Utrecht Student Journal edition 6 - October 2023 by studentjournalutrecht

Utrecht student journal

6th edition I October 2023

For The Young (Bio)Medical Scientist

Wetenschappelijke integriteit: Interview met Elisabeth Bik

Before and now: The road to organ transplantation

Geneeskunde en kunst: Prometheus van Peter Paul Rubens

Colofon Uitgave Oktober 2023

Uitgever: Dit journal is een uitgave van studenten van de faculteit Geneeskunde, Biomedische wetenschappen en Klinische Gezondheidswetenschappen Redactie: Bianca Meyer, Esther Liefting, Rosalie Neijzen, Lise Sluis, Yannicke Sloots, Mario Zubak, Nienke van Dam, Shar Rao, Thirza Lapré, Demi Blüm, Juliette Salter, Kizi Huijsman Hoofdredactie: Yannicke Sloots Eindredactie: Rosalie Neijzen, Yannicke Sloots Reviewing: Mario Zubak, Nienke van Dam Vormgeving: Lise Sluis, Thirza Lapré, Kizi Huijsman, Juliette Salter, Demi Blüm, Yannicke Sloots Teksten: Ilva Noa, Rumi Rumyana, Bianca Meyer, Esther Liefting, Rosalie Neijzen, Yannicke Sloots, Mario Zubak, Thirza Lapré Fotografie: Creative Commons, pexels.com, iStock Photos, Canva, Image by pikisuperstar on Freepik Contactgegevens: usj@umcutrecht.nl www.utrechtstudentsjournal.nl, Instagram @utrechtstudentjournal, Facebook en LinkedIn Utrecht Student Journal Met speciale dank aan: Ilva Noa, Rumi Rumyana, Eveline Ilcken, Elisabeth Bik, Tim Sturre, anonymous patient, Marcel van der Heyden, Koen Zwart, Anna Lena Boller.

Met medewerking van:

Utrechts Universiteitsfonds

Inhoud

Utrecht student journal

Inhoud 06

Wetenschapper en de journalist De mythes achter gember ontrafeld The history of transplantation What discoveries have led to modern day transplantation?

Vallen en Opstaan Wetenschappelijke integriteit met Elizabeth Bik

18 Alternatives for antibiotics What is the future for killing bacteria?

Verder in dit nummer: 08

Onderzoek in eigen huis Speerpunt Infection & Immunity

Onderzoek in eigen huis Speerpunt Circulatory Health

From Casus to Thesis Entrepreneurship: What is that?

Patient aan het woord Life with Congenital Heart Disease

Zoek de overeenkomsten

Als arts een luisterend oor bieden is zinvoller dan je denkt

Onderzoek in eigen huis Speerpunt Brain

Onderzoek in eigen huis: Speerpunt Child health

Geneeskunde en Kunst Prometheus

Ethische Dilemma's Geesteswetenschappen in de medische wereld

Onderzoek in eigen huis Speerpunt Regenerative medicine

Commentaar Jip- en- Janneketaal

Into the future Future of transplantations (with RAMS)

Onderzoek in eigen huis Speerpunt Cancer

Wil je meehelpen met het maken van de volgende editie van het Utrecht Student Journal? Mail naar usj@umcutrecht.nl!

Lieve lezer, Dit is alweer onze zesde editie, wat een mijlpaal! We zijn bij het USJ de laatste jaren steeds verder gegroeid en we zijn ook professioneler geworden. Zo hebben wij vorig jaar onze website vernieuwd, is het USJ actiever op de socials en hebben we veel meer volgers en lezers. Hiermee hopen wij dat studenten en overige geïnteresseerden steeds gemakkelijker hun weg vinden naar het USJ, want nieuwe input en ideeën zijn altijd welkom. Het USJ is opgericht door geneeskundestudenten, maar inmiddels zijn wij een tijdschrift dat alle richtingen binnen de faculteit samenbrengt, zowel wat betreft onze leden als onze inhoud. In onze nieuwe editie lees je natuurlijk weer over wetenschappelijk onderzoek van de speerpunten binnen het UMCU, maar ook een artikel over ethische kwesties, geschreven vanuit de studierichting Medical Humanities. Bovendien heeft Koen Zwart ook voor deze editie een mooi artikel geschreven over de connectie tussen kunst en geneeskunde. Zelfs buiten onze eigen faculteit bereiken wij inmiddels nieuwe schrijvers en lezers. Ter invulling van de rubriek ‘Into the Future’ hebben wij deze keer een mooi artikel over de toekomst van orgaantransplantaties, geschreven door een van de leden van RAMS (het tijdschrift voor en door geneeskundestudenten aan de Radboud Universiteit Nijmegen). Omgekeerd hebben wij ook een stuk geschreven in hun tijdschrift (editie 26), zeker een aanrader! Omdat wij met ons tijdschrift veel geneeskundestudenten bereiken, willen wij altijd graag aandacht besteden aan het patiënten perspectief. In de huidige editie hebben wij dan ook weer een artikel waarin een patiënt aan het woord komt en heeft Tim Sturre voor ons een stuk geschreven over het belang van Jip-en-Janneke taal bij het laagdrempelig uitleggen van wetenschap. Bovendien heeft Rosalie Neijzen, onze voormalige hoofdredactrice, een bijdrage geleverd door stil te staan bij de therapeutische mogelijkheden van gespreksvoering aan de hand van de Finse methode ‘Open Dialoog’. Heb je als student/PhD/starter op de arbeidsmarkt een goed idee dat je graag verder zou willen ontwikkelen? Ook dan ben je deze keer bij ons aan het goede adres, want Bianca Meyer, onze nieuwe mede-voorzitter, heeft voor ons een artikel geschreven over entrepreneurship!

Yannicke Sloots

Bianca Meyer

Esther Liefting

Lise Sluis

Thirza Lapré

Juliette Salter

Rosalie Neijzen Shar Rao

Demi Blüm

Kizi Huijsman

Mario Zubak

Eveline Ilcken

Rosalie Neijzen

Wij wensen je heel veel leesplezier!

Spicy waarheden of pittige leugens? Auteur Ilva Noa Stellingwerf, research technician plasma medicine UMC Utrecht, UU alumnus

Gember. De meesten van ons kennen dit als de wortel die smaak geeft aan onze thee, of misschien die extra lekkere kick geeft aan de curry of rijst die we zo graag eten na een lange werkdag in het lab. Lang niet iedereen ziet gember alleen als een lekkere toevoeging aan het eten. Dit blijkt wel uit websites met titels als “11 proven health benefits of ginger” (1), “De 22 gezondheidsvoordelen van gember”(2) en “Afvallen met gember: zo gebruik je nooit meer een andere afval methode!” (3). Ook in de schappen van verscheidene supermarkten zijn tegenwoordig ‘gezonde’ gembershots te vinden. Maar hoeveel waarheid schuilt er echt in deze artikelen, beweringen en producten?

De wetenschapper en de journalist

Om deze vraag te beantwoorden is het belangrijk om duidelijk te hebben wat gember precies is. Gember is een veelal gebruikte specerij die gewonnen wordt uit de wortelstok van de gemberplant. Deze plant komt onder andere voor in Indonesië en Japan. Een aantal van de belangrijke stoffen (lees stoffen die op het lichaam kunnen inwerken) zijn gingerdiol, gingerol, gingernone A, bètacaroteen, capsaïcine en curcumine (4). Gember wordt onder meer in Azië en Indië regelmatig gebruikt voor medicinale doeleinden. Zo zou het onder andere het libido en de bloedcirculatie stimuleren en kunnen helpen in pijnbestrijding (5).

Daarnaast komt het lipideverlagende effect van gember nogal eens voor in tijdschriften en op websites. Er worden zelfs gembertabletten bij de Kruidvat verkocht. Hier wordt de gezondheidsclaim wel aangeduid als een nog niet geheel bevestigde claim die verder onderzoek nodig heeft. Toch lijkt er reden te zijn om te geloven dat gember een positief effect op de spijsvertering en het lipidenprofiel heeft (het verminderen van de hoeveelheid adipose weefsel). Zo komt er naar voren dat inname van gingeronone A een vetreducerend effect heeft op muizen die door middel van hun dieet obesitas kregen (9). Het vetreducerende verschijnsel lijkt gelinkt te zijn aan een aanpassing in het metabolisme van bepaalde vetzuren. Ook speelde gingernone A een rol in het verminderen van macrofaagwerving en het inperken van ontstekkingsbevorderende cytokinen. Dit leidde tot gezonder, minder ontstoken adipose weefsel. Dit effect van gember op de vetverbranding van muizen werd later nogmaals aangetoond (10). Daarnaast is hiervoor ook bewijs aangetoond in mensen, aldus een willekeurige dubbelblinde, placebo gecontroleerde studie (11). Het toedienen van 200 mg gestoomd gember extract aan een groep obese Koreaanse vrouwen, allen met een BMI tussen de 25 en 30, leidde al na 12 weken tot een significant verschil tussen de behandelde en placebo groep (p=0.047 voor lichaamsgewicht en p=0.035 voor BMI). Het gemiddelde lichaamsgewicht en het BMI in de behandelde groep namen allebei af, terwijl deze in de placebogroep toenamen. De calorie inname en hoeveelheid activiteit leek niet te significant te verschillen tussen de twee groepen, beide bestaande uit meer dan 30 vrouwen. De bloedwaardes van verscheidene interessante markers, waaronder bepaalde vetten, verschilden niet significant tussen de twee groepen.

Een aantal van de beweringen over gember lijken beaamd te worden door wetenschappelijke publicaties. Gember wordt bijvoorbeeld vaak genoemd voor zijn antidiabetische effect. Insuline, een belangrijke regulator van het bloedsuikergehalte, is in diabetes mellitus (ook wel bekend als suikerziekte) vaak aanwezig in te lage concentraties. Dit kan onder andere leiden tot vermoeidheid, polyurie en veel dorst. Ook is de bloedsuikerwaarde chronisch te hoog zolang er geen behandeling is van de ziekte. Vaak bestaat de behandeling uit het inspuiten van insuline, of het toedienen van metformine, dat de gevoeligheid voor insuline vergroot en de gluconeogenese, de productie van glucose door de lever, remt. Het antidiabetische effect zou te maken hebben met het verbeteren van de insulinegevoeligheid en de afgifte en werking van insuline. Dit blijkt onder andere uit het volgende onderzoek: de wetenschappers vonden hier in een rattenmodel verlaagde oxidatieve stress en ontstekingsactiviteit, twee factoren die over het algemeen gepaard gaan met diabetes mellitus, bij het orale toedienen van gember (250 of 500 mg per kg lichaamsgewicht van de rat) (6). In een ander onderzoek met muismodellen met diabetes mellitus werd er een betere glucosetolerantie gezien in de groep die een hoge dosis gember binnenkreeg (7). De hoge dosis betekent hier zo’n 2.0% gevriesdroogde gemberpoeder in het dieet, dat in dit onderzoek veel vet bevatte (22%). De onderzoekers duiden aan dat de effecten nog beter zouden kunnen zijn bij een ‘normaal’ dieet. Hiermee bedoelen ze een dieet met een grotere hoeveelheid koolhydraten en een lager percentage aan vetten Dit vooral aangezien insuline een directe link heeft met de verwerking van glucose, maar niet met de verwerking van vet. Daarnaast is een dieet hoog aan koolhydraten een stuk gebruikelijker onder de algemene bevolking. Een ander onderzoek, gedaan met patiënten met diabetes type 2, bevestigde de bovengenoemde effecten (8). De gevoeligheid voor insuline en een gedeelte van de lipiden en bepaalde inflammatoire markers waren verlaagd in de groep die gember binnenkreeg.

Al met al lijkt er zeker waarheid te schuilen in sommige van de beweringen die gemaakt worden over gember. Toch blijft het belangrijk om altijd wantrouwend te zijn: er is nog niet genoeg onderzoek gedaan naar de exacte hoeveelheden en percentages die werkzaam zijn. Daarnaast worden veel van de onderzoeken gedaan met dierenmodellen in plaats van met mensen. Hoe verhouden deze effecten zich precies tussen bijvoorbeeld muizen en mensen? En wat zijn de verhoudingen van de werkzame stoffen in gember? Wat is het effect van gember op (relatief) slanke, gezonde mensen? Dit zijn een aantal van de nog onbeantwoorde vragen. Af en toe wat extra gember in je thee kan zeker geen kwaad, maar onthou, het is de dosis die bepaalt of een substantie gezond is, of een gif (aldus Paracelsus)!

Bronnen:

Onderzoek in eigen huis

Speerpunt Infection & Immunity

Macrophages transfer mitochondria to sensory neurons to resolve inflammatory pain Auteur Yannicke Sloots , masterstudent Biology of disease, Universiteit Utrecht

Achtergrond

Eerste auteurs: Michiel van der Vlist, Ramin Raoof and Hanneke Willemen Functie: Assistent-professor Center of Translational Immunology UMC Utrecht Achtergrond: Master Biomedical Sciences UvA, PhD aan VU medisch centrum

Gevolgen van een ontsteking in het lichaam zijn pijn en hypersensitiviteit voor pijn, zoals je waarschijnlijk zelf wel eens hebt ondervonden. Ontstekingspijn ontstaat doordat op de plek van de ontsteking inflammatoire stoffen vrijkomen. Deze stoffen zorgen ervoor dat cellen sensorische neuronen kunnen activeren. Pijn heeft ook een functie: het beschermt het weefsel tegen meer schade. Hoe deze pijn vervolgens over gaat, is een nog onbekend mechanisme. Er wordt gedacht dat dit een gevolg is van het afnemen van de ontstekingsreactie. Echter, er zijn patiënten met ziekten waarin afname van ontsteking niet leidt tot vermindering van de pijn. Het immuunsysteem bestaat uit vele soorten cellen, waaronder de macrofagen. Macrofagen kunnen afval van cellen en ziekteverwekkers opruimen. Daarnaast kan de macrofaag helpen bij het remmen van de immuunrespons en het repareren van het weefsel. Echter kan de macrofaag ook inflammatoire stoffen uitscheiden.

de functie van de macrofagen is in het verhelpen van de pijn, werden alle macrofagen en monocyten (voorloper cellen van macrofagen) weggehaald uit de muizen door een injectie van het difterie toxine (DT). Toediening van DT zorgt voor verdwijnen van macrofagen en monocyten in zowel de DRG als in de ruggengraat, de poot en het bloed. Het gevolg van de toediening van DT was dat de hyperalgesie in deze muizen niet verdween, terwijl dit wel zo was bij de controlegroep. Als controle werd de aanwezigheid van een bepaald mRNA gemeten. Hieruit bleek dat de λ-carrageenan geïnduceerde daadwerkelijke ontsteking was verdwenen in beide groepen, maar dat de pijn bleef bestaan. De blijvende hypersensitiviteit was dus onafhankelijk van de aanwezigheid van inflammatie. Eenzelfde experiment waarbij dexamethason (een ontstekingsremmend geneesmiddel) werd gebruikt in plaats van DT liet dezelfde resultaten zien.

Wat werd er onderzocht? De onderzoekers willen inzicht krijgen in de mechanismen achter het afnemen van pijn na een ontsteking, en de rol van de macrofaag in dit proces.

Opzet van het onderzoek Ontstekingspijn kan worden geïnduceerd door λ-carrageenan te injecteren in de achterpoot van een muis. De hoeveelheid pijn die de muis dan voelt, kan worden gemeten door bepaalde testen. Deze testen brengen de allodynia (pijn door een stimulus die normaal geen pijn doet) en de hyperalgesie (een extreme respons op een pijnlijke stimulus) in kaart. Naast een muismodel hebben de onderzoekers ook macrofagen en neuronen in kweek gebracht om te kunnen onderzoeken welke interactie er plaatsvindt tussen deze cellen.

Vervolgens waren de onderzoekers nieuwsgierig of ze de pijn konden verhelpen door gezonde monocyten te injecteren in de DT-muizen. Ze zagen dat deze nieuwe monocyten de macrofagen vervingen in de DRG. Deze macrofagen konden er uiteindelijk voor zorgen dat de hyperalgesie in de muizen verdween. De geïnjecteerde macrofagen waren dus in staat om de pijn te verhelpen in DT-muizen. De onderzoekers wilden de macrofagen, die de DRG infiltreren, karakteriseren. Er zijn namelijk verschillende soorten macrofagen: zo is er het M1-subtype, dit is het inflammatoir subtype, en het M2-subtype, het anti-inflammatoir subtype dat zorgt voor herstel van het weefsel. In eerder onderzoek is aangetoond dat het aantal M2-macrofagen verhoogd is in de DRG, in tegenstelling tot het M1-type, dat niet significant in aantal veranderde. De onderzoekers wilden dit bevestigen in het DT-muis model. Ze zagen dat als M2-macrofagen werden

Resultaten Het eerste wat de onderzoekers opviel, was dat wanneer er λ-carrageenan werd geïnjecteerd bij muizen er een ophoping van macrofagen te zien was in de ruggenmerg zenuwknoop (dorsal root ganglia (DRG)) van de ontstoken poot. In de DRG bevinden zich de cellichamen van sensorische neuronen. Andere immuuncellen namen niet toe. Om te achterhalen wat

Onderzoek in eigen huis Speerpunt Infection and Immunity

geïnjecteerd in de muizen, de pijn verminderde. Dit was niet het geval bij injectie van M1-macrofagen.

Als laatste werd er onderzocht of de extracellulaire vesicles konden binden aan sensorische neuronen via een receptorligand interactie. De onderzoekers wisten dat de vesicles die macrofagen uitstoten, CD200R tot expressie brengen. Neuronen brengen het ligand hiervoor tot expressie. Om de rol van CD200R in hyperalgesie te bepalen, werd deze uitgeknockt in de macrofagen. De CD200R knockout macrofagen lieten normale functionering zien, maar konden geen mitochondriën overdragen naar sensorische neuronen. Expressie van CD200R is nodig op macrofagen en is nodig voor de overdracht van mitochondriën. De onderzoekers vonden iSec1 als ligand voor CD200R. Met in situ hybridisatie werd aangetoond dat iSec1 mRNA aanwezig is in neuronen en in de cellen rondom neuronen. Zo hadden de onderzoekers aangetoond dat de macrofagen via een CD200R-iSec1 interactie mitochondriën kunnen overdragen naar neuronen.

Een ander verschil tussen de macrofaag subtypen, is hun metabolisme. M2-macrofagen zijn metabool afhankelijk van oxidatieve fosforylering, terwijl M1-macrofagen glycolytisch zijn. Eerder hadden de onderzoekers al gevonden dat een deficiëntie in mitochondriale functie in sensorische neuronen voorkomt dat inflammatoire pijn verdwijnt. Ook in de DRGs was te zien dat zuurstof consumptie afnam met 30%, en dit werd weer hersteld voorafgaand aan pijnafname. Door deze bevinding kwamen de onderzoekers tot de hypothese dat macrofagen mogelijk voor restauratie van goed werkende mitochondriën kunnen zorgen. Om deze hypothese te bewijzen werden neuronen en macrofagen samen in kweek gezet en werd een kleuring toegevoegd die aan de mitochondriën bindt. Na 2 uur waren er mitochondriën zichtbaar in de neuronale cellen. Samen met in vivo kleuringen liet deze data zien dat monocyten en macrofagen mitochondriën kunnen overbrengen naar neuronen tijdens het afnemen van inflammatoire pijn.

Conclusie Dit onderzoek toont aan dat macrofagen een rol hebben in pijnverlichting, die tot nu toe onbekend was. Er wordt aangetoond dat macrofagen worden aangetrokken tot de DRG, hier een M2-fenotype verkrijgen, en mitochondriën kunnen overdragen aan sensorische neuronen via een CD200R-iSec1 interactie, om zo inflammatoire pijn te kunnen verminderen. Een milieu rondom het DRG dat zorgt voor inductie richting M1-type zou dus kunnen leiden tot ontwikkeling van chronische pijn.

Door middel van flow cytometry experimenten zagen de onderzoekers dat de macrofagen vesicles loslaten. Op deze vesicles zaten allerlei plasmamembraan-eiwitten die macrofagen ook hebben. Daarnaast kleurden deze vesicles aan met de mitochondriale kleuring. Deze vesicles zouden de mitochondriën kunnen bevatten die de pijn kunnen verhelpen. Toen deze vesicles werden geïnjecteerd in het DT-muis model, nam de hyperalgesie inderdaad af.

Origineel manuscript:

Entrepreneurship What is that?

Author: Bianca Meyer, Science and Business Management Graduate from UU, Community Manager at UU Centre for Entrepreneurship (UtrechtCE)

Behave entrepreneurial Let’s start by giving the word “entrepreneurship” a general definition. While many people will associate “entrepreneurship” with creating a business and earning revenue, it is actually way broader than that. In essence, being entrepreneurial is all about “spotting an opportunity and taking action to create something new that has value for others” (definition used by UtrechtCE). Look around you. There are opportunities at every corner. Every time you thought to yourself “This is annoying!” or “Someone should do something about this!”, chances are high that you encountered an opportunity opportunity. A problem that is worth finding a solution for. For your benefit (because you found it annoying in the first place) and for the benefit of others that are affected by that same problem. Many entrepreneurs have followed these steps: they experience an issue in their personal environment, which they are highly motivated to solve. Then, you start wondering “What could I do to solve this problem?” You start gathering ideas, by yourself, with family, friends, partner(s). But ideas are just ideas unless you act on them. You can think about your favorite idea all day long (or forget about it 5 seconds later), in the end, if you don’t do anything about it, it will stay in your head and in your head only. That’s the action part. Action can be anything from talking to people that are affected by the problem that you are aiming to solve (these may be the future users of your solution) to building a small version of your solution that captures its key characteristics (we call this a ‘prototype’). In short, you carefully characterize the problem that you encountered and then put your idea to a reality test. So, you create create. You create something that has not been done in that way or in that setting before. That can be either a product, a service, or an experience. Either way, it’s something new and it’s of value for others, others most obviously its users but perhaps also for society at large.

Think entrepreneurial Let’s shortly talk about an entrepreneurial mindset and entrepreneurial skills. To do what is outlined above, you need to be aware of the context of a problem and empathize with the affected people (especially if their contexts differ from yours). If you don’t, you might be creating a solution that is not solving a problem that someone has (and that’s not valuable to anyone). Did you know that most startups fail because they create something for which there was no need in the first place? So, to prevent this from happening, talk to people! Learn about the problems they experience. Next to this, you need to be curious and challenge yourself to creative thinking when ideating for a solution. You need to be brave and driven to work towards your vision, while constantly facing the uncertainty of what’s coming next. You can reduce that uncertainty by systematically validating your assumptions. Luckily, there are people to help you with this and guide your entrepreneurial exploration, especially if you are part of a bigger ecosystem like Utrecht University and its partners. In the next section of this article, there are a few suggestions listed that you could consider taking for your next (entrepreneurial) step.

from casus to thesis

Roadmap to entrepreneurship at UU Your main points of contact for entrepreneurship at UU are the UU Centre for Entrepreneurship (UtrechtCE), if you are curious about entrepreneurship and need help and inspiration to get started, and UtrechtInc, UU’s startup incubator, if you would like to work on your own (software-based) idea and want to benefit from UtrechtInc’s experience with assisting software-based startups in the focus areas health, education, and sustainability, and increasingly also AI. Utrecht Do you want to get a taste of entrepreneurship? • If you still have some electives to fill, check the overview of entrepreneurship-related courses or minors on uu.nl/entrepreneurship. • Follow UtrechtCE on Instagram @uucentreforentrepreneurship for fun and interactive entrepreneurial content and features. • Join workshops and events organized by UtrechtCE to get inspired what topics to work on and how and meet other like-minded students. • Consider working in an existing startup to experience entrepreneurship first-hand. You could join the student organization Enactus Utrecht or Enactus UCU to work in an existing social enterprise or you could join one of UtrechtInc’s matchmaking events to join a local startup of your liking. Are you already working on an idea or own project but want to improve your process? • Join a student startup program by Startup Leap or UtrechtInc. • Find team members by talking to others about your project. You will find like-minded students via the entrepreneurial community hosted by UtrechtCE, either by joining an event or becoming part of the community WhatsApp group (you will find the group invite link in the UtrechtCE Instagram bio or on uu.nl/entrepreneurship). • Join workshops and events organized by UtrechtCE to practice new skills and increase your network. • Reach out to me at b.a.meyer@uu.nl so that we can shape UtrechtCE’s support for you together!

An example: SOVN The new smart solution for teeth clenching and grinding!

Selina Tirtajana and Gabriel Sáenz, founders of the startup SOVN and residents at UtrechtInc, chose to address the problem of teeth clenching and grinding (which Selina experienced herself) with their smart and comfortable earbuds that provide a non-invasive behavioral management tool for affected people. Their mission is to help people rest better. The SOVN team is currently testing their prototype in a few pilots and using the feedback of these pilots to turn the prototype into a first working version of the product. Watch out, they are preparing for launch next year. Their advice to you is: “If there’s a big problem you believe you can solve, go for it!”

Vallen en opstaan Wetenschappelijke Integriteit met Elisabeth Bik Auteur Esther Liefting, masterstudent Regenerative Medicine and Technology, Universiteit Utrecht

Elisabeth Bik begon haar carrière met een PhD in de microbiologie aan de Universiteit Utrecht. Daarna heeft ze bij verschillende labs en bedrijven gewerkt, waaronder 15 jaar bij een microbiologisch lab aan Stanford. Toen ze bij Stanford werkte, kwam ze erachter dat iemand haar werk had geplagieerd in een hoofdstuk van een boek. Dit wekte haar interesse en ze vond steeds meer wetenschappelijke publicaties waarin was geplagieerd of gefraudeerd. Ze specialiseerde zich op vervalste afbeeldingen in publicaties en vond dat in 4% van de 20,000 publicaties afbeeldingen gedupliceerd waren, ongeveer de helft van die afbeeldingen waren gespiegeld of gefotoshopt (Bik et al., 2016). Toen Elisabeth zich realiseerde dat ze op feestjes enthousiaster praatte over haar image forensics hobby dan haar werk, besloot ze om dit fulltime te gaan doen. Haar kritiek wordt echter niet altijd met liefde ontvangen. Zo kreeg ze te maken met intimidatie waarbij haar privéadres online werd gedeeld en juridische procedures na het bekritiseren van Didier Raoult, bij wie ze problemen vond in zijn onderzoek naar hydroxychloroquine als behandeling voor COVID-19. Gelukkig is Elisabeth niet snel geïntimideerd en ervaart ze ook veel steun vanuit de wetenschap. Met haar toewijding en doorzettingsvermogen is Elisabeth Bik de perfecte kandidaat voor onze rubriek “Vallen en Opstaan”.

Wetenschappelijke integriteit gaat jou duidelijk naar het hart, had u vroeger als kind al een gevoel voor eerlijkheid en rechtvaardigheid? Ja, ik denk dat ik altijd al een sterk rechtvaardigheidsgevoel heb gehad. Ik was de oudste dus ik moest altijd vechten voor laat opblijven of naar feestjes gaan en ik vond het altijd onrechtvaardig dat mijn jongere broer of zus in mijn ogen meer mocht dan ik op die leeftijd mocht. Ik heb dat gevoel dus altijd wel gehad. Ook vond ik het vreselijk als mensen meer namen dan ze recht op hadden bij het verdelen van

dingen of als ze dingen gingen stelen uit een winkel. Ik ben altijd heel eerlijk geweest dus daar heb ik wel een sterk gevoel voor. Ik hoop dat iedereen dat heeft.

Dat hoop ik ook, ik denk alleen niet dat iedereen de moed heeft om dat ook uit te dragen zoals jij dat doet. Ik heb van huis uit wel meegekregen dat je best je mening mag geven als je het ergens niet mee eens bent. Mijn vader was iemand die regelmatig brieven schreef naar de

Vallen en Opstaan

gemeente als hij vond dat er iets in het gemeentebestuur niet goed ging. Misschien dat dat niet altijd om eerlijkheid ging, maar hij schreef vaak brieven om zijn mening te laten horen.

Heb jij binnen de wetenschap genoeg ruimte ervaren om kritiek te leveren? Ik denk dat ik niet heel veel kritiek heb geleverd toen ik nog junior was. Wel heb ik een keer gemerkt dat een paper die we hadden ingestuurd zwaar bekritiseerd werd en dat ik vond dat die kritiek onrechtvaardig was. Toen heeft mijn baas protest aangetekend bij het journal waar we het heen hadden gestuurd. De reviewer vond zelf dat hij veel meer ervaring had. Volgens hem waren wij maar een jonge groep en konden wij absoluut niet vinden wat we gevonden hadden. Het was tegenstrijdig bij alles wat hij had gevonden. Uiteindelijk werd die review niet meegeteld en hebben we onze paper wel kunnen publiceren. Daar heb ik wel van geleerd, wetenschap is ook een discussie. Als je vindt dat je onrechtvaardig behandeld wordt of ergens kritiek op hebt, dan kan je daar op in gaan. Je kan best wel eens wat vinden wat tegenstrijdig lijkt met de gevestigde orde en ook als jonge onderzoeker kan je gelijk hebben.

In dit geval was het argument niet op feiten gebaseerd maar was het meer een aanval op de persoon, ervaart u dit soort kritiek ook bij uw huidige werk als consultant? Ja, dat soort kritiek krijg ik nog steeds heel veel. Als ik nu dingen bekritiseer dan wordt er heel vaak niet ingegaan op de kritiek die ik heb, maar worden er tegenaanvallen gedaan als “jij bent een failed scientist” of “jij hebt bij dat bedrijf gewerkt waar fraude is gepleegd, dus jij bent ook een fraudeur”. Dat slaat natuurlijk nergens op en het is echt bedoeld om de aandacht af te leiden van de punten die ik heb. Misschien hopen ze ook dat ik daar zo van slag van raak dat ik dan mijn mond hou, maar dat gebeurt bij mij niet zo.

Met haar werk heeft Elisabeth Bik gezorgd voor het intrekken van 1015 papers, 135 expressions of concern en 975 correcties (cijfers April 2023).

Gelukkig maar! Toen je begon met leveren van kritiek op de wetenschap heb je onder een pseudoniem gewerkt, maar nu doe je het meeste werk onder je eigen naam. Is reputatie iets wat mee heeft gespeeld in deze beslissing? Ja, ik hoop dat ik nu een reputatie heb opgebouwd. Niet zo zeer om waar ik gewerkt heb of wat ik in het verleden heb gedaan, maar meer een reputatie op basis van de dingen

Elisabeth Bik

die ik opbreng of bekritiseer. Ik hoop dat ik heb bewezen dat ik een goed oog heb voor fotoshopfraude en dat ik weinig vals positieven heb.

Heeft de switch van werken onder een pseudoniem naar het werken onder je eigen naam nog persoonlijke gevolgen gehad voor jou? Wanneer ik naar wetenschappelijke tijdschriften schreef, gebruikte ik altijd al mijn eigen naam en affiliatie. Toen ik later van PubPeer gebruik ging maken, heb ik in het begin wel anoniem gepost, want PubPeer is natuurlijk heel publiek. Toen werkte ik ook nog op Stanford en toen zei mijn baas wel eens van “Hem moet je misschien niet zo bekritiseren, want dat is een aardige vent.” Zelf heb ik me daar niet zo veel van aangetrokken en heb ik uiteindelijk die groep verlaten om een heleboel andere redenen. Toen ik daarna bij een bedrijf werkte, heb ik verteld over mijn hobby en dat ik dat wilde blijven doen en dat ik niet wilde dat zij mij daar in tegen zouden houden. Daar gingen ze toen ook mee akkoord en ik heb redelijk snel besloten om dat onder mijn volle naam te publiceren. Het gebruiken van je eigen naam heeft soms negatieve gevolgen, voornamelijk dat mensen mij dus gaan bekritiseren. Ze hebben bijvoorbeeld al mijn papers na gelopen op kritische puntjes en natuurlijk vinden ze dan wel eens wat. Ik heb ook bij een bedrijf gewerkt waar de twee founders zijn beschuldigd van fraude. Bij dit bedrijf ging het echter om medische verzekeringsfraude en geen wetenschappelijke fraude, wat dus heel anders is dan waar ik me nu mee bezig houd. Dat ik bij dat bedrijf heb gewerkt wil niet zeggen dat ik dan een fraudeur ben. Vaak merk je als werknemer niet dat dit soort fraude aan de gang is, je werkt aan je eigen project binnen je vakgebied maar wat

hun doe. Dus toen heb ik besloten om mijn baan op te zeggen en te werken als consultant. Eerst voor een jaar, om te kijken of het financieel haalbaar zou zijn, wat het gelukkig ook is. Ik verdien bijvoorbeeld geld met het geven van praatjes bij universiteiten en conferenties, ik doe consulting werk en ik krijg Patreon donaties. Alles bij elkaar kan ik mezelf financieel redden.

Wat is PubPeer? PubPeer is een web extensie die wordt gebruikt voor postpublicatie peer review. Door de PubPeer plug-in te installeren, verschijnt er een groene banner in je browser waarin je commentaar op de paper kan zien. PubPeer is een manier waarop je aan andere mensen kunt laten zien dat er een

Is het voor jou af en toe moeilijk om vertrouwen te houden in de wetenschap als je grote fraudezaken tegenkomt?

probleem is met een paper. De auteur wordt vervolgens uitgenodigd om deel te nemen aan de discussie. Voor auteurs is er veel gelegenheid om argumenten te weerleggen, maar vaak

Ja soms, maar het is meer dat ik mijn vertrouwen heb verloren in de wetenschappelijke publicaties, want ik heb nog steeds het volste vertrouwen in wetenschappers. En ik bedoel, ik kijk natuurlijk naar de paar rotte appels in de fruitmand, maar er zijn natuurlijk ook heel veel goede stukjes fruit daarin. Je moet wel in wetenschap geloven, want dat is de enige manier waarop we de problemen in de wereld kunnen oplossen. Maar ik ben wel teleurgesteld in hoe weinig initiatief de wetenschappelijke uitgevers en tijdschriften lijken te nemen om dit soort zaken te onderzoeken. Als er gelijk actie zou ondernomen worden als er fraude is gevonden, dan zou mijn vertrouwen in de wetenschap herstellen. Papers die duidelijk misinformatie verspreiden en in eerste instantie al niet gepubliceerd hadden moeten worden, worden vaak niet echt onderzocht en blijven vaak jaren online. Dat doet ontzettend veel schade aan de wetenschap.

reageren ze niet. Elisabeth neemt aan dat het betekent dat hij of zij dan geen weerwoord heeft. Ook voor studenten kan PubPeer handig zijn om te downloaden en te gebruiken. Als je bijvoorbeeld bij een lab wilt gaan werken, kun je de senior onderzoeker van dat lab invoeren en kijken of zijn of haar papers bekritiseerd zijn. Dat geeft dan een idee of er misschien een probleem zou kunnen zijn in dat lab. Elisabeth Bik benadrukt wel dat niet alle dingen die op PubPeer worden gepost negatief zijn. Commentaren kunnen ook vragen zijn over de aanpak van het onderzoek of suggesties voor vervolgonderzoek. Hoewel niet elk commentaar negatief is, is het wel zo dat in de praktijk de meeste commentaren gaan over onder andere image duplicaties. Als je dus overweegt te solliciteren bij een lab, dan kunnen PubPeer commentaren wel een waarschuwing zijn om dat misschien niet te doen.

daaromheen gebeurt heb je vaak geen zicht op. Bij dat bedrijf kreeg ik op een gegeven moment wel een vermoeden dat het niet goed zat, de wetenschap leek niet meer zo belangrijk en het ging voornamelijk over geld, toen ben ik daar weggegaan. Toen destijds de FBI een inval heeft gedaan bij het bedrijf, werkte ik er al niet meer. Maar dat ik daar gewerkt heb gebruiken mensen dus tegen mij. Er zijn hele artikelen geschreven over mij en dat ik een fraudeur zou zijn, denk aan reddit posts, youtube video’s en blogposts. Het is verschrikkelijk om te lezen, maar dan denk ik altijd “Ik word aangevallen omdat zij zich niet kunnen verdedigen”. Ze kunnen de kritiek die ik heb op het wetenschappelijke artikel niet weerleggen met originele data. Dus dan vallen ze mij aan in de hoop dat dat de aandacht afleidt van mijn kritiek op hun artikelen.

Take home message Als je vermoedt dat er fraude gepleegd wordt, meld dit dan voorzichtig bij het wetenschapsmeldpunt van de universiteit. Je kunt het beste heel objectief blijven en documenteren wat er van jou als onderzoeker gevraagd is. Doe onderzoek naar een lab als je overweegt daar te gaan werken. Kijk bijvoorbeeld op PubPeer of er misschien problemen zijn en vraag aan de mensen die onder die professor werken hoe het is om bij dat lab te werken. Je kan soms een heel ander beeld krijgen van een lab door te praten met de mensen op de werkvloer.

Wanneer had je besloten om te stoppen met werken voor een bedrijf en van consultancy je baan te maken? Doordat ik nu niet meer verbonden ben aan een bedrijf, heb ik veel meer vrijheid gekregen om iedereen te bekritiseren. Op dit moment heb ik tegen drie bedrijven een rechtszaak aangespannen. Als ik nu zelf nog bij een bedrijf zou werken, zouden ze die rechtszaken niet op prijs stellen omdat dat afleid van het bedrijf zelf en het werk wat ik voor

Bronnen

Zoek de overeenkomsten

Zoek

de overeenkomsten Auteur Marcel A.G. van der Heyden, afdeling Medische Fysiologie, UMC Utrecht

Wetenschappelijke tijdschriften en hun uitgevers besteden steeds meer aandacht aan het opsporen van wetenschappelijke fraude. Zowel in reeds gepubliceerde artikelen, als in nieuw binnengekomen manuscripten. Zij zetten kunstmatige intelligentie in, maar ook menselijke “spotters”. Deze opsporing is helaas nog niet perfect, en vele gevallen blijven daarom onopgemerkt. In mijn functie als editor, en soortgelijke rollen, bij diverse tijdschriften word ik steeds vaker benaderd door uitgevers en editors-in-chief om te adviseren in gevallen van mogelijke fraude. Onlangs kwam een reeds gepubliceerd artikel voorbij waarbij duidelijk sprake was van onregelmatigheden, en deze publicatie wordt nu teruggetrokken. In ben daarom dieper in de publicaties van deze onderzoeksgroep gedoken en kwam

het volgende interessante geval (afbeelding) tegen, gepubliceerd in het open access tijdschrift Journal of Toxicology als Refaie et al., Possible Protective Effect of Diacerein on Doxorubicin-Induced Nephrotoxicity in Rats. J. Toxicol 2016;2016:9507563. doi: 10.1155/2016/9507563. De auteurs zijn op zoek naar oplossingen, hier met het medicijn diacerin, om de schadelijke effecten van het kankermedicijn doxorubicine op de nieren tegen te gaan. We kijken naar histologisch plaatjes van de renale cortex (een deel van de nier) van zes verschillende ratten, althans dat beweren de auteurs, waar het NFkB eiwit is aangekleurd. Zoek de overeenkomsten.

NFkB eiwit kleuring in renale cortex van ratten. De dieren zijn behandeld met een interleukine 1 receptor antagonist diacerin (b, c, e, f) of niet (a, d), waarna doxorubicin is gegeven (d-f) of niet (a-c). Voor de oplossing, zie instagram @Utrechtstudentjournal Tips voor deze rubriek: m.a.g.vanderheyden@umcutrecht.nl

Onderzoek in eigen huis

Speerpunt Brain

Individualized prediction of drug resistance and seizure recurrence after medication withdrawal in people with juvenile myoclonic epilepsy: A systematic review and individual participant data meta-analysis Auteur Yannicke Sloots, masterstudent Biology of disease, Universiteit Utrecht

Achtergrond Juveniele myoclonus epilepsie (JME) is de meest voorkomende vorm van gegeneraliseerde epilepsie, en komt voor in 5-10% van alle patiënten met epilepsie. Patiënten met JME hebben last van myoclonische aanvallen, gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen (GTCS) en/of absences. Een myoclonische epileptische aanval wordt gekenmerkt door korte schokken in de spieren van de armen en/of benen (1). Deze aanvallen komen vaak voor na het wakker worden en kunnen worden uitgelokt door slaaptekort of alcohol. Bij een GTCS is er verkramping van de spieren, opgevolgd door schokken met het lichaam en buiten bewustzijn raken (2). Er wordt gedacht dat anti-seizure medicatie (ASM) goed werkt bij deze patiënten. Echter, een derde van alle patiënten blijft aanvallen houden ondanks medicatie (‘medicatie resistent’). Daarnaast wordt er gedacht dat de patiënten levenslang ASM moeten nemen. Daarentegen kan een kwart van de patiënten die een lange tijd geen aanval heeft gehad, veilig stoppen met de medicatie en vrij blijven van aanvallen.

Wat werd er onderzocht? In dit onderzoek werd gekeken of er prognostische risicofactoren zijn die voorspellen welke patiënten waarschijnlijk resistent worden tegen ASM, en welke patiënten kunnen stoppen met ASM na een periode zonder aanvallen.

Hoe is het onderzoek opgezet en uitgevoerd? Data over patiënten met JME uit eerder uitgevoerde onderzoeken werd verzameld voor het uitvoeren van een meta-analyse. De onderzoekers vroegen de individual participant data op uit deze onderzoeken. De geïncludeerde onderzoeken waren retrospectieve en prospectieve studies met daarin uitkomsten naar behandeling van personen met JME. Op de data uit al deze onderzoeken werden verschillende analyses uitgevoerd, zoals mixed-effect logistische regressie.

Resultaten In totaal werden 2518 individuen uit 18 landen geïncludeerd in de analyse voor het bepalen van de voorspellers voor medicatie-resistentie. Van 2365 patiënten was informatie beschikbaar over de medicatie die zij gebruikten. Hiervan gebruikte 34% meerdere medicijnen, en 66% één soort medicijn. Valproaat was het meest gebruikte geneesmiddel. 368 mensen hadden geprobeerd om te stoppen met ASM tijdens de follow-up, en 30% hiervan gebruikte geen medicatie meer na de laatste follow-up. De meta-analyse liet zien dat 29% van de JME-patiënten resistent waren voor medicatie. De onderzoekers vonden 9 variabelen met voorspellende waarden voor medicatie resistentie:

psychiatrische

co-morbiditeit,

drie

typen

van

aanvallen,

focal

epileptiforme activiteit op de EEG (epileptische activiteit op in één hersenhelft), epilepsie tijdens de menstruatie, status epilepticus (als aanvallen kort op elkaar

Onderzoek in eigen huis Speerpunt Brain

Eerste auteur: Remi Stevelink Functie: AIOS in Neurologie Achtergrond: Selective Utrecht Medical Master, PhD in Pediatric Neurology and Genetics volgen, of als een aanval te lang duurt), voorkomen van koortsstuipen, epilepsie in de familie, CAE die voortzette in JME, en etniciteit. Daarnaast wilden de onderzoekers weten of er voorspellers zijn voor de terugkeer van aanvallen na het stoppen met ASM. Hiervoor werd een survival analysis uitgevoerd, hierin wordt onderzocht hoe lang het duurt voordat een gebeurtenis optreedt. In dit geval was dit de terugkeer van een aanval. Individuen die niet hadden geprobeerd te stoppen met medicatie waren jonger dan individuen die dit wel hadden geprobeerd. Vijf jaar na de poging om te stoppen, had 73% terugkeer van aanvallen. Van de 116 mensen die de ASM weer oppakten na terugkeer van de aanvallen, was 78% uiteindelijk aanvalsvrij voor ten minste 12 maanden tijdens de laatste follow-up. Om te onderzoeken of er voorspellende waarden zijn voor terugkeer van aanvallen, werd er een multivariabele analyse uitgevoerd. Hieruit kwamen drie voorspellers voor terugkeer van aanvallen: de leeftijd tijdens stoppen met medicatie, het interval waarin de patiënt aanvalsvrij was voor het stoppen, en het aantal ASM dat werd gebruikt voor het stoppen. Zo krijgt bijvoorbeeld 44% van de mensen ouder dan 30 jaar op het moment van stoppen met ASM weer een aanval, ten opzichte van 68% van mensen jonger dan 30. Om de resultaten van dit onderzoek ook toepasbaar te maken in de kliniek, werden de resultaten verwerkt in een nomogram en een online tool: http://epilepsypredictiontools.info/. Deze kunnen beide ingevuld worden door een gebruiker, en geven de behandeluitkomst van de individuele patiënt.

Conclusie In dit onderzoek zijn, door middel van het verzamelen van individual patient data van een grote groep mensen, voorspellende modellen ontwikkeld voor het vaststellen van resistentie voor medicatie en terugkeer van aanvallen na stoppen met medicatie voor een individu met JME. Driekwart van de mensen met JME die geprobeerd hadden te stoppen met ASM ervaren terugkeer van aanvallen, waarvoor er drie voorspellers zijn gevonden. Een derde van de patiënten is resistent voor medicatie, waarvoor er negen voorspellers zijn gevonden. Het voorspellen of de patiënt een hoge kans heeft op resistentie kan toegepast worden in de kliniek voor medicatiebeleid, en kan artsen helpen bij het vinden van de juiste medicatie strategie voor de patiënt.

Link to the original article:

Future of science

Alternatives for antibiotic treatment Auteurs Rumyana Georgieva, intern UMCU and student UU

Antibiotics used to treat bacterial infections were discovered almost 100 years ago and have reshaped the medical field ever since (Kumar et al., 2020). There is a multitude of different antibiotics classes (penicillins, fluoroquinolones, cephalosporins, macrolides, beta-lactams, etc.) that also excert different effects on pathogens (Kaufman, 2011). Antibiotics can have more specific and targeted or a more broader range of antimicrobial effects. Antibiotics fight bacteria through different modes of action - targeting and damaging the bacterial cell wall, targeting peptydoglycans, inhibiton of protein or nucleic acid synthesis, dysregulation of enzymes or cell membrane components, etc. (Kumar et al., 202, Kaufman, 2011).

Antibiotics can exert these effects exclusively on bacteria, not viruses or fungi. Contrary to the fact that healthcare professionals in some countries still prescribe antibiotics for viral infections, which has contributed to antibitoic resistance. (Antibiotic et al., 2022; Zayet & Klopfenstein, 2022). For many years, antibiotics were thought to be completely safe for use in humans. This led to their unmonitored global overprescribing and misuse in both livestock animals and humans. (Kumar et al., 2020; Vivas et al., 2019) In recent years, these longstanding notions were disproved as the death toll by bacterial induced sepsis rose significantly. This concerning rise was attributed to the surfacing of multidrug and antibiotic resistant bacteria, such as the infamous methicillin resistant S. aureus (MRSA) (Kumar et al., 2020; Vivas et al., 2019) Other pathogens can also develop antibiotic resistance through a plethora of mostly genetic mechanisms. Our history has shown us that humans have evolved to be more resistant to certain stressors and adversities following prolonged exposure, bacteria can act and evolve in similar ways in order to survive, endangering the survival of humans as a collateral.

The increase in antibiotic resistance may one day render antibiotics useless as the current treatable strains of bacteria will all have changed and evolved. One eery estimate is that by 2050, there will be no working antibiotics left. (Vivas et al., 2019) Currently multiple research groups around the globe are looking into treatment methods or alternatives to tackle this rising threat. Researchers are looking into vastly different treatment options for antibiotic resistant bacteria – using phages, quorum-sensing inhibitors, nanoparticle-conjugated antibiotics, probiotics, prebiotics, immunostimulants, antibodies, CRISPR/Cas9 and even other bacteria that are non-pathogenic to humans (Kumar et al., 2020; Vivas et al., 2019). Most treatment options focus on directly or indirectly affecting the invading pathogens. Direct ways consis of the treatment, such as an active pharmaceutical ingredient of a drug, acting on the bacteria directly. Indirect ways of action usually involve stimulating the immune system to fight off the infection. All the aforementioned methods have their advantages, drawbacks and unclear aspects that are still under

The future of science

investigation. One of these might soon become the next big pharma hit for fighting bacterial infections, or it may be all forgotten as researchers move on to the next promising therapeutic method. One promising, exciting, and controversial treatment option under investigation are bacteriophages. Bacteriophages are viruses that attack bacteria. They can target specific bacteria, insert themselves inside and start self-replicating. Eventually this leads to bacterial death. A major drawback is that bacteriophages can trigger the host immune system, thus worsening the patient’s condition, therefore this could blur the risk-benefit ratio. Furthermore, since bacteriophages are specific for one type of bacteria, in complex infections multiple phages ought to be used to tackle the whole infection, which also complicates the treatment and could elicit unwanted sideeffects. (Ghosh et al., 2019) Another treatment option under investigation are quorumsensing inhibitors (QSIs), which affect bacteria directly. Quorum-sensing is a type of cell-cell communication survival tactic used by bacteria in response to environmental changes. In turn, these signals lead to shifts in genetic expression and bacterial activity. (EscobarMuciño et al., 2022) Disruption or blocking of this signalling network will make bacteria more vulnerable to treatment or any other attacks. This is what quorumsensing inhibitor molecules do, by acting as antagonists in different parts of the pathway. Bacteria can still mutate and swiftly evade QSIs by using multiple quorum system signals for inducing transcription, delaying signals and/or possibly forming resistance, rendering inhibition ineffective or impossible. (Escobar-Muciño et al., 2022)

Another alternavtive treatment option is using food supplements such are pro and prebiotics , which exert their effects mainly in the gut. The human gut consists of a diverse microbiota, containing over 1000 different species. These bacteria affect metabolism, synthesis of different compounds, and even affect and modulate the immune system. There is major research being carried out into the gut-brain-immune axis and the importance of the microbiota (Ghosh et al., 2019). Enhancing or modulating the gut microbiota can indirectly lead to modulation of the immune system. The effects of pro and prebiotics in infections and chronic inflammatory diseases have already been shown by various studies. (Hamilton-Miller, 2003; Jadhav et al., 2020; Lewis & Pamer, 2017; Wang et al., 2020) The biggest limitation of using pre- and probiotics is that so far, their effects are limited to gastrointestinal infections and the variety of studies and results due to the variety and different types of pro and prebiotics. Overall, each of these novel and unorthodox treatment options holds great potential, yet each one is also obscured by a vast list of unknowns. These unknowns should be toroughly investigated before such treatments can even reach the human phases of clinical trials. Since ever treatment can sound good on paper, yet after multiple trials and tests, it could surface that the drawbacks of novel treatments are equal with the drawbacks of antibiotics. The main goal is to find superior, safer and long term treatment options for mutating bacterial infections. Finally, these treatment options ought to not be endangered of ‘not working properly’ due to antibiotic mutations and resistance, like our current treatment options.

On the other hand, another unorthodox method to fight off bacterial infections is by using other bacteria. Predatory bacteria such as Bdellovibrio target other bacteria, proliferate upon entering and eventually destroy host bacteria by oversaturating them with DNAses and proteases. These enzymes can even penetrate through bacterial biofilms, which are clusters of bacteria that are protected by a thick layer and are formed as a protective responce due to environmental stressors. Biofilms are extremely difficult to penetrate in antibiotic resistant bacteria. While this may sound like fighting fire with fire, unlike conventional bacteria, Bdellovibrio has exhibited lower toxicity and immunogenicity, which means they could be more safe for use and humans and more studies of their safety and effects are currently underway. (Ghosh et al., 2019)

Useful websites:

Geneeskunde en Kunst Prometheus Auteur Koen Zwart, Arts-Onderzoeker medische oncologie, UMC Utrecht

eneeskunde en kunst is een 5-delige serie waarin het verhaal achter een prachtig schilderij of kunstwerk dat verbondenheid kent met de geneeskunde, nader toegelicht zal worden. Dit is het tweede deel van deze serie, waarin het uitzonderlijke kunstwerk ‘Prometheus’ van Peter Paul Rubens en de mythologische achtergrond van deze epos belicht zullen worden.

Mythologie Zeus, de oppergod van de twaalf Griekse goden, was altijd een goede vriend geweest van de onsterfelijke, vindingrijke en zeer vriendelijke titaan Prometheus. Ze maakten gezamenlijke tochten en draafden langs alle ontzagwekkende rivieren, bergen en bossen die de prachtige natuur had geschonken aan de wereld. Echter, met het hebben van alle macht, langdurige vrede en een onsterfelijk leven raakte Zeus op den duur toch eenzaam. Gelukkig had hij hiervoor een ingenieus plan bedacht. Hij zou een nieuwe soort creëren, qua uiterlijk gelijk aan de goden, maar met het verschil dat deze soort veel kleiner was én sterfelijk zou zijn. Hij vroeg aan Prometheus deze soort uit de beste klei te vervaardigen, te mixen met het speeksel van Zeus zelf, te laten bakken in de zon van Apollo en deze soort uiteindelijk letterlijk te laten inspireren door Athene haar mond op de ‘klei mensen’ te laten leggen en ze leven in te blazen. Zeus noemde zijn nieuwe soort: ‘diegene die onder ons leeft’, in het Grieks ‘anthropos’ of in het Nederlands: de mens. Prometheus raakte direct bevriend met de mensen en

vertelde aan Zeus dat hij ze direct wilde leren op welke manier je het land kon bewerken, hoe je brood kon maken en op welke manier je metaal kon smelten en gereedschap kon verkrijgen. Bij het uitspreken van zijn laatste woorden begon het te bliksemen, werd het donker en donderde Zeus: “Deze mensen mogen alles, behalve het verkrijgen van vuur. Daarmee zouden zij zichzelf gelijk kunnen gaan stellen aan de goden. Nooit en te nimmer mogen zij vuur krijgen”. Er was geen discussie mogelijk. Prometheus zou in de tijden daarna steeds hechter bevriend raken met de mens. Ondanks de eerdere aankondiging van Zeus realiseerde hij zich dat vuur essentieel is voor vaardigheden zoals het roosteren van vlees/vis, maar des te meer was er innerlijk vuur nodig om de mens te laten dromen, te laten doen en om te durven. De goddelijke vonk ontbrak. Prometheus hield van Zeus, maar hij was nog meer van de mens gaan houden. Hij stal het goddelijk vuur en bracht het naar de mens.

Geneeskunde en kunst

Figuur 1. De gebonden Prometheus. 1611-1612. Peter Paul Rubens. Olieverf op doek. Afmeting 244 cm. x 210 cm. Rechtsonder zijn de schakels te herkennen waarmee Prometheus geketend is aan een berg in de Kaukasus. Linksonder is een brandende toorts te zien, een verwijzing naar de daad van Prometheus. Bovenop Prometheus bevindt zich de meedogenloze adelaar met de punt van de lever van Prometheus tussen de uiteinden van zijn scherpe snavel.

De straf Toen Zeus de volgende ochtend vanaf de berg Olympus naar beneden keek en duizenden brandende stippen zag, wist hij direct wat er gebeurd was en wie erachter zat. Een uitzinnige woede maakte zich meester van hem. Hij kwam naar Prometheus toe, voerde hem mee naar de bergen en liet hem vastketenen aan een berg in de Kaukasus. De koning van de oppergoden sprak: “Je zal aan deze berg geketend blijven tot in der eeuwigheid. Adelaars zullen iedere dag jouw lever eruit scheuren zoals jij mijn hart verscheurd hebt*, aangezien je onsterfelijk bent zal elke nacht je lever weer aangroeien. Deze marteling zal nooit ophouden. Heb je nog laatste woorden die je wilt uitspreken?” Prometheus antwoordde: “Je hebt het verkeerd Zeus. Ik heb mijn daad zorgvuldig doordacht en zie dat de mensheid floreert en zich onafhankelijk van de goden kan ontwikkelen. Dit wetende is genoeg om iedere pijn te kunnen dragen.”

samenwerkingen kwamen regelmatig voor. Een tekening van Frans Snyders voor dit kunstwerk is ook bewaard gebleven en bevestigd deze samenwerking (Figuur 2). Eerst is de adelaar geschilderd, daarna heeft Rubens de rest van het schilderij afgemaakt. Het is verbijsterend dat dit op geen enkele manier opvalt, zie onder andere de scherpe klauwen van de adelaar (van Snyders) die zich in het lichaam van Prometheus priemen (van Rubens).

Prometheus heeft zich opgeofferd voor de mensheid. In ons allen dragen we wat Prometheaans vuur met ons mee, want zonder deze bezieling zouden we volgens deze overlevering geen passies of ambities hebben; we zouden geen innerlijk vuur hebben. Aan hem is te danken dat wij vooruitgang nastreven en dat we ons hebben kunnen ontwikkelen binnen de kunsten en wetenschappen. Ondanks de uitspraak van Zeus dat de straf voor eeuwig zou zijn, zou er later een Griekse held opstaan die de macht van Zeus kon trotseren, Prometheus zou ontketenen en hem vrij zou laten. Meer details en prachtige Griekse mythologische verhalen (inclusief het verhaal van de bevrijding van Prometheus) zijn te lezen in de boeken ‘Mythos’ en ‘Helden’ van auteur Stephen Fry, absolute aanraders!

Schilderij en de kunstenaar(s) Het schilderij de ‘Gebonden Prometheus’, dat door Rubens indrukwekkend is geschilderd, komt door de natuurgetrouwe details levensecht over. Met Prometheus zijn voeten linksboven en hoofd rechtsonder vormt hij een diagonale lijn over het schilderij. Dit wordt versterkt door dezelfde houding van de adelaar en zelfs van de takken van de boom. Dit zorgt samen met de levensechte klauwen van de adelaar en de open wond op de borstkas voor het huiveringwekkende perspectief dat je als kijker hebt. De positie van Prometheus met één opgetrokken been en het andere been half uitgestrekt, werd vaker gebruikt door Rubens en schilders uit zijn tijd om extreme pijn mee uit te beelden. Belangrijk om te vernoemen is dat de adelaar niet geschilderd is door Rubens maar door Frans Snyders, een beroemde schilder van wilde dieren. Dit soort

Figuur 2. Studie van de adelaar voor het schilderij van de Gebonden Prometheus. 1610. Frans Snyders. Pentekening in bruine inkt. Afmeting 28 cm. x 20 cm.

Regeneratie van de lever Het is uiteraard zeer interessant dat specifiek de lever, een orgaan waarvan we hedendaags weten dat deze kan regenereren, middelpunt was van de straf van Prometheus. De vraag rijst of de oude Grieken hier ook al enig idee van hadden. Het korte antwoord is dat het eigenlijk zeer onwaarschijnlijk was voor de oude Grieken om dit te weten. Kennis van leverregeneratie hebben we pas sinds een aantal decennia, terwijl deze verhalen meer dan tweeduizend jaar geleden bedacht en geschreven zijn. De lever werd in de Griekse tijd beschouwd als het centrale orgaan, waar het leven zetelde, en had zowel mystieke als religieuze betekenis. Dit was dan waarschijnlijk ook de reden dat dit orgaan een centrale rol had bij deze belangrijke straf.

*Zeus voelde zich zo verraden door zijn goede vriend, dat het voor hem voelde alsof zijn hart verscheurd was. Enigszins theatraal, maar goed dat mag in een epos.

Geneeskunde en kunst

Beroemdheid van Prometheus Het verhaal van Prometheus is door de tijd heen een inspiratiebron geweest voor zeer diverse kunstenaars en vele verschillende soorten kunstwerken. Het is in de klassieke oudheid gebruikt voor Griekse toneelstukken, plaquettes, ornamenten en tekeningen op oude amforen en daarna in de middeleeuwen, renaissance, de barok en de huidige tijd door uiteenlopende schilders en kunstenaars. Vaak werden er in een bepaalde tijdsperiode specifieke onderdelen van het verhaal uitgelicht. Het is ook als inspiratie gebruikt voor het prachtige beeldhouwwerk van Nicolas-Sébastien Adam (Figuur 3), karikatuurschetsen over Karl Marx (Figuur 4), gedichten van de beroemde dichters Goethe en Percy Byshe Shelley, componisten Schubert en Beethoven -de 9e symfonie- tot aan gouden Prometheus fonteinen gebouwd door de rijke Amerikaanse Rockefeller familie. Je zou er een boek over kunnen schrijven**.

adelaar zit aan een spanlijn vast, waarbij het duidelijk is dat de eekhoorn linksboven de touwtjes in handen heeft (een duidelijke verwijzing naar minister Eichhorn). De kroon op het hoofd van de adelaar en de rijksappel in één van zijn klauwen zijn evidente Pruisische verwijzingen. Deze karikatuur schets toont aan hoe een verhaal uit de Griekse oudheid kan doorleven in de moderne tijd.

Het museum De gebonden Prometheus is te bezichtigen in het Philadelphia Museum of Art in de Verenigde Staten. Als je dichterbij huis wilt blijven zou je ook het zeer indrukwekkende beeldhouwwerk van Prometheus (Figuur 3) kunnen bezichtigen in de glazen piramides van het Louvre in Parijs. Volgende keer In de volgende editie van het Utrecht Student Journal zal in deze serie van ‘Geneeskunde en Kunst’ het kunstwerk ‘Narcissus’ van Caravaggio nader belicht worden. Het is wederom een schitterend schilderij waarbij niet alleen de relatie met de geneeskunde beschreven zal worden, maar ook de mythologische achtergronden van deze sage.

In Das Kapital van Marx wordt de vergelijking gemaakt van de mens die geketend is aan het kapitaal zoals Prometheus dat is aan de berg in de Kaukasus. Aangezien het antikapitalistische boek gevaarlijk werd gevonden, werd het verboden door de Pruisische minister Eichhorn. Bovenstaande karikatuur laat Karl Marx zien als Prometheus, in dit geval geketend aan de stilgelegde drukpers. De

Figuur 3. Het marmeren beeldhouwwerk van de gebonden Prometheus. 1762. Nicolas-Sébastien Adams. Beeldhouwwerk. Afmeting: hoogte 114 cm.

Figuur 4. Karikatuur van Karl Marx in de gedaante van Prometheus. 1843. Lorenz Clasen. Lithografie. Afmeting 47 cm. x 31 cm.

**Dit is overigens ook gedaan. Het boek heet ‘Prometheus tussen kunst en lever’, welke onder andere als bron is gebruikt voor dit artikel. Voor liefhebbers van kunstgeschiedenis een echte aanrader.

Onderzoek in eigen huis

Speerpunt Regenerative medicine

Volumetric Bioprinting of Organoids and Optically Tuned Hydrogels to Build Liver-Like Metabolic biofactories Auteur: Esther Liefting, masterstudent Regenerative Medicine and Technolog, Universiteit Utrecht

Achtergrond De lever maakt veel belangrijke enzymen, bijvoorbeeld enzymen voor de urea cyclus en voor afbraak van medicijnen en aminozuren. Van leverstamcellen die bij een minimaal invasieve leverpunctie worden verzameld, kunnen lever organoïden gemaakt worden. Deze organoïden zijn een soort mini orgaantjes die buiten het lichaam gekweekt kunnen worden. In dit onderzoek is een soort metabolisch biofabriekje geprint met een hydrogel waar deze lever organoïden in zitten. Zo’n biofabriekje kan in de toekomst worden gebruikt als een model voor het testen van medicijnen op lichaamseigen levercellen. Deze techniek kan dus in de toekomst gebruikt worden voor personalized medicine. Bij dit soort behandelingen worden medicijn keuze en dosis afgestemd op de patiënt.

Laatste-auteur en contactpersoon: Ricardo Levato Functie: Associate Professor Translational Bioengineering and Biomaterials at the Department of Clinical Sciences (Faculty of Veterinary Medicine, Utrecht University), and at the Department of Orthopaedics of the University Medical Center Utrecht. Principal Investigator at the Regenerative Medicine Center Utrecht. Achtergrond: PhD in Biomedical Engineering aan de IBEC en de Technical University of Catalonia.

Wat is er nieuw?

Snelheid

Wat deze studie bijzonder maakt is de light-driven volumetric bioprinting techniek die gebruikt wordt om de hydrogel met organoïden te printen. Deze hydrogel bestaat uit fotopolymeren die met elkaar binden als ze aan licht worden bloot gesteld. Door de organoïden te mengen met de fotopolymeren van de hydrogel, kan door middel van lasers een pixel nauwkeurige structuur worden geprint. Tijdens het printen schijnen er blauwe lasers door micro spiegels, waardoor er een tomografische projectie wordt gemaakt. Door deze projectie worden alleen de delen belicht die moeten polymeriseren, waardoor het nauwkeurig printen van structuren mogelijk wordt gemaakt.

Om precies te zijn, het printen van een construct op centimeter-schaal duurt met de huidige technieken tussen de 24.7 en de 34.0 minuten. Met gebruik van de volumetric bioprinter kan er sneller en preciezer geprint worden en is het ontwerp al binnen 14 tot 15.5 seconden klaar.

Waarom is dit onderzoek belangrijk? De conventionele bioprint techniek is extrusion-based bioprinting, een techniek waarbij cellen in hydrogel-inkt worden geprint door middel van een soort naald. Bij deze print techniek worden cellen laag voor laag geprint, waardoor het lang duurt om een construct vol cellen te printen. Wanneer de cellen door de spuitkop geduwd worden ervaren ze veel stress. Dit onderzoek laat zien dat door gebruik van light-driven volumetric bioprinting het mogelijk is om veel preciezer en sneller structuren te printen. Doordat de printtijd korter is en de cellen tijdens het printen minder stress ervaren, heeft de nieuwe techniek veel voordelen vergeleken met de conventionele technieken..

Resultaten Voordat de onderzoekers konden beginnen met het 3D-printen van hydrogel structuren met organoïden, moesten ze de samenstelling van de hydrogel optimaliseren. Wanneer cellen werden toegevoegd aan de hydrogel, daalde de resolutie van de geprinte constructen. Doordat cellen het licht van de projectie verbogen, ontstond er een waas die ervoor zorgde dat de resolutie van de geprinte structuur slechter werd. Als oplossing gebruikte de onderzoekers iodixanol, een stofje wat ook wordt gebruikt als contrast vloeistof voor X-ray imaging. Bij het toevoegen van iodixanol aan de hydrogel kon de brekingsindex van de vloeistof worden aangepast aan de meest lichtbrekende onderdelen van een cel (bijv. nucleus). Met de nieuwe samenstelling van de hydrogels werd de projectie minder wazig en konden de onderzoekers structuren met organoïden en cellen printen met een hoge resolutie. Door het gebruik van light driven volumetric bioprinting gingen er minder organoïden dood tijdens het printen en

Onderzoek in eigen huis Speerpunt Regenerative Medicine

waren de organoïden gemiddeld groter dan bij gebruik van extrusion based bioprinting. Dit kan komen doordat de structuur van de organoïden behouden blijft bij volumetric bioprinting en doordat de organoïden aan minder stress worden blootgesteld omdat ze niet door een mondstuk geduwd hoeven worden tijdens het printen. Na het optimaliseren van de hydrogel, wilde de onderzoekers een construct maken met lever organoïden wat kon functioneren als een soort minilever. Na het bioprinten, werd er gecheckt of de levercellen nog functioneel waren. Ze observeerden dat de cellen succesvol differentieerde in functionele levercellen die enzymen aanmaakte voor aminozuur metabolisme, de urea cyclus en medicijn afbraak. Vervolgens werden structuren met lever organoïden gekweekt in een perfusie kamer, waardoor de organoïden in contact konden komen met medium wat door de structuur heen wordt gepompt. Het ontwerp van de structuur met organoïden bestond uit wiskundig berekende rasterwerken, waardoor de organoïden beter werden blootgesteld aan het medium om de cellen heen. De complexe lever organoid structuren die met light driven volumetric bioprinting zijn geprint, maakte meer albumine aan en braken meer ammonia af dan eerdere tissue engineering pogingen, die gebruik maakte van andere technieken. De precieze architectuur en de stroming van het medium van de perfusie kamers gaven

dus een boost aan de leverfunctie van de organoïden.

Conclusie/discussie Deze studie laat zien dat met gebruik van light-driven volumetric bioprinting en organoïden het mogelijk is om biofabriekjes te maken die weefsel specifieke functies kunnen uitvoeren. Met de light-driven volumetric bioprinteris het mogelijk om binnen enkele seconde precieze structuren te printen welke organoïden bevatten. Na het printen zijn er meer organoïden in leven en zijn ze gemiddeld groter dan bij de conventionele print technieken.

Toekomst Het huidige onderzoek was gefocust op het maken van een 3D culture system. In de toekomst zouden deze technieken waardevol kunnen zijn bij het printen van een transplanteerbaar construct. Een construct met lever organoïden die in staat zijn hun lever functie uit te voeren in een patiënt zou een innovatieve regenerative medicine oplossing kunnen zijn voor een patiënt met en lever defect.

Origineel manuscript:

The road to organ transplantation Auteur Yannicke Sloots, masterstudent Biology of disease, Universiteit Utrecht

The idea of transplantation has been around for a long time, and already appears in the mythology of civilizations from all over the world (1). These legends describe organ transplants performed by healers and gods. Nowadays, organ transplantation procedures are reality and surgeons can save lives of patients with incurable diseases. However, the road towards modern transplantation has been a difficult one. This article will introduce you to the researchers and surgeons that paved the way for modernday organ transplantation.

A leg transplant myth The journey along the landmarks of transplantation starts as early as the 3th century. There is a painting, ‘The miracle of the Black Leg’, that depicts two sainted physicians, Cosmos and Damien, transplanting a cancerous leg. The story tells us that the man dreamed that Cosmos and Damien came, amputated his leg and replaced it with one from a deceased Ethiopian man from the graveyard (2). This was the first time limb transplantation was mentioned in written literature (1).

First steps The first documentation of transplantation comes from the sixteenth century. Italian surgeon Gaspare Tagliacozzi performed skin transplantations to replace missing noses and wrote about these procedures in his book (3). The first major discovery in skin transplantation came from JacquesLouis Reverdin in 1869. He showed that small, thin grafts of epidermis could heal (3). This technique of skin grafting was used in world war I to treat burns (1). The first organ transplantation occurred in 1883 and was

performed by surgeon Emil Kocher. Kocher treated goiter, a swollen thyroid gland, with operations whereby he completely removed the thyroid. However, the thyroid produces important hormones that regulate the metabolism and all the patients developed the same health complaints, a syndrome we now know as hypothyroidism (4). Kocher wanted to help his patients and tried to reverse the procedure by transplanting the thyroid tissue back in to the patients. Since the organ was replaced to try and cure a complex internal disease, this transplantation may count as the first organ transplant ever (4). This operation by Kocher became the starting point of research into organ replacement. Researchers started with other endocrine glands such as the pancreas, but also focused on other non-endocrine organs as the kidney.

New techniques The next step in transplantation in humans were kidney transplants with xenografts, or transplants with organs from another species, for example pig, goat or monkey donors. These happened around 1906. None of these kidneys functioned for more than a few days and all patients died (3). Techniques developed by Alexis Carrel were very important from this moment on. He introduced a new technique for blood vessel suturing, that made it possible to connect the donor organ to its vessels in the host. Because the technique of Carrel was so refined, he saw that transplantation between individuals from the same species, or allografts, was unsuccessful due to something that couldn’t be solved by surgical techniques (4). However, he did not know the reason for the failure of allografts (3).

Vroeger en nu

The rejection problem As Carrel had experienced with his transplantations, rejection of the donor organ was a major problem. Scientists tried to find explanations for this; maybe rejection had to do with differences in nutrients or proteins in different bodies (4). Different experiments were carried out to prevent rejection in allogenic transplants. For example, the organ was conditioned to its new environment by soaking it in the recipient’s blood serum (4). Another strategy was to reduce the biochemical differences between the donor and recipient, whereby the recipient was fed meat from the donor animal or the recipient was injected with blood from the donor (4). None of these experiments had promising outcomes. A strategy that also seemed promising was matching donors and recipients by ABO blood groups or by family relationship. This strategy failed because there was not enough information about how these could predict transplant compatibility (4). It was Georg Schöne, a German surgeon, who introduced the concept of transplantation immunity which explained that the body’s immune system was responsible for transplant rejection (4).

Immune system involvement A finding in line with the idea that rejection was a result of the immune system was that researchers saw that animals battling an infection had better transplantation results (4).

They reasoned that macrophages were ‘tied-up’ in these hosts and therefore could not help with rejection of the donor organ. Another discovery in early 1900 was "the second set phenomenon" (3). This phenomenon was found when a patient that rejected skin grafts from a specific donor was again grafted with tissue from the same donor. This time, the graft was rejected faster, a finding they named the second set response. The involvement of the immune system suggested that rejection could be prevented by suppression of the immune system in the recipient (4). Different experiments were carried out to suppress the recipients’ immune response to try and make the allotransplants successful. Anti-antibodies were produced in 1900 for the first time, but did not lead to good results and were therefore abandoned in 1905 (4). James Murphy showed in 1914 that the lymphoid system caused the resistance to tumor allografts (5). He tried to block the lymphocytes in the host with irradiation, benzol (the first immunosuppressive agent), and spleen removal. Only radiation had an effect (4) (6). How the lymphocytes were involved in allograft destruction, Murphy could not explain since at that time they thought that lymphocytes were fixed cells. Moreover, radiation and the chemical immune suppressants were too dangerous for clinical use (4).

On to the modern era Scientists rediscovered organ transplantation in 1945 (4). Peter Medawar worked with plastic surgeon Thomas Gibson during world war II to explore the use of skin allografts for treatment of burned aviators. Medawar rediscovered that rejection was an immunologic event but could not detect any antibody (3). At a cocktail party in 1949, a colleague brought him the idea for his next experiments. In these experiments, Medawar carried out skin transplants in twin cattle. It was already known that identical twins accepted skin grafts from each other. Surprisingly, Medawar discovered that non-identical twin cows also accepted their twins’ donor skin, even when the cows were different genders (3)(7). Medawar and his team concluded that the twin cow didn’t recognize the twin cells as foreign because of how their immune systems developed. In utero, leukocyte stem cells are exchanged and this was probably responsible for skin graft acceptance (3). The team tried the same experiment in mice. They took spleen cells from a donor mouse, then injected those cells into mouse fetuses, and thereby induced chimerism (3). Chimerism means that there are cells or tissues from two individuals present (8). The grown-up mice were then transplanted with skin grafts from the same donor mouse, and these were not rejected (3)(9). Finally, there was proof that a host could accept an allograft. But it could not be applied to humans yet.

The first kidney transplant We are now in 1950, and the only successful transplants until now are the skin grafts. A kidney transplant was next on the agenda, since donors can survive with only one of their kidneys. In 1933, Dr. Vonoroy was the first doctor to transplant a renal allograft (1). The kidney came from a 6 hours old cadaver and the patient died in less than 22 hours after transplantation. Blood type incompatibility and ischemia damage have probably led to the failure of this case (1). In 1953, the 22-year-old Richard Herrick suffered from chronic nephritis, at that time a life-threatening disease with no cure. As mentioned above, kidney transplants had not been successful until then. The American doctor Joseph Murray was developing his own procedures to perform kidney transplants, and Herrick went to him for help (1). Herrick had a healthy twin brother and his condition was so dangerous that he agreed to undergo the experimental procedure to receive a kidney from his twin brother (1). Murray and his team first tested the match between the brothers by grafting skin to confirm that they were identical. The brothers underwent the surgery in 1954 and became the living proof of the first successfully transplanted organ (1). By transplanting the identical twins’ kidney Murray could bypass the issue of rejection because

their immune systems matched, something that was already known from skin graft experiments in twins. However, the impact of this success was profound, and Richard Herrick lived 8 years with his brothers kidney (1) (3). Since this was the first successful transplantation, some scientists view this as the first transplantation. Around the 1960, scientists realized that was impossible to do all transplants with genetically identical or related donors, so another approach was needed for the evasion of rejection (1). The first strategy to prevent rejection in non-related recipients came from an experiment in mice. Joan Main and Richmond Prehn showed that when they used radiation to weaken the immune system of adult mice, they could induce chimerism by introducing bone marrow cells (3). These mice accepted skin grafts from the donor from which they also received the bone marrow (3). Murray translated this approach to human transplantations, and irradiated 12 patients that would receive a donor kidney. 2 of these patients received donor bone marrow. Unfortunately, 11 of the 12 patients died within a month (10). The surviving patient had not received bone marrow but lived with his non-identical twin brother’s kidney for 20 years. This was the first time the genetic barrier to human kidney transplantation had been disrupted (3). Between 1960 and 1962, Jean Hamburger and René Küss showed that this approach also made transplants between nontwin donor and recipient possible. They treated 4 patients with irradiation and subsequently performed a transplant in not related donor and recipient (11). All 4 transplantations were successful. After these successes, researchers assumed that chimerism was not needed for a successful transplantation (3).

Immunosuppressing drugs In the following years, immunosuppressant drugs were developed to treat patients and prevent rejection. Dr. Roy Calne and his team showed in 1962 that 6-mercaptopurine prolonged survival after renal transplant in 104 dogs (12). Together with Murray, Calne found that chemical suppressants as azathioprine, prednisone, and actinomycin C improved short-term outcomes in human patients (13). Although the progress in the field seemed positive and encouraging, by 1963 it became clear that outcomes of transplants were not that good at all. Less than 10% of several hundred allograft recipients had survived as long as 3 months (3). Of all patients treated with irradiation, only 6 had achieved 1-year survival. Immunosuppressive drugs did not seem more effective than irradiation. At the conference where these results were presented, the mood was grim (3).

Vroeger en nu

transplants were not that good at all. Less than 10% of several hundred allograft recipients had survived as long as 3 months (3). Of all patients treated with irradiation, only 6 had achieved 1-year survival. Immunosuppressive drugs did not seem more effective than irradiation. At the conference where these results were presented, the mood was grim (3).

In the Netherlands, 1240 organ transplantations have been performed in 2021 (15), while the first successful transplantation occurred in 1954, which is not even 70 years ago. Due to the amazing work of scientists, surgeons, and patients, organ transplantation has gone from a myth into reality.

The American researcher Thomas Starzl brought a new insight in the field. He developed a new immunosuppressive protocol that allowed 1-year graft survival in over 70% of the patients (3). This new protocol included immunosuppressive drugs prednisone and azathioprine and completely changed the outlook for renal transplantation (14). Some patients could even decrease their drug intake without inducing injection (3). The protocol of Starzl remained the virtual world standard for almost the next two decades (3).

Transplantation of other organs and other developments The early years of transplantation mostly focused on kidneys, but by the late 1960s, heart, liver, and pancreas transplants from deceased donors had been performed successfully (1). The amount of successful non-renal organ transplantations grows due to immunosuppression by antilymphocyte serum and other immunosuppressive drugs as cyclosporine (found in 1976), and tacrolimus (found in 1989) (3).

References:

Into the Future

Xenotransplantation: Future or Science fiction? Author Anne-Lena Boller, Master student Molecular Mechanisms of Disease, Radboud university medical center, Nijmegen, The Netherlands

Critical Appraisal

Xenotransplantation

Science fiction movies try to give us a glimpse of the future, by often including improvements of the human body. In such films, we can see humans (or aliens) with superhuman abilities or advanced technology. On the other hand, this is merely science fiction - or at least far in the future - so what about other ‘improvements’ that we already use in the clinic: organ transplants to heal diseases or at least delay death. Organ failure is a serious and often life-threatening complication that can result from various diseases and can often be treated only with organ transplantation [1]. In 2021, more than 1298 people (transplantatiestichting.nl) were waiting for a transplant in the Netherlands. Unfortunately, organs do not ‘grow on trees’. Or do they?

People with organ failure often have only one last option: organ transplantation. Of course, organs do not literally grow on trees, but so-called xenotransplants may offer a promising solution in the future to resolve the problem of the worldwide shortage of organs [1]. Xenotransplantation describes the transplantation of non-human tissues. The prefix ‘xeno’ refers to a foreign or strange thing, hence xenotransplantation [3].

Donor organ shortage Donor organ shortage is a severe problem in the field of medicine [1]. Demographic trends indicate that the demand for organ transplants will continue to rise, particularly because many diseases that cause organ failure - such as renal failure due to diabetes - are age-related. However, as a result of improved safety, the number of traffic accidents has decreased, resulting in a decline in the most reliable source of organ donors, accident victims [2].

2022 – The future has arrived In January 2022, a heart xenotransplantation from pig to human was performed at the University of Maryland in the USA. This was the first of its kind and made people feel as if they heard news that they would only expect in the far future. This procedure has been performed on a patient with end-stage cardiac failure who was not eligible for a regular transplantation with a human donor heart [4]. Unfortunately the patient died approximately two months after the surgery, but it can be considered a milestone that the patient survived for so long with a pig heart in his chest. So far, no details about the exact cause of death have been released. The pig used for the procedure was a so-called ‘chimeric pig’ that was genetically engineered in its embryonic stage in a process called blastocyst complementation. [4].To minimise the risk of rejection when transplanting organs from this animal to humans, various genes were either deleted from or added to the pig's DNA.

Into the Future

‘History tells us that procedures that were inconceivable yesterday, and are barely achievable today, often become routine tomorrow.’ ~Thomas E. Starzl, 1982, a transplant pioneer

Humans naturally produce antibodies against certain blood group antigens that are expressed in pigs. To avoid the immune response against those antigens, their expression was depleted in the pig. Additionally, six human genes, such as genes encoding proteins involved in regulation of coagulation and the complement system were inserted to decrease the likelihood of organ rejection. In total, the pig underwent 10 genetic manipulations [4] [5].

Genetically engineered xenotransplants – an ethical solution? Researchers and physicians are hoping that xenotransplants can help to close the gap between the supply and demand of organs. However, just like human organs are only available after death, pigs also need to be sacrificed to provide organs for humans. In a morbid way, those chimeric animals could be called ‘living organ storages’. In a way, xenotransplantation, including genetic engineering, could potentially be superior to regular organ transplantation as it allows modification of the donor organ to provide an individually adapted treatment for the recipient [1] [5]. However, these possibilities raise an ethical question that needs to be addressed: is it ethical to use animals to grow organs to solve organ shortages?

Feasibility of engineered xenotransplants In 2015 Mou et al. postulated that it is unlikely that blastocyst complementation will become standard practice in xenotransplantation. They raised concerns that it was unknown whether human induced pluripotent stem cells or embryonic stem cells and pig blastocysts could form interspecies hybrids.[6]. However, the recent example of a pig heart transplantation has demonstrated that it is possible to grow a chimeric organ. In addition, other concerns were addressed, including that although it would be possible to produce an organ for a specific recipient on a case-by-case basis, this would be difficult and timeconsuming, and it could not meet the demands of the transplant community that requires thousands of organs and millions of cells [6]. However, are there any other possibilities besides xenotransplantation to close the gap between the requirement for and availability of transplants?

cells, large amounts of differentiated tissues can be grown, including nerves and muscle and even possibly allow autologous transplantation [2, 6]. For the complex organs such as livers, kidneys, and lungs, organogenesis could be a possible solution. In this procedure, organs will be grown in vitro or in vivo from for example tissue or stem cells de novo such as organoids [7]. Organoids have been recently explored as alternatives in liver transplantation and the promising results showed that organoids can be possibly used as treatment for chronic liver disease. However, challenges remain, including issues related to clinical safety and ethical guidelines[8]. A promising long-term alternative for cell and tissue implants is to graft tissues derived from embryonic stem cells [2, 6]. Sounding more like science fiction movies than reality, nextgeneration artificial organs are being investigated. Limitations such as reliability still need to be overcome, and, again, the complexity of the organs is a huge burden to tackle [2, 6, 9] Currently used as a bridge to transplantation which are so called total artificial hearts. These are mechanical pumps that replace the heart which are often used to bridge the time until a patient receives a donor organ [10]. Research to create such nextgeneration artificial hearts is underway to hopefully be used as a long-term solution, although reliable devices will take some time to develop. Complex organs such as artificial livers and lungs remain even more distant possibilities.

Save lives and sign up There are various promising paths that researchers are taking in order to close the gap of the organ shortage. The heart xenotransplant discussed earlier is a huge step in the right direction and should not be underestimated merely because the patient died. However, please feel free to inform yourself about the possibilities of organ donation and consider signing up as a potential donor.

Alternatives to engineered xenotransplants

Cartoon illustration of how human pluripotent stem cells

Depending on the severity of organ failure, researchers are currently exploring other opportunities to provide solutions to help patients with organ failure. Cellular transplantation is considered to be a replacement for damaged organs. The procedure could, for example, involve the injection of stem cells of various types into a damaged heart, where they could potentially enhance cardiac function [7]. Using induced pluripotent stem

are microinjected into genetically engineered porcine blastocysts before being transferred to surrogate sows. As the chimeric blastocysts develop into live-born animals, their adult organs are harvested for transplantation into patients [11].

References & Acknowledgment:

Onderzoek in eigen huis

Speerpunt Circulatory Health

Electrocardiogram-based deep learning improves outcome prediction following cardiac resynchronization therapy Auteur Juliette Salter, student Geneeskunde Universiteit Utrecht

Achtergrond Bij patiënten met asynchroon hartfalen (HF) is de functie van het linkerventrikel (LV), de hartkamer die het bloed naar de rest van je lichaam pompt, verminderd. Om de hartkamers weer synchroon en efficiënt samen te laten trekken kan cardiale resynchronisatie therapie (CRT) worden toegepast. Hierbij wordt er bij de patiënt een device geïmplanteerd met drie draden die de ritmestoornis corrigeert door zowel het linker- en rechterventrikel weer gelijktijdig te doen contraheren. Er zijn bepaalde eisen aan CRT vastgesteld om te kijken of iemand in aanmerking komt voor de behandeling. Echter is deze selectieprocedure imperfect, waardoor ook onbedoeld patiënten worden uitgesloten die wel zouden kunnen profiteren van de behandeling. Bij de selectie wordt er gekeken naar de mate van geleidingsvertraging (QRS-duur) en het type geleidingsvertraging (linkerbundeltakblok morfologie [LBTB]). Bij een LBTB is er echter een grote variabiliteit tussen waarnemers, waardoor de klinische besluitvorming ingewikkeld kan worden. Recentelijk is de QRS-oppervlakte

Hoe werkt een ECG?

Eerste auteur: Philippe C. Wouters Functie: ANIOS Cardiologie en Longziekte bij de Diakonessenhuis Achtergrond: Arts-klinisch onderzoeker MSc en MD aan Universiteit Maastricht

ook een belangrijke voorspellende factor gebleken. Echter, hierbij worden de overige ECG kenmerken naast het QRScomplex nog steeds niet in acht genomen, maar het presenteert wel beter dan de LBTB-morfologie en de QRS-duur. Een recente ontwikkeling op het gebied van deep learning kan automatisch ECG-afwijkingen detecteren, die geassocieerd worden met een slecht resultaat na CRT. Er is echter een grote dataset nodig en er is een gebrek aan interpreteerbaarheid bij deep learning. Toch is er een nieuwe techniek geïntroduceerd die gebruikmaakt van deze variatie-auto-encoder (FactorECG).

Wat werd er onderzocht? Dit onderzoek probeert de huidige gebruikte richtlijnen voor CRT-implantatie en QRS-oppervlakte te vergelijken met het FactorECG op gebied van klinische uitkomst en echocardiografische respons. Door het vergelijken van de richtlijnen wordt er onderzocht of er een betere classificatie van de geschiktheid van de patiënt mogelijk is. Ook wordt ernaar gestreefd om ECG-kenmerken met deze uitkomsten te identificeren.

Hoe is het onderzoek opgezet en uitgevoerd?

Hierboven zie je de elektrische geleiding, zoals het weergegeven wordt in een hartfilmpje. In het QRScomplex zie je de depolarisatie van het ventrikel. Tijdens deze depolarisatie trekken de ventrikels samen die het bloed naar de longen en het lichaam pompen. Bij patiënten met hartfalen is dit QRS-complex breder.

Om te kijken of het includeren van de FactorECG data beter is voor het voorspellen van de effectiviteit van CRT-implantaties dan de huidige criteria en QRS-oppervlakte, werd er gebruikgemaakt van data uit een patiëntenregister. Voor het voorspellen door middel van de huidige criteria werden de QRS-duur, LBTB-morfologie en QRS-oppervlakte uit de patiëntdata gehaald. Voor de nieuwe voorspel techniek, werd er gebruikgemaakt van FactorECG, waarbij het mediane hartritme ECG werd geanalyseerd met behulp van een artificial intelligence algorithm (variatie-auto-encoder). Dit heet de ‘deep learning approach’. Hierbij werden continu 21 FactorECG-waardes geanalyseerd om gebruikt te worden in

Onderzoek in eigen huis Speerpunt Circulatory Health

Cox- en logistische regressiemodellen. Deze modellen voorspellen de klinische uitkomst. Van de voorspellingen van klinische uitkomsten zijn verschillende categorieën gemaakt. De primaire uitkomst bestond uit een ‘Left Ventricular Assist Device’ (LVAD) implantatie, een harttransplantatie en mortaliteit ongeacht de oorzaak. De secundaire uitkomst was non-respons, gedefinieerd als een gebrek aan echocardiografische remodelleren van de LV. De tertiaire uitkomst bestond uit een samenstelling van HF ziekenhuisopnamen en de primaire uitkomsten, de HF ziekenhuisopnamen en een meer dan 1 punt verbetering van de ‘New York Heart Association’ (NYHA) functionele klasse.

Resultaten In totaal bereikten 385 patiënten de primaire uitkomst. Hoewel deze uitkomst voorspeld kon worden met beide (conventionele) methodes, werkte de FactorECG methode beter voor het voorspellen van de lange termijn uitkomsten. Bij de FactorECG methode was er een significant betere voorspelling van event-vrije overleving na drie jaar dan in de QRS-oppervlakte groep. Bij de secundaire uitkomst waren er 821 patiënten, waarbij pre- en post procedurele echocardiogrammen beschikbaar waren. Hiervan werd bij 43% van de patiënten een echocardiografisch non-respons waargenomen. Hier bleek dat de FactorECG en QRS-oppervlakte groepen vergelijkbaar geassocieerd waren met non-respons. De richtlijnclassificaties, die gebruik maakten van ECG-criteria voor LBTB morfologie, presteerden echter wel significant slechter. De tertiaire uitkomst liet bij FactorECG een significante associatie zien met de samenstelling van HF ziekenhuisopnamen en het primaire eindpunt, en de HF ziekenhuisopnamen. Er waren verder geen voorspellende

waarden voor de meer dan 1 punt verbetering van de NYHA functionele klasse. Verder werden er verschillende FactorECG kenmerken, die geassocieerd waren met slechte outcome en non-respons geïdentificeerd; een afwezigheid van QRS-inkepingen, STsegment deviatie, overgang van LBTB morfologie naar meer rechterbundeltakblok morfologie, een verhoogde ventriculaire frequentie en een verminderde QS-amplitude. Bij alleen een non-respons was er sprake van een verminderde QRS-duratie en amplitude, terwijl er bij een verminderde outcome sprake was van een vergrote PR-interval en P-golf duur.

Conclusie FactorECG kan dus de klinische uitkomst op lange termijn, HFziekenhuisopnamen en echocardiografisch non-respons nauwkeuriger voorspellen voor patiënten die mogelijk in aanmerking komen voor CRT implantatie. Verder werkt het beter dan de huidige subjectieve ECG-criteria en QRSoppervlakte. De ECG-factoren T-golfamplitude en -inversie, ventriculaire frequentie, PR-interval en P-golf duur bleken belangrijke factoren die de betere prestatie van FactorECG verklaren. Tot slot heeft FactorECG de potentie om spoedig geïmplementeerd te worden in de kliniek. FactorECG maakt namelijk op een patiënt-specifieke manier inzichtelijk welke ECG-kenmerken bepalen of een patiënt wel of niet geschikt is voor een CRT-behandeling. Uiteindelijk leidt FactorECG tot een betere classificatie van de geschiktheid van de patiënt, zonder dat er geschikte patiënten voor CRT implantatie verloren gaan in het selectieproces. FactorECG maakt het dus makkelijk om gepersonaliseerde keuzes te maken bij CRT op een effectieve manier, waardoor het ook snel toegepast kan worden in de kliniek.

Origineel manuscript:

In conversation with a patient:

Life with congenital heart disease Auteur Mario Zubak, Master student Biology of Disease, Universiteit Utrecht

In this edition of our series “In conversation with a patient”, we feature an interview with a patient diagnosed with congenital heart disease, more specifically; ventricular septal defect. Congenital heart disease is a group of conditions that affects the structure of the heart and blood vessels and is present from birth. It is a complex condition that can vary in severity, and patients may require ongoing medical management and surgeries to manage the condition.

Can you tell us about your diagnosis of congenital heart disease? How did you find out and what has your experience been since then?

support, I am able to bounce back and resume my normal activities.

I was diagnosed with congenital heart disease shortly after birth. My parents noticed that I was experiencing difficulty breathing and a rapid heartbeat, so they took me to the hospital for evaluation. After several tests, the doctors determined that I had a heart defect. Since then, I have been regularly seeing my cardiologist and have undergone several surgeries to manage my condition.

How do you manage your condition on a daily basis? And how do you cope with limitations?

How has living with congenital heart disease impacted your daily life? Are there any specific challenges you face? Living with congenital heart disease has certainly impacted my daily life in many ways. I need to be careful about my physical activity level. I also need to be vigilant about my health and regularly monitor my symptoms to manage my condition.

What kind of surgeries or treatments related to your condition did you undergo as a child, and how did you experience this? As mentioned before I have had several surgeries related to my condition. Each surgery has been a unique experience as for some I was rather young (3 years old), but overall, they have been successful in managing my condition and improving my quality of life. Recovery can be difficult, but I have found that with proper care and

I manage my condition by taking medications as prescribed by my doctor, regularly monitoring my symptoms, and maintaining a healthy lifestyle. I need to be careful about the types and intensity of physical activity that I engage in and avoid activities that may strain my heart. I also need to maintain a healthy diet and avoid foods and drinks that may negatively impact my health. Moreover, I try to be cautious about exposure to infections and avoid crowded areas during flu season, for example. But all in all, over the years I learned how to cope with these limitations. I focus on the activities that I am able to do and find alternative ways to engage in activities that may be more challenging for me.

Have you received any counseling or support for living with congenital heart disease? How has this helped you? Yes, I have received counseling and support from my healthcare team, as well as from support groups and online communities. This has been helpful in providing me with the tools and resources that I need to manage my condition, as well as emotional support and a sense of community. Of course my family and friends played a big role here, especially at difficult times.

Patient aan het woord

How do you communicate with your healthcare providers about your condition and any concerns you may have? I ask questions, express my concerns, and seek guidance on how to manage my condition effectively. Here I have to say that reassurance is especially important, and it often provides me with a peace of mind in stressful situations.

Have you been able to maintain a good quality of life despite your condition? If so, what strategies have you used to achieve this? Yes, I have been able to maintain a good quality of life despite my condition. As I mentioned before, I look for alternative activities that may be more challenging, for example recently I started mountain biking in nature, I have to say I really enjoy that. I also prioritize self-care and regularly monitor my health to ensure that I am managing my condition effectively.

What advice would you give to others who are also living with congenital heart disease? My advice to others living with congenital heart disease would be to take care of themselves and work closely with your doctors to manage your condition effectively. It's important to educate yourself about your condition and stay up-to-date on any new treatments or research. Also, do not be afraid to ask questions or express concerns to your healthcare providers, and seek support from friends, family, and support groups to help manage the emotional challenges that can come with living with a chronic illness.

Is there anything else you would like to share about your experience with congenital heart disease? Living with congenital heart disease can be challenging, but it has also taught me a lot about resilience and the importance of taking care of myself. I've learned to appreciate the little things in life and not take my health for granted. While there are certainly limitations and challenges, I'm grateful for the support of my healthcare team and the community of others living with congenital heart disease who provide me with encouragement and inspiration.

More about ventricular septal defect (VSD) Ventricular septal defects (VSDs) are the most common heart defect in children and the second most common in adults after bicuspid aortic valves. They involve an abnormal opening in the septum, leading to a shunting of blood between the two ventricles. The size and location of the VSD can vary, affecting the severity of symptoms and potential complications. Treatment options for VSD include observation, medication, and in some cases, surgical intervention to close the opening. Prognosis for individuals with VSD depends on various factors, such as the size and location of the defect, associated complications, and timely medical intervention. With appropriate management, most individuals with VSD can lead normal lives and have favorable long-term outcomes (Dakkak, 2023).

Als arts een luisterend oor bieden is zinvoller dan je denkt Open Dialoog in de praktijk Auteur Rosalie Neijzen, basisarts en voormalig hoofdredacteur/mede-voorzitter USJ

Wat doe je als arts wanneer een patiënt op jouw spreekuur lichamelijke klachten heeft zonder somatische oorzaak? Waarom zou je nog het gesprek aangaan, en is het niet beter om direct te verwijzen naar een psycholoog? De meeste artsen weten dat het deugdzaam is om patiënten in de spreekkamer de ruimte te geven voor het delen van hun zorgen en emoties, maar toch wordt hier buiten de psychiatrie zelden uitgebreid aandacht aan besteed [1]. Natuurlijk heeft dit te maken met overvolle agenda’s, maar mogelijk missen artsen ook een stukje kennis over de waarde van dergelijke gespreksvoering. Tijdens een keuzecoschap psychiatrie maakte ik kennis met de methode ‘Open Dialoog’ (OD) en ontdekte ik hoe gespreksvoering therapeutisch kan werken. OD is een systeemgerichte behandeling, ontwikkeld voor acute psychiatrische problematiek, en bevat elementen die nuttig zijn en als inspiratiebron kunnen dienen voor alle zorgprofessionals.

Ontwikkeling OD is ontstaan rond 1980 in West Lapland en werd ontwikkeld in de zoektocht naar een effectievere behandeling voor acute psychose [2]. Het Finse ‘Nationale Schizofrenie Project’ introduceerde een ‘behoeftegerichte aanpak’ waarin per individu een passend behandelbeleid werd opgesteld met minimaal gebruik van neuroleptica [2,3]. De OD methode die hieruit is ontstaan, kan beschreven worden als een systemische psychotherapeutische methode en wordt gekenmerkt door psychotherapie met betrokkenheid van het sociale netwerk van patiënten, georganiseerd door een mobiel crisisteam [3]. De grondlegger van deze methode is Jaakko Seikkula, professor psychotherapie en klinisch psycholoog [2].

36 16

Vrije rubriek

Theoretische werking

De dialoog

Een luisterend oor bieden en goed kunnen communiceren zijn belangrijk voor het leveren van goede en passende patiëntenzorg. Goed luisteren heeft echter nog veel directer een positieve invloed op de gezondheid van patiënten dan men in eerste instantie zou verwachten.

Een dialoog is een veel gebruikte term voor allerlei vormen van gespreksvoering, maar volgens het ‘Dialogisme’ van Mikhail Bakhtin is een dialoog fundamenteel anders dan een gesprek [2]. Het dialogisch principe houdt in dat iedere uitdrukking zowel een reactie is op datgene dat eerder gezegd is, als een anticipatie op de reactie die volgt. In een gesprek is het doel om tot een overeenkomst te komen, maar bij OD streeft men naar wederzijds begrip en nieuwe inzichten [2].

OD is een behandelmethode waarbij goed luisteren centraal staat. De theorie achter de effectiviteit van OD is dat een dialoog een ervaring is die ertoe kan leiden dat patiënten iets gaan doorleven wat eerder voor hen niet mogelijk was [2]. Volgens Jaakko Seikkula zijn ervaringen altijd ervaringen van levende personen en daarmee per definitie belichaamd [2]. Het moment waarop patiënten tijdens een dialoog ontspannen tijdens het praten over de moeilijkste momenten in hun leven, kan als keerpunt werken naar herstel en probleemoplossend vermogen [2]. Door het ontwikkelen van een gemeenschappelijke taal voor ervaringen die eerder enkel belichaamd waren in de vorm van bijvoorbeeld angst of psychotische symptomen, kan het therapeutische effect van dialoog tot stand komen [2].

Filosofische basis Bij de ontwikkeling van OD heeft Jaakko Seikkula zich onder andere laten inspireren door de principes van het ‘sociaal constructivisme' en het ‘dialogisme’ [2].

Het belang van het netwerk Het ‘sociaal constructivisme’ is een leertheorie die stelt dat mensen zelf hun kennis en overtuigingen construeren, maar hierbij onvermijdelijk beïnvloed worden door de opvattingen en reacties in hun sociale omgeving [4]. Binnen OD wordt gesteld dat ieder individu altijd in verbinding staat met de omgeving, het ‘sociale netwerk’ [2]. Tijdens een gesprek is er altijd een ‘innerlijke dialoog’ gaande bij de patiënt, waardoor diens sociale netwerk onvermijdelijk van invloed is op het gesprek, ongeacht of de personen in dit netwerk daadwerkelijk bij het gesprek aanwezig zijn [2]. Open Dialoog is erop gericht om deze meerstemmigheid (polyfonie) vanuit het sociale netwerk ook daadwerkelijk bespreekbaar te maken. Binnen de OD methode worden tijdens een psychiatrische crisis netwerkbijeenkomsten georganiseerd waarbij alle belangrijke personen uit het netwerk van de patiënt, indien mogelijk, aanwezig zijn [2]. Alle aanwezigen en daarmee alle ‘stemmen’ binnen de ‘polyfonie’ zijn hierbij even belangrijk en waardevol [2]. Het bestaande netwerk rondom een patiënt is gedurende een crisis vaak zodanig overbelast dat de beschikbare hulpbronnen zijn uitgeput en de mogelijkheid tot dialoog is verdwenen [2]. Tijdens de samenwerking met professionals ontstaat een nieuw netwerk en daarmee een nieuwe dialoog en toekomstperspectief [2]. Jaakko Seikkula noemt dit proces co-evolutie, een wederzijdse ontwikkeling waarbij alle deelnemers, en hun onderlinge interactie, veranderen [2].

Een spreker is tijdens een dialoog enkel het fysieke medium voor datgene dat gezegd wordt [2]. De context bepaalt de innerlijke structuur van de spreker en daarmee de inhoud (2). De sociale betekenis en identiteit van ieder individu worden gecreëerd tijdens de dialoog en kunnen daardoor nooit hetzelfde zijn in verschillende situaties [2]. Een dialoog in een andere sociale context genereert nieuwe betekenissen, zelfs wanneer dezelfde discussie met dezelfde betrokkenen in een andere context plaatsvindt [2]. Dialoog is dus een vorm van samenwerking. Dialoog als vorm van psychotherapie verandert dan ook de positie van zorgverleners van interventionisten naar deelnemers betrokken bij het proces van uiten en reageren [2].

Praktische toepassing Door over dingen te praten worden patiënten vanzelf aan het denken gezet en meer bewust van hun eigen ervaringen [2,5]. Door te luisteren naar de patiënt, zal de patiënt ook naar zichzelf luisteren en op die manier zijn eigen gedachten vormgeven. Zo ontstaat ruimte voor meerstemmigheid van gedachten en emoties, meer bewustwording en ruimte voor nieuwe betekenisgeving [5]. In eerste instantie is het van belang dat patiënten zich begrepen en gevalideerd voelen [5]. Vervolgens is het de taak van de arts om uitleg te geven aan de patiënt over het verband tussen klachten en gedachten en emoties [5]. Door patiënten hierop te laten reflecteren kan de negatieve spiraal worden doorbroken [5]. Patiënten worden zich bewust van hun eigen deelname aan genezing [5]. Ongeacht de beperkte wetenschappelijke evidence voor de effectiviteit van OD als behandelmethode binnen de acute psychiatrie, is het waardevol om te erkennen dat overtuigingen en uitdrukkingen nooit op zichzelf staan. De principes van OD zijn toe te passen in alle situaties en het is nuttig voor artsen om kennis te maken met deze methode. Een arts behandelt namelijk geen losstaande ziektes, maar mensen met symptomen, ervaringen en emoties binnen een bepaalde context. Door begrip te tonen voor nietmedische onderwerpen kunnen artsen een beter beeld vormen van hun patiënten en voelen patiënten zich waarschijnlijk beter begrepen. Ik ben ervan overtuigd dat dit de efficiëntie en effectiviteit binnen de gezondheidszorg uiteindelijk ten goede komt.

Referenties:

Onderzoek in eigen huis

Speerpunt Child Health

A comprehensive transcriptomic comparison of hepatocyte model systems improves selection of models for experimental use Auteur: Thirza Lapré, masterstudent Biology of Disease, Universiteit Utrecht

Achtergrond Om de fysiologie en pathologie van de menselijke lever te onderzoeken moeten in vivo functies van de lever goed gerepliceerd kunnen worden in in vitro modellen. Deze functies zijn onder andere het elimineren van toxines, de productie en secretie van plasma eiwitten en gal, en metabolisch homeostase van koolhydraten, aminozuren, en lipiden bereiken. De meeste van deze functies worden uitgevoerd door hepatocyten; dit zijn epitheelcellen die vooral in de lever voorkomen. Geschikte in vitro modellen van de lever moeten dus goed-functionerende hepatocyten bevatten. Geïsoleerde menselijke hepatocyten vormen de gouden standaard voor het onderzoeken van leverfuncties. Echter is het lastig deze cellen in kweek te houden en verliezen de cellen relatief snel hun functies. Daarom is er onderzoek gedaan om andere soorten cellen te gebruiken voor in vitro modellen van de lever. Deze cellen heten ‘hepatocyte-like cells’ (HLCs) en lijken, zoals de naam al zegt, erg op hepatocyten. HLCs hebben verschillende leverfuncties, afhankelijk van de soort cellen die gebruikt zijn voor de kweek. Zo hebben fibroblasten andere functies in vergelijking met urinaire cellen. Maar hoe weten onderzoekers nou welk HLC model ze het beste kunnen gebruiken om welke functies van de lever te onderzoeken?

Wat is er onderzocht? In dit onderzoek worden HLC modellen uit verschillende studies met elkaar vergeleken om de hepatische fenotypen te bepalen. Een systematisch onderzoek was hiervoor niet grondig genoeg. Daarom is er een rekenkundig algoritme ontworpen om RNA-sequencing data van verschillende studies te vergelijken. Dit is verwerkt tot een computerprogramma zodat andere onderzoekers dit algoritme kunnen gebruiken. Hierbij is er een webapplicatie, HLCompR, gemaakt om nieuwe HLC datasets in de

Wat is RNA sequencing? Aan de hand van het RNA van cellen kan men zien welke genen “aan staan” en dus tot eiwit gemaakt worden. Dit geeft niet alleen een indicatie van welke functies een cel op dat moment kan uitvoeren, maar ook van welk celtype het precies is. Met RNA sequencing kun je al het RNA in een cel in kaart brengen en dat vervolgens tussen verschillende monsters/samples vergelijken. Zo kun je monsters/samples categoriseren en vergelijken, zoals ook in deze studie is gedaan.

Eerste auteur: Arif Ibrahim Ardisasmita Functie: PhD Candidate (Metabolic Diseases) Achtergrond: Regenerative Medicine and Technology, Utrecht University

toekomst te kunnen toevoegen. Met behulp van dit algoritme zouden onderzoekers makkelijk kunnen filteren op de juiste HLC, dus de juiste soort cel, voor hun onderzoeksdoel om zo de selectie van de cellen te verbeteren.

Hoe is het onderzoek uitgevoerd en wat zijn de resultaten? Om HLC modellen uit verschillende studies met elkaar te vergelijken werd eerst een literatuuronderzoek gedaan. Echter bleek het toch te lastig om op basis van rapportage van de studies de fenotypen van HLCs te vergelijken. Daarom is een computer algoritme ontworpen. Dit algoritme zou moeten zorgen voor een vergelijking van RNA-sequencing data uit verschillende studies. Het computer algoritme liet zien dat er mogelijkheid was voor cross-study comparison, dat betekent dat de HLC modellen van verschillende onderzoeken direct vergeleken kunnen worden. Oftewel, de resultaten op basis van celtype konden geclusterd worden in plaats van per onderzoek. Hierdoor kunnen de verschillende celtypes makkelijk vergeleken worden. Vervolgens konden verschillende differentiatie protocollen met elkaar worden vergeleken om te kijken welke tot de beste HLC in kweek zou leiden. Vervolgens is er gekeken naar de genen die veel tot expressie komen bij normale hepatocyten, om te kijken in hoeverre de HLCs lijken op echte levercellen. Er is hiervoor gekeken naar de verschillende celbronnen voor HLCs, dus de typen cellen waar de HLCs uit ontstaan zijn. Verder is het ook belangrijk dat de HLCs niet alleen lijken op hepatocyten, maar dat ze ook geen celeigenschappen meer bevatten van hun celbron of nieuwe eigenschappen hebben vergaard. Zo moet een fibroblast-HLC niet nog functies hebben van een fibroblast. Wat opviel was dat sommige cellen nog extra functies krijgen die lijken op hele andere cellen, bijvoorbeeld een fibroblast die opeens functies van een darmcel krijgt. Op basis van deze

Onderzoek in eigen huis Speerpunt Child Health

resultaten is gekeken naar hoe goed een HLC als model gebruikt kan worden. Om HLCs te maken kunnen transcriptie factoren gebruikt worden om bepaalde genen tot expressie te brengen. Daarom is er ook onderzocht of de combinatie van transcriptiefactoren die gebruikt is om HLCs te maken een goede combinatie is. Dus ook deze resultaten zijn meegenomen in het ontwerp van het computer algoritme. Tot nu toe is er alleen onderzoek gedaan naar genexpressie, maar om echt naar functionaliteit van de levercellen te kijken is het ook goed om dit te vergelijken met data over eiwit aanmaak. Door meerdere transcriptomic (RNA sequencing) parameters te vergelijken met bestaande eiwit data hebben de onderzoekers gevalideerd dat de RNA sequencing ook overeenkomt met eiwit aanmaak. Om te zorgen dat andere onderzoekers ook gebruik kunnen maken van het computer algoritme is er een applicatie ontworpen die gedownload kan worden (HLCompR). Met dit programma kunnen onderzoekers dan HLCs filteren op specifieke eigenschappen zoals kweekduur, celbron, ziekte, etc. Zo kunnen onderzoekers makkelijk een HLC selecteren voor hun onderzoek. Vervolgens kunnen ze het protocol gebruiken voor de kweek om de beste HLCs te kweken voor hun onderzoek. Ook is er een extensie toegevoegd die ervoor zorgt dat onderzoekers extra datasets kunnen toevoegen aan het computerprogramma om ook nieuwe toekomstige HLCs te kunnen vergelijken met elkaar.

Conclusie Met behulp van RNA-sequencing data hebben de onderzoekers een goed-werkend computer algoritme opgezet dat de optimale HLC kan selecteren voor specifieke onderzoeken. Onderzoekers kunnen zo protocollen vinden om de HLC te kweken die het beste past bij hun onderzoek. Mogelijke verbeteringen en ver volgonderzoek Natuurlijk zijn er altijd verbeteringen mogelijk in een onderzoek. Zo hebben de onderzoekers nu alleen gekeken naar transcriptie van genen. Echter kunnen ook andere eigenschappen van HLCs invloed hebben op een onderzoek en kunnen deze eigenschappen dus zorgen voor een andere keuze in model. Verder hebben de onderzoekers gebruik gemaakt van protocollen uit verschillende onderzoeksgroepen. Dit zorgde ervoor dat er geen standaard experimentele setup is. Dit zou ook effect kunnen hebben op de functies van HLCs, waardoor deze uiteen kunnen lopen. Echter is hier momenteel geen oplossing voor te vinden doordat het heel lastig is om HLCs te kweken. Als vervolgonderzoek zou zo’n computer algoritme ook ontwikkeld kunnen worden voor andere in vitro celmodellen.

Origineel manuscript:

Ethische dilemma's

Hoe brengen we de geesteswetenschappen (terug) naar de medische wereld?

Auteurs: Annemieke Maas, basisarts in werkveld kindergeneeskunde, junior docent master medical humanities, Dr. Tessa van Charldorp, universitair docent taal & communicatie, opleidingscoördinator master medical humanities Dr. Stefan van Geelen, programmamanager De Nieuwe Utrechtse School, opleidingscoördinator master medical humanities , Prof. Dr. Kiene Brillenburg Wurth, Kiene Brillenburg Wurth, hoogleraar literatuur in mediavergelijkend perspectief, programmadirecteur medical humanities

Zou jij als je ziek bent, geopereerd willen worden door een robot, of een diagnose en behandelplan willen krijgen voorgeschreven door een AI-programma? Het klinkt vooruitstrevend. Op de lange termijn mogelijk zelfs kostenbesparend. Maar tegelijkertijd kunnen we ons afvragen of je hiermee de menselijke maat in de gezondheidszorg kunt behouden. Huidige maatschappelijke ontwikkelingen en veranderingen hebben grote invloed op het gezondheidsdomein. Daarmee bedoelen we het gezondheidsdomein in de brede zin van het woord: het strekt zich uit van de volksgezondheid tot mondiale gezondheid, naar one health en planetary health, tot de gezondheidszorg. Niet alleen de snelle ontwikkelingen vanuit de technologiesector zijn hierin belangrijk. Denk bijvoorbeeld ook aan de grote hoeveelheid beschikbare (gezondheids)informatie waardoor patiënten zelf informatie kunnen vinden over hun symptomen of aandoening. En denk aan de groeiende mobiliteit van de bevolking en de snelle verspreiding van ziektes, maar ook aan de uitdagingen rondom gezondheidscommunicatie voor een diverse populatie. Daarnaast leven

mensen steeds langer en gaat dit vaak samen met chronische aandoeningen en soms ook hoge zorgkosten. Hoe kunnen we - juist in deze tijden van veranderingen, ontwikkelingen en uitdagingen - de menselijke maat in de gezondheidszorg centraal blijven stellen? Deze maatschappelijke ontwikkelingen in de zorg krijgen veel aandacht op politiek, institutioneel en bestuurlijk niveau. Zo is er steeds meer aandacht voor de verplaatsing van zorg van specialistische centra naar een wijkgerichte aanpak thuis en in de regio. Twee rapporten [1] van de Commissie Innovatie Zorgberoepen & Opleidingen (Commissie IZO) concluderen dat de zorgvraag van 2030 is ingericht in vier gebieden:

Ethische dilemma's

voorzorg, gemeenschapszorg, laagcomplexe tot complexe zorg en hoog complexe zorg [1, blz. 10; 2, blz. 10-11]. De verwachting is dat het grootste gedeelte van de zorgvraag van burgers in de nabije toekomst onder de eerste twee gebieden zal vallen. Het doel van toekomstige zorg is dan ook om mensen in staat te stellen om zo veel mogelijk in hun eigen leefomgeving te functioneren. Maar, wat betekent dat eigenlijk, zoveel mogelijk in je eigen leefomgeving functioneren? En wat hebben mensen daarvoor nodig om dat te kunnen? De Commissie IZO stelt: “Niet de ziekte of aandoening, maar het functioneren, de veerkracht en de eigen regie staan centraal." Om die eigen regie te kunnen pakken, hebben we nog heel wat werk te doen en is een omslag in de zorg nodig. Samen beslissen en preventie zijn daarin belangrijke pijlers van de Nederlandse overheid [3, 4]. De Patiëntenfederatie Nederland verwoordt de omslag in de zorg als volgt: “Hoe zou de wereld van zorg en welzijn in Nederland er in de toekomst uitzien? Zou het begrip ‘patiënt’ nog wel bestaan? Heeft de technologie ons de middelen verschaft om zonder belemmeringen een goed en betekenisvol leven te kunnen leiden? Hebben we onze ‘ziekenhuizen’ definitief omgedoopt tot ‘gezondheidshuizen’? […] Kwaliteit van leven voor iedereen, dat is de belangrijkste pijler van de gezondheidszorg in 2030. Informatie daarover is snel te vinden en gemakkelijk te begrijpen. De zorgverlener is geen beslisser maar meer een coach die oog heeft voor mijn behoeften en rekening houdt met mijn situatie en gezondheidsvaardigheden. Ik heb zelf de regie over mijn reis naar een betekenisvol leven en erken mijn eigen verantwoordelijkheid daarin.” [5, blz. 5] Om mensen in staat te stellen om zoveel mogelijk in hun eigen leefomgeving te functioneren heeft dit volgens de commissie IZO effect op zorgberoepen en opleidingen: ‘Niet het bestaande aanbod aan zorg, beroepen en opleidingen is het uitgangspunt, maar de toekomstige vraag naar zorg met de focus op wat moet en niet op wat kan’. Deze omslag vraagt dan ook een andere rol en andere competenties van gezondheidsprofessionals. Daarnaast vraagt deze omslag dat beleidsmakers, patiënten, burgers, onderzoekers en maatschappelijke organisaties op een andere manier geïnformeerd en opgeleid worden. Deze partijen kunnen daarbij nog meer leren samen te werken; waarbij de persoonlijke situatie van mensen centraal staat. Samenwerken levert ook vruchtbare resultaten op binnen het onderzoek naar zorg en gezondheid. In het rapport “Onderzoek waar je beter van wordt” [6], stelt de Gezondheidsraad dat academisch wetenschappelijk onderzoek op het gebied van gezondheid beter toepasbaar moet zijn voor de maatschappij en de patiënt, en daarmee meer gericht moet worden op preventie en op de gezondheidszorg in haar volle breedte. In Nederland worden momenteel te weinig mensen opgeleid die zich met onderzoek bezig kunnen rondom dit soort ingewikkelde vraagstukken.

Meer samenwerking tussen disciplines is dan ook hard nodig. Op het biomedische gebied en op het raakvlak van techniek, bètawetenschap en (dier)geneeskunde wordt al wel structureel samengewerkt. Het is alleen best vreemd dat er weinig systematische samenwerking is tussen verschillende gezondheidsdisciplines en de geesteswetenschappen. Juist de dialoog tussen de geesteswetenschappen en de (bio)medische wetenschappen is in deze snel veranderende maatschappij van groot belang. Geesteswetenschappers denken bijvoorbeeld na over de ethische en communicatieve aspecten van de robot in de zorg. Zij doen onderzoek naar de begrijpelijkheid van gezondheidsinformatie en gebruiken geschiedenis en literaire verhalen om grip te krijgen op de patiënt in haar eigen leefomgeving. Gezondheid is interdisciplinair en daarmee interfacultair. Waar biomedische wetenschappen, geneeskunde en geesteswetenschappen juist bijeenkomen is het relatief nieuwe vakgebied Medical Humanities. Dit internationale vakgebied is gericht op het vinden van oplossingen voor wetenschappelijke en maatschappelijke vraagstukken op het gebied van zorg en gezondheid waarin traditionele disciplines en methoden tekortschieten. Het betreft hier complexe problemen die vanuit een interdisciplinair perspectief moeten worden bestudeerd en geanalyseerd om daarna tot innovatieve oplossingsrichtingen te komen. Een voorbeeld hiervan is dat we aan de ene kant nooit eerder over zoveel biomedische kennis hebben kunnen beschikken, maar dat deze kennis tegelijkertijd betwist wordt door een toenemend wantrouwen in wetenschap (bijvoorbeeld de actuele achterdocht tegen vaccinatie). Medical Humanities experts benaderen deze problemen vanuit een medisch, biomedisch, geschiedenis, communicatief, literair en kunst perspectief en verbinden deze disciplines om te komen tot nieuwe oplossingen. Volgens de commissie IZO is het onderwijs een manier om in te spelen op de zorgvraag van de toekomst. Nieuwe professionals moeten opgeleid worden om interdisciplinair te werken [2]. Dit vraagt om interdisciplinair en interfacultair onderwijs op het gebied van de Medical Humanities. Dit is ook de reden geweest waarom de universiteit Utrecht, in samenwerking met het Universitair Medisch Centrum Utrecht start met de masteropleiding Medical Humanities: Geesteswetenschappelijke en geneeskundige perspectieven op zorg en gezondheid om te kunnen voorzien in de verwachte vraag naar professionals in de Medical Humanities [1]. Deze masteropleiding heeft ervoor gekozen om zes overkoepelende uitdagingen centraal te stellen. Deze complexe vraagstukken vragen om professionals die de (bio) medische wetenschappen (medical) kunnen verbinden met de geesteswetenschappen (humanities). Studenten in de master gaan dan ook aan de slag met de volgende uitgangspunten en vragen: 1. Terwijl men er tot voor kort van uitging dat een “goede” patiënt luisterde naar de dokter, maken patiënt en

Onderzoek in eigen huis

5. 6.

zorgverlener vandaag de dag gedeelde beslissingen. Wat is de optimale verhouding tussen de burger/patiënt en de zorgverlener en welke rol speelt de overheid? Hoe kan de medische wetenschap de klinische praktijk en de gezondheidsuitdagingen in de bredere maatschappij het best ondersteunen, en op welke manier kan het vertrouwen in wetenschappelijke kennis worden herwonnen waar deze onder druk staat? Hoe kunnen veelal sociaaleconomisch bepaalde gezondheidsverschillen worden aangepakt, en hoe creëren we een moreel eerlijk stelsel van gezondheidszorg? Hoe kunnen huidige en toekomstige medischtechnologische ontwikkelingen het best worden gestuurd en geïmplementeerd, zodanig dat ze in dienst staan van patiënt, zorgverlener én samenleving? Hoe houden we de gezondheidszorg beheersbaar en waar liggen de grenzen van geneeskunde en gezondheidzorg? Hoe gaan we als samenleving om met verschillen in gedrag en de wereldwijd toenemende achteruitgang in geestelijke gezondheid?

doen, en erover kunnen adviseren en communiceren, dan zijn wij ervan overtuigd dat we de menselijke maat terug kunnen brengen naar de gezondheidszorg. Als die robot er dan toch komt, dan wel graag een zeer menselijke robot.

Wanneer professionals in de zorg van morgen hun vaardigheden, kennis en inzicht flexibel en dynamisch aan kunnen passen aan grote maatschappelijke veranderingen binnen het gezondheidsdomein én tegelijkertijd op deze ontwikkelingen kunnen reflecteren, er onderzoek naar kunnen

Commentaar

Jip-en-Janneketaal Opiniestuk

Auteur: Tim Sturre, 4e jaars bachelorstudent Biomedische Wetenschapen, Universiteit Utrecht

“Wisten jullie dat je vingerafdrukken kunnen veranderen na chemo?”, vraag ik aan het luchtledige boven een plakkerige tafel in een café in de Utrechtse binnenstad. Terwijl hij de laatste bitterbal van de schaal steelt, grapt een van mijn vrienden: “Dan weten we in ieder geval wat stap één van de perfecte misdaad is.” Voordat het wat ongemakkelijk lachen om deze kan-eigenlijk-echt-niet-grap is uitgestorven, is het de onverwachte reactie van de student Business and Economics tegenover mij die mij aangrijpt. Met hinten van oprechte nieuwsgier en interesse vraagt hij me: “Hoe dan?” De daaropvolgende in jip-en-janneketaal uitleg trekt zowaar de aandacht van nog een aantal van de aanwezige studenten. Geen van hen heeft een achtergrond in het biomedische die verder uitstrekt dan het hoofdstuk ‘Voortplanting’ uit de tweede klas, – dat in hun ogen meer als prentenboek werd gezien – maar er wordt zowaar langer dan drie zinnen geluisterd naar wat ik te vertellen heb. Indien opgediend in kleine, behapbare stukjes informatie, blijkt men meer open te staan voor de biomedische wetenschap(pen) dan ik dacht. Hoewel ik betwijfel of iemand het morgenochtend nog weet.

Hoewel eerder genoemde programma’s nog weldegelijk miljoenen kijkers trekken, lijkt de nieuwsgier omgekeerd evenredig aan leeftijd. Eenmaal gesetteld in een studie of baan voelt voor veel mensen de wetenschap te ver weg en te vermoeiend om ook maar te proberen te begrijpen. Noem het eigenwijs of lui, voor sommigen kan de drempel niet laag genoeg zijn. Juist daarom was ik zo aangenaam verrast door het greintje interesse dat ik toegeworpen kreeg in dat café. Gecamoufleerd met Lubach-esque humor kon ik mijn vrienden stiekem toch wat wetenschappelijke stof voeren, en misschien is dat ook juist wel dé manier. Los van inspiratie vind ik het namelijk voor iedereen belangrijk om zo veel mogelijk van de wetenschap af te weten. Begrip leidt bewezen tot vertrouwen, en dat laatste kan wel een boost gebruiken.

Natuurlijk ben ik niet de eerste die tot dit inzicht kwam. Al decennialang bestaan er platforms en programma’s waarin wetenschap wordt uitgelegd aan een lekenpubliek. Denk aan ‘Het Klokhuis’ voor kinderen, ‘DWDD University’ voor volwassenen of het populaire YouTube kanaal ‘Crash Course’ voor allebei en alles daartussenin. Deze laagdrempelige toegang tot de wondere wereld van de wetenschap kan soms zelfs de meest eigenwijze pubers inspireren tot een carrière in onderzoek of educatie. Ik spreek hier uit eigen ervaring. Na het zien van Robbert Dijkgraaf (onze huidige minister van Onderwijs, Cultuur en Wetenschap) die in een aflevering van DWDD University uitlegde hoe zwaartekracht werkt, raakte mijn 14-jarige ik geïnspireerd om ooit ook op die manier zo eenvoudig te kunnen spreken over de duizelingwekkende principes van de natuur. Het was de opmaat naar de keuze voor Biomedische Wetenschappen en leidde me uiteindelijk naar dit café in Utrecht.

“Seventeen patients (54.8%) in the paclitaxel group experienced fingerprint changes” Azadeh, P., Dashti-Khavidaki, S., Joybari, A.Y. et al. Fingerprint changes among cancer patients treated with paclitaxel. J Cancer Res Clin Oncol 143, 693–701 (2017).

Onderzoek in eigen huis

Speerpunt Cancer

Rewiring glucose metabolism improves 5-FU efficacy in p53-deficient/KRASG12D glycolytic colorectal tumors Auteur Tim Sturre, 4e jaars BSc Biomedische Wetenschappen, Universiteit Utrecht; MSc Cellular and Molecular Biotechnology, Università di Trento

Achtergrond Darmkanker is de derde meest voorkomende vorm van kanker ter wereld en de nummer twee oorzaak van kanker-gerelateerde sterfte. Tot op heden is operatieve verwijdering de enige genezende patiënten

een

vroeg

behandeling, en dat is enkel mogelijk voor

stadium

met

operabele

uitzaaiingen.

Alle

darmkankerpatiënten krijgen verder een chemotherapie, waar niet-operabele patiënten dus volledig op aangewezen zijn. Ondanks een maximale tumorrespons van nog geen 50% (wanneer gecombineerd met andere chemotherapieën) en zonder

verlenging van een kankervrij leven, is

5-fluorouracil (5-FU) de gebruikelijke chemotherapie voor darmkanker . Bovendien is er ook nog geen duidelijkheid over voor welke patiënten behandeling met 5-FU voordelig is. We weten dat 5-FU indirect DNA-schade induceert , wat leidt tot celdood. Om meer inzicht te krijgen in de mechanismen van 5-FU in darmtumoren is echter meer onderzoek nodig in te manipuleren preklinische modellen die de eigenschappen van deze tumoren zo goed mogelijk nabootsen. De in onderzoek populaire 2-dimensionale (2D) tumor-afkomstige cellijnen hebben ons

veel

belangrijke

inzichten

verschaft,

maar

imiteren

complexe

verscheidenheid van tumoren niet. Tumorbiopten zijn aan de andere kant weer nauwelijks te manipuleren en bieden vaak te weinig materiaal. Organoids, uit stamcel gekweekte modellen die in drie dimensies de functie van een orgaan of weefsel kunnen nabootsen, bieden hier een passende oplossing. Organoids beschikken over zowel de genetische als de cellulaire verscheidenheid van darmtumoren en hebben bewezen de chemotherapie respons te voorspellen in patiënten.

Wat werd er onderzocht? Met behulp van verschillende organoids is de invloed van mutaties op de respons en het werkingsmechanisme van 5-FU onderzocht. De werking van 5-FU als cytostaticum is afhankelijk van een disbalans in de aanmaak van nucleotiden. Om deze reden is ook de invloed van het Warburg effect op de werking van 5-FU onderzocht.

Het Warburg effect – De meeste kankercellen herprogrammeren hun metabolisme tot een andere variant van glycolyse, om zo ongeremd sneller te kunnen delen. Deze minder efficiënte afbraak vereist echter wel een hogere glucoseopname. N.B. De lokale hogere glucoseconcentraties t.g.v. het Warburg effect maakt tumordetectie in een PET-scan mogelijk.

Onderzoek in eigen huis Speerpunt Cancer

Eerste auteur: Marlies C. Ludikhuize Functie: Docent Celbiologie en Moleculaire Geneeskunde Achtergrond: Biomedische Wetenschappen, Universiteit Utrecht

Hoe is het onderzoek uitgevoerd/opgezet? Er zijn twee soorten organoid modellen gebruikt: (1) Een darmkanker tumor progressie organoid model (TPO) - gekweekt vanuit gezond darmweefsel en genetisch gemanipuleerd om verschillende combinaties van de vier meest frequente mutaties te

vertonen

Organoids

(APCKO,

gekweekt

KRASG12D, uit

P53KO,

SMAD4KO);

patiënt-verkregen

(2)

tumormateriaal

(PDO’s). Een belangrijk verschil tussen de twee modellen is dat PDOs uniek zijn voor elke patiënt en meer genetische mutaties bevatten dan de TPOs. Om de invloed van het verstoren van het Warburg effect op de effectiviteit van 5-FU te onderzoeken is het Warburg effect op verschillende manieren gecompenseerd.

Resultaten De experimenten toonden aan dat de werking van 5-FU afhankelijk is van het ontbreken van een goed functionerend p53 eiwit. 5-FU activeert p53, dat een cel in de G1 fase kan houden of apoptose kan induceren. TPO’s in de G1 fase

bleken niet of

nauwelijks gevoelig voor celdood door DNA-schade. Een aantal PDO’s

mét

functioneel

p53

vertoonden

daarentegen

behandeling met 5-FU nog steeds apoptotische celdood, onafhankelijk van DNA-schade. Stamcellen in de organoids bleken na behandeling met 5-FU meer DNA-schade op te lopen dan andere cellen, specifiek in delende cellen. Dit bleek ook te gelden voor andere delende cellen. Dit onderzoek bevestigde verder dat de verstoorde aanmaak van thymidine de oorzaak is van DNA-schade door 5-FU. Het Warburg effect versnelt de aanmaak van onder andere nucleotiden. Nadat bewezen werd dat TPO’s met een KRASG12D-mutatie het Warburg effect vertonen, werd met DCA, een FDA-goedgekeurd medicijn tegen stofwisselingsziekten, glycolyse geremd. Door hiermee indirect de thymidine aanmaak te verminderen, worden de organoids gevoeliger voor 5-FU.

p53 – Een groot eiwit dat o.a. DNA-schade detecteert, DNA-herstel aanstuurt en de celcyclus reguleert. Voor de meeste kankers is genetische instabiliteit en dus mutatie van p53 gewenst, om de kans op meer mutaties te vergrotens.glucosemetabolisme een belangrijk doelwit is om ook andere op DNA-replicatie gerichte chemotherapieën te ondersteunen en verbeteren.

Behandeling van organoids zonder werkend p53 met zowel

ongedeerd.

Ondanks dat een toevoeging van DCA alleen van nut is voor tumoren met zowel een KRASG12D- als p53-mutatie, wordt wel verwacht dat het glucosemetabolisme een belangrijk doelwit is om ook andere op DNA-replicatie gerichte chemotherapieën te ondersteunen en verbeteren.

Conclusie

Vervolgonderzoek

5-FU als DCA leidde tot meer celdood dan bij behandeling met enkel 5-FU. Ook de mate van hergroei was minder bij behandeling

met

DCA.

Gezonde

organoids

bleven

Dit onderzoek toont aan dat behandeling met 5-FU leidt tot ophoping van DNA-schade met celdood als gevolg in tumor organoids zonder functionerend p53. Een staat van actieve deling blijkt nodig voor de werking van 5-FU in TPO organoids zonder functionerend p53. Hiermee is meteen ook bewezen dat het gedrag van een cel, niet het celtype (stamcel of gedifferentieerd), de gevoeligheid voor 5-FU bepaalt. Tevens bleek de werking van 5-FU in deze organoids te berusten op de blokkering thymidine aanmaak, dat in afwezigheid van functionerend p53 DNA-schade als gevolg heeft. Waar een gebrek aan functionerend p53 leidt tot celdood na behandeling met 5-FU, kan de aanwezigheid van functionerend p53 in PDO’s de cel zowel beschermen als leiden tot apoptotische celdood. Door het Warburg-effect te compenseren en daarmee de aanmaak van nucleotiden te verminderen, kan DCA de werking van 5-FU verbeteren. Dit komt bovenop eerder beschreven verminderde celgroei na langdurige behandeling met DCA. Bovendien blijven, niet geheel onbelangrijk, gezonde cellen hierbij ongedeerd.

Niet-delende cellen van TPO’s leken niet gevoelig voor 5-FUbehandeling. Echter, aangezien andere 5-FU-concentraties andere werkingsmechanismen lijken te hebben, zouden dit en andere toedieningsfrequenties onderzocht kunnen worden om ook deze cellen te kunnen bereiken. Een verklaring voor de verschillende gevolgen na behandeling met 5-FU in tumors met functionerend p53 zou gevonden kunnen worden in de 5-FU dosis, intrinsieke factoren van de tumor, invloeden van buitenaf of in andere mutaties. Verder onderzoek zou de verbetering van 5-FU-behandeling kunnen verbreden tot ook deze groep tumoren.

Origineel manuscript

Check out our socials Do you want to know more about the process of making a scientific journal? Want to read some fun facts? Or would like to get updates on fun science events? Then check out our socials! On our website you can read all our previous editions and we have a blog where we occasionally post. Our instagram is full of fun facts, interesting lab techniques and featured articles. Via LinkedIn we share collaborations and try to make connections. So if you like a lot of fun science stuff; don’t forget to give us a follow!

Instagram @utrechtstudentjournal

Website www.utrechtstudentjournal.nl

LinkedIn Utrecht Student Journal

Strategic Program Infection & Immunity The strategic research program I&I at UMC Utrecht aims for a national and international leading role in obtaining and disseminating knowledge and innovations in the field of inflammatory and infectious diseases and immune-mediated therapy. Our aim is to improve treatment in patients with difficult-to-manage infections, immune diseases or cancer. Our doctors and researchers closely collaborate to deliver high-quality care and cutting edge research, where possible together with patients. We ensure our knowledge and expertise by training talented people to become the future generation of experts. Our four research themes are: (1) preventing antimicrobial resistance, (2) preventing inflammation, (3) elucidating host-pathogen interactions, and (4) developing immune-mediated therapy and prevention.

If you would like to have more information or if you are interested in an internship within I&I at UMC Utrecht, please contact the I&I research group of choice:

Utrecht Student Journal edition 6 - October 2023

Articles inside

Check out our socials

Jip-en-Janneketaal Opiniestuk

Hoe brengen we de geesteswetenschappen (terug) naar de medische wereld?

use

Als arts een luisterend oor bieden is zinvoller dan je denkt

conversation with a patient: Life with congenital heart disease

Electrocardiogram-based deep learning improves outcome prediction following cardiac resynchronization therapy

Xenotransplantation: Future or Science fiction?

The road to organ transplantation

Volumetric Bioprinting of Organoids and Optically Tuned Hydrogels to Build Liver-Like Metabolic biofactories

Future of science Alternatives for antibiotic treatment

Zoek de overeenkomsten

Vallen en opstaan

Entrepreneurship What is that?

Macrophages transfer mitochondria to sensory neurons to resolve inflammatory pain

Spicy waarheden of pittige leugens?

Lieve lezer,