动~  、  

糖异生以及脂肪酸 B氧化中的调控作用也逐渐被揭 

感染  等 因素均能通过不 同的调控机制诱导 PCG一 1  

示  。PGC一 1在能量代谢障碍疾病的临床治疗 和预 

收 稿 日期 2004—09—30; 修 回 日期 : 2004   12—03   基金 项 目 国家 自然科学 基金(编号 : 30471 926, 39970399),科技 部 973课题 (编号 : G200005700 9),国家 863计划 (编 号:2002AA223031)  Sup—   por t ed  by   t h e  Nat i onal  Nat ur al  Sci ence   Fou ndat i on   of   Chi n a (No  3047   1   926,39970399).Nat i onal   Basi c  Res ear ch   Pr ogr am  of   Chi n a (973   Pr ogr am ) (No   G2000057009), Nat i onal  Hi gh  Tech nol ogy  Res ear ch  and  Devel opment  Pr ogr am o f  Chi na (863  Pr ogr am ) (No  

2002AA22303  1)]   作 者 简 介 孙

亮 (1 979一), 男, 博 士研 究生 , 研究方 向 : 分子遗传学 。E- mai l : s unl 90@gen et i cs  ac cn  

通 讯 作 者 杨

泽 (1955一), 男, 研 究员 , 博导 , 研究 方向 : 分子遗传学 。Tel : 01 0- 651 32266- 2673; E- mai l : yang—z e@si na  c am 


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2期 

亮等: 核辅 激活 因子 PGC- 1作用 分子机制 的研 究进展 

30 3  

防领 域 中可 能 有相 当 的应 用 前 景 。PGO一 1能停 靠 多 

段 。其 开放 读 码框 ( op en  r eadi ng  f r ame,ORF)包 含 2  

种转录因子增强靶 基 因转录效率 , 广泛参 与多种 代 

3 9 4个核苷酸, 编码 7 9 8个氨基酸, 分子量 91   k Da, 等 

谢通路的调节活动 , 最终与生物氧 化密切相关 。研 

电点 5  66。PC - C- 1的 基 因组 序 列 由 1 3个 外 显 子 和 

究 PGC一 1的基本结构特点及分 子作用基础, 有助于 

1 2个内含子组成 , 覆盖 6 7   k b范围。其 中 6号外显子 

进一步揭示其在不 同代谢通 路调控 中的具体 机制 ,  

最小 , 包含 4 6个核苷酸 ; 8号外显子最大 , 包含 91 6个 

更 准确 全 面 的认 识 此 多功 能辅 激 活 因子 在 生 物机 体 

核苷酸。由于尾部多聚腺苷酸信号的不 同, PGO- 1存 

作 用 的意 义 。  

在两种 mRNA转 录本 ,长度 分别 为 6. 4  kb和 5. 3 kb。   P 

PGO- 1氨基 酸序 列与 小 鼠有 94抑  %的一 致性 。   d 

1   PGC一1的克隆 和结 构特 征 

p O 

根 据 人 类 (AF1 5971 4)和击  小鼠 m  ( AF049330)的  、

 

1 998年 , Pui gser ver等 利 用 酵 母 双 杂 交 技 术 首 

PGC一1  c DNA一 致 序列设 计 引物 域  克 隆得 到大 鼠的 

次在小鼠体 内棕色脂肪细胞构建的 c DNA文库 中发 

PGC一1基因。其位于大 鼠第 1 4号染色体 , c DNA长 

现 了 PGC一1_ 1 ]。随后 , 人类 和 大 鼠的 PGC一1基 因分 

约 2. 4   kb, 共编码 79 6个 氨基 酸。氨基酸序列与人 

别 于 1999年和 2000年被 成 功 克 隆  ]。  

类 有 95%的一 致性 , 与小 鼠有 98%的一 致性 。分别 

人类 PGD  1基 因位于染 色体 4pl 5.1。通 过与 小 

与 人类 和 小 鼠的 PGC一1有 1个 和 两个 N端 氨 基 酸 

鼠的 PGD  1基 因 序 列 比对 , 结 合 NCBI数 据 库 中 

缺 失 的差 异 。 除 了人 类 PGC一 1的 PPARy 作 用 域 ,  

db ES T库中的信息 , 发现 。 肾脏 、 心脏 以及 He L a细胞 中 

人类 、 大 鼠和小 鼠的 功 能 基 序 大 多 是 高 度 保 守 一 致 

存在 3个高 度 同源 的 EST克 隆 , 进 而利 用 HeLa细胞 

的 。大 鼠和小 鼠 的 PPARy作 用域 是 一致 的 , 人 的相 

序列信息设 计的引物, 在。 肾脏 组织扩增 得到 目的片 

应 序 列与 之 有 87%的 同源性  。  

N 

SR1  SR2  

NBCS 

RM M 

1  

PKA 

RNA加 I _ 基序 

域 

RNA  p  r ocessi ng  m ot i f s 

Act i vati on  ao m a 1 n 

图1   人 类 PG( : .1结 构 示 意 图  Fi g.1   Str uct ur e  domai n  of  human PGC-1  

注: LXXLL: 富含亮氨酸 的基 序 ; PKA: 蛋 白激酶 A磷 酸化位 点 ;SR: 富含丝氨 酸/精氨酸的结构域 ; NBCS: 双 向核定位信 号  RMM: RNA识别基 序。  

PGC一 1在斑 马鱼、 爪蟾以及哺乳动物诸物种问 

酸化位点 , 当体内 c AMP浓度升高时 , 它们能被 p3 8  

均具有相对保守 的结构特征 : 蛋 白的 N末 端含有一 

MAPK磷酸化 , 从而增强 PGC一 1介 导的转录激 活作 

个转录激活域 , 其 中含有 主要 的 LXXLL基序 ( L为 

用。PGC一 1的结构组成提示其可能同配体依赖型或 

亮氨酸 , X为其他氨基酸 ) , 也称为核受体盒( n u c l ear  

配体不依赖型的诸多核受体相互作用。此外 , SR结 

r ecept or s  boxes, NR boxes),该 基 序 与 具 有 介 导 配 

构域和 RNA识别基序共存 于一个分子中, 是 PGC一 1  

体依赖 的核激素受体相互作用 的功 能; O末 端含有 

特征 性 的结 构 特 点 :。  

个 RNA加 工 结 构域 包 括 RNA识 别 基 序 ( RNA—  

bi ndi ng  mot i f, RMM)和富 含 丝 氨 酸 /精 氨 酸 的 SR结 

2   PGC一 1功 能 的分子 机制 

构 域 (ser i ne— ar gi ni ne— r i ch  domai n),PGC一1氨 基 酸 

真 核细 胞 中基 因表达 的转 录调 节 是一 个 动态 的 

序列 中还 存 在 一 个 双 向 的 核 定 位 信 号 (n u c l ear  

过程 , 需要依靠序列特异性 的转 录因子 参与以及染 

bi par t i t e  cons ensus  sequence,NBCS)一  。 此 外 ,在 

色质的结构变化共同完成 。核激素受体是一类配体 

转录激活域和 RNA加工结 构域之 间还存在一 个抑 

诱 导 型 的转 录 因 子 , 它 参 与 调 节 代 谢 、发 育 、增 殖 等 

制域 , 含有 3个保守 的蛋 白激酶 A( PKA) 作 用的磷 

生物 学 程序 的靶基 因表达 。它 们能 作 为 中间环 节结 


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3 04  

遗  传 HEREDI T AS ( Ber i n g) 200 5  

27卷 

合其他重要 的转 录组件至特 定 DNA序列 的大分 子 

速作 用 , 通 过与转 录 因子直接 作用 以 及组 蛋 白和其 他 

复合物 中。这些被结合 的转录组件 , 称为辅激活 因 

转录调节蛋 白的共价修饰 发挥 作用  。PGC- 1作为 

子和辅 抑制 因子 。它们 能在 启动 子部 位 , 甚 至远离 核 

核转录辅激活 因子 , 基于其核苷酸和氨基酸序列特 

受体结合域 的部位出现, 调节基因激活或抑制。转 录 

点, 通 过多 种分 子 机 制发 挥 作 用 , 从 而 多 方 面参 与 靶 

辅调节因子对于核激素受体调节靶基 因表达具有 限 

基 因的转 录起始 调节 , 发挥其 生物 学 功能 。  

表 1   PGC- 1结 构 域 及 氨 基 酸 序 列  Tabl e 1   The  str uct ure domai n and ami no aci d  sequence of  PGC-1  

结构域 St r uc t ur e  domai n   LXXLL基 序 LXXLL   mot i f  

PKA磷酸化位点  PKA phOsphOr yI at e si t e 

PPARy结合域  PPARybi ndi ng si te 

SR结 构 域 

氨 基酸序列 Ami no  aci d   sequen ce  LKKLL(氨 基 酸 Ami n o  aci d  1 44~ 1 48)  

P1: KKKS( 氨基 酸 Ami no  aci d   238~241 )   P2: KRPS(氨 基 酸 Ami n o  aci d   373~ 376)   P3: KRES( 氨 基 酸 Ami no  aci d   655~658)   、鼠/大 鼠Mous e/Rat : GLTPPTTPPHKANODNPFKASPKLKPSCKTVVPPP  TKRARYSECSGT (氨 基 酸 Ami n o  aci d  292~ 338)   人 类 Homo  Sapi ens: GLTPPTTPPHKANQDNPFRASPKLKSSCKTVVPPP   SKKPPRSESSGT (氨 基 酸 Ami n o  aci d  292~338)  

ser i n— argi ni ne ri ch domai n 

SR1: HSRSRSFSRHRSCSRSPYSRSRSRSPGSRSSSRS(氨 基 酸 Ami n o  aci d  565~598)   SR2: RSRSRSPYSRRPR(氨 基 酸 Ami no   aci d  620~632)  

RNA识 别 序 列 RMM 

I YVGKI RPDTTRTELRDRFEVFGEI EEcTVNL( 氨 基 酸 Ami no  aci d   678~ 709)  

核 双 向信 号 NBCS 

人类/大 鼠 Homo  Sapi ens /Rat :YRREYEKRESERAKQRER(氨基酸 Ami no  a ci d  649~666)   小 鼠 Mous e: YRKEHEKRESERAKQRER(氨 基 酸 Ami no   ac i d  649~666)  

LXXLL: 富含亮氨酸 的基序 ; PKA: 蛋 白激 酶 A磷酸 化位点 ; PPARy: 过 氧化 物酶体增殖物激 活受体 y; SR: 富含丝氨酸/精 氨酸的结构域 。  

2。 1 停 靠 下 游转 录 因子 

第4 00位氨基酸间 , 存在与 PPARy和 NRF. 1相互作 

PGO一1是 哺乳 动 物 能量 代 谢 的关 键 调节 因子之 

用 的结构域山 ]; 第4 00位至第 5 0 0位氨基酸间, 存 

通 过 停 靠 许 多 转 录 因 子 ,如 核 呼 吸 因 子 1  

在与 MEF2C 相 互 作 用 的 结 构 域 I 1 _ 。 PGO一 1与 

(nucl ear   r espi r at or y   f act or  1,NRF1)、 肌 细胞 增 强 因 

PPARy进行分子对接 时 , PPARy的 DNA结合域和 

子 20(myoc yt e- speci f i c  enh anc er   f ac t or  2 C,MEF2C),  

铰链 区与 PGC一 1的 PPARy结合域 结合 , 而不与其 

以及大多数核激素受体超家族成员, 以不同的方式与 

C末 端 的 AF一 2结 构域 结 合 。  

其发生分子对接 , 进而调控其生物学功能。  

PGO一 1能与下游转 录因子结 合 , 从 而促进靶基 

辅激活 因子停靠核受体超家族转 录因子时 , 分 

因转 录 进行 。但是 , 转 录 因子 启 动 的 下 游 靶 基 因 的 

子间相互作用存在配体依赖型和非配体依赖型两种 

启动子的特 异性 也决定 P GC一 1是否 能与转 录 因子 

模式。辅激活 因子 PGC一 1以不 同的分子 作用模式 

结合 。辅激活因子不 仅能增加转 录效率 , 还在 限定 

停靠下游转录因子 , 从而发挥其生 物调节作用 。配 

转 录 因子 的特 异 性 靶 基 因 的环 节 中 发挥 重 要 作 用 。  

体依赖型的作用模式中 , PGO一 1利用其 LXXLL基序 

研究 人 员利 用 染 色质 免疫 沉 淀 方法 研 究 了雌 激 素受 

同核受体的转 录激活功 能域( t r an s c r . pl i 0n al   a c t i v a—  

体( ER) 的靶基 因, 发现 ER由于靶基 因的不 同, 所结 

t i on   f u n c t i o n   2,AF一 2) 进行分子互作 。 这些核受体包 

合 的辅激活 因子也是 不 同的~  ] 。此 现象 的分子机 

括视黄醛酸受体 ( RXRa)、 雌激素受体( ER)、 甲状腺 

制还 有 待继 续 研 究揭 示 。  

素受体 ( TR)、过 氧 化 物 酶 体 增 殖 物 激 活 受 体 a 

2。 2   PGC- 1参 与 组蛋 白乙酰 化 调节 靶 基 因活 化 

( PPARa)、 糖皮质激素受体( GR)等。非配体依赖 型 

核小体存在与否是基 因表达 的一个 因素 , 核小 

的作用模式 中, P GO一 1停靠核受体完成转录激 活作 

体覆盖蛋 白结合位点时 , 基 因被关闭 ; 核小体重新定 

用不 依 赖 相 应 配 体 的 结 合 。肝 核 因 子 4a(HNF4a)  

位后离开该位点时 , 基因被打开 。核小体 的定 位甚 

无需配体也能与 PGO一 1的 LXXLL基 序互作 , 表 明,  

至可 能 是通 过 调 控 RNA 聚 合 酶 的进 入 而 精 细 调 控 

即使没有外源性的配体 , 此核激素受体也处 于激 活 

基因表达的关键因素 。组蛋白乙酰化是改变核小体 

的状 态 J。PGO一1也 能 利 用 不 同 的 非 LXXLL结 构 

相对 位 置 的方 式 之 一 ,即 每 个 核 心 组 蛋 白 的 氨基 端 

域同部分转录因子互相作用 。P GO一 1的第 2 00位至 

的赖 氨 酸被 加 上 乙酰 基 。组 蛋 白乙酰 化 与基 因表达 


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2期 

亮等 : 核辅 激活 因子 PGC一 1作用分 子机制 的研究 进展 

存在相关性早在 1 9 96年就被人 们发现。经过 乙酰 

3O 5  

2. 3  PGC- 1与 RNA 加 工 

化修饰的氨基末端形成从核小体核心八聚体突出的 

虽然现在关于转录辅调节因子的研究多集 中于 

尾, 乙酰化使组蛋 白对 DNA亲和力降低 。辅激活因 

其 参 与调 控 转 录起 始 的机 制 研 究 , 但 是 大量 的证 据 

子发生作用 的机制可以概括为 , RNA聚合 酶结合在 

表 明转 录 辅 调 节 因 子 也 能 影 响 转 录 后 的 生 物 程 

超螺旋敏感位点 , 此位点附近 , 辅激活物复合体 乙酰 

序: ”], 如 mRNA剪 接过 程 。PGO.1具 有特 征 性 的结 

化核 小 体 中的 4种 组蛋 白 , 使 组 蛋 白和 DNA亲 和 力 

构特征 , 能参与剪接加工 、 结合转录因子和辅激活因 

降低 , 染色质结构变得疏松 发生重构 。有利于 RNA 

子 。它是研究剪接加工和转录两个过程偶联机制的 

聚合酶结合靶 DNA结合位点 , 并且 向下游滑行从而 

极好 的候 选 对 象 。 PGO一 1的 C 末 端 包 含 两 个 参 与 

实 现靶 基 因活 化 。 只 有 当 核 受 体 、 辅 激 活 因 子 和 基 

RNA加 工 的 结 构 域 :一 个 是 位 于 氨 基 酸 565— 631  

础转录因子共同形成 寡聚体复合物时 , 才能保证各 

之间的富含丝氨酸和精氨酸的 SR1、 SR2结构域 , 另 

种相 互 作用 因子 的稳 定性 和转 录 的特 异性 。  

个 是位 于 氨基 酸 677—709之 间 的 RMM 结 构 域 。  

大 多数 辅 激 活 因子增 加 靶 基 因 的转 录活 性 是通 

既往研究表明, 同时含有 RNA结合基序和 SR结构 

过 组 蛋 白乙酰 转 移酶 活性 使 得染 色 质 构象 发 生 改变 

域的蛋白能同 RNA聚合酶 Ⅱ的 c末端结构域相互 

从而转录起始 。但是 , 序列 比对后发现, PGO一 1不具  有其他辅激活因子特征性 的氨基 酸序列 , 也不包含  可识 别 的 组 蛋 白 乙 酰 转 移 酶 (hi st on e acet yl t r ans—   f er ase, HAT)结 构 域 ,因此 PGO一 1本 身 不 具 备 这 种  内源性 的 乙酰 化活 性 。但 是 , 研 究 发 现 PGO一 1的 N 

末端激活域能够招募具有 HAT活性 的其他蛋 白, 如  类 固 醇 受 体 辅 激 活 因 子 1(st er oi d r ecept or  coact i —  

va t or 1, SRO1 ) 和 CREB结合蛋 白( OBP/p 30 0), 进而  形成转录辅激活物复合体1 .  。另外 , PGO一 1也在含  有 RNA聚合酶 Ⅱ的复合体 中存 在。PGC一 1停 靠转  录因 子后 能 进 而招 募 形 成辅 激 活 物 复 合 体 ,从 而 行 

使功能。辅激 活物复合体能通过组蛋白乙酰化来修  饰 染 色体 结 构 。催 化组 蛋 白乙酰 化 的 酶称 为组 蛋 白  乙酰 转 移 酶 (hi st one acet yl l r ans f er as e, HAT),乙 酰 

基团的去除依靠组蛋 白去 乙酰酶 ( h i s t o n e   d ea c et y —   l ases, HDACs)完成 。  

转 录辅 激 活 因子 复合 物 通 常被 认 为处 于 组成 型 

作用 。研究表明, P GO一 1所处的复合物中, 包括磷酸  化的 RNA聚合酶 Ⅱ还有一些延长因子, 如细胞周期  蛋 白 cycl i n依 赖 的 激 酶 9和细 胞 周期 蛋 白 T。PGO一  

1的 c末端 SR和 RMM结构域参 与完成这些蛋 白  的相 互作 用 一  J 。  

PGO一 1含有已知的核定位信号能将其定位于核  内 (氨 基 酸 326— 333位 ,627— 633位 ,651— 667   位 )。PGO一1在 核 中的定 位是 非 均质 性 的 , 更集 中于  核斑 (n ucl eus  speckl e)中 ,这 恰 恰 是 典 型 的 剪 接 因  子 的核 定 位 特 征 。 当 SR 和 RMM 结 构 域 发 生 突 变 

后, 这种核斑富集 的定 位特点 消失。事实上 , P GO一 1   处 于 的 复合 物 中 含有 其 他 剪 接 因子 ,这 提 示 PGO一1   参 与 RNA的剪 接 过程 。此外 ,研究 还发 现 PGO一1能 

参与纤维结合 素( f i b   r on e ct i n)小基 因的转 录和 mR—   NA加工两个环节 。关于 RNA特定的 PGO一 1结合靶  位点 和 mRNA加 工 和 稳 定 作 用 受 调 控 的 机 制 还 有  待 进一 步 阐 明 。   2. 4 磷 酸化 位 点 的潜在 作 用 

激活的状态 , 通过与相互作用 的转录因子结合 , 被定 

氨 基 酸残 基 磷酸 化 能调 节 核受 体 功能 的 , 然而 ,  

位 于基 因组 特 定 的 部 位 从 而 起 始 转 录 。研 究 发 现 ,  

越来越多的证据表明 , 核受 体辅调 节因子的生物学 

SRO一 1和 OBP/p 3 00与 P GO一 1的 N末端 的结合, 需 

功 能也 能 受磷 酸 化调 节 。磷 酸 化 作用 可能 增 加辅 调 

要依赖 于 PPARy、 NRF 一 1等转录 因子结合于 PGO一 1  

节因子的酶活性 , 或者促进其他辅调节 因子的趋聚 ,  

第 20 0—4 00位 之间的氨基酸序列 。这 与以前人们 

或者加速抑制性辅调节复合物的解聚。  

对辅激活 因子 的认识不 同, PGO一 1在与转录 因子结 

辅激活 因子是生物机体接受生长因子 、 激素和 

合前处于一 种 相对 的静 止 状 态 ,当其 于转 录 因子 

配体刺激后 的主要作用靶点之一 。细胞因子与机体 

PPARy、 NRF一 1结合后构象发生改变高度活化 , 继而 

能量消耗关系密切 , 其下游蛋 白激 酶和 PGO一 1的调 

招募 SOR一 1和 CBP/p 3 00至辅激 活物 复合 体, 最终 

节 功能 得 到 了研 究 , 发 现 p38活 化 的 MAPK对 PGO一  

导致其转录活性增加 。PGO一 1活性的开启环节在于 

1的 3个 氨 基 酸残 基 (Thr 262, Ser 265,Thr 298)进 行 

同转 录因子发生的分子对接。 ’  。  

了磷酸 化 作 用  。发 生 磷 酸 化 作 用 后 ,PGC一1的 稳 


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3 O6  

传 HEREDI T AS ( Bei j i n g) 2 00 5  

27卷 

定性 和 半 衰期 都 有 所延 长 。以前 研 究认 为 此 区域 在 

bi ndi n g pr ot ei n,Mybbp1 a),也 称 为 P160   ,能 与 

转录过程 中起 负调节作用 , 也在 PGC一 1与 NRF一 1和 

PGC一 1的上述负调节结构域相结合 , 降低 P GC一 1的 

些核激素受体发生分子对接时发挥重要作用一 ”  。  

转录活性 。p 3 8   MAPK对 PGC一 1的正调节作用机制 

分子对接后 , PGC一 1构象发生改变 , 加速其招募其他 

是 正通 过 解 除 p160   与 PGC一1的 负 调节 结 构 域 结 

转录调节蛋 白至辅激活物 复合 体 中, 包括具有 HAT 

合, 从而消除其负调节作用一 l 8。细胞 因子或者 1 3肾 

活 性 的 CBP/p300和 SRC一1。  

上 腺 素 能 信 号 能 促 进 细 胞 中 p38  MAPK 活 化 ,对 

Kr al l i 等 研 究 也 发 现 ,p38  MAPK 的 激 活 能 增 加 

PGC一1  3个 氨 基 酸 残 基 进 行 磷 酸 化 作 用 ,之 后 

P GC- 1的转录活性 。他们假设有一种抑制物结合 于 

P GC一 1 与其负调节结构域结合的 P1 60   分离 , 同下 

P GC- 1的 L XXLL基序 , 当p 3 8   MAP K的磷酸化作用发 

游核受体 分子发 生对接 。进 而招 募形成 具有 HAT 

生时 , 抑 制物 和 LXXLL基 序解 离一  ]。另 外 , 研 究 还发 

活性的辅激活复合物 , 改变核小体 的相对位置和靶 

现 PP ARa/ PGC-1的转录活性能受 p 3 8   MAPK通路激 

基 因的染色质构象 , 促进 RNA聚合酶 Ⅱ复合物 向靶 

活, 这 在心脏 应激 的过程 中可 能有 生理学 的意义 ~ ”]。  

基 因下游行进 , 从而促进转录起始过程 。  

最新研究发现 , P1 6 0  myb结合蛋 白( P1 60   my b  

图2   p3 8  MAPK 正 调 节 PG  1活 性 机 制  Fi g. 2  The  mechani sm p38 MAPK  up-r egul ate t he acti vi t y  of  PGC-1  

p1 60   :p160  myb结合蛋 白;RNA  Pol Ⅱ/TFⅡS: RNA聚合酶 Ⅱ/转录因子 Ⅱ复合 物 ; 核受体 : nu cl eus   r ec ept or   靶基 因: t ar get   gen es; 细胞 因子 :cy t oki n es; bet a肾上腺素能信 号:bet a  adr en er gi c   si gnal  

2. 5  PGC- 1在 基 因表 达 中的功 能 模 型 

PGC一 1的结构是与核受体及其他转 录因子互作 

PGC一 1影响特定靶基因活化的方式可以概括为  以下 3个模 型 :  

的基 础 。蛋 白 N末 端 的转 录激 活 域 、DNA结 合 蛋 白 

1 . PGC一 1能作为典型的转录辅激活 因子结合于 

和辅激活 因子 的结合域提示其参与特定基因启���子 

转 录 因子增 强 转 录起 始 的效 率 。PGC一1也 可能 一定 

的转 录起 始 过 程 。PGC一1的 C 末 端 的 两 个 保 守 的 

程度 上 增 加转 录 因子 的启 动子 特 异性 。  

氨基酸结构域 与参与 RNA加工 的蛋 白有一定 的同 

2.PGC-1影 响特 定基 因表 达 , 依 靠 参 与 RNA 的 

源性 , 并 且 PGC一1能 与 剪接 因子 和 延 长 因子 发 生 互 

加工 过 程 ,如 延 长 、mRNA加 帽 、选 择 性 剪 接 或 增 加 

作, 这些都提示其参与转 录起 始后 的加工过程 。根 

mRNA的稳定性 , 而不 是通 过影 响转 录起始 的环节 。  

据不 同的作用方式 , P GC一 1完成同多种核激素受体 

3.综合上述两个模型 , PGC一 1动态参与特定基 

及其他转录因子的互作 , 介导 目的基 因的转录激活。  

因表达 的多 重环 节 。PGC一1可能 最 初通 过转 录 因子 

从而 , 参与糖代谢 、 脂代谢 、 能量代谢 以及 骨骼 肌纤 

停靠装配于启动子区域 , 招募 HAT活性 的辅激活 因 

维类型决定等多重生物学程序的调控。  

子形成辅激活物 复合 体, 起动转 录。一旦转 录起动 


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2期 

孙  亮 等 : 核 辅 激 活 因 子 PGO- 1作 用 分 子 机 制 的 研 究 进 展 

后 ,PGO一1便通 过 和 延 长 因 子 的互 相 作 用 和 RNA聚  合酶 Ⅱ的磷 酸 化 参 与延 长 过程 。  

3 应用 与展望 

3 07  

代谢综合征( met ab ol i c   s yn dr o m) 以胰 岛素抵抗  为特征 , 临床表现为糖、 脂代谢及能量代谢紊乱引起  的糖尿病 、 腹型肥胖 、 高血压或冠心 病, 严重威胁现  代人类的生活质量。代谢综合征在病理生理学上与 

PGC一1最 早 作 为 调 控 脂 肪 细 胞 分 化 的 核 受 体 

PGC. 1存在密切联系 。此外 , 全世界许 多人群报道 

PPARy的辅激 活 因 子 被 发 现 , 后来 , 其 更 多 的 下 游 

了基 因组中含有 PGC一1基 因的染色体 区段 与代谢 

靶转录因子及其在转录后的可能存在的调控作用不 

综合征相关表征存在连锁 , 为 PGC一 1与代谢综合征 

断被 揭示 。PGC一1参 与 调 节 能 量 代 谢 的诸 多 方 面 ,  

的关联 提 供 了研 究 的 定 位 依 据一   。Ri char d E等 发 

刺激线粒体生物合成及线粒体 氧化代谢 , 以适应不 

现 Pi ma印第 安 人 中 空 腹 血 浆 胰 岛 素 浓 度 与 4p1 5—  

同的代谢需求 。PGC一 1也参与心脏发育 、 骨骼肌纤 

4q1 2之 间 的 Mar ker存 在 连 锁  。 最 近 Rect or  

维 类 型转 换 以及调 节 禁 食 后 肝 脏 的 反 应 ]。PGC一 1  

Ar ya等 发 现 墨 西 哥 美 国 人 中 4p1 5.1  Mar ker  

以特 殊 的组 织 模 式表 达 , 与 其 他组 织 相 比 , 棕 色 脂 肪 

D4S291 2附 近 存在 与 BMI最 大 的 连 锁 关 系 。并 且 ,  

组织 、 心脏 、 肾脏 、 骨骼肌中相对浓度较高。在 这些 

P GC. 1中基因突变在丹麦~   、日本  、 法 国高加索 

组织 中, PGC一 1的转 录表达受环境刺激调控 。寒冷 

人群  、 Pi ma印第安人:  、 英 国:   、奥地利:  、 德 

环境 的暴露 能诱导棕色脂肪组织、 骨骼肌 中 PGC一 1  

国和荷兰人群  中都有 与代谢综合征存 在不 同程 

的 表达 , 进 而 启 动特 殊 的转 录 程 序 , 导致 线 粒体 生 物 

度联系的报道 。可见 , 阐明 PGC一 1的精细代谢调节 

合成 和解 偶 联 蛋 白 (UOPs)表 达 上 调 ,UCPs能 刺 激 

通 路 和 机制 , 将 关 键 的 PGC一 1作 用 环 节 作 为 治 疗 靶 

线粒 体 解偶 联 呼 吸作 用 。饥 饿 等 生理 性 刺激 能 通 过 

点将可能为控制代谢综合征对现代人类的危害提供 

CREB参 与 的机制 最 终 导致 PGC一1在肝 脏 中表 达 上 

新 的思路 。  

调, 从而增强糖 异生 作用 。PPARs是一类 核受体 ,   在机体脂代谢 的许多方 面发挥 作用 , 参与相 应生理 

参 考 文 献 (Ref er ences):  

和病理状态的发展过 程。其 中, PPARy在脂肪细胞 

[1] Pui gs er ver   P,Wu   z,Par k   C  W,Gr ave s   R,Wr i g ht   M, Sp i e gel man   B 

分 化 中发挥 重要 作 用 ,同 时 也 是 抗 糖 尿 病 治疗 的 重 

M  A col d-i nduci bl e COao fi vat or  of  r  ̄cl ear  r ecept ors I i nked t 0 adap— 

要靶 点 之 一 一  ]。PGC一1在 生 物 体 内复 杂 的 生 理 调 

ti ve ther mogenesi s  Cel l, 1 998,92(6):829~ 839 

控作用 以其特殊的分 子结构特点为基础 , 参与其下 

[2   Nor   r bom  J.Su ndber g  C J,Amel n H,K  r au s  W E,J ans son  E,   Gustafsson T  PGC一1   al pha mRNA expressi on i s i nf l uenced by 

游核受体控制的靶基 因的转 录起 始、 RNA加工等环 

met abol i c per tu  r bati on i n exerci si ng human skel etal  muscl e  J 

节的调控 。而核受体及其调控的基因表达紊乱本身 

Appl   Ph ysi ol ,2004.96(1): 1 89~ 1 94  

也是乳腺癌、 前列腺癌 、 糖尿病及肥胖等病理过程的  重要病 因 。 。 。葡萄 糖在机体 内的摄取 和产生 环节  分 别 在骨 骼 肌 和肝 脏 中完 成 。PGC一 1在葡 萄糖 的摄  取 和 代谢 过 程 中 的作 用对 于糖 尿病 的 机理 研 究 和治 

[ 3] Pui gs er ver   P,Rh ee   J,Li n   J,Wu   z,Yoo n  J   C,Zha ng   C  Y.K  r au s s   S,Moot ha V K ,Lowel  B B・Sp ̄gel l man B M  Oyt oki ne sti mul ati on  of  energy expendi t ur e t hrough p38 map ki nase acti vat i on o f PPAR—  

g amma  c oac ti va t or 一1   Mol   e l C l ,2 001,8( 5): 971~ 982  

[4] Yoon   J  C,Pui gser v er  P,Chen  G・Donovan  J,Wu  z,Rh ee  J,  

疗应用有特殊的意义, 许多研究都 表明线粒体氧化 

Adel mant  G ,St aford J,Kahn C R・G  ranner  D K,Newgar d C 

速率能影响葡萄糖 的摄 取。此外 , PGC一 1诱 导骨骼 

B, Spi egel man  B  M  Cont r ol  of   h epat i c  gl u cOneOgenesi s   t hr ough  

肌线粒体呼吸作用 时 , 也诱导胰 岛素敏感的葡萄糖 

the tr anscri pti onal   coacti vat or   PGC一1  

转 运 因子 4( Gl ut 一 4)表达 … 。但 是 , 相 应 的胰 岛素 的 

Nat ure, 2001, 413 

(6852):131~ 1   38 

r5]   Est er bau er  H,Ober k of l er  H,K  r empl er  F,Pat s ch  W  Hu man  

敏感性却没有增加 。Gl u t 一 4基因的表达一定程度 由 

pe  r oxi some prol i ferat or  acti vated r eceptor  gamma coact i vat or  1  

PGC一1结 合 并 且 辅 激 活 肌 肉 转 录 调 节 子 MEF一 2C 

(PPARGC1) gene: cDNA sequence, genomi c or gani zat i on,  

(肌 细胞 增强 因 子 20)完 成 。 PGC一1刺 激 肝 脏 糖 异 

chr omosomal  l ocal i zat i on. and t i ssue expressi on  Genomi cs,  

生依靠其与肝核 因子 4 a( HNF 一 4 c c ) 和糖皮质激素受 

19 99,62(1): 9 8~ 1 02  

体( GR) 的直接接触 , 从 而促进磷酸烯 醇式丙酮酸羧  激酶( PEP CK) 等糖异生限速酶 的转 录起 始 , 直接调  节 肝脏 糖 异 生 的效 率 。  

[6] Lar r ou y  D,Vi dal  H,Andr eel l  F,Lavi i l l e  M, Lan gi n  D Cl ni o n g  an d  mma ti ssue di st ri buti n  of o   l man PPAR gamma coact i vat or -1  

f  J 

Ob esRel etMet ob Di sor d,1 999,23(1 2):1 327~ 1 332  

r7   Got o  M,Ter ada  S Kat o  M,Kat oh   M,Yokozeki  T,Tabat a l ,  


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3O 8  

遗  传 HEREDI TAS ( Bei j i n g) 20 05  

Shi mokawa T  cDNA  cl oni ng  and mRNA  anal ysi s  of  PGC一1  i n  ep—  

27卷 

[20] WANG Sh ui — Li ang,Fu Ji — Li an g  Pr ogr ess  i n n ucl ear  r ecept or  

i t rochl ear i s muscl e i n swi mmi ng—exer ci sed r at s  Bi ochem Bi o—  

r esearch  Act a Genet i o ̄Si ni ca,2004,31 (4) :420~ 429 

ph ys   Res  Commun,2000,274( 2): 350~ 354  

王水 良, 傅继梁 核受 体 的研 究进 展 遗 传学 报 , 2004,31(4):  

[8] Pu i gs er ver  P,Spi e gel man  B M Per ox i s o me pr ol i f er at or — act i vat e d 

420~ 429 

r eceptor —gamma coact i vat or  1  al pha (PGC一1  al pha):Tr anscri p—  

[ 21 ]Pr at l ey R E,Thomps on  D B,Pr ochaz ka  M,Bal er  L,Mot t  D,  

t i on al   coact i vat or   and  met abol i c  r eg ul at or   Endoc r   Rev,2003,  

Ravussi n E,Sakul  H,Ehm M G,Bur ns D K,Foroud T,Garvey 

24(1): 78~ 90 

W  T.Hanson R L,Knowl er  W  C,Bennet t  P H,Bogar dus C  An 

[9]  I v l el l oul  D,St ofel  M Reg ul at i on  o f  t r an s cr i p t i on al  c oac ti vat or  P C - C, -  

aut osomal  genomi c  scan  f or  l oci  l i nked t o pr edi abet i c ph e notypes 

1 al pha   SciAgi n g Kn owl ed ge Envi r n ,2004,2004( o 9): p e9  

i n  pi ma  i ndi an s  J C  I nv est, 1 998, 1 01 (8):1 757~ 17 64  

[1 0] Wu  Z,Pui gs er ver  P,An der ss on U,Zhan g C,Adel man t  G,  

[22]Ar ya R,Duggi r al a R,Jenki ns on  C P,Al mas y L,Bl anger o J,  

Mootha V, Tr oy A, Ci nt i   S, Lowel l  B, Scarpul l a R  C,   Spi egel man  B  M 

Mechani sms  contr ol l i ng  mi t ochondri al  

bi ogenesi s and r espi rat i on t hr ough the th er mogeni c coacti vator  

PGC一1   Cef f, 1 999,98(1):11 5~ 1 24  

O’ Con nel l  P,St er n  M P   Evi denc e of   a nov el  quant i t at i v e— t r ai t   l OCUS for  obesi t y on chr omosome 4p i n mexi can ameri cans  Am 

J 

Gen et,200 4,74( 2): 27 2~ 282  

r 23] Ek  J,Ander s en  G,Ur hammer   S  A.Gaede P H,Dr i v shol m T,  

[11 ]Mi chael   L  F,Wu   Z,Cheat ham  R B,Pui gser v er   P,Adel man t   G,  

Borch—Johnsen K,Hansen T,Peder sen O  Mut ati on anal ysi s of  

Lehman J J,Kel l y D P,Spi egel man B M  Restor ati on of  i nsul i n— 

peroxi ���ome prol i f er at or— acti vat ed r eceptor —gamma coacti vat or 一1  

sensi t i ve gl ucose tr ansport er (GLUT4) gene expr essi on  i n 

(PGC一1) and r el ati onshi ps of  i dent i f i ed ami no aci d pol ymor — 

muscl e cel l s by t he tr anscri Dti Onal  coacti vator  PGC一1   Pr oc  Nef f 

phi s ms   t o  t ype Ⅱ di abet es  mel l i t us   Di abet ol ogi a,200   1,44  

Ac ed  Sci   USA ,2001,98(7): 3820~ 3825  

[12] Sh ang  Y,Hu X,Di Renz o J,Lazar  M A,Br own  M Cof act or  

(1 2): 2220~ 2 226  

r 24] Har a  K,Tobe  K,Okada T,Kadowaki  H,Akan uma  Y,I t o  C,  

dynami cs and suf fi ci ency i n estr ogen r ecept or - ・ regul ated t r an- ・  

Ki mur a S,Kadowaki  T  A geneti c vari at i on i n t e  PGC一1 h  gene 

s cr i pt i on   Cel l,2000, 1 03( 6):8 43~ 852  

coul d  con f er   i n sul i n  r esi s t anc e  and  su sc ept i bi l i t y  t o  t ype Ⅱ di a—  

[1 3]Pui gs er ver  P,Adel mant  G,Wu  Z,Fan  M,Xu  J,O’Mal l ey  B,  

bet es  Di abet ol ogi a,2002,45(5): 740~ 743 

Spi egel man B M  Acti vati on of   PPARgamma coact i vat or一1  

[25]Lac quemant  C,Chi kr i  M,Bout i n  P,Sams on  C,Fr ogu el  P No 

t h r ough  t r an scr i pt i on  f act or  docki ng   Sci ence, 1   999, 286  

ass oci at i on  bet ween   t he  G482S  pol ymor ph i sm  o f   t he  pr ol i f er at or —  

( 5443):1 368~ 1   371  

act i vat ed r ecept or — gamma  c oact i vat or 一1 (PGC一 1) gene  an d 

[1   4]Or ph ani des  G, Rei n ber g   D A  uni f i ed  t e Qr h y  of   gen e  expr es si on   Cel l,2002,10 8(4): 439~ 451.  

[15] Mons al v e M,Wu  Z, Adel mant  G,Pui gs er ver  P, Fan  M,  

t ype Ⅱ di abet es  i n  f r ench  c aucasi as Di abet ol o gi a.2002,45   ( 4): 602~ 603;aut h or  r epl y  604  

[26J  Mul l er   Y  L,Bo gar du s  C,Peder s en  O, Bai er  L  A Gl y 482Ser  mi s—  

Spi egel man  B  M  Di r ect   c oupl i ng   of   t r an scr i pt i on   a nd  mRNA  pr o—  

se 

cessi ng through t he th er mogeni c coact i vat or  PGC一1   Mol  Cel l・  

ma coacti vat or一1  i s associ at d  wi e t h al t er d  l e i pi d oxi dati n  and ear o l y 

2000,6( 2): 307~ 31 6  

[1   6]Kn ut t i  D,Kr es sl er   D, Kr al l i   A Re gul at i on   o f   t h e  t r an s cr i pt i o nal   c oac —  

mut at i n  o i n t he per oxi some  pr c ̄i f erat r— o act i vat d  r e ecept or  gai n—  

i n s ul i n   s ec r e t i n  o i n  pi e   m i n di a ns  Di ab et s ,2003,5 e 2( 3): 8 95~ 898  

[27]Fr a nk s   P  W,Bar r os o  l ,Lu an  J,Ek el u n d  U,Cr o wl ey   V  E,Br a ge  S,  

t i vat or  PGO-1  vi a MAPK—sensi ti ve i nt er ac ti n  o wi t h  a r epr essor   Proc 

Sandh e M S,Jake s  R W ,Mi ddel ber g R P,Hardi ng A H,Sch af erA 

Nat lAc edSciUSA ,2001,98(1 7): 9 71 3~ 971 8  

J,O’Rahi i l y S,W ar eham N J  PGC-1  al ph a  genot ype modi fi s  t e e  h

[17]E  ̄r g er   P  M,Br o wni n g   A  C,Gar n er   A  N, Kel l y  D  P P38   mi t o gemac —   t i vat d  pr e ot ei n ki nase  ac ti vat es per oxi some pr ol i f er at or -act i vat d  r e e—   cept or  al ph a : A pot ent i al  r ol e i n t e  car h di ac met abol i c st r ess r e— 

s p ons e  J日『 ofChem ,2 001,2 76( 48): 44495~ 44501  

[18]Fan  M,Rh ee  J,St — Pi er r e   J,Handschi n   C,Pui gser ver   P,Li n   J,  

as s o ci at i o n  of   v ol i t i on al  en er gy  ex pe ndi t ur e  wi t h ̄OV031 2]O2max   Med Sci   Spor t sEx er c,2003,35(1 2):1 998~ 2004  

[28J  Ober kof l er   H,Hol zl  B-Est er bau er   H,Xi e   M.I gl seder   B,Kr em—   pi er  F,Paul weber  B,Patsch W   Per oxi some prol i f er at or— acti va—  t ed r ecept or— gamma coacti vat or一1  gene l OCUS:Associ ati ons wi th 

Jaeger  S,Er dj ument — Br omage H,Temps t  P, Spi egel man  B M 

hypert ensi on i n mi ddl e— aged men  Hypert ensi on.2003,4  1(2):  

Suppr essi on of  m i t ochondri al  r espi r at i on thr ough r ecrui tment  of  

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P1 60  myb  bi ndi n g pr ot ei n  t o PGC一1  al ph a: Modul at i on by  p38   mapk   Gene s  Dev,2004, 1 8(3): 278~ 289  

L   1   9] SUN Yu — Ru,YANG Ze  Adva nces  o f  Nucl ear  Tr an scr i p t i on  

[29] St umv ol  M,Fr l i t sch e A,t’Har t  L  M,Mach an n  J,Th amer   C,   Tschr i tt er  O ,Van Haef t en  T W ,Jacob S,Dekker  J M .Maassen  J A, Machi cao F, Schi ck  F, Hei ne  R J-Hari ng H  The 

Fact or : Per oxi s ome Pr O¨ f er at Or — act i ved Recept or  y2  Her edi —  

Gl y482Ser   var i ant  i n  t e  per h oxi s ome  pr ol i f er at or - . act i v at e d r e- .  

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cept or  gamma coacti vat or 一1  i s not  associ at ed wi t h di abetes—r e—  

孙玉茹 , 杨  泽

l at ed tr ai t s i n non—di abeti c german and dut ch popul ati ons Exp 

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CI i n Endocri nol   Di abet es,2004, 11 2(5):253~ 257 


核辅激活因子PGC-1作用分子机制的研究进展