Page 1

8 54

Unİte X III

Metabolizma ve Vücut Sıcaklığının Düzenlenmesi

ve NH kökleri arasında kurulan hidrojen bağlarıyla aşa­ ğıdaki şekilde bağlanırlar:

\

/ C=

R -----H C

0 ................. H ----- N

/ \

\C H ----- R' / N ---- H .................0 =

C

/

\

Çoğu peptit zincirleri kıvrılır ya da katlanır; ardışık kıvrımlar veya katlar da yine hidrojen bağları ve diğer kuvvetlerle sıkı spiral ya da başka şekiller halinde birarada tutulur.

Amino Asitlerin Taşınması ve Depolanması Kandaki Amino Asitler Kandaki amino asitlerin normal konsantrasyonu 35-65 mg/dl arasındadır. Bazı amino asitlerin diğerlerinden çok daha büyük miktarlarda bulunmasına rağmen bu or­ talama, 20 amino asitten her birinin 2 mg/dl’sine denk gelir. Amino asitler nispeten güçlü asitler olduklarından kanda temel olarak iyonize halde bulunurlar. İyonizasyon, NH2 kökünden bir hidrojen atomunun ayrılmasıyla sağlanır. Kandaki negatif iyonların 2-3 miliekivalanmı oluştururlar. Farklı amino asitlerin kandaki mutlak dağı­ lımı beslenmeyle alman proteinlerin tipine bağlıdır, fa­ kat en azından bazı amino asitlerin konsantrasyonları çeşitli hücrelerdeki seçici sentezleriyle düzenlenir. Gastrointestinal Kanaldan Emilen Amino Asitlerin Akıbeti.

Gastrointestinal kanalda sindirilen ve emilen protein ürünlerinin hemen tamamı amino asitlerdir; nadiren polipeptitler ve parçalanmamış protein molekülleri sindi­ rim kanalından kana geçer. Yemekten hemen sonra, kandaki amino asit konsantrasyonu yükselir, fakat bu artış, iki nedenden dolayı, desilitrede birkaç miligramı genellikle geçmez: Birincisi, protein sindirimi ve emiliminin genellikle 2-3 saate uzaması nedeniyle belli bir anda amino asitlerin sadece küçük bir miktarının emil­ mesidir. İkincisi, kana girdikten sonra fazla amino asit­ lerin 5-10 dakika içinde tüm hücreler ve özellikle kara­ ciğer tarafından alınmasıdır. Bundan dolayı, hemen he­ men hiçbir zaman kanda ve doku sıvılarında yüksek konsantrasyonlarda amino asit birikmez. Bunun yanın­ da, amino asitlerin dönüşüm hızı o kadar yüksektir ki her saat vücudun bir bölümünden diğerine birçok gram protein, amino asit şeklinde taşınabilir.

Amino Asitlerin Böbrek Eşiği. Böbreklerde, glomerüler zarlardan renal tübüllere filtre olmuş amino asitler varsa, bunlar proksimal tübül epitelinden aktif olarak geriemilir ve glomerüler filtrattan uzaklaştırılarak kana döndürülmüş olur. Ancak, renal tübüldeki diğer aktif ta­ şıma mekanizmalarında olduğu gibi, her bir amino asitin taşmabilme hızı bakımından bir üst sınırı vardır. Bu nedenle, belli bir amino asitin konsantrasyonu plazma ve glomerüler filtratta çok yükselirse aktif olarak emilemeyen kısım idrarla kaybedilir.

Amino Asitlerin Hücrelerde Protein Olarak Depolanması Amino asitler hücrelere girdikten hemen sonra, hücre proteinlerini oluşturmak üzere hücrenin haberci RNA’sı ve ribozomal sistemi yönetiminde peptit bağla­ rı ile bağlanırlar. Böylece, hücre içindeki amino asit konsantrasyonu genellikle düşük kalır. Hücrelerde ser­ best amino asitlerin büyük miktarlarda depolanması gö­ rülmez; bunun yerine, esas olarak protein şeklinde de­ polanırlar. Ancak, hücre içi proteinlerinin çoğu lizozomal sindirim enzimlerinin etkisiyle tekrar amino asitle­ re parçalanabilir ve hücreden kan dolaşımına taşınabi­ lirler. Çekirdeğin kromozomlarındaki proteinler, kollajen gibi yapısal proteinler ve kastaki kasılabilen prote­ inler bu dönüşüm olayının dışında kalan özel istisnalar­ dır. Bu proteinler, bu ters yönde sindirim ve hücre dışı­ na taşınmada belirgin olarak yer almazlar. Vücudun bazı dokuları amino asit depolanmasına diğerlerinden daha fazla katkıda bulunur. Örneğin, ami­ no asitleri işleyecek özel sistemlere sahip büyük bir or­ gan olan karaciğer, hızla dönüştürülebilen proteinleri büyük miktarda depolayabilir. Bu durum, böbrekler ve barsak mukozası için de kısmen geçerlidir. Plazma Amino Asit Konsantrasyonunun Düzenlenmesinin Bir Yolu Olarak Hücrelerden Amino Asit Serbestlenmesi. Plazma amino asit konsantrasyonları normal düzeylerin altına indiğinde gerekli amino asitler, plazma desteğini yenilemek üzere hücre dışına taşınırlar. Bu sayede, her tip amino asitin plazma konsantrasyonu oldukça sabit bir değerde tutulur. İleride vurgulanacağı gibi, endokrin bezlerden salgılanan bazı hormonlar doku proteinleri ve dolaşımdaki amino asitler arasındaki dengeyi değiştirebilir. Örneğin, büyü­ me hormonu ve insülin doku proteinlerinin oluşumunu arttırırken, adrenokortikal glukokortikoid hormonlar plazma amino asitlerinin konsantrasyonunu arttırır. Vücudun Farklı Bölümlerindeki Proteinler Arasında Dönüşümlü

Tüm amino asit molekülleri hücre zarlarındaki porlardan geçemeyecek kadar büyüktür. Bu nedenle, önemli miktarlarda amino asitler hücre zarlarından içeri ya da dışarı sadece taşıyı­ cı mekanizmaları kullanarak, kolaylaştırılmış difüzyon ya da aktif transportla taşınabilir. Taşıyıcı mekanizma­ larının doğası çok az anlaşılabilmişse de bazı yönleri Bölüm 4’te tartışılmıştır.

Amino Asitlerin Hücrelere Aktif Taşınması.

Denge. Karaciğerdeki hücresel proteinlerin (ve daha az miktarlarda diğer dokulardakilerin) plazma amino asit­ lerinden hızla sentezlenebilmesi ve bu proteinlerin ço­ ğunun aynı hızda parçalanarak plazmaya geri dönebil­ mesi sayesinde vücudun esasen tüm hücrelerindeki de­ ğişebilir proteinler ve plazma amino asitleri arasında sa­ bit bir değişim ve denge bulunmaktadır. Örneğin, her­ hangi bir doku protein gereksinimi duyduğunda, kanda


Bölüm 69

855

Protein Metabolizması

bulunan amino asitlerden yeni proteinler sentezleyebilir; kan amino asitleri de vücudun diğer hücrelerindeki ve özellikle karaciğer hücrelerindeki proteinlerin yıkımı ile yenilenir. Bu etkiler özellikle kanser hücrelerindeki protein sentezinde belirgindir. Kanser hücreleri sıklıkla amino asitlerin verimli kullanıcılarıdır; bundan dolayı, diğer hücrelerin proteinleri belirgin olarak azalabilir. Her bir tip hücrenin depolayabileceği protein miktarı bakımından bir üst sı­ nırı vardır. Bütün hücreler sınıra ulaştıktan sonra, hala dolaşımda bulunan amino asitlerin fazlası, aşağıda tar­ tışılacağı gibi, diğer ürünlere parçalanır ve enerji için kullanılırlar; veya yağ ya da glikojene dönüştürülerek bu şekilde depolanırlar. Proteinlerin Depolanmasında Üst Sınır.

Plazma Proteinlerinin İşlevsel Rolleri Plazmada bulunan başlıca protein tipleri aIbümin, glo­ balin ve fibrinojendir. Albüminin başlıca görevi, Bölüm 16’da anlatıldığı gibi, plazmada kolloid ozmotik basıncım sağlayarak plazmanın kapillerlerden kaybım önlemektir. Globülinler plazmada belli enzimatik işlevleri sağ­ larlar; aynı derecede önemli diğer bir işlevi, Bölüm 34’te tartışıldığı gibi, istilacı organizmalara karşı vücu­ dun doğal ve kazanılmış bağışıklığından sorumlu olma­ larıdır. Fibrinojen, kanın pıhtılaşması sırasında uzun fibrin lifleri şeklinde polimerize olur. Böylece oluşan kan pıh­ tısı, Bölüm 36’da tartışıldığı gibi, dolaşım sistemindeki kaçakların onarılmasına yardımcı olur. Plazma Proteinlerinin Oluşumu. Plazma proteinlerinden albümin ve fibrinoj enin hemen tamamı, globülinlerin de yüzde 50-80’i karaciğerde yapılır. Globülinlerin geri kalanı tamamen lenfoid dokularda yapılır. Bunlar temel olarak immün sistemde antikorları oluşturan gama globülinlerdir. Karaciğerde plazma proteinlerinin yapım hızı 30 g/gün kadar aşırı yüksek olabilir. Belli hastalıklar plaz­ ma proteinlerinin hızlı kaybına neden olabilir; deride geniş alanların soyulmasına neden olan yanıklar çıplak bölgelerden günde birkaç litre plazma kaybına neden olabilir. Bu tür durumlarda plazma proteinlerinin kara­ ciğer tarafından hızlı üretimi ölümün önlenmesinde ol­ dukça değerlidir. Daha nadiren, ağır böbrek hastalığı ^an bir kişi idrarla günde 20 gram plazma proteinini aylarca kaybedebilir. Bu kayıp, karaciğerde gerekli pro­ teinlerin üretimi ile sürekli yerine konur. Karaciğer sirozunda, karaciğer parankim hücreleri arasında büyük miktarlarda fibröz doku gelişerek hüc­ relerin plazma proteinlerini sentezleme yeteneklerini azaltabilir. Bu durum, Bölüm 25’te tartışıldığı gibi, plazma kolloid ozmotik basıncında azalmaya ve genel ödeme neden olur. Dokulara Amino Asit Kaynağı Olarak Plazma Proteinleri. Doku­ larda proteinler azaldığı zaman plazma proteinleri, hız­ lı yerine koymanın kaynağı gibi davranabilir. Gerçek­ ten, tüm plazma proteinleri doku makrofajlan tarafın­

dan pinositozla alınabilir; bu hücrelerde amino asitlere ayrılarak tekrar kana verilir ve vücudun gerekli yerle­ rinde hücresel proteinlerin yapımında kullanılırlar. Bu yolla, plazma proteinleri sabit olmayan bir protein de­ posu oluşturarak belirli dokuların gereksinimi olduğun­ da kullanılacak hazır bir amino asit kaynağı oluşturur. Plazma Proteinleri ve Doku Proteinleri Arasındaki Dönüşümlü Denge. Şekil 69-2’de gösterildiği gibi, plazma proteinle­

ri, plazma amino asitleri ve doku proteinleri arasında sabit bir denge durumu vardır. Radyoaktif işaretleme çalışmalarından hesaplandığı kadarıyla, amino asit akı­ şının bir bölümü olarak, her gün 400 gram protein sentezlenmekte ve yıkılmaktadır. Bu da vücudun farklı pro­ teinleri arasındaki amino asit değişimi kuralını kanıtla­ maktadır. Açlık ya da ağır hastalık durumunda bile top­ lam doku proteinlerinin toplam plazma proteinlerine oranı 33:1 civarında nispeten sabit kalır. Plazma proteinleri ve vücudun diğer proteinleri ara­ sındaki bu dönüşümlü denge nedeniyle, ağır, akut tümvücut protein yetersizliğinde en etkili tedavilerden biri intravenöz plazma proteini transfüzyonudur. Birkaç gün içinde, ya da bazen birkaç saatte, verilen protein amino asitleri tüm vücut hücrelerine dağılarak gerekli yerlerde yeni protein yapımında kullanılırlar. Esarısiyel ve Esansiyel Olmayan Amino Asitler Hayvansal proteinlerde bulunan amino asitlerin 10 tane­ si hücrelerde sentezlenebilir; diğer 10 tanesi ise ya hiç sentezlenemez ya da vücut ihtiyaçlarım karşılayamaya­ cak kadar az miktarda sentezlenir. Bu ikinci grup sentezlenemeyen amino asitlere esansiyel amino asitler de­ nir. Esansiyel kelimesinin kullanılması diğer 10 “esan­ siyel olmayan” amino.asitin protein yapımında gerekli olmadığı anlamına gelmez; fakat, vücutta sentezlenebildikleri için bunların diyette bulunmaları şart değildir. Esansiyel olmayan amino asitlerin sentezi, ilgili amino asitin öncüsü olan uygun a-keto asitlerin oluşu-

Doku hücreleri

Karaciğer hücreleri

Abs srbe edilen plazma proteinleri

Retiküloendotelyal hücre

Doku proteinleri plazma proteinleri ve plazma amino asitleri arasın­ daki geri dönüşlü denge.


856

Unite XIII

Metabolizma ve Vücut Sıcaklığının Düzenlenmesi

NH2— C — CHa— CH2— CH — COOH

nh2

+

(Glutam in)

II o

Tra0saminaJ >

C H ,— C — COOH

N H ,— C — C H ,— C H ,— C — COOH

II o

ö (Pirüvik asit)

+

(a-Ketoglutam ik asit)

I

NH (Alanin) Alaninin pirüvik asitten transaminasyonia sentezi.

muna bağlıdır. Örneğin, glikozun glikolitik yıkımı süre­ since büyük miktarlarda yapılan pirüvik asit, alanin amino asitinin öncüsü olan keto asittir. Transaminasyon ile, bir amino kökü a-keto asite taşınır ve keto oksijeni de amino kökü vericisine geçer. Bu reaksiyon Şekil 693’te gösterilmiştir. Şekilde, pirüvik asite aktarılan ami­ no kökünün amino asitlere yakın diğer bir kimyasal olan glutaminden geldiğine dikkat ediniz. Glutamin, dokularda büyük miktarlarda bulunur ve esas görevi ami­ no kökü deposu oluşturmaktır. Ek olarak, asparajin, glutamik asit ve aspartik asitten de amino kökü alınabilir. Transaminasyonu sağlayan enzimler arasında piridoksinden türeyen aminotransferazlar da bulunur. Piridoksin (B6), B vitaminlerinden biridir ve bu vitaminin eksikliğinde amino asit sentezi azalır; protein yapımı da normal olarak sürdürülemez.

Bu şemada amino asitten gelen amino grubunun aketoglutarik asite aktarıldığına, onun da glutamik asite dönüştüğüne dikkat ediniz. Glutamik asit de amino gru­ bunu başka maddelere aktarabilir ya da amonyak (NH3) halinde serbest bırakabilir. Glutamik asit amino grubu­ nu kaybederken birkez daha a-ketoglutarik asit haline gelir ve böylece siklus tekrar tekrar yinelenir. Bu işlemi başlatmak için hücrelerdeki, özellikle karaciğerdeki, amino asit fazlası, deaminasyonun çoğununun başlama­ sından sorumlu enzimler olan aminotransferazların aktivasyonunu indükler. Karaciğerde Üre Yapımı. Amino asitlerin deaminasyonu süresince salman amonyak hemen tamamen üreye dönüştürülerek kandan uzaklaştırılır. Aşağıda gösteril­ diği gibi bu reaksiyonda iki molekül amonyak ve bir molekül karbon dioksit birleşir:

Proteinlerin Enerji İçin Kullanımı Hücreler, depolanan protein ile depolama sınırlarına ka­ dar dolduğunda, vücut sıvılarındaki amino asitlerin faz­ lası ya parçalanarak enerji için kullanılır ya da temel ola­ rak yağ, ikinci olarak da glikojen şeklinde depolanır. Bu parçalanmanın hemen tamamı karaciğerde gerçekleşir ve aşağıdaki bölümde açıklanan deaniinasyonla başlar. Deaminasyon. Deaminasyon, amino asitlerden amino gruplarının ayrılması anlamına gelir. Bu temel olarak amino grubunun bazı alıcı maddelere taşınması anlamı­ na gelen transaminasyon yoluyla olur. Buradaki transa­ minasyon, daha önce amino asitlerin sentezinde açıkla­ nan transaminasyonun tersidir. En büyük miktarda deaminasyon aşağıdaki transaminasyon şemasına göre gerçekleşir:

2NH3+CÖ2 —► H2N ---- C ----- NH2+H2Ö O İnsan vücudunda yapılan ürenin hemen tamamı ka­ raciğerde sentezlenir. Karaciğer yokluğunda ya da ağır karaciğer hastalığında amonyak kanda birikir. Bu du­ rum özellikle beyin için son derece toksiktir; sıklıkla hepatik koma denilen bir duruma yol açar. Ornitin + CO, + NHo Sitrülin

-H ,0 NH,

J

- h 9o

c Arjinin (Arjinaz) + h 2o

v

a-Ketoglutarik asit + Amino asit

D

Üre

Üre yapımındaki evreler temelde aşağıdaki şekilde­ dir:

L Glutamik asit + a-Keto asit + NAD+ + HzO

v

NADH + H+ + NH3

Üre yapıldıktan sonra karaciğer hücrelerinden vücut sıvılarına difüze olur ve böbreklerle atılır. Deamine Amino Asitlerin Oksidasyonu. Amino asitlerin deaminasyonundan sonra oluşan keto asitler, çoğunlukla olduğu gibi, metabolik amaçlar için gerekli enerjiyi ser­ bestlemek üzere okside edilebilir. Bü olay birbirini izle­ yen iki aşamada gerçekleşir: ( 1) keto asit, sitrik asit


Bölüm 69

Protein Metabolizması

döngüsüne girebilen uygun bir kimyasal maddeye dö­ nüştürülür, ve (2) bu madde döngü tarafından, Bölüm 67 ve 6 8 ’de açıklanan karbonhidrat ve lipit metaboliz­ masından gelen asetil koenzim A (asetil-CoA) kullanı­ mına benzer şekilde, enerji için kullanılır. Genelde, ok­ side proteinin gramı başına oluşan adenozin trifosfat (ATP) miktarı, glikozun gramı başına oluşandan biraz daha azdır. Glukoneojenez ve Ketojenez. Deamine amino asitlerin bazı­ ları hücrelerde, özellikle de karaciğer hücrelerinde, gli­ koz ya da yağ asidi sentezinde kullanılan öncü madde­ lere benzerler. Örneğin, deamine alanin, pirüvik asittir. Glikoza veya glikojene çevrilebilir. Alternatif olarak, asetil CoA’ya dönüştürülerek yağ asitlerine polimerize edilebilir. Ayrıca, iki molekül asetil CoA birleşerek Bö­ lüm 6 8 ’de açıklanan keton cisimciklerinden biri olan asetoasetik asiti oluşturabilir. Amino asitlerin glikoz ya da glikojene dönüştürül­ meleri glukoneojenez, keto asitlere ya da yağ asitlerine dönüştürülmeleri ketojenez adını alır. 20 deamine ami­ no asitin 18’i glikoza, 19’u yağ asitlerine dönüştürülme­ lerine uygun kimyasal yapıya sahiptirler.

Zorunlu Protein Yıkımı Bir kişi protein yemediğinde, vücut proteinlerinin belli bir bölümü amino asitlere yıkılır ve sonra deamine ve okside olur. Günde 20-30 gramı bulan bu yıkıma prote­ inlerin zorunlu kaybı denir. Bundan dolayı, vücuttan net protein kaybını önlemek için kişi günde en az 20-30 gram protein almalıdır; güvenli olması bakımından ge­ nellikle günde en az 60-75 gram önerilir. Diyetteki proteinin tamamının dokularda yeni pro­ tein yapımında kullanılabilmesi için diyetteki farklı amino asit oranlarının vücut dokularındaki oranlarla aynı olması gerekir. Eğer belli bir esansiyel amino asit konsantrasyonu düşük olursa, diğerleri kullanılamaz hale gelir, çünkü Bölüm 3’te protein sentezinde açık­ landığı gibi, hücreler ya tüm proteinleri sentezler ya da hiçbirini sentezleyemezler. Kullanılamayan amino asitler deamine ve okside olur. Vücut protein ortala­ masından farklı bir amino asit oranına sahip olan pro­ teine kısmi protein ya da eksik protein adı verilir. Bu tip bir proteinin besin değeri tam proteine göre daha şzdır. %

Günlük 20-30 gramlık zo­ runlu protein yıkımı dışında vücut enerji için mümkün olduğu sürece hemen tamamen karbonhidrat ve yağları kullanır. Ancak, birkaç haftalık açlıktan sonra, karbon­ hidrat ve yağ depoları tükenmeye başladığında kanda­ ki amino asitler enerji için hızla deamine ve okside olur. Bu noktadan itibaren, doku proteinleri -günde 125 gramı bulacak kadar- hızla yıkılır ve sonuçta, hüc­ resel işlevler giderek bozulur. Enerji için normalde kar­ bonhidratların ve yağların kullanımı proteinlere tercih edildiği için, karbonhidrat ve yağlar protein koruyucu­ ları adını alır.

Açlığın Protein Yıkımına Etkisi.

857

Protein Metabolizmasının Hormonal Düzenlenmesi BUyiime Hormonu Hücre Proteinlerinin Sentezini A rttırır.

Büyüme hormonu doku proteinlerinin artmasına neden olur. Kesin mekanizması bilinmemekle beraber, temel­ de amino asitlerin hücre zarlarından taşınmasının art­ masına ya da protein sentezi için DNA ve RNA transk­ ripsiyonu ve translasyon süreçlerinin hızlanmasına bağ­ lı olduğu düşünülmektedir. Protein Sentezi İçin İnsülin Gereklidir. İnsUlinin tam yok­ luğunda protein sentezi neredeyse sıfıra iner. Bunun mekanizması da bilinmemektedir. Fakat, insülinin bazı amino asitlerin hücrelere taşınmasını hızlandırması protein sentezi için gerekli uyarı olabilir. Ayrıca, insülin hücrelerde glikoz kullanılabilirliğini arttırır, böylece enerji için amino asit kullanım ihtiyacı o nispette azalır. Glukokortikojdler Doku Proteinlerinin Çoğunun Yıkım ını

Adrenal korteksten salgılanan glukokortikoidler çoğu dokuda protein miktarını azaltırken plazmada amino asit konsantrasyonunu arttırır. Karaciğer ve plaz­ ma proteinlerini de arttırır. Glukokortikoidlerin ekstrahepatik proteinlerin yıkım hızını arttırarak vücut sıvıla­ rında kullanıma hazır amino asit miktarını arttırdığına inanılmaktadır. Bunun karaciğerde hepatik hücre prote­ inleri ve plazma proteinlerinin sentez miktarını arttır­ ması beklenir.

A rttırır.

Erkek cinsiyet hormonu testosteron, tüm vücut dokularında protein birikimini ve özellikle kaslarda kasılabilir pro­ tein birikimini (yüzde 30 ila 50 artış) arttırır. Bu etkinin mekanizması bilinmemektedir, fakat büyüme hormonu­ nun etkisinden farklı bir yolla olduğu kesindir: Büyüme hormonu dokuların sınırsız büyümesine neden olurken testosteron kasların, ve daha az miktarda da diğer doku proteinlerinin sadece birkaç ay büyümesini sağlar. Kas­ lar ve diğer doku proteinleri üst sınıra ulaştıklarında tes­ tosteron uygulamasına devam edilse bile daha fazla pro­ tein birikimi olmaz. Testosteron Dokularda Protein Birikimini Arttırır.

Östrojen. Temel dişi cinsiyet hormonu östrojen de bir miktar protein birikimine yol açar; ancak, etkisi testos­ terona oranla nispeten daha önemsizdir.

Tiroksin tüm hücrelerde metabolizma hızını arttırır ve sonuçta protein metabolizmasını dolaylı yol­ dan etkiler. Enerji için yeteri kadar karbonhidrat ve yağ yoksa tiroksin, proteinlerin hızlı yıkımına ve enerji için kullanımına neden olur. Aksine, uygun miktarlarda kar­ bonhidrat ve yağ bulunuyorsa ve hücre dışı sıvılarda fazla amino asit varsa tiroksin, protein sentez hızını art­ tırabilir. Büyüyen hayvanlarda ve insanlarda, tiroksin eksikliği protein sentezi olmaması nedeniyle büyüme­ nin büyük ölçüde durmasına neden olur. En önemlisi, tiroksinin protein metabolizması üzerine özgül etkisi­ nin az olduğuna ve normal anabolik ve normal katabolik protein reaksiyon hızlarını arttırıcı genel etkisinin önemli olduğuna inanılır.

Tiroksin.


858

Unite XIII

Metabolizma ve Vücut Sıcaklığının Düzenlenmesi

Kaynaklar Altenberg GA: The engine of ABC proteins. News Physi­ ol Sci 18:191,2003. Caldwell J: Pharmacogenetics and individual variation in the range of amino acid adequacy: the biological as­ pects. J Nutr 134 (6 Suppl):1600S, 2004. Daniel H: Molecular and integrative physiology of intesti­ nal peptide transport. Annu Rev Physiol 66:361, 2004. Deves R, Boyd CA: Transporters for cationic amino acids in animal cells: discovery, structure, and function. Physiol Rev 78:487, 1998. Fukagawa NK, Galbraith RA: Advancing age and other factors influencing the balance between amino acid re­ quirements and toxicity. J Nutr 134 (6 Suppl):1569S, 2004. Jans DA, Hubner S: Regulation of protein transport to the nucleus: central role of phosphorylation. Physiol Rev 76:651, 1996. Kadowaki M, Kanazawa T: Amino acids as regulators of proteolysis. J Nutr 133(6 Suppl 1):2052S, 2003. Kimball SR, Jefferson LS: Regulation of global and speci­ fic mRNA translation by oral administration of branchedchain amino acids. Biochem Biophys Res Commun 313:423, 2004.

Kuhn CM: Anabolic steroids. Recent Prog Horm Res 57:411, 2002. Layman DK, Baum JI: Dietary protein impact on glycemic control during weight loss. J Nutr 134:968S, 2004. Mann GE, Yudilevich DL, Sobrevia L: Regulation of ami­ no acid and glucose transporters in endothelial and smooth muscle cells. Physiol Rev 83:183, 2003. Meijer AJ: Amino acids as regulators and components of nonproteinogenic pathways. J Nutr 133(6 Suppl 1): 2057S, 2003. Moriwaki H, Miwa Y, Tajika M, et al: Branched-chain amino acids as a protein-and energy-source in liver cirrhosis. Biochem Biophys Res Commun 313:405, 2004. Pencharz PB, Ball RO:Amino acid needs for early growth and development. J Nutr 134 (6 Suppl): 1566S, 2004. Prod’homme M, Rieu I, Balage M, et al: Insulin and ami­ no acids both strongly participate to the regulation of protein metabolism. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 7:71, 2004. Tessari P: Protein metabolism in liver cirrhosis: from albu­ min to muscle myofibrils. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 6:79, 2003. van de Poll MC, Soeters PB, Deutz NE, et al: Renal metab­ olism of amino acids: its role in interorgan amino acid exchange. Am J Clin Nutr 79:185, 2004.


B

O

L

U

M

70

Bir Organ Olarak Karaciğer Karaciğer tek bir organ olmasına karşın birçok farklı işlev gerçekleştirir, üstelik bu işlevlerin birbiriyle bağlantısını da sağlar. Bu, özellikle karaciğcr anormalliklerinde belirginleşir, çünkü işlevlerinin çoğu eşzamanlı olarak bozulur. Bü bölümün amacı, karaciğerin çeşitli görevlerini özetlemektir. Bunlar: ( 1) kanın filtrasyonu ye depolanması, (2 ) karbon­ hidratların, proteinlerin, yağların, hormonların ve yabancı kimyasalların metabolize edilmesi, (3) safranın oluşumu, (4) vitaminle­ rin ve demirin depolanması ve (5) pıhtılaşma faktörlerinin yapımıdır.

Karaciğerin Fizyolojik Anatomisi Karaciğer vücudun en büyük organıdır, Erişkinde yaklaşık olarak 1,5 kg kadardır ve bu da toplam vücut ağırlığının yüzde ikisini oluşturur. Karaciğerin işlevsel biri­ mi birkaç milimetre uzunluğunda 0 ,8-2 mm çapında ve silindirik yapıda olan kara­ ciğer lobülüdür. İnsan karaciğerinde 50.000-100.000 adet lobül bulunur. Şekil 70-1’de kesiti görülen, karaciğer lobülleri, hepatik venlere, oradan da vena kavaya boşalan bir santral ven etrafındaki yapılardan oluşur. Lobül bir teker­ leğin çubuklarına benzer şekilde santral venden etrafa doğru uzanan hepatik hüc­ resel plaklardan yapılıdır (Şekil 70-1’de bunlardan ikisi görülmektedir). Her bir hepatik plak genellikle iki hücre kalınlığmdadır. Komşu hücreler arasında bulunan küçük safra kanalcıkları, komşu karaciğer lobiillerini ayıran fibröz bölmeler için­ deki safra kanallarına dökülür. Bölmeler içindeki küçük portal venüller, portal venler yolu ile gastrointestinal kanaldan ayrılan venlerden kanlanırlar. Kan, bu venüllerden hepatik plaklar arasın­ da dallanarak uzanan yassı hepatik sinüsoidlere. oradan da santral vene dökülür. Böylece, karaciğer hücreleri sürekli olarak portal venöz kana maruz kalırlar. İnterlobüler septalarda hepatik arteriyoller dc yer almaktadır. Bu arteriyoller komşu lobüller arasındaki septal dokuların arteryel kanını sağlarlar ve Şekil 701 ’de görüldüğü gibi, çoğu kez interlobüler septadan lobülün uzunluğunun üçte bi­ ri kadar bir uzaklıkta doğrudan hepatik sinüsoidlere boşaltırlar. Hepatik hücrelere ek olarak, venöz sinüsoidler diğer iki tip hücre ile döşelidir: (1) tipik endotel hücreleri ve (2) büyük Kupffer hücreleri (retiküloendotelyal hüc­ re de denir). Bir makrofaj tipi olan bu hücreler hepatik sinüs kanındaki bakteri ve öteki yabancı maddeleri fagosite ederler. Sinüsoidleri çevreleyen endotel hücreleİ|nde hemen hemen 1 mikron çapında çok geniş porlar bulunur. ’ Bu tabakanın altında, endotel hücreleriyle karaciğer hücreleri arasında çok dar bir doku aralığı vardır ve bu aralığa aynı zamanda perisinüsoidal aralık ola­ rak da bilinen D isse aralığı adı verilir. İnterlobüler septalarda, milyonlarca Disse aralığı lenfatik damarlara bağlanır. Bu sayede, bu aralardaki sıvının fazlası lenfa­ tikler yardımıyla uzaklaştırılır. Endotelin büyük porlan nedeniyle plazmadaki maddeler serbestçe Disse aralığına geçebilir. Hatta plazma proteinlerinin büyük bölümleri de bu aralığa serbestçe difüze olabilir.

Karaciğerin Damar ve Lenf Sistemleri Karaciğer damar sisteminin işlevi, portal venlerle ilgili olarak Bölüm 15’de tartı­ şılmıştır ve şöyle özetlenebilir. 859


Ünite XIII

860

Metabolizma ve Vücut Sıcaklığının Düzenlenmesi

Karaciğerin Kan " Depo İşlevi Karaciğer hücreleri Disse aralığı Terminal lenfatikler

Kupffer hücreleri Safra kanalcığı

Lenfatik kanal Hepatik arter Safra kanalı

Bir karaciğer lobülünün temel yapısı. Hepatik hücresel plaklar, kan damarları, safra - toplayıcı sistem, Disse aralıkları ve interlobüler lenfatiklerden oluşan lenf sistemi görülmektedir. (Guyton AC, Taylor AE, Granger HJ tarafından değiştirilerek): Circulatory Dynamics and Control of the Body Fluids. Philadelphia: W.B. Saunders, 1975).

Karaciğere Kan Portal Ven ve Hepatik Arter Yoluyla Ulaşır

Karaciğer genişleyebilen bir organ olduğu için, kendi kan damarlarında büyük miktarlarda kan depolayabilir. Hepatik yenlerdeki ve hepatik sinuslardaki kan ile birlik­ te karaciğerin normal kan volümü 450 mililitre yani yak­ laşık olarak vücudun toplam kan hacminin yüzde 10’u kadardır. Sağ atriyumda basınç yükseldiği zaman karaci­ ğerde de basınç artar ve karaciğer genişleyerek 0,5 ile 1 litre daha fazla kan çok az olarak hepatik venler ve sinüs­ lerde depo edilir. Bu özellikle Bölüm 22’de tartışıldığı gibi, periferik konjesyonlu kalp yetmezliğinde meydana gelir. Böylece, aslında, karaciğer, kan hacmi azaldığında ek kan sağlama yeteneği olan ve kan hacmi aşırı şekilde arttığında ise önemli bir kan deposu olarak görev yapa­ bilen büyük, genişleyebilen bir venöz organdır.

Karaciğerin Lenf Akımı Çok Yüksektir Hepatik sinüsoidlerin porları çok geçirgen olduğundan hem sıvı, hem de proteinler Disse aralıklarına kolayca geçebilirler, karaciğerden gelen lenf yaklaşık 6 gr/dl pro­ tein içerir ve bu da plazmadaki protein konsantrasyonun­ dan biraz düşüktür. Ayrıca, karaciğer sinüsoid epitelinin aşırı permeabilitesi çok fazla miktarda lenf oluşumuna yol açar. Böylece dinlenme koşullannda, vücutta oluşan lenfin yaklaşık yarısı karaciğerden kaynaklanmaktadır.

Karaciğerde Kan Akımı Yüksek, Vasküler Direnç Düşüktür.

Karaciğere yaklaşık olarak dakikada 1050 mİ kan por­ tal ven yoluyla gelir ve sinusoidlere dökülür. Buna ek olarak dakikada 300 mİ kan hepatik arter yoluyla gelir ve böylece toplam kan hacmi 1350 ml/dak’ya ulaşır. Bu miktar kalp debisinin yüzde 27’sini oluşturur. Karaciğere giren portal vendeki basınç ortalama 9 mmHg iken, karaciğerden çıkarak vena kavaya giren hepatik vendeki basınç ortalama 0 mmHg’dır. Bu 9 mmHg’lık küçük basınç farkı, sinusoidlerdeki kan akı­ mına direncin çok düşük olduğunu gösterir. Bu durum özellikle bu yoldaki kan akımının dakikada 1350 mİ ol­ duğu düşünüldüğünde çok önem kazanmaktadır. Karaciğer Sirozu Kan Akımına Direnci Büyük Ölçüde Artırır.

Karaciğerin parankim hücreleri tahrip olduğunda, bun­ ların yerini fibrotik doku alır. Fibroz doku kan damar­ larını daraltır ve portal vende kan akımını azaltır. Bu hastalık durumu karaciğer sirozu olarak bilinir. Sıklık­ la alkolizme bağlıdır. Ancak, karbon tetraklorüre bağlı zehirlenmeler, enfeksiyöz hepatit gibi viral hastalıklar, safra kanallarının tıkanması ve safra kanallarının enfek­ siyonları da siroza neden olabilir. Portal sistem sıklıkla portal vende veya ana dalla­ rında gelişen büyük pıhtılar ile tıkanabilir. Portal sistem aniden tıkandığında, barsak ve dalaktan portal sistem yoluyla sistemik dolaşıma dönen kan büyük ölçüde en­ gellenir ve buna bağlı olarak barsak duvarındaki kapiller basınç normalin 15-20 mm Hg üzerine çıkar. Genel­ likle kapillerden ince barsak lümenine veya duvarına aşırı sıvı kaybı nedeniyle bu hastalar birkaç saat içinde kaybedilir.

Yüksek Hepatik Damar Basıncı Karaciğer ve Portal Kapillerlerden Karın Boşluğuna Sıvı Geçişine Yol Açabilir-Assit. Hepatik ven-

lerdeki basınç sadece normalin 3-7 mm Hg üzerine çıktı­ ğı zaman, lenfe aşın miktarda sıvı sızmaya başlar ve ka­ raciğer kapsülünün dış yüzünden kann boşluğuna da sız­ ma olur. Bu sıvı, yüzde 80-90 oranında plazma proteini içeren hemen hemen saf plazma sıvısıdır. Vena kavanın basıncı 10-15 mm Hg olduğunda, hepatik lenf akımı nor­ malin 20 katı kadar artar ve karaciğerin yüzeyinden sızan sıvı o derece artar ki bu durum kann boşluğunda büyük miktarda serbest sıvı oluşmasına neden olur. Bu durum assit olarak adlandınlır. Portal akımın karaciğerde engel­ lenmesi gastrointestinal kanalın portal vasküler sistemin­ deki kapiller basıncı yükselterek barsak çeperinde ödem yaratır ve barsağın seroza tabakasından abdominal boşlu­ ğa sıvı transüdasyonu olur. Bu da assite neden olabilir.

Karaciğer Kütlesinin DüzenlenmesiYenilenmesi Hasarlı olan bölge viral enfeksiyon ya da inflamasyon ile karşılaşmadığı sürece, kısmi hepatektomi veya akut karaciğer hasanndan sonra anlamlı hepatik doku kaybı olduğunda, karaciğer kendi kendini olağanüstü bir şe­ kilde yenileme yeteneğine sahiptir. Karaciğerin yüzde yetmişinin çıkanldığı kısmi hepatektomi, kalan loblann büyüyerek karaciğerin orijinal boyutuna gelmesine ne­ den olur. Bu yeniden oluşum olağanüstü bir şekilde hız­ lıdır ve sıçanlarda 5-7 gün arasında gerçekleşir. Karaci­ ğerin yeniden oluşumu sırasında, hepatositlerin bir ve­ ya iki kez bölündüğü tahmin edilmektedir ve karaciğer


Böliim 70

Bir Organ Olarak Karaciğer

özgün boyutuna ulaştığında hepatositler eski sakin du­ rumlarına dönerler. Karaciğerin bu hızlı yeniden oluşumunun kontrolü henüz tam anlaşılmamıştır, fakat hepatosit büyüme fak­ törü (HBF) karaciğer hücresinin bölünmesine ve büyü­ mesine yol açan önemli bir faktör olarak görülmektedir. HBF hepatositler tarafından değil, karaciğer ve diğer dokulardaki mezenkimal hücreler tarafından üretilir. Kısmi hepatektomiden sonra HBF’nin kan seviyeleri 20 kattan daha fazla yükselir, fakat mitojenik cevaplar bu operasyonlardan sonra genellikle sadece karaciğerde vardır, HBF’nin sadece etkilenmiş organda aktif hale ge­ lebileceği ileri sürülmektedir. Diğer büyüme faktörleri, özelikle epidermal büyüme faktörü, tümör nekrozis fak­ tör ve interlökin-6 gibi sitokinler, karaciğer hücrelerinin yenilenmesini uyarmada yer alabilir. Karaciğer normal boyutuna döndükten sonra hepatik hücre bölünmesi sona erer. Karaciğer hücre çoğal­ masında hepatik hücreler tarafından salgılanan bir sitokin olan transforme edici büyüme faktörünün güçlü bir baskılayıcı olmasına rağmen, henüz karaciğer yenilen­ mesindeki faktörler tam olarak anlaşılmamaktadır. Fizyolojik deneyler, karaciğer büyümesinin vücut büyüklüğü ile ilgili bilinmeyen bazı sinyallerle hassas şekilde düzenlendiğini, bu şekilde en uygun metabolik işlev için uygun olan karaciğer-vücut ağırlık oranının korunduğunu göstermektedir. Fibrozis, inflamasyon ya da viral enfeksiyonlarla ilişkili karaciğer hastalıklarında ise karaciğerin yeniden oluşum süreci ciddi bir şekilde hasar görür ve karaciğer işlevi bozulur.

Karaciğerin Makrofaj SistemiKaraciğerin Kan Temizleme İşlevi Barsak kapillerlerinden akan kan barsaklardan birçok bakteriyi de beraberinde götürür. Gerçekten de, karaci­ ğere girmeden önce portal venlerdeki kan örneğinden kültür yapıldığı zaman hemen hemen daima kolon basi­ li ürer. Oysa sistemik dolaşımdaki kanda kolon basili üremesi son derece nadirdir. Hepatik venöz sinüslerde yer alan, büyük fagositik makrofajlar olan Kupffer hücrelerinin hızlandırılmış özgül video filmleri, bu hücrelerin sinüsler içinden geçen kam son derece etkili bir şekilde temizleyebildiklerini göster­ miştir. Bu bakteri Kupffer hücresine temas ettiği zaman, bakteriler 0,01 saniyeden daha az sürede Kupffer hücrele­ rinin duvarından içeriye girerek sindirilinceye kadar ora­ da tutulur. Barsaklardan portal kana girerek karaciğer finden geçip sistemik dolaşıma ulaşmayı başaran bakte­ rilerin sayısı muhtemelen yüzde birden fazla değildir.

Karaciğerin Metabolik İşlevleri Karaciğer hücreleri çok yüksek bir metabolizma hızına sa­ hip kimyasal aktif bir havuz oluştururlar. Burada çeşitli metabolik sistemler, substrat ve eneıjilerini paylaşırlar. Vücudun diğer bölgelerine taşınacak birçok madde sentez edilir, işlenir ve diğer birçok metabolik işlev yürütülür. Bütün bu nedenlerle, karaciğerdeki metabolik reaksiyon­ lara biyokimya bilim dalının büyük bölümü ayrılmıştır. Ancak, burada vücutta fizyolojik faaliyetleri anlama yö­ nünden özel önemi olan metabolik işlevler özetlenecektir.

8 61

Karbonhidrat M etabolizm ası Bölüm 67’de özetlendiği gibi, karbonhidrat metaboliz­ masında karaciğer şu işlevleri yürütür: 1. Büyük miktarlarda glikojen depolama 2. Galaktoz ve fruktozu glikoza çevirme 3. Glikoneojenez 4. Karbonhidrat metabolizmasının ara ürünlerinden birçok önemli kimyasal maddelerin oluşturulması. Karaciğer özellikle kanda normal glikoz konsant­ rasyonunun devamı bakımından önemlidir. Örneğin, glikojenin depo edilmesiyle karaciğer glikozun fazlası­ nı kandan alıp depo eder ve glikoz konsantrasyonu düş­ meye başladığı zaman da tekrar kana verir. Buna kara­ ciğerin glikoz tamponlama işlevi adı verilir. Büyük miktarda karbonhidrat içeren bir yemekten hemen son­ ra, karaciğeri çalışmayan kişide kan şekeri konsantras­ yonu normal olana göre üç kat artış gösterebilir. Glikoneojenez de, kanda glikozun normal düzeyde kalmasına yardımcı olur. Glikoz konsantrasyonu normalin altına düşmeye başladığı zaman önemli miktarda glikone­ ojenez gerçekleşir. Bu durumda büyük miktarda amino asidin glikoza çevrilmesi de kandaki glikoz konsantrasyo­ nunun normale döndürülmesine katkıda bulunur.

Yağ Metabolizması Yağ metabozilması vücuttaki bütün hücrelerde yürü­ tülmesine rağmen, bu metabolizmanın bazı işlemleri başlıca karaciğerde yapılmaktadır. Bölüm 6 8 ’de anlatı­ lan karaciğerin yağ metabolizmasındaki özgül işlevleri şöyle özetlenebilir: 1. Diğer vücut işlevleri için enerji sağlamak üzere yağ asitlerinin oksidasyonu 2. Büyük miktarda kolesterol, fosfolipit ve lipoprotein sentezi 3. Karbonhidrat ve proteinlerden yağ sentezi Enerji elde etmek üzere nötral yağlar ilk olarak gliserol ve yağ asitlerine ayrılır. Daha sonra yağ asitleri beta oksidasyonla iki karbonlu asetil köklerine ayrılır. Bunlar da asetilkoenzim A (asetil CoA)’yı oluştururlar. Asetil koenzim A, sitrik asit döngüsüne girerek okside olur ve bü­ yük miktarda eneıji sağlar. Beta oksidasyon vücuttaki bü­ tün hücrelerde yapılırsa da karaciğer hücrelerinde bu olay özellikle hızlıdır. Karaciğer oluşan asetil-CoA’nm hepsi­ ni kullanamaz; bunun yerine, iki molekül asetil CoA’nm birleşmesiyle oluşan asetoasetik asit çok kolay erir bir asittir ve karaciğer hücrelerinden hücredışı sıvılara geçip, bütün vücuda taşınarak dokular tarafından absorbe edilir. Dokular da asetoasetik asidi tekrar asetil-CoA’ya çevire­ rek normal yoldan okside ederler. Bu nedenlerle, karaci­ ğer yağ metabolizmasından büyük ölçüde sorumludur. Karaciğerde sentezi yapılan kolesterolün yaklaşık yüzde 80’i safra tuzlarına çevrilerek safraya salgılanır. Geri kalanı lipoprotenler içinde kanla vücudun tüm doku hücrelerine taşınırlar. Fosfolipitler de karaciğerde aynı şekilde sentez edilerek başlıca lipoproteinler içinde taşı­ nırlar. Kolesterol ve fosfolipitler hücrelerde zarların, hücreiçi yapıların oluşumunda ve hücre işlevleri için önemli olan kimyasal maddelerin yapımında kullanılırlar. Vücutta karbonhidrat ve proteinlerden yağ sentezi büyük ölçüde karaciğerde gerçekleşir. Karaciğerde sen­


862

Unite XIII

Metabolizma ve Vücut Sıcaklığının Düzenlenmesi

tezi yapıldıktan sonra yağ, lipoproteinler içinde yağ do­ kusuna taşınarak depo edilir.

Protein Metabolizması Vücut, karaciğerin protein metabolizmasına katkısı ol­ maksızın, ancak birkaç gün ölmeden dayanabilir. Bö­ lüm 69’da özetlendiği gibi, karaciğerin protein metabo­ lizmasındaki başlıca işlevleri şöyle sıralanabilir. 1. Amino asitlerin deaminasyonu 2 . Üre oluşumu ile amonyağın vücut sıvılarından uzaklaştırılması 3. Plazma proteinlerinin oluşumu 4. Vücuttaki metabolik olaylar için önemli amino asitlerin ve öteki maddelerin birbirine dönüşümleri. Amino asitlerin, enerji için kullanılmadan ya da karbonhidrat veya yağlara çevrilmeden önce deaminas­ yonu gerekir. Vücutta öteki dokularda, özellikle böbrek­ lerde az miktarda deaminasyon olursa da, ekstrahepatik deaminasyon karaciğerdekine kıyasla çok önemsizdir. Karaciğer, üre oluşumuyla vücut sıvılarından amon­ yağı uzaklaştırır. Deaminasyon işlemlerinin ürünü olan büyük miktardaki amonyağa, barsaklarda bakterilerle sürekli olarak yapılıp kana absorbe edilen amonyak da katılır. Bu nedenle karaciğerin üre yapımı ile ilgili işle­ vi kaybolduğunda, plazma amonyak konsantrasyonu hızla yükselir ve hepatik koma ile ölüm görülür. Ger­ çekten de, karaciğer kan akımı çok azaldığı zaman bile -seyrek olarak, portal venle vana kava arasındaki şantlarda görülür- çok miktarda amonyak kanda birikerek toksik bir durum yaratır. Gama globülinlerin bir bölümü dışında hemen bütün plazma proteinleri, karaciğer hücrelerinde yapılırlar. Bu, plazma proteinlerinin yüzde 90’ıdır. Geri kalan gama globülinler antikorlardır ve başlıca lenfatik dokulardaki plazma hücrelerinde yapılırlar. Karaciğerde plazma pro­ teinlerinin yapım hızı günde en çok 15-50 gram’dır. Bu nedenle, vücutta plazma proteinlerin yarısı kaybolsa bi­ le, bu 1 ya da 2 hafta içinde yerine konulabilir. Plazma proteinlerinin azalması karaciğer hücrelerinde mitozu hızlandırarak karaciğerin büyümesine yol açar. Bu sırada kanda plazma proteinlerinin konsantrasyonu norma­ le ulaşıncaya kadar proteinler hızla karaciğerden kana ve­ rilir. Kronik karaciğer hastalığında (örneğin siroz), albümin gibi plazma proteinleri daha düşük seviyelere düşebi­ lir, Bölüm 29’da açıklandığı gibi genel ödem ve su toplan­ masına yol açar. Karaciğerin en önemli işlevlerinden biri de, bazı amino asitlerin sentezini yapması ve amino asitlerinden önemli kimyasal bileşikleri oluşturmasıdır. Örneğin, esansiyel olmayan amino asitlerin hepsi karaciğerde sentez edilebilir. Bu amaçla ilk olarak, yapılacak amino asitle aynı bileşimde keto asit (keto oksijen dışında) sen­ tez edilir. Daha sonra amino kökü, uygun amino asitler­ den birçok transaminasyon aşamalarından sonra trans­ fer edilerek keto oksijen grubunun yerine yerleştirilir.

Karaciğerin Diğer Metabolik İşlevleri Karaciğerin vitaminleri depo etme özelliği vardır. Hastalan tedavi etmede karaciğerin

Vitaminlerin Depo Edilmesi.

iyi bir vitamin kaynağı olduğu uzun sureden beri bilin­ mektedir. Karaciğerde en fazla depo edilen A vitamini­ dir. Ancak, normal olarak büyük miktarlarda D vitami­ ni ve B 12 vitamini de depo edilir. A vitamini eksikliğini on ay gibi uzun bir süre önlemeye yetecek kadar A vi­ tamini depo edilebilir. D vitamini eksikliğini üç-dört ay önleyecek kadar, Bl2 vitamini ise en az bir yıl ya da da­ ha uzun süre eksikliği önleyecek kadar depo edilebilir. Vücutta, kandaki hemoglobinde bulunan demir dışında, demirin en büyük bölümü normalde karaciğerde ferritin şeklin­ de depo edilir. Karaciğer hücrelerinde, demirle az ya da çok miktarlarda birleşebilen bir protein olan apoferritin bol miktarlarda bulunur. Böylece, vücut sıvılannda de­ mir miktarı arttığı zaman, apoferritinle birleşerek ferritini oluşturur ve gerektiğinde başka bir yerde kullanıl­ mak üzere hepatik hücrelerde saklanır. Dolaşımdaki vücut sıvılarında demir düşük bir düzeye indiğinde fer­ ritin demiri serbestletir. Böylece, karaciğerdeki apoferritin-ferritin sistemi bir demir deposu görevi yaptığı gi­ bi, kan demirinin tamponu işlevini de yürütür. Karaci­ ğerin demir metabolizması ve eritrosit oluşumu ile ilgi­ li işlevleri Bölüm 32’de ele alınmıştır.

Karaciğerin Demiri Ferritin Şeklinde Depolaması.

Karaciğerde yapı­ lan ve pıhtılaşma işleminde kullanılan maddeler fibrinojen, protrombin, akselerator globülin, Faktör VII ve bir­ çok diğer önemli koagülasyon faktörleridir. Karaciğerde protrombin, faktör VII, IX ve X’un oluşumundaki meta­ bolik olaylar K vitaminini gerektirir. K vitamini yoklu­ ğunda bu maddelerin konsantrasyonu çok düştüğünden pıhtılaşma hemen hemen tamamen ortadan kalkar. Kan Pıhtılaşması ile Karaciğerin İlişkisi.

İlaçların, Hormonların ve Diğer Maddelerin Karaciğer Tarafından Uzaklaştırılması. Karaciğerdeki aktif kimyasal ortamın

sulfonamid, penisilin, ampisilin ve eritromisin gibi çe­ şitli ilaçları zehirsizleştirerek safra ile vücuttan uzaklaş­ tırdığı iyi bilinmektedir. Aynı şekilde iç salgı bezlerin­ den salgılanan östrojen, kortizol, aldosteron gibi tüm steroid hormonlar ve tiroksin de karaciğer tarafından ya kimyasal olarak değiştirilir ya da atılır. Böylece karaci­ ğer harabiyetinde, çok defa bu hormonlardan birinin ya da birçoğunun vücut sıvılarında birikmesi, hormonal sistemin aşın faaliyetine yol açar. Son olarak, vücuttan atılan kalsiyum da önce kara­ ciğerden safraya salgılanır, daha sonra barsağa geçerek dışkıyla uzaklaştırılır.

Safra Bilirübin Düzeyi Ölçümünün Klinik Tanı Aracı Olarak Kullanımı Karaciğerde safra oluşumu ve safra tuzlanmn barsak ka­ nalındaki sindirim ve emilim işlemlerindeki işlevi Bö­ lüm 64 ve 65’de tartışılmıştır. Aynca başka birçok mad­ de de safraya salgılanarak dışkıyla atılır. Bu maddeler­ den biri de san yeşil renkli bir pigment olan bilirübindir. Bölüm 32’de işaret edildiği gibi, bilirübin hemoglobin yıkımındaki son ürünlerin başında gelir, ancak bundan daha önemlisi klinikçiler için hem hemolitik kan hasta­ lıklarının hem de çeşitli karaciğer hastalıkları yönün­


BÖlÜm 70

Bir Organ Olarak Karaciğer

863

Bilirübinin oluşumu ve atılması.

den son derece değerli bir tanı ölçütüdür. Bunu Şekil 70-2’ye göre şöyle açıklayabiliriz. Kısaca, eritrositlerin frajilitesi yaşamları sonunda (ortalama 120 gün) dolaşım sisteminde kalmalarını en­ gelleyecek derecede arttığında, eritrositlerin hücre zar­ ları yırtılır ve serbestlenen hemoglobin bütün vücutta bulunan doku makrofajları (retiküloendotelyal sistem de denir) tarafından fagosite edilir. Hemoglobin ilk ön­ ce globin ve heme ayrılır. Daha sonra hem halkası açı­ lır ve ( 1) transferrin ile kanda taşman serbest demir ve (2 ) bilirübin oluşumuna yol açan dört pirol çekirdeğintten yapılı düz bir zincir ortaya çıkar. Oluşan ilk madde Ûliverdindir, ancak bu hızla serbest bilirübine indirge­ nerek yavaş yavaş makrofajlardan plazmaya salıverilir. Serbest bilirübin, derhal plazma albuminine kuvvetle bağlanır ve bu şekilde kanda ve interstisyel sıvılarda ta­ şınır. Plazma proteinine bağlı olmasına rağmen daha sonra tartışılacak olan bu bilirübine “konjuge bilirübin”den ayırmak amacıyla “serbest bilirübin” denir. Birkaç saat içinde serbest bilirübin karaciğer hücre zan yoluyla emilir. Hepatik hücrelerin içinden geçer­ ken, plazma albumininden serbestlenir ve hemen konju­ ge olduktan sonra yaklaşık yüzde 80’i glükuronik asit­ le birleşerek bilirübin glükuronat, yaklaşık yüzde 10’u sülfatla birleşerek bilirübin sülfat oluşturur. Geri kalan

yüzde 10’u çeşitli maddelerle birleşir. Bilirübin bu şe­ kilde hepatositlerden aktif transportla safra kanalcıkla­ rına ve sonra da barsaklara salgılanır. Ürobilinojenin Oluşumu ve AKibeti. Barsaklara geçen “konju­ ge” bilirübinin yansı bakteriler tarafından suda kolay eri­ yen ürobilinojene çevrilir. Ürobilinojenin bir kısmı barsak mukozasından kana emilir. Bunun büyük bir kısmı karaci­ ğerden tekrar barsağa atılır; ancak yaklaşık yüzde 5’i böb­ reklerden idrara geçer. Hava ile temas eden idrarda, ürobilinojen ürobiline oksitlenir. Dışkıda da oksitlenerek sterkobiline çevrilir. Bilirübin ve öteki bilirübin ürünleri arasın­ daki ilişkiler Şekil 70-2’de görülmektedir.

İkter (Sarılık)- Hücredışı Sıvıda Bilirübin Fazlalığı “îkter” vücut dokulannın, derinin olduğu kadar derin dokuların da sararması anlamına gelir. Genellikle ikterin nedeni hücredışı sıvılarda fazla miktarda serbest ya da konjuge bilirübin bulunmasıdır. Hemen tamamen serbest şekilde olan bilirübinin normal plazma konsant­ rasyonu ortalama 0,5 mg/dl’dir. Bazı anormal koşullar­ da 40 mg/dl’ye kadar yükselebilir. Konsantrasyon nor­


864

Ünite XIII

Metabolizma ve Vücut Sıcaklığının Düzenlenmesi

malin üç katma yani 1,5 mg/dl’ye çıktığı zaman deri sa­ rarmaya başlar. Sarılığın en sık rastlanan nedenleri (1) eritrosit yıkı­ mının artmasıyla birilübinin hızla kana geçmesi ve (2 ) safra kanallarının tıkanması veya karaciğer hücrelerinin haraplanmasıyla normal miktardaki bilirübinin bile gastrointestinal sisteme atılamamasıdır. Bu iki tipe sıra­ sıyla hemolitik ikter ve tıkanma (obstrüktif) ikteri de­ nir. İkisini aşağıdaki nitelikleriyle ayırmak mümkün­ dür.

Hemolitik İkter Eritrositlerin Hemolizine Bağlıdır. Hemoli­ tik ikterde, karaciğerin itrah işlevi bozulmamıştır, an­ cak eritrositler o kadar hızlı haraplanır ki karaciğer hüc­ releri bilirübini aynı hızla atamazlar. Böylece plazmada serbest bilirübin düzeyi normalin çok üstüne çıkar. Ay­ nı şekilde barsaklarda ürobiliııojen oluşumu da çok hız­ lanır ve bunun çoğu da kana absorbe edilerek idrarla çı­ karılır.

Tıkanma İkteri Safra Kanallarının Tıkanması veya Karaciğer Hastalığına Bağlıdır. Safra kanallarının tıkanması (sık­

lıkla safra taşı veya kanserin ortak safra kanalını tıka­ ması ile oluşur) ya da karaciğer hücrelerinin harabiyeti ile oluşabilen (hepatitlerde oluşur) tıkanma sarılığın­ da bilirübin oluşumu normaldir. Ancak oluşan bilirü­ bin kandan barsaklara geçemez. Serbest bilirübin ge­ nellikle karaciğer hücrelerine geçerek normalde oldu­ ğu gibi konjuge edilir. Bu konjuge bilirübin, ya konjesyonlu safra kanalcıklarının yırtılmasıyla kana geçerek ya da doğrudan lenfe geçen safra ile karaciğerden ay­ rılır. Böylece plazmada bulunan bilirübinin çoğu ser­ best tipten ziyade konjuge tiptedir.

Hemolitik İkterle Tıkanma İkteri Arasında Ayırıcı Tanı. Plaz­ mada serbest ve konjuge bilirübin arasındaki farkı be­ lirlemek için kimyasal labaratuvar testleri kullanılır. Hemolitik ikterde, hemen hemen tüm bilirübin “ser­ best” şekildedir. Tıkanma ikterinde ise, bilirübin baş­ lıca “konjuge” biçimdedir. Bu iki bilirübin arasındaki farkı tespit etmek için Van den Bergh reaksiyonu adı verilen bir test kullanılabilir. Safra akımının tam tıkanmasında safra barsaklara hiç akmadığından, bakteriler tarafından ürobilinojene çevrilmez. Böylece ürobilinojen kana geriemilmediği gibi böbreklerle idrara da atılamaz. Sonuçta, tam tıkan­ ma sanlığında idrarda ürobilinojen testleri tamamen ne­ gatiftir. Dışkı, Sterkobilin ve öteki safra pigmentleri içermediğinden kireç gibi beyazdır. Serbest ve konjuge bilirübin arasında başka büyük bir fark da, böbreklerin yüksek erirlik gösteren konjuge bilirübini az miktarda atması, fakat albumine bağlı “serbest” bilirübini atamamasıdır. Bu nedenle, ciddi tı­ kanma ikterinde idrarda önemli miktarda konjuge bili­ rübin görülebilir. Bu da, basitçe idrar çalkalandığı za­ man koyu san renkli bir köpükle kendini belli eder. Böylece, karaciğer tarafından bilirübin atılmasının fiz­ yolojisini anlayarak ve birkaç basit test uygulayarak sık-

lıkla hemolitik ve karaciğer hastalıklarının çeşitli tiple­ rini ayırt edebilmek mümkün olduğu gibi bu hastalıkla­ rın şiddeti de belirlenebilir.

Kaynaklar Alison MR;Vig P, Russo F, et al: Hepatic stem cells; from inside and outside the liver? Cell Prolif 37:1,2004. Angulo P: Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 346: 1221,2002. Ankoma- Sey V: Hepatic regeneration- revisiting the myth of prometheus, News Physiol Sci 14:149,1999. Barthel A,Schmoll D: novel concepts in insulin regulation of hepatic gluconeogenesis. Am J Physiol Endocrinol Metab 285: E685,2003. Bauer M: Heme oxygenase in liver transplantation: heme catabolism and metabolites in the search of function, Hepatology 38: 286, 2003. Black D, Lyman S, Heider TR, Behrns KE: Molecular and cellular features of hepatic regeneration. J Surg Res 117: 306,2004. Bonder CS, Kubes P: The future of GL and liver research: editorial perspectives. II. Modulating leukocyte recruit­ ment to splanchnic organs to reduce inflammation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 284; G729, 2003. Crispe IN: Hepatic T cells and liver tolerance, Nat Rev Im­ munol 3: 51,2003. Diehl AM: Nonalcoholic steatosis and steatohepatitis. IV. Nonalcholic fatty liver disease abnormaities in macrop­ hage function and cytokines,Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 282: Gl, 2002. Gines P, Cardenas A , Arroyo V, Rodes J: Management of cirrhosis and ascites. N Engl J Med 350 ; 1646,2004. Gines P, Guevara M, arroyo V, Rodes J: Hepatorenal syndrome, Lancet 362: 1819,2003. Iredale JP: Cirrhosis: New research provides abasis for ra­ tional and targeted treatments. BMJ 327: 143,2003. Koniaris LG,mcKillop IH,schwartz SI,Zimmers TA : Liver regeneration, J Am Coll Surg 197:634,2003. Li MK, Crawford JM: The pathology of cholestasis.Semin Liver Dis 24:21,2004. Portincasa P, Moschetta A, Mazzone A, et al: Water hand­ ling and aquaporins in bile formation: recent advances and research trends. J Hepatol 39:864,2003. Ramadori G, Saile B : Mesenchymal cells in the liver-one cell type or two? Liver 22:283,2002. Reichen J: The role of the sinusoidal endothelium in liver function. News Physiol Sci 14:117,1999. Sands JM: Mammalian urea transporters. Annu Rev Physi­ ol 65.543,2003. Schoemaker MH, Moshage H: Defying death: the hepatocyte’s survival kit. Clin Sci (Lond) 107:13,2004. Schrier RW,Gurevich AK, Cadnapaphornchai MA: Patho­ genesis and management of sodium and water retention in cadrdiac failure and cirrhosis. Semin Nephrol 21:157,2001. Su GL: Lipopolysaccharides in liver injury: molecular mechanisms of Kupffer cell activation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 283: G256,2002. Trauner M, Boyer JL: Bile salt transporters: molecular characterization, function, and regulation. Physiol Rev 83: 633, 2003. Wolkoff AW, Cohen DE: Bile acid regulation of hepatic physiology. I. hepatocyte transport of bile acids. Am J Physiol Gastrointest liver Physiol 284: G175,2003.


B

O

L

U

71

M

Diyetteki Dengeler; Beslenmenin Düzenlenmesi; Şişmanlık ve Açlık; Vitaminler ve Mineraller Sabit Koşullarda Enerji Alımı ve Tüketimi Dengelidir Karbonhidrat, yağ ve proteinlerin alımı, vücudun çeşitli işlevlerini yerine getirmek için kullanılan veya daha sonra kullanılmak üzere depolanan enerjiyi sağlar. Vücut ağırlığı ve içeriğinin uzun süre sabit kalabilmesi için, kişinin enerji alımı ile tüketimi dengeli olmalıdır. Kişi aşırı beslenir ve enerji alımı sürekli olarak ener­ ji tüketiminden fazla olursa, enerjinin fazlası yağ olarak depolanır ve vücut ağır­ lığı artar. Buna karşılık, enerji alımı kişinin metabolik gereksinimlerini karşıla­ yacak düzeyden az ise, vücut kütlesi azalır ve açlık gelişir. Değişik besinler fark­ lı oranlarda protein, karbonhidrat, yağ, mineral ve vitaminler içerdikleri için vü­ cudun metabolik sistemlerinin tüm bölümlerine gerekli maddeleri sağlamak üze­ re besinler arasında uygun bir denge gözetilmelidir. Bu bölüm, vücudun metabo­ lik gereksinimlerine göre beslenmeyi düzenleyen mekanizmaları ve besin çeşit­ leri arasındaki denge sorunlarını tartışmaktadır.

Diyet Dengeleri Besinlerdeki Enerji Bir gram karbonhidrat, karbon dioksit ve suya okside edilirken açığa çıkan ener­ ji 4,1 Kalori (1 Kalori=l kilokalori), bir gram yağdan açığa çıkan 9,3 Kaloridir. Orta düzeyde protein içeren bir diyetin metabolizması sırasında, bir gram protein karbon dioksit, su ve tireye okside edilirken, açığa çıkan enerji 4,35 Kaloridir. Bu­ nunla birlikte, bu maddelerin gastrointestinal kanaldan emilim oranlan değişmek­ tedir. Karbonhidratların yaklaşık yüzde 98’i, yağın yüzde 95’i, proteinin yüzde 92’si emilir. Bu nedenle, üç besin maddesinin her bir gramında fizyolojik olarak kullanılabilen enerji şöyledir: Kalori

Karbonhidrat Yağ Protein

4 9 4

^ % ■ Amerikalılar enerjilerinin ortalama olarak yaklaşık yüzde 15’ini proteinlerden, yüzde 40’mı yağlardan, yüzde 45’ini karbonhidratlardan alırlar. Dünyanın batı dı­ şında birçok bölgesinde karbonhidratlardan alman enerji, protein ve yağlardan alı­ nandan daha fazladır. Gerçekten de etin az olduğu dünyanın bazı bölgelerinde, yağ ve proteinlerden alman enerjinin yüzde 15-20’yi geçmediği bildirilmiştir. Tablo 71-1’de yağ ve protein oram yüksek olan et ürünleri ve karbonhidrat içeriği fazla olan sebze ve tahıl gibi bazı besinlerin bileşimi görülmektedir. Diyet­ teki yağ genellikle yüzde 100 olarak bulunduğu için aldatıcıdır; halbuki protein­ ler ve karbonhidratlar sulu ortamda kalmış olduklanndan bunlann herbiri normal olarak besinlerdeki ağırlıklarının yüzde 25’inden daha az bir oranda bulunurlar. Bu nedenle, tereyağı ile pişmiş bir porsiyon patatesin verdiği enerji, bazen tek ba­ şına patatesin sağlayacağı enerjiye eşdeğerdir. 865


866

Ü nite X III

Metabolizma ve Vücut Sıcaklığının Düzenlemesi

TABLO 7 1-1

Çeşitli Besinlerin Protein, Yağ ve Karbonhidrat İçerikleri Besin

Elma Kuşkonmaz Domuz pastırma Izgara Sığır eti (orta yağlı) Pancar (taze) Ekmek (beyaz) Tereyağı Lahana Havuç Yerfıstığı Peynir, çedar Tavuk Çikolata Mısır Mezgit Balığı Kuzu budu (orta yağlı) Süt (taze, tam yağlı) Pekmez Kuru yulaf (pişmemiş) Portakal Fıstık Bezelye (taze) Domuz jambonu Patates Ispanak Çilek Domates Ton balığı (konserve) Ceviz

% Protein

0,3

0,4

2,2 6,2

0,2

25,0 17,5 1,6

1,4

0,2

1,2

17,2 18,0 3,5

0,3 47,2 32,3 2,7 52,9 4,3 0,3 17,5 3,9

21,6

5,5 10,0

1,0 1,0

22,0 0,1

0,6

19,6 23,9

14,9 3,9 0,7

76,0 55,0 3,6 81,0

9,0

% Karbonhidrat

% Yağ

9,6 49,8 0,4 5,3 9,3 26,4 1,7 1,0

111

570 372 72 230 69 240 396 50 600

1,0

0,0

0,0

14,2 0,9 26,9 6,7 15,2

7,4 44,2 0,4 31,0

23,6 17,7 19,1 3,2

68,2 11,2

1,0

2,0

0,1

2,3

0,3

0,8 1,0

0,6

8,1

0,3

24,2 15,0

64,4

4,0 0,5 15,6

10,8

Günde 20-30 gram vücut proteini yıkılır ve vücudun diğer kimyasal maddelerinin yapımı için kullanılır. Böylece bütün hücreler, parçalanmış olanların yerini alacak yeni proteinleri oluşturmalı ve bunun için gerekli olan protein di­ yetle sağlanmalıdır. Günde ortalama olarak 30-55 gramın üstünde protein alan orta yapılı bir insan, normal protein de­ polarını koruyabilir. Bazı proteinler bazı esansiyel amino asitleri yeterli miktarda içermezler ve bu nedenle yıkılan proteinlerin yerine konulması için kullanılamazlar. Böyle proteinle­ re kısmi proteinler denir ve diyette fazla miktarda bu­ lundukları zaman günlük protein gereksinimi normal­ den daha fazla olur. Genellikle hayvansal proteinler, bit­ ki ve tahıl kaynaklı proteinlere göre tam olmaya çok da­ ha yakındır. Örneğin mısır proteininde esansiyel amino asitlerden triptofan hemen hemen hiç bulunmaz. Bu ne­ denle, başlıca protein kaynağı olarak mısırla beslenen fakir ülke insanlarında büyümenin durması, letarji, zi­ hinsel aktivitede zayıflama ve plazma protein yoğunlu­ ğunun düşüklüğüne bağlı ödeme yol açan kwashiorkor adı verilen bir protein eksikliği sendromu ortaya çıkar. Ortalama Giinliik Protein Gereksinimi 30-50 Gramdır.

"Protein Koruyucuları” Olarak Karbonhidrat ve Yağlar. Diyet bol miktarda karbonhidrat ve yağları içerdiğinde vücu­ dun hemen hemen tüm enerjisi bu iki maddeden ve çok az bir kısmı proteinlerden sağlanır. Bu nedenle, karbon­

64 26 712 599 268 46 268 733 29 45 609 393

18,0 73,4 0,5 4,9 60,0

0,2

100 gr için yanma

101

340 85 25 41 23 194 702

hidrat ve yağlara protein koruyucuları denir. Diğer ta­ raftan açlıkta, karbonhidrat ve yağlar tüketildikten son­ ra, enerji için hızla vücudun protein depolan tüketilir. Bazen tüketim hızı 30-50 gramlık normal tüketim hızı­ nı aşarak yüzlerce grama ulaşır.

Protein, Karbonhidrat ve Yağların Metabolik Kullanımlarını Belirlemede Kullanılan Yöntemler Protein Metabolizmasını Değerlendirmek İçin Azot Atımı

Protein yaklaşık olarak yüzde 16 azot içe­ rir. Protein metabolizması sırasında bu azotun yaklaşık yüzde 90’ı idrarla üre, ürik asit, kreatinin ve daha az önemli diğer azot ürünleri şeklinde çıkarılır. Geri kalan yüzde 10 kadarı dışkıyla atılır. Bu nedenle, vücuttaki protein yıkım hızını tahmin etmek için idrarla çıkanlan azot miktarına dışkıyla atılan azot miktarı olan yüzde 10 eklendikten sonra bulunan değer 6,25 ile çarparak günlük protein metabolizmasının toplam miktarını gram cinsinden belirlemek mümkündür. Buna göre, günde idrarla 8 gram azot atılması, yaklaşık olarak 55 gram protein yıkımı demektir. Günlük protein alımı, günlük protein yıkımından daha az olursa kişinin nega­ tif azot dengesine sahip olduğu söylenir ki, bu o kişinin vücut protein depolarının her gün azalacağını gösterir. Kullanılabilir.


Bölüm 71

Diyetteki Dengeler; Beslenmenin Düzenlenmesi; Şişmanlık ve Açlık; Vitaminler ve Mineraller

"Solunum Bölümü” C02 yapımının 02 Tüketimine Oranıdır Yağ ve Karbonhidratların Tüketimini Belirlemek İçin Kullanılabilir.

Karbonhidratlar oksijenle metabolize edildiği zaman tüketilen her oksijen molekülüne karşılık bir karbon dioksit molekülü oluşur. Oluşan karbon dioksidin kullanı­ lan oksijene oranına solunum bölümü denilir. Buna gö­ re, karbonhidratlar için solunum bölümü 1,0 ’dir. Vücut hücrelerinde yağlar okside olduğu zaman, tü­ ketilen her 100 oksijen molekülüne karşılık ortalama 70 karbon dioksit molekülü oluşur. Yağ metabolizması için solunum bölümü ortalama 0,70’dir. Aynı şekilde hücreler proteinleri okside ettikleri zaman, ortalama so­ lunum bölümü 0,80’dir. Protein ve yağlar için solunum bölümünün karbonhidratlara göre daha düşük olması­ nın nedeni, metabolize edilen oksijenin büyük bir kıs­ mının bu besinlerin moleküllerinde bulunan fazla hidro­ jen atomları ile birleşmesi ve kullanılan oksijene göre daha az karbon dioksit oluşmasıdır. Şimdi, vücutta çeşitli besinlerin göreceli kullanım­ larını saptamada solunum bölümünün nasıl kullanıldı­ ğını görelim. İlk olarak Bölüm 39’dan anımsanacağı gi­ bi, akciğerlerde oluşan karbon dioksidin alman oksijene oranına solunum değişim oranı denir. Bir saat veya da­ ha uzun sürede ölçülen solunum değişim oram, vücut­ taki metabolik reaksiyonların ortalama solunum bölü­ müne eşittir. Eğer bir kişinin solunum bölümü 1,0 ise, o kişi hemen hemen tümüyle karbonhidratları metabolize ediyor demektir. Çünkü, yağ ve protein metabolizması için solunum bölümleri 1,0’den oldukça azdır. Aynı şe­ kilde solunum bolümü yaklaşık 0,70 olduğu zaman vü­ cut karbonhidrat ve proteinleri hemen hemen tümüyle metabolizma dışında bırakarak, yağı metabolize etmek­ tedir. Sonuç olarak, normalde küçük miktardaki protein metabolizmasını görmezlikten gelirsek 0,7 ile 1,0 arasindaki solunum bölümü yağ ve karbonhidrat metabo­ lizmasının tahmini oranlarını gösterir. Daha kesin ol­ ması için, önce çıkarılan azot miktarı ölçülerek protein kullanımı belirlenebilir ve daha sonra uygun bir mate­ matiksel işlemle üç besin maddesinin kullanımı tam olarak hesaplanabilir. Solunum bölümünün incelenmesiyle elde edilmiş önemli bazı bulgular şunlardır: 1. Yemekten hemen sonra, metabolize edilen besinin yaklaşık olarak tümü karbonhidratlardan ibarettir ve bu sırada solunum bölümü 1,0 ’e yaklaşır. 2. Yemekten yaklaşık 8-10 saat sonra, vücut karbonhidrat depolarının büyük bölümünü kullanmış olduğundan, solunum bölümü yağ ^metabolizmasının değeri, 0,70’e, yaklaşır. 3. Karbonhidrat kullanımında insülin gerekli olduğu için tedavi edilmemiş diyabetes mellitusta, vücut hücreleri bütün koşullarda çok az karbonhidrat tüketir. Bu nedenle, ciddi diyabet vakalarında, solunum bölümü her zaman yağın metabolizmasındaki 0,70 değerine yakın kalır.

Beslenme ve Enerji Depolamanın Düzenlenmesi Vücudun toplam kütlesinin ve içeriğinin uzun süre den­ geli bir şekilde korunabilmesi için, enerji aliminin ener­

867

ji tüketimine uygun olması gerekir. Bölüm 72’de tartı­ şıldığı gibi, alman enerjinin yalnızca yüzde 27’si hücre­ lerin işlevsel sistemlerine ulaşır; büyük kısmı protein metabolizması, kas aktivitesi ve çeşitli organ ve dokula­ rın aktiviteleri sonucu açığa çıkan ısıya dönüşür. Alman enerjinin fazlası başlıca yağ şeklinde depolanır, halbuki enerji eksikliği, enerji tüketimi enerji alımına eşitlenin­ ceye veya ölüm meydana gelinceye kadar vücudun top­ lam kütlesinde azalmaya neden olur. Farklı kişilerde enerji deposunun (yağ kütlesi) mik­ tarında önemli değişiklikler olsa da uygun bir enerji sağlamayı sürdürmek yaşam için gereklidir. Bu nedenle vücut, uygun enerji alimim sürdürmeye yardım eden güçlü fizyolojik kontrol sistemlerine sahiptir. Örneğin; enerji depolarındaki eksiklik, açlığa yolaçan ve kişiyi besin aramaya yönelten çeşitli mekanizmaları hızla ak­ tifleştirir. Atletlerde ve işçilerde, yüksek düzeyde kas aktivitesi sırasındaki enerji tüketimi günde 6000-7000 Kaloriye ulaşabilir. Buna karşılık, sedanter kişilerde bu değer yalnızca 2000 Kaloridir. Fiziksel aktiviteye bağlı bu büyük enerji tüketimi aynı oranda kalori alimim da büyük ölçüde artırır ve böylece vücut kütlesi hemen he­ men sabit kalır. Enerji dengesindeki değişiklikleri sezen ve besin arayışını etkileyen fizyolojik mekanizmalar nelerdir? Vücutta uygun enerji sağlamanın sürdürülmesi öyle kritiktir ki hem beslenmeyi hem de enerji tüketimini düzenleyen uzun ve kısa süreli çeşitli kontrol sistem­ leri bulunmaktadır. Daha sonraki birkaç bölümde bu kontrol sistemleri ve onların şişmanlık ve açlık gibi fizyolojik koşullarda işlevlerini tartışacağız.

Beslenmeyi Düzenleyen Sinirsel Merkezler Acıkma hissi, midedeki ritm ik kasılm alar gibi bir­ çok objektif duygu ile ilişkilidir ve kişiyi besin kay­ nağı aramaya yöneltir. İştah belirli tipte bir besine karşı isteği belirtir ve besinin niteliğini seçme konu­ sunda kişiye yardım eder. Besin isteğinin karşılan­ masından sonra, doyma duygusu doğar. Bu duygula­ rın hepsi çevresel ve kültürel faktörler tarafından et­ kilenirler. Bunlar aynı zamanda beyindeki, özellikle hipotalamustaki özgül merkezler tarafından kontrol edilir. Hipotalamusun çeşitli sinirsel merkezleri beslenmenin kontro­ lüne katılır. Hipotalamusun lateral çekirdekleri açlık merkezi olarak görev yaparlar. Bu alanın uyarılması hayvanın oburca yemesine neden olur (hiperfaji). Öte yandan lateral hipotalamusun harabiyeti, besine karşı isteği ortadan kaldırır ve belirgin kilo kaybı, kas zayıf­ lığı ve metabolizmanın azalması beliren ilerleyici za­ yıflamaya yol açar. Lateral hipotalamik beslenme merkezi, hayvanın özellikle motor besin arama dürtü­ sünü uyararak çalışır. Hipotalam us Açlık ve Doyma M erkezlerini İçerir.


868

Unite XIII

Metabolizma ve Vücut Sıcaklığının Düzenlemesi

Hipotalamusun verıîromedyal çekirdekleri tokluk merkezi olarak görev yaparlar. Bu merkezin, hayva­ na beslenme ile ilgili tatmin duygusu verdiği ve bes­ lenme merkezini baskıladığına inanılmaktadır.Bu alanın elektriksel olarak uyarılması tam tokluk yara­ tır. Bu durumda, çok iştah açıcı yemekler bulunsa bi­ le, hayvan yemeği reddeder (afaji). Bu alanın harap­ lanması ise, oburluğa, hayvanın şişmanlayarak bazen normal büyüklüğünün dört katma ulaşmasına yol açar. Hipotalamusun paraventriküler, dorsomedyal ve arkuat çekirdeklerinin de besin alimini düzenledikle­ rine inanılmaktadır. Örneğin paraventriküler çekir­ deklerin lezyonları sıklıkla aşırı yemeye neden olur­ ken, dorsomedyal çekirdeklerindeki lezyonlar genel­ likle yeme davranışını baskılar. Daha sonra tartışıla­ cağı gibi, arkuat çekirdekler, sindirim sisteminden ve yağ dokusundan salman çok sayıda hormonun besin alimim ve enerji harcanmasını düzenlemek üzere et­ kilerinin birleştiği bir hipotalamus bölgesidir. Hipotalamus nöronları arasında yoğun bir kimya­ sal etkileşim vardır ve bu alanlar hep birlikte yeme davranışını kontrol eden ve tokluk hissini veren olay­ ları düzenlerler. Bu çekirdekler ayrıca tiroid bezi, ad­ renal bezler ve pankreasın adacık hücrelerinden sal­ gılanan hormonlar dahil enerji dengesi ve metaboliz­ manın düzenlenmesinde önemli olan birçok hormo­ nun salgılanmasını da etkilerler. Hipotalamus ayrıca gastrointestinal kanaldan ge­ len duysal bilgileri (midenin dolu olması gibi), kanda tokluk hissi veren besin maddeleri ile ilgili (glikoz, amino asitler ve yağ asitleri) kimyasal sinyalleri, gastrointestinal hormonlardan gelen sinyalleri ve bes­ lenme davranışını etkileyen serebral korteks kaynak­ lı sinyalleri (görme, koku ve tat) de alır (Şekil 71-1). Hipotalamusun açlık ve tokluk merkezlerinde beslenmeyi etkileyen nörotransmiter ve hormonlar için yüksek yoğunlukta reseptör bulunur. Deneysel çalışmalarda beslenme davranışı ve iştahı değiştirdi­ ği gösterilmiş birçok maddenin birkaç tanesi Tablo 71-2 de liste halinde verilmiş ve beslenmeyi uyaran, ( 1 ) iştah açıcı (oreksijenik) maddeler, veya (2 ) bes­ lenmeyi baskılayan, iştah kapayıcı (anoreksijenik) maddeler şeklinde sınıflandırılmıştır. Hipotalam usta Beslenmeyi Uyaran veya Baskılayan Sinir Hücreleri ve Nörotransm iterler. Hipotalamusun arkuat çekirdeğinde iştah ve enerji tüketimim kontrol eden iki tip sinir hücresi bulunmaktadır (Şekil 71-2): (1) a-m elanosit-uyancı hormon (a-M SH ) ile birlikte ko­ kain ve amfetamin ilişkili transkript ( CART) üreten proopiyomelanokortin (POMC) nöronları ve (2) iş­ tah açıcı maddeler olan nöropeptit Y (NPY) ve aguti-ilişkili protein (AGRP) üreten nöronlar. POMC nöronlarının aktif hale getirilmesi yiyecek alimim azaltır ve enerji tüketimini artırır, halbuki NPYAGRP nöronlarının aktif hale getirilmesi yiyecek alı-

Beslenmenin kontrolü ile ilgili geribildirim mekanizmaları. Midedeki gerim reseptörleri vagus sinirinde duysal aferent yollan aktifleştirir ve beslenmeyi baskılar. Besinin sindirilmesiyle salgılanan gastroin­ testinal hormonlar; peptid YY (PYY), kolesistokinin (CCK) ve insülin aşırı yemeyi baskılar. Ghrelin özellikle açlık sırasında mideden sal­ gılanır ve beslenme isteğini uyarır. Leptin, yağ hücrelerinden salgı­ lanan bir hormondur, yapımı yağ kütlesindeki artışla birlikte artar; beslenmeyi baskılar.

mim artırır ve enerji tüketimim azaltır. Daha sonra tartışılacağı gibi bu nöronlar leptin, insülin, kolesis­ tokinin (CCK) ve ghrelin gibi iştah düzenleyen çeşit­ li hormonların etkileri için başlıca hedeflerdir. Ger­ çekten, arkuat çekirdeğin nöronlar! enerji depolarını düzenleyen birçok sinirsel ve periferik sinyallerin toplandığı bir yerdir, POMC nöronlarının salgıladığı a-MSH özellikle paraventriküler çekirdeğin nöronlarında bulunan melanokortin reseptörlerini etkiler. En az 5 tip melanokortin reseptörü (MCR) bulunsa da MCR-3 ve MCR-4 özellik­ le besin alımı ve enerji dengesini düzenlemede önemli­ dir. Bu reseptörlerin aktifleştirilmesi enerji tüketimini arttırırken yiyecek alimim azaltır. Aksine MCR-3 ve MCR-4’ün baskılanması besin alımmı önemli ölçüde artırır ve enerji tüketimini azaltır. Enerji tüketimini ar-


Bölüm 7 1

Diyetteki Dengeler; Beslenmenin Düzenlenmesi; Şişmanlık ve Açlık; Vitaminler ve Mineraller

869

TABLO 71-2

Hipotalam usta Beslenme ve Tokluk M erkezlerini Etkileyen Nö rotran m ite r ve Horm onlar Beslenmeyi Azaltanlar (Anoreksijenik)

Beslenmeyi Arttıranlar (Oreksijenik)

a- Melanosit Uyarıcı Hormon (a- MSH) Leptin Serotonin Norepinefrin Kortikotropin salıverici hormon İnsülin Kolesistokinin Glukagon-benzeri peptit Kokain ve amfetamin ilişkili transkript (CART) Peptit YY (PYY)

Nöropeptit Y (NPY) Aguti-ilişkili protein (AGRP) Melanin-yoğunlaştıncı hormon (MCH) Öreksin A ve B Endorfinler Galanin Aminoasitler (Glutamat ve GABA) Kortizol Ghrelin

Besin alımı

Nukleus . ' • • • ■ traktus solitaryusa (NTS) •Sem patik aktivite • Enerji kullanımı

Üçüncü ventrikül

Ghrelin

İnsülin, leptin, CGK

Enerji dengesinin arkuat çekirdeklerdeki iki nöron tipiyle denetlenmesi: 1-) a melanosit uyarıcı hormon ve kokain-amfetaminle düzenle­ nen transkript (CART) salgılayan nöronlar, besin alimim azaltır, enerji harcanmasını artırır. 2-) aguti-ilişkili protein (AGRP) ve nöropeptit Y üreten nöronlar besin alimim artırır, enerji harcanmasını azaltır. POMC nöronlarından salınan a-M SH , nukleus traktus solitaryusa ula­ şa» nöral yolları aktive eden paraventiküler çekirdeklerdeki melanokortin reseptörlerini uyarır, bu yolla sempatik aktiviteyi ve enerji har­ canmasını artırır. AGRP, MCR-4 antagonisti olarak davranır, insülin, leptin ve kolesistokinin (CCK), AGRP-NPY nöronlarını baskılayan ve komşu POMC-CART nöronlarını uyaran, böylece besin alimim azaltan hormonlardır. Ghrelin mideden salgılanan, AGRP-NPY nöronlarını uyaran, besin alimim artıran bir hormondur. LepR: leptin reseptörü; YXR nöropeptit Yt reseptörü. (Barsh GS, Schwarta MIN: Nature Rev - Genetic 3: 589, 2 0 0 2 ’ den alınarak yeniden çizilmiştir.

tırmak üzere, MCR’nin aktifleşmesinde kısmen paraventriküler çekirdeklerden traktus solitaryus çekirdeği­ ne giden nöron yollarının aktifleşmesi aracahk eder ve sempatik sinir sistemi aktivitesini uyarır. Hipotalamik melanokortin sistemi vücudun enerji depolarını düzenlemede güçlü bir rol oynar ve melano­

kortin yolunun kusurlu sinyal oluşturması aşırı şişman­ lıkla ilişkilidir. Gerçekten, çoğunlukla tek-genli olarak ifade edilen MCR-4 mutasyonları insanlarda şişmanlığa yol açar ve bazı çalışmalar MCR-4 mutasyonlannın ço­ cuklarda erken yaşlarda başlayan aşırı şişmanlığın %56 ’sim oluşturduğunu göstermektedir. Aksine, melano-


Unite XIII

870

Metabolizma ve Vücut Sıcaklığının Düzenlemesi

k o r t i n s i s t e m i n i n a ş ı n a k t i f l e ş m e s i i ş t a h ı a z a lt ır . B a z ı

Beslenmenin Kısa Süreli Düzenlenm esi

ç a l ı ş m a l a r b u a k t i f l e ş m e n i n ş i d d e t l i e n f e k s iy o n la r v e y a

A ş ı r ı m i k t a r d a v e h ı z l ı b ir ş e k i l d e y e m e k y i y e n a ç b ir

k a n s e r t ü m ö r le r i i l e i l i ş k i l i i ş t a h s ı z l ı ğ a y o l a ç m a s ın d a r o l

in s a n d a , y e te r li m ik ta r d a y e d ik t e n s o n r a y e m e y i d u r d u ­

o y n a y a b ile c e ğ in i g ö s te r m e k te d ir .

r a n o la y n e d ir ? V ü c u d u n e n e r ji d e p o la n n d a d e ğ iş m e o l ­

H ip o t a la m u s u n iş t a h a ç ıc ı n ö r o n la r ın d a n s e r b e s t le ­

m a s ı iç in y e te r li s ü r e y o k tu r v e b u b e s in le r in k a n a e m i-

n e n A G R P , M C R - 3 v e M C R - 4 ’ü n d o ğ a l b ir a n t a g o n i s -

l e b i l m e l e r i i ç i n s a a t l e r g e r e k m e k t e d ir . B u n a r a ğ m e n , k i ­

t id ir v e o l a s ı l ı k l a m e l a n o k o r t i n r e s e p t ö r l e r i n i u y a r a n a -

ş i a ş ır ı m ik ta r d a y e m e z ; k e n d is i iç in y e te r li o ld u ğ u ö l ­

M S H ’m

ç ü d e b e s le n ir . A ş a ğ ıd a b u a m a ç la iş le v y a p a n h ız lı g e r i­

(B k z .

e tk ile r in i

Ş e k il 7 1 -2 ).

b a s k ıla y a r a k B e s in

b e s le n m e y i

a lim in in

a r t ır ır

n o r m a l fiz y o lo jik

b i l d i r i m s i n y a l ç e ş i t l e r i s ı r a l a n m ış t ır .

k o n t r o l ü n d e A G R P ’n i n r o lü b i l i n m e m e k t e d i r a m a i n ­ s a n v e fa r e le r d e g e n m u ta s y o n la r ın a b a ğ lı o la r a k a ş ı n

Gastrointestinal Dolgunluk Beslenmeyi Baskılar. G a s t r o in -

A G R P o lu ş u m u , a ş ır ı b e s le n m e v e ş iş m a n lık l a b a ğ la n ­ te s tin a l s is t e m , ö z e llik le m id e v e d u o d e n u m

g e r ild iğ i

t ıl ıd ır . z a m a n , b a s k ıla y ıc ı g e r im s in y a lle r i b e s le n m e m e r k e z in i A r k u a t ç e k ir d e k le r in

iş ta h

a ç ıc ı n ö r o n la n n d a n

da g e ç i c i o la r a k b a s k ıla m a k iç i n v a g u s y o lu y la ta ş ın ır v e

N P Y s e r b e s t le n m e k t e d ir . V ü c u d u n

e n e r ji d e p o la n a z a l­ b ö y l e c e y e m e i s t e ğ i a z a lır .

d ı ğ ı n d a i ş t a h u y a r a n N P Y ’y i s e r b e s t l e t m e k i ç i n i ş t a h a ç ı ­ c ı n ö r o n la r a k t if le ş i r . A y n ı z a m a n d a P O M C n ö r o n l a n m n a t e ş l e n m e s i n d e k i a z a l m a y a b a ğ l ı o la r a k , m e la n o k o r t in

Beslenmeyi Baskılayan Gastrointestinal Horm onal Faktörler.

y o l u n u n a k t i v i t e s i a z a lır v e i ş t a h d a h a f a z l a u y a r ılır .

Kolesistokinin,

b a ş lıc a d u o d e n u m a g ir e n y a ğ a y a n ıt o la ­

r a k s a l g ı l a n ı r v e d o ğ r u d a n b ir s o n r a k i g ı d a a l i m i m a z a l ­

Beslenm enin

M ekan ik

İşlem lerini

Etkile ye n

S inirsel

M erkezler. B e s l e n m e n i n d i ğ e r b ir y ö n ü , b e s l e n m e s ü r e c i ­

t ı c ı e t k i y e s a h ip t ir . D e n e y h a y v a n l a r ı n d a y a p ı l a n ç a l ı ş ­ m a la r ,

C C K ’n ı n

h ip o ta la m u s ta

yolunu aktifleştirerek

b a ş lıc a

melanokortin

b e s le n m e y i a z a lta b ile c e ğ in i g ö s ­

n i n m e k a n i k b ir i ş o l m a s ı d ı r . E ğ e r b e y i n h i p o t a l a m u s u n t e r m e k t e d ir . a ltın d a n , m e z e n s e f a lo n u n

ü z e r in d e n

k e s ilir s e

hayvan

Peptit YY (PYY)

b e s l e n m e i l e i l g i l i t e m e l m e k a n i k d a v r a n ış la r ın a d e v a m

g a s tr o in te s tin a l k a n a lın h e r ta r a fın ­

d a n ö z e l l i k l e i l e u m v e k o l o n d a n s a lg ıla n ır . B e s i n a l ı m ı e d e b i l i r . T ü k ü r ü k s a l g ı l a y a b i l i r , d u d a k la r ın ı y a la y a b i lir ,

beslenmenin te­ mel mekaniği, beyin sapındaki merkezler tarafindan kontrol edilmektedir. D i ğ e r m e r k e z l e r i n i ş l e v i , a l m a n

P Y Y ’ n i n s a l g ı l a n m a s ı n ı u y a r ır . Y e m e ğ i n s i n d i r i l m e s i n ­

b e s i n i ç i ğ n e y e b i l i r v e y u t a b ilir . Y a n i ,

1 ile 2

den

sa a t so n r a k a n d a k i y o ğ u n lu ğ u d o r u k d ü z e y e

u la ş ır . P Y Y ’n i n b u d o r u k d ü z e y l e r i s i n d i r i l e n k a l o r i n i n m i k t a r ı n d a n v e y i y e c e ğ i n b i l e ş i m i n d e n e t k il e n ir , Y a ğ

b e s in le r in m ik ta r ın ı k o n tr o l e tm e k v e d a h a s o n r a b e s ­ l e n m e n i n m e k a n i ğ i i l e i l g i l i m e r k e z l e r i u y a r m a k t ır . H ip o t a l a m u s t a n d a h a y u k a r ıd a k i m e r k e z l e r d e b e s ­ l e n m e n i n ö z e l l i k l e i ş t a h ı n k o n t r o lü n d e ö n e m l i r o l o y n a r ­ la r . B u m e r k e z l e r , h i p o t a l a m u s i l e y a k ı n d a n i l i ş k i s i o la n

am igdala

ve

prefrontal korteksi

iç e r ir . B ö l ü m

5 3 ’te k i

k o k u d u y u s u i l e i l g i l i t a r t ış m a d a n a m i g d a l a n ı n b ö l ü m l e ­ r i n i n o lf a k t ö r s i n i r s i s t e m i n i n b a ş l ı c a b ö l ü m l e r i n d e n b i ­ r i o l d u ğ u h a t ır la n a c a k t ır . A m i g d a l a n ı n le z y o n l a r ı , b a z ı a m i g d a l a a la n l a r ın ın b e s l e n m e y i a r t t ır d ı ğ ın ı, b a z ı l a n n m is e b a s k ıla d ığ ın ı g ö s te r m iş tir . A y r c a , a m ig d a la n ın b a z ı a la n la n m n u y a n lm a s ı, b e s le n m e n in m e k a n ik e y le m in i k o la y l a ş t ı r ır . A m i g d a l a n ı n i k i t a r a f lı h a r a b i y e t i n e b a ğ l ı e n ö n e m li e tk i, b e s in le r in s e ç im i ile ilg ili “p s iş ik k ö r ­

iç e r iğ i y ü k s e k y e m e k le r d e n

son ra d ah a y ü k se k P Y Y

d ü z e y l e r i g ö r ü lü r . F a r e le r e P Y Y

e n je k s iy o n la r ın ın

12

s a a t v e y a d a h a f a z la s ü r e y le b e s in a lim im a z a ltm a s ın a r a ğ m e n , in s a n la r d a iş t a h ın d ü z e n le n m e s in d e b u g a s tr o in t e s tin a l h o r m o n u n ö n e m i h e n ü z b ilin m e m e k t e d ir . T a m o la r a k a n l a ş ı l m a s a d a i n c e b a r s a k la r d a b e s i n i n b u lu n m a s ı

g lu k a g o n

benzeri

p e p t id in

s a lg ıla n m a s ın ı

u y a n r v e b u n u p a n k r e a s ta n in s ü lin in y a p ım ın ın v e s a lg ı­ l a n m a s ı n ı n a r t ış ı iz le r .

linin

Glukagon benzeri p ep tit

ve

insü­

h e r ik is i d e iş ta h ı b a s k ıla m a y a e ğ ilim lid ir . B ö y l e c e

y e m e k y e m e k ç e ş i t l i g a s t r o i n t e s t i n a l h o r m o n la r ı n s a l ı v e r ilm e s in i u y a r a r a k d o y m a d u y u s u n u v e d a h a fa z la b e ­ s i n a l i m i n i n s ü r d ü r ü l m e s i n i a z a lt ır ( B k z . Ş e k i l 7 1 - 1 ) .

l ü k t ü r . D i ğ e r b ir d e y i ş l e , h a y v a n ( v e m u h t e m e l e n i n s a n ­ la r ) y e d i ğ i b e s i n i n t i p i v e k a l i t e s i n i k o n t r o l e d e n i ş t a h ı

G hrelin-G astroin testinal

y a d a e n a z ı n d a n i ş t a h ı n b ir b ö l ü m ü n ü k a y b e d e r .

Ghrelin

B ir Horm on-Beslenm eyi A r ttır ır .

b a ş lıc a m id e n in o k s in t ik h ü c r e le r i ta r a fın d a s a l­

g ı l a n a n b ir h o r m o n d u r , a n c a k d a h a a z m i k t a r d a i n c e b a r s a k la r d a n d a s a l g ı l a n ı r . K a n g h r e l i n d ü z e y l e r i a ç l ı k

B e s le n m e M i k t a r ı n ı

s ır a s ın d a y ü k s e lir , y e m e k t e n h e m e n ö n c e d o r u ğ a ç ık ­

D ü z e n l e y e n E t k e n le r

m a s ı v e so n r a h ız la d ü ş m e s i, b e s le n m e y i u y a r m a d a o la ­ B e s le n m e

m ik ta r ın ın

B u n la r d a n

kısa süreli düzenleme, b a ş l ı c a ö ğ ü n l e r d e a ş ı ö n l e m e k l e i l g i l i d i r . Uzun süreli düzenleme,

n

yem eyi

d ü z e n le n m e s i

ik iy e

a y n la b ilir .

s ı b ir r o l ü o l d u ğ u n u g ö s t e r ir . A y r ı c a d e n e y h a y v a n l a r ı n ­ d a g h r e lin v e r ilm e s i b e s in

a l ı n ı m ı n ı a r tır ır k i , b u d a

g h r e l i n i n b ir i ş t a h a ç ı c ı h o r m o n o l a b i l m e o l a s ı l ı ğ ı m d a ­

b a ş lıc a v ü c u t e n e rji d e p o la n n m n o r m a l m ik ta n n ı u z u n

h a f a z l a d e s t e k le r . B u n u n l a b ir lik t e , in s a n la r d a k i r o lü h a ­

s ü r e k o r u m a k la

la ta m b ilin m e m e k t e d ir .

ilg i l i d i r .


Bölüm 71

Diyetteki Dengeler; Beslenmenin Düzenlenmesi; Şişmanlık ve Açlık; Vitaminler ve Mineraller

871

Ağızdaki Reseptörler Beslenmeyi Ölçer. Ö z o f a g u s f i s t ü l ü

i ç i n y a ğ a r tış ı s a ğ la m a s ı n e d e n iy l e s o ğ u k k o ş u lla r ım

o l a n b ir h a y v a n a b ü y ü k m ik t a r d a b e s i n v e r i l d i ğ i n d e , b e ­

iy ile ş t ir m e y ö n ü n d e n ö n e m lid ir .

s in d e r h a l v ü c u tta n u z a k la ş tığ ı h a ld e , a ğ ız d a n ö n e m li m i k t a r d a b e s i n g e ç t i k t e n s o n r a a ç l ı k d e r e c e s i a z a lır . B u e tk i, g a s tr o in te s tin a l k a n a l h iç d o lm a d ığ ı h a ld e o r ta y a ç ık m a k t a d ır . B u n e d e n l e ç i ğ n e m e , t ü k ü r ü k s a l g ı s ı , y u t ­ m a v e ta t g ib i b e s le n m e ile ilg ili ç e ş it l i o r a l e tk e n le r in b e s i n a ğ ı z d a n g e ç e r k e n m i k t a r ın ı “ ö l ç t ü ğ ü ” v e b e l i r l i b ir m i k t a r b e s i n g e ç t i k t e n s o n r a h i p o t a l a m u s t a k i b e s l e n ­

Yağ Dokusundan Kaynaklanan Geribildirim Sinyalleri Beslenmeyi Düzenler. V ü c u t t a d e p o l a n a n e n e r j i n i n b ü y ü k k ı s m ı y a ğ ş e k l i n d e b u lu n u r . Y a ğ d o k u s u n u n m i k t a r ı i n s a n l a r a r a ­ s ı n d a b e l i r g i n f a r k l ı l ı k l a r g ö s t e r ir . B u e n e r j i d e p o s u n u d ü z e n le y e n n e d ir v e n e d e n in s a n la r a r a s ın d a fa r k lılık la r v a r d ır ? Son

m e m e r k e z in in b a s k ıla n d ığ ı ile r i s ü r ü lm e k te d ir . A n c a k b u ö lç m e m e k a n iz m a s ın ın e t k in liğ i g a s tr o in te s tin a l d o l­ g u n lu ğ a g ö r e o ld u k ç a a z , s ü r e s i d e g e n e llik le 2 0 - 4 0 d a ­

z a m a n la r d a k i ç a lış m a la r a

göre,

h ip o ta la m u s ,

y a ğ h ü c r e l e r i n d e n s a l g ı l a n a n b ir p e p t i t h o r m o n o l a n l e p t i n i n i ş l e v l e r i a r a c ı l ı ğ ı y l a e n e r j i d e p o s u n u a lg ıla r . Y a ğ d o k u s u n u n m i k t a r ı a r t t ığ ı n d a ( a ş ı r ı e n e r j i d e p o l a m a s i n ­

k i k a k a d a r d ır .

y a l i ) , y a ğ h ü c r e l e r i l e p t i n y a p ı m ı n ı a r tır ır , k a n a v e r i l e n l e p t i n b e y n e g id e r , k a n - b e y i n b a r i y e r i n i k o l a y l a ş t ı r ı l m ı ş

Beslenmenin Orta ve Uzun Süreli Düzenlenm esi

d if ü z y o n la

U z u n s ü r e a ç b ı r a k ı l m ı ş b ir h a y v a n a s ı n ı r s ı z b e s i n s u ­

n ö r o n la r ın d a l e p t i n r e s e p t ö r l e r i n e b a ğ la n ır .

geçer

ve

h ip o ta la m u s t a

ç e ş it li b ö lg e le r d e

ö z e l l i k l e a r k u a t v e p a r a v e n t r ik ü le r ç e k i r d e k l e r i n P O M C

n u ld u ğ u n d a , h a y v a n h e r z a m a n y e d iğ in d e n d a h a f a z la

B u h ip o ta la m ik ç e k ir d e k le r d e le p tin r e s e p tö r le r in in

m ik t a r d a t ü k e t ir . B u n a k a r ş ı l ı k , h a f t a l a r c a z o r l a f a z l a ­

u y a r ılm a s ı y a ğ d e p o la m a s ın ı a z a lta n ç e ş it l i e tk ile r i b a ş ­

d a n b e s l e n m i ş b ir h a y v a n d a k e n d i i s t e ğ i n e g ö r e b e s l e n ­

la tır : ( 1 ) h i p o t a l a m u s t a

m e y e b ır a k ıld ığ ın d a ç o k a z y er. Y a n i, v ü c u d u n b e s le n ­

c ıla r ın ın y a p ım ın ın a z a lm a s ı; (2 ) a - M S H m n s a lıv e r il­

m e y i k o n tr o l e d e n m e k a n iz m a s ı, b e s le n m e d u r u m u n a

m e s i v e m e la n o k o r t in r e s e p tö r le r in in a k t if le ş m e s in e y o l açan

g ö r e iş le v y a p m a k ta d ır .

NPY

ve

AGRP,

g ib i iş ta h u y a r ı­

P O M C nöronlarının aktive edilm esi ; ( 3 ) h i p o t a l a ­ kortikotropin-serbestleştirici hormon g i b i m a d ­

m u sta

G likoz, Am ino As it ve Lipitlerin Kan Derişim lerinin Açlık ve

d e l e r i n y a p ı m ı n ı n a r t m a s ı; ( 4 ) m e t a b o l i z m a h ı z ı n ı v e

sem patik sinir aktivitesinin a rt­

Beslenmeye Etk is i. K a n g l i k o z d e r i ş i m i n d e k i a z a l m a n ı n

e n e r j i t ü k e t i m i n i a r tır a n

a c ık m a y a n e d e n o ld u ğ u u z u n z a m a n d a n b e r i b ilin m e k ­

m ası

açlık ve beslenmenin düzenlenmesi ile ilgi­ li glikostatik teori a d ı v e r i l m i ş t i r . K a n a m i n o a s i t y o ­

y o lla r ı a r a c ılığ ıy la ); (5 ) p a n k r e a s ın h ü c r e le r in d e n

t e d ir . B u n a ,

( h i p o t a l a m u s t a n v a z o m o t o r m e r k e z e u z a n a n s in ir

lin salgılanm asının azalm ası

insü­

s o n u c u e n e r ji d e p o la n m a ­

ğ u n l u ğ u , k e t o a s i t l e r g i b i l i p i t l e r i n y ı k ı m ü r ü n le r i v e b a ­

s ın ın a z a lm a s ı. B ö y le c e , le p tin , y a ğ d o k u s u n d a y e te r li

z ı y a ğ a s itle r i d e r iş im in in d e a y n ı ş e k ild e e tk i e ttiğ in in

d ü z e y d e e n e r ji d e p o la n d ığ ın ı v e d a h a f a z la b e s in a lm a ­

son

y a g e r e k o l m a d ı ğ ı n ı b e y n e b i l d i r e n ö n e m l i b ir s i n y a l

z a m a n la r d a k i b e n z e r ç a lış m a la r i le

am inostatik

ve

lipostatik

g ö s te r ilm e s i,

te o r ile r in g e liş m e s in e n e d e n

o la b i lir .

o lm u ş t u r . Ü ç a n a b e s i n d e n h e r h a n g i b i r i a z a l d ı ğ ı n d a ,

M u ta s y o n y o lu y la y a ğ h ü c r e le r in d e le p tin y a p ım ı

h a y v a n o t o m a t i k o la r a k o b e s i n i f a z l a y e r v e s o n u n d a

ö n le n e n v e y a h ip o ta la m u s t a k i le p tin r e s e p tö r le r in d e h a ­ s a r m e y d a n a g e l m i ş f a r e le r d e y a d a i n s a n l a r d a h i p e r f a j i

k a n m e t a b o lit y o ğ u n lu k la r ı n o r m a le d ö n er . B e y n i n b e l i r l i ö z g ü l a la n l a r ın ın i ş l e v i i l e i l g i l i n ö r o -

v e m o r b id ş iş m a n lık g e liş m iş tir . A n c a k , ş iş m a n in s a n la ­

fiz y o lo j ik ç a lış m a la r v e a ş a ğ ıd a k i g ö z le m le r ; g lik o s ta ­

r ın b ü y ü k b ir b ö l ü m ü n d e l e p t i n y a p ı m ı n d a b ir b o z u k l u k

t i k , a m i n o s t a t i k v e l i p o s t a t i k t e o r i l e r i k a n ıt la m ı ş t ı r : ( 1)

s a p t a n m a m ış t ır . Ç ü n k ü p l a z m a l e p t i n d ü z e y l e r i y a ğ d o ­

glikoz düzeyinde artma, hipotalamusun ventromety a l ve paraventriküler çekirdeklerindeki tokluk merke­ zinde bulunan glikoreseptör nöronların ateşlem e hızını attırır, ( 2 ) k a n g l i k o z d ü z e y i n d e k i a r t m a a y n ı z a m a n d a la ^ ra l hipotalamusun a ç l ı k m e r k e z i n d e glikoza-duyarlı nöronlar olarak bilinen nöronların ateşlem esini azal­ tır. A y r ı c a , b a z ı a m i n o a s i t l e r v e l i p i t m a d d e l e r a y n ı n ö ­

k u s u n u n a r t ı ş ı i l e o r a n t ıl ı ş e k i l d e y ü k s e k b u lu n m u ş t u r .

K an

Bu

leptine d i­ leptin resep­

n e d e n le , b a z ı fiz y o lo g la r ; ş iş m a n lığ ın

rençle i l i ş k i l i o l d u ğ u n a , ş i ş m a n törlerinde v e y a n o r m a l d e l e p t i n

k iş ile r d e

ile a k tifle ş e n r e se p tö r

s o n r a s ı s in y a l y o lla r ın d a b o z u k lu k o ld u ğ u n a in a n m a k ­ ta d ır . B u k i ş i l e r y ü k s e k l e p t i n v a r l ı ğ ı n a r a ğ m e n , y e m e ­ y e d e v a m e t m e k t e d ir l e r . Ş iş m a n k iş ile r d e y a ğ d o k u s u a r tış ın ı ö n le m e d e le p -

r o n la r ın a t e ş l e m e h ı z ı n ı e t k ile r .

t i n i n b a ş a r ı s ı z l ı ğ ı i l e i l g i l i b ir d i ğ e r a ç ı k l a m a , y ü k s e k l e p t i n d ü z e y l e r i n e r a ğ m e n a ş ır ı b e s l e n m e n i n s ü r d ü r ü l­

Vücut Sıcaklığı ve Beslenme. B i r h a y v a n s o ğ u ğ a m a r u z

m e s i n e y o l a ç a b i l e n s o s y o k ü l t ü r e l f a k t ö r le r in o l m a s ı n ı n

k a l d ı ğ ı z a m a n a ş ır ı y e m e k y e m e , s ı c a ğ a m a r u z k a l d ı ğ ı

y a n ıs ır a , b e s le n m e y i k o n tr o l e d e n b ir ç o k d ü z e n le y ic i

z a m a n d a d a h a a z y e m e e ğ i l i m i g ö s t e r ir . B u d u r u m , h i ­

s is t e m in b u lu n m a s ıd ır .

p o ta la m u s ta k i

s ıc a k lık

d ü z e n le y ic i

s is t e m le

(B ö lü m

7 3 ’e b a k ın ız ) b e s in a lim im d ü z e n le y e n s is t e m a r a s ın d a ­

Uzun Süreli Düzenlemenin Ö ze ti. U z u n s ü r e l i d ü z e n l e n m e ­

k i e t k i l e ş m e d e n k a y n a k la n ır . S o ğ u k t a b e s i n a l i m i n i n a r ­

s in d e r o l o y n a y a n ç e ş it l i g e r ib ild ir im y o lla r ı h a k k ın d a

t ı ş ı ( 1) m e t a b o l i z m a h ı z ı n ı y ü k s e l t m e s i , ( 2 ) y a l ı t k a n l ı k

b ilg im iz

k e s in

o lm a m a k la

b ir lik te ,

a ş a ğ ıd a k i ifa d e y i


Unİte XIII

872

Metabolizma ve Vücut Sıcaklığımın Düzenlemesi

ö n e s ü r e b i l i r i z : V ü c u d u n e n e r j i d e p o l a r ı n o r m a l i n a lt ı n a

v e p e r it o n b o ş l u ğ u n â a k i y a ğ h ü c r e le r in d e d e p o la n ır .

d ü ş t ü ğ ü z a m a n , h i p o t a l a m u s v e b e y n i n d i ğ e r a la n l a r ın ­

Y a ğ d e p o la n m a s ı i l e i l g i l i

d a k i b e s le n m e m e r k e z le r in in a k tiv ite s i y ü k s e lir v e k iş i

68 ’ d e

y i y e c e k a r a m a g i b i a r t m ış a ç l ı k b e l i r t i l e r i s e r g ile r . Ö t e y a n d a n , e n e r ji d e p o la r ı ( b a ş lıc a y a ğ d e p o la r ı) a r ttığ ın ­

m e t a b o lik s ü r e ç le r B ö lü m

t a r tış ıld ı.

Ö n c e le r i y a ğ h ü c r e s i s a y ıs ın ın s a d e c e b e b e k l i k v e ç o c u k l u k ç a ğ ın d a a r t t ığ ın a v e ç o c u k la r d a a ş ır ı e n e r ji a lim in in y a ğ h ü c r e s i s a y ı s ı v e y a ğ h ü c r e s i b ü y ü k lü ğ ü n ­

d a , k iş i a ç lık d u y g u s u n u k a y b e d e r v e to k lu k d u r u m u o lu ş u r .

d e h a f i f a r tış la r la i l i ş k i l i h i p e r p l a s t i k ş i ş m a n l ı ğ a y o l a ç ­ t ığ ı n a in a n ılır d ı. A k s i n e e r i ş k i n le r d e o r ta y a ç ık a n ş i ş ­

Beslenmeyle İlgili Hem Uzun Hem de Kısa Süreli Düzenleyici Sistemlere Sahip Olmanın Önemi

m a n l ı ğ ı n s a d e c e y a ğ h ü c r e s i b ü y ü k lü ğ ü n d e a r tış a b a ğ ­

B e s l e n m e y l e i l g i l i o la r a k , t ü m e n e r j i g e r i b i l d i r i m m e k a ­

ç a lış m a la r y e n i y a ğ h ü c r e le r in in y a ş a m ın h e r h a n g i b ir

n i z m a l a r ı n ı i ç i n e a la n u z u n s ü r e l i d ü z e n l e y i c i s i s t e m ,

d ö n e m in d e fib r o b la s t b e n z e r i p r e - a d ip o s it le r d e n f a r k lı­

l ı, h i p e r t r o f i k ş i ş m a n l ı k , o ld u ğ u

s a n ılır d ı. A n c a k , s o n

d o k u la r d a b e s in d e p o la r ın ın s a b it tu tu lm a s ın a v e d e p o ­

la ş a b ild iğ im v e e r i ş k i n le r d e ş i ş m a n l ı k g e l i ş i m i n d e y a ğ

la r ın a ş ı n

h ü c r e s i b ü y ü k lü ğ ü n d e a r tış la b ir lik t e s a y ıla r ın d a d a ar­

a z a lm a s ı v e y a a r tm a s ın ı ö n le m e y e y a r d ım

e d e r . K ı s a s ü r e l i d ü z e n l e y i c i u y a r ıla r d i ğ e r i k i ö n e m l i a m a c a h iz m e t e d e r . B ir in c is i, in s a n v e y a h a y v a n ın h e r ö ğ ü n d e a z m i k t a r d a y e m e s i n i s a ğ la r la r . B ö y l e c e b e s i n ­ le r g a s t r o i n t e s t i n a l k a n a l d a n s a b i t ş e k i l d e g e ç e r l e r v e s in d ir im , e m ilim v e d e p o la n m a m e k a n iz m a la r ın ın h e p ­ s i, b e lli d ö n e m le r d e a ş ır ı a r tm a k y e r in e e n u y g u n h ız d a ç a l ı ş a b i l i r . İ k i n c i s i , k i ş i n i n ö ğ ü n l e r d e a ş ı n m ik t a r d a y e ­ m e s in i ö n le m e y e y a r d ım e d e r le r v e b u y o lla m e ta b o lik d e p o l a m a s i s t e m l e r i n i a ş a c a k m ik t a r la r d a b e s i n i n e m i l ­

tış o ld u ğ u n u g ö s t e r m iş t ir . A ş ı r ı ş iş m a n b ir k i ş i , d ö r t k a ­ t ı k a d a r y a ğ h ü c r e s in e s a h ip t ir v e n a r in y a p ı l ı b ir in e g ö ­ r e h e r b ir y a ğ h ü c r e s i ik i k a t l ip it iç e r m e k t e d ir . B ir k i ş i ş iş m a n la y ın c a v e v ü c u t a ğ ır lığ ın d a b ir d e n ­ g e y e u la ş ıld ığ ın d a , e n e r j i t ü k e t im in e k a r ş ı e n e r j i a lım ı e ş i t d u r u m a g e lir . B ir k i ş i n i n a ğ ır lık k a y b e t m e s i i ç i n e n e r j i a lım ı e n e r j i t ü k e t im in d e n a z o lm a lıd ır .

Ş iş m a n lığ ın N e d e n le ri O la ra k A z a lm ış Fiziksel A k t iv it e v e A n o r m a l B e s le n m e D ü z e n le n m e s i

m e s i e n g e l l e n m i ş o lu r .

Şişmanlık

Ş i ş m a n l ı ğ ı n n e d e n le r i k a r m a ş ık t ır . B e s l e n m e v e e n e r ji

Ş iş m a n lık , v ü c u t y a ğ ı n ı n f a z la lığ ı ş e k lin d e t a n ım la n a b i­

r o l o y n a m a s ın a r a ğ m e n , y a ş a m t a r z ı v e ç e v r e s e l f a k tö r ­

lir. V ü c u t y a ğ iç e r i ğ i n i t e m s il e d e n b ir ö lç ü t o la n , v ü c u t

le r b ir ç o k ş iş m a n k i ş i d e b a s k ın r o l o y n a y a b ilir . S o n 2 0

k ü t le in d e k s i ( V K İ ) , a ş a ğ ıd a k i fo r m ü ld e n h e s a p la n a b ilir :

i la 3 0 y ıl d a ş i ş m a n l ı ğ ı n g ö r ü lm e s ı k lığ ın d a h ı z l ı a r tış ,

m e t a b o liz m a s ı n ın y ö n le n d ir ilm e s in d e g e n le r in ö n e m li

y a ş a m t a r z ı v e ç e v r e s e l f a k tö r le r in b u k o n u d a ö n e m l i r o l V K İ = K g c i n s i n d e n a ğ ır lık /B o y u n m 2 ’ s i K l i n i k a n la m d a , V K İ ’ s i 2 5 i la 2 9 , 9 k g / m

o y n a d ık la r ın ı g ö s t e r m e k t e d ir . Ç ü n k ü , g e n e t ik d e ğ i ş i k ­

2 a r a s ın d a

o la n f a z la k il o lu , 3 0 k g / m 2 ’ d e n b ü y ü k o la n ş iş m a n o la ­

l ik le r b u k a d a r h ı z l ı g e l i ş m e z .

Hareketsiz Yaşam Şişmanlığın Başlıca Nedenidir. D ü z e n l i f i ­

r a k is im le n d ir ilir . V K İ v ü c u t y a ğ k i t l e s i h a k k ın d a d o ğ ­

z i k s e l a k t iv it e v e f i z i k s e l a n t r e n m a n ın k a s k ü t le s in i a r t­

r u d a n b il g i v e r m e z v e f a z la k a s k ü t le s in d e n d o la y ı b a z ı

t ır d ığ ı v e v ü c u t y a ğ k ü t le s in i a z a lt t ı ğ ı b ilin m e k t e d ir .

k iş i l e r i n V K İ ’ s i y ü k s e k b u lu n u r . Ş i ş m a n l ı ğ ı t a n ım la m a ­

H a lb u k i u y g u n o lm a y a n f i z i k s e l a k t iv it e g e n e l l i k l e k a s

n ın d a h a i y i b ir y o lu t o p la m v ü c u t y a ğ ı n ı n y ü z d e s i n i

k ü t le s in d e a z a lm a v e y a ğ d o k u s u n d a a r t ış la s o n u ç la n ır .

g e r ç e k o la r a k ö lç m e k t ir . Ş iş m a n l ı k ç o ğ u k e z

e r k e k le r ­

Ö r n e ğ in t e l e v i z y o n s e y r e t m e y i u z u n s ü r e s ü r d ü r m e k g i ­

d e t o p la m v ü c u t y a ğ ı n ı n y ü z d e 2 5 v e y a d a h a ü z e r i , k a ­

b i s e d a n t e r d a v r a n ış la r i l e ş i ş m a n l ı k a r a s ın d a s ı k ı b ir

d ın la r d a y ü z d e 3 5 v e y a d a h a ü z e r i a lm a s ı ş e k lin d e t a ­

i l i ş k i o ld u ğ u n u ç a lış m a la r g ö s te r m iş t ir .

n ım la n ır . V ü c u t

y a ğ y ü z d e s i; d e r i k a l ı n l ı ğ ı , b iy o e le k t -

O r ta y a p ıl ı k iş ile r h e r g ü n k u lla n ıla n e n e r j in in y ü z d e

r ik s e l d ir e n ç v e y a s u d a k i a ğ ır lık g i b i ç e ş i t l i y ö n t e m le r ­

2 5 i l e 3 0 ’u n u k a s a k t iv it e s i n e a y ır ır v e b ir i ş ç i b u a m a ç

l e d e ğ e r l e n d ir ile b ils e d e b u y ö n t e m le r ş i ş m a n l ı ğ ı b e lir ­

i ç i n y ü z d e 6 0 i l e 7 0 k a d a r ın ı k u lla n ır . Ş iş m a n k iş ile r d e

le m e k i ç i n n a d ir e n k u lla n ılır ; k l i n i k u y g u la m a d a ç o ğ u

f i z i k s e l a k t iv it e a r tış ı g e n e l l i k l e e n e r ji tü k e t im in i b e s in

k e z V K İ k u lla n ılır .

a lım ın d a n d a h a f a z la a r ttır ır v e ö n e m li a ğ ır lık k a y b ın a

A m e r e k a B ir le ş ik D e v le t le r i’n d e v e b ir ç o k s a n a y ile ş ­

y o l aça r. T e k b ir y o ğ u n e g z e r s i z b il e f i z i k s e l a k t iv it e s o ­

m iş ü lk e d e ç o c u k v e e r iş k in d e ş iş m a n lığ ın g ö r ü lm e s ık lı­

n a e r d ik te n s o n r a b a z a l e n e r j i tü k e t im in i b ir k a ç s a a t ar­

ğ ı h ız la a r tm a k ta d ır v e s o n

o n y ıld a y ü z d e 3 0 ’d a n d a h a

tırabilir. K a s e tk in liğ i b e d e n d e e n e ıj i h a r c a n m a s ın ı s a ğ la ­

y ü k s e ğ e u la ş m ış tır . B ir le ş ik D e v le t le r d e e r iş k in le r in y a k ­

y a n e n ö n e m li y o l o ld u ğ u iç in , artan f iz ik s e l e tk in lik y a ğ

la ş ık y ü z d e 6 4 ’ü f a z la k il o lu v e y ü z d e 3 3 ’ü ş işm a n d ır .

d e p o la n n ın a z a ltılm a s ın ı s a ğ la y a n e tk ili b ir y ö n te m d ir .

Şişmanlık Enerji Aliminin Enerji Tüketimine Göre Fazla Olmasından Kaynaklanır. V ü c u d a tü k e t ile n d e n f a z la e n e r j i

Anorm al

( b e s i n ş e k lin d e ) g ir d iğ in d e v ü c u t a ğ ır lığ ı a rta r v e a ş ır ı

k a n iz m a la r a r a ğ m e n a n o r m a l b e s l e n m e , a ş ır ı e n e r j i a l ı ­

e n e r j i y a ğ ş e k lin d e d e p o ed ilir. B u n e d e n le e n e ıji ç ık ış ın ­

m ı v e ş i ş m a n l ı ğ a y o l a ç a b ile n ö n e m l i ç e v r e s e l v e p s i k o ­

d a n f a z la e n e ıj i g ir iş i a ş ın y a ğ la n m a y a (ş iş m a n lık ) y o l açar.

l o j i k fa k tö r le r b u lu n m a k ta d ır .

Beslenme

Davranışı Şişm anlığın

Önemli

Bir

Nedenidir. B e s l e n m e y i d ü z e n l e y e n g ü ç l ü f i z y o l o j i k m e ­

V ü c u d a fa z la d a n g ir e n h e r 9 ,3 K a lo r i i ç i n 1 g r a m y a ğ d e ­ p o e d ilir .

A n o r m a l B e s le n m e y e

K a tk ıd a

B u lu n a n

Ç e v r e s e l,

Ş i ş m a n k iş ile r d e k a r a c iğ e r v e v ü c u d u n d iğ e r d o k u la ­

S o s y a l v e P s i k o l o j i k F a k t ö r l e r . D a h a ö n c e t a r t ış ıld ığ ı

r ı ö n e m l i ö l ç ü d e l ip it b ir ik tir s e d e y a ğ b a ş lıc a d e r i a ltı

g i b i ç e v r e s e l f a k t ö r le r in ö n e m i, h a r e k e t s iz y a ş a m ta r z ı


BÖlİÎm 71

Diyetteki Dengeler; Beslenmenin Düzenlenmesi; Şişmanlık ve Açlık; Vitaminler ve Mineraller

873

v e y ü k s e k e n e r j ili y iy e c e k l e r i n ( ö z e l l i k l e y a ğ l ı y i y e c e k ­

G e n le r ; ( 1 ) b e s l e n m e m e r k e z le r i, ( 2 ) y a ğ d e p o la n ­

le r ) b o l o ld u ğ u ç o ğ u s a n a y ile ş m iş ü lk e le r d e ş iş m a n l ı ğ ı n

m a s ı v e e n e r j i tü k e t im in i d ü z e n le y e n y o lla r d a n b ir v e y a

g ö r ü lm e s ık lığ ın d a k i h ı z l ı a r tış ta n a n la ş ılm a k ta d ır .

b ir k a ç ın ın b o z u k lu ğ u n a y o la ç a r a k ş iş m a n l ı ğ a k a t k ıd a

B a z ı k iş ile r d e p s ik o lo j ik fa k tö r le r ş iş m a n lığ a k a t k ıd a

b u lu n a b ilir . Ş i ş m a n lığ ın ü ç m o n o j e n ik ( t e k - g e n li) n e d e ­

MCR-4 mutasyonları,

b u lu n a b ilir . Ö r n e ğ in ; b ir e b e v e y n ö lü m ü , ş id d e t li b ir

n i: ( 1 )

h a s t a lık v e y a r u h s a l ç ö k ü n tü g ib i y o ğ u n s tr e s d u r u m la ­

n o j e n ik ş e k li; ( 2 ) ç o k s e y r e k g ö r ü le n le p t i n g e n i m u ta s -

r ın d a v e y a s o n r a s ın d a in s a n la r ç o ğ u k e z f a z la k il o a lırlar.

y o n la n n m n e d e n o ld u ğ u

B u d u r u m g ö s t e r iy o r k i, y e m e k y e m e r u h s a l g e r g i n liğ i

y i n e ç o k s e y r e k g ö r ü le n

k a ld ır m a a r a c ı o la b ilir .

ları.

Ş iş m a n lığ ın

O la s ı

B ir

N edeni

Ç o c u k lu k ta

A ş ır ı

B e s l e n m e . Ş i ş m a n l ı ğ a k a t k ıd a b u lu n a n b ir fa k tö r , s a ğ ­ l ı k lı b e s le n m e b ir a lış k a n lığ ın ın , h e r b ir ö ğ ü n ü ta m d o ­

ş i ş m a n l ı ğ ı n e n y a y g ın m o ­

doğuştan leptin eksikliği v e ( 3 ) leptin reseptörünün mutasyon-

Ş i ş m a n lığ ın b u t ü m m o n o j e n ik fo r m la r ı ş iş m a n l ı ­

ğ ı n s a d e c e ç o k k ü ç ü k b ir y ü z d e s i n i o lu ş tu r u r . V ü c u t y a ­ ğ ın ı n d a ğ ıl ım ı v e m ik ta r ın ı e t k il e y e n ç e v r e s e l fa k tö r le r ­ le b ir ç o k g e n in e t k il e ş e r e k d e ğ i ş i m e u ğ r a m a s ı o la s ıd ır .

y u r u c u o la n g ü n d e ü ç ö ğ ü n o lm a s ı g e r e k t iğ i ş e k lin d e k i y a y g ın d ü ş ü n c e d ir . B ir ç o k g e n ç ç o c u k b u a l ış k a n l ığ a

Ş iş m a n lığ ın T e d a v is i

a ş ır ı i l g i l i a ile le r i ta r a fın d a n z o r la n ır v e b u ç o c u k la r y a ­ devam

Ş i ş m a n l ı ğ ı n t e d a v is i, e n e r j i g i r i ş i n i e n e r j i tü k e t im in in

Y e n i y a ğ h ü c r e le r in in o lu ş u m u ö z e l l i k l e y a ş a m ın

c e y e k a d a r b ir n e g a t i f e n e r j i d e n g e s in in s ü r d ü r ü lm e s i

i l k b ir k a ç y ı l ı n d a h ız lıd ır v e y a ğ d e p o la n m a s ı a r ttık ç a

t e m e lin e d a y a n ır . B ir b a ş k a d e y i ş l e , y a e n e r j i a lim in in

ş a m la r ı

boyunca

bu

a lış k a n l ığ ı

u y g u la m a y a

a lt ın a in d ir m e y e v e i s t e p ile n a ğ ır lık k a y b ı g e r ç e k l e ş i n ­

e d e r le r .

y a ğ h ü c r e le r in in s a y ı s ı d a artar. Ş iş m a n ç o c u k la r d a y a ğ

a z a lt ılm a s ı y a d a e n e r j i t ü k e t im in in a r t t ır ılm a s ı g e r e k ir .

h ü c r e le r in in s a y ı s ı ç o ğ u k e z n o r m a l ç o c u k la r d a k in in

A m e r ik a n U l u s a l S a ğ l ı k E n s t it ü s ü , a ş ır ı k i l o l u v e o r ta

y a k la ş ık ü ç k a t ı k a d a r d ır . B u n e d e n le , ç o c u k la r ın ö z e l ­

d ereced e

l i k l e b e b e k li k , d a h a a z ö l ç ü d e d e ç o c u k lu ğ u n d a h a ile r i

k g / m 2 ’d e n k ü ç ü k ) k iş i l e r e h e r h a f t a y a k l a ş ı k 5 0 0

ç a ğ la r ın d a a ş ır ı b e s l e n m e s i n i n y a ş a m b o y u ş iş m a n l ı ğ a

a ğ ır lık k a y b e t m e k i ç i n g ü n lü k k a lo r i a lım m d a 5 0 0 k i l o ­

y o l a ç a b i l e c e ğ i b ild ir ilm e k te d ir .

k a lo r ilik a z a lt m a y ı t a v s i y e e t m e k t e d ir . V K İ ’ s i 3 5 k g /

Şişmanlığa Neden Olan NSrojenik Bozukluklar. B e s l e n m e n i n

m 2 ’ d e n b ü y ü k k i ş i l e r i ç i n h e r g ü n 5 0 0 - 1 0 0 0 k il o k a lo r i­

d ü z e n le n m e s i i l e i l g i l i b ir ö n c e k i ta r tış m a d a , h ip o t a la m u s u n v e n t r o m e d y a l ç e k ir d e k le r in d e k i le z y o n la r m h a y ­ v a n d a a ş ı n y e m e k y e m e s o n u c u ş i ş m a n l ı ğ a y o l a ç t ığ ın a iş a r e t e d ilm iş t i. A y r ıc a , h ip o t a la m u s a d o ğ r u u z a n a n h ip o f i z t ü m ö r ü o la n k iş ile r in b ir ç o ğ u n d a g e l i ş e n i l e r l e y i ­ c i ş iş m a n lık , in s a n la r d a h ip o t a la m u s h a r a b iy e tin in s o n u ­ c u n d a ş i ş m a n lığ ın g e l i ş e b i l e c e ğ i n i g ö s te r m e k te d ir . A n c a k ş iş m a n k iş ile r d e , h e m e n h e m e n h iç b i r h i p o ­

ş iş m a n

(V K İ ’s i

2 5 ’d e n

büyük,

ancak

35 g

l i k d a h a a ğ ır b ir e n e r j i k ı s ı t l a m a s ı t a v s i y e e d ilir . B ö y l e b ir e n e r j i e k s i k l i ğ i b a ş a r ıla b ilir v e s ü r d ü r ü le b ilir s e h e r h a fta 5 0 0 g ile 1 k g v e y a

6

a y s o n r a y a k l a ş ı k y ü z d e 10

a ğ ır lık k a y b ın a y o l aça r. A ğ ı r l ı k k a y b e t m e y e k a lk ış a n ç o ğ u i n s a n i ç i n f i z i k s e l a k t iv it e n in a r tm a s ı, u z u n s ü r e b a ş a r ılı a ğ ır lık k a y b e t m e n in ö n e m l i b ir ö ğ e s id ir . E n e r j i a lim im a z a lt m a k i ç i n d ü z e n le n e n d iy e t l e r in ç o ğ u n d a , d iy e t i n b ü y ü k k ı s m ı b e s l e n m e d e ğ e r i o lm a y a n

ta la m u s le z y o n u b u lu n a m a m ış tır . B u n u n la b ir lik te , ş i ş ­

s e l ü l o z l u “d o lg u ” m a d d e le r in d e n o lu ş tu r u lu r . B u d o lg u

m a n la r d a h ip o t a la m u s v e y a d iğ e r n ö r o lo j ik b e s le n m e

m a d d e m i d e y i g e r e r e k , a ç l ı k d u y g u s u n u k ı s m e n k a ld ı­

m e r k e z le r in in i ş l e v s e l d ü z e n le n m e s in i n ş iş m a n o l m a ­

rır. A ş a ğ ı s ı n ı f h a y v a n la r ın ç o ğ u n d a , b ö y l e b ir i ş l e m b e ­

y a n la r d a n fa r k lı o lm a s ı m ü m k ü n d ü r . A y r ıc a b e s l e n m e ­

s in a lim im d a h a d a a r tm r ; a n c a k in s a n la r d a b e s i n a lım ı

y i k o n tr o l e d e n n ö r o n y o lla r ın d a n ö r o tr a n s m it e r le r y a d a

b a z e n a ç l ı k k a d a r b e s l e n m e a lış k a n l ık la r ıy la d a k o n tr o l

r e s e p t ö r le r le i l g i l i s o r u n la r d a o la b ilir . Ş iş m a n b ir k i ş i ­

e d ild iğ in d e n , in s a n la r ç o ğ u k e z k e n d i k e n d ile r in i k a n d ı­

d e v ü c u t a ğ ır lığ ı d iy e t i n k e s in o la r a k k ıs ıt l a n m a s ıy la

r a b ilir le r . A ç l ı k l a i l g i l i o la r a k ile r id e b e lir t ild iğ i g ib i , d i ­

n o r m a le in d ir ilir s e , n o r m a l b ir k i ş i y e o r a n la ç o k d a h a

y e t s ır a s ın d a v it a m in e k s ik le r in i ö n l e m e k ö n e m lid ir .

ş id d e t li a c ık m a d u y m a s ı b u k u r a m ı d e s te k le r . B u d u ­ r u m , ş iş m a n in s a n d a , b e s le n m e m e r k e z in in “ a y a r n o k ­

Ş iş m a n lığ ın

azaltmak için

te d a v is in d e

acıkmanın derecesini

ç e ş i t l i ila ç la r d e n e n m iş t ir . B u n la r a r a s ın ­

amfetaminler

t a s ın ın ” n o r m a l in s a n a g ö r e , v ü c u t t a k i b e s i n d e p o s u n u n

d a e n ö n e m lis i

ç o k d a h a ü s t d ü z e y i n e a y a r la n d ığ ın ı g ö s te r ir .

r i) b e y in d e k i b e s l e n m e m e r k e z le r in i d o ğ r u d a n b a s k ıla r ­

%

D eney

h a y v a n la n n d a

y a p ıla n

ç a lış m a la r ,

ş iş m a n

lar. D a h a y e n i b ir ila ç o la n

( y a d a a m f e t a m in t ü r e v le ­

sibutramin

i s e b ir s e m p a t o -

h a y v a n la r d a b e s l e n m e k ıs ıt l a n d ığ ın d a h ip o t a la m u s t a a ç ­

m im e t ik o lu p b e s i n a lim im a z a ltır v e e n e r j i tü k e t im in i

l ı ğ ı a r ttır a n v e a ğ ır lık k a y b ın a k a r ş ı k o y a n b e lir g in n ö -

artırır. A n c a k b u ila ç la r ı k u lla n m a k te h lik e lid ir ; ç ü n k ü

r o tr a n s m ite r d e ğ iş ik lik le r in in o ld u ğ u n u g ö s te r m e k te d ir .

a y n ı z a m a n d a m e r k e z i s in ir s i s t e m i n i a ş ır ı u y a r a r a k , k i ­

B u d e ğ iş ik lik le r d e n b a z ıla n , N P Y g ib i iş t a h a r ttır ıc ı n ö -

ş i y i s in ir li y a p a r v e k a n b a s ı n c ı n ı y ü k s e ltir le r . A y r ıc a ,

r o tr a n s m ite r le r in y a p ım ın d a a r tış , le p t in v e a - M S H g ib i

in s a n la r b u ila c a h ı z l ı a d a p te o ld u k la r ın d a n , a ğ ır lık t a k i

iş t a h a z a lt ıc ı m a d d e le r in y a p ım ın d a a z a lm a y ı iç e r ir .

a z a lm a y ü z d e 5 - 1 0 ’ d a n f a z la o lm a z .

Şişmanlıkta Genetik Faktörler. Ş iş m a n lık k e s in lik le a ile le r

D i ğ e r b ir i la ç g r u b u d a li p i t m e t a b o l i z m a s ı n ı d e ğ i ş t i ­

iç in d e g e ç e b ilir . Y in e d e g e n e tiğ in ş iş m a n lığ a k a tk ısın d a k i k e s in r o lü n ü b e lir le m e k g ü ç tü r, ç ü n k ü a ile ü y e le r i g e n e llik ­

lipaz inhibitörü orlistat, yağların barsaklardaki sindirimini azaltır. B u b ir k ı s ı m

le a y n ı b e s le n m e a lış k a n lık la n n ı v e f iz ik s e l e tk in lik k a lıp -

y a ğ ın d ış k ıy la k a y b m a y o l a ç a r a k e m ilim in i azaltır.

la n n ı p a y la şır . G ü n c e l k an ıtlar, o b e z ite n in y ü z d e 2 0 - 2 5 ’in in g e n e tik fa k tö r ler e b a ğ lı o la b ile c e ğ in i d ü şü n d ü r m e k ted ir.

r e r e k e t k i g ö s te r ir . Ö r n e ğ in ,

A n c a k , d ış k ı y o lu y la y a ğ k a y b ı is t e n m e y e n g a s tr o in te s tin a l y a n e tk ile r e v e y a ğ d a ç ö z ü n e n v ita m in le r in k a y b ı­


Unite XIII

874

Metabolizma ve Vücut Sıcaklığımın Düzenlemesi

Tümör nekrozis faktör-a interlökin-6, ve bir proteoliz-tetikleyici faktörü iç e r e n

n a y o l a ç a b ilir . B i r ç o k ş iş m a n k i ş i d e f i z i k s e l a k t iv it e ar­

in a n ılm a k ta d ır .

t ı ş ı i l e ö n e m l i a ğ ır lık k a y b ı g e r ç e k le ş t ir ile b ilir . K i ş i n e

interlökin -1

k a d a r f a z la e g z e r s i z y a p a r s a , g ü n lü k e n e r j i tü k e t im i o

ç e ş i t l i y a n g ı s a l s it o k in le r in i ş t a h s ı z l ı k v e k a ş e k s i y e n e ­

k a d a r a rta r v e ş iş m a n l ı k d a o d e r e c e h ı z l ı k a y b o lu r . B u

d e n o ld u ğ u g ö s t e r il m iş t ir . B u in f la m a tu a r s it o k in le r in

|3

melanokortin sistemini

n e d e n l e s ı k lık la a ğ ır e g z e r s i z , ş i ş m a n l ı k t e d a v is in i n t e ­

ç o ğ u , h ip o t a la m u s t a

m e l b ir p a r ç a s ıd ır . Ş i ş m a n l ı ğ ı n t e d a v is i i l e i l g i l e n e n k l i -

r e r e k i ş t a h s ı z l ı ğ a a r a c ı lık e tm e k t e d ir . B e s l e n m e y i a z a lt ­

a k t if le ş t i­

n is y e n le r , k a lo r i a lım m d a a z a lm a y la b ir lik t e f i z i k s e l a k ­

m a d a s it o k in le r v e y a t ü m ö r ü r ü n le r i i l e m e la n o k o r t in

t iv i t e a r t ış ın ı, y a ş a m t a r z ın d a k i d e ğ iş ik lik le r in i l k a d ım ı

y o lu a r a s ın d a k a r ş ılık lı e t k i l e ş i m i n k e s i n m e k a n iz m a la -

o la r a k t a v s i y e e d e r le r . V K İ ’s i 4 0 ’ta n b ü y ü k m o r b id ş i ş ­

n h e n ü z b il in m e m e k t e d ir . A n c a k , d e n e y h a y v a n la r ın d a

m a n h a s ta la r v e y a V K İ ’ s i 3 5 ’t e n b ü y ü k h ip e r t a n s iy o n

h ip o t a la m u s t a k i

2

m e la n o k o r t in

r e s e p t ö r le r in in

b lo k a j ı

d iy a b e t i o la n c id d i h a s ta lık la r a e ğ i l i m l i h a s ­

o n la r ın i ş t a h s ı z l ı k v e k a ş e k t ik e t k il e r in i n e r e d e y s e tü ­

ta la r ın v ü c u t y a ğ k ü t le s in i v e y a h e r ö ğ ü n d e y e n ile n y i ­

m ü y l e ö n le m e k t e d ir . B u n u n la b ir lik te , k a n s e r h a s t a la ­

y e c e k m ik ta r ın ı a z a lt m a k i ç i n d e ğ i ş i k c e r r a h i g ir iş im le r

r ın d a i ş t a h s ı z l ı k v e k a ş e k s i n i n f i z y o p a t o lo j ik m e k a n iz ­

v e y a tip

m a la r ın ı d a h a i y i a n la m a k v e o n la r ın b e s l e n m e d u r u m ­

k u lla n ıla b ilir . B i r l e ş i k D e v le t le r d e m o r b id ş i ş m a n l ı ğ ı t e d a v i e t m e k i ç i n k u lla n ıla n e n y a y g ı n c e r r a h i y ö n t e m le r d e n ik i s i; g a s t r ik b a y p a s v e m id e b a ğ la m a c e r r a h is id ir .

baypas cerrahisi,

Gastrik

m id e n in p r o k s im a l k ıs m ın d a k ü ç ü k

la r ın ı v e

s a ğ k a lım l a r m ı

d ü z e lt m e k

iç in

a r a ş tır m a la r

y a p m a k g e r e k m e k te d ir .

Açlık

b ir c e b in o lu ş t u r u lm a s ı v e d a h a s o n r a d e ğ i ş i k u z u n lu k ­

Açlıkta Viicut Dokularındaki Besin Depolarının Boşalması.

ta i n c e b a r s a k p a r ç a s ıy l a j e j u n u m a b a ğ la n m a s ı v e c e b in

D o k u l a r e n e r j i i ç i n k a r b o n h id r a tla r ın k u lla n ım ın ı, y a ğ

t e lle r le m id e n in g e r i k a la n k ıs m ın d a n a y r ılm a s ın ı iç e r ir .

v e p r o t e in le r e t e r c ih e d e r l e r s e d e v ü c u t t a k i k a r b o n h id r a t

Mide bağlama cerrahisi,

d e p o la r ın ın m ik t a r ı a n c a k b ir k a ç y ü z g r a m d a n ib a r e ttir

m id e n in ç e v r e s i n e ü s t u c u n a

y a k ın a y a r la n a b ilir b ir b a n d ın y e r l e ş t ir ilm e s in i iç e r ir ;

( b a ş lıc a

b u a y r ıc a h e r b ir ö ğ ü n d e y e n i l e n y i y e c e k m ik ta r ın ı k ı ­

i ş l e v l e r i i ç i n g e r e k l i e n e r j iy i a n c a k y a r ım g ü n k a d a r

s ıt la y a n k ü ç ü k b ir m id e c e b i o lu ş tu r u r . B u c e r r a h i y ö n ­

k a r ş ıla y a b ilir le r . B u n e d e n le , a ç l ı ğ ı n i l k b ir k a ç s a a ti d ı ­

k a r a c iğ e r

ve

k a s la r d a k i g lik o j e n )

ve

vücut

te m le r g e n e llik le ş iş m a n k iş ile r d e ö n e m li a ğ ır lık k a y b ı

ş ın d a e n b ü y ü k e t k i, d o k u d a y a ğ v e p r o t e in le r in g it t ik ­

o lu ş tu r s a d a b ü y ü k a m e liy a tla r d ır v e u z u n s ü r e d e s a ğ lık

ç e a z a lm a s ıd ır . Y a ğ la r e n ö n e m l i e n e r j i k a y n a ğ ın ı o l u ş ­

v e ö lü m o r a n ın a e tk ile r i h e n ü z b ilin m e m e k t e d ir .

tu r d u ğ u n d a n , ( n o r m a l b ir k i ş i d e k a r b o n h id r a t e n e r j is i­ n in 1 0 0 k a t ı) a z a lm a h ız la r ı Ş e k i l 7 1 - 3 ’d e g ö s t e r il d iğ i

Zafiyet, Anoreksi ve Kaşeksi Zafiyet,

g i b i v ü c u t t a k i b ü t ü n y a ğ d e p o la r ı b o ş a lm c a y a k a d a r k e ­

ş i ş m a n l ı ğ ı n k a r ş ıtıd ır v e a ş ır ı a ğ ır lık k a y b ı o la ­

s in tis iz d e v a m ed er.

r a k ta n ım la n ır . Y i y e c e k l e r i n y e t e r s i z l i ğ i v e y a p s ik o j e -

P r o t e in in a z a lm a s ı ü ç e v r e d e o lu ş u r : İ lk o la r a k h ız lı

n ik v e h ip o t a la m i k b o z u k lu k la r i l e p e r if e r ik d o k u la r d a n

b ir a z a lm a , s o n r a y a v a ş a z a lm a v e n ih a y e t ö lü m d e n k ıs a

s e r b e s t le n e n fa k tö r le r i k a p s a y a n y e m e a r z u s u n u a z a lta n

b ir s ü r e ö n c e te k r a r h ı z l ı b ir a z a lm a g e r ç e k le ş ir . B a ş la n ­

t ü m f i z y o p a t o lo j ik k o ş u lla r z a y ıf la m a y a n e d e n o la b ilir .

g ıç t a k i h ı z l ı a z a lm a , k o la y c a m o b i l i z e o la b i le n p r o te in in

Ö z e l l i k l e k a n s e r g i b i c id d i h a s t a lığ ı b u lu n a n b ir ç o k k i­

m e t a b o liz m a y a y ö n e l t i l m e s i v e y a g lik o z a ç e v r i l m e s i v e

ş id e a z a la n b e s le n m e i s t e ğ i c id d i a ğ ır lık k a y b ın a g ö tü r e n

b a ş l ı c a b e y i n ta r a fın d a n g l i k o z m e t a b o liz m a s ı i ç i n k u l ­

a r tm ış e n e r ji t ü k e t im iy le b ir lik te o la b ilir .

la n ı lm a s ın d a n k a y n a k la n ır . A ç l ı ğ ı n e r k e n e v r e s in d e m o -

Anoreksi, sözlük karşılığı olan “yememe ” yerine iş­ tah azalmasının neden olduğu yiyecek alınlında azalma şeklinde ta n ım la n a b ilir . B u t a n ım la m a , a ğ r ı v e b u la n tı g i b i y a y g ı n p r o b le m le r i o la n b ir k iş in i n d a h a a z y i y e c e k t ü k e t e b ild i ğ i k a n s e r g i b i h a s ta lık la r d a

k iş in i n iş t a h s ı z ­

l ı ğ ı n ı n f i z y o p a t o l o j i s i n d e m e r k e z i s in ir s e l m e k a n iz m a ­ la r ın ö n e m in i v u r g u la r .

Anoreksia nervosa,

k iş in in b e ­

s in le r e k a r ş ı t ü m i s t e ğ i n i k a y b e t t iğ i, h a tta y iy e c e k le r in m id e s in i b u la n d ır d ığ ı v e

s o n u ç o la r a k , ş id d e tli z a y ıf la ­

m a n ın g ö r ü ld ü ğ ü p s i ş i k b ir d u ru m d u r .

Kaşeksi,

t e k b a ş ın a y i y e c e k a lım ın d a k i a z a lm a n ın

n e d e n o ld u ğ u n d a n d a h a f a z la a ğ ır lık k a y b ın a g ö tü r e n a r tm ış e n e r j i t ü k e t im iy l e i l g i l i m e t a b o lik b ir b o z u k lu k ­ tur. İ ş t a h s ı z l ı k v e k a ş e k s i , b ir ç o k k a n s e r tip i v e y a e d in s e l im m ü n y e t m e z l i k s e n d r o m

( A I D S ) ’l u h a s ta la r d a ,

“ t ü k e n m e s e n d r o m u n d a ” v e k r o n ik in f la m a tu a r h a s t a ­ lık la r d a g e n e l l i k l e b ir lik t e g ö r ü lü r . H e m e n h e m e n t ü m

A ç lık ta h a fta la r

k a n s e r t ip le r i, h e m i ş t a h s ı z l ı k h e m d e k a ş e k s i y e n e d e n o lu r v e k a n s e r h a s t a la r ın ın y a n s ı n d a n f a z la s ın d a h a s t a ­ l ı k s ır a s ın d a iş t a h s ız lık - k a ş e k s i s e n d r o m u g e liş ir . M e r k e z i s in ir s e l v e ç e v r e s e l f a k tö r le r in k a n s e r in t e t ik le d iğ i i ş t a h s ı z l ı k v e k a ş e k s i y e k a t k ıd a b u lu n d u ğ u n a

Açlığın vücuttaki besin depolarına etkisi.


BÖlÜm 71

Diyetteki Dengeler; Beslenmenin Düzenlenmesi; Şişmanlık ve Açlık; Vitaminler ve Mineraller

b i l i z e o la b i le n p r o te in d e p o la r ı tü k e n in c e , g e r i k a la n

875

d e p o la n a n A v it a m in i h i ç v it a m in a lm a y a n b ir k i ş i y e 5 -

p r o te in k o la y l ık la m o b iliz e o lm a z . B u d u r u m d a , g l ik o -

1 0 a y k a d a r y e t e b ilir v e k a r a c iğ e r in D v it a m in i d e p o s u

n e o j e n e z h ı z ı ü ç t e b ir v e y a b e ş t e b ir o r a n ın d a a z a lır v e

d ış a r ıd a n h iç D v it a m in i a lm a y a n b ir k i ş i i ç i n g e n e l l i k ­

p r o te in tü k e t im h ız la r ı d a b ü y ü k ö lç ü d e a z a lır . G lik o z u n

le 2 - 4 a y k a d a r y e te r lid ir .

a z a lm ış o lm a s ı y a ğ la r ın b ü y ü k ö lç ü d e k u lla n ılm a la r ın a

S u d a ç ö z ü n e n ç o ğ u v it a m in le r in d e p o la n m a s ı n i s ­

y o l a ç a r v e y a ğ y ık ı m ü r ü n le r in d e n b ir k ıs m ın ın k e t o n

p e t e n a z d ır . B u , ö z e l l i k l e B v it a m in le r in in b ir ç o ğ u iç in

c is i m l e r i n e d ö n ü ş ü m le r in i s a ğ la y a n b ir d i z i o la y ı b a ş la ­

d o ğ r u d u r . D i y e t i n d e B k o m p le k s v it a m in le r i e k s i k o la n

tır. B u d u r u m B ö lü m

68 ’d e

ta r tış ıla n

ketoza

y o l a ça r.

b ir k i ş i d e , e k s i k l i ğ i n k l i n i k b e lir t ile r i b a z e n b ir k a ç g ü n ­

12 v it a m in i

K e t o n c is i m le r i, g lik o z g i b i k a n - b e y in b a r iy e r in i g e ç e b i ­

d e o r ta y a ç ık a r ( B

lir v e b e y i n h ü c r e le r i ta r a fın d a n e n e r ji i ç i n k u lla n ılır .

k a r a c iğ e r d e k i d e p o s u b ir y ı l v e y a d a h a u z u n s ü r e y e t e ­

b u n u n d ış ın d a d ır , ç ü n k ü

B ö y l e c e , b u d u r u m d a b e y in i n e n e r j is in in y a k la ş ık ü ç t e

b ilir ) . S u d a ç ö z ü n e n b ir b a ş k a v it a m in o la n C v i t a m i n i ­

i k i s i k e t o n c is im le r in d e n , ö z e l lik le d e b e ta - h id r o k s ib ü ti-

n in y o k lu ğ u b ir k a ç h a f t a d a b e lir t ile r in o r t a y a ç ı k ı ş m a

r a tta n s a ğ la n m ış o lu r . B u o la y la r d iz is i, b u y o lla v ü c u d u n

y o l a ç a b ilir v e 2 0 - 3 0 h a f t a i ç i n d e ö lü m e g ö tü r e b ilir .

p r o te in d e p o la r ım k ıs m e n d e o ls a k o r u m u ş o lu r . S o n u n d a y a ğ d e p o la r ın ın ta m a m e n b o ş a ld ığ ı v e e n e r ji

A V ita m in i

k a y n a ğ ın ın y a ln ı z c a p r o te in le r d e n ib a r e t o ld u ğ u b ir d u r u m o r ta y a ç ık a r . B u d u r u m d a p r o te in y e d e k le r i y e n id e n h ız la a z a lm a y a b a şla r . P r o te in ler , h ü c r e s e l iş le v le r in s ü r d ü r ü l­ m e s i iç in d e g e r e k li o ld u ğ u n d a n , v ü c u t p r o te in le r i n o r m a l

A v it a m in i h a y v a n s a l d o k u la r d a , r e t in o l ş e k lin d e b u lu n u r. B u v ita m in b it k is e l b e s in le r d e b u lu n m a z . A n c a k , A v it a ­ m in in e d ö n ü şt ü r ü le n

provitaminler

b ir ç o k b it k is e l g ıd a ­

la r d a b o l m ik ta r d a b u lu n u r. B u n la r sa rı v e k ır m ız ı

d ü z e y in y a n s ın a a z a ltığ m d a ö lü m k a ç ın ılm a z olur.

noid pigmentlerdir.

Açlıkta Vitamin Eksiklikleri. B a z ı v it a m in le r in , ö z e l l i k l e s u ­

karote-

K im y a s a l y a p ıla r ı A v it a m in in e b e n ­

z e d i ğ i iç in k a r a c iğ e r d e A v it a m in in e d ö n ü ştü r ü le b ilir le r .

d a e r i y e n v it a m in le r in (B v it a m in le r i v e C v i t a m i n i ) d e ­ p o la r ı a ç lık t a u z u n s ü r e d e v a m e d e m e z . A ç l ı k t a b ir h a f ­

A Vitamini Eksikliği "Gece Körlüğü” ne ve Epitel Hücre

t a v e y a d a h a u z u n b ir s ü r e s o n r a g e n e l l i k l e h a f i f b ir v i ­

Büyümesinde Bozukluklara Neden Olur. A v it a m in in in v ü c u t

t a m in e k s i k l i ğ i b a ş g ö s t e r ir v e b ir k a ç h a f t a s o n r a d a a ğ ır

m e t a b o liz m a s ı n d a k i t e m e l i ş l e v i , B ö l ü m 5 0 ’ d e t a r t ış ıl­

v it a m in e k s ik lik le r i o r ta y a ç ık a r . B ö y l e c e , ö l ü m e g ö t ü ­

d ı ğ ı g ib i , g ö z ü n r e t in a s ın d a k i p ig m e n t le r in in o lu ş t u r u l­

r e n d ü ş k ü n lü k le r e b u e k s ik lik le r d e e k le n m i ş o lu r .

m a s ın d a k u lla n ılm a s ıd ır . G ö r m e p ig m e n t le r in in o l u ş u ­ m u i ç i n A v it a m in i g e r e k ir v e b u n e d e n le g e c e k ö r lü ğ ü

Vitaminler

ö n le n ir . V ü c u t t a k i h ü c r e le r in ç o ğ u n u n n o r m a l b ü y ü m e s i v e

Vitaminlerin Günlük Gereksinimleri. V it a m in , v ü c u d u n n o r ­ m a l m e t a b o liz m a s ı i ç i n k ü ç ü k m ik ta r d a g e r e k l i o la n v e v ü c u d u n h ü c r e le r in d e y a p ıla m a y a n o r g a n ik b ir b i l e ş i k ­ tir. V it a m in le r d iy e t t e b u lu n m a d ığ ı z a m a n , ö z g ü l m e t a b o l i k b o z u k lu k la r a n e d e n o la b ilir le r . T a b lo 7 1 - 3 , e r i ş k i n b ir k i ş i n i n g ü n lü k ih t iy a c ı o la n ö n e m l i v it a m in le r in m ik ta r la r ın ı g ö s t e r m e k t e d ir . B u

g e r e k s in im le r , v ü c u t

b ü y ü k lü ğ ü , b ü y ü m e h ı z ı , e g z e r s i z d ü z e y i v e h a m ile lik

ö z e l l i k l e ç e ş i t l i t ip t e k i e p it e l h ü c r e le r in in ç o ğ a l m a s ı v e n o r m a l g e l i ş i m i i ç i n d e A v it a m in i g e r e k lid ir . A v i t a m i ­ n i e k s i k l i ğ i n d e v ü c u d u n e p it e l y a p ıla r ı k e r a t in i z e o l m a ­ y a b a şla r . A v it a m in i e k s i k l i ğ i ( 1 ) d e r in in p u lla n m a s ı v e b a z e n a k n e ; ( 2 ) g e n ç h a y v a n la r d a i s k e le t g e l i ş i m i n i n d u r a k la m a s ı d a h il, b ü y ü m e y e t e r s i z l i ğ i ;

(3 ) ö z e llik le

te s t is le r d e g e r m in a l e p it e lin a t r o f is iy le b ir lik t e ü r e m e ­ n in b o z u l m a s ı , d iş id e b a z e n c i n s e l d ö n g ü n ü n k e s in t iy e

g i b i fa k tö r le r e b a ğ l ı o la r a k ö n e m li ö l ç ü d e d e ğ iş ir .

u ğ r a m a s ı; v e ( 4 ) k o r n e a n ın k e r a t in iz a s y o n u s o n u c u k o r ­

Vücutta Vitaminlerin Depolanması. V it a m in le r b ü tü n h ü c ­

n e a b u la n ık lık la r ı v e k ö r lü k ş e k lin d e k e n d in i b e l l i e d e r.

r e le r d e a z m ik ta r d a d e p o la n ır . B a z ı v it a m in le r i s e b ü ­

A y r ıc a , A v it a m in i e k s i k l i ğ i n d e h a s a r a u ğ r a y a n e p i ­

y ü k ö l ç ü d e k a r a c iğ e r d e d e p o la n ır . Ö r n e ğ in , k a r a c iğ e r d e

t e l y a p ıla r ın d a ö r n e ğ in , g ö z ü n k o n ju k t iv a s ı, id ra r v e s o ­ lu n u m y o lla r ın d a s ık lık la e n f e k s iy o n g ö r ü lü r . B u n e d e n ­ l e A v it a m in in e “ a n t i- e n f e k s iy o n ” v it a m in i d e n ilm iş tir .

TABLO 71-3

Günlük Vitamin Gereksinimleri ^ -------------------------------------------

Vitamin A

T iy a m in

T iy a m in (B1 V it a m in i) Miktarı 5 0 0 0 İÜ 1,5 m g

T iy a m in m e t a b o lik s is t e m le r d e b a ş l ı c a

fa t

tiyamin pirofoskokarboksilaz

ş e k lin d e g ö r e v y a p a r . B u b i l e ş i k b ir

o la r a k , b a ş l ı c a p ir ü v i k a s it v e ö t e k i a - k e t o a s it le r in d e -

R ib o f la v in N iy a s in

1,8 m g 20 m g

A sk o r b ik a sit D E

45 m g 4 0 0 İÜ 15 İÜ

a s it v e b a z ı a m in o a s it le r in k u lla n ılm a s ı a z a lır k e n , y a ğ -

K

7 0 Mg 0 ,4 m g

r a k k a r b o n h id r a t la n n v e b ir ç o k a m in o a s it le r in s o n m e -

F o lik a sit

B12 P ir id o k s in P a n to te n ik a sit

3 Hg

2 mg B ilin m iy o r

k a r b o k s ila s y o n u n d a , B ö l ü m 6 7 ’d e t a r t ış ıld ığ ı g ib i , b ir p r o t e in d e k a r b o k s ila z la b ir lik t e ç a lış ır . T iy a m in e k s i k l i ğ i n d e

(beriberi),

d o k u la r d a p ir ü v i k

l a n n k u l l a n ı l m a s ı artar. B u n e d e n le , t iy a m in ö z g ü l o la ­

t a b o l i z m a l a n i ç i n g e r e k lid ir . B u b e s in le r in k u lla n ım la n n m a z a lm ış o l m a s ı , t iy a m in e k s i k l i ğ i n d e g ö r ü le n b ir ­ ç o k b o z u k lu k la r d a n so r u m lu d u r .


Ünite XIII

876

Metabolizma ve Vücut Sıcaklığının Düzenlemesi

Tiyamin Eksikliği Merkezi ve Periferik Sinir Sisteminde Lezyonlara

N i y a s i n e k s i k l i ğ i n i n e r k e n d ö n e m le r in d e , k a s g ü ç ­

Yol Açar. M e r k e z i s in ir s is t e m i e n e r j is i n in h e m e n h e m e n

s ü z l ü ğ ü v e b e z le r d e n s a lg ıla r ın a z a lm a s ı g i b i b a s it f i z ­

t a m a m ı k a r b o n h id r a tla r ın m e t a b o liz m a s ı n a b a ğ ım lıd ır .

y o l o j i k d e ğ i ş i k l i k l e r g ö z le n ir . A n c a k , c id d i y e t e r s i z l i k ­

T iy a m in

te , d o k u la r ın ö lü m ü k a ç ın ılm a z d ır . M e r k e z i s in ir s i s t e ­

e k s i k l i ğ i n d e , s in ir d o k u s u n u n y ü z d e 5 0 - 6 0

o r a n ın d a a z a la n g l i k o z t ü k e t im i, y a ğ m e t a b o liz m a s ı n ­

m in in p e k ç o k b ö lü m ü n d e p a t o lo j ik le z y o n la r o r t a y a ç ı ­

d a n t ü r e y e n k e t o n c i s i m l e r i n i n k u lla n ım ı i l e k a r ş ıla n ır .

k a r v e k a l ı c ı b u n a m a v e y a ç e ş i t l i t ip le r d e p s ik o z la r g e ­

T i y a m in e k s i k l i ğ i n d e , m e r k e z i s in ir s is t e m in in n ö r o n

liş ir . A y r ıc a , d e r id e m e k a n ik ir it a s y o n a y a d a g ü n e ş ı ş ı ­

h ü c r e le r in d e s ı k l ı k l a k r o m a t o liz v e ş i ş m e y e r a stla n ır .

n ın a m a r u z k a la n y e r le r d e ç a tla m a la r , p ig m e n t li a la n la r

K ö t ü b e s l e n e n n ö r o n h ü c r e le r in e ö z g ü n o la n b u d e ğ i ş i k ­

o lu ş u r . B u d u r u m , d e r in in ir it a s y o n u n y a p t ığ ı h a s a r a

lik le r , m e r k e z i s in ir s is t e m in in ç e ş i t l i b ö lü m le r i a r a s ın ­

k a r ş ı t a m ir y e t e n e ğ i n i n k a y b o ld u ğ u n u g ö s t e r m e k t e d ir . N i y a s i n e k s i k l i ğ i n d e , a ğ ı z v e g a s t r o in t e s t in a l k a n a ­

d a k i i l e t i ş i m i b o z a b ilir . A y r ıc a , t iy a m in e k s i k l i ğ i h e m p e r if e r ik v e h e m d e

l ı n d iğ e r b ö lü m le r in d e k i m ü k ö z z a r la r d a y o ğ u n ir it a s -

miyelin kılıfla­

y o n v e b u n a b a ğ h ç e ş i t l i g a s t r o in t e s t in a l b o z u k lu k la r

m e r k e z i s in ir s is t e m in d e s in ir lif le r in i n

y o l a ç a b ilir . P e r if e r ik s in ir le r d e k i

o r t a y a ç ık a r . G id d i v a k a la r d a , y a y g ı n g a s t r o in t e s t in a l

b u le z y o n la r , s ı k o la r a k b u s in ir le r in a ş ır ı u y a r ıla b ilir lik

k a n a m a la r a y o l a ç a b ilir . B u d u r u m o la s ı l ı k l a g a s t r o in ­

rında dejenerasyona

k a z a n m a la r ın a n e d e n o lu r . B u d u r u m d a , b ir v e y a b ir k a ç p e r if e r ik s in ir b o y u n c a y a y ıla n a ğ r ıla r a y o l a ç a r “ p o li n ö r it ” d e n il e n h a s t a lık ta b lo s u o r ta y a ç ık a r . A y r ıc a , m e d u lla s p in a li s t e k i s in ir y o lla r ın d a n e r a s y o n la r g ö r ü lü r . B a z e n

paralizi

t e s t in a l e p it e l m e t a b o liz m a s ı n ın y a y g ı n ş e k ild e a z a lm ış o lm a s ın a v e e p i t e l t a m ir in in d ü z g ü n g e r ç e k l e ş e m e m e s i ­ n e b a ğ lıd ır .

y a r a ta n d e j e ­

p a r a liz i b u lu n m a s a b il e ,

k a s la r a tr o fi s o n u c u ile r i d e r e c e d e g ü ç s ü z k a lırla r .

le n

Pellagra a d ı v e r i le n k l i n i k ta b lo v e k ö p e k le r d e g ö r ü ­ siyah dil h a s t a lığ ı , n i y a s i n e k s i k l i ğ i n e b a ğ h d u r u m ­

lard ır. B e l l i ö l ç ü d e n i y a s i n e d ö n ü ş t ü r ü le b ile n tr ip t o fa n a m in o a s id i m ıs ır d a a z o ld u ğ u n d a n , m ıs ır la b e s l e n e n i n ­

Tiyamin

Eksikliği

Kalbin

Gücünü

Azaltır

ve

Periferik

s a n la r d a p e lla g r a ç o k y a y g ın d ır .

Vazodilatasyona Yol Açar. Ş id d e t li t iy a m in e k s i k l i ğ i o la n b ir k i ş i d e k a lp k a s ın ın z a y ıf la m a s ın a b a ğ l ı o la r a k e r g e ç

R ib o fla v in ( B 2 V it a m in i)

kalp yetmezliği

R ib o f la v in , d o k u la r d a n o r m a l o la r a k f o s f o r ik a s it le b ir -

g e liş ir . A y r ıc a k a n ın k a lb e d ö n ü ş ü d e

n o r m a lin ik i k a t m a ç ık a b ilir . B u d u r u m , t iy a m in e k s i k ­ liğ in e b a ğ lı

periferik vazodilatasyondan

k a y n a k la n ır .

l e ş e r e k i k i k o e n z i m o la n ,flavin

mononükleotid (FMN) ve flavin adenin dinükleoid (FAD)’ı o lu ş tu r u r . B u n la r

B u d a m u h t e m e le n , d o k u la r d a m e t a b o lik e n e r j i a z lığ ın a

d a m it o k o n d r ile r d e k i ö n e m l i o k s id a t if s is t e m le r d e h id ­

b a ğ l ı o lu ş a n lo k a l v a s k ü le r d ila t a s y o n a b a ğ lıd ır . B u n e ­

r o je n t a ş ı y ı c ı s ı o la r a k g ö r e v y a p a r la r . N A D , ö z g ü l d e -

d e n le , t iy a m in

e k s i k l i ğ i n i n k a lp t e k i e t k ile r i, k ıs m e n

h id r o j e n a z la r la b ir lik t e ç a lış a r a k , ç e ş i t l i b e s i n m a d d e le ­

k a l b e d ö n e n k a n m ik t a r ın ın a r tm a s ın d a n , k ıs m e n d e

r in d e n a y r ıla n h id r o j e n i a lır v e F M N v e y a F A D ’a v e rir.

k a lp k a s ın ın z a y ıf la m a s ın d a n k a y n a k la n ır . B a z ı k iş ile r ­

E n s o n u n d a , h id r o j e n o k s ij e n le o k s id e o lm a k ü z e r e , m i-

d e , t iy a m in e k s i k l i ğ i n d e k a lp y e t e r s i z l i ğ i n e b a ğ l ı o la r a k

t o k o n d r i m a t r ik s in e i y o n ş e k lin d e s e r b e s tle n ir . B u s i s ­

b ü y ü k ö lç ü d e

periferik ödem

ve

assit

g e liş ir .

t e m B ö l ü m 6 7 ’d e a ç ık la n m ış t ır . A ş a ğ ı s ı n ı f h a y v a n la r d a r ib o f l a v in e k s i k l i ğ i n d e a ğ ır

Tiyamin Eksikliği Gastrointestinal Sistem Bozukluklarına Yol

d e r m a tit , k u s m a , is h a l, k a s la r d a s p a s t is i t e o r ta y a ç ık a r .

Açar. T i y a m in e k s i k l i ğ i n d e , s in d ir im b o z u k lu ğ u , ş id d e t ­

S o n u n d a k a s la r z a y ıf la r , k o m a v e v ü c u t s ıc a k l ı ğ ı n ı n

l i k a b ız l ık , a n o r e k s i, m id e a t o n is i v e h ip o k lo r h id r i g ib i

d ü ş m e s i n i ö l ü m iz le r . A ğ ı r r ib o f l a v in e k s i k l i ğ i v a k a la ­

g a s t r o in t e s t in a l s e m p t o m la r o r ta y a ç ık a r . B u e t k ile r in

r ın d a k i b ir ç o k b e lir tile r , n i y a s i n e k s i k l i ğ i n d e g ö r ü le n le ­

tü m ü , g a s t r o in t e s t in a l s is t e m d e k i d ü z k a s la r v e b e z le r in

r in a y n ıs ıd ır . H e r i k i d u r u m d a d a b o z u k lu k la r ın h ü c r e ­

k a r b o n h id r a t m e t a b o liz m a s ı n d a n y e t e r l i e n e r j iy i s a ğ la -

le r d e o k s i d a t i f s ü r e ç le r in b a s t ır ılm a s ın d a n k a y n a k la n d ı­ ğ ı s a n ılm a k ta d ır .

y a m a m a la r ın a b a ğ la n a b ilir . T iy a m in

e k s ik liğ in in

p o lin ö r it,

k a r d iy o v a s k ü le r

s e m p t o m la r v e g a s t r o in t e s t in a l b o z u k lu k la r ı k a p s a y a n t a b lo s u , ö z e l l i k l e k a r d iy o v a s k ü le r s e m p t o m la r b a s k ın o ld u ğ u z a m a n , b e r ib e r i o la r a k a d la n d ır ılır .

İ n s a n la r d a r ib o f l a v in e k s i k l i ğ i n i n , h a y v a n d e n e y le r in d e k i le r e b e n z e r b e lir g in d ü ş k ü n lü k le r e y o l a ç a c a k k a d a r a ğ ır ş e k i l d e o r t a y a ç ı k t ı ğ ı o lg u la r g ö r ü lm e m iş t ir . A ncak

h a f i f d e r e c e d e r ib o f l a v in

e k s ik liğ in e

s ık lık la

r a s t la m a k m ü m k ü n d ü r . B u tip e k s ik lik , s in d ir im b o z u k ­ lu k la r ın a , d e r id e v e g ö z le r d e y a n m a d u y g u s u n a , a ğ ız

N iy a s in

Nikotinik asit

k ö ş e le r in d e d e d e n il e n n iy a s in , v ü c u t t a n ik o t in a m id

a d e n in d in ü k le o t i d ( N A D ) v e n ik o t in a m id a d e n in d in ü k le o t id f o s f a t ( N A D P ) ş e k lin d e k o e n z i m o la r a k f o n k ­ s i y o n y a p a r . B u k o e n z im l e r h id r o j e n a lıc ıs ıd ır ; ç e ş i t l i t ip le r d e k i d e h id r o j e n a z la r a r a c ı lığ ıy la b e s i n m a d d e le ­ r in d e n a y r ıla n h id r o j e n a t o m la r ıy la b ir le ş ir le r . B u k o e n z im le r in e tk ile r i B ö lü m 6 7 ’d e a n la tılm ıştır . N iy a s in e k s ik ­ liğ in d e , d e h id r o je n a sy o n n o r m a l h ız d a s ü r d ü r ü le m e z v e b u ­

ç a t la m a , b a ş

a ğ r ıla r ı, m e n t a l d e p r e s y o n ,

u n u t k a n lığ a v b . y o l aça r. R i b o f l a v i n e k s i k l i ğ i n i n b e lir t ile r i n is b e t e n h a f i f o l ­ m a k la b e r a b e r , s ı k l ı k l a t iy a m in y a d a n i y a s i n e k s i k l i ğ i i l e b ir lik t e b u lu n u r . B u n e d e n l e

ru ve kwashiorkor

pellagra, beriberi, şup-

g i b i e k s i k l i k s e n d r o m la r ı b e s le n m e

b o z u k lu ğ u n u n d iğ e r y ö n le r in in y a n ıs ır a b ir ç o k v i t a m i n ­ le r in b ir lik t e e k s ik lik le r in d e n k a y n a k la n a b ilir .

B 12 V it a m in i

n a b a ğ h o la r a k h ü c r e le r in iş le v y a p a n e le m a n la r ın a b e s in ­ le r d e n o k s id a t if e n e ıj i s a ğ la n m a s ı n o r m a l h ız d a g e r ç e k le ­

A ş a ğ ı d a g ö s t e r i l e n o r ta k p r o s t e t ik g r u b a s a h ip b ir ç o k

şem ez.

kobalamin

b il e ş i k l e r i B

12 v it a m in i

a k t iv it e s i g ö s te r ir le r .


Bölüm 71

Diyetteki Dengeler; Beslenmenin Düzenlenmesi; Şişmanlık ve Açlık; Vitaminler ve Mineraller

P irid o k s in ( B 6 V it a m in i)

X N / II II

P i r id o k s in h ü c r e le r d e

v N= -N

— N — ► .C o -<—

I

N /

\C H

877

piridoksal fosfat ş e k lin d e

b u lu n u r

/

v e a m in o a s it v e p r o t e in m e t a b o l i z m a s ı y l a i l g i l i b ir ç o k

\

k i m y a s a l r e a k s iy o n i ç i n k o e n z i m o la r a k g ö r e v y a p a r .

En önemli rolü, amino asitlerin sentezindeki transaminasyon olayındaki koenzim görevidir. S o n u ç o la r a k , p i ­

2

r id o k s in m e t a b o liz m a n ın , ö z e l l i k l e p r o t e in m e t a b o liz ­ H e m o g lo b in

m o le k ü lle r in d e k i d e m ir e b e n z e r ş e k ild e

m a s ın ın b ir ç o k k i l i t n o k ta la r ın d a r o l o y n a r . A y n ı z a ­

k o o r d in a s y o n b a ğ la r ın a s a h ip o la n b u p r o s t e t ik g u r u ­

m a n d a , b a z ı a m in o a s it le r in h ü c r e z a r la r ın d a n t a ş ın m a ­

b u n , k o b a lt iç e r d i ğ i n e d ik k a t e d in i z . K o b a lt a t o m u n u n

s ın d a d a g ö r e v y a p t ığ ı k a b u l e d ilm e k t e d ir .

d a d e m ir g ib i , b a ş k a m a d d e le r le g e r id ö n ü ş lü o la r a k b ir -

OH

le ş e r e k i ş l e v y a p m a s ı o la s ıd ır .

B12 Vitamini Eksikliği Pernisiyöz Anemiye Yol Açar. b

12 v i t a ­

m in i b ir h id r o j e n a l ı c ı k o e n z im o la r a k ç e ş i t l i m e t a b o lik i ş l e v l e r i y ü r ü tü r . E n ö n e m li i ş l e v i , g e n e ş l e n m e s i n d e g e ­ r e k li b ir b a s a m a k o la n r ib o n ü k le o t id in d e o k s ir ib o n ü k le o t id e in d ir g e n m e s in d e b ir k o e n z i m g i b i h a r e k e t e t m e s i ­ d ir. B u B

12 v it a m in in in

ik i ö n e m li i ş l e v i n i a ç ık la y a b ilir :

( 1) b ü y ü m e y i h ız la n d ır m a v e ( 2 ) e r it r o s it le r in y a p ım ın ı v e o l g u n la ş m a s ın ı h ız la n d ır m a . B u ik i n c i i ş l e v i , B ö lü m 3 2 ’d e B

12 v it a m in i

D i y e t t e p ir id o k s i n e k s i k l i ğ i , a ş a ğ ı s ı n ı f h a y v a n la r d a

e k s i k l i ğ i n d e e r it r o s it le r in o lg u n la ş ­

d e r m a t it e n e d e n o la b i lm e k t e , b ü y ü m e h ı z ı n ı d u r a k la ta -

m a y e t e r s i z l i ğ i n e b a ğ l ı g e l i ş e n b ir a n e m i o la n p e r n i s i ­

b il m e k t e , k a r a c iğ e r y a ğ la n m a s ın a v e a n e m iy e y o l a ç a ­

y ö z a n e m i i l e i l i ş k i l i o la r a k ta r tış ılm ış t ır .

b ilm e k t e d ir . M e n t a l f a a li y e t le r i b o z d u ğ u n a d a ir k a n ıtla r

B12 Vitamini Eksikliği Medulla Spinalisteki Kalın Sinir Liflerinde

b a ğ l ı k o n v ü ls iy o n , d e r m a tit v e b u la n t ı, k u s m a g i b i g a s t-

d a v a r d ır . N a d ir e n , ç o c u k la r d a p ir id o k s i n e k s i k l i ğ i n e

Demiyelinizasyona Yol Açar. B

12 v it a m in i

e k s i k l i ğ i o la n k i ­

r o in t e s t in a l b o z u k lu k la r ın o r t a y a ç ı k t ı ğ ı b ilin m e k t e d ir .

ş ile r d e , ö z e l l i k l e m e d u lla s p in a li s in a r k a k o r d o n la r ın d a ­ k i v e b a z e n d e y a n k o r d o n la r ın d a k i s in ir lif l e r i n d e d e -

P a n to te n ik A s it

m i y e l i n i z a s y o n g ö r ü lü r . B u n u n b ir s o n u c u o la r a k , p e r ­

P a n t o t e n ik a s it v ü c u t t a b a ş lıc a , h ü c r e le r d e b ir ç o k m e t a ­

n i s i y ö z a n e m il i b ir ç o k in s a n d a p e r if e r ik d u y u k a y b ı

b o l i k r o lle r i o la n

fa z la d ır v e ş id d e t li v a k a la r d a p a r a liz i b i l e o r t a y a ç ık a r .

67 ve

B

12 v it a m in i

68 ’d e

koenzim A

( C o A ) i l e b a ğ la n ır . B ö l ü m

a y r ın tılı o la r a k ta r t ış ıla n b u g ö r e v l e r d e n i k i ­

e k s i k l i ğ i n i n y a y g ın n e d e n i, b u v i t a m i ­

s i ş u n la r d ır : ( 1 ) D e k a r b o k s ile p ir ü v i k a s id in , s it r ik a s it

n in b e s in le r d e b u lu n m a y ış ı d e ğ i l , i l e u m m u k o z a s ın d a n

d ö n g ü s ü n e g ir m e d e n ö n c e a s e t i l - C o A ’y a ç e v r i l m e s i v e

e m i l i m i i ç i n g e r e k l i o la n v e m id e b e z le r in in p a r y e t a l h ü c r e le r i ta r a fın d a n s a lg ıla n a n

intrensek faktörün

( 2 ) y a ğ a s id i m o le k ü lle r in in ç o k s a y ıd a a s e t i l - C o A m o ­

e k s ik ­

Böylece pantotenik asidin yoklu­ ğu, karbonhidrat ve yağ metabolizmalarının her ikisini de baskılayabilir.

Ç e ş i t l i p t e r o y ilg lu t a m ik a s itle r , “f o l i k a s it e t k i s i ” g ö s t e ­

y ü m e y i g e c ik tir ir , ü r e m e f a a li y e t le r in i e n g e lle r , t ü y le r in

rirler.

f o r m il

k ır la ş m a s ın a , d e r m a tit, k a r a c iğ e r y a ğ la n m a s ı v e b ö b ­

g r u p la r ın ı t a ş ıy a r a k y ü r ü tü r . Vücuttaki belki de en önemli görevi, DNA sentezinde gerekli olan pürinlerin ve timinin sentezidir. B u n e d e n le f o l i k a s it, B 12 v i t a m i ­

r e k ü s tü k o r te k s in d e h e m o r a jik n e k r o z a y o l a ç a b ilir . İ n ­

liğ id ir . B u k o n u B ö l ü m 3 2 v e

66 ’d a

t a r tış ılm ış t ır .

Fo lik A s it (P t e r o y ilg lu ta m ik A s it)

F o lik

a s it ,

le k ü l le r in e y ı k ı l m a s ı .

P a n t o t e n ik a s it e k s i k l i ğ i a ş a ğ ı s ı n ı f h a y v a n la r d a b ü ­

iş l e v l e r i n i h id r o k s im e t il v e

s a n d a k e s in b ir e k s ik lik s e n d r o m u k a n ıtla n m a m ış tır . B u b e lk i d e , b u v it a m in in h e m e n h e m e n b ü tü n b e s in le r d e b u ­

n i g i b i h ü c r e s e l g e n le r in e ş l e n m e s i i ç i n g e r e k lid ir . B u

lu n m a s ı v e v ü c u t ta a z m ik ta r d a y a p ıl a b ilm e s in e b a ğ lıd ır .

Ç e lk i f o l i k a s id in e n ö n e m li iş le v le r in d e n b ir in i o lu ş t u ­

A n c a k b u ö z e l lik le r p a n to te n ik a s id in v ü c u t ta k i m e t a b o ­

r a n , b ü y ü m e y i h ız la n d ır ıc ı e t k is in i a ç ık la y a b ilir . G e r ­

l i k s is t e m le r iç in

ç e k t e n d e , d iy e t t e b u lu n m a d ığ ı z a m a n h a y v a n ç o k a z

G e r ç e k t e n d e , b e l k i d e ö t e k i v it a m in le r k a d a r g e r e k lid ir .

d e ğ e r li o lm a d ı ğ ı a n la m ın a g e lm e z .

b ü y ü m e g ö s te r ir . F o l i k a s it , B

12 v it a m in in d e n

d a h a g ü ç l ü b ir ş e k ild e

b ü y ü m e y i h ız la n d ır ır . B ö l ü m 3 2 ’d e t a r t ış ıld ığ ı g ib i , B

12

A s k o r b ik A s it ( C V it a m in i) Askorbik Asit Eksikliği Kollajen Liflerin Zayıflamasına Yol Açar.

v it a m in in e b e n z e r ş e k ild e e r it r o s it le r in o lg u l a ş m a s m d a

A s k o r b ik a s it, k o ll a j e n in y a p ıs a l b ir b i l e ş i ğ i o la n h id -

12 v it a m in i

r o k s ip ir o lin in o lu ş u m u n d a k i h id r o k s il a s y o n a ş a m a s ı n ı

d a ö n e m lid ir . A n c a k B

v e f o l i k a s it , e r it r o s it ­

pirolil hidroksilazın

le r in b ü y ü m e s i n d e v e o lg u n la ş m a s ın d a ö z g ü l v e fa r k lı

h ız la n d ır a n

k im y a s a l

lid ir . A s k o r b ik a s it o lm a d a n v ü c u d u n h e m e n h e m e n b ü ­

iş le v le r

y ü r ü tü r le r .

F o lik

a s it

e k s ik liğ in in

a k t iv a s y o n u i ç i n g e r e k ­

ö n e m l i s o n u ç la r ın d a n b ir i, p e r n i s i y ö z a n e m id e g ö r ü le n e

tü n d o k u la r ın d a y a p ıl a n k o ll a j e n l i f l e r i k u s u r lu v e z a y ı f ­

h e m e n h e m e n b e n z e y e n m a k r o s it e r a n e m i g e liş m e s id ir .

tır. B u n e d e n le , C v it a m in i, d e r ia lt ı d o k u s u , k ık ır d a k ,

B u d u r u m , ç o ğ u k e z y a l n ı z f o l i k a s it le e t k il i b ir ş e k ild e

k e m ik v e d iş le r d e l i f le r in b ü y ü m e s i v e d a y a n ı k l ı l ı ğ ı iç i n

t e d a v i e d ile b ilir .

g e r e k lid ir .


Unite XIII

878

Metabolizma ve Vücut Sıcaklığının Düzenlemesi

Askorbik Asit Eksikliği Skorbüte Neden Olur. G e ç m i ş t e , s ı k ­ lık la u z u n d e n i z y o lc u lu k la r ın d a g ö r ü le n 2 0 - 3 0 h a f ta s ü r e li a s k o r b ik a s it e k s i k l i ğ i

skorbüte

n e d e n o lu r d u .

bül hücrelerinin ve kas hücrelerinin dejenerasyonuna neden olur. E v it a m in in b a ş l ı c a d o y m a m ış y a ğ a s i t l e ­ r i y l e i l g i l i o la r a k g ö r e v y a p t ığ ın a v e d o y m a m ış y a ğ la r ın

H a s t a lığ ın b a z ı e t k ile r i a ş a ğ ıd a b e lir t ilm iş t ir . S k o r b ü tü n

o k s id a s y o n u n u e n g e l l e d i ğ i n e in a n ılm a k ta d ır . E v it a m in i

yaralarda iyileşmenin ye­

y o k lu ğ u n d a , h ü c r e le r d e d o y m a m ış y a ğ a s itle r i a z a lır v e

B u d u r u m h ü c r e le r d e k o lla j e n l i f le r in b ir i­

m it o k o n d r ile r , liz o z o m la r v e h a tta h ü c r e z a r ı g ib i o r g a -

k im in in e k s i k l i ğ i v e h ü c r e le r a r a s ı b a ğ l a y ı c ı m a d d e le r in

n e lle r d e a n o r m a l y a p ıs a l v e i ş le v s e l d e ğ iş ik lik le r g ö r ü lü r .

y e t e r s i z l i ğ i n d e n k a y n a k la n ır . S o n u ç t a , g e n e l l i k l e b ir k a ç

K Vitamini

e n ö n e m l i e t k il e r in d e n b ir i,

tersizliğidir.

g ü n d e i y i l e ş e b i l e n b ir y a r a n ın i y i l e ş m e s i i ç i n a y la r ın

K v it a m in i k a r a c iğ e r d e , k a n p ıh t ıla ş m a s ı i ç i n ö n e m li

g e ç m e s i g e r e k ir .

kemik büyümesini durakla­

o la n p r o tr o m b in , f a k t ö r V I I (p r o k o n v e r t in ), fa k tö r I X v e

B ü y ü y e n e p if i z le r d e k i h ü c r e le r p r o lif e r e o lm a y a d e ­

fa k tö r X ’u n o lu ş u m u i ç i n g e r e k lid ir . K v it a m in i e k s i k l i ­

v a m e d e r le r , a n c a k h ü c r e le r in a r a s ın d a y e n i k o lla j e n b i­

ğ i n d e k a n ın p ı h t ıla ş m a s ı g e c ik ir . B u v it a m in in i ş l e v i v e

r ik im i b u lu n m a d ığ ın d a n k e m i k l e ş m e e k s i k k a lır v e k e ­

d ik u m a r o l g i b i b a z ı a n t ik o a g ü la n la r la i l i ş k i s i B ö l ü m

m ik le r b ü y ü m e n o k ta la r ın d a n k o la y c a k ır ıla b ilir . A s k o r ­

3 5 ’t e a y r ın t ılı o la r a k in c e le n m iş t ir .

A s k o r b ik a s it y o k lu ğ u ,

tır.

b i k a s it e k s i k l i ğ i b u lu n a n la r d a , k e m i k l e ş m e s i t a m a m la ­ nan

k e m ik le r d e k i

o s te o b la s tla r ,

y e n i k e m ik

H e m d o ğ a l v e h e m d e s e n t e t ik b ir ç o k fa r k lı b i l e ş i k

m a t r ik s i

K v it a m in i a k t iv it e s i g ö s te r ir . D i y e t t e K v it a m in i e k s i k ­

o lu ş tu r a m a z . B u n u n s o n u c u n d a k ır ıla n k e m ik iy i l e ş m e z .

l i ğ i n e d e n i y l e k a n a m a y a e ğ i l i m i n a r tm a s ı ç o k n a d ir d ir ;

S k o r b ü tte ( 1 ) e n d o t e l h ü c r e le r i u y g u n ş e k ild e b ir b ir i­

ç ü n k ü K v it a m in i k a im b a r s a k ta b a k t e r ile r t a r a fın d a n

n e y a p ış m a d ığ ı v e ( 2) d a m a r ç e p e r in d e n o r m a l o la r a k b u ­

s e n t e z e d ilir . B u n u n la b ir lik t e , k o lo n b a k te r ile r i, b ü y ü k

kan damarla­

m ik ta r d a a n t ib iy o t i k le r in a lı n m a s ı y l a o r ta d a n k a ld ır ılır ­

lu n a n k o lla je n fib r ille r y e t e r s iz k a ld ığ ı iç in ,

rının çeperleri aşırı kırılgandır.

Ö z e llik le k a p ille r le r k o ­

la y c a y ır tıla b ilir v e b ü tü n v ü c u t ta p e k ç o k p e t e ş i ş e k lin d e

s a h ı z l a K v i t a m i n i e k s i k l i ğ i g e liş ir . Ç ü n k ü , b u b i l e ş i k n o r m a l d i y e t t e ç o k a z m ik ta r d a b u lu n m a k ta d ır .

k a n a m a g ö r ü lü r . D e r in in a ltın d a k i k a n a m a la r b a z e n b ü ­ tü n v ü c u d u k a p la y a n p u rp u r a h a lin d e g ö r ü lü r . A s k o r b ik

Mineral Metabolizması

a s it e k s ik liğ in i te s t e t m e k iç in , ü s t k o la t a n s iy o n a le tin in m a n ş e t i i l e b a s ın ç u y g u la y a r a k p e t e ş i o lu ş u p o lu ş m a d ığ ı g ö z le n ir . B u iş le m k a n ın v e n ö z d ö n ü ş ü n ü e n g e lle r v e k a p ille r b a s ın c ı y ü k s e ltir . Ş id d e t li a s k o r b ik a s it e k s ik liğ in ­

S o d y u m , p o t a s y u m , k lo r ü r v b . m in e r a lle r in b ir ç o ğ u n u n i ş l e v l e r i k it a b ın i l g i l i b ö lü m le r in d e s u n u lm u ş tu r . B u n e ­ d e n le , b u r a d a y a l n ı z c a m in e r a lle r in b a ş k a y e r d e a n la t ıl­ m a y a n ö z g ü l iş le v l e r i n d e n s ö z e d ile c e k t ir . V ü c u t t a b u ­

d e , ö n k o l d e r is in d e k ır m ız ı le k e le r o r ta y a çık a r. İ le r i d e r e c e d e s k o r b ü tt e b a z e n k a s h ü c r e le r in d e a y ­ r ılm a la r , d iş e t le r in d e k i le z y o n la r a b a ğ l ı d iş le r d e g e v ş e ­ m e le r , a ğ ız d a e n f e k s iy o n la r g e liş ir . K a n k u s m a , k a n lı d ış k ıl a m a , s e r e b r a l h e m o r a j i g e liş e b ilir v e n ih a y e t ö lü m ­

lu n a n e n ö n e m l i m in e r a lle r T a b lo 7 1 - 4 ’ d e v e g ü n lü k g e ­ r e k s in im le r i T a b lo 7 1 - 5 ’ d e g ö s t e r ilm e k t e d ir .

Magnezyum. M a g n e z y u m h ü c r e le r d e p o t a s y u m u n y a k la ­ ş ı k a lt ıd a b ir i k a d a r b u lu n u r . M a g n e z y u m b ir ç o k h ü c r e -

d e n ö n c e ç o ğ u k e z a te ş ç o k y ü k s e lir .

i ç i e n z im a t i k r e a k s iy o n , ö z e l l i k l e k a r b o n h id r a t m e t a b o ­ l i z m a s ı i l e i l g i l i r e a k s iy o n la r i ç i n k a t a liz ö r o la r a k g e ­

D Vitamini

r e k lid ir .

D vitamini gastrointestinal sistemden kalsiyum emilimini artırır ve kemiklerde kalsiyum birikimine yardım eder. D v it a m in i, i l e u m e p it e lin d e k a ls iy u m u n a k t if ta ­

H ü c r e d ış ı s ı v ı n ı n

m agn ezyum

k o n sa n tra sy o n u

az

o lu p s a d e c e 1 ,8 - 2 ,5 m E q /l it r e k a d a rd ır. H ü c r e d ış ı m a g ­ n e z y u m k o n s a n t r a s y o n u n u n a r tm a s ı, s in ir s is t e m i a k t iv i-

a rtırır.

t e s in i v e i s k e le t k a s la r ın d a k a s ılm a y ı b a s k ıla r . B u ik i n c i

Ö z e l l i k l e i n c e b a r s a k e p it e l h ü c r e le r in d e k a l s i y u m e m i-

e t k i k a l s i y u m v e r ile r e k o r ta d a n k a ld ır ılır . D ü ş ü k m a g -

ş ın m a s ın ı

h ız la n d ır a r a k

k a ls iy u m

e m ilim in i

l i m i n e y a r d ım e d e n k a l s i y u m b a ğ l a y ı c ı p r o t e in in o lu ş u ­ m u n u a rtırır. D v it a m in in in , v ü c u t t a k a l s i y u m m e t a b o ­

TABLO 71-4

li z m a s ı n d a k i v e k e m ik o lu ş u m u n d a k i ö z g ü l iş le v le r i B ö l ü m 7 9 ’d a in c e le n m iş t ir .

E Vitamini B ir b ir iy le i l g i l i b ir ç o k b i l e ş i k , E v it a m in i a k t iv it e s i g ö s ­ terir. İ n s a n la r d a ç o k n a d ir o la r a k E v it a m in i e k s i k l i ğ i g ö r ü lü r . A ş a ğ ı s ı n ı f h a y v a n la r d a E v it a m in i y o k lu ğ u , t e s t is t e g e r m in a l e p it e lin d e j e n e r a s y o n u i l e e r k e k le r d e k ıs ır lığ a y o l a ç a r. E v it a m in i y o k lu ğ u , d i ş i d e g e b e k a l­ d ık t a n s o n r a f e t u s u n r e z o r b s iy o n u n a n e d e n o lu r . E v i t a ­ m i n i e k s i k l i ğ i n d e g ö r ü le n b u e t k ile r n e d e n iy l e , E v i t a ­ m i n i n e b a z e n “ a n t is t e r ilit e v it a m in i” a d ı v e r ilir .

E vitamini eksik­ liği de normal büyümeyi engeller ve bazen böbrekte tüH e m e n h e m e n t ü m v it a m in le r g ib i ,

70 Kilogram Ağırlığındaki Bir Erkeğin Ortalama Vücut Bileşimi Vücut Bileşimi Su Y ağ P r o te in K a r b o n h id r a t Sodyum P o ta sy u m K a ls iy u m M agn ezyu m K lo r ü r F o s fo r K ü k ü rt D e m ir İy o t

Miktar (gram) 4 1 .4 0 0 1 2 .6 0 0 1 2 .6 0 0 300 63 150 1.160

21 85 670

112 3 0 ,0 1 4


Bölüm 71

Diyetteki Dengeler; Beslenmenin Düzenlenmesi; Şişmanlık ve Açlık; Vitaminler ve Mineraller

879

k i l i o la r a k t a r tış ılm ış t ır . T a b lo 7 1 - 4 ’d e g ö s t e r i l d i ğ i g ib i ,

TABLO 71-5

t ü m v ü c u t t a o r t a la m a 14 m il ig r a m k a d a r b u lu n u r . İ y o t

Erişkinlerin Ortalama Günlük Mineral Gereksinimi

tiroksin Miktar

Mineral Sodyum P o ta s y u m

3 ,0 g

K lo r ü r K a ls iy u m

3 ,5 g

Çinko. Ç in k o b ir ç o k e n z i m i n e n t e g r a l b ö lü m ü n ü o lu ş t u ­

B a k ır M angan

B ilin m iy o r 15 m g

Ç in k o

karbonik anhidraz,

ö z e l l i k l e e r it r o s it le r d e y ü k s e k k o n s a n t r a s y o n d a b u lu n u r .

18 m g 1 5 0 .0 |ag 0 ,4 g B ilin m iy o r B ilin m iy o r

K o b a lt

o lu ş u m u i ç i n g e r e k lid ir . B u

rur. B u n la r d a n e n ö n e m l i s i o la n

1,2 g 1,2 g

İy o t M agn ezyu m

triiyodotironin

l iz m a n ın n o r m a l h ı z d a d e v a m ı i ç i n g e r e k lid ir .

1,0 g

F o s fo r D e m ir

ve

ik i tir o id h o r m o n u v ü c u d u n t ü m h ü c r e le r in d e m e t a b o ­

B u e n z i m p e r if e r ik k a p ille r k a n ın e r i t r o s it le r in d e k a r ­ b o n d io k s id in s u y la h ı z l a b ir le ş m e s in d e n v e p u lm o n e r k a n d a n k a r b o n d io k s id in h ı z l a a lv e o lle r e s e r b e s t le n m e s in d e n s o r u m lu d u r . K a r b o n ik a n h id r a z g a s t r o in t e s t in a l m u k o z a , b ö b r e k t ü b ü lle r i v e v ü c u t t a k i b ir ç o k b e z le r in e p it e l h ü c r e le r in d e d e b ü y ü k m ik ta r d a b u lu n u r . B u n e ­ d e n le k a r b o n d io k s it m e t a b o liz m a s ı y la i l g i l i b ir ç o k r e a k ­ s iy o n u n y ü r ü t ü lm e s i iç in a z m ik ta r d a ç in k o g e r e k lid ir . Ç in k o a y n ı z a m a n d a

n e z y u m k o n s a n tr a s y o n u s in ir s is t e m in d e u y a n la b ilir liğ i artırır, p e r ife r ik v a z o d ila t a s y o n a v e ö z e l lik le a k u t m iy o k a r d in fa r k tü s ü n d e n s o n r a k a r d iy a k a r itm ile r e y o l a çar.

Kalsiyum. K a l s i y u m , v ü c u t t a b a ş l ı c a k e m ik le r d e k a l s i ­

Ihktik dehidrojenazın

d a b ir b i ­

le ş e n id ir . B u n e d e n le , p ir ü v i k a s it i l e la k t ik a s id in b ir b i­ r in e d ö n ü ş m e l e r i i ç i n ö n e m ta şır . B a z ı peptidazların y a ­ p ıs ın d a b u lu n d u ğ u n d a n g a s t r o in t e s t in a l s i s t e m d e p r o t e ­ in l e r in s in d ir im i i ç i n d e ö n e m lid ir .

y u m f o s f a t h a li n d e b u lu n u r . B u k o n u v e h ü c r e d ış ı s ı v ı ­ d a k i k a l s i y u m i ç e r i ğ i B ö l ü m 7 9 ’d a a y r ın tılı b ir ş e k ild e

Florür. F lo r ü r m e t a b o liz m a i ç i n g e r e k l i b ir e le m e n t g i b i

t a r tış ıla c a k t ır . H ü c r e d ış ı s ıv ıla r d a k a l s i y u m i y o n m ik t a ­

g ö z ü k m e m e k l e b ir lik t e , d iş le r in o lu ş u m u s ır a s ın d a v ü ­

r ın ın a r t m a s ı k a lb in s is t o ld e d u r m a s ın a y o l a ç a b ilir v e

c u tt a b u lu n a n a z m ik ta r d a k i flo r ü r ü n d a h a s o n r a k i y a ­

m e n t a l b ir d e p r e s a n g i b i e t k i e d e b ilir . D i ğ e r ta r a fta n d ü ­

ş a m d a d iş ç ü r ü k le r in i ö n l e m e y ö n ü n d e n ö n e m i v a rd ır.

ş ü k k a l s i y u m d ü z e y i i s e , s in ir l i f le r in d e t e t a n iy le s o n u ç ­

F lo r ü r d iş le r i k u v v e t le n d ir m e z a n c a k , b i l i n m e y e n b ir

la n a n s p o n t a n d e ş a r j la r a n e d e n o la b ilir . B u d u r u m d a

y o ld a n ç ü r ü m e y i b a s k ıla r . F lo r ü r ü n d iş m in e l e r in d e k i

B ö l ü m 7 9 ’d a ta r tış ıla c a k t ır .

h id r o k s ia p a t it k r is t a lle r in in i ç i n d e b u lu n d u ğ u v e d iş ç ü ­ r ü m e le r in e n e d e n o la n b a k te r i e n z im le r in in a k t iv a s y o n u

Fosfor. Fosfat hücreiçi sıvıların ana anyonudur. F o s f a t ­

i ç i n g e r e k l i b ir ç o k e s e r e le m e n t le b ir le ş t iğ i k a b u l e d i l ­

la r g e r i d ö n ü ş ü m lü b i ç i m d e b ir ç o k k o e n z i m s i s t e m l e r i ­

m e k t e d ir . B ö y l e c e , flo r ü r v a r lığ ın d a e n z im le r in a k t if

n in v e m e t a b o lik o la y la r ın i ş l e m e s i i ç i n g e r e k l i b i l e ş i k ­

k a lır v e d iş ç ü r ü m e le r in e y o l a ç m a z .

le r le b ir le ş m e y e t e n e ğ i n e sa h ip tir le r . F o s f a t la r ın b ir ç o k

A ş ı r ı m ik ta r d a f lo r ü r a lın m a s ı floroza y o l a ç a r. H a ­

ö n e m l i r e a k s iy o n la r ı, ö z e l l i k l e A T P , A D P v e f o s f o k r e -

f i f v a k a la r d a d iş le r d e b e n e k le r g ö r ü lü r , d a h a a ğ ır v a k a ­

a tin in i ş l e v l e r i i l e i l i ş k i l i o la r a k b u k o n u n u n d iğ e r b ö ­

la r d a i s e k e m ik le r d e g e n i ş l e m e m e y d a n a g e lir . B u d u ­

lü m le r in d e s ır a la n m ış tır . B ö l ü m 7 9 ’d a t a r t ış ıla c a ğ ı g ib i ,

r u m d a f lo r ü r ü n , a r a la r ın d a f o s f a t a z la r m d a b u lu n d u ğ u

k e m ik le r d e ç o k m ik ta r d a k a l s i y u m f o s f a t iç e r ir .

b a z ı m e t a b o lik e n z im le r d e k i e s e r e le m e n t le r le b ir le ş e -

Demir. D e m ir in v ü c u t t a k i i ş l e v i , ö z e l l i k l e h e m o g lo b in

r e k , o n la r ı k ı s m e n in a k t if d u r u m a g e t ir d iğ i d ü ş ü n ü l­ m e k t e d ir . B u t e o r i y e g ö r e , le k e l i d iş le r v e g e n i ş l e m i ş

Vücut­ taki demirin üçte ikisi hemoglobinin yapısında yer alır.

k e m ik le r o d o n t o b la s t v e o s t e o b la s t la r d a k i e n z i m s i s t e m ­

D i ğ e r ş e k ille r i i s e , d a h a a z m ik ta r d a o lm a k ü z e r e , k a r a ­

le r in in a n o r m a ll iğ in e b a ğ lıd ır . L e k e l i d iş le r ç ü r ü k le r in

c iğ e r d e v e k e m ik i l i ğ i n d e b u lu n u r . V ü c u d u n t ü m h ü c r e ­

g e l i ş m e s i n e ç o k d ir e n ç g ö s t e r m e k le b e r a b e r , b u d iş le r in

le r in in m it o k o n d r il e r in d e d e m ir i ç e r e n e le k t r o n t a ş ı y ı c ı ­

y a p ı s a l d a y a n ık lılığ ı , l e k e le n m e n e d e n i y l e ö n e m l i d e r e ­

la r ı ( ö z e l l i k l e s ito k r o m la r ) b u lu n u r . B u n la r h ü c r e le r d e

c e d e a z a lm ış tır .

o lu ş u m u i l e i l i ş k i s i B ö l ü m 3 2 ’d e a ç ık la n m ış t ır .

g ö r ü le n o k s id a s y o n u n ç o ğ u i ç i n g e r e k lid ir . B u n e d e n le d e m ir , b u n la r o lm a d a n y a ş a m ın b ir k a ç s a n i y e i ç i n d e

K a y n a k la r

d u r a b ile c e ğ i o la y la r o la n , d o k u la r a o k s ij e n t a ş ın m a s ı v e d o k u h ü c r e le r in d e k i o k s i d a t i f s is t e m le r in ç a l ı ş m a s ı i ç i n

B a r s h G S , S c h w a r t z M W : G e n e t ic a p p r o a c h e s t o s t u d y in g e n e r g y b a la n c e : p e r c e p t io n

m u t la k a g e r e k lid ir .

a n d in t e g r a tio n . N a t R e v

G en et 3 :5 8 9 , 2 0 0 2 .

Vücuttaki Önemli Eser Elementler. V ü c u t t a ç o k a z m ik ta r d a b u lu n a n b a z ı e le m e n t le r e

eser element

d e n ir . B u n la r ın

b e s in le r d e k i m ik ta r ı ç o k a z d ır . İ ç le r in d e n b ir in in y o k l u ­ ğunda

özgül

e k s ik lik

s e n d r o m la r ı

o rta y a

ç ık a r .

En

ö n e m li le r in d e n ü ç t a n e s i iy o t , ç in k o v e flo r ü r d ü r .

C o ll A P , F a r o o q i I S , C h a lli s B G , e t al: P r o o p i o m e la n o c o r tin a n d e n e r g y b a la n c e : in s ig h t s f r o m h u m a n a n d m u r i­ n e g e n e t ic s . J C lin E n d o c r in o l M e t a b 8 9 : 2 5 5 7 , 2 0 0 4 . C o w l e y M A , C o n e R D , E n r io r i P , e t al: E le c t r o p h y s i o lo g ic a l a c t io n s o f p e r ip h e r a l h o r m o n e s o n m e la n o c o r t in n e ­ u ron s. A n n N Y A c a d S c i 9 9 4 :1 7 5 , 2 0 0 3 .

İyot. E n i y i b il in e n e s e r e le m e n t iy o ttu r . B u e le m e n t B ö ­

C o w l e y M A , G r o v e K L : G h r e lin - s a t is f y in g a h u n g e r fo r

l ü m 7 6 ’ d a tir o id h o r m o n u n u n o lu ş u m u v e i ş l e v i i l e i l i ş ­

t h e m e c h a n is m . E n d o c r i n o l o g y 1 4 5 : 2 6 0 4 , 2 0 0 4 . ,


Unite XIII

880 da

S ilv a A A , K u o

Metabolizma ve Vücut Sıcaklığının Düzenlemesi

JJ, H a ll JE : R o le o f h y p o t h a la m ic

m e la n o c o r t in 3 / 4 r e c e p t o r s in m e d ia t in g c h r o n ic c a r d i­ o v a s c u la r ,

r e n a l,

and

m e ta b o lic

a c t io n s

of

le p t i n .

H y p e r t e n s io n 4 3 : 1 3 1 2 , 2 0 0 4 .

L u c o c k M : I s f o l i c a c id t h e u lt im a t e f u n c t io n a l f o o d c o m p o - n e n t fo r d i s e a s e p r e v e n t io n ? B M J 3 2 8 : 2 1 1 , 2 0 0 4 . N a t io n a l I n s t it u t e s o f H e a lth : C lin i c a l G u i d e lin e s o n th e I d e n t if ic a t io n , E v a lu a t io n , a n d T r c a tm e n l o f O v e n v e -

D a v y K P , H a il JE : O b e s i t y a n d h y p e r t e n s io n : t w o e p id e ­

i g h t a n d O b e s i t y i n A d u lt s : T h e E v id e n c e R e p o r t. B e t -

m i c s o r o n e ? A m J P h y s io l R e g u l I n t e g r C o m p P h y s io l

h e s d a M D : N a t io n a l H e a r t, L u n g , a n d B l o o d I n s t itu t e

2 8 6 :R 8 0 3 , 2 0 0 4 .

a n d N a t io n a l I n s t it u t e o f D ia b e t e s a n d D i g e s t i v e a n d

D r u c e M R , S m a ll C J , B l o o m S R : G u t p e p t id e s r e g u la t in g s a t ie t y . E n d o c r i n o l o g y 1 4 5 : 2 6 6 0 , 2 0 0 4 .

K id n e y ,

D is e a s e s ,

1998.

A v a ila b le

at:

h t t p .V /w w w .n h l b i.n ih .g o v /g u id e lin e s /in d e x .h t m .

D u t t a A , D u t t a S K : V it a m in E a n d it s r o le i n t h e p r e v e n ti-

O ’R a h ill y S , F a r o o q i I S , Y e o G S , C h a lli s B G : H u m a n o b e -

o n o f a t h e r o s c le r o s i s a n d c a r c in o g e n e s is : a r e v ie w . J

s i t y - l e s s o n s f r o m m o n o g e n i c d is o r d e r s . E n d o c r in o lo g y

A m C o l l N u tr 2 2 : 2 5 8 , 2 0 0 3 . F l ie r J S : O b e s i t y w a r s : m o le c u la r p r o g r e s s c o n f r o n t s a n e x p a n d in g e p id e m i c . C e l l 1 1 6 :3 3 7 , 2 0 0 4 . F r a s e r P D , B r a m le y P M : T h e b io s y n t h e s is a n d n u tr itio n a l u s e s o f c a r o t e n o id s . P r o g L ip id R e s 4 3 : 2 2 8 , 2 0 0 4 . F r ie d m a n J M , H a la a s JL : L e p t in a n d t h e r e g u la t io n o f b o d y w e ig h t i n m a m m a ls . N a tu r e 3 9 5 : 7 6 3 , 1 9 9 8 . G r u n d y S M : O b e s it y , m e t a b o lic s y n d r o m e , a n d c a r d io v a s ­

1 4 4 :3 7 5 7 , 2 0 0 3 . P o w e r s H J : R i b o f l a v i n ( v it a m in B 2) a n d h e a lt h . A m J C lin N u tr 7 7 : 1 3 5 2 , 2 0 0 3 . R a v u s s in E : C e llu la r s e n s o r s o f f e a s t a n d f a m in e . J C lin I n ­ v e s t 1 0 9 :1 5 3 7 , 2 0 0 2 . R in d i G , L a f o r e n z a U : T h ia m i n e in t e s t in a l tr a n s p o r t a n d r e la t e d i s s u e s : r e c e n t a s p e c t s . P r o c S o c E x p B i o l M e d 2 2 4 :2 4 6 , 2 0 0 0 .

c u la r d is e a s e . J C lin E n d o c r in o l M e t a b 8 9 : 2 5 9 5 , 2 0 0 4 .

R o s s S A , M c C a f f e r y P J , D r a g e r U C , D e L u c a L M : R e t in o ­

H a ll J E , H e n e g a r J R , D w y e r T M , e t a l: I s o b e s i t y a m a jo r

i d s in e m b r y o n a l d e v e lo p m e n t . P h y s io l R e v 8 0 : 1 0 2 1 ,

c a u s e o f c h r o n ic k i d n e y d i s e a s e ? A d v R e n R e p la c e T h e r 1 1 :4 1 , 2 0 0 4 . H a ll J E , J o n e s D W : W h a t c a n w e d o a b o u t th e “ e p id e m i c ” o f o b e s it y . A m J H y p e r t e n s 1 5 : 6 5 7 ,2 0 0 2 . H a ll J E , J o n e s D W , K u o JJ, e t al: I m p a c t o f t h e o b e s i t y e p i ­

2000. S a id H M : R e c e n t a d v a n c e s i n c a r r ie r - m e d ia t e d in t e s t in a l a b s o r p tio n o f w a t e r - s o l u b le v it a m in s . A n n u R e v P h y s i ­ o l 6 6 :4 1 9 , 2 0 0 4 . S e e l e y R , W o o d s S : M o n it o r in g o f s to r e d a n d a v a ila b le f u ­

d e m ic o n h y p e r t e n s io n a n d r e n a l d is e a s e . C u r r H y p e r ­

e l b y t h e C N S : im p lic a t io n s fo r o b e s i t y . N a t R e v N e -

te n s R e p 5 :3 8 6 , 2 0 0 3 .

u r o sc i 4 :9 0 1 , 2 0 0 3 .

J e q u ie r E , T a p p y L : R e g u la t io n o f b o d y w e ig h t in h u m a n s . P h y s io l R e v 7 9 : 4 5 1 , 1 9 9 9 .

S t a n le y S , W y n n e K , B l o o m S : G a s t r o in t e s t in a l s a t ie t y s i g ­ n a ls . I II . G lu c a g o n - l i k c p e p t id e 1, o x y n t o m o d u l in , p e p ­

J o n e s G , S t r u g n e ll S A , D e L u c a H F : C u r r e n t u n d e r s ta n d in g

tid e Y Y , a n d p a n c r e a t ic p o ly p e p t id e . A m

o f t h e m o le c u la r a c t io n s o f v it a m in D . P h y s io l R e v 7 8 :

G a s t r o in t e s t L iv e r P h y s io l 2 8 6 : G 6 9 3 , 2 0 0 4 .

1193, 1998. K e r s h a w E E , F l ie r J S : A d i p o s e t is s u e a s a n e n d o c r in e o r ­ g a n . J C lin E n d o c r in o l M e t a b 8 9 : 2 5 4 8 , 2 0 0 4 . K o r n e r J, A r o n n e L J: P h a r m a c o l o g ic a l a p p r o a c h e s l o w e ­

J P h y s io l

W i s s e B E , S c h w a r t z M W , C u m m in g s D E : M e l a n o c o r t in s ig n a li n g a n d a n o r e x ia in c h r o n ic d i s e a s e s ta te s . A n n N Y A ca d S c i 9 9 4 :2 7 5 , 2 0 0 3 . W o o d s S C : G a s t r o in t e s t in a l s a t ie t y s ig n a ls . I. A n o v e r v i e w

ig h t r e d u c tio n : th e r a p e u t ic ta r g e ts . J C lin E n d o c r in o l

o f g a s t r o in t e s t in a l s ig n a ls th a t i n f l u e n c e f o o d in t a k e .

M eta b 8 9 :2 6 1 6 , 2 0 0 4 .

A m J P h y s io l G a s t r o in t e s t L iv e r P h y s io l 2 8 6 : G 7 , 2 0 0 4 .

K o r n e r J, L e i b e l R L : T o e a t o r n o t to e a t - h o w th e g u t ta lk s t o t h e b r a in . N E n g l J M e d 3 4 9 : 9 2 6 , 2 0 0 3 . K u o JJ, S i l v a A A , H a ll J E : H y p o t h a la m i c m e la n o c o r t in r e c e p t o r s a n d c h r o n ic r e g u la t io n o f a r te r ia l p r e s s u r e a n d r e n a l f u n c t io n . H y p e r t e n s io n 4 1 : 7 6 8 , 2 0 0 3 .

W y n n e K , S t a n le y S , B l o o m S : T h e g u t a n d r e g u la t io n o f b o d y w e ig h t . J C lin E n d o c r in o l M e t a b 8 9 : 2 5 7 6 , 2 0 0 4 .


B

Ö

L

Ü

72

M

Enerji Vericiler ve Metabolizma Hızı Adenozin Trifosfat Metabolizmada "Enerjinin Parabirimi" Olarak İşlev Yapar B u n d a n ö n c e k i b ir k a ç b ö lü m d e k a r b o h id r a t, y a ğ v e p r o te in le r i k u lla n a r a k b ü y ü k m ik ta r d a a d e n o z in tr i­ f o s f a t ( A T P ) s e n t e z i y a p ıl d ığ ın a , A T P ’n in d e b ir ç o k h ü c r e i ş l e v i i ç i n e n e r j i k a y n a ğ ı o lu ş t u r d u ğ u n a iş a r e t e d ilm iş t i. B u a n la m d a , ü r e ti­ lip t ü k e t ile b ile n A T P ’y e “ e n e r j in in p a r a b ir im i” d e n ilm e k t e d ir . G e r ç e k t e n d e h ü c ­ r e le r e n e r j iy i, ç e ş i t l i b e s i n m a d d e le r in d e n f o n k s i y o n e l s is t e m le r in b ir ç o ğ u n a a n ­ c a k A T P ( v e y a o n a ç o k b e n z e y e n b ir n ü k le o t id o la n g u a n o z in tri fo s fa t, G T P ) y o ­ lu y l a tr a n s fe r e d e b ilir le r . A T P ’n in b ir ç o k ö z e l l i k l e r i B o l ü m 2 ’d e t a n ım la n m ış t ır . E n e r j in in p a r a b ir im i o la r a k , A T P ’y i ç o k d e ğ e r l i y a p a n , ik i y ü k s e k e n e r ji b a ­ ğ ın ı n h e r b ir in in a y r ılm a s ıy la (s ta n d a r t k o ş u lla r d a m o l b a s m a y a k la ş ık 7 3 0 0 k a lo ­ r i, f i z y o l o j i k k o ş u lla r d a d a

12.000

k a lo r i) b o l m ik ta r d a e n e r j in in s e r b e s t le n m e s i-

dir. A T P ’n in a y r ış m a s ıy l a h e r b ir b a ğ d a n s e r b e s t le n e n e n e r j i, u y g u n b ir a k t a r ım s a ğ la n a b il iy o r s a , h e r h a n g i b ir k im y a s a l r e a k s iy o n u n h e r h a n g i b ir a ş a m a s ı i ç i n y e te r lid ir . B a z ı k im y a s a l r e a k s iy o n la r a 1 2 . 0 0 0 k a lo r in in s a d c c e b ir k a ç y ü z ü y e te r li o ld u ğ u n d a n , g e r i k a la n ı ı s ı ş e k lin d e k a y b e d ilir .

ATP; Karbohidrat, Yağ ve Proteinlerin Yanması Sonucu Ortaya Çıkar. D a h a ö n c c k i b ö lü m ­ le r d e , ç e ş i t l i b e s in le r in A T P ’y e d ö n ü ş ü m ü n ü ta r t ış m ış t ık . Ö z e t le n ir s e , A T P a ş a ­ ğ ıd a k i y o lla r la o lu ş m a k ta d ır : 1.

Karbohidratların yanması

t e m e l o la r a k g lik o z u n , d a h a a z o r a n d a d a fr u k t o z

g ib i d iğ e r ş e k e r le r in y a n m a s ı ile o lu ş u r . B u o la y h ü c r e s it o p la z m a s ın d a

2. 3.

a n a e r o b ik g l i k o l i z i l e , m it o k o n d r ile r d e i s e a e r o b ik , sitrik asit (Krebs) döngüsü i l e g e r ç e k le ş ir . Yağ asitlerinin yanması m it o k o n d r ile r d e beta oksidasyon i l e g e r ç e k le ş ir . Proteinlerin yanması a m in o a s it le r in h id r o liz in i v e a m in o a s it le r in ö n c e s it r ik a s it d ö n g ü s ü n ü n a ra b il e ş ik le r in e , d a h a s o n r a d a a s e t i l k o e n z i m A v e k a r b o n d io k s it e y ı k ı l m a s ı i l e o lu ş u r .

ATP Çok Önemli Hücresel Bileşenlerin Sentezine Enerji Sağlar. H ü c r e iç in d e A T P g e r e k t i­ r e n e n ö n e m l i o la y , p r o t e in le r in s e n t e z i s ır a s ın d a a m in o a s it le r a r a s ın d a k i p e p t it b a ğ la r ın ın o lu ş u m u d u r . Ç e ş it li p e p t it b a ğ l a n i ç in , b a ğ la n a n a m in o a s it le r in c i n s ­ le r in e g ö r e , m o l b a ş ın a 5 0 0 - 5 0 0 0 k a lo r i g e r e k ir . B ö liim 3 ’d e k i p r o te in s e n t e z i i l e i l g i l i t a r tış m a d a n h a t ır la n a c a ğ ı g ib i , h e r b ir p e p t it b a ğ ın ın o lu ş u m u i ç i n g e r e k l i r e ­ a k s iy o n la r z i n c ir i s ır a s ın d a , d ö r t y ü k s e k e n e r j ili f o s f a t b a ğ ı t ü k e t ilm e k t e d ir . B u

4,8.000

k a lo r ilik b ir e n e r j i d e m e k t ir v e s o n r a d a n h e r b ir p e p t it b a ğ ın d a d e p o e d i ­

l m e k o la n 5 0 0 - 5 0 0 0 k a lo r id e n ç o k d a h a y ü k s e k d e ğ e r le r d e d ir . G e ç e n b ö lü m le r d e n h a t ır la n a c a ğ ı g ib i , A T P , la k t ik a s it t e n g l i k o z v e a s e t ilK o A ’ d a n y a ğ a s id i s e n t e z in d e d e k u lla n ılır . A y r ıc a ; k o le s t e r o l , f o s f o lip it le r , h o r ­ m o n la r v e v ü c u t t a k i h e m e n h e m e n t ü m ö t e k i m a d d e le r in s e n t e z in d e A T P e n e r j is i k u lla n ılır . B ö b r e k le r d e n a tıla n ü r e n in a m o n y a k t a n y a p ıl m a s ı n d a d a A T P g e r e k ir . B e l k i d e , ü r e o lu ş u m u i ç i n b o ş y e r e n e d e n e n e r ji t ü k e t ild iğ i m e r a k e d ile b ilir . A n ­ c a k v ü c u t s ıv ıla r ın d a a m o n y a ğ ın s o n d e r e c e t o k s ik o ld u ğ u h a t ır la n ır s a , v ü c u t s ıv ıl a n n d a k i a m o n y a k k o n s a n t r a s y o n u n u d a im a d ü ş ü k d ü z e y d e tu ta n b u r e a k s iy o ­ n u n d e ğ e r i k o la y c a a n la ş ıla b ilir .

ATP Kas Kasılmasına Enerji Sağlar. K a s k a s ılm a s ı A T P ’d e n g e l e n e n e r j i o lm a d a n g e r ç e k le ş e m e z . K a s ’ lif le r in d e k i ö n e m li k o n tr a k til p r o t e in le r d e n b ir i o la n m iy o z in , A T P ’y i a d e n o z in d if o s f a t a ( A D P ) p a r ç a la y a n b ir e n z i m g i b i e t k i y a p a r a k k a s ı l m a

881


Unite XIII

882

Metabolizma ve Vücut Sıcaklığımın Düzenlenmesi tH ,

i ç i n g e r e k l i e n e r j iy i s e r b e s tle tir . K a s k a s ı l m a s ı o lm a d a n

NH H

O

i!

II

I

n o r m a ld e k a s t a a n c a k k ü ç ü k m ik ta r d a A T P y ık ılır . K a s ­

HOOC -

CH,— N -

i

C -

N ~ P I O H

ta k ı s a s ü r e li e n ü s t d ü z e y d e b ir k a s ılm a s ır a s ın d a A T P k u l l a n ı m h ı z ı , d in le n im d ü z e y i n i n e n a z 1 5 0 k a tı a r ta b i­ lir . K a s k a s ılm a s ın d a A T P e n e r j is i n in k u lla n ım ı i l e i l g i ­ l i i l e r i s ü r ü le n m e k a n iz m a B ö l ü m

6’d a

ta r tış ılm ış t ır .

OH

i l e k a r ş ılık lı o la r a k y ü r ü tü r le r . H ü c r e d e f a z la d a n A T P b u lu n d u ğ u z a m a n , e n e r j in in b ü y ü k b ö lü m ü fo s f o k r e a t in

ATP Zarlardan Aktif Taşımaya Enerji Sağlar. B ö l ü m 4 , 2 7 v e

s e n t e z in d e k u lla n ılır , b ö y l e c e b ir e n e r j i d e p o s u s a ğ la n ır .

6 5 ’ d e e le k t r o lit le r v e ç e ş i t l i b e s i n m a d d e le r in in h ü c r e

A T P k u lla n ılm a y a b a ş la n d ığ ı z a m a n , f o s f o k r e a t in d e k i

z a r la r ın d a n , b ö b r e k t ü b ü lle r i v e s in d ir im k a n a lla r ın d a n

e n e r j i h ı z l a te k r a r A T P ’y e o r a d a n d a h ü c r e le r in i ş l e v s e l

k a n a a k t if tr a n s p o r tu t a r tış ılm ış t ır . E le k t r o lit le r in b ü y ü k

s is t e m le r in e g e r i d ö n e r . A T P i l e f o s f o k r e a t in a r a s ın d a k i

k ı s m ı , g li k o z , a m in o a s it le r v e a s e t o a s e t a t g ib i m a d d e le ­

b u g e r i d ö n ü ş ü m lü i l i ş k i a ş a ğ ıd a k i e ş i t l i k l e g ö s t e r i l e b i ­

r in d o ğ a l d if ü z y o n la r ı z ıt y ö n d e o l s a b il e , e le k t r o k im y a -

lir:

s a l g r a d y a n a k a r ş ı a k t if o la r a k ta ş ın ır la r . E le k t r o k im y a -

F o s f o k r e a t in + A D P

s a l g r a d y a n a k a r ş ı g e l m e k e n e r j i g e r e k t ir ir v e b u e n e r j i t i

A T P ’d e n s a ğ la n ır .

A T P + K r e a tin

ATP Bezlerin Salgısına Enerji Sağlar. B e z h ü c r e le r in d e n s a l­ g ıla n a n m a d d e le r in y o ğ u n la ş t ır ı lm a s ı i ç i n e n e r j i g e r e k li

F o s f o k r e a t in d e

y ü k sek

e n e r j ili

fo sfa t

b a ğ ın d a k i

e n e r j i d ü z e y i n i n d a h a y ü k s e k o lm a s ın ı n (h e r m o l i ç i n

o ld u ğ u n d a n , m a d d e le r in k o n s a n t r a s y o n g r a d y a n la n n a

A T P ’d e k in d e n 1 0 0 0 - 1 5 0 0 k a lo r i d a h a f a z la ) h e r h a n g i

z ı t y ö n d e k i e m i l i m i i ç i n g e ç e r li k u r a lla r b e z le r in s e k r e s -

b a ş k a y e r d e k i A T P e n e r j is i n in ç o k a z t ü k e t ilm e s i h a l i n ­

y o n u n a d a u y g u la n a b ilir . A y r ıc a s a lg ıla n a c a k o r g a n ik

d e b i l e f o s f o k r e a t in le A D P a r a s ın d a k i r e a k s iy o n u d a im a

b il e ş i k l e r i n s e n t e z i i ç i n d e e n e r j i g e r e k lid ir .

h ı z l ı b ir ş e k i l d e y e n i A T P o lu ş u m u n a d o ğ r u ile r le t t iğ i­ n e ö z e l l i k l e d ik k a t e d i n i z . F o s f o k r e a t in le r d e k i e n e r j i y e ­

ATP Sinir iletisine Enerji Sağlar. S in ir u y a r ıs ın ın y a y ılm a s ı

n i A T P s e n t e z i i ç i n k u lla n ılır . B ö y l e c e , f o s f o k r e a t in b u ­

s ır a s ın d a t ü k e t ile n e n e r j i z a r ın ik i ta r a fın d a iy o n la r ın

lu n d u k ç a A T P k o n s a n t r a s y o n u n u n h e m e n h e m e n s a b it

k o n s a n t r a s y o n f a r k lılık la r ı ş e k lin d e d e p o e d ile n p o t a n ­

k a lm a s ı s a ğ la n m ış o lu r . B u n e d e n le , b i z A T P - f o s f o k r e -

s iy e l

a tin s i s t e m i n e A T P “t a m p o n ” s is t e m i d iy e b i lir i z . V ü ­

e n e r jid e n

s a ğ la n ır .

Ö y le

k i,

lif in

iç in d e k i

y ü k s e k p o t a s y u m k o n s a n t r a s y o n u i l e l i f d ış ın d a k i d ü ş ü k

c u tta k i h e m e n h e m e n b ü tü n r e a k s iy o n la n n h ı z ı b u s a b it­

p o t a s y u m k o n s a n t r a s y o n u b ir ç e ş i t e n e r j i k a y n a ğ ı o l u ş ­

l i ğ e b a ğ ım lı o ld u ğ u n d a n , A T P k o n sa n t r a s y o n u n u n h e m e n

tu ru r. A y n ı ş e k i l d e z a r ın d ış ın d a k i y ü k s e k s o d y u m k o n ­

h e m e n s a b it t u t u lm a s ın ın ö n e m i k o la y c a a n la ş ıla b ilir .

s a n tr a s y o n u d a b ir b a ş k a e n e r j i d e p o s u n u t e m s il e d e r . H e r a k s iy o n p o t a n s i y e l i n i n l i f z a r ı b o y u n c a g e ç m e s i i ç i n g e r e k l i e n e r j i, b u e n e r j i d e p o s u n d a n s a ğ la n ır v e h e r b ir i i ç i n a z m ik ta r d a p o t a s y u m u n h ü c r e d ış ın a , a z m i k ­ ta r d a s o d y u m u n d a h ü c r e i ç i n e t a ş ım a s ı y a p ılır . D a h a s o n r a , a k t if t a ş ım a s is t e m i A T P ’d e n a ld ı ğ ı e n e r j iy le i y o n l a n z a r d a n g e r i y e t a ş ıy a r a k e s k i d u r u m u n a g e tir ir .

Aerobik Enerjiye Karşı Anaerobik Enerji Anaerobik enerji,

b e s in le r d e n o k s ij e n t ü k e t im i o lm a d a n

e ld e e d i l e b i l e n e n e r j i d e m e k t ir .

Aerobik enerji

is e , b e ­

s in le r d e n y a l n ı z o k s i d a t i f m e t a b o liz m a i l e e ld e e d i l e b i ­ le n e n e r j i a n la m ın a g e lir . B ö l ü m 6 7 ’d e n B ö l ü m 6 9 ’a k a ­ d a r o la n k o n u la r d a k a r b o n h id r a t, y a ğ v e p r o t e in le r in

Enerji Deposu ve ATP Tamponlanması İçin Yardımcı Bir Depo Olarak Fosfokreatin E n e r j i tr a n s fe r in in e ş l e n m e s i n d e A T P s o n d e r e c e ö n e m ­ l i o lm a k la b ir lik t e , h ü c r e i ç i n d e y ü k s e k e n e r j ili f o s f a t b a ğ l a n iç e r e n e n y ü k s e k m ik ta r d a k i b i l e ş i k A T P d e ğ i l ­ d ir. A k s i n e , a y n ı ş e k ild e y ü k s e k e n e r j ili f o s f a t b a ğ la r ın ı iç e r e n f o s f o k r e a t in ü ç ila s e k i z k a t d a h a f a z la b u lu n u r .

Fosfokreatinin

y ü k s e k e n e r j ili b a ğ ı ( ~ ) , s ta n d a r t k o ş u l ­

la r d a m o l b a ş ın a y a k l a ş ı k 8 5 0 0 k a lo r i iç e r ir , v ü c u t k o ş u lla n n d a ( 3 7 ° C ’d e v e r e a k s iy o n a g ir e n m a d d e le r in d ü ­ ş ü k k o n s a n t r a s y o n la r ın d a ) i s e

1 3 .0 0 0 k a lo r iy e ç ık a r .

B u , A T P m o le k ü lle r in d e i k i y ü k s e k e n e r j ili b a ğ ın h e r

h e p s i n i n A T P s e n t e z i i ç i n o k s i d e e d i l e b i l d i ğ i n e iş a r e t e d ilm iş t i. B u n la r ın a r a s ın d a s a d e c e karbonhidratlar ok­ sijensiz olarak enerji eldesinde önemli ölçüde kullanı­ labilirler. B u e n e r j i, g l i k o z y a d a g lik o j e n in g lik o lit ik y ı k ı m ı s ır a s ın d a s e r b e s tle n ir . H e r b ir g l i k o z m o le k ü lü p ir ü v i k a s id e y ık ı lır k e n 2 m o l A T P o lu ş u r . A n c a k , d e p o g lik o j e n p ir ü v i k a s id e p a r ç a la n ır k e n , g lik o j e n d e k i h e r b ir g l i k o z m o l e k ü l ü 3 m o l A T P v e rir. B u fa r k ın n e d e n i, h ü c r e y e g ir e n s e r b e s t g lik o z u n p a r ç a la n m a y a b a ş la m a ­ d a n ö n c e 1 m o l A T P i l e f o s f o r ila s y o n u n u n g e r e k m e s i­ d ir. H a lb u k i g lik o j e n d e n g e l e n g l i k o z z a t e n f o s f o r i l e d u ­

Böyle­ ce, anaerobik koşullarda en iyi enerji kaynağı hücreler­ deki depo glikojendir. r u m d a b u lu n d u ğ u n d a n e k A T P t ü k e t im i o lm a z .

b ir in d e k i 1 2 . 0 0 0 k a lo r id e n b ir a z d a h a y ü k s e k tir . K r e a tin f o s f a t ı n f o r m ü lü a ş a ğ ıd a v e r ilm iş tir :

Hipoksi Sırasında Anaerobik Enerji Kullanımı. A n a e r o b ik

F o s f o k r e a t in , b e s in le r le h ü c r e d e k i i ş l e v s e l s is t e m le r

e n e r j i k u lla n ım ın ın e n i y i ö r n e k le r in d e n b ir i a k u t h i-

a r a s ın d a k i e n e r j i a k t a r ım la r ın d a A T P ’n in e ş l e m e i ş l e v i ­

p o k s i d e g ö r ü lü r . B ir k i ş i d e s o lu n u m d u r d u ğ u z a m a n ,

n e b e n z e r ş e k i l d e h a r e k e t e t m e z . E n e r j i a k t a r ım ım A T P

a k c iğ e r le r d e a z m ik t a r d a o k s ij e n b u lu n u r v e b ir m ik ta r


Bölüm 72

Enerji Vericiler ve Metabolizma Hızı

883

m e t a b o lik o la y la r ı a n c a k ik i d a k ik a k a d a r s ü r d ü r m e y e

Ağır Egzersiz Sonrası Fazladan Oksijen Tüketimine Bağlı Oksijen Borcu. A ğ ı r b ir e g z e r s i z d ö n e m in d e n s o n r a k i ş i ­

y e te r lid ir . Y a ş a m ı n b u s ü r e d ış ın d a d e v a m e t m e s i i ç i n

n in d e r in s o lu n u m y a p a r a k e n a z ın d a n b ir k a ç d a k ik a v e

e k b ir e n e r j i k a y n a ğ ı g e r e k ir . G lik o liz i l e b ir k a ç d a k ik a

b a z e n b ir s a a te k a d a r v a r a b ile n b ir s ü r e y le f a z l a m ik t a r ­

d a h a y e t e c e k k a d a r e n e r j i s a ğ la n ır . B u d u r u m d a , h ü c r e ­

d a o k s ij e n t ü k e t t iğ i g ö r ü lü r . B u f a z l a o k s ij e n , ( 1 ) e g z e r ­

le r d e k i g lik o j e n p ir ü v i k a s id e p a r ç a la n ır , p ir ü v i k a s it

s i z s ır a s ın d a b ir ik e n la k t ik a s id i g l i k o z a ç e v i r m e k , ( 2 )

o k s ij e n d e h e m o g l o b i n d e d e p o e d ilm iş t ir . B u o k s ij e n ,

la k t ik a s id e d ö n ü ş ü r v e B ö l ü m 6 7 ’d e a n la t ıld ığ ı ş e k ild e

a d e n o z in m o n o f o s f a t v e A D P ’y i A T P ’e ç e v i r m e k , ( 3 )

h ü c r e d ış ın a d i f ü z e o lu r .

k r e a tin v e f o s f a t ı f o s f o k r e a t in ’e ç e v i r m e k , ( 4 ) h e m o g l o ­ b in v e m i y o g l o b i n ’e b a ğ l ı o k s ij e n in n o r m a l k o n s a n t r a s ­

Ani Şiddetli Aktivite Sırasında Anaerobik Enerji Kullanımı

y o n la r ın ı te k r a r o lu ş t u r m a k v e ( 5 ) a k c iğ e r le r d e k i o k s i ­

Başlıca Glikolizden Sağlanır. K a s la r b ir k a ç s a n iy e ç o k b ü ­

je n

y ü k b ir g ü ç t e ç a lış a b ilir , a n c a k u z u n s ü r e li a k t iv it e d e b u g ü ç ç o k a z a lır . E n e ıj i s a ğ la m a d a ç o k y a v a ş o ld u k la r ı iç in

y e r in e , e k e n e r j i a n a e r o b ik k a y n a k la r d a n s a ğ la n ır . B u n ­

ç ık a r m a k iç i n

k e t im in e o k s i j e n b o r c u n u n k a p a t ı l m a s ı a d ı v e r ilir . O k s ij e n i n b o r c u n u n ilk e le r i B ö l ü m 8 4 ’ d e s p o r f i z ­

a ğ ır b ir a k t iv ite n in a n i b a ş la m a s ı s ır a s ın d a g e r e k e n ila v e e n e r j in in ç o ğ u o k s id a t if s ü r e ç le r d e n s a ğ la n a m a z . B u n u n

k o n sa n tra sy o n u n u n o r m a l d ü z e y e

k u lla n ılır . E g z e r s i z d e n s o n r a o k s ij e n in b u f a z la d a n tü ­

y o l o j i s i i l e i l g i l i o la r a k d a h a a y r ın t ılı e l e a lın a c a k tır . B ir k i ş i n i n o k s ij e n a ç ı ğ ı n ı g id e r m e y e t e n e ğ i b a z ı a t le t ik e t ­ k in lik le r d e ö z e l l i k l e ö n e m ta şır .

lar: ( 1 ) k a s h ü c r e le r in d e m e v c u t b u lu n a n A T P , ( 2 ) h ü c r e ­ le r d e k i f o s f o k r e a t in v e ( 3 ) g lik o j e n in la k t ik a s id e g lik o lit ik y ık ı m ın d a n s e r b e s t le n e n a n a e r o b ik e n e rjid ir .

H ü c re le rd e E n e rji K u lla n ım ın ın Ö z e ti

K a s t a , h ü c r e iç i s ıv ıd a k i e n f a z la A T P m ik ta r ı lit r e ­ d e a n c a k 5 m i l i m o l k a d a r d ır . B u m ik ta r e n y ü k s e k d e ­ r e c e d e k a s k a s ı l m a s ı n ı b ir s a n iy e d e n f a z la d e v a m e t t ir e ­ m e z . H ü c r e le r d e k i f o s f o k r e a t in m ik ta r ı ü ç - s e k i z k a t f a z ­ la

o ld u ğ u

h a ld e

f o s f o k r e a t in in

h e p s i k u lla n ıls a b il e

m a k s im u m k a s ı l m a a n c a k 5 - 1 0 s a n iy e d a h a d e v a m e t t i­ r ile b ilir .

B u n d a n ö n c e b ir k a ç b ö lü m d e k i b i l g i v e ta r t ış m a la r a d a ­ y a n a r a k , h ü c r e le r d e e n e r j id e n y a r a r la n m a y o lla n n ın tü ­ m ü n ü ş ö y l e b ir le ş t ir e b ilir iz . Ş e k i l 7 2 - 1 g lik o j e n v e g l i ­ k o z u n A T P o lu ş t u r m a k ü z e r e a n a e r o b ik k u l la n ım ın ı v e k a r b o h id r a t, y a ğ , p r o te in v e d iğ e r m a d d e le r d e n g e l e n b i ­ le ş i k le r in a e r o b ik k u lla n ım ı i l e d a h a f a z la A T P o l u ş u ­ m u n u g ö s t e r m e k t e d ir . A T P d e , h ü c r e le r d e f o s f o k r e a t in

G li k o l i z l e e n e r j i, o k s id a t if e n e r j iy e g ö r e ç o k d a h a h ı z l ı s e r b e s t le n e b ilir . B u n e d e n le , 5 - 1 0 s a n iy e d e n d a h a f a z la , a n c a k b ir i k i d a k ik a d a n d a h a k ıs a s ü r e li a ğ ır a k t i­

ile

g e r i d ö n ü ş ü m lü

b ir d e n g e

iç in d e d ir .

F o s f o k r e a t in

h ü c r e d e A T P ’d e n d a h a f a z la b u lu n d u ğ u i ç i n h ü c r e d e d e p o e d i l m i ş e n e r j in in ç o ğ u b u e n e r j i d e p o s u n d a d ır .

v i t e d e e n e r j i, a n a e r o b ik g lik o l i z d e n s a ğ la n ır . A ğ ı r e g ­

A T P ’d e n e ld e e d ile n e n e r j i, h ü c r e le r in ç e ş i t l i i ş l e v ­

z e r s iz d e k a s t a g lik o j e n a z a lır k e n , k a n d a la k t ik a s it k o n ­

s e l s is t e m le r i t a r a fın d a n s e n t e z v e b ü y ü m e , k a s k a s ı l ­

s a n tr a s y o n u a rta r. E g z e r s i z b it e r b it m e z , o k s i d a t i f m e ­

m a s ı , b e z le r in s a l g ı s ı , s in ir u y a r ıs ın ın il e t i s i , a k t if e m i-

k a n iz m a i l e la k t ik a s id in y a k la ş ık b e ş t e d ö r d ü g lik o z a

l i m v e d iğ e r h ü c r e s e l a k t iv it e le r i ç i n k u lla n ıla b ilir . E ğ e r

ç e v r ilir , g e r i k a la n ı p ir ü v i k a s id e d ö n ü ş e r e k s it r ik a s it

h ü c r e s e l a k t iv it e i ç i n o k s i d a t i f m e t a b o liz m a n ın k a r ş ıla ­

d ö n g ü s ü n d e y ı k ı l ı r v e o k s id e e d ilir . G lik o z a ç e v r ilm e

y a c a ğ ın d a n d a h a b ü y ü k m ik ta r d a e n e r j i g e r e k ir s e , ilk

b a ş l ı c a k a r a c iğ e r d e y a p ıl ır v e g l i k o z k a n la k a s a t a ş ın a ­

o la r a k f o s f o k r e a t in d e p o s u k u lla n ılm a k t a , b u n u d a h ı z l ı

r a k o r a d a te k r a r g lik o j e n h a li n d e d e p o e d ilir .

g lik o j e n y ı k ı m ı iz le m e k t e d ir . O k s id a t if m e t a b o liz m a ,

Glikojen •*’

Glikoz ATP Laktik asit

Pirüvik asit

M

ATP

Asetil-KoA Besinlerden adenilik asit sistem ine, oradan da hücrelerin işlevsel birim­ lerine enerji aktarımını gösteren genel şema (Soskin ve Levine’den değiştirilerek: Carbohyd­ rate Metabolism. Univer­ sity of Chicago Press. 1946, 1952 The Univer­ sity of Chicago.)

. Enerji Gerektiren Hücresel Etkinlikler: 1. Sentez ve büyüme 2. Kas kasılması 3. Bezlerin salgılaması 4. Sinir iletisi 5. Aktif emilim 6. Diğer

Fosfokreatin

Deamine amino asitler

M

\ ' s ,

4

AMP Diğer maddeler

CO2 + H2O

Kreatin + P04


Ünite XIII

884

Metabolizma ve Vücut Sıcaklığının Düzenlenmesi

h ü c r e le r d e a n a e r o b ik s ü r e ç le r k a d a r h ı z l ı e n e r j i s a ğ la y a -

m u ştu r. B u k o ş u lla r a ltm d a g lik o z u n e m i l i m h ız ın ı g li k o ­

m a s a d a t ü k e t im in y a v a ş o ld u ğ u d u r u m la r d a e n e r j i d e ­

z u n k o n s a n t r a s y o n u d e ğ il, n e r e d e y s e t ü m ü y le , p r o k s im a l

p o la r ı ( e s a s o la r a k y a ğ ) v a r o ld u ğ u s ü r e c e o k s i d a t i f s ü ­

tü b ü l h ü c r e le r in d e k i g lik o z t a ş ıy ıc ı e n z im le r in k o n s a n t­

r e ç le r d e v a m e d e b ilir .

r a s y o n u b e lir le r. M e ta b o lik R e a k s iy o n la r ın D ü z e n le n m e s in d e S u b s tr a t

Hücrede Enerji Serbestlenmesinin Denetimi

r a s y o n u d ü ş ü k o ld u ğ u z a m a n r e a k s iy o n i ç i n a z m ik t a r ­

Enzimle Katalizlenen Reaksiyonların Hız Kontrolü. H ü c r e le r ­

b ir d u r u m d a r e a k s iy o n u n h ı z ı e n z i m

d e e n e r j i s e r b e s t le n m e s in in k o n tr o lü n ü ta r tış m a d a n ö n ­

k a d a r s u b s tr a t k o n s a n t r a s y o n u n a d a b a ğ ım lı o lu r . B u d u ­

c e , e n z im a t i k o la r a k k a t a liz e e d ile n k im y a s a l r e a k s i­

r u m b a r s a k la r v e b ö b r e k tü b ü lle r in d e m a d d e le r in k o n ­

y o n la r d a h ı z k o n tr o lü n ü n t e m e l ilk e le r in i g ö z d e n g e ç i r ­

s a n tr a s y o n la r ı d ü ş ü k o ld u ğ u z a m a n e m ilim le r in i e tk ile r .

K o n s a n t r a s y o n u n R o l ü . Ş e k i l 7 2 - 2 ’d e s u b s tr a t k o n s a n t ­ d a e n z i m i n b i l e y e t e r l i o ld u ğ u n a d ik k a t e d i n i z . B ö y l e

m e k y e r i n d e o lu r . Ç ü n k ü b u t ip r e a k s iy o n la r v ü c u t t a h e ­ m e n h e m e n b e n z e r ş e k ild e y ü r ü t ü lm e k t e d ir . E n z im in b ir k im y a s a l r e a k s iy o n u k a t a liz e e t m e m e k a n iz m a s ı ş ö y le

ö z e t le n e b ilir ,

ilk

o la r a k ,

e n z im

r e a k s iy o n d a k i

su b s tr a tla r d a n b ir i i l e g e v ş e k o la r a k b a ğ la n ır . B u , s u b s t r a tta k i b a ğ la n m a g ü ç le r in i ö t e k i m a d d e le r le r e a k s iy o n a g i r e b i l e c e k ş e k i l d e d e ğ iş t ir ir . B ö y l e c e , k im y a s a l r e a k s i­ y o n u n h ız ın ı h e m e n z im k o n sa n tra sy o n u h e m d e e n z im e b a ğ la n a n s u b s tr a t k o n s a n t r a s y o n u sa p ta r . B u k a v r a m ı ş u t e m e l e ş i t l i k l e i f a d e e d e b ilir iz :

Michaelis-Menten

bu­

lu n d u ğ u z a m a n , ş e k lin s a ğ y a n s ı n d a b e lir t ild iğ i ü z e r e k i m y a s a l r e a k s iy o n u n h ız ın ı t a m a m e n e n z i m k o n s a n t ­ r a s y o n u sa p ta r . B ö y l e c e e n z i m k o n s a n t r a s y o n u g ö r e c e l i o la r a k I ’d e n 2 , 4 y a d a

8 ’e

k i e n y a v a ş a ş a m a n ın h ı z ı i l e b e lir le n m e k t e d ir . B u n a t ü m s e r in i n

hız kısıtlayıcı basamağı

a d ı v e r ilir .

Enerji Serbestlenmesinde, Hız Kontrol Edici Faktör Olarak ADP Konsantrasyonu. D i n l e n m e h a li n d e k i h ü c r e le r d e A D P

te n t ü m o k s i d a t i f m e t a b o lik y o lla r g ir d iğ i g ib i , v ü c u t t a e n e r j i o lu ş t u r a n b ü t ü n d iğ e r y o lla r d a g ir e r . B ö y l e c e ,

R o l ü . Ş e k i l 7 2 - 2 ’d e g ö r ü ld ü ğ ü

substrat yeteri kadar yüksek konsantrasyonda

g i b i e t k i e d e r e k d e v a m e d ip g itm e k te d ir . B u n a g ö r e , t ü m b i l e ş i k k i m y a s a l r e a k s iy o n s e r is in in h ı z ı , z in c ir d e ­

o ld u k ç a y a v a ş tır . B u g r u b a b e s in le r d e n e n e r j i s e r b e s t le ­

e ş i t l i ğ i d e n ilir . Ş e k i l 7 2 - 2 b u

M e ta b o lik R e a k s iy o n la r ın D ü z e n le n m e s in d e E n z im g ib i,

r e a k s iy o n u n ü r ü n ü o n u i z l e y e n r e a k s iy o n u n s u b s tr a tı

o la r a k A D P ’y e b a ğ ı m l ı o la n k im y a s a l r e a k s iy o n la r d a

e ş i t l i ğ i n u y g u l a n m a s ı n ı g ö s te r m e k te d ir .

K o n s a n tr a s y o n u n u n

Reaksiyon Zincirinde Hız Sınırlandırılması. V ü c u t t a k i h e m e n h e m e n b ü t ü n r e a k s iy o n la r s e r i h a li n d e g e l i ş m e k t e v e b ir

k o n s a n t r a s y o n u s o n d e r e c e a z d ır . B u n e d e n le , s u b s tr a t

K ı x [ E n z im ] x [S u b s tr a t] R e a k s i y o n h ı z ı = ----------------------------------------K 2 + [S u b s tr a t] Buna

k o n sa n tra sy o n u

ç ı k t ı ğ ı z a m a n , r e a k s iy o n h ı ­

z ı d a o r a n t ılı o la r a k artar. Ö r n e ğ in , d iy a b e t e s m e llit u s t a , b ü y ü k m ik ta r d a s u b s tr a t g l i k o z b ö b r e k tü b ü lle r in e g e l d i ğ i z a m a n , tü b ü le r g lik o z u n b ir a z d a h a a r tm a s ı g e r ie m ilim h ız ın ı p e k a r tır a m a z , ç ü n k ü t a ş ım a e n z im le r i d o y -

v ü c u d u n h e m e n h e m e n t ü m e n e r j i m e t a b o liz m a s i n d a A D P b a ş ta g e le n

hız kısıtlayıcı faktördür.

H ü c r e le r a k t i f d u r u m u n d a ik e n , a k t iv it e n in t ip i n e o lu r s a o ls u n , A T P A D P ’y e ç e v r ilir . A D P k o n s a n t r a s y o ­ n u h ü c r e n in a k t iv it e s i i l e d o ğ r u o r a n tılı o la r a k artar. B u A D P d a h a s o n r a b e s in le r d e n m e t a b o lik e n e r j i s e r b e s t ­ l e n m e s i i l e i l g i l i t ü m r e a k s iy o n la r ın h ı z ı n ı o t o m a t ik o l a ­ r a k artırır. B ö y l e c e , b u b a s i t o la y s a y e s in d e h ü c r e d e s e r ­ b e s t le n e n e n e r j i m ik t a r ı h ü c r e n in a k t iv it e d e r e c e s i y l e k o n tr o l e d i l m i ş o lu r . H ü c r e s e l a k t iv it e n in y o k lu ğ u n d a A D P ’n in tü m ü h ı z l a A T P ’y e d ö n ü ş t ü ğ ü i ç i n e n e r j i s e r ­ b e s t l e n m e s i d u ru r.

Metabolizma Hızı V ücut

metabolizması

b a s i t ç e v ü c u d u n b ü tü n h ü c r e le ­

r in d e k i t ü m k i m y a s a l r e a k s iy o n la r a n la m ın a g e lir .

tabolizma hızı

M e­

d a n o r m a l o la r a k k im y a s a l r e a k s iy o n la r ­

d a ı s ı n ı n s e r b e s t le n m e h ı z ı n ı i f a d e e d e r .

Isı Vücutta Serbestlenen Neredeyse Tüm Enerjinin Son Ürünüdür. Ö n c e k i b ö lü m le r d e m e t a b o lik r e a k s iy o n la r ın çoğunu

t a r t ış ır k e n

b e s in le r d e k i

e n e r jin in

tü m ü n ü n

A T P ’y e ç e v r i l m e d i ğ i n e , b ü y ü k b ir b ö lü m ü n ü n ı s ı y a d ö ­ n ü ş t ü ğ ü n e iş a r e t e t m iş t ik . A T P o lu ş u m u s ır a s ın d a b e ­ s in le r d e k i e n e r j in in o r t a la m a y ü z d e 3 5 ’i ı s ı y a d ö n ü ş ü r . B u n d a n b a ş k a , e n e r j i A T P ’d e n h ü c r e le r in i ş l e v s e l s i s ­ t e m le r in e a k t a r ılır k e n b ir m ik ta r ı s ı d a h a o lu ş u r . S o n u ç ­ ta e n i y i k o ş u lla r d a b il e , i ş l e v s e l s is t e m le r in k u lla n d ı ğ ı e n e r j i, b e s in le r d e n g e le n t ü m e n e r j in in % 2 7 ’ s in d e n f a z ­ l a d e ğ ild ir . E n e r j in in y ü z d e 2 7 ’s i h ü c r e le r in f o n k s i y o n e l s i s t e m ­ le r in e e r i ş s e b i l e b u n u n n e r e d e y s e tü m ü s o n u ç t a ı s ı olu r.

Substrat ve enzim konsantrasyonlarının enzimle katalize edilen re­ aksiyonların hızına etkisi

Ö r n e ğ in , p r o t e in le r in s e n t e z i s ır a s ın d a p e p t it b a ğ la r ın ın o lu ş u m u i ç i n b ü y ü k m ik ta r d a A T P tü k e tilir v e e n e r ji


BÖlUm 72

Enerji Vericiler ve Metabolizma Hızı

885

p e p t it b a ğ la r ın d a d e p o e d ilir . A n c a k , s ü r e k li b ir p r o te in

Dolaylı Kalorimetri-"Oksijenin Enerji Eş Değeri". V ü c u t t a k i

d ö n ü ş ü m ü s ö z k o n u su d u r . B a z ıla r ı o lu ş u r k e n d iğ e r le r i

e n e r j i t ü k e t im in in y ü z d e 9 5 ’i, b e s in le r le o k s ij e n a r a s ın ­

y ık ılm a k t a d ır . P r o te in le r y ık ılır k e n p e p t it b a ğ la r ın d a d e ­

d a k i r e a k s iy o n la r d a n k a y n a k la n d ığ ın a g ö r e , t ü m v ü c u ­

p o e d ile n e n e r j i d e v ü c u t t a ı s ı ş e k lin d e s e r b e s tle n ir .

d u n m e t a b o liz m a h ız ın ı, o k s ij e n k u lla n ım h ız ın d a n ç o k

D i ğ e r b ir ö r n e k , k a s a k t iv it e s i n d e k u lla n ıla n e n e r j i­

d o ğ r u b ir ş e k ild e h e s a p la m a o la n a ğ ı v a r d ır . B ir lit r e o k ­

dir. B u e n e r j in in b ü y ü k b ö lü m ü e k s t r e m it e le r i h a r e k e t

s ij e n g l i k o z i l e m e t a b o l i z e e d i l d i ğ i n d e 5 ,0 1 K a lo r i, n i­

e t t ir m e k i ç i n k a s ın k e n d i v i s k o s i t e s i n i v e y a ö t e k i d o k u ­

ş a s t a i l e m e t a b o l i z e e d i l d i ğ i n d e 5 , 0 6 K a lo r i, y a ğ la r la

la r ın v i s k o z i t e s i n i y e n m e k i ç i n tü k e tilir . V i s k o z h a r e k e t

4 , 7 0 K a lo r i v e p r o t e in le r le 4 , 6 0 K a lo r i e n e r j i s e r b e s tle r .

d o k u la r d a s ü r tü n m e i l e ı s ı o lu ş tu r u r .

B u s a y ıla r a g ö r e , h a n g i c i n s b e s i n m e t a b o l i z e e d ilir ­

K a lp t e k a n ın p o m p a la n m a s m d a t ü k e t ile n e n e r j iy i d e d ü ş ü n e b ilir iz . K a n a r te r y e l s i s t e m i g e n iş le t m e k t e ­

oksijenin litresi başına, hemen hemen eşde­ ğer miktarda enerji serbestlendiği a n la ş ılıy o r . O r ta la m a

dir. B u g e r i lm e n in k e n d is i b ir p o t a n s i y e l e n e r j i d e p o s u

b ir d iy e t l e , v ü c u t t a h e r b ir lit r e o k s i j e n t ü k e t im i b a ş ın a

o lu ş tu r u r . A n c a k k a n p e r if e r ik d a m a r la r d a a k a r k e n , k a n ta b a k a la r ın ın b ir b ir i ü s t ü n d e k a y m a s ın d a n d o ğ a n s ü r ­ tü n m e v e k a n la d a m a r ç e p e r le r i a r a s ın d a k i s ü r t ü n m e b u e n e r j iy i ı s ı y a ç e v ir ir .

s e e d ils in

y a k la ş ık o r ta la m a 4 , 8 2 5 K a lo r i s e r b e s tle n ir . B u n a o k s i ­ je n in

enerji eşdeğeri

d e n ir . E n e r j i e ş d e ğ e r i n d e n y a r a r la ­

n ıla r a k , b e lir li b ir z a m a n i ç i n d e t ü k e t ile n o k s ij e n m ik t a ­ r ın d a n , v ü c u t t a s e r b e s t le n e n ı s ı n ı n h ı z ı ç o k d u y a r lı b ir

B u n e d e n le , v ü c u t t a a ç ı ğ a ç ık a n t ü m e n e r j i s o n u n d a

ş e k ild e h e s a p la n a b ilir .

ı s ı y a d ö n ü ş ü r . B u o la y ın t e k ö n e m li is t i s n a s ı k a s la r ın v ü c u t d ış ın d a b ir i ş y a p m a k ü z e r e k u lla n ılm a s ıd ır . Ö r ­

E ğ e r m e t a b o liz m a h ı z ı n ı n t a y in i s ır a s ın d a y a l n ı z k a r b o n h id r a tla r m e t a b o l i z e e d iliy o r s a , o k s ij e n in o r t a la ­

n e ğ in , k a s la r b ir c i s m i y ü k s e ğ e k a ld ır ır k e n y a d a m e r ­ d iv e n ç ık a n b ir k i ş i v ü c u d u n u b a s a m a k la r d a n y u k a r ı ç ı ­ k a r ır k e n , y e r ç e k i m i n e k a r ş ı b ir k ü t le n in k a ld ır ılm a s ıy la b ir ç e ş i t p o t a n s i y e l e n e r j i y a r a tılır . A n c a k , b ir d ış e n e r ­

m a e n e r j i e ş d e ğ e r i n e d a y a n a r a k ( 4 , 8 2 5 K a lo r i/lit r e ) h e ­ s a p la n a n s e r b e s t e n e r j i m ik t a r ı g e r ç e k d e ğ e r d e n y a k l a ­ ş ı k y ü z d e 4 d a h a k ü ç ü k o la c a k tır . Ö t e y a n d a n , e n e r j in in

j i t ü k e t im i o l m a m ı ş s a , m e t a b o lik o la y la r d a s e r b e s t le n e n

ç o ğ u y a ğ d a n e ld e e d iliy o r s a , h e s a p la n a n d e ğ e r y ü z d e 4

tü m e n e r j in in s o n u n d a v ü c u t ı s ı s ı n a ç e v r i l d i ğ i n i k a b u l

k a d a r d a h a y ü k s e k o la c a k tır .

e t m e k y a n l ı ş o lm a z .

Kalori. V ü c u d u n m e t a b o liz m a h ı z ı v e o n u n la i l g i l i k o n u ­ la r ı t a r t ış m a k i ç in , b e s in le r d e n s e r b e s t le n e n y a d a v ü ­

Enerji Metabolizması-Enerji Tüketimini Etkileyen Faktörler

c u tt a ç e ş i t l i i ş l e v s ü r e ç le r in d e t ü k e t ile n e n e r j i m ik t a r ın ı

B ö l ü m 7 1 ’ d e t a r t ış ıld ığ ı g ib i , s a ğ l ı k l ı e r i ş k i n le r d e e n e r ­

b i l d ir m e d e k u lla n ıla n b a z ı b ir im le r i a ç ık la m a k g e r e k ir .

j i t ü k e t im i e n e r j i a lım ı i l e d e n g e le n m iş t ir . G ü n lü k e n e r ­

B u a m a ç la , e n s ık k u lla n ıla n b ir im “c ” h a r fi i l e b e lir t ile n

1 kalori, çoğu

Kaloridir. K ü ç ü k 1 gram kalori

kez

ji

a lim in in

y a k la ş ık

yüzde

4 5 ’i

k a r b o n h id r a tla r d a n ,

y ü z d e 4 0 ’ı y a ğ la r d a n v e y ü z d e 1 5 ’i p r o t e in le r d e n s a ğ la ­

o la r a k b il in ir v e 1 g r a m s u y u n s ı c a k l ı ğ ı n ı 1 ° C y ü k s e l t ­

n ır. E n e r j i t ü k e t im i i s e , p e k ç o k d e ğ i ş i k s ü r e ç le r s ır a s ın ­

m e k i ç i n g e r e k l i ı s ı m ik ta r ın ı g ö s te r ir . V ü c u t t a k i e n e r j i­

d a g e r ç e k le ş ir . B u n la r ( 1 ) v ü c u d u n b a z a l m e t a b o lik i ş ­

y i k o la y if a d e e t m e k i ç i n b u b ir im ç o k k ü ç ü k tü r . O n u n

le v le r i ( b a z a l m e t a b o liz m a h ı z ı ) , ( 2 ) ç e ş i t l i f i z i k s e l a k -

iç in , ç o ğ u k e z g ö s t e r il e n v e

kilokalori d e n il e n

1000 k a lo r iy e

v e b ü y ü k “ C ” h a r fi i l e

e ş i t o la n b ü y ü k h a r f le y a z ı ­

tiv ite le r ; ( 3 ) b e s in le r in s in d ir im i, e m i l i m i v e i ş l e n m e s i v e ( 4 ) v ü c u t s ıc a k l ı ğ ı n ı n d e v a m ın ın s a ğ la n m a s ıd ır .

la n K a lo r i, e n e r j i m e t a b o liz m a s ı n ın t a r t ış ılm a s ın d a s ı k ­ l ık la k u llla m la n b ir im d ir .

G ü n lü k A k tiv ite le r için G e re k e n T o p la m E n e rji M ik ta rı

T ü m -V ü c u t M e t a b o liz m a H ız ın ın Ö lç ü lm e s i O r ta la m a y a p ıd a , 7 0 k il o g r a m a ğ ır lığ ın d a k i b ir k i ş i s ü ­

Doğrudan Kalorimetri Vücuttan Serbestlenen Isıyı Ölçer. Ç o ­ ğ u k e z h e r h a n g i b ir d ış i ş y a p m a y a n b ir k i ş i n i n m e t a b o ­ l i z m a h ı z ı b a s it ç e , b e lir li z a m a n i ç i n d e v ü c u t t a n s e r ­ i l i l e n e n ı s ı n ı n ö lç ü m ü i l e b e lir le n e b ilir . D o ğ r u d a n k a lo r im e t r i i l e m e t a b o liz m a h ı z ı n ı n ö l ç ü ­ m ü n d e , v ü c u t t a n s e r b e s t le n e n ı s ı m ik ta r ı, ö z e l o la r a k y a p ı l m ı ş b ü y ü k b ir

kalorimetre

i ç i n d e ö lç ü lü r . K i ş i , ı s ı

r e k li o la r a k b ü tü n g ü n y a ta r s a y a k la ş ık 1 6 5 0 K a lo r i tü ­ k e tilir . Y e m e k y e m e k v e b e s in le r in s in d ir im i g ü n lü k e n e r j i t ü k e t im in i 2 0 0 K a lo r i v e y a b ir a z d a h a f a z l a a r ttı­ rır. B ö y l e c e , y a t a k t a k a la r a k n o r m a l ö lç ü le r d e y e m e k y i y e n b ir k i m s e y e g ü n d e y a k la ş ık 1 8 5 0 K a lo r i s a ğ la y a ­ c a k b ir d i y e t g e r e k ir . E ğ e r b ü tü n g ü n o tu r u r s a , e n e r j i g e r e k s in i m i g ü n d e 2 0 0 0 - 2 2 5 0 K a lo r iy e y ü k s e lir . B ö y ­

k a y b ı o lm a y a c a k ş e k i l d e y a l ı t ı l m ı ş b ir h a v a o d a s ı i ç i n e

le c e , b ir i n s a n ın v a r lığ ım d e v a m e t t ir m e k i ç i n ( y a n i t e ­

y e r le ş tir ilir . K i ş i n i n v ü c u d u n d a o lu ş a n ıs ı , o d a d a k i h a ­

m e l v ü c u t i ş l e v l e r i i ç i n ) o r t a la m a o la r a k g ü n d e

v a y ı ıs ıtır . O d a n ın i ç in d e k i h a v a p o m p a la n a r a k , s o ğ u k

K a lo r i g e r e k t iğ i s ö y le n e b ilir .

2000

s u b a n y o s u n d a k i b o r u la r d a n g e ç i r i l m e k s u r e t iy le s ü r e k ­

Y a p ıla n f i z i k s e l a k t iv it e le r in t ip in e v e m ik t a r ın a g ö ­

l i o la r a k a y n ı s ıc a k lık t a tu tu lu r. S u b a n y o s u n d a k i ı s ı ar­

r e d e ğ i ş m e k l e b ir lik t e , n o r m a l g ü n lü k a k t iv it e le r in y a ­

t ış ın ı n h ı z ı d u y a r lı b ir t e r m o m e tr e i l e ö lç ü lü r . B u h ı z v ü ­

p ı l m a s ı i ç i n k u lla n ıla n e n e r j i m ik ta r ı t o p la m e n e r j i tü ­

c u tt a n s e r b e s t le n e n ıs ın ın h ız ın a e şittir .

k e t im in in

y a k la ş ık y ü z d e 2 5 ’in i o lu ş tu r u r . Ö r n e ğ in ,

D o ğ r u d a n k a lo r im e t r iy i u y g u la m a k f i z i k s e l o la r a k

m e r d iv e n ç ık a r k e n g e r e k e n e n e r j i m ik ta r ı, y a t a k t a u y u ­

z o rd u r . B u n e d e n le , a n c a k a r a ş t ır m a a m a c ıy la k u lla n ılır .

m a k i ç i n g e r e k e n e g ö r e 17 k a t d a h a fa z la d ır . G e n e llik l e ,


Unite XIII

886

Metabolizma ve Vücut Sıcaklığının Düzenlenmesi

a ğ ır i ş ç i n i n e n e r j i t ü k e t im i 2 4 s a a tte e n ç o k 6 0 0 0 - 7 0 0 0

B ö y l e c e , s o n u ç la r s â a t v e v ü c u d u n m 2 c i n s in d e n y ü z e y

K a lo r iy e , y a n i f i z i k s e l a k t iv it e n in b u lu n m a d ığ ı k o ş u l l a ­

a la n ı b a ş ın a K a lo r i ş e k l i n d e if a d e e d ilir . E r k e k v e k a ­

r ın 3 , 5 k a t m a k a d a r y ü k s e lir .

d ın la r d a k i fa r k lı y a ş la r a a it n o r m a l d e ğ e r le r ş e k i l 7 2 4 ’ d e g ö s t e r ilm iş t ir .

B a za l M e t a b o liz m a H ızı ( B M H ) - V ü c u d u n V a rlığ ın ı S ü rd ü rm e s i için H a rc a d ığ ı En D ü ş ü k E n e rji M ik ta rı

m e s i , o l a s ı l ı k l a k a s k ü t le s in in a z a lm a s ı v e o n u n y e r i n e

K i ş i t a m d in le n m e h a li n d e y k e n b il e , v ü c u d u n d a k i k i m ­

l i z m a h ı z ı n ı n e r k e k le r e g ö r e h a f i f ç e d a h a d ü ş ü k o lm a s ı

Y a ş a b a ğ l ı o la r a k b a z a l m e t a b o liz m a h ı z ı n ı n d ü ş ­

m e t a b o l i z m a s ı d a h a y a v a ş o la n y a ğ d o k u s u n u n g e ç m e ­ s in e b a ğ lıd ır . B e n z e r ş e k ild e , k a d ın la r d a b a z a l m e t a b o ­

y a s a l r e a k s iy o n la r ı i ç i n b ir m ik ta r e n e r j i tü k e tir . K iş in in

k ı s m e n k a s k ü t le s in in d a h a a z , y a ğ d o k u s u o r a n ın ın d a ­

v a r lığ ın ı s ü r d ü r e b ilm e s i i ç i n t ü k e t t iğ i b u m in im u m e n e r ­

h a f a z l a o l m a s ı n a b a ğ la n a b ilir . A n c a k , d a h a s o n r a a ç ık ­

j i m ik ta r ın a b a z a l m e t a b o l i z m a h ı z ı ( B M H ) a d ı v e r ilir .

l a n a c a ğ ı g i b i b a z a l m e t a b o liz m a y ı e t k i l e y e n b a ş k a f a k ­

B u m ik ta r h a r e k e t s iz y a ş a y a n k iş ile r d e g ü n lü k e n e r ji tü ­

tö r le r d e v a rd ır.

k e t im in in y ü z d e 5 0 - 7 0 ’in i o lu ş tu r u r ( Ş e k i l 7 2 - 3 ) . K i ş i l e r a r a s ın d a f i z i k s e l a k t iv it e a ç ıs ı n d a n f a r k lı lık ­ la r b u lu n d u ğ u i ç in , B M H ö lç ü m ü k iş ile r a r a s ın d a k i m e ­ t a b o liz m a h ız la r ın ın k a r ş ıla ş t ır ılm a s ın d a y a r a r s a ğ la r .

Tiroit) Hormonu Bazal Metabolizmayı Artırır. T ir o id b e z i e n y ü k s e k d ü z e y d e t ir o k s in s a l g ıla d ığ ı z a m a n m e t a b o l i z ­ m a h ı z ı b a z e n n o r m a li n y ü z d e 5 0 - 1 0 0 ’ü k a d a r artar. B u n a k a r ş ılık , t ir o id s a l g ı s ı n ı n t ü m ü y le k a y b ı m e t a b o ­

G e n e l o la r a k B M H a ş a ğ ıd a k i k o ş u lla r a ltın d a b e lir li b ir s ü ­

l i z m a h ı z ı n ı n o r m a li n y ü z d e 4 0 - 6 0 ’m a in d ir ir . B ö lü m

r e iç in d e tü k e tile n o k s ije n m ik ta r ın ın ö lç ü m ü n e d a y a n ır :

7 6 ’ d a t a r t ış ıld ığ ı g ib i , t ir o k s in v ü c u t t a k i p e k ç o k h ü c r e ­

1.

K i ş i e n a z 1 2 s a a tte n b e r i h e r h a n g i b ir b e s in

d e k i m y a s a l r e a k s iy o n la r ın h ı z ı n ı a r tır ır v e b ö y l e c e m e ­

a lm a m ış o lm a lıd ır .

t a b o liz m a h ı z ı n ı a rttırır. F a r k lı c o ğ r a f i b ö lg e le r d e y a ş a ­

2.

B M H , r a h a t b ir g e c e u y k u s u n d a n s o n r a ö lç ü lm e lid ir .

y a n in s a n la r d a k i b a z a l m e t a b o liz m a h ız la r ın ın fa r k lı o l ­

3.

Ö lç ü m d e n e n a z 1 s a a t ö n c e s in d e n itib a r e n a ğ ır

m a s ı , tir o id b e z i n i n u y u m u n a , y a n i s o ğ u k h a v a d a s a l g ı ­

e g z e r s i z y a p ılm a m a lıd ır .

y ı a r tır m a s ı, s ı c a k h a v a d a i s e a z a lt m a s ın a b a ğ lıd ır . Ö r ­

4.

H e y e c a n a y o l a ç a n b ü tü n p s i ş i k v e f i z i k s e l fa k tö r le r

n e ğ in , k u tu p b ö lg e le r in d e y a ş a y a n la r d a b a z a l m e t a b o ­

u z a k la ş t ın lm a lıd ır .

l i z m a h ı z ı , t r o p ik a l b ö lg e le r d e y a ş a y a n la r a g ö r e y ü z d e

H a v a s ı c a k l ı ğ ı k o n fo r s a ğ la y a c a k ş e k ild e v e

10-20

5.

d a h a y ü k s e k tir .

2 0 - 2 6 ° C a r a s ın d a o lm a lıd ır . B M H , o r t a la m a 7 0 k g a ğ ır lığ ın d a k i b ir e r iş k in d e s a ­ a tte 6 5 - 7 0 K a lo r i c iv a r ın d a d ır . B M H ’ n m b ü y ü k k ı s m ı ­

Erkekte Cinsiyet Hormonu Metabolizma Hızını Artırır. E r k e k c i n s i y e t h o r m o n u b a z a l m e t a b o liz m a h ı z ı n ı y a k la ş ık y ü z d e 1 0 -1 5 artırır. K a d ın c i n s i y e t h o r m o n u d a g e n e l ­

n ı s a n tr a l s in ir s is t e m i, k a lp , b ö b r e k le r v e d iğ e r o r g a n ­ la r ın a k t iv it e le r i o lu ş t u r m a k la b ir lik te , in s a n la r a r a s ın ­ d a k i f a r k lılık la r e s a s o la r a k i s k e le t k a s ı m ik ta r ı v e v ü c u t

l i k l e ö n e m s i z s a y ı l a b i l e c e k b ir m ik ta r d a y ü k s e ltir . E r ­ k e k c i n s i y e t h o r m o n u n u n e t k is in i n b ü y ü k k ı s m ı , is k e le t k a s ı k ü t l e s i n i a r ttır a n a n a b o lik e t k i s i n e b a ğ lıd ır .

b ü y ü k lü ğ ü n e b a ğ lıd ır . İ s tir a h a t k o ş u lla r ın d a b il e , i s k e le t k a s ı B M H ’n m

Büyüme Hormonu Metabolizma Hızını Artırır. B ü y ü m e h o r ­

y ü z d e 2 0 i l a 3 0 ’u n d a n s o r u m lu d u r . B u n e d e n le , b a z a l

m o n u h ü c r e se l m e ta b o liz m a y ı d o ğ r u d a n u y a r a r a k b a z a l

d e ğ e r l e r i g e n e l l i k l e v ü c u t b ü y ü k lü ğ ü n e g ö r e d ü z e ltilir .

m e t a b o liz m a h ı z ı n ı y a k la ş ık y ü z d e 1 5 - 2 0 artırır.

100

-i

/V A M V vV vV A l Amaca yönelik fiziksel aktivite (%25)

E

75Besinlerin, ısı etkisi :(%81

a>

50

Uyanıklık

Uykuda

25

metabolik hız

Bazal metabolizma hızı (%60) - i—

0

i—

10

i—

i—

20

i—

i—

30

i—

i—

i—

40

i—

50

i—

60

i—

i—

70

r

80

Y a ş (yıl)

Enerji tüketim inin bileşenleri.

Her iki cinsiyette, çeşitli yaşlarda normal bazal metabolizma hızları.


Bölüm 72

Enerji Vericiler ve Metabolizma Hızı

887

Ateş Metabolizma Hızını Artırır. N e d e n i n e o lu r s a o ls u n

Ç o k h a fif e g z e r s iz y a p a n v e y a h iç y a p m a y a n h are­

a te ş , v ü c u t t a k i k im y a s a l r e a k s iy o n la r ı a r ttır a r a k m e t a ­

k e t s iz k iş ile r d e b il e , k a s t o n u s u v e v ü c u t p o s t ü r ü n ü n d e ­

b o l i z m a h ı z ı m y ü k s e ltir . V ü c u t s ıc a k lığ ın d a k i h e r 10

v a m ı i ç i n g e r e k e n s p o n t a n f i z i k s e l a k t iv it e le r s ır a s ın d a

° C ’l i k a r tış b a z a l m e t a b o liz m a h ı z ı n ı o r t a la m a y ü z d e

v e y a y e r i n d e k ıp ır d a n m a k g i b i d iğ e r e g z e r s i z d ı ş ı h a r e ­

1 2 0 k a d a r a rttırır. B u e t k i B ö l ü m 7 3 ’t e d a h a d e t a y lı o l a ­

k e t le r d e b ü y ü k m ik ta r d a e n e r j i h a r c a n ır . B u e g z e r s i z d ı ­

r a k t a r tış ılm ış t ır .

ş ı a k t iv ite le r , k i ş i n i n g ü n lü k e n e r j i k u lla n ım ın ın y a k la ­

Uyku Metabolizma Hızını Azaltır. U y k u d a m e t a b o liz m a h ı z ı n o r m a li n y ü z d e 1 0 -1 5 a ltın a in e r . B u a z a lm a b a ş l ı c a ik i fa k tö r e b a ğ la n m a k t a d ır : ( 1) u y k u s ır a s ın d a i s k e le t k a s ­

ş ı k y ü z d e 7 ’ s in i o lu ş tu r u r .

B e s in le rin İş le n m e s i S ıra s ın d a K u lla n ıla n E n e rji-B e s in le rin T e r m o je n ik Etkisi

la r ın d a t o n u s u n a z a lm a s ı v e ( 2) m e r k e z i s in ir s is t e m i Y e m e k t e n s o n r a s in d ir im , e m i l i m v e b e s in le r in v ü c u t t a

a k t iv it e s i n in a z a lm a s ı.

d e p o la n m a s ıy la i l g i l i ç e ş i t l i k i m y a s a l r e a k s iy o n la r ın e t ­

Malnütrisyon Metabolizma Hızını Azaltır. U z u n s ü r e li m a ln ü tr is y o n m e t a b o liz m a y ı y ü z d e 2 0 - 3 0 k a d a r a z a lta b ilir . B u a z a lm a n ı n h ü c r e le r d e k i b e s i n m a d d e le r in in f a k ir l iğ in e

k i s i i l e m e t a b o liz m a h ı z ı artar. B u o la y e n e r j i g e r e k t ir ­ d iğ i n d e n v e ı s ı o r t a y a ç ık a r d ığ ın d a n

etkisi

b a ğ l ı o ld u ğ u s a n ılm a k ta d ır . B ir ç o k h a s t a lığ ı n s o n d ö ­ n e m le r in d e , h a s t a lığ a e ş l i k e d e n g ıd a s ız lık t a n ile r i g e ­ le n z a f i y e t m e t a b o liz m a h ız ın ı b e lir g in d ü şü r ü r , h a tta ö lü m d e n k ıs a s ü r e ö n c e v ü c u t s ı c a k l ı ğ ı d a b ir k a ç d e r e ­ c e a z a lm a g ö s te r ir .

besinin termojenik

a d ın ı alır.

B ü y ü k m ik ta r d a k a r b o h id r a t y a d a y a ğ iç e r e n b ir y e m e k t e n s o n r a , m e t a b o liz m a h ı z ı g e n e l l i k l e y a k la ş ık y ü z d e 4 k a d a r artar. B u n a k a r ş ın , b ü y ü k m ik ta r d a p r o ­ t e in iç e r e n b ir y e m e k t e n s o n r a m e t a b o liz m a h ı z ı g e n e l ­ l i k l e b ir s a a t i ç i n d e y ü k s e l m e y e b a ş la y a r a k n o r m a lin y a k la ş ık y ü z d e 3 0 k a d a r ü s t ü n d e o la n e n y ü k s e k d ü z e ­

Fiziksel A k t iv it e le r S ıra sın d a K u lla n ıla n E n e rji

y i n e u la ş ır v e b u e t k i 3 - 1 2 s a a t k a d a r d e v a m e d e r . P r o ­

M e t a b o l i z m a h ı z ı n ı e n d r a m a t ik ş e k ild e a r tır a n fa k tö r ,

t e in i n m e t a b o liz m a h ı z ı ü z e r i n d e k i b u e t k is in e

a ğ ır e g z e r s i z d ir . H e r h a n g i b ir k a s ın e n ü s t d e r e c e d e k a ­

inin özgül dinamik etkisi

prote­

d e n ir .

s ıl m a s ı , b ir k a ç s a n iy e i ç in d e d in le n m e d ü z e y in i n y a k la ­ ş ı k 1 0 0 k a t k a d a r ı s ı a ç ığ a ç ık a r a b ilir . T ü m v ü c u t g ö z ö n ü n e a lın d ığ ın d a , m a k s im a l k a s e g z e r s i z i n i n v ü c u t t a ­ k i t ü m ı s ı o lu ş u m u n u b ir k a ç s a n iy e i ç i n d e n o r m a lin 5 0 k a t m a ç ık a r d ığ ı v e y a i y i a n t r e n m a n lı k i ş i d e n o r m a lin

20

k a t ı d ü z e y i n d e tu ttu ğ u g ö r ü lü r .

f i z i k s e l a k t iv it e le r s ır a s ın d a t ü k e t t iğ i e n e r j i m ik t a r ı g ö ­ r ü lm e k t e d ir . F i z i k s e l a k t iv it e d e r e c e s i b ir e y s e l f a r k lı lık ­ la r g ö s t e r d iğ in d e n , in s a n la r ın e n e r j i d e n g e le r in i s a ğ l a ­ g e r e k s in i m

F i z i k s e l a k t iv it e le r v e b e s in le r in t e r m o j e n ik e t k i s i ı s ı o r ­ ta y a ç ık a r m a k la b ir lik te , b u m e k a n iz m a la r v ü c u t s ı c a k ­ l ı ğ ı n ı n d ü z e n le n m e s in i a m a ç la m a z la r . B ö l ü m 7 3 ’d e ta r ­

T a b lo 7 2 - 1 ’d e 7 0 k g a ğ ır lığ ın d a k i b ir k i ş i n i n ç e ş i t l i

m a k iç in

T it r e m e y e B a ğ lı O lm a y a n Isı Ü r e tim in d e K u lla n ıla n E n e rji -S e m p a tik U y a r ım ın Rolü

g ö s t e r d ik le r i k a lo r i m ik t a r ı d a

f a r k lılık la r g ö s te r ir . A n c a k b e s i n k a y n a k la r ı b a k ım ın ­ d a n z e n g in o la n A B D g i b i e n d ü s tr i ü lk e l e r in d e k a lo r i a lım ı e n e r j i t ü k e t im in i a ş m a k ta v e e n e r j in in f a z l a s ı y a ğ o la r a k d e p o la n m a k t a d ır . B u s o n u ç , f a z la y a ğ d e p o la m a ­

t ı ş ı l d ı ğ ı g ib i , t it r e m e s o ğ u ğ a m a r u z k a lm a s o n u c u k a s a k t iv it e s i n i a r tır a r a k ı s ı o lu ş tu r u r . D i ğ e r b ir m e k a n iz ­ m a,

titremeye bağlı olmayan termojenez

de soğu ğa m a­

r u z k a lm a s o n u c u ı s ı y ı a r tır a b ilir . B u tip t e r m o j e n e z s e m p a t ik s in ir s is t e m in in a k t iv a s y o n u s o n u c u u y a r ılır v e s e r b e s t le n e n e p in e f r in v e n o r e p in e f r in m e t a b o lik a k t i v i t e y i v e ı s ı o lu ş u m u n u artırır.

Kahverengi yağ

a d ı v e r i le n ö z e l b ir y a ğ d o k u s u n d a

y ı v e o b e z i t e y i ö n le m e k i ç i n b e lir li d ü z e y d e b ir f i z i k s e l

s e m p a t ik u y a r ı a ş ır ı m ik ta r d a ı s ı o lu ş u m u n a y o l aça r.

a k t iv it e ü in ö n e m in i v u r g u la m a k ta d ır .

B u tip y a ğ d a b ü y ü k y a ğ k ü r e c ik le r i y e r i n e ç o k m ik t a r ­ d a m it o k o n d r i i l e b ir lik t e k ü ç ü k y a ğ k ü r e c ik le r i b u lu ­ n u r. B u h ü c r e le r d e m it o k o n d r ile r d e k i o k s i d a t i f f o s f o r ila s y o n “ e ş l e n m e z ” . Y a n i, h ü c r e le r s e m p a t ik s in ir le r le

TABLO 72-1

u y a r ıld ık la r ı z a m a n , m it o k o n d r ile r b ü y ü k m ik ta r d a ı s ı

70 Kilogram Ağırlığında Bir İnsanın Çeşitli Aktiviteler Sırasında Enerji Tüketimi Aktivite Biçimi U yku Y a ta k ta u z a n m a O tu rarak d in le n m e A y a k ta , sa k in G iy in ip s o y u n m a D a k tilo ile h ız lı y a z ı y a z m a Y a v a ş y ü r ü m e (s a a tte 4 k m ) M a r a n g o z lu k , m e ta l iş ç i liğ i, e n d ü str iy e l b o y a m a A ğ a ç k esm e Y üzm e K o ş m a (s a a tte 8 ,5 k m ) H ız lı m e r d iv e n ç ık m a

Prof. M.S. Rose’un bulgularından alınmıştır.

o lu ş tu r u r la r , h e m e n h e m e n h i ç A T P y a p ıl m a z v e n e r e ­ d e y s e tü m o k s id a t if e n erji d erh a l ıs ıy a d ö n ü şü r.

Saatte Kalori 65 77

100 105 118 140

200 240 480 500 570

1100

Y e n id o ğ a n d a b u tip y a ğ h ü c r e le r in d e n ç o k m ik ta r d a b u lu n u r v e e n y ü k s e k d e r e c e d e s e m p a t ik u y a r ım ç o c u ­ ğ u n m e ta b o liz m a s ın ı y ü z d e

100’ d e n

d a h a f a z l a artırır.

T it r e m e y e b a ğ l ı o lm a y a n t e r m o j e n e z in , k a h v e r e n g i y a ğ d o k u s u o lm a y a n e r i ş k in le r d e k i e t k i s i o la s ı l ı k l a y ü z d e 1 5 ’ d e n d a h a a z d ır . A n c a k b u o r a n s o ğ u ğ a u y u m d a n s o n r a a r tış g ö s t e r e b ilir . T it r e m e y e

b a ğ lı

o lm a y a n

te r m o j e n e z

ş iş m a n lığ a

k a r ş ı b ir t a m p o n o la r a k i ş l e v g ö r e b ilir . S o n z a m a n la r d a y a p ıl a n ç a lış m a la r , k a lo r i a lım ı s ü r e k li o la r a k y ü k s e k o la n ş iş m a n k iş ile r d e s e m p a t ik s in ir s is t e m in in a k t iv it e ­ s i n i n y ü k s e k o ld u ğ u n u g ö s t e r m e k t e d ir . Ş i ş m a n i n s a n ­


Unite XIII

888

Metabolizma ve Vücut Sıcaklığının Düzenlenmesi

la r d a s e m p a t ik a k t iv a s y o n d a n s o r u m lu m e k a n iz m a a ç ık

O v e r w e ig h t

o lm a m a k la b ir lik t e , y ü k s e k le p t in d ü z e y in i n h ip o t a la -

R e p o r t. B e t h e s d a , M D : N a t io n a l

m u s t a p r o - o p iy o m e la n o k o r t i n n ö r o n la r ın ı a k t if le ş t ir m e -

B l o o d I n s t it u t e a n d N a t io n a l I n s t itu t e o f D ia b e t e s a n d

s in e b a ğ la n a b ilir . S e m p a t ik u y a r ım , te r m o j e n e z i u y a r a ­ r a k f a z la d a n k i l o a r t ış ın ın s ın ır la n d ır ılm a s ın a y a r d ım c ı o lm a k ta d ır .

and

O b e s ity

in

A d u lts :

D i g e s t i v e a n d K id n e y D i s e a s e s .

The

E v id e n c e

H e a r t, L u n g , a n d 1 9 9 8 . A v a ila b le at:

h t t p : / /w w w .n h l b i.n ih .g o v /g u id e lin e s /in d e x .h t m R o b id o u x J, M a r t in T L , C o l l i n s S : B e t a - a d r e n e r g ic r e c e p to r s a n d r e g u la t io n o f e n e r g y e x p e n d it u r e : a ¡f a m ily a f ­ fa ir . A n n u R e v P h a r m a c o l T o x i c o l 4 4 : 2 9 7 . 2 0 0 4 .

K a y n a k la r

R o u s s e t S , A lv e s - G u e r r a M C , M o z o J. e t al: T h e b i o l o g y o f m it o c h o n d r ia l

A r g y r o p o u lo s G , H a r p e r M E : U n c o u p l in g p r o t e in s a n d th e r m o r e g u la t io n . J A p p l P h y s io l 9 2 : 2 1 8 7 , 2 0 0 2 .

p r o t e in s .

D ia b e t e s

53

S e a l s D R , B e l l C : C h r o n ic s y m p a t h e t ic a c tiv a tio n : c o n s e ­

C a n n o n B , N e d e r g a a r d J: B r o w n a d ip o s e t is s u e : f u n c t io n a n d p h y s i o l o g i c a l s ig n if i c a n c e . P h y s io l R e v

u n c o u p lin g

(S u p p ll): S 1 3 0 , 2 0 0 4 .

8 4 :2 7 7 ,

2004.

q u e n c e a n d c a u s e o f a g e - a s s o c ia t e d o b e s it y ? D ia b e t e s 5 3 :2 7 6 , 2 0 0 4 . S i l v a J E : T h e t h e r m o g e n ic e f f e c t o f th y r o id h o r m o n e a n d it s

C h a k r a v a r th y

and

c li n i c a l im p lic a t io n s . A n n I n te r n M e d 1 3 9 : 2 0 5 , 2 0 0 3 .

“t h r if t y ” g e n o t y p e s : c o n n e c t in g t h e d o t s to w a r d a n e v o ­

M V.

B o o th

FW :

E a t in g ,

e x e r c is e ,

v a n M a r k e n L ic h t e n b e lt W D . D a a n e n H A : C o ld - in d u -

lu t io n a r y u n d e r s t a n d in g o f m o d e r n c h r o n ic d is e a s e s . J

ced

A p p l P h v s io l 9 6 :3 , 2 0 0 4 .

6 :4 6 9 , 2 0 0 3 .

E v a n s R M , B a r ish G D , W a n g Y X : P P A R s an d th e c o m p ­ le x jo u r n e y to o b e s ity . N a t M e d 1 0 :3 5 5 , 2 0 0 4 . J P h v s io l E n d o c r in o l

M eta b 2 8 6 : E 6 7 5 , 2 0 0 4 . p o r t e d e n e r g y in t a k e . J N u tr 1 3 3 ( S u p p l 3 ) : 8 9 5 S , 2 0 0 3 . L o w e l l B B , B a c h m a n E S : B e t a - a d r e n e r g ic r e c e p t o r s , d ie tt h e r m o g e n e s is ,

and

o b e s it y .

J B io l

C hem

2 7 8 :2 9 3 8 5 , 2 0 0 3 .

J E x p B i o l 2 0 4 : 3 1 8 3 , 2 0 0 1 . W e s t e r te r p K R : I m p a c t s o f v ig o r o u s a n d n o n - v ig o r o u s a c t iv it y o n d a il y e n e r g v e x ­ W i l s o n M M , M o r l e y JE : A g i n g a n d e n e r g y b a la n c e . J A p p l P h y s io l 9 5 : 1 7 2 8 . 2 0 0 3 . W in d e r W W : E n e r g y - s e n s in g a n d s ig n a lin g b y A M P - a c t iv a t e d p r o t e in k i n a s e i n s k e le t a l m u s c le . J A p p l P h y s io l 9 1 : 1 0 1 7 ,2 0 0 1 .

M o r r is o n S F : C e n tr a l p a t h w a y s c o n t r o llin g b r o w n a d ip o s e t i s s u e t h e r m o g e n e s is . N e w s P h y s io l S c i 1 9 :6 7 , 2 0 0 4 . E v a lu a tio n ,

and

T re a tm en t

Y e n P M : P h y s io lo g ic a l a n d

m o le c u la r b a s is o f th y r o id

h o r m o n e a c tio n . P h v s i o l R e v 8 1 :1 0 9 7 . 2 0 0 1 .

N a t io n a l I n s t it u t e s o f H e a lth : C lin i c a l G u i d e lin e s o n th e I d e n tific a tio n ,

W e s t e r te r p K R : L im it s to s u s t a in a b le h u m a n m e t a b o lic r a ­

p e n d itu r e . P r o c N u tr S o c 6 2 : 6 4 5 , 2 0 0 3 .

L iv in g s t o n e M B , B l a c k A E : M a r k e r s o f t h e v a lid it y o f r e ­

in d u c e d

C are

te .

L e v i n e JA : N o n e x e r c i s e a c t iv it y t h e r m o g e n e s is ( N E A T ) : e n v ir o n m e n t a n d b io l o g y . A m

m e t a b o lis m . C u r r O p in C lin N u tr M e t a b

of


B

Ö

L

Ü

73

M

Vücut Sıcaklığı, Sıcaklığın Düzenlenmesi ve Ateş

N orm al V ü cu t Sıcaklıkları iç Sıcaklık ve Deri Sıcaklığı. V ü c u t t a k i d e r in d o k u l a ­ r ın s ı c a k l ı ğ ı ( i ç s ı c a k l ı ğ ı ) , k i ş i d e a t e ş l i b ir h a s t a l ı k o l m a d ı k ç a + 0 , 6 0 ° C i ç i n d e , h e m e n h e m e n s a b it k a lır . G e r ç e k t e n d e ç ı p l a k b ir k i ş i k u r u h a v a d a 1 3 °C k a d a r d ü şü k , y a d a 5 5 °C k a d a r y ü k s e k s ıc a k lı­ ğ a m a r u z k a ls a b ile , v ü c u d u n iç s ıc a k lığ ı h e m e n h e m e n s a b it k a lır : V ü c u t s ı c a k l ı ğ ı n ı n k o n t r o l m e k a n i z m a s ı m ü k e m m e l o la r a k a y a r la n m ı ş b ir s is t e m d ir . B u b ö l ü m ü n a m a c ı , s i s t e m i n s a ğ l ı k v e h a s t a l ı k d u r u ­ m u n d a iş le y iş i n i in c e le m e k te d ir . D e r i s ı c a k l ı ğ ı , i ç s ı c a k l ı ğ ı n a k s i n e , ç e v r e s ı c a k l ı ğ ı n a b a ğ l ı o la r a k a r ta r v e y a a z a lır . D e r i n i n ç e v r e y e ı s ı k a y b e t m e y e t e n e ğ i s ö z k o n u s u o l u n c a , d e r i s ı c a k l ı ğ ı ö n e m l i s ıc a k l ı k t ı r .

Norm al İç Isısı. Ş e k i l 7 3 - 1 ’d e g ö r ü l d ü ğ ü g i b i , b i r ç o k n o r m a l k i ş i d e a ğ ı z d a n ö l ç ü ­ l e n n o r m a l s ı c a k l ı k d e ğ e r l e r i 3 6 ,1 ° C

i l e 3 7 , 5 ° C s ın ır la r ı a r a s ın d a d e ğ i ş t i ğ i i ç i n

n o r m a l k a b u l e d i l e b i l e c e k t e k b ir s ı c a k l ı k d e ğ e r i y o k t u r . N o r m a l s ı c a k l ı k o r t a l a ­ m a o la r a k a ğ ı z d a n ö l ç ü l d ü ğ ü n d e 3 6 , 7 ° G i l e 3 7 , 0 ° C a r a s ın d a , r e k t u m d a n ö l ç ü l ­ d ü ğ ü n d e i s e b u n d a n 0 ,6 °C d a h a y ü k se k tir . V ü c u t s ı c a k l ı ğ ı e g z e r s i z l e v e a ş ır ı ç e v r e s ı c a k l ı ğ ı i l e d e ğ i ş i r ; ç ü n k ü s ı c a k l ı k d ü z e n le m e m e k a n iz m a la r ı

m ü k e m m e l d e ğ i l d i r . A ğ ı r e g z e r s i z d e v ü c u t t a a ş ır ı

m ik t a r d a ı s ı o l u ş t u ğ u z a m a n , v ü c u t s ı c a k l ı ğ ı g e ç i c i o la r a k

3 8 ,3 °C

ile 4 0 ° C ’a

k a d a r y ü k s e le b ilir . Ö te y a n d a n v ü c u t s o ğ u ğ a m a r u z k a ld ığ ı z a m a n v ü c u t s ıc a k ­ lığ ı ç o ğ u k e z

3 5 ,6 ° C ’d e n d a h a a ş a ğ ı d e ğ e r le r e d ü ş e b ilir .

Vücut Sıcaklığı, Isı Kaybına Karşı Isı Üretimini Dengeleyerek Kontrol Edilir V ü c u t t a ü r e t ile n ıs ı o r a n ı, k a y b e d i l e n ı s ı o r a n ın d a n d a h a f a z l a o l d u ğ u z a m a n , v ü ­ c u t t a ıs ı b ir ik ir v e v ü c u t s ı c a k l ı ğ ı y ü k s e l i r . A k s i n e , k a y b e d i l e n ıs ı m ik t a r ı d a h a f a z l a o l d u ğ u z a m a n , h e m v ü c u t ı s ı s ı h e m d e v ü c u t s ı c a k l ı ğ ı a z a lır . B u n d a n d o l a ­ y ı , b u b ö l ü m ü n g e r i k a la n k ı s m ı , ı s ı ü r e t i m i i l e ıs ı k a y b ı a r a s ı n d a k i d e n g e v e b u n ­ la r ı k o n t r o l e d e n m e k a n i z m a l a r i l e ilg ili d ir .

Isı Ü r e t i m i

I s ı ü r e t im i , m e t a b o l i z m a n ı n b a ş l ı c a y a n ü r ü n ü d ü r . V ü c u t t a , e n e r j i i l e i l g i l i s ü r e ç ­ l e r i ö z e t l e y e n B ö l ü m 7 2 ’ d e v ü c u d u n m e t a b o l i k h ı z ı o la r a k d a a d la n d ı r ı l a n ı s ı ü r e t im h ı z ı m b e l i r l e y e n f a r k lı e t k e n l e r t a r t ı ş ı l m ı ş t ı . B u e t k e n l e r i n e n ö n e m l i l e r i ş ö y l e s ır a l a n a b ilir : ( 1) v ü c u t t a k i t ü m h ü c r e le r in b a z a l m e t a b o l i z m a h ız la r ı; ( 2 ) k a s a k t i v i t e s i n e b a ğ l ı o la r a k m e t a b o l i z m a h ı z ı n ı n a r t m a s ı, b u n a t i t r e m e n i n e t k i -

889


Ünite XIII

890

Metabolizma ve Vücut Sıcaklığımın Düzenlenmesi

s i d e g ir e r ; ( 3 ) t i r o k s i n i n ( d a h a ö z ö l ç ü d e b ü y ü m e h o r ­

lır . B u n e d e n l e , ı s ı n ı n k a y b e d i l d i ğ i h ı z , h e m e n h e m e n

m o n u v e te s to s t e r o n g ib i d iğ e r h o r m o n la r ın ) e t k is iy le

t a m a m e n i k i f a k t ö r i l e s a p t a n ır . B u n la r : ( 1 ) ı s ı n ı n v ü c u t

h ü c r e l e r d e m e t a b o l i z m a n ı n a r t m a s ı; ( 4 ) e p i n e f r i n , n o r e -

i ç i n d e ü r e t i l d i ğ i y e r d e n d e r i y e i l e t i l m e h ı z ı v e ( 2) ı s ı n ı n

p i n e f r i n v e s e m p a t i k u y a r ı l m a n ı n e t k i s i y l e h ü c r e le r d e

d e r id e n ç e v r e y e a k ta r ılm a h ız ıd ır . Ş im d i ıs ın ın d e r i y ü ­

m e t a b o l i z m a h ı z ı n ı n a r t m a s ı; ( 5 ) ö z e l l i k l e h ü c r e s ı c a k ­

z e y in d e n k a y b ım e n g e lle y e n y a lıtk a n s is t e m i ta r tış a b ili­

l ı ğ ı a r t t ığ ı z a m a n k i m y a s a l a k t i v i t e a r t ı ş ı n a b a ğ l ı h ü c r e ­

r iz .

l e r d e m e t a b o l i z m a a r t ış ı; v e ( 6)

b e s in le r in s in d ir im i,

e m ilim i v e d e p o la n m a s ı iç in g e r e k li o la n ila v e m e t a b o ­ liz m a (b e s in in ıs ı ü r e tic i e tk is i).

Vücudun Yalıtkan Sistemi

İsı Kaybı

k i y a ğ , v ü c u t t a k i ı s ı y a l ı t ı c ı s i s t e m i n i o lu ş t u r u r la r . Y a ğ ,

D e r i, d e r ia ltı d o k u la r ı v e ö z e l lik l e d e r ia ltı d o k u la r ın d a ­

ıs ı y ı d iğ e r d o k u la r a g ö r e ü ç te b i r o r a n ın d a d a h a a z ile t ­ V ü c u t t a ü r e t i l e n ı s ı n ı n ç o ğ u d e r i n o r g a n la r d a , ö z e l l i k l e

tiğ in d e n

k a r a c iğ e r , b e y i n , k a l p v e e g z e r s i z e s n a s ı n d a i s k e l e t k a s ­

a k ı m ı o l m a d ı ğ ı z a m a n , n o r m a l b ir e r k e k v ü c u d u n d a k i

ö n e m lid ir . I s ın a n iç

o r g a n la r d a n d e r i y e k a n

l a r ın d a o lu ş u r . S o n r a b u ı s ı , d e r i n o r g a n la r v e d o k u la r ­

y a lıtk a n

d a n d e r i y e t a ş ı n ı r v e o r a d a n d a h a v a v e ç e v r e y e a k t a r ı­

d ö r t t e ü ç ü k a d a r d ır . K a d ı n d a b u y a l ı t k a n l ı k d a h a d a i y i ­

s is t e m in e t k in liğ i g ü n lü k g iy s ile r in y a k la ş ık

d ir . D e r in in a ltın d a k i y a lıt k a n lık , d e r i s ıc a k lığ ın ın ç e v r e s ıc a k lığ ın a y a k la ş m a s ın a iz in v e r s e b ile iç ıs ın ın k o r u n ­ m a s ı n d a e t k i n b ir r o l o y n a r .

Oral

°-¥

Rektal

-C

V ücut İçinden Deriye Kan Akımı Isı Taşınm asını Sağlar

1 0 4 -j - 4 0 >

Ağır egzersiz

K a n d a m a r la r ı y a l ı t k a n d e r i a l t ı y a ğ d o k u l a r ı n a g ir e r e k

1 0 2 —İ - 3 9

d e r i a l t m d a y o ğ u n b ir ş e k i l d e d a ğ ılır la r . Ş e k i l 7 3 - 2 ’d e

Ağır iş ve duygulanım < Ağır iş ve duygulanım i sırasında sırasında f -3 8 Az sayıda normal Az sayıda normal •< , 100-1 erişkinde erişkinde L Aktif çocuklarda Aktif çocuklarda r

n e n s ü r e k l i b ir v e n ö z a ğ ı n o l m a s ı ö n e m li d ir . K a n b u a ğ a ,

Normal J . 9S-İ sınırlar

-3 7

Normal sınırlar

-i - 3 6 -

Sabah erken saatlerde J Soğuk hava koşulları, vs.

qq -

g ö r ü ld ü ğ ü g ib i, d e r i k a p ille r le r in d e n g e le n k a n la b e s le ­

vücudun

d ış a e n ç o k m a r u z k a la n

a l a n l a n n d a - e lle r ,

a y a k la r v e k u l a k l a r - k a s b a k ı m ı n d a n z e n g i n k ü ç ü k a r te r ­ l e r d e n a r t e r i y o v e n ö z b a ğ l a n t ı l a r y o l u y l a d o ğ r u d a n g e lir . V e n ö z a ğ a g e le n k a n a k ım ın ın h ız ı h e m e n h e m e n s ı­

►Sabah erken saatlerde Soğuk hava koşulları, vs.

f ır d a n b a ş l a y a r a k , t o p l a m k a l p d e b i s i n i n y ü z d e 3 0 ’u n a k a d a r y ü k s e le b ilir . K a n a k ım h ız ın ın y ü k s e lm e s i v ü c u ­ d u n iç in d e k i ıs ın ın d e r iy e ile t is in i ç o k e tk in b iç im d e ar­ tım k e n , a k ım h ız ın ın a z a lm a s ı d a iç e r id e n ıs ı ile tis in i d ü şü rü r.

Normal vücut sıcaklığının tahmini sınırları (EF Dubois’den: Fever. Springfield, İL: Charles C Thomas, 1948)

Ş e k il 7 3 - 3 ’d e , o r ta m ın h a v a s ıc a k lığ ın ın , v ü c u t iç i n ­ d e n d e r i y ü z e y in e v e o r a d a n d a h a v a y a ile tilm e s i ü z e r i-


Bölüm 73

Vücut Sıcaklığı, Sıcaklığın Düzenlenmesi ve Ateş

891 Buharlaşma (%22)

İ E 'S N

O O

Cisimlere iletim (%3)

o O

Vücûttan ısı kaybı mekanizmaları. O r ta m s ıc a k lığ ı (°C )

Ortam sıcaklığının vücut içinden deri yüzeyine ısının iletisi üzerine -etkisi (Benzinger’den değiştirilerek, Heat and Temperature: Fundementals of Medical Physiology. Dowden, Hutchinson and Ross, 1980.)

la r ı n ı n 1 0 - 3 0 k a t ı k a d a r , y a n i 5 - 2 0 m i k r o m e t r e d i r . M u t ­ la k s ıfır s ıc a k lığ ın d a o lm a y a n b ü tü n c is im le r b u tip ış ın ­ la r y a y a r la r . İ n s a n v ü c u d u , ı s ı ı ş ı n l a r ı n ı b ü t ü n d o ğ r u l t u ­ la r a y a y a r . D u v a r la r v e

ö te k i c is im le r d e n

de vücuda

d o ğ r u ı s ı ış ın la r ı y a y ılır . E ğ e r v ü c u t ı s ı s ı ç e v r e ıs ıs ın d a n d a h a y ü k s e k s e , v ü c u tta n y a y ıla n ı s ı m ik ta r ı v ü c u d a y a ­ y ıla n d a n d a h a b ü y ü k tü r .

İletim . Ş e k i l 7 3 - 4 ’ d e g ö r ü l d ü ğ ü g i b i , v ü c u t y ü z e y i n d e n n e n ic e l e tk ile r i g ö s te r ilm e k te d ir . T a m v a z o k o n s tr ik s iy o n i l e t a m v a z o d i l a t a s y o n a r a s ın d a ı s ı i l e t i m i a ç ı s ı n d a n s e k iz k a t fa r k o ld u ğ u g ö r ü lm e k te d ir . Bu

n e d e n le

tö r ”sistem i

d eri

e tk in

kontrollü bir “ısı radya­

o lu p , d e r i k a n a k ım ı ıs ın ın v ü c u d u n iç in d e n

d e r i y e i l e t i l m e s i n d e e n e t k i n m e k a n iz m a d ır .

is k e m le , y a ta k g ib i

sert cisimlere

d o ğ r u d a n ile ti y o lu y la

k a y b e d i l e n ı s ı m ik t a r ı a z d ır , y a k l a ş ı k y ü z d e 3 k a d a r d ır . D iğ e r ta r a fta n , ıs ın ın

havaya iletim yoluyla

k a y b ı (y a k ­

l a ş ı k y ü z d e 1 5 ) v ü c u d u n ı s ı k a y b ı n ı n ö n e m l i b ir b ö l ü ­ m ü n ü o lu ş t u r u r . A n ı m s a n a c a ğ ı g i b i , ı s ı a s l ı n d a m o l e k ü le r h a r e k e t i n k i n e t i k e n e r j i s i d i r v e d e r i m o l e k ü l l e r i s ü ­ r e k l i t i t r e ş i m h a r e k e t le r i y a p a r la r . E ğ e r h a v a s o ğ u k s a b u

Deriye Isı İletim inin Sem patik S inir Sistem i ile K o n tro lü. D e ­

h a r e k e t e n e r jis in in ç o ğ u h a v a y a tr a n sfe r e d ilir v e b u y o l­

r i y e k a n y o l u y l a ı s ı i l e t i s i d e r i d e k i v e n ö z a ğ la r a k a n ı g e ­

l a h a v a m o l e k ü l l e r i n i n h a r e k e t h ı z ı a r ta r . D e r i y e h e m e n

t ir e n a r t e r i y o l l e r i n v e a r t e r i y o v e n ö z b a ğ l a n t ı l a r ı n v a z o -

k o m ş u b ö lg e d e k i h a v a n ın ı s ı s ı d e r in in k in e e ş it o ld u ğ u n ­

k o n s t r i k s i y o n u i l e k o n t r o l e d ilir . B u v a z o k o n s t r i k s i y o n ,

d a , h a v a d a n v ü c u d a ile t ile n ıs ı m ik ta r ı e ş i t o la c a ğ ın d a n

h e m e n tü m ü y le v ü c u d u n iç ıs ıs ı v e ç e v r e ıs ıs ı d e ğ iş im i

d a h a f a z la ıs ı k a y b ı o lm a z . B u n e d e n le , v ü c u tta n h a v a ­

i l e u y a r ı l a n s e m p a t i k s i s t e m l e d e n e t le n i r . B u , d a h a s o n ­

y a ı s ı n ı n i l e t i s i k e n d i k e n d i n i s ı n ı r l a y a n b ir o la y d ı r . A n ­

r a b u b ö l ü m d e v ü c u t ı s ı s ı n ı n h i p o t a l a m u s t a k o n t r o lü i l e

cak

i l i ş k i l i o la r a k t a r t ış ıla c a k t ır .

h a v a a k ım ın ın t e m a s ı ile ı s ı k a y b e d ilir . B u o la y a

1 Deri Yüzeyinden Isı Kaybının Temel Fiziği

konveksiyonu (taşınması)

V ü c u tt a n ı s ı k a y b ın ı s a ğ la y a n , ç e ş it l i y ö n t e m le r Ş e k il 7 3 - 4 ’d e g ö r ü l m e k t e d i r . D a h a s o n r a a ç ı k l a n a c a k o l a n

ışıma, iletim

ve

buharlaşma

b u n la r a r a s ın d a y e r a lır .

ısınan hava deriden uzaklaştırılıp

y e n i, ıs ıtılm a m ış

hava

a d ı v e r i lir .

Konveksiyon. I s ı n ı n v ü c u t t a n h a v a a k ı m ı y l a k a y b m â kon­

veksiyonla ısı kaybı

d e n ir . G e r ç e k t e n d e , ö n c e ı s ı n ı n h a ­

v a y a ile t im i, s o m a d a h a v a a k ım ı il e u z a k la ş tır ılm a s ı g e r e k ir . D e r iy e k o m ş u o la n h a v a ıs ın d ığ ı z a m a n y ü k s e le c e ­

Işıma (Radyasyon). Ş e k i l 7 3 - 4 ’ d e g ö r ü l d ü ğ ü g i b i , n o r m a l

ğ i n d e n , v ü c u d u n e t r a f ın d a d a i m a k ü ç ü k m i k t a r d a k o n ­

o d a s ı c a k l ı ğ ı n d a ç ı p l a k b ir k i ş i d e t o p l a m ı s ı k a y b ı n ı n

v e k s i y o n b u lu n u r . B u n e d e n l e , k o n f o r l u b ir o d a d a ç ı p l a k

y ü z d e 6 0 ’ ı r a d y a s y o n l a o lu r .

o l a r a k o t u r a n b ir k i ş i b ü y ü k b ir h a v a h a r e k e t i b u l u n m a ­

I ş ı m a y l a ı s ı k a y b ı , k ı z ı l ö t e s i ı s ı ı ş ı n l a r ı y l a y a n i b ir

s a b ile v ü c u d u n d a k i ıs ın ın y ü z d e 1 5 ’in i ile t im i l e h a v a ­

ç e ş i t e l e k t r o m a n y e t i k d a lg a l a r y o l u i l e o lu r . V ü c u t t a n

y a v e r ir v e b u ı s ı d a h a s o n r a k o n v e k s iy o n la v ü c u tta n

y a y ın la n a n k ız ılö t e s i ıs ı ış ın la r ın ın d a lg a b o y u ış ı k ı ş ı n ­

u z a k la ş t ır ılır .


Unite XIII

892

Metabolizma ve Vücut Sıcaklığınm Düzenlenmesi

R ü z g a r ı n S e r i n l e t i c i E t k i s i . V ü c u t r ü z g a ra m a r u z k a ld ı­

n ı, ç ıp la k v ü c u d a g ö r e y a r ı y a r ıy a a z a ltır k e n , k u tu p ­

ğ ı z a m a n , d e r iy e h e m e n k o m ş u o la n h a v a ta b a k a sı n o r m a l­

la r d a g i y i l e n t ip t e k i e lb is e le r ı s ı k a y b ın ı a lt ıd a b ir e

d e n ç o k d a h a h ız lı o la r a k y e n ile n ir v e s o n u ç o la r a k k o n ­

in d i r i r l e r .

v e k s iy o n la ıs ı k a y b ı d a artar. D ü ş ü k h ız d a k i r ü z g a rın s e r in ­

D e r id e n g iy s ile r e g e ç e n ıs ın ın y a k la ş ık o la r a k y a r ıs ı

le tic i e tk is i y a k la ş ık r ü z g a r h ızın ın kare kö kü yle o r a n tılı­

a ra d a k i k ü ç ü k m e s a fe d e n ile tim le d e ğ il, ış ım a ile g e çe r .

dır. Ö r n e ğ in sa a tte 4 m il h ız la e s e n b ir r ü z g a r sa a tte 1 m il

B u n e d e n l e , g i y s i l e r i n i ç i n i i n c e b ir a l t ı n t a b a k a s ı y l a

h ız la e s e n d e n ik i k a t d a h a e tk ilid ir.

k a p la m a k , ış ıy a n ı s ı y ı v ü c u d a g e r i y a n s ıtır v e e lb is e le ­ r i n y a l ı t k a n l ı ğ ı n ı e t k i n b i ç i m d e a r tır ır . B u t e k n i k y a r d ı ­

S u d a B u lu n a n B i r K i ş i d e T a ş ım a v e İ l e t i m l e I s ı K a y b ı.

m ıy la k u tu p g iy s ile r in in a ğ ır lığ ın ı y a r ı y a r ıy a a z a ltm a

S u h a v a n ın b ir k a ç b in k a tı ö z g ü l ıs ıy a sa h ip tir. B u n e d e n le

o l a n a ğ ı v a r d ır .

d e r iy e k o m ş u s u y u n b ir im m ik ta r ı, h a v a d a n ç o k d a h a fa z ­

E lb is e le r ıs la n d ık la r ı z a m a n v ü c u t s ıc a k lığ ın ı k o r u ­

la m ik ta r d a ı s ı y ı a b s o r b e e d e b ilir . A y n ı ş e k ild e s u y u n ıs ı

m a d a k i e t k i n l i k l e r i h e m e n h e m e n t a m a m e n k a y b o lu r .

ile tk e n liğ i d e h a v a y a g ö r e d a h a fa z la d ır. S o n u ç o la r a k , v ü ­

Ç ü n k ü , s u y u n y ü k s e k ile t k e n liğ i ıs ı k a y b ın ı 2 0 k a tta n

c u d a y a k ın in c e b ir s u ta b a k a sın ı b ir “y a lıtk a n b ö lg e ” o lu ş ­

d a h a f a z l a a r ttır ır . B u n e d e n l e , k u t u p l a r d a v ü c u d u s o ğ u ­

tu rm a k ü z e r e h a v a d a o ld u ğ u g ib i ıs ıtm a o la n a ğ ı y oktur. B u

ğ a k a r ş ı k o r u m a y ö n ü n d e n e lb is e le r in ıs la n m a m a s ın a

n e d e n le , s u y a ıs ı k a y b ın ın h ız ı, g e n e llik le h a v a y a o la n ıs ı

d i k k a t e t m e k b ü y ü k ö n e m t a ş ır . G e r ç e k t e n d e , v ü c u d u n

k a y b ı h ız ın d a n b ir ç o k k a t d a h a fa z la d ır.

g e ç i c i d e o ls a a ş ır ı ş e k ild e ıs ın m a m a s ı g e r e k ir ; ç ü n k ü te r le m e ile ıs la n a n g iy s ile r in y a lıt k a n lık n it e lik le r i ç o k

Buharlaşm a. V ü c u t t a n s u y u n b u h a r l a ş m a s ı s ı r a s ı n d a b u ­

a z a lır .

h a r la ş a n s u y u n g r a m ı b a ş ın a 0 ,5 8 K a lo r i ( k ilo k a lo r i) ı s ı k a y b e d ilir . K iş i t e r le m e d iğ i z a m a n b ile , d e r i v e a k ­ c iğ e r le r d e n

farkedilm eden

y a k la ş ık

6 0 0 -7 0 0

m l/g ü n

o r a n ı n d a s u b u h a r la ş ır . B u , s ü r e k l i o l a r a k , s a a t t e 1 6 - 1 9 K a l o r i ı s ı k a y b ı n a n e d e n o lu r . S u m o l e k ü l e r i n i n , d e r i v e s o lu n u m

y ü z e y le r i y o lu y la s ü r e k li d if ü z y o n u n d a n

k a y n a k la n d ığ ı iç in d e r i v e a k c iğ e r le r d e n h is s e d ilm e ­ y e n b u b u h a r la ş m a k o n tr o l e d ile m e z . A n c a k , d e r i y ü ­ z e y i n d e n t e r i n b u h a r l a ş m a s ı y l a ı s ı n ı n k a y b ı i l e r i d e ta r ­ tış ıla c a ğ ı g ib i,

terlem e hızının

d ü z e n le n m e s iy le d e n e t­

B e y in d e k i

B u h a r la şm a Ç o k H a v a Y ü k s e k S ıc a k lık la r ın d a G e r ek li B ir S o ğ u tm a S iste m id ir . D e r i ıs ıs ı ç e v r e ıs ıs ın d a n y ü k ­ s e k o ld u ğ u s ü r e c e , ıs ı ış ım a v e ile t im i le k a y b ed ilir . A n c a k , ç e v r e s ıc a k lığ ı d e r id e n d a h a y ü k s e k o ld u ğ u z a m a n , ış ım a v e ile t im le ile ıs ı k a y b e d ile m e z , fa k a t k a z a n ılır . B u k o ş u lla r d a , vü c u d u n ısıd a n ku rtu lm a s ı

o r ta m

s ıc a k lığ ı,

h ip o ta la m u s t a

p r e o p tik

a la n ın

y o l a ç a r . B u b ö l g e d e n b a ş l a y a n u y a r ıla r o t o n o m

s in ir

s is t e m i y o lu y la o m u r iliğ e , s e m p a tik y o lla r a r a c ılığ ıy la d a v ü c u d u n h e r t a r a f ı n d a k i d e r i y e ile t i l i r . 6 0 ’d a k i o t o n o m s in ir s i s t e m i y l e i l g i l i ta r ­

tış m a d a n a n ım s a n a c a ğ ı g ib i, te r b e z le r i s e m p a t ik

nerjik

koli-

s in ir lif le r iy le ( a s e t ilk o lin s a lg ıla y a n lif le r ) in e r -

v e o lu r la r . B u b e z l e r , v ü c u d u n b ü y ü k b i r b ö l ü m ü n d e a d r e n e r jik in e r v a s y o n b u lu n m a d ığ ı h a ld e d o la ş ım k a ­ n ı n d a k i e p i n e f r i n v e n o r e p i n e f r i n l e d e u y a r ılır la r . E g ­ z e r s iz s ır a s ın d a v ü c u t a k t if k a s la r ta r a fın d a n ü r e tile n fa z la ıs ıy ı k a y b e tm e ih t iy a c ı d u y d u ğ u z a m a n , b u h o r ­

iç in tek y o l b u h a rla ş m a d ır. n e d e n le ,

a n t e r iy o r

e le k tr ik s e l o la r a k y a d a ıs ıtıla r a k u y a r ılm a s ı, te r le m e y e

B ö lü m

le n e b ilir .

Bu

Terleme ve Otonom Sinir Sistemi Tarafından Düzenlenmesi

deri

s ıc a k lığ ın d a n

y ü k s e k o ld u ğ u z a m a n , b u h a r la ş m a y ı e n g e lle y e n h e r ­

m o n la r ın

adrenal

m e d u lla

ta r a fın d a n

s a lg ıla n m a s ı

ö n e m t a ş ır .

h a n g i b ir f a k t ö r v ü c u t ı s ı s ı n ı n y ü k s e l m e s i n e y o l a ç a r . B u d u r u m , n a d ir e n k o n j e n it a l o la r a k te r b e z le r in d e n y o k s u n d ü n y a y a g e l e n k i ş i l e r d e g ö r ü lü r . B u n l a r s o ğ u ­

Terin Salgılanm a M ekanizm ası. Ş e k i l 7 3 - 5 ’ d e g ö r ü l d ü ğ ü

ğ a n o r m a l k iş ile r g ib i d a y a n a b ild ik le r i h a ld e , tr o p ik a l

g i b i , t e r b e z i n d e k i t ü b ü l e r y a p ı i k i b ö l ü m d e n o lu ş u r :

b ö lg e le r d e

s ıc a k

b u h a r la ş m a y o lu

ça rp m a sı so n u cu ile

ö le b i l i r l e r . Ç ü n k ü

s o ğ u tm a s is t e m i b u lu n m a d ığ ın ­

( 1) t e r i s a l g ı l a y a n d e r i a l t ı n d a k i d e r i n

kıvrım lı bölüm

v e (2) d e r in in e p id e r m is v e d e r m iş b ö lg e le r in d e n d ış a

kanal bölümü.

d a n , h a v a s ıc a k lığ ın ın v ü c u t s ıc a k lığ ın d a n y ü k s e k o l­

doğru uzanan

d u ğ u k o ş u lla r d a , v ü c u t s ıc a k lığ ın ın y ü k s e lm e s i ö n le ­

b i, te r b e z le r in in s a lg ıla m a b ö lü m ü

nem ez.

salgı

ya da

öncül salgı

D iğ e r b e z le r d e o ld u ğ u g i ­

p rim er (birincil)

a d ı v e r i l e n b ir s ı v ı s a l g ı l a r . D a ­

h a s o n r a , b u s ıv ı k a n a ld a a k a r k e n iç in d e k i m a d d e le r in

Giysilerin iletim le Isı Kaybı Üzerine Etk is i. D e r i n i n ü z e r i n ­ d e k i g iy s ile r in k ıv r ım la r ı a r a s ın d a tu tu la n h a v a , d e r i­

özel bölge

k o n s a n tr a s y o n la r ı d e ğ iş im e u ğrar. Ö n c ü l s a lg ı te r b e z in in k ıv r ım lı b ö lg e s in d e k i e p i-

a d ı v e r ile n h a v a ta b a k a s ın ın k a ­

te l h ü c r e le r in in s a lg ıla m a ü r ü n ü d ü r . S a lg ıla m a , b e z

l ı n l ı ğ ı n ı a r t ır ır . B ö y l e c e v ü c u t t a n i l e t i m v e k o n v e k s i ­

h ü c r e le r in in ü z e r in d e y a d a o n la r a y a k ın k o lin e r j ik

y o n la ı s ı k a y b ın ın h ı z ı ç o k a z a lır . G iy s ile r ı s ı k a y b ı­

s e m p a tik lif le r in u y a r ılm a s ıy la g e r ç e k le ş ir .

y e k o m şu


Bölüm 73

Vücut Sıcaklığı, Sıcaklığın Düzenlenmesi ve Ateş

k o n s a n t r a s y o n l a r ı g e n e l l i k l e y ü k s e l e r e k ( aklim atize

Delik

\

893

T E <D "O

m amış

o l­

k iş ile r d e ) p la z m a n ın y a r ı k o n sa n tr a s y o n u n u n b i­

r a z a ltın a , lit r e d e e n ç o k y a k la ş ık 5 0 - 6 0 m E q ’ a k a d a r ç ık a r . A y r ı c a , t e r i n g l a n d ü l e r t ü b ü l l e r i ç i n d e ç o k h ı z l ı a k m a s ı n e d e n i y l e , s u g e r i e m i l i m i ç o k a z a lır . B ö y l e c e , te r in iç in d e ç ö z ü n m ü ş d iğ e r m a d d e le r in k o n s a n tr a s y o n ­ la r ı a n c a k o r t a d e r e c e d e a r t m a g ö s t e r ir . Ü r e p l a z m a d a k i d ü z e y in in y a k la ş ık ik i k a tm a , la k t ik a s it d ö r t k a tm a , p o ­ ta sy u m is e

1,2 k a t m a

ç ık a r .

A k l i m a t i z e o l m a m ı ş k i ş i l e r d e , t e r le b ü y ü k m ik t a r d a s o d y u m k lo r ü r k a y b ı v a r d ır . B u d u r u m d a , i k l i m e u y u m s a ğ la m ış , a k lim a tiz e o lm u ş

k iş ile r d e a r ta n te r le m e k a ­

p a s i t e s i n e r a ğ m e n d a h a a z e l e k t r o l i t k a y b ı v a r d ır . A k l i m a t i z a s y o n a ş a ğ ı d a a ç ık la n m a k t a d ır . <2

E <û

Q

Terleme Mekanizm asının Aklim atizasyonu (İklim e U yu m ıı)Aldosteronun Rolü. N o r m a l , f a k a t a k l i m a t i z e o l m a m ı ş b ir

1

k i ş i d e n a d ir e n s a a t t e y a k l a ş ı k s a lg ıla n ır . S ı c a k h a v a y a 1 i l e

6

l i t r e d e n d a h a f a z l a te r

h a f ta m a r u z k a la n k iş id e

t e r l e m e g i t t i k ç e a r ta r a k , s a a t t e e n ç o k 2 - 3 l i t r e y e k a d a r y ü k s e l i r . B u k a d a r b o l m i k t a r d a k i t e r in b u h a r l a ş m a s ı y ­ la v ü c u tta n ıs ı k a y b ı h ız ı, n o r m a l b a z a l ıs ı o lu ş u m u n u n

on katının üstüne

ç ık a r . B u d a t e r b e z l e r i n i n b i z z a t k e n ­

d i k a p a s i t e l e r i n i a r t ır m a k y o l u y l a , t e r l e m e n i n e t k i n l i ğ i ­ n i a r tır ır . A k lim a t iz a s y o n s ır a s ın d a te r d e s o d y u m k lo r ü r k o n ­ s a n tr a s y o n u n d ü ş m e s i, tu z u n g it t ik ç e d a h a a z k a y b ın ı

Asetilkolin salgılayan sempatik sinirle inerve edilen ter bezi. Proteinsiz prim er salgı bez bölümünde yapılır. Elektrolitlerin çoğu kanalda emilerek geriye seyreltik, sulu bir salgı kalır.

s a ğ la r . B u e t k i b ü y ü k ö l ç ü d e a d r e n o k o r t ik a l b e z l e r d e n

aldosteron salgısının artışına

b a ğ lıd ır . H ü c r e d ış ı s ıv ıd a

v e p l a z m a d a k i s o d y u m k lo r ü r k o n s a n t r a s y o n u n d a k ü ­ ç ü k b ir a z a l m a a l d o s t e r o n s a l g ı s ı n ı a r tır ır .

mamış

A klim atize o l­

b ir i n s a n d a i l k b ir k a ç g ü n d e , b o l m i k t a r d a t e r i l e

g ü n d e 1 5 - 3 0 g r a m t u z k a y b ı o lu r k e n , 4 i l e

6 h a fta lık

ak-

lim a tiz a s y o n d a n s o n r a b u k a y ıp g ü n d e g e n e llik le 3 i le 5 g r a m a d ü şer.

Ö n c ü l s a lg ın ın b ile ş im i p la z m a y a ç o k b e n z e r , a n c a k p la z m a p r o te in le r i y o k tu r . S o d y u m k o n s a n tr a s y o n u y a k ­

Solum a İle Isı Kaybı

l a ş ı k 1 4 2 m E q / l i t r e , k lo r ü r k o n s a n t r a s y o n u y a k l a ş ı k 1 0 4

B ir ç o k a ş a ğ ı s ın ıf h a y v a n ın , ik i n e d e n d e n d o la y ı v ü c u t y ü ­

m E q / l i t r e k a d a r d ır . D i ğ e r m a d d e l e r i n k o n s a n t r a s y o n l a r ı

z e y le r in d e k i ı s ıy ı k a y b e tm e y e te n e k le r i z a y ıftır: ( 1 ) V ü c u t

i s e ç o k d a h a a z d ır . A n c a k ö n c ü l ç ö z e l t i b e z i n k a n a l ı n ­

y ü z e y le r i g e n e llik le k ü r k le k a p lıd ır v e ( 2) a ş a ğ ı s ı n ı f b ir­

d a n a k a r k e n s o d y u m v e k lo r ü r i y o n l a r ı n ı n ç o ğ u g e r i -

ç o k h a y v a n ın d e r is in d e ter b e z le r i b u lu n m a z , b u ıs ın ın b u ­

e m ilir . B u g e r i e m i l i m i n d e r e c e s i a ş a ğ ı d a b i l d i r i l d i ğ i g i ­

h a r la şıp k a y b o lm a s ın a e n g e l olur. B u n u n y e r in e b ir ç o k alt

bi- t e r l e m e n i n h ı z ı n a b a ğ lı d ır .

g r u p h a y v a n ta r a fın d a n ı s ı y ı d a ğ ıtm a a r a cı o la r a k a ğ ız y o ­

^ T er b e z le r i h a f if ç e u y a r ıld ık la r ı z a m a n ö n c ü l s ıv ı

lu y la so lu m a m e k a n iz m a s ı k u lla n ılır .

k a n a l d a n ç o k y a v a ş a k a r . B u s ır a d a b ü t ü n s o d y u m v e

S o lu m a o la y ı, b e y n in ı s ı d ü z e n le y ic i m e r k e z le r i tara­

k lo r ü r i y o n l a r ı r e a b s o r b e o lu r v e k o n s a n t r a s y o n l a r ı l i t r e ­

fın d a n a k tiv e e d ilir . Y a n i, k a n a ş ın d e r e c e d e s ıc a k o ld u ­

d e 5 m E q ’a k a d a r d ü şe r . B u d a s ıv ın ın o z m o t ik b a s ın c ı­

ğ u n d a , h ip o ta la m u s v ü c u t s ıc a k lığ ın ın a z a lm a s ı iç in n ö r o -

n ı o k a d a r d ü şü r ü r k i, s u y u n d a b ü y ü k b ö lü m ü r e a b s o r ­

j e n ik s in y a lle r b a şla tır. B u s in y a lle r d e n b ir i d e s o lu m a y ı

b e o la r a k ö t e k i m a d d e l e r i n d a h a d a y o ğ u n l a ş m a s ı n a y o l

b a şla tır . G e r ç e k s o lu n u m iş le m i, p o n s ta k i p n ö m o ta k s ik so­

a ça r. B ö y le c e , d ü ş ü k h ız d a k i te r le m e d e ü r e , la k t ik a s it

lu n u m m e rke zi ile b a ğ la n tılı p o n sta k i so lu m a m e rk e zi tara­

v e p o t a s y u m i y o n l a r ı g e n e l l i k l e ç o k y o ğ u n l a ş m ı ş o la r a k

fın d a n k o n tr o l ed ilir. H a y v a n s o lu d u ğ u n d a , h ız lı s o lu k a lıp v e r ir v e b ö y le c e

b u lu n u r . Ö te y a n d a n , te r b e z le r i s e m p a tik s in ir s is t e m iy le

s o lu n u m y o lu n u n e n ü s t k ıs ın ı la n ile b ir lik te d ış a r ıd a n b ü ­

k u v v e t l e u y a r ı l d ı k l a r ı n d a , b ü y ü k m ik t a r d a ö n c ü l s ı v ı

y ü k m ik ta r la r d a y e n i h a v a g elir. Ö z e llik le d ild e k i tü k ü r ü ­

s a lg ıla n ır . K a n a l i ç i n d e s o d y u m

ğ ü n b u h a r la şm a sı i le m u k o z y ü z e y le r in d e n s u y u n b u h ar-

v e k lo r ü r i y o n l a r ı n ı n


İlnİte XIII

894

Metabolizma ve Vücut Sıcaklığının Düzenlenmesi

¡a ş m a s ın ın s o n u c u s o lu n u m m u k o z a sın d a n g e ç e n k a n s o ­

H ip o ta la m u s T a ra fın d a n Sıcaklığın

ğur. B u n a k a r şın , s o lu m a i le a lv e o le r v e n tila s y o n k a n g a z ­

T e rm o s ta tik İz le n m e s i-A n te riy o r

la r ın ın k o n tr o lü iç in g e r e k e n d e n d a h a fa z la a r tm a z , ç ü n k ü h e r b ir s o lu k o ld u k ç a sığ d ır . B u n e d e n le , a lv e o lle r e g ir e n

H ip o ta la m u s -P re o p tik A la n ın Rolü Term od d e n i l e n b i r a l e t k u l l a n ı l a r a k b e y i n d e

h a v a n ın ç o ğ u ö lü b o ş lu k h a v a sıd ır , a tm o sfe r d e n d e ğ il tra-

a la n la r ı ıs ıt m a , s o ğ u t m a d e n e y le r i y a p ılm ış tır . B u k ü ­

k e a d a n g elir.

ç ü k , iğ n e y e b e n z e y e n a le tle r e le k tr ik a k ım ı v e y a s ıc a k

kü çü k

su g e ç ile r e k ıs ıtılm ış y a d a s o ğ u k su g e ç ile r e k s o ğ u tu l­

Vücut Sıcaklığının DüzenlenmesiHipotalamusun Rolü

m u ştu r. T e r m o d d a n ç ık a n ıs ın ın v ü c u t s ıc a k lık k o n tr o ­ lü n ü e t k il e d iğ i b e y in d e k i a s ıl a la n , h ip o t a la m u s u n p r e o p t ik v e a n te r iy o r h ip o t a la m ik ç e k ir d e k le r in d e n o lu ş ­ m a k t a d ır . il e 7 3 °C a r a s ın d a d e ğ i ­

T e r m o d k u l l a n ı l a r a k , a n t e r iy o r h i p o t a l a m i k p r e o p t i k

h a v a y a m a r u z k a la n ç ıp la k v ü ­

a la n d a ç o k s a y ı d a s ı c a ğ a d u y a r l ı n ö r o n u n y a n ı s ı r a b u n ­

c u t t a “ i ç s ı c a k l ı ğ ı n ” y a k l a ş ı k o la r a k n a s ı l d e ğ i ş t i ğ i n i

la r ın y a k l a ş ı k ü ç t e b i r i k a d a r s o ğ u ğ a d u y a r l ı n ö r o n b u ­

Ş e k il 7 3 - 6 b ir k a ç s a a tlik -1 °C ş ik s ıc a k lık la r d a k i

kuru

g ö s te r m e k te d ir . B u e ğ r in in y e r le ş im in in h a v a d a k i n e m

l u n d u ğ u s a p t a n m ış t ır . B u n ö r o n la r ın , v ü c u t s ı c a k l ı ğ ı n ı n

d e r e c e s in e , h a v a h a r e k e tle r in e v e h a tta ç e v r e n in y a p ıs ı­

k o n t r o lü i ç i n s ı c a k l ı k r e s e p t ö r l e r i g i b i i ş l e v y a p t ı k l a r ı n a

n a g ö r e d e ğ iş m e s i d o ğ a ld ır . G e n e llik l e , 13 °C il e 5 4 °C

in a n ı l m a k t a d ı r .

a r a s ı n d a k u r u h a v a d a k i ç ı p l a k b ir v ü c u t n o r m a l i ç s ı ­

y ü k s e l d i k ç e a r ta r , v ü c u t s ı c a k l ı ğ ı n ı n 1 0 ° C ’l i k a r t ı ş ı n d a

c a k lığ ın ı 3 6 ,1 ° C v e 3 7 ,8 ° C a r a s ın d a s ü r d ü r m e y e t e n e ­

b u d e ş a r j 2 i l e 1 0 k a t a r ta r . B u n a k a r ş ı l ı k , s o ğ u ğ a d u y a r ­

ğ i n e s a h ip t ir .

l ı n ö r o n l a r ı n d e ş a r j ı i s e , v ü c u t s ı c a k l ı ğ ı d ü ş t ü ğ ü n d e a r t­

V ü c u t s ıc a k lığ ı h e m e n ta m a m e n s in ir s e l g e r ib ild i­

d u y a r lı n ö r o n la r ın

d e şa r jı ıs ı

m a k t a d ır .

hi-

P r e o p tik a la n ı s ıt ıld ığ ı z a m a n , d e r id e h ız lı v e ç o k

ayar­

m i k t a r d a t e r l e m e g ö r ü lü r , t ü m v ü c u t y ü z e y i n d e k i k a n

r im m e k a n iz m a s ı i le d ü z e n le n ir . B u m e k a n iz m a d a

potalam usîaki sıcaklık düzenleme merkezlerinden

S ıc a ğ a

la n ır . B u g e r i b i l d i r i m m e k a n i z m a n ı n i ş l e m e s i i ç i n , v ü ­

d a m a r la r ı d a g e n i ş l e r . B ö y l e c e , b u a n i r e a k s i y o n v ü c u t ­

c u t s ıc a k lığ ın ın ç o k s ıc a k y a d a ç o k s o ğ u k o ld u ğ u n u

t a ı s ı n ı n d ü ş m e s i n e n e d e n o lu r v e b u y o l l a v ü c u t s ı c a k ­

b i l d i r e c e k a l ı c ı l a r ı n b u l u n m a s ı g e r e k ir .

l ı ğ ı n ı n n o r m a l d ü z e y e d o ğ r u d ö n m e s i n e y a r d ı m c ı o lu r . A y r ıc a f a z la ı s ı o lu ş u m u d a b a s k ıla n ır . B u n e d e n le h ip o ­ t a l a m u s u n p r e o p t i k a l a n ı n ı n b ir t e r m o s t a t i k v ü c u t s ı c a k ­ l ı ğ ı k o n tr o l m e r k e z i g ib i i ş le v g ö r m e y e t e n e ğ in e s a h ip o l d u ğ u a ç ık t ı r .

Sıcaklığın D e ri v e D e rin V ü c u t D o k u la rın d a k i R e se p tö rle rle İzlen m esi H ip o ta la m u s u n s ıc a k lık r e s e p tö r le r i il e o lu ş a n s in y a lle ­ r i v ü c u t s ıc a k lığ ın ın k o n tr o lü n d e s o n d e r e c e g ü ç lü o l ­ d u k la r ı h a l d e , v ü c u d u n d i ğ e r b ö l ü m l e r i n d e k i r e s e p t ö r le r d e b u k o n t r o l d e ö n e m l i r o l o y n a r la r . B u ö z e l l i k l e d e r in d o k u la r d a k i b ir k a ç ö z g ü l r e s e p tö r le r i l e d e r id e k i s ıc a k ­ l ı ğ ı n ı n r e s e p t ö r l e r i i ç i n g e ç e r lid ir . B ö lü m

4 8 ’d e d u y s a l r e s e p tö r le r in ta r tış ılm a s ın d a n

h a tır la n a c a ğ ı g ib i, d e r id e h e m

soğukluk

hem de

sıcaklık

r e s e p t ö r l e r i b u lu n m a k t a d ı r . A n c a k s o ğ u k r e s e p t ö r l e r i s ı ­ c a k lık r e s e p tö r le r in d e n d a h a ç o k tu r . D e r in in b ir ç o k b ö l­ g e le r in d e

soğuk

r e s e p tö r le r i s ıc a k lık r e s e p tö r le r in d e n

o n k a t d a h a f a z la d ı r . B u n e d e n l e , s ı c a k l ı ğ ı n p e r i f e r i k k o n tr o lü ö z e l l ik le s ıc a k d e ğ il, s e r in lik v e s o ğ u k lu k la i l ­ g il i d i r . D e r i ü ş ü d ü ğ ü z a m a n , b ir ç o k y o lla s ıc a k lığ ı y ü k s e l­ t e c e k r e f l e k s l e r b a ş l a t ı l ı r : ( 1 ) K u v v e t l i b ir u y a r ı i l e t it r e ­ A t m o s fe r s ıc a k lığ ı (°C )

m e b a ş l a r v e v ü c u t t a ı s ı o l u ş m a h ı z ı a r ta r , ( 2 ) e ğ e r v a r ­ s a te r le m e b a s k ıla n ır v e ( 3 ) d e r id e v a z o k o n s tr ik s iy o n la ı s ı n ı n d e r i y e t r a n s f e r i a z a lt ılır .

Saatlerce yüksek ve düşük sıcaklıktaki atmosferde kalmanın vücu­ dun “ iç” sıcaklığına etkisi, Atmosfer sıcaklığındaki büyük değişikle­ re rağmen vücudun iç sıcaklığı sabit kalmaktadır.

D e r i n s ı c a k l ı k r e s e p t ö r l e r i b a ş l ı c a omurilik, karın organları v e a b d o m e n i n ü s t k ı s m ı n d a v e t o r a k s t a y e r a la n büyük venlerin i ç i n d e y a d a e t r a f ın d a o l m a k ü z e r e v ü c u d u n b a z ı y e r l e r i n d e b u lu n u r . A n c a k b u d e r i n r e s e p -


Bölüm 73

Vücut Sıcaklığı, Sıcaklığın Düzenlenmesi ve Ateş

895

tö r le r , v ü c u t y ü z e y i n d e k i d e ğ i l v ü c u d u n i ç i n d e k i s ı c a k ­ l ı ğ a m a r u z k a l d ı k l a r ı n d a n , d e r i r e s e p t ö r l e r i n d e n f a r k lı i ş l e v y a p a r la r . D e r i d e k i r e s e p t ö r le r g i b i , s ı c a ğ a d e ğ i l s o ­ ğ u ğ a d u y a r lı d ır la r . O l a s ı l ı k l a , h e m d e r i , h e m d e d e r in vücut

r e s e p tö r le r i

vücudu

hipoterm.id.en,

yani

vücut

s ı c a k l ı ğ ı n ı n a z a l m a s ı n d a n k o r u r la r .

P o ste riyo r H ip o ta la m u sta M e rk e zi ve Periferik Sıcaklık D uysal Sinyallerinin Bü tün le ştirilm esi S ıc a k lık s in y a lle r in in a lın m a s ın d a p e r ife r ik r e s e p tö r ­ le r in p a y ı b ü y ü k o ld u ğ u h a ld e , b u s in y a lle r v ü c u t s ı ­ c a k lığ ın ın k o n tr o lü n e b a ş lıc a h ip o ta la m u s y o lu y l a k a t­ k ı d a b u lu n u r la r . H i p o t a l a m u s t a u y a r d ı k l a r ı a l a n p o s t e ­ r iy o r h ip o la ta m u s t a , y a k la ş ık m a m ille r c is im le r d ü z e ­ y i n d e , ç i f t t a r a f l ı o l a r a k y e r a lm a k t a d ır . P r e o p t i k a l a n -a n te r iy o r h ip o ta la m u s t a n

g e le n

s in y a lle r p o s te r iy o r

h ip o ta la m u s a ile tilir . B u r a d a p r e o p tik a la n d a n v e v ü ­

B a ş s ıc a k lığ ı (°C )

c u d u n p e r ife r in d e n g e le n s in y a lle r b ir le ş tir ile r e k v ü ­ c u tta k i ıs ı o lu ş tu r a n v e y a ı s ı k a y b e ttir e n r e a k s iy o n la r d ü z e n le n ir .

V ü c u t S ıca k lığ ın ı A rtıra n y a d a A z a lta n S in irse l M e k a n iz m a la r

Hipotalamus sıcaklığının vücuttan buharlaşma ile olan ısı kaybına ve kas aktivitesi ve titrem e ile ısı oluşumu üzerine etkisi. Şekilde ısı kaybı artışının başladığı ve ısı yapımının en düşük sabit bir düzeye ulaştığı kritik sıcaklık değeri görülmektedir.

H ip o ta la m u s ta k i s ıc a k lık m e r k e z le r i v ü c u t s ıc a k lığ ın ın ç o k s ıc a k y a d a ç o k s o ğ u k o ld u ğ u n u h a b e r a ld ık la r ı z a ­ m a n , s ıc a k lığ ı d ü şü r ü c ü y a d a y ü k s e ltic i iş le m le r i b a ş ­ la tır la r . O k u y u c u l a r b u n la r ın ç o ğ u n u k e n d i i z l e n i m l e r i i l e b il ir le r , a n c a k b a z ı ö z e l l i k l e r a ş a ğ ı d a s ır a l a n m ış t ır .

V ü c u t Ç o k S o ğ u k O ld u ğ u n d a S ıcak lık-A rtırıcı M e k a n izm a la r

V ü c u t Ç o k Sıcak O ld u ğ u n d a

V ü c u t ç o k s o ğ u d u ğ u z a m a n s ıc a k lık k o n tr o l s is t e m i y u ­

S ıcaklık-A za ltıcı M e k a n izm a la r

k a r ıd a k i iş le m le r in

S ıc a k lık k o n tr o l s is t e m i, v ü c u t ıs ıs ı ç o k y ü k s e ld iğ i z a ­

ş ö y l e s ır a l a n a b ilir :

m a n v ü c u t s ıc a k lığ ın ı d ü şü r m e k iç in ü ç ö n e m li m e k a ­

1. Bütün vücuttaki deride vazokonstriksiyon.

n i z m a d a n y a r a r la n ır : 1.

ta m a m e n

te r s in i y ü rü tü r.

B u n la r

Bu

p o s te r iy o r h ip o ta la m u s t a k i s e m p a tik m e r k e z le r in

D eri kan dam arlarının vazodilatasyonu.

V ücudun

h e m e n t ü m a la n l a r ın d a d e r i d e k i k a n d a m a r la r ı i l e r i

u y a r ı l m a s ı n a b a ğ lı d ır . 2.

Piloereksiyon.

P ilo e r e k s iy o n tü y le r in “ d ik le ş m e s i”

d e r e c e d e g e n iş le r . B u p o s te r iy o r h ip o ta la m u s ta ,

a n l a m ı n a g e lir . S e m p a t i k u y a r ı, k ı l f o l i k ü l l e r i n e

v a z o k o n s tr ik s iy o n y a r a ta n s e m p a tik m e r k e z le r in

t u t u n a n m u s k u l u s a r r e k t ö r p i l l i ’n i n k a s ı l m a s ı

b a s k ı l a n m a s ı y o l u y l a g e r ç e k l e ş i r . T a m b ir

i l e t ü y l e r i d ik le ş t i r ir . B u i ş l e m i n s a n d a ö n e m l i

v a z o d ila t a s y o n d e r iy e s ıc a k lık tr a n sfe r h ız ın ı

o lm a m a k la b e r a b e r , a ş a ğ ı s ı m f h a y v a n la r d a

| s e k i z k a t k a d a r a r tır a b ilir .

t ü y l e r i n d i k l e ş e r e k a r a la r ın d a d e r i y e y a k ı n k a i m

2 . * Terleme . Y ü k s e l e n ı s ı n ı n t e r l e m e y i a r t ır ıc ı e t k i s i Ş e k il 7 3 - 7 ’d e m a v i ç i z g i i l e g ö s te r ilm iş tir . V ü c u d u n i ç s ı c a k l ı ğ ı 3 7 ° C d e r e c e d e k i k r it i k

b ir “ y a l ı t k a n h a v a ” t a b a k a s ı t u t m a la r ı, ç e v r e y e ı s ı t r a n s f e r i n i b ü y ü k ö l ç ü d e a z a lt ır .

3. Isı oluşumunun artm ası.

M e t a b o lik s is t e m le r le

s ı c a k l ı k d ü z e y i n i n ü s t ü n e ç ı k t ı ğ ı z a m a n t e r in

ı s ı o lu ş u m u , titr e m e , ıs ı o lu ş u m u n u n s e m p a tik

b u h a r l a ş m a s ı y l a ı s ı k a y b ı n ı n h ı z ı n d a d i k b ir

u y a r ı l m a s ı v e t i r o k s i n s a l g ı s ı i l e a r tır ılır . I s ı

y ü k s e lm e g ö r ü lm e k te d ir . B u n d a n s o m a v ü c u t

a r tış ın a y o l a ç a n b u m e k a n iz m a la r ş u ş e k ild e

s ı c a k l ı ğ ı n d a k i h e r 1 ° C ’l i k a r t ış , v ü c u t t a k i

a ç ık la n a b ilir .

b a z a l ıs ı o lu ş u m h ız ın ın o n k a tın ı u z a k la ş tır m a y a

3.

y e t e r l i b ir t e r l e m e y e y o l a ç m a k t a d ır .

Titrem enin Hipotalam us Tarafından Uyarılm ası. P o s t e r i y o r

Isı oluşumunun azalm ası.

h ip o ta la m u s u n d o r s o m e d y a l b ö lü m ü n d e ü ç ü n c ü v e n t-

F a z l a ı s ı o lu ş t u r a n

titr e m e v e k im y a s a l ı s ı ü r e tim i g ib i m e k a n iz m a la r

r i k ü l ç e p e r i n e y a k ı n b ir a l a n a t i t r e m e n i n

k u v v e t l e b a s k ıla n ır la r .

m erkezi

p rim er m otor

a d ı v e r i lir . B u a l a n n o r m a l d e a n t e r i y o r h i p o t a -


Unite XIII

896 la m ik p r e o p tik

Metabolizma ve Vücut Sıcaklığının Düzenlenmesi

a la n d a k i s ıc a k lık m e r k e z in d e n

g e le n

s in y a lle r le b a s k ıla n ır k e n d e r i v e o m u r ilik te n g e le n s o ­

p o t a la m u s ta p o r ta l v e n le r le ö n h ip o f iz e ta ş ın a r a k

uyarıcı hormonun

tiroid

s a l g ı s ı n ı u y a r ır .

ğ u k l u k s i n y a l l e r i i l e d e u y a r ılır . B u n e d e n l e , Ş e k i l 7 3 - -

B ö lü m 7 6 ’d a a ç ık la n d ığ ı g ib i, b u h o r m o n tir o id b e ­

7 ’d e k ım ız ı ç iz g ili e ğ r id e g ö r ü ld ü ğ ü g ib i, b u m e r k e z ,

z i n d e t i r o k s i n s a l g ı s ı n ı a r tır ır . A r t a n t i r o k s i n d e b ü t ü n

v ü c u t s ı c a k l ı ğ ı k r i t i k d ü z e y i n a l t ı n a b ir d e r e c e d e n b i l e

v ü c u t t a f a r k l ı b ir

a z i n d i ğ i n d e a k t i v e o lu r . B e y i n s a p ı n d a n o m u r i l i k t e k i

h ü c r e s e l m e t a b o l i z m a y ı h ız la n d ır ır . A n c a k m e t a b o l i z ­

y a n k o r d o n la r la a n t e r iy o r m o t o r n ö r o n la r a g ö n d e r ile n

m a d a k i b u h ız la n m a a n i o la m a z ; ç ü n k ü tir o id b e z in in t i­

s i n y a l l e r t i t r e m e y a r a t ır . B u s i n y a l l e r r i t m i k d e ğ i l d i r v e

r o k s in s a lg ı d ü z e y in in y ü k s e lm e s in i s a ğ la y a c a k k a d a r

k a s la r d a s a r s ı y a r a tm a z la r . F a k a t b ü tü n v ü c u t ta k i i s k e ­ l e t k a s l a r ı n d a t o n u s u a r tır ır la r . T o n u s b e l i r l i b ir k r it ik d ü z e y i n ü z e r i n e ç ı k t ı ğ ı z a m a n t i t r e m e b a ş la r . B u b e l k i B ö lü m 5 4 ’d e a n la t ıld ığ ı g ib i, k a s iğ c ik le r in in g e r ilm e r e fle k s i m e k a n iz m a s ıy la

g e r ib ild ir im

d a lg a la n m a s ın ­

En üst düzeydeki titrem e sırasında vücutta ısı üretimi norm alin dört, beş katına k a d a r yükselebilir.

kim yasal termogenez

m e k a n iz m a s ı ile

h i p e r t r o f i y e u ğ r a m a s ı h a f t a la r s ü r e r . H a y v a n l a r ı n h a f t a l a r c a a ş ır ı s o ğ u ğ a m a r u z k a l m a s ı s o n u c u tir o id b e z le r in in y ü z d e 2 0 - 4 0 k a d a r b ü y ü d ü ğ ü g ö r ü lü r . A n c a k i n s a n l a r ı n k e n d i l e r i n i h a y v a n l a r k a d a r i l e r i d e r e c e d e s o ğ u ğ a b ı r a k t ık la r ı n a d ir d ir . B u n e d e n l e ,

d a n k a y n a k la n ır .

in s a n la r ın s o ğ u ğ a a d a p ta s y o n u n d a tir o id in ö n e m in i n i ­ c e l o la r a k b e l i r t m e o l a n a ğ ı n a s a h i p d e ğ i l i z . A n c a k , k u ­ t u p la r d a a y la r c a k a l a n a s k e r i p e r s o n e l d e m e t a b o l i z m a h ı z ı n ı n a r t t ı ğ ı s a p t a n m ış t ır . E s k i m o l a r d a d a b a z a l m e t a ­

Isı Oluşum unun Sem patik "Kim yasal" Uyarılm ası. B ö l ü m 7 2 ’d e i ş a r e t e d i l d i ğ i g i b i , s e m p a t i k u y a r m a y a d a d o l a ­ ş ım d a k i e p in e fr in v e n o r e p in e fr in h ü c r e m e ta b o liz m a h ı z ı n ı h ı z l a a r tır ır . B u e t k i y e

kim yasal ısı üretimi

adı

v e r i lir . B u k ı s m e n n o r e p i n e f r i n v e e p i n e f r i n i n y a r a t t ı ğ ı

eşlenm em iş

b o l i z m a h ı z ı n o r m a l ö l ç ü d e y ü k s e k b u lu n u r . A y r ı c a s o ­ ğ u ğ u n tir o id b e z i ü z e r in d e k i s ü r e k li u y a r ıc ı e t k is i b e lk i s o ğ u k i k l i m l e r d e y a ş a y a n in s a n l a r d a k i t o k s i k g u a t r i n s i d a n s ın m

s ıc a k

ik lim le r e

göre

daha

yü k sek

o lu ş u n u

a ç ık l a y a b i l i r .

o k s i d a t i f f o s f o r i l a s y o n d a n k a y n a k la n ır . B u

d a b e s in m a d d e le r in in v ü c u d u n n o r m a l iş le v i iç in g e r e ­ k e n d e n f a z la e n e r ji y a r a ta c a k d ü z e y d e o k s id a s y o n u a n ­ l a m ı n a g e lir . B ö y l e c e h ü c r e m e t a b o l i z m a s ı n ı n h ı z ı a r ­

S ıca k lık K o n tro lü n d e " A y a r N o k ta s ı" K a v ra m ı

ta r. H a y v a n la r d a k im y a s a l ıs ı ü r e tim i d e r e c e s i h e m e n h e m e n d o k u la r ın d a k i

kahverengi ya ğ

m ik ta r ıy la d o ğ r u

o r a n t ıl ıd ır . B u t ip y a ğ i ç e r e n h ü c r e l e r d e B ö l ü m 7 2 ’ d e a n l a t ı l d ı ğ ı g i b i , f a z l a m i k t a r d a m i t o k o n d r i b u lu n u r v e y o ğ u n b ir s e m p a t i k i n e r v a s y o n v a r d ır .

Ş e k il 7 3 - 7 ’d e v e r ile n ö r n e k te a ç ık ç a g ö r ü ld ü ğ ü g ib i, v ü ­ c u d u n i ç s ı c a k l ı ğ ı n d a k r i t i k d ü z e y o l a n 3 7 ,1 ° C d e ı s ı k a y b ı v e ıs ı o lu ş u m u n d a ç a r p ıc ı d e ğ iş ik lik le r m e y d a n a g e lir . B u d ü z e y i n ü s t ü n d e k i s ı c a k l ı k l a r d a ı s ı k a y b ı n ı n h ı ­ z ı , ı s ı o l u ş u m u n d a n d a h a f a z la d ı r . B ö y l e c e s ı c a k l ı k d ü ­

A k lim a t iz a s y o n s ü r e c i k im y a s a l ı s ı ü r e tim i d ü z e y i­ n i ç o k e t k il e r . H a f t a l a r c a s o ğ u k i k l i m d e k a l a n s ı ç a n l a r g ib i b a z ı h a y v a n la r d a ı s ı o lu ş u m u , a n i o la r a k s o ğ u ğ a m a r u z k a l d ı k l a r ı n d a y ü z d e 1 0 0 - 5 0 0 k a t a r t a b ilir . H a l ­ b u k i a k lim a tiz e o lm a m ış h a y v a n d a b u c e v a b ın a n c a k ü ç t e b i r i a lı n a b i l i r . B u a r t m ı ş ı s ı ü r e t i m i b e s i n a l ı m ı n d a a r tış a e ş l i k e d e r .

ş e r e k 3 7 1 °C d ü z e y i n e y a k la ş ır . B u d ü z e y i n a lt ı n d a k i s ı ­ c a k lık la r d a , ı s ı ü r e tim h ız ı ıs ı k a y b ı h ız ın d a n d a h a fa z la o l d u ğ u n d a n , v ü c u t s ı c a k l ı ğ ı y ü k s e l e r e k 3 7 ,1 ° C ’y e y a k ­ la ş ır . B u n e d e n l e b u k r i t i k s ı c a k l ı ğ a k o n t r o l m e k a n i z m a ­ s ı n ı n “ a y a r n o k t a s ı ” a d ı v e r ilir . B ü t ü n s ı c a k l ı k k o n t r o l m e k a n i z m a l a r ı s ü r e k l i o la r a k v ü c u t s ı c a k l ı ğ ı n ı b u “ a y a r n o k t a s ı n a ” g e t i r m e y e y ö n e l i k ç a lış ır la r .

E r iş k in in s a n la r d a h e m e n h iç k a h v e r e n g i y a ğ b u lu n ­ m a d ığ ın d a n , k im y a s a l ıs ı ü r e tim i ıs ı o lu ş u m h ız ın ı n a ­ d ir e n y ü z d e 1 0 - 1 5 ’ d e n f a z l a a r tır a b ilir . A n c a k y e n i d o ­ ğ a n l a r d a i n t e r s k a p u la r b ö l g e d e a z m ik t a r d a k a h v e r e n g i yağ

b u lu n u r v e k i m y a s a l t e r m o g e n e z

ıs ı o lu ş u m u n u

y ü z d e 1 0 0 k a d a r a r t ır a b ilir . B u , o l a s ı l ı k l a , y e n i d o ğ a n d a

Vücut Sıcaklığının Kontrolünde Geribildirim Kazancı. B i r a n iç in k o n tr o l s is t e m le r in d e B ö lü m l ’d e e le a lm a n g e r ib il­ d i r i m k a z a n ç t a r t ı ş m a s ı n ı h a t ı r l a y a lım . G e r i b i l d i r i m k a ­ z a n ç k o n tr o l s is t e m le r in in e tk in lik ö lç ü s ü d ü r . V ü c u t ı s ı ­

n o r m a l v ü c u t s ı c a k l ı ğ ı n ı n k o r u n m a s ı n d a ç o k ö n e m l i b ir

s ın ın k o n tr o lü n d e , v ü c u d u n iç s ıc a k lığ ın ın , o r ta m s ıc a k ­

fa k tö r d ü r .

lığ ı b e lir g in ş e k ild e d e ğ iş s e b ile m ü m k ü n o ld u ğ u k a d a r a z d e ğ i ş m e s i ö n e m lid ir . I s ı k o n tr o l s is t e m in in

rim kazancı,

o r ta m

geribildi­

s ıc a k lığ ın d a k i d e ğ iş ik liğ in , v ü c u t

Yüksek Isı Üretim inin Uzun Siireli Nedeni Olarak Yüksek

s ı c a k l ı ğ ı n d a k i d e ğ i ş i k l i ğ e o r a n ın d a n l ’ i n ç ı k a r ı l m a s ı i l e

Tiroksin Salgılanm ası. H i p o t a l a m u s t a a n t e r iy o r h i p o t a l a -

b u lu n u r . ( B u f o r m ü l i ç i n B ö l ü m l ’e b a k ı n ı z ) . D e n e y l e r ,

m ik -p r e o p tik a la n ın s o ğ u t u lm a s ı h ip o ta la m u s u n n ö r o -

i n s a n d a v ü c u t s ı c a k l ı ğ ı n ı n , o r t a m d a k i 2 5 ° C - 3 0 ° C ’l i k

sek resyon

yapan

tirotropin-

d e ğ iş im le r e k a r ş ın y a k la ş ık 1 °C d e ğ iş t iğ in i g ö s t e r m iş ­

y a p ı m ı n ı a r tır ır . B u h o r m o n h i ­

tir . B u n e d e n l e , v ü c u t s ı c a k l ı ğ ı n d a k i k o n t r o l i ç i n t o p l a m

n ö r o n la r ın d a n

serbestleyici hormonun

s a lg ıla n a n


BÖlİİm 73

m e k a n iz m a n ın

g e r ib ild ir im

Vücut Sıcaklığı, Sıcaklığın Düzenlenmesi ve Ateş

kazancı

27

(2 8 /1 ,0 -

897

ş ü k h i p o t a l a m u s s ı c a k l ı ğ ı n d a t e r l e m e b a ş la r . D e r i ı s ı s ı

l , 0 = 2 7 ) ’ d ir . B u b i y o l o j i k k o n t r o l s i s t e m l e r i i ç i n s o n d e ­

d ü ş tü ğ ü z a m a n te r le m e y i b a s k ıla y a n b u s is t e m in m a n ­

r e c e y ü k s e k b ir k a z a n ç t ır . ( Ö r n e ğ i n , a r t e r y e l b a s ı n c ı

t ığ ı k o la y c a a n la ş ıla b ilir . E ğ e r d e r i s ıc a k lı ğ ı d ü ş t ü ğ ü n ­

k o n tr o l e d e n b a r o r e s e p tö r s is t e m in d e k a z a n ç

2 ’d e n

da­

d e te r le m e o ls a y d ı, d e r i s ıc a k lığ ın ın d ü ş m e s iy le b ir lik ­ te te r le m e v ü c u t ta n b ü y ü k m ik ta r d a ı s ı k a y b ın a y o l

h a a z d ır .)

a ç a c a k tı.

D e ri Sıcaklığı, İç Sıcaklığın

B e n z e r b ir e t k i , Ş e k i l 7 3 - 9 ’ d a g ö r ü l d ü ğ ü g i b i t it r e ­ m e d e m e y d a n a g e lir . Y a n i d e r i s o ğ u k o l d u ğ u n d a h i p o ­

A y a r N o k ta sın ı H afifçe D e ğ iş tire b ilir H ip o ta la m u s ta , ü z e r in d e k i d e ğ e r le r in te r le m e y i, a ltın ­

ta la m u s ta s ıc a k lık h a la y ü k s e k o ls a b ile , h ip o ta la m ııs t a -

d a k i d e ğ e r le r in t it r e m e y i b a ş la tt ığ ı k r itik s ıc a k lık a y a r

k i m e r k e z l e r i t i t r e m e e ş i ğ i n e g e t ir ir . B u d u r u m d a d a

n o k ta s ı, a n te r iy o r h ip o ta la m u s u n p r e o p tik a la n ın d a k i ıs ı

k o n tr o l s is t e m in in m a n tığ ı a n la ş ıla b ilir . Z ir a , d e r i s o ­

r e s e p t ö r l e r i n i n a k t i v i t e d e r e c e s i i l e b e lir le n ir . A n c a k ,

ğ u k k e n , e ğ e r ıs ı o lu ş u m u a r tm a z s a , h ız la v ü c u t s ıc a k lı­

v ü c u d u n p e r i f e r i k a la n l a r ın d a n , ö z e l l i k l e d e r i v e b a z ı

ğ ı n ı d a d ü ş ü r e c e k t ir . B u n e d e n l e , d e r i s ı c a k l ı ğ ı n ı n s o ­

d e r i n v ü c u t d o k u l a r ı n d a n ( o m u r i l i k v e k a r ın o r g a n l a r ı n ­

ğ u k o l m a s ı n ı n ı s ı y a p ı m ı n ı a r t ır m a e t k i s i , a s l ı n d a v ü c u ­

d a n ) g e le n s ıc a k lık s in y a lle r in in d e ıs ı d ü z e n le n m e s in ­

d u n i ç s ı c a k l ı ğ ı n d a m e y d a n a g e l e b i l e c e k b ir d ü ş m e y i

d e b ir ö l ç ü d e k a t k ıla r ı v a r d ır . A c a b a b u k a t k ı n a s ı l s a ğ ­

“ ö n c e d e n ta h m in e d e r e k ” e n g e lle m e s i ş e k lin d e d ir .

la n ır ? Y a n ıt h ip o ta la m ik te r m o s ta tın a y a r n o k ta s ın ı d e ­ ğ iş tir m e le r id ir . B u e tk i Ş e k il 7 3 - 8 v e 7 3 - 9 ’d a g ö s t e r il­ m iş t ir . D e r in in fa r k lı s ıc a k lık la r ın ın t e r le m e a y a r n o k t a s ı­

Vücut Sıcaklığının Davranışsal Kontrolü

n a e t k is in i g ö s t e r e n Ş e k il 7 3 - 8 ’d e d e r i ı s ı s ı d ü ş tü k ç e Ş e k ild e k i

V ü c u t s ı c a k l ığ ı k o n tr o lü i ç i n b il in ç a lt ı m e k a n iz m a n ın

ö r n e k t e k i ş i n i n d e r i ı s ı s ı 3 3 ° C ’n in ü s tü n d e ik e n 3 6 ,7

a y a r n o k ta s ın ın

y ü k s e ld iğ i g ö r ü lm e k te d ir .

d ı ş ı n d a , b ü t ü n m e k a n i z m a l a r d a n d a h a g ü ç l ü o l a n b ir

°C o la n a y a r n o k ta s ı, d e r i ı s ıs ı 2 9

° C ’y e d ü ş tü ğ ü n d e

3 7 ,4 ° C ’y e y ü k s e lm e k t e d ir . B u n e d e n le , d e r i ı s ı s ı y ü k ­

s ıc a k lık

k o n tr o l

m e k a n iz m a s ı

v a r d ır .

Bu

s ıc a k lığ ın

d a v r a n ı ş s a l k o n tr o l ü d ü r . B u m e k a n iz m a ş ö y le a ç ık la -

s e k o ld u ğ u z a m a n , d ü ş ü k d e ğ e r in e g ö r e ç o k d a h a d ü ­

B a ş ın iç s ıc a k lığ ı (°C )

Başın iç sıcaklığındaki değişmelerin, vücuttan buharlaşma ile ısı kaybı hızı üzerine etkisi. Deri sıcaklığının terlemenin başladığı “ayar noktasının" düzeyini saptadığına dikkat ediniz. (Dr. T. H. Benzinger’in izniyle)

B a ş ın iç s ıc a k lığ ı (°C )

Başın iç sıcaklığındaki değişmelerin vücuttaki ısı oluşum hızına e tki. Deri sıcaklığının, titre m e n in başladığı kesin "ayarnoktasını” saptadığına dikkat ediniz. (Dr. T. H. Benzinger’in izniyle).


Unite XIII

898

Metabolizma ve Vücut Sıcaklığının Düzenlenmesi

n a b ilir : V ü c u d u n i ç ı s ı s ı n e z a m a n ç o k y ü k s e l i r s e , b e ­ y i n s ı c a k l ı k k o n t r o l a la n l a r ı n d a n b a ş l a y a n s i n y a l l e r k i ­ ş i d e p s i ş i k o l a r a k a ş ı n s ı c a k l ı k d u y g u s u y a r a t ır . B u n a k a r ş ılık , v ü c u t ç o k s o ğ u d u ğ u n d a is e , d e r id e n v e b e lk i d e d e r in v ü c u t r e s e p tö r le r in d e n g e le n s in y a lle r , k iş id e r a h a t s ı z l ı k y a r a t a n ü ş ü m e d u y g u s u u y a n d ır ır .

Bu ne­

d e n le , k i ş i te k r a r r a h a tla m a k iç in s o ğ u k h a v a d a ı s ı t ı l ­ m ış

odayı görm ek

g ib i u y g u n

o r ta m

a y a r la m a la r ın ı

y a p m a y a ç a lış ır . E s k i f iz y o lo g la r ın ç o ğ u n u n g ö r ü ş ü ­ n ü n a k s in e , b u m e k a n iz m a v ü c u t ıs ıs ı n ın k o n tr o lü n d e ç o k d a h a e t k il i b ir s is t e m d ir . G e r ç e k t e n d e , ş id d e t li s o ­ ğ u k o r ta m la r d a v ü c u t ıs ı s ı n ın k o n tr o lü i ç in t e k g e r ç e k e tk in m e k a n iz m a b u d u r.

Yaşamın üst sınırı? Sıcak çarpması Beyin lezyonları Ateş tedavisi

Sıcaklık düzenlenmesinde ağır bozukluk Sağlıkta, çalışma sırasında ve ateşi hastalıkta sıcaklık düzenlenmesi

Ateşli hastalık ve ağır egzersiz Normal sınırlar

Sıcaklık düzenlenmesi bozuk Sıcaklık düzenlenmesi yok

Yaşamın alt sınırı?

D e rid e L o k a l S ıcaklık Refleksleri E ğ e r k iş i a y a ğ ın ı s ıc a k b ir la m b a n ın a ltın a u z a tıp b ir sü re o r a d a tu ta rsa ,

lokal vazodilatasyon

v e h a f if b ir

lokal terle­

me

g e liş ir . A k s in e a y a ğ ın ı s o ğ u k s u y a s o k tu ğ u n d a is e , l o ­

kal

v a z o k o n s tr ik s iy o n o lu r v e te r le m e k e s ilir . B u r e a k s i­

y o n la r d a s ıc a k lığ ın d o ğ r u d a n k a n d a m a rla rın a v e ter b e z le ­

Çeşitli koşullarda vücut sıcaklığı değişiklikleri (DuBois’dan: Fever, Springfield, İL; Charles C. Thomas, 1948).

r in e e tk ile r in in y a n ıs ır a , d e r id e k i r ese p tö r le r d e n o m u r iliğ e , o r a d a n d a d e r in in a y n ı b ö lg e le r in e u la ş a n lo k a l s p in a l r e f­ le k s le r in d e e tk is i vardır. A n c a k b u lo k a l e tk ile r in

şiddeti

d e h ip o ta la m u s ta k i te r m o s ta tın k o n tr o lü a ltın d a d ır. B ö y le ­ c e e tk ile r in tü m ü y a k la ş ık , h ip o ta la m u su n k o n tr o l s in y a li ile lo k a l s in y a lin ç a r p ım ın a e ş it olur. B u r e fle k s le r lo k a l o la r a k ıs ıtıla n y a d a s o ğ u tu la n b ö lg e d e s ıc a k lığ ın a ş ın

l ı k la r , b e y i n t ü m ö r l e r i v e s ı c a k ç a r p m a s ı y a r a t a c a k o r ­ t a m k o ş u l l a r ı y e r a lır .

tr a n sfe r in i ö n le m e y e y a r d ım c ı o lm a k ta d ır .

Omurilik Kesildikten Sonra Vücudun İç Sıcaklığının Düzenlenmesi

A te ş li H a s talık lard a H ip o ta la m u s ta k i T e rm o s ta tın Y e n i Bir N o k ta y a A y a rla n m a s ı P iro je n le rin Etkisi

Bozulur. O m u r ilik , s e m p a tik s in ir le r in ç ık ış ın ın ü s tü n d e

B i r ç o k p r o t e in l e r , p r o t e i n l e r i n y ı k ı m ü r ü n le r i v e b a ş k a

b o y u n b ö lg e s in d e k e s ild iğ in d e , v ü c u t s ıc a k lığ ın ın k o n t­

b a z ı m a d d e le r , ö z e l li k le b a k te r ile r in s a lg ıla d ık la r ı lip o -

r o lü s o n d e r e c e z a y ıfla r . Ç ü n k ü a r tık h ip o la ta m u s v ü c u ­ d u n h i ç b ir y e r in d e n d e r i k a n a k ım ın ı v e te r le m e d e r e c e ­ s in i k o n tr o l e d e m e z . D e r i, o m u r ilik v e in t r a a b d o m in a l r e ­ s e p tö r le r d e n k a y n a k la n a n lo k a l s ıc a k lık r e f le k s le r i d e ­ v a m e t s e b il e , b u d u r u m d e ğ iş m e z . B u r e f le k s le r h ip o ta -

p o lis a k k a r it t o k s in le r h ip o ta la m u s t a k i te r m o s ta tın a y a r n o k t a s ı n ı n y ü k s e l m e s i n e y o l a ç a r la r . B u e t k i y i y a r a t a n m a d d e le r e

pirojen ler

d e n ir . H a s t a l ı k k o ş u l l a r ı n d a a t e ş i

y a r a t a n , t o k s i k b a k t e r i l e r t a r a f ın d a n s a l g ı l a n a n y a d a

la m u s ta r a fın d a n y a p ıla n k o n tr o le k ıy a s la ç o k z a y ıftır . B u

d e j e n e r e d o k u l a r d a n s e r b e s t l e y e n p ir o j e n l e r d ir . H i p o t a ­

k o ş u lla r d a v ü c u t s ı c a k lığ ı b a ş lıc a h a s ta n ın b a ş b ö lg e s in ­

l a m u s t a k i t e r m o s t a t n o r m a l d e n d a h a y ü k s e k b ir n o k t a ­

d e k i s o ğ u k v e s ıc a k d u y u la r ın a g ö r e , y a n i d a v r a n ış la r ıy ­

y a a y a r l a n d ı ğ ı z a m a n v ü c u t s ı c a k l ı ğ ı n ı a r t ır a c a k t ü m

la k o n tr o l e d ilm e lid ir . E ğ e r ç o k s ıc a k h is s e d e r y a d a s ı ­

m e k a n iz m a la r h a r e k e te g e ç e r v e ıs ın ın o lu ş u m u v e k o ­

c a k ta n b a ş a ğ r ıs ı d u y a r s a , d a h a s e r in b ir o r ta m ı s e ç m e s i

r u n m a s ı ö n e m k a z a n ır . Ş e k i l 7 3 - 1 1 ’ d e g ö s t e r i l d i ğ i g i b i ,

g e r e k t iğ in i b ilir ; a k s in e ü ş ü m e d u y u s u a lır s a d a h a s ıc a k

b ir k a ç s a a t i ç i n d e t e r m o s t a t y ü k s e k b ir d ü z e y e a y a r la n a ­

b ir o r ta m ı s e ç e r .

r a k v ü c u t s ı c a k l ı ğ ı d a b u d ü z e y e y a k la ş ır .

Pirojenlerin Ateş

Oluşturm a

M ekanizması

İn te rlö kin -1'in

Vücut Sıcaklık Düzenlenmesindeki Bozukluklar

ta la m u s a e n je k s iy o n u n u n

Ateş

p ir o j e n l e r i n d o l a y l ı o la r a k f a a l i y e t g ö s t e r i p b u e t k i y e

R olü. H a y v a n d e n e y l e r i , p i r o j e n l e r d e n b a z ı l a r ı n ı n h i p o h ip o ta la m u s t a k i te r m o s ta tın

a y a r n o k t a s ın ı y ü k s e lt t iğ in i g ö s te r m iş tir . A n c a k b a ş k a

y o l a ç m a l a r ı i ç i n s a a t le r s ü r e n b ir s e s s i z d ö n e m g e r e k ir . V ü c u t s ıc a k lığ ın ın

n o r m a l s ın ır la r ın ü s t ü n e ç ık m a s ı

a n la m ın a g e le n a te ş , b e y in d e k i a n o r m a llik le r e y a d a s ı­ c a k lığ ı d ü z e n le y e n m e r k e z le r i e tk ile y e n to k s ik m a d d e ­ le r e

b a ğ lı o r ta y a

ç ık a r .

A te ş

y a r a ta n

b a z ı n e d e n le r

(n o r m a lin a ltın d a k i v ü c u t s ıc a k lık la r ı d a h il) Ş e k il 7 3 1 0 ’d a g ö r ü lm e k t e d ir . B u n la r a r a s ın d a b a k t e r iy e l h a s ta -

B u e tk i, b a k t e r iy e l p ir o je n le r in ö z e l lik le g r a m n e g a t if b a k te r ile r d e k i

endotoksinlerin

B a k te r ile r y a

ç o ğ u i ç i n g e ç e r lid ir .

d a b a k t e r i l e r i n p a r ç a l a n m a ü r ü n le r i

kan lökobüyük ğranüllü katil lenfo­

d o k u la r d a y a d a k a n d a m e v c u t o ld u k la r ın d a

sitleri, doku makrofajları sitler t a r a f ı n d a n f a g o s i t e

ve

e d ilir le r . B u h ü c r e l e r b a k t e r i


BÖlİÎm 73

Vücut Sıcaklığı, Sıcaklığın Düzenlenmesi ve Ateş

899

s o n u c u ) n o r m a l d ü z e y d e n d a h a y ü k s e ğ e ç ık t ı ğ ı z a m a n , v ü c u t s ıc a k lığ ın ın b u y e n i a y a r n o k ta s ın a u la ş m a s ı sa a tle r

40,6 40

A y a r n o k ta s ı a n id e n y ü k s e lir

-

alır.

Termostat ayarı ■Gerçek vücut sıcaklığı

Ş e k il 7 3 - 1 1 ’d e , a y a r n o k ta s ın ın a n i o la r a k 3 9 , 4 ° C ’e ç ık ış ın ın e t k is i g ö r ü lm e k te d ir . K a n ın s ıc a k lığ ı, h ip o ta la m u s u n te r m o s ta tın ın a y a r n o k ta s ın ın a ltın d a b u lu n d u ğ u n ­

ç> j

3 9 ,4 -

d a n , v ü c u t s ıc a k lığ ın ı y ü k s e lt ic i c e v a p la r g e liş ir . B u sü r e

Vazodilatasyon Terleme

38,9-|

b

Üşüme:

3 8 ,3 r l.

■g 37,8 -

V a zokonstriksiyon

A y a r n o k ta s ı a n id e n d ü ş e r

2. Piloereksiyon

o

iç in d e , v ü c u t s ıc a k lığ ı z a te n n o r m a lin ü s tü n e ç ık m ış o ld u ­ ğ u h a ld e , k iş i a ş ın s o ğ u k h is s e d e r e k titrer. A y m z a m a n d a v a z o k o n s tr ik s iy o n n e d e n iy le d e r i s o ğ u k tu r v e titr e m e s e ­ b e b iy l e b ü tü n v ü c u t sa rsılır. T itr e m e le r , v ü c u t s ıc a k lığ ın ı,

3 . Epinefrin

> 37,2 -

h ip o ta la m u s u n a y a r n o k ta s ı o la n 3 9 ,4 ° C ’e ç ık a r ın c a y a k a ­

salgısı 4 . T itrem e

36,7

d a r d e v a m ed er. D a h a s o n r a v ü c u t s ıc a k lığ ı b u d e ğ e r e u la ş tığ ı z a m a n k iş i a r tık n e ü ş ü r n e d e s ıc a k lık d u y u su n u

Z a m a n (s a a t)

alır. H ip o ta la m u s u n te r m o s ta tım b u y ü k s e k d e ğ e r e a y a r la ­ y a n fa k tö r ü n e t k is i d e v a m e ttiğ i s ü r e c e , v ü c u t s ıc a k lığ ı a z ç o k n o r m a l d ü z e n iç in d e , & ncak b u y ü k s e k a y a r n o k ta s ın a u y g u n ş e k ild e k o n tr o l e d ilir .

Hipotalamustaki termostatın ayarının değişmesinde görülen etkiler.

K riz veya "Ateş Basm ası". E ğ e r y ü k s e k s ıc a k lığ ı y a r a ta n fa k ­ tö r b ir d e n

u z a k la ş tır ılır s a , h ip o ta la m u s ta k i te r m o s ta tın

ayar n o k ta sı d a h a d ü ş ü k d e ğ e r e in er, Ş e k il 7 3 - 1 1 ’d e g ö r ü l­ d ü ğ ü g ib i h a tta b e lk i n o r m a l d ü z e y e d ön er. B u ö r n e k te v ü ­

interlökin -1 a d ı v e r i l e n löendojen pirojen d e d e n i l e n b ir m a d ­

c u t ıs ı s ı h a la 3 9 ,4 °C o ld u ğ u h a ld e h ip o ta la m u s , s ıc a k lığ ı

d e y i v ü c u t s ı v ı l a r ı n a v e r ir le r . İ n t e r l ö k i n - 1, h i p o t a l a m u s a

p o ta la m u s ta p r e o p tik a la n ın a şırı ıs ıtılm a s ın a b e n z e r v e y o ­

ü r ü n le r in i s in d ir d ik te n s o n r a

kosit pirojeni

ya da

3 7 ° C ’e a y a r la m a y a ç a lış m a k ta d ır . B u d u ru m , a n te r iy o r h i-

8-10

ğ u n b ir te r le m e ile y a y g ın v a z o d ila t a s y o n s o n u c u d e r in in

d a k i k a d a a r tır ır . K a n l ö k o s i t l e r i , d o k u m a k r o f a j la r ı v e

ıs ın d ığ ı g ö z le n ir . A t e ş l i h a s ta lık ta , o la y la r d a k i b u a n i d e ğ i­

endotoksin lipopolisakkaridinin 1 gramının on m ilyonda b i­ ri ateşe n e d e n o la b i lir . L i p o p o l i s a k k a r i d e c e v a p o la r a k

ş ik liğ e “k r iz ” y a d a d a h a u y g u n o la r a k “a te ş b a s m a s ı” ad ı

k r iz b e k le n ir d i; ç ü n k ü h e k im b u n d a n so n r a h a s ta n ın a te ş i­

o l u ş a n v e a t e ş o lu ş t u r a n i n t e r l ö k i n -1 m i k t a r ı s a d e c e b i r ­

n in d ü ş e c e ğ in i b ilird i.

u l a ş t ı ğ ı n d a , d e r h a l a t e ş ü r e t ir v e v ü c u t s ı c a k l ı ğ ı n ı

k a til le n f o s it le r le b ir lik te , o r ta y a ç ık a n b a k te r in in

v e rilir. E s k id e n , a n tib iy o tik le r in k e ş fin d e n ö n c e d a im a b u

k a ç n a n o g r a m d ır . B a z ı d e n e y l e r , i n t e r l ö k i n - 1 ’i n ö n c e p r o s t a g l a n d i n l e r d e n b i r i n i n , P G E 2 y a d a b e n z e r b ir m a d d e n i n , o l u ş u ­

Isı Çarpması

m u n a n e d e n o ld u ğ u n u v e d a h a s o m a b u m a d d e le r in a te ş

A ş ı r ı s ıc a ğ a d a y a n m a s ın ır ı h e m e n ta m a m e n s ıc a k lığ ın

o lu ş tu r m a k ü z e r e h ip o ta la m u s a e tk i e ttik le r im

o r ta y a

k u r u v e y a n e m li o lm a s ın a b a ğ ım lıd ır . E ğ e r h a v a ta m a m e n

k o y m u ş tu r . İ la ç la r la p r o s ta g la n d in o lu ş u m u e n g e lle n ir s e

k u r u v e a k ım la r la v ü c u tta n k o la y c a b u h a r la ş m a y ı s a ğ lı­

a t e ş t a m a m e n k a y b o l u r y a d a e n a z ı n d a n a z a lır . B u d a ,

y o r s a k iş i b ir k a ç s a a tlik 5 4 °C ç e v r e s ıc a k lığ ın a d a y a n a ­

a s p ir in in a te ş in

b ilir . Ö te y a n d a n , e ğ e r h a v a

d e r e c e s in i n a s ıl d ü şü r d ü ğ ü n ü a ç ık la ­

%100

n e m le n d ir ilm iş y a d a

m a k t a d ır . A s p i r i n a r a ş i d o n i k a s i t t e n p r o s t a g l a n d i n l e r i n

v ü c u t s u iç in d e is e , ç e v r e s ıc a k lığ ı y a k la ş ık 3 4 ° C ’m n ü s ­

o l u ş u m u n u e n g e l l e y e r e k b u e t k i y e n e d e n o lu r . A s p i r i n

tü n e ç ık a r ç ık m a z v ü c u t s ıc a k lığ ı y ü k s e lm e y e b a şla r.

g ib i a te ş d ü z e y in i in d ir e n ila ç la r a

antipiretik

a d ı v e r i lir .

E ğ e r k iş i ç o k a ğ ır b ir iş y a p ıy o r s a , s ıc a k ç a r p m a s ın a y o l a ç a b ile c e k b u k r itik

B ^ İ n Lezyonlarm a Bağlı Ate ş. B i r b e y i n c e r r a h ı h i p o t a l a m l s b ö l g e s i n d e o p e r a s y o n y a p t ı ğ ı n d a d a i m a ş i d d e t l i b ir

çevre sıcaklık

d e ğ e r i 2 9 - 3 2 ° C ’e k a ­

d a r in e b ilir . V ü c u t ı s ı s ı k r itik s ıc a k lığ ın ın ü s tü n e , 4 1 - 4 2 ° C ’e ç ık tı­

a t e ş m e y d a n a g e lir ; b u n u n t e r s i y a n i h i p o t e r m i n a d ir e n

ğ ın d a k iş id e

g ö r ü lü r . B u d a v ü c u t s ı c a k l ı k k o n t r o l ü n d e h i p o t a l a m u s ­

d e r h a l d ü ş ü r ü lm e z s e b a ş d ö n m e s i, k a n n a ğ n s ı, k u s m a , b a ­

ta k i te r m o sta t m e k a n iz m a s ın ın

g ö r ü le b ilir . V ü c u t s ıc a k lığ ı

h ip o ta la ­

z e n d e lir y u m v e n ih a y e t b ilin ç k a y b ın ı iç e r e n b e lir tile r o r­

m u s ta k i a n o r m a llik le r in k o la y lık la b u te r m o s ta tın a y a r

ta y a çık ar. B u s e m p to m la n n b ir ç o ğ u , te r le f a z la m ik ta r d a

n o k ta sım

ö n e m in i v e

sıcaklık çarpması

d e ğ i ş t i r e b i l e c e ğ i n i k a n ıt la m a k t a d ır . S ı k l ı k l a

y ü k s e k s ı c a k l ı ğ a n e d e n o l a n b a ş k a b ir k o ş u l d a , h i p o t a ­ la m u s u n b e y in tü m ö r le r in in b a s k ıs ı a ltın d a k a lm a s ıd ır .

s u v e e le k tr o lit k a y b ın a b a ğ lı g e liş e n

dolaşım şoku

nede­

n iy l e s ık s ık ş id d e tle n e b ilir . A n c a k h ip e r p ir e k s in in k e n d is in in d e v ü c u t d o k u la r ı ü z e r in e , ö z e l lik le d e b e y n e b ü y ü k ö lç ü d e h a sa r v e r ic i e tk i­

Ateşli Durum ların Özellikleri

s i va rd ır v e b ir ç o k e tk id e n so ru m lu d u r . G e r ç e k te n d e , b ir­

Titrem e. H ip o ta la m u s ta k i te r m o s ta tın ay a r n o k ta s ı a n i o la ­

k a ç d a k ik a lık y ü k s e k a te ş b ile b a z e n ö ld ü r ü c ü o la b ilm e k ­

r a k (d o k u h a r a b iy e ti, p ir o je n m a d d e le r y a d a d e h id r a ta sy o n

tedir. B u n e d e n le , s ıc a k ç a r p m a s ın d a k iş in in d e r h a l s o ğ u k


Unite XIII

900

Metabolizma ve Vücut Sıcaklığının Düzenlenmesi

s u b a n y o s u n a k o n u la r a k te d a v is i b ir ç o k o to r ite ta ra fın d a n

Donma Sıcaklıklarında Donuğa Karşı Son K orum a, Soğuğa Dağlı

ö n e r ilm e k te d ir le r . A n c a k b u sıra d a k o n tr o l e d ilm e y e n titre­

Gelişen Vazodilatasyondur. D o k u la rın s ıc a k lığ ı d on m a n o k ta sı­

m e i le ıs ı y a p ım ı ö n e m li ö lç ü d e a r ttığ ın d a n , d e r iy i sü n g e r ­

n a in d iğ i z am an , v ask ü ler yatak tak i d ü z k aslar b iz z a t s o ğ u ğ u n

le , y a d a p ü sk ü r te r e k s o ğ u tm a n ın v ü c u d u n i ç ıs ıs ı n ı d ah a

e tk is iy le p a ra lize o lu r v e g e liş e n ani v a z o d ila ta sy o n d erid e

ç a b u k d ü şü r d ü ğ ü n e d a ir ö n e r ile r d e vardır.

b ird en b ire bir k ıza rm a y la k en d in i gösterir. B u m ek an izm a, d e r iy e s ıc a k k an a k ışın ı sağlayarak d o n u ğ u n ö n le n m e sin e yar­

Yüksek Sıcaklığın Za ra rlı Etkile ri. H ip e r p ir e k s id e n ö le n b ir k i­

d ım c ı olur. B u m e k a n izm a in san d a, her za m a n so ğ u k ta y a ş a ­

ş in in b a ş lıc a p a t o lo jik b u lg u la n a r a sın d a , lo k a l k a n a m a la r

y a n a şa ğ ı s ım f h ayvan lara g ö r e ç o k dah a az g elişm iştir.

v e b ü tü n v ü c u t h ü c r e le r in in ö z e l lik le d e b e y in h ü c r e le r in in p a r a n k im d e je n e r a sy o n u y e r alır. N ö r o n h ü c r e le r i h arap la n d ık la n n d a a s la y e n ile n m e z le r . K a r a c iğ e r , b ö b r e k le r v e d iğ e r v ü c u t o r g a n la n n d a n b ir in d e y a d a b ir k a ç ın d a h a ra b iy e t b a z e n s ıc a k ç a r p m a s ın d a n g ü n le r so n r a ö lü m e y o l a ç a ­

Yapay H ipoterm i. B ir in s a n d a k u v v e t li s e d a tifle r y a r d ım ıy la h ip o ta la m u s ta k i te r m o s ta tın e tk in liğ i b a s tm ld ık ta n so n r a b u z la , s o ğ u tu c u b a tta n iy e le r v b . ile v ü c u t s ıc a k lığ ım d ü ­ şü r m e k ç o k k o la y d ır . V ü c u d a s ü r e k li o la r a k s o ğ u k s u v e y a a lk o l p ü sk ü r te r e k v ü c u t ıs ıs ın ın b ir k a ç g ü n y a d a h a fta 3 2

b ilir .

° C ’m a ltın d a k a lm a s ı sa ğ la n a b ilir . B u ç e ş it y a p a y s o ğ u tm a Sıcağa Aklim atizasyon. Ç o ğ u k e z k iş ile r in a ş ın s ıc a ğ a a k lim a t iz e o lm a l a n b ü y ü k ö n e m ta şır.

T r o p ik a l b ö lg e le r d e

g ö r e v y a p a n a s k e r le r v e G ü n e y A f r ik a ’d a 2 m il d e r in d e s ıc a k lığ ın v ü c u t s ıc a k lığ ın a v e y ü z d e y ü z n e m d e r e c e s in e u la ş t ığ ı a ltın m a d e n le r in d e ç a lış a n iş ç ile r b u n a ö r n e k g ö s ­ te r ile b ilir . H e r g ü n s a a tle r c e s ıc a ğ a m a r u z k a la n k iş id e b ir i l e ü ç h a fta s o n r a s ıc a k v e n e m li k o ş u lla r a k a r ş ı to le r a n s ın a r ttığ ı g ö r ü lü r .

A k lim a t iz a s y o n

s ü r e c in d e

g e liş e n

en

ö n e m li f iz y o lo j ik d e ğ iş im le r b e lk i d e te r le m e h ız ın ın a r t­

k a lp c e r r a h is in d e s ık o la r a k k u lla n ıla r a k k a lp d a k ik a la r c a d u rd u ru la b ilir. B u s ın ır la r d a k i s o ğ u tm a d o k u z a r a n n a y o l a ç m a z , fa k a t k a lb i y a v a ş la tır v e h ü cr e m e ta b o liz m a s ı ile r i d e r e c e d e b a s k ıla n ır . B ö y l e c e v ü c u t h ü c r e le r i, c e r r a h i iş le m s ır a s ın d a k a n a k ım ı o lm a d a n 3 0 d a k ik a d a n 1 s a a te k a d a r y a ş a m la n n ı sü rd ü reb ilirler.

Kaynaklar A r o n o ff D M , N e ils o n E G

: A n t i p y r e t ic s : m e c h a n is m s o f

m a s ı, p la z m a h a c m in in a r tm a s ı, te r v e id r a r la tu z k a y b ı­

a c t io n a n d c l i n i c a l u s e in f e v e r s u p p r e s s io n . A m

n ın a z a lm a s ıd ır . S o n ik i e tk i a ld o s te r o n s a lg ıs ın ın a r tm a ­

M e d 1 1 1 :3 0 4 , 2 0 0 1 .

s ın a b a ğ lıd ır .

J

B la t t i e s C M , L i S , L i Z , e t a l ; S ig n a lin g t h e b r a in in sy ste m ic

in fla m m a tio n :

th e

r o le

of

c o m p le m e n t.

F ron t B io s c i 9 :9 1 5 , 2 0 0 4 .

V ü c u d u n A ş ırı

B o u a la n t

S o ğ u k ta K a lm a sı

JA :

H y p o th a la m ic

se n s itiv ity

to

n eu ron s,

te m p a r u tu r e .

A nn

M e c h a n is m s N

Y

A cad

of Sci

8 5 6 :1 0 8 , 1 998. B u z lu s u y a m a r u z k a la n b ir k iş id e , d e r h a l te d a v i e d ilm e z ­ s e g e n e llik le y a k la ş ık 2 0 - 3 0 d a k ik a iç in d e k a lp d u r m a sı y a d a fib r ila s y o n ile ö lü m g ö rü lü r. B u sıra d a , v ü c u t iç s ıc a k lı­

C o n t i B , T a b a r e n I , A n d r e i C , B a r t fa i T : C y t o k i n e s a n d fe v e r . F r o n t B i o s c i 9 : 1 4 3 3 , 2 0 0 4 . F lo r e z -D u q u e t

M,

ğ ı 2 5 ° C ’e dü şer. E ğ e r h ız la d ış a r ıd a n ıs ı u y g u la n ır s a h a s ­

m o r e g u la tio n

ta k u r ta n la b ilir .

7 8 :3 3 9 , 1998.

M c D o n a ld and

RB:

b io lo g ic a l

C o ld - in d u c e d a g in g .

P h y s io l

th e r ­ R ev

G o u r in e A v ,D a le N , G o u r in e V N , S p y e r K M : F e v e r in Düşük Sıcaklıklarda Sıcaklık Düzenlenmesinin Kaybı. Ş e k il 7 3 -

10’d a

iş a r e t e d ild iğ i g ib i, b ir k e r e v ü c u t s ıc a k lığ ı

a ltın a

d ü ştü k te n s o n r a h ip o ta la m u s u n s ıc a k lık d ü z e n le m e y e t e ­ n e ğ i ta m a m e n k a y b o lu r . H a tta v ü c u t s ıc a k lığ ı 3 4 ° C ’m a l­ tın a in m iş o ls a b ile b ü y ü k ö lç ü d e b o z u lu r . S ıc a k lık d ü z e n ­ le n m e s in in k a y b ı k ıs m e n v ü c u t s ıc a k lığ ın d a k i h e r 1 2 °C

s y s t e m i c in f la m m a t io n : r o le s o f p u r in e s . F r o n t B i o s ­ c i 9 .1 0 1 1 , 2 0 0 4 . H ild e b r a n d F , G ia n n o u d i s P V , v a n G r ie n s v e n M , e t al: P a t h o p h y s io lo g i c m ia

on

changes

o u tco m e

in

and

e le c t iv e

e ffe c ts

o f h y p o th e r ­

su rgery

and

tr a u m a

p a t ie n t s . A m J S u r g 1 8 7 : 3 6 3 , 2 0 0 4 . I v a n o v A l , R o m a n o v s k y A A : P r o s t a g la n d in E 2 a s a m e ­

d ü ş m e y e k a r ş ılık h ü c r e le r d e ıs ı o lu ş u m h ız ın ın y a k la ş ık

d ia t o r o f fe v e r : s y n t h e s is a n d c a t a b o li s m . F r o n t B i ­

ik i k a tı a z a lm a s ın a b a ğ lıd ır . A y m z a m a n d a u y k u (d a h a

o s c i 9: 1 9 7 7 , 2 0 0 4 .

sonra

k o m a h a li g e liş e r e k ), m e r k e z i s in ir s is t e m in d e ıs ı

k o n tr o l m e k a n iz m a s ın ı d e p r e s y o n a u ğ r a tır v e titr e m e y i ö n ler.

K a t s c h in k i D M :

K e n n e y W L ,M u n c e T A : a g in g a n d h u m a n te m p a r a tu r e r e g u la t io n . J A p p l P h y s i o l 9 5 : 2 5 9 8 , 2 0 0 3 . K ozak

Donuklar. V ü c u t a ş ın d ü ş ü k s ıc a k lığ a m a r u z k a ld ığ ı z a m a n , y ü z e y b ö lg e le r i d o n a b ilir ; b u d o n m a y a d o n u k a d ı verilir. Ö z e llik le k u la k m e m e le r i v e e l v e a y a k p a r m a k la rın d a o lu ­ şur. D o n m a , h ü c r e le r d e a ş ın b u z k r is ta lle r i o lu ş tu r a c a k k a ­ d a r fa z la is e , d o la ş ım b o z u k lu ğ u v e lo k a l d o k u h a ş a n g ib i k a lıc ı h a r a b iy e te n e d e n olur. B u z u n ç ö z ü lm e s in i s ık lık la g a n g r e n iz le r ; b u n e d e n le d o n u k a la n la n n c e r r a h i o la r a k ç ık a n lm a s ı gerekir.

O n h e a t a n d c e l l a n d p r o t e in s . N e w s

P h y s io l S c i 1 9 :1 1 , 2 0 0 4 .

W,

K lu g e r

m e c h a n is m s

of

M J, fe v e r

T e s fa ig z i and

J,

et

al:

endogenous

M o le c u la r a n t ip y r e s is .

A n n n a c a d S c i 917: 121, 2 0 0 0 . L e o n L R : C y t o k i n e r e g u la t io n o f fe v e r : s t u d ie s u s i n g g e n e k n o c k o u t m i c e . J A p p l P h y s io l 9 2 : 2 6 4 8 , 2 0 0 2 . M c D e r m o t t M F : G e n e t i c c l u e s t o u n d e r s ta n d in g p e r io d ic fe v e rs,

and

p o s s ib le

t h e r a p ie s .

T ren d s

M ol

M ed

8 :5 5 0 , 2 0 0 2 . M o r r is o n S F : C e n tr a l p a t h w a y s c o n t r o llin g B r o w n a d ip o s e t is s u e t h e r m o g e n e s i s . N e w s P h y s io l S c i 1 9 :6 7 , 2 0 0 4 .


Bölüm 73

O ls e n

TS,

W eber

U J,

Vücut Sıcaklığı, Sıcaklığın Düzenlenmesi ve Ateş

K am m ersgaard

L P : T h e r a p e u t ic

h y p o th e r m ia fo r a c u te str o k e . L a n c e t N e u r o l 2 : 4 1 0 , 2 0 0 3 . P a t a p o u t ia n

A,

T herm oT R P

P e ie r

AM ,

c h a n n e ls

S to ry and

GM,

V is w a n a t h

V:

b e y o n d :m e c h a n is m s

of

901

S a p e r C B : N e u r o b io lo g ic a l b a s i s o f fe v e r . A n n N Y A c a d S c i 8 5 6 :9 0 , 1998. T a tr o J B , S in h a P S : T h e c e n t r a l m e la n o c o r t in s y s t e m a n d fe v e r . A n n N Y A c a d S c i 9 9 4 : 2 4 6 , 2 0 0 3 .

te m p e r a tu r e s e n s a t io n . N a t R e v N e u r o s c i 4 : 5 2 9 , 2 0 0 3 .

V a n M a r k e n L ic h te n b e lt W D , D a a n e n H A : C o ld - in d u c e d

R o th J, Z e i s b e r g e r E , V y b ir a l S , J a n s k y L : E n d o g e n o u s a n

m e ta b o lis m . C urr o p in C lin N u tr M e ta b C a r e 6 : 4 6 9 , 2 0 0 3 .

tip y r e t ic s :

n e u r o p e p t id e s

B io s c i 9 :8 1 6 , 2 0 0 4 .

and

g lu c o c o r t ic o id s .

Front


ıım ı t xıv

Endokrinoloji ve Üreme j

74 . Endokrinojiye Giriş

| 7 5 . Hipofiz Hormonları ve Bu Hormonların Hipotalamus Tarafından Kontrolleri

j

\

7 6 . Tiroidin Metabolik Hormonları

İ

7 7 . Böbreküstü Bezi Korteks Hormonları 7 8 . İnsülin, Glukagon ve Diyabetes Meilitus 7 9 . Paratiroid Horm onu, Kalsitonin, Kalsiyum ve Fosfat Metabolizm ası, D Vitam ini, Kemik ve Dişler

S

80. Erkekte Üreme İşlevleri ye Hormonal İşlevler (ve Pineal Bezin İşlevleri) İ

j

1

8 1. Gebelik Öncesi Kadın Fizyolojisi ve Kadın Hormonları -■

82. Gebelik ve Em zirm e s

|

83. Fetusun ve Yenidoğanın Fizyolojisi


B

O

L

U

M

74

Endokrinojiye Giriş

Vücut İşlevlerinin Kimyasal Haberciler ile Düzenlenmesi M

t i M

B I K

■ ■

V ü c u tta k i h ü cre, d o k u

■■;

v e o r g a n la r ın e t k i n l i k l e r i

ç e ş itli k im y a s a l h a b e r c i s is t e m le r in k a r ş ılık lı e tk i­ le ş im i ile d ü z e n le n m e k te d ir : 1.

N ö r o tr a n s m ite r le r , s i n i r l e r i n a k s o n s o n l a n m a l a r ı n d a n s i n a p t i k a r a l ı ğ a s e r b e s t l e n i r v e b ö l g e s e l o la r a k s i n i r i ş l e v l e r i n i k o n t r o l e d e r .

2.

E n d o k r in h o r m o n la r , b e z l e r v e y a ö z e l l e ş m i ş h ü c r e le r t a r a f ın d a n k a n a

3.

N ö r o e n d o k r in h o r m o n la r , n ö r o n la r t a r a f ın d a n k a n a s e r b e s t l e n e r e k , v ü c u d u n

4.

P a r a k r in le r , h ü c r e le r t a r a f ın d a n h ü c r e d ı ş ı s ı v ı y a s a l g ı l a n ı r v e f a r k lı t i p t e k i

s a l g ı l a n ı r v e v ü c u d u n b a ş k a b ir b ö l g e s i n d e k i h ü c r e l e r i n i ş l e v l e r i n i e t k ile r .

b a ş k a b ir b ö l g e s i n d e k i h ü c r e le r in i ş l e v l e r i n i e t k il e r .

k o m ş u h ü c r e l e r i e t k il e r . 5.

O t o k r in le r , h ü c r e le r t a r a f ın d a n h ü c r e d ı ş ı s ı v ı y a s a l g ı l a n ı r , y ü z e y r e s e p t ö r l e r i n e b a ğ la n a r a k k e n d i n i o lu ş t u r a n h ü c r e n i n i ş l e v l e r i n i e t k il e r .

6 . S ito k in le r ,

h ü c r e l e r t a r a f ın d a n h ü c r e d ı ş ı s ı v ı y a s a l g ı l a n a n p e p t it le r d ir .

O t o k r i n , p a r a k a n v e y a e n d o k r i n h o r m o n l a r g i b i i ş l e v g ö r e b ilir le r . Y a r d ı m c ı h ü c r e le r t a r a f ın d a n s a l g ı l a n a n v e i m m ü n s i s t e m i n d i ğ e r h ü c r e l e r i n i e t k i l e y e n le n fo k in le r v e in te rlö k in le r s i t o k i n ö r n e k le r id ir . A d i p o s i t l e r d e y a p ı l a n s i t o k i n h o r m o n l a r ( ö r n . le p tiri) a d ip o k in le r o la r a k d a a d la n d ır ılır . B u n d a n s o n r a k i b ir k a ç b ö l ü m d e , v ü c u d u n b i r ç o k k i m y a s a l h a b e r c i s i s t e m i ­ n i n h o m e o s t a z ı s a ğ l a m a k i ç i n b ir a r a d a ç a l ı ş t ı k l a r ı g ö z ö n ü n e a lın a r a k e n d o k r i n v e n ö r o e n d o k r i n h o r m o n s i s t e m l e r i t a r t ış ıla c a k t ır . Ö r n e ğ i n , a d r e n a l m e d u l l a v e h i p o f i z h o r m o n l a r ı , e s a s o la r a k s i n i r s e l u y a r a n a y a n ı t o la r a k s a l g ı l a n ı r . H i p o t a la m u s ta k i n ö r o e n d o k r in h ü c r e le r in a k s o n la r ı a r k a h ip o f iz v e m e d y a n e m in e n s te s o n l a n ı r v e b u h ü c r e l e r a n tid iü re tik h o r m o n ( A D H ) , o k s ito s in ve ö n h ip o fiz h o r ­

m o n s a lg ıs ın ı k o n tr o l e den h ip o fizo tr o p ik h o r m o n la r g i b i ç e ş i t l i n ö r o h o r m o n l a r ı s a lg ıla r .

E n d o k r in h o r m o n la r d o l a ş ı m s i s t e m i a r a c ı l ı ğ ı y l a s i n i r s i s t e m i d a h i l v ü c u t t a ­ k i t ü m h ü c r e l e r e t a ş ın ır , b u r a d a r e s e p t ö r l e r l e b a ğ l a n a r a k b i r ç o k r e a k s i y o n u b a ş ­ la tır . B a z ı e n d o k r i n h o r m o n l a r v ü c u t t a k i f a r k lı t ip h ü c r e le r i e t k il e r ; ö r n e ğ i n , b ü ­

y ü m e h o r m o n u ( ö n h i p o f i z b e z i n d e n s a l g ı l a n ı r ) v ü c u d u n b ü y ü k b ir b ö l ü m ü n d e b ü y ü m e y i s a ğ la r ; tiro k s in ( t ir o i d b e z i n d e n s a l g ı l a n ı r ) h e m e n h e m e n t ü m v ü c u t h ü c r e l e r i n d e k i m y a s a l r e a k s i y o n l a r ı n h ı z ı n ı a r tır ır . D i ğ e r h o r m o n l a r s a d e c e b e l i r l i h e d e f d o k u la r ı e t k il e r , ç ü n k ü s a d e c e b u d o k u ­ la r d a h o r m o n a ö z g ü l r e s e p t ö r le r b u lu n u r . Ö r n e ğ i n , ö n h i p o f i z d e n s a l g ı l a n a n a d -

r e n o k o r tik o tr o p ik h o r m o n ( A C T H ) ö z g ü l o la r a k a d r e n a l k o r t e k s i u y a r ır v e a d r e n o k o r t i k a l h o r m o n l a r ı n s a l g ı l a n m a s ı n ı s a ğ la r , ö v e r h o r m o n l a r ı k a d ın b e d e n i n d e ­ k i i k i n c i l c i n s i y e t ö z e l l i k l e r i n i n y a n ı s ı r a d iş i c i n s i y e t o r g a n la r ı ü z e r i n d e ö z g ü l e t ­ k i l e r e s a h ip t ir . Ş e k i l 7 4 - 1 ?d e s e k s h o r m o n l a r ı n ı n d i ğ e r b ir k a y n a ğ ı o l a n p l a s e n t a n ı n d ı ş ı n d a , v ü c u t t a k i b a ş l ı c a e n d o k r i n b e z l e r v e d o k u la r ın a n a t o m i k y e r l e ş i m l e r i g ö s t e r i l ­ m iş t ir . T a b lo 7 4 - 1 ’ d e i s e , ç e ş i t l i h o r m o n s i s t e m l e r i v e e n ö n e m l i e t k i l e r i g ö r ü l ­ m e k t e d ir .

905


Unite XIV

906

Hipotalamus

Endokrinoloji ve Üreme

Hormonların Kimyasal Yapısı ve Sentezi H o r m o n l a r g e n e l o la r a k ü ç a n a g r u b a a y r ılır : 1.

Hipofiz bezi

P r o te in le r ve p o lip e p title r , ö n v e a r k a h i p o f i z b e z in d e n , p a n k r e a s ta n ( in s ü lin v e g lu k a g o n ), p a r a t ir o id b e z i n d e n ( p a r a t ir o i d h o r m o n ) s a l g ı l a n a n h o r m o n l a r v e d i ğ e r l e r i ( T a b lo 7 4 - 1 ) d ir .

2.

S te r o id le r , a d r e n a l k o r t e k s ( k o r t i z o l v e a l d o s t e r o n ) , ö v e r le r (ö s tr o je n v e p r o g e s te r o n ), te s tis le r (t e s to s te r o n ) v e p la s e n ta d a n (ö s tr o je n v e p r o g e s t e r o n ) s a lg ıla n ır .

3.

T ir o z in a m in o a s id i tü r e v le ri, t i r o i d b e z i n d e n (tir o k s in v e tr iiy o d o tir o n in ) v e a d r e n a l m e d u lla d a n ( e p i n e f r i n v e n o r e p i n e f r i n ) s a lg ıla n ır . P o l is a k k a r it v e y a n ü k l e i k a s i t y a p ı s ı n d a h o r m o n b il i n m e m e k t e d i r .

Polipeptit ve Protein Yapısındaki Hormonlar Gerek Duyuluncaya Kadar Salgı Vezikiillerinde Depolanırlar. V ü c u t t a k i h o r m o n ­ la r ın ç o ğ u p o l i p e p t i t v e p r o t e i n y a p ı s ı n d a d ı r . B u h o r ­ m o n la r ın b ü y ü k lü ğ ü 3 a m in o a s it k a d a r k ü ç ü k p e p title r den

( t ir o t r o p in

s e r b e s tle ş t ir ic i h o r m o n ) y a k la ş ık

200

a m i n o a s i t l i p r o t e i n l e r e ( b ü y ü m e h o r m o n u v e p r o la k t in ) k a d a r d e ğ iş e b ilir . G e n e ld e , 1 0 0 v e y a d a h a f a z la s a y ıd a

Pankreas • Böbrek

=f

Yağ dokusu

a m in o a s itte n o lu ş a n p o lip e p tit le r p r o te in le r o la r a k a d ­ la n d ır ılır ,

100’ d e n

d a h a a z s a y ıd a a m in o a s itte n o lu ş a n ­

la r p e p t i t l e r o l a r a k b il in ir .

— ince barsak

P r o te in

ve

p e p t i t h o r m o n la r ,

e n d o k r in

h ü c r e le r in

g r a n ü llü e n d o p la z m ik r e t ik u lu m d a d iğ e r p r o te in le r g ib i s e n te z le n ir ( Ş e k il 7 4 - 2 ) . G e n e llik le , ilk ö n c e b iy o lo jik a k t i v i t e s i o l m a y a n b ü y ü k p r o t e i n l e r ş e k l i n d e (p r e p r o -

i

Överler—i— ----------' (kadın)

h o rm o n ) y a p ılır , b u p r o te in le r d a h a s o n r a e n d o p la z m ik

{-■

r e t ik u lu m d a p r o h o rm o n d e n ile n d a h a k ü ç ü k p r o te in le r i o l u ş t u r a c a k ş e k i l d e p a r ç a la n ır . B u r a d a n d a s a l g ı v e z i k ü lle r i iç in d e p a k e t le n m e k ü z e r e G o lg i a y g ıtın a ta ş ın ır ­ la r . P r o h o r m o n la r , v e z i k ü l l e r d e k i e n z i m l e r t a r a f ın d a n k ü ç ü k , b iy o l o j ik o la r a k a k t if h o r m o n la r a v e a k t iv ite s i o l m a y a n p a r ç a la r a a y ır ır la r . B u v e z i k ü l l e r s i t o p l a z m a iç in d e d e p o la n ır la r v e b ir ç o ğ u s a lg ıla n m a la r ı g e r e k e n e k a d a r h ü c r e z a r ı n a b a ğ l ı d u r u m d a b u lu n u r la r . H o r m o n ­ la r ın

Vücuttaki başlıca endokrin bezlerin ve dokuların anatom ik yerleşimi.

( a y n ı z a m a n d a i n a k t i f p a r ç a la r ın )

s a lg ıla n m a s ı,

s a lg ı v e z ik ü lle r i i le h ü c r e z a r ın ın k a y n a ş m a s ı s o n u c u g r a n ü l i ç e r e ğ i n i n e k zo s ito z y o l u y l a i n t e r s t i s y e l s ı v ı y a v e y a d o ğ r u d a n k a n a v e r i lm e s iy le g e r ç e k le ş ir . P e k ç o k d u r u m d a , e k z o s it o z u u y a r a n o la y , p la z m a z a r ı n ı n d e p o l a r i z a s y o n u n a b a ğ l ı o la r a k s i t o z o l d e k i k a l ­

V ü c u tta k i b u h o r m o n s is t e m le r i, m e ta b o liz m a , b ü ­

s i y u m k o n s a n t r a s y o n u n u n a r t m a s ıd ır . D i ğ e r d u r u m la r ­

y ü m e v e g e liş m e , s u v e e le k tr o lit d e n g e s i, ü r e m e v e d a v ­

d a , e n d o k r in h ü c r e y ü z e y r e s e p tö r ü n ü n u y a r ılm a s ı s ik ­

r a n ış g ib i h e m e n tü m v ü c u t iş le v le r in in d ü z e n le n m e s in ­

lik

d e a n a h ta r r o l o y n a r . Ö r n e ğ in , b ü y ü m e h o r m o n u n u n

p r o te in k in a z la r ın a k tiv a s y o n u h o r m o n s a lg ıs ın ın b a ş la ­

y o k l u ğ u n d a k i ş i c ü c e k a la c a k t ır . T i r o i d b e z i n d e t i r o k s i n

m a s ı n a n e d e n o lu r . P e p t i t h o r m o n l a r ı n s u d a ç ö z ü n ü r o l ­

v e tr iiy o d o tir o n in y a p ılm a m a s ı, v ü c u t ta k i h e m e n tü m

m a s ı, h e d e f d o k u la r a t a ş ın m a k ü z e r e k o la y c a d o la ş ım

k im y a s a l r e a k s iy o n la r ı y a v a ş la ta c a k v e k iş i d e te m b e l-

s i s t e m i n e g e ç m e l e r i n i s a ğ la r .

le ş e c e k t i r . İ n s ü l i n i n

y o k lu ğ u n d a ,

a d e n o z in

m o n o fo sfa tı (c A M P )

a r tır ır , d a h a s o n r a

h ü c r e le r e n e r j i i ç i n

ç o k a z k a r b o n h id r a t k u l l a n a b i l e c e k , s e k s h o r m o n l a r ı o l ­

Steroid Hormonlar Genellikle Kolesterolden Sentezlenir ve

m a d a n c in s iy e t g e liş im i v e c in s e l iş le v le r g e r ç e k le ş m e ­

Depolanmaz. S t e r o i d h o r m o n l a r ı n k i m y a s a l y a p ı s ı k o l e s ­

y e c e k tir .

te r o le b e n z e r v e p e k ç o k d u r u m d a k o le s te r o ld e n s e n te z -


BÖlUm 74

Endokrinolojiye Giriş

907

TABLO 74-1 Endokrin Bezler, Horm onlar, Horm onların İşlevi ve Yapısı Bez/Doku

Hormonlar

Başlıca İşlevleri

Hipotalamus (Bölüm 75)

Tirotropin-serbestleştirici hormon (TRH) Kortikotropin-serbestleştirici hormon (CRH) Büyüme hormonu-serbestleştirici hormon (GHRH) Büyüme hormonu baskılayıcı hormon (GHIH) (somatostatin) Gonadotropin-serbestleştirici hormon (GnRH) Dopamin veya prolaktin inhibe edici faktör (PIF) Büyüme hormonu

TSH ve prolaktin salgılanmasını uyarır ACTH mn serbestleşmesini uyarır Büyüme hormonunun serbestleşmesini uyarır Büyüme hormonunun serbestleşmesini baskılar

Ön Hipofiz (Bölüm 75)

Tiroid uyarıcı hormon ( TSH) Adrenokortikotropik hormon (ACTH) Prolaktin Follikül uyarıcı hormon (FSH) Lüteinleştirici hormon (LH)

Arka hipofiz (Bölüm 75) Tiroid (Bölüm 76)

Antidiüretik hormon (ADH; vazopressin olarak da adlandırılır) Oksitosin Tiroksin ( T4) ve triiyodotironin ( T3) Kalsitonin

Adrenal Korteks (Bölüm 77)

Kortizol Aldosteron

Adrenal Medulla Norepinefrin, epinefrin (Bölüm 60) İnsülin (ß hücreleri) Pankreas (Bölüm 78) Glukagon ( a hücreleri) Paratiroid (Bölüm 79)

Parathormon (PTH)

Testisler (Bölüm 80)

Testosteron

Överler (Bölüm 81)

Östrojenler Progesteron

Plasenta (Bölüm 82) V

Böbrek (Bölüm 26)

İnsan koryonik gonadotropini (HCG) İnsan somatomammotropini Östrojenler Progesteron Renin 1,25-Dihidroksikolekalsiferol

Eritropoietin Kalp Atriyal natriüretik peptit (ANP) (Bölüm 22) Mide (Bölüm 64) Gastrin ince Barsak Sekretin (Bölüm 64) Kolesistokinin (CCK) Adipositler (Bölüm 71)

Leptin

Kimyasal yapısı

LH ve FSH’nın serbestleşmesini uyarır Prolaktinin serbestleşmesini baskılar Protein yapımını ve tüm hücre ve dokuların büyümesini uyarır Tiroksin ve triiyodotironin yapımı ve salgılanmasını uyanr Adrenokortikal hormonların (kortizol, androj enler ve aldosteron) yapımı ve salgılanmasını uyarır Meme bezlerinin gelişmesini ve süt salgılanmasını sağlar Överlerde folliküllerin büyümesini, testislerde Sertoli hücrelerinde sperm oluşumunu sağlar Kadında ovulasyonu, korpuş luteum oluşumunu ve östrojen ve progesteron yapımını; erkekte Leydig hücrelerinde testosteron yapımını uyarır Böbreklerde su tutulmasmuı artırır, vazokonstriksiyona neden olur, kan basıncını artırır Memelerden süt salgılanmasını ve uterus kasılmalarım uyanr Hemen hemen tüm hücrelerde kimyasal reaksiyonların hızını artırarak, vücut metabolizma hızını yükseltirler Kemiklerde kalsiyum depolanması hızlandım ve hücre dışı sıvıda kalsiyum düzeyini azaltır Protein, karbonhidrat ve yağ metabolizmasının kontrolü ile ilgili birçok metabolik işlevi vardır; antiinflamatuvar etkilere sahiptir Böbreklerden sodyum geriemilimini, potasyum ve hidrojen iyonu atılmasını artırır Sempatik uyarılma ile ortaya çıkan etkilerin aynısını gösterir. Çoğu vücut hücresine glikoz girişini artırır, bu yolla karbonhidratların çoğunun metabolizma hızını kontrol eder Glikozun karaciğerde yapımını ve vücut sıvılarına serbestleşmesini artırır Kalsiyumun barsaktan ve böbreklerden emilimini artırarak ve kemiklerden serbestleşmesini sağlayarak serumda kalsiyum iyonu düzeyini denetler Erkek cinsel organlarının büyümesini uyarır; erkek ikincil cinsiyet özelliklerinin gelişmesini sağlar Kadın cinsel organlarının, memelerin ve çeşitli ikincil cinsiyet özelliklerinin gelişmesini sağlar Uterus endometriyal bezlerinden “uterus sütü”nün salgılanmasını uyanr; memedeki salgı yapıcı oluşumların gelişmesini sağlar Korpus luteumun büyümesini ve korpus luteumdan östrojen ve progesteron salgılanmasını sağlar Olasılıkla bazı fetal dokulann büyümesini hızlandırmasının yanı sıra anne memesinin gelişimine yardım eder Överlerdeki etkilerine bakınız Överlerdeki etkilerine bakınız Anjiyotensinojenin anjiyotensin I’e dönüşümünü katalizler (enzim gibi görev yapar) Kalsiyumun barsaklardan emilimini ve kemik mineralizasyonunu artmr Eritrosit yapımını artınr Böbreklerden sodyum atılmasını artmr, kan basıncını azaltır Paryetal hücrelerden HC1 salgılanmasını uyanr Pankreas asiner hücrelerinden bikarbonat ve su serbestlenmesini uyanr Safra kesesi kasılmalanm ve pankreas enzimlerinin serbestlenmesini uyanr Açhğı baskılar, termogenezi uyanr

Pepüt Peptit Peptit Peptit Amin Peptit Peptit Peptit Peptit Peptit Peptit

Peptit Peptit Amin Peptit Steroid Steroid Amin Peptit Peptit Peptit

Steroid Steroid Steroid Peptit Peptit Steroid Steroid Peptit Steroid Peptit Peptit Peptit Pepüt Peptit Peptit


Unite XIV

908 Çekirdek

Endokrinoloji ve Üreme

DNA CH20H

o c h 2o h • ¿ - o

«

O

ı

^

HO

Transkripsiyon Yapım

HC

mRNA

Aldosteron

Kortizol

Paketleme

Testosteron

Çeşitli steroid hormonların kimyasal yapıları. . Depolama

Salgılama

m e s iy le h o r m o n s a lg ıs ı g e r ç e k le ş ir . K a n a g e ç t ik te n s o n ­ ra , h o r m o n la r ın b ü y ü k k ıs m ı, h o r m o n la r ı h e d e f d o k u la ­

Hücredışı sıvı

r a y a v a ş b ir ş e k i l d e s e r b e s t l e y e n p l a z m a p r o t e i n l e r i y l e ,

Uyarı S*-'*'!* 6»

ö z e l l i k l e t i r o k s i n - b a ğ l a y a n g l o b u l i n i l e , b a ğ la n ır . E p i n e f r i n v e n o r e p i n e f r i n a d r e n a l m e d u l l a d a y a p ıl ır , n o r m a ld e a d r e n a l m e d u lla d a n e p in e fr in s a lg ıs ı n o r e p i-

Peptit hormonların sentezi ve salgılanması. Hormon salgısı için uyarı, hücreiçi kalsiyum veya siklik adenozin monofosfat (cAMP) aracılığı ile etkisini gösterir.

n e f r i n d e n d ö r t k a t d a h a f a z la d ı r . K a t e k o l a m i n l e r ö n c e ­ d e n h a z ır v e z ik ü lle r in iç in e a lın ıp , s a lg ıla n m c a y a k a d a r h ü c r e d e d e p o la n ır v e p r o te in h o r m o n la r g ib i e k z o s it o z ile

s a lg ıla n ır la r . D o l a ş ı m a

g ir d ik te n

so n r a , p la z m a d a

s e r b e s t ş e k ild e v e y a d iğ e r m a d d e le r le b a ğ lı ş e k ild e b u ­ lu n u r la r . le n ir le r . L i p i t t e ç ö z ü n ü r l e r v e ü ç s i k l o h e k s i l , b ir s i k l o p e n t i l h a l k a s ı n d a n o lu ş u r la r ( Ş e k i l 7 4 - 3 ) . S te r o id s e n t e z le y e n e n d o k r in h ü c r e le r d e g e n e llik le

Hormonların Salgılanması, Taşınması ve Kandan Temizlenmesi

ç o k a z m ik ta r d a h o r m o n d e p o la n m a k la b ir lik te , u y a r a n ı iz le y e r e k

s ito p la z m a

v a k u o lle r in d e

d e p o la n a n

büyük

Uyarıyı İzleyerek Hormon Salgısının Başlaması ve Farklı

m i k t a r d a k i k o l e s t e r o l e s t e r i , s t e r o id s e n t e z i i ç i n h ı z l a

Hormonların Etki Süreleri. N o r e p i n e f r i n v e e p i n e f r i n g i b i

m o b i l i z e o lu r . B u h ü c r e l e r d e k i k o l e s t e r o l ü n b ü y ü k k ı s ­

b a z ı h o r m o n l a r , b e z i n u y a r ı l m a s ı n d a n s o m a b ir k a ç s a ­

m ı p l a z m a d a n g e lir , a n c a k h ü c r e l e r d e d e y e n i k o l e s t e r o l

n i y e i ç e r i s i n d e s a l g ı l a n ı r v e t ü m e t k i l e r i n i b ir k a ç s a n i y e

s e n t e z i g e r ç e k le ş ir . S te r o id le r lip itte ç ö z ü n ü r lü k le r in in

i l e d a k i k a i ç e r i s i n d e g ö s t e r ir le r . T i r o k s i n v e y a b ü y ü m e

o ld u k ç a y ü k s e k o lm a s ı n e d e n iy le , y a p ılır y a p ılm a z k o ­

h o r m o n u g ib i d iğ e r h o r m o n la n n e tk in lik le r in in ta m o la ­

la y c a h ü c r e z a r ın d a n d if ü z y o n la in t e r s tis iy e l s ıv ıy a , o r a ­

r a k g e l i ş m e s i i ç i n a y la r g e r e k e b i lir . B u n e d e n l e h e r h o r ­

d a n d a k a n a g e ç e r le r .

m o n u n e tk is in in b a ş la m a s ı v e e tk i s ü r e s i k e n d in e ö z g ü d ü r -h e r b ir i ö z g ü l k o n tr o l g ö r e v in i y a p m a y a g ö r e a y a r ­

Amin Yapısındaki Hormonlar Tirozinden Türerler. T i r o z i n -

l a n m ış t ır .

d e n k a y n a k l a n a n i k i g r u p h o r m o n u n , t ir o id v e a d r e n a l m e d u lla h o r m o n la r ın ın h e r ik i s i d e , s a lg ı h ü c r e le r in in

Hormonların Kandaki Düzeyleri ve Salgılanma Hızları. H o r ­

s ito p la z m a s m d a k i e n z im le r in

m o n l a r ı n m e t a b o l i k v e e n d o k r i n i ş l e v l e r i n i n k o n t r o lü

e tk is iy le

o lu ş u r . T ir o id

h o r m o n l a r ı t i r o i d b e z i n d e y a p ı l ı r , d e p o l a n ı r v e t ir o id b e ­

iç in

z in d e k i b ü y ü k f o llik ü lle r d e d e p o la n a n t ir o g lo b u lin p r o ­

K a n d a k i d ü z e y l e r i h e r b ir m i l i l i t r e k a n d a 1 p i k o g r a m

t e i n i n i n m a k r o m o l e k ü l l e r i n e k a t ılır la r . A m i n l e r i n t i r o g -

( b ir g r a m ı n m i l y o n d a b i r i n i n m i l y o n d a b i r i ) k a d a r d ü ­

lo b ü lin d e n a y r ılm a s ı v e s e r b e s t h o r m o n la r ın k a n a g e ç -

ş ü k b ir d e ğ e r d e n e n ç o k b ir k a ç m i k r o g r a m a ( b ir g r a m ı n

g e r e k li

m ik t a r la r

in a n ılm a z

d ereced e

k ü ç ü k tü r .


BÖlUm 74

Endokrinolojiye Giriş

m ily o n d a b ir k a ç ı) k a d a r d e ğ iş e b ilir . A y n ı ş e k ild e ç e ş it li

909

g e ç e v r e l e r i n d e i s e a z a lır . P e k ç o k d u r u m d a , b u d ö n g ü -

h o r m o n la r ın s a lg ı h ız la n d a , g ü n d e m ik r o g r a m y a d a

s e l d e ğ iş im le r , h o r m o n u n s a lg ıla n m a s ın ı k o n tr o l e d e n

m i l i g r a m o l a c a k ş e k i l d e s o n d e r e c e a z d ır . B u b ö l ü m d e

s in ir s e l y o lla r d a k i a k tiv ite n in d e ğ iş m e s in d e n k a y n a k ­

d a h a s o n r a , h e d e f d o k u la r d a , b u k a d a r a z m i k t a r d a k i

la n m a k t a d ır .

h o r m o n u n b i l e f i z y o l o j i k s i s t e m l e r ü z e r i n d e k u v v e t l i b ir k o n tr o l o lu ş tu r m a s ın ı s a ğ la y a n ç o k ö z e l le ş m iş m e k a n iz ­

Horm onların Kanda Taşınm ası

m a la r b u l u n d u ğ u n u g ö r e c e ğ i z

S u d a ç ö zü n e n h o r m o n la r ( p e p t i t l e r v e k a t e k o l a m i n l e r )

Hormon Salgısının Kontrolünde Geribildirim

p l a z m a d a ç ö z ü n ü r v e y a p ı m y e r i n d e n h e d e f d o k u la r a k a d a r t a ş ın ır la r . D o k u d a , k a p i l l e r l e r d e n d i f ü z y o n l a i n t e r s t is iy e l s ıv ıy a g e ç e r o r a d a n d a h e d e f h ü c r e le r e u la ş ır ­

Olumsuz Geribildirim Hormon Sistemlerinin Aşırı Aktivitesini Önler.

lar.

S te r o id ve t ir o id h o r m o n la r i s e , d o l a ş ı m d a b a ş l ı c a

P e k ç o k h o r m o n u n p la z m a d ü z e y i g ü n iç in d e ç e ş itli u y a r a n la r a

b a ğ lı

o la r a k

d a lg a la n m a la r

g ö s te r m e k le

b ir lik te , b u g ü n e k a d a r ç a lış ıla n h o r m o n la n n tü m ü n ü n

p l a z m a p r o t e i n l e r i n e b a ğ l a n a r a k t a ş ın ır . B u h o r m o n l a ­ r ın g e n e l l i k l e y ü z d e

10’u n d a n

d a h a a z b ir k ı s m ı p l a z m a ­

d a s e r b e s t o l a r a k b u lu n u r .. Ö r n e ğ i n , k a n d a k i t i r o k s i n i n i y i b ir ş e k ild e k o n tr o l e d ild iğ i g ö r ü lm e k t e d ir . Ç o ğ u y ü z d e 9 9 ’d a n f a z l a s ı p l a z m a p r o t e i n l e r i n e b a ğ l ı d ı r . A n ­ k o ş u ld a b u k o n tr o l, h o r m o n u n h e d e f d o k u ü z e r in d e k i a k t i v i t e s i n i u y g u n d ü z e y d e t u t a c a k n e g a t if g e r ib ild i­

r im m e k a n iz m a la r ı i l e g e r ç e k l e ş i r . U y a r a n , h o r m o n u n s e r b e s t le ş m e s in e y o l a ç tık t a n s o n r a , h o r m o n u n e t k is i­

c a k , p r o te in e b a ğ lı h o r m o n la r k a p ille r le r d e n k o la y lık la d if ü z e o la m a z v e h e d e f h ü c r e le r e u la ş a m a z . B u n e d e n ­ l e , p r o t e i n l e r d e n a y r ı l m a d ı k l a n s ü r e c e b i y o l o j i k o la r a k a k t i f d e ğ ild ir le r .

n e b a ğ lı o la r a k o r ta y a ç ık a n d u r u m v e y a ü r ü n le r o n u n P r o t e i n l e r e b a ğ l ı o la r a k b u l u n a n h o r m o n l a r ı n b ü y ü k

d a h a f a z la s a lg ıla n m a s ın ı b a s k ıla m a e ğ i l i m i g ö s te r ir .

k ı s m ı d e p o o la r a k g ö r e v y a p a r , d o l a ş ı m d a n a y r ıla n v e y a D iğ e r b ir d e y i ş l e , h o r m o n ( v e y a ü r ü n le r in d e n b ir i) , h o r m o n u n a ş ır ı s a lg ıla n m a s ın ı v e y a h e d e f d o k u d a k i a ş ır ı e t k is in i ö n le y e n n e g a t if g e r ib ild ir im e t k is in e s a ­ h ip t ir .

h e d e f r e s e p tö r le r in e b a ğ la n a n s e r b e s t h o r m o n la n n d ü ­ z e y le r in i y e n ile r . A y n c a , h o r m o n la r ın p la z m a p r o te in le ­ r in e b a ğ la n m a s ı p la z m a d a n t e m iz le n m e h ız la r ın ı d a y a ­ v a ş la t ır .

K o n tro l e d ile n d e ğ iş k e n , g e n e llik le h o r m o n u n k e n d i s a lg ı h ız ı d e ğ il, h e d e f d o k u d a k i a k t iv ite d e r e c e s id ir . B u n e d e n l e , a n c a k h e d e f d o k u n u n a k t i v i t e s i u y g u n b ir d ü ­

H o r m o n la r ın K a n d a n " T e m iz le n m e s i "

z e y e u la ş tık ta n so n r a , e n d o k r in b e z e h o r m o n u n s a lg ı­ la n m a s ın ı y a v a ş la ta c a k ş id d e tte g e r ib ild ir im g ö n d e r ilir .

B i r h o r m o n u n k a n d a k i m i k t a r ı m a r t ır a n v e y a a z a l t a n i k i f a k t ö r s ö z k o n u s u d u r . B u n la r d a n i l k i , h o r m o n u n k a n a

B u g e r ib ild ir im h e r d ü z e y d e , ö r n e ğ in , h o r m o n s e n te z in ­ s a lg ıla n m a h ız ı, d iğ e r i d e h o r m o n u n k a n d a n u z a k la ş tı­ d e k i g e n tr a n s k r ip s iy o n v e tr a n s la s y o n b a s a m a k la r ın d a v e h o r m o n u n iş le n m e s i v e y a s a lg ıla m a s ı ile ilg ili b a s a ­ m a k la r d a g e r ç e k l e ş e b i l i r .

r ı l m a h ı z ı d ı r . B u İ k i n c i s i n e m e ta b o lik te m izle n m e (k li-

ren s) h ız ı d e n i r v e g e n e l l i k l e , b ir d a k i k a d a h o r m o n d a n a r m a n p l a z m a m i k t a r ı y l a ( m i l i l i t r e o la r a k ) i f a d e e d ilir . H e s a p l a m a k i ç i n , ( 1 ) h o r m o n u n b ir d a k i k a d a p l a z m a ­

Hormon Artışı Pozitif Geribildirim ile Oluşabilir. B a z ı e n d e r k o ş u lla r d a ,

horm onun

b iy o lo jik

e tk is in in

daha

h o r m o n s a lg ıs ın ı u y a r d ığ ı p o z it if g e r ib ild ir im

fa z la

d e ger­

d a n k a y b o l m a h ı z ı n ı v e ( 2 ) b ir m i l i l i t r e p l a z m a d a k i h o r ­ m o n k o n s a n tr a s y o n u n u ö lç m e k g e r e k ir . D a h a s o n r a a ş a ­ ğ ı d a k i f o r m ü l e g ö r e m e t a b o l i k k l i r e n s h ı z ı h e s a p la n ır :

ç e k le ş e b ilir . O v u la s y o n d a n ö n c e , ö s tr o je n in ö n h ip o f iz i u y a n c ı e t k i s i y l e lu te in le ş tiric i h o r m o n ( L H ) s a l g ı s ı n d a ­

M e t a b o lik k lir e n s h ız ı = H o r m o n u n p la z m a d a n

k i a r t ış b u n a b ir ö r n e k t ir . S a l g ı l a n a n L H ö v e r l e r e e t k i

k a y b o lm a h ız ı/b ir m ililit r e p la z m a d a k i

e d e r e k d a h a f a z la ö s tr o je n in s a lg ıla n m a s ın ı u y a n r . B u

h o r m o n k o n sa n tra sy o n u .

d a d a h a f a z l a L H s a l g ı l a n m a s ı n a n e d e n o lu r . S o n u n d a , L H b e l i r l i b ir k o n s a n t r a s y o n a u l a ş ı r v e t i p i k n e g a t i f g e ­ r ib ild ir im k o n tr o l s is t e m i h a r e k e te g e ç e r .

B u ö lç ü m

g e n e l l i k l e ş u ş e k i l d e y a p ıl ır : Ö l ç ü l e c e k

h o r m o n u n s a f l a ş t ı r ı l m ı ş b ir s o l ü s y o n u r a d y o a k t i f m a d d e i l e iş a r e t l e n ir . D a h a s o n r a r a d y o a k t i f h o r m o n , p l a z m a ­

Hormon Salgılanmasında^ Döngiisel Değişimler. H o r m o n l a ­

d a k i r a d y o a k t if k o n s a n tr a s y o n d e n g e s e v iy e s in e u la ş ın ­

n n s a lg ıla n m a s ın d a , s a lg ıla n m a y ı k o n tr o l e d e n o lu m lu

c a y a k a d a r s a b i t b ir h ı z l a k a n a v e r i lir . B u d u r u m d a , r a d ­

v e o lu m s u z g e r ib ild ir im

m e k a n iz m a la n n a e k le n e n v e

y o a k t if h o r m o n u n p la z m a d a n k a y b o lm a h ız ı k a n a v e r il­

b e l i r l i a r a lık la r la t e k r a r la n a n d e ğ i ş i m l e r g ö r ü lü r . S a l g ı -

m e h ı z ı n a e ş it t ir , b ö y l e c e h o r m o n u n k a n d a n k a y b o l m a

l a n m a d a k i b u d e ğ i ş i m l e r , m e v s i m f a r k ı, g e l i ş m e v e y a ş ­

h ız ı

l a n m a n ı n f a r k l ı e v r e l e r i , d iü r n a l ( g ü n l ü k ) d ö n g ü v e u y ­

p la z m a k o n sa n tr a s y o n u sta n d a r t r a d y o a k t if s a y ım y ö n ­

k u g i b i d u r u m la r d a n e t k il e n ir . Ö r n e ğ i n , b ü y ü m e h o r ­

t e m i il e ö lç ü lü r v e y u k a n d a k i fo r m ü l k u lla n ıla r a k m e ta ­

m o n u n u n s a l g ı l a n m a s ı u y k u n u n e r k e n e v r e s i n d e a r ta r ,

b o l i k k l i r e n s h ı z ı h e s a p la n ır .

b e lir le n ir .

A ynı

zam anda,

r a d y o a k tif h o r m o n u n


Unite XIV

910 H o r m o n la r

p la z m a d a n

b ir k a ç

y o lla

u z a k la ş t ır ılır .

Endokrinoloji ve Üreme 2 . H ü c r e s ito p la zm a s ın d a . Ç e ş i t l i s t e r o id h o r m o n l a r iç in a n a r e s e p tö r le r ç o ğ u n lu k la s ito p la z m a d a

B u n l a r ı n a r a s ı n d a ( 1 ) d o k u l a r t a r a f ın d a n m e t a b o l i k o l a ­

b u lu n u r .

r a k y ık ılm a s ı, ( 2 ) d o k u la r a b a ğ la n m a s ı, ( 3 ) k a r a c iğ e r ta r a fın d a n s a fr a y la u z a k la ş tır ılm a s ı v e (4 ) b ö b r e k le r ta ­

3.

H ü c r e ç e k ird e ğ in d e . T ir o id h o r m o n l a r ı n ı n

r a f ı n d a n id r a r a a t ı l m a s ı v a r d ır . B a z ı h o r m o n l a r i ç i n , m e ­

r e s e p t ö r l e r i ç e k i r d e k t e b u lu n u r . B u r e s e p t ö r l e r i n

t a b o lik k lir e n s h ız ın ın a z a lm a s ı, h o r m o n u n d o la ş a n v ü ­

b ir v e y a b ir d e n f a z l a k r o m o z o m i l e d o ğ r u d a n

c u t s ıv ıla r ın d a a ş ır ı y ü k s e k k o n s a n tr a s y o n d a b u lu n m a ­

i liş k id e o la c a k ş e k ild e y e r le ş t iğ i d ü ş ü n ü lm e k te d ir .

s ın a y o l a ça r. Ö r n e ğ in , k a r a c iğ e r h a s ta lığ ın d a b ir ç o k s te r o id h o r m o n iç in b u d u r u m g e ç e r lid ir , ç ü n k ü b u h o r ­

Horm on Reseptörlerinin Sayı ve Duyarlılığının Düzenlenm esi.

m o n la r e s a s o la r a k k a r a c iğ e r d e b a ğ lı h a le g e tir ilip s a f­

B ir h e d e f h ü c r e d e k i r e s e p tö r le r in s a y ıs ı s a b it d e ğ ild ir ,

r a y la u z a k la ş tır ılır .

g e n e llik le g ü n d e n g ü n e h a tta d a k ik a d a n d a k ik a y a b ile

H o r m o n la r b a z e n h e d e f h ü c r e le r in d e z a r d a k i h o r -

d e ğ iş ir . İ ş le v le r i s ır a s ın d a r e s e p tö r p r o te in le r in in k e n d i­

m o n -r e s e p tö r k o m p le k s in in e n d o s ito z u n a y o l a ç a n e n z i-

s i s ık lık la e t k is iz le ş ir v e y a y o k e d ilir ; d iğ e r z a m a n la r d a

m a t i k o l a y l a r l a p a r ç a la n ır . D a h a s o n r a , h o r m o n h ü c r e d e

i s e y a t e k r a r u y a r ı l ı r v e y a h ü c r e n i n p r o t e i n o lu ş t u r a n

m e t a b o liz e o lu r v e r e s e p tö r le r g e n e llik le te k r a r h ü c r e

m e k a n i z m a l a r ı t a r a f ın d a n y e n i r e s e p t ö r l e r o lu ş t u r u lu r .

z a r ı n a a lın ır .

Ö r n e ğ in , h o r m o n d ü z e y in i n v e h e d e f h ü c r e r e s e p tö r le r i­

P e p t it h o r m o n la r ın ç o ğ u v e k a te k o la m in le r s u d a ç ö ­

n e b a ğ la n m a n ın a r tm a s ı, b a z e n a k t if r e s e p tö r s a y ıs ın ın

z ü n ü r v e k a n d a s e r b e s t ç e d o la ş ır la r . B u n l a r g e n e l l i k l e

a z a l m a s ı n a n e d e n o lu r . R e s e p t ö r l e r i n b u a z a la n -d ü z e n -

k a n v e d o k u d a k i e n z i m l e r l e p a r ç a la n ır v e b ö b r e k v e k a ­

lem esi ( d o w n -r e g ü la s y o n u ) ; ( 1) b a z ı r e s e p t ö r m o l e k ü l ­

r a c i ğ e r t a r a f ı n d a n h ı z l a a tılır la r . B u n e d e n l e , k a n d a ç o k

l e r i n i n i n a k t i v a s y o n u , ( 2) h ü c r e i ç i n d e k i b a z ı p r o t e i n

a z b ir s ü r e k a lır la r . Ö r n e ğ i n , a n j i y o t e n s i n H ’n i n k a n d a ­

s in y a l m o le k ü lle r in in in a k tiv a s y o n u , ( 3 ) z a r d a k i r e s e p ­

k i y a r ı ö m r ü b ir d a k i k a d a n d a h a k ıs a d ır .

tö r le r iy le e t k il e ş e n h o r m o n la r ın r e s e p tö r le r in in , g e ç i c i

P la z m a p r o te in le r in e b a ğ la n a n h o r m o n la r k a n d a n

o la r a k h ü c r e iç e r is in d e , h o r m o n la r ın e tk i y e r le r in d e n

d a h a y a v a ş u z a k l a ş t ı r ı l ı r v e b ir k a ç s a a t t e n b ir k a ç g ü n e

u z a k ta tu tu lm a s ı, ( 4 ) r e s e p tö r le r in h ü c r e iç in e a lın d ık ­

k a d a r d o l a ş ı m d a k a lır la r . A d r e n a l s t e r o i d l e r i n d o l a ş ı m ­

ta n s o m a liz o z o m la r ta r a fın d a n y ık ı lm a s ı v e y a ( 5 ) r e ­

d a k i y a r ı ö m ü r le r i p r o te in e

20-100

b a ğ lı tir o id

d a k i k a a r a s ın d a d e ğ i ş i r k e n ,

s e p tö r y a p ım ın ın a z a lm a s ı s o n u c u n d a g ö r ü le b ilir . H e r

1-6

d u ru m d a a k t if r e se p tö r s a y ıs ın ın a z a lm a s ı h e d e f d o k u ­

h o r m o n la r m ın k i

gün

kadar

n u n h o r m o n a k a r ş ı d u y a r l ı l ı ğ ı m a z a lt ır .

u z u n o la b i lir .

B a z ı h o r m o n la r , r e s e p tö r le r in v e h ü c r e iç i s in y a l p r o ­ te in le r in in

Hormonların Etki Mekanizmaları

a rta n -d ü ze n le m e s in e ( u p -r e g ü la s y o n u ) n e ­

d e n o lu r . Y a n i u y a r ı c ı h o r m o n , h e d e f h ü c r e n i n p r o t e i n y a p ı c ı m e k a n i z m a s ı t a r a f ın d a n n o r m a l d e n f a z l a r e s e p ­ tö r v e y a h ü c r e iç i s in y a l m o le k ü lü n ü n y a p ılm a s ın a , h o r ­

Horm on Reseptörleri ve Uyarılmaları

m o n la e t k ile ş e b ile c e k d a h a fa z la r e s e p tö r ü n s a ğ la n m a ­ B ir h o r m o n u n e tk is i iç in ilk b a sa m a k h e d e f h ü c r e d e k i ö z g ü l re s e p tö rle rin e b a ğ l a n m a s ı d ı r . H o r m o n l a r i ç i n r e ­

s ın a y o l açar. B u d u r u m d a h e d e f d o k u , h o r m o n u n u y a ­ r ı c ı e t k i l e r i n e g i d e r e k d a h a d u y a r l ı h a l e g e lir .

s e p t ö r l e r i o l m a y a n h ü c r e le r , h o r m o n la r a c e v a p v e r m e z ­ le r . B a z ı h o r m o n l a r ı n r e s e p t ö r l e r i h e d e f h ü c r e n i n z a r ı ü z e r i n d e y e r a lır k e n , b a z ı l a n d a s i t o p l a z m a d a v e y a ç e ­

Horm on Reseptörünün Uyarılm ası Sonucu Hücreiçi Sinyal İletimi

k i r d e k t e y e r a lır . H o r m o n u n r e s e p t ö r ü n e b a ğ l a n m a s ı , h ü c r e d e b ir d i z i r e a k s i y o n u b a ş l a t ı r v e z i n c i r i n h e r b a ­

B ir h o r m o n

s a m a ğ ı n d a k i r e a k s i y o n b ir ö n c e k i n d e n

d a h a k u v v e t li

h o r m o n - r e s e p t ö r k o m p l e k s i o lu ş t u r a r a k h e d e f d o k u y u

o l a r a k a k t i v e e d i l i r . B u n e d e n l e h o r m o n u n k ü ç ü k b ir

e t k il e r . B u o l a y , r e s e p t ö r ü n i ş l e v i n i d e ğ i ş t i r i r v e a k t iv e

m i k t a r ı b i l e g ü ç l ü b ir e t k i y e y o l a ç a b ilir .

n e r e d e y s e i s t i s n a s ı z o la r a k ö n c e l i k l e b ir

o l a n r e s e p t ö r , h o r m o n u n e t k i l e r i n i b a ş la t ır . B u n u a ç ı k l a ­

H o r m o n r e s e p tö r le r in in h e p s i y a d a h e m e n h e m e n

m a k i ç i n , b a z ı e t k i l e ş i m ö r n e k l e r i v e r e lim :

h e p s i b ü y ü k p r o te in le r d ir v e h e r u y a r ıla c a k h ü c r e n in g e ­ n e l l i k l e 2 . 0 0 0 i l a 1 0 0 . 0 0 0 a d e t r e s e p t ö r ü v a r d ır . A y r ı c a ,

İyon Kanalına-Bağlı Reseptörler. A s e t i l k o l i n , n o r e p i n e f r i n g i ­

h e r r e s e p t ö r g e n e l l i k l e t e k b ir h o r m o n i ç i n ç o k ö z g ü l d ü r

b i h e m e n h e m e n tü m n ö r o tr a n s m ite r m a d d e le r p o s t s i-

v e b u d a d o k u y u e t k i l e y e c e k h o r m o n t i p i n i b e lir le r . B i r

n a p t i k z a r d a k i r e s e p t ö r l e r e b a ğ la n ır . B u d a h e m e n d a ­

h o r m o n d a n e tk ile n e c e k h e d e f d o k u , b u h o r m o n a ö z g ü l

i m a r e s e p t ö r ü n y a p ı s ı n d a b ir d e ğ i ş i k l i ğ e , g e n e l l i k l e b ir

r e s e p tö r le r e s a h ip o la n d o k u d u r .

v e y a b i r d e n ç o k i y o n i ç i n b ir k a n a l ı n a ç ı l m a s ı n a v e y a

Ç e ş itli h o r m o n

tip le r i iç i n

r e s e p tö r le r in

y e r le ş im

y e r le r i g e n e llik le ş ö y le d ir : 1.

k a p a n m a s ı n a n e d e n o lu r . B a z ı iy o n k a n a lı-b a ğ lı resep­

tö r le r s o d y u m i y o n l a r ı , b a z ı l a r ı p o t a s y u m i y o n l a r ı , d i ­

H ü c r e z a r ın ın için de v e ya y ü ze yin d e . Z a r r e s e p t ö r le r i

ğ e r le r i i s e k a ls iy u m iy o n la r ı v s iç i n k a n a lla r ın ı a ç a r v e ­

d a h a ç o k p r o t e in , p e p t it h o r m o n la r v e k a t e k o la m in l e r e

y a k a p a t ır . B u i y o n l a r ı n k a n a lla r d a n g e ç i ş i n d e k i d e ğ i ­

özgüdü r.

ş ik lik s o n u ç ta p o s ts in a p t ik h ü c r e le r d e k i e tk ile r i o lu ş t u ­


Bölüm 74

Endokrinolojiye Giriş

911

ru r . B i r k a ç h o r m o n u n , e t k i s i n i i y o n k a n a l r e s e p t ö r l e r i n i

D a h a s o n r a b u p r o te in le r d e , iy o n k a n a lla n n ın v e y a h ü c ­

a k tiv e e d e r e k g ö s t e r m e s in e r a ğ m e n , h o r m o n la r ın ç o ğ u

r e i ş l e v i n i e t k i l e y e n a d e n il s ik la z v e y a fo s fo lip a z C g i b i

i y o n k a n a l l a r ı n ı d o l a y l ı o la r a k a ç a r v e y a k a p a t ır v e b u ­

e n z i m l e r i n a k t i v i t e s i n i d e ğ iş t ir ir le r .

n u a ş a ğ ıd a ta r tış ıld ığ ı g ib i G p r o te in i-b a ğ la n tılı v e y a

H o r m o n u z a k l a ş t ı r ı l d ı ğ ı v e a a l t b i r i m i G T P ’y e d e ­

e n z i m - b a ğ l a n t ı l ı r e s e p t ö r l e r l e b i r l e ş e r e k g e r ç e k le ş t ir ir .

ğ i l G D P ’y e b a ğ l a m p i n a k t i v e o l d u ğ u z a m a n s i n y a l i l e ­

G Proteini-Bağlantılı Horm on Reseptörleri. H o r m o n l a r ı n

le r iy le b a ğ la n a r a k in a k t if v e z a r a b a ğ lı tr im e r ik G p r o ­

t i m i h ı z l a s o n la n ır , a a lt b i r i m i t e k r a r (3 v e y a lt b i r i m ­

b ir ç o ğ u ,

h e te ro trim e rik G T P - b a ğ l a y a n p r o te in le r ( G

t e i n i n i o lu ş t u r u r .

p r o te in le r i ) o la r a k a d la n d ır ıla n b ir g r u p h ü c r e z a r p r o t e ­

B a z ı h o r m o n l a r in h ib ito r G p r o te in le r i ( G t p r o te in ­

in i il e e ş le ş e r e k , h e d e f p r o te in le r in ( e n z im le r v e y a iy o n

le r ), d i ğ e r l e r i s tim u la to r (u y a r ıc ı) G p r o te in le r i ( G s p r o ­

k a n a lla r ı g ib i) e t k in liğ in i d o la y lı ş e k ild e d ü z e n le y e n r e ­

te in le ri) i l e e ş l e ş i r . H o r m o n u n h ü c r e i ç i e n z i m a k t i v i t e ­

s e p tö r le r i a k tiv e e d e r ( Ş e k il 7 4 - 4 ) . B ilin e n

s i n i a r t ır m a s ı v e y a a z a l t m a s ı , r e s e p t ö r ü n i n h i b i t o r v e y a

1 0 0 0 ’d e n

f a z l a G p r o t e i n i y l e e ş l e ş m i ş r e s e p t ö r v a r d ır . H e p s i n i n

stim ü la tö r G p r o t e in iy le e ş l e ş m e s i n e b a ğ lıd ır . H ü c r e z a ­

z a rı iç e v e d ış a d o ğ r u g e ç e n y e d i tr a n sm e m b r a n b ö lü m ü

r ın d a k i b u k a r m a ş ı k G p r o t e i n l e r i s i s t e m i , v ü c u t t a k i ç e ­

b u lu n u r . R e s e p t ö r ü n s i t o p l a z m a y a d o ğ r u u z a n a n b a z ı

ş i t l i h e d e f d o k u l a r d a f a r k lı h o r m o n l a r a o l a s ı h ü c r e c e -

p a r ç a la n ( ö z e llik le r e s e p tö r ü n s ito p la z m ik k u y r u ğ u ), G

v a p l a n n m ç o k g e n i ş b ir y e l p a z e d e g e r ç e k l e ş m e s i n i s a ğ ­

p r o te in le r i il e e ş le ş ir . T r im e r ik (ü ç b ir im li) G p r o t e in le ­

la r .

r i n d e k i ü ç p a r ç a y ı a , p v e y a lt b i r i m l e r i o lu ş t u r u r . H o r ­ m o n , r e s e p tö r ü n h ü c r e d ış ı p a r ç a s ın a b a ğ la n d ığ ı z a m a n

Enzim e-Bağlı Horm on R eseptörleri. B a z ı r e s e p t ö r l e r a k t iv e

r e s e p t ö r d e G p r o t e i n l e r i n i a k t iv e e d e n v e h ü c r e i ç i s i n ­

e d i l d i ğ i z a m a n d o ğ r u d a n e n z i m g i b i d a v r a n ır v e y a a k t i­

y a l l e r i n i b a ş l a t a n y a p ı s a l b ir d e ğ i ş i k l i k o lu r . B u s i n y a l ­

v e e t t i k l e r i e n z i m l e r l e e t k i l e ş i r . B u e n z im e -b a ğ lı resep ­

le r ; ( 1) m e m b r a n i y o n k a n a lla r ım a ç a r v e y a k a p a t ır v e ­

tö r le r , G p r o t e i n i y l e e ş l e ş e n v e z a n y e d i k e z g e ç e n -

y a ( 2) s i t o p l a z m a d a k i e n z i m i n a k t i v i t e s i n i d e ğ i ş t i r i r .

t r a n s m e m b r a n r e s e p t ö r l e r d e n f a r k lı o la r a k z a r ı y a l n ı z c a

T r im e r ik

G

p r o t e i n l e r i , g u a n o z in n iik le o tid le r i’ ne

b a ğ la n a b ilm e le r i n e d e n iy le b u ş e k ild e a d la n d m lır . İn a k tif d u ru m d a a , p v e

7

a lt b i r i m l e r i , a a lt b i r i m i n d e g u ­

b ir k e z g e ç e n p r o t e in l e r d ir . H o r m o n b a ğ l a y a n b ö l g e l e r i m e m b r a n ın d ış y ü z ü n d e , k a t a litik v e y a e n z im b a ğ la y a n b ö lg e le r i z a r ın i ç y ü z ü n d e d ir . H o r m o n , r e s e p tö r ü n h ü c ­

a n o z in d ifo s fa t ( G D P y m b a ğ l ı o l d u ğ u b ir k o m p l e k s

re d ış ın d a k i p a r ç a s ı ile b a ğ la n ın c a z a n n iç k ıs m ın d a k i

o lu ş t u r u r . R e s e p t ö r a k t i v e e d i l d i ğ i z a m a n o l u ş a n y a p ı s a l

b ir e n z i m h e m e n a k t i v e v e y a b a z e n i n a k t i v e e d ilir . E n -

d e ğ iş ik lik , G D P - b a ğ lı tr im e r ik G p r o te in in in r e s e p tö r ü n

z im e - b a ğ l ı r e s e p tö r le r in ç o ğ u e n z im a k t iv ite s in e s a h ip

s i t o p l a z m i k u c u n a b a ğ l a n m a s ı n a v e G D P ’n i n g u a n o z in

o lm a s ın a r a ğ m e n , d iğ e r le r i h ü c r e d e k i e tk ile r in i r e s e p ­

trifo s fa tla ( G T P ) d e ğ i ş i m i n e n e d e n o lu r . B u d e ğ i ş i m d e

t ö r le y a k ı n b a ğ l a n t ı d a k i e n z i m l e r l e g e r ç e k l e ş t i r i r .

t r i m e r i k k o m p l e k s t e n a y r ıla r a k d i ğ e r

E n z i m e - b a ğ l ı r e s e p t ö r l e r e ö r n e k o la r a k le p tin resep ­

h ü c r e i ç i s i n y a l p r o t e i n l e r i n e b a ğ l a n m a s ı n a n e d e n o lu r .

tö r ü g ö s t e r i l e b i l i r ( Ş e k i l 7 4 - 5 ) . L e p t i n h o r m o n u y a ğ

a

a lt b i r i m i n i n

Hormon Reseptör

*İİ 'f f f ! '

i ! /S - m .U i l m

m

m

G-proteini (inaktif)

GDP

t

" \^

G-proteini (aktif)

GTP

GTP ile aktive o la n ' hedef protein (enzim)

G protein-bağlantılı bir reseptörün aktivasyon mekanizması. Hormon, reseptörü etkinleştirince, pasif durumdaki a, |3, y G protein komp­ leksi, reseptörle birleşir ve a ktif hale gelir. Aktif G proteininde guanozin difosfatın (GDP) yerini guanozin trifosfat (GTP) almıştır. Bu değişim, G proteininde GTP’ nin bağlı olduğu a. alt biriminin, (3 ve y alt birimlerinden ayrılmasına ve zara bağlı hedef proteinlerle (enzim­ ler) etkileşmesine neden olur. Böylece hücreiçi sinyal iletimi başlatılır.


Unİte XIV

912

Leptın

Endokrinoloji ve Ürgme _

b ir ş e k i l d e g e r ç e k l e ş i r k e n , d i ğ e r e t k i l e r i y e n i p r o t e i n s e n t e z i g e r e k t ir ir v e d a h a y a v a ş o la r a k g e r ç e k l e ş i r . H ü c r e i ş l e v i n i n h o r m o n l a r t a r a f ın d a n k o n t r o l ü n d e

Leptin reseptörü

ç o k k u l l a n ı l a n d i ğ e r b ir ö r n e k , h o r m o n u n z a r b o y u n c a u z a n a n ö z g ü l b ir t r a n s m e m b r a n r e s e p t ö r e b a ğ l a n m a s ı ­ d ır . B u d u r u m d a , r e s e p t ö r ü n h ü c r e n i n i ç i n e u z a n a n u c u a k t i f a d e n il s ik la z e n z i m i n i o lu ş t u r m a k t a d ı r . B u s i k l a z d a s ik lik a d e n o z in m o n o f o s f a t ( c A M P ) ’m

o lu ş u m u n u

k a t a l i z l e r . c A M P , d a h a s o n r a a y r ın t ı lı o la r a k t a r t ı ş ı l a c a ­ ğ ı g ib i, h ü c r e iş le v le r in i k o n tr o l e tm e k ü z e r e h ü c r e n in iç i n d e ç o k s a y ıd a e tk i g ö s te r ir . c A M P

ik in c i h a b e rc i

o l a r a k a d la n d ır ılır ; ç ü n k ü h o r m o n u n k e n d i s i d o ğ r u d a n o la r a k h ü c r e i ç i d e ğ i ş i k l i k l e r i b a ş l a t m a z , o n u n y e r i n e c A M P ik in c i h a b e r c i o la r a k g ö r e v y a p a r a k b u e tk ile r i g e r ç e k le ş tir ir . A t r i a l n a t r iü r e t i k p e p t i d ( A N P ) g i b i b a z ı p e p t i t h o r ­ m o n l a r i ç i n , c A M P ’ d e n b i r a z f a r k l ı o l a n s ik lik g u a n o z in

m o n o fo s fa t ( c G M P ) , i k i n c i h a b e r c i o l a r a k b e n z e r ş e k i l ­ d e g ö r e v yapar.

Hücreiçi Hormon Reseptörleri ve Genlerin Aktivasyonu. Ö z e l l i k l e a d r e n a l v e g o n a d s te r o id h o r m o n la r ı, tir o id h o r m o n la r ı, r e t in o id h o r m o n la r v e D v it a m in i o lm a k ü z e r e , b ir ç o k

Enzime-bağı bir reseptör- leptin reseptörü. Bu reseptör bir homodimer (iki özdeş parça) yapısındadır. Leptin, reseptörün hücre dışın­ daki parçasına bağlanır ve hücre içinde reseptörle bağlantıda olan janus kinaz 2 (JAK2)’ nin fosforilasyonu ve aktivasyonunu sağlar. Bu da sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon aktivatörü protein­ lerinin (STAT) fosforilasyonuna neden olur. Daha sonra bu protein­ ler hedef genleri etkinleştirir ve protein yapımı gerçekleşir. JAK2’ nin fosforilasyonu, leptinin daha hızlı bazı etkilerini düzenleyen diğer birçok enzim sistemini de aktive eder.

h o r m o n h ü c r e z a r ın d a k i r e s e p tö r le r e d e ğ il, h ü c r e i ç i n ­ d e k i p r o t e i n r e s e p t ö r l e r e b a ğ la n ır . B u h o r m o n l a r y a ğ d a ç ö z ü n e b ild ik le r in d e n k o la y c a z a r ı g e ç e r e k s ito p la z m a veya

ç e k ir d e k te k i

r e s e p tö r le r le

e tk ile ş ir .

A k tifle ş m iş

h o r m o n -r e s e p tö r k o m p le k s i d e h ü c r e ç e k ir d e ğ in d e h o r ­

m o n y a n ıt e le m a n ı o la r a k a d l a n d ı r ı l a n ö z g ü l b ir d ü z e n ­ l e y i c i (p r o m o te r ) D N A d iz i s iy le b a ğ la n a r a k ö z g ü l g e n ­ le r in tr a n s k r ip s iy o n u n u v e h a b e r c i R N A ( m R N A ) o lu ­ ş u m u n u y a a k tiv e e d e r y a d a b a s k ıla r ( Ş e k il 7 4 - 6 ) . B u n e d e n l e , h o r m o n u n h ü c r e y e g i r m e s i n d e n d a k ik a la r , s a ­ a t le r v e y a h a t t a g ü n l e r s o n r a h ü c r e d e y e n i p r o t e i n l e r y a ­

h ü c r e le r in d e n s a lg ıla n ır v e b ir ç o k f iz y o lo j ik e t k is i v a r ­

p ılır v e b u n la r y e n i y a d a d e ğ iş m iş h ü c r e s e l iş le v le r in

d ır . B ö l ü m 7 1 ’ d e t a r t ı ş ı l d ı ğ ı g i b i ö z e l l i k l e i ş t a h v e e n e r ­

d ü z e n l e y i c i l e r i o lu r .

j i d e n g e s i n i n d ü z e n l e n m e s i n d e k i r o lü ö n e m l i d i r . L e p t i n

B ir ç o k fa r k lı d o k u d a b e n z e r h ü c r e iç i h o r m o n r e s e p ­

r e s e p t ö r ü b ü y ü k s ito k in re s e p tö r a i l e s i n i n b ir ü y e s i d i r .

t ö r le r i b u lu n u r a n c a k r e s e p t ö r l e r i n e t k i l e d i ğ i g e n l e r d o ­

B u r e s e p tö r le r in k e n d is i e n z im a t ik a k t iv ite g ö s t e r m e z

k u l a r a r a s ı n d a f a r k l ı l ı k g ö s t e r ir . H ü c r e i ç i n d e k i r e s e p t ö r ,

a m a i l g i l i e n z i m l e r a r a c ı l ı ğ ı y l a s i n y a l ile t ir le r . S i n y a l

b ir g e n i n c e v a b ı n ı a n c a k u y g u n g e n d ü z e n l e y i c i p r o t e i n ­

i l e t i y o l l a r ı n d a n b i r i n d e , ja n u s k in a z ( J A K ) a i l e s i n d e n

le r in k o m b in a s y o n u v a r s a k o n tr o l e d e b ilir v e b u d ü z e n ­

b ir tir o z in k in a z J A K 2 a r a c ıd ır . L e p t i n r e s e p t ö r ü b ir d i-

l e y ic i p r o te in le r in b ir ç o ğ u d o k u iç in ö z g ü ld ü r . B u y ü z ­

m e r (ik i p a r ç a lı) ş e k lin d e d ir . H ü c r e d ış ı p a r ç a s ın a le p t i­

d e n f a r k l ı d o k u l a r ı n b ir h o r m o n a c e v a b ı s a d e c e r e s e p ­

n in b a ğ la n m a s ı r e s e p tö r ü n y a p ıs a l d e ğ iş ik liğ in e , b u d a

tö r le r in ö z g ü llü ğ ü il e b e lir le n m e z , a m a r e s e p tö r ü n d ü ­

h ü c r e iç i r e s e p tö r b a ğ la n tılı J A K 2 m o le k ü lle r in in f o s f o ­

z e n l e d i ğ i g e n l e r d e e t k il id ir .

r i l a s y o n u v e a k t i v a s y o n u n a n e d e n o lu r . D a h a s o n r a a k t i f J A K 2 m o le k ü lle r i, le p tin r e s e p tö r ü -J A K 2 k o m p le k s in ­ d e k i d iğ e r tir o z in k a lın tıla r ın ı f o s f o r ile e d e r e k h ü c r e iç i s i n y a l i l e t i m i n e a r a c ı l ı k e d e r le r . H ü c r e i ç i d i ğ e r b ir s i n ­ y a l , s in y a l d ö n ü ş tü r ü c ü ve tra n s k rip s iy o n a k tiv a tö rü

Hücreiçi Horm on İşlevlerine Aracılık Eden İkinci Haberci M ekanizm alar

( S T A T ) p r o te in le r in fo s fo r ila s y o n u d u r . B u d a , le p tin in

D a h a ö n c e h o r m o n la r ın h ü c r e d e k i e tk ile r in i g e r ç e k le ş ­

e t k i s i y l e h e d e f g e n l e r i n t r a n s k r i p s i y o n u n u a k t iv e e d e r e k

tir m e y o lla r ın d a n b ir is in in , h ü c r e z a r ın d a ik in c i h a b e r c i

p r o t e i n s e n t e z i n i b a ş la t ır . J A K 2 ’n i n f o s f o r i l a s y o n u , m i-

o l a n c A M P ’n i n o l u ş u m u n u u y a r m a k o l d u ğ u b e l i r t i l d i .

to je n le a k tiv e o la n p r o te in k in a z l a r (M A P K ) v t f o s f a t i -

c A M P ’ d e h o r m o n u n h ü c r e i ç i e t k i l e r i n e n e d e n o lu r . B u

d ilin o z it o l 3 -k in a z ( P I 3 K ) g i b i d i ğ e r h ü c r e i ç i e n z i m y o ­

d u ru m d a h o r m o n u n h ü cr e ü z e r in d e k i te k d o ğ r u d a n e t­

la k la r ın ın a k t iv a s y o n u n a d a y o l a ça r. L e p tin in b a z ı e tk i­

k i s i b ir z a r r e s e p t ö r ü n ü a k t i v e e t m e s i d i r . G e r i k a l a n e t ­

le r i b u h ü c r e iç i e n z im le r in a k tiv a s y o n u s o n u c u n d a h ız lı

k ile r i, ik i n c i h a b e r c i g e r ç e k le ş tir ir .


Bölüm 74

Endokrinolojiye Giriş

913

Lipofilik hormon

Steroidler gibi lipofilik hormonların, hedef hücredeki hücreiçi reseptör­ lerle etkileşme mekanizması. Hor­ mon ile sitoplazma veya çekirdekte­ ki reseptörlerin bağlanmasından sonra oluşan hormon reseptör kompleksi, DNA’daki hormon yanıt elemanı (promoter) ile bağlanır. Bu da gen transkripsiyonunu, haberci RNA (mRNA) oluşumunu ve protein yapımını uyarır veya baskılar.

TABLO 74-2

Adenil siklaz-cAM P İkinci Haberci Sistem ini Kullanan

Hücre dışı sıvı

Hormon

Bazı Horm onlar

Adrenokortikotropik hormon (ACTH) Anjiyotensin II (epitel hücreleri) Kalsitonin Katekolaminler (|3 reseptörleri) Kortikotropin serbestleştirici hormon (CRH) Folikül uyarıcı horm on (FSH) Glukagon İnsan koryonik gonadotropini (HCG) Luteinleştirici horm on (LH) Paratiroid horm on (PTH) Sekretin Somatostatin Tiroid uyancı horm on (TSH) Vazopressin (V2 reseptörü , epitel hücreleri)

Adenil siklaz

A ktif cAMPbağımlı protein kinaz Protein-P04+ADP

c A M P , ç e ş i t l i h o r m o n l a r t a r a f ın d a n k u l l a n ı l a n t e k

\

T ^

Inaktif cAMPbağımlı protein kinaz

Protein+ATP

t

ik in c i h a b e r c i d e ğ ild ir . Ö z e llik le ö n e m li o la n d iğ e r ik i­

H ü c r e y a n ıtı

s i , ( 1) k a l s i y u m i y o n l a r ı v e b u n u n l a i l g i l i o l a n k a lm o d u -

lin v e ( 2 ) z a r f o s f o l i p i t l e r i n i n y ı k ı m ü r ü n le r id ir .

A d e n il S ik la z-cA M P İkinci H ab e rci S istem i T a b lo 7 4 - 2 ’d e a d e n i l s i k l a z - c A M P m e k a n i z m a s ı i l e h e ­

Birçok hormonun hücre işlevleri üzerindeki kontrolünü gerçekleştir­ diği siklik adenozin monofosfat (cAMP) mekanizması. ADP, adenozin difosfat; ATP, adenozin trifosfat.

d e f d o k u la r ı u y a r a n h o r m o n la r d a n b a z ıla r ı v e Ş e k il 7 4 4 ’d e a d e n i l s i k l a z - c A M P i k i n c i h a b e r c i s i s t e m i g ö r ü l ­ m e k te d ir . B u h o r m o n la r r e s e p tö r le r in e b a ğ la n d ık la r ın d a

n o z in trifo s fa t ( A T P ) ’ m c A M P ’ y e d ö n ü ş ü m ü k a t a l i z l e ­

r e s e p t ö r b i r G p r o t e in i’ y le e ş l e ş i r . E ğ e r G p r o t e i n i a d e ­

n ir . D a h a s o n r a c A M P , h ü c r e d e k i ö z e l p r o t e i n l e r i f o s f o -

n i l s i k l a z - c A M P s i s t e m i n i u y a r ır s a , b u n a G s p r o t e i n i a d ı

r ile

v e r i lir . G s p r o te in i i l e z a r a b a ğ l ı b ir e n z i m o l a n a d e n i l

b ö y l e c e h ü c r e n in h o r m o n a y a n ıt ın a n e d e n o la n b iy o ­

s i k l a z u y a r ı l d ı ğ ı n d a , k ü ç ü k b ir m ik t a r s i t o p l a z m i k a d e -

k i m y a s a l r e a k s i y o n l a r b a ş la r .

eden

c A M P - b a ğ ım lı p r o te in k i n a z 'ı a k t i v e e d e r ,


Ünite XIV

914

Endokrinoloji ve Ürepıe

H ü c r e i ç i n d e c A M P ’n i n o l u ş m a s ı , g e n e l l i k l e e n z im ­

iy o n l a r ı d a d ü z k a s k a s ı l m a s ı , h ü c r e l e r i n s a l g ı i ş l e v i n d e

le r d i z i s i ’n i a k t i v e e d e r . Y a n i , b i r i n c i e n z i m a k t i f l e ş t i ­

d e ğ iş ik lik le r g ib i ik in c i h a b e r c in in b ü tü n e tk ile r in i b a ş ­

ğ i n d e i k i n c i b ir e n z i m i , o d a ü ç ü n c ü s ü n ü a k t i v e e d e r v e

la tır .

b ö y le c e d e v a m ed er. B u m e k a n iz m a n ın ö n e m i, a k t ifle ş ­

D i ğ e r l i p i t i k i n c i h a b e r c i o l a n D A G , p r o te in k in a z C

m iş a z s a y ıd a k i a d e n il s ik la z m o le k ü lü n ü n z a r d a h e m e n

( P K C ) e n z im in i a k tiv e e d e r . P K C d e h ü c r e y a n ıt ın a y o l

b ir s o m a k i e n z i m i n ç o k s a y ı d a k i m o l e k ü l ü n ü , o n u n d a

a ç a n ç o k s a y ıd a p r o te in in f o s fo r ila s y o n u n u s a ğ la r ( Ş e k il

d a h a ç o k s a y ıd a ü ç ü n c ü e n z im m o le k ü lü n ü a k tifle ş tir -

7 4 -8 ). B u

m e s i v e b u o la y ın d e v a m e tm e s id ir . B u y o lla , h ü c r e y ü ­

o lu ş t u r a n v e p r o s ta g la n d in le r in v e d i ğ e r l o k a l h o r m o n ­

z e y i n e e t k i e d e n ç o k a z m ik t a r d a h o r m o n b i l e t ü m h ü c ­

l a r ın ö n m a d d e s i o l a n a r a ş id o n ik a s it v ü c u t t a k i d o k u ­

r e d e g ü ç l ü b ir a k t i v a s y o n d i z i s i n i b a ş la t a b ilir .

la r d a ç o k s a y ı d a e t k i y e y o l a ç a r .

e t k i l e r i n y a n ı s ı r a D A G ’ı n l i p i t b ö l ü m ü n ü

E ğ e r b ir h o r m o n u n r e s e p t ö r l e r i n e b a ğ l a n m a s ı , i n h i b i t ö r b i r G p r o t e i n i y l e (G j p r o t e i n i ) e ş l e ş m e y e n e d e n

K a ls iy u m -K a lm o d u lin İkinci

o lu r s a a d e n il s ik la z b a s k ıla n ır , c A M P o lu ş u m u a z a lır v e

H aberci Sistem i

h ü c r e d e b a s k ı l a y ı c ı b ir e t k i y e y o l a ç a r . B ö y l e c e b ir h o r ­

K a l s i y u m i y o n l a r ı n ı n h ü c r e l e r e g i r m e s i n e c e v a p o la r a k

m o n , r e s e p tö r ü n ü n s tim ü la tö r v e y a in h ib itö r G p r o te ­

d i ğ e r b ir i k i n c i h a b e r c i s i s t e m ç a l ı ş m a y a b a ş la r . K a l s i ­

in i y le e ş le ş m e s in e g ö r e c A M P m ik ta r ın ı v e h ü c r e iç i n ­

y u m u n g i r i ş i , ( 1) z a r p o t a n s i y e l i n d e k i k a l s i y u m k a n a l ­

deki

l a r ı m a ç a n d e ğ i ş i k l i k l e r i l e v e y a ( 2) z a r r e s e p t ö r l e r i y l e

a n a h ta r p r o te in le r in

fo s fo r ila s y o n u n u

a z a lta b ilir

e tk ile ş e r e k k a ls iy u m

v e y a a r tır a b ilir . H e r b ir h e d e f h ü c r e d e c A M P ’ d e k i a z a l m a v e y a a r t­ m a y a b a ğ l ı o la r a k o r t a y a ç ı k a n ö z g ü l e t k i, h ü c r e i ç i n d e ­

k a n a lla r ım

a ç a n h o r m o n l a r ta r a ­

fın d a n b a ş la tıla b ilir . H ü c r e y e g ir in c e , k a ls iy u m

iy o n l a r ı k a lm o d u lin a d ı

k i o l a y l a r a b a ğ l ı d ı r . Ö r n e ğ i n , b a z ı h ü c r e l e r d e b ir t ip e n ­

v e r i l e n b ir p r o t e in e b a ğ la n ır . B u p r o t e in i n d ö r t k a l s i y u m

z i m b u lu n u r k e n , d i ğ e r h ü c r e l e r d e b a ş k a e n z i m l e r b u l u ­

b ö l g e s i v a r d ır . B u b ö l g e l e r i n ü ç v e y a d ö r t k a d a r ı k a l s i y u m

n u r . B u n e d e n l e , f a r k lı h e d e f h ü c r e l e r d e f a r k lı i ş l e v l e r

ile b a ğ la n d ığ ın d a , k a lm o d u lin y a p ıs ın ı d e ğ iş tir ir v e h ü c r e

o r t a y a ç ık a r . B u n la r , k a s k a s ı l m a s ı n a v e y a g e v ş e m e s i n e

i ç i n d e p r o t e in k i n a z l a n n a k t iv a s y o n u v e y a b a s k ı l a n m a s ı

y o l a ç a n ö z g ü l h ü c r e iç i k im y a s a lla r ın y a p ım ın ın b a ş la ­

d a h il b i r ç o k e t k i y e n e d e n o lu r . K a l m o d u l i n e b a ğ ı m l ı p r o ­

t ılm a s ı, h ü c r e d e s a lg ıla m a n ın b a ş la tılm a s ı v e h ü c r e g e ­ ç i r g e n l i ğ i n i n d e ğ i ş t i r i l m e s i o la b i lir . S o n u ç o la r a k , b i r t i r o i d h ü c r e s i c A M P i l e u y a r ı l d ı ­ ğ ın d a , m e t a b o lik h o r m o n la r o la n tir o k s in v e tr iiy o d o tir o n in

o lu ş u r k e n ,

aynı cA M P

s te r o id h o r m o n la r ın

a d r e n o k o r t ik a l h ü c r e d e

s a l g ı l a n m a s ı n ı u y a r ır . c A M P ’n i n

b ö b r e k tü b ü l e p ite l h ü c r e le r in d e k i e tk is i is e , b u h ü c r e le ­ r in s u y a g e ç i r g e n l i ğ i n i a r t ır m a s ıd ır .

İkinci H aberci Sistem i O la ra k H ü c re Zarı Fo sfo lip itle ri B a z ı h o r m o n la r , r e s e p tö r le r in iç u z a n tıla r ın a b a ğ lı o la n

fo s fo lip a z C e n z i m i n i h a r e k e t e g e ç i r e n t r a n s m e m b r a n r e s e p t ö r l e r i a k t i v e e d e r l e r ( T a b lo 7 4 - 3 ) . B u e n z i m

de

h ü c r e z a r ı n d a k i b a z ı f o s f o l i p i t l e r i n ö z e l l i k l e fo s fa tid ili-

n o z it o l b ifo s fa t (PIP2y m i k i a y r ı i k i n c i h a b e r c i ü r ü n e , in o z ito l trifo s fa t (IP 3) v e d ia ç ilg lis e ro l ( D A G ) ’ e p a r ç a ­ la n m a s ın ı k a ta liz le r . I P 3 m it o k o n d r i v e e n d o p la z m ik r e tik u lu m d a n k a ls iy u m iy o n l a n n ı s e r b e s tle tir v e k a ls iy u m

Aktif protein kinaz C ı t m

m

m

Protein

i V İ T . — >~C a++

Fosfolipaz C İkinci Haberci Sistemini Kullanan Bazı Hormonlar Endoplazmik retikulum

Anjiyotensin II (damar düz kası) Katekolaminler ( a reseptörleri) Gonadotropin serbestleştirici hormon (GnRH) Büyüme hormonu serbestleştirici horm on (GHRH) Oksitosin Tiroid serbestleştirici horm on (TRH) Vazopresin (V l reseptör, damar düz kası)

H ü c r e y a n ıtı

Bazı hormonların hücre işlevlerini kontrol etmek için kullandığı hüc­ re zarındaki fosfolipit ikinci haberci sistemi. DAG, diaçilgliserol; IP3, inozitol trifosfat; PIP2, fosfatidilinozito) bifosfat.


BÖlİİm 74

t e i n k in a z l a r ın

a k t iv a s y o n u , f o s f o r i l a s y o n

ile

Endokrinolojiye Giriş

h ü c r e n in

iç in

915

h o r m o n la r ö n c e

doğrudan

ç e k ir d e k te k i r e se p tö r

h o r m o n a y a n ı t ı n ı b e l i r l e y e n p r o t e in l e r i a k t iv e v e y a in h i b e

p r o t e i n l e r e b a ğ la n ır . B u r e s e p t ö r l e r o l a s ı l ı k l a k r o m o z o m

e d e r . Ö r n e ğ in , k a l m o d u l i n i n ö z g ü l i ş l e v l e r i n d e n b ir i m i-

k o m p le k s in d e y e r le ş ik p r o te in m o le k ü lle r i o lu p B ö lü m

y o z in k in a zı a k t iv e e t m e s id ir ; b u e n z i m d e m i y o z i n e d o ğ ­

3 ’d e a ç ık la n d ığ ı g ib i g e n e tik p r o m o te r v e y a o p e r a tö r le ­

r u d a n e t k i e d e r e k d ü z k a s ı n k a s ı l m a s ı n a n e d e n o lu r .

r in i ş l e v i n i k o n t r o l e d e r le r .

Ç o ğ u v ü c u t h ü c r e le r in d e n o r m a l k a ls iy u m iy o n k o n ­

T ir o id h o r m o n u n u n ç e k ir d e k te k i iş le v in in ik i ö n e m ­

s a n t r a s y o n u y a k l a ş ı k 1 0 ‘ 8- 1 0 -7 m o l/ l i t r e d i r . B u k o n s a n t ­

l i ö z e l l i ğ i a ş a ğ ı d a k i g ib i d ir :

r a s y o n k a l m o d u l i n s i s t e m i n i a k t iv e e t m e y e y e t e r l i d e ­

1.

ğ ild ir . F a k a t k a l s i y u m i y o n k o n s a n t r a s y o n u 1 0 -6 i l a 1 0 -5

O la s ılık la y ü z v e y a d a h a f a z la d e ğ iş ik tip te h ü c r e iç i p r o te in in y a p ım ı iç in g e n e tik m e k a n iz m a y ı

m o l / l i t r e y e k a d a r a r t ın c a , k a l m o d u l i n i n h ü c r e i ç i e t k i l e ­

a k t i v e e d e r le r . B u p r o t e i n l e r i n b i r ç o ğ u h e m e n

r in in h e p s in i o lu ş tu r m a y a y e t e c e k k a d a r b a ğ la n tı o lu ­

h e m e n tü m v ü c u t h ü c r e le r in d e h ü c r e iç i m e t a b o lik

şu r . K a l s i y u m i y o n d ü z e y i n d e k i b u d e ğ i ş i m , i s k e l e t k a ­ s ı n d a t r o p o n i n C ’n i n a k t i v a s y o n u i ç i n g e r e k l i o l a n v e

a k t iv ite n in a r tış ım s a ğ la y a n e n z im le r d ir . 2.

T ir o id h o r m o n la r ı, ç e k ir d e k te k i r e s e p tö r le r e

d o la y ıs ıy la B ö lü m 7 ’d e a ç ık la n d ığ ı g ib i is k e le t k a s ın ın

b a ğ la n d ık ta n s o n r a , g ü n le r c e v e y a h a fta la r c a b ile

k a s ı l m a s ı n a y o l a ç a n d e ğ i ş i m l e h e m e n h e m e n a y n ıd ır .

k o n t r o l i ş l e v l e r i n i s ü r d ü r e b ilir .

T r o p o n i n C ’n i n h e m i ş l e v i h e m d e p r o t e i n y a p ı s ı b a k ı ­ m ı n d a n k a l m o d u l i n l e b e n z e r l i k g ö s t e r m e s i ilg i n ç t i r .

Temel Olarak Hücrenin Genetik M ekanizm asına Etki Eden Horm onlar

Kandaki Hormon Düzeylerinin Ölçülmesi H o r m o n l a r ı n ç o ğ u , k a n d a s o n d e r e c e a z m ik t a r la r d a

S te ro id H o rm o n la r P ro te in Y a p ım ın ı A r tır ır

b u lu n u r , h a t t a b a z ı l a r ı m i l i l i t r e d e m i l i g r a m ı n m i l y a r d a

H o r m o n la r ın , ö z e l lik le a d r e n a l k o r te k s , ö v e r le r v e te s -

b ir i

t i s t e n s a l g ı l a n a n s t e r o i d h o r m o n l a r ı n b ir d i ğ e r e t k i m e ­

B u n e d e n le o la ğ a n k im y a s a l y ö n t e m le r le ö lç m e k o la ­

k a n iz m a s ı h e d e f h ü c r e le r d e p r o te in s e n t e z in e n e d e n o l ­

n a k s ız d ır . F a k a t y a k la ş ık 4 0 s e n e ö n c e , h o r m o n la r ın ,

m a k t ır . B u

p ik o g r a m ) k a d a r d ü ş ü k k o n s a n tr a s y o n la r d a d ır .

d iğ e r iş le v le r in i

ö n c ü lle r in in v e m e t a b o lik s o n ü r ü n le r in in ö lç ü m ü n d e

s a ğ l a y a n e n z i m , t a ş ı y ı c ı v e y a y a p ı s a l p r o t e i n l e r o la r a k

d e v r im y a r a ta n ç o k d u y a r lı b ir y ö n t e m g e liş t ir ilm iş t ir .

g ö r e v y a p a r la r . S t e r o i d i ş l e v i n d e y e r a la n o l a y l a r d i z i s i

B u d a r a d y o im m ü n ö lç ü m (r a d io im m u n o a s s a y ) y ö n t e ­

a ş a ğ ı d a k i g ib i d ir :

m id ir .

1.

p r o te in le r d e , h ü c r e le r in

(1

S te r o id h o r m o n , h ü c r e z a r ın ı d if ü z y o n la g e ç e r e k s i t o p l a z m a y a g i r e r v e o r a d a ö z g ü l b ir re s e p tö r

Radyoim m ün Ölçüm

p r o te in in e b a ğ la n ır . 2.

R e s e p tö r p r o te in - h o r m o n k o m p le k s i ç e k ir d e ğ e

R a d y o im m ü n

d i f ü z y o n l a g i r e r v e y a ta ş ın ır . 3.

D a h a s o n r a b u k o m p le k s k r o m o z o m la r d a k i D N A ip lik le r in in

ö z g ü l n o k t a la r ın a b a ğ l a n ı r v e h a b e r c i

R N A ’n m y a p ı m ı i ç i n g e r e k l i ö z g ü l g e n l e r i n

y ö n te m in d e

ilk

önce,

ö lç ü le c e k

İ k i n c i o la r a k , b u a n t ik o r u n u f a k b ir m ik t a r ı; ( 1) ö l ­ ç ü l e c e k h o r m o n u i ç e r e n h a y v a n ı n v ü c u t s ı v ı s ı n d a n b ir m i k t a r i l e v e ( 2 ) a y n ı a n d a u y g u n m ik t a r la r d a r a d y o a k ­

t r a n s k r i p s i y o n u a k t iv e e d ilir . 4.

ö lç ü m

h o r m o n a k a r ş ı ç o k ö z g ü l o l a n b ir a n t ik o r y a p ıl ır .

t i f iz o to p

H a b e r c i R N A d if ü z y o n la s ito p la z m a y a g e ç e r v e

ile

iş a r e tle n m iş

s a fla ş tır ılm ış

sta n d a r t h o r ­

m o n l a k a r ış t ır ılır . Y a l n ı z b u r a d a ö z e l b ir d u r u m y e r i n e

r ib o z o m la r d a y e n i p r o te in le r in o lu ş u m u iç in t r a n s l a s y o n i ş l e m i n i b a ş la t ır .

g e tir ilm e lid ir : h e m r a d y o a k t if m a d d e y le iş a r e tli h o r m o ­

Ö rnek

n u n h e m d e s ıv ın ın iç in d e ö lç ü le c e k h o r m o n u n h e r ik i­

o la r a k ,

a d ren a l k o r te k ste n

s a lg ıla n a n

hor­

m o n l a r d a b i r i o l a n a ld o s te ro n , ö z g ü l r e s e p t ö r p r o t e i n i ­

s in in d e ta m a m e n b a ğ la n a b ile c e ğ in d e n d a h a a z m ik ta r ­

n in b u lu n d u ğ u b ö b r e k tü b ü l h ü c r e le r in in s ito p la z m a s m a

d a a n t ik o r o l m a l ı d ı r . B ö y l e c e , a n a l i z s ı v ı s ı n d a k i d o ğ a l

g ir e r . B ö y l e c e b u h ü c r e l e r d e y u k a r ı d a t a n ı m l a n a n o l a y ­

h o r m o n l a , r a d y o a k t i f s t a n d a r t h o r m o n a n t ik o r u n b a ğ ­

la r d i z i s i g e r ç e k l e ş i r . H o r m o n u n g i r i ş i n d e n y a k l a ş ı k 4 5

la n m a b ö lg e le ri iç in y a r ış ır . B u y a r ı ş m a d a , d o ğ a l v e

d a k ik a s o n r a b ö b r e k tü b ü l h ü c r e le r in d e , s o d y u m u n g e r i

r a d y o a k t i f h o r m o n l a r ı n b a ğ l a n a n m ik t a r la r ı, h o r m o n u n

e m ilim in i v e p o ta s y u m u n s a lg ıla n m a s ın ı s a ğ la y a n p r o ­

a n a l i z s ı v ı s ı n d a k i k o n s a n t r a s y o n u i l e d o ğ r u o r a n t ıl ıd ır .

t e i n l e r g ö r ü l m e y e b a ş la r . B ö y l e c e s t e r o i d h o r m o n l a r ı n

Ü ç ü n c ü o la r a k , b a ğ l a n m a d e n g e d u r u m u n a g e l d i k ­

ta m e tk is in in b a ş la m a s ı iç in e n a z 4 5 d a k ik a o lm a k ü z e ­

te n so n r a , a n tik o r -h o r m o n k o m p le k s i s ıv ın ın g e r i k a la n

r e , b ir k a ç s a a t h a t t a g ü n l e r c e s ü r e b i l e n b ir g e c i k m e s ü ­

k ı s m ı n d a n a y r ılır v e b u k o m p l e k s t e b a ğ l ı o l a n r a d y o a k ­

r e s i g e r e k ir . B u e tk i ş e k li, v a z o p r e s in v e n o r e p in e fr in g i ­

t i f h o r m o n u n m ik ta r ı r a d y o a k t if s a y ım y ö n t e m le r i ile

b i p e p t it v e a m in o a s it k ö k e n li h o r m o n la r ın h e m e n a n ın ­

ö lç ü lü r . A n t i k o r l a b a ğ l a n a n r a d y o a k t i f h o r m o n m ik t a r ı

d a g e l i ş e n e t k i l e r i n d e n ç o k f a r k lıd ır .

f a z la is e , r a d y o a k tif h o r m o n la y a r ış a c a k a n c a k ç o k a z

T iro id H o rm o n la rı H ücre Ç e k ird e ğ in d e G e n T ra n s k rip s iy o n u n u A r tır ır

m ik ta r d a d o ğ a l h o r m o n u n o ld u ğ u v e d o la y ıs ıy la d o ğ a l h o r m o n u n a n a liz s ıv ıs ın d a d a a z m ik ta r d a b u lu n d u ğ u

T ir o id h o r m o n l a r ı tiro k s in v e tr iiy o d o tir o n in , ç e k i r d e k ­

a n la ş ılır . B u n u n t e r s i n e , e ğ e r ç o k a z m ik t a r d a r a d y o a k ­

te k i b e lir li g e n le r in

t i f h o r m o n b a ğ la n m ış s a , b a ğ la n m a b ö lg e le r i iç in y a r ış a -

tr a n s k r ip s iy o n u n u

a r tır ır . B u n u n


Ünite XIV

916

T e s t ö r n e ğ in d e k i a id o s te ro n m ik ta r ı (n g / d l)

Aldosteronun radyoimmünölçümü için "standart eğri” . (Dr. Manis Sm ith’in izniyle)

Endokrinoloji ve Üreme

Bir hormonun (H) miktarını ölçmek için kullanılan enzime-bağlı immünosorbent ölçümünün temel prensipleri. AB± ve AB2, hormonu farklı bağlanma bölgelerinden tanıyan antikorlardır, AB3 ise AB2 yi tanır. E, AB3 ‘e bağlı bir enzimdir, substrat (S)’dan renkli floresan ürünün (P) oluşumunu katalizler. Ürünün miktarı optik yöntemler kullanılarak ölçülür ve eğer küvette fazla antikor varsa buradaki hormonun miktarıyla orantılıdır.

y ö n t e m l e r l e k o l a y c a b e l i r l e n e b i l e c e k b ir ü r ü n e ç e v i r e b i ­ l e n b ir e n z i m l e e ş l e ş i r . H e r e n z im b il e c e k ç o k b ü y ü k m ik ta r d a d o ğ a l h o r m o n u n o ld u ğ u

D ö r d ü n c ü o la r a k , ö l ç ü m ü d a h a n i c e l d u r u m a g e t i r ­ m e k iç in , r a d y o im m ü n ö lç ü m iş le m i, ç e ş it l i k o n sa n tr a s ­ y o n la r d a iş a r e tli o lm a y a n “ sta n d a r t” h o r m o n s o lü s y o n ­ l a r ı y l a t e k r a r la n ır . B u n d a n s o n r a Ş e k i l 7 4 - 9 ’ d a g ö r ü l d ü ­ ğ ü g i b i , b ir “ s t a n d a r t e ğ r i ” ç i z i l i r . “ B i l i n m e y e n ” i n ö l ­ ç ü m iş le m in d e n k a y d e d ile n r a d y o a k tif s a y ım , sta n d a r t e ğ r i i l e k a r ş ıla ş tır ıla r a k a n a liz

s ıv ıs ın d a k i h o r m o n u n

“b i l i n m e y e n ” k o n s a n t r a s y o n u y ü z d e 1 0 - 1 5 ’l i k b ir h a t a i l e b u lu n a b ilir . B u y ö n t e m l e h o r m o n u n , b ir g r a m ı n m i l ­ y a r d a v e h a t t a t r i l y o n d a b i r i k a d a r u f a k b ir m i k t a r ı b i l e

çok

kü çü k

m ik ta r d a k i

Enzime-Bağlı İmmünosorbent Ölçüm (ELISA) H o r m o n l a r d a d a h i l o l m a k ü z e r e h e r h a n g i b ir p r o t e i n i n ö lç ü m ü n d e e n z im e b a ğ lı im m ü n o s o r b e n t ö lç ü m ü (E L I ­ e n z y m e -lin k e d

i m m u n o s o r b e n t a s s a y ) k u lla n ılır .

B u t e s t , b a s i t e n z i m a n a l i z l e r i n i n d u y a r l ı l ı ğ ı y l a a n t ik o r ­ l a r ın ö z g ü l l ü ğ ü n ü b ir le ş t ir ir . Ş e k i l 7 4 - 1 0 , b u y ö n t e m i n te m e l e le m a n la r ım

g ö s te r m e k te d ir . Y ö n t e m d e ç o ğ u n ­

l u k l a 9 6 k ü ç ü k k ü v e t i ç e r e n p l a s t i k p la k a la r k u lla n ılır . H e r k ü v e t ö l ç ü l e c e k h o r m o n a ö z g ü l b ir a n t ik o r la ( A B j ) k a p lıd ır . K ü v e t l e r e ö r n e k v e y a s t a n d a r t k o n d u k t a n s o n ­ r a h o r m o n a ö z g ü l f a k a t h o r m o n u n f a r k lı b ir b ö l g e s i n e ik in c i

im m ü n ö lç ü m y ö n t e m le r in e g ö r e E L I S A y ö n t e m le r i ç o k f a z l a a n t ik o r k u l l a n d ı ğ ı n d a n a n t i k o r - h o r m o n k o m p l e k s ­ l e r i n d e t ü m h o r m o n m o l e k ü l l e r i t u t u lm a k t a d ı r . B u y ü z ­ d e n ö r n e k t e v e y a s t a n d a r t t a b u l u n a n h o r m o n m ik t a r ı o l u ş a n ü r ü n m i k t a r ı y l a o r a n t ılıd ır . E L I S A y ö n t e m i k l i n i k la b o r a t u v a r l a r d a y a y g ı n o l a ­ r a k k u lla n ılm a k ta d ır . Ç ü n k ü ; ( 1 ) b u y ö n t e m d e r a d y o a k ­ t i f iz o to p la r k u lla n ılm a z , ( 2 ) ö lç ü m ü n ç o ğ u 9 6 k ü v e t li p la k a la r k u l l a n ı l a r a k o t o m a t i k l e ş t i r i l e b i l i r v e ( 3 ) h o r ­ m o n d ü z e y i n i b e l i r l e m e d e d ü ş ü k m a l i y e t l i v e h a s s a s b ir y ö n t e m o ld u ğ u k a n ıtla n m ış tır .

s a p t a n a b ilir .

b a ğ la n a n

m o le k ü lü , b in le r c e ü r ü n m o le k ü lü n ü n

k a t a liz le d iğ in d e n

h o r m o n m o le k ü lle r i b ile b e lir le n e b ilir . R e k a b e tç i r a d y o ­

a n la ş ılır .

SA ,

o lu ş u m u n u

b ir

a n t ik o r

( A B 2)

e k le n ir .

Kaynaklar A lb e r t s B , J o h n s o n A , L e w i s J, e t a l: M o le c u la r B i o l o g y o f th e C e l l .N e w Y o r k r G a r la n d S c i e n c e , 2 0 0 2 . A r a n d a A ,P a s c u a l A : N u c le a r h o r m o n e r e c e p t o r s a n d g e n e e x p r e s s io n .P h y s io l R e v 8 1 : 1 2 6 9 ,2 0 0 1 . C la r k A J , B a i g A H , N o o n L , e t al: E x p r e s s io n , d e s e n s i t i z a ­ tio n ,

and

in te r n a liz a tio n

of

th e

ACTH

r e c e p to r

( M C 2 R ) . A n n N Y A c a d S c i 9 9 4 : 1 1 1 ,2 0 0 3 . K a tz m a n n D J , O d o r iz z i G , E m r S D : R e c e p to r d o w n r e g u la t io n a n d m u lt iv e s i c u la r - b o d y s o r t in g . N a t R e v M o l C e ll B io l 3 : 8 9 3 ,2 0 0 2 . K e l l y M J ,Q iu J ,R o n n e k le iv O K : E s t r o g e n m o d u la t io n o f G -

E k le n e n ^ --------p r o t e in - c o u p le d r e c e p t o r a c t iv a t io n o f p o t a s s iu m c h a n ­

ü ç ü n c ü a n t ik o r ( A B 3) i s e A B 2 ’ y i t a n ı y a n b ir a n t ik o r ­

n e ls i n t h e c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m .A n n N Y A c a d S c i

d u r, u y g u n s u b s tr a tı k a lo r im e t r ik v e y a f lo r e s a n o p tik

1 0 0 7 :6 , 2 0 0 3 .


Bölüm 74

Endokrinolojiye Giriş

K u h n M : S t r u c t u r e , r e g u la t io n , a n d f u n c t io n o f m a m m a li­ a n m e m b r a n e g u a n y l y l c y c l a s e r e c e p t o r s , w it h a f o c u s o n g u a n y l y l c y c l a s e - A .C i r c R e s 9 3 : 7 0 0 , 2 0 0 3 . W i llia m s T e x t b o o k o f E n d o c r in o lo g , 1 0 th e d . P h ila ­ d e lp h ia : W B S a u n d e r s , 2 0 0 3 .

p a t h w a y s in a n im a l d e v e lo p m e n t . N a t R e v G e n e t 4 : 3 9 , P r iv a ls k y M L : T h e r o le o f c o r e p r e s s o r s i n t r a n s c r ip tio n a l r e g u la t io n b y n u c le a r h o r m o n e r e c e p t o r s . A n n u R e v P h y s io l

L ö s e l R M , F a lk e n s t e in E , F e u r in g M , e t a l: N o n g e n o m i c s t e r o id a c tio n : c o n t r o v e r s ie s , q u e s t io n s , a n d a n s w e r s . P h y s io l R e v 8 3 : 9 6 5 , 2 0 0 3 .

66 : 3 1 5 ,

2004.

S p a t A , H u n y a d y L : C o n tr o l o f a ld o s t e r o n e s e c r e t io n : a m o d e l f o r c o n v e r g e n c e in c e l lu la r s ig n a lin g p a t h w a y s . P h y s io l R e v 8 4 : 4 8 9 , 2 0 0 4 .

M o r r is A J , M a lb o n C C : P h y s io l o g ic a l r e g u la t io n o f G p r o t e in - lin k e d s ig n a lin g . P h y s io l R e v 7 9 : 1 3 7 3 , 1 9 9 9 . tr in ity :

m e m b r a n e , c y t o s o l i c , a n d n u c le a r e f f e c t s . N e w s P h y s i­ o l S e i 16: 2 5 1 , 2 0 0 1 . N a g a ic h A K , R a y a s a m G V , M a r t in e z E D , e t a l: S u b n u c le a r t r a f f ic k in g a n d g e n e ta r g e tin g b y s t e r o id r e c e p t o r s . A n n N Y A ca d S e i 1024: 213, 2 0 0 4 . O ls o n T S , L e y K : C h e m o k i n e s a n d c h e m o k in e r e c e p t o r s in l e u k o c y t e tr a f f ic k in g . A m J P h y s io l R e g u l I n t e g r C o m p P h y s io l 2 8 3 : R 7 , 2 0 0 2 . O ’ S h e a JJ, P e s u M , B o r i e D C , C h a n g e lia n P S : A n e w m o ­ d a li t y f o r i m m u n o s u p p r e s s io n : ta r g e tin g t h e J A K /S T A T p a th w a y . N a t R e v D r u g D i s c o v 3 : 5 5 5 , 2 0 0 4 .

P i r e s - d a S i lv a A , S o m m e r R J: T h e e v o lu t i o n o f s ig n a lin g 2003.

L a rsen P R , K ro n en b erg H M , M e lm e d S , P o lo n sk y K S:

N a d a l A , D i a z M , V a lv e r d e M A : T h e e s t r o g e n

917

S p i e g e l A M , W e in s t e in L S : I n h e r it e d d i s e a s e s in v o l v in g G p r o t e in s a n d G p r o t e in - c o u p le d r e c e p t o r s .A n n u R e v M ed 55: 27, 2 0 0 4 . T a sk en K , A a n d a h l E M : L o c a liz e d e ffe c ts o f c A M P m e d i­ a te d b y d is t in c t r o u t e s o f p r o t e in k in a s e A . P h y s io l R e v 84 : 137, 2 0 0 4 . V a s u d e v a n N , O g a w a S , P f a f f D : E s t r o g e n a n d th y r o id h o r m o n e r e c e p t o r in t e r a c tio n s : p h y s i o l o g i c a l f l e x i b i l i t y b y m o le c u la r s p e c i f i c i t y . P h y s io l R e v 8 2 : 9 2 3 , 2 0 0 2 . Y e n P M : P h y s i o l o g i c a l a n d m o le c u la r b a s is o f t h y r o id h o r ­ m o n e a c t io n . P h y s io l R e v 8 1 : 1 0 9 7 , 2 0 0 1 .


B

O

L

U

M

- 75

Hipofiz Hormonları ve Bu Hormonların Hipotalamus Tarafından Kontrolleri

Hipofiz Bezi ve Hipotalamus İle İlişkisi ■M

-

Hipofiz B ezi; Ön ve Arka Loblar Olm ak Üzere İki Farklı Bölümden Oluşur. H i p o f i z o la r a k d a i s i m l e n d i r i l e n

lalills:

p itü ite r b e z b e y i n t a b a n ın d a k i k e m i k b ir k o v u k o l a n s e lla tu rc ic a y a y e r l e ş m i ş v e h ip o fiz e r (p itü ­

ite r) s a p i l e h i p o t a l a m u s a b a ğ l a n m ı ş ( Ş e k i l 7 5 - 1 ) y a k l a ş ı k 1 c m ç a p ı n d a v e 0 , 5 i l a 1 g r a m a ğ ı r l ı ğ ı n d a k ü ç ü k b ir b e z d ir . F i z y o l o j i k o la r a k h i p o f i z b e z i i k i f a r k lı b ö l ü m e a y r ılır : a d e n o h ip o fiz o l a r a k d a b i l i n e n ö n h i­

p o fiz v e n ö r o h ip o fiz o la r a k d a b i l i n e n a r k a h ip o fiz . B u ik i b ö l ü m ü n a r a s ın d a k i, in s a n la r d a y o k s a y ıla b ile c e k k a d a r k ü ç ü k , a n c a k b a z ı d a h a a ş a ğ ı g r u p h a y v a n la r ­ d a ç o k d a h a b ü y ü k v e i ş l e v s e l o l a n n i s p e t e n d a m a r s ı z b ir b ö l g e o la n p a r s in te r-

m e d y a v a r d ır . E m b r i y o l o j i k o la r a k h i p o f i z i n ik i b ö l ü m ü f a r k lı k a y n a k la r d a n g e l i ş i r . Ö n h i ­ p o f i z f a r i n k s e p i t e l i n i n e m b r i y o l o j i k b ir ç ö k ü n t ü s ü o la n R a th k e kese sin den v e a r ­ k a h i p o f i z h i p o t a l a m u s u n b ir ç ı k ı n t ı s ı o la r a k n ö r a l d o k u d a n k ö k e n a lır . Ö n h i p o ­ f i z i n f a r in k s e p i t e l i n d e n g e l i ş m e s i h ü c r e le r in in e p i t e l e b e n z e y e n y a p ı s ı n ı a ç ı k l a r ­ k e n , a r k a h ip o f iz in s in ir d o k u s u n d a n k a y n a k la n m a s ı b u b e z d e ç o k s a y ıd a b u lu ­ n a n g l i a t ü r ü n d e k i h ü c r e y i a ç ık la r .

Ö n h ip o fizd e n a ltı a d e t ö n e m l i p e p t i t v e d a h a a z ö n e m l i ç e ş i t l i h o r m o n l a r s a l ­ g ı l a n ı r , a r k a h ip o fizd e n i s e ik i a d e t ö n e m l i p e p t i t h o r m o n s a l g ı l a n ı r . Ö n h i p o f i z h o r m o n la r ı Ş e k il 7 5 - 2 ’d e g ö s te r ild iğ i g ib i tü m v ü c u t ta m e t a b o lik iş le v le r in k o n t­ r o l ü n d e ö n e m l i r o l o y n a r la r .

B ü y ü m e h o rm o n u tü m v ü c u tta p r o te in y a p ım ın ı, h ü c r e ç o ğ a lm a s ın ı v e

A d r e n o k o r tik o t r o p in ( k o r tik o tr o p in ) g l i k o z , p r o t e in v e y a ğ m e t a b o l i z m a s ı n ı

f a r k l ı l a ş m a s ı n ı e t k i l e y e r e k b ü y ü m e y i s a ğ la r .

e t k ile y e n b a z ı a d r e n a l k o r te k s h o r m o n la r ın ın s a lg ıla n m a s ın ı k o n tr o l e d e r .

T ir o id u y a r ıc ı h o r m o n (tir o tr o p in ) t r i i y o d o t i r o n i n v e t i r o k s i n i n t ir o id b e z i n d e n s a l g ı h ı z ı m k o n t r o l e d e r . B u h o r m o n la r v ü c u t t a k i h ü c r e i ç i k i m y a s a l t e p k i m e l e r i n ç o ğ u n u n h ı z ı n ı d ü z e n le r .

P r o la k t in , m e m e b e z l e r i n i n g e l i ş i m i n i v e s ü t y a p ı m ı n ı s a ğ la r .

İ k i f a r k lı g o n a d o t r o p i k h o r m o n , f o llik ü l u y a r ıc ı h o r m o n v e lu te in le ş tiric i

h o r m o n , ö v e r v e t e s l i s l e r i n b ü y ü m e l e r i n i n y a n ı s ır a , b u d o k u la r ın h o r m o n a l v c ü r e m e iş le v le r in i d e k o n tr o l ed er. A r k a h i p o f i z d e n s a l g ı l a n a n i k i h o r m o n u n f a r k lı g ö r e v l e r i v a r d ır .

A n tid iü r e t ik h o r m o n (y a zo p re s in o la r a k d a i s i m l e n d i r i l i r ) id r a r la s u a t ı l m a h ız ım k o n tr o l e d e r e k v ü c u t s ıv ıla r ın d a k i s u y o ğ u n lu ğ u n u n d ü z e n le n m e s in e y a r d ım ed er.

O k s ito s in b e b e ğ i n e m m e s i s ı r a s ı n d a s ü t ü n m e m e b e z l e r i n d e n m e m e b a ş ı n a a tılm a s ın a v e o la s ılık la g e b e liğ in s o n u n d a b e b e ğ in d o ğ u m u n a y a r d ım e d e r.

Ön Hipofiz Bezi Hormon Sentezleyen ve Salgılayan Çok Sayıda Farklı Hücre Tipleri İçerir. Ö n h i p o f i z d e y a p ıl a n h e r t e m e l h o r m o n i ç i n g e n e llik le b ir h ü c r e tip i v a r d ır . F a r k -

918


Bölüm 75

Hipofiz Hormonları ve Bu Hormonların Hipotalamus Tarafından Kontrolleri Gama (y) hücresi Sinüzoid

919

Alfa Epsilon (e) (a) hücresi asidofil hücre

Delta (8) bazofil hücre

Ön hipofiz bezinin hücresel yapısı. (Guyton; Physiology of the Hu­ man Body. 6th Ed. Philadelphia, Saunders College Publishing, 1 9 8 4 ’ten alınmıştır.)

Hipofiz bezi.

O

3. 4.

Tirotroplar- tir o id u y a r ıc ı h o r m o n ( T S H ) Gonadotroplar- G o n a d o t r o p ik h o r m o n la r ;

lu t e i n le ş

t ir ic i h o r m o n ( L H ) v e f o l l i k ü l u y a r ıc ı h o r m o n u ( F S H ) iç e r ir . 5.

Laktotroplar-

p r o la k t in (P R L )

Ö n h i p o f i z h ü c r e le r in in y a k la ş ık % 3 0 i l a 4 0 ’ı b ü y ü ­ me

horm onu

s a lg ıla y a n

s o m a to tr o p la r ,

%20

k ad arı

A C T H s a lg ıla t a n k o r tik o tr o p la r d ır . D i ğ e r h ü c r e t ip le r i­ n in h e r b ir i to p la m ın s a d e c e y ü z d e 3 ila 5 ’in i o lu ş t u r m a ­ s ın a k a r ş ın tir o id i ş le v in i, c i n s e l i ş le v le r i v e m e m e le r d e n s ü t s a lg ıs ı n ı k o n tr o l e d e n g ü ç l ü h o r m o n la r s a lg ıla r la r . S o m a to tr o p la r , a s it b o y a la r la g ü ç l ü ş e k i l d e b o y a n ­ d ık la r ı i ç i n

asidofil

o la r a k is im le n d ir ilir le r . B u n e d e n le

ç o k m ik ta r d a b ü y ü m e h o r m o n u s a lg ıla y a n h i p o f i z t ü ­ m ö r le r i

asidofilik tümör

o la r a k is im le n d ir ilir .

Arka Hipofiz Hormonları Hipotalamustaki Hücre Gövdelerinde Meme bezi

Sentezlenir. Arka h i p o f i z h o r m o n la r ım s a lg ıla y a n h ü c r e ­ le r in g ö v d e l e r i h i p o f i z b e z i n d e y e r l e ş i m g ö s t e r m e z le r . M a g noselüler

nöronlar

n ö r o n la r h ip o t a la m u s u n

çekirdeklerinde Ön hipofiz hormonlarının metabolik işlevleri. ACH, Adrenal kortikosteroid hormonlar.

o la r a k is i m l e n d i r i l e n b u b ü y ü k

supraoptik

ve

paraventriküler

y e r le ş m iş t ir . B u h o r m o n la r , h ip o t a la -

m u s t a n a r k a h i p o f i z e g id e n n ö r o n la r ın s in ir lif le r in i n a k s o p la z m a s m d a ta ş ın ır . B u k o n u , b u b ö lü m ü n ile r le y e n k ıs ım l a r ın d a a y r ın tıla r ıy la ta r tış ıla c a k t ır .

l ı h o r m o n la r a b a ğ la n a n y ü k s e k a f in it e li a n tik o r la r a tu t­ tu r u lm u ş ö z e l b o y a la r la e n a z b e ş h ü c r e tip i a y ır t e d i l e ­ b il ir ( Ş e k i l 7 5 - 3 ) . T a b lo 7 5 - 1 ’d e b u h ü c r e tip le r i, ü r e t­

Hipotalamus Hipofiz Salgısını Kontrol Eder

tik le r i h o r m o n la r v e f i z y o l o j i k e t k ile r i ö z e t o la r a k v e r i l­

H ip o fiz in h e m e n h e m e n tü m

m e k t e d ir . B u h ü c r e tip le r i;

k a y n a k la n a n h o r m o n a l v e y a s in ir s e l s in y a lle r le k o n tr o l

1. 2.

Somatotroplar Kortikotroplar-

s a lg ıla r ı h ip o ta la m u s t a n

in s a n b ü y ü m e h o r m o n u ( h G H )

e d ilir . G e r ç e k t e n d e , h i p o f i z h i p o t a l a m u s u n a l t ı n d a k i

a d r e n o k o r tik o tr o p in ( A C T H )

n o r m a l y e r in d e n ç ık a r ılıp , v ü c u d u n b a ş k a b ir b ö lg e s in e


920 TABLO 75-1 Ön Hip ofiz Bezi Hücreleri, Horm onları ve Fizyolojik İşlevleri Hiicre

Hormon

Kimyasal Yapı

Fizyolojik Etki

Somatotroplar

Büyüme hormonu (GH; somatotropin)

191 amino asitlik tek zincir

Kortikotroplar

Adrenokortikotropik hormon (ACTH; kortikotropin)

39 amino asitlik tek zincir

Tirotroplar

Tiroid uyarıcı hormon (TSH; tirotropin)

Gonadotroplar

Follikül uyarıcı hormon (FSH)

İki alt birimli glikoprotein a (89 amino asit) (3 (112 amino asit) İki alt birimli glikoprotein a (89 amino asit) |3 (112 amino asit) İki alt birimli glikoprotein a (89 amino asit) (3 (115 amino asit)

Vücut büyümesini artırır IGF-1 salgılanmasını ve lipolizi uyanr; İnsülinin karbonhidrat ve yağ metabolizması üzerine etkisini baskılar. Adrenal kortekste glikokortikoid ve androjen yapımını uyanr, kortekste zona fasikulata ve zona retikülaris bölümlerinin büyüklüğünü sabitler. Tiroid folliküler hücrelerinden tiroid hormo­ nunun yapımım uyarır; folliküler hücrelerin büyüklüğünü korur. Över folliküllerinin gelişimini uyanr; testislerde spermatogenezi düzenler.

Luteinleştirici Hormon (LH)

Laktotroplar Prolaktin (PRL) Mamotroplar IGF, insulin benzeri büyüme faktörü

198 amino asitlik tek zincir

' Ovulasyona ve överlerde korpus luteum oluşmasına neden olur; överde östrojen ve progesteron yapımını, testiste testosteron yapımını uyanr. Süt yapımı ve salgılanmasını uyarır.

Hipotalamus _______A _______

n a k l e d i l i r s e , ç e ş i t l i h i p o f i z h o r m o n l a r ı n ı n ( p r o la k t in d ı ­ ş ın d a ) s a lg ı h ız la r ı ç o k d ü şe r . A r k a h ip o f iz s a lg ıs ı h ip o ta la m u s t a n k a y n a k la n a n v e a r k a h i p o f i z d e s o n l a n a n s i n i r s e l u y a n l a r l a k o n t r o l e d ilir . B u n a k a r ş ın , ö n h ip o f iz s a lg ıs ı h ip o ta la m u s t a s a lg ıla n a n v e Ş e k i l 7 5 - 4 ’ d e g ö s t e r i l d i ğ i g i b i h ip o ta la m u s -h ip o fiz

p o r t a l d a m a r la r ı d e n i l e n i n c e k a n d a m a r la r ı i l e h i p o f i z e i l e t i l e n h ip o ta la m u s u n serb e stle ştirici v e h ip o ta la -

m u s u n b a s k ıla y ıc ı h o r m o n la r ı ( y a d a f a k t ö r le r ) i l e k o n t ­ r o l e d ilir . Ö n h i p o f i z d e , b u s e r b e s t l e ş t i r i c i v e b a s k ı l a y ı ­ c ı h o r m o n la r b e z h ü c r e le r i ü z e r in d e e tk i g ö s te r e r e k , s a lg ıla n n ı k o n tr o l ed er. B u k o n tr o l s is t e m i, b u b ö lü m d e d a ­ h a ile r id e ta r tış ılm ış tır . H ip o ta la m u s , s in ir s is t e m in d e p e k ç o k k a y n a k ta n s i n y a l a lır . B u n u n s o n u c u n d a , k i ş i a ğ r ı y l a k a r ş ı l a ş t ı ğ ı n ­ d a , a ğ r ı s i n y a l i n i n b i r k ı s m ı h i p o t a l a m u s a il e t i l i r . B e n ­ z e r ş e k i l d e , b ir k i ş i n i n g ü ç l ü h e y e c a n v e r i c i v e y a ü z ü c ü

Hipotalamus-hipofiz portal sistemi.

d ü ş ü n c e l e r i v a r s a s i n y a l i n b ir k ı s m ı h i p o t a l a m u s a i l e t i ­ lir . H o ş a g i d e n y a d a g i t m e y e n k o k u u y a n l a n d o ğ r u d a n ya

da

a m ig d a la

ç e k ir d e k le r i ü z e r in d e n h ip o ta la m u s a

Ön Hipofiz Bezinin Hipotalam us-Hipofiz Portal Kan Dam arları

ç o k g ü ç l ü s i n y a l b i l e ş e n l e r i ile t ir . H a t t a k a n d a k i b e s i n ­ le r i n , e l e k t r o l i t l e r i n , s u v e ç e ş i t l i h o r m o n l a r ı n y o ğ u n -

Ö n h ip o f iz , b e z h ü c r e le r i a r a sın d a y a y g ın k ılc a l s in ü s ­

l u k l a n h i p o t a l a m u s u n f a r k l ı b ö l ü m l e r i n i u y a r ır y a d a

le r e s a h ip d a m a r la n m a s ı ç o k z e n g i n b ir b e z d ir . B u s i ­

b a s k ıla r . B u n e d e n l e , h i p o t a l a m u s v ü c u d u n , i ç i y i l i k d u ­

n ü s le r e g e le n k a m n h e m e n h e m e n ta m a m ı ö n c e a lt h i-

r u m u n u s a ğ la m a y a y ö n e lik b ilg in in to p la n m a m e r k e z i­

p o t a la m u s t a k i b a ş k a b ir k ıl c a l d a m a r y a t a ğ ın d a n g e ­

d ir . B u b i l g i n i n b ü y ü k b ö l ü m ü ç o k ö n e m l i h i p o f i z h o r ­

çer. K a n d a h a s o m a k ü ç ü k h ip o ta la m u s -h ip o fiz p o r ta l

m o n l a r ı n ı n s a l g ı s ı n ı k o n t r o l e t m e k i ç i n k u lla n ılır .

d a m a r la n n d a n ö n h ip o f iz s in ü s le r in e ak ar. Ş e k il 7 5 - 4


Bölüm 75

h ip o ta la m u s u n

Hipofiz Hormonları ve Bu Hormonların Hipotalamus Tarafından Kontrolleri

a ş a ğ ıd a

p itü ite r

s a p la

b a ğ la n a n

s o m a to s ta tin o la r a k d a i s i m l e n d i r i l e n b ü y ü m e

ve

h o r m o n u b a s k ıla y ıc ı h o r m o n ( G H I H )

m e d y a n e m in e n s o la r a k is im le n d ir il e n e n a lt b ö lü m ü ­ n ü g ö s t e r m e k t e d ir . K ü ç ü k a r te r le r m e d y a n

e m in e n s

4.

İ k i g o n a d o tr o p ik h o r m o n o la n , lu t e in le ş t ir ic i

d o k u s u n u n i ç i n e g ir e r k e n , e k o la r a k k ü ç ü k d a m a r la r

h o r m o n v e f o llik ü l s tim ü le e d ic i h o r m o n

y ü z e y e d ö n e r v e h ip o t a la m u s -h ip o f iz p o r t a l s is te m i­

s a l g ı l a n m a s ı n a n e d e n o l a n , g o n a d o tr o p in .

n in

kan

d a m a r l a r ın ı

o lu ş tu r m a k

üzere

s e rb e stle ştiric i h o r m o n ( G n R H )

b ir le ş ir le r .

B u n la r h ip o f iz s a p ıy la b ir lik te a ş a ğ ıy a u z a n ır v e ö n h i­

921

5.

P r o l a k t i n s a l g ı l a n m a s ı n ı b a s k ı l a y a n p r o la k tin

b a s k ıla y ıc ı h o r m o n ( P I H )

p o f i z s in ü s le r in i b e s le r le r .

P r o l a k t i n s a l g ı s ı n ı a r t ır a n v e o l a s ı l ı k l a ö n h i p o f i z

Hipotalamusun Serbestleştirici ve Baskılayıcı Hormonları Medyan Eminense Salgılanır. H i p o t a l a m u s t a k i ö z e l n ö r o n ­

h o r m o n la r ın ın s a lg ıla n m a s ın ı b a s k ıla y a n b a ş k a h ip o ta ­

la r ö n h i p o f i z h o r m o n l a r ı n ı n s a l g ı s ı n ı k o n t r o l e d e n h i­

m o n l a r ı n ı n h e r b ir i, k o n t r o l e t t i k l e r i ö z g ü l h o r m o n s i s ­

p o ta la m u s u n s e rb e stle ştiric i ve b a s k ıla y ıc ı h o r m o n la r ı­

te m le r i ta r tış ılır k e n b u v e d a h a s o n r a k i b ö lü m le r d e d a ­

n ı s e n t e z l e r v e s a lg ıla r . B u n ö r o n la r h i p o t a l a m u s u n ç e ­

h a a y r ı n t ı l ı t a r t ış ıla c a k t ır .

l a m u s h o r m o n l a r ı d a v a r d ır . Ö n e m l i h i p o t a l a m u s h o r ­

ş itli b ö lg e le r in d e n k a y n a k la n ır v e s in ir lif le r in i m e d y a n e m in e n s v e h ip o ta la m u s d o k u s u n u n h ip o f iz s a p m a in e n b ir u z a n t ı s ı o l a n t ü b e r s in e ry u m a g ö n d e r ir le r .

Hiptalamustaki Özel Alanlar Özgül Hipotalamus Serbestleştirici ve Baskılayıcı Hormonlarının ¿algılanmasını Kontrol Eder. H i ­

B u lif le r in s o n la n m a la r ı, m e r k e z i s in ir s is t e m in d e k i

p o t a la m u s h o r m o n la r ın ın tü m ü y a d a ç o ğ u ö n h ip o f iz e

p e k ç o k d i ğ e r s o n l a n m a d a n fa r k lıd ır , ç ü n k ü i ş l e v l e r i b ir

ta ş ın m a d a n ö n c e m e d y a n e m in e n s t e k i s in ir u ç la r ın d a n

n ö r o n d a n d iğ e r in e s in y a l ile tm e k d e ğ il, h ip o ta la m u s u n

s a lg ıla n ır . B u b ö l g e n i n e l e k t r i k s e l u y a r ı l m a s ı b u s in ir

s e r b e s tle ş t ir ic i v e b a s k ıla y ıc ı h o r m o n la r ın ı d o k u s ıv ıla ­

u ç l a r ı n ı u y a r ır v e b u n e d e n l e b ü t ü n h i p o t a l a m u s h o r ­

r ın a s a lg ı l a m a k t ı r . B u h o r m o n l a r h i p o t a l a m u s - h i p o f i z

m o n l a r ı n s a l ı v e r i l m e s i n e n e d e n o lu r . B u n u n l a b i r l i k t e

p o r t a l s i s t e m i t a r a f ın d a n h e m e n e m i l i r v e d o ğ r u d a n ö n

m e d y a n e m in e n s t e k i s in ir s o n la n m a la n n a a it o la n n ö r o n

h i p o f i z b e z i n i n s i n ü s l e r i n e ta ş ın ır .

g ö v d e l e r i h i p o t a l a m u s u n f a r k lı b ö l g e l e r i n d e v e y a b e y i n t a b a n ı y l a y a k ı n i l i ş k i l i a l a n l a r ın d a y e r l e ş m i ş t i r . H i p o t a ­

Hipotalamusun Serbestleştirici ve Baskılayıcı Hormonları Ön Hipofiz Salgısını Kontrol Eder. S e r b e s t l e ş t i r i c i v e b a s k ı l a y ı c ı h o r ­

la m u s u n s e r b e s tle ş t ir ic i y a d a b a s k ıla y ıc ı h o r m o n la r ın ı s a l g ı l a y a n n ö r o n la r ın ö z g ü l y e r l e ş i m l e r i n i n h a l a ç o k i y i

m o n la r ın iş le v i ö n h ip o f iz h o r m o n la r ın ın s a lg ıs ın ı k o n t­

b i l i n m e m e s i n e d e n i y l e , b u r a d a b ir t a n ı m l a m a y a p m a y a

r o l e t m e k t ir . Ö n h i p o f i z h o r m o n l a r ı n ı n ç o ğ u i ç i n s e r ­

ç a l ı ş m a k y a n ı l t ı c ı o la c a k t ı r .

b e s t le ş t ir ic i h o r m o n la r ö n e m liy k e n , p r o la k tin iç in o la s ı­ lık la k o n tr o lü n b ü y ü k k ıs m ın ı h ip o ta la m u s u n b a s k ıla y ı­ c ı b ir h o r m o n u y a p a r . H i p o t a l a m u s u n s e r b e s t l e ş t i r i c i v e b a s k ı l a y ı c ı t e m e l h o r m o n l a r ı T a b lo 7 5 - 2 ’ d e ö z e t l e n m i ş ­

Büyüme Hormonunun Fizyolojik İşlevleri

tir , b u n la r : 1.

2.

3.

T ir o id u y a r ıc ı h o r m o n u n s a lg ıla n m a s ın a n e d e n o la n

B ü y ü m e h o r m o n u d ış ın d a k i d iğ e r tü m ö n h ip o f iz h o r ­

tir o tr o p in se rb e stle ştiric i h o r m o n ( T R H )

m o n la r ı, b ir in c il e tk ile r in i tir o id b e z i, a d r e n a l k o r te k s ,

A d r e n o k o r t i k o t r o p i n s a l g ı l a n m a s ı n a n e d e n o la n

ö v e r le r , t e s t i s l e r v e m e m e b e z l e r i n i k a p s a y a n h e d e f d o ­

k o r tik o tr o p in se rb e stle ştiric i h o r m o n ( C R H )

k u l a r ı u y a r a r a k g ö s t e r ir le r . B ü y ü m e h o r m o n u d ı ş ı n d a

B ü y ü m e h o r m o n u s a lg ıla n m a s ın a n e d e n o la n

h ip o f iz h o r m o n la r ın ın h e r b ir in in iş le v i, i l g i l i h e d e f b e ­

b ü y ü m e h o r m o n u serb e stle ştirici h o r m o n ( G H R H ) ;

z in iş le v i ile ç o k y a k ın d a n ilg ili o ld u ğ u iç in , b u iş le v le r

v e b ü y ü m e h o r m o n u s a lg ıla n m a s ın ı b a s k ıla y a n ,

h e d e f b e z le r le b ir lik te s o n r a k i b ö lü m le r d e ta r tış ıla c a k ­

\ TABLO 75-2

Ön Hipofiz Bezinin Salgısını Kontrol Eden Serbestleştirici ve Baskılayıcı Hipotalamus Hormonları Hormon

Yapı

Hipofiz Üzerindeki Birincil Etkisi

Tirotropin Serbestleştirici Hormon (TRH) Gonadotropin Serbestleştirici Hormon (GnRH) Kortikotropin Serbestleştirici Hormon (CRH) Büyüme Hormonu Serbestleştirici Hormon (GHRH) Büyüme Hormonu Baskılayıcı Hormon (somatostatin) Prolaktin Baskılayıcı Hormon (PIH)

3 aminoasitlik peptit 10 aminoasitlik tek zincir 41 aminoasitlik tek zincir 44 aminoasitlik tek zincir 14 aminoasitlik tek zincir Dopamin (katekolamin)

Tirotroplardan TSH salgısını uyarır Gonadotroplardan FSH ve LH salgısını uyanr Kortikotroplardan ACTH salgısını uyanr Somatotroplardan büyüme hormonu salgısını uyarır Somatotroplardan büyüme hormonu salgısını baskılar Laktotroplardan prolaktin salgısını baskılar

ACTH, adrenokortikotropik hormon; FSH, follikül uyarıcı hormon; LH, luteinleştirici hormon; TSH, tiroid uyarıcı hormon


Unİte XI

922

Endokrinoloji ve Üreıpe

tır . D i ğ e r h o r m o n l a r ı n a k s i n e , b ü y ü m e h o r m o n u t e k b ir

d ır , b u n la r ; ( 1) v ü c u t h ü c r e l e r i n i n ç o ğ u n d a p r o t e i n s e n ­

h e d e f b e z ü z e r in d e n iş le v g ö r m e z , tü m y a d a h e m e n h e ­

t e z h ı z ı n d a a r t ış ( 2 ) y a ğ d o k u s u n d a n a r t m ı ş y a ğ a s i d i s e r b e s tle n m e s i, k a n s e r b e s t y a ğ a s itle r in in a r tm a s ı v e

m e n t ü m v ü c u t d o k u l a r ı n ı d o ğ r u d a n e t k ile r .

y a ğ a s i t l e r i n i n e n e r j i i ç i n k u l l a n ı l m a s ı n d a a r t ış v e ( 3 )

Büyüm e Horm onu Vücuttaki Birçok Dokunun Büyüm esini Sağlar

b ü t ü n v ü c u t t a g l i k o z k u l l a n ı m h ı z ı n d a a z a lm a d ı r . S o n u ç o la r a k , b ü y ü m e h o r m o n u v ü c u t p r o t e i n i n i a r tır ır , y a ğ d e p o l a r ı n ı n k u l l a n ı l m a s ı n ı v e k a r b o n h id r a t la r ın k o r u n ­

S o m a to tr o p ik h o r m o n

ya

d a s o m a to tr o p in

o la r a k d a

m a s ı n ı s a ğ la r .

is im le n d ir ile n b ü y ü m e h o r m o n u , te k z in c ir d e 191 a m in o a s i t k a p s a y a n , 2 2 , 0 0 5 m o l e k ü l a ğ ı r l ı ğ ı n d a k ü ç ü k b ir p r o t e i n m o l e k ü l ü d ü r . V ü c u t t a b ü y ü m e y e t e n e ğ i n e s a h ip

B ü yüm e H o rm o n u D okularda Protein Depolanm asını A rtırır

h e m e n t ü m d o k u la r d a b ü y ü m e y e n e d e n o lu r . H ü c r e b o ­

B ü y ü m e h o r m o n u n u n p r o te in d e p o la n m a s ın ı a r tır m a s ı­

y u t l a r ı n ı a r tır ır v e m i t o z u a r tır a r a k d a h a f a z l a s a y ı d a

n ı s a ğ l a y a n a s ı l m e k a n i z m a b i l i n m e m e k l e b i r l i k t e , a r t­

h ü c r e n in g e liş m e s in i v e k e m ik b ü y ü m e h ü c r e le r i v e y a

m ı ş p r o t e i n d e p o l a n m a s ı i l e s o n u ç l a n a b i l e c e k b ir s e r i

ö n c ü k a s h ü c r e le r i g ib i b e lli h ü c r e tip le r in in ö z g ü l fa r k ­

f a r k lı e t k i s i b i l i n m e k t e d i r .

l ı l a ş m a s ı n ı s a ğ la r . Ş e k il 7 5 - 5 b ir in e h e r g ü n b ü y ü m e h o r m o n u e n je k te

Amino Asitlerin Hücre Zarından Taşınmasında Artış. B ü y ü ­

e d ile n v e d iğ e r in e e d ilm e y e n ik i k a r d e ş s ıç a n y a v r u s u ­

m e h o r m o n u , e n a z ın d a n b a z ı v e o la s ılık la ç o ğ u a m in o

n u n t ip ik a ğ ır lık ş e k ille r in i g ö s te r m e k te d ir . B u ş e k il y a ­

a s id in d o ğ r u d a n h ü c r e z a r ın d a n h ü c r e iç in e ta ş ın m a s ın ı

ş a m ın ilk g ü n le r in d e v e h a tta e r iş k in y a ş a e r iş tik te n

a r tır ır . B ö y l e c e a r t a n h ü c r e i ç i a m i n o a s i t m ik t a r ı n ı n ,

s o n r a d a b ü y ü m e h o r m o n u a la n y a v r u d a b e l i r g i n ş e k i l ­

a r t m ış p r o t e i n y a p ı m ı n ı n e n a z ı n d a n b ir k ı s m ı n d a n s o ­

d e a r t m ış b ü y ü m e y i g ö s t e r m e k t e d i r . G e l i ş i m i n e r k e n

r u m l u o l d u ğ u v a r s a y ıl m a k t a d ır . A m i n o a s i t t a ş ı n m a s ı ­

e v r e l e r i n d e t e d a v i a la n s ı ç a n ı n t ü m o r g a n la r ın d a o r a n t ı­

n ı n b u ş e k i l d e k o n t r o l e d i l m e s i , B ö l ü m 6 7 v e 7 8 ’ d e ta r ­

lı b ü y ü m e g ö r ü lü r k e n , e r iş k in y a ş a g e lin c e k e m ik le r in in

tış ıld ığ ı g ib i in s ü lin in h ü c r e z a r ın d a n g lik o z t a ş ın m a s ı­

ç o ğ u n d a u z a m a d u r u r k e n y u m u ş a k d o k u la r ın b ir ç o ğ u

n ı k o n tr o l e d ic i e t k is in e b e n z e m e k te d ir .

b ü y ü m e y e d e v a m e t m e k t e d ir . B u n u n n e d e n i , u z u n k e ­

so n r a , k e m ik te d a h a f a z la u z a m a o la m a m a s ı, b u n a k a r­

Ribozomal Protein Yapımını Sağlayan RNA Translasyonunda Artış. H ü c r e i ç i a m i n o a s i t m ik t a r ın ın a r t m a d ığ ı d u r u m ­

ş ı n v ü c u d u n d i ğ e r o r g a n la r ın d a b ü y ü m e n i n y a ş a m b o y u

la r d a b i l e , b ü y ü m e h o r m o n u R N A t r a n s la s y o n u n u a r tır ­

d e v a m e d e b ilm e s id ir .

m aya devam

m i k l e r i n e p i f i z l e r i n i n b ir k e z g ö v d e y l e b i r l e ş m e s i n d e n

e d e r . B u d a , s i t o p l a z m a d a b u lu n a n r ib o -

z o m l a r d a a r ta n m ik t a r la r d a p r o t e i n y a p ı m ı n a n e d e n o lu r .

Büyüme Hormonu Birçok Metabolik Etkiye Sahiptir B ü y ü m e h o r m o n u n u n , b ü y ü m e y e n e d e n o la n g e n e l e tk i­ le r in in y a m s ır a , ç o k s a y ıd a ö z g ü l m e ta b o lik e tk ile r i v a r-

RNA Oluşumu İçin Çekirdekte DNA Transkripsiyonunda Artış. B ü y ü m e h o r m o n u , d a h a u z u n b ir s ü r e d e ( 2 4 i l a 4 8 s a a t ) ç e k ir d e k te

DNA

m ik t a r la r d a R N A

tr a n s k r ip s iy o n u n u

uyararak,

a r t m ış

y a p ı l m a s ı n ı s a ğ la r . B ö y l e c e p r o t e i n

y a p ı m ı a r ta r v e y e t e r l i e n e r j i, a m i n o a s it le r , v i t a m i n l e r v e b ü y ü m e iç in g e r e k e n d iğ e r g e r e k s in im le r in v a r lığ ın ­ d a b ü y ü m e s a ğ la n ır . B u e t k i , u z u n d ö n e m d e b e l k i d e b ü y ü m e h o r m o n u e t k ile r in in e n ö n e m lis id ir .

Azalmış Protein ve Amino Asit Katabolizması. P r o t e i n y a p ı ­ m ı n d a k i a r t ış a

ek

o la r a k h ü c r e s e l p r o t e i n

y ık ım ın d a

a z a l m a v a r d ır . B u n u n o l a s ı b ir n e d e n i b ü y ü m e h o r m o ­ nunun yağ

d o k u s u n d a n ö n e m li m ik ta r d a s e r b e s t y a ğ

a s i d i n i s e r b e s t l e ş t i r m e s i v e b u n la r ın v ü c u t h ü c r e l e r i n i n e n e r ji g e r e k s in im in i k a r ş ıla m a d a k u lla n ılm a s ıd ır . Y a n i, b ü yü m e horm onu

g ü ç lü

b ir “ p r o t e i n k o r u y u c u ” g i b i

d a v r a n m a k ta d ır .

Özet. B ü y ü m e h o r m o n u h ü c r e l e r d e a m i n o a s i t t u t u l m a s ı Gün

v e p r o te in y a p ım ın ın h e m e n h e m e n tü m a ş a m a la r ın ı ar­ t ır ır k e n , a y n ı z a m a n d a p r o t e i n y ı k ı m ı n ı d a a z a lt ır .

B ü yü m e H o rm o n u Enerji İçin Y a ğ Kullanım ını A rtırır Büyüme hormonu enjekte edilen sıçan ve normal kardeşinin ağır­ lık artışlarının karşılaştırılması.

B ü y ü m e h o r m o n u n u n y a ğ d o k u s u n d a n y a ğ a s itle r in in s e r b e s t le ş m e s in i s a ğ la y a n v e b u n e d e n le v ü c u t s ıv ıla r ın ­


BÖlÜm 75

Hipofiz Hormonları ve Bu H ormonların Hipotalamus Tarafından Kontrolleri

923

d a y a ğ a s i d i m i k t a r ı n ı a r tır a n ö z e l b ir e t k i s i v a r d ır . A y ­

o l d u ğ u n u g ö s t e r m e k t e d i r . K a r b o n h id r a t la r v e i n s ü l i n e

r ıc a , b ü y ü m e h o r m o n u tü m v ü c u t d o k u la r ın d a y a ğ a s it­

g e r e k s in im

le r in in a s e t il k o e n z im A

e n e r j i y i s a ğ la r . A n c a k b a ş k a n e d e n l e r i n d e o l d u ğ u d ü ş ü ­

( a s e t i l - C o A ) ’y a d ö n ü ş ü m ü n ü

k ıs m e n b ü y ü m e m e ta b o liz m a s ın a g e r e k e n

v e e n e r j i o la r a k k u l l a n ı l m a s ı n ı a r tır ır . B u n e d e n l e , b ü ­

n ü lm e k t e d ir . Ö z e l l i k l e , i n s ü l i n i n g l i k o z t a ş ı n m a s ı n ı a r ­

y ü m e h o r m o n u n u n e t k i s i y l e e n e r j i k a y n a ğ ı o la r a k y a ğ ­

t ır m a s ın a b e n z e r ş e k ild e , b a z ı a m in o a s it le r in h ü c r e y e

la r k a r b o n h id r a t v e

t a ş ın m a s ın ı u y a r m a y e t e n e ğ i ö n e m lid ir .

p r o te in le r e g ö r e

ö n c e l i k l i o la r a k

k u lla n ılır . B ü y ü m e h o r m o n u n u n y a ğ k u l l a n ı m ı n ı a r t ır ıc ı e t k i s i , p r o te in le r ü z e r in d e k i a n a b o lik e tk is i i l e b ir lik te y a ğ s ız

Büyüm e Horm onu Kıkırdak ve Kem ik Büyüm esini Uyarır

v ü c u t k ü t l e s i n d e b i r a r t ış a n e d e n o lu r . A n c a k , b ü y ü m e h o r m o n u n u n e t k i s i y l e p r o t e i n y a p ı m ı n d a k i a r t ış d a k i k a ­

B ü y ü m e h o r m o n u n u n h e m e n h e m e n tü m v ü c u t d o k u la ­

la r i ç i n d e b a ş l a r k e n , y a ğ s e r b e s t l e ş t i r i c i e t k i s i s a a t le r

r ın d a p r o t e i n d e p o l a n m a s ı n a v e b ü y ü m e d e a r t ış a n e d e n

i ç i n d e b a ş la r .

o l m a s ı n a k a r ş ın , e n b e l i r g i n e t k i s i i s k e l e t y a p ı s ı n ı n b ü ­

Büyüme Hormonunun "Ketojenik" Etkisi. A r t m ı ş m i k ta r d a b ü y ü m e h o r m o n u n u n e tk is iy le y a ğ d o k u su n d a n ç o k b ü ­ y ü k m ik t a r la r d a y a ğ s e r b e s t l e ş m e s i d u r u m u n d a , k a r a c i ­ ğ e r d e ç o k m ik ta r d a a s e t o a s e tik a s it y a p ılır v e v ü c u t s ı ­ v ı l a r ı n a g e ç e r e k k e to za n e d e n o lu r . B u ş e k i l d e y a ğ d o ­ k u s u n d a n a ş ır ı m ik ta r d a y a ğ s e r b e s tle ş m e s i, s ık lık la k a ­ r a c i ğ e r y a ğ l a n m a s ı n a n e d e n o lu r .

y ü m e s i n i a r t ır m a s ıd ır . B u , b ü y ü m e h o r m o n u n u n k e m i k ü z e r i n d e k i ç o k y ö n l ü e t k i l e r i n e b a ğ l ı d ı r , b u n la r ; ( 1) k e ­ m ik b ü y ü m e s i n e n e d e n o la n k o n d r o s it le r v e o s t e o j e n ik h ü c r e l e r c e p r o t e i n d e p o l a n m a s ı n ı n a r t m a s ı, ( 2 ) b u h ü c ­ r e le r in ç o ğ a lm a h ız ın ın a r tm a s ı, v e ( 3 ) k o n d r o s itle r in o s t e o j e n i k h ü c r e l e r e d ö n ü ş m e s i n i s a ğ l a y a n ö z g ü l b ir e t ­ k i a r a c ı l ı ğ ı i l e y e n i k e m i k y a p ı m ı n ı n a r t m a s ıd ır . K e m ik b ü y ü m e s in d e

ik i te m e l m e k a n iz m a

v a r d ır .

B ü yüm e H o rm o n u K arb on hid ra t Kullanım ını Azaltır

B u n la r d a i l k i ; b ü y ü m e h o r m o n u n a y a n ı t o la r a k u z u n k e ­

B ü y ü m e h o r m o n u n u n k a r b o n h id r a t m e t a b o l i z m a s ı ü z e ­

e p i f i z l e r i n k ık ır d a k b ö l g e l e r i n d e b o y c a u z a m a s ıd ır . B u

m ik le r in

e p ifiz le r in in ,

k e m iğ in

g ö v d e s in d e n

a y r ıld ığ ı

r i n e ç e ş i t l i e t k i l e r i v a r d ır , b u n la r ; ( 1) i s k e l e t k a s ı v e y a ğ

ş e k i l d e b ü y ü m e d e y e n i k ık ır d a k d o k u s u o l u ş u m u n u , k e ­

d o k u s u g i b i d o k u l a r a g l i k o z a l i m i n i n a z a l m a s ı ( 2) k a r a ­

m i k d o k u y a d ö n ü ş m e iz le r . B ö y l e c e g ö v d e d e u z a m a o l u ­

c i ğ e r d e a r t m ış g l i k o z y a p ı m ı ( 3 ) a r t m ış i n s ü l i n s a l g ı s ı ­

ş u r k e n e p i f i z l e r b ir b i r in d e n g i t t i k ç e u z a k la ş ır . A y n ı z a ­

d ır .

m a n d a e p i f i z l e r i n k ık ır d a k la r ı k u l l a n ı l d ı ğ ı i ç i n , a d ö l e s a n B u e tk ile r in h e p s i, is k e le t k a s ı v e y a ğ d o k u s u n a g l i ­

d ö n e m in s o n u n a d o ğ r u , u z u n k e m ik b ü y ü m e s in i s a ğ la y a ­

k o z a lın m a s ın ı v e k u lla n ılm a s ın ı u y a r a n in s ü lin in e tk i­

c a k i l a v e e p i f i z k ık ır d a k d o k u s u k a l m a z . B u s ır a d a , g ö v ­

s in in a z a lm a s ın a v e k a r a c iğ e r d e g lik o n e o g e n e z in ( g l i ­

d e v e u ç la r d a k i e p i f i z l e r a r a s ın d a k e m i k k a y n a ş m a s ı g e r ­

k o z y a p ım ın ı) b a s k ıla n m a s m a n e d e n o la n b ü y ü m e h o r ­

ç e k le ş ir v e k e m ik b o y u n d a d a h a fa z la u z a m a o la m a z .

m o n u n a b a ğ ı m l ı “ i n s ü l i n d i r e n c i ” n d e n k a y n a k la n ır . B u ,

K e m ik b ü y ü m e s in d e k i ik in c i m e k a n iz m a ; b a z ı k e ­

k a n g lik o z m ik ta r ın d a v e b u n u te la fi e tm e k i ç in in s ü lin

m i k b o ş l u k l a r ı n d a v e k e m i k p e r i o s t u n d a b u l u n a n oste-

s a l g ı s ı n d a a r t ış a n e d e n o lu r . B u n e d e n l e , b ü y ü m e h o r ­

o b la s tla r ın , e s k i k e m i ğ i n y ü z e y i n d e y e n i k e m i k d e p o l a ­

m o n u e t k i l e r i d iy a b e to je n ik o la r a k i s i m l e n d i r i l i r v e b ü ­

m a s ıd ır . A y n ı z a m a n d a , k e m i k t e k i o s t e o k l a s t l a r ( B ö l ü m

y ü m e h o r m o n u n u n a ş ır ı s a l g ı l a n m a s ı i n s ü l i n i n m e t a b o -

7 9 ’ d a a y r ın t ı lı ş e k i l d e t a r t ı ş ı l m ı ş t ı r ) e s k i k e m i k d o k u s u ­

l i k e t k i l e r i n e ç o k d i r e n ç l i o l a n t ip I I ( i n s ü l i n e b a ğ ı m l ı

n u o r t a d a n k a ld ır ır la r . D e p o l a n m a h ı z ı r e z o r b s i y o n h ı ­

o l m a y a n ) d i y a b e t i k h a s t a la r d a d a g ö z l e n e n m e t a b o l i k

z ı n d a n f a z l a o l d u ğ u n d a k e m i k k a l ı n l ı ğ ı a r ta r . B ü y ü m e

b o z u k lu k la r a y o l a ça r.

h o r m o n u o s te o b la s tla rı g ü ç lü b i r ş e k ild e u y a r ır . B u n e ­

B ü y ü m e h o r m o n u n u n h a n g i m e k a n iz m a ile in s ü lin

d e n le , b ü y ü m e h o r m o n u e t k is i a ltın d a k e m ik le r y a ş a m

d ir e n c in e v e h ü c r e le r d e a z a lm ış g lik o z k u lla n ım ın a n e ­

b o y u n c a k a lın la ş ır b u e tk i ö z e llik le m e m b r a n ö z k e m ik ­

d e n o ld u ğ u b ilin m e m e k t e d ir . A n c a k , y a ğ a s id i m ik ta r ı­

l e r d e b e lir g in d ir . Ö r n e ğ i n , ç e n e k e m i k l e r i a d ö l e s a n d ö ­

n ı n b ü y ü m e h o r m o n u n a b a ğ ı m l ı a r t ış ı i n s ü l i n i n d o k u

n e m d e n s o n r a d a u y a r ıla r a k b ü y ü r v e ç e n e v e a lt d i ş l e ­

g l i k i |z k u l l a n ı m ı n a e t k i s i n i b o z a b il ir . D e n e y s e l ç a l ı ş m a ­

r i n ö n e d o ğ r u ç ı k ı n t ı y a p m a s ı n a n e d e n o lu r . B e n z e r ş e ­

la r , k a n y a ğ a s i d i d ü z e y l e r i n i n n o r m a l i n ü s t ü n d e y ü k ­

k ild e k a fa ta s ı k e m ik le r i d e k a lın la ş a b ilir v e g ö z le r in

s e lm e s in i n k a r a c iğ e r v e is k e le t k a s la r ın ın in s ü lin in k a r ­

ü z e r i n d e k e m i k ç ı k ı n t ı o l u ş m a s ı n a n e d e n o la b i lir . .

b o n h id r a t m e t a b o l i z m a s ı ü z e r i n d e k i e t k i l e r i n e o l a n d u ­ y a r lık la r ın ı h ız la a z a lttığ ın ı g ö s te r m iş tir .

Büyüme Hormonunun Büyüme Artırıcı Etkisi İçin İnsülin ve Karbonhidrat Gereksinimi. B ü y ü m e h o r m o n u , p a n k r e a s ı o lm a y a n

h a y v a n la r d a

büyüm e

e tk is in i

g e r ç e k le ş tir e ­

m e z , a y n ı ş e k i l d e d i y e t i n d e n k a r b o n h id r a t la r ç ı k a r ı l m ı ş

Büyüm e Horm onu, Etkilerinin Çoğunu "Som atom edinler" (İnsülin Benzeri Büyüme Faktörleri O larak da İsimlendirilir) Adı Verilen M addeler Aracılığıyla Gerçekleştirir

h a y v a n la r d a d a b ü y ü m e e t k i s i o l m a z . B u d a , b ü y ü m e h o r m o n u n u n e t k i l i o l a b i l m e s i i ç i n y e t e r l i i n s ü l i n a k t iv i-

B üyüm e

t e s i v e y e t e r i n c e k a r b o n h id r a t s a ğ l a n m a s ı n ı n d a g e r e k l i

k o n d r o s it k ü ltü r le r in e u y g u la n ır s a , g e n e llik le k o n d r o s it-

horm onu, doğrudan

v ü c u t d ış ın d a

k ık ır d a k


Unite XI

924

Endokrinoloji ve Ürerce

le r d e ç o ğ a l m a y a d a g e n i ş l e m e g ö r ü l m e z . A n c a k , c a n l ı h a y v a n la r a e n je k t e e d ile n b ü y ü m e h o r m o n u a y n ı h ü c r e ­

Uyku

l e r d e b ü y ü m e v e ç o ğ a l m a y a n e d e n o lu r . K ıs a c a , b ü y ü m e h o r m o n u , k a r a c iğ e r d e (d a h a a z o lm a k ü z e r e d iğ e r d o k u la r d a d a ) k e m ik b ü y ü m e s in in t ü m y ö n l e r i n i a r t ı r m a d a g ü ç l ü e t k i s i o l a n s o m a to m e -

d in l e r o l a r a k i s i m l e n d i r i l e n ç o k s a y ı d a k ü ç ü k p r o t e ­ i n i n y a p ı l m a s ı n a n e d e n o lu r . S o m a t o m e d i n l e r i n b ü y ü ­ m e ü z e r in d e k i b ir ç o k e tk is i in s ü lin in b ü y ü m e ü z e r in ­ d e k i e tk ile r in e b e n z e r . B u

n e d e n le s o m a to m e d in le r ,

in s ü li n b e n z e r i b ü y ü m e fa k tö r ü (I G F ) o la r a k d a i s i m ­ le n d i r i l i r .

Öğle

İ z o le e d ile n ö n e m lis i

en

Gece yarısı

a z d ö r t s o m a to m e d in in iç in d e e n

s o m a to m e d in C

( I G F - l ) ’ d ir .

S o m a to m e d in

C ’n i n m o l e k ü l a ğ ı r l ı ğ ı 7 5 0 0 ’ d ü r v e p l a z m a k o n s a n t r a s ­ y o n u b ü y ü m e h o r m o n u s a lg ıla n m a h ız ın ı y a k ın d a n ta ­ k ip ed er. A f r i k a p i g m e l e r i k a l ı t s a l b ir y e t e r s i z l i k n e d e n i y l e y ü k s e k m ik t a r d a s o m a t o m e d i n C s e n t e z l e y e m e z . B u n e ­ d e n le , p la z m a b ü y ü m e h o r m o n u m ik ta r ı n o r m a l v e y a

Büyüme hormonu salgısındaki tip ik günlük değişimler. Özellikle ağır egzersizin büyüme hormonu salgısı üzerindeki güçlü etkisi ve derin uykunun ilk birkaç saatinde oluşan yüksek salgı hızı görülmektedir.

y ü k s e k o ld u ğ u h a ld e , p la z m a s o m a to m e d in C d ü z e y in in d ü ş ü k o l m a s ı b u i n s a n l a r ı n k ı s a b o y l u o l m a s ı m a ç ık la r . B a z ı c ü c e le r d e d e (ö r ; L e v i- L o r a in c ü c e l iğ i) a y n ı s o r u n v a r d ır . B ü y ü m e h o r m o n u n u n tü m ü o lm a s a b ile , k e m ik v e

Büyüm e Horm onu Salgısının Düzenlenm esi

d iğ e r d o k u la r d a k i b ü y ü m e e tk ile r in in ç o ğ u n u n , b ü y ü m e h o r m o n u n d ir e k e tk is in d e n ç o k s o m a to m e d in C v e d iğ e r

U z u n y ı l l a r b o y u n c a , b ü y ü m e h o r m o n u n u n a s ı l o la r a k

s o m a t o m e d i n l e r a r a c ı l ı ğ ı i l e o l d u ğ u i l e r i s ü r ü lm e k t e d ir .

b ü y ü m e d ö n e m le r in d e s a lg ıla n d ığ ın a v e a d ö le s a n y a ş ta

B u n a k a r ş m , c a n l ı h a y v a n la r d a y a p ı l a n d e n e y l e r d e , e p i -

k a n d a n k a y b o ld u ğ u n a in a n ılm ış tı. B u in a n ış ın d o ğ r u o l­

f i z k ık ır d a k la r ın a d o ğ r u d a n b ü y ü m e h o r m o n u e n je k te

m a d ığ ı k a n ıtla n m ış tır . S a lg ı, e r g e n lik d ö n e m in d e n s o n ­

e d i l d i ğ i n d e y a l n ı z c a k ı k ı r d a k a la n l a r ın d a b ü y ü m e g ö z ­

ra , y a ş la n m a i l e b ir lik te a z a lır v e ile r i y a ş l ılı k d ö n e m in ­

le n m iş tir . B u e tk i iç in g e r e k e n b ü y ü m e h o r m o n u m ik ta ­

d e a d ö l e s a n d ö n e m d e k i n i n y a k l a ş ı k % 2 5 ’i n e d ü ş e r . B ü y ü m e h o r m o n u , a r t a n v e a z a l a n d a lg a l a r ş e k l i n d e

r ı n ı n ç o k d ü ş ü k o l d u ğ u s a p t a n m ış t ır . S o m a t o m e d i n h i ­ p o t e z i n i n b a z ı n o k t a l a r ı h a l a t a r t ış ılm a k t a d ı r . İ l k o l a s ı ­

s a lg ıla n ır .

lık , b ü y ü m e h o r m o n u n u n d o k u d a y e te r in c e s o m a to m e ­

e d e n k e s in m e k a n iz m a la r ta m o la r a k a n la ş ıla m a m ış tır ,

B üyüm e

horm on u

s a lg ıla n m a s ın ı

k o n tr o l

d in C y a p ım ın a n e d e n o lu p , o d o k u d a b ü y ü m e y i s a ğ la ­

a n c a k k iş in in b e s le n m e d u r u m u v e str e s g ib i ç o k s a y ıd a

m a s ı d ı r . B ü y ü m e h o r m o n u n u n b a z ı d o k u la r d a b ü y ü m e

e t k e n i n s a l g ı y ı u y a r d ı ğ ı b i l i n m e k t e d i r , b u n la r ; ( 1) ö z e l ­

a r tış ın d a n d o ğ r u d a n s o r u m lu o la b ile c e ğ i v e s o m a t o m e ­

l i k l e c id d i p r o te in e k s ik liğ i’ n i n e ş l i k e t t i ğ i a ç lık , ( 2 ) h i­

d i n m e k a n i z m a s ı n ı n i s e , b ü y ü m e y i a r tır a n a lt e r n a t i f b ir

p o g lis e m i v e y a k a n d a d ü ş ü k y a ğ a s id i k o n s a n tra s y o n u

y o l o l m a s ı , a m a h e r z a m a n g e r e k m e d i ğ i d e , d i ğ e r b ir

( 3 ) e g ze rs iz ( 4 ) h e y e c a n v e ( 5 ) tr a v m a d ır . Ş e k i l 7 5 - 6 ’ d a

o la s ılık tır .

g ö s t e r ild iğ i g ib i b ü y ü m e h o r m o n u d e r in u y k u n u n ilk ik i s a a t i n d e d e ö z g ü n o l a r a k a r ta r . T a b lo 7 5 - 3 b ü y ü m e h o r ­ m o n u n u n s a l g ı s ı n ı e t k i l e d i ğ i b i l i n e n f a k t ö r le r i ö z e t l e ­ m e k t e d ir . E r iş k in le r d e b ü y ü m e h o r m o n u n u n n o r m a l p la z m a

Büyüme Horm onunun Etkisi Kısa, Som atom edin C'nin Etkisi

d ü z e y i 1 ,6 i l a 3 n g / m l , ç o c u k v e y a e r g e n d e i s e y a k l a ş ı k

Uzun Sürelidir. B ü y ü m e h o r m o n u k a n d a p l a z m a p r o t e ­

6

in le r i ile z a y ıf b a ğ y a p a r . B u n e d e n le k a n d a n d o k u la ­

h id r a t

ra h ız la g e ç e r , k a n d a k i y a n la n m a sü r e si

20

d a k ik a d a n

d a h a k ıs a d ır . B u n a k a r ş m s o m a t o m e d in C k a n d a , k e n ­

n g / m l ’ d ir . U z a m ı ş a ç l ı k s ı r a s ı n d a p r o t e i n v e k a r b o n ­ d e p o la n

k u lla n ıld ık ta n

son ra

bu

d e ğ e r le r

50

n g / m l ’y e k a d a r y ü k s e le b ilir . Akut

d u r u m la r d a ,

h ip o g lis e m i

büyüm e

horm onu

d is i g ib i b ü y ü m e h o r m o n u n a y a n ıt o la r a k a r ta n t a ş ıy ı­

s a lg ıla n m a s ın ı p r o te in a lım m d a k i a k u t d ü ş ü ş te n d a h a

c ı b ir p r o t e in e s ık ı b a ğ la n ır . S o n u ç o la r a k , s o m a t o m e ­

g ü ç l ü u y a r ır . B u n a k a r ş m , k r o n i k d u r u m la r d a b ü y ü m e

d in C k a n d a n d o k u la r a ç o k y a v a ş g e ç e r , y a n

öm rü

h o r m o n u s a lg ıs ın ın h ü c r e s e l p r o te in e k s ik liğ i ile k o r e ­

y a k l a ş ı k 2 0 s a a t t ir . Ş e k i l 7 5 - 6 ’ d a g ö s t e r i l d i ğ i g i b i , b ü ­

la s y o n u , g lik o z y e t m e z liğ in in d e r e c e s i il e iliş k is in d e n

y ü m e h o r m o n u s a lg ıs ın d a k i fır la m a la r b u n e d e n le b ü ­

d a h a f a z la d ı r . Ö r n e ğ i n ; a ç l ı k s ı r a s ı n d a g ö z l e n e n i l e r i

y ü m e y i a r tır ıc ı e t k in in s ü r e s in i ö n e m l i d e r e c e d e u z a ­

d e r e c e d e y ü k s e k b ü y ü m e h o r m o n u d ü z e y le r i, p r o te in

tır .

e k s ik liğ in in m ik ta r ı il e y a k ın d a n ilg ilid ir .


Bölüm 75

Hipofiz Hormonları ve Bu Hormonların Hipotalamus Tarafından Kontrolleri

m m â ___________________________________

g ü n le r in d e b ü y ü m e h o r m o n u

925

d ü z e y le r in d e k i b e lir g in

d ü ş ü ş ü g ö s te r m e k te d ir .

Büyüme Horm onu Salgısını Uyaran veya Baskılayan Etkenler Büyüme Hormonu Salgısını

Büyüme Hormonu Salgısını Baskılayanlar

B u s o n u ç la r , a ğ ı r p r o t e i n m a l n ü t r i y o n u d u r u m u n d a te k b a ş ın a y e te r li k a lo r i v e r ilm e s in in

a r t m ış b ü y ü m e

h o r m o n u y a p ım ın ı d ü z e ltm e y e y e tm e d iğ in i g ö s te r m e k ­

Uyaranlar

Azalmış kan glikoz düzeyi Azalmış kan serbest yağ asidi düzeyi Açlık, veya oruç, protein eksikliği Travma, stres, heyecan Egzersiz Testosteron, östrojen Derin uyku (evre II ve IV) Büyüme hormonu serbestleştirici hormon

Artmış kan glikoz düzeyi Artmış kan serbest yağ asidi düzeyi Yaşlanma Şişmanlık Büyüme hormonu baskılayıcı hormon (somatostatin) Büyüme hormonu (eksojen) Somatomedinler (insülin benzeri büyüme faktörleri)

te d ir . B ü y ü m e h o r m o n u n u n n o r m a l s e v i y e y e d ö n m e s i i ç i n ö n c e p r o te in e k s ik liğ i d ü z e ltilm e lid ir .

B ü y ü m e H o rm o n u S a lgısının K o n tro lü n d e H ip o ta la m u s , B ü y ü m e H o rm o n u Se rb estleştirici H o rm o n ve S o m a to s ta tin in Rolü D a h a ö n c e k i b ö lü m le r d e ta m m la n a n b ü y ü m e h o r m o n u s a lg ıs ın ı k o n tr o l e d e n ç o k s a y ıd a e tk e n g ö z ö n ü n e a lı­ n ır s a , f iz y o lo g la r ın b ü y ü m e h o r m o n u s a lg ıla n m a s ın ın d ü z e n le n m e s in d e k i k o n u su n d a

iç in d e

b ilin ıp e y e n le r i b u lu n d u k la r ı

a ç ığ a

ç ık m a z

k a v u ştu rm a a n la ş ı l a b i l i r .

B ü y ü m e h o r m o n u s a lg ıs ı n ın h ip o ta la m u s t a n s a lg ıla n a n v e h ip o t a la m u s - h ip o f iz p o r ta l d a m a r la r ıy la ö n h ip o f iz e t a ş m a n i k i f a k t ö r le k o n t r o l e d i l d i ğ i b i l i n m e k t e d i r . B u n ­

40-

la r ; b ü y ü m e h o r m o n u s e rb e stle ştiric i h o r m o n ( G H R H )

ve b ü y ü m e h o r m o n u b a s k ıla y ıc ı h o r m o n d u r ( G H I H ;

£

f

s o m a to s ta tin o la r a k d a i s i m l e n d i r i l i r ) . H e r i k i s i d e p o l i -

30-

c o

p e p t it o la n h o r m o n la r d a n G H R H 4 4 a m in o a s it , s o m a ­

E

t o s t a t i n i s e 1 4 a m i n o a s i t t e n o lu ş m a k t a d ı r .

o «

H ip o ta la m u s u n G H R H s a lg ıla y a n b ö lü m ü , a y n ı z a ­

20 -

m a n d a k a n g lik o z m ik ta r ın a h a s s a s o la n v e h ip e r g lis e -

E :3

>1

m i k d u r u m la r d a t o k l u k , h i p o g l i s e m i k d u r u m la r d a i s e

:3

.fi

■g ıc

a ç l ı k h i s s i n e n e d e n o l a n v e n t r o m e d y a l ç e k ir d e k t ir . S o ­

10-

m a t o s ta t in s a lg ıs ı h ip o ta la m u s u n d iğ e r y a k ın b ö lg e le r i

E

N

o.

t a r a f ın d a n k o n t r o l e d ilir . B u n e d e n l e , b i r e y i n d a v r a n ı ş ­

0-

Protein Karbonhidrat Protein eksikliği tedavisi tedavisi (kwashiorkor) (3 gün) (3 gün)

Protein tedavisi (25 gün)

s a l b e s le n m e iç g ü d ü le r in i e t k ile y e n s in y a lle r in , b ü y ü m e h o r m o n u s a lg ı h ız ın ı d a d e ğ iş tir d ik le r in e in a n m a k m a n ­ t ık lıd ır . B e n z e r ş e k ild e d u y g u la r ı, str e s v e tr a v m a y ı b e lir te n h ip o ta la m u s s in y a lle r i d e b ü y ü m e h o r m o n u s a lg ıla n m a ­ s ı n ı n h i p o t a l a m u s i l e k o n t r o lü n ü e t k i l e y e b i l i r . G e r ç e k ­

Kwashiorkor hastalığında aşırı protein eksikliğinin, plazma büyüme hormonu konsantrasyonuna etkisi. Bu şekilde, büyüme hormonu konsantrasyonunun düşürülm esinde karbonhidrat tedavisinin yetersiz, protein tedavisinin ise etkili olduğu görülmektedir. (Pimstone BL, Barbezat G, Hansen JD, Murray P: Am J Clin Nutr, 21:482,1 9 6 8 ’den çizilmiştir.)

t e n d e y a p ı l a n d e n e y l e r , h e r b ir i h i p o t a l a m u s u n f a r k l ı b ir n ö r o n g r u b u t a r a f ın d a n s a l g ı l a n a n k a t e k o l a m i n l e r , d o p a m in v e s e r o to n in in b ü y ü m e h o r m o n u s a lg ıla n m a h ı­ z ın ı a r tır d ığ ın ı g ö s te r m iş tir . B ü y ü m e h o r m o n u s a lg ıs ın ın k o n tr o lü n ü n b ü y ü k b ö ­ lü m ü

o la s ılık la ,

b a s k ıla y ıc ı

horm on

s o m a to s ta tin d a n

ç o k G H R H t a r a f ın d a n y ü r ü t ü l m e k t e d i r . G H R H , ö n h i ­ p o f iz b e z in d e k i b ü y ü m e h o r m o n u h ü c r e le r in in d ış y ü ­ Ş e k i l 7 5 - 7 ’d e p r o t e i n e k s i k l i ğ i n i n v e d a h a s o n r a d i ­

z e y in d e k i ö z g ü l h ü cre z a n

r e s e p tö r le r in e b a ğ la n a r a k

y e t e p r o te in e k le n m e s in in b ü y ü m e h o r m o n u ü z e r in e e t ­

b ü yü m e horm onu

s a l g ı s ı n ı u y a r ır . R e s e p t ö r l e r , h ü c r e

k i s i g ö r ü l m e k t e d i r . İ l k s ü t u n k w a s h io r k o r o l a r a k i s i m ­

z a r ın ın iç in d e k i a d e n il s ik la z s is t e m in i e tk in le ş tir e r e k ,

le n d ir ile n p r o te in m a ln ü tr is y o n lu ç o c u k la r d a g ö z le n e n

h ü c r e iç i s ik lik a d e n o z in m o n o fo s f a t (c A M P ) d ü z e y in i

ile r i d e r e c e d e p r o te in e k s ik liğ in d e ç o k y ü k s e le n b ü y ü ­

a r tır ır . B u a r t ı ş ı n k ı s a v e u z u n s ü r e l i e t k i l e r i v a r d ır . K ı ­

m e h o r m o n u d ü z e y le r in i g ö s te r m e k te d ir . İ k in c i s ü tu n ,

s a s ü r e li e tk i, h ü c r e iç in e k a ls iy u m t a ş ın m a s ın ın a r tm a ­

aym

ç o c u k l a r ı n g e r e k e n d e n f a z l a k a r b o n h id r a t i ç e r e n

s ı v e b u n a b a ğ l ı o la r a k d a k ik a la r i ç i n d e b ü y ü m e h o r m o ­

d iy e t le te d a v ile r in d e n 3 g ü n s o n r a k i d ü z e y le r i v e y ü k ­

n u iç e r e n s a lg ı v e z ik ü lle r in in h ü c r e z a r ı ile k a y n a ş m a s ı

s e k k a r b o n h id r a t ın a r t m ış b ü y ü m e h o r m o n u m i k t a r ı n ı

v e k a n a h o r m o n s e r b e s tle n m e s id ir . U z u n s ü r e li e tk i, ç e ­

d ü ş ü r e m e d iğ in i g ö s te r m e k te d ir . Ü ç ü n c ü

k ir d e k t e y e n i h o r m o n s e n t e z i n i u y a r a n g e n l e r i n e k s p r e s -

v e dördüncü

s ü t u n la r , s ı r a s ı y l a p r o t e i n e k l e n m i ş t e d a v i n i n 3 . v e 2 5 .

y o n u n u n a r tm a s ıd ır .


Unite XI

926

Endokrinoloji ve Ürerne

S a a tle r b o y u n c a , d o ğ r u d a n k a n a b ü y ü m e h o r m o n u

k i l i d e ğ ild ir . D iğ e r l e r in d e n a y ır t e t m e k i ç i n , in s a n d a k i

v e r i l e n h a y v a n la r d a , e n d o j e n b ü y ü m e h o r m o n u s a l g ı h ı ­

b ü y ü m e h o r m o n u n a i n s a n b ü y ü m e h o r m o n u i s m i v e r i l­

z ı a z a lır . B u , b ü y ü m e h o r m o n u s a l g ı s ı n ı n d a p e k ç o k

m e k t e d ir .

k o n tr o l

G e ç m i ş t e , b ü y ü m e h o r m o n u in s a n h i p o f i z b e z in d e n

e d ild iğ in i g ö s te r m e k te d ir . B u g e r ib ild ir im m e k a n iz m a ­

h a z ır la n m a k z o r u n d a o ld u ğ u i ç i n d e n e y s e l a m a ç la r ın

s ın ın

s a lg ıla n m a s ın ı

d ış ın d a b ü y ü m e h o r m o n u y e t m e z l i ğ i o la n h a s ta la r ı t e ­

G H R H ’y i b a s k ı l a y a r a k m ı , y o k s a b ü y ü m e h o r m o n u s a l ­

d a v i e d e c e k m ik ta r la r d a h o r m o n e ld e e t m e k z o r d u . A n ­

horm onda

o ld u ğ u

ö z e llik le r i v e

g ib i

n e g a t if g e r ib ild ir im le

büyüm e

horm onu

g ı l a n m a s ı n ı a z a l t a n s o m a t o s t a t i n i a r tır a r a k m ı k o n t r o l

c a k , r e k o m b in a n D N A

e t t i ğ i k e s i n d e ğ ild ir .

u y g u la n m a s ı s o n u c u n d a in s a n b ü y ü m e h o r m o n u E s c h e ­

Ö z e t o la r a k ; b ü y ü m e h o r m o n u s a l g ı l a n m a s ı i l e i l g i ­

t e k n o lo j is in in b a ş a r ılı ş e k ild e

r i c h i a c o l i b a k t e r is i ta r a fın d a n ü r e tile b ilm e k t e d ir . B u

l i b i l g i l e r i m i z t a m b ir r e s i m ç i z m e k i ç i n y e t e r s i z d i r . A n ­

n e d e n le , h o r m o n t e d a v i a m a ç lı k u lla n ım

c a k , b ü y ü m e h o r m o n u n u n a ç l ı k s ı r a s ı n d a ç o k m ik t a r d a

m ik ta r la r d a e l d e e d ilm e k t e d ir . S a f b ü y ü m e h o r m o n u

s a lg ıla n m a s ı v e p r o te in y a p ım ım v e d o k u b ü y ü m e s in i a r t ır a n u z u n s ü r e l i e t k i l e r i n e d a y a n a r a k ; b ü y ü m e h o r ­ m o n u s a l g ı s ı n ı n , u z u n d ö n e m d e , a s ı l o la r a k d o k u la r ın k e n d ile r in in u z u n s ü r e li b e s le n m e d ü z e y le r i, v e ö z e l lik ­ l e d e d o k u la r d a k i p r o te in li b e s in le r in d ü z e y i ile k o n tr o l e d ild iğ in i s ö y le y e b ilir iz . Y a n i, b e s le n m e y e te r s iz liğ i v e d o k u d a h ü c r e s e l p r o te in g e r e k s in im in in a r tm a s ı - ö r n e ğ i n , k a s l a r ı n b e s i n d e p o l a r ı n ı n z o r l a n d ı ğ ı a ğ ır b ir e g z e r ­

i ç i n y e t e r li

e k s i k l i ğ i b u lu n a n c ü c e le r , e r k e n y a ş t a t e d a v i e d i l i r s e ta ­ m a m e n iy ile ş e b ilir le r . A y r ıc a , g e n iş m e t a b o lik e t k ile r i n e d e n i y l e , i n s a n b ü y ü m e h o r m o n u n u n d iğ e r m e t a b o lik h a s t a lık la r d a d a y a r a r lı o l a b i l e c e ğ i k a n ıtla n a b ilir .

Erişkinde Panhipopitüiterizm. E r i ş k i n y a ş t a i l k k e z o lu ş a n p a n h ip o p it ü it e r iz m s ı k lık la ü ç b o z u k lu k t a n b ir in in s o ­ n u c u o la r a k o r t a y a ç ık a r . İ k i t ü m o r a l d u r u m , k r a n y o f a r in j i y o m a v e y a k r a n y o f o b tü m ö r le r h i p o f i z b e z i n e y a p ­

s iz d e n s o n r a - b ü y ü m e h o r m o n u n u n s a lg ıla n m a h ız ın ı

tık la r ı b a s k ı y l a i ş l e v s e l ö n h i p o f i z h ü c r e le r in in t ü m ü y le

a r t ır m a k t a d ır . B ü y ü m e h o r m o n u , y e n i p r o t e i n y a p ı m ı n ı

y a d a n e r e d e y s e t ü m ü y le h a r a p o lm a s ın a n e d e n o la b ilir .

a r t ır ır k e n , h ü c r e l e r d e b u l u n a n p r o t e i n l e r i d e k o r u r .

Ü ç ü n c ü n e d e n p it ü it e r k a n d a m a r la r ın d a tr o m b o z d u r . B u b o z u k lu k b a z e n d o ğ u m s o n r a s ı a n n e d e g e l i ş e n d o la -

B ü y ü m e H o r m o n u S a lg ıs ın d a k i B o z u k lu k la r Panhipopitüiterizm . B u t e r im b ü tü n ö n h i p o f i z h o r m o n la ­ r ın ın s a lg ıs ı n d a k i a z a lm a a n la m ın a g e lm e k t e d ir . B u s a l­ g ı a z a lm a s ı k o n j e n it a l ( d o ğ u m s a l) o l a b i l e c e ğ i g i b i y a ş a ­ m ı n h e r h a n g i b ir d ö n e m in d e h i p o f i z b e z in i h a r a p e d e n b ir h i p o f i z t ü m ö r ü n e d e n i y l e a n id e n v e y a y a v a ş y a v a ş

ş ı m s a l ş o k d u r u m la r ın d a o r t a y a ç ık a r . E r i ş k i n p a n h ip o p it ü it e r iz m in in g e n e l e t k il e r i ( 1 ) h ip o t ir o i d iz m ( 2) a d r e n a l b e z le r d e b a s k ıla n m ış g lu k o k o r t ik o id y a p ı m ı ( 3 ) g o n a d o t r o p ik h o r m o n y a p ım ın ın b a s k ıl a n m a s ı v e c i n s e l iş l e v l e r d e k a y ıp . B u ş e k ild e g ö r ü le n t a b lo d a le t a r j ik (t ir o id h o r m o n e k s i k l i ğ i n d e n ) , k i l o a la n ( b ü y ü m e , a d r e n o k o r tik o tr o p ik , a d r e n o k o r tik a l v e tir o id

g e liş e b ilir .

h o r m o n la r ın ın y a ğ m o b i l i z e e d i c i e t k is in i n e k s i k l i ğ i s o ­

Cücelik. C ü c e l i k o lg u la r ın ın ç o ğ u ç o c u k l u k d ö n e m in d e g e n e l ö n h i p o f i z s a l g ı s ı n ı n y e t e r s i z l i ğ i ( p a n h ip o p it ü it e ­ r iz m ) s o n u c u o lu ş u r . G e n e l o la r a k v ü c u d u n t ü m f i z i k s e l b ö lü m le r i b ir b ir le r iy le o r a n t ılı b ir g e l i ş m e g ö s te r ir , a n ­ c a k g e l i ş m e h ı z ı ç o k a z a lm ış tır . O n y a ş m a g e lm iş b ir ç o c u k 4 - 5 y a ş la r ın d a k i b ir ç o c u ğ u n v ü c u t g e l i ş i m i n e s a h ip o la b ilir , a y n ı k i ş i 2 0 y a ş m a g e ld iğ in d e 7 - 1 0 y a ­ ş ın d a b ir ç o c u ğ u n v ü c u t g e l i ş i m i n i g ö s te r e b ilir .

n u c u ) v e t ü m c i n s e l iş l e v l e r i n i k a y b e t m iş b ir h a s t a v a r ­ dır. H a s ta la r , a d r e n o k o r tik a l v e tir o id h o r m o n la r ı v e r i l e ­ r e k , c i n s e l i ş l e v b o z u k lu ğ u d ış ın d a , t a t m in e d i c i d ü z e y ­ d e t e d a v i e d ile b ilir .

Devlik. B a z e n , ö n h i p o f i z i n b ü y ü m e h o r m o n u s a lg ıla y a n a s i d o f i l i k h ü c r e le r i ile r i d e r e c e d e a k t if le ş i r v e b e z d e a s i d o f i l i k tü m ö r le r b i l e o lu ş u r . S o n u ç o la r a k ç o k m i k ­ ta r d a b ü y ü m e h o r m o n u y a p ılır . K e m ik le r d a h il o lm a k

P a n h ip o p it ü it e r c ü c e l i ğ i o la n b ir k iş i, p u b e r t e y e g ir ­ m e z v e e r i ş k i n c i n s e l iş l e v l e r i n g e l i ş m e s i i ç i n y e t e r li m ik ta r d a g o n a d o t r o p ik h o r m o n la r ı h iç b ir z a m a n s a l g ı ­ la m a z . Ö t e y a n d a n , b u tü r c ü c e l e r in ü ç t e b ir in d e s a d e c e b ü y ü m e h o r m o n u e k s ik t ir v e b u k iş ile r c i n s e l o la r a k o l ­ g u n la ş ır v e b a z e n d e ü r e y e b ilir . C ü c e l i ğ i n b ir t ip in d e ( A f r ik a p ig m e l e r i v e L e v i - L o r a in c ü c e l e r i) b ü y ü m e h o r ­

ü z e r e t ü m v ü c u t d o k u la r ı h ı z l a b ü y ü r . B u d u r u m a d ö le s a n d ö n e m d e n ö n c e , u z u n k e m ik le r in e p i f i z l e r i g ö v d e i l e k a y n a ş m a s ın d a n ö n c e o lu ş u r s a b o y 2 , 4 m ’y e k a d a r u z a y a b il ir v e k i ş i d e d e v l i k g ö r ü lü r . D e v l e r d e g e n e l l i k l e h i p e r g l i s e m i v a r d ır , p a n k r e a s ın L a n g e r h a n s a d a c ık la r ın d a k i b e t a h ü c r e le r i h ip e r g lis e m iy i ö n l e m e k i ç i n f a z l a ç a lış t ık la r ı i ç i n d e j e n e r e o lm a e ğ i ­

m o n u s a lg ı h ı z ı n o r m a l v e y a y ü k s e k tir , a m a b ü y ü m e h o r ­

lim in d e d ir le r . S o n u ç o la r a k d e v le r in y a k la ş ık % 1 0 ’u n d a

m o n u n b ü y ü m e a r tır ıc ı e t k is in d e a n a h ta r b a s a m a ğ ı o l u ş ­

t a m g e l i ş m i ş d i y a b e t e s m e l l i t u s ta b lo s u g ö r ü lü r .

tu r a n s o m a t o m e d i n C y a p ım ı k a lıt s a l o la r a k b o z u k tu r .

D e v l i k , g e n e l l i k l e h i p o f i z b e z i n i n k e n d is in i h a r a p e d e n e k a d a r b ü y ü y e n b ir t ü m ö r ü n e d e n i y l e o lu ş t u ğ u

H o r m o n u i l e T e d a v i . F a r k lı h a y v a n

i ç i n t e d a v i e d i l m e z s e d e v le r in ç o ğ u n d a p a n h ip o p it ü it e ­

tü r le r in d e n e ld e e d ile n b ü y ü m e h o r m o n la r ı b ir b ir in d e n

İn sa n

B üyüm e

r iz m g e liş ir . H i p o f i z h o r m o n la r ın ın g e n e l e k s i k l i ğ i , e r ­

o ld u k ç a fa r k lı o ld u k la r ı i ç i n y a s a d e c e b ir tü r d e y a d a e n

k e n e r i ş k i n d ö n e m d e ö l ü m e n e d e n olu r . A n c a k d e v lik

f a z l a ç o k y a k ın tü r le r d e b ü y ü m e y e n e d e n o lu r la r . B u

t a n ıs ı k o n d u k t a n s o n r a ile r i e t k ile r tü m ö r ü n m ik r o c e r r a -

n e d e n le , d a h a d ü ş ü k tü r le r d e n (p r im a tla r b ir d e r e c e y e

h i i l e ç ık a r ılm a s ı v e y a h i p o f i z b e z i n e r a d y a s y o n u y g u ­

k a d a r h a r iç ) h a z ır la n a n b ü y ü m e h o r m o n la r ı in s a n d a e t ­

la n m a s ı i l e ö n le n e b ilir .


Akromegali. E ğ e r a s id o f il ik b ir t ü m ö r a d ö le s a n d ö n e m d e n - y a n i u z u n k e m ik le r in e p if i z le r in in g ö v d e i l e k a y n a ş ­

ng/ml

m a s ın d a n - s o n r a g e liş ir s e , k i ş i n i n b o y u d a h a f a z la u z a y a m a z , a m a k e m ik le r k a lı n la ş a b ilir v e y u m u ş a k d o k u ­

5 -2 0 yaş

6

la r b ü y ü m e y e d e v a m e d e b ilir . Ş e k i l 7 5 - 8 ’ d e g ö s t e r il e n

2 0 -4 0 yaş

3

b u d u r u m a k ro m e g a li o la r a k b ilin ir . G e n iş le m e , ö z e l l i k ­

4 0 -7 0 yaş

1 ,6

l e e l v e a y a k k e m ik le r i i l e k a f a , b u r u n , a lın ç ık ın t ıla r ı, s u p r a o r b ita l ç ık ın tıla r , a lt ç e n e v e o m u r g a b ö lü m le r in ­ d e k i k e m ik le r i d e iç e r e n m em brarıöz kem iklerde b e lir ­ g in d ir , ç ü n k ü b u k e m ik le r in b ü y ü m e le r i a d ö le s a n d ö ­ n e m d e d u r m a z . S o n u ç o la r a k , a lt ç e n e b a z e n 1 ,2 5 c m k a d a r ö n e ç ık a r , s u p r a o r b ita l ç ık ın t ıla r d a k i a ş ır ı g e l i ş m e n e d e n i y l e a lın ö n e e ğ ilir , b u r u n n o r m a l b o y u t u n u n ik i k a t m a k a d a r b ü y ü r , a y a k la r a 5 0 n u m a r a v e d a h a b ü y ü k a y a k k a b ıla r g e r e k ir , p a r m a k la r ile r i d e r e c e d e k a lın la ş ır ;

B u n a g ö r e , n o r m a l y a ş la n m a e t k il e r in in b a z ıla r ın ın a z a lm ış b ü y ü m e h o r m o n u s a lg ıs ı n a b a ğ l ı o l m a o l a s ı l ı ğ ı y ü k s e k tir . G e r ç e k t e n d e , y a ş l ı k iş i l e r e u y g u la n a n b ü y ü ­ m e h o r m o n u t e d a v i s i i l e i l g i l i ç o k s a y ıd a k i t e s t h o r m o ­ n u n ü ç ö n e m l i y a ş la n m a k a r ş ıt ı ( a n t ia g in g ) e t k i s i n i o r ­

ö y l e k i, e lle r n o r m a lin ik i k a tı b ü y ü k lü ğ e u la ş ır . B u n la ­

t a y a ç ık a r tm ış tır : ( 1) Ö z e l l i k l e k a s la r d a o lm a k ü z e r e

ra e k o la r a k , o m u r g a d a k i d e ğ iş ik lik le r , k l i n i k o la r a k k i-

v ü c u t t a a r t m ış p r o t e in d e p o la n m a s ı; ( 2 ) a z a lm ış y a ğ d e ­

f o z d e n il e n s ır t ta k a m b u r lu ğ a n e d e n o lu r . S o n o la r a k ,

p o la n m a s ı; v e ( 3 ) a r tm ış e n e r j i d u y g u s u .

d il , k a r a c iğ e r , ö z e l l i k l e b ö b r e k le r g i b i p e k ç o k y u m u ş a k d o k u lu o r g a n d a a ş ır ı b ü y ü m e o lu r .

Azalmış Büyüme Hormonu Salgısının Yaşlanma ile

Arka Hipofiz Bezi ve Hipotalamus ile İlişkisi

İlgiU Değişikliklerde Olası Rolü B ü y |i m e h o r m o n u s a lg ıla m a y e t e n e ğ i n i k a y b e d e n k i ş i ­ le r d e y a ş la n m a s ü r e c in i n b a z ı ö z e l lik le r i iv m e le n ir . Ö r ­ n e ğ in ; u z u n y ılla r b o y u n c a b ü y ü m e h o r m o n u o lm a y a n

N ö r o h ip o fiz o la r a k d a i s i m l e n d i r i l e n a r k a h ip o fiz b e z i, a s ı l o la r a k g l i a b e n z e r i p itu is it h ü c r e l e r i n d e n o l u ş m u ş ­ tu r . P i t u i s i t l e r , h o r m o n s a l g ı l a m a z , Ş e k i l 7 5 - 9 ’ d a g ö s t e ­

5 0 y a ş ın d a b ir k i ş i 6 5 y a ş ın d a b ir in in g ö r ü n ü m ü n e s a ­

r i l d i ğ i g i b i h i p o t a l a m u s u n p a r a v e n t r ik ü le r v e s u p r a o p -

h ip o la b ilir . Y a ş l a n m ış g ö r ü n ü m , v ü c u d u n p e k ç o k d o ­

tik ç e k ird e k le rin d e n k ö k e n a la n s i n i r y o l a k l a r ı n ı n ç o k

k u s u n d a p r o t e in d e p o la n m a s ın ın a z a lm a s ı v e o n u n y e r i ­

s a y ı d a k i te r m in a l s in ir lifle r i v e s in ir s o n la n m a la r ı i ç i n

n e y a ğ d e p o la n m a s ın ın a r tm a s ın ın s o n u c u g i b i g ö r ü n ­

d e s t e k d o k u o la r a k g ö r e v y a p a r la r . B u y o l a k l a r p it ü it e r

m e k t e d ir . F i z i k s e l v e f i z y o l o j i k e t k ile r i, d e r id e k ır ış ık la ­

s a p ( h ip o fiz s a p ı) ü z e r i n d e n n ö r o h i p o f i z e g e ç e r le r . S i n i r

r ın a r tm a s ı, b a z ı o r g a n la r ın i ş l e v i n i n y a v a ş la m a s ı v e k a s

s o n la n m a la r ı ç o k s a y ıd a s a lg ı g r a n ü lü iç e r e n y u v a r la k

k ü t l e s i v e g ü c ü n d e a z a lm a d ır .

a y a k ç ık l a r d ır . B u s o n l a n m a l a r k ı l c a l d a m a r y ü z e y i n d e

Y a ş l a n m a s ır a s ın d a d iğ e r y ö n le r d e n n o r m a l o la n b ir

y e r l e ş m i ş t i r v e i k i a r k a h i p o f i z h o r m o n u ; ( 1) v a zo p re s in

k i ş i n i n o r t a la m a p la z m a b ü y ü m e h o r m o n u m ik ta r la r ı

o la r a k d a i s i m l e n d i r i l e n a n tid iü r e tik h o r m o n ( A D H ) v e

y a k la ş ık o la r a k a ş a ğ ıd a k i ş e k ild e d e ğ i ş i m g ö s te r ir :

( 2 ) o k s ito s in s a lg ıla r .


İlnİte XI

928

Endokrinoloji ve Üreme

n in in v e i z o l ö s i n i n y e r i n i l ö s i n i n a lm a s ı d ış ın d a b u ik i h o r m o n u n n e r e d e y s e a y n ı o ld u ğ u n a d ik k a t e d i n i z . M o ­ le k ü l le r in b u b e n z e r l i ğ i i ş le v le r in d e k i k ı s m i b e n z e r l iğ i d e a ç ık la m a k ta d ır .

A D H 'nın Fizyolojik İşlevleri Ç o k k ü ç ü k m ik t a r la r d a ( 2 n a n o g r a m k a d a r a z ) A D H e n ­ j e k s i y o n u b ö b r e k l e r d e n s u a t ı l ı m m ı n a z a l m a s ı n a ( a n t id i ü r e z ) n e d e n o la b i lir . B u a n t id iü r e t ik e t k i B ö l ü m 2 8 ’d e a y r ın tılı o la r a k ta r tış ılm ış tır . K ıs a c a A D H y o k lu ğ u n d a , t o p la y ıc ı tü b ü lle r v e k a n a lla r s u y a n e r e d e y s e g e ç ir im s iz o lu r la r , b u s u g e r i e m i l i m i n i e n g e l l e r v e id r a r la ç o k m i k ­ t a r d a s u k a y b e d i l m e s i n e v e a y n c a id r a r ın i l e r i d e r e c e d e s e y r e l m e s i n e n e d e n o lu r . B u n u n t e r s i n e A D H v a r l ı ğ ı n ­ d a , to p la y ıc ı k a n a lla r v e tü b ü lle r in s u y a g e ç ir g e n lik le r i ç o k a r ta r . B u a r t ış , t ü b ü le r s ı v ı b u k a n a lla r d a n g e ç e r k e n

Arka hipofizin hipotalamus tarafından kontrolü.

s u y u n ç o ğ u n u n g e r ie m ilm e s in e , b u n a b a ğ lı o la r a k d a s u y u n v ü c u t t a t u t u l m a s ı n a v e ç o k y o ğ u n b ir id r a r o l u ş ­ m a s ı n a n e d e n o lu r . A D H ’n ı n

t o p l a y ı c ı k a n a lla r ı e t k i l e y e r e k

su g e ç ir ­

g e n l i ğ i n i a r t ır m a m e k a n i z m a s ı t a m o la r a k b i l i n m e m e k ­ E ğ e r , h i p o t a l a m u s s a ğ l a m b ır a k ı la r a k , p it ü it e r s a p ,

te d ir .

ADH

y o k lu ğ u n d a ,

to p la y ıc ı

k a n a lla n n

t ü b ü le r

h i p o f i z b e z i ü z e r i n d e n k e s i l i r s e , b ir k a ç g ü n l ü k g e ç i c i

e p ite l h ü c r e le r in in lü m e n

t a r a f ın d a n d a k i z a r l a r ı s u y a

b ir d ü ş ü ş t e n s o n r a a r k a h i p o f i z h o r m o n l a r ı n o r m a l o l a ­

n e r e d e y s e ta m a m e n g e ç ir im s iz d ir . A n c a k h ü c r e z a n m n

r a k s a lg ıla n m a y a d e v a m e d e r . B u d u r u m d a h o r m o n la r

h e m e n iç in d e s u g e ç ir g e n liğ i y ü k s e k g ö z e n e k le r i iç e r e n

a rk a h ip o fiz d a k i s in ir s o n la n m a la n n d a n d e ğ il s in ir li f ­

v e a k u a p o r in d e n i l e n ç o k s a y ı d a ö z g ü l v e z i k ü l v a r d ır .

l e r i n i n h i p o t a l a m u s t a k i k e s i k u ç l a r ı n d a n s a lg ıla n ır . B u ­

A D H h ü c r e y e e tk i e d e r k e n ö n c e a d e n il s ik la z ı e tk in le ş ­

n u n n e d e n i , h o r m o n l a r ı n s u p r a o p t i k v e p a r a v e n t r ik ü le r

t ir e n z a r r e s e p t ö r l e r i i l e b a ğ l a n ı r v e t ü b ü l e p i t e l h ü c r e l e ­

ç e k i r d e k t e k i h ü c r e g ö v d e l e r i n d e y a p ı l m a l a r ı v e n ö r o fi-

r in in

z in d e n i l e n t a ş ı y ı c ı p r o t e i n l e r l e b i r l i k t e a r k a h i p o f i z d e k i

B u , ö z g ü l v e z ik ü lle r d e k i e le m a n la r ın fo s fo r ila s y o n u v e

s ito p la z m a s ın d a

cA M P

o lu ş m a s ın a n e d e n

o lu r .

s i n i r s o n l a n m a l a r m a t a ş ın m a la r ı d ır . H o r m o n l a r ı n h i p o -

v e z i k i i l l e r i n a p ik a l z a r a y e r l e ş m e s i v e b ö y l e c e s u y a g e ­

f i z e u l a ş m a l a r ı b ir k a ç g ü n g e r e k t ir ir .

ç ir g e n liğ i y ü k s e k

A D H a s ı l o l a r a k s u p r a o p tik çe k ird e k le rd e , oksitosirı

B u n la n n

o la n

tü m ü 5 - 1 0

a la n la n n

a r tış ı i l e

s o n u ç la n ır .

d a k ik a iç in d e g e r ç e k le ş ir . A D H

ise p a r a v e n t r ik ü le r ç e k ird e k le rd e y a p ılır . B u ç e k i r d e k ­

y o k l u ğ u n d a i s e t ü m i ş l e m l e r d i ğ e r b ir 5 - 1 0 d a k i k a i ç i n ­

l e r i n h e r b ir i ü r e t t i ğ i a s ı l h o r m o n u n a l t ı d a b i r i k a d a r d a

d e t e r s i n e d ö n e r . B u i ş l e m , g e ç i c i o la r a k s u y u n s e r b e s t ­

i k i n c i h o r m o n u y a p a b ilir . S in ir u y a r ıla n lif le r b o y u n c a , s u p r a o p tik v e p a r a ­

ç e tü b ü l e p it e l h ü c r e le r i a r a c ılığ ı il e tü b ü l s ıv ıs ın d a n b ö b r e k in t e r s tis y e l s ıv ıs ın a g e ç m e s in e iz in v e r e n y e n i

v e n tr ik ü le r ç e k ir d e k le r d e n a ş a ğ ıy a ile t ild iğ in d e , z a m a n

g ö z e n e k l e r s a ğ la r . S u d a h a s o n r a , t o p l a y ı c ı t ü b ü l l e r v e

g e ç ir m e d e n s in ir s o n la n m a la n n d a k i s a lg ı g r a n d ile r in ­

k a n a lla r d a n B ö lü m 2 8 ’d e b ö b r e k te id r a n n y o ğ u n la ş t ı­

d e n o l a ğ a n s a l g ı m e k a n i z m a s ı o l a n e k zo s ito zla s a l ı v e r i ­

r ılm a s ı m e k a n iz m a la n n d a a ç ık la n d ığ ı g ib i o z m o z ile

l e n h o r m o n e m i l e r e k k o m ş u k ı l c a l d a m a r la r a g e ç e r . N ö -

e m ilir .

r o f i z i n v e h o r m o n b i r l i k t e s a lg ıla n ır , a m a b i r b i r l e r i y l e ç o k g e v ş e k b a ğ la n m ış o ld u k la n iç in h o r m o n n e r e d e y s e h e m e n t a ş ıy ıc ıd a n a y n lır . N ö r o f iz in in s in ir s o n la n m a la r ı m t e r k e t t i k t e n s o n r a b i l i n e n b ir i ş l e v i y o k t u r .

A D H Y a p ım ın ın D ü ze n le n m e s i O zm o tik Düzenlem e. H i p o t a l a m u s u b e s l e y e n a t a r d a m a r a y o ğ u n b ir e l e k t r o l i t ç ö z e l t i s i e n j e k t e e d i l i r s e , s u p r a o p t i k

A D H v e O k s ito s in in K im y a s a l Y a p ıs ı

v e p a r a v e n tr ik ü le r ç e k ir d e k le r d e k i A D H n ö r o n la r ı a rk a h ip o f iz e , h e m e n d o la ş ım a y ü k s e k m ik ta r d a A D H s a lı­

O k s ito s in v e A D H

( v a z o p r e s in ) h e r b ir i d o k u z a m in o

v e r i l m e s i i ç i n u y a n ile t ir le r . A D H s a l g ı s ı b u u y a n l a r l a

a s i t iç e r e n p o lip e p tit le r d ir . A m i n o a s it d iz ilim le r i a ş a ğ ı ­

n o r m a l i n 2 0 k a t m a k a d a r a r t a b ilir . T a m t e r s i d u r u m d a ,

d a k i ş e k ild e d ir :

b u a t a r d a m a r a s e y r e l t i k b ir ç ö z e l t i e n j e k t e e d i l i r s e , u y a ­

V a z o p r e s in : C y s - T y r - P h e - G ln - A s n - C y s - P r o - A r g

n la r v e b u n a b a ğ lı o la r a k A D H s a lg ıs ı n e r e d e y s e ta m a ­

G ly N H 2 O k s it o s in : C y s - T y r - I I e - G ln - A s n - C y s - P r o - L e u - G ly N H 2 V a z o p r e s in d e k i f e n il a la n in in y e r i n i o k s it o s in d e a r ji-

m e n k e s ilir . Y a n i, v ü c u t s ıv ıla n n d a k i A D H

d a k ik a la r

i ç i n d e ç o k d ü ş ü k t e n ç o k y ü k s e k m ik t a r la r a v e y a t a m te r s in e d e ğ iş e b ilir .


Bölüm 75

Hipofiz Hormonları ve Bu Hormonların Hipotalamus Tarafından Kontrolleri

929

H ü c r e d ış ı s ıv ın ın o z m o tik y o ğ u n lu ğ u n u n A D H s a l­

s m d a k i o la s ı e t k is in i iş a r e t e d e c e k ş e k ild e d o ğ u m e y ­

g ıs ın ı e t k il e m e m e k a n iz m a s ı a ç ık d e ğ ild ir . H ip o ta la m u s

le m in in s ü r e s i u z a m ış tır . ( 2 ) P la z m a o k s it o s in d ü z e y i

i ç i n d e v e y a y a k ı n ı n d a y e r l e ş m i ş o zm o re s e p tö r d e n i l e n

d o ğ u m s ı r a s ı n d a ö z e l l i k l e s o n a ş a m a d a a r ta r . ( 3 ) G e ­

d e ğ i ş i k l i ğ e u ğ r a m ı ş n ö r o n la r v a r d ır . H ü c r e d ı ş ı s ı v ı ç o k

b e h a y v a n la r d a s e r v ik s in u y a r ılm a s ı h ip o t a la m u s a g i ­

y o ğ u n h a le g e ld iğ in d e o z m o r e s e p tö r h ü c r e le r d e k i s ıv ı

den

o z m o z l a d ış a r ı ç e k i l e r e k , h ü c r e b o y u t l a r ı n ı n k ü ç ü l m e s i ­

o lu ş tu r u r . B u e t k ile r v e d o ğ u m i ş l e m i n e y a r d ım e d e n

n e v e e k A D H s a lg ıla n m a s ı iç in u y g u n h ip o ta la m u s s in ­

o la s ı m e k a n iz m a la r B ö lü m

y a l l e r i n i n b a ş l a m a s ı n a n e d e n o lu r . T a m t e r s i d u r u m d a ,

ş ılm ış tır .

ve

o k s ito s in

s a lg ıs ın ı

a r t ır a n

s in ir s e l

s in y a lle r

8 2 ’d e d a h a a y r ın t ılı ta r tı­

h ü c r e d ış ı s ıv ı ç o k s e y r e ltik h a le g e ld iğ in d e , s u o z m o z ­ la te r s y ö n d e h ü c r e y e d o ğ r u h a r e k e t e d e r v e A D H s a lg ı­

Oksitosin Memelerden Süt Boşalmasına Yardım Eder. O k s i ­

s ı i ç i n s i n y a l i a z a lt ır . B a z ı a r a ş t ır ı c ıla r b u o z m o r e s e p t ö r -

t o s i n , e m z i r m e s ı r a s ı n d a d a ö z e l l i k l e ö n e m l i b ir g ö r e v

l e r i n h i p o t a l a m u s t a ( h a t t a s u p r a v e n t r ik ü le r ç e k i r d e k t e )

y a p a r v e b u , d o ğ u m d a k i g ö r e v in d e n d a h a iy i a n la ş ıl­

o ld u ğ u n u k a b u l e d e r k e n , d iğ e r le r i ü ç ü n c ü v e n tr ik ü lü n

m ış t ır . O k s i t o s i n e m z i r m e s ı r a s ı n d a s ü t ü n a l v e o l l e r d e n

a n t e r o v e n t r a l d u v a r ın d a y e r l e ş e n z e n g i n d a m a r l a n m a s ı

m e m e k a n a lla r ın a g e ç m e s in i b ö y l e c e e m m e s ır a s ın d a

o l a n o rg a n u m v a s k u lo s u m d a o l d u ğ u n a in a n m a k t a d ır .

b e b e ğ i n s ü t ü a l a b i l m e s i n i s a ğ la r .

M e k a n iz m a n e o lu r s a o ls u n , y o ğ u n v ü c u t s ıv ıla r ı

Bu

m e k a n iz m a

şu

ş e k ild e

iş le r : m e m e b a ş ı n d a k i

s u p r a o p t i k ç e k i r d e ğ i u y a r ır k e n s e y r e l t i k v ü c u t s ı v ı l a r ı

e m m e n i n o l u ş t u r d u ğ u u y a n , d u y s a l s in i r l e r l e h i p o t a l a -

b a s k ıla r .

m u s t a k i p a r a v e n t r ik ü le r v e s u p r a o p t i k ç e k i r d e k l e r d e k i

V ü c u t s ıv ıla r ın ın

to p la m

o z m o tik

b a s ın c ın ı

k o n t r o l e d e n b ir g e r i b i l d i r i m k o n t r o l m e k a n i z m a s ı v a r ­

o k s i t o s i n n ö r o n la r ın a s i n y a l i l e t i l m e s i n e v e a r k a h i p o -

d ır .

f i z d e n o k s i t o s i n s a l ı v e r i l m e s i n e n e d e n o lu r . O k s i t o s i n A D H ’n m b ö b r e k i ş l e v l e r i v e v ü c u t s ı v ı o z m o l a l i t e -

k a n la m e m e le r e ta ş ın ır v e m e m e b e z le r in in a lv e o lle r in in

s i n i k o n t r o l ü n d e k i g ö r e v i i l e i l g i l i d i ğ e r a y r ın t ı la r B ö ­

e t r a f ı n d a b u l u n a n v e o n la r ı k a f e s g i b i ç e v r e l e y e n m iy o -

e p ite ly a l h ü c re le rin k a s ı l m a s ı n a n e d e n o lu r . E m m e n i n

lü m 2 8 ’d e v e r ilm iş tir .

b a ş l a m a s ı n d a n s o n r a , b ir d a k i k a d a n k ı s a b ir z a m a n i ç e ­

A D H 'n ın V a zok on strik tö r ve Basınç Artırıcı Etkileri ve Azalm ış Kan Hacmi ile A rta n A D H Salgısı

r i s i n d e s ü t a k m a y a b a ş la r . B u m e k a n i z m a y a s ü t b o ş a l­

D ü ş ü k m ik t a r la r d a A D H b ö b r e k l e r d e s u t u t u lu m u n a n e ­

t ılı ta r tış ılm a k ta d ır

m a s ı v e y a s ü t serbestleşm esi d e n ir . B u k o n u , B ö l ü m 8 2 ’d e e m z i r m e n i n f i z y o l o j i s i i l e i l g i l i o la r a k d a h a a y r ın ­

d e n o lu r k e n , d a h a y ü k s e k m ik t a r d a k i A D H ’n ı n t ü m v ü ­ c u t t a a r t e r y o l le r i d a r a l t ı c ı , d o l a y ı s ı i l e a r t e r y e l b a s ı n c ı a r t ır ıc ı e t k i s i v a r d ır . B u e t k i n e d e n i y l e A D H ’ n m d i ğ e r

Kaynaklar

i s m i v a z o p r e s in d ir . A r t m ı ş A D H s a l g ı l a n m a s ı n a n e d e n o l a n u y a r a n la r ­

A n t u n e s - R o d r ig u e s J, d e C a s t r o M , E lia s L L , e t al: N e u ­

d a n b i r i s i a z a l m ı ş k a n h a c m id ir . B u e t k i ö z e l l i k l e k a n

r o e n d o c r i n e c o n t r o l o f b o d y f lu id m e t a b o lis m . P h y s io l

h a c m i % 1 5 - 2 5 v e y a d a h a f a z l a d ü ş t ü ğ ü n d e g ü ç l ü b ir ş e k ild e g ö z le n ir , s a lg ıla n m a h ız ı b a z e n n o r m a lin 5 0 k a ­ t ı y a d a d a h a f a z l a a r ta b ilir . B u n u n n e d e n i a ş a ğ ı d a a ç ı k -

R e v 8 4 :1 6 9 , 2 0 0 4 . B e s s e r G M , T h o r n e r M O : C o m p r e h e n s iv e C l in i c a l E n d o c ­ r i n o l o g y , 3 r d e d . P h ila d e lp h ia : M o s b y , E l s e v i e r S c i e n ­ c e L im it e d , 2 0 0 2 .

la n m a k t a d ır .

B u r b a c h J P , L u c k m a n S M , M u r p h y D , G a in e r H : G e n e r e ­

A t r i y u m l a r d a a ş ır ı d o l u ş l a u y a r ı l a n g e r i m r e s e p t ö r ­ l e r i v a r d ır . U y a r ı l d ı k l a r ı n d a b e y n e A D H s a l g ı s ı n ı b a s k ı ­ la y a n s i n y a l l e r g ö n d e r ir le r . K a r ş ı t d u r u m d a , d o l u m u n

g u la t io n in t h e m a g n o c e llu la r h y p o t h a la m o - n e u r o h y p o p h y s i a l s y s t e m . P h y s io l R e v 8 1 :1 1 9 7 , 2 0 0 1 . B u t le r A A ,

L e R o it h D : C o n tr o l o f g r o w t h b y t h e s o m a t -

y e t e r s i z o l m a s ı n a b a ğ l ı o la r a k r e s e p t ö r l e r u y a r ı l m a d ı -

r o p ic a x is : g r o w t h h o r m o n e a n d t h e i n s u l i n - l i k e g r o w t h

ğ ı n d a t a m t e r s i o lu r v e A D H s a l g ı s ı ç o k a r ta r . K a r o t is ,

fa c t o r s h a v e r e la te d a n d in d e p e n d e n t r o le s . A n n u R e v

a o r t v e p u l m o n e r b ö l g e l e r d e k i b a r o r e s e p t ö r le r in g e r i m i n i n a z a l m a s ı d a A D H s a l g ı l a n m a s ı n ı a r tır ır . K a n h a c m i b a s ın ç

g e r ib ild ir im

m e k a n iz m a la r ın ın

a y r ın t ı la r ı i ç i n

B ö lü m 2 8 ’e b a ş v u r u n u z .

P h y s io l 6 3 :1 4 1 , 2 0 0 1 . C u m m in g s D E , M e r r ia m G R : G r o w t h h o r m o n e th e r a p y in a d u lt s . A n n u R e v M e d 5 4 : 5 1 3 , 2 0 0 3 . D a t t a n i M , P r e e c e M : G r o w th h o r m o n e d e f i c i e n c y a n d r e ­ la t e d d is o r d e r s : in s ig h t s in t o c a u s a t io n , d ia g n o s i s , a n d tr e a tm e n t. L a n c e t 3 6 3 : 1 9 7 7 , 2 0 0 4 .

Oksitosin Horm onu

D u n n A J , S w ie r g ie l A H , P a la m a r c h o u k V : B r a in c ir c u it s in v o l v e d in c o r t ic o t r o p in - r e le a s in g f a c t o r - n o r e p in e p h -

Oksitosin Gebe Uterusta Kasılmaya Neden Olur. O k s ito s in

r in e in t e r a c t io n s d u r in g s tr e s s . A n n N

g e b e u te r u s ta ö z e l lik le g e b e liğ in s o n la r ın a d o ğ r u k a ­

1 0 1 8 :2 5 , 2 0 0 4 .

s ı l m a l a r ı k u v v e t l e u y a r ır . B u n e d e n l e d o ğ u m u z m a n ­ la r ın ın ç o ğ u b u h o r m o n u n e n a z ın d a n b e b e ğ in d o ğ u ­ m u n d a n k ıs m e n s o r u m lu o ld u ğ u n a in a n m a k t a d ır . B u , a ş a ğ ıd a k i v e r ile r le d e d e s te k le n m e k te d ir : ( 1 ) H ip o f iz e k t o m i y a p ıla n h a y v a n la r d a , o k s it o s in in d o ğ u m s ır a -

E d m o n d so n

S R ,T h u m ig e r

Y

A cad Sci

S P .W e r t h e r G A ,W r a ig h t C J:

E p id e r m a l h o m e o s t a s is : t h e r o le o f th e g r o w t h h o r m o ­ n e a n d i n s u l i n - l i k e g r o w t h fa c t o r s y s t e m s . E n d o c r R e v 2 4 :7 3 7 , 2 0 0 3 . E u g s t e r E A , P e s c o v i t z O H : G ig a n t is m . J C lin E n d o c r in o l M eta b 8 4 :4 3 7 9 , 1999.


Unite XI

930

F r e e m a n M E , K a n y i c s k a B , L e r a n t A , N a g y G : P r o la c tin : s tr u c tu r e , f u n c t io n , a n d r e g u la t io n o f s e c r e t io n . P h y s io l R e v

L o n g o V D , F i n c h C E : E v o lu t io n a r y m e d ic in e : f r o m d w a r f m od el

sy ste m s

to

h e a lth y

c e n te n a r ia n s ?

S c ie n c e

2 9 9 :1 3 4 2 , 2 0 0 3 .

8 0 :1 5 2 3 , 2 0 0 0 . G im p l G , F a h r e n h o lz F : T h e o x y t o c i n r e c e p t o r s y s te m : s tr u c -tu r e , f u n c t io n

Endokrinoloji ve Üreme

a n d r e g u la t io n . P h y s io l.

M o e n te r S M , D e fa z io R A , S tra u m e M , N u n e m a k e r C S :

R ev81:

S t e r o id r e g u la t io n o f G n R H n e u r o n s . A n n N Y A c a d

G o ld s p i n k G : A g e - r e la t e d m u s c le l o s s a n d p r o g r e s s iv e d y s ­

M u r r a y R D : A d u l t g r o w t h h o r m o n e r e p la c e m e n t: c u r r e n t

629, 2001 f u n c t io n i n m e c h a n o s e n s i t iv e g r o w t h fa c t o r s ig n a lin g . A n n N Y A c a d S e i 1 0 1 9 :2 9 4 , 2 0 0 4 . I s l e y W L : G r o w t h h o r m o n e t h e r a p y fo r a d u lts :n o t r e a d y f o r p r im e t im e ? A n n I n te r n M e d 1 3 7 :1 9 0 , 2 0 0 2 . L a r se n P R , K r o n e n b e r g H M , M e lm e d S , P o lo n sk y K S : W i llia m s T e x t b o o k o f E n d o c r in o lo g y , 1 0 th e d . P h ila ­ d e lp h ia : W B S a u n d e r s , 2 0 0 3 . L o h m e ie r T E : N e u r o h y p o p h y s ia l h o r m o n e s . A m J P h y s io l R e g u l I n t e g r C o m p P h y s io l 2 8 5 : R 7 1 5 , 2 0 0 3 .

S c i 1 0 0 7 :1 4 3 , 2 0 0 3 . u n d e r s t a n d in g . C u r r O p in P h a r m a c o l 3 : 6 4 2 , 2 0 0 3 . N i e l s e n S , F r o k ia e r J, M a r p le s D , e t al: A q u a p o r in s in th e k id n e y :

fr o m

m o le c u le s

to

m e d ic in e .

P h y s io l

R ev

8 2 :2 0 5 , 2 0 0 2 . P a i s l e y A N , T r a in e r P J: M e d ic a l t r e a tm e n t in a c r o m e g a ly . C u r r O p in P h a r m a c o l 3 : 6 7 2 , 2 0 0 3 . S t r ie k e r E M , S v e d A F : C o n t r o ls o f v a s o p r e s s i n s e c r e t io n a n d th irst: s im ila r it ie s a n d d is s im ila r it ie s in s ig n a ls . P h y s io l B e h a v 7 7 : 7 3 1 , 2 0 0 2 .


B Ö L Ü M

76

Tiroidin Metabolik Hormonları

Larinksin hemen altında, trakeanm önünde iki ta­ rafta yer alan ve erişkinde 15-20 gram ağırlığında olan tiroid bezi, vücuttaki en büyük endokrin bez­ lerden biridir. Tiroid bezi, genellikle T4 ve T3 ola­ rak adlandırılan tiroksin ve triiyodotironin hormonlannı salgılar. Bu hormonlar vücutta metabo­ lizma hızını artırmada önemli rol oynarlar. Tiroid salgısının tam yokluğu, genellikle bazal metabo­ lizma hızının normalin yüzde 40-50’si kadar düşmesine ve tiroid salgısının aşı­ rı fazlalığı bazal metabolizma hızının normalin yüzde 60-100’ü kadar artmasına yol açar. Tiroid salgısı temel olarak ön hipofiz bezi tarafından salgılanan tiroid uyarıcı hormon (TSH) tarafından kontrol edilir. Tiroid bezi aynı zamanda, kalsiyum metabolizmasında önemli bir hormon olan ve Bölüm 79’da ayrıntılı olarak ele alınan kalsitonini salgılar. Bu bölümün amacı tiroid hormonlarının yapımını ve salgılanmasını, metabo­ lik işlevlerini ve salgılanmasının düzenlenmesini tartışmaktır.

Tiroid Hormonlarının Yapımı ve Salgılanması Tiroid bezi tarafından salgılanan metabolik olarak aktif hormonların yaklaşık yüzde 93’ii tiroksin ve yüzde 7’si triiyodotironin’dir. Fakat tiroksinin hemen he­ men tamamı sonunda dokularda triiyodotironine dönüştürülür. Bu yüzden işlev­ sel olarak ikisi de önemlidir. Bu iki hormonun işlevleri nitelik olarak aynıdır, an­ cak etkinin hızı ve şiddeti yönünden farklılık gösterir. Triiyodotironin, tiroksinin yaklaşık dört katı güçtedir, fakat kanda tiroksinden çok daha az miktarlarda bu­ lunur ve kanda kalış süresi çok daha kısadır. Tiroid bezi Şekil 76-1 ’de gösterildiği gibi, kol­ loid denilen bir salgı maddesi ile dolu olan, çok sayıdaki kapalı follikiilden (100300 mikron çapında) oluşur, bunlar follikül içine salgı yapan kübik epitel hücre­ lerle çevrilidir. Kolloidin ana bileşeni, molekülü içinde tiroid hormonlarını kap­ sayan bir büyük glikoprotein olan tiroglobulindir. Salgı folliküle girdikten son­ ra, vücutta işlev görebilmesi için, önce follikül epitelinden geriye kana alınması gerekir. Tiroid bezinin kan akımı, dakikada bez ağırlığının yaklaşık beş katı ka­ dardır ve olasılıkla adrenal korteks hariç tutulmak üzere, vücudun herhangi bir alanmdakinden daha zengin bir kan desteğidir. Tiroid Bezinin Fizyolojik Anatom isi.

Tiroksin Yapımı İçin İyot Gereklidir Tiroksinin normal oluşumu için iyodürler şeklinde her yıl yaklaşık 50 miligram veya yaklaşık 1 mg/hafta iyot alınması gerekir. İyot yetersizliğini önlemek için basit sofra tuzu, yaklaşık olarak 100.000’de bir oranında sodyum iyodür katıla­ rak iyotlanır. Ağız yoluyla alınan iyodürler sindirim kanalından klorürle aynı şekilde kana emilir. Normalde, iyodürlerin çoğu böbreklerden hızla Alınan İyodürlerin A k ıb e ti.

931


932

Ünite X IV

Endokrinoloji ve Üreme

atılır, ancak yaklaşık beşte biri seçici olarak tiroid bezi hücreleri tarafından dolaşım kanından alınıp, tiroid hor­ monlarının yapımında kullanılır.

dan en önemlisi TSH düzeyidir. TSH, tiroid hücrelerin­ deki iyodür pompasının aktivitesini uyarırken, hipofizektomi önemli ölçüde azaltır.

İyodür Pompası (İyodür Tutulması)

Tiroglobulin ve Tiroksin ile Triiyodotironin Oluşumunun Kimyası

Tiroid hormonlarının yapımındaki ilk aşama Şekil 762’de gösterildiği gibi, iyodürlerin kandan tiroidin glandüler hücrelerine ve foliküllere taşınmasıdır. Tiroid hüc­ relerinin bazal zarının iyodürü aktif olarak hücreiçine pompalamak gibi özel bir yeteneği vardır. Bu olay iyo­ dür tutulması olarak adlandırılır. Normal bezde iyodür pompası, iyodürü kandaki düzeyinin yaklaşık 30 katma kadar yoğunlaştırır. Tiroid bezi en aktif olduğu zaman, bu oran 250 kata kadar yükselebilir. İyodür tutulması­ nın hızı, çeşitli faktörlerin etkisi ile değişebilir. Bunlar-

i—

________________________________

Tiroid bezinin mikroskobik görünüşü, triglobuiinin folliküllere salgılandığını gösteriyor.

Tiroid Hücrelerinde Tiroglobulin Oluşum u ve Salgılanm ası.

Tiroid hücreleri Şekil 76-2’de gösterildiği gibi, protein salgılayan tipik glandüler hücrelerdir. Endoplazmik retikulum ve Golgi aygıtı, tiroglobulin denilen, 335.000 molekül ağırlığında, büyük bir glikoprotein molekülünü sentezleyip follikül içine salgılar. Her tiroglobulin molekülü yaklaşık 70 tirozin amino asidi içerir ve bunlar tiroid hormonlarını oluşturmak üzere iyotla birleşen ana maddelerdir. Bu yüzden tiroid hormonları tiroglobulin molekülünün içinde oluşur. Ya­ ni tirozin amino asitlerinden oluşan tiroksin ve triiyodo­ tironin hormonları, yapımları sırasında ve hatta daha sonra folliküler kolloidde depolanmış haldeyken tirog­ lobulin molekülünün parçası olarak kalırlar. İyodür İyonunun Oksidasyonu. Tiroid hormonlarının oluşu­ munda gerekli ilk adım, daha sonra doğrudan tirozin amino asidiyle birleşebilecek iyodür iyonlarının ya yeni oluşan iyot (1°) ya da I3- şeklinde okside iyoda dönüşü­ müdür. Bu oksidasyon, hidrojen peroksitle birlikte, iyo­ dürleri okside edebilen güçlü bir sistem oluşturan peroksidaz enzimiyle sağlanır. Peroksidaz ya hücrenin apikal zarında ya da ona bağlı olarak bulunur ve oksit­ lenmiş iyodun, hücrede tam olarak, tiroglobulin mole­ külünün Golgi apareyinden çıkıp, zardan geçerek depo­ lanmış kolloide girdiği noktada bulunmasını sağlar. Pe­ roksidaz sistemi bloke edilirse veya hücrede kalıtsal yokluğu söz konusu ise, tiroid hormonlarının oluşum hı­ zı sıfıra düşer.

lyotlanma kenetlenme

Tiroid bezinde iyodun taşınmasını, tiroksin ve triiyodotironinin oluşumunu ve kana serbestienm esini sağlayan hücresel mekanizmalar.


BÖlİİm 76 Tiro zin in

İyotlanm ası ve Tiroid

Tiroidin Metabolik Hormonları

Horm onlarının

Ya p ım ı-

İyodürün tiroglobulin molekülüyle bağlanması, tiroglolobulinin organikleş­ mesi olarak isimlendirilir. Okside iyot, moleküler şekil­ de bile, doğrudan fakat yavaş olarak tirozin amino asi­ dine bağlanır. Tiroid hücrelerinde okside iyot, işlemin saniyeler ya da dakikalar içinde gerçekleşmesini sağla­ yan iyodinaz enzimi (Şekil 76-2) ile bağlantılıdır. Bu yüzden tiroglobulin molekülü hemen hemen Golgi aygı­ tından serbestleşir serbestleşmez ya da apikal hücre za­ rından folliküle salgılanırken, iyot, tiroglobulin molekü­ lü içindeki tirozin amino asitlerinin yaklaşık altıda biri­ ne bağlanmış olur. Şekil 76-3, tirozin iyodinasyonunun ardışık aşama­ larını ve sonunda iki önemli tiroid hormonu olan tirok­ sin ve triiyodotironinin yapımını göstermektedir. Tiro­ zin önce monoiyodotirozine, daha sonra diiyodotirozine iyotlanır. Bundan sonraki birkaç dakika, saat ve hatta günler içinde giderek artan miktarda iyodotirozin mole­ külleri birbiriyle eşleşir. Eşleşme reaksiyonlarının ana hormon ürünü tiroglo­ bulin molekülünün bir parçası olarak kalan tiroksindir. Tiroglobulinin

İ2+ h °

h

"O rg an ikleşm esi".

(

ch 2— ch n h 2 — cooh

iyodinaz

Tirozin

I. H° - ^ ) - C H

2 - C H N H 2 -C O O H +

Moııoivodotirnzin

^

c h 2— c h n h 2 — c o o h

Diiyoılot.roziıı

CHNH2

Monoiyodotirozin+Diiyodotirozin —

Diiyodotirozin+Diiyodotirozin ■

Ayrıca bir molekül monoiyodotirozinle bir molekül diiyodotirozin birbirine bağlanır ve triiyodotironini oluş­ turur, bu da depolanmış hormonun yaklaşık onbeşte bi­ ri kadardır. Tiroid bezi endokrin bezler içinde büyük miktarlarda hormon depolama yeteneği açısından eşsizdir. Tiroid hormonlarının sentezi tamam­ landıktan sonra her bir tiroglobulin molekülünde 30 ti­ roksin molekülü ve az sayıda da triiyodotironin molekü­ lü bulunur. Bu şekilde tiroid hormonlan, follikülde, vü­ cudun normal tiroid hormonu ihtiyacını 2-3 ay için kar­ şılamaya yetecek düzeyde depo edilir. Bu yüzden tiroid hormon sentezi durduğu zaman, yetersizlik belirtileri bir kaç ay gözlenmez. TİroglobUİİnİn Depolanm ası.

Tiroksin ve Triiyodotironinin Tiroid Bezinden Serbestlenmesi Tiroglobulinin kendisi dolaşım kanma ölçülebilir mik­ tarlarda serbestlenmez, onun yerine tiroksin ve triiyodo­ tironin önce tiroglobulin molekülünden ayrılarak ser­ best hale gelir, daha sonra kana serbestlenir. Bu olay şu şekilde gerçekleşir: Tiroid hücrelerinin apikal yüzeyi kolloidin ufak bir bölümünü içine alan yalancı ayaklar uzatır. Bunlar tiroid hücresinin apeksinden içeri giren pinositik vezikülleri oluşturur. Daha sonra hücre sitoplazmasmdaki lizozomlar bu veziküllerle birleşerek kolloidle karışmış şekilde lizozom sindirim enzimlerini kapsayan, sindirim veziküllerini oluştururlar. Bu enzim­ lerden proteazlar tiroglobulin molekülünü sindirir ve ti­ roksinle triiyodotironini serbestleştirir. Bunlar daha sonra difüzyonla tiroid hücresinin tabanından onu çev­ releyen kapillerlere geçer. B öylece tiroid hormonları ka­ na serbestlenmiş olur. Tiroglobulindeki iyotlanmış tirozinin yaklaşık dört­ te üçü hiçbir zaman tiroid hormonu haline gelmez, monoiyodotirozin ve diiyodotirozin şeklinde kalır. Tiroglo­ bulin molekülünün, tiroksin ve triiyodotironini serbest­ leştirmek üzere sindirimi sırasında, bu iyotlanmış tirozinler de tiroglobulin molekülünden ayrılır. Ancak, bunlar kana salgılanmazlar. Onun yerine bir deiyodinaz enzimiyle iyotları ayrılır ve hemen hemen hepsinin, ila­ ve tiroid hormonu oluşturmak üzere bezin içinde yeni­ den kullanılması sağlanır. Deiyodinaz enziminin doğuş­ tan yokluğunda yeniden kullanım işleminin gerçekleşe­ memesi nedeniyle birçok kişide iyot yetersizliği gelişir. Tiroid bezinden serbestlenen tiroid hormonlarının normalde yaklaşık yüzde 93’ü tiroksin, yüzde 7’si triiyodotironindir. Fakat birkaç gün sonra, tiroksinin çoğu ilave tri­ iyodotironin oluşturmak üzere yavaşça deiyodine olur. Bu yüzden sonuçta dokuya ulaşan ve dokular tarafından kullanılan temel hormon, günde toplam olarak 35 mikrogram dolaylarında olmak üzere triiyodotironindir. Tiroksin ve Triiyodotironinin Günlük Salgılanm a H ızı.

ho

o—

CH2— CHNH2— COOH

Tiroksin ve triiyodotironin yapımının kimyası.

933


934

Ünite X IV

Tiroksin ve Triiyodotironinin Dokulara Taşınması Tiroksin ve Triiyodotironin Plazma Proteinlerine Bağlanır.

Kana girince tiroksin ve triiyodotironinin yüzde 99’u karaciğerde yapılan çeşitli plazma proteinleriyle hızla birleşir. Temel olarak tiroksirı-bağlayıcı globulin ile, çok daha az olarak da tiroksin-bağlayıcı prealbümin ve albüminle bağlanırlar. Tiroksin ve Triiyodotironin Doku Hücrelerine Yavaş Şekilde Serbestlenirler. Plazmadaki bağlayıcı proteinlerin tiroid hormonlarına ilgisi (afinitesi) fazla olduğundan, bu hor­ monlar özellikle tiroksin, doku hücrelerine yavaş bir şe­ kilde serbestlenir. Kandaki tiroksinin yarısı yaklaşık 6 günde bir hücrelere serbestlenirken, triiyodotironinin yarısı ilgisinin daha düşük olması nedeniyle yaklaşık bir gün içinde hücrelere serbestlenir. Doku hücrelerine girince bu hormonların her ikisi de, yine tiroksin triiyodotironinden daha kuvvetli olmak üzere, hücreiçi proteinlerine bağlanır. Böylece, tiroid hormonları yeniden, fakat bu kez hedef hücrelerde de­ polanır ve günler veya haftalar içinde yavaş yavaş kul­ lanılır.

İnsa­ na büyük miktarda tiroksin enjeksiyonundan sonra, 2-3 güne kadar metabolizma hızında hemen hemen hiç bir değişiklik gözlenmez ve bu tiroksin aktivitesi başlama­ dan önce uzun bir latent döneminin varlığını gösterir. Aktivite bir kere başladıktan sonra Şekil 76-4’de görül­ düğü gibi giderek artar ve 10-12 gün içinde en yüksek değere ulaşır. Bundan sonra, yaklaşık 15 günlük bir ya­ rı ömürle azalır. Tiroksin aktivitesinin bir kısmı ise 6 haftadan 2 aya kadar devam eder. Triiyodotironinin etkileri tiroksininkilerden yakla­ şık dört kat hızlı oluşur. Latent dönemi 6-12 saat kadar­ dır ve en yüksek hücresel aktivite 2-3 gün içinde oluşur. Tiroid Horm onlarının Etkile ri Yavaş Başlar Uzun Sürer.

Endokrinoloji ve Ürerjıe

Bu hormonların uzun etkili olmalarının ve etkilerin­ de bir gecikme dönemi olmasının nedeni olasılıkla bu hormonların plazma ve doku hücrelerinde proteinlerle bağlanması ve daha sonra yavaş serbestlenmeleridir. Bununla birlikte, ilerideki tartışmalarda, gecikme döne­ minin bir kısmının da, bu hormonların hücrelerdeki et­ kilerini oluşturma şeklinden kaynaklanabildiğim göre­ ceğiz.

Tiroid Hormonlarının Fizyolojik İşlevleri Tiroid Hormonları Çok Sayıda Genin Transkripsiyonunu Artırır Tiroid hormonunun genel etkisi çok sayıda genin çekir­ dekte transkripsiyonunu sağlamaktır (Şekil 76-5). Bu yüzden, vücudun hemen hemen tüm hücrelerinde, en­ zim proteinleri, yapısal proteinler, taşıyıcı proteinler ve diğer maddelerde büyük miktarlarda artış olur. Bütün bunların net etkisi, vücudun her tarafında işlevsel aktivitedeki genel artıştır. Tiroidden Salgılanan Tiroksinin Büyük Kısmı Triiyodotironine Dönüşür. Genlere etki ederek genetik transkripsiyonunu artırmadan önce hemen hemen tiroksinlerin hepsinden, triiyodotironin oluşturmak üzere bir iyodür iyonu uzak­ laştırılır. Hücreiçi tiroid hormon reseptörlerinin, triiyo­ dotironine ilgisi oldukça fazladır. Sonuçta reseptörlere bağlanan tiroid hormon moleküllerinin yüzde 90’ından fazlası triiyodotironindir.

Tiro­ id hormon reseptörleri ya DNA ipliklerine bitişik veya hemen onlara yakın olarak bulunur ve genellikle, DNA’daki özgül tiroid hormon cevap elemanlarında re­ tinoid X reseptörü (RXR) ile bir heterodimer (benzemez ikili) oluşturur. Tiroid hormonuyla bağlanınca reseptör­ ler aktif hale gelir ve transkripsiyon (okuma) işlemini başlatır. Sonra çok sayıda farklı tiplerde haberci RNA oluşur. Bunu izleyen birkaç dakika ile saatler içinde, yüzlerce yeni hücre içi protein oluşturmak üzere sitoplazmik ribozomlarda RNA translasyonu gerçekleşir. Ancak bütün proteinler benzer oranlarda artmaz; bir kısmı sadece hafifçe, diğerleri en azından altı kat kadar artar. Tiroid hormonlarının etkilerinin hepsi değilse bi­ le çoğunun bu yeni proteinlerin enzimatik ve diğer iş­ levlerine bağlı olduğuna inanılmaktadır. Tiroid Horm onları Çekirdek Reseptörlerini Aktive Eder.

Gün

Tiroid Hormonları Hücresel Metabolik Aktiviteyi Artırır Tek yüksek bir doz tiroksin verilmesinin bazal metabolizma hızı üzerindeki yaklaşık uzun süreli etkisi.

Tiroid hormonları hemen hemen bütün vücut dokularınm metabolik aktivitesini artırır. Büyük miktarlarda


Bölüm 76

935

Tiroidin Metabolik Hormonları

Hücre zarı

S ito p la z m a

Ç e k ird e k zarı

SEKİL 76 5 Hedef hücrenin tiroid hormo­ nu ile aktivasyonu. Tiroksin (T4) ve triiyodotironin (T3) hücre zarından kolayca difüzyonla geçer. T4’ün çoğu, T3 oluşturmak üzere deiyodine edilir. T3 hormonu, genin tiro­ id hormon yanıt biriminde re­ tinoid X reseptörüyle heterodimer şeklinde bağlı olan tiro­ id hormon reseptörüyle etki­ leşir. T3’ün reseptörüyle etki­ leşmesi, protein yapımını sağlayan genlerin transkrip­ siyonunda (okunmasında) ar­ tış veya azalmaya neden ola­ rak hücrede tiroid hormon ya­ nıtını oluşturur. Tiroid hormo­ nunun etkisi, birçok farklı sis­ temin hücrelerinde görülmek­ tedir. mRNA, haberci ribonükleik asit.

Yeni proteinlerin ; yapım ı

— I— Diğer birçok sistem

hormon salgılandığı zaman, bazal metabolizma hızı normalin yüzde 60-100’ü oranında artabilir. Bu durum­ da besinlerin enerji için kullanım hızı da büyük oranda artar. Protein sentez hızındaki artışla eşzamanlı olarak protein katabolizma hızında da artış gözlenir. Genç kişilerae büyüme hızı büyük oranda artma gösterir. Zihin­ sel işlevler hızlandırılır ve diğer endokrin bezlerin ço­ ğunun aktivitesi artırılır. Tiroid Horm onları M itokondrilerin Sayısını ve Aktivitesini

Tiroksin veya triiyodotironin bir hayvana verildi­ ği zaman, vücut hücrelerinin çoğunda mitokondrilerin sayısı kadar büyüklüğü de artar. Hatta hayvanın meta­ bolizma hızındaki artışla hemen hemen doğrudan oran­ tılı olarak, mitokondrilerin toplam yüzey alanı artar. Bu yüzden tiroksinin ana işlevlerinden birinin, hücresel iş­ levlere enerji sağlamak için adenozin trifosfat (ATP) A r tırır .

M S S ’nin gelişm esi

Büyüm e

Kalp-dam ar

M etabolizma

fK a lp debisi TDoku kan akım ı î Kalp hızı t Kalp gücü tSolunum

f Mitokondri t N a+ -K + -ATPaz Î 0 2 kullanım ı tG liko z em ilim i f Glikoneogenez t Lipoliz tProtein yapım ı î BMH

oluşum hızını artıran mitokondri sayı ve aktivitesini ar­ tırmak olduğu söylenebilir. Ancak mitokondrilerin sayı ve aktivitesindeki artış, hücrelerin aktivitesindeki artı­ şın nedeni olabileceği gibi sonucu da olabilir.

Tiroid Hormonları Hücre Zarından İyonların Aktif Transportunu

Tiroid hormonlarına cevap olarak artan enzimler­ den biri Na+-K+-ATPaz’dır. Bu enzim, bazı dokularda sodyum potasyumun her ikisinin de hücre zarından ta­ şınmasını artırır. Bu olay enerji kullandığından ve vü­ cutta ısı üretimini artırdığından, tiroid hormonunun vü­ cudun metabolik hızını artırma mekanizmalarından bi­ risinin de bu olabileceği düşünülmektedir. Gerçekten de, tiroid hormonu ile hücrelerin birçoğu sodyum iyo­ nuna karşı geçirgen hale gelir, bu da sodyum pompasını daha fazla aktive ederek ısı oluşumunu daha da artırır. A rtırır.


936

Unite X IV

Tiroid Horm onunun Büyüm eye Etkisi Tiroid hormonunun büyümeye hem genel hem de özel etkileri vardır. Örneğin, tiroid hormonunun, kurbağa larvalarının kurbağaya metamorfozu için gerekli olduğu uzun zamandan beri bilinmektedir. İnsanda tiroid hormonunun büyümeye etkisi esas olarak büyüme dönemindeki çocuklarda belirgindir. Hipotiroid olanlarda büyüme hızı büyük oranda geri kalır. Hipertiroid olanlarda ise çocuğun daha erken yaşlarda oldukça uzun boylu olmasına yol açan aşırı iskelet bü­ yümesi gözlenir. Ancak kemikler daha hızlı olgunlaştı­ ğı ve epifizler erken yaşta kapandığından, büyüme süre­ si ve erişkinin sonunda ulaşacağı boy aslında kısalmıştır. Tiroid hormonunun önemli bir etkisi de, fetal hayat­ ta ve doğumdan sonraki ilk birkaç yılda beynin büyüme ve gelişmesini sağlamaktır. Eğer fetüs yeterli miktarda tiroid hormonu salgılamazsa, hem doğumdan önce hem de sonra beynin büyüme ve gelişmesi büyük oranda ge­ ri kalır ve beyin normalden küçük olur. Eğer doğumdan sonraki günler veya haftalar içinde özel tiroid tedavisi yapılmazsa tiroid bezi olmayan çocuk, hayatı boyunca zihinsel olarak yetersiz kalır. Bu konu, bu bölümde da­ ha sonra ayrıntılı olarak tartışılacaktır.

Tiroid Hormonunun Özgül Vücut Mekanizmalarına Etkileri Tiroid hormo­ nu, karbonhidrat metabolizmasını hemen hemen her yö­ nüyle uyarır. Bunlar, glikozun hücreler tarafından tutul­ masında artma, glikolizde artma, glikoneoj enezde art­ ma, sindirim sisteminden emilim hızında artma, hatta karbonhidrat metabolizmasında ikincil etkiler oluşturan insülin salgılanmasında artmadır. Bütün bu etkiler ola­ sılıkla, tiroid hormonu tarafından hücresel metabolik enzimlerin hepsinde oluşturulan artışın sonucudur.

Karbonhidrat M etabolizm asının Uyarılm ası.

Endokrinoloji ve Üreme

Bölüm 68’de tartışıldığı gibi genellikle ileri derecede aterosklerozla birliktedir. Tiroid hormonunun plazma kolesterol düzeyini azaltma mekanizmalarından birisi, safrayla kolesterolün salgılanma hızını belirgin şekilde artırması ve sonunda feçesle kaybına yol açmasıdır. Tiroid hormonunun ko­ lesterol salgısını artırmasındaki olası mekanizma, kara­ ciğer hücrelerindeki düşük dansiteli lipoprotein resep­ törlerini artırması, bunun düşük dansiteli lipoproteinlerin plazmadan hızla uzaklaşmasına yol açması ve so­ nunda karaciğer hücreleri tarafından bu lipoproteinlerdeki kolesterolün salgılanmasıdır. Tiroid hormonu birçok enzimin miktarını artırdığından ve vitaminler bazı en­ zim ve koenzimlerin gerekli parçaları olduklarından, ti­ roid hormonu vitamin gereksinimini de artırır. Bu yüz­ den tiroid hormonu aşın salgılandığında, aynı zamanda fazla miktarda vitamin alınmazsa göreceli bir vitamin yetersizliği oluşabilir.

Vitam in Gereksinim inin A rtm a s ı.

Bazal M etabolik H ızın A rtm a s ı. Tiroid hormonu vücudun hemen hemen bütün hücrelerinde metabolizmayı artırdı­ ğından, aşırı miktarlardaki hormon, bazal metabolizma hızını bazen normalin yüzde 60-100’ü kadar artmr. Di­ ğer taraftan, hiç tiroid hormonu üretilmediği zaman, ba­ zal metabolizma hızı, hemen hemen normalin yansına kadar düşer. Şekil 76-6, tiroid hormonunun günlük alımı ile bazal metabolizma hızı arasındaki yaklaşık ilişkiyi göstermektedir. Bazal metabolizma hızının çok yüksek olması için aşırı miktarda hormona gereksinim vardır.

Tiroid hormon düzeyinin çok artması hemen daima vücut ağırlığını azaltır, hormon

Vücut Ağırlığında Azalm a .

Aslında yağ metaboliz­ ması, tiroid hormonunun etkisiyle hemen hemen her yö­ nüyle artar. Özellikle lipitlerin hızla yağ dokusundan mobilize edilmesi, vücuttaki yağ depolarının herhangi bir doku elemanından çok daha fazla oranda azalması­ na yol açar. Bu durum, plazma serbest yağ asidi düzeyi­ ni de artırır ve hücrelerde serbest yağ asitlerinin oksidasyonunu önemli ölçüde hızlandırır.

Yağ M etabolizm asının Uyarılm ası.

Plazm a ve Karaciğer Yağlarına Etk is i. Tiroid hormonunun artışı, serbest yağ asitlerini artırmasına rağmen, plaz­ madaki kolesterol, fosfolipit ve trigliseritlerin miktarını azaltır. Bunun aksine, tiroid salgısının azalması, koles­ terol, fosfolipit ve trigliseritlerin plazma düzeyinin bü­ yük oranda artmasına ve hemen hemen daima karaci­ ğerde aşırı yağ depolanmasına da yol açar. Uzun süreli hipotiroidizmde, plazma kolesterolündeki büyük artış,

Tiroid hormonları (ug/gün)

Tiroid hormonunun (T4 ve T3) günlük salgılanma hızı ile bazal metabolizma hızı arasındaki yaklaşık ilişki.


Bölüm 76

Tiroidin Metabolik Hormonları

düzeyinin çok azalması ise neredeyse daima vücut ağır­ lığını artırır. Bu etkiler her zaman oluşmaz; çünkü tiroid hormonu iştahı artırır ve bu da metabolizma hızında­ ki değişiklikleri fazlasıyla karşılar. Tiroid Horm onlarının Kalp-Dam ar Sistemine Etkisi Kan A k ım ı ve K a lp D e b isin d e A r t m a . Dokularda me­ tabolizmanın artışı oksijenin normalden daha hızlı kul­ lanımına ve dokulardan metabolik son ürünlerin nor­ malden daha fazla miktarda serbestlenmesine yol açar. Bu etkiler çoğu vücut dokusunda vazodilatasyona ve böylece kan akımında artışa neden olur. Vücuttan ısı kaybı gereksiniminin artması nedeniyle, özellikle deri kan akımının hızı artar. Kan akımındaki artışın bir so­ nucu olarak kalp debisi de artar, aşırı tiroid hormonun varlığında bazen normalin yüzde 60 ya da daha fazlası­ na çıkar. Şiddetli hipotiroidizmde ise debi, normalin yüzde 50’sine kadar düşer.

Tiroid hormonunun etkisiyle kalp hızı, kalp debisine göre beklenenden daha fazla ar­ tar. Bu yüzden tiroid hormonunun olasılıkla kalbin uyarılabilirliğine doğrudan bir etkisi vardır ve bu da kalp hızını artırmaktadır. Bu etkinin özel bir önemi vardır. Çünkü kalp hızı, klinisyenlerin bir hastada tiroid hor­ monunun aşırı veya yetersiz olup olmadığını saptamak için kullandıkları duyarlı fiziksel bulgulardan birisidir. K alp

H ız ın d a A rt m a .

K alb in A tım G ü c ü n d e A rt m a . Tiroid hormon yapımın­ da artış nedeniyle enzimatik aktivitenin artması, tiroid hormon miktarı hafifçe yüksek olduğu zaman bile kalp gücünü belirgin şekilde artırır. Bu, hafif ateş ve egzersiz sırasında görülen kalbin atım gücündeki artışla benzerlik gösterir. Bununla birlikte, tiroid hormonu belirgin olarak arttığında, uzun süreli aşın protein katabolizması nede­ niyle kalp kasının gücü azalır. Gerçekten de bazı ağır tirotoksikozlu hastalar, kalp debisinin yükselmesi sonucu kalp yükünün artmasına ve miyokard yetersizliğine bağ­ lı olarak gelişen kalp yetmezliği nedeniyle ölürler.

Tiroid hormonu verildikten sonra ortalama arteryel basınç genellikle değişmez. Bu­ nunla birlikte, hipertiroidizmde kalp atımlan arasında dokulardan geçen kan akımının artması nedeniyle sistoliklasm cm 10-15 mm Hg kadar artması ve diyastolik basıncın benzer bir miktarda düşmesiyle, nabız basıncı sıklıkla artar. N o rm a l A rte ry e l B asınç.

Solunumda A rtm a . Metabolizma hızının artması oksijen kullanımını ve karbondioksit oluşumunu artırır. Bu et­ kiler solunumun derinliğini ve hızını artıran bütün me­ kanizmaları uyarır. M ide-Barsak Hareketlerinde A rtm a . Daha önce tartışıldığı gibi, iştah ve besin alımmdaki artışa ek olarak, tiroid hormonları hem sindirim sıvılarının salgılanma hızım

937

hem de mide-barsak kanalının hareketlerini artırır. Hi­ pertiroidizmde sıklıkla ishal gözlenir. Tiroid hormon eksikliği kabızlığa yol açabilir. M erkezi S in ir Sisteminde Uyarıcı Etkile r. Genel olarak tiro­ id hormonu beynin gelişim hızını artırır. Ancak sıklıkla da beyin işlevlerinin aynşmasma neden olur, diğer ta­ raftan tiroid hormon eksikliği bu işlevi azaltır. Hipertiroidili kişilerde aşın sinirlilik, kaygı, aşırı endişe ve pa­ ranoya gibi birçok psikonörotik eğilim gelişebilir.

Tiroid hormonunda hafif artış ge­ nellikle kasların cevabını güçlendirir. Ancak hormon miktarı çok yüksek olduğu zaman, aşın protein katabolizması nedeniyle kaslar güçsüzleşir. Diğer taraftan, ti­ roid hormonunun eksikliği kasların tembelleşmesine yol açar ve kaslar kasıldıktan sonra yavaş gevşer.

Kasların İşlevine Etk is i.

K as T re m o ru . Hipertiroidizmin en tipik belirtilerinden birisi ince kas tremorudur. Bu Parkinson hastalığındaki gibi veya titremedeki gibi kaba bir tremor değildir, çün­ kü saniyede 10-15 kez kadar hızlı bir frekansla oluşur. Tremor, uzatılan parmakların üzerine bir kağıt koyup, kağıdın titreşim derecesi izlenerek kolayca görülebilir. Bu tremorun, kas tonusunu kontrol eden omurilik alan­ larındaki nöron sinapslarmda işlevselliğin artmasına bağlı olduğuna inanılmaktadır. Tremor, merkezi sinir sistemi üzerinde tiroid hormonunun etki derecesini de­ ğerlendirmede önemli bir göstergedir.

Tiroid hormonunun kas ve merkezi sinir sistemi üzerindeki aşın yorucu etkisi nedeniyle hipertiroidili kişiler sıklıkla sürekli bir yorgunluk hissederler. Ancak tiroid hormonlarının sinapslardaki uyarıcı etkile­ ri nedeniyle uyumakta güçlük çekerler. Diğer taraftan aşırı derecedeki uyku basması hissi (somnolans) bazen günde 12-14 saat kadar süren uykuyla birlikte hipotiroidizmin bir özelliğidir. Uykuya Etk is i.

Diğer Endokrin Bezlere Etk is i. Tiroid hormonunun artma­ sı, diğer endokrin bezlerin çoğunda salgı hızını artırır, ancak aynı zamanda da dokulann hormonlara gereksi­ nimini artırır. Örneğin, tiroksin salgısının artması vücu­ dun her yerinde glikoz metabolizmasını hızlandırır ve bu yüzden pankreastan da uygun şekilde insülin salgısı­ nın artmasını gerektirir. Tiroid hormonu kemik yapı­ mıyla ilgili birçok metabolik aktiviteyi de artırır ve bu nedenle paratiroid hormon gereksinimini de artar. Adre­ nal glikokortikoidlerin karaciğerde inaktivasyon hızını da artırır. Bu, ön hipofizden geribildirim mekanizma­ sıyla adrenokortikotropik hormon yapımında artışa ve sonuçta adrenal bezlerden glikokortikoid salgılanma hı­ zının artmasına yol açar.

Normal cinsel işlev için tiroid salgısının yaklaşık olarak normal dü­

Tiroid Horm onunun Cinsel İşlevlere Etk is i.


938

Unite X IV

zeyde olması gerekir. Erkeklerde tiroid hormon eksikli­ ğinin libido kaybına yol açması olasıdır, diğer taraftan hormonun çok fazlalığı iktidarsızlığa yol açar. Kadınlarda tiroid hormon eksikliği sıklıkla menoraji ve polimenoreye neden olur; bunlar sırasıyla aşırı ve sık menstruel kanamayı ifade eder. Ancak bazı kadın­ larda tiroid yetmezliğinin düzensiz adet görmeye ve hatta bazen amerıoreye yol açabilmesi şaşırtıcıdır. Hipotiroidili bir kadında erkekte olduğu gibi libido­ nun çok azalmış olması da olasıdır. Hipertiroidili kadın­ da kanamanın çok azalması anlamındaki oligomenoreye sık rastlanması ve bazen amenoreyle sonuçlanması durumu daha da karışık hale getirir. Tiroid hormonunun gonadlara etkisi özel bir işleve odaklanamaz. Bu etki olasılıkla gonadlar üzerindeki doğrudan metabolik etkileri ve cinsel işlevleri kontrol eden ön hipofiz hormonları aracılığıyla ortaya çıkan uyarıcı ve baskılayıcı geribildirim etkilerinin ortaklaşa çalışmasının sonucudur.

Tiroid Hormon Salgısının Düzenlenmesi Vücutta, metabolik aktiviteyi normal düzeylerde sür­ dürmek için tiroid hormonunun her zaman uygun mik­ tarda salgılanması gerekir. Bunu sağlamak için hipotalamus ve ön hipofiz bezi yoluyla işleyen özel geribildi­ rim mekanizmaları tiroid salgı hızını kontrol eder. Bu mekanizmalar aşağıdaki gibi açıklanabilir. Tirotropin ola­ rak da bilinen ve yaklaşık 28.000 molekül ağırlığında bir glikoprotein olan TSH, bir ön hipofiz hormonudur. Bölüm 74’de de tartışılan bu hormon, tiroid bezinden ti­ roksin ve triiyodotironinin salgısını artırır. Tiroid bezin­ deki özgül etkileri aşağıdaki gibidir: 1. Folliküllerde daha önce depo edilmiş olan tiroglobulirıin proteolizinin artması sonucu tiroid hormonlarının dolaşım kanma serbestlenmesi ve folliküler maddenin azalması, 2. Glandüler hücrelerde “iyodür tutulma” hızını artıran iyodür pompa aktivitesinin artması, bazen hücreiçi iyodür konsantrasyonunun hücredışına oranının normalin sekiz katma kadar çıkması, 3. Tiroid hormonlarını oluşturmak üzere tirozinin iyotlanmasmın artması, 4. Tiroid hücrelerinin büyüklüğünün ve salgı aktivitelerinin artması, 5. Tiroid hücreleri sayısının artmasına ek olarak hücrelerin kübik şekilden silindirik şekle dönüşmesi ve tiroid epitelinin follikül içine çok sayıda katlantı oluşturması. Özet olarak, TSH tiroid glandüler hücrelerinin bili­ nen tüm salgılama aktivitelerini artırır.

TSH (Ön Hipofiz Bezinden) Tiroid Salgısını Artırır.

Endokrinoloji ve Üreme

t

TSH verildikten sonra oluşan en önemli ilk etki, 30 dakika içinde kana tiroksin ve triiyodotironin serbestlenmesine yol açan tiroglobulin proteolizinin başlama­ sıdır. Diğer etkilerin tam olarak gelişmesi için saatler, hatta günler veya haftalar gerekir. TSH’nın Uyarıcı Etkisine Siklik Adenozin Monofosfat Aracılık Eder.

TSH’mn tiroid hücreleri üzerindeki çok sayıda ve deği­ şik etkilerini açıklamak geçmişte güçtü. Ancak şimdi bu etkilerin hepsi değilse bile çoğunun hücrenin “ikinci haberci” siklik adenozin monofosfat (cAMP) sisteminin aktivasyonu sonucu olduğu kesindir. Bu aktivasyonda ilk olay, TSH’nm tiroid hücreleri­ nin bazal zar yüzeyindeki özgül TSH reseptörlerine bağlanmasıdır. Bu olay, membranda adenil siklazı aktive eder, o da hücrede cAMP oluşumunu artırır. Sonun­ da cAMP bir ikinci haberci olarak davranarak hücrenin her tarafında çok sayıda fosforilasyona yol açan protein kinazı aktive eder. Sonuç, hem tiroid hormon salgısında ani bir artış, hem de uzun sürede tiroidin kendi glandü­ ler dokusunun gelişmesidir. Tiroid hücre aktivitesinin kontrolündeki bu yol, Bö­ lüm 74’de tartışıldığı gibi vücudun diğer birçok hedef dokusunda cAMP’nin “ikinci haberci” işlevlerinin ben­ zeridir.

TSH'nın Ön Hipofizden Salgılanması Hipotalamusun Tirotropin-Serbestleştirici Hormonu Tarafından Düzenlenir TSH’nın ön hipofizden salgılanması bir hipotalamus hormonu olan tirotropin-serbestleştirici hormon (TRH) tarafından kontrol edilir. TRH, hipotalamusun medyan eminensindeki sinir uçlarından salgılanır ve sonra bura­ dan Bölüm 74’de açıklandığı gibi, hipotalamus-hipofiz portal sistemiyle ön hipofize taşınır. TRH saf olarak elde edilmiştir. Tripeptit amid-piroglutamil-histidil-prolin-amid- yapısında basit bir maddedir. TRH, ön hipofiz bez hücrelerini doğrudan et­ kileyerek TSH salgısını artırır. Hipotalamustan ön hipo­ fize giden portal sistem tıkandığı zaman ön hipofizden TSH salgı hızı büyük oranda azalır, fakat sıfıra kadar düşmez. TRH’nın, ön hipofizin TSH salgılayan hücrelerinde TSH oluşturmasının moleküler mekanizmasında ilk adım, hücrelerin zarındaki TRH reseptörlerine bağlan­ masıdır. Bu, fosfolipaz ikinci haberci sistemini aktive ederek büyük miktarda fosfolipaz C oluşumuna yol açar. Bunu kalsiyum iyonları ve diaçil gliserol dahil bir­ çok ikinci haberci ürünün oluşumu izler ve sonunda TSH’nm serbestlenmesi sağlanır. Soğuk ve Diğer Sinirsel Uyarıların TRH ve TSH Salgısı Üzerine Etkisi. Hipotalamustan TRH salgısını ve buna bağlı ola­ rak ön hipofizden TSH salgı hızını artırdığı en iyi bili­ nen uyarılardan biri, hayvanın soğukla karşılaşmasıdır.


Bölüm 76

Tiroidin Metabolik Hormonları

Bu etki hemen hemen kesinlikle hipotalamusun vücut sıcaklığını kontrol eden merkezlerinin uyarılmasının sonucudur. Sıçanların birkaç hafta şiddetli soğukta kal­ ması, tiroid hormonu serbestlenmesini bazen normalin yüzde 100’ünden fazla, bazal metabolizma hızını ise yüzde 50 kadar artırabilir. Gerçekten de, kutup bölgele­ rine göç eden kişilerde bazal metabolizma hızının, nor­ malin yüzde 15-20 üstüne çıktığı bilinmektedir. Çeşitli duygusal reaksiyonlar da TRH ve TSH ser­ bestlenmesini etkileyerek dolaylı olarak tiroid hormon­ larının salgılanmasını değiştirir. Diğer taraftan, sempa­ tik sinir sistemini büyük oranda uyaran heyecan ve en­ dişe durumları TSH salgısında akut bir azalmaya sebep olur. Çünkü bu durumlar olasılıkla metabolik hızda ve vücut ısısında artışa yol açarak ısı kontrol merkezinde zıt bir etki oluşturmaktadır. Hipofiz sapı kesildikten sonra, bu duygusal etkilerin ve soğuğun etkisinin gözlenmemesi, her iki etkinin de hipotalamus aracılığıyla oluşturulduğunun göstergesi­ dir.

Ön Hîpofizden TSH Salgısının Azalmasında Tiroid Hormonunun Geribildirim Etkisi Vücut sıvılarında tiroid hormonunun artması, ön hipofizden TSH salgısını azaltır. Tiroid hormonunun salgı hızı normalin yaklaşık 1,75 katma yükseldiği zaman TSH salgı hızı hemen hemen sıfıra düşer. Ön hipofiz hipotalamustan ayrıldığı zaman bile bütün bu baskılayıcı geribildirim etkisinin neredeyse tamamı oluşmaya de­ vam eder. Bu yüzden, Şekil 76-7’de görüldüğü gibi, ar­ tan tiroid hormonunun, TSH salgısını, esas olarak ön hi­ pofiz bezine doğrudan etki ederek baskılaması olasıdır. Bu geribildirim mekanizmasından bağımsız olarak etki-

Hipotalamus (? Sıcaklık artışı) (Tirotropin-serbestleştirici hormon)

ı

Tiroid ..Uyarıcı Hormon

V/ Hücreler'

t

/

O Oo Metabolizma’ G artışı, o O o o

O O

Antitiroid Maddeler Tiroid salgısını baskılayan ilaçlar antitiroid maddeler olarak isimlendirilir. Bu maddelerin en iyi bilinenleri tiyosiyanat, propiltiyourasil ve yüksek konsantrasyonlar­ daki inorganik iyodürlerdir. Bunların herbirinin, tiroid salgısını engelleme mekanizması bir diğerinden farklı­ dır ve aşağıdaki gibi açıklanabilir. İyodür iyonla­ rım tiroid hücrelerine pompalayan aynı aktif pompa, tiyosiyonat iyonları, perklorat iyonları ve nitrat iyonlarını da pompalayabilir. Böylece yeterince yüksek konsant­ rasyonda tiyosiyanat veya diğer iyonlardan bir tanesinin verilmesi, hücrelere iyodür taşınmasının yarışmalı baskılanmasına, yani iyodür tutulma mekanizmasının baskılanmasma yol açabilir. Glandüler hücrelere iyodür sağlanmasındaki azalma tiroglobulin oluşumunu durdurmaz; sadece oluşan tiroglobulinin iyotlanmasım ve böylece tiroid hormonla­ rının oluşmasını önler. Tiroid hormonlarının bu yeter­ sizliği de ön hipofizden TSH salgısını artırır ve bu da hala yeterli miktarlarda tiroid hormonları yapmamasına karşın tiroid bezinin fazla büyümesine yol açar. Böyle­ ce tiroid salgısını engellemek için tiyosiyanatlar ve diğer bazı iyonların kullanımı, guatr diye adlandırılan tiroid bezinin fazlaca büyümesine neden olabilir. Tiyosiyanat İyonları İyodür Tutulmasını Azaltır.

Propiltiyourasil Tiroid Hormon Oluşumunu Azaltır. Propiltiyo­ urasil (ve metimazol ile karbimazol gibi diğer benzer maddeler) iyodürler ve tirozinden tiroid hormon oluşu­ munu engeller. Bunun mekanizması kısmen, tirozinin iyotlanması için gerekli peroksidaz enzim aktivitesinin engellenmesine, kısmen de tirozin veya triiyodotironin oluşturmak üzere iyotlanmış iki tirozinin kenetlenmesi­ nin engellenmesine bağlıdır. Propiltiyourasil, tiyosiyanat gibi tiroglobulinin olu­ şumunu engellemez. Bu yüzden tiroglobulinde tirozin ve triiyodotironin yokluğu, ön hipofiz bezinden geribil­ dirim ile TSH salgısının artışının çok güçlenmesine ne­ den olabilir. Bu da glandüler dokunun gelişmesini uya­ rıp guatr oluşumuna neden olur.

Kanda iyodürler yüksek düzeyde (nor­ mal plazma düzeyinin 100 katı kadar) bulunduğu za­ man tiroid bezinin birçok aktivitesi azalır. Ancak çoğu kez sadece birkaç hafta süreyle azalmış olarak kalır. Bu etki, iyodür tutulma hızını ve aynı zamanda tiroid hor­ monu oluşturmak için tirozinin iyotlanma hızını azaltır. Daha da önemlisi, yüksek iyodür konsantrasyonu nede­ niyle tiroid glandüler hücreleri tarafından kolloidin follikülerden normal endositozu da engellenmiştir. Bu olay depolanmış kolloidden tiroid hormonlarının serbestlenmesindeki ilk adım olduğundan, tiroid hormonunun ka­ na salgılanmasında neredeyse ani bir kesilme gerçekle­ şir. Yüksek miktardaki iyodürler, diğer antitiroid ajan­ ların çoğunun yol açtığı zıt etkilerin aksine tiroid akti-

AktİVİtesİnİ Azaltır.

> r-

, B a s k ı la r /

si, serbest tiroid hormonlarının vücut sıvılarındaki dü­ zeyini hemen hemen sabit tutmaktadır.

Yüksek Miktarda İyodürler Tiroid Bezinin Büyüklüğünü ve

■ Ön hipofiz

HV' .

939

Hipertrofi Salgı artışı

Tiroksin j Tiroid

Tiroid salgısının düzenlenmesi.

İyot


9 40

Ü nite X IV

vitesinin bütün safhalarını azalttığından, tiroid bezinin büyüklüğünü ve özellikle kanlanmasını azaltır. Bu ne­ denle, tiroid bezinin cerrahi olarak çıkarılmasından 2-3 hafta önce gerekli cerrahi işlemleri ve özellikle kana­ mayı azaltmak için sıklıkla hastalara iyodür verilir.

Tiroid Hastalıkları Hipertiroidizm Hipertiroidizmin etkilerinin çoğu, daha önce tartışılan tiroid hormonunun fizyolojik etkilerinden kolayca anla­ şılabilir. Fakat özellikle hipertiroidizmin gelişmesine, tanısına ve tedavisine ilişkin bazı özgül etkilerden söz edilmesi gerekir. Hipertiroidizmin Nedenleri (Toksik Guatr, Tirotoksikoz, Graves Hastalığı). Hipertiroidizmli hastaların çoğunda tiroid be­

zi normalin iki üç katma kadar büyür; çok fazla hiperplazi oluşur ve folliküllerin hücrelerin içine doğru katlantılar oluşturması nedeniyle hücre sayısındaki artış bezin büyüklüğündeki artıştan birkaç kat daha fazla olur. Ayrıca her hücre kendi salgılama hızını da birkaç kat artırır. Radyoaktif iyot tutulmasıyla ilgili çalışmalar, bu hiperplastik bezlerin bazılarının normalin 5-15 katı kadar tiroid hormonu salgıladıklarını göstermiştir. Tiroid bezindeki değişiklikler, aşırı TSH salgısı ile oluşturulanlara benzer. Ancak hemen hemen tüm hasta­ larda plazma TSH konsantrasyonunun artmadığını, ak­ sine normalin altında ve sıklıkla hemen hemen sıfır ol­ duğunu görülmektedir. Diğer taraftan, hemen hemen bütün bu hastaların plazmasında, TSH’ya benzer etkile­ re sahip olan başka maddeler bulunmuştur. Bu madde­ ler TSH ile aynı zar reseptörlerine bağlanan immünoglobulin antikorlardır. Bunlar hücrelerin cAMP sistemin­ de devamlı bir aktivasyon başlatır ve bu hipertiroidizmle sonuçlanır. Bu antikorlara tiroid uyarıcı immünoglobulin adı verilir ve TSİ şeklinde gösterilir. Bunlar tiroid bezi üzerine, TSH’nın bir saatlik etki süresine karşın, 12 saat kadar süren uyarıcı bir etki gösterir. TSI’nin yol açtığı yüksek tiroid hormonu salgısı da ön hipofizin TSH salgısını baskılar. Hipertiroidizme neden olan antikorlar hemen hemen kesin olarak tiroid dokusuna karşı oluşan otoimmünitenin sonucu olarak gelişirler. Olasılıkla kişinin hayatının her­ hangi bir döneminde tiroid hücrelerinden aşın miktarda tiroid hücre antijeni serbestlenmiş ve bu da tiroid bezinin kendisine karşı antikorlann oluşumuna yol açmıştır. Hipertiroidizm bazen tiroid dokusunda gelişen ve büyük miktarlarda tiroid hormonu salgılayan lokal bir adenom (bir tümör)’un sonucudur. Bu, daha sık görülen hipertiroidizm tipinden farklıdır ve genel­ likle herhangi bir otoimmün hastalık ile ilgili değildir. Adenomun ilginç bir etkisi, büyük miktarlarda tiroid hormonu salgılamaya devam ettiği sürece tiroid bezinin geri kalan kısmının salgı işlevinin neredeyse tamamen baskılanmasıdır. Çünkü adenom tarafından salgılanan tiroid hormonu, hipofiz bezinde TSH yapımını baskılamaktadır.

Endokrinoloji ve Üreme

Hipertiroidizmin Belirtileri Daha önce tartışılan tiroid hormonlarının fizyolojisi dikkate alındığında hipertiroidizm belirtilerinin neler olabileceği anlaşılabilir. Bunlar başlıca, (1) uyarılabilirliğin çok artması, (2) ısıya karşı dayanıksızlık, (3) ter­ lemenin artması, (4) az ya da çok kilo kaybı, (bazen 45 kilograma kadar) (5) değişen şiddette ishal, (6) kas zayıf­ lığı, (7) sinirlilik veya diğer psişik bozukluklar, (8) aşın yorgunluk fakat uyuyamama ve (9) ellerde tremordur. Ekzoftalmi. Hipertiroidizmli hastaların çoğunda Şekil 768’de gösterildiği gibi göz kürelerinde değişik dereceler­ de dışarı çıkma gelişir. Bu duruma ekzoftalmi denir. Hipertiroidli hastaların yaklaşık üçte birinde önemli dere­ cede ekzoftalmi oluşur ve bu durum bazen o kadar ile­ ri derece de olur ki göz fırlaması optik siniri gerip gör­ me yeteneğini bozacak dereceye ulaşır. Çok daha sık­ lıkta, kişi göz kırptığında veya uykuda göz kapakları kapanmadığı için gözler zedelenir. Sonuçta gözlerin epitel yüzeyi kurur, tahriş olur ve sıklıkla enfekte olur ve bu da korneada ülser gelişmesine yol açar. Orbita arkasındaki dokuların ödemle şişmesi ve ekstraoküler kaslarda dejeneratif değişiklikler göz fırla­ masının nedenidir. Hastaların çoğunda kanda göz kas­ larıyla etkileşen immünoglobulinler bulunur. Ayrıca TSİ miktarı yüksek olan hastalarda bu immünoglobu­ linler en yüksek düzeydedir. Böylece ekzoftalminin hipertiroidzim gibi, otoimmün bir olay olduğunu düşün­ dürecek birçok neden vardır. Hipertiroidizm tedavi edil­ diğinde genellikle ekzoftalmi büyük ölçüde geriler.

Tiroid Adenomu.

Ekzoftalmik hipertiroidizmli hasta. Gözlerin fırlamasına ve üst göz kapaklarının geri çekilmesine dikkat ediniz. Bu hastanın bazal metabolizma hızı + 4 0 ’dır. (Dr. Leonard Posey’in izniyle.)


Bölüm 76

Tiroidin Metabolik Hormonları

Genel bir hipertiroidizm ol­ gusu için en doğru tam testi, uygun radyoimmün analiz yöntemleri kullanarak plazmada “serbest” tiroksin (ve bazen triiyodotironin) miktarının doğrudan ölçülmesidir. Kullanılan diğer bazı testler ise şunlardır: 1. Ağır hipertiroidizmde bazal metabolizma hızı genellikle +30 ile +60’a kadar yükselir. 2. Plazmadaki TSH miktarı radyoimmün analiz ile ölçülür. Tirotoksikozun sık görülen tipinde, ön hipofizin TSH salgısı dolaşan büyük miktarlardaki tiroksin ve triiyodotironin tarafından o kadar baskılanır ki plazmada hemen hemen hiç TSH bulunmaz. 3. TSİ miktarı radyoimmün analiz ile ölçülür. Tirotoksikozda sıklıkla yüksek, tiroid adenomunda ise düşüktür. Hipertiroidizm İçin Tanı Testleri.

Hipertiroidizm Tedavisinin Fizyolojisi. Hipertiroidizm için en doğrudan tedavi tiroid bezinin büyük bir kısmının cer­ rahi olarak çıkarılmasıdır. Bezin cerrahi olarak çıkarıl­ ması için, genellikle ameliyattan önce hastanın hazır­ lanması istenir. Bu hazırlık, genellikle birkaç hafta propiltiyourasil verilerek yapılır, hastanın bazal metaboliz­ ma hızı normale dönene kadar sürdürülür. Daha sonra ameliyattan önceki 1-2 hafta yüksek miktarda iyodür verilerek bezin küçülmesi ve kanlanmasının azalması sağlanır. Çağdaş yöntemlerin gelişmesinden önce cerra­ hi girişim nedeniyle ölüm oranı 25’de 1 kadarken, ge­ lişmiş hastanelerde ameliyat öncesi bu işlemlerin uygu­ lanmasıyla oran 1000’de birden aza düşürülmüştür. Hiperplastik Tiroid Bezinin Radyoaktif İyotla Tedavisi. Enjekte edilen iyodür dozunun yüzde 80 ila 90’ı enjeksiyondan sonraki bir gün içinde hiperplastik toksik tiroid bezi ta­ rafından alınır. Enjekte edilen iyot radyoaktif ise, tiroid bezi salgı hücrelerininin çoğunu tahrip edebilir. Hasta­ ya genellikle 5 miliküri radyoaktif iyot verilir ve duru­ mu birkaç hafta sonra yeniden değerlendirilir. Hasta ha­ la hipertiroid ise, tiroid normale dönene kadar ilave doz­ lar uygulanır.

Hipotiroidizm Hipotiroidizmin etkileri genellikle hipertiroidizmin ter­ sidir, ancak burada da hipotiroidizme özgü bazı fizyolo­ jik mekanizmalar söz konusudur. Hipertiroidizm gibi hipotiroidizm de olasılıkla tiroid bezine karşı gelişen bir otoimmünite ile başlatılır. Bu immünite uyarıcı olmaktaı|çok tahrip edicidir. Hastaların çoğunda tiroid bezle­ rinde önce “tiroidit” yani tiroid inflamasyonu oluşur. Bu, bezin giderek bozulmasına ve sonunda fibrozuna yol açar, tiroid hormonu salgısı azalır veya durur. Aşa­ ğıda belirtilen, tiroid guatrı denilen tiroid bezlerinde büyümeyle beraber seyreden diğer birçok hipotiroidi tipleri de vardır. Besinsel İyot Eksikliğine Bağlı Endemik Kolloid Guatr. “Guatr” deyimi çok büyümüş tiroid bezi anlamına gelir. İyot metabolizması tartışılırken belirtildiği gibi, yeterli mik­ tarda tiroid hormonu oluşması için her sene yaklaşık 50 miligram iyot almak gerekir. Dünyanın bazı bölgelerin­ de özellikle İsviçre Alpleri, Andlar ve A.B.D.’nin Bü­

941

yük Göller Bölgesinde toprakta, yiyeceklerde bu kadar az miktarı bile sağlayacak düzeyde iyot yoktur. Bu ne­ denle iyotlanmış sofra tuzu kullanımından önce bu böl­ gelerde yaşayan birçok kişide endemik guatr diye ad­ landırılan aşırı büyük tiroid bezinin oluştuğu görüldü. Büyük endemik guatrların gelişme mekanizması şöyledir: İyot yokluğu hem tiroksin hem de triiyodotiro­ nin yapımını engeller. Sonuç olarak ön hipofizde TSH yapımını baskılayacak hormon olmaması, ön hipofizden aşırı miktarda TSH salgılanmasına yol açar. TSH da tiroid hücrelerinin folliküllere çok büyük miktarlar­ da tiroglobulin kolloidi salgılamasına neden olur ve bez gittikçe büyür. Fakat iyot yokluğu nedeniyle, tiroglobulinde tiroksin ve triiyodotironin oluşumu gözlenmez ve bu yüzden ön hipofizde TSH yapımı baskılanamaz. Folliküller aşırı boyutlara ulaşır ve tiroid bezi normalin 10 ile 20 katı kadar büyüyebilir. İdyopatik Nontoksik Kolloid Guatr. İyot yetersizliği olmayan kişilerde de sıklıkla endemik kolloid guatrdakine benzer şekilde tiroid bezleri büyüyebilir. Bu guatrlı bezler nor­ mal miktarda tiroid hormonu salgılayabilir, ancak daha sık olarak endemik guatrdaki gibi, hormon salgısı baskılanmıştır. İdyopatik kolloid guatrlı hastalarda tiroid bezinin büyümesinin esas nedeni bilinmemektedir, ancak bu hastaların çoğu hafif tiroidit belirtileri gösterirler. Bu nedenle, tiroiditin hafif hipotiroidi oluşturduğu ve bu­ nun da TSH salgısını artırdığı ve bezin inflamasyonsuz kısımlarında ilerleyici büyümeye yol açtığı ileri sürül­ müştür. Bu düşünce bu bezlerin neden genellikle nodüler olduğunu, yani bazı kısımları büyürken diğer kısımları­ nın tiroidit nedeniyle haraplandığmı açıklayabilir. Kolloid guatrlı bazı kişilerin tiroid bezinde, tiroid hormonlarının oluşumu için gerekli enzim sisteminde bir bozukluk vardır. Bu bozukluklar arasında sıklıkla rastlananlar şunlardır: 1. İyodür tutulma mekanizmasının yetersizliği ve bu nedenle tiroid hücrelerine yeterince iyot pompalanamaması, 2. Peroksidaz sisteminin yetersizliği ve buna bağlı olarak iyodürlerin iyoda okside edilememesi, 3. Tiroglobulin molekülünde, iyotlanmış tirozinlerin bağlanmasının yetersiz olması ve bu nedenle tiroid hormonlarının son haline dönüşememesi, 4. İyotlanmış, ancak tiroid hormonlarını oluşturmak üzere bağlanmamış tirozinlerden, iyodun (bu, iyodun yaklaşık üçte ikisidir) açığa çıkışını engelleyen deiyodinaz enziminin yetersizliği ve böylece iyot eksikliğinin gelişmesi. Son olarak, bazı besinler propiltiyourasil tipinde antitiroid etkiye sahip guatrojenik maddeleri içerirler ve böylece tiroid bezinin TSH uyarısı ile büyümesine yol açar. Bu tip guatrojenik maddeler özellikle bazı şalgam ve lahana türlerinde bulunur. Hipotiroidizmin Fizyolojik Özellikleri. Hipotiroidizm, tiroidit, endemik kolloid guatr, idyopatik kolloid guatr, radyas­ yon ile tiroid bezinin haraplanması veya tiroid bezinin cerrahi olarak çıkarılması gibi nedenlerden hangisi ile


9 42

Unite X IV

oluşursa oluşsun fizyolojik etkileri aynıdır. Bunların arasında yorgunluk ve günde 12 ila 14 saat uyuma ile görülen aşırı uyku hali, ileri derecede kas güçsüzlüğü, kalp atım hızının yavaşlaması, kalp debisinin azalması, kan hacminin azalması, bazen kilo artışı, kabızlık, zi­ hinsel yavaşlık, saç büyümesinin yavaşlaması ve deri­ nin pullanması şeklinde ortaya çıkan vücudun birçok trofik işlevinin yetersizliği, kurbağanınkine benzeyen boğuk bir ses gelişmesi ve ağır olgularda miksödem di­ ye adlandırılan tüm vücutta ödemli bir görünümün oluşması gibi etkiler vardır. Miksödem. Miksödem, tiroid hormon işlevinin hemen he­ men hiç olmadığı hastalarda gelişir. Şekil 76-9, böyle bir hastada göz altı torbalanmalarını ve yüzün şişmesi­ ni göstermektedir. Bu hastalıkta bilinmeyen nedenlerle, proteine bağlı kondroitin sülfat ve hiyalüronik asit mik­ tarının çok artışı, interstisyel alanlarda aşırı miktarda doku jeli oluşumuna ve dolayısı ile bu alanlarda toplam sıvı miktarının artmasına yol açar. Aşırı sıvı, jel yapısı nedeniyle oldukça hareketsizdir ve oluşan ödem çukur yapmayan tiptedir. Hİpotiroidizmde Ateroskleroz. Daha önce belirtildiği gibi, tiroid hormonunun yokluğu, yağ ve kolesterol metabo­ lizmasındaki değişiklik ve karaciğerden safrayla uzak­ laştırılan kolesterolün azalması nedeniyle kan kolesterol miktarını artırır. Kan kolesterolünün artışı, genellikle ateroskleroz artışıyla ilişkilidir. Bu nedenle, hipotiroidi-

SEKIL 76 9 Miksödemli bir hasta. (Dr. Herbert Langford’un izniyle.)

Endokrinoloji ve Üreme

li hastaların birçoğunca özellikle miksödem olanlarda ateroskleroz gelişir. Bu da periferik damar hastalığı, sa­ ğırlık ve sonunda erken ölüme yol açan koroner arter hastalığı ile sonuçlanır. Hİpotiroidizmde Tanı Testleri. Daha önce hipertiroidizm ta­ nısı için tanımlanan testler hipotiroidizmde tam ters so­ nuç verirler. Kandaki serbest tiroksin düşüktür. Miksödemde bazal metabolizma hızı -30 ila -50 arasındadır. Bir test dozunda TRH verildiğinde, ön hipofizden salgı­ lanan TSH genellikle çok artar (ön hipofizin TRH’ya karşı duyarsız olduğu nadir hipotiroidizm olguları hariç). Hipotiroidizmin Tedavisi. Şekil 76-4, tiroksinin bazal meta­ bolizma hızına etkisini ve bu etkinin normalde bir ay­ dan daha uzun süreli olduğunu göstermektedir. Sonuç olarak, günde bir veya birden fazla tiroksin tabletinin ağız yoluyla alınması ile vücutta tiroid hormon aktivitesinin sabit bir düzeyde tutulması kolaylıkla sağlanır. Ayrıca hipotiroidili hastanın uygun şekilde tedavisi o kadar başarı sağlar ki, önceden miksödemli olan hasta­ ların 50 yıldan uzun süreli tedaviyle 90’lı yaşlara kadar yaşaması söz konusu olabilir.

Kretinizm Kretinizm, fetal hayat, bebeklik veya çocukluk döne­ mindeki aşırı hipotiroidizm sonucu gelişir. Bu hastalık özellikle büyümede yetersizlik ve zihinsel gerilik ile ta­ nımlanır. Tiroid bezinin doğumsal yokluğu (konjenital kretinizm), tiroid bezinde genetik bir bozukluk nedeniy­ le yeterli tiroid hormonu yapılamaması veya diyette iyot yokluğu nedeniyle (endemik kretinizm) ortaya çıkar. Endemik kretinizmin şiddeti besinlerle alman iyot mik­ tarına bağlı olarak çok değişir ve coğrafik olarak topra­ ğında iyot eksikliği bulunan bir endemik bölgenin tüm halkının kreten olma eğilimi gösterdiği bilinmektedir. Tiroid bezi olmayan bir yeni doğanda, doğum önce­ sinde anne tarafından bir miktar (ancak genellikle ye­ tersiz) tiroid hormonu sağlandığından görünüm ve iş­ levler normal olabilir; ancak doğumdan birkaç hafta sonra yeni doğanın hareketleri yavaşlar ve hem fiziksel hem de zihinsel büyüme çok geri kalır. Tedavisi ne za­ man yapılırsa yapılsın, kretinizmli yenidoğanın fiziksel büyümesi normale döndürülebilir; ancak kretinizm do­ ğumdan sonraki birkaç hafta içinde tedavi edilmezse zi­ hinsel gelişme geriliği düzeltilemez. Bunun nedeni, nor­ mal zihinsel gelişimin doğumdan sonraki bu kritik dö­ neminde, merkezi sinir sistemi nöronlarının büyüme, dallanma ve miyelinleşmesinin geri kalmasıdır. Kretinizmli çocukta tipik olarak iskeletin büyümesi, yumuşak dokunun büyümesinden çok daha fazla baskı­ lanır. Bu orantısız büyümenin sonucu olarak olasılıkla yumuşak dokular aşırı büyür ve kretinizmli çocuklar şişman, tıknaz, kısa boylu bir görünüm kazanır. Bazen dil, iskelet büyümesine oranla o kadar büyür ki yutkun­ ma ve nefes almayı engeller. Bu durum da bazen bebe­ ğin boğulmasına neden olabilen tipik bir gırtlaktan so­ lumaya yol açar.


BÖ'liim 76

Tiroidin Metabolik Hormordari

Kaynaklar Besser GM, Thorner MO: Comprehensive Clinical Endoc­ rinology, 3rd ed. Philadelphia: Mosby, Elsevier Scien­ ce, 2002. Burger AG: Environment and thyroid function. J Clin En­ docrinol Metab 89: 1526, 2004. Cooper DS: Hyperthyroidism. Lancet 362: 459, 2003. De La Vieja A, Dohan O, et al: Molecular analysis of the sodium/iodide symporter: impact on thyroid and ext­ rathyroid pathophysiology. Physiol Rev 80: 1083, 2000. Dayan CM: Interpretation of thyroid function tests. Lancet 357:-619, 2001. Dohan 0,De La Vieja A,Paroder V,et al:The sodium/iodi­ de Symporter (NIS): characterization, regulation, and medical significance. Endocr Rev 24: 48, 2003. Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS: Williams Textbook of Endocrinology, 10th ed. Phila­ delphia: WB Saunders Co, 2003. Marino M, McCluskey RT: Role of thyroglobulin endocytic pathways in the control of thyroid hormone release. Am J Physiol Cell Physiol 279: C1295, 2000 O’Reilly DS: Thyroid function tests—time for a reassess­ ment. BMJ 320: 1332, 2000. Pearce EN, Farwell AP, Braverman LE: Thyroiditis. N Engl J Med 348: 2646, 2003.

943

Roberts CG, Ladenson PW: Hypothyroidism. Lancet 363: 793, 2004. Silva JE: The thermogenic effect of thyroid hormone and its clinical implications. Ann Intern Med 139: 205, 2003. Stassi G, De Maria R: Autoimmune thyroid disease: new models of cell death in autoimmunity. Nat Rev Immu­ nol 2: 195, 2002. Szkudlinski MW, Fremont V, Ronin C, Weintraub BD: Thyroid-stimulating hormone and thyroid-stimulating hormone receptor structure-function relationships. Physiol Rev 82: 473, 2002. Tomer Y,Davies TF: Searching for the autoimmune thyro­ id disease susceptibility genes: from gene mapping to gene function. Endocr Rev 24: 694, 2003 Vaidya B, Kendall-Taylor P, Pearce SH: The genetics of autoimmune thyroid disease. J Clin Endocrinol Metab 87: 5385, 2002. Vasudevan N, Ogawa S, Pfaff D: Estrogen and thyroid hor­ mone receptor interactions: physiological flexibility by molecular specificity. Physiol Rev 82: 923, 2002. Yen PM: Physiological and molecular basis of thyroid hor­ mone action. Physiol Rev 81: 1097, 2001. Zhang J, Lazar MA: The mechanism of action of thyroid hormones. Annu Rev Physio 62: 439, 2000.


B Ö L Ü M

77

Böbreküstü Bezi Korteks Hormonları Her biri yaklaşık 4 gram ağırlığında olan böbre­ küstü bezleri (adrenal bezler) her iki böbreğin üst kutbunda yerleşmişlerdir. Şekil 77-1’de görüldüğü gibi, böbreküstü bezi iki farklı bölümden oluşmuş­ tur: Böbreküstü bezi medullası (adrenal medulla) ve böbreküstü bezi korteksi (adrenal korteks). Be­ zin merkezinde yer alan ve %20’sini oluşturan me­ dulla, işlevsel olarak sempatik sinir sistemi ile ilişkilidir. Sempatik uyarıya yanıt olarak epinefrin ve norepinefrin hormonlarını salgılar. Bu hormonlar tüm vücut­ ta sempatik sinirlerin doğrudan uyarılmasında ortaya çıkan etkilere neden olur. Bu hormonlar ve etkileri Bölüm 60’da sempatik sinir sistemiyle ilişkili olarak ayrıntılı biçimde tartışılmıştır. Adrenal korteks, kortikosteroidler olarak adlandırılan tamamen farklı bir grup hormon salgılar. Bu hormonların hepsi steroid kolesterolden sentezlenir ve benzer kimyasal formüle sahiptir. Bununla birlikte, moleküler yapılarındaki kü­ çük ayrılıklar birçok farklı ve çok önemli işlevleri gerçekleştirmelerini sağlar. Adrenal korteksten iki ana tür adrenokortikal hormon salgılanır: mineralokortikoidler ve gliko­ kortikoidler. Bunlara ek olarak, az miktarda seks hormonları özellikle androjenik hormonlar salgılanır ve bunlar vücutta erkek seks hormonu olan testosterona benzeri etkilere neden olurlar. Normal koşullarda önem taşımamalarına rağmen, böbreküstü bezi korteksinin bazı anormalliklerinde aşırı miktarlarda salgılanarak (bölümde daha sonra tartışılacak) erkekleştirici etkilere neden olabilirler. Mineralokortikoidler, hücredışı sıvıların elektrolitlerini (mineralleri) -özel­ likle sodyum ve potasyumu- etkilemeleri nedeniyle bu ismi alırlar. Glikokorti­ koidler ise, kan glikoz konsantrasyonunu artırmada önemli bir etkiye sahip ol­ maları nedeniyle bu ismi alırlar. Ayrıca protein ve yağ metabolizmasındaki et­ kileri vücut işlevi açısından karbonhidrat metabolizmasındaki etkileri kadar önem taşır. Böbreküstü bezi korteksinde 30’dan fazla steroid izole edilmiştir ancak sadece ikisi insan vücudunun normal endokrin işlevi açısından önemli­ dir. Bunlar mineralokortikoidlerden başlıca aldosteron ve glikokortikoidlerden kortizoldür. K ortikosteroid M ineralokortikoidler, Glikokortikoidler ve Androjenler.

Adrenokortikal Hormonların Sentez ve Salgılanması Şekil 77-1 böbreküstü bezi korteksinin üç farklı tabakadan oluştuğunu göstermektedir. 1. Kapsülün hemen altında yer alan ve ince bir hücre tabakasından oluşan z.ona glomeriiloza korteksin yaklaşık olarak yüzde 15’.ini oluşturur. Bu hücreler adrenal bezde aldosteron salgılayan tek hücre grubudur, çünkü aldosteron sentezi için gerekli olan aldosteron sentaz enzimi içerirler. Bu hücrelerin salgıları temel olarak hücre dışı sıvıdaki anjiyotensin //v e potasyum konsantrasyonları tarafından kontrol edilir. Her iki durum, aldosteron salgılanmasını uyarır. 2. Ortada yer alan ve en geniş tabaka olan zona fasikülata adrenal korteksin yaklaşık yüzde 75’ini oluşturur. Bu tabakadan glikokortikoidler olan

Adrenal Korteks Üç Farklı Tabakaya Sah iptir.

944


BÖlİİm 7 7

Böbreküstü Bezi Korteks Hormonları

945

çukurlar adı verilen yapılarda yer alan özgün reseptörle­ re bağlanırlar. Bu yapılar daha sonra endositoz ile hücre içine alınırlar ve lizozomlarla kaynaşan vezikülleri oluş­ tururlar. Bu olayın sonucunda adrenal steroid hormonla­ rın sentezinde kullanılan kolesterol serbestleşir. Kolesterolün adrenal hücrelere taşınması geribildirim mekanizmalarıyla düzenlenmektedir. Örneğin, adrenal steroid sentezini uyaran ACTH adrenokortikal hücreler­ deki LDL reseptörlerinin sayısını ve LDL’den kolesterol serbestleşmesini sağlayan enzimlerin aktivitesini artırır. Hücreye giren kolesterol mitokondriye girer ve bu­ rada kolesterol desmolaz enzimi ile pregnenolon’a par­ çalanır. Bu olay adrenal steroidlerin oluşumundaki hız kısıtlayıcı basamaktır (Şekil 77-2). Adrenal korteksin tüm tabakalarında, bu ilk basamak aldosteron ve korti­ zol salgısını kontrol eden farklı faktörler tarafından uya­ rılır. Örneğin, kortizol salgısını uyaran ACTH ve aldos­ teron salgısını uyaran anjiyotensin II kolesterolün pregnenolona dönüşümünü artırırlar. Adrenokortikal hormonların böbreküstü bezi korteksinin farklı bölgelerinden salınımı.

kortizol ve kortikosteronun yanı sıra az miktarda adrenal androjenler ve östrojenler salgılanır. Bu hücrelerin salgıları büyük ölçüde adrenokortikotropik hormon (ACTH) aracılığı ile hipotalamus-hipofiz aksı tarafından kontrol edilir. 3. Korteksin derin tabakası olan zona retikülaris’ten adrenal androjenler dehidroepiandrosteron (DHEA) ve androstenedion ile az miktarda östrojen ve bazı glikokortikoidler salgılanır. Bu hücrelerin salgısı da AKTH tarafından kontrol edilir. Ancak, kontrolde hipofizden salgılanan kortikal androjen-uyarıcı hormon gibi diğer faktörler de rol oynar. Adrenal androjen yapımını kontrol eden mekanizmalar, glikokortikoidler ve mineralokortikoidler kadar iyi anlaşılamamıştır. Aldosteron ve kortizol salgısı birbirinden bağımsız mekanizmalarla kontrol edilmektedir. Aldosteron salgısı­ nı artıran anjiyotensin II gibi faktörler zona glomerülozada hipertrofiye yol açarken, diğer iki bölgeyi etkilemezler. Benzer şekilde, ACTH gibi kortizol ve adrenal androjen salgteım artıran faktörler zona fasikülata ve zona retikülariste nipertrofiye neden olurken, zona glomerülozaya çok az etki ederler veya hiç etkilemezler.

Şekil 77-2 adrenal kor­ teksin önemli steroid ürünleri olan aldosteron, kortizol ve androjenlerin oluşumundaki başlıca aşamaları gös­ termektedir. Temelde tüm bu aşamalar hücrenin iki organelinde mitokondri ve endoplazmik retikulumda ger­ çekleşir. Bu aşamaların bir kısmı bu organallerin birin­ de, bir kısmı da diğerinde ortaya çıkar. Her bir aşama özgün bir enzim sistemiyle katalize edilir. Şemada yer alan tek bir enzimin değişikliği bile çok farklı tiplerde ve oranlarda hormonların yapılmasına neden olabilir. Örneğin, bu yoldaki enzimlerden sadece birinin aktivitesindeki değişiklik, aşırı miktarda erkeksileştirici seks hormonlarının veya normal koşullarda kanda bulunma­ yan diğer steroid bileşiklerin oluşumuna neden olabilir. Şekil 77-2, en önemli mineralokortikoid ve glikokortikoid olan aldosteron ve kortizolün kimyasal for­ müllerini göstermektedir. Kortizolda 3 no’lu karbonda ketooksijen yer alır ve 11 ve 21 no’lu karbonlar da hidroksillidir. Mineralokortikoid aldosteron, 18 no’lu kar­ bona bağlı oksijen atomuna sahiptir. Temel mineralokortikoid ve glikokortikoid hormonlar olan aldosteron ve kortizolün yanısıra, bu aktivitelerin bi­ rine veya her ikisine sahip diğer steroidler de az miktar­ larda böbreküstü bezi korteksinden salgılanır. Ayrıca, normalde adrenal kortekste yapılmayan birçok güçlü ste­ roid hormonlar sentezlenmiştir ve tedavi amacıyla kulla­ nılmaktadır. Sentetik olanlar dahil önemli kortikosteroid hormonlar Tablo 77-1’de özetlendiği gibi şunlardır: Adrenal Steroidlerin Sentez Yolları.

Adrenokortikal Hormonlar Kolesterolden Türeyen Steroidlerdir.

Adrenal korteksten salgılananlar dahil insandaki steroid hormonların tümü kolesterolden sentezlenir. Adrenal korteks hücreleri, asetattan az miktarda kolesterol sentez edebilmelerine rağmen, steroid sentezinde kullanılan kolesterolün yaklaşık yüzde 80’i dolaşımdaki düşük dansiteli lipoproteinlerden (LDL) sağlanır. Yüksek mik­ tarda kolesterol içeren LDL’ler plazmadan intertisyel sı­ vıya sızarlar ve adrenokortikal hücre zarlarındaki kaplı

Mineralokortikoidler

• • • •

Aldosteron (çok güçlü, mineralokortikoid aktivitenin yaklaşık yüzde 90’mdan sorumlu) Dezoksikortikosteron (aldosteronun otuzda biri kadar güçlü ancak çok az miktarda salgılanır) Kortikosteron (hafif mineralokortikoid aktiviteye sahip) 9a-Florokortizol (sentetik, aldosterondan hafifçe daha güçlü)


946

Unite X IV

Endokrinoloji ve Üreme

C=

0

-O H

17, 20 Liyaz (P 4 5 0 C İ7 )

17- Hidroksi pregnenolon

, Dehidroepiandrosteron

CH, 3 ß-Hidroksisteroid dehidrogenaz 1 7 a-Hidroksüaz (P450 C İ7 )

-O H

17, 20 Liyaz (P 4 5 0 C İ7 )

17- Hidroksipregesteron

21 ß-Hidroksilaz (P450 c21)

11- Deoksikortikosteron

11- Oeaksikortizol

11 ß-Hidroksilaz (P450 c l l )

Kartizol

Steroid hormonların adrenal korteksteki sentez basamakları. Enzimler yatık olarak yazılmıştır.

Androstenedion


Bölüm 7 7

947

Böbreküstü Bezi Korteks Hormonları

TABLO 7 7 -1

Erişkinde Adrenal Steroid Horm onlar; Sentetik Steroidler ve Göreceli Glikokortikoid ve M ineralokortikoid Etkileri

Steroidler

Adrenal Steroidler Kortizol Kortikosteron Aldosteron Deoksikortikosteron Dehidroepiandrosteron Sentetik Steroidler Kortizon Prednizolon Metilprednizon Dekzametazon 9a-florokortizol

Ortalama Plazma Konsantrasyonu (serbest ve bağlı (ig/100 mİ)

Ortalama Salgılanan Miktar (mg/24 saat)

12 0,4 0,006 0,006 175

15 3 0,15 0,2 20

Glikokortikoid Etkileri

1 0,3 0,3 0,2 -

1,0 4 5 30 10 Steroidlerin kortizole göre glikokortikoid ve mineralokortikoid aktiviteleri, kortizol 1,0 alınmıştır.

• •

-

Kortizol (mineralokortikoid aktivitesi çok az ancak fazla miktarda salgılanır) Kortizon (sentetik, hafif mineralokortikoid aktiviteye sahip)

Glikokortikoidler

Kortizol (çok güçlü, glikokortikoid aktivitenin yaklaşık yüzde 95’inden sorumlu) • Kortikosteron (toplam glikokortikoid aktivitenin yaklaşık yüzde 4’ünden sorumlu ancak kortizola göre daha az güçlü) • Kortizon (sentetik, hemen hemen kortizol kadar güçlü) • Prednizon (sentetik, kortizolden 4 kat daha güçlü) • Metilprednizon (sentetik, kortizolden 5 kat daha güçlü) • Dekzametazon (sentetik, kortizoldan 30 kat daha güçlü) Bu listeden bu hormonların bir kısmının hem gliko­ kortikoid hem de mineralokortikoid aktiviteye sahip ol­ duğu anlaşılmaktadır. Özellikle kortizolün az miktarda mineralokortikoid aktiviteye sahip olması önemlidir. Çünkü kortizolün aşın salındığı bazı sendromlar, güçlü glikokortikoid etkilerle birlikte önemli miktarda mine­ ralokortikoid etkilere neden olurlar. Mineralokortikoid aktivitesi hemen hemen hiç bu­ lunmayan sentetik hormon dekzametazon, çok fazla gliko|:ortikoid aktiviteye sahiptir ve özellikle özgün glikokoftikoid aktivitenin uyarılmasında önem taşır. Adrenokortikal Hormonlar Plazma Proteinlerine Bağlanırlar.

Plazmada kortizolün yaklaşık yüzde 90-95’i plazma proteinlerine bağlanır. Bunlar özellikle, kortizol-bağlayan globülin veya transkortin olarak bilinen bir globülin ve daha az miktarda da albümindir. Plazma protein­ lerine yüksek derecede bağlı olması nedeniyle, kortizo­ lün plazmadan uzaklaştırılması yavaştır. Bu nedenle kortizolün 60-90 dakikalık nispeten uzun yarı ömre sa­ hiptir. Diğer taraftan, dolaşımdaki aldosteronun sadece yüzde 60’ı plazma proteinleri ile birleşir. Böylece yak­ laşık yüzde 40’ı serbest şekildedir. Aldosteronun yarı

-

Mineralokort Etkileri

1 15,0 3000 100 1,0 0,8 -

125

ömrü oldukça kısadır (20 dak). Hormonların bağlı ve serbest şekillerinin her ikisi de hücredışı sıvıda taşınır. Adrenal steroidlerin plazma proteinlerine bağlı ol­ ması, serbest hormon konsantrasyonlarındaki olası dal­ galanmaları (kısa süreli stres sırasında kortizol salını­ şında ve ACTH’mn dönemsel salgılanmasında olduğu gibi) azaltıcı bir etki gösterir. Bu depo işlevi adrenal hormonların vücut genelinde eşit bir şekilde dağılmala­ rına da yardımcı olur. Adrenokortikal Hormonlar Karaciğerde Metabolize Olurlar.

Adrenal steroidler başlıca karaciğerde yıkılır ve özellik­ le glukuronik asit ve daha az ölçüde sülfatları oluştur­ mak üzere konjüge olurlar. Bu maddeler inaktiftir ve mineralokortikoid veya glikokortikoid aktiviteleri yok­ tur. Bu konjüge maddelerin yaklaşık yüzde 25’i safray­ la ve daha sonra dışkıyla atılırlar. Kalan yüzde 75’i do­ laşıma katılır, ancak plazma proteinlerine bağlanmazlar ve plazmada ileri derecede çözünür durumdadırlar. Bu nedenle, kolayca böbreklerde filtre edilir ve idrarla atı­ lırlar. Karaciğer hastalıklarında adrenokortikal hormon­ ların inaktivasyon hızı ileri derecede bozulur ve böbrek hastalıklarında inaktif konjugatların atılmaları azalır. Aldosteronun kanda normal konsantrasyonu yakla­ şık 100 ml’de 6 nanogram (bir gramın altı milyarda bi­ ri) ve salgılanma hızı 150 |ig/gün’dür. Kanda kortizol konsantrasyonu ortalama 12 jig/100 mİ ve salgılanma hızı ortalama 15-20 mg/gün’dür.

Mineralokortikoidlerin İşlevleriAldosteron M ineralokortikoid Yetersizliği Böbreklerden Aşırı M iktarda

Böb­ reküstü bezi korteks salgısının toplam kaybı, aşın tuz tedavisi veya mineralokortikoid enjeksiyonu yapılmadı­ ğı durumda genellikle 3 gün ile 2 hafta içerisinde ölü­ me neden olur. Mineralokortikoidlerin yokluğunda, hücredışı sıvı­ da potasyum konsantrasyonu belirgin derecede artar­ ken sodyum ve klor konsantrasyonlan azalır ve toplam Sodyum Kloriir Kaybına ve Hiperkalemiye Yol Açar.


9 48

Unite X IV

ekstrasellüler sıvı hacmi ile kan hacmi belirgin ölçüde azalır. Kısa sürede kalp debisi azalır, ölümle sonuçla­ nan şok benzeri bir durum gelişir. Bu olayların tümü al­ dosteron veya diğer bazı mineralokortikoidlerin veril­ mesiyle önlenebilir. Bu nedenle, mineralokortikoidler böbreküstü bezi korteks hormonlarının akut “hayat kurtarıcı” bölümünü oluştururlar. Glikokortikoidler, daha ileride tartışılacağı gibi, fiziksel ve mental “stre­ sin” zararlı etkilerine karşı koymada aynı ölçüde gerek­ lidir. Aldosteron Adrenalden Salgılanan Başlıca Mineralokortikoiddir.

Adrenokortikal salgılardaki mineralokortikoid aktivitenin hemen hemen yüzde 90’ı aldosteron tarafından sağ­ lanır. Korteksten salgılanan başlıca glikokortikoid olan kortizol de önemli miktarda mineralokortikoid aktiviteye sahiptir. Aldosteronun mineralokortikoid aktivitesi kortizolden yaklaşık olarak 3000 kat fazladır fakat kortizolün plazma konsantrasyonu aldosteronunkinden he­ men hemen 2000 kat fazladır.

Endokrinoloji ve Üreme

santrasyonu hemen "hiç değişmeksizin sadece tutulan sodyum kadar artar. Aldosteron vücudun en güçlü sodyum tutucu hor­ monlarından biri olmakla birlikte, yüksek miktarda aldosteron salgılanması sodyum birikiminde geçici bir etkiye yol açar. Aldosterona bağlı olarak hücredışı sıvı hacminde bir veya iki günden fazla süren art­ ma Bölüm 19’da açıklandığı gibi arteryel basınçta ar­ tışa neden olur. Arteryel basınçta artma su ve tuzun böbrekler tarafından atılımını ileri derece artırır. Bu olaya basınç diürezi ve basınç natriürezi denir. Böy­ lece, hücredışı sıvı hacmi normalin yüzde 5-15 üstü­ ne çıktığında, arteryel basınç da 15-25 mm Hg artar ve bu kan basıncındaki artış fazla aldosterona rağmen tuz ve suyun böbreklerden atımını normale döndürür (Şekil 77-3). Basınç natriürezi ve diürezinin bir sonucu olarak böbreklerden tuz ve suyun atımında görülen bu sekon-

Aldosteronun Böbrek ve Dolaşıma Etkileri Aldosteron Böbreklerden Sodyum Geriemilimini ve Potasyum

Bölüm 27’den hatırlanacağı gibi, aldosteron tübül epitel hücrelerinden özellikle toplayı­ cı tübüllerdeki esas hücrelerde ve daha az ölçüde distal tübül ve toplayıcı kanalda sodyum emilimini artırır­ ken eşzamanlı olarak potasyum atımını artırır. Böylece, aldosteron, hücredışı sıvıda sodyumun korunması­ na neden olurken, potasyumun idrarla atılmasına yol açar. Plazmada aldosteronun yüksek konsantrasyonda bu­ lunması idrarla sodyum kaybını günde sadece birkaç miliekivalan olacak şekilde ileri derecede azaltabilir. Aynı zamanda idrarla potasyum kaybı birkaç kat artar. Böylece plazmadaki yüksek aldosteronun net etkisi hücredışı sıvıda potasyumu azaltırken toplam sodyum miktarım artırmaktır. Buna karşılık, aldosteron salgısının yokluğu, idrarla günde 10-20 gram sodyum kaybına neden olabilir. Bu miktar vücuttaki tüm sodyumun onda biri ile beşte biri­ ne eşittir. Aynı zamanda, potasyum da hücredışı sıvıda korunur. Salgılanm asını A rtırır.

Yüksek M iktarda Aldosteron

Hücredışı Sıvı

Hacmini ve

Zaman (giin)

Arteryel Basıncı A r tırır ; Plazma Sodyum Konsantrasyonuna Çok A z Etki G österir. Aldosteron böbreklerden sodyumun atılma hızını azaltmada güçlü bir etkiye sahip olmasına rağmen, hüredışı sıvının sodyum konsantrasyonunda sadece birkaç miliekivalan artışa neden olur. Bunun ne­ deni, sodyumun tübüllerden geriemilimi sırasında eşza­ manlı olarak eşit miktarda suyun da ozmotik olarak geriemilmesidir. Ayrıca, hücredışı sıvı sodyum konsant­ rasyonundaki küçük artışlar susamayı uyarır ve su ali­ mim artırır. Böylece, hücredışı sıvı hacmi, sodyum kon­

Köpeklerde, aldosteron infüzyonunun arter basıncı, hücredışı sıvı hacmi ve sodyum atımı üzerine etkisi. Aldosteronun normal plazma konsantrasyonunu yaklaşık 20 kat artıracak şekilde infüze edilme­ sine karşın, infüzyonun 2. gününde arter basıncının artması ve id­ rarla sodyum atılmasının normale dönmesi ile birlikte sodyum bi­ rikmesinden "kaçış" olayına dikkat ediniz. (Hall JE, Granger JP, Smith MJJr, Premen AJ’nin bulgularından: Role of renal hemodyna­ mics and arterial pressure in aldosterone "escape”. Hypertension 6 (suppl I): 1-183-1-192,19 84.)


Bölüm 77

Böbreküstü Bezi Korteks Hormonları

der artışa aldosterondan kaçma denir. Bunu izleyerek, vücudun tuz ve su kazanma hızı sıfır olur; su ve tuz alı­ mı ile böbreklerden su ve tuz atımı arasında denge sağ­ lanır. Ancak, aynı zamanda kişide fazla aldosterona ma­ ruz kaldığı sürece hipertansiyon gelişir. Tersine, aldosteron salgısı sıfır olduğu zaman idrar­ la büyük miktarlarda tuz kaybedilir ve böylece sadece hücredışı sıvıda sodyum klorür miktarı azalmakla kalmaz, aynı zamanda hücredışı sıvı hacmi de azalır. Sonuçta şiddetli hücredışı sıvı su kaybı ve kan hac­ minde azalma dolaşım şokuna yol açar. Bu durumda, derhal tedaviye başlanmazsa böbretüstü bezlerinin aldosteron salgılanmasını aniden durdurmasını izle­ yen birkaç gün içinde ölüm meydana gelir. Yiiksek M iktarda Aldosteron Hipokalemi ve Kas Zayıflığına Neden O lur; Aldosteronun İleri Derecede Azalması Hiperkalemi

Yüksek miktarda al­ dosteron sadece potasyumun hücredışı sıvıdan idrarla aşırı miktarda kaybına neden olmakla kalmaz, aynı zamanda potasyumun hücredışı sıvıdan vücudun bir­ çok hücresine taşınmasını da uyarır. Böylece, bazı ad­ renal tümör tiplerinde olduğu gibi, aşırı aldosteron salgısı plazma potasyum konsantrasyonunda ciddi bir azalmaya neden olur. Sıklıkla normal değeri olan 4,5 m Eq/L’den 2 m Eq/L’ye kadar azalır. Bu duruma hi­ pokalemi denir. Potasyum konsantrasyonu normalin yarısına indiği zaman, sıklıkla ağır kas zayıflığı geli­ şir. Bu durum, sinir ve kas lifi zarlarında normal ak­ siyon potansiyeli iletisini engelleyen elektriksel uyarılabilirlik değişikliklerine bağlıdır. Diğer taraftan, aldosteron yetersiz olduğu zaman hücredışı sıvı potasyum konsantrasyonu normalin çok üstüne çıkar. Normalin yüzde 60-100’ün üzerine çık­ tığı zaman kalp kasılması zayıflar ve aritmi gelişir. Potasyumun giderek daha yüksek konsantrasyonlarda artması kaçınılmaz olarak kalp yetersizliğine yol açar.

949

yum klorürün büyük kısm ı salgı kanallarından ge­ çerken geriem ilirken, potasyum ve bikarbonat iyonları ise salgılanır. Aldosteron, kanallardan sod­ yum klorür geriem ilim ini ve potasyum sekresyonunu büyük ölçüde artırır. Ter bezlerindeki etkisi sıcak ortam da vücut tuzunu korum ak açısından önemlidir. Tükürük bezlerindeki etkisi fazla m ik­ tarda tükürük kaybedildiği zam an tuzu korum ak için gereklidir. Aldosteron ayrıca barsaklardan sodyum emilimini belirgin şekilde artırır. Bu durum özellikle kolon­ da dışkıyla sodyum kaybını önler. Diğer taraftan, al­ dosteron yokluğunda, sodyum emilimi yetersizdir ve bu durum da klorür ve diğer anyonlar ile suyun emilimi de azalır. Emilemeyen sodyum klorür ve su ishale yol açarak vücuttan tuz kaybını daha fazla ar­ tırır.

ve Kardiyak Toksisiteye Neden Olur.

Yüksek M iktarda Aldosteron Tübüler Hidrojen Salgısını A rtırır

Aldosteron toplayıcı tübüllerin esas hücrelerinde sodyumun geriemilimi için potasyum değişimini sağlamakla kalmaz, aynı zamanda kortikal toplayıcı tübüllerin interkale hüc­ relerinde sodyumla değişmeli olarak hidrojen iyonla­ rının salgılanmasına da neden olur. Bunun belirgin sofucu, hücredışı sıvıda hidrojen iyon konsantrasyo­ nunun azalmasıdır. Bu etki genellikle hafif derecede alkaloza neden olur.

ve H a fif Derecede Alkaloza Yol Açar.

Aldosteron, Ter Bezleri, Tükürük Bezleri ve Barsak Epitel Hücrelerinde Sodyum ve Potasyum Taşınmasını Uyarır Aldosteron hem en daim a ter ve tükürük bezlerinde böbrek tübülleri üzerine gösterdiği etkileri göste­ rir. Bu bezlerin her ikisi de büyük m iktarda sod­ yum klorür içeren prim er salgı yaparlar ancak sod­

Aldosteron Etkisinin Hücresel Mekanizması Uzun yıllardan beri mineralokortikoidlerin vücutta­ ki tüm etkileri bilinm esine rağmen, aldosteronun tübül hücrelerinde sodyum transportunu artırmadaki etkisi tam olarak anlaşılamamıştır. Sodyum geriemiliminde artışa yol açan hücresel olayların sırası aşağıdaki gibidir. Önce aldosteron, hücre zan lipitlerinde çözünebilirliği sayesinde tübül epitel hücrelerine kolaylıkla difüze olur. İkinci olarak aldosteron, tübül hücrelerinin sitoplazm asında ileri derecede özgün olan bir reseptör proteinle birleşir. Bu protein sadece aldosteron ile veya ona benzer bileşiklerle birleşmeye izin veren stereomoleküler bir yapı gösterir. Üçüncü olarak, aldosteron-reseptör kompleksi veya bu kompleksin ürünü çekirdeğe difüze olur. Bunun sonucunda, sodyum ve potasyum transportuyla ilişkili bir veya daha fazla haberci RNA tipi oluşturm ak üzere DNA’nın bir veya daha fazla öz­ gün bölgesi uyanlır. Dördüncü olarak, haberci RNA sitoplazmaya ge­ riye difüze olur ve ribozomlarla birleşerek protein oluşumuna neden olur. Yapılan proteinler (1) bir ve­ ya daha fazla enzimin ve (2) hücre zarında sodyum, potasyum ve hidrojen transportu için gerekli olan tüm zar taşım a proteinlerinin bir kanşım ıdır. Özel­ likle yapımı artan enzimlerden biri sodyum-potasyum adenozin trifosfataz’dır. Bu enzim böbrek tübül hücrelerinin bazolateral zarlarında sodyum ve po­ tasyum değişimini sağlayan pompanın temel parçası olarak çalışır. Belki aynı öneme sahip diğer bir pro­ tein de, aynı tübül hücresinin lümen tarafındaki za­ rına gömülü bir kanal proteinidir ve sodyum iyonlan nın tübül lümeninden hücreye hızla difüzyonuna imkan verir. Daha sonra sodyum, hücrenin, bazolate-


950

Ünite X IV

rai zarında yerleşmiş sodyum-potasyum pompasıyla pompalanır. Böylece aldosteron, sodyumun taşınmasında hız­ lı bir etkiye sahip değildir. Zira sodyumun taşınması için gerekli özgün hücreiçi madde veya maddelerin oluşumuna yol açan olaylar dizisi zaman almaktadır. Hücrede yeni RNA’nm belirmesi için yaklaşık 30 dakika, sodyum taşınma hızının artmaya başlaması için yaklaşık 45 dakika gereklidir. Etki, ancak birkaç saat sonra en yüksek düzeye ulaşır.

Aldosteron ve Diğer Steroid Hormonların Olası Genom Dışı Etkileri Son çalışmalar aldosteron dahil birçok steroidin 60 ile 90 dakikalık gecikmeyle yavaş olarak genomik et­ ki geliştirdiği ve gen ekspresyonu (okunması) ile ye­ ni protein sentezini ortaya çıkardığı gibi, birkaç sani­ ye veya dakikada ortaya çıkan hızlı genom dışı etki­ lerine de işaret etmiştir. Bu genom dışı etkilerin, peptit hormonların sin­ yal iletisinde kullanılana benzer biçimde, ikinci ha­ berci sistemlerle eşleşen hücre zarı reseptörlerine steroidlerin bağlanması sonucu ortaya çıktığına ina­ nılmaktadır. Örneğin aldosteronun böbrek toplayıcı tübüllerinin epitel hücrelerinde ve damar düz kas hücrelerinde cAMP oluşumunu iki dakikadan daha az bir sürede artırdığı gösterilmiştir. Bu süre gen okunması ve yeni protein sentezi için oldukça kısa­ dır. D iğer tip hücrelerde aldosteronun fosfatidil inositol ikinci haberci sistemini hızla uyardığı gösteril­ miştir. Bununla birlikte aldosteronun hızlı etkisinden sorumlu reseptörlerin kesin yapısı ve steroidlerin bu genom-dışı etkilerinin fizyolojik önemi saptanama­ mıştır.

Aldosteron Salgısının Düzenlenmesi Aldosteron salgısının düzenlenmesi hücredışı sıvı elektrolit konsantrasyonları, hücredışı sıvı hacmi, kan hacmi, arter basıncı ve böbrek işlevinin birçok özel yönlerinin düzenlenmesi ile yakından ilişkilidir. Bu konu, Bölüm 28 ve 29’da ayrıntılı olarak ele alınmış­ tır. Bununla birlikte, burada aldosteron salgısının kontrolünün önemli noktaları sıralanacaktır. Zona glomerüloza hücreleri tarafından salgılanan aldosteron, zona retikülaris ve zona fasikülata hücre­ leri tarafından salgılanan kortizol ve androjenlerden hemen tamamen bağımsız bir şekilde kontrol edilir. Aldosteronun düzenlenmesinde temel rol oyna­ yan dört faktör bilinmektedir. Olası önem sırasına göre bunlar aşağıdaki gibidir:

Endokrinoloji ve Üreme

1. Hücredışı sıvıda potasyum konsantrasyonunun artması aldosteron salgısını önemli ölçüde artırır. 2. Renin-anjiyotensin sistem aktivitesinin artması da aldosteron salgısını önemli ölçüde artırır. 3. Hücredışı sıvıda sodyum iyon konsantrasyonunun artması aldosteron salgısını çok az azaltır. 4. Ön hipofiz bezinden salgılanan ACTH, aldosteron salgısı için gereklidir ancak salgı hızını kontrol etme etkisi azdır. Yukarıdaki faktörlerden potasyum iyon konsant­ rasyonu ve renin-anjiyotensin sistemi aldosteron sal­ gısının düzenlenmesinde çok güçlüdür. Potasyum konsantrasyonunun yüzdesinde küçük bir artış aldos­ teron salgısında çok fazla artışa neden olabilir. Ben­ zer şekilde, böbrek kan akımının azalmasına yanıt olarak ortaya çıkan renin-anjiyotensin sisteminin aktivasyonu genellikle aldosteron salgısın! birkaç katma çıkarabilir. Daha sonra, aldosteron (1) fazla potas­ yum iyonlarının atımına yardım etmek için ve (2) kan hacmini ve arteryel basıncı artırmak için böbrek­ lere etki eder. Böylece, renin-anjiyotensin sistemi normal aktivite düzeyine geri döner. Bu geribildirim kontrol mekanizmaları yaşamın devamı için gerekli­ dir ve işlevlerini anlamak için Bölüm 28 ve 29 tekrar okunm alıdır. Şekil 77-4 anjiyotensin-dönüştürücü enzim inhibitörü ile anjiyotensin II oluşumunun engellen­ m esinin plazm a aldosteron konsantrasyonu üzerine etkilerini göstermektedir. Anjiyotensin II oluşum u­ nun önlenmesinin, plazm a aldosteron konsantrasyo­ nunu önemli ölçüde azaltırken, kortizol konsantras­ yonunda önem li bir değişikliğe yol açm adığına dik­ kat ediniz. Bu durum , sodyum alım ı ve hücredışı sıvı hacmi azaldığında, anjiyotensin IF nin aldoste­ ron salgısını uyarm adaki önemli rolünü gösterm ek­ tedir. Buna karşılık, aldosteron salgısı kontrolünde sod­ yum iyon konsantrasyonu ve ACTH’m etkileri genel­ likle önemsizdir. Hücredışı sıvı sodyum iyon kon­ santrasyonunda yüzde 10-20 azalma, aldosteron sal­ gısını iki katma çıkarabilir. Ön hipofiz bezinden sal­ gılanan az miktardaki ACTH, genellikle gereken miktarda aldosteronun adrenal korteksten salgısı için yeterlidir. Ancak ACTH’m tamamen yokluğu aldos­ teron salgısını belirgin olarak azaltabilir.

Glikokortikoidlerin İşlevleri Mineralokortikoidler akut olarak adrenalleri çıkarılmış bir hayvanın yaşamını kurtarabildiği halde, hayvan nor­ mal duruma dönemez. Protein, karbonhidrat ve yağların kullanımını sağlayan metabolik sistemleri oldukça dü­ zensizdir. Hayvan farklı tipteki fiziksel ve hatta mental strese karşı koyamaz ve solunum yolu enfeksiyonları gi­ bi ufak rahatsızlıklar ölüme neden olabilir. Bu nedenle,


Bölüm 77

Böbreküstü Bezi Korteks Hormonları

50 n

=_

eS

40 -

Kontrol

ACE inhibitörü

ACE inhibitörü + Anj II infüzyonu

Sodyum verilmeyen köpeklerde anjiyotensin II (Anj II) oluşumunu önlemek için 7 gün süreyle anjiyotensin dönüştürücü enzim inhi­ bitörü (ACE) verilmesi ve ACE inhibisyonundan sonra plazma Anj II düzeyini normale döndürmek için ekzojen Anj II verilmesinin etki­ leri. Anj ll’nin engellenmesinin kortizol düzeyini çok hafifçe etkile­ yerek temelde plazma aldosteron düzeyini azalttığına dikkat edi­ niz. Bu durum sodyumun azaldığı koşullarda Anj ll’nln, aldosteron salgısını uyarmadaki önemli rolünü göstermektedir. (Hall JE, Guy­ ton AC, Smith MJ Jr, Coleman TG’nin bulgularından: Chronic bloc­ kade of angiotensin II formation during sodium deprivation. Am J Physiol 237-F4 24 1979.).

glikokortikoidler hayvanın yaşam süresinin uzamasında mineralokortikoidler gibi önemli işlevlere sahiptir. Bun­ lar aşağıdaki bölümlerde açıklanmıştır. |A drenokortikal hormonların glikokortikoid aktivitcsinin en az yüzde 95’i hidrokortizon olarak da bi­ linen kortizol salgısından kaynaklanır. Buna ek ola­ rak, az salgılanmakla birlikte önemli miktarda glikokortikoid aktivite kortikosteron ile sağlanır.

Kortizolün Karbonhidrat Metabolizmasına Etkileri Glikoneojenezin Uyarılm ası. Kortizol ve diğer glikokortikoidlerin en iyi bilinen metabolik etkisi, karaciğerde glikoneojenezi (proteinler ve diğer bazı maddelerden karbonhidrat oluşumu) uyarma yeteneğidir. Sıklıkla

95 1

glikoneojenez hızını 6-10 kat artırırlar. Bu kortizolün başlıca iki etkisine bağlıdır. 1. Kortizol karaciğer hücrelerinde amino asitleri glikoza çevirmek için gerekli tüm enzimleri artırır. Aldosteronun böbrek tübül hücrelerindeki işlevine benzer biçimde, karaciğer hücre çekirdeklerinde DNA transkripsiyonunu aktive eder ve glikoneojenez için gerekli enzimlerin haberci RNA’larımn oluşumunu sağlar. 2. Kortizol başta kas olmak üzere karaciğer dışı dokulardan amino asitlerin mobilizasyonuna neden olur. Sonuç olarak, karaciğerde glikoneojenez olayına katılmak için daha fazla amino asit plazmada hazır olarak bulunur ve böylece glikoz yapımı artar. Glikoneojenezin artmasının etkilerinden biri, kara­ ciğer hücrelerindeki glikojen deposunun belirgin şekil­ de artmasıdır. Kortizolün bu etkisi, epinefrin ve glukagon gibi diğer glikolitik hormonların, yemek aralarında olduğu gibi, gereken durumlarda glikozu harekete geçir­ melerine olanak sağlar. Korti­ zol aynı zamanda, vücutta tüm hücrelerin glikoz kulla­ nım hızını orta derecede azaltır. Bu azalmanın nedeni bilinmemekle birlikte, fizyologların birçoğu hücreye glikozun girişi ile yıkımı arasında bir noktada kortizo­ lün doğrudan glikoz kullanım hızını yavaşlattığına inanmaktadırlar. Öne sürülen bu mekanizma glikokortikoidlerin NAD+ oluşturmak için nikotinamid-adenin dinükleotidin (NADH), oksidasyonunu yavaşlattığı göz­ lemlerine dayandırılmıştır. NADH’m glikoliz için oksit­ lenmesi gerektiğinden, hücreler tarafından glikoz kulla­ nımının azalmasından bu etki sorumlu tutulmuştur. Hücreler Tarafından Glikoz Kullanım ının A zaltılm a sı.

Kan Glikoz Konsantrasyonunun Artm ası ve "Adrenal Diyabet".

Glikoneojenez hızının artması ve hücrelerde glikoz kul­ lanım hızında ılımlı azalma, kan glikoz konsantrasyo­ nunda artışa neden olur. Bu durum insülin salgısını uya­ rır. Ancak, kanda insülin düzeyinin artması plazma gli­ kozunun kontrolünde normalde olduğu gibi etkili değil­ dir. Tam olarak anlaşılamayan nedenlerle, yüksek mik­ tarda glikokortikoid iskelet kası ve yağ dokusu başta ol­ mak üzere birçok dokunun, insülinin glikoz alımı ve tü­ ketimini uyarıcı etkilerine karşı duyarlılıklarını azaltır. Olası bir açıklama glikokortikoidlerin etkisi ile yağ do­ kusundan mobilize olan yüksek miktardaki yağ asitleri­ nin, insülinin dokulardaki etkilerini bozmalarıdır. Bu yolla, aşırı glikokortikoid salgısı, aşırı miktarda büyüme hormonu bulunan kişilerde görülene benzer şekilde kar­ bonhidrat metabolizmasında bozukluklara yol açmakta­ dır. Kan glikoz konsantrasyondaki artma bazen çok faz­ la olur (normalin yüzde 50 veya daha fazlası) ve bu du­ ruma adrenal diyabet denir. Adrenal diyabette insülin verilmesi kan glikoz konsantrasyonunu sadece orta de­ recede düşürür, pankreatik diyabette alman yanıtı


952

Unite X IV

oluşturmaz; çünkü dokular insülinin etkilerine di­ rençlidir.

Kortizolün Protein Metabolizmasına Etkileri Kortizolün vücudun metabolik sistemlerine temel etkilerden biri, karaciğer ha­ riç diğer vücut hücrelerinde protein depolarını azalt­ masıdır. Bu hem protein sentezinin azalmasından, hem de hücrelerde protein katabolizmasmm artma­ sından kaynaklanır. Bu etkilerin her ikisi de, daha ile­ ride tartışılacağı gibi karaciğer dışı dokulara amino asit transportunun azalmasından meydana gelir. Bu durum, olasılıkla temel neden değildir; zira kortizol aynı zamanda özellikle kas ve lenfoid dokular olmak üzere pek çok karaciğer dışı dokuda RNA’nın oluşu­ munu ve onu izleyen protein sentezini de azaltır. Kortizolün aşırı fazlalığında, kaslar o derece güçsüzleşir ki oturmakta olan bir kişi ayağa kalkamayabilir. Lenfoid dokuların bağışıklık işlevleri normale göre ileri derecede düşme gösterebilir. Hücresel Proteinlerde Azalm a .

Vücutta proteinler azalırken, karaciğer proteinleri artmaya başlar. Buna ek olarak, plazma proteinleri (karaciğer­ de yapılan ve sonra kana geçen) de artar. Bu artışlar tüm vücutta görülen protein azalmasının dışındadır. Bu farklılığın kortizolün karaciğere amino asit taşın­ masını artırmasına (diğer hücrelerde görülmez) ve protein sentezi için gerekli karaciğer enzimlerini ar­ tırmasına bağlı olduğuna inanılmaktadır. K o rtizo l Karaciğer ve Plazm a Proteinlerini A rtırır.

Kan Am ino Asitlerinin A rtm a sı, Karaciğer Dışı Dokulara

Endokrinoloji ve Üreme

tizolün vücudun metâbolik sistemlerine birçok etkisi başlıca periferik dokulardan amino asitleri mobilize et­ me yeteneğine ve aynı zamanda karaciğer etkileri için gerekli olan karaciğer enzimlerini artırmasına bağlana­ bilir.

Kortizolün Yağ Metabolizmasına Etkileri Kortizol kastan amino asit mobilizasyonunu artırdığı şekilde, yağ dokusundan yağ asitlerinin mobilizasyonunu da hızlandırır. Bu da plazm ada serbest yağ asitlerinin konsantrasyonu­ nu ve dolayısıyla enerji için kullanımlarını artırır. Kortizol hücrelerden yağ asitlerinin oksidasyonunu artırm ada doğrudan bir etkiye sahip gibi gözükm ek­ tedir. Kortizolün yağ asitlerinin mobilizasyonunu artır­ ma mekanizması bilinmemektedir. Etkinin kısmen glikozun yağ hücrelerine taşınmasının azalmasına bağlı olması muhtemeldir. Hatırlanacağı gibi, glikoz­ dan kaynaklanan a-gliserofosfat, bu hücrelerde trigliseritlerin depolanması ve devamı için gereklidir. Yokluğunda yağ hücrelerinden yağ asitleri serbestle­ meye başlar. Yağ asitlerinin oksidasyonunun artmasıyla birlik­ te, kortizola bağlı yağların mobilizasyonunun artma­ sı sonucu, hücreler açlık ve stres durumlarında metabolik sistemlerini glikoz kullanımından yağ asitleri­ nin kullanımına kaydırırlar. Bu kortizol mekanizma­ sının tamamen ortaya çıkabilmesi için saatler gerek­ lidir. Bölüm 78’de tartışılan insülindeki azalmaya yanıt olarak gelişen benzer kaymaya göre çok daha yavaş ve daha az güçlüdür. Enerji için yağ asitlerinin kullanımının artması, vücutta glikoz ve glikojenin uzun süreli korunmasında önemli bir faktördür. Yağ Asitlerinin Mobilizasyonu.

Am ino As it Taşınm asının Azalm ası ve Karaciğer Hücrelerine

İzole dokulardaki çalışmalar, kor­ tizolün kas hücrelerine ve belki diğer karaciğer dışı hücrelere amino asit taşınmasını azalttığını göster­ miştir. Karaciğer dışı hücrelere amino asit taşınmasının azalması onların hücre içi konsantrasyonunu ve dola­ yısıyla protein sentezini azaltır. Ancak hücrelerde proteinlerin katabolizmasımn devamı ile mevcut pro­ teinlerden amino asitlerin serbestlemesi devam eder ve bunlar hücre dışına difüze olarak plazma amino asit konsantrasyonunu artırır. Böylece, kortizol kara­ ciğer dışı dokulardan amino asitleri mobilize eder ve doku protein depolarını azaltır. Plazma amino asit konsantrasyonunun ve kortizole bağlı olarak karaciğer hücrelerine amino asit taşın­ masının artması sonucu karaciğerde amino asitlerin kullanımı artar. Buna bağlı olarak: (1) karaciğerde amino asitlerin deaminasyon hızı artar, (2) karaciğer­ de protein sentezi artar, (3) karaciğer tarafından plaz­ ma protein yapımı artar ve (4) amino asitlerin gliko­ za dönüşümü yani glikoneojenez artar. Böylece, kor­ Taşınm anın A rtm a s ı.

Kortizol yağ dokusundan yağ asitlerinin orta derecede mobilizasyonuna neden olmasına rağmen, fazla kortizol salgılayan kişilerde özel bir tip şişmanlık gelişir. Vü­ cudun göğüs ve baş bölgelerinde fazla yağ toplanarak bizon gibi gövde ve yuvarlak bir yüz “aydede yüz” oluşumuna neden olur. Sebebi bilinmemesine rağ­ men bu tip şişmanlığın gıda aliminin aşırı şekilde uyarılmasından kaynaklandığı, böylece vücudun ba­ zı dokularında yağ oluşumunun mobİlizasyon ve oksidasyondan çok daha hızlı geliştiği öne sürülmüştür. Yüksek M iktarda Ko rtizo la Bağlı Oluşan Şişm anlık.

Kortizol Stres ve İnflamasyona Dirençte Önemlidir Fiziksel ve nörojenik streslerin hemen her tipi ön hipofizden hızla aşın ACTH salgılanmasına neden olur ve bunu izleyen dakikalar içinde adrenal korteksten kortizol salgısı artar. Şekil 77-5’de görüldüğü gibi bir deneyde, sıçanın iki bacak kemiğinin kırılmasını ta-


Bölüm 77

953

Böbreküstü Bezi Korteks Hormonları

mının devamı ve yeni hücrelerin oluşumu için gerek­ li olan maddeleri sentez etmek için de kullanılırlar. Ancak bunların hepsi varsayımdır. Kortizolün he­ men hemen diğer tüm proteinler serbestlenmedikçe kasın kasılabilir proteinleri ve nöronların proteinleri gibi hücrenin yapısal proteinlerini mobilize etmeme­ si, bu varsayımı desteklemektedir. Kortizolün labil proteinleri mobilize etme yönündeki seçici etkisi sa­ yesinde hücrelere yaşam için temel olan maddelerin sentezlenmesi için amino asitler sağlanmış olur.

Y ü k se k K ortizol D ü zeyin in A n tiİn fla m a tu v a r Etkileri

SEKİL 77-5

:__________________________________

Tibya ve fibulanın kırılmasıyla oluşan strese sıçanın böbreküstü bezi korteksinln hızlı yanıtı. (Sıçanda kortizol yerine kortikosteron salgılanır.) (Drs. Guillemin, Dear, and Libscomb’ın izinleriyle.)

kiben 4-20 dakika içinde kortikosteroid oluşumu ve sekresyonunun altı kat arttığı gösterilmiştir. Kortizol salgısını artıran farklı stres tiplerinin bir kısmı şunlardır: 1. Hemen her tip travma 2. Enfeksiyon 3. Aşırı sıcak veya soğuk 4. Norepinefrin ve diğer sempatomimetik ilaçların enjeksiyonu 5. Cerrahi 6. Deri altına nekroz yapıcı maddelerin enjeksiyonu 7. Hayvanın hareketinin kısıtlanması 8. .Hem en her tip yıpratıcı hastalık ■Stres halinde, kortizol salgısının çok fazla arttığı­ nı bilmemize rağmen bunun neden hayvan için yarar­ lı olduğundan emin değiliz. Bir olasılıkla, glikokortikoidler amino asitlerin ve yağların depolardan hızla mobilizasyonuna neden olarak onları vücudun farklı dokuları tarafından enerji ve glikoz dahil diğer bile­ şiklerin sentezi için kullanılabilir hale getirirler. Ger­ çekten de, proteinlerin ciddi şekilde azaldığı doku hasarı durumlarında, hücrenin yaşamı için gerekli olan yeni proteinleri oluşturmada yeni amino asitler kullanılabilir. Ayrıca, amino asitler muhtemelen pü~ rinler, primidinler ve kreatin fosfat gibi hücre yaşa­

Travma, bakteri enfeksiyonu veya başka bir şekilde do­ ku hasarı oluştuğu zaman daima inflamasyon başlar. Bazı koşullarda inflamasyon, travmaya veya romatoid artritteki gibi hastalığın bizzat kendisine göre daha faz­ la harabiyet yapar. Büyük miktarda kortizol verilmesi genellikle inflamasyonu durdurur veya verilmeye baş­ landığında etkilerin birçoğu gerileyebilir. Kortizolün inflamasyonu önleme etkilerini açıklamaya başlama­ dan önce Bölüm 33’de ayrıntılı olarak tartışılan infla­ masyon olayındaki temel aşamaları gözden geçirelim. İnflamasyonun 5 ana aşaması vardır. Bunlar: (1) inflamasyonu aktive eden histamin, bradikinin, proteolitik enzimler, prostaglandinler ve lökotrienler gi­ bi kimyasal maddeler hasarlı dokudan salınır; (2) do­ kulardan salman ürünlerin bir kısmı inflamasyon ala­ nının kan akımında artışa yol açar ve bu etkiye eritem denir; (3) kılcal geçirgenlikteki artış nedeniyle kapillerlerden hasarlı alana büyük miktarda plazma sızar ve bunu izleyen aşamada doku sıvısı pıhtılaşır ve sonuçta gode bırakmayan ödem oluşur, (4) bu ala­ nın lökositler tarafından infiltrasyonu ve (5) günler veya haftalar sonra doku iyileşmesine yardım eden fibröz doku oluşumu gerçekleşir. Büyük miktarda kortizol salgısı veya kişiye enjekte edilmesi iki temel anti-inflamatuvar etkiye yol açar: (1) inflamasyon başlamadan önce inflamasyo­ nun erken aşamaları engellenir veya (2) eğer infla­ masyon başlamışsa inflamasyonun hızla gerilemesi­ ne neden olur ve iyileşme hızını artırır. Bu etkiler aşağıda açıklanmıştır. Ko rtizo l

Lizozom ları Stabilize

Ederek ve D iğer Etkilerle

Kortizol inflamasyonu ön­ lemede aşağıdaki etkilere sahiptir: 1. Kortizol lizozomal zarları stabilize eder. Bu etki anti-inflamatuvar etkileri içinde en önemli olanıdır; çünkü hücreiçi lizozomal zarların parçalanmasını normale göre daha zorlaştırır. Böylece, inflamasyona neden olan harap olmuş hücrelerden salınan ve başlıca lizozomlarda depolanan proteolitik enzimlerin miktarı oldukça azalır. İnflamasyon Gelişim ini Önler.


954

Unite XIV

2. Kortizol muhtemelen proteolitik enzimlerin serbestlenmesinin azalmasına sekonder bir etki olarak kılcal damar geçirgenliğini azaltır. Bu da dokulara plazma kaybını önler. 3. Kortizol lökositlerin inflamasyon alanına göçünü ve harap olmuş hücrelerin fagositozunu azaltır. Bu etki muhtemelen kortizolün vazodilatasyona, kapiller permeabilitede artışa ve lökositlerin mobilizasyonunda artışa neden olan prostaglandinler ve lökötrienlerin yapımını azaltmasına bağlıdır. 4. Kortizol immün sistemi baskılar, lenfosit yapımını belirgin olarak azaltır. Özellikle T lenfositler baskılanır. İnflamasyon alanında T hücreleri ve antikor miktarının azalması inflamasyonu başlatacak olan doku reaksiyonunu azaltır. 5. Kortizol, hipotalamustaki sıcaklık kontrol merkezinin temel uyarıcılardan biri olan interlökin-1 ’in lökositlerden serbestlenmesini azaltarak ateşi düşürür. Ateşin düşmesi vazodilatasyon derecesini azaltır. Böylece, kortizol inflamasyonunun bütün yönlerini azaltmada genel bir etkiye sahiptir. Bunun ne kadarının kortizolün lizozomal ve hücre zarlarım stabilize etme et­ kisinden, ne kadarının zarar görmüş hücre zarlarında araşidonik asitten prostaglandinler ve lökötrienlerin olu­ şumunu azaltma etkisinden ve ne kadarının da kortizo­ lün diğer etkilerinden kaynaklandığı bilinmemektedir. İnflamasyonun iyice geliştiği durumda bile kortizol verilmesi, sıklıkla inflamasyonu saatler ya da günler içinde azaltabilir. Derhal ortaya çıkan etkisi inflamasyona neden olan fak­ törleri bloke etmesidir. Ancak buna ek olarak, iyileşme hızı da artar. Bu durum muhtemelen büyük miktarda kortizolün salgılandığı diğer birçok fiziksel strese karşı koymada rol oynayan iyi tanımlanamamış faktörlerden kaynaklanır. Bu durum amino asitlerin mobilizasyonu ve zarar görmüş dokuyu onarmak için kullanılmalarına, bu kritik metabolik sistemlere fazladan glikoz sağlamak için glikojenezin artmasına veya hücresel enerji için ha­ zır yağ asidi miktarının artmasına bağlı olabilir. Belki de kortizolün inflamasyon ürünlerini inaktive etme ve­ ya uzaklaştırma etkilerine bağlıdır. Anti-inflamatuvar etkisinin ortaya çıkmasındaki kesin mekanizma ne olursa olsun kortizolün bu etkisi romatoid artirit, romatizmal ateş ve akut glomerülonefrit gibi bazı hastalıklarla savaşmada önemli rol oy­ nar. Tüm bu hastalıklar ağır bölgesel inflamasyonla ta­ nımlanır ve vücuttaki zararlı etkileri hastalığın diğer etkilerinden çok inflamasyonun bizzat kendisine bağlı­ dır. Kortizol veya diğer glikokortikoidler bu hastalara uygulandığında, hemen daima değişmez bir biçimde 24 saat içinde inflamasyon azalmaya başlar. Hatta kor­ tizol hastalık halini düzeltmese bile inflamatuvar yanı­ Ko rtizo l İnflamasyonun Gerilem esini Sağlar.

Endokrinoloji ve Üreme

ta bağlı zararlı etkilerf önler ve bu da çoğu zaman tek başına hayat kurtarıcıdır.

Kortizolün Diğer Etkileri Kortizol Alerjik Reaksiyonlara Karşı İnflamatuvar Yanıtı Durdurur. Antijen ve antikor arasındaki temel alerjik re­ aksiyon kortizoldan etkilenmez, hatta alerjik reaksiyo­ nun sekonder etkilerinin bir kısmı görülmeye devam eder. Bununla beraber, alerjik reaksiyonların ciddi ve za­ man zaman öldürücü çoğu etkilerinden inflamatuvar ya­ nıt sorumlu olduğundan, kortizol verilmesi inflamasyon ve ürünlerinin serbestlenmesini azaltmada hayat kurtarı­ cı olabilir. Örneğin kortizol Bölüm 34’de açıklandığı gi­ bi birçok kişinin ölümüne neden olan anafilakside şok veya ölümü etkin biçimde önler. İnfeksiyöz Hastalıklarda Kan Hücreleri ve Bağışıklığa Etkisi. Korti­ zol kanda eozinofil ve lenfositlerin sayısını azaltır. Bu etki kortizol enjeksiyonundan sonra birkaç dakika için­ de başlar ve birkaç saatte belirginleşir. Gerçekten lenfositopeni veya eozinopeni bulgusu böbreküstü bezi korteksinde aşırı kortizol yapımını gösteren önemli bir ta­ nı bulgusudur. Benzer şekilde, yüksek doz kortizol verilmesi vü­ cudun tüm lenfoid dokusunda ciddi atrofiye neden olur. Bu durumda lenfoid dokudan T hücrelerin ve an­ tikorların çıkışı azalır. Sonuç olarak vücudun yabancı istilacılar için immün yanıtı azalır. Bu bazen önceden kontrol altına alınmış tüberkülozlu kişide fulminan tip tüberkülozun ortaya çıkması gibi, normalde öldürücü olmayan hastalıkların ağırlaşmasına ve hatta ölüme yol açabilir. Diğer taraftan, kortizol ve diğer glikokortikoidlerin bağışıklığı baskılamadaki bu yeteneği kalp, böbrek ve diğer dokuların transplantasyonu sonrasında immünolojik reddi önlemede faydalı ilaçlar olmalarını sağlar. Kortizol bilinmeyen bir nedenle eritrositlerin yapı­ mını artırır. Böbreküstü bezlerinden fazla kortizol salgı­ lanması sıklıkla polisitemiye ve bunun tersine hiç salgı­ lanmaması anemiye neden olur.

Kortizolün Etkisinin Hücresel Mekanizması Diğer steroid hormonlar gibi kortizol etkilerini öncelikle hedef hücrelerde bulunan hücreiçi reseptörlerine bağla­ narak gösterir. Kortizol yağda çözünür olması nedeniyle, zarlardan kolayca difüze olur. Hücreye girer girmez sitoplazmadaki reseptörüyle bağlanır ve hormon-reseptör kompleksi gen transkripsiyonunu artırmak üzere glikokortikoid yanıt elemanları adı verilen özgün düzenleyici DNA dizilimleri ile etkileşime girer. Transkripsiyon fak­ törleri adı verilen diğer hücresel proteinler de bu etkile­ şim için gereklidir. Glikokortikoidler çeşitli fizyolojik etkilere yol açacak olan proteinlerin mRNA’larınm sentezlerini değiştirmek üzere çeşitli genlerin transkripsiyonunu artırır veya azal­


Bölüm 77

Böbreküstü Bezi Korteks Hormonları

tırlar. Böylece kortizolün metabolik etkileri hızla ortaya çıkamaz; proteinlerin sentezi için 45-60 dakika, etkilerin tamamen ortaya çıkabilmesi için de birkaç saat veya gün gerekmektedir. Son dönemdeki bazı kanıtlar, glikokortikoidlerin özellikle yüksek dozlarda, hücre zarından iyon taşınması üzerine hızlı genom-dışı etkilerinin olabilece­ ğini ve bunun tedavide sağladıkları yararlara katkıda bu­ lunabileceğini düşündürmektedir.

Kortizol Salgısının Hipofiz Bezinden Salgılanan Adrenokortikotropik Hormon Tarafından Düzenlenmesi Zona glomerülozadan salgı­ lanan ve salgısını potasyum ve anjiyotensinin adrenokortikal hücrelere doğrudan etkisiyle kontrol edilen aldosterondan farklı olarak, kortizol salgılayan adrenal hücrelerde hemen hiçbir uyaran doğrudan kontrol etkisi­ ne sahip değildir. Gerçekten kortizol salgısı hemen ta­ mamen ön hipofiz bezinden salgılanan ACTH ile kontrol edilir. Kortikotropin veya adrenokortikotropin de deni­ len bu hormon adrenal androjenlerin yapımını da artırır. ACTH K o rtizo l Salgısını Uyarır.

ACTH ön hipofizden saf şekilde izole edilmiştir. Büyük bir polipeptit olup 39 amino asit zincir­ lidir. ACTH’m yıkım ürünü olan 24 amino asitli daha kü­ çük bir polipeptit tam molekülün bütün etkilerine sahiptir.

ACTH'nm Kimyası.

AC TH

Salgısı

Hipotalam ustan

Salgılanan K o rtik o tro p in -

Hipotalamus­ tan salgılanan serbestleştirici faktörlerle kontrol edilen di­ ğer hipofiz hormonları gibi ACTH salgısı da serbestleşti­ rici bir faktörle kontrol edilir. Buna kortikotropin serbestletici faktör (CRH) denir. Hipotalamusun medyan eminensinden hipofizin portal sisteminin primer kapiller pleksusuna salgılanır ve sonra ön hipofiz bezine taşınarak ACTH salgılanmasına neden olur. CRH 41 amino asitten oluşan bir peptittir. CRH salgılayan nöronların gövdeleri başlıca hipotalamusun paraventriküler çekirdeğinde yer­ leşmiştir. Bu çekirdek limbik sistem ve beyin sapının da­ ha aşağısından birçok sinirsel bağlantılar alır. |CRH yokluğunda ön hipofiz bezi sadece küçük miktar­ da ACTH salgılayabilir. Aşırı ACTH salgısına neden olan birçok koşulda bu sekresyon hipotalamusu da içine alan beyin bazal bölgelerinde başlayan sinyallerin daha sonra CRH ile ön hipofiz bezine aktırılmasıyla gerçekleşir. Serbestletici Fa k tö r Tarafından Kontrol Ed ilir.

ACTH Siklik Adenozin Monofosfatı (cAMP) Artırarak Adrenokortikal Hücrelerden Steroidlerin Salgısını Artırır. Adrenokortikal hüc­ reler üzerine ACTH’m başlıca etkisi hücre zarında adenil siklazı aktive etmektir. Bu hücrelerin sitoplazmasmda cAMP oluşumunu uyarır ve en yüksek etkisine yak­ laşık 3 dakikada ulaşır. Daha sonra cAMP adrenokorti­ kal hormonların yapımına neden olan hücre içi enzim­

955

leri aktive eder. Bu, cAMP ikinci haberci sinyal sistemi için bir başka örnektir. Adrenokortikal salgıyı kontrol etmede ACTH ile uyarılan bütün aşamalar arasında en önemlisi, protein kinaz A enziminin aktivasyonudur. Bu enzim ilk aşama olan kolesterolün pregnenolona dönüşümüne neden olur. Bu dönüşüm tüm adrenokortikal hormonlar için “hız-sınırlayıcı” aşamadır. Bu, ACTH’m normal koşul­ larda adrenokortikal hormonların yapımında niçin ge­ rekli olduğunu açıklar. Böbreküstü bezi korteksinin ACTH tarafından uzun süreli uyarımı, salgılamayı artır­ manın yanı sıra, adrenokortikal hücrelerde, özellikle kor­ tizol ve androjenlerin salgılandığı zona fasikülata ve zo­ na retikülariste hipertrofi ile proliferasyona neden olur.

Fizyolojik Stres ACTH'ı ve Adrenokortikal Salgıyı Artırır Bölümde daha önce belirtildiği gibi, fiziksel veya mental stres dakikalar içinde ACTH ve ardından kortizol salgı­ sında 20 kata ulaşabilen bir artışa neden olabilir. Travma sonrası adrenokortikal salgıdaki hızlı ve güçlü yanıt Şe­ kil 77-5’te açık bir şekilde görülmektedir. Herhangi bir fiziksel stres veya doku zedelenmesiy­ le oluşan ağrı uyarıları, Şekil 77-6’da gösterildiği gibi, ilk olarak yukarıya beyin sapma doğru taşınır ve sonun­ da medyan eminense ulaşır. Buradan, hipofizin portal sistemine CRH salgılanır. Dakikalar içinde tüm kontrol ile ilgili olaylar dizisi bol miktarda kortizolün kana ve­ rilmesine yol açar. Mental stres aynı zamanda ACTH salgısında da hız­ lı bir artışa neden olur. Bunun limbik sistemde özellik­ le amigdala ve hipokampus bölgesindeki aktivite artı­ şından kaynaklandığına inanılmaktadır. Bu bölgeler da­ ha sonra, sinyallerini posteriyor medyal hipotalamusa gönderirler. Kortizolün Hipotalamus ve Ön Hipofizden ACTH Salgısını Azaltan Baskılayıcı Etkisi. Kortizol (1) CRH oluşumunu azaltmak için hipotalamusta ve (2) ACTH oluşumunu azaltmak için ön hipofiz bezinde doğrudan negatif geribildirim etkisine sahiptir. Her iki geribildirim, plazma kortizol konsantrasyonunu düzenlemeye yardım eder. Konsant­ rasyon çok arttığında, geribildirim, otomatik olarak ACTH’ı normal kontrol düzeyine indirir.

Kortizol Kontrol Sistem inin Özeti Şekil 77-6 kortizol salgısının tüm kontrol sistemini gös­ termektedir. Bu kontrolün temel noktası, hipotalamusun farklı tipte stresler tarafından uyarılmasıdır. Stres uya­ ranı tüm sistemi aktive ederek hızla kortizol salgılanma­ sına neden olur. Daha sonra kortizol, stresli durumun zararlı etkilerini düzeltme yönünde bir seri metabolik etkileri başlatır. Ayrıca vücut bilmediği bir stresle karşılaştığı zaman kortizol, hipotalamus ve ön hipofiz bezine doğrudan ne­ gatif geribildirim etkisi yaparak plazma kortizol kon­ santrasyonunu azaltır. Bununla birlikte, stresuyanları


956

Unite XIV

Uyarır

Endokrinoloji ve Üreme

Hipotalamus

I_____________ II_____________ I Öğle ........ - ........■■ . ..■.

3 Y a ğ m o b ılız a s y o n u

i

4 Lızozomların stabılızasyonun

S E K .L

6

......

..... . .... . . ....

■. .............

Bir gün boyunca kortizol derişiminin tipik değişim kalıbı. Sekresyondaki osilasyonlara ve sabah uyandıktan bir ya da birkaç saat sonra ortaya çıkan büyük dalgaya dikkat ediniz.

_____________________ I_____________________________

Glikokortikoid salgısının düzenlenme mekanizması. ACTH, adrenokortikotropik hormon; CRF, kortikotropin serbestletici faktör.

bu açıdan daha güçlüdürler. Kortizolün bu yöndeki doğrudan baskılayıcı geribildirim etkisini kırabilirler. Bu yolla gün boyunca kortizol salgısında dönemlik artışlara (Şekil 77-7) veya kronik stres varlığında uzun süreli kortizol salgılanmasına neden olurlar. Glikokortikoid Salgısının Sirkadiyen Ritmi. Şekil 77-7’de gö­ rüldüğü gibi CRF, ACTH ve kortizol sekresyon hızı sa­ bahın erken saatlerinde yüksek, akşamın geç vaktinde ise düşüktür. Plazma kortizol düzeyi, sabah olmadan bir saat önce 20 |jg/100 mİ gibi yüksek bir değer ile gece yarısı 5 (ig/100 mİ gibi düşük değerler arasındadır. Bu etki kortizol salgısına neden olan hipotalamus sinyalle­ rinin 24 saatlik döngüsel değişikliğinden kaynaklanır. Kişi günlük uyku alışkanlığım değiştirdiği zaman dön­ gü de ona uygun olarak değişir. Bu siklus, kan kortizol düzeylerinin ölçüm yapılan saatlere göre değerlendiril­ mesi gereğinden dolayı önem taşır.

ACTH'la Birlikte M elanosit-Uyarıcı Horm on, Lipotropin ve Endorfin Sekresyonu Ön hipofizden ACTH salgılanırken aynı anda benzer kimyasal yapılara sahip başka birçok hormon salgıla­ nır. Bunun nedeni ACTH oluşturan RNA molekülü­ nün başlangıçta proopiyomelarıokortin adlı oldukça büyük bir protein molekülünü (preprohormon) oluş­ turmasıdır. Bu preprohormonurı alt birimlerinden biri ACTH’dır. Bu preprohormon ayrıca melanosit-uyarı-

cı hormon (MSH), (3-lipotropin ve fj-endorfin ve diğer bazı hormonların da öncülüdür. Normal koşullar altın­ da, bu hormonlar insanda belirgin bir etki gösterebile­ cek yeterli miktarlarda salgılanmazlar. Ancak, Addison hastalığı gibi ACTH salgısının arttığı durumlarda, diğer proopiyomelanokortin (POMC) kaynaklı hor­ monlar da artabilir. POMC geni, ön hipofizin kortikotrop hücreleri, hipotalamusta arkuat çekirdekteki POMC nöronları, der­ miş hücreleri ve lenfoid doku gibi bazı dokularda aktif olarak eksprese edilir. Bu hücre tiplerinin tümünde POMC bir dizi daha küçük peptide işlenir. Belli bir do­ kuda POMC kaynaklı ürünün tam olarak ne olacağı, o dokuda bulunan işlemci enzim tipine bağlıdır. Hipofi­ zin kortikotrop hücrelerinde prohormon konvertaz -1 (PCI) bulunduğu ama prohormon konvertaz -2 (PC2) bulunmadığı için peptidin üretimi sonucu N -terminal peptit, bağlantı peptidi, ACTH, |3-endofrin ve (3-lipotropin oluşur. Hipatalamusta PC2’nin eksprese edilmesi a, |3 ve v-MSH yapımını sağlar, ACTH oluşmaz. Bölüm 71’de tartışıldığı gibi, hipotalamus nöronlarında oluşan a-MSH, iştah düzenlenmesinde temel bir rol oynar. MSH, derinin dermiş ve epidermis tabakaları ara­ sında yerleşen melanositlerden koyu bir pigment olan melanin oluşmasına ve epidermiste yayılmasına neden olur. Bir kişiye 8-10 gün süreyle MSH enjeksiyonu de­ rinin koyuluğunu belirgin ölçüde artırabilir. Bu etki genetik olarak açık renklilere göre koyu renkli kişiler­ de daha belirgindir. Aşağı sınıftan bazı hayvanlarda ön ve arka hipofi­ zin arasında bulunan pars intermedya olarak adlandı­ rılan hipofizin orta “lobu” oldukça gelişmiştir. Bu lob


Bölüm 77

957

Böbreküstü Bezi Korteks Hormonları

_____i

ü NH,

COOH Pröopiyomelaıîrçkortin

/ Prohormon konvertaz 1 (PCI, kırmızı oklar) ve PC2 (mavi ok­ lar) tarafından işlemden geçen proopiyomelanokortin (POMC). Bu iki enzimin dokuya özgü ekspresyonu, farklı dokularda farklı peptidlerin üretimiyle so­ nuçlanır. Ön h i pofiz P C I eksp­ rese eder, sonuçta N- terminal peptit, bağlantı proteini, ACTH ve (3- lipotropin oluşur. Hipotalamusda P C 2 ’nin eksprese edilmesi a, p ve y MSH oluşu­ muna yol açar ama ACTH yapıl­ maz. CLIP: kortikotropin benze­ ri ara protein.

'

4

■ □

Terminal protein'

/

/ j PCI PC2

y -MSH

özellikle büyük miktarlarda MSH salgılar. Bu salgı hayvanın maruz kaldığı ışık miktarına veya diğer çev­ resel faktörlere yanıta göre hipotalamus tarafından ba­ ğımsız olarak kontrol edilir. Örneğin kutupta yaşayan bazı hayvanların postu yazın koyulaşır, kışın ise tama­ men beyazlaşır. M SH’a benzerliği nedeniyle ACTH, M SH’nm melanosit uyarıcı etkisinin yaklaşık 1/30’una sahip­ tir. İnsanlarda salgılanan saf MSH miktarının ileri derecede az, ACTH’m ise daha fazla olması nede­ niyle normal koşullarda derideki melanin pigmenti­ nin miktarını belirlemede M SH’tan çok ACTH’ın çok daha önemli olması akla daha yakındır.

Adrenal Androjenler Bölüm 83’te detaylı şekilde tartışıldığı gibi, böbreküstü bezi korteksinden özellikle fötal yaşam sırasında adre­ nal androjenler denilen (en önemlisi dehidroepiandrosteron) orta derecede aktif birçok erkek seks hormonu sü­ rekli olarak salgılanır. Ayrıca dişi cinsiyet hormonları olan progesteron ve östrojen de az miktarlarda salgılanır. ’ Normal koşullarda insanda adrenal androjenlerin etkileri zayıftır. Erkek seks organlarının erken gelişi­ minin kısmen, çocuklukta salgılanan adrenal androjenlerden kaynaklanması olasıdır. Adrenal androjenler dişide sadece puberte öncesi değil yaşam boyunca da hafif etkiler gösterir. Dişide koltuk altı ve genital kıl­ ların büyümesinde bu hormonların rolü vardır. Adre­ nal androjenlerin bir kısmı adrenal dışı dokularda androjenik aktivitenin çoğundan sorumlu olan erkek seks hormonu testosterona dönüştürülür. Androjenlerin fiz­ yolojik etkileri Bölüm 80’de erkek seks işleviyle ilgili olarak tartışılacaktır.

P-Lipojrbpin

B a ğ la n tı/ /¡ACTH j j proteini7 / j /j

a-MSH

CLIP

/I

y-Lipotropin

P-Endorfin

P-MSH

Adrenokortikal Salgı Bozuklukları Hipoadrenalizm-Addison Hastalığı Addison hastalığı, adrenal kortekste adrenokortikal hor­ mon yapımının yetmezliğinden kaynaklanır. Bunun ne­ deni sıklıkla adrenal korteksin primer atrofisidir. Vaka­ ların yaklaşık yüzde 80’inde atrofi kortekse karşı geli­ şen otoimmüniteye bağlıdır. Böbreküstü bezi korteksinin işlevinin azalması sıklıkla böbreküstü bezinin tü­ berküloza bağlı haşan veya kanser dokusunun adrenal kortekse yayılımı sonucu ortaya çıkar. Addison hastalı­ ğındaki bozukluklar aşağıdaki gibidir. Mineralokortikoid Eksikliği. Aldosteron salgısı eksikliği böbrek tübüllerinden sodyum geriemilimini fazlasıyla azaltır ve idrarla büyük miktarda sodyum ve klorür iyonları ile su kaybına neden olur. Net sonuç hücredışı sıvı hacminin ileri derecede azalmasıdır. Ayrıca, sod­ yum geriemilimi için değişmeli olarak potasyum ve hidrojen iyonlarının salgısının yetersizliği hiponatremi, hiperkalemi ve hafif asidoza yol açar. Hücredışı sıvı azaldığı için plazma hacmi düşer, erit­ rosit konsantrasyonunu belirgin olarak artar, kalp debisi azalır ve hasta şoktan ölür. Mineralokortikoid salgısının sona ermesinden sonra tedavi edilmeyen hastada genel­ likle 4 gün ile 2 hafta içinde ölüm gerçekleşir.

Addison’lu bir kişide kortizol salgısının yokluğuna bağlı olarak, yemekler arasında kan glikoz konsantrasyonu normal değildir; çünkü glikoneogenezle yeterli miktarlarda glikoz sentezlenemez. Kortizol yokluğu, dokulardan protein ve yağların mobilizasyonunu da azaltır. Böylece vücudun birçok metaboGlikokortikoid Eksikliği.


958

Unite XIV

lik işlevi baskılanır. Glikokortikoid eksikliğinin en önemli zararlı etkilerinden biri, kortizolün eksikliği ne­ deniyle enerji mobilizasyonunun yavaşlamasıdır. Glikoz ve diğer besinler bol olsa bile kişinin kasları güçsüzdür. Bu durum glikokortikoidlerin enerji metabolizmasının yanısıra dokuların diğer metabolik işlevlerinin devamı için de gerekli olduğunu gösterir. Glikokortikoid salgısının yeterli olmaması da Addison’lu kişiyi çeşitli tipte stresin zararlı etkilerine karşı aşırı hassas kılar ve hafif bir solunum yolu enfeksiyonu ölüme neden olabilir. Melanin Pigmentasyonu. Addison hastalığı olan kişilerin büyük kısmında müköz zarlarda ve ciltte pigmentasyon görülür. Melanin her zaman yaygın şekilde değil, daha ziyade lekeler şeklinde depolanmıştır. Özellikle dudakla­ rın müköz zarları ve meme başının ince derisi gibi deri­ nin ince kısımlarında depolanır. Melanin depolanmasının nedeninin aşağıdaki gibi olduğuna inanılır: Kortizol salgısı baskılandığı zaman, hipotalamus ve ön hipofize uygulanan normal negatif ge­ ribildirim de baskılanır ve böylece ACTH’ın aşırı salgısı ile eşzamanlı olarak MSH’ın salgı miktan da artar. Pigmentasyona muhtemelen anormal miktarda salınan ACTH neden olur, çünkü ACTH MSH’a benzer şekilde melanositlerden melanin oluşumunu uyarabilir.

Adrenalleri tümüyle harap olan bir kişi tedavi edilmezse, güçsüzlük ve genellikle dolaşım şoku nedeniyle birkaç gün veya birkaç hafta içinde ölür. Ancak böyle bir kişiye, günlük az miktarlar­ da mineralokortikoid ve glikokortikoid uygulanırsa yıl­ larca yaşayabilir. Addison Hastalarının Tedavisi.

Bölümün başında belirtildiği gibi fiziksel ve mental stresin farklı tiplerine yanıt olarak büyük mik­ tarlarda glikokortikoid salınır. Addison’lu bir kişide gli­ kokortikoid salgısı strese bağlı artma göstermez. Ancak travma, hastalık, ameliyat gibi diğer streslerde, glikokor­ tikoid gereksiniminin akut olarak fazla olduğu durumlar­ da ölümü önlemek için normal miktardaki glikokortiko­ idlerin on katı veya daha fazlası verilmelidir. Stres sırasında ortaya çıkan ağır güçsüzlükle birlikte fazladan glikokortikoid gereksinimi duyulan duruma ad­ dison krizi adı verilir. Addison K rizi.

HiperadrenalizmCushing Sendromu Böbreküstü bezi korteksinin aşırı salgısı sıklıkla Cushing sendromu denilen hormonal etkiler kompleksine neden olur. Cushing sendromundaki anormalliklerin çoğu, anormal miktarda kortizol salgılanmasından kay­ naklanır; ancak androjenlerin aşırı salgılanması da önemlidir. Hiperkortizolizm çok sayıda nedene bağlı olabilir. Bunlar arasında (1) ön hipofiz bezinin adenomları yer alır. Aşırı miktarda ACTH salgılanması, adrenal hiperplaziye ve dolaylı olarak yüksek miktarda kortizol salgısına neden olur. (2) Hipotalamusun yüksek miktar­

Endokrinoloji ve Üreme

da kortikotropin-salıvefici hormon (CRH) salgılanması­ na neden olan işlev bozukluğu. CRH, aşırı miktarda ACTH salgılanmasını uyarır. (3) Abdominal karsinoma gibi vücudun herhangi bir yerinde “ektopik ACTH” sal­ gılayan tümör bulunması. (4) Adrenal korteksin adenomları. Cushing Sendromu aşırı miktarda ACTH sal­ gılanmasına sekonder olarak gelişmiş ise, bu duruma Cushing hastalığı adı verilir. Cushing sendromunun en sık görülen nedeni aşın ACTH salgılanmasıdır. Bu nedenle, plazma ACTH ve kortizol düzeyleri yüksektir. Cushing sendromu vakaları­ nın yaklaşık olarak yüzde 20-25’i primer olarak adrenal bezlerden aşın miktarda kortizol salgılanmasına bağlıdır ve geribildirim olarak ACTH’m baskılanması nedeniyle genellikle ACTH düzeyi azalmıştır. Sentetik bir glikokortikoid olan dekzametazonun yüksek dozda uygulanması ile ACTH’ya bağlı Cushing sendromu ile ACTH’ya bağlı olmayan Cushing sendromunu ayırt etmek mümkündür. ACTH salgılayan hipofiz adenomuna bağlı veya hipotalamik-hipofizer bozukluk nedeniyle aşın miktarda ACTH salgısı olan hastalarda, çok yüksek miktarda dekzametazon bile ACTH ssalgısını baskılayamaz. Buna karşılık, primer olarak adrenal bezlere bağlı olarak aşırı kortizol salgılanması olan has­ talarda (ACTH’ya bağımlı olmayan), ACTH düzeyi ge­ nellikle tayin edilemeyecek düzeyde azdır. Sıklıkla kul­ lanılmakla birlikte dekzametazon testi bazen yanlış tanı­ ya neden olabilir; çünkü bazı ACTH salgılayan hipofiz tümörlerinde dekzametazon ile ACTH salgısı baskılanabilmektedir. Bu nedenle, Cushing sendromunun ayırıcı tanısında ilk basamak olarak düşünülmesi gerekir. Uzun süreli yüksek doz glikokortikoid tedavisi de Cushing sendromuna neden olabilir. Örneğin, romatoid artrit gibi kronik inflamasyonu bulunan hastalar sıklıkla glikokortikoidlerle tedavi edilirler ve bu hastalarda Cus­ hing sendromunun klinik semptomlan gelişebilir. Cushing hastalığının özgül niteliği, vücudun alt kıs­ mından yağlar mobilize olurken aynı zamanda göğüs ve karnın en üst bölgesinde yağın fazladan depolamasıdır. Bu durum bizon hörgücü görünümüne neden olur. Steroidlerin fazla salgısı yüzün ödemli görünmesine yol açar ve hormonlann bir kısmının androjenik etkinliği zaman zaman akne ve hirsutizme (yüz kıllarının aşırı büyümesi) neden olur. Şekil 77-8’in sol tarafında görül­ düğü gibi, tedavi öncesi Cushing sendromlu hastada yü­ zün genel görünümü sıklıkla “aydede yüz” olarak ta­ nımlanır. Bu hastaların yaklaşık yüzde 80’inde muhte­ melen kortizolün hafif mineralokortikoid etkileri nede­ niyle hipertansiyon vardır. Cushing sendromunda bol miktarda salgılanan kortizol yemekler­ den sonra kan glikoz konsantrasyonunu bazen 200 mg/lOOml gibi yüksek değerlere, normalin iki katma ar­ tırabilir. Bunun başlıca nedeni glikoneojenezin artması ve dokular tarafından glikoz kullanımının azalmasıdır. Cushing sendromunda glikokortikoidlerin protein metabolizmasına etkileri çok belirgin hale gelmiştir. Karaciğer ve plazma proteinleri hariç vücudun hemen Karbonhidrat ve Protein Metabolizmasına Etkileri.


Bölüm 77

Böbreküstü Bezi Korteks Hormonları

hemen her yerinde doku proteinlerinin belirgin olarak azalmasına neden olur. Kaslardan protein kaybı ağır güçsüzlüğe yol açar. Lenf dokularında protein sentez kaybı immün sistemin baskılanmasına neden olur. Böylece bu hastaların çoğu enfeksiyonlardan ölür. Deri altı dokularda protein kollajen lifleri bile azalır. Bu neden­ le, deri altı dokuları kolaylıkla yırtılarak büyük morum­ su çizgilerin oluşmasına neden olur. Ayrıca kemiklerde protein depolarının azalması sıklıkla kemik güçsüzlü­ ğüyle sonuçlanan ağır bir osteoporoza neden olur. Cushing Sendromunun Tedavisi. Cushing sendromununun tedavisinde mümkünse ACTH salgısı azaltılır veya böbreküstü bezi tümörü varsa tümör çıkarılır. Hipertrofiye olmuş hipofiz bezi veya ACTH’ın aşırı salgısına neden olan hipofizin ufak tümörleri bile cerrahi veya mikrocerrahi olarak kısmen veya tümüyle çıkarılabilir veya radyasyonla harap edilebilir. Cerrahi tedavinin mümkün olmadığı durumlarda, metirapon, ketokonazol ve aminoglutetimid gibi steroidojenezi bloke eden ilaç­ lar veya serotonin antagonistleri ve GABA-transaminaz inhibitörleri gibi ACTH salgısını baskılayan ilaçlar kul­ lanılabilir. ACTH salgısı kolaylıkla azaltılamıyorsa tek tatmin edici tedavi, genellikle bilateral kısmı (veya hat­ ta tümüyle) adrenalektomidir. Daha sonra, yetersizlik gelişmemesi için adrenal steroidler verilir.

Primer Aldosteronizm (Conn Sendromu) Nadiren zona glomerüloza hücrelerinin ufak bir tümö­ ründen büyük miktarda aldosteron salgılanır. Bu duru­ ma “primer aldosteronizm” veya “Conn sendromu” adı verilir. Ayrıca bazı durumlarda hiperplastik böbreküstü bezi korteksi kortizolden çok aldosteron salgılar. Fazla aldosteronun önemli etkileri arasında hipokalemi, hücredışı sıvı ve kan hacminde hafifçe artma, plazma sod­ yum konsantrasyonunda çok hafif artma (genellikle 46 mEq/L’den fazla artma görülmez) ve hemen daima hipertansiyon yer alır. Primer hiperaldosteronizmin il­

Adrenal bezlerin tüme yakın çı­ karılmasından önce (sol) ve sonra (sağ) Cushing sendromu olan bir kişi. (Dr. Leonard Posey’in izniyle.)

959

ginç yönü, hipekalemiyle oluşan kas paralizisi dönem­ leridir. Bölüm 5’te açıklandığı gibi paralizi, hücredışı sıvı potasyum düzeyindeki azalmaya bağlı olarak sinir liflerinde aksiyon potansiyeli iletisinin baskılanması sonucu gelişir. Primer aldosteronizmin tanı ölçütlerinden biri, plaz­ mada renin konsantrasyonunun azalmasıdır. Bu bulgu, aldosteron fazlalığına bağlı olarak renin salgısının geri­ bildirimle baskılanmasına veya aldosteronizmden kay­ naklanan hücredışı sıvı hacmindeki ve arteryel basınç­ taki artışa bağlıdır. Primer aldosteronizmin tedavisi, genellikle tümörün veya hiperplaziye bağlı ise, adrenal dokunun büyük bir kısmının cerrahi olarak çıkarılmasıdır.

Adrenogenital Sendrom Bazen adrenogenital tümör fazla miktarda androjen sal­ gılayarak vücutta yoğun maskülinizan (erkeksileşme) etkilere neden olur. Bu durum dişide olursa, viril karak­ terler gelişir. Bunlar sakal büyümesi, sesin kalınlaşma­ sı, genetik yatkınlık varsa kellik, pubis ve vücut kılları­ nın erkeğe benzer dağılımı, klitorisin penise benzer şe­ kilde büyümesi ve tipik erkeksi karakterleri veren deri ve özellikle kastaki protein depolanmasıdır. Puberte öncesi dönemde, erkekte kıllanma yapan böbreküstü bezi tümörü dişide görülen özelliklerin yamsıra, erkek cinsiyet organların erken gelişmesi ve er­ kek seksüel arzularının ortaya çıkmasına neden olur. Şekil 77-10’da adrenogenital sendromlu 4 yaşındaki bir erkek çocuğunda erkek cinsiyet organlarının tipik geli­ şimi görülmektedir. Erişkin erkekte adrenogenital sendromun virilizan karakterleri genellikle testisten salgıla­ nan testosteronun oluşturduğu normal erkek özellikleri ile maskelenmiştir. Bu nedenle, erişkin erkekte adreno­ genital sendromu teşhis etmek genellikle zordur. Adre­ nogenital sendromda, idrarda 17-ketosteroidlerin (androjenlerden gelen) atımı normalin 10-15 katı olabilir. Bu bulgu hastalığın tanısında kullanılabilir.


960

Ünite XIV

Dört yaşındaki bir erkek çocukta adrenogenital sendrom. (Dr. Le­ onard Posey’in izniyle.)

Kaynaklar Arnaldi G, Angeli A, Atkinson AB, Bertagna X, Cavagnini F, Chrousos GP, Fava GA, Findling JW, Gaillard RC, Gross­ man AB, Kola B, Lacroix A, Mancini T, Mantero F, Newell-Price J, Nieman LK, Sonino N, Vance ML, Giustina A, Boscaro M: Diagnosis and complications of Cushing’s syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 88: 5993, 2003.

Endokrinoloji ve Üreme

Besser GM, Thorner MO: Compherehensive Clinical Endoc­ rinology, 3rd ed. Philadelphia: Mosby, Elsevier Science Limited, 2002. Boldyreff B, Wehling M: Aldosterone: refreshing a slow hor­ mone by swift action. News Physiol Sei 19: 97, 2004 Boscaro M, Barzon L, Fallo F, Sonino N: Cushing’s syndro­ me. Lancet 357: 783, 2001. Cooper MS, Stewart PM: Corticosteroid insufficiency in acu­ tely ill patients. N Engl J Med 348: 727, 2003. De Bosscher K, Vanden Berghe W, Haegeman G:The interp­ lay between the glucocorticoid receptor and nuclear factgor-kappa B or activator protein-1: molecular mechanisms for gene repression. Endocr Rev 24: 488, 2003. de Paula RB, da Silva AA, Hall JE: Aldosterone antagonism attenuates obesity-induced glomerular hyperfiltration. Hypertension 43: 41, 2004. Farman N, Rafestin-Oblin ME: Multiple aspects of mineralocorticoid selectivity. Am J Physiol Renal Physiol 280: F181, 2001. Hall JE, Granger JP, Smith MJ Jr, Premen AJ: Role of renal hemodynamics and arterial pressure in aldosterone “esca­ pe”. Hypertension 6:1183, 1984. Larsen PR, Krnonenberg HM, Melmed S, Plonsky KS: Willi­ ams Textbook of Endocrinology, 10th ed. Philadelphia: WB Saunders Co, 2003. Lösel RM, Falkenstein E, Feuring M,Schultz M, Tillmann HC, Rossol-Haserorth K, Wehling: Nongenomic steroid action: Controversies, questions and answers. Physiol Rev 83: 965, 2003. New MI: Inborn error of adrenal steroidogenesis. Mol Cell Endocrinol 211: 75, 2003. Oberleithner H: Unorthodox sites and modes of aldosterone action. News Physiol Sei 19: 51, 2004. O’Shaughnessy KM, Karet FE: Salt handling and hypertensi­ on. J Clin Invest 113: 1075, 2004. Raff H, Findling JW: A physiologic approach to diagnosis of the Cushing syndrome. Ann Intern Med 138: 980, 2003. Sheppard KE: Nuclear receptors. II. Intestinal corticosteroid receptors Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 282: G742, 2002. Spat A, Hunyady L: Control of aldosterone secretion: a model for convergence in cellular signaling pathways. Physiol Rev 84: 489, 2004. Speiser PW, White PC: Congenital adrenal hyperplasia. N Engl J Med 349: 776, 2003. Stewart PM: Adrenal replacement therapy: time for an inward look to the medulla? J Clin Endocrinol Metab 89: 3677, 2004. Stocco DM: StAR protein and the regulation of steroid hormo­ ne biosynthesis. Annu Rev Physiol 63: 193, 2001. Stockand JD: New ideas about aldosterone signaling in épithé­ lia. Am J Physiol Renal Physiol 282: F559, 2002. Stowasser M, Gordon RD: Primary aldosteronism from gene­ sis to genetics. Trends Endocrinol Metab. 14: 310, 2003.


B Ö L Ü M //

78

:

İıısülin. Glukagoıı ve Diyabetes Mellitus Pankreas, sindirim işlevine ek olarak glikoz, lipit ve protein metabolizmalarının düzenlenmesinde çok önemli olan insülin ve glukagoıı gibi iki hor­ mon salgılar. Pankreas amilin, somatostalin ve pankreatik polipeptit gibi diğer hormonları da sal­ gılamakla birlikle, bu hormonların işlevleri tam olarak bilinmemektedir. Bu bölümün amacı insülin ve glukagonun fizyolojik işlevlerini ve bu hor­ monların anormal sekresyonu veya aktivitesine bağlı gelişen özellikle diyabetes mellitus gibi hastalıkların fizyopatolojilerini tartışmaktır. Pankreasın Fizyolojik Anatomisin Şekil 78-1 ’de gösterildiği gibi, pankreas başlıca iki tip dokudan meydana gelmiştir. Bunlar: (1) duodenuma sindirim sıvılarını salgılayan asinüsler ve (2) insülin ve glukagonu doğrudan kana salgılayan Langerhans adacıkları'dır, Pankreasın sindirim salgıları Bölüm 64’de tartışılmıştır. İnsan pankreası, içine hormonların salgılandığı küçük kapillerler çevresinde organize olmuş, her biri yaklaşık 0,3 milimetre çapında 1-2 milyon Langerhans adacığına sahiptir. Bu adacıklar, birbirlerinden morfolojileri ve boyanma özellik­ leri ile ayırt edilen başlıca üç farklı tipte hücre içerirler. Bunlar alfa, beta ve del­ ta hücreleridir. Beta hücreleri tüm hücrelerin yaklaşık yüzde 60’ını oluştururlar ve temel ola­ rak adacıkların ortasında yer alırlar. Bu hücreler insülin ve insülinle birlikte sal­ gılanan ve işlevi tam olarak bilinmeyen amilin hormonu salgılarlar. Toplam hüc­ re sayısının yüzde 25 kadarını oluşturan alfa hücreleri glukagon salgılar. Toplam hücre sayısının yüzde 10 kadarından sorumlu delta hücreleri ise, somatostatin salgılar. Bunlara ek olarak PP hücresi adı verilen ve az sayıda bulunan diğer bir hücre tipi de işlevi henüz kesin olarak bilinmeyen pankreatik polipeptit adlı hor­ monu salgılar. Langerhans adacıklarında bu hücre tipleri arasında görülen karşılıklı sıkı iliş­ ki, hücrelerin birbirleriyle iletişimine ve hormonlardan bazılarının salgılanması­ nın diğer hormonlar tarafından doğrudan denetimine izin verir. Örneğin, insülin glukagonun, amilin insülinin salgılanmasını baskılarken somatostatin hem insülinin hem de glukagonun salgılanmalarını baskılamaktadır.

İnsülin ve Metabolik Etkileri İnsülin ilk kez 1922’de Banting ve Best tarafından pankreastan izole edilmiştir ve ağır diyabet hastalarım bir gecede ölüme mahkûm olmaktan çıkarıp hemen hen^n normal bir yaşama döndürmüştür. Tarihsel olarak insülin “kan şekeri” ile birlikte anılmıştır. Gerçekten de insülin, bunu haklı kılacak şekilde karbonhidrat metabolizması üzerine büyük etkiler gösterir. Öte yandan, diyabetli bir hastada ölümün klasik nedenleri olan asidoz ve arteryoskleroz gibi tabloların ortaya çık­ ması yağ metabolizmasındaki bozukluklara bağlıdır. Yine, uzun süredir diyabe­ ti olan hastalarda protein sentez yeteneğindeki azalma, dokuların tükenmesine ve birçok hücresel işlev bozukluklarına yol açar. Dolayısıyla açıkça görüldüğü gibi, insülin neredeyse karbonhidrat metabolizmasını etkilediği ölçüde, yağ ve prote­ in metabolizmasını da etkilemektedir.

İnsülin Enerji Bolluğuna Eşlik Eden Bir Horm ondur Daha sonraki birkaç sayfada insiilini tartışırken belirgin bir şekilde ortaya çıka­ cak olan nokta, insülin salgılanmasının enerji fazlalığına eşlik ettiğidir. Yani, di961


962

Unİte XIV

Endokrinoloji ve Üreme.

yette enerji verici gıdaların bol miktarda bulunması ve özellikle aşırı miktarda karbonhidrat varlığı halinde insülin büyük miktarlarda salgılanır. İnsülin, daha sonra bu aşın miktardaki enerji maddelerinin depolanmasında önemli bir rol oynar. Aşırı miktarda karbonhidrat varlı­ ğında insülin bunun temel olarak karaciğer ve kaslarda glikojen şeklinde depolanmasına neden olur. Yine, gli­ kojen şeklinde depo edilemeyen karbonhidrat fazlasının tamamı, insülinin etkisiyle yağlara çevrilerek yağ doku­ sunda depo edilir. Proteinlere gelince, insülinin hücrele­ re amino asit alimim artırma ve amino asitlerin protein­ lere çevrimi üzerine doğrudan bir etkisi vardır. Buna ek olarak, insülin hücrelerin içinde daha önce oluşturulmuş proteinlerin yıkımını da baskılar.

İnsülinin Kim yası ve Sentezi İnsülin küçük bir proteindir. İnsan insülininin molekül ağırlığı 5808’dir. Şekil 78-2’de gösterildiği gibi insülin, birbirine disülfit köprüleri ile bağlanmış iki amino asit zincirinden oluşmuştur. Bu iki amino asit zinciri birbirin­ den ayrıldığı zaman insülin molekülünün işlevsel etkinli­ ği ortadan kalkar. insülin, Bölüm 3’de anlatılan protein sentezine ait bi­ linen hücre mekanizmaları kullanılarak beta hücrelerinde Langerhans adacığı

Hedef Hücre Reseptörlerinin İnsülin Tarafından Aktive Edilmesi ve Sonuçtaki Hücresel Etkiler

Pankreas asinusları

İnsülinin hedef hücrelerdeki etkilerinin başlayabilmesi için önce insülinin 300.000 molekül ağırlıklı bir zar re­ septör proteinine bağlanarak onu aktive etmesi gerekir (Şekil 78-3). Daha sonraki etkileri oluşturan insülin de­ ğil aktive olmuş bu reseptördür. İnsülin reseptörü birbirlerine disülfit köprüleriyle bağlanmış 4 alt birimin biraraya gelmesinden oluşmuş­ tur. Bu alt birimlerden iki alfa alt birim bütünüyle hüc­ re zannın dışında yer alırken, iki beta alt birim hücre zan içine geçerek hücre sitoplazmasına doğru uzan­ maktadır. İnsülin hücre dışındaki alfa alt birimlerine bağlanır; fakat beta alt birimleri ile kurulu olan köprü­ lerden ötürü hücre içine uzanan beta alt birimleri otofosforilasyona uğrar. Böylece, insülin reseptörü, Bölüm 74’te tartışılan enzime-kenetli reseptörün bir örneğidir.

Pankreastaki Langerhans adacığının fizyolojik anatomisi.

NH2 |------------- S -------------- 1

sentez edilir. Sentez, insülin preprohormonu oluşturmak üzere, endoplazmik retikuluma tutunmuş ribozomlann insülin RNA’sını translasyonu ile başlar. Bu ilk preprohormonun molekül ağırlığı yaklaşık 11.500 ise de, yakla­ şık 9000 molekül ağırlığında proinsülin oluşturmak üze­ re endoplazmik retikulumda parçalanır. Bu proinsülinin büyük bölümü, salgı granülleri içine paketlenmeden ön­ ce insülin ve peptit parçalan oluşturmak üzere Golgi ay­ gıtında daha ileri parçalanmaya uğrar. Bununla birlikte en son salgılanan ürünün yaklaşık altıda biri hala proin­ sülin şeklindedir. Proinsülinin insülin etkinliği hemen hemen hiç yoktur. İnsülin kana salgılandığında dolaşımda neredeyse tü­ müyle serbest halde bulunur. Plazmadaki ortalama yan ömrü sadece 6 dakika kadar olduğundan, 10-15 dakika içinde plazmadan temizlenir. Hedef hücrelerde reseptöre bağlanmış olan bölümü hariç geri kalan insülinin tama­ mı insülinaz enzimi ile temel olarak karaciğerde, daha az derecede böbreklerde, kasta ve daha az olarak diğer bir­ çok dokuda yıkıma uğratılır. İnsülinin plazmadan hızla uzaklaştınlması önemlidir; zira insülinin kontrol işlevle­ rinin hızlı sona erdirilmesi bu işlevlerin başlaması kadar önem taşır.

NH2

nh2

nh2

Gly*lleu»Val*Glu*Glu<iy<V»Thı»Seı»lleuOy*Seı*Leu»Tyr*Glu*Leu<alu»Asp*Tyı»Cy*Asp I S I S

NH? NH,

I

I

I

/ S / S

/

Phe»Val*Asp<3lu*His»Leu<!yK3ly»Sei'His*Leu,Val»Glu»Ala*Leu*Tyr»Leu*Val»Cy<3lyK3lu*Arg<3ly*Phe*Phe*Tyr*Thı»Pro,Lys*Thr

insan insülin molekülü.


Bölüm 78

İnsülin, Glukagon ve Diyabetes Mellitus

963

2. Hücre zarı amino asitlerin birçoğuna, potasyum iyonlarına ve fosfat iyonlarına geçirgenliğini artırarak, bu maddelerin hücre içine taşınmasına neden olur. 3. Daha sonraki 10-15 dakika boyunca daha birçok hücreiçi metabolik enzimin etkinlik düzeylerini değiştirmek üzere daha yavaş etkiler ortaya çıkar. Bu etkilerin ana nedeni, enzimlerin fosforilasyon durumlarında meydana gelen değişikliklerdir. 4. Çok daha yavaş etkiler saatler ve hatta günler boyu görülmeye devam eder. Bunlar ribozomlarda yeni proteinler oluşturmak üzere m-RNA’larm translasyon hızlarındaki değişikliklerden kaynaklanır. Hücre çekirdeğindeki DNA’nın transkripsiyon hızındaki değişikliklere bağlı olarak daha da yavaş etkiler ortaya çıkar. Bu yolla insülin, metabolik amaçlarına ulaşmak üzere hücrenin enzim mekanizmalarını büyük ölçüde yeniden biçimlendirir.

İnsülinin Karbonhidrat Metabolizması Üzerine Etkisi

^

3 __________________________________

insülin reseptörünün şematik görünümü, insülin, reseptörünün |3alt birimine bağlandığında p-alt birimi otofosforilasyona uğrar. Re­ septörün tirozin kinaz aktivitesi hücre fosforilasyonu basamakları­ nı başlatır. Bu olay, glikoz, yağ ve protein metabolizmasına etkileri­ ne aracılık eden enzimlerin aktivitelerini artırır veya azaltır. Örne­ ğin, glikoz taşıyıcıları, glikozun hücreiçine girişini kolaylaştırmak üzere hücre zarına hareket ederler.

Reseptörün beta alt biriminin otofosforilasyonu, lokal tirozin kinazı aktive eder. Bu aktive olan enzim daha sonra insiilin-reseptör substratları (İRS) olarak bilinen başka bir grup hücreiçi enzimin fosforilasyonuna neden olur. IRS’nin farklı tipleri (örn. IRS-1, IRS-2, IRS-3) farklı dokularda eksprese edilir. Olayın net etkisi, bu en­ zimlerden bazılarının aktive edilirken, diğerlerinin inaktive edilmesidir. Yani böylece, insülin karbonhid­ rat, yağ ve protein metabolizmalarına istenilen etkileri oluşturmak üzere hücreiçi metabolik mekanizmayı yö­ netir. İnsülin uyarısının son etkileri şu şekilde sıralanır: 1. İnsülinin zar reseptörlerine bağlanmasını izleyen sani­ yeler içinde, vücuttaki hücrelerin yaklaşık %80’inin zarlarında glikoza karşı geçirgenlik ileri derecede tartar. Bu durum özellikle kas ve yağ hücreleri için aoğru ise de beyindeki nöronların büyük çoğunluğu için geçerli değildir. Hücre içine taşman glikoz derhal fosforlanır ve karbonhidrat metabolizma işlevlerinin tümünde kullanılacak bir substrat haline gelir. Artmış glikoz taşınmasının çok sayıda hücreiçi veziküllerinin hücre zarı ile birleştirilmesi sonucu geliştiğine inanıl­ maktadır. Bu veziküller, kendi zarları üzerinde hücre zarına bağlanan ve hücre içine glikoz taşınmasını ko­ laylaştıran çok sayıda glikoz taşıyıcı protein molekül­ leri taşırlar. Ortamda insülin kalmadığında, bu vezi­ küller yaklaşık 3-5 dakika içinde hücre zarından ayrı­ lırlar ve gerektiğinde tekrar tekrar kullanılmak üzere hücrenin içine geri dönerler.

Fazla miktarda karbonhidrat içeren bir besinin alınma­ sından hemen sonra kana geçen glikoz, bu bölümün da­ ha sonraki kısmında ayrıntılı olarak ele alınacağı gibi hızla insülin salgılanmasına neden olur. İnsülin, daha sonra glikozun vücuttaki hemen bütün dokular ve özel­ likle kaslar, yağ dokusu ve karaciğer tarafından hızla ya­ kalanması, depolanması ve kullanılmasına neden olur.

İnsülin Kasta Glikozun Tutulmasını ve Metabolizmasını Artırır Günün büyük bir bölümünde kas dokusu enerji gereksi­ nimi için glikoz yerine yağ asitlerine bağımlıdır. Bu du­ rumun ana nedeni normal dinlenme halindeki kas zarı­ nın, kas lifi insülinle uyarılmadığı sürece glikoza çok az geçirgen olmasıdır. Öğünler arasında salgılanan insülin miktarı önemli miktarda glikozun kas hücreleri içine girmesini artırmaya yetmeyecek kadar azdır. Bununla birlikte, iki özel durumda kaslar büyük miktarda glikoz tüketirler. Bunlardan biri, orta şiddette veya ağır egzersizdir. Glikozun bu tüketimi büyük mik­ tarda insülin gerektirmez; zira egzersiz yapan kas lifle­ ri anlaşılmayan nedenlerle kasılma sürecine bağlı ola­ rak insülin yokluğunda bile glikoza geçirgen hal alırlar. Büyük miktarda glikozun kaslar tarafından tüketil­ diği ikinci özel durum, bir yemeği izleyen birkaç saat­ tir. Bu sürede kan glikoz konsantrasyonu yüksek olup pankreas büyük miktarda insülin salgılar. Bu fazla mik­ tarda insülin glikozun kas hücreleri içine hızla taşınma­ sına neden olur. Bu taşınma ise bu süre içinde kas hüc­ resinin, daha sonra tartışacağımız gibi glikozu yağ asit­ lerine yeğleyerek kullanmasına neden olur. Kaslar yemek sonrası, egzer­ siz yapmayacak olsa bile glikoz kas hücreleri içine bol miktarda taşınır ve glikozun büyük kısmı enerji için tüketileceğine kas glikojeni halinde depolanır. Bu depo­

Kasta Glikojen Depolanm ası.


9 64

Unite XIV

lanma sının konsantrasyonun %2-3’ü kadardır. Gliko­ jen daha sonra kas tarafından enerji üretimi için kulla­ nılabilir. Bu depo kaslar için özellikle kısa sürede bü­ yük enerji üretimi için yararlıdır. Ayrıca, oksijen yoklu­ ğunda glikojenin glikolitik yol ile laktik aside yıkılması birkaç dakikalık süreler için anaerobik enerji patlamalan bile sağlar. İnsülinin Kas Hücre Zarından Glikoz Taşınmasını Kolaylaştırı­ cı Etkisinin K a n tita tif Sonuçları. İnsülinin kas hücre zan üzerinde glikoz taşınmasını kolaylaştırmaya kantitatif etkisi Şekil 78-4’deki deneysel sonuçlarla gösterilmek­ tedir. “Kontrol” olarak işaretlenmiş alttaki eğri, hücre içindeki serbest glikoz konsantrasyonunu göstermekte­ dir. Hücredışı glikoz konsantrasyonunun 750 mg/100 mİ’ye kadar yükselmesine karşılık, hücreiçi glikoz dü­ zeyi neredeyse sıfır olarak kalmaktadır. Bunun aksine, “insülin” olarak işaretlenmiş eğri, ortama insülin eklen­ diğinde hücreiçi glikoz konsantrasyonunun 400 mg/100 ml’ye kadar yükseldiğini göstermektedir. Yani insüli­ nin, istirahat kas hücresi içine glikozun taşınma hızını en azından 15 kat artırabildiği çok açıktır.

İnsülin Karaciğerde Glikoz Tutulm asını, Depolanm asını ve Kullanılm asını Artırır İnsülinin bütün etkileri içinde en önemli olanlarından biri, yemekten sonra emilen glikozun büyük bölümünü derhal karaciğerde glikojen halinde depo ettirmesidir. Daha sonra öğünler arasında, yani kişi gıda almazken ve kan glikoz konsantrasyonu düşmeye başladığında, insülin salgılanması hızla azalır ve karaciğer glikojeni parçalanarak serbest kalan glikoz, kan glikoz konsant­ rasyonunun çok alt değerlere inmesini engellemek üze­ re kana geri bırakılır.

0

300

600

900

Hücredışı glikoz (m g/100 mL)

Endokrinoloji ve Üreme

İnsülinin karaciğer tarafından glikozun tutulmasını ve depolanmasını sağlama mekanizması neredeyse eş­ zamanlı olan birçok basamağı içerir: 1. İnsülin, karaciğer glikojenini glikoza parçalayan ana enzim olan karaciğer fosforilazını inaktive eder. Bu işlem karaciğer hücrelerinde depolanmış glikojenin yıkılmasını önler. 2. İnsülin karaciğer hücreleri tarafından kandan glikoz alınmasını artırır. Bu etkiyi karaciğer hücrelerine difüze olduktan sonra, glikozun başlangıç fosforilasyonu için gereken enzimlerden biri olan glikokinaz enziminin aktivitesini artırarak sağlar. Fosforlanmış glikozun hücre zarından geriye difüzyonu söz konusu olmadığından, bu olay glikozun geçici olarak karaciğer hücresi içinde hapsedilmesine neden olur. 3. İnsülin, monosakkarit birimlerinin glikojen molekülleri oluşturmak üzere polimerizasyonundan sorumlu glikojen sentaz başta olmak üzere glikojen sentezini artıran enzimlerin etkinliğini de artırır. Bütün bu etkinliklerin net sonucu, karaciğerde gli­ kojen miktarının artmasıdır. Glikojen, karaciğerde he­ men hemen 100 gram depo glikojen olacak şekilde, top­ lam karaciğer kütlesinin yaklaşık %5-6’sına ulaşacak kadar artabilir. Bir öğün tüketildikten ve kan glikoz düzeyi düşmeye başladıktan sonra, glikozun karaciğerden kana serbestlenmesi için çeşitli olaylar gerçekleşir: 1. Kan glikozunda azalma, pankreastan insülin salgısında azalmaya neden olur. 2. İnsülin eksikliğinde, yukanda glikojen depolanması için sıralanan etkilerin tümü tersine döner. Özellikle karaciğerde daha fazla glikojen sentezlenmesi durur ve karaciğerin kandan daha fazla glikoz alması engellenir. 3. İnsülin eksikliği (ve daha sonra tartışacağımız, bu olaya eşlik eden glukagon artışı), glikojenin glikoz fosfata parçalanmasına neden olan fosforilaz enzimini aktive eder. 4. İnsülin tarafından baskılanan glikoz fosfataz enzimi, insülin eksikliği nedeniyle aktif hale geçer ve fosfat kökünü glikozdan kopararak uzaklaştım. Bu da serbest glikozun kana geri difüze olmasına neden olur. Böylece, karaciğer yemek sonrası fazla miktarda bulunan glikozu kandan uzaklaştırmakta ve öğünler arasında kan glikoz konsantrasyonu düştüğünde bu gli­ kozu kana geri vermektedir. Klasik olarak bir öğün için­ deki glikozun yaklaşık %60’ı bu yolla karaciğerde de­ polanıp daha sonra kana geri verilmektedir. Yem ek Arasında Karaciğerden Glikoz Serbestlenir.

İnsiilin Karaciğerde Aşırı M iktardaki Glikozun Yağ Asitlerine insülinin kas hücreleri içindeki glikoz konsantrasyonunu artırıcı et­ kisi. insülin yokluğunda (kontrol) hücredışı glikoz konsantrasyonu­ nun yüksek olmasına karşın hücreiçi glikoz konsantrasyonunun he­ men hemen sıfır düzeyinde sürdüğüne dikkat ediniz. (Eisenstein AB.: The Biochemical Aspect of Hormone Action. Boston, Little, Brown 1964).

Dönüşümünü ve Glikoneogenezi H ızla ndırır. Karaciğer hüc­ relerine hepatosit metabolizması için tüketeceği veya glikojen halinde depo edebileceğinden daha fazla mik­ tarda glikoz girdiğinde, insülin bu fazla glikozun yağ asitlerine dönüştürülmesini hızlandırır. Bu yağ asitleri


Bölüm 78

İnsülin, Glukagorı ve Diyabetes Mellitus

daha sonra çok düşük yoğunluktaki lipoproteinler için­ de trigliseritler halinde paketlenirler ve kan yoluyla yağ dokusuna taşınarak yağ halinde depolanırlar. İnsülin, glikoneojenezi de basküar. Bu etki temel olarak glikoneojenez için gereken karaciğer enzimleri­ nin miktarım ve aktivitelerini azaltarak sağlanır. Bunun­ la birlikte, bu etki kısmen insülinin kas ve diğer karaci­ ğer dışı dokulardan amino asitlerin serbestlenmesini azaltıcı etkisine bağlıdır. Bu etki sonucu glikoneojenez için gereken öncül maddelerin miktarı azaltılmış olur. Bu olay insülinin protein metabolizması üzerine olan et­ kisiyle ilişkili olarak daha ileride tartışılacaktır.

Glikozun Beyin Tarafından Alınm ası ve Kullanım ı Üzerine İnsülinin Etkisiz Olması Beyin, insülinin glikozun yakalanması ve kullanımı üzerine pek az etki yapması yönünden, vücuttaki diğer dokulardan oldukça farklıdır. Bunun yerine, beyin hüc­ releri normalde glikoza geçirgendir ve glikozu insülinin aracılığı olmaksızın kullanabilirler. Beyin hücreleri, normalde enerji verici olarak sade­ ce glikozu tüketmeleri ve yağlar gibi diğer enerji veren maddeleri zorlukla kullanabilmeleri yönünden de vü­ cuttaki diğer hücrelerden oldukça farklıdırlar. Dolayı­ sıyla, kan glikoz düzeyinin daima kritik bir düzeyin üzerinde sürdürülmesi şarttır ve bu olay kan glikoz kontrol sisteminin en önemli işlevlerinden biridir. Kan glikoz düzeyi, 20-50 mg/100 mİ arasındaki çok düşük düzeylere indiğinde, bayılma, konvülsiyonlar ve hatta komaya yol açan ilerleyici sinirsel iritabilite ile karakterize hipoglisemik şok semptomları gelişir.

İnsülinin Diğer Hücrelerde Karbonhidrat M etabolizm ası Üzerine Etkisi İnsülin kas hücresinde glikoz taşınma ve kullanılmasını etkilediği şekilde, diğer hücrelerin büyük çoğunluğunda (yukarıda anlatılan beyin hücreleri hariç) glikozun ta­ şınmasını ve kullanımını artırır. Glikozun yağ hücreleri içine taşınması temel olarak yağ molekülünün gliserol kısmı için substrat sağlar. Böylece, insülin bu hücreler­ de yağ depolanmasını bu dolaylı yolla artırır.

İnsülinin Yağ Metabolizmasına Etkisi İnsülin, karbonhidrat metabolizması üzerine olan akut etkileri kadar belirgin olmamakla birlikte, yağ metabo­ lizmasını da etkiler. Bu etkiler uzun dönemde karbon­ hidrat metabolizması üzerine olan etkilerle eşit derece­ de önemlidir. Burada özellikle çok çarpıcı olan bir nok­ ta, insülin eksikliğinin uzun dönemde şiddetli ateroskleroza neden olması ve bunun da çoğunlukla kalp krizle­ ri, serebral inmeler ve diğer damar bozukluklarına yol açmasıdır. Ancak şimdi öncelikle insülinin yağ metabo­ lizması üzerine olan akut etkilerini tartışalım.

İnsülin Yağ Sentezi ve Depolanm asını Hızlandırır İnsülin, yağ dokusunda yağ depolanmasına yol açan birçok etkilere sahiptir. Öncelikle insülin vücut dokula­ rının çoğu tarafından glikoz tüketimini artırdığından

965

yağların tüketimi kendiliğinden azalacak ve bu da yağ koruyucu bir etki olarak karşımıza çıkacaktır. Bununla birlikte, insülin yağ asidi sentezini de hızlandırır. Bu durum, özellikle hızlı enerji kaynağı olarak tüketilebilecek miktardan daha fazla glikoz alınması ve böylece yağ sentezi için substrat sağlanması halinde geçerlidir. Bu sentezin hemen tamamı karaciğer hücreleri içinde gerçekleşir ve üretilen yağ asitleri daha sonra kan lipoproteinleri yoluyla karaciğerden depo edilecekleri yağ hücrelerine taşınırlar. Karaciğerde yağ asidi sentezini artıran çeşitli faktörler şunlardır: 1. İnsülin glikozun karaciğer hücreleri içine taşınmasını artırır. Karaciğer glikojen konsantras­ yonu %5-6’ya ulaştığında bu olayın bizzat kendisi daha fazla glikojen sentezini baskılar. Bu aşamada, karaciğer hücrelerine girmiş olan glikozun tamamı yağ üretimi için kullanılmaya başlar. Glikoz önce glikolitik yolda pirüvata yıkılır ve pirüvat daha sonra, yağ asitlerinin sentezinde substrat olarak kullanılacak olan asetil koenzim A (asetil-CoA)’ya çevrilir. 2. Aşırı miktarda glikoz enerji için kullanıldığında, sitrik asit döngüsünde fazla miktarda sitrat ve izositrat iyonları oluşur. Bu iyonlar daha sonra, yağ asidi yapımının ilk basamağı olan malonil-CoA oluşturmak üzere asetil-CoA’mn karboksilasyonu için gereken enzim olan asetil-CoA karboksilaz? ı doğrudan aktive eder. 3. Daha sonra, yağ asitlerinin büyük bölümü karaciğerde sentez edilir ve depo yağdaki trigliseritleri oluşturmak üzere kullanılırlar. Bunlar karaciğer hücrelerinden kana lipoproteinler içinde serbestlenirler. İnsülin yağ dokusunun kapiller duvarlarında yer alan ve trigliseritleri yağ asitlerine parçalayan lipoprotein lipaz'ı aktive eder. Bu parçalanma sonucu yağ asitleri yağ hücreleri içine emilebilir ve yağ hücreleri içinde tekrar trigliseritlere çevrilerek depolanır. Yağ Hücreleri İçinde Yağın Depolanmasında İnsülinin Rolü.

İnsülin yağ hücrelerinde yağ depolanması için gerekli diğer iki önemli etkiye daha sahiptir. 1. İnsülin, hormona duyarlı lipazın etkisini baskılar. Yağ hücrelerinde daha önce depolanmış olan trigliseritlerin hidrolizine işte bu enzim neden olmaktadır. Böylece yağ asitlerinin yağ dokusundan kana serbestlenmesi baskılanmış olur. 2. İnsülin, glikozun kas hücreleri içine taşınmasının artırılmasında kullanılan yolun tam olarak aynısıyla glikozun hücre zarından yağ hücreleri içine taşınmasını hızlandırır. Bu glikozun bir kısmı daha sonra az miktarda yağ asidi yapımında kullanılırsa da çok daha önemlisi büyük miktarda a-gliserol fosfat oluştururlar. Bu madde, yağ hücrelerinde yağın depo şekli olan trigliseritleri oluşturmak üzere yağ asitleri ile birleşecek olan gliserolü sağlar. Dolayısı ile insülin bulunmadığında yağ asitleri büyük miktarda depo edilmiş olsa bile, yağ asit­ lerinin karaciğerden lipoproteinlere taşınması neredeyse tümüyle durdurulur.


966

Unite XIV

İnsülin Eksikliği, Enerji İçin Yağların Kullanım ını Artırır İnsülin yokluğunda yağ yıkımı ve yağlardan enerji sağ­ lanmasının bütün yönleri büyük ölçüde artış gösterir. Bu olay insülin salgılanmasının en aza indiği öğünler arası dönemde normal olarak görülürse de, insülin sal­ gılanmasının hemen hemen sıfır olduğu diyabetes mellitusta çok şiddetli bir hal alır. Buna bağlı etkiler aşağı­ da sunulmuştur. İnsülin

Eksikliği

Depo Yağın

Lipolizine ve Serbest Yağ

İnsülin yokluğun­ da, insülinin yukarıda anlatılan yağların depolanmasına olan etkilerinin tümü tersine döner. Bunlardan en önem­ lisi, yağ hücrelerindeki hormona-duyarlı lipaz enzimi­ nin şiddetle aktive olmasıdır. Bu enzim depo edilmiş trigliseritlerin hidrolizine ve bunun sonucunda kana faz­ la miktarda yağ asitleri ve gliserol serbestlenmesine ne­ den olur. Böylece plazma serbest yağ asitlerinin konsant­ rasyonu birkaç dakika içinde artar. Bu serbest yağ asitle­ ri, beyin dışında vücuttaki hemen bütün dokular tarafın­ dan kullanılan ana enerji maddesi olma niteliği kazanır. Şekil 78-5 insülin eksikliğinin plazma serbest yağ asitleri, glikoz ve asetoasetik asit konsantrasyonlarına olan etkisini göstermektedir. Burada dikkat edilecek nokta, pankreas çıkarılır çıkarılmaz plazma serbest yağ asidi konsantrasyonunun yükselmeye başlaması ve bu artışın glikoz konsantrasyonundaki artıştan çok daha hızlı olmasıdır.

Asitlerinin Serbestlenm esine Neden Olur.

İnsülin

Ek s ik liğ i

Plazm a

K olesterol

ve

Fo s fo lip it

İnsülin eksikliğine bağlı ola­ rak plazmada aşırı miktarda yağ asitlerinin bulunması, yağ asitlerinin karaciğerde yağ metabolizmasının iki ana ürünü olan fosfolipitler ve kolesterola çevrimini de hızlandırır. Bu iki madde ile birlikte karaciğerde oluşan

Konsantrasyonlarını A r tırır .

Kontrol

Pankreassız

Endokrinoloji ve Üreme

aşırı trigliserit, lipoproteinler içinde kana verilir. Bazen plazma lipoproteinleri insülin yokluğunda normalin üç katı kadar artarak toplam plazma lipit konsantrasyonu­ nun normal değeri olan %0,6’nm üzerine çıkmasına ne­ den olur. Bu yüksek lipit konsantrasyonu ve özellikle yüksek kolesterol konsantrasyonu ağır diyabeti olan ki­ şilerde hızla ateroskleroz gelişmesine yol açar. İnsülin Eksikliğinde Yağların Aşırı Kullanımı Ketoz ve Asidoza Neden

İnsülin eksikliği karaciğer hücrelerinde aşırı mik­ tarda asetoasetik asit üretilmesine de neden olur. Bu ola­ yın nedenleri şunlardır: Karaciğer hücrelerinde aşın miktarda yağ asitlerinin bulunup insülinin bulunmama­ sı halinde, yağ asitlerinin mitokondriler içinde taşınma­ sından sorumlu karnitin taşıma mekanizması giderek daha fazla aktive olur. Yağ asitlerinin mitokondrilerde beta oksidasyonu son derece hızla ilerleyerek büyük miktarlarda asetil-CoA serbestleştirir. Bu fazla asetilCoA’nm büyük bölümü daha sonra asetoasetik asit oluş­ turmak üzere yoğunlaştırmaya uğrar ve bu madde daha sonra dolaşıma verilir. Dolaşımdaki asetoasetik asitin bü­ yük kısma, tekrar asetil-CoA’ya çevrilip klasik yoldan enerji üretimi için kullanılacakları hücrelere geçerler. İnsülin yokluğu aynı zamanda, periferik dokularda asetoasetik asit tüketimini de inhibe eder. Böylece, ka­ raciğerden o derece fazla miktarda asetoasetik asit ser­ bestlenir ki dokular bunun tamamını metabolize ede­ mezler. Dolayısı ile Şekil 78-5’de gösterildiği gibi ase­ toasetik asit konsantrasyonu, insülin salgılanmasının durmasını izleyen günler sırasında yükselir ve bazen 10 mEq/L veya daha üzerine çıkarak vücut sıvılarında ağır bir asidoza neden olur. Bölüm 68’de açıklandığı gibi, asetoasetik asitin bir kısmı (3-hidroksibütirik asit ve asetona da çevrilir. Asetoatetik asit ile birlikte bu iki maddeye keton cisimleri adı verilir ve bunların vücut sıvılarında büyük miktarda bulunmasına ketoz denir. İleride görüleceği gibi, şiddet­ li diyabette asetoasetik asit ve (3-hidroksibütirik asit, ço­ ğunlukla ölüme yol açan ağır asidoz ve komaya neden olabilirler. Olur.

İnsülinin Protein Metabolizması ve Büyüme Üzerine Etkisi

Günler

Pankreasın çıkarılmasının kan glikozu, plazma serbest yağ asitleri ve asetoasetik asidin yaklaşık konsantrasyonları üzerine etkisi.

İnsülin Protein Sentezini ve Depolanmasını H ızla ndırır. Faz­ la miktarda besin maddesinin dolaşımda kullanıma ha­ zır bulunduğu, bir yemeği izleyen birkaç saat içinde sa­ dece karbonhidratlar ve yağlar değil, proteinler de do­ kularda depolanır ve bunun için insülin gerekir. İnsüli­ nin protein depolanmasını nasıl sağladığı glikoz ve yağ depolanmasındaki mekanizmalar kadar iyi anlaşılama­ mıştır. Bu konuda saptanan bazı gerçekler aşağıdadır: 1. İnsülin amino asitlerden birçoğunun hücreler içine taşınmasını uyarır. En fazla taşman amino asitler arasında valin, lösin, izolösin, tirozin ve fenilalanin bulunmaktadır. Böylece, insülin büyüme hormonu ile birlikte amino asitlerin hücreler tarafından alınmasını artırır. Ancak, bu olaydan etkilenen amino asitler aynı değildir.


Bölüm 78

967

tnsülin, Glukagon ve Diyabetes Mellitus

2. tnsülin haberci RNA ’nın translasyonunu artırır ve böylece yeni proteinler oluşturur. İnsülin bilinmeyen bir yolla ribozomlarm düğmesini açmaktadır. İnsülin yokluğunda ribozomlar, sanki insülin bir açmakapama mekanizmasını çalıştınyormuşçasma çalışmaya son verirler. 3. Uzun bir süre içinde, insülin hücre çekirdeklerinde seçilmiş DNA genetik dizgilerinin trankripsiyon hızlarını da artırır ve böylece RNA miktarını ve dolayısıyla protein sentezini (özellikle karbonhidratlar, yağlar ve proteinlerin depolanması için gerekli enzimleri artırarak) artırır. 4. İnsülin proteinlerin katabolizmasını baskılar ve böylece hücrelerden ve özellikle kas hücrelerinden amino asit salgılanma hızını azaltır. Bu olayın olası nedeni, insülinin hücresel lizozomlar aracılığı ile proteinlerin normal yıkımını azaltma yeteneğine sahip olmasıdır. 5. İnsülin karaciğerde glikoneojenez hızını baskılar. Bu etkiyi glikoneojenezi kamçılayan enzimlerin aktivitesini azaltarak gerçekleştirir. Glikoneojenezde glikoz yapımı için en fazla kulanılan substratlar plazma amino asitleri olduğundan glikoneoj enezin baskılanması amino asitleri protein depolarında muhafaza eder. Özetle, insülin protein oluşumunu artırır ve protein­ lerin yıkımını önler. İnsülin Eksikliği Protein Tüketim ine Neden O lu r ve Plazm a

İnsülin yokluğunda, protein depo­ lanması hemen hemen tümüyle durur. Protein katabolizması artar, protein sentezi durur ve büyük miktarda amino asit plazmaya dökülür. Plazma amino asit kon­ santrasyonu önemli derecede artar ve bu fazla amino asitlerin büyük bölümü ya doğrudan enerji üretimi için ya da glikoneojenez için kullanılırlar. Amino asitlerin bu yıkımı idrarla üre atımının artmasına da yol açar. Şiddetli diyabette görülen etkiler içinde en önemlisi proteinlerin tüketimidir. Bu durum ileri derecede kas zayıflığına ve organ bozukluklarına neden olur.

Am ino Asitlerini A r tırır .

İnsülin ve Büyüme Hormonunun Büyümeyi Hızlandırıcı Sinerjik Etkileri. Proteinlerin sentezi için insülin gerektiğinden, insülin bir hayvanın büyümesi için büyüme hormonu kadar gereklidir. Şekil 78-6’da pankreası ve hipofizi çı­ kartılmış bir sıçanın tedavi yapılmadığı sürece hiç büyü­ yemediği görülmektedir. Ayrıca herhangi bir anda büyü­ me hormonu veya insülinin tek başına kullanılması he­ men hiç büyüme sağlamaz. Oysa bu iki hormonun bir­ likte uygulanması hayvanda dramatik bir büyümeye yol açar. Böylece, görüldüğü kadarıyla bu iki hormon büyü­ menin hızlanmasında birbirini destekleyici bir etki yap­ makta ve herbir hormon diğerinin etkisinden farklı öz­ gün bir işlev gerçekleştirmektedir. Olasılıkla her iki hor­ mona olan gereksinim az bir oranda, hormonlardan herbirinin büyüme için gerekli olan farklı amino asitlerin hücre tarafından alınmasını hızlandırmasına bağlıdır.

Büyüme hormonu ve insülin

Gün

Pankreası ve hipofizi çıkarılmış sıçanda büyüme hormonunun, in­ sülinin ve büyüme hormonu artı insülinin büyüme üzerine etkileri.

İnsülin Salgılama Mekanizması İnsülin salgısının birincil kontrolü olan kan glikoz kon­ santrasyonunda artışa yanıtta pankreasın beta hücrele­ rince insülin salgısını sağlayan temel hücresel mekaniz­ malar Şekil 78-7’de gösterilmektedir. Beta hücreleri, fizyolojik aralıktaki kan glikoz konsantrasyonuyla oran­ tılı olarak glikoz girişine izin veren çok sayıda glikoz ta­ şıyıcılarına (GLUT-2) sahiptir. Hücre içinde glikoz, glikokinaz’lii glikoz-6-fosfata fosforlanır. Beta hücresinde bu aşama, glikoz metabolizması için hız kısıtlayıcı ola­ rak görülürken glikozu algılamada ve kan glikoz düze­ yine göre salman insülin miktarını ayarlamada temel mekanizma olarak düşünülür. Glikoz-6-fosfat, bundan sonra hücrelerin ATP’ye duyarlı potasyum kanallarını baskılayan adenozin trifosfatı (ATP) oluşturmak için okside edilir. Potasyum kanallarının kapanması hücre zarını depolarize eder ve böylece zar voltajındaki değişikliklere duyarlı olan vol­ taja duyarlı kalsiyum kanalları açılır, hücre zarıyla insülin-içeren veziküllerin kaynaşmasına ve hücredışı sı­ vıya ekzositozla insülin sekresyonunu uyaran kalsiyum girişine neden olur. Bazı amino asitler gibi başka besinler de hücreiçi ATP düzeyini artırmak ve insülin salgısını uyarmak için beta hücrelerince metabolize edilebilir. Glukagon ve gastrik inhibitör peptit gibi bazı hormonlar ile asetilkolin, diğer sinyal yollarından geçerek hücreiçi kalsi­ yum düzeyini artırır ve glikozun etkisini artırsalar bile, glikoz yokluğunda bunlar insülin salgısı üzerinde temel etkiye sahip değildir. Somatostatin ve norepinefrin da­ hil diğer hormonlar (a-adrenerjik reseptörleri aktive ederek) insülin ekzositozunu baskılar. Sülfonilüre ilaçları ATP’ye duyarlı potasyum kanal­ larına bağlanarak ve onların aktivitesini durdurarak in­ sülin salgısını uyarır. Bu, insülin salgısını tetikleyen de-


968

Unite XIV Glikoz

Endokrinoloji ve Üreme

insulin

I

i

A

A

hGLUT 2

i î

Glikoz

(© Jß) Y *® '« i \(&J&

Glikokinaz Glikoz-6-fosfat

t i

'0:kşidâ|yÖn

i

AtpN>/

I

Dakikalar

Ca+

_______ ^

tk

Depolarizasyon

İ w+

Ca

ATP + K kanalı (kapalı)

kanalı (açık)

Pankreasın beta hücreleri tarafından insülin salgılanmasının glikoz ile uyarılmasının temel mekanizması. GLUT, glikoz taşıyıcı.

Kan glikoz düzeyinde normal sınırın 2-3 katına çıkan ani bir artış sonrası plazma insülin konsantrasyonunda gözlenen artış. İnsülin konsantrasyonunda önce hızlı bir başlangıç salgılanması olduğuna ve daha sonra 15 -2 0 . dakikadan başlayarak gecikmiş ama daha yüksek ve sürekli bir konsantrasyon artışı olduğuna dikkat ediniz.

insülin salgılanmasının kontrolünde kandaki amino asitlerin ve diğer faktörlerin de önemli roller oynadığı anlaşılmıştır (Tablo 78-1). Kan G likoz Düzeyinin Artm ası İnsülin Salgılanm asını Uyarır.

polarizasyona neden olur ve daha ilerde tartışılacağı gi­ bi bu ilaçların tip II diyabetli hastalarda insülin salgısı­ nı uyarmada çok faydalı olmasını sağlar. Tablo 78-1 in­ sülin salgısını artıran veya azaltan faktörlerin bir kısmı­ nı özetlemektedir.

Normalde 80-90 mg/100 mİ olan açlık kan glikoz düze­ yinde insülin salgılanma hızı en az olup 25 ng/dakika/kg vücut ağırlığı düzeyindedir ve bu düzeyin sadece çok düşük bir fizyolojik etkinliği vardır. Kan glikoz konsantrasyonu aniden normalin 2-3 katma yükselir ve bu düzeyde kalmaya devam ederse, insülin sekresyonu iki evrede belirgin şekilde yükselir. Plazma insülin kon­ santrasyonundaki bu değişiklikler Şekil 78-8’de göste­ rilmiştir. 1. Kan glikozunun akut yükselmesini izleyen 3-5 dakika içinde plazma insülin konsantrasyonu, hemen hemen 10 kat artar. Bunun nedeni, Langerhans adacıklarının beta hücrelerinde daha önceden üretilmiş halde bulunan insülinin derhal kana boşaltılmasıdır. Ancak, başlangıçtaki bu yüksek salgı hızı sürdürülmez ve insülin konsantrasyonu 5-10 dakika içinde normal düzeyin yarısına kadar gerileme gösterir. 2. Yaklaşık 15 dakika sonra, insülin salgısı ikinci kez artma gösterir ve 2-3 saatte yeni bir platoya erişilir. Bu defaki salgı hızı başlangıç fazından daha büyüktür. Bu salgının nedeni, hem daha önceden üretilmiş olan insülinin eklenmesi ve hem de hücrelerde yeni insülin sentezleyen ve serbestleten enzim sisteminin aktive edilmesidir.

İnsülin Salgısının Kontrolü

Kan G likoz Konsantrasyonu ile İnsülin Salgı Hızı Arasındaki

Eskiden insülin salgısının hemen tümüyle kan glikoz konsantrasyonu tarafından denetlendiğine inanılmak­ taydı. İnsülinin protein ve yağ metabolizması ile ilgili işlevleri konusundaki bilgilerimizin giderek artmasıyla

G e rib ild irim iliş k is i. Kan glikoz konsantrasyonu 100 mg/100 ml’nin üzerine çıktığında, insülin salgı hızı sürat­ le artar. Şekil 78-9’de gösterildiği gibi kan glikoz konsant­ rasyonu 400-600 mg/100 mİ olduğunda, insülin salgı hızı bazal düzeyin 10-25 katı olan bir doruğa ulaşır. Yani gli-

TABLO 78-1 İnsülin Salgısını Artıran veya Azaltan Faktörler veya Koşullar İnsülin Salgısını Artıranlar

İnsülin Salgısını Azaltanlar

• • • •

• • • • •

• • • • •

Artmış kan glikozu Artmış kan amino asitleri Artmış kan serbest yağ asitleri Gastrointestinal hormonlar (gastrin, kolesistokinin, sekretin, gastrik inhibitör peptit) Glukagon, büyüme hormonu, kortizol Parasempatik uyan; asetilkolin |3-Adreneıjik uyan İnsüline direnç; şişmanlık Sulfonilüre bileşikleri (gliburid, tolbutamid)

Azalmış kan glikozu Açlık Somatostatin a-Adrenerjik aktivite Leptin


Bölüm 78

Insulin, Glukagon ve Diyabetes Mellitus

969

en önemli olamdır)—karışımı insülin salgılanmasında orta şiddette bir artışa neden olur. Bu hormonlar yemek sonrası gastrointestinal kanaldan serbestlenirler. Daha sonra, besinlerden emilecek glikoz ve amino asitlere ha­ zırlık olarak kan insülin düzeyinde “ön hazırlık” olarak artışa neden olurlar. Bu mide-barsak hormonları genel olarak amino asitlerle benzer şekilde etki yapar, yani artmış kan glikozuna insülin yanıtının duyarlığını artı­ rır ve kan glikoz düzeyi yükselirken insülin salgılanma hızı da hemen hemen iki katma çıkar.

Plazma glikoz konsantrasyonu (m g/100 mİ)

Farklı plazma glikoz düzeylerinde yaklaşık insülin salgısı.

koz uyansı altındaki insülin salgısında gözlenen artış hem hızı hem de ulaşılan çok yüksek düzeyi yönünden çok çar­ pıcıdır. İnsülin salgısının sona ermesi de, hemen hemen ay­ nı derecede hızlıdır ve kan glikoz konsantrasyonunun açlık düzeyine inişini izleyen 3-5 dakika içinde gerçekleşir. İnsülin salgısının artmış kan glikoz konsantrasyonu­ na verdiği bu yanıt kan glikoz konsantrasyonunun dü­ zenlenmesinde son derece önemli bir geribildirim me­ kanizmasını oluşturur. Yani kan glikozunda artış, insü­ lin sekresyonunu artırır. Daha sonra, insülin glikozun karaciğer, kas ve diğer hücreler içine taşınmasını hız­ landırır ve böylece kan glikoz konsantrasyonu tekrar normal değere döner.

İnsülin Salgısını Uyaran Diğer Faktörler İnsülin salgısının yüksek kan glikozu tara­ fından uyarılmasının yanısıra bazı amino asitler de ben­ zer etkiye sahiptir. Bunlardan en güçlüsü, arjinin ve lizin’dir. Bu etki, glikozun insülin salgısını uyarmasın­ dan farklıdır. Uygulanan amino asitler kan glikozunda herhangi bir yükselme yokken insülin salgısında sadece küçük bir artışa neden olurlar. Ancak, amino asitler kan glikoz konsantrasyonu yükseldiği zaman verilirse, glikpzun uyardığı insülin sekresyonu bu amino asitlerin varlığında iki katma ulaşabilir. Böylece, amino asitler glikozun insülin salgılanmasını uyarıcı etkisini şiddetle potansiyalize ederler. İnsülin salgısının amino asitler tarafından uyarılma­ sı önemlidir, çünkü insülin amino asitlerin doku hücre­ lerine taşınmasını ve hücreiçi protein üretimini hızlan­ dırır. Böylece, insülin karbonhidratların kullanılmasın­ da önem taşıdığı gibi, fazla miktardaki amino asitlerin uygun kullanımı için de önem taşımaktadır. Amino Asitler.

Gastrointestinal Hormonlar. Birçok önemli gastrointestinal hormonların—gastrin, sekretin, kolesistokinin ve gastrik inhibitör peptit (görüldüğü kadarıyla bunların

Diğer Hormonlar ve Otonom Sinir Sistemi. İnsülin salgısını doğrudan artıran veya insülin salgısı için glikoz uyarı­ sını potansiyalize eden diğer hormonlar arasında glukagon, büyüme hormonu, kortizol ve daha az derecede progesteron ve östrojen bulunmaktadır. Bu hormonların uyarıcı etkilerinin önemi bunlardan herhangi birinin uzun süre büyük miktarda salgılanmasının bazen Langerhans adacıklarındaki beta hücrelerinde tükenmeye yol açması ve bu yolla diyabetes mellitusa neden olma­ sıdır. Gerçekten de, bir süre bu hormonlardan bir kısmı­ nı yüksek farmakolojik dozlarda kullanan kişilerde sık­ lıkla diyabet gelişir. Büyüme hormonu salgılayan tümö­ rü bulunan akromegalisi olan veya dev kişilerde ya da böbreküstü bezleri aşırı miktarda glikokortikoid salgıla­ yan kişilerde diyabet sıktır. Bazı koşullarda, pankreasa giden parasempatik si­ nirlerin uyarılması insülin salgısını artırabilir. Ancak bu etkinin insülin salgısının düzenlenmesinde fizyolojik bir önemi olduğu kuşkuludur.

Karbonhidrat ve Lipit Metabolizmaları Arasındaki "Geçişlerde" İnsülinin (ve Diğer Hormonların) Rolü Daha önce yapılan tartışmalardan insülinin enerji için karbonhidrat kullanımını artırırken yağların kullanımını baskı altına aldığı açıkça görülmektedir. Bunun aksine, insülin eksikliği, beyin dokusu hariç diğer dokularda gli­ koz kullanımının aleyhine temel olarak yağ kullanılma­ sına neden olur. Üstelik bu geçişlerin mekanizmasını de­ netleyen sinyal temel olarak kan glikoz konsantrasyonu­ dur. Glikoz konsantrasyonu düşük olduğunda, insülin salgısı baskılanmakta ve beyin dışında hemen her yerde enerji için hemen hemen sadece yağlar kullanılmaktadır. Glikoz konsantrasyonu yüksek olduğunda, insülin salgısı uyarılmakta ve yağ yerine karbonhidrat kullanılıp kan­ daki glikozun fazlası karaciğer glikojeni, karaciğer yağı ve kas glikojeni şeklinde depo edilmektedir. Dolayısı ile insülinin vücuttaki en önemli işlevsel rollerinden biri, bu iki gıdadan hangisinin ne zaman hücreler tarafından enerji için kullanılacağım denetlemektir. En azından dört başka hormon daha bu geçişlerin mekanizmasında rol oynamaktadır. Bunlar: ön hipofiz bezinden salgılanan büyüme hormonu, böbreküstü korteksinden salgılanan kortizol, böbreküstü medullasmdan salgılanan epinefrin ve pankreasın Langerhans adacıkla­ rının alfa hücrelerinden salgılanan glukagon’dur. Gluka­ gon bu bölümün daha sonraki bölümünde tartışılacaktır. Büyüme hormonu ve kortizol hipoglisemiye yamt ola­


U nite X IV

970

rak salgılanır ve her ikisi de yağ kullanımını hızlandırır­ ken glikozun hücresel kullanımını baskılarlar. Bununla birlikte, bu hormonların her ikisinin de etkileri yavaş ge­ lişir ve genel olarak en yüksek düzeyleri için saatler ge­ rekir. Epinefrin, sempatik sinir sisteminin uyarılmış ol­ duğu stres durumlarında plazma glikoz konsantrasyo­ nunun yükseltilmesinde özellikle önem taşır. Epinef­ rin diğer hormonlardan farklı olarak, aynı anda plaz­ ma yağ asidi konsantrasyonunu da artırır. Bu etkilerin nedenleri aşağıda sıralanmıştır: (1) epinefrin karaci­ ğerde glikojenolize neden olan güçlü bir etkiye sahip­ tir ve birkaç dakika içinde kana büyük miktarda gli­ koz salıverilmesini sağlar; (2) bu hormon yağ doku­ sundaki hormona duyarlı lipazı aktive ettiğinden yağ hücreleri üzerine doğrudan lipolitik etkiye sahiptir ve dolayısı ile kan yağ asitleri konsantrasyonunu da bü­ yük ölçüde artırır. Nicel olarak yağ asitlerindeki artış kan glikozunda görülen artıştan oldukça fazladır. Böylece epinefrin özellikle egzersiz, dolaşım şoku ve endişe gibi stres dönemlerinde yağ kullanımını artı­ rır.

Glukagon ve İşlevleri Kan glikoz konsantrasyonu azaldığı zaman Langerhans adacıklarının alfa hücrelerinden salgılanan glukagon hormonu, insülinin işlevlerinin tam tersi olan birçok iş­ leve sahiptir. Bunlardan en önemlisi, kan glikoz kon­ santrasyonunu yükseltmektir ve bu etki de insülinin et­ kisine tamamen zıttır. Glukagon da insülin gibi büyük bir polipeptittir. Molekül ağırlığı 3485 olup 29 amino asitlik bir zincir­ den oluşur. Saflaştırılmış glukagon bir hayvana enjekte edildiğinde belirgin hiperglisemik bir etki görülür. Sa­ dece 1 jig/kg glukagon verilmesi kan glikoz konsantras­ yonunu yaklaşık 20 dakika içinde 20 mg/100 mİ (%25’lik bir artış) kadar yükseltir. Bu nedenle glukagona hiperglisemik hormon adı da verilir.

Endokrinoloji ve Üreme

1. Glukagon karaciğerlıücre zarında adenil siklaz’ı aktive eder. 2. Adenil siklaz, siklik adenozin monofosfat oluşumuna neden olur. 3. Bu da protein kinaz düzenleyici protein’i aktive eder. 4. Bu protein, protein kinaz’ı aktive eder. 5. Protein kinaz, fosforilaz b kinaz’ı aktive eder. 6. Fosforilaz b kinaz, fosforilaz b’yi fosforilaz a’ya çevirir. 7. Fosforilaz a, glikojenin glikoz-l-fosfata parçalanmasını hızlandırır. 8. Glikoz-1 fosfat daha sonra defosforile edilir ve glikoz karaciğer hücrelerinden serbest bırakılır. Bu olaylar dizisi birçok nedenden ötürü büyük önem taşır. İlk önce bu olay, siklik adenozin mono-fosfatın bütün ikinci haberci işlevleri içinde en ayrıntılı olarak incelenmiş olanıdır. İkinci olarak bir zincir biçiminde, her ürün kendisinden bir önce gelen üründen kat kat daha fazla miktarda üretilir. Dolayısı ile bu sistem güç­ lü bir amplifiye edici sistemi temsil eder. Bu sistem, ço­ ğunlukla yanıtta milyon kez büyümeye neden olarak hücresel metabolik sistemlerin birçoğu ve hatta çoğun­ luğu için vücudun her yerinde geniş çapta kullanılır. Bu yolla sadece birkaç mikrogram glukagonun birkaç da­ kika içinde nasıl kan glikoz düzeyinde iki kat veya da­ ha büyük bir artış meydana getirebildiği açıklanabilir. Yaklaşık 4 saat süreyle glukagon infüzyonu, karaci­ ğerde o derece güçlü bir glikojenolize yol açabilir ki, karaciğer glikojen depolarının tümü boşalır. Glukagon Glikoneojenezi Artırır. Glukagonun etkisi altında karaciğer glikojeninin tamamının tüketilmesinden sonra bu hormonun infüzyonuna devam edilmesi hipergliseminin sürdürülmesine neden olur. Bu olay, glukagonun kara­ ciğer hücrelerinin amino asit tutma hızını arttırıcı etkisine bağlı olup tutulan bu amino asitlerin birçoğu daha sonra glikoneojenezle glikoza çevrilmektedir. Bu işlem amino asit taşınması ve glikoneoj enez için gereken çok sayıda enzimin ve özellikle glikoneojenezde hız-kısıtlayıcı basa­ mak olan pirüvatm fosfoenolpirüvata çevriminden sorum­ lu enzim sisteminin aktive edilmesi ile başarılır.

Glukagonun Diğer Etkileri Glikoz Metabolizması Üzerine Etkileri Glukagonun glikoz metabolizması üzerine temel etkile­ ri (1) karaciğer glikojeninin yıkılması (glikojenoliz) ve (2) karaciğerde glikoneoj enezin artmasıdır. Bu etkilerin her ikisi de glikozun vücuttaki diğer organların kullanı­ mına sunulmasım büyük ölçüde artırır. Glukagon

Glikojenolizi ve Kan

G likoz Konsantrasyonunu

Glukagonun en çarpıcı etkisi karaciğerde gliko­ jenolize neden olması ve bunun da birkaç dakika içinde kan glikoz konsantrasyonunu artırmasıdır. Glukagon, bu etkisini aşağıda sıralanan karmaşık olaylar dizisi ile gösterir: A r tırır .

Glukagonun diğer etkilerinin büyük bölümü kan kon­ santrasyonu normalin üst sınırının epeyce üstüne çıktı­ ğında görülür. Olasılıkla en önemli etkisi, yağ hücre lipazım aktive etmesi ve böylece vücudun enerji sistem­ lerine büyük miktarlarda kullanılabilir yağ asitlerini sunmasıdır. Glukagon karaciğerde trigliseritlerin depo­ lanmasını da baskılar. Bu yolla, karaciğerin kandan yağ asitlerini uzaklaştırması da engellenmiş olur. Bu olay da vücudun diğer dokuları tarafından kullanılabilecek ila­ ve yağ asidi yaratmaktadır. Anormal derecede yüksek konsantrasyonda gluka­ gon (1) kalbin gücünü artırır; (2) bazı dokulara özellik­ le böbreklere kan akımını artırır; (3) safra salgılanması­ nı artırır ve (4) mide asit salgılanmasını baskılar. Bu et­ kilerin tümü muhtemelen vücudun normal işlevi için pek az önemlidir.


BÖİÜm 78

İnsülin, Glukagon ve Diyabetes Mellitus

9 71

Egzersizde glukagon salgısını artırabilecek diğer faktörlerden biri dolaşımda amino asitlerin artmasıdır. Langerhans adacıklarının ß-adrenerjik uyarı gibi diğer faktörlerle uyarımı da rol oynayabilir.

Somatostatin, Glukagon ve İnsülin Salgısını Baskılar B£

\

o. o 1 -

0 J --- I----- 1----- 1-----1-----1----- 1----- 1----- 1

60

80

100

120

Kan glikozu (m g/100 mİ)

SEKİL 78 10

______________________________________________

Farklı kan glikoz düzeylerinde plazma glukagon konsantrasyonu­ nun yaklaşık değerleri.

Glukagon Salgısının Düzenlenmesi Kan gli­ koz konsantrasyonu glukagon salgısını kontrol eden en güçlü faktördür. Bununla birlikte, özel olarak dikkat edilmesi gereken bir husus kan glikoz konsantrasyonu­ nun glukagon salgısı üzerine etkisinin glikozun insülin salgısı üzerine etkisinin zıddı olduğudur. Şekil 78-10’da kan glikoz konsantrasyonunun nor­ mal açlık düzeyi olan yaklaşık 90 mg/100 ml’nin altın­ daki hipoglisemik düzeylere inmesinin, plazma gluka­ gon konsantrasyonunu birkaç kat artırabildiği gösteril­ mektedir. Diğer taraftan, kan glikozunun hiperglisemik düzeylere yükselmesi, plazma glukagonunu azaltmak­ tadır. Yani hipoglisemide glukagon büyük miktarlarda salgılanmakta ve daha sonra karaciğerden glikoz çıkışı­ nı büyük çapta artırarak bu yolla hipogliseminin düzel­ tilmesinde önemli bir işlev görmektedir. Kan Glikozunda A rtm a Glukagon Salgısını Baskılar.

Kan Am ino A s it Düzeyinde Artm a Glukagon Salgısını Uyarır.

Proteinli bir besinin alınmasından sonra, kanda amino asitlerin (özellikle alanin ve arjinin) yüksek konsant­ rasyonda bulunması glukagon salgısını uyarır. Bu duruîgı amino asitlerin insülin salgısını uyarması ile aynı etkidir. Yani, bu durumda glukagon ve insülin yanıtları birbirlerinin aksi yönde değildir. Glukagon salgısının amino asitle uyarılmasının önemi, glukagonun daha sonra amino asitlerin glikoza hızla çevrimini sağlaması ve böylece dokulara daha fazla glikoz sunmasıdır. Eg zersiz Glukagon Salgısını Uyarır. Tüketici bir egzersizde kan glukagon konsantrasyonu sıklıkla 4-5 kat artar. Kan glikoz konsantrasyonunda mutlaka bir azalma olması gerekmediğinden bu olayın nedeni anlaşılamamıştır. Burada glukagonun sağladığı yararlı etki kan glikozun­ da azalmayı önlemektir.

Langerhans adacıklarının delta hücreleri kanda yarı ömrü 3 dakika gibi son derece kısa olan, 14 amino asit­ li bir polipeptit olan somatostatin adlı bir hormon salgı­ lar. Besin almımıyla ilişkili hemen her etken somatosta­ tin salgısını uyarır. Bunlar arasında (1) kan glikozunda artış, (2) amino asitlerde artış, (3) yağ asitlerinde artış ve (4) gıda alınmasına yanıt olarak üst gastrointestinal kanaldan salgılanan hormonların birçoğunun konsant­ rasyonlarında artış sayılabilir. Somatostatin aşağıda sıralanan çok sayıda baskılayı­ cı etkileri gösterir: 1. Somatostatin bizzat Langerhans adacıklarına lokal etki ile hem insülin hem de glukagon salgısını baskılar. 2. Somatostatin mide, duodenum ve safra kesesinin motilitesini azaltır. 3. Somatostatin gastrointestinal kanalda hem salgıyı hem de emilimi azaltır. Bütün bunlar biraraya getirildiğinde, somatostatinin temel rolünün besin maddelerinin kana emilme süresini uzatmak olduğu ileri sürülmüştür. Aynı zamanda, somatostatinin insülin ve glukagon salgılanmalarını azaltıcı etkisi ile emilen besinlerin dokular tarafından kullanılması azalır. Bu sayede alman besinin hızla tüke­ timini önleyerek bu maddeleri daha uzun bir süre için­ de kullanılabilir durumda tutar. Burada hatırlanması gereken, somatostatinin, hipotalamustan salgılanan ve ön hipofiz bezinden büyüme hormonu salgılanmasını baskılayan büyüme hormonu baskılayıcı hormon ile aynı kimyasal madde olduğudur.

Kan Glikozunun Düzenlenmesinin Özeti Normal bir kişide kan glikoz konsantrasyonu çok dar sı­ nırlarda tutulur. Her sabah kahvaltıdan önce, aç bir kişi­ de kan glikoz konsantrasyonu genellikle 80-90 mg/100 ml’dir. Bu düzey bir öğünü izleyen ilk saatte 120-140 mg/100 mİ’ye yükselirse de kan glikoz kontrolünden sorumlu geribildirim sistemleri genellikle, glikoz kon­ santrasyonunu karbonhidratların son emilimini izleyen 2 saat içinde hızla kontrol düzeyine indirirler. Bunun aksine açlıkta, karaciğerin glikoneojenez işlevi açlık kan glikoz düzeyinin sürdürülmesi için gereken glikozu sağlar. Bu yüksek nitelikli denetimden sorumlu mekaniz­ malar daha önce sunulduğundan, burada bu mekaniz­ maların özeti verilecektir.


972

Unİte XIV

1. Karaciğer önemli bir kan glikoz tampon sistemi olarak işlev yapar. Yani kan glikozu yemek sonrası yüksek bir konsantrasyona ulaştığında ve insülin salgı hızı da arttığında barsaktan emilmiş olan glikozun üçte ikisine kadar olan büyük bir bölümü derhal karaciğerde glikojen şeklinde depolanır. Daha sonra izleyen saatler içinde, hem kan glikoz konsantrasyonu hem de insülin salgı hızı azalınca, karaciğer glikozu kana geri verir. Bu yolla karaciğer, kan glikoz düzeyinde görülebilecek olan dalgalanmaları üçte bir oranında azaltır. Gerçekten de şiddetli karaciğer hastalığı olanlarda, kan glikoz düzeyini dar bir aralık içinde sürdürmek hemen hemen olanaksız bir hal alır. 2. Normal kan glikoz konsantrasyonunun sürdürülmesinde hem insülin hem de glukagon önemli bir geribildirim denetim sistemi olarak işlev yapar. Glikoz konsantrasyonu çok yükseldiğinde insülin salgılanır ve bu da kan glikoz konsantrasyonunu normale düşürür. Bunun aksine, kan glikozunda düşme glukagon salgısını uyarır ve glukagon da glikozu normale yükseltecek şekilde aksi yönde işlev yapar. Normal koşulların büyük bir bölümünde insülin geribildirim mekanizması glukagon mekanizmasından defalarca daha önemli ise de, açlık durumunda veya glikozun egzersiz ve diğer streslere bağlı aşırı tüketilmesi halinde glukagon mekanizması da değer kazanır. 3. Yine şiddetli hipoglisemide, düşük kan glikozunun hipotalamus üzerine doğrudan etkisi sempatik sinir sistemini uyanr. Bunun sonucunda böbreküstü bezlerinden salgılanan epinefrin karaciğerden daha fazla glikozun serbest bırakılmasını sağlar. Bu da şiddetli hipoglisemiden korunmaya yardımcı olur. 4. Son olarak, saatler ve günler boyu süren bir dönemde hem büyüme hormonu hem de kortizol, uzun süre devam eden hipoglisemiye yanıt olarak salgılanırlar. Her iki hormon da vücuttaki hücrelerin büyük çoğunluğunun glikoz tüketim hızım yavaşlatır ve bunları daha çok yağ kullanmaya yönlendirir. Bu olay da kan glikoz konsantrasyonunun normale dönmesine yardımcı olur. Özellikle do­ kuların büyük bölümü glikoz yokluğunda enerji üretimi için yağlar ve proteinlere yönelebildiğine göre, kan gli­ koz konsantrasyonun sabit bir düzeyde sürdürülmesinin neden bu kadar önem taşıdığı sorusu akla gelebilir. Bu sorunun yamtı glikozun normalde beyin, retina ve gonadların germinal epiteli tarafından kullanılabilen tek besin maddesi olduğu ve bu dokuların enerji gereksini­ mi için yeterli miktarda glikozun en uygun miktarlarda sağlanması gerektiğidir. Dolayısı ile bu gerekli besin maddesini sağlamak için kan glikoz düzeyinin yeterin­ ce yüksek olarak sürdürülmesi önemlidir. Öğünler arası dönemde glikoneojenez ile oluşan gli­ kozun büyük bölümü beyin metabolizması için kullanı­ Kan G likoz Düzeyinin Düzenlenm esinin Önem i.

Endokrinoloji ve Üreme

lır. Gerçekten de, bu sure içinde pankreas insülin salgı­ lamaz; aksi takdirde az miktardaki glikozun tamamı kaslara ve diğer periferik dokulara giderek beyni bu be­ sin maddesinden mahrum bırakacaktır. Öte yandan kan glikoz konsantrasyonunun çok yük­ sek düzeylere çıkmaması dört nedenle önem taşır: (1) Glikoz hücredışı sıvılara büyük bir ozmotik basınç uy­ gular ve glikoz konsantrasyonu çok büyük düzeylere yükselecek olursa bu olay önemli ölçüde hücre dehidratasyonuna neden olabilir. (2) Kan glikoz düzeyinin ileri derecede yükselmesi glikozun idrarla kaybına neden olur. (3) İdrarda glikoz kaybı böbreklerden ozmotik diüreze neden olur ve bu da vücudun sıvı ve elektrolitleri­ ni boşaltır. (4) Kan glikoz düzeyinde uzun süreli yük­ selme kan damarları başta olmak üzere birçok dokuda hasara yol açabilir. Kontrol altına alınmayan diyabete bağlı gelişen vasküler hasar, kalp krizi, inme, son dö­ nem böbrek hastalığı ve körlük riskini artırır.

Diyabetes Mellitus Diyabetes mellitus, insülin salgısı yokluğuna veya do­ kuların insüline duyarlılığında azalmaya bağlı karbon­ hidrat, yağ ve protein metabolizmalarının bozulmasını kapsayan bir sendromdur. Diyabetes mellitusun 2 tipi vardır: 1. Tip I diyabet, insülin salgısı yokluğuna bağlıdır. İnsüline bağımlı diyabetes mellitus (İDDM) adını da alır. 2. Tip II diyabet, hedef dokuların insülinin metabolik etkilerine duyarlılıklarının azalmasına bağlı olarak gelişir ve insüline bağımlı olmayan diyabetes mellitus (NIDDM) adını alır. Bu azalmış duyarlılığa insülin direnci de denir. Her iki tip diyabette, ana besin maddelerinin meta­ bolizmaları değişmiştir. İnsülin yokluğunun veya insü­ lin direncinin glikoz metabolizmasına başlıca etkisi, be­ yin hariç glikozun birçok hücre tarafından alınmasının ve kullanılmasının engellenmesidir. Sonuç olarak, kan glikoz konsantrasyonu artar, glikozun kullanımı giderek azalır ve yağların ve proteinlerin kullanımı artar.

Tip I Diyabet- Pankreasın Beta Hücreleri Tarafından İnsülinin Yapılamaması Pankreasın beta hücrelerinin hasarı veya insülin yapımı­ nı bozan hastalıklar Tip I diyabete neden olabilirler. Tip I diyabetli hastaların birçoğunda viral enfeksiyonlar ya da otoimmün bozukluklar beta hücrelerinde hasar oluş­ turabilir, ancak kalıtım da bu hücrelerin hasara karşı yat­ kınlıklarını belirler. Bazı durumlarda, viral enfeksiyon veya otoimmün bozukluk olmaksızın beta hücrelerinde kalıtımsal olarak dejenerasyona bir yatkınlık mevcuttur. Birleşik Devletler’de Tip I diyabet sıklıkla 14 yaş civarında ortaya çıkar ve bu nedenle sıklıkla juvenil di­ yabetes mellitus adını alır. Birkaç gün veya hafta içinde aniden başlayabilir ve üç önemli bulgu mevcuttur: (1) kan glikozunun artması, (2) enerji ve karaciğerde koles­


Bölüm 78

9 73

İnsülin, Glukagorı ve Diyabetes Mellitus

terol yapımı için yağ kullanımının artması ve (3) vücut proteinlerinin azalması. Diyabetes Mellitusta Kan Glikoz Konsantrasyonu Çok Yiiksek Seviyelere Ulaşır. İnsülin eksikliği glikozun vücut hücre­

leri tarafından kullanımını azaltır ve glikoz yapımını ar­ tırır. Buna bağlı olarak kan glikoz konsantrasyonu 3001200 mg/100 ml’ye yükselir. Daha sonra bu yüksek plazma glikoz düzeyi vücutta birçok etkilere yol açar. Yüksek Kan Glikoz Düzeyi Glikozun İdrarla Kaybına Yol Açar.

Glomerüler filtrat içinde böbrek tübüllerine gelen glikoz miktarı geriemilebilen düzeyi aştığında, glikozun fazla­ sı idrarla atılır. Bu olay normalde kan glikoz konsantras­ yonun 180 mg/100 mİ üzerine çıktığı durumda görülür ve bu düzeye glikozun idrarda belirdiği kan “eşiği” adı verilir. Kan glikoz düzeyi 300-500 mg/100 mİ gibi de­ ğerlere yükseldiğinde (tedavi görmemiş ağır diyabet ol­ gularında sık görülür) her gün 100 gram veya daha faz­ la glikoz idrarla kaybedilir. Kan glikoz düzeyinin çok yüksek olması (şiddetli ve tedavi görme­ miş diyabet olgularında, kan glikoz düzeyi normalin 810 katma çıkabilir) doku hücrelerinde dehidratasyona yol açabilir. Bu olayın görülmesinden kısmen glikozun hücre zarındaki deliklerden kolaylıkla sızamaması ve hücredışı sıvılardaki artmış ozmotik basıncın suyun ozmotik olarak hücre dışına taşınmasına neden olması so­ rumludur. Aşırı glikozun doğrudan hücreyi dehidrate edici et­ kisine ek olarak, glikozun idrarla kaybı ozmotik diüreze neden olur. Yani renal tübüllerde glikozun ozmotik etki­ si sıvının tübüllerden geriemilimini büyük çapta azaltır. Olayın genel etkisi idrarla sıvının kütle halinde kaybıdır ve bu da hücredışı sıvıda dehidratasyona neden olmak­ tadır. Buna bağlı olarak, Bölüm 26’da anlatılan neden­ lerden dolayı hücreiçi sıvıda kompansasyon sonucu bir dehidratasyon da gelişmektedir. Böylece diyabetin kla­ sik semptomları poliüri (idrar miktarının artması), hüc­ reiçi ve hücredışı dehidratasyon ve susamanın artma­ sı'Air.

Yüksek Kan Glikoz Düzeyi Dehidratasyona Yol Açar.

Kronik Olarak Glikozun Yüksek Kalması Doku Hasarına Neden

Diyabette kan glikoz düzeyi uzun bir süre kontrol altında tutulmadığında, birçok dokuda kan damarları­ nın işlevleri bozulur ve yapısal değişiklikler ortaya çı­ kar. Bu değişiklikler dokulara giden kan miktarında ye­ tersizliğe yol açabilir. Buna bağlı olarak, kalp krizi, inrtıe, son dönem böbrek hastalığı, retinopati ve körlük ve elstremitelerde iskemi ve gangren gelişme riski artar. Kan glikoz düzeyinin kronik olarak yüksek kalması aynı zamanda diğer birçok dokuda hasara yol açar. Ör­ neğin, periferik sinirlerin işlev bozukluğu olan periferik nöropati ve otonom sinir sistemi işlev bozukluğu, kro­ nik, kontrolsüz diyabetin sık rastlanan komplikasyonla­ rıdır. Bu anormallikler kardiyovasküler refleksleri ve mesane kontrolünü bozabilir, ekstremiteler duyunun azalmasına ve periferik sinir hasarı ile ilgili diğer semp­ tomlara yol açabilir. Diyabette doku hasarı oluşturan mekanizmalar kesin olarak anlaşılamamıştır. Ancak, olasılıkla yüksek glikoz düzeyinin çok sayıda etkileri ile, endotel ve vasküler düz

kas hücreleri ve diğer dokuların proteinlerindeki diğer metabolik bozukluklar bunda rol oynamaktadır. Ayrıca, diyabetli hastalarda renal hasara sekonder gelişen hiper­ tansiyon ve lipit metabolizmasındaki bozukluğa sekon­ der olarak gelişen ateroskleroz sık görülür ve yüksek gli­ koza bağlı doku hasarını daha da artırırlar. Diyabetes Mellitus Yağların Kullanımını Artırır ve Metabolik Asidoza Yol Açar. Diyabette karbonhidrat metabolizmasın­

dan yağ metabolizmasına kayma sonucu, plazmaya do­ kuların tutup okside edebildiğinden fazla asetoasetik asit ve P-hidroksibütirik asit gibi keto asitlerin serbest­ lenmesi gerçekleşir. Böylece, asit fazlalığına ve idrar miktarının artması sonucu gelişen dehidratasyona bağlı olarak hastada şiddetli metabolik asidoz ortaya çıkar. Bu durum derhal yüksek miktarda insülin ile tedavi edilmediği takdirde, hızla diyabetik koma ve ölümle so­ nuçlanır. Metabolik asidozda görülen bilinen fizyolojik kom­ pansasyon mekanizmalarının tümü, diyabetik asidozda da gerçekleşir. Bunların arasında, solukla aşırı karbon dioksit atılmasına ve hücredışı sıvılarda bikarbonat miktarında belirgin bir azalmaya yol açan hızlı ve derin soluma yer alır. Böbrekler bikarbonat salgılarım azalta­ rak ve hücredışı sıvıya ilave edilmek üzere yeni bikar­ bonat oluşturarak kompansasyon yaparlar. Aşın asidoz sadece en ağır, kontrol altına alınama­ mış diyabetlilerde görülmekle birlikte, kan pH’sı yakla­ şık 7,0’nin altına indiğinde birkaç saat içinde asidoz ko­ ması ve ölüm gelişebilir. Şiddetli diyabetik asidoz sonu­ cu kan elektrolitlerinde görülen genel değişiklikler, Şe­ kil 78-11’de sunulmuştur.

Glikoz

Keto asitler

Toplam katyonlar

1 mEq

155 mEq

Olur.

HCO

Kolesterol

Diyabet komasında kan bileşenlerinde görülen değişiklikler; nor­ mal değerler lavanta renkli sütunlarda, diyabet komasındaki de­ ğerler kırmızı renkli sütunlarda gösterilmiştir.


9 74

Ünite XIV

Karaciğerde uzun süre yağ kullanımının artması, kandaki kolesterol düzeyini ve arter duvarlarında koles­ terol birikimini artırır. Bu durum, daha önceki bölüm­ lerde tartışıldığı gibi arteryoskleroza ve diğer vasküler lezyonlara yol açar. Diyabet, Vücut Proteinlerinde Azalmaya Yol Açar. Glikozun enerji için kullanılamaması, yağlar kadar proteinlerin de kullanımını artırır ve depolanmasını azaltır. Böylece, cid­ di ve tedavi edilmemiş diyabeti olan kişi aşın miktarda besin tüketmesine rağmen (polifaji), hızlı kilo kaybı ve asteni (enerji azlığı)’den yakınır. Tedavi edilmediği tak­ dirde, bu metabolik bozukluklar vücut dokularının ciddi kaybına ve birkaç hafta içinde ölüme neden olabilir.

Tip II Diyabet-İnsülinin Metabolik Etkilerine Direnç Tip II diyabet, tip I’den daha yaygın olup diyabetes mellitus vakalarının yaklaşık %90’ını oluşturmaktadır. Olguların çoğunda, hastalık 30 yaşından sonra sıklıkla 50-60 yaşlarında ortaya çıkar ve yavaş bir şekilde iler­ ler. Bu nedenle, bu sendroma sıklıkla erişkin tipi diya­ bet adı da verilir. Son yıllarda bununla birlikte tip II di­ yabetli 20 yaşından daha küçük, daha genç kişilerde ar­ tış olmuştur. Bu eğilim, erişkinlerde olduğu kadar ço­ cuklarda da tip II için en önemli risk faktörü olan obezitenin görülmesindeki artışla ilişkili gözükmektedir. Obezite, İnsülin Direnci ve "Metabolik Sendrom" Genellikle Tip II Diyabetin Gelişiminden Önce Görülür. Tip I’in aksine, Tip

II diyabette plazma insülin konsantrasyonu artmıştır (hiperinsülinoma). Bu durum, insülinin metabolik et­ kilerine hedef dokuların azalmış duyarlılığı nedeniyle pankreasın beta hücrelerinin kompansatuvar yanıtı ola­ rak gözükür: Bu durum insülin direnci olarak bilinir. İnsülin duyarlılığındaki azalma, karbonhidrat kullanı­ mım ve depolanmasını bozar; kan glikozu artar ve in­ sülin sekresyonunun kompansatuvar artışını uyarır. İnsülin direncinin gelişmesi ve bozulmuş glikoz me­ tabolizması genellikle tedrici bir olay olup fazla kilo ar­ tışı ve şişmanlıkla başlar. İnsüline direnç ile obezite ara­ sındaki ilişkinin mekanizmaları tam olarak anlaşılama­ mıştır. Bazı çalışmalar, şişman kişilerin özellikle iskelet kası, karaciğer ve yağ dokusunda zayıflara kıyasla daha az insülin reseptörü bulunduğunu işaret etmektedir. An­ cak insüline direncin büyük kısmı, birçok hücresel etki­ li reseptörlerle ilişkili sinyal yollannın bozukluğuna bağlı gibi gözükmektedir. Bozulmuş insülin sinyali, fazla kilo alınmasına sekonder iskelet kası ve karaciğer gibi dokularda lipit toplanmasının toksik etkileriyle ya­ kından ilişkili gözükmektedir. İnsülin direnci sıklıkla “metabolik sendrom ” olarak bilinen bozukluğun bir parçasıdır. Metabolik sendromun bazı özellikleri şunlardır: (1) özellikle karında ya­ ğın toplandığı şişmanlık; (2) insülin direnci; (3) açlık hiperglisemisi; (4) kan trigliseritlerinin artması ve yük­ sek dansiteli lipoprotein-kolesterolun kanda azalması gibi lipit anormallikleri; (5) hipertansiyon. Metabolik sendromun tüm özellikleri, karın boşluğunda özellikle iç organlann etrafında yağ dokusunun toplanmasıyla birlikte görülen aşırı kilo artışıyla yakından ilişkilidir.

Endokrinoloji ve Üreme

İnsülin direncininf artmış kan glikoz konsantrasyo­ nunun primer nedeni olduğu kesin olmakla birlikte in­ sülin direncinin metabolik sendromun bazı bileşenleri­ ne olan katkısı bilinmemektedir. Metabolik sendromun istenmeyen temel sonucu, kardiyovasküler hastalıklar olup bunlar ateroskleroz ve vücutta çeşitli organların harabiyetidir. Sendromla ilişkili metabolik anormallik­ lerin birçoğu kardiyovasküler hastalıklar için risk fak­ törleridir. İnsülin direnci, kardiyovasküler hastalığın başlıca nedeni olan tip II diyabetes mellitusun gelişimi­ ne de yatkınlık sağlar. İnsülin Direncine ve Tip II Diyabete Neden Olan Diğer Faktörler.

Tip II diyabetli hastaların çoğu fazla kilolu ya da önem­ li miktarda beden yağı birikimine sahiptir ama şiddetli insülin direnci ve tip II diyabet, periferik dokularda in­ sülin sinyalini bozan genetik ya da edinsel diğer koşullann sonucunda da ortaya çıkabilir. Örneğin, polikistik över sendromu (PKOS), ovaryumda androjen yapımı ve insülin direncinde belirgin artışla birlikte görülür. Kadınlarda en yaygın endokrin bozukluklardan biri olup üreme dönemindeki tüm ka­ dınların yaklaşık %6’smı etkiler. PKOS’un patogenezi bilinmemekle beraber etkilenen kadınların yaklaşık %80’inde insüline direnç ve hiperinsülinemi bulunur. Uzun dönemdeki sonuçlan, diyabetes mellitus riskinin artması, kan lipitlerinin artması ve kardiyovasküler has­ talıklardır. Glikokortikoidlerin aşırı yapımı (Cushing sendro­ mu) veya büyüme hormonunun aşırı yapımı (akromegali) da, insülinin metabolik etkilerine çeşitli dokulann duyarlılığını azaltır ve diyabetes mellitusun gelişmesine yol açabilir. Şişmanlığın ve insülin direncinin genetik nedenleri de, yeterli ciddiyetteyse, tip II diyabete ve kardiyovasküler hastalıklar dahil metabolik sendromun birçok diğer özelliklerine neden olabilir. Uzun Süreli İnsülin Direnci Sırasında Tip II Diyabetin Gelişimi.

Uzun süreli ve şiddetli insülin direncinde, artmış insü­ lin düzeyi bile normal glükoz düzenlenmesini sürdür­ mek için yeterli değildir. Sonuç olarak hastalığın erken döneminde karbonhidrat alımmdan sonra orta derecede hiperglisemi görülür.

___________________________________ İnsülin Direncinin Bazı Nedenleri • Şişmanlık/normalin üstünde kilo (özellikle viseral yağlanma) • Fazla glikokortikoidler (Cushing sendromu veya steroid tedavisi) • Fazla büyüme hormonu (akromegali) • Gebelik, gestasyonel diyabet • Polikistik över hastalığı • Lipodistrofi (edinsel veya genetik; karaciğerde lipit birikimi ile ilişkili) • İnsülin reseptörüne karşı otoantikorlar • İnsülin reseptörünün mutasyonu • Peroksizom proliferatör aktivatör reseptör mutasyonları (PPAR y) • Genetik şişmanlığa neden olan mutasyonlar (ör. melanokortin reseptör mutasyonlan) • Hemokromatozis (dokularda demir toplanmasına neden olan herediter bir hastalık)


Bölüm 78

9 75

İnsülin, Glukagon ve Diyabetes Mellitus

Tip II diyabetin ilerlemiş evrelerinde pankreasın be­ ta hücreleri “tükenir” ve hiperglisemiyi önlemek için ge­ reken miktarda insülin yapamazlar. Bu durum, kişi kar­ bonhidrattan zengin yemek yedikten sonra özellikle be­ lirgindir. Bazı şişman kişilerde yemeklerden sonra insüline aşırı direnç ve kan glikoz düzeyinde normalden fazla artmalar gözlenmekle birlikte, bu kişilerde hiçbir za­ man klinik olarak diyabet gelişmemektedir. Bu kişiler­ de, görünüşe göre pankreas glikoz metabolizmasının bozulmasını önleyecek miktarda insülin yapabilmekte­ dir. Diğer kişilerde ise, pankreas aşırı miktarda insülin yaptığı için giderek tükenir ve diyabet hastalığı ortaya çıkar. Bazı çalışmalar, Tip II diyabette bir kişinin pank­ reasının glikoz metabolizmasındaki bozulmalara karşı koyacak düzeyde insülin salgılayıp salgılayamayacağını belirleyen bazı genetik faktörler olduğunu öne sür­ mektedir. Pek çok koşulda Tip II diyabet, kalori kısıtlaması ve kilo azaltılması ile etkin bir şekilde tedavi edilebilmek­ tedir ve dışarıdan insüline gerek kalmamaktadır. Tiazolidinedionlar ve metformin gibi insüline duyarlığı artı­ ran ilaçlar veya sulfonilüre gibi pankreastan daha fazla insülin salgılanmasına yol açan ilaçlar da kullanılabilir. Ancak, ilerlemiş evrelerinde plazma glikozunu kontrol altına almak için sıklıkla insülin gereklidir.

Diyabetes Mellitus Tanısının Fizyolojisi Tablo 78-3 Tip I ve Tip II diyabetes mellitusun klinik özelliklerin bir kısmını karşılaştırmaktadır. Diyabet ta­ nısı için kullanılan yöntemler idrar ve kanda yapılan çe­ şitli kimyasal testlere dayanır. İdrar Glikozu. İdrarla kaybedilen glikoz miktarını sapta­ mak için basit muayenehane testleri veya daha karma­ şık laboratuvar testleri kullanılır. Genel olarak normal bir kişide idrarla glikoz kaybı fark edilemeyecek mik­ tarda iken, diyabetli bir kişi hastalığın şiddeti ve kar­ bonhidrat alımı ile orantılı olarak az veya çok miktarda glikoz kaybeder.

Sabah erken saatte alınan açlık kan şekeri düzeyi normalde 80-90 mg/100 mİ olup, 110 mg/100 mİ normalin üst sınırı olarak kabul edilir. Açlık kan şekerinin bu sınırın üzerinde olması çoğunlukla diyabetes mellitusu veya çok belirgin olma­ yan insülin direncini gösterir. Tip I diyabette, açlık sırasında ve hatta yemekten sonra plazma insülin düzeyleri çok düşüktür veya belir­ lenemeyecek düzeydedir. Tip II diyabette, plazma insü­ lin konsantrasyonu normalin birçok kat üzerinde olabi­ lir ve genellikle glikoz tolerans testi sırasında standart glikoz yüklemesini takiben ileri derecede artma göste­ rir (sonraki paragrafa bakınız). Açlıkta Kan Glikozu ve insülin Düzeyleri.

Glikoz Tolerans Testi. Şekil 78-12’in alt bölümünde sunu­ lan ve “glikoz tolerans eğrisi” adı verilen eğride görül­ düğü gibi, normal ve aç Ipir kişiye vücut ağırlığının ki­ logramı başına 1 gram glikoz verildiğinde, kan glikoz düzeyi iki saat kadar bir süre içinde 90 mg/100 mİ’den 120-140 mg/100 ml’ye yükselir ve sonra 2 saat içinde normalin altına geri döner. Diyabetli bir kişide açlık kan glikoz konsantrasyo­ nu, hemen daima 110 mg/100 ml’nin, çoğunlukla da 140 mg/100 ml’nin üzerindedir. Keza glikoz tolerans testi hemen daima anormaldir. Şekil 78-12’de gösteril­ diği gibi glikoz verildiğinde, bu kişilerin kan glikoz dü­ zeyi normalden çok daha büyük bir artış gösterir ve gli­ koz düzeyi kontrol düzeyine ancak 4-6 saat sonra iner, ayrıca kontrol düzeyinin altına inmez. Eğrinin bu yavaş inişi ve kontrol düzeyinin altına inememesi, (1) glikoz alınmasından sonra insülin sekresyonunda meydana ge­ len normal artışın gerçekleşmediğini veya (2) insüline duyarlılığının azalmış olduğunu gösterir. Bu tip bir eğ­ riye dayanarak genellikle kesin olarak diyabetes melli­ tus tanısı konabilir ve plazma insülin düzeylerinin öl­ çülmesi ile Tip I ve Tip II diyabet birbirinden ayırt edi­ lebilir. Tip I’de plazma insülini tayin edilemeyecek dü­ zeydedir ve Tip H’de ise yüksektir.

TABLO 78-3 Tip I ve Tip II Diyabetes Mellitus'lu Hastaların Klinik Özellikleri Özeljk

Tipi

Tip II

Başlama yaşı Vücut kitlesi

Genellikle <20 yaş Normalde düşük (zayıflamış) Düşük veya yok

Genellikle >30 yaş Şişman

Plazma insülini

Başlangıçta normal -ila yüksek Plazma glukagonu Yüksek, baskılanabilir Yüksek, baskılanmaya dirençli Yükselmiş Yükselmiş Plazma glikozu Azalmış İnsüline duyarlılık Normal Kilo azaltılması, İnsülin Tedavi tiazolidinedionlar, metformin, sulfonilüreler, insülin

Saat

Normal bir kişide ve diyabetli bir kişide glikoz tolerans eğrisi.


9 76

Unite XIV

Nefesin Aseton Kokması. Bölüm 68’de işaret edildiği gibi, ağır diyabette büyük artış gösteren asetoasetik asidin kandaki küçük bir bölümü asetona çevrilir. Bu madde uçucu olup soluk verme havası içinde buharlaşır. Sonuç olarak, sadece hastanın nefesinde aseton kokusunu al­ makla bile Tip I diyabetes mellitus tanısı sıklıkla kona­ bilir. Keza, keto asitler idrarda kimyasal yöntemlerle saptanabilir ve bunların nicelendirilmesi diyabetin şid­ detini saptamaya yardımcı olur. Ancak, Tip II diyabetin erken evresinde keto asitler, genellikle aşın miktarlarda bulunmaz. Bununla birlikte, insülin direnci çok şiddetli olduğunda ve enerji için yağ kullanımı fazla arttığında Tip II diyabetli kişilerde keto asitler oluşur.

Diyabet Tedavisi Tip I diyabetes mellitusun tedavisi, teorik olarak hasta­ ya olabildiğince normale yakın karbonhidrat, yağ ve protein metabolizmalarına sahip olabilmesi için yeterli miktarda insülin uygulamaktır. İnsülin çeşitli şekillerde kullanılabilir. “Basit” (regüler) insülinin etki süresi 3 sa­ atten 8 saate kadar değişirken, diğer insülin biçimleri (çinko veya çeşitli protein türevleri ile çökeltilmiş) en­ jeksiyon yerinden yavaş emilirler ve dolayısı ile 10-48 saat kadar uzun bir süre etki gösterebilirler. Kural olarak şiddetli Tip I diyabeti olan bir hastaya her gün, gün bo­ yunca genel karbonhidrat metabolizmasını yükseltmek için uzun etkili insülinlerden tek bir doz halinde verilir. Daha sonra yemek zamanlan gibi kan glikoz düzeyinin aşın yükselme eğilimi gösterdiği saatlerde ek basit insü­ lin dozlan uygulanır. Böylece, her hastanın özel gerek­ sinimine göre düzenlenmiş bir tedavi şekli uygulanır. Tip II diyabetli kişilerde genellikle kilo azaltılması ve insüline direnci ortadan kaldırmak için diyet ve eg­ zersiz önerilir. Bunlar ile başarı sağlanamazsa, insüline duyarlığı artırmak veya pankreastan insülin yapımını uyarmak için ilaçlar kullanılabilir. Ancak, bazı hasta­ larda kan glikozunu düzenlemek için dışandan insülin uygulamak gerekir. Eskiden tedavi için kullanılan insülinler hayvan pankreaslarından elde edilmiştir. Birçok hastada hayvan insülinine karşı bağışıklık ve duyarlık gelişmesi ve bu­ nun da insülinin etkinliğini sınırlaması nedeniyle, gü­ nümüzde rekombinan DNA teknolojisi ile üretilen insan insülini kullanılmaya başlanmıştır. Diyabetik hastalar, te­ mel olarak dolaşımdaki kolesterol ve diğer lipitlerin yüksek düzeyde bulunmalarından ötürü normal kişilere göre çok daha kolaylıkla ateroskleroz, arteryoskleroz, ağır koroner kalp hastalığı ve çeşitli mikrodolaşım lezyonlan ile karşılaşırlar. Gerçekten de, çocukluğundan bu yana diyabeti kısmen yetersiz şekilde kontrol altına alınmış olgular, büyük bir olasılıkla erken erişkinlik ça­ ğında kalp hastalığı ile kaybedilirler. Diyabetin tedavi edildiği ilk dönemlerde, genel eği­ lim diyetteki karbonhidratlan ileri derecede kısıtlayarak insülin gereksinimini en aza indirmek idi. Bu girişim kan glikoz düzeyini normal değerlerde tutar ve idrarla glikoz kaybını önler, ancak yağ metabolizmasındaki bozukluklann birçoğunu önlemeye yeterli olmazdı. Bu nedenle, günümüzdeki eğilim, hastanın hemen hemen normal bir karbonhidrat diyeti almasına izin vermek ve

Tedavinin Arteryoskleroz ile İlişkisi.

Endokrinoloji ve Üreme

karbonhidratları metaSolize etmesi için hastaya eşza­ manlı olarak yeterince yüksek miktarda insülin uygula­ maktır. Bu işlem yağ metabolizmasının hızım yavaşla­ tır ve yüksek kan kolesterol düzeylerini baskılar. Ateroskleroz, enfeksiyonlara eğilimin artması, diya­ betik retinopati, katarakt, hipertansiyon ve kronik böbrek hastalığı gibi diyabet komplikasyonlarının kan glikoz dü­ zeyi yerine kan lipit düzeyleri ile daha sıkı bir ilişki gös­ termesi nedeniyle, hekimlerin çoğu bu bozukluklan ön­ lemek için yağ düşürücü ilaçlar da kullanırlar.

İnsülinoma-Hiperinsülinizm Diyabete oranla çok daha ender görülmesine karşın, aşın insülin yapımı sıklıkla Langerhans adacıklanmn adenomuna bağlıdır. Bu adenomlann yaklaşık %10-15’i ha­ bis olup bazen Langerhans adacıklanndan çıkan metas­ tazlar bütün vücuda yayılır. Buna bağlı olarak, hem primer odak hem de metastatik kanserlerde anormal miktar­ da insülin üretimi görülür. Gerçekten de, bu olgulann ba­ zılarında hipoglisemiyi önleyebilmek için her 24 saatte 1000 gramdan fazla glikoz kullanılması zorunlu olabilir. İnsülin Şoku ve Hipoglisemi. Daha önce vurgulandığı gibi, merkezi sinir sistemi normalde bütün enerji gereksinimi­ ni glikoz metabolizmasından karşılar ve glikozun bu kul­ lanımı için insülin gerekmez. Bununla birlikte, insülinin kan glikoz düzeyini çok düşük düzeylere indirmesi ha­ linde merkezi sinir sistemi metabolizması baskılanır. Bu­ na bağlı olarak, hiperinsülinizmi olan olgularda veya kendilerine çok fazla insülin enjekte etmiş diyabetli has­ talarda, aşağıdaki şekilde, insülin şoku adı verilen bir sendrom görülebilir. Kan glikoz düzeyi 50-70 mg/100 ml’ye düştüğünde, bu derece bir hipoglisemi nöron aktivitesini duyarlı hale getirdiğinden merkezi sinir sistemi genellikle aşın uyanlabilir hale gelir. Bazen çeşitli halüsinasyon biçimleri ge­ lişirse de çok daha sık olarak hastada sadece aşırı sinirli­ lik, titremeler ve terleme bulunabilir. Kan glikoz düzeyi 20-50 mg/100 mİ’ye düşerken klonik çırpınmalar ve bi­ linç kaybı gelişir. Glikoz düzeyi daha da düşmeye devam ederse, klonik ataklar ortadan kalkar ve sadece koma ha­ li kalır. Gerçekten de, sadece klinik gözlem yaparak, in­ sülin eksikliğine bağlı asidoz sonucu gelişmiş bir diyabet koması ile aşın insüline bağlı hipoglisemi koması arasın­ da ayırım yapmak bazen çok güç olur. Hipoglisemik ko­ mada soluğun aseton kokması ve hızlı, derin solunum görülmez. Hipoglisemik şok veya komadaki bir hastanın uygun tedavisi, büyük miktarda glikozun derhal damar içi yol­ dan verilmesidir. Bu işlem genel olarak hastayı bir veya birkaç dakika içinde şoktan çıkanr. Keza glukagon (veya daha az etkili olarak epinefrin) uygulanması da karaci­ ğerde glikojenolize neden olup bu yolla kan glikoz düze­ yini çok büyük bir hızla artırabilir. Tedavinin derhal ya­ pılmaması halinde, çoğunlukla merkezi sinir sisteminde­ ki nöronlarda kalıcı hasar gelişir.

Kaynaklar Barret EJ: Insulins’s effect on glucose production: diret or indirect? I Clin Invest 111: 434, 2003. Barthel A, Schmoll D: Novel concepts in insülin regulation of hepatic gluconeogenesis. Am J Physiol Endocri-


Boliim 78

Insülin, Glukagon ve Diyabetes Mellitus

nol Metab 285: E685, 2003. Besser GM, Thorner MO: Comprehensive Clinical Endoc­ rinology, 3rd ed. Philadelphia: Mosby, Elsevier Scien­ ce Limited, 2002. Bryant NJ, Govers R, James DE: Regulated transport of the glucose transporter GLUT4. Nat Rev Mol Cell Bi­ ol 3: 267, 2002. Caumo A, Luzi L: First-phase insulin secretion: does it exist in real life? Considerations on shape and function. Am J Physiol Endocrinol Metab 287: E371, 2004. DeWitt DE, Hirsch IB: Outpatient insulin therapy in type 1 and type 2 diabetes mellitus: scientific review. JAMA 289: 2254, 2003. Dunne MJ, Cosgrove KE, Shepherd RM, et al: Hyperinsulinism in infancy: from basic science to clinical dise­ ase. Physiol Rev 84: 239, 2004. Efrat S: Regulation of insulin secretion: insights from en­ gineered beta-cell lines. Ann N Y Acad Sci 1014: 88, 2004. Gurnell M, Savage DB, Chatterjee VK, O ‘Rahilly S: The metabolic syndrome: peroxisome proliferator-activated receptor gamma and its therapeutic modulation. J Clin Endocrinol Metab 88: 2412, 2003. Grundy SM, Brewer HB Jr, Cleeman JI, Et al: Definition of metabolic syndrome: Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute / American Heart Associati­ on conference on scientific issues related to definition. Circulation 109: 433, 2004. Hall JE, Summers RL, Brands MW, et al: Resistance to the metabolic actions of insulin and its role in hypertensi­ on. Am J Hypertens 7: 772, 1994. Hattersley AT : Unlocking the secrets of the pancreatic be­ ta cell: man and mouse provide the key. J Clin Invest 114: 314, 2004. Holst JJ, Gromada J: Role of incretin hormones in the re­ gulation of insulin secretion in diabetic and nondiabe­ tic humans. Am J Physiol Endocrinol Metab 287:

9 77

E199, 2004. Hussain MA, Theise ND: Stem-cell therapy for diabetes mellitus. Lancet 364: 203, 2004. Kowluru A: Regulatory roles for small G proteins in the pancreatic beta cell: lessons from models of impaired insulin secretion. Am J Physiol Endocrinol Metab 285: E669, 2003. Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS: Williams Textbook of Endocrinology, 10th ed. Phila­ delphia: WB Saunders Co, 2003. List JF, Haberner JF: Glucagon-like peptide 1 agonists and the development and growth of pncreatic beta-cells. Am J Physiol Endocrinol Metab 286: E875, 2004. Mann GE, Yudilevich DL, Sobrevia L: regulation of ami­ no acid and glucose transporters in endothelial and smooth muscle cells. Physiol Rev 83: 183, 2003. Perseghin G, Petersen K, Shulman GI: Cellular mechanism of insulin resistance: potential links with infllamation. Int J obes Relat Metab Disord 27 (Suppl 3): S6, 2003. Pessin JE, Saltiel AR: Signaling pathways in insulin action: molecular targets of insulin resistance. J Clin Invest 106: 165, 2000. Roden M: How free fatty acids inhibit glucose utilization in human skeletal muscle. News Physiol Sci 19: 92, 2004. Saltiel AR: Putting the brakes on insulin signaling. N Engl J Med 349: 2560, 2003. Shi Y, Taylor SI, Tan SL, Sonenberg N: When translation meets metabolism: multiple links to diabetes. Endocr Rev 24: 91, 2003. Ten S, Maclaren N: Insulin resistance syndrome in child­ ren. J Clin Endocrinol Metab 89: 2526, 2004. Wilson PW, Grundy SM: The metabolic syndrome: prac­ tical guide to origins and treatment: Part I. Circulation 108:1422, 2003.


B O L U M 1'

....... ı

-t-

^

,■

- 79 ' 1'

¿t

■111....... " " 11

Paratiroid Hormonu, Kalsitonin, Kalsiyum ve Fosfat Metabolizması, D Vitamini, Kemik ve Dişler ' ‘

Kalsiyum ve fosfat metabolizmasının fizyolojisi, kemik ve diş yapımı, D vitamini, paratiroid hormonu (PTH) ve kalsitoninin düzenlenmesi birbir¡5®$:■ ( > ... leriyJe sıkı ilişki içindedirler. Örneğin, hücredışı '" " kalsiyum konsantrasyonu kalsiyumun ince barsaktan emilimi, böbreklerden atımı, kemikler tarafın­ dan tutulması veya serbestlenmesi ile belirlenir. Bu olayların herbiri yukarıda adı geçen hormonlar ta­ rafından düzenlenir. Fosfat ve kalsiyum homeostazı birbirleriyle yakından ilişki­ li oldukları için bu bölümde her iki olay birlikte tartışılacaktır.

Hücredışı Sıvıda ve Plazmada Kalsiyum ve Fosfat Düzeylerinin Düzenlenmesine Genel Bakış Hücredışı sıvıda kalsiyum konsantrasyonu normalde çok hassas bir şekilde dü­ zenlenir. Bu nedenle, yaklaşık 9,4 mg/dl (2,4 mmol/lt) olan normal değerden çok küçük oranda sapma gösterir. Bu hassas kontrol çok önem taşır; zira kalsiyum iskelet kası, kalp kası ve düz kas kasılması, pıhtılaşma ve sinir uyarılarının ileti­ si gibi pek çok fizyolojik olayda önemli rol oynar. Nöronlar gibi uyanlabilen hücreler kalsiyum konsatrasyonunundaki değişikliklere ileri derecede hassastır­ lar. Kalsiyum konsantrasyonun normalin üzerine çıkması (hiperkalsemi) sinir sisteminin giderek baskılanmasma; aksine kalsiyum konsantrasyonunun azalma­ sı (hipokalsemi) sinir sisteminin uyarılabilirliğinin artmasına neden olur. Hücre dışı kalsiyumunun düzenlenmesinin önemli bir özelliği, vücudun top­ lam kalsiyumunun sadece yüzde 0,1’inin hücredışı sıvıda, yaklaşık olarak yüz­ de 1 kadarının hücrelerde ve geri kalanın da kemiklerde bulunmasıdır. Bu neden­ le, kemikler hücredışı kalsiyum düzeyi düştüğünde kalsiyum salıveren, kalsi­ yum düzeyi arttığında da fazla kalsiyumu depolayan geniş bir depo görevi yapar. Vücuttaki fosfatın yaklaşık yüzde 85’i kemiklerde, yüzde 14-15’i. hücrelerde ve yüzde 1’den azı da hücredışı sıvıda bulunur. Hücredışı fosfat düzeyinin kont­ rolü kalsiyumun kontrolü kadar hassas olmamakla birlikte, fosfat iyonu çeşitli önemli işlevlere sahiptir ve kalsiyumun düzenlenmesini sağlayan faktörlerin bir­ çoğu tarafından kontrol edilir.

Plazma ve İnterstisyel Sıvıda Kalsiyum Şekil 79-1 ’de görüldüğü gibi, kalsiyum plazmada üç ayrı şekilde bulunmaktadır: (1) Kalsiyumun yaklaşık %41 kadan (1,0 mmol/litre) plazma proteinleriyle bir­ leşmiş olarak bulunur ve böylece kapiller zarlardan difüzyona uğramaz. (2) Kal­ siyumun yaklaşık %9 kadan (0,2 mmol/litre) kapiller zarlardan difüzyona uğra­ yarak, plazma ve interstisyel sıvılarda başka maddelere (sitrat ve fosfat gibi) iyonize olmayan bir biçimde bağlanmış olarak bulunur. (3) Plazma kalsiyumunun 9 78


Bölüm 79

Paratiroid Hormonu, Kalsitonin, Kalsiyum ve Fosfat Metabolizması, D Vitamini, Kemik ve Dişler

979

Anyonlara bağlı kalsiyum % 9 (0,2 mmol/lt)

SEKİL 79-2 SEKİL 79 1

_________ ;___________________________

___________________________________________ Karpopedal spazm adı verilen elde hipokalsemik tetani.

(1) iyonize kalsiyumun (Ca++), (2) difüzyona uğrayabilen ancak an­ yonlara bağlı olan iyonize olmayan kalsiyumun ve (3) difüzyona uğ­ ramayan proteine bağlı kalsiyumun plazmadaki dağılımı.

%50 kadarı ise kapiller zarlardan difüzyona uğrayabilen iyonize durumdadır. Böylece plazma ve hücrelerarası kalsiyum iyon kon­ santrasyonu normal olarak 1,2 mmol/litre (ya da 2,4 mEq/litre, çünkü iki değerli bir iyondur) kadardır. Bu da, plazmanın toplam kalsiyum konsantrasyonunun an­ cak yarısıdır. Kalsiyumun kalp, sinir sistemi ve kemik yapımı gibi vücut işlevlerine etkilerinde bu iyon şekli önem taşır.

Hücredışı Sıvılardaki İnorganik Fosfat Plazmadaki inorganik fosfat başlıca iki şekildedir. H P 04" ve H2P 0 4'. H P 04' ’nin konsantrasyonu yaklaşık 1,05 mmol/litre ve H2P 0 4' ’ün konsantrasyonu da 0,26 mmol/litredir. Hücredışı sıvıda fosfat miktarı arttığı zam^n, iki tip fosfat iyonunun herbirinin konsantrasyonu da yükselir. Ayrıca hücredışı sıvının pH’sı daha asidik olduğu zaman, H2P 0 4' göreceli olarak artarken, H P 04" miktarı azalır. Bunun tersine, hüçredışı sıvı alkalik olur­ sa, tam ters bir etki gösterir. Bu ilişkiler, Bölüm 30’da asit-baz dengesi tartışılırken belirtilmiştir. Kandaki H P 04' ve H2P 0 4' miktarlarını kimyasal yolla tam olarak saptamak zor olduğu için, genel olarak toplam fosfat miktarı 100 mİ kanda mg fosfor olarak ifa­ de edilir. Ortalama toplam inorganik fosfor miktarı her iki fosfat iyonunu içerir ve 4 mg/100 mİ kadardır. Eriş­ kinlerde 3-4 mg/100 mİ, çocukta ise 4-5 mg/100 mİ ara­ sındadır.

Vücut Sıvılarında Kalsiyum ve Fosfat Konsantrasyonundaki Değişimlerin Kemik Dışındaki Fizyolojik Etkileri Hücredışı sıvıda fosfat düzeyinin, normalden çok aşağı değerlere düşmesi ya da normalin 2-3 katma yükselme­ si vücutta hemen bir etkiye yol açmaz. Öte yandan, hücredışı sıvı kalsiyum konsantrasyonunun hafifçe artması ya da azalması çok hızlı etkiler yaratır. Ayrıca, kronik hipokalsemi ve hipofosfateminin her ikisi de, bu bölüm­ de daha sonra açıklanacağı gibi, kemik mineralizasyonunu önemli ölçüde azaltır. Hipokalsemi S inir Sistem ini U ya rır ve Tetaniye Yol Açar.

Hücredışı sıvının kalsiyum konsantrasyonu normalin altına indiğinde, nöron zarlarında sodyum geçirgenliği­ nin artmasıyla sinir sistemi giderek daha kolay uyarılabilir duruma gelir. Bu da aksiyon potansiyellerinin daha kolay başlamasını sağlar. Plazma kalsiyum konsantras­ yonu normalin %50 kadar altına indiğinde periferik si­ nirler çok kolay uyanlabilir hale gelirler ve spontan de­ şarjlar çıkarmaya başlarlar. Bu deşarjların başlattığı si­ nir uyanları iskelet kaslarında tetanik kasılmalara ne­ den olur. Böylece. hipokalsemi sonuçta tetaniye yol açar. Ayrıca beyinde uyarılabilirliği arttırarak bazen konvülsiyonlara da neden olur. Şekil 79-2, vücudun diğer bölümlerinde tetani orta­ ya çıkmadan önce genellikle elde oluşan tetaniyi göster­ mektedir. Buna “karpopedal spazm” adı verilmektedir. Tetani genellikle kan kalsiyum konsantrasyonu nor­ mal değeri olan 9,4 mg/dl’den yaklaşık 6 mg/dl’ye düş­ tüğü zaman ortaya çıkar ve bu da kalsiyum konsantras­ yonunun yüzde 35 kadar azalmasına eşdeğerdir. Kon­ santrasyonunun 4 mg/dl’ye düşmesi genellikle ölüme yol açar. Deney hayvanlarında kalsiyum düzeyi aşamalı ola­ rak ölümcül değerin altına indirildiğinde bazen hasta­ larda da görülebilen diğer etkiler ortaya çıkabilir. Bun-


980

Ünite XIV

lar arasında, kalpte belirgin dilatasyon, hücresel enzim aktivitelerinde değişme, (sinir hücrelerine ek olarak) bazı hücre zarlannda geçirgenliğin artması ve pıhtılaş­ ma bozukluğu yer alır. Hiperkalsem i S in ir Sistem ini ve Kas Aktivitesini Baskılar.

Vücut sıvılarında kalsiyum konsantrasyonu normalin üstüne çıktığında sinir sistemi baskılanır ve merkezi si­ nir sisteminin refleks aktivitesi yavaşlar. Kalsiyum konsantrasyonunun artması, aym zamanda, kalpte Q-T aralığını kısaltır ve gastrointestinal kanaldaki kas kası­ labilirliğini azaltarak kabızlığa ve iştah kaybına yol açar. Kalsiyum düzeyinin yükselmesinin bu baskılayıcı etkileri, kan kalsiyum düzeyi 12 mg/dl’yi aştığı zaman ortaya çıkar ve 15 mg/dl olduğu zaman iyice belirginle­ şir. Vücut sıvılarında kalsiyum düzeyi 17 mg/dl’yi aştı­ ğında ise bütün vücutta kalsiyum fosfat çökmeye başlar. Bu durum paratiroid zehirlemesiyle ilişkili olarak kısa­ ca tartışılacaktır.

Kalsiyum ve Fosfatın Emilimi ve Atılması Kalsiyum ve Fosfatın Barsaktan Em ilim i ve Dışkıyla Atılm ası.

Günlük alman kalsiyum ve fosfor miktarı genelde 1000 mg’dır ve bu da 1 litre sütteki miktara eşittir. Normal­ de, kalsiyum iyonu gibi iki değerlikli katyonlar barsaklardan kolay emilmezler. Ancak, daha sonra tartışılaca­ ğı gibi, D vitamini kalsiyumun barsaklardan emilimini artırır. Böylece alman kalsiyumun yaklaşık olarak yüz­ de 35’i (350 mg/gün) emilir ve barsakta kalan kalsiyum dışkı ile atılır. Ayrıca buna ek olarak gastrointestinal sı­ vıların salgısı ve dökülen mukoza hücreleri ile günde 250 mg kalsiyum daha barsaklara girer. Böylece, alman kalsiyumun yaklaşık olarak yüzde 90’ı (900 mg/gün) dışkıyla atılmış olur (Şekil 79-3). Fosfat iyonu, barsaklardan çok kolay emilir. Emil­ meyen kalsiyum ile birlikte dışkıyla atılan kısmın dışın­ da besinlerle alman fosfatın hemen hemen tümü barsak­ lardan kana emilir ve daha sonra da idrarla atılır. Alman kalsi­ yumun yaklaşık yüzde 10’u (100 mg/gün) idrarla atılr. Plazmada kalsiyumun yaklaşık olarak yüzde 41’i plaz­ ma proteinlerine bağlıdır ve bu nedenle glomerül kapillerlerinden filtre edilemezler. Geri kalanı fosfat gibi an­ yonlarla bağlı durumdadır (yüzde 9) veya iyonize du­ rumdadır (yüzde 50) ve glomerülden böbrek tübüllerine filtre olurlar. Normalde böbrek tübülleri filtre olan kalsiyumun yüzde 99’unu geriemer ve günde yaklaşık 100 mg kal­ siyum idrarla atılır. Glomerüler filtrata geçen kalsiyu­ mun yaklaşık yüzde 90’ı proksimal tübüller, Henle kıv­ rımı ve distal tübüllerin başlangıcında geriemilir. Daha sonra, geri kalan yüzde 10 kadarı da kan kalsiyum kon­ Kalsiyum ve Fosfatın Böbreklerden Atılm ası.

Endokrinoloji ve Ürgme Kalsiyum alımı (350 mg/gün) Kemik

Jl

(1.000.000 mg)

SWg

Emillm . | f ( 3 5 0 mg/gün) ------^ .

! v T )-* -----------ş

r II 1 Salgılama ~s *(250 mg/gün)

i

Hücredışı sıvı

(13 0 0 mg)

Filtrasyon (9980 mg/gün)

Feçes (900 mg/gün)

Depolama Wf / (500 mg/gün)i| I

-----------M ı

! i, Emillm (500 mg/gün) I i

Geriemilim (9980 mg/gün)

(,

h

Böbrekler

İdrar (100 mg/gün)

Günde 100.0 mg kalsiyum alan bir kişide farklı dokular arasında kalsiyumun değişimi. Böbreklerin tübüllerde kalsiyum geriemilimini azaltarak bol miktarda kalsiyum atabilme yeteneklerine rağmen alınan kalsiyumun büyük kısmının feçes yoluyla atıldığına dikkat ediniz.

santrasyonuna göre distal tübüllerin son kısmı ve topla­ yıcı kanallarda, seçici olarak geriemilir. Kan kalsiyum düzeyi düşükse idrarla neredeyse hiç kalsiyum çıkmayacak şekilde, tümü geriemilir. Diğer yandan, kalsiyum iyon konsantrasyonundaki çok küçük artışlar bile kalsiyumun atılmasını belirgin olarak artı­ rır. Bölümde daha sonra görüleceği gibi, nefronun dis­ tal kısmında kalsiyumun geriemilmesini ve dolayısıyla kalsiyumun atılma hızını kontrol eden en önemli faktör, paratiroid hormonudur. Fosfatın böbreklerden atılması Bölüm 29’da açık­ landığı gibi, taşma mekanizması ile kontrol edilir. Yani, plazma konsantrasyonu kritik değer olan yaklaşık 1 milimol/litre’nin altında olduğu zaman, idrarla fosfat kay­ bı olmaz, çünkü glomerüler filtrattaki fosfatın tümü ge­ riemilir. Ancak bu kritik değerin üzerinde fosfat kaybı plazmadaki konsantrasyonunda artış ile doğru orantılı­ dır. Böylece böbrekler, plazma fosfat konsantrasyonuna göre fosfatın atılma hızını ayarlayarak, hücredışı fosfat konsantrasyonunu düzenler. Bununla birlikte, bölümde daha sonra tartışılacağı gibi, paratiroid hormonu fosfatın böbreklerle atılmasını ileri derecede artırabilir. Bu nedenle, paratiroid hormo­ nu plazmadaki kalsiyum konsantrasyonunun yanısıra fosfat konsantrasyonunun kontrolünde de önemli rol oy­ namaktadır.

Kemik ve Kemiğin Hücredışında Bulunan Kalsiyum ve Fosfatlarla İlişkisi Kemik, kalsiyum tuzlarının çökmesiyle güçlenen sert organik bir matriksten ibarettir. Kompakt kemikte ağır­


Bölüm 79

Paratiroid Hormonu, Kalsitonin, Kalsiyum ve Fosfat Metabolizması, D Vitamini, Kemik ve Dişler

lığın yaklaşık %30 kadarı matriks ve %70 kadarı tuzlar­ dan oluşur. Bununla beraber, yeni oluşan kemikte matriksin oranı tuzlara göre daha fazla olabilir. O rganik M a triks i. Kemiğin organik matriksi %90-95 kollajen lifler, geri kalanı da ana madde deni­ len homojen jelatinöz bir ortamdan ibarettir. Kollajen lifler başlıca kemiğin kuvvet çizgileri boyunca uzanır. Bu lifler kemiğe kuvvetli bir gerilme direnci sağlar. Ana madde, hücredışı sıvı ile proteoglikanlardan, özellikle kondroidin sülfat ve hiyalüronik asitten olu­ şur. Bunların kesin işlevi bilinmemekle beraber, kalsi­ yum tuzlarının depolanmasının kontrolüne yardım ederler.

Kem iğin

Kemiğin organik matriksinde depolanan kristal tuzlar başlıca, kalsiyum ye fosfattan oluşur. Kris­ tal tuzların başlıcası olan hidroksiapatitin formülü aşa­ ğıda görülmektedir: Kem ik Tu zla rı.

Ca10(PO4)g(OH)2 Her kristal-yaklaşık 400 A° uzunluğunda, 10-30 A° kalınlığında ve 100 A° genişliğinde uzun, yassı plak şeklindedir. Kalsiyumun fosfora oranı beslenme koşul­ larına göre farklılık gösterebilir. Bu oran, ağırlığına gö­ re 1,3 ile 2,0 arasında değişir. Magnezyum, sodyum, potasyum ve karbonat iyonla­ rı da kemik tuzlarından olmalarına rağmen, X-ışınları difraksiyon yöntemiyle incelendiklerinde belirgin kris­ taller oluşturmadıkları gözlenmiştir. Kemik tuzları ara­ sında yer alan bu iyonların belirgin kristaller şeklinde organize olmaktan çok, hidroksiapatit kristallerine bağ­ landıkları sanılmaktadır. Farklı tipte birçok iyonların kemik kristallerine bağlanma özelliğine sahip olmaları nedeniyle, normalde kemiğe yabancı olan stronsiyum, uranyum, plutonyum, öteki transuranik elementler, kur­ şun, altın ve diğer ağır metaller ve hidrojen bombası­ nın patlamasıyla serbestlenen ana radyoaktif element­ lerin 14’ünden en az 9 ’u kemikte birikebilir. Radyoaktif maddelerin kemikte depolanması kemik dokusunun uzun süreli radyasyonuna neden olarak, eğer yeteri ka­ dar radyoaktif madde depolanmışsa hemen hemen kaçı­ nılmaz şekilde osteojenik sarkom (kemik kanseri) geliş­ mesine yol açar. Kompakt kemiğin her bir kollajen lifi, uzunluğu boyunca her 640 A°’da tek­ rarlayan segmentlerden oluşur. Hidroksiapatit kristalle­ ri lif segmentlerine bitişiktir ve onlara sıkıca bağlıdır. Bu yakın bağlanma kemikte “yırtılmayı” önler; yani, kristal ve kollajenin yerlerinden ayrılmasını engeller. Bu komşu kollajen liflerinin parçaları üstüste gelerek hid­ roksiapatit kristallerinin duvar tuğlaları gibi içiçe dizil­ melerine yol açar.

Kemiğin Gerilm e ve Sıkışm a Direnci.

981

Kemiğin kollajen lifleri, tendonlardaki lifler gibi bü­ yük bir gerilme direncine sahiptirler. Kalsiyum tuzlan da sıkışmaya karşı büyük bir dirence sahiptir. Bu kom­ bine özelliklere, kollajen lifler ve kristaller arasındaki bağların da eklenmesiyle kemik yapısı gerilme ve sıkış­ maya karşı büyük bir direnç kazanır.

Kalsiyum ve Fosfatın Kemikte Çökmesi ve EmilmesiHücredışı Sıvılarla Dengelenme Hücredışı

S ıvıla rd ak i

Kalsiyum

ve

Fo s fa t

İyonlarının

Hidroksiapatit ile Aşırı Doymuş Olm ası. Kalsiyum ve fosfa­ tın hücredışı sıvıdaki konsantrasyonu, hidroksiapatit çökmesini sağlayacak miktarın çok üzerindedir. Bunun­ la birlikte, vücuttaki dokuların çoğunda ve plazmada bulunan baskılayıcılar bu çökmeyi önler. Bu baskılayı­ cılardan biri, pirofosfattır. Bu nedenle iyonlann aşırı doymuş olmasına karşın, kemik dışındaki dokularda hidroksiapatit kristalleri çökmez.

Kemik yapımının başlangıç aşamasında, osteoblastlar kollajen molekülle­ rini (kollajen monomerleri de denir) ve ana maddeyi (başlıca proteoglikanlar) salgılar. Kollajen monomerleri hızla polimerize olarak kollajen lifleri oluşturur ve osteid doku oluşur. Bu yapı kıkırdak dokusuna benzemekle beraber, içinde kalsiyum tuzlanmn çökmesiyle ondan ayrılır. Osteoid oluştuğu zaman bazı osteoblastlar da bu doku içinde tutulur, bunlara artık osteosit adı verilir. Osteoid oluştuktan birkaç gün sonra kollajen liflerin yüzeyinde kalsiyum tuzları çökmeye başlar. Her kolla­ jen lif boyunca aralıklarla kalsiyum tuzları çöker. Önce çöken tuz bir nüve oluşturur; sonra, günler ya da hafta­ lar süren bir dönem içinde bu nüve hızla çoğalıp büyü­ yerek son ürün olan hidroksiapatit kristalleri gelişir. İlk çöken kalsiyum tuzları, hidroksiapatit değil, CaHP04. 2H20 . Ca3(P 04)2. 3HzO ya da başka tuzlann bir karışımı olan şekilsiz (kristal olmayan) bileşiklerdir. Daha sonra yer değiştirme işlemi ve atomların eklenme­ si ya da emilme ve yeni çökmelerle bu tuzlar haftalar ya da aylar sonra hidroksiapatit kristallerine dönüşür. An­ cak çok az miktan şekilsiz (amorf) durumda kalır. Bu çok önemlidir; çünkü hücredışı sıvıda kalsiyum gerek­ sinimi olduğunda bu amorf tuzlar hızla emilebilir. Kalsiyum tuzlarının osteoid içinde depolanmasına yol açan faktörler bilinmemektedir. Bu konuda ileri sü­ rülen teorilerden birine göre, kollajen lifleri kalsiyum tuzlarının çökmesini sağlayan özel bir yapıya sahiptir. Bu teorinin değişik bir şeklinde de osteoblastlann, oste­ oid içine salgıladıklan bir maddenin, normalde hidrok­ siapatit kristallerinin oluşumunu engelleyen baskılayıcı (belki pirofosfatı) etkisizleştirdiği ileri sürülmektedir. Kem ik Kalsifikasyonunun M ekanizm ası.


982

Unite XIV

Pirofosfat nötralize edilince, kollajen liflerin kalsiyum tuzlarına olan doğal afinitesi çökmeye neden olur.

Endokrinoloji ve Üreme Osteoblastlar

"

Fibröz periost

Anorm al Koşullarda Kem ik Dışı Dokularda Kalsiyum Çökm esi.

Kemik dışındaki normal dokularda kalsiyum tuzlarının hiçbir zaman çökmemesine karşın, bazı anormal koşul­ lar altında çökme görülür. Örneğin, arteryoskleroz adı verilen durumda kalsiyum tuzları arteryel duvarlarda çökerek, arterleri kemiğe benzer tüplere dönüştürür. Buna benzer bir olay da, kalsiyumun dejenerasyona uğ­ rayan dokularda ve eski kan pıhtılarında çökmesidir. Bu vakalarda, belki de normalde kalsiyum tuzlarının çök­ mesini engelleyen baskılayıcı faktörler dokularda kay­ bolmakta, böylece çökmeye uygun ortam oluşmaktadır.

Kalsiyumun Kemik ile Hücredışı Sıvı Arasında Değişimi Eğer eriyebilen kalsiyum tuzları, intravenöz olarak enjekte edilirse, kalsiyum iyon konsantrasyonu hızla artar. Bununla beraber, yarım saat, bir saat ya da daha uzun bir süre sonra kalsiyum iyon konsantrasyonu normale döner. Benzer şekilde, eğer vücut sıvılarından fazla miktarda kalsiyum uzaklaşırsa, kalsiyum konsantrasyo­ nu yarım saat ile bir saat içerisinde tekrar normale dö­ ner. Bu durum büyük oranda, kemiğin hücredışı sıvıda­ ki kalsiyum iyon konsantrasyonu ile dengeye gelen de­ ğişebilir tipte kalsiyum içermesinden kaynaklanır. Bu değişebilir kalsiyumun küçük bir bölümü, bütün doku hücrelerinde, özellikle karaciğer ve gastrointestinal sistemdeki ileri derecede geçirgen hücrelerde bulun­ maktadır. Bununla beraber, değişebilir kalsiyumun bü­ yük çoğunluğu kemiklerde toplanmıştır. Kemikteki de­ ğişebilir kalsiyum miktarı toplam kemik kalsiyumunun yüzde 0,4-1,0’i kadardır. Bu kalsiyumun büyük bölümü kemikte, çabuk mobilize olabilen CaHP04 ya da diğer amorf tuzlar şeklinde depolanmıştır. Değişebilir kalsiyumun vücut için büyük önemi var­ dır. Çünkü bu sayede, geçici olarak kalsiyumun arttığı ya da azaldığı koşullarda hızlı bir tampon mekanizması sağlanarak, hücredışı sıvıların kalsiyum düzeyinin aşırı artması ya da azalması önlenmektedir.

Kemiğin Depolaması ve Yıkımı Kemiğin Şekillenmesi Kemik osteoblastlar tarafından sürekli yapılır ve osteoklastların aktivitesiyle de sürekli yıkılır (Şekil 79-4). Osteoblastlar kemiklerin dış yüzeyinde ve kemik boşluklarında bulu­ nur. Tüm yaşayan kemiklerde sürekli olarak hafif bir osteoblastik aktivite görülür (erişkinde kemik yüzeylerinin yüzde 4 kadarında her zaman aktivite vardır), böylece sü­ rekli olarak yeni kemik yapımı olmaktadır.

Kemiğin Osteoblastlar Tarafından Depolaması.

Osteoklastların yardı­ mıyla kemik sürekli olarak yıkılmaktadır. Osteoklastlar, kemik iliğindeki monosit ya da monosit benzeri hücreKemik Yıkımı-Osteoklastlarin işlevi.

SEKİL 79 4 Aynı kemikte osteoblastik ve osteoklastik aktivite.

lerden kaynaklanan, çok çekirdekli (50 kadar çekirdek) büyük fagositik hücrelerdir. Normalde erişkinlerde ke­ mik yüzeyinin yüzde birinden daha az bir bölümünde aktivite gösterirler. Bölümde daha sonra göreceğimiz gibi, kemiğin osteaklastlarla yıkımı paratiroid hormon­ la kontrol edilir. Histolojik olarak kemik yıkımı osteoklastlara he­ men bitişik kemik bölümünde gerçekleşir. Yıkım şöyle gerçekleşebilir: Osteoklastlar villusa benzer çıkıntıları­ nı kemiğe doğru uzatırlar. Bu villuslardan iki tip madde salgılanır: (1) Osteoklast lizozomlarından serbestlenen proteolitik enzimler ve (2) Sitrik asit ile laktik asidin de bulunduğu ve mitokondri ile salgı veziküllerinden ser­ bestlenen bazı asitler. Enzimler, kemiğin organik matriksini sindirir ya da eritirler; asitler de kemik tuzlarını eritirler. Aynı zamanda, osteoklastlar kemik matriksinin ve kristallerin küçük parçalarını fagosite edip eriterek oluşturdukları ürünleri kana verirler. Normalde Kemik Oluşumu ve Yıkımı Denge İçindedir. Büyü­ mekte olan kemikler dışında, normal olarak kemiğin yapım ve yıkım hızları birbirine eşit olduğu için, kemi­ ğin toplam kütlesi sabit kalır. Osteoklastlar genellikle küçük yoğun kütleler halinde bulunurlar ve bu kütleler gelişirken üç hafta kadar kemiği yiyerek 0,2-1 mm ge­ nişliğinde ve birkaç mm uzunluğunda tüneller açarlar. Bu sürenin sonunda osteoklastlar kaybolur, yerine tü­ neller osteoblastlarla dolar ve yeni kemik yapımı başlar. Sonra aylarca süren kemik yapımıyla, tüneller dolunca­ ya kadar, boşlukların iç yüzünde konsantrik halkalar (lameller) şeklinde yeni kemik oluşur. Yeni kemik ya­ pımı, o alamn kamm sağlayan damarlara ulaşınca du­ rur. Bu damarların geçtiği kanallara havers kanalları denir. Şekil 79-5’de gösterildiği gibi; bu yolla oluşan yeni kemik depolama alanlarına osteon denir.


BÖlİİm 79

Paratiroid Hormonu, Kalsitonin, Kalsiyum ve Fosfat Metabolizması, D Vitamini, Kemik ve Dişler

983

şekillenmesinin hızlı olduğu çocukluk çağında görül­ mektedir. Kemikteki kırık, periosttaki ve kemik içindeki osteoblastları en üst dü­ zeyde aktive eder. Keza, “kemik zarı” denilen, kemik yüzey dokusunda yer alan ve kemiğin, kök hücreleri olarak adlandırılan osteoprojerıitör hücrelerden çok sa­ yıda yeni osteoblastlar oluşur. Böylece kısa süre içinde, kemiğin iki kırık ucu arasında, büyük bir osteoblastik doku kütlesi, yeni organik kemik matriksi ve kısa bir süre sonra da kalsiyum tuzlarının depolanması görülür. Buna kallus adı verilmektedir. Birçok kemik cerrahı, kırığın iyileşmesini hızlan­ dırmak için, kemik stresi olayından yararlanır. Özel me­ kanik sabitleme aygıtları kullanılarak, kırılan kemiğin parçaları ucuca getirilip, hastanın bu kemiği hemen kul­ lanabilmesi sağlanır. Bu da, kuşkusuz kınlan kemiğin karşıt uçlarında stres yaratarak, osteoblastik aktiviteyi artırır ve iyileşme sürecini kısaltır. Kırığın Onarımı Osteoblastları Aktive Eder.

D Vitamini J *'1 9 Kemiğin yapısı.

Kemikteki yapım ve yıkımın birçok önemli fizyolojik işlevi vardır. İlk ola­ rak, kemik uğradığı stresle orantılı olarak gücünü artır­ maktadır. Böylece ağır bir yüke maruz kalan kemik ka­ lınlaşır. İkinci olarak, kemiğin şekli bile, stres kalıbına göre mekanik gücü desteklemek için yeniden düzenle­ nebilir. Üçüncüsü, yaşlanan kemik görece olarak daha zayıf ve kırılabilir hale geldiği için organik matriks de­ jenere oldukça yeni organik matrikse gereksinim duyu­ lur. Bu yolla kemiğin normal dayanıklılığı devam ettiri­ lir. Gerçekten de, yapımı ve yıkımı çok hızlı olan ço­ cuklardaki kemikler, yapım ve yıkım hızı azalmış olan yaşlıların kemiklerine göre daha az kırılgandır. Kemikte Sürekli Şekillenmenin Değeri.

Kemik Depolanma Hızının Kemiğin Maruz Kaldığı "Strese” Bağlı Kontrolü. Kemik yapımı, kemiğin taşımak zorunda

olduğu sıkışma yüküyle orantılıdır. Örneğin atletlerin kemikleri, atlet olmayanlarınkine göre daha ağırdır. Ay­ rıca, kişi bir bacağı alçıda olduğundan öteki bacağı ile yürüyorsa, birkaç hafta içinde alçıdaki bacak incelir ve kalsifikasyon yüzde 30’a iner. Halbuki öteki bacak nor­ mal kalsifikasyonla kalınlığını korur. Bu nedenle, sü­ rekli fiziksel stres kalsifikasyonu ve kemiğin osteoblastik depolanmasını uyarır. Kemik stresi, bazı koşullarda kemiğin şeklini de be­ lirler. Örneğin, eğer bacağın uzun kemiği ortasından kı­ rılır ve açı yapacak şekilde iyileşirse, açının iç tarafın­ daki sıkışma stresi kemik depolanmasını artırırken, açı­ nın basınca uğramayan tarafında ise emilimin fazlalaş­ tığı görülür. Böylece yıllar sonra açının iç tarafındaki kemik depolanması ve dışta incelmesiyle kemik hemen hemen düzleşir. Bu durum özellikle, kemiğin yeniden

D vitamini barsak kanalından kalsiyum emilimini artı­ ran güçlü bir etkiye sahiptir. Daha sonra tartışılacağı gi­ bi, D vitamininin aynı zamanda hem kemik depolaması hem de kemik rezorpsiyonu üzerinde önemli etkileri vardır. Ancak D vitamini kendi başına bu etkileri yapa­ bilen aktif bir madde değildir. Önce karaciğer ve böb­ reklerde birbirini izleyen reaksiyonlarla, D vitaminin aktif ürünü olan 1,25-dihidroksikolekalsiferole [1,25 (OH)2D3 de denir] dönüşmesi gerekir. Şekil 79-6’da, bu maddenin D vitamininden yapım aşamaları görülmek­ tedir. Şimdi bu aşamaları inceleyelim: D vitamini ailesi­ ne ait sterollerden pek çok farklı bileşikler ortaya çık­ maktadır. Hepsi de az çok aynı işlevi yürüten bu bileşik­ lerin en önemlisi vitamin D3, kolekalsiferoldür. Kole­ kalsiferol büyük ölçüde derideki 7-dehidrokolesterolün, güneşin ultraviyole ışınlarının etkisi sonucu oluşmakta­ dır. Böylece, yeterli şekilde güneşe maraz kalma D vi­ tamini yetersizliğini önler. Besinlerle alman D vitamini bileşikleri, işlevi etkilemeyen bir ya da daha fazla ato­ mun dışında, kolekalsiferolün aynıdır.

Kolekalsiferol (Vitam in D3) Ciltte Ya p ılır.

K o le kalsife rolün

Karaciğerde

25 -H id ro ks ik o le k a isife ro le

Kolekalsiferolün 25-hidrosikolekalsiferole dönüşümünde ilk aşama karaciğerde gerçekleşir. Bu sü­ reç aynı zamanda kendi kendini sınırlamaktadır; çünkü 25-hidrosikolekalsiferol, dönüşüm reaksiyonlarına geri­ bildirim ve baskılayıcı etki yapmaktadır. Bu geribildirim etkisi iki nedenle çok önemlidir: İlk olarak, Şekil 79-7’de gösterilen etkisiyle, geribildirim mekanizması, plazma 25-hidrosikolekalsiferol konsant­ rasyonunu çok duyarlı bir şekilde düzenler. D3 vitamini aliminin birçok kat değişebilmesine karşın, 25-hidroksikolekalsiferolün, ortalama normal değerin ancak yüzDönüşüm ü.


9 84

Unite XIV

Cilt

6-1

o S a> -=■ 5 Iin « i /

Kolekalsiferol (D3 vitamini) Karaciğer

- 4 ---------■ Baskılama

25-Hidroksikoiekaisiferol - - -

i

_

Aktivasvon i

1,25-Dihidroksikoiekaisiferol Barsak epiteli

f

Kalsiyumla uyarılan ATPaz

l___

Al kalen fosfataz

t

« s 15 H ® „

Norm al

0

I I I I I I I I I 1 I 1 I I 1

2

4

6

8

10

12

14

Plazma kalsiyumu (m g/100 mi)

Baskılama

ı i i i i i

Kalsiyumun barsaktan emilimi

A

£ö ë 3 S iî g S i 2 CL O O I £ 1

Böbrek

Kalsiyum bağlayan protein

Endokrinoloji ve Üreme

! Plazma kalsiyum iyon k o n s a n t r a s y o n u -----1

D3 vitamininin 1,25-dihidroksikolekalsiferol oluşturmak üzere aktivasyonu ve plazma kalsiyum konsantrasyonunun kontrolünde D vi­ taminin rolü.

Plazma kalsiyum konsantrasyonunun plazma 1,25-dihidroksikole­ kalsiferol konsantrasyonuna etkisi. Şekilde kalsiyum konsantras­ yonunun hafifçe normalin altına düşmesinin, D vitamini oluşumu­ nu belirgin şekilde artırdığı ve buna bağlı olarak da kalsiyumun in­ ce barsaktan emiliminin büyük ölçüde arttığı görülmektedir.

de birkaçı kadar değiştiğine dikkat ediniz. Bu yüksek derecedeki geribildirim, besinlerde çok fazla miktarda D vitamini bulunsa bile, aşırı etkilerin ortaya çıkmasını önler. İkinci olarak, D3 vitamini, 25-hidroksikolekalsiferole bu şekildeki kontrollü dönüşümünden sonra vücutta ancak birkaç hafta kalabilirken, dönüşüme uğramamış şekilde karaciğerde aylarca depo edilebilir. 1.2 5 -D ih id ro k s ik o le k a ls ife ro liin

B öbreklerde

Ya p ım ı

ve

Şekil 79-6 aynı zamanda 25-hidroksikolekalsiferolün böbreklerin proksimal tübüllerinde 1,25-dihidroksikolekalsiferole dönü­ şüm mekanizmasını da göstermektedir. Bu madde D vi­ tamininin en aktif şeklidir. Şekil 79-6’da görülen ilk ürünler D vitamininin binde birden daha az etkisine sa­ hiptir. Bu nedenle, böbreklerin yokluğunda, D vitamini etkisinin büyük bir bölümünü kaybeder. Şekil 79-6’da, 25-hidroksikolekalsiferolün 1,25 dihidroksikolekalsiferole dönüşümü için paratiroid hor­ monunun gerekli olduğuna da dikkat ediniz. Bu hormon bulunmazsa 1,25-dihidroksikolekalsiferol hiç ya da he­ men hemen hiç oluşmaz. Bu nedenle, paratiroid hormo­ nu, D vitamininin vücuttaki işlevsel etkileri bakımından çok güçlü bir rol oynamaktadır. Paratiroid Horm onu Tarafından Kon trolü.

1, 2 -

Normal aralık

2

o _ 1,0 -

A I I 0.8

M râ « i »

t

0,6

¡5 1

E “« O E 0,4

©c ■ö s“'

0,2 -

---- ,-------- 1------------- 1------------- 1------------- 1 0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

D3 vitamini alımı (normal değerin katları)

Kalsiyum İyon Konsantrasyonu 1,25-Dihidroksikolekalsiferol

Şekil 79-8’de görüldüğü gibi, plazma 1,25-dihidroksikolekalsiferol konsantrasyonu plazma kalsiyum konsantrasyonu ile ters orantılı olarak kontrol edilir. Bunun iki nedeni vardır. İlk olarak, kalsi­ yum iyonunun kendisi 25-hidroksikolekalsiferolün 1.25-dihidroksikolekalsiferole dönüşümünü engelleyen zayıf bir etkiye sahiptir. İkinci ve hatta daha önemli ola­ rak, bölümde daha sonra görüleceği gibi, plazmada kalYapım ını Kontrol Eder.

D3 vitamininin alımındaki artışın, plazma 25-hidroksikolekalsiferol konsantrasyonuna etkisi. Şekilde D vitamini alımındaki çok büyük değişikliklerin sonuçta oluşan aktive edilmiş D vitamini miktarı üzerine etkisinin çok küçük olduğu görülmektedir.


Bölüm 79

Paratiroid Hormonu, Kalsitonirı, Kalsiyum ve Fosfat Metabolizması, D Vitamini, Kemik ve Dişler

siyum iyon konsantrasyonu 9-10 mg/100 ml’nin üzerine yükseldiği zaman paratiroid hormonunun salgı hızı önemli ölçüde baskılanır. Kalsiyum iyon konsantrasyo­ nu bu değerlerin altında olduğu zaman paratiroid hor­ monu, böbreklerde 25-hidroksikolekalsiferolün, 1,25dihidroksikolekalsiferole dönüşümünü sağlar. Kalsiyum konsantrasyonunun yükseldiği durumlarda, paratiroid hormonunun baskılanması sonucu 25-hidrosikolekalsi­ ferol, neredeyse hiç D vitamini etkisi olmayan başka bir maddeye, 24, 25-dihidroksikolekalsiferole dönüşür. Bu nedenle, plazma kalsiyumu yüksek olduğunda, 1,25-dihidroksikolekalsiferol oluşumu büyük çapta bas­ kılanır. Bu madde bulunmadığı zaman da kalsiyumun barsak kanalından, kemikten ve böbrek tübüllerinden emilimi azalır. Böylece kalsiyum iyon konsantrasyonu normal düzeye iner.

D Vitaminin Etkileri D Vitaminin aktif şekli olan 1,25-dihidroksikolekalsiferol ince barsaklar, böbrekler ve kemikler üzerine çeşitli etkiler göstererek kalsiyum ve fosfat iyonlarının hücredışı sıvıya emilimini artırır ve bu maddelerin geribildi­ rim kontrolüne katkıda bulunur. D Vitamininin Barsaktan Kalsiyum Emilimini Artıran "Horm ona!" Etkisi. 1,25-Dihidroksikolekalsiferolün kendisi bir “hor­ mon” gibi etki göstererek kalsiyumun barsaktan emili­ mini artırır. Bu etkiyi başlıca, barsak epitel hücrelerin­ deki, kalsiyum-bağlayan proteinin, 2 günlük bir süre sonunda, sentezini artırmak yoluyla yapar. Bu protein, kalsiyumu hücrelerin fırçamsı kenarından sitoplazmaya taşır. Daha sonra kalsiyum, kolaylaştırılmış difüzyonla, hücrelerin bazolateral zarından geçer. Kalsiyum emilim hızı, kalsiyum-bağlayan proteinin miktarıyla doğru orantılıdır. Ayrıca, 1,25-dihidroksikolekalsiferol vücut­ tan uzaklaştıktan sonra, protein daha haftalarca hücrede kalarak kalsiyum emilimini uzun bir süre etkiler. 1,25-dihidroksikolekalsiferolün kalsiyum emiliminde rol oynayan diğer etkileri de, (1) epitel hücrelerinin fırçamsı kenarında, kalsiyumla uyarılan ATPaz yapımı­ nı sağlaması ve (2) epitel hücrelerinde alkalen fosfat ya­ pımım sağlamasıdır. Bu etkilerin ayrıntıları tam olarak a$|k değildir. D Vitam ini Barsaklardan Fosfat Em ilim ini Sağlar. Fosfat barsaklardan çok kolay bir şekilde absorbe olmakla bir­ likte, fosfatın barsak epitelinden geçişi D vitamini ile hızlandınlmaktadır. Bu olayın 1,25-dihidroksikolekalsiferolün doğrudan etkisine bağlı olduğu düşünülmekte­ dir, ancak sekonder olarak hormonun kalsiyum absorpsiyonu üzerine olan etkilerine de bağlı olabilir. Kalsi­ yum daha sonra, fosfat için bir taşıyıcı görevi yapar. D Vitam ini

Böbreklerden Kalsiyum ve Fosfat Atılm asını

Azaltıcı Etk i Gösterir.

D Vitamini ayrıca böbrek tübülle-

985

rinde kalsiyum ve fosfat iyonlarının emilimini artırarak bu maddelerin idrarla atılmalarım azaltır. Ancak, bu za­ yıf bir etkidir ve olasılıkla bu maddelerin hücredışı sıvı­ daki konsantrasyonlarının kontrolünde çok önemli bir role sahip değildir. D Vitamininin Kemiklere Etkisi ve Paratiroid Hormon Aktivitesi

D Vitamini hem kemik yıkımı hem de kemik depolaması üzerinde önemli etkilere sahiptir. Aşırı miktarda D vitamini uygulanması, kemiklerin yıkımı­ na yol açar. D vitamini eksikliğinde, paratiroid hor­ monunun kemik absorpsiyonu üzerine etkisi (ileride tartışılacak) büyük ölçüde azalır veya engellenir. D vi­ taminin bu etkisi, 1,25-dihidroksikolekalsiferolün hüc­ re zarlarından kalsiyum taşınmasını artırıcı etkisine bağlıdır. Az miktarlardaki D vitamini kemik kalsifikasyonu­ nu sağlar. Bu etkinin mekanizmalarından birisi, D vi­ taminin kalsiyum ve fosfatın ince barsaklardan emili­ mini artırmasıdır. Ancak, böyle bir artış olmadığı du­ rumlarda bile kemik mineralizasyonunu artırmakta­ dır. Burada, yine mekanizma tam olarak bilinmemek­ tedir. Büyük olasılıkla 1,25-dihidroksikolekalsiferolün kalsiyumun hücre zarlarından taşınmasını sağla­ masına bağlıdır. Ancak, bu durumda taşınma osteob­ lastik veya osteositik hücre zarlarında ters yönde ol­ maktadır. İle İlişkisi.

Paratiroid Hormonu Paratiroid hormonu, kalsiyum ve fosfatın barsaklardan geriemilimini, böbreklerden atılmalarını ve hücredışı sı­ vı ile kemikler arasındaki değişimlerini düzenleyerek bu iyonların hücredışı sıvıdaki düzeylerini kontrol eden güçlü bir hormondur. Paratiroid bezi aktivitesinin art­ ması kemikten kalsiyum tuzlarının hızla emilimine yol açarak hücredışı sıvıda hiperkalsemi oluşturur. Bunun aksine, paratiroid bezlerinin hipofonksiyonu ise hipokalsemiye ve sıklıkla tetaniye neden olur. Paratiroid Bezlerin Fizyolojik Anatom isi. İnsanda normal olarak dört adet paratiroid bezi bulunmaktadır. Bunlar tiroid bezinin hemen arkasında yer alır-tiroid bezinin her iki tarafta üst ve alt kutuplarında birer tane olacak şekilde yerleşmişlerdir. Her bir bez yaklaşık 6 mm uzunluğunda, 3 mm genişliğinde ve 2 mm kalmlığmdadır. Makroskopik görünüşleri koyu kahverengi yağa benzer. Bu nedenle, tiroid ameliyatları sırasında parati­ roid bezleri lokalize etmek güçtür. Bu bezlerin önemi bilinmeden önce, tam ya da tama yakın tiroidektomi sı­ rasında sıklıkla paratiroidler de çıkarılmaktaydı. Paratiroid bezlerinin yarısının çıkarılması önemli fizyolojik anormalliklere yol açmaz. Bununla birlikte, dört bezden üçünün çıkarılması, genellikle geçici bir hipoparatiroidizme yol açar. Ancak, paratiroid bezlerin-


9 86

Tiroid bezi

Unite XIV

Paratiroid bezi (tiroid bezinin arka yüzünde yerleşmiştir.)

Endokrinoloji ve Üreme

Paratiroid hormonu infüzyonunun başlangıcı

2.40 -

. Kals|yum

o E 2 .3 5 E, 2.30

¥3 >. m n

-i------ 1------ r~ 2

3

4

Saatler

Esas hücre

Orta hızda paratiroid hormonu infüzyonu ile ilk beş saat içinde kal­ siyum ve fosfat konsantrasyonlarındaki değişikliklerin yaklaşık dü­ zeyleri.

Paratiroid Hormonunun Ekstraselüler Sıvıdaki Kalsiyum ve Fosfat Konsantrasyonuna Etkisi

Dört paratiroid bezi tiroid bezinin hemen arkasında yer alır. Parati­ roid hormonunun (PTH) neredeyse tamamı esas hücreler tarafın­ dan sentez edilir ve salgılanır. Oksifil hücrelerin işlevi belirsizdir, fa­ kat bunlar değişime uğramış veya artık PTH salgılayamayacak şekilde içleri boşalmış esas hücreler olabilirler.

den geride kalan küçük bir doku parçası hipertrofiye olarak tüm bezlerin işlevini üstlenebilir. Şekil 79-9’de görüldüğü gibi, erişkin paratiroid bez­ leri başlıca esas hücreler ve oksifil hücreleri içerir. Ok­ sifil hücreler genç insanlarda ve hayvanların birçoğunda bulunmamaktadır. Paratiroid hormonunun çoğu esas hücreler tarafından salgılanır. Oksifil hücrelerin işlevi kesin olarak bilinmemektedir. Bunların hormon salgıla­ mayan esas hücrelerin boşalmış ya da değişikliğe uğra­ mış şekilleri olduklarına inanılmaktadır. PTH saf şekilde elde edil­ miştir. Hormon önce 110 amino asit zincirinden oluşan bir polipeptit olan preprohormon halinde ribozomlarda sentez edilir. Preprohormon endoplazmik retikulum ve Golgi aygıtında önce 90 amino asitlik prohormona, son­ ra 84 amino asitlik hormona parçalanır ve daha sonra hücrenin sitoplazmasında salgı granülleri halinde paket­ lenir. Hormon son şekliyle yaklaşık 9500 molekül ağırlığmdadır. Paratiroid bezlerden molekülün N terminal ucuna yakın 34 amino asitlik daha küçük bileşikler de izole edilmiştir, bunlar da tüm paratiroid hormon aktivitesine sahiptirler. Böbrekler 84 amino asitlik büyük mo­ leküllü hormonu dakikalar içerisinde uzaklaştırabilirken, bu küçük moleküllü bileşikleri saatler içerisinde bile uzaklaştıramamaktadır. Bu nedenle, hormonal aktivitenin büyük bir bölümünden bu küçük moleküller so­ rumludur. Paratiroid Horm onun Kim yası.

Şekil 79-10’da bir hayvana ani olarak paratiroid hormo­ nu infüzyonuna başlanarak, birkaç saat devam edilmesi durumunda, hormonun kan kalsiyum ve fosfat konsant­ rasyonuna etkisi görülmektedir. İnfüzyonun başlama­ sıyla, kalsiyum iyon konsantrasyonunun artarak, yakla­ şık dördüncü saatte platoya ulaştığına dikkat ediniz. Öte yandan, fosfat konsantrasyonu çok daha hızlı azalarak, bir veya iki saat içinde düşük bir değere ulaşmaktadır. Kalsiyum konsantrasyonunun artması başlıca iki etkiye bağlıdır: (1) Paratiroid hormonunun kemikten kalsiyum ve fosfat emilimine yol açması ve (2) Paratiroid hormo­ nunun hızlı etkisiyle böbreklerden kalsiyum atılmasının azalması. Fosfat konsantrasyonunun azalması ise para­ tiroid hormonunun böbreklerden fosfat atılmasını artı­ ran etkisine dayanır ve bu etki kemikteki fosfat emiliminin artışından daha baskındır.

Paratiroid Hormon Kalsiyum ve Fosfatın Kem ikten Emilimini Artırır Paratiroid hormonunun kemikten kalsiyum ve fosfat emilimine neden olan iki ayrı etkisi vardır. Bunlardan ilki, dakikalar içinde ortaya çıkar ve birkaç saat boyun­ ca giderek artar. Bu dönem mevcut kemik hücrelerinin (başlıca osteositler) kalsiyum ve fosfat emilimini artır­ malarına bağlıdır. İkinci dönem ise, daha yavaş olan ve tam gelişmesi için günler, hatta haftalar gerektiren dö­ nemdir. Bu dönemde osteoklastlarm çoğalması söz ko­ nusudur. Bunu kemikten kalsiyum fosfat tuzlarının emiliminden çok, kemiğin osteoklastik rezopsiyonunda ar­ tış izlemektedir. Çok miktarda paratiroid hormonu enjekte edildiğinde, yeni kemik hücreleri gelişmeden çok daha önce, birkaç daki­ ka içinde kan kalsiyum konsantrasyonu yükselir. Histo­ Kalsiyum ve Fosfat Em ilim inin Hızlı Dönem i-Osteoliz.

J


Bölüm 79

Paratiroid Hormonu, Kalsitonin, Kalsiyum ve Fosfat Metabolizması, D Vitamini, Kemik ve Dişler

987

lojik ve fizyolojik araştırmalar PTH’mn kemikte iki bölgeden (1) kemikte osteositlere yakın kemik matriksinden ve (2) kemik yüzeyindeki osteoblastlara yakın bölgelerden kemik tuzlarını uzaklaştırdığını göstermek­ tedir. Ancak hem osteoblast hem de osteositler osteob­ lastik özellikleriyle normal olarak kemik depolaması ve kalsifikasyonu ile ilgili görev yaparlar. Bu nedenle, bu iki hücrenin kemik tuzlarının emilimine yol açabi­ leceklerini düşünmek zordur. Bununla birlikte, yakın zamanlarda yapılan araştırmalar, osteoblast ve osteositlerin, osteoklastlara komşu küçük yüzey alanları dışında bütün kemik yüzeyine yayılan, birbirine bağlı bir hücre sistemi oluşturduğunu göstermiştir. Aynca, bütün kemik yapıda osteositten osteosite uzun ince çı­ kıntılar uzanmakta ve bu çıkıntılar yüzeydeki osteosit ve osteoblastları birleştirmektedir. Bu yaygın sisteme osîeositik zar sistemi adı verilir. Bu sistemin, kemiği hücredışı sıvıdan ayıran bir zar görevi yaptığı sanıl­ maktadır. Osteositik zarla kemik arasında bulunan az miktar­ daki sıvıya kemik sıvısı denir. Deneyler, osteositik za­ rın, kalsiyum iyonlarını kemik sıvısından hücredışı sıvı­ ya pompalayarak bu sıvıdaki kalsiyum iyon konsantras­ yonunun, hücredışı sıvıdakinin ancak üçte biri değerin­ de kalmasını sağladığını göstermektedir. Osteositik pompa aşırı aktif olduğu zaman, kemik sıvısında kalsi­ yum konsantrasyonu daha da düşük bir düzeye indiğin­ den kalsiyum fosfat tuzları kemikten absorbe olur. Osteoliz adı verilen bu olay kemiğin fibröz ve jel matriksi absorbe olmadan meydana gelir. Pompa inaktif olduğu zaman, kemik sıvısında kalsiyum konsantrasyonu çok yükselerek kalsiyum fosfat tuzları yeniden kemik matriksinde depolanır. Acaba, bu tabloda paratiroid hormonunun yeri nere­ sidir? Öncelikle osteoblast ve osteositlerin hücre zarla­ rında paratiroid hormonun bağlanabileceği reseptörler vardır. PTH kalsiyum pompasını kuvvetli biçimde akti­ ve ederek, kalsiyum fosfatı hücrelerin yakınında bulu­ nan amorf kemik kristallerinden uzaklaştırır. Paratiroid hormonunun, osteositik zarm kemik sıvısı tarafından kalsiyum geçirgenliğini artırarak, bu pompayı uyardığı sanılmaktadır. Böylece, kemik sıvısından hücre zarları­ na kalsiyumun difüzyonu sağlanır. Daha sonra kalsi­ yum hücre zarlarının öbür yüzüne pompalanarak ekstraseltiler sıvıya verilir.

ve (2) yeni osteoklastlarm oluşumu. Genellikle parati­ roid hormonunun birkaç gün aşırı salgılanması ile os­ teoklastik sistem aktive olarak iyice gelişir ancak bu kuvvetli uyarı altında büyüme genellikle aylarca de­ vam eder. Aşırı PTH salgısından birkaç ay sonra osteoklastik kemik yıkımı kemiklerin zayıflamasına yol açarak, sekonder osteoblast aktivasyonuna neden olur. Böylece bu güçlü etki ile genellikle hem osteoklastik hem de oste­ oblastik aktivite artar. Ancak bu geç dönemde de, para­ tiroid hormonunun sürekli aşın salgılanması durumun­ da, kemik absorpsiyonu depolanmasından daha fazladır. Kemikte, hücredışı sıvının içerdiği toplam kalsiyum miktarına göre çok daha fazla (yaklaşık 1000 kat) kalsi­ yum bulunmaktadır, böylece paratiroid hormonu vücut sıvılarındaki kalsiyum konsantrasyonunu çok artırdığı zaman bile, bunun kemiklerde ani bir değişikliğe neden olması beklenmez. Ancak paratiroid hormonunun uzun süre (aylar ya da yıllarca) alınması ya da fazla salgılan­ ması, sonuçta tüm kemiklerde aşırı absorpsiyon sonucu, çok çekirdekli osteoklastlarla dolu geniş boşlukların oluşumuna yol açar.

Kem ik

Burada, paratiroid hormonun, kalsiyum ve fosfatın her ikisinin de barsaktan emilmesini çok artırdığını hatırla­ talım. Bölümde daha önce açıklandığı gibi, paratiroid hormon bu görevi D vitamininden 1,25-dihidroksikolekalsiferol yapımını artırarak yürütmektedir.

Em ilim inin

Yavaş

Dönemi ve Kalsiyum

Fosfatın

Paratiroid hor­ monunun çok daha iyi bilinen ve açık kanıtları olan et­ kisi osteoklastları aktive etme yeteneğidir. Osteoklaslann hücre zarlarında paratiroid hormon için reseptör pro­ teinler bulunmaz. Ancak aktive olmuş osteosit ve osteblastlar, bilinmeyen ikinci bir “sinyali” osteoklastlara göndererek, onların kemiğin haftalar ya da aylar boyun­ ca sürecek emilim işlevini yapmalarım sağlar. Osteoklastik sistemin aktivasyonu iki aşamada ger­ çekleşir: (1) Mevcut osteoklastlarm hızla aktivasyonu Serbestleşm esi-Osteoklastların Aktivasyonu.

Paratiroid Hormonu Böbrekten Kalsiyum Atılm asını Azaltır, Fosfat Atılm asını Artırır Paratiroid hormonunun vücuda dışarıdan verilmesi, id­ rarla derhal hızlı bir şekilde fosfat atılmasına yol açar. Bu etki, fosfat iyonlarının proksimal tübüllerde geriemilimini azaltmasına bağlıdır. Paratiroid hormon, fosfatın geriemilmesini azaltır­ ken, aynı zamanda, kalsiyumun geriemilimini artırır. Ayrıca, fosfat iyonlarına benzer şekilde, sodyum, potas­ yum ve amino asit iyonlarının geriemilmesini azaltır­ ken, magnezyum ve hidrojen iyonlarının geriemilim hı­ zını da artırır. Kalsiyum emilimi artışı temel olarak distal tübüllerin son kısımları, toplayıcı tübül ve toplayıcı kanalların ilk bölümlerinde yer almaktadır. Paratiroid hormonunun, böbreklerde kalsiyum geri­ emilimini artıran etkisi olmasaydı, kalsiyumun sürekli olarak idrarla kaybedilmesi, sonunda, kemiğin ve hücredışı sıvıların bu mineralden yoksun kalmasına neden olurdu.

Paratiroid Horm onunun Kalsiyum ve Fosfatın Barsaklardan Emilimini Artırıcı Etkisi

Paratiroidin Etkilerinde Aracı Olarak Siklik A M P 'n in Rolii.

Paratiroid hormonunun hedef organlarındaki etkisinin büyük bir bölümü siklik AMP ikinci haberci mekaniz­ ması aracılığı ile ortaya çıkar. Paratiroid hormonu veril­ dikten birkaç dakika sonra, osteosit, osteoklast ve diğer


988

Unite XIV

hedef hücrelerde siklik AMP konsantrasyonu artar. Bu siklik AMP, osteoklastlardan kemik yapan enzim ve asitlerin salgılanması, böbreklerde 1,25-dihidroksikolekalsiferol oluşumu gibi etkilerden sorumlu olabilir. Bu­ nunla birlikte, PTH’nın muhtemelen ikinci haberci me­ kanizmasından bağımsız doğrudan etkileri bulunmak­ tadır.

Paratiroid Salgısının Kalsiyum İyon Konsantrasyonu ile Kontrolü Hücredışı sıvının kalsiyum konsantrasyonundaki çok hafif bir azalma bile, birkaç dakika içinde paratiroid bezlerde salgı hızını artırır ve kalsiyum konsantrasyo­ nundaki azalma devam ederse, bezler bazen beş kat ya da daha fazla hipertrofiye uğrar. Örneğin, raşitizmde kalsiyum düzeyi genellikle hafifçe azaldığı halde, para­ tiroid bezler önemli ölçüde genişler. Hamilelik sırasında da annenin hücredışı sıvısında kalsiyum azalması güç­ lükle ölçülebilecek derecede az olsa bile, bezler çok bü­ yür; emzirme sırasında da kalsiyum süt yapımında kul­ lanıldığı için bezler yine büyümektedir. Öte yandan, kalsiyum iyon konsantrasyonunu artı­ ran herhangi bir durumda, paratiroid bezleri küçülür ve aktiviteleri azalır. Bu koşullar arasında, (1) diyette faz­ la miktarda kalsiyum bulunması, (2) diyette D vitami­ ninin artması ve (3) PTH dışındaki faktörlerle (örneğin; kullanılmayan kemiklerdeki kemik absorpsiyonu gibi) ortaya çıkan kemik absorpsiyonu sayılabilir. Şekil 79-11, plazma kalsiyum konsantrasyonu ile plazma paratiroid hormonu konsantrasyonu arasındaki yaklaşık ilişkiyi nicel olarak göstermektedir. Kırmızı

Endokrinoloji ve Üreme

kesiksiz çizgi ile belirtilen eğri, kalsiyum konsantras­ yonu birkaç saatlik süreyle değiştiğinde ortaya çıkan akut etkiyi göstermektedir. Eğride görüldüğü gibi, kal­ siyum konsantrasyonunun normalden hafifçe azalması bile, plazma PTH’sim iki ya da üç kat artırmaktadır. Öte yandan, kesikli kırmızı çizgi ile belirtilen eğride görüldüğü gibi, kalsiyum iyon konsantrasyonunun haf­ talar süresince değişmesiyle ortaya çıkan kronik etkide, bezlerin fazlaca hipertrofiye uğraması için yeterli bir süre vardır. Böylece plazma kalsiyum konsantrasyo­ nunda %0,1 mg gibi küçük bir düşme bile PTH salgısı­ nı iki katma çıkarabilmektedir. Bu, vücudun plazma kalsiyum konsantrasyonunu uzun süreli kontrol eden çok güçlü geribildirim sistemin temelini oluşturmakta­ dır.

Kalsitonin Kalsitonin tiroid bezinden salgılanan ve plazma kalsi­ yum konsantrasyonunu düşüren peptit yapısında bir hormondur. Etkileri paratiroid hormonunun etkilerine ters yöndedir. Ancak kalsiyum iyon konsantrasyonunun kontrolünde PTH’ya göre etkileri nicel olarak daha az­ dır. Hormon tiroid bezindeki folliküller arasında bulu­ nan parafolliküler hücreler ya da C hücreleri adı veri­ len hücreler tarafından sentezlenir ve salgılanır. Bu hüc­ reler insanda tiroid bezinin ancak %0,1 kadarını oluştu­ rurlar ve balıklar, kurbağalar, kuşlar ve sürüngenler gi­ bi aşağı sınıf hayvanlarda ultimobrakiyal bezlerin kalın­ tılarıdırlar. Kalsitonin 32 amino asitten oluşan yaklaşık 3400 molekül ağırlığında bir peptittir. Plazm a

Kalsiyum

Konsantrasyonunda A rtm a

K a lsiton in

Kalsitonin salgılanmasının primer uyaranı plazma kalsiyum konsantrasyonunda artmadır. Bu etki, PTH’nın tamamen tersidir; çünkü PTH kalsi­ yum konsantrasyonunda azalma ile uyarılır. Genç hayvanlarda, daha az oranda da yaşlı hayvan­ larda ve insanlarda plazma kalsiyum konsantrasyonun­ da yüzde 10 kadar bir artış bile kalsitonin salgılanma­ sında 2 veya daha fazla kat ani bir artışa yol açar. Bu durum, Şekil 79-11’de mavi çizgi ile gösterilmiştir. Bu da plazma iyon konsantrasyonun kontrolünde ikinci bir geribildirim kontrol mekanizmasını oluşturur. Ancak bu mekanizma kısmen daha zayıftır ve PTH sistemine zıt olarak çalışır. Salgılanm asını Uyarır.

Paratiroid hormonu

Bazı genç hayvanlarda, kalsitonin enjeksiyonundan sonra birkaç dakika içinde plazma kalsiyum konsantrasyo­ nu hızla azalır. Bu etkisini en az iki yolla gerçekleşti­ rir: 1. İlk hızlı etkisi kemiklerde, osteaklastlarm emilim etkisini ve muhtemelen osteositik zarın osteolitik etkisini azaltmaktır. Böylece kalsiyum tuzlarının hızla değişebilen havuzunda dengeyi kalsiyumun depolanması yönünde değiştirir. Bu etki özellikle genç hayvanlarda çok önemlidir, çünkü bunlarda absorbe edilen ya da depolanan kalsiyumun değişimi çok hızlıdır. Kalsitonin Plazm a Kalsiyum Konsantrasyonunu A za ltır.

Plazma kalsiyumu (mg/dl)

Plazma kalsiyum konsantrasyonunun, plazma paratiroid hormonu ve kalsitonin konsantrasyonları üzerine yaklaşık etkisi. Özellikle kalsiyum konsantrasyonundaki çok küçük kronik değişikliklerin pa­ ratiroid hormon konsantrasyonunu yüzde 10 0 gibi yüksek oranda değiştirebildiğine dikkat ediniz.


Bölüm 79

Paratiroid Hormonu, Kalsitonin, Kalsiyum ve Fosfat Metabolizması, D Vitamini, Kemik ve Dişler

2. Kalsitoninin ikinci ve daha uzun etkisi, yeni osteoklast oluşumunu azaltmaktır. Ayrıca, kemiğin osteoklastik yıkımı, sekonder olarak osteoblastik aktiviteyi uyardığı için, osteoklastlarm azalmasını osteoblastlann da azalması izlemektedir. Bu nedenle, uzun bir süre sonunda osteoklastik aktiviteyle birlikte osteoblastik aktivite de azalmaktadır. Böylece, uzun süre içinde plazma kalsiyum iyon konsantrasyonu üzerinde önemli bir etki ortaya çıkmamaktadır. Yani, plazma kalsiyum konsantrasyonuna etkisi en fazla birkaç saatle, birkaç gün süren geçici bir etkidir. Kalsitonin aynı zamanda kalsiyumun böbrek tübüllerinde ve barsak kanalında tutulması üzerine de hafif derecede etkilidir. Buralardaki etkileri de yine PTH’nm etkilerine zıttır; ancak, kalsitoninin bu etkisi o kadar ha­ fiftir ki çoğu kez hiç dikkate alınmaz. Erişkinde Plazma Kalsiyum Konsantrasyonu Üzerine Kalsitoninin Etkisi Zayıftır. Bunun iki nedeni vardır. İlk olarak, kalsi­ tonin etkisiyle plazma kalsiyum iyon konsantrasyonun­ da bir düşmenin başlaması ile birkaç saat içinde PTH salgısı güçlü bir şekilde uyarılır ve böylece kalsitonin etkisi bastırılmış olur. Tiroid bezi çıkarıldığında ve kal­ sitonin salgılanamadığı durumda, kan kalsiyum kon­ santrasyonunda uzun sürede büyük bir değişiklik göz­ lenmez ve bu da yine PTH sisteminin kontroldeki bas­ kın rolünü gösterir. İkinci olarak, erişkinde, günlük kalsiyum absorpsiyon ve depolanma hızları çok yavaştır. Hatta, kalsitonin etkisiyle absorpsiyon hızı yavaşlaşa bile, plazma kalsi­ yum konsantrasyonuna etkisi yine de azdır. Öte yandan, çocuklarda kemiğin yeniden şekillenmesi çok daha hız­ lı olduğu için, kalsitoninin etkisi daha belirgindir. Ço­ cuklarda kalsiyumun absorpsiyon ve depolanması-tüm hücredışı sıvıdaki toplam kalsiyumun beş-on katı ol­ mak üzere günde 5 gr ya da daha fazladır. Ayrıca, Paget hastalığı gibi osteoklastik aktivitenin çok arttığı bazı kemik hastalıklarında kalsitonin, kalsiyum absorpsiyonunu azaltan çok güçlü bir etki gösterir.

Kalsiyum İyon Konsantrasyonunun Kontrolünün Özeti Vİlbut sıvılarına alman ya da bu sıvılardan kaybedilen kalsiyum miktan saatte en fazla 0,3 gr kadardır. Örne­ ğin, diyare vakalarında her gün barsak sıvılarına salgı­ lanan çok miktarda kalsiyum barsak kanalına geçer ve dışkıyla atılarak kaybedilir. Bunun aksine, fazla miktarda kalsiyum alımmdan sonra, özellikle D vitamini aktivitesi de yüksekse, kişi saatte 0,3 gr kadar kalsiyumu emebilir. Bu miktar, tüm hücredışı sıvılardaki yaklaşık 1 g kadar kalsiyuma ya­ kındır. Hücredışı sıvıya 0,3 gr kalsiyum eklenmesi ya da çıkarılması ciddi bir hiperkalsemi ya da hipokalsemi yaratacaktır. Bu durumun ortaya çıkmasını engelleyen,

989

paratiroid ve kalsitonin hormonlarının geribildirim sis­ temlerinden önce harekete geçen bir ilk savunma meka­ nizması bulunmaktadır. Kemiklerde Değişebilen Kalsiyumun Tampon İşlevi-İlk Savunma

Bölümde daha önce tartışılan, kemiklerdeki deği­ şebilen kalsiyum tuzları, başlıca CaHP04 veya bazı benzeri amorf kalsiyum fosfat bileşikleridir ve kemiğe gevşek olarak bağlı olup, hücredışı sıvıdaki kalsiyum ve fosfat iyonlarıyla dönüşebilir denge içindedirler. Değişime hazır olan bu tuzların miktarı, kemikteki toplam kalsiyum tuzlarının %0,5-1’i kadar, yani toplam olarak, 5-10 gr kalsiyum kadardır. Bu değişebilen tuzla­ rın depolanması ve erimesi kolay olduğu için, hücredışı sıvıdaki kalsiyum ve fosfat iyonlarının normalin üzeri­ ne çıkması, değişebilen tuzların derhal depolanmasına yol açar. Aksine, bu iyoıilarm konsantrasyonu düştüğü zaman değişebilen tuz derhal emilir. Bu reaksiyon o ka­ dar hızlı gelişir ki, kalsiyum konsantrasyonu yüksek olan kanın, kemikten bir kez geçişinde, kalsiyumun faz­ lası hemen tümüyle alınır. Bu hızlı etki amorf kemik kristallerinin son derece küçük olmalarından ve kemik sıvısına maruz kalan yüzey alanlarının toplam 1 hektar ya da daha fazla olmasından kaynaklanır. Ayrıca, dakikada tüm kan akımının yüzde 5 kadarı kemiklerden geçer, bu her dakika tüm hücredışı sıvının yaklaşık %1’inin kemiklerden geçtiği anlamına gelir. Böylece hücredışı sıvıda görülen bir kalsiyum fazlalığı, kemiklerin tampon işlevi yoluyla yaklaşık 70 dak’da yarı yarıya azaltılır. Kemiklerin tamponlama işlevine ek olarak vücutta­ ki birçok dokulann mitokondrileri, özellikle karaciğer­ de ve barsaktakiler, bir miktar değişebilen kalsiyum içerdiklerinden hücredışı sıvıda kalsiyum iyon konsant­ rasyonunun sabit kalmasına yardımcı ek bir tampon sis­ tem oluştururlar. H a ttı.

Kalsiyum İyon Konsantrasyonunun Horm ona! Kontrolü-İkinci

Kemiklerdeki değişebilen kalsiyum me­ kanizması, hücredışı kalsiyumunu “tamponlarken”, ay­ nı zamanda, PTH ve kalsitonin hormon sistemleri de çalışmaya başlar. Kalsiyum iyon konsantrasyonu akut olarak yükseldiği zaman 3-5 dakika içinde, PTH salgı hızı azalır. Bu durumda daha önce açıklandığı gibi, çe­ şitli mekanizmalarla kalsiyum iyon konsantrasyonu tek­ rar normale döner. PTH azalırken aynı zamanda kalsitonin artmaktadır. Genç hayvanlarda, belki çocuklarda da (erişkinlerde çok az), kalsitonin kemiklerde ve belki başka dokularda da hızla kalsiyum depolanmasına yol açar. Bu nedenle, çok genç hayvanlarda aşırı kalsitonin, yükselmiş olan kalsiyum iyon konsantrasyonunu, değişebilen kalsiyu­ mun tamponlama etkisinden çok daha hızlı bir şekilde normale döndürür. Uzun süre devam eden aşırı kalsiyum fazlalığı ya da uzun süreli kalsiyum yetersizliği durumunda, plazma kalsiyum iyon konsantrasyonunun düzenlenmesinde, Savunma H a ttı.


990

Unİte XIV

sadece PTH mekanizması önemli gibi gözükmektedir. Diyetle yeteri kadar kalsiyum alınmasını engelleyen ko­ şullar uzun zaman devam ederse, PTH kalsiyumun ke­ miklerden emilimini uyararak plazma kalsiyum iyon konsantrasyonunun bir yıl ya da daha uzun bir süre nor­ mal düzeyde tutulmasını sağlar. Ancak sonunda kemik­ lerin kalsiyumu da tükenecektir. Böylece, kemikler PTH tarafından kullanılabilen geniş bir kalsiyum depo­ su oluştururlar. Bu depo kalsiyumu bitirir veya aksine kalsiyumla ileri derecede doygun hale gelirse, hücredışı kalsiyum iyon konsantrasyonunun kontrolü hemen ta­ mamen PTH ve D vitamininin kalsiyumun barsaklardan absorpsiyonu ve idrarla atılmasına etkisi yoluyla gerçekleşir.

Paratiroid Hormonunun Fizyopatolojisi, D Vitamini ve Kemik Hastalıkları Hipoparatiroidizm Paratiroid bezleri yeterli miktarda paratiroid hormonu salgılamadığı zaman, kemikteki değişebilen kalsiyu­ mun osteositik geriemilimi azalır ve kemiğin osteoklastlan hemen tümüyle inaktif duruma gelirler. Sonun­ da, kemikten kalsiyum geriemilimi o kadar azalır ki, vücut sıvılarında kalsiyum düzeyi de düşer. Ancak ke­ mikten kalsiyum ve fosfat emilimi olmadığı için, ke­ mikler genellikle dayanıklıklannı kaybetmezler. Paratiroid bezleri birdenbire çıkarılırsa, 2-3 gün için­ de kan kalsiyum düzeyi normal değeri olan 9,4 mg/dl’den 6-7 mg/dl’ye düşer ve kan fosfat konsantrasyonu iki katma çıkar. Kalsiyum konsantrasyonu bu derece azaldı­ ğında, genellikle tetani belirtileri ortaya çıkar. Vücut kas­ ları arasında özellikle larinks kasları tetanik spazma duyarlıdır ve bu kasların spazmı solunumu engeller. Gerek­ li tedavi uygulanmazsa bu durum ölüme yol açar. Hipoparatiroidizmin PTH ve D Vitamini ile Tedavisi. Hipoparatiroidizmi tedavi etmek için PTH seyrek olarak kulla­ nılır. Çünkü, hormon pahalı olduğu gibi, etkisi en fazla birkaç saat sürmekte ve vücudun hormona karşı antikor üretme eğilimi nedeniyle, vücuttaki etkisi giderek azal­ maktadır. Hipoparatiroidizmin, PTH ile tedavisi, bugün için çok seyrek başvurulan bir yöntemdir. Hastaların çoğunda, günde 100.000 ünite gibi yük­ sek dozda D vitamini ile birlikte 1-2 g kalsiyum uygu­ lanması kalsiyum konsantrasyonunu normal sınırlar içinde tutar. Bazı durumlarda aktif olmayan D vitamini vermek yerine 1,25-dihidroksikolekalsiferol kullanmak gerekebilir. Ancak, D vitamininden daha güçlü ve ça­ buk etkili olan bu maddenin de bazı sakıncaları vardır. D vitamininin aktif şekli olan bu maddenin aşırı aktivitesini engellemek bazen çok zor olabilir.

Primer Hiperparatiroidizm Primer hiperparatiroidizmde paratiroid bezindeki bir bozukluk uygunsuz, aşırı miktarda PTH salgılanmasına yol açmaktadır. Nedeni genellikle paratiroid bezlerden birinde yer alan bir tümördür. Bu tümörler erkekler ve

Endokrinoloji ve Üyeme,

çocuklardan çok, kadınlarda görülür. Belki de kadınlar­ da gebelik ve emzirme ya da başka nedenlerle paratiro­ id bezler uyarılmakta ve tümörün gelişmesine uygun bir durum oluşmaktadır. Hiperparatiroidizmde kemiklerde osteoklastik aktivite ileri derecede artmıştır. Bu durum hücredışı sıvılar­ daki kalsiyum konsantrasyonunu yükseltirken, her za­ man olmamakla beraber, fosfatın böbreklerden atılması­ nı da artırarak, fosfat iyonlarının konsantrasyonunu dü­ şürür. Hiperparatiroidizmde Kemik Hastalığı. Hafif hiperparatiro­ idizm vakalarında, kemiğin artan osteoklastik yıkımını karşılayacak kadar hızlı bir kemik depolanması olduğu halde, ağır hiperparatiroidizmde osteoklastik absorpsiyon, osteoblastik depolanmayı çok aştığı için kemik tü­ müyle yıkıma yani fagositoza uğrayabilir. Gerçekten, hiperparatiroidili hastalar çoğu kez bir kemik kırığı ne­ deniyle doktora başvururlar. Kemiklerin radyografik in­ celenmesinde, yaygın dekalsifikasyon, bazen, delinmiş gibi geniş kistik alanlar görülür. Bu kistik alanlar dev hücre osteoklast “tümörleri” denilen osteoklastlarla do­ lu bulunur. Özellikle kistlerin bulunduğu yerlerde, çok hafif travmalara bağlı çok sayıda kırıklar oluşabilir. Hiperparatiroidizme bağlı kistik kemik hastalığına osteitis fıbroza sistika adı verilir. Yaşlı kemiklerin osteoklastik aktivite ile absorbe edilmesi yanında, yeni kemik oluşumu için osteoblastik aktivite de çok artar. Bölümde daha önce açıklandığı gi­ bi, osteoblastlar aktive olduğu zaman, çok miktarda alkalen fosfataz salgılarlar. Bu nedenle, hiperparatiro­ idizmde önemli bir tanı bulgusu da plazma alkalen fos­ fataz düzeyinde artıştır. Hiperparatiroidizmde Hiperkalseminin Etkisi. Hiperparatiro­ idizm zaman zaman, plazma kalsiyumunun 12-15 mg/dl veya nadiren daha da yüksek bir düzeye çıkması­ na neden olur. Bu aşırı düzeyde kalsiyum, ayrıntıları daha önce belirtildiği gibi, santral ve periferik sinir sis­ teminde depresyon, kabızlık, karın ağrısı, kaslarda za­ yıflık, peptik ülser, iştah kaybı, diyastolde kalbin gevşe­ mesinin azalması gibi etkilere yol açar. Paratiroid Zehirlenmesi ve Metastatik Kalsifikasyon. Çok sey­ rek de olsa, aşırı miktarda PTH salgılanması, vücut sı­ vılarında kalsiyum düzeyinin hızla artmasına neden olur. Hatta hücredışı sıvıda fosfat konsantrasyonu da ge­ nellikle görüldüğü gibi düşeceği yerde, belirgin olarak yükselir. Çünkü böbrekler fosfatı, kemikten absorbe ol­ duğu hızda vücuttan atamamaktadır. Böylece, vücut sı­ vılarındaki kalsiyum ve fosfat, aşırı doymuş duruma ge­ lir. Kalsiyum fosfat (CaHP04) kristalleri akciğer alveollerinde, böbrek tübüllerinde, tiroid bezinde, mide mu­ kozasının asit salgılayan bölümünde ve tüm vücutta ar­ terlerin çeperlerinde çökmeye başlar. Bu yaygın metas­ tatik kalsiyum fosfat çökmesi, birkaç gün içinde ortaya çıkabilir. Genellikle, paratiroid zehirlenmesinin ortaya çık­ ması için kan kalsiyum düzeyinin 17 mg/dl’nin üzerine çıkması gerekir. Ancak bu artış beraberinde fosfat artı­ şı ile birlikte bir kez ortaya çıktığında birkaç gün içinde ölümle sonuçlanabilir.


Bölüm 79

Paratiroid Hormonu, Kalsitonin, Kalsiyum ve Fosfat Metabolizması, D Vitamini, Kemik ve Dişler

Hiperparatiroidizmde Böbrek Taşı Oluşumu. Hafif hiperparatiroidili hastaların çoğunda kemik hastalığı belirtilerinin ve kalsiyum düzeyinin artmasına bağlı bozuklukların oldukça seyrek görülmesine karşın, bu hastalar böbrek taşı oluşumuna aşın yatkın olurlar. Bunun nedeni, hiper­ paratiroidizmde barsaktan absorbe edilen ya da kemik­ ten mobilize olan kalsiyum ve fosfatın böbrekler tarafın­ dan atılması sırasında idrardaki konsantrasyonlannm çok artmasıdır. Sonuçta, kalsiyum fosfat kristalleri böb­ reklerde çökmeye başlar ve böylece kalsiyum fosfat taş­ lan oluşur. Aynı zamanda idrarda normal oksalat düzeyi ile birlikte yüksek düzeyde kalsiyumun bulunması, kal­ siyum oksalat taşlarının da oluşmasına yol açar. Böbrek taşlarının çoğunun alkalik ortamda eriyebilirlikleri az olduğu için, taş oluşumu, asit idrardan daha çok alkalik idrarda ortaya çıkar. Bu nedenle, böbrek taş­ larının tedavisinde sıklıkla asit içeren diyet ya da asit içeren ilaçlar kullanılır.

Sekonder Hiperparatiroidizm Sekonder hiperparatiroidizmde, PTH artışı paratiroid bezindeki primer bir bozukluk yerine hipokalseminin kompansasyonu sonucu ortaya çıkar. Bu durum hiperkalsemi ile ilişkili olan primer hiperparatiroidizmin zıttıdır. Sekonder hiperparatiroidizm D vitamini eksikliği veya D vitaminin aktif şekli olan 1,25-dihidroksikolekalsiferolün yeterli bir miktarda oluşumunu sağlayama­ yan kronik böbrek hastalığı durumlarında ortaya çıka­ bilir. Sonraki bölümde daha detaylı olarak tartışılacağı gibi D vitamini eksikliği osteomalaziye (kemik mineralizasyonun yetersizliği) yol açar ve yüksek PTH düzey­ leri kemiklerin absorpsiyonuna neden olur.

Raşitizm-D Vitamini Eksikliği Raşitizm, başlıca çocuklarda görülür. Hücredışı sıvıda kalsiyum ya da fosfat yetersizliği sonucu ve genellikle D vitamini eksikliğine bağlı olarak ortaya çıkar. Eğer çocuk uygun şekilde güneş ışınlarına maruz bırakılırsa, deride bulunan 7-dehidrokolesterol, mor ötesi ışınlarla aktive olarak D3 vitaminini oluşturur. D3 vitamini de, bölümde daha önce belirtildiği gibi ince barsaklardan kalsiyum ve fosfat emilimini sağlayarak raşitizmi önler. Bütün kış güneş görmeyen çocuklar, eğer destekle­ yici bir diyet tedavisi uygulanmıyorsa, yeteri kadar D vitamini alamazlar. Raşitizm, genellikle bahar aylarında ortaya çıkar, çünkü bir önceki yaz mevsiminde karaci­ ğerde depo edilen D vitamini kış aylarında kullanılmak­ tadır. Ayrıca, kemiklerden kalsiyum ve fosfat emilimi D vitamini yetersizliğinin ilk aylarında raşitizmin klinik belirtilerinin ortaya çıkmasını önler. Raşitik Hastada Plazma Kalsiyum ve Fosfat Konsantrasyonları Azalır. Genel olarak, raşitizmde plazma kalsiyum düzeyi

hafifçe, fosfat düzeyi ise ileri derecede azalmıştır. Çün­ kü kalsiyum düzeyi azalmaya başladığında paratiroid bezleri kemikten kalsiyum emilimi ile kalsiyumun azal­ masını önler. Öte yandan, fosfat azalmasını önleyen iyi bir düzenleme mekanizması bulunmamaktadır. Parati­ roid aktivitesinin artması, gerçekte, idrarla fosfat atıl­ masını da artırmaktadır.

99 1

Raşitizm Kemikleri Zayıflatır. Uzun süreli raşitizmde PTH’nm kompansasyon olarak aşırı miktarda artması, kemikte osteoklastik yıkımı artırarak, kemiklerin gide­ rek zayıf düşmesine neden olur ve kemiğe bir fiziksel stres yükleyerek osteoblastik aktiviteyi de hızlandınr. Osteoblastlar çok miktarda osteoid biriktirdiklerinden bu doku kalsifiye olmaz. Sonuçta, rezorpsiyona uğra­ yan eski kemiğin yerini giderek yeni oluşan, kalsifikasyona uğramamış çok zayıf osteoid alır. Raşitizmde Tetani. Tetani, raşitizmin erken döneminde he­ men hemen hiç görülmez. Çünkü paratiroid bezleri sü­ rekli olarak osteoklastik absorpsiyonu uyararak ekstraselüler sıvı kalsiyum düzeyinin hemen hemen normal düzeyde kalmasını sağlamaktadır. Bununla birlikte, ke­ mik kalsiyumu tükendiği zaman, kalsiyum düzeyi hızla düşer. Kan kalsiyum düzeyi 7 mg/dl’nin altına indiği zaman, tetani belirtileri gelişir ve intravenöz kalsiyum verilerek tetani derhal iyileştirilmezse, çocuk solunum sistemindeki tetanik spazm sonucu kaybedilir. Raşitizmin Tedavisi. Raşitizmin tedavisi, diyette yeterli miktarda kalsiyum ve fosfat bulunmasına ve yüksek doz D vitamini uygulanmasına dayanır. Eğer D vitamini ve­ rilmezse, barsaktan kalsiyum ve fosfat emilimi çok az olur. Osteomalazi- "Erişkin Raşitizmi". Erişkinlerde diyete bağlı D vitamini ya da kalsiyum yetersizliği oldukça seyrektir. Çünkü çocuklardaki gibi kemik büyümesi için çok mik­ tarda kalsiyum gerekmez. Bununla birlikte, bazen, steatore (yağların emilememesi) sonucu ağır D vitamini ve kalsiyum yetersizliği görülür. D vitamini yağda eri­ yen bir vitamin olduğu için, steatorede emilemez, öteki yağlar gibi kalsiyumla birlikte erimeyen sabunları oluş­ turur ve böylece hem D vitamini hem de kalsiyum dış­ kıyla atılır. Bu koşullarda, kalsiyum ve fosfat absorpsi­ yonu yetersizliğine bağlı olarak erişkin raşitizmi gelişir. Tetani oluşacak kadar ağır bir devreye girmemekle be­ raber, ciddi kemik bozukları sıktır. Böbrek Hastalığına Bağlı Osteomalazi ve Raşitizm. “Renal ra­ şitizm” denilen tipteki osteomalazi uzun süren böbrek hasarından kaynaklanır. Bunun nedeni, hasarlanan böb­ reklerin, D vitamininin aktif şekli olan 1,25-dihidroksikolekalsiferolü oluşturamamasıdır. Böbrekleri tümüyle çıkarılan ya da haraplandığı için hemodiyalizle tedavi edilen hastalarda renal raşitizm çok ciddi bir problem olarak karşımıza çıkar. Raşitizm ve osteomalaziye götüren başka bir böb­ rek hastalığı da, böbrek tübüllerinde konjenital olarak fosfatlann geriemiliminin azaldığı konjenital hipofosfatemidir. D vitaminine-dirençli raşitizm adı verien bu tip raşitizm, kalsiyum ve D vitamini yerine, fosfat bileşik­ leriyle tedavi edilir.

Osteoporoz-Kemik Matriksinin Azalması Osteoporoz, erişkinlerde ve özellikle ileri yaşlarda en yaygın görülen kemik hastalığıdır. Kemik kalsifikasyo-


992

Unite XIV

nunun zayıf olmasından ziyade organik kemik matriksinin azalmasıyla karakterize olan osteoporoz, osteomalazi ve raşitizmden farklı bir hastalıktır. Osteoporozda genellikle kemikte osteoblastik aktivite normalden daha az olduğu için osteoid depolama hızı da azalmıştır. Fa­ kat bazen kemiğin azalması, hiperparatiroidizmde oldu­ ğu gibi, osteoklastik aktivitenin aşırı artmasına bağlıdır. Osteoporozun en sık görülen nedenleri: (1) Aktivite yokluğuna bağlı olarak, kemikler üzerinde fiziksel stres bulunmaması; (2) kötü beslenmeye bağlı yeterli protein matriksin oluşamaması; (3) osteoblastlar tarafından os­ teoid oluşumu için gerekli olduğu gibi, tüm hücrelerden, hücrelararası maddelerin salgılanması için gerekli olan C vitamininin bulunmaması; (4) osteoblastları uyarıcı etkiye sahip östrojen hormonunun menopozdan sonra salgılanmaması', (5) ileri yaşlarda büyüme hormonu ve diğer büyüme faktörlerinin önemli miktarda azalması ile birlikte, birçok protein anabolik işlevlerin zayıflama­ sı, böylece kemik matriksinin de yeterli şekilde depolanamaması ve (6) Cushing hastalığı, çünkü bu hastalık­ ta aşırı glikokortikoid salgısı, bütün vücutta protein d e -' polanmasmı azaltarak, protein katabolizmasım artırdığı gibi, osteoblastik aktiviteyi azaltan özel bir etki de gös­ terir. Böylece protein metabolizması yetersizliği bulu­ nan pek çok hastalık osteoporoza neden olabilir.

Dişlerin Fizyolojisi Dişler, yenilen besinleri keser, öğütür ve karıştırırlar. Bu görevleri yapmak için çeneler çok güçlü kaslara sahip­ tir. Bu sayede, ön dişler arasında 25-45 kg, azı dişleri arasında 75-90 kg’lık bir kapanma gücü oluşur. Ayrıca, üst ve alt dişlerdeki girinti ve çıkıntılar birbirine uyacak şekilde üstüste gelirler. Bu uyuma oklüzyon denir. Ka­ panma sayesinde küçük besin parçaları bile diş yüzey­ leri arasında tutularak öğütülür.

Dişlerin Farklı Bölümlerinin İşlevleri Şekil 79-12, bir dişin uzunlamasına kesitini göstermek­ tedir. Burada dişin başlıca, mine, dentin, sement ve pulpa bölümleri görülmektedir. Diş, ayrıca dişetinden ağıza doğru uzayan taç ve çenenin kemik çukuruna gömü­ lü kök kısımlarına ayrılabilir. Taç ile kök arasında dişin, dişetiyle çevrili bölgesine de boyun adı verilir. M ine. Dişin dış yüzü, diş çıkmadan önce, ameloblast denilen özel epitel hücreleri tarafından oluşan bir mine tabakasıyla kaplıdır. Diş çıktıktan soma artık mine oluşmaz. Mine, geniş ve yoğun hidroksiapatit kristalle­ ri ile karbonat, magnezyum, sodyum, potasyum ve öte­ ki iyonların ince ve güçlü ancak hemen hemen hiç eri­ meyen bir örgü içine absorbe olduğu, fiziksel karakter­ leri (kimyasal değil) saçın keratinine benzer bir yapı gösterir.

Endokrinoloji ve Üreme

Mine

Boyun Pulpa

Dentin

Sement

Dişin işlevsel bölümleri.

Tuzların kristal yapısı, mineyi son derece güçlü ve dentinden çok daha dayanıklı yapar. Ayrıca, özel prote­ in lifçiklerinden yapılı bir ağ, mine kütlesinin yüzde 1 kadarını oluşturmakla beraber, mineyi asit, enzim ve öteki yakıcı ajanlara karşı çok dayanıklı yapmaktadır. Çünkü bu özel protein, bilmen proteinler arasında en çözünmez ve dirençli olanıdır. Dentin. Dişin ana gövdesi, güçlü bir kemik yapıya sahip olan dentindir. Dentin, ilke olarak, kemiktekine benze­ yen fakat ondan daha yoğun olan hidroksiapatit kristal­ lerinden oluşur. Bunlar güçlü bir kollajen lif ağı içine gömülüdür. Başka bir deyimle, dentinin ana yapısı ke­ mikle aynıdır. Önemli fark, histolojik yapılarmdadır. Çünkü dentinde osteoblast, osteosit, osteoklast veya kan damarları veya sinirler için boşluklar bulunmaz. Bunun yerine, pulpanın iç yüzeyinin çeperinde bulunan odon­ toblast adı verilen hücre tabakasından depolama ve bes­ lenme sağlanır. Dentinde bulunan kalsiyum tuzları dişi, sıkıştırıcı güçlere karşı son derece dirençli yaparken, kollajen lif­ ler de dişin katı cisimlere çarpmasıyla ortaya çıkan ge­ rilme güçlerine karşı dayanıklı kılar. Sem ent. Diş çukurunu kaplayan periodontal zar tara­ fından salgılanan kemiksi bir maddedir. Çene kemiğin­ den birçok kollajen lifler doğrudan periodontal zardan geçerek, sement içine girmektedir. Bu kollajen lifler ve sement dişleri yerinde tutmaktadır. Dişler bir yük al­ tında bırakılırsa sement tabakası kalınlaşarak daha da­ yanıklı olur. Ayrıca yaşla da sementin kalınlığı ve dayanıklığı artarak, erişkinde ve ileri yaşlarda dişlerin


Bölüm 7 9

Paratiroid Hormonu, Kalsitonin, Kalsiyum ve Fosfat Metabolizması, D Vitamini, Kemik ve Dişler

993

daha düzgün bir şekilde çene kemiğine yerleşmesini sağlar. Dişlerin pulpa boşluğu, sinir lifleri, kan damarı ve lenfatiklerle donatılmış bağ dokusundan oluşan pul­ pa ile doludur. Pulpa boşluğunun iç yüzünü örten odontoblastlar dişlerin oluşum yıllarında dentinin altında uzanır ve dentin geliştikçe pulpa boşluğunu küçültürler. Daha sonraki yıllarda dentinin gelişmesi tamamlanınca, pulpanm hacmi sabit kalır. Bununla beraber, odontoblastlar canlılıklarını sürdürürler ve dentini baştan başa geçen ince dentin tüp uzantılarını göndermeye devam ederler. Bunlar dentin ile kalsiyum, fosfat ve öteki mi­ nerallerin değişimini sağlama bakımından önemlidir. Pulpa.

Süt dişinin mine organı

Kalıcı dişin primordiyal mine organı

y.'r^>ıvii

VcKO-;/:

Pulpanm mezenkimal primordiyumu

Ağız epiteli

Dişlerin Çıkması İnsan ve öteki memelilerin çoğunda yaşam boyu iki ta­ kım diş gelişimi görülür. İlk dişlere, süt dişleri ya da desidüal dişler adı verilir. Bunların sayısı insanda 20 tanedir. Bunlar, yedinci ay ile ikinci yaş arasında çıka­ rak, altıncı ila onüçüncü yaşlara kadar kalırlar. Her süt dişi düştükçe yerini kalıcı diş alır ve ayrıca çenenin ar­ ka tarafında 8-12 adet molar diş belirir. Böylece kalıcı dişlerin toplam sayısı, herkeste çıkmayan dört akü di­ şinin bulunup bulunmamasına göre 28-32 tane olmak­ tadır. Dişlerin Oluşum u. Şekil 79-13, dişlerin oluşumunu ve çı­ kışını göstermektedir. Şekil 79-13A’da ağız epitelinin dental lamina içine çöküşü görülmektedir. Daha sonra, bunu, dişi oluşturan organın gelişmesi izlemektedir. Epitel hücreleri, çöküntünün yukarı bölümlerinde dişin dışındaki mineyi oluşturacak olan ameloblastları oluş­ tururlar. Çöküntünün aşağı bölgesindeki epitel hücrele­ ri ise yukarıya doğru pulpa boşluğunu şekillendirir ve aynı zamanda dentini salgılayan odontoblastlara dönü­ şürler. Böylece, Şekil 79-135’de görüldüğü gibi, dişin dış yüzünde mine ve iç tarafında dentin gelişerek dişler oluşmaya başlar.

Dişin Çıkması. İlk çocukluk döneminde dişler çene ke­ miğinden ağız epiteline doğru kabarmaya başlar. Dişler i r |“pat]amasmın” nedenleri kesin olarak bilinmemek­ tedir. Ancak bu olayı açıklamak için çeşitli teoriler ileri sürülmektedir. Bunlar arasında en çok benimsenen, diş kökünün ve dişin altındaki kemiğin büyümesi ile dişin giderek ileri doğru itilmesini savunan teoridir. Kalıcı Dişlerin Gelişmesi. Embriyonik yaşam sırasın­ da, dental laminamn derinliklerinde, süt dişleri dökül­ dükten sonra gerekli olacak her kalıcı diş için bir dişoluşturan organ da oluşmaktadır. Bu diş-oluşturan or­ ganlar, yaşamın ilk 6-20 yılı içinde yavaş yavaş kalıcı dişlerin gelişmesini sağlar. Her kalıcı diş tam olarak

/ B

Alveolar kemik

A, Primordiyal diş organı. B, Gelişmekte olan diş. C, Çıkmakta olan diş.

oluştuktan sonra, süt dişlerinde olduğu gibi çene kemi­ ğinden yukarıya doğru itilir. Kalıcı dişler ilerlerken süt dişlerinin köklerini aşındırarak, sonunda gevşeyip düş­ melerine yol açarlar. Bundan sonra, kalıcı dişler çıkarak eskilerin yerini doldururlar. Dişlerin Gelişimini Etkileyen Metabolik Faktörler. Dişlerin gelişme hızları ve çıkışları, hem tiroid hem de büyüme hormonları tarafından hızlandırılır. Dişler olu­ şurken tuzların depolanması da, çeşitli metabolik fak­ törlerden etkilenir. Bu faktörler arasında diyette kalsi­ yum ve fosfatın bulunması, D vitamini varlığı ve PTH salgı hızı sayılabilir. Bütün bu faktörler normal olduğu zaman dentin ve mine de sağlıklı olur. Ancak bu faktör­ ler yetersiz olduğu zaman, kalsifikasyon da bozulduğu için, dişler ömür boyu bozuk kalır.

Dişlerde Mineral Değişimi Diş tuzları da, kemiğinki gibi başlıca, hidroksiapatit ile karbonat ve çeşitli katyonların biraraya gelmesiyle olu­ şan sert, kristal bir maddeden oluşur. Keza, kemikteki


994

Unite XIV

gibi, sürekli yeni tuzlar depolanırken, eski tuzlar dişler­ den rezorbe olmaktadır. Depolanma ve rezorpsiyon başlıca dentin ve sementte olurken, minede ise çok az gerçekleşmektedir. Mine­ de minerallerin değişimi pulpa boşluğundaki sıvı yeri­ ne, tükürükle gerçekleşir. Sementte minerallerin emilim ve depolanma hızı, çevresindeki çene kemiği ile yakla­ şık aynıdır. Dentinde minerallerin emilim ve depolanma hızı ise, kemiğin ancak üçte biri kadardır. Sement, he­ men hemen normal kemikle aynı özellikleri taşımakta ve kemik gibi bu dokuda da osteoblast ve osteoklastlar bulunmaktadır. Oysa, daha önce açıklandığı gibi, den­ tinde bu özellikler yoktur. Bu farklar, kuşkusuz, mine­ rallerin değişim hızının farklı oluşunu da açıklamakta­ dır. Özet olarak, dentin ve sementte sürekli olarak mine­ raller değişmekte ancak dentinde gerçekleşen bu olayın mekanizması tam olarak bilinememektedir. Ancak, mi­ ne tabakasında mineral değişimi ileri derecede yavaştır; bu nedenle mineral içeriği tüm yaşam boyunca hemen hemen aynı kalır.

Diş Bozuklukları En çok görülen diş bozuklukları diş çürüğü ve kapan­ ma bozukluklarıdır. Diş çürüğü dişlerin aşınması anla­ mına gelir. Kapanma bozuklukları ise alt ve üst dişlerin çıkıntılarının uygun şekilde üstüste gelmemesidir. Diş Çürükleri ve B akterilerin ve Karbonhidratların Rolü. Diş çürüklerine, en yaygını streptococcus mutans olan diş­ ler üzerindeki bakterilerin neden olduğu kabul edilir. Çürüklerin gelişmesinde ilk önce bir plak birikmesi gö­ rülür. Plak, dişler üzerinde çöken tükürük ve besin ar­ tıklarından ibaret ince bir filmdir. Çok sayıda bakteri bu plak üzerine yerleşerek çürüklere yol açar. Bununla bir­ likte, bu bakterilerin aktivitesi büyük ölçüde besinlerde­ ki karbonhidratlara dayanır. Karbonhidrat varsa, bakte­ rilerin metabolik sistemleri kuvvetle aktive olur ve ço­ ğalırlar. Ayrıca, asitleri, özellikle laktik asit ve proteolitik enzimleri üretirler. Çürük oluşumunda başlıca etken­ ler asitlerdir, çünkü yüksek asit ortamında dişlerin kal­ siyum tuzlan yavaş yavaş erirler. Dişin tuzlan absorbe olduktan soma, kalan organik matriks proteolitik en­ zimler tarafından hızla sindirilir. Mine, çürüklerin gelişimine karşı ilk bariyeri oluş­ turur. Mine tabakası, demineralizasyona dentinden çok daha dirençlidir; çünkü minenin kristalleri çok yoğun ve hacimleri dentin kristallerine göre yaklaşık 200 kat daha fazladır. Ancak çürük, mineyi delip dentine geç­ tikten soma, dentin tuzları daha kolay eridiği için, çürük daha hızlı ilerler. Çürüğe yol açan bakterilerin aktivitesi karbonhid­ ratlara dayandığı için, karbonhidrat içeriği zengin diyet­ le beslenmenin çürüklerin genişlemesine yol açtığı dü­ şünülmüştür. Bununla birlikte, besinlerle alman karbon­ hidrat miktan değil, ne kadar sıklıkla almdıklan önem­

Endokrinoloji ve Üreme ,

lidir. Eğer karbonhidrat gün boyu şeker gibi küçük par­ çalar halinde alınırsa, bakteriler de gün boyu, öncelikli metabolik maddelerini bulmuş olacağı için, çürüğün gelişmesi çok artar. İçme sularında az miktarda florür bulunan çocukların diş minesi, florür içermeyen su alan çocuklara göre, çürüğe karşı çok da­ ha fazla dayanıklıdır. Florür mineyi normalden daha sert yapmaz, ancak hidroksiapatit kristallerindeki hid­ roksil iyonlannm yerini alarak, mineyi daha zor eriye­ bilen duruma getirmektedir. Ayrıca, florür bakteriler için toksik de olabilir. Sonuç olarak, minede küçük bir çukur oluştuğu zaman, florür, kalsiyum fosfat depolan­ masını sağlayarak minenin yüzeyinde “iyileşmeye” yardımcı olur. Florürün mineyi korumasında esas me­ kanizma ne olursa olsun, minede az miktarda florür de­ polanması dişleri, florür bulunmadığı koşullara göre çü­ rüğe üç kat daha dirençli yapmaktadır. Çürük Gelişim ini Önlemede Florürün Etk is i.

Genellikle kalıtsal bir bozukluk sonucu bir çenedeki dişlerin anormal şekilde büyüme­ sinden kaynaklanır. Kapanma bozukluğunda dişler nor­ mal öğütme ve kesme işlemlerini uygun şekilde yapa­ mazlar. Bazen kapanma bozukluğu alt çenenin, üst çe­ neye göre anormal yerleşiminden ileri gelir. Bu durum­ da mandibula ekleminde rahatsız edici bir ağrı ya da dişlerde bozulma ortaya çıkar. Ortodontistler kapanma bozukluğunu düzeltmek için sıklıkla, uygun bir destek yardımıyla dişlere uzun süreli basınç uygulamaktadır. Hafif basınç, dişin sıkı­ şan tarafında alveolar çene kemiğinin absorpsiyonuna, dişlerin gerilen tarafında ise yeni kemik depolanmasına yol açar. Böylece, dişler yavaş yavaş uygulanan basınca göre yeni durumlarına yerleşirler. Kapanma B o zu klu kları.

Kaynaklar Altkorn D, Vokes T: Treatment of postmenopausal osteo­ porosis. JAMA 285:1415, 2001. Bilezikian JP, Silverberg SJ: Clinical practice. Asympto­ matic primary hyperparathyroidism. N Engl J Med 350:1746, 2004. Chen RA, Goodman WG: Role of the calcium-sensing re­ ceptor in parathyroid gland physiology. Am J Physiol Renal Physiol 286:F1005, 2004. Compston JE: Sex steroids and bone. Physiol Rev 81:419, 2001. Delmas PD: Treatment of postmenopausal osteoporosis. Lancet 359:2018, 2002. Goodman WG, Juppner H, Salusky IB, Sherrard DJ: Pa­ rathyroid hormone (PTH), PTH-derived peptides, and new PTH assays in renal osteodystrophy. Kidney Int 63:1, 2003. Gurlek A, Pittelkow MR, Kumar R: Modulation of growth factor/cytokine synthesis and signaling by 1alpha, 25dihydroxyvitamin D(3): implications in cell growth and differentiation. Endocr Rev 23:763, 2002.


Bölüm 7 9

Paratiroid Hormonu, Kalsitonin, Kalsiyum ve Fosfat Metabolizması, D Vitamini, Kemik ve Dişler

Hofer AM, Brown EM: Extracellular calcium sensing and signalling. Nat Rev Mol Cell Biol 4:530, 2003. Jones G, Strugnell SA, DeLuca HF: Current understanding of the molecular actions of vitamin D. Physiol Rev 78:1193, 1998. Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS: Williams Textbook of Endocrinology, 10th ed. Phila­ delphia: WB Saunders Co, 2003. Lips P: Vitamin D deficiency and secondary hyperparathy­ roidism in the elderly: consequences for bone loss and fractures and therapeutic implications. Endocr Rev 22:477, 2001. Marx SJ: Hyperparathyroid and hypoparathyroid disorders. N Engl J Med 343:1863, 2000.

995

NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Pre­ vention, Diagnosis,and Therapy. Osteoporosis preven­ tion, diagnosis,and therapy. JAMA 285:785, 2001. Peng JB, Brown EM, Hediger MA: Apical entry channels in calcium-transporting epithelia, News Physiol Sci 18:158, 2003. Silver J, Kilav R, Naveh-Many T: Mechanisms of secon­ dary hyperparathyroidism. Am J Physiol Renal Physiol 283:F367, 2002. Tordoff MG: Calcium: taste, intake, and appetite. Physiol Rev 81:1567, 2001. Wharton B, Bishop N: Rickets. Lancet 362:1389, 2003. Woolf AD, Akesson K: Preventing fractures in elderly people. BMJ 327:89, 2003.


Erkekte Üreme işlevleri ve Hormonal İşlevler (ve Pineal Bezin İşlevleri) Erkekte üreme işlevleri üç büyük alt gruba ayrıla­ bilir: (1) spermatojenez yani sperm oluşumu; (2) cinsel eylem performansı ve (3) erkek üreme işlev­ lerinin çeşitli hormonlarla düzenlenmesidir. Bu üreme işlevleri ile ilgili olarak, erkek cinsel hor­ monlarının, yardımcı seks organları, hücresel me­ tabolizma, büyüme ve diğer vücut işlevleri üzerine de etkileri vardır.

Erkek Cinsel Organlarının Fizyolojik Anatomisi Şekil 80-M erkek üreme sisteminin çeşitli bölümlerini göstermekte ve Şekil 80l fi'de ise testis ve epididimisin yapısı hakkında daha ayrıntılı bilgi verilmektedir. Testislcr, herbiri ortalama yarım metreden daha uzun, 900'den fazla kıvrımlı, seminifer tübüllerden oluşur. Bu yapılar spermlerin oluşum yerleridir. Spermler seminifer tübüllerden, yaklaşık 6 m boyunda bir başka kıvrımlı tüp olan epididim'e girer. Epididim vaz deferense açılır ve prostat bezine girmeden hemen önce, vaz. deferens ampullası adı verilen bir genişleme gösterir. Prostatın her iki tarafında yer alan semi nal veziküller, ampullanm prostat gi­ rişine açılırlar ve hem ampulla hem de seminal vezikülün içerikleri, ortak bir ejakülatör kanalla prostat gövdesinden geçerek, internal iiretraya boşalırlar. Prostat bezinden kaynaklanan prostat kanalcıkları da ejakülatör kanala açılmaktadır. Testisleri vücut dışına bağlayan zincirin son bölümünü üretra oluşturur. Üretra, kanal boyunca çok sayıda küçük üretra bezlerinden salgılanan mukusla besle­ nir. Ayrıca, üretranın başlangıç bölgesine çok yakın yerleşimi olan bilateral bulboüretral. bezlerden (Cowper bezleri) de üretraya çok daha fazla miktarda mukus salgılanmaktadır.

Spermatojenez Embriyonun gelişimi sırasında, primordiyal germ hücreleri testise göç eder ve seminifer tübüllerin iç yüzeylerinin iki ya da üç tabakasında bulunan spermatogonyum adı verilen olgunlaşmamış germ hücrelerine dönüşürler (Şekil 80-2/1’da birinin enine kesiti gösterilmiştir.) Spermatogonyumlar puberteden başlayarak mitoz bölünmeye uğrar ve sürekli olarak proliferasyon ve değişim göstererek, sperm yapımı için tüm gelişim basamaklarından geçerler (Şekil 80-20).

Spermatojenez Basamakları Spermatojenez, aktif seks yaşamı boyunca ön hipofiz gonadotropik hormon­ larının uyarısı sonucunda, seminifer tübüllerde gerçekleşir. Olay yaklaşık 13 yaşında başlar ve ileri yaşlarda belirgin şekilde azalarak yaşam boyu devam eder. Spermatojenezin ilk evresinde, spermatogonyumlar seminifer tübülün mer­ kezdeki lümenine doğru Sertoli hücreleri boyunca göç ederler. Sertoli hücreleri


BÖlİİm 80

Erkekte Üreme İşlevleri ve Hormonal İşlevler (ve Pineal Bezin İşlevleri)

997

İdrar kesesi Ampulla Seminal vezikül Ejakülasyon kanalı Bulboüretral bez

interstisyel hücreler Seminifer tübül

Vaz deferens Prepusyum

Epididim Seminifer tübül Spermatidler Spermatozonlar Testis arteri

«fBBeiiiL

■ K

"Sekonder spermatosit

Vaz deferens ...

Eferent kanallar

----- -----------■Sertoli Çprtnli hücreleri

Epididim gövdesi Rete testis

Primer spermatosit

1H |

¡■ H

Spermatogonyum

Epididimiin kuyruğu

A. Sem inifer tübülün enine kesidi. B. Spermatogonyum'dan sperm gelişimindeki aşamalar.

A. Erkekte üreme sistemi (Bloom ve Fawsett'ten değiştirilerek: Text book of Histology, 10 th Ed Philadelphia W. B. Saunders Company 1975) B. Testisin iç yapısı ve epididim ile testis ilişkisi (Guyton'dan: Anatomy and Physiology. Philadelphia, Saunders College Publis­ hing, 1985).

oldukça büyük hücrelerdir. Tübül merkezinde, lümene giden tüm yollardaki spermatogonyum hücre dizilerini, sitoplazmik uzantılarıyla kuşatarak onlara destek olurlar. Ortalama 24 günlük bir süreç içinde, bariyeri a|arak Sertoli hücre tabakasına ulaşan herbir spermatogcJnyum büyük bir değişim evresine girer ve büyük bir primer spermatosit oluşturmak üzere genişler (Şekil80-3). Her primer spermatosit, daha sonra 2 adet sekonder spermatosit oluşturmak üzere mayoz bölünme ile ikiye bölünür. Birkaç gün sonra, bu hücreler de bölüne­ rek spermatidleri oluştururlar ve spermatidler sonunda spermatozonlar (sperm) haline dönüşürler. Spermatosit döneminden spermatid dönemine geçiş sırasında, spermatositteki 46 adet kromozom (23 çift) bölünür ve 23 kromozom bir spermatide diğer 23 kro­ mozom da ikinci spermatide gider. Bu dağılım kromozomal genlerde de bölünmeye neden olur. Böylece, feM ayoz.

tusun genetik özelliklerinin yarısı babadan, diğer yansı da annenin oositinden gelir. Spermatojenez sürecinin tamamı yani spermatogonyumdan sperme dönüşüm yaklaşık olarak 74 gün sü­ rer. Seks Krom ozom ları. Her spermatogonyumda, 23 çift kro­ mozomunun bir çifti, dölün cinsiyetini belirleyen gene­ tik bilgiyi taşır. Bu kromozom çifti, kadın cinsiyet kro­ mozomu olan X kromozomu ve erkek cinsiyet kromozo­ mu olan Y kromozumundan ibarettir. Mayoz bölünme sırasında, erkek Y kromozomu bir spermatide gider ve bu erkek spermi oluşturur, dişi X kromozomu ise diğer spermatide gider bu da dişi sperm olur. Çocuğun cinsi­ yeti, bu iki tip spermden hangisinin ovumu döllediğine bağlıdır. Bu konu ileride, Bölüm 82'de tartışılacaktır.

Spermatidler ilk yapıldıkları dönemde, epiteloid hücre karakterlerim taşırlar. Ancak, kısa bir süre içinde, her bir spermatid uzamaya başlar, spermatozona dönüştüklerinde baş ve kuyruk bölgelerinden Sperm Y a p ım ı.


Unite XIV

998

îRrlmordiyal»germ“höcr.esi|

Doğum Testise giriş 12-14 yıl

İ

Endokrinoloji ve Ürerce

S* ş.\

V

Akrozom Yüzey zarı Vakuol Başın ön başlığı Başın arka başlığı

Spermatogonyum | „ .f.U S ü J X Z ^ JT ^ te .»

— -Jİ.

Boyun Gövde

Püberte Mitokondriler Spermatogonyumlar testiste mitoz sonrası proliféré olur

Kuyruğun gövdesi

25 gün

Kuyruğun son parçası

Primer spermatosit 9 gün

Mayoz bölünme I Sekonder spermatosit

İnsan spermatozonunun yapısı.

Mayoz bölünme II

19 gün

f S n

21 gün

İ |İ |||P i Farklılaşma Olgun sperm iiiiisögöiS B S S öe

Spermatojenezde hücre bölünmeleri. Embriyonik gelişim süresin­ ce, primordiyal germ hücreleri testise yerleşir ve spermatogonyum­ lar oluşur. Püberte döneminde (genellikle 12-14 yaşlarında), sper­ matogonyumlar mitozla çoğalır. Mayoz bölünme ile primer sperma­ tosit, 2. mayoz ile sekonder spermatosit oluşur. Mayoz bölünmele­ rin, tamamlanmasından sonra, oluşan spermatidler farklılaşarak spermatozonlara dönüşürler.

oluşur (Şekil-80-4). Baş kısmında hücrenin yoğun çekirdeği, ince bir sitoplazma ve çevrelerinde hücre zan bulunur. Başın üçte iki ön dış tarafında Golgi aygıtından oluşan kalın bir başlık, akrozom bulunur. Akrozom, ti­ pik bir hücrenin lizozomlannda bulunan enzimleri içe­ rir. Bunlar, dokuların, proteoglikan filamentlerini sindi­ rebilen hiyalüronidaz ve proteinleri sindirebilen güçlü

proteolitik enzimlerdir. Bu enzimler spermin ovuma girmesi ve onu fertilize etmesinde önemli rol oynarlar. Flagellum adı verilen kuyruk bölgesinde üç önemli bileşen bulunur: (1) 11 mikrotübülün oluşturduğu, mer­ kezi bir iskelet, Bölüm 2'c|e tanımlanan, başka tip hüc­ relerin yüzeylerinde bulunan silyalara benzer bu yapıya aksonem adı verilir; (2) aksonemi kuşatan ince bir hüc­ re zarı ve (3) kuyruğun proksimal kısmında (kuyruk gövdesi adı da verilebilir) aksonem çevresinde mitokondri topluluğu bulunur. Kuyruğun öne ve arkaya hareketleri (flagellar hare­ ket) spermin motilitesini sağlar. Bu hareket aksonemayı oluşturan ön ve arka tübüller arasındaki longitudinal, ritmik kayma hareketi ile sağlanır. Bu olay için gereken enerji, kuyruğun gövdesindeki mitokondrilerde sentezlenen adenozin trifosfattan sağlanır. Normal sperm sıvı bir ortamda 1-4 mm/dak hızında hareket eder. Bu sayede ovuma ulaşmak üzere dişi genital kanalında yol alır. S p e rm a to je n e z i U y a ra n H o rm o n a l F a k tö rle r

Üreme hormonlarının fizyolojik etkileri ilerideki konu­ larda ele alınacaktır. Ancak burada spermatojenezde ke­ sin etkinliği olan hormonlara değineceğiz. Bunlardan bazılannı şöyle sıralayabiliriz: 1. Testosteron, testislerde intcrstisyumda yerleşim gösteren Leydig hücrelerinden salgılanır. Sperm


Bölüm 80

2.

3.

4.

5.

Erkekte Üreme İşlevleri ve Hormonal İşlevler (ve Pineal Bezin İşlevleri)

yapımında testisin germinal hücrelerinin bölünme ve gelişmeleri için gereklidir. Luteitıizan hormon, ön hipofiz bezinden salgılanarak, Leydig hücrelerini uyararak, testosteron salgılanmasını sağlar. Folikül uyarıcı hormon da ön hipofiz bezinden salgılanır. Sertoli hücrelerini uyarır. Bu uyarı olmaksızın spermatidlerin spermlere dönüşümü (spermiyojenez olayı) olanaksızdır. Östrojenler, folikül stimulan hormon ile uyarılan Sertoli hücrelerinde testosterondan yapılır. Muhtemelen spermiyojenez için gereklidirler. Büyüme hormonu (ve diğer pek çok hormon) testislerin temel metabolik işlevlerinin kontrolü için gereklidir. Büyüme hormonu, özellikle spermatogonyumlann erken bölünmesin hızlandırır. Hipofize bağlı cücelikte olduğu gibi, hormonun yokluğunda spermatojenez ciddi boyutlarda yetmezlik gösterir ve infertiliteye neden olur.

E p id id im d e S p e rm in O lg u n la şm a sı

Seminifer tübülde oluştuktan sonra, spermin 6 m uzun­ luğundaki epididimden geçebilmesi için günler gerekir. Seminifer tübül ve epididimin ilk bölümlerinden geçen spermler hareketsizdir ve ovumu fertilize edemezler. Ancak, spermler 18 ila 24 saat epididimde kaldıktan sonra hareket yeteneklerini kazanırlar, ancak ejakülasyona kadar, epididim sıvısında bulunan baskılayıcı pro­ teinlerle hareketleri engellenir. Genç erişkinlerin 2 testisi günde yaklaşık 120 milyon sperm üretir. Bu spermlerin küçük bir bölümü epididimde depolanabilir, ancak çoğunluğu vaz deferenste depolanmaktadır. Bunlar, fertilizasyon özelliğini kaybetmeden en az bir ay saklanabilir. Bu za­ man içinde, son derece baskılanmış olarak, inaktif du­ rumda beklerler. Bu etki, kanalların sekresyon sıvıların­ da bulunan çeşitli baskılayıcı maddelerle sağlanır. Diğer taraftan, aşırı seksüel aktivite durumunda depolanma birkaç günden uzun olamaz. Ejakülasyondan sonra, sperm hareket ve ovumu döl­ leme yeteneği kazanır. Bu olaya olgunlaşma adı verilir. Sertoli hücreleri ve epididimdeki epitel, sperm ile birlik­ te \tıla n ve besin içeren özel bir sıvı salgılarlar. Bu sıvı hormonlar (testosteron ve östrojenler), enzimler ve sper­ min olgunlaşması için gerekli özel besinleri içerir.

999

Sperm aktivitesi sıcaklık artışı ile belirgin artış gös­ terir, ancak bu koşullarda metabolizma hızı da yüksele­ rek spermin ömrünü önemli ölçüde kısaltır. Sperm tes­ tislerin génital kanallarında birkaç hafta canlı kalabildi­ ği halde, kadın génital kanalında sadece 1 veya 2 gün yaşar.

Séminal Veziküllerin İşlevi Her séminal vezikül kıvrımlı, bölümlü tübüler bir yapı­ ya sahiptir. Tüp boyunca uzanan sekretuvar epitel hüc­ relerinden mukoid bir sıvı salgılanır. Sıvı bol miktarda fruktoz, sitrik asit ve diğer besin maddeleri ile birlikte büyük miktarda prostaglandinler ve fibrinojen içerir. Emisyon ve ejakülasyon sırasında, vaz deferensin sper­ mi boşaltmasından kısa bir süre sonra, her séminal ve­ zikül içeriğini ejakülatör kanala verir. Böylece, ejaküle edilen semene büyük bir hacim eklendiği gibi, séminal sıvıda fruktoz ve diğer besleyici maddelerin artması ile ejakülattaki spermin ovumunu döllemesine kadar geçen süreç içinde beslenmesi sağlanır. Prostagladinlerin, fertilizasyona iki yoldan yardımcı oldukları düşünülmektedir: (1) Servikal mukusla reak­ siyona girerek, sperm hareketleri için uygun bir ortam oluştururlar ve (2) ejaküle olan spermin överlere doğru hareket etmesi için uterusta ve fallop tüplerinde zıt yön­ de peristaltik kasılmalara neden olurlar. (5 dakikalık sü­ re içinde fallop tüplerinin üst ucuna ulaşan sperm sayı­ sı çok azdır).

Sperm in Depolanm ası.

Olgun Spermin Fizyolojisi. Normal olarak hareketli ve fertil spermler, flagellaların hareket yeteneği ile sıvı or­ tamda dakikada yaklaşık 1-4 mm hızla ilerleyebilir. Sperm aktivitesi ejakülat semeninde olduğu gibi, nötral ve hafif alkalik ortamda büyük bir artış gösterir; ancak orta derecede asidik ortamda büyük ölçüde baskılanır. Kuvvetli asit ortam spermlerin hızla ölümüne neden olur.

Prostat Bezinin İşlevi Prostat bezi kalsiyum, sitrat iyonu, fosfat iyonu, pıhtı­ laşma enzimi ve fibrinolizin içeren ince, süte benzer bir sıvı salgılar. Emisyon sırasında, prostat bezinin kapsü­ lü, vaz deferensle eşzamanlı olarak kasılır. Böylece in­ ce, sütümsü prostat sıvısı, semen kütlesine eklenir. Prostat sıvısının hafif alkalik özelliği, ovumun başarılı bir şekilde döllenmesi için çok önemli olabilir. Çünkü, vaz deferens sıvısı spermin metabolik ürünleri ve sitrik asit varlığında, göreceli olarak asidik özelliktedir. Bu nedenle, spermin fertilite özelliği baskılanabilir. Ayrıca, kadının vajinal salgıları da asidiktir (pH=3,5-4,0). Sperm, ortam pH'sı 6,0 ile 6,5'a ulaşana kadar uygun bir şekilde hareketlilik göstermez. Sonuç olarak, prostat sıvısının, diğer ejakülat sıvılarının asiditesini nötralize etmesi ve bu yolla spermin hareket ve fertilizasyon ye­ teneğini artırması olasıdır.

Semen Erkeğin cinsel aktivitesi sırasında ejakülasyonla atılan semen, vaz deferensten (yaklaşık %10 kadar), séminal vezikülden (yaklaşık %60), prostat bezinden, (yaklaşık


10 0 0

Unİte XIV

%30) gelen sıvı ve spermleri içerir. Ayrıca küçük mik­ tarda mukus bezlerinden ve özellikle bulboüretral bez­ lerden gelen sıvıları içerir. Sonuç olarak, semen kütlesi­ nin büyük bir bölümü seminal vezikülden gelmektedir. Ejakülasyon sırasında en son olarak atılan bu sıvı, ejakülatör kanalları ve üretradaki spermleri yıkayarak uzaklaştırır. Semenin hafif asit sıvıları, alkalik prostat sıvısı ile nötralize edilerek, semen bileşiminde ortalama pH'nm yaklaşık 7,5 olması sağlamr. Seminal vezikül ve mukus bezlerinden gelen sıvılar semene mukoid bir kıvam ve­ rirken, prostat sıvısı süt görüntüsü kazandırır. Bunun yanında, prostat sıvısında bulunan bir pıhtılaşma enzi­ mi, seminal vezikülden gelen fibrinojeni etkileyerek za­ yıf bir pıhtı oluşturur. Bu olay uterus serviksinde, vaji­ nanın derinliklerinde semenin tutulmasına yardım eder. Pıhtı, sonraki 15-30 dakika içinde, prostattan gelen profibrinolizinden oluşan fibrinolizinlerle çözünür ve eriti­ lir. Ejakülasyon sonrası ilk dakikalar içinde, belki de pıhtının viskozitesi nedeniyle, spermler giderek hare­ ketsiz kalırlar. Pıhtının çözülmesiyle birlikte, spermle­ rin yeniden yüksek hareketlilik kazandığı görülür. Spermler, erkek genital organında haftalarca canlı kalabildikleri halde, semenle atıldıktan sonra vücut ısı­ sında en çok 24-48 saat yaşayabilirler. Bunun yanında, düşük sıcaklıkta semen belki de haftalarca depolanabi­ lir ve -100°C'nin altındaki ısılarda dondurularak yıllar­ ca saklanabilir. S p e rm a to z o n la rın " K a p a s ita s y o n u "-O v u m u D ö lle ye b ilm e si İçin U y g u n Hale G elm esi

Spermatozonların epididimden ayrıldıkları anda "ol­ gun” oldukları düşünülebilir. Ancak aktivitesi genital kanal epitel hücrelerinden salgılanan çeşitli baskılayıcı faktörlerin kontrolü altındadır. Bu nedenle, semende ilk görüldüklerinde ovumu dölleme görevlerini yerine geti­ remezler. Buna karşın, dişi genital kanal sıvılarında, döllenmenin olabilmesi için son işlemler yapılır ve bu amaçla spermi aktive eden çeşitli değişimler olur. Bu birbirine bağlı değişimlere spermatozonların kapasitasyonu adı verilir. Bu olay normalde 1-10 saat arasında gerçekleşir. Meydana geldiği düşünülen değişimlerin bazıları aşağıda sıralanmıştır: 1. Uterus ve fallop tüplerindeki sıvılar, erkek genital kanalındaki sperm aktivitesini baskılayan ve ortadan kaldıran farklı inhibitör faktörleri yok eder. 2. Spermatozonlar erkek genital kanal sıvısında bulunduğunda sürekli olarak, seminifer tübüllerden gelen ve yüksek oranda kolesterol içeren birçok yüzer vezikülle karşılaşır. Veziküllerdeki kolesterol devamlı şekilde, sperm akrozomunu çevreleyen zara geçer ve yerleşir. Bu şekilde akrozom zarının sağlamlaşması sağlanırken, enzimlerin serbestleşmesi de engellenir. Ejakülasyon sonrası, vajinada depolanan spermler kolesterol

Endokrinoloji ve Ürepıe

veziküllerinden uzağa yüzerek uterus boşluğuna ilerler. Sonraki birkaç saat içinde kolesterolün büyük miktarda kaybolduğu görülür. Bu durumda spermin baş bölgesinde (akrozom), zar zayıflar. 3. Aynı zamanda, spermin baş bölgesindeki zarın kalsiyum iyonlarına karşı geçirgenliği artar. Kalsiyumun sperme büyük miktarlarda girişi flagellum aktivitesini değiştirir. Böylece, eski güçsüz dalgalı hareketi yerine güçlü hareketlere başladığı görülür. Buna ek olarak, kalsiyum iyonları akrozomun, baş bölümünün uç kısmındaki zarın yapısında değişimlere neden olarak akrozomu enzimlerini hızlı ve kolay serbestleştirecek hale getirir. Bu değişim sayesinde sperm yumurtayı çevreleyen hücre kütlesi olan granüloza tabakasına girer, hatta yumurtanın kendisinin zona pellusida tabakasına girmeye çalışır. Böylece, kapasitasyon döneminde birçok değişiklik­ ler ortaya çıkar. Bunlar olmadan, sperm fertilizasyon için ovumun içine gireceği yolu açamaz. A k r o z o m E n zim le ri, " A k r o z o m R e a k s iy o n u " v e O v u m a Giriş

Sperm akrozomunda depolanmış enzimler, büyük miktar­ larda hiyalüronidaz ve proteolitik enzimlerdir. Hiyalüronidaz, granüloza hücrelerini çimento gibi birarada tutan hüc­ relerarası birleştiricilerdeki hiyalürinik asit polimerlerini depolimerize eder. Proteolitik enzimler yumurtaya bağlı dokuların yapısal elemanlarındaki proteinleri sindirir. Ovum, ovaryum folikülünden fallop tüplerine atıldı­ ğında, çok sayıda granüloza hücre tabakasını da birlik­ te taşır. Sperm, ovumu fertilize etmeden önce, granülo­ za hücre tabakalarından geçmek zorundadır. Daha son­ ra, ovumun çevresindeki kalın örtü, zona pellusida'yı delmelidir. Bunun olabilmesi için, akrozom enzimleri serbestleşmeye başlar. Bu enzimler arasında hiyalüroni­ daz enziminin özellikle granüloza hücreleri arasında yol açarak spermin ovuma ulaşmasını sağlaması açısından önemli olduğuna inanılmaktadır. Ovumun zona pellusidasma ulaştığında spermin ön zarı, zona pellusidada özel bir reseptör proteini ile bağ­ lanır. Sonra, akrozomun ön zarı hızla erir ve tüm akrozomal enzimler hızla serbestler. Dakikalar içinde, sper­ min baş bölgesi zona pellusidadan geçebilmek için bir geçiş yolu açar. Otuz dakika içinde sperm başının zar­ ları ve oosit kaynaşır ve yeni oluşan hücre genomu an­ ne ve babadan gelen eşit sayıda kromozom ve genleri içerir. Bu olaya fertilizasyon adı verilir. Daha sonra, Bö­ lüm 82'de tartışılacağı gibi, embriyo gelişmeye başlar. Çok fazla sperm olmasına rağmen, niçin oosite yalnız biri girer? Nedeni henüz tam olarak bilinmemektedir. Ancak, ilk sperm ovumun zona pellusidasma girdikten birkaç dakika son­ ra, oosit zarlarından kalsiyum difüzyonu başlar. Buna bağlı olarak pekçok kortikal granül ekzositozla oositten Oosite Neden Y a ln ız B ir Tek Sperm Girer?


Bölüm 80

Erkekte Üreme İşlevleri ve Hormorıal İşlevler (ve Pineal Bezin İşlevleri)

10 0 1

perivitelin boşluğuna serbestleşir. Bu granüller, zona pellusidamn bütün bölümlerinden geçebilen maddeler içerirler ve daha fazla spermin bağlanmasını önlerler, hatta yapışmış olan spermlerin bile düşmesini sağlarlar. Böylece, fertilizasyon sırasında hemen hemen hiçbir za­ man birden fazla sperm oosite giremez. Anormal Spermatojenez ve Erkekte Fertilite Seminifer tübül epiteli, birçok hastalıkta haraplanabilir. Örneğin, kabakulak sonucu ortaya çıkan bilateral orşit, hastalığa yakalanan şanssız erkeklerde büyük oranda kısırlığa neden olur. Ayrıca pekçok erkek çocuk, genital kanalın tıkanması ya da genetik anomaliler nedeniyle tübüler epitel dejenerasyonu ile doğarlar. Son olarak, kı­ sırlığın bir başka nedeni de, genellikle geçicidir, testislerin aşırı sıcaklığa maruz kalmalarından kaynaklanır. Testislerde sıcaklık artışı, spermatogonyumlarm yakınında bulunan seminifer tü­ bül hücrelerinin çoğunda dejenerasyona yol açarak spermatojenezi engelleyebilir. Çoğu kez, testislerin skrotumda asılı durmasının vücut sıcaklığına göre 2°C daha dü­ şük sıcaklıkta kalmaları bakımından yararlı olduğu söy­ lenmektedir. Soğuk günlerde, skrotum kası refleks ola­ rak kasılarak testisleri yukarı doğru çeker, testislerin vü­ cuda yaklaştırılması ile 2°C'lik farkın sürekliliği sağla­ nabilir. Bu şekilde, skrotum teorik olarak, testislere öz­ gül soğutma mekanizması (ancak, kontrollü soğutma) olarak görev yapar. Bu nedenle, spermatojenezin sıcak havalarda yetersiz olabileceği belirtilmektedir. Sıcaklım Spermatojeneze Etkisi.

Kriptorşidizm

Kriptorşidizm, testislerin karın boşluğundan skrotuma inemedikleri durumu tanımlar. Erkek fetuslann gelişim süreci içinde, testisler karında genital tomurcuklardan oluşurlar. Bunun yanında, testislerin inguinal kanaldan skrotuma inmesi, normal olarak bebeğin doğumundan 3 hafta ile bir ay öncesinde gerçekleşir. Bazı durumlarda, bu iniş olmaz ya da tamamlanmadan kalır. Böylece tes­ tislerin biri veya ikisi birden karın boşluğunda inguinal kanalda ya da iniş yolu üzerinde herhangi bir yerde kalır. Abdominal boşlukta yaşamını sürdüren bir testis, sperm oluşturma özelliğini kaybeder. Tübüler epitel do]<ş dejenere olur. Geride yalnızca testislere özgü interstisyel doku kalır. Abdomende sıcaklığın skrotuma göre birkaç derece yüksek olması bile, tübüler epitelin deje­ nerasyonuna yol açar ve sonuçta sterilite görülür. Ancak konu henüz kesinlik kazanmamıştır. Bu nedenle, kriptorşid testisi abdominal boşluktan skrotuma indirme operasyonları, daha çok erkek çocuğun ergin cinsel ya­ şamı başlamadan önce uygulanır. Fetal testisin kendisinden salgılanan testosteron hor­ monu, testislerin abdominal boşluktan skrotuma inme­ lerini sağlayan doğal uyaranıdır. Bu nedenle, hepsinde olmasa bile birçok kriptorşidizm olgusunda, gelişmesi anormal olan testislerin, yeterli testosteron salgılayama-

Sağdaki normal sperm ile döileyemeyen anormal spermlerin karşı­ laştırılması. •

ması söz konusudur. Kuşkusuz bu olgularda cerrahi gi­ rişim başarılı olmamaktadır. Fertilitede Sperm Sayısının Etkisi. Her cinsel birleşmede, ejakülattaki semen miktarı yaklaşık 3,5 mİ kadardır ve semenin her mililitresinde ortalama 120 milyon sperm bulunur. Bunun yanında "normal" kişilerde bile bu sayı 35-200 milyon arasında değişmektedir. Bunun anlamı, her ejakülatta toplam ortalama 400 milyon spermin bu­ lunmasıdır. Mililitrede sperm sayısının 20 milyonun al­ tına düşmesi koşulunda, kişi kısır olmaya adaydır. Ovumun fertilizasyonu için tek bir spermin yeterli olmasına karşın, ejakülatm çok büyük sayıda sperm içermesi ge­ rekir ki, bunlardan sadece biri ovumu dölleyebilsin. Bu­ nun nedeni ise henüz tam anlaşılmamıştır. Sperm Morfolojisi ve Hareket Yeteneğinin Fertilite Üzerine Etkisi. Çok az da olsa, bazen bir erkek normal sayıda spermi olduğu halde kısır olabilmektedir. Bu durumda, spermlerin yarısı, Şekil 80-4'de görüldüğü gibi iki baş­ lı olma, anormal baş veya kuyruk taşıma gibi fiziksel anomalilere sahip olabilir. Diğer taraftan, yapısal olarak normal olan spermler de bilinmeyen nedenlerle, kısmen ya da tamamen hareketsiz olabilirler. Spermlerin ço­ ğunluğunun, morfolojik anomaliye ya da hareket ano­ malisine sahip olması halinde, geride kalan spermler ta­ mamen normal olsalar bile kişi yine de infertildir.

Erkekte Cinsel Aktivite Erkek Cinsel Aktivitesinde Nöron Uyarıları Erkekte seksüel aktiviteyi başlatan duysal uyaranların en önemli kaynağı glans penistir. Glans peniste seksüel duyarlılık denilen özel duyu türünü merkezi sinir siste­ mine ileten, yüksek derecede organize duysal sonlanmalar bulunmaktadır. Seksüel birleşmenin glans penis üzerindeki kaygan masaj etkisi, duysal sonlanmaları


10 0 2

Ünite XIV

uyarır. Seksüel duyumlar pudendal sinir yoluyla sakral pleksusa gider, oradan omuriliğin sakral bölümüne ula­ şır ve omurilikten üst bölgelere iletilerek beynin bilin­ meyen alanlarında sonlanır. Seksüel aktivitenin uyarılmasında, penise yakın böl­ gelerden doğan ve omuriliğe iletilen impulslar da yar­ dımcı olabilirler. Örneğin, anal epitel, skrotum ve perineye ait yapıların uyarılması, genel olarak omuriliğe gi­ den ve seksüel duyumlara yol açan sinyalleri doğurabi­ lir. Seksüel duyumlar, internal yapılardan da kaynakla­ nabilir. Örneğin üretra, mesane, prostat, seminal veziküller, testisler ve vaz deferensin iritasyonu gibi. Ger­ çekte "cinsel güdü" sebeplerinden biri de seksüel organ­ ların sekresyon sıvısıyla dolmasıdır. Seksüel organların enfeksiyon ve inflamasyonu, bazen sürekli seksüel arzu yaratırlar. Kantaridin gibi "afrodizyak" ilaçlar ise mesa­ ne ve üretral mukozayı uyararak seksüel arzuyu artırırlar. Kişide sek­ süel aktivite yeteneği, uygun psişik uyaranlarla büyük ölçüde artabilir. Basitçe seksüel düşünceler ya da seksü­ el birleşmeyle ilgili bir rüya görülmesi, erkeği ejakülasyona kadar götüren cinsel aktiviteye yol açar. Gerçekten de noktürnal emisyonlar birçok erkekte seksüel yaşa­ mın belli dönemlerinde, özellikle pubertede uyku sıra­ sında görülmektedir. Erkeğin Seksüel Uyarılm asında Psişik Faktörler.

Psişik faktörler, erkek seksüel aktivitesinde son derece önem­ lidir; aktiviteyi başlatır ya da baskılayabilirler. Ancak aktivitenin performansı için beyin işlevleri belki de hiç gerekli değildir. Çünkü, bazı hayvanlar ve bazen de in­ sanlarda omurilik lomber bölgenin üzerinde kesildikten sonra, uygun genital uyarı ile ejakülasyon olabilmekte­ dir. Görüldüğü gibi, erkek seksüel aktivitesi omuriliğin lomber ve sakral bölgelerinde entegre olan, kalıtsal ref­ leks mekanizmalar sonucunda oluşmaktadır. Bu meka­ nizmalar ya beyinden gelen psişik uyaranlarla ya da mevcut seksüel uyaranlarla ama genellikle ikisinin kombinasyonu ile başlar. Erkek Cinsel Aktivitesinin Om urilikte Entegrasyonu.

Erkek Seksüel Aktivitesinin Evreleri Penisin Ereksiyonu-Parasem patik Sinirlerin Rolü. Ereksiyon, erkekte seksüel uyaran sonucu ortaya çıkan ilk etki­ dir. Ereksiyonun derecesi,1psişik ya da fiziksel uyarılma­ nın şiddetine bağlıdır. Ereksiyon, omuriliğin sakral böl­ gesinden kaynaklanan, pelvik sinirlerle penise ulaşan pa­ rasempatik uyarılarla oluşur. Bu parasempatik sinir lifle­ rinin, diğer parasempatik liflerin aksine, asetilkolinle bir­ likte nitrik oksit ve/veya vazoaktif intestinal peptit salgı­ ladığı sanılmaktadır. Şekil 80-6'de gösterildiği gibi, nit­ rik oksit, penis şaftında korpus sponjiyoza ve korpus kavernozumun erektil dokusundaki düz kas liflerinin trabeküler ağsı yapısındaki gibi, penis arterlerini de gevşetir.

Endokrinoloji ve Üreme

Santral arter

Korpus sponjiyoza

Penisin erektil dokusu.

Erektil doku geniş kavernöz sinüzoidlerden ibarettir. Bu sinüzoidler normalde boştur. Ancak, arteryel kan venöz damarların o anda kısmen kapalı olması nedeniyle büyük bir basınçla ve hızla sinüzoidlere dolar. Bu olay, kavernoz sinüzoidlerin aşırı dilatasyonuna yol açar. Ay­ rıca, erektil cisimcikler, özellikle iki korpora kavernoza güçlü bir fibröz örtü ile kaplıdır. Bu nedenle, sinüzoid­ ler içindeki yüksek basınç erektil dokunun balon gibi şişmesine, penisin sertleşmesi ve uzamasına neden olur. Bu olaya ereksiyon adı verilir. Parasem patik B ir İşlev Olan Lubrikasyon. Seksüel uyan sü­ resince, parasempatik uyarılar ereksiyon oluşturma ya­ nında, üretral ve bulboüretral bezlerin mukus sekresyonuna neden olurlar. Bu mukus sıvısı üretradan dışa aka­ rak cinsel birleşme sırasında lubrikasyon (kayganlaştır­ ma) ile cinsel birleşmeye yardımcı olur. Bununla bera­ ber, lubrikasyonunun büyük bölümü, erkekten çok, ka­ dın cinsel organlarınca sağlanır. Yeterli lubrikasyon ol­ madığında, erkek seksüel aktivitesi çok ender olarak ba­ şarılıdır. Çünkü, lubrikasyonu yetersiz bir birleşmede, sürtünme ağn duyusuna neden olur ve seksüel duyula­ rın uyanlmasmdan çok baskılanmasma yol açar. Em isyon ve Ejakülasyon - Sem patik S inirlerin R olü. Emisyon ve ejakülasyon erkeğin cinsel aktivitesinde doruk nokta­ sını oluşturur. Seksüel uyarıların yoğunlaşması sonucu, omurilikteki reflekjS merkezlerinden sempatik ûyarüar doğmaya başlar. T-12 ve L-2 düzeyinde omurilikten çı­ kan uyanlar, hipogastrik ve pelvik sempatik pleksuslar yoluyla genital organlara ulaşır ve emisyonu başlatır, ejakülasyonu haber verirler. Emisyon olayı, spermin internal üretraya atılmasını sağlamak için, vaz deferens ve ampullanm kasılmasıyla başlar. Daha sonra, prostat bezinin kaslı kılıfı kasılır ve bu olayı seminal veziküllerin kasılması izler. Bu şekil­ de, prostat ve seminal sıvılarının boşalması ile spermin ileri doğru itilmesi sağlanır. Bütün bu sıvılar, bulboüret­ ral bezlerden gelen mukus sıvısı ile karışarak semeni oluşturur. Bu noktaya kadar geçen olaylar emisyon ola­ rak tanımlanır.


Bölüm 80

Erkekte Üreme İşlevleri ve Hormonal İşlevler (ve Pirıeal Bezin İşlevleri)

İnternal üretramn dolması ile, pudendal sinirler yo­ luyla omuriliğin sakral bölgesine duysal impulslar ulaş­ maya başlar. Bu impulslar, internal genital organlarda ani bir dolgunluk duygusu yaratır. Ayrıca, bu duysal sinyaller internal genital organların ritmik kasılmalarını artırır ve penisin erektil dokusunu bazal yönde baskı al­ tında tutan iskiyokavernoz ve bulbokavernöz kasların kasılmasına neden olur. Genital kanal ve üretrada ba­ sınç artışı sonucunda ortaya çıkan ritmik ve dalga şek­ lindeki kasılmalar "ejakülaf'ın üretradan dışa atılması­ nı sağlar. Bu olaya, ejakülasyon (fışkırtma) adı verilir. Aynı anda, pelvis kasları ve hatta bazı gövde kaslarının ritmik kasılmalarıyla pelvis ve peniste itici hareketler olur. Bu hareketlerle semenin vajinanın derinliklerine, hatta uterus serviksine atılması sağlanır. Emisyon ve ejakülasyon döneminin tümü erkek or­ gazmı adıyla tanımlanır. Bunun sonucunda, erkeğin seksüel uyarısı 1-2 dakika içinde tamamen kaybolur, ereksiyon sona erer ve bu olaya rezolüsyon adı verilir.

10 0 3

Sem inifertübüllerin arasında interstisyumlara yerleşik, testosteron salgılayan interstisyel Leydig hücreleri.

Testosteron ve Diğer Erkek Cinsiyet Hormonları Erkek Seks Hormonlarının Salgı, Metabolizma ve Kimyası Testosteronun Testiste

İnterstisyel Leydig

Hücrelerinden

Testisler, testosteron, dihidrotestosteron, androstenedion gibi genelde androjenler adıyla tanımla­ nan pek çok erkek seks hormonlarını salgılar. Testoste­ ron, diğer androjenlere göre daha fazla miktarda bulun­ duğundan en önemli testis hormonu olarak kabul edile­ bilir. Ancak, testosteronun çoğu olmasa bile büyük bir kısmı, hedef dokularda daha aktif olan dihidrotestosterona dönüşür. Testosteron, interstisyel Leydig hücreler tarafından yapılır. Şekil 80-7'da gösterildiği gibi bu hücreler, seminifer tübüller arasında interstisyel alanlarda yer alırlar ve erişkin testis kütlesinin %20'sini oluştururlar. Leydig hücreleri testislerin testosteron salgılamadığı çocukluk döneminde hemen hemen hiç görülmezler. Bunun ya­ nında, yeni doğan erkek çocukta yaşamın ilk birkaç ayında ve püberte soması erişkin dönemde bol miktar­ da testosteron salgılarlar. Testis tümörlerinin geliştiği durumlarda ise, interstisyel Leydig hücrelerinden çok fazla miktarda testosteron salgılanır. Son olarak testisin germinal epiteli, X-ışmlanyla tedavi sırasında ya da aşı­ rı sıcak nedeniyle haraplandığmda, kolay haraplanma­ yan Leydig hücreleri testosteron üretimine devam eder. Salgılanm ası.

"Androjen" teri­ mi maskülinizan (erkekleştiren) etkileri olan steroidleri tanımlamak için kullanılır. Kuşkusuz, testosteronun kendisi ve testisler dışında vücudun farklı bölgelerinde de üretilen erkek seks hormonları da bu terimin içinde­ dir. Örneğin, adrenal bezler en az beş farklı androjen salgılarlar. Ancak bunların, tümünün maskülinizan etki-

Vücudun Başka Yerlerinde Androjen Salgısı.

si normalde o kadar azdır ki (erişkin bir erkekte %5'den daha az) kadında bile pübis ve aksilla kıllarının büyü­ mesi dışında önemli bir maskülinizan etki yaratmazlar. Ancak, adrenal androjen üreten adrenal hücrelerin tü­ mörlerinde, aşırı düzeyde androjen salgılandığında, er­ keğe özgü ikincil cinsiyet özelliklerinin tümü kadında bile ortaya çıkar. Bu etkiler Bölüm 77'de andrenogenital sendromlar olarak tanımlanmıştır. Çok az da olsa, överlerde embriyonik kalıntı halin­ de bulunan hücrelerden tümörler gelişebilir ve bu olay kadında aşırı düzeyde androjen salgısına neden olur. Bu tip tümörlere arenoblastoma adı verilir. Normal överler­ de de, az miktarda androjen salgılanmaktadır, ancak bu önemsizdir. Testosteron ve dihidrotesteronun Şekil 80-8'de formüllerinde gösterildiği gibi, androjen­ lerin tümü steroid yapıda bileşiklerdir. Androjenler, hem testislerde hem de adrenal bezlerde kolesterolden veya doğrudan asetil koenzim A'dan sentezlenirler.

Androjenlerin Kimyası.

Testislerden salgılandıktan sonra, testosteronun yaklaşık %97'si zayıf bağlarla plaz­ ma albumini ya da daha sıkı bir şekilde, seks hormonu bağlayan globulin1olarak adlandırılan bir globulinle bağlanırlar. Bağlı hormonun dolaşım sisteminde kalış süresi 30 dakika, 1 saat bazen de daha uzun olabilir. Bu süre sonunda, testosteron ya dokularda fikse plur ya da inaktif ürünlere dönüşerek vücuttan atılır. Dokulara fikse olan testosteronun çoğunluğu hücre içinde dihidrotestosterona dönüşür. Bu olayın gerçek­ leştiği hedef organlar ise erişkinlerde, özellikle prostat bezi, erkek fetuşta dış genital organlardır. Testosteronun bazı etkileri bu dönüşüme bağlıdır; ancak diğer etkiler­ de değişimin rolü olmaz. Hücreiçi işlevleri daha sonra tartışılacaktır. Testorsteron Metabolizması.


Unite XIV

10 0 4

Endokrinoloji ve Üreme ,

Fetal G e lişim S ü re c in d e T e s to s te ro n u n İşlevleri

D ih id ro te s to s te r o n

SEKİL 8 0 - 8 ______________ Tetosteron ve dihidrotestosteron.

Dokularda fikse olmayan testosteron, karaciğerde başlıca androsteron ve dehidroepiandrosterona dönüşür. Aynı anda, her iki yapı glukuronidlerle veya sülfatlarla (özellikle glukuronidlerle) birleşerek bağlı hale getirilir. Bunlar da, safra içinde sindirim kanalından ya da idrarla böbreklerden atılırlar. Testosteronun Yıkımı ve Atılması.

Erkekte östrojen Oluşumu. Erkekte, testosterona ek olarak, az miktarda östrojen de sentez edilmektedir (gebe olma­ yan bir kadındaki miktarın beşte biri kadar) ve erkeğin idrarında bu hormonlardan oldukça önemli miktarda bulunduğu görülür. Erkekte östrojenlerin gerçek kayna­ ğı şüphelidir. Ancak, bu konu hakkında bilinenler şun­ lardır: (1) Seminifer tübül sıvılarında oldukça yüksek konsantrasyonda östrojen bulunur. Bu hormonların spermatojenezde önemli rolü olduğu düşünülmektedir. Östrojen oluşumu Sertoli hücrelerinde testosteronun östradiole dönüştürülmesi sonucu gerçekleşir. (2) Östroj enler, vücudun diğer dokularında özellikle karaciğer­ de testosteron ve androstanediol'den oluşurlar. Bu or­ ganlarda sentezlenen östrojenler, erkekte yapılan toplam östrojenin %80'ini kapsar.

Testosteronun İşlevleri Testosteron genel olarak, vücuttaki belirgin erkek özel­ liklerinin oluşumundan sorumludur. Fetal yaşam süre­ cinde, testisler plasentada oluşan koryonik gonadropinlerle uyarılarak, orta düzeyde testosteron salgılarlar. Bu hormon fetal gelişim döneminde ve hatta doğumdan sonra 10 ya da daha çok haftalar süresince vücutta bu­ lunur. Sonra, çocukluk çağında yaklaşık 10-13 yaşma kadar testosteron üretilmez. Daha sonra, puberte döne­ minde ön hipofiz gonadotropik hormonlarının uyarısıy­ la testosteron yapımı hızla artar. Şekil 80-9'de gösteril­ diği gibi, 50 yaşından sonra hızla düşmeye başlar, 80 yaşında en üst düzeyin %20-50'sine iner.

Testosteron, erkek fetus testislerinde, embriyonik haya­ tın yaklaşık 7. haftasında yükselmeye başlar. Erkek ve kadın seks kromozomu arasındaki en önemli işlevsel farklılık, erkek kromozomunun gelişmekte olan genital plaktan testosteron, kadın kromozumunun ise östrojen­ lerin salgılanmasını sağlamasıdır. Gebe hayvanlara, yüksek dozda erkek seks hormonları enjekte edildiğin­ de, fetus dişi bile olsa, erkek seksüel organlarının geliş­ tiği görülür. Aynı şekilde, erkek fetusta erken evrede testislerin çıkarılması, dişi seks organlarının gelişmesi­ ne neden olur. Bu nedenle, ilk önceleri genital plaktan, daha sonra fetal testislerden salgılanan testosteron hormonu erkek vücut özelliklerinin gelişmesinden sorumludur. Örne­ ğin, vajina ve klitoris yerine penis ve skrotumun oluş­ masını sağlar. Aynı şekilde, prostat bezi, seminal veziküller, erkek genital kanallarının gelişimini kolaylaştı­ rırken, bunun yanında, dişi genital organlarının baskılanmasma neden olur. Testisler, ge­ nellikle gebeliğin son 2-3 ayında yeterli düzeyde testos­ teron salgılanmasıyla skrotuma inerler. Eğer erkek ço­ cuk testisleri normal olduğu halde skrotuma inmemiş olarak doğmuşsa, testosteron verilerek testisler genellik­ le olağan bir şekilde skrotuma indirilebilir. Ancak, inguinal kanalların testislerin geçebilmesi için yeterince geniş olması gereklidir. Yeni doğmuş çocuğun testislerinde Leydig hücrele­ rini uyaran gonadotropik hormonların uygulanması ko­ şulunda da testisler testosteron salgılarlar. Bu da, testis­ lerin inmesini sağlayabilir. Böylece, testislerin inmesini uyaran faktörün testosteron olması, testosteronun fetal yaşam sırasında, erkek seksüel gelişmesi için önemli bir hormon olduğunu göstermektedir. Testosteronun Testislerin İnmesindeki Etk is i.

T e s to s te ro n u n E rişk in d e Birincil v e İkincil Seks Ö ze llik le rin in G e lişm e sin e Etkisi

Püberte sonrasında, testosteron salgısının yeniden baş­ laması ile penis, skrotum ve testislerde 20 yaşından ön­ ce yaklaşık sekiz kat kadar büyüme görülür. Buna ek olarak, testosteron sekonder seks özelliklerini geliştirir. Bu olay, püberteden itibaren başlar ve olgunluk döne­ minin sonuna kadar sürer. İkincil seks özellikleri, sek­ süel organlara ek olarak aşağıda belirtildiği şekilde er­ kekle kadının ayrımında yardımcıdır. Testosteron, kılların büyümesine neden olur. Bu kıllar (1) pübis çevresinde, (2) yukarı doğru linea alba boyunca, bazen göbeğe ve daha yukarıya doğru, (3) yüzde, (4) genellikle göğüste ve (5) daha az ölçüde de vücudun sırt gibi diğer bölge­ lerinde bulunur. Aynı şekilde, vücudun farklı bölümle­ rinde de kılların belirginleşmesini sağlarlar. Vücut Kıllarının Dağılım ına Etk ile ri.

Testosteron başın tepe kısmında saçların büyü­ mesini yavaşlatır. Bir kişi, eğer işlevsel testislere sahip K ellik.


Bölüm 80

10 0 5

Erkekte Üreme İşlevleri ve H orm onal İşlevler (ve P in eal Bezin İşlevleri)

£3 E -X

IB E, I Îffl

Farklı yaş dönemlerinde,erkek cinsel işlevlerinin evreleri. Or­ talam a plazma testosteron konsantrasyonu (kırmızı çizgi) ve sperm yapımı (mavi çizgi) gösterilmiştir. (Griffin, J.F Wil­ son. J.D’den değiştirilmiş: Tes­ tis, In: Bondy PK, Rosenberg LE (Eds): Metabolic Control and Disease, 8th ed. Philladelphia: WB Saundaers Co. 1980).

değilse kel olmaz. Bunun yanında, pekçok erkek asla kel olmaz, çünkü kellik iki faktöre bağlı ortaya çıkar: İl­ ki, kelliğin gelişimi için genetik bir zemin olmalıdır. İkincisi, bu genetik zemin üzerine yüksek miktarda androjen hormonunun eklenmesi gerekir. Uygun gene­ tik altyapısı olan bir kadında, uzun süre androjenik bir tümör gelişiyorsa, erkekte olduğu gibi kellik başlar. Ses Üzerine Etk is i. Testosteron, testislerden salgılandığı ya da vücuda enjekte edildiğinde, larinks mukozasının hipertrofiye olmasına ve larinksin genişlemesine neden olur. Bu durum, önce görece olarak akortsuz "çatlak" bir ses oluşumuna yol açar. Fakat ses giderek değişir ve tipik bas erkek sesi karakterini alır. Testosteron Deri Kalınlığını A r tırır ve Sivilce Oluşum una Yol

Testosteron tüm vücutta derinin kalınlaşması ve derialtı dokusunun güçlenmesini sağlar. Testosteron yağ bezlerinin bir kısmında veya tümünde salgıyı artırır. Yüzdeki yağ bezlerinin fazla salgı yapması, özellikle çok önemlidir, çünkü bu bezlerin aşırı salgıları akneye neden olur. Bu nedenle, erkek vücudu ilk kez testosteron«artışı ile karşılaştığında adölesanm en belirgin özel­ liği akneleridir. Deri yıllar sonra salgılanan testosterona adapte olur ve aknelerden kurtulur. Açabilir.

Erke­ ğe özgü en önemli özelliklerden biri, püberte somasın­ da kasların çok gelişmesidir. Öyle ki, kas kütlesindeki bu artış, kadınlara oranla hemen hemen %50 daha faz­ ladır. Bu, vücudun öteki bölümlerinde de, protein içeri­ ğinin artmasıyla birlikte görülmektedir. Derideki deği­ şimlerin pek çoğu, protein depolanmasına bağlı olarak gelişir ve hatta sesin değişmesi de testosteronun anabolik işlevine bağlı olabilir. Testosteron Protein Oluşum u ve Kas Gelişim ini A r tırır .

:3

E

< Q5.

to

Vücudun kas yapısına büyük etkisi nedeniyle, tes­ tosteron (veya onun yerine sentetik androjenler) atletler­ de kas performansını yükseltmek için çok kullanılmak­ tadır. Ancak, bu uygulamaya şiddetle karşı çıkılmakta­ dır. Çünkü Bölüm 84'de spor fizyolojisi ile ilgili olarak tartışılacağı gibi, aşırı testosteronun uzun süre içinde haraplayıcı etkileri olmaktır. Bunun yanında, testoste­ ron, ileri yaşlarda "gençlik hormonu" olarak kasların gücünü ve sertliğini korumak için de kullanılmaktadır. Testosteron Kem ik Büyümesi ve Kalsiyum Depolanmasını

Püberteyi izleyerek ya da uzun süreli testosteron enjeksiyonlarından sonra, kemiklerin kalınlıkları artar ve büyümeleri yanında önemli ölçüde kalsiyum tuzları depolanır. Böylece, testosteron hem kemik matriksin toplam miktarını artırır, hem de kalsiyumun depolan­ masını sağlar. Kemik matriksindeki artışın, testostero­ nun proteinler üzerinde genel anabolik etkisi sonucunda oluştuğu, kalsiyum tuzlannm birikiminin ise, kemik matriksinin artmasına bağlı ikincil bir etki olduğu sanıl­ maktadır. Testosteron pelvis üzerinde de özgül etkiye sahiptir. (1) pelvisin daha dar ve (2) uzun olmasım sağlar, (3) ka­ dındaki geniş, oval pelvis yapısı yerine, huniye benzer şekil almasına yol açar ve (4) pelvisin yük taşımaya kar­ şı direncini çok artırır. Testosteron yokluğunda, erkeğin pelvis gelişimi kadındakine benzer şekilde gelişir. Testosteron kemiklerin büyüklüğünü ve dayanıklılı­ ğını artırıcı etkisi nedeniyle, yaşlı erkeklerde osteoporoz tedavisinde sıklıkla kullanılmaktadır. Büyüme dönemindeki çocuklarda testosteron ya da başka bir androjenin anormal düzeyde, aşırı salgılanma­ sı kemiklerin belirgin şekilde, hızla büyümesine ve vü­ cudun tümüyle hızla gelişmesine neden olur. Bunun ya­ A r tırır .


10 0 6

Unite XIV

nında, testosteron aynı zamanda uzun kemiklerde epifizlerin erken kapanmasına neden olur. Böylece büyü­ menin hızlı olmasına rağmen epifizlerin erken kapan­ ması, kişinin hiç testosteron salgısı olmadan erişecebileceği uzunlukta boya sahip olmasını engeller. Hatta, normal erişkin erkeklerde de boy, püberte öncesi kastre edilmiş kişinin boyundan biraz daha kısadır. Yüksek dozda tes­ tosteron enjeksiyonu, bazal metabolizma hızını %15 ka­ dar artırabilir. Hatta, adölesan ve erken erişkin dönem­ lerinde testislerden salgılanan normal testosteron mikta­ rı bile, bazal metabolizmayı testislerin aktif olmadığı döneme göre %5-10 oranında hızlandırabilir. Metabo­ lizma üzerine bu artırıcı etki muhtemelen testosteronun protein anabolizması üzerine etkisinin dolaylı sonucu­ dur. Protein miktarının, özellikle enzimlerin artışı tüm hücrelerde aktiviteyi artırmaktadır.

Testosteron Bazal Metabolizm ayı A rtırır.

Eritro s itle r Üzerine Etk is i. Kastre edilmiş bir erişkine, normal dozda testosteron enjekte edilecek olursa, mm3’deki eritrosit sayısı % 15-20 artış gösterir. Bunun yanında, erkeklerde eritrosit sayısının, kadınlardaki or­ talamaya göre mm3'de yaklaşık 700.000 daha fazla ol­ duğu bilinmektedir. Bu farklılık, testosteronun eritrosit yapımı üzerine doğrudan etkisinden çok, belki de tes­ tosteron uygulanmasından sonra, metabolik hızda artışa bağlı olabilir.

Bölüm 77 de işaret edildiği gibi, birçok steroid hormon böbreğin distal tübüllerinde sodyum geriemilimini artırabilir. Testosteron da aynı etkiye sahip bir hormondur. Ancak, adrenal mineralokortikoidlerle karşılaştırıldığında, etkinin çok kü­ çük olduğu anlaşılır. Bununla beraber, püberte sonrası erkekte kan ve hücredışı sıvı hacmi, ağırlıklarına oran­ la, %5-10 oranında daha fazla bulunur. Ele k tro lit ve Su Dengesi Üzerine Etk is i.

Testosteron Etkisinin Temel Hücreiçi Mekanizması Tetosteronun temel etkisi, hedef hücrelerde protein ya­ pım hızım arttırmaktır. Bu etki, testosterondan en çok etkilenen bir organ olan prostat bezinde, sayısız incele­ melerle araştırılmıştır. Bu bezde, testosteron, salgılan­ dıktan birkaç dakika sonra hücre içine girer, hücreiçinde 5a-redüktaz enziminin etkisi altında dehidrotes­ tosterona dönüşür ve sitoplazmik "reseptör proteinine" bağlanır. Reseptör-hormon kompleksi daha sonra çekir­ değe girer ve çekirdekteki bir proteinle bağlanarak DNA-RNA transkripsiyon işlemini uyarır. Otuz dakika içinde, RNA polimeraz aktifleşir ve prostat hücrelerin­ de RNA konsantrasyonu artmaya başlar. Bu olayı, hüc­ resel protein artışı izler. Birkaç gün sonra, bezdeki DNA

Endokrinoloji ve Ü rem e ...

miktarının artışı sonucunda, aynı anda prostat hücrele­ rinin sayısında artış gözlenir. Böylece, testosteron genelde vücudun her yerinde protein yapımını büyük oranda artırmakta ancak bu ar­ tış daha özgül olarak ikincil seks özelliklerinin gelişme­ sinden sorumlu olan "hedef" organ ve dokularda görül­ mektedir. Testosteronla ilgili son çalışmalar, hormonun diğer steroid hormonlar gibi, yeni protein sentezini gerektir­ meyen non-genomik etkileri olduğunu göstermektedir. Ancak non-genomik etkilerin fizyolojik önemi belirlen­ memiştir.

Erkek Cinsel İşlevlerinin Hipotalamus ve Ön Hipofiz Bezinden Salgılanan Hormonlarla Kontrolü Erkek ve kadın her iki cinste de cinsel işlevlerin kontro­ lü hipotalamustan gonadotropin-serbestletici hormon (Gn-RH) salgısı ile başlar (Şekil-80-10). Bu hormon, ön hipofiz bezini uyararak gonadotropik hormonlar adı verilen iki hormonun salgılanmasına neden olur: (1) Luteinizan hormon (LH) ve (2) folikül uyarıcı hormon (FSH). LH, testislerden testosteron salgılanması için başlıca uyarandır. FSH ise, özellikle spermatojenezi uyanr. G n R H 'n ın LH v e FSH Salgısını A rtırıc ı Etkisi

GnRH 10 amino asitli bir peptit olup, hipotalamusun arkuat çekirdeğinde bulunur. Bu nöronların sonlanmaları başlıca, hipotalamusun medyan eminens bölgesinde gerçekleşir. Bu bölgedeki nöronlardan salgılanan GnRH, hipotalamus-hipofiz portal sistemi damarlarına serbestlenir. Daha sonra, GnRH portal kan yoluyla ön hipofize taşınır ve iki gonadotropin, LH ve FSH'nm sal­ gılanmasını uyarır. GnRH aralıklı olarak 1-3 saatte bir, birkaç dakika süreyle salgılanır. Hormonun uyancılık şiddeti, iki olay­ dan etkilenir: (1) Salgılama döngülerinin sıklığı ve (2) herbir döngüde salgılanan GnRH'nın düzeyi. Ön hipofizden salgılanan LH da GnRH gibi döngüler halinde, pulsatil olarak salgılanır. Oysa FSH salgısı, GnRH düzeyindeki küçük değişimlere bağlı olarak çok hafif artış ya da azalma gösterir. GnRH'daki uzun süreli değişimlere karşın, FSH birkaç saatten fazla bir dönem sonunda çok yavaş yanıt verir. GnRH salgısı ile LH sal­ gısı arasındaki çok yakın ilişki nedeniyle, GnRH aynı za­ manda LH-serbestleştirici hormon olarak kabul edilir. G o n a d o tro p ik H o rm o n la r: LH v e FSH

Gonadotropik hormonlar, LH ve FSH ön hipofiz bezin­ de gonadotroplar adı verilen aynı hücrelerden salgıla-


Bölüm 80

Erkekte Üreme İşlevleri ve H orm onal İşlevler (ve P in eal B ezin İşlevleri)

MSS

10 0 7

ile gerçekleşir. Bunun da ötesinde, salgılanan testoste­ ron miktarı, uyancı LH miktarıyla yaklaşık doğru oran­ tılıdır. Testislerde olgun Leydig hücreleri normalde do­ ğumdan sonra birkaç hafta kadar bulunur; daha sonra 10 yaşından sonrasına kadar bulunmaz. Ancak, herhan­ gi bir yaştaki çocuğa saflaştırılmış LH enjekte edildi­ ğinde veya püberte döneminde LH salgısının arttığı du­ rumlarda, testislerdeki fibroblastlara benzeyen interstisyel hücreler, işlevsel Leydig hücrelerine dönüşürler. Ön Hip o fiz FSH ve LH Salgısının Testosteron Tarafından Baskılanm ası-Testosteron Salgısının Negatif Geribildirim le

LH uyarısı ile testislerden salgılanan testoste­ ron hormonu, karşıt olarak ön hipofizden LH salgısını baskılar (Şekil 80-10). B,u baskılamanın büyük kısmı olasılıkla, testosteronun doğrudan hipotalamusa etkisi sonucu, GnRH salgısının azaltılmasına bağlıdır. Bu da daha sonra, ön hipofizden LH ve FSH salgısını azaltır ve LH'nm azalması da testislerin testosteron salgısında azalmaya neden olur. Böylece, testosteron salgısının çok fazla olması halinde, otomatik olarak negatif geri­ bildirim etkisiyle hipotalamus ve ön hipofizin salgısı azaltılarak testosteron sekresyonu baskılanır ve hormon düzeyi normale getirilir. Buna zıt olarak, testosteronun çok az olması halinde hipotalamustan yüksek düzeyde GnRH salgılanır. Ön hipofizden LH ve FSH salgısı ar­ tar ve testiküler testosteron sekresyonu yükselir. K o n tro lü.

S p e rm a to je n e zin FSH v e Te s to s te ro n île D ü ze n le n m e s i

■ __________________________________

Erkekte hipotalamus-hipofiz-testis ekseninde geribildirim düzenle­ meleri. Uyarıcı etkiler (+), baskılayıcı etkiler (-) ile gösterilmiştir. GnRH gonadotropin-serbestleştirici hormon: LH, lüteinizan hor­ mon, FSH; folikül uyarıcı hormon.

FSH seminifer tübüllerde, özgül FSH reseptörleriyle Sertoli hücrelerine bağlanır. Bu olay, hücrelerin büyü­ mesine ve çeşitli spermatojenik maddelerin salgılanma­ sına neden olur. Aynı anda, interstisyel alanlardaki Ley­ dig hücrelerinden tübüller içine difüze olan testosteron hormonu spermatojenez üzerinde şiddetli bir trofik etki gösterir. Bu nedenle, spermatojenezin başlaması için, FSH ve testosteron hormonlarının her ikisi de gerekli­ dir. Sem inifer Tübül Aktivitesinin Neg atif Geribildirim Kontrolü-

mrlar. Hipotalamusta GnRH bulunmadığında, hipofiz bezinden LH ya da FSH hemen hemen hiç salgılanmaz. LH ve FSH, glikoprotein yapısında hormonlardır. LH ve FSH testislerdeki hedef dokular üzerinde siklik adenozin monofostat ikinci haberci sistemini aktive ederler. Bu sistem daha soma hedef hücrelerdeki özgül enzim sistemlerinin aktive olmasını sağlar. Testislerin interstisyel Leydig hücrelerinden testosteron salgılanma­ sı, yalnızca hipofiz bezinden salgılanan LH'nm uyansı

Testosteron Yapım ının LH ile Düzenlenm esi.

İnhibin Horm onunun Rolü. Seminifer tübüller sperm yapı­ mını azalttığında, ön hipofiz bezinden FSH salgısı be­ lirgin olarak artar. Tersine, spermatojenezin hızlanması ile FSH salgısı azalır. Ön hipofiz bezi üzerindeki bu ne­ gatif geribildirim etkisinin sebebi, Sertoli hücrelerinden salgılanan, inhibin adı verilen bir başka hormondur (Şe­ kil 80-10). Bu hormon, doğrudan ön hipofiz bezi üze­ rinde, FSH salgısını baskılayan kuvvetli bir etkiye sa­ hiptir. Ayrıca, hipotalamusta GnRH salgısını baskılayan olası hafif bir etkiden de söz edilmektedir. İnhibin, LH ve FSH'ya benzer şekilde molekül ağır­ lığı 10.000-30.000 arasında değişen glikoprotein yapısın­ da bir hormondur. Sertoli hücre kültürlerinden izole edil­


10 0 8

Unite XIV

miştir. Ön hipofiz bezi üzerindeki baskılayıcı etkisi, spermatoj enezin kontrolünde önemli bir negatif geribildi­ rim mekanizması oluşturur. Buna eş olarak, aynı zaman­ da testosteron salgısının düzenlenmesine de yardım eder.

Gonadotropin Salgısını Etkileyen Psişik Faktörler ve Seksüel Aktivite Pekçok psişik faktör, beynin özellikle limbik sistemin­ den hipotalamusu etkileyerek GnRH salgı hızını etkile­ yebilir ve böylece kadın ve erkek her ikisinde de seksü­ el aktivite ve üremenin diğer pekçok özellikleri etkile­ nir. Örneğin, kötü bir kamyonda taşman ödüllü damız­ lık bir boğanın, fertilite yeteneğinin baskılandığı söyle­ nir. İnsanda durumun pek de farklı olması beklenmez.

Gebelik Süresince Plasentadan Salgılanan İnsan Koryonik Gonadotropini ve Fetal Testislere Etkisi Gebelik süresince, plasentadan salgılanan insan koryo­ nik gonadotropini (hCG) anne ve fetus dolaşım siste­ minde bulunur. Bu hormon cinsel organlar üzerinde ta­ mamen LH'a benzer etkiler yaratır. Böylece, gebelik sırasında, eğer fetus erkekse, tes­ tislerden testosteron salgılanmasına neden olur. Bu tes­ tosteron, erkekte seksüel organların gelişmesi için çok önemlidir. hCG ve gebelikteki işlevleri Bölüm 82'de de­ taylı olarak tartışılacaktır.

Püberte ve Düzenlenm esi Pübertenin ortaya çıkması uzun zaman bir giz gibi gö­ rünmüştür. Çocukluk çağında hipotalamusun yeterli düzeyde GnRH salgılamadığı artık bilinmektedir. Bu­ nun nedenlerinden biri, çocukluk döneminde seks stero­ id hormonlarından bir tanesinin az miktarda salgılan­ masının hipotalamusun GnRH salgısında güçlü bir bas­ kılayıcı etki göstermesidir. Ayrıca, halen bilinmeyen nedenlerle püberte çağında hipotalamustan GnRH sal­ gılanması çocukluk dönemindeki baskılamadan kurtul­ makta ve erişkin seksüel yaşam başlamaktadır. Erişkin Erkek Cinsel Yaşamı ve Erkek Klimakteryumu. Püberteden başlayarak, gonadotropik hormonlar yaşamın ge­ ri kalan sürecinde hipofiz bezinden salgılanırlar ve en azından bir miktar spermatojenez ölüme kadar sürer. Buna rağmen, erkeklerin çoğunda seksüel işlevler 40 ya da 50 yaşlarında yavaş yavaş geriler. Bir araştırma­ da, seksüel ilişkilerin sone erme yaşı, değişkenlikler çok olsa da, ortalama 68 olarak belirtilmektedir. Şekil 80-9'de gösterildiği gibi, seksüel işlevlerdeki azalma, testosteron salgısının azalmasıyla ilgilidir. Erkek sek­ süel işlevlerindeki azalmaya erkek klimakteryumu adı verilir. Klimakterik erkeklerde bazen kadımn menopoz dönemindeki semptomlara benzer rahatsızlıklar görü­ lebilir. Örneğin, sıcak basması, bunalma, psişik bozuk­ luklar gibi. Bu semptomlar testosteron, sentetik androjenler ve hatta kadın menopoz semptomlarının tedavi­ sinde kullanılan östrojenlerin uygulanması ile düzelti­ lebilir.

Endokrinoloji ve Üreme

Erkek Cinsel İştev Bozuklukları Prostat Bezi ve Bozuklukları Prostat bezi çocukluk döneminde, göreceli olarak kü­ çüktür ve püberteden itibaren testosteron uyarısı ile bü­ yümeye başlar. Bezin büyüklüğü yaklaşık 20 yaşında, kalıcı boyutlara ulaşır ve genelde 50 yaşına kadar aynı boyutlarda kahr. Bu yaştan sonra, bazı erkeklerde testis­ lerin testosteron salgısının azalması ile küçülmeye başlar. Yaşlı erkeklerin birçoğunda, sıklıkla iyi huylu prostatik fibroadenom gelişimi görülür. Bu tümörler idrar yollarında tıkanmalara yol açabilir. Bu hipertrofi testos­ terona bağlı değil, prostat dokusunun büyümesine bağ­ lıdır. Prostat bezinin kanseri tamamen farklı bir durum­ dur ve sıklıkla ölüme neden olur. Yaklaşık olarak erkek­ lerdeki ölümlerin %2-3'ü prostat kanserine bağlıdır. Prostat bezi kanseri oluştuktan sonra kanserli hücreler, testosteronla uyarılarak hızla büyürler. Testislerin çıka­ rıldığı ve böylece testosteron yapımının engellendiği durumda kanser hücrelerinin baskılandığı gözlenir. Prostat kanserleri genellikle östrojen uygulaması ile de baskılanabilir. Bunun yanında, tüm vücut kemiklerinde metastazı bulunan prostat kanserli hastalar, testisleri çı­ karılarak, östrojen verilerek ya da her ikisi birden uygu­ lanarak bir kaç yıl başarı ile tedavi edilebilirler. Bu te­ davi sonrasında metastazlar genellikle boyut olarak kü­ çülür ve kemikler kısmen iyileşir. Bu tedavi kanseri durdurmaz, ancak yavaşlatır ve bazen şiddetli kemik ağrılarım büyük ölçüde azaltır. Erkekte Hipogonadizm Testislerin fetal yaşamda işlev yapmadığı ya da hedef hücrelerde androjen reseptörlerinin genetik yokluğunda, erkek seks organlarının hiçbiri gelişemez. Bunun yeri­ ne, normal kadın organları oluşur. Bunun nedeni, fetusun (erkek veya dişi) seks hormonları olmadığında, ge­ netik özelliklerinin dişi seks organlannı oluşturmasıdır. Ancak testosteron varlığında, dişi seks organlarının olu­ şumu baskılanır, bunun yerine erkek organlarının oluşu­ mu indüklenir. Erkek çocuk püberte öncesinde, testislerini kaybe­ derse önukoidizm gelişir ve bu kişi ömür boyu infantil (çocuksu) seksüel karaktere sahip olur. Önukoid erişki­ nin boyu, normal erkeğin boyundan biraz daha uzun, buna karşın kemikleri oldukça incedir ye kasları normal erkeğe göre çok zayıftır. Sesi çocuk sesine benzer, saç­ larında dökülme olmaz ve yüzde ve vücutta normal er­ keksi kıl dağılımı olmaz. Erkek püberte sonrası kastre edilecek olursa, bazı ikincil seks özellikleri çocukluktaki şekline geri döner­ ken, bazıları da erişkindeki gibi kalır. Cinsiyet organla­ rı boyut olarak hafifçe küçülmelerine karşın, çocukluk çağındaki duruma dönmezler ve sesin bas özelliği çok az değişir. Bunun yanında, erkeğe özgü kıl oluşumu kaybo­ lur, kemik yapısı azalır, kaslı erkek yapısı kaybolur. Kastre erişkin erkeklerde cinsel arzular azalır, ancak kaybolmaz; daha önceki deneyimleriyle cinsel aktivite-


BÖ lİİm 80

Erkekte Üreme İşlevleri ve Hormorıal İşlevler (ve Pineal Bezin işlevleri)

10 0 9

boy genellikle kısa kalır. Bu tip interstisyel hücre tü­ mörleri erkekte seksüel organların aşırı gelişmesine, ka­ dında klitoris büyümesine, tüm kasların ve sekonder er­ kek seks karakterlerinin gelişmesine neden olur. Erişkin erkekte, küçük interstisyel hücre tümörlerini teşhis et­ mek güçtür. Çünkü, bu insanda erkeksi karakterler za­ ten mevcuttur. Germinal epitel hücre tümörleri genellikle interstis­ yel Leydig tümörlerinden daha sık görülür. Çünkü, ger­ minal hücrelerin hemen hemen her tip hücreye dönüş­ me özelliği vardır. Bu tümörlerin çoğu, plasenta doku­ su, saç, diş, kemik, deri vb. dokuları içerir. Bütün bun­ lar teratom adı verilen aynı tümör kütlesi içinde bulu­ nurlar. Bu tümörler genellikle çok az hormon salgılarlar. Ancak, tümörde önemli miktarda plasenta dokusu geli­ şirse, tümör, işlevi LH'a benzeyen bol miktarda hCG salgılayabilir. Benzer şekilde, östrojenik hormonlar da bu tümörlerden sıklıkla salgılanabilir ve meme bezleri­ nin aşırı büyümesi ile karakterize jinekomasti'ye yol açar.

Pineal Bez ve Bazı Hayvanlarda Mevsime Bağlı Fertiliteyi Kontrol Etme İşlevi

SEKİL80-11

__________________________________

Püberte dönemindeki bir erkekte adipozogenitai sendrom. Obeziteye ve seksüel organların çocuksu görünümüne dikkat ediniz (Dr. Leonard Osey'in izniyle.)

lerini sürdürebilirler. Ereksiyon, kastrasyon öncesindeki gibi kolay olmasa bile, başarılı olabilir. Ancak ejakülasyon çok seyrek görülür. Bunun başlıca nedeni, semeni oluşturan organların dejenere olması ve testosterona bağlı psişik arzuların kaybolmasıdır. Bazı olgularda hipogonadizm, hipotalamusta gene­ tik bozukluk nedeniyle normal miktarda GnRH salgısı­ nın olmamasından kaynaklanır. Bu durum sıklıkla, hipotalamusun doyma merkeziyle ilgili anomalilerine bağlı olarak gelişir. Bu kişilerde aşırı yemek yeme göriilür. Sonuç olarak, önukoidizmle birlikte ağır şişman­ lı!: ortaya çıkar. Bu durumdaki bir hasta Şekil 80-11'da görülmektedir. Bu tabloya adipozogenitai sendrom, Fröfılich sendromu ya da hipotalamik önukoidizm adı verilir. Testis Tümörleri ve Erkekte Hipergonadizm Testislerde interstisyel Leydig hücre tümörleri çok sey­ rek görülür. Ancak tümör geliştiğinde, testosteron salgı­ sı normalin 100 katı kadar artabilir. Bu tip tümörler genç çocuklarda ortaya çıktığında kas ve kemikler hız­ la büyür; ancak epifizlerin erken kapanması nedeniyle

Pineal bezin varlığı çok uzun zamandır bilinmektedir. (1) Ruhumuzun merkezi olduğu, (2) cinsel duyguları ar­ tırdığı, (3) enfeksiyonlara karşı koruduğu, (4) uykuyu uyardığı, (5) ruhsal durumumuzu belirlediği ve (6) yaşa­ mı uzattığı (% 10-25 oranında) gibi işlevleri bilinmekte­ dir. Karşılaştırmalı anatomi, pineal bezin aşağı hayvan­ larda başın arka tarafında üçüncü bir gözün zamanla kü­ çülmüş bir kalıntısı olduğunu ortaya koymuştur. Fizyo­ logların çoğu, onun işlevi olmayan bir kalıntı olduğu fikrini kabullenirken, diğerleri de uzun yıllar bezin cin­ sel aktivite, üreme ve diğer işlevlerin kontrolünde etkili olduğunu savunmuşlardır. Ancak, bunlar hayal gücünü zorlamadan ileri gitmeyen iddialar olarak kalmıştır. Ancak, günümüzde yıllarca süren tartışmalardan sonra, cinsel işlevde etkinliğine inanan taraf kazanmış gibi görünmektedir. Pineal bez gerçekten, cinsel ve üre­ me işlevlerinde önemli düzenleyici rol oynamaktadır. Yılın belirli mevsimlerinde, doğum yapan aşağı grup hayvanlarda (örneğin-ayılarda) pineal bez çıkarıldığın­ da ya da sinirsel devreleri kesildiğinde yıllık mevsime bağlı üreme dönemleri kaybolmaktadır. Bu hayvanlarda yavruların uygun aylarda doğması, yaşayabilmeleri açı­ sından çok önemlidir. Bu etkinin mekanizması henüz kesin olarak açıklanamamıştır, fakat aşağıda belirtildiği şekilde olduğu sanılmaktadır. İlk olarak, pineal bez gözlere hergün gelen günlük ışık miktarı veya “zaman kalıbı” ile denetlenir. Örneğin, hamsterler günde 13 saatten fazla karanlıkta tutuldukla­ rında, pineal bez aktive olmakta, daha kısa süreli karan­ lıkta ise aktivasyon görülmemektedir. Aktivasyon ve aktivasyonsuzluk arasında çok ince bir denge bulunmakta­ dır. Aktivasyonla ilgili sinirsel yolda, ışık uyarısı göz si­ nirleriyle hipotalamıısun suprakiyazmatik çekirdekleri­ ne, sonra da pineal beze geçerek salgıyı aktive eder. İkinci olarak, pineal bez melatonin ve diğer benzer maddeler salgılar. Melatonin ya da diğer maddelerden


10 10

Unite XIV

biri kan yolu ile veya üçüncü ventrikül sıvıları aracılığı ile ön hipofize giderek ganodotropik hormon salgısını azaltır. Böylece, pineal bez salgısının varlığında, gonadotropik hormon salgısı bazı hayvanlarda baskılanır, gonadlar inhibe olur ve hatta küçülür. Bu durum büyük bir olasılıkla, kış aylarında, ışıkta kalma süresi azaldığında ortaya çıkar. Yaklaşık 4 ay kadar işlevsiz kaldıktan son­ ra, gonadotropik hormonlar, pineal bezin inhibitor etki­ sinden kurtulur ve gonadlar bir kez daha işlevsel olarak aktif duruma geçer, ilkbahar aktivitesi için hazırlanırlar. Acaba, pineal bez, insanda üreme işlevini aynı şe­ kilde kontrol eder mi? Bunun yanıtım vermekten henüz çok uzaktayız. Bununla birlikte, pineal bez bölgesinin tümörleri bilinmektedir. Bunlardan bazıları, pineal bez hormonlarının aşırı miktarda salgılanmasına neden olurlar. Bazıları ise, bezleri çevreleyen dokularda geli­ şip pineal beze bası yaparak onu haraplar. Bu iki tip tü­ mör de aynı sıklıkta ağır hipogonadal ya da hipergonadal işlev bozukluklarına yol açar. Bu da, pineal bezin insanda da belki seksüel ve üreme işlevinin kontrolün­ de, en azından bazı etkilerinin bulunduğunu ortaya koy­ maktadır.

Kaynaklar Anderson RA, Baird DT: Male contraception. Endocr Rev 23:735, 2002. Barry MJ, Roehrborn CG: Benign prostatic hyperplasia. BMJ 323:1042, 2001. Brennan J, Capel B: One tissue,two fates :molecular gene­ tic events that underlie testis versus ovary development. Nat Rev Genet 5:509, 2004. Cajochen C, Krauchi K, Wirz-Justice A: Role of melatonin in the regulation of human circadian rhythms and sle­ ep. J Neuroendocrinol 15:432, 2003. Cheng CY, Mruk DD: Cell junction dynamics in the testis: Sertoli-germ cell interactions and male contraceptive development. Physiol Rev 82:825, 2002. Cooke HJ, Saunders PT: Mouse models of male infertility. Nat Rev Genet 3:790, 2002. de Kretser DM: Is spermatogenic damage associated with Leydig cell dysfunction? J Clin Endocrinol Metab 89:3158, 2004.

Endokrinoloji ve Üreme

DeMarzo AM, Nelson WG, Isaacs WB, Epstein JI: Patho­ logical and molecular aspects of prostate cancer. Lan­ cet 361:955, 2003. Foresta C, Moro E, Ferlin A:Y chromosome microdeleti­ ons and alterations of spermatogenesis. Endocr Rev 22:226, 2001. Heinlein CA, Chang C: Androgen receptor (AR) coregula­ tors: an overview. Endocr Rev 23:175, 2002. Jobling MA, Tyler-Smith C: The human Y chromosome: an evolutionary marker comes of age. Nat Rev Genet 4:598, 2003. Kandeel FR, Koussa VK, Swerdloff RS: Male sexual func­ tion and its disorders: physiology, pathophysiology, cli­ nical investigation,and treatment. Endocr Rev 22:342, 2001. Lahn BT, Pearson NM, Jegalian K: The human Y chromo­ some, in the light of evolution. Nat Rev Genet 2:207, 2001. Lanfranco F, Kamischke A, Zitzmann M, Nieschlag E: Klinefelter’s syndrome. Lancet 364:273,2 004. Liu PY, Death AK, Handelsman DJ: Androgens and cardi­ ovascular disease. Endocr Rev 24:313, 2003. Nelson WG, De Marzo AM, Isaacs WB: Prostate cancer. N Engl J Med 349:366, 2003. Nelson PS, Montgomery B: Unconventional therapy for prostate cancer: good, bad or questionable? Nat Rev Cancer 3:845, 2003. O’Donnell L, Robertson KM, Jones ME, Simpson ER: Estrogen and spermatogenesis. Endocr Rev 22:289, 20 0 1 . Plant TM, Marshall GR:The functional significance of FSH in spermatogenesis and the control of its secreti­ on in male primates. Endocr Rev 22:764. 2001. Reckelhoff JF: Gender differences in the regulation of blo­ od pressure. Hypertension 37:1199, 2001. Rhoden EL, Morgentaler A: Risks of testosterone replace­ ment therapy and recommendations for monitoring. N Engl J Med 350:482, 2004. Riggs BL, Khosla S, Melton LJ 3rd: Sex steroids and the construction and conservation of the adult skeleton. Endocr Rev 23:279, 2002. Shabsigh R, Anastasiadis AG: Erectile dysfunction. Annu Rev Med 54:153, 2003. Simonneaux V, Ribelayga C: Generation of the melatonin endocrine message in mammals: a review of the comp­ lex regulation of melatonin synthesis by norepinephri­ ne, peptides, and other pineal transmitters. Pharmacol Rev 55:325, 2003.


B

Ö

L

Ü

81

M ••

Gebelik Öncesi Kadın Fizyolojisi ve Kadın Hormonları Kadında üreme işlevleri iki büyük evreye ayrılabi­ lir. Bunlardan ilki, kadın vücudunun döllenme ve gebeliğe hazırlanması ve ikinci ise, bizzat gebelik dönemidir, Bu bölüm, kadın vücudunun gebelik için hazırlanması ile ilgili olup, gebelik fizyolojisi Bölüm 82'de ele alınacaktır.

Kadın Cinsel Organlarının Fizyolojik Anatomisi Şekil 81-1 ve 81-2'de kadın üreme organları gösterilmektedir. Bunların en önemli­ leri yumartalıklar, fallop tüpleri, uterus ve vajina!dır. Üreme olayı, yumurtanın yu­ murtalıklarda gelişmesiyle başlar. Fölikülde gelişen bu yumurta, aylık döngülerin ortasında, yumurtalık folikülünden karın boşluğuna atılır. Ovum, daha sonra fal­ lop tüplerinin biri aracılığı ile uterusa geçer. Eğer bu yumurta bir spermle döllene­ cek olursa, uterusa implante olur ve orada fetus, plasenta ve fetal zarlar gelişir. Fetal yaşam süresince yumurtalığın dış yüzü, embriyolojik olarak doğrudan germinal plak epitelinden kaynaklanan, germinal epitel hücreleriyle kuşatılır. Di­ şi fetus geliştikçe, germinal epitelden primordiyal ovumlar oluşur ve ovaryum korteksindeki yapılar içine doğru göçerler. Her bir ovum, ovaryum stromasında, iğ hücrelerinin etrafında toplanarak bir tabaka (ovaryum destek dokusu) oluştu­ rurlar ve onlara epiteloid karakter kazandırırlar. Bu hücrelere granüloza hücreleri adı verilir. Granüloza hücrelerinin oluşturduğu tek katlı bir tabaka ile çevrili ovuma primordiyal folikül denir. Bu aşamada ovum henüz olgunlaşmamıştır. Olgun­ laşmak için iki hücre bölünmesine daha gereksinimi vardır. Bu aşamadaki yumur­ taya primer oosit adı verilir. Erişkin kadının tüm üretkenlik döneminde, yaklaşık 13 ile 46 yaşları arasın­ da, her ay yumurtayı oluşturmak üzere 400-500 adet primordiyal folikül gelişir. Geri kalan foliküller dejenere (atretik) olur. Üreme yeteneği sona erdiğinde (me­ nopozda), överlerde ancak birkaç primordiyal folikül vardır ve bunlar da çok kısa süre içinde dejenere olurlar.

Kadında Hormonal Sistem Kâdın hormonal sistemi, erkekte olduğu gibi, bir diğerini yöneten üç ayrı hor­ mondan oluşur. Bunlar: 1. Bir hipotalamus kaynaklı-serbestleştirici hormon, gonadotropinserbestleştirici hormon (GnRH) 2. Ön hipofiz hormonlarından folikül-uyarıcı hormon (FSH) ve luteinizan hormon (LH). Bu hormonların her ikisi de hipotalamusta sentezlenen GnRH hormonuna yanıt olarak salgılanırlar. 3. Yumurtalık hormonları, östrojen ve progesteron. Bu hormonlar ön hipofiz bezinden salgılanan iki hormona yanıt olarak, yumurtalıklar tarafından salgılanırlar. Kadında aylık cinsel döngü sürecinde, bu hormonların salgı miktarları değiş­ kenlik gösterir. Döngünün farklı bölümlerinde son derece farklı hızlarda salgıla­ nırlar. Şekil 81-3'de hipofiz ön lobundan salgılanan FSH ve LH (alttaki iki eğri) 10 11


Unite XIV

10 12

Endokrinoloji ve Ürepıe

ile yumurtalık hormonları östradiyol (östrojen) ve progesteron (üstteki iki eğri) konsantrasyonlarındaki deği­ şimler gösterilmektedir. Hipotalamustan GnRH salgısı artma ve azalma şek­ linde büyük değişkenlikler gösterirken, bu artma ve

Tuba uterina

Aylık Yumurtalık Döngüsü; Gonadotropik Hormonların İşlevleri

Ovaryum

X

Kadının normal üretkenlik yıllarında, cinsel hormonla­ rın salgı hızındaki aylık ritmik değişimlere uygun ola­ rak, yumurtalıklar ve cinsel organlarda da değişimler görülür. Bu ritmik kalıba kadında cinsel döngü (veya pek doğru olmasa da menstrüel döngü) adı verilir. Dön­ gü süresi yaklaşık 28 gündür. Bazı kadınlarda bu süre bazen 20 gün gibi kısa veya 45 gün gibi uzun dönemler içinde değişebilir. Ancak, doğurganlıkta azalma sıklık­ la döngü sürelerinin anormal olmasıyla ilişkili olarak bulunur. Kadın cinsel döngüsünde iki önemli sonuç ortaya çı­ kar. İlk olarak, normalde her ay yumurtalıklardan yalnız tek bir olgun yumurta serbestlenir ve her defasında tek bir fetus büyümeye başlar. İkinci olarak, uterus endometriyumunu, ayın belirli günlerinde, döllenmiş yumur­ tanın yerleşmesi için hazırlar.

Uterus

Vajina Üretra Klitoris

Labyum

Anus Tuba uterina kesit

azalmalar aylık döngü sürecinde daha azdır. Hormonlar erkeklerde olduğu gibi kadınlarda da ortalama her 90 dakikada bir salgılanırlar.

Rektum

Uterus boşluğu Tuba uterina

Gonadotropik Hormonlar ve Överler Üzerindeki Etkileri Tuba uterina girişi

Ovaryum

Ovaryum

Fimbriyalar

Servi ks Vajina

Kadın üreme organları.

Perimetriyum

Yumurtalik bağları Tuba uterina istmusu

Cinsel döngü sürecinde ovaryumdaki değişiklikler ta­ mamen, ön hipofiz bezinden salgılanan gonadotropik hormonlar, FSH ve LHa. bağlıdır. Gonadotropik hor­ monlarla uyarılmayan yumurtalıklar inaktif durumda­ dır. Bunu, gonadotropik hormonların hemen hiç salgı­ lanmadığı çocukluk döneminde görebiliriz. 9-12 yaşla­ rında hipofiz giderek daha çok FSH ve LH salgılamaya başlar, 11-15 yaşlar arasında aylık cinsel döngünün baş­ lamasıyla en yüksek düzeye ulaşır. Bu değişim dönemi­ ne püberte (ergenlik) ve ilk aybaşı döngüsüne menarş adı verilir. FSH ve LH molekül ağırlıkları yaklaşık 30.000 olan küçük glikoprotein yapısında hormonlardır.

Ovaryum stroması Tuba uterina ampullası Tuba uterina mukoza katları Fimbriyalar

Endometriyum Uterus boşluğu

Yumurtalık damarları

Miyometriyum

Korpus albikans

Uterosakral ligament Servikal kanal Serviks

Ovaryum folikülleri Uterus istmusu " Vajina Vajina kıvrımları

\

Korpus luteum

Uterusun geniş ligamenti

Uterus, yumurtalık ve tuba uterina'nın iç yapıları (Guyton'dan: Physiology of Human Body. 6 th ed. Philadelphia, Saunders College Publishing, 1984).


Bölüm 81

10 13

G ebelik Ö ncesi K adın F izyolojisi ve K adın H orm onları

Zona pellusida

8

£ ai c co 5

Preantral folikül Primordiyal folikül

Antral Antrum folikül Yumurta

Yumurtlama öncesi (olgun) folikül

K a d ın cin se l d ö n g ü s ü n ü n g ü n le ri

Yumurta (ovum)Korona radyata. Normal kadın cinsel döngüsü sırasında gonadotropin ve ovaryum hormonlarının plazma konsantrasyonlarının yaklaşık değerlen.

Ovaryumda foliküler büyümenin aşamaları ve aynı anda korpus luteumun oluşumu görülmektedir.

Kadında aylık cinsel döngü sürecinde, FSH ve LH Şekil 81-3'de gösterildiği gibi, artar ve azalır. Bu dö­ nemsel değişme, sonraki bölümde açıklanacağı gibi, döngüsel över değişimlerine neden olur. FSH ve LH överlerdeki hedef hücrelerini, hücre zar­ larında bulunan son derece özgül reseptörlere bağlana­ rak uyarırlar. Aktive olan reseptörler, bu hücrelerde hem salgı, hem de büyüme ve çoğalma hızını artırırlar. Bu uyarıcı etkilerin hemen hepsi hücre sitoplazmasındaki ikinci haberci siklik AMP sisteminin aktivasyonu sonu­ cu, Bölüm 74'de açıklandığı gibi, cAMP protein kinaz oluşumuna ve cinsiyet hormonlarının sentezini uyaran çeşitli anahtar enzimlerin fosforilasyonunun sağlanma­ sına bağlıdır.

Ovaryum Foliküllerinin BüyümesiOvaryum Döngüsünün "Foliküler" Aşaması ş J k l 81-4'de yumurtalıklardaki foliküllerin büyüme aşamaları gösterilmektedir. Kız çocukları doğdukların­ da, ovaryumlannda bulunan her bir yumurta, tek tabaka halinde granüloza hücreleriyle kuşatılmış primordiyal foliküller şeklinde bulunur. Çocukluk çağı boyunca, gra­ nüloza hücreleri ovumun beslenmesini üstlenir. Aynı za­ manda, oositlerin olgunlaşmasını baskılayan bir faktör, oosit-matürasyonunu inhibe edici faktör'ü salgılayarak ovumun mayozun profaz aşamasında, primordiyal halde kalmasında yardımcı olurlar. Püberte sonrasında, ön hi­ pofiz bezinin büyük miktarda FSH ve LH salgılamasıy­ la, her iki över foliküllerle birlikte büyümeye başlar.

Folikül gelişiminde ilk aşama, ovumun genişleme­ siyle çapının 2-3 kat artmasıdır. Daha sonra, foliküle yeni granüloza hücre tabakalarının eklenmesi ve yapı­ nın primer folikül özelliği kazanması ile büyüme olayı sürer. Aylık dişi cinsel döngüsünün herbirinin ilk birkaç günü içinde FSH ve LH konsantrasyonları, hafif ya da orta derecede artış gösterir. Bu dönem içinde FSH'nın artışı LH'a göre bi­ raz daha fazladır. Bu hormonlar, özellikle FSH her ay 6 ila 12 primer folikülün büyümesini hızlandırır. Hormo­ nun ilk etkisi granüloza hücrelerinin bölünmesini hız­ landırmak ve pekçok granüloza hücre tabakasının olu­ şumunu sağlamaktır. Buna ek olarak, ovaryum interstisyel hücrelerinden kaynaklanan iğ hücreleri, granüloza hücrelerinin çevresinde tabakalar halinde toplanırlar ve teka adı verilen ikinci bir hücre kütlesi oluştururlar. Bu yapı iki alt tabakaya ayrılır; teka interna'da hücreler granüloza hücrelerine benzer şekilde epiteloid özellikte­ dirler ve steroid hormonları (östrojen ve progesteron) salgılama yeteneğine sahiptirler. Dış tabaka, teka eksterna ileri derecede damarlanmış, bağ dokusundan olu­ şan bir kapsül şeklindedir. Gelişmekte olan folikülün kapsülünü oluşturur. Büyümenin erken çoğalma fazından sonra, granülo­ za hücre kütlesi, birkaç gün süreyle yüksek konsantras­ yonda östrojen içeren bir folikül sıvısı salgılar. Kadın cinsiyet hormonlarının en önemlisi olan bu yapılar ileriki bölümlerde tartışılacaktır. Sıvının birikimi Şekil Antral ve Vezikiiler Foliküllerin Gelişm esi.


10 14

UnİtB XIV

81-4'de görüldüğü gibi, granüloza hücre kütlesi içinde antrum'un belirmesine yol açar. Primer folikülün antral folikül haline dönüşümü sı­ rasında, erken fazda yalnız FSH uyarısı önemlidir. Da­ ha sonra büyüme olayı çok hızlanır, antral folikülün oluşumu, veziküler folikül adı verilen çok daha büyük foliküllerin oluşumuna neden olur. Hızlı büyümeye yol açan etkenler şunlardır: (1) Folikül içine serbestlenen östrojen, granüloza hücrelerinde FSH reseptör sayısının artmasına neden olur. Bu olay pozitif bir geribildirim et­ kisi yaratır, çünkü granüloza hücrelerinin ön hipofiz be­ zinden salgılanan FSH'a karşı, şimdiye kadar hiç olma­ dığı derecede duyarlık kazandırır (2) Hipofiz FSH ve östrojenler birlikte, granüloza hücrelerinin yüzeyinde, aynı zamanda LH reseptörlerinin yapımını hızlandırır. Böylece bu hücrelerde FSH uyarısına ek olarak, LH uyarısı da sağlanmış olur ve folikül sekresyonunun da­ ha da hızlanmasına yol açılır. (3) Folikülde östrojen sal­ gısının artması, ön hipofizden salgılanan LH'nın yük­ selmesi ile birlikte foliküler teka hücrelerinin proliferasyonuna neden olacak ve aynı zamanda salgılarının art­ masına yol açacaktır. Bu nedenle, antral folikül büyümeye başladığında, ileri aşamalarda büyüme çok daha büyük bir hızla ger­ çekleşir. Ovum da çap olarak üç dört kat büyür. Böyle­ ce, başlangıca göre toplam çapta 10 kata varan ya da kütlede 1000 kata kadar ulaşan bir artma görülür. Foli­ kül genişlerken, yumurta folikülde granüloza hücre kit­ lesinin bir kutbunda kalır. Her Ay Tek B ir Folikülün Olgunlaşm ası, Geri Kalanların A trezİS İ. Bir hafta ya da daha uzun süreli büyüme olayın­

dan sonra, ovulasyon öncesinde, foliküllerden bir tanesi daha fazla büyümeye başlar geriye kalan 5-11 gelişmiş folikül küçülür. Bu olaya atrezi (gerileme) adı verilir ve bu foliküllerin atretik olduğu söylenir. Gerilemenin nedeni henüz tam olarak bilinmemek­ te, ancak aşağıdaki varsayımlar ileri sürülmektedir: Di­ ğerlerine göre daha fazla gelişim gösteren folikül fazla miktarda östrojen salgılar ve bu östrojen tek folikül üze­ rine pozitif geribildirim etkisi yaratır. Bunun nedenleri: Hızla büyüyen folikülden salgılanan östrojen, hipotalamusa etki ederek ön hipofiz bezinden daha fazla FSH salgılanmasını baskılar. Bu yolla daha az olgun olan fo­ liküllerin büyümesi engellenmiş olur. Böylece, en bü­ yük folikül intrensek pozitif geribildirim etkileriyle bü­ yümeye devam ederken, diğer foliküllerde büyüme du­ rur; hatta bu foliküller geriler. Atrezi olayının, yalnız bir folikülün ovulasyona yarar­ lı olacak şekilde büyümesini sağlama yönünden önemli olacağı açıktır. Ovulasyon anında bu folikülün çapı 1-1,5 santimetreye ulaşır ve olgun folikül adını alır.

Endokrinoloji ve Ürepıe

stigmadan dışa sızmaya başlar. İki dakika kadar sonra folikül, sıvı kaybı nedeniyle küçülürken stigmada bü­ yük bir yırtık oluşur ve folikülün merkez bölgesinde bu­ lunan daha yoğun bir sıvı karın boşluğuna dökülür. Bu viskoz sıvı, korona radyata adı verilen, binlerce küçük granüloza hücreleriyle kuşatılmış ovumu taşır. LH folikül büyümesinin son aşamasında ve ovulasyon anında gerekli bir hormondur. Bu hormon olmadığında, çok büyük miktarlarda FSH olsa bile, folikül ovulasyon evresine kadar gelişemeyecektir. Ovulasyondan yaklaşık 2 gün önce, henüz tam bilin­ meyen nedenlerle, ön hipofizin LH salgı hızı belirgin şekilde yükselir. Bu artış ovulasyondan yaklaşık 16 saat önce, 6 ila 10 katlık bir artış şeklindedir. FSH da aynı süreç içinde 2-3 kat kadar artar. Böylece, iki hormon aynı anda, birlikte etki ederek ovulasyon öncesi son bir­ kaç gün içinde, folikülün hızla şişmesini sağlar. LH ay­ rıca, granüloza ve teka hücreleri üzerinde de özgül etki­ lere sahiptir. Bu hücreler, progesteron salgılayan hücre­ lere dönüştürür. Bu nedenle, ovulasyondan yaklaşık bir gün önce östrojen salgısı azalırken progesteron salgılan­ ması artar. Bu ortamda (1) folikül hızlı büyür, (2) uzun süre aşı­ rı miktarda östrojen salgılandıktan sonra, östrojen salgı­ sı azalır ve (3) progesteron salgısının başlamasıyla ovu­ lasyon gerçekleşir. Ovulasyon öncesi evrede LH düzeyi birden yükselmeseydi, ovulasyon gerçekleşemezdi. Ovulasyonda LH'nın Önemi.

Ovulasyonun Başlam ası. Şekil 81-5'de ovulasyonun başla­ masını gösteren bir şema yer almaktadır. Olayı başlatan neden, ön hipofiz bezinden aşırı miktarda LH'nın salgılanmasıdır. LH öncelikle, başlangıçta progesteronun da­ ha fazla olduğu foliküldeki steroid hormonların hızla salgılanmasına yol açar. Birkaç saat içinde ovulasyon için gerekli iki önemli olay gelişir: (1) Teka eksterna (fo­ likülün kapsülü) lizozomlardan proteolitik enzimleri salgılamaya başlar. Bu enzimler kapsül duvarının çözül­ mesine ve duvarın zayıflamasına neden olur. Böylece tüm folikül daha fazla şişer ve stigma dejenere olur. (2) Aynı anda, folikül duvarında hızla yeni kan damarları oluşurken foliküler dokuda prostaglandinler (vazodilatasyon yaratan lokal hormonlar) salgılanır. Bu iki etki, folikülün şişmesine katkısı bulunan plazma transüdasyonuna yol açar. Nihayet folikülün şişmesi ve eşzaman­ lı olarak stigmanm dejenerasyonu folikülün yırtılmasına ve ovumun dışarı atılmasına neden olur.

Korpus Luteum-Yumurtalık Döngüsünün "Luteal" Evresi

O v u la s y o n ( Y u m u r t la m a )

Cinsel döngüsü normalde 28 gün olan bir kadında ovu­ lasyon, adet kanamasının başlangıcından 14 gün sonra gerçekleşir. Ovulasyondan kısa bir süre önce, folikülün dış duvarı dışa doğru kabarır, kapsülün merkezinde stigma adı verilen küçük bir alan meme başı gibi hafif bir çıkıntı yapar. Yarım saat kadar sonra, folikül sıvısı

Yumurtanın folikülden atılmasını izleyen ilk birkaç sa­ at içinde, geride kalan granüloza ve teka interna hücre­ leri hızla lutein hücrelerine dönüşür. Hücrelerin çaplan iki katı ya da daha fazla miktarlarda genişler, içlerine dolan lipit çökelmeleri nedeniyle sanmsı bir renk kaza­ nırlar. Bu sürece luteinizasyon, toplam hücre kütlesine


Bölüm 81

G ebelik Ö ncesi K adın F izyolojisi ve K adın H orm onları

10 15

Korpus lute­ um, büyük miktarlarda progesteron ve östrojen salgıla­ yan, salgı kapasitesi çok yüksek olan bir yapıdır. LH (özellikle ovulasyon döneminde salgılanan) öncelikle granüloza ve teka hücrelerinde luteinizasyona neden olur. Yeni oluşan lutein hücrelerinin şu sıraya göre programlandığı sanılmaktadır: (1) proliferasyon, (2) genişleme, (3) salgılama ve bunu izleyen (4) dejeneras­ yon. Bu olay yaklaşık 12 günde sonlanır. Bölüm 82'de gebelikle ilgili olarak göreceğimiz gibi, LH ile hemen hemen aym özelliklere sahip bir başka hormon, koryonik gonadotropin d\r. Plasentadan salgılanan bu hor­ mon korpus luteuma etki ederek yaşamım uzatır ve ge­ nellikle gebeliğin ilk 2-4 aylık süresinde devamını sağ­ lar.

Korpus Luteumdan Salgılama: LH'm n Diğer İşlevi. Luteinizan hormon

I Folikülün steroid hormonları (progesteron)

f

1 hipı Folikül hiperemisi ve andl salgısı prostaglandin

Proteolitik enzimler (kollajenaz)

I

i

Folikül duvarının zayıflaması

kül iiçine Folikül ıa sı plazma sızması

\

- ► - Folikül şişmesi

Stigma dejenerasyonu

Korpus Luteumun Gerilemesi ve Yeni Bir Yum urtalık Döngüsünün

T Folikül yırtılması

i

Ovumun çıkması

Yumurtlama için önerilen mekanizma.

de korpus luteum adı verilir. Bu yapı Şekil 81-4'de en altta görülmektedir. İyi gelişmiş bir damarlarıma aynı zamanda korpus luteumun da gelişmesini sağlar. Korpus luteumda granüloza hücreleri çok yoğun düz endoplazmik retikuluma sahiptir. Bu yapılar büyük miktarlarda kadın cinsel hormonlarım, başta progeste­ ron olmak üzere progesteron ve östrojen'i oluştururlar. Teka hücreleri, kadın cinsel hormonlarından çok, androstenedion ve testosteron gibi androjenleri sentez eder­ ler. Ancak, bunların çoğunluğu granüloza hücrelerinde kadın hormonlarına dönüştürülür. Normal bir kadında korpus luteum, ovulasyondan yedi-sekiz gün sonra gelişerek çapı 1,5 cm'ye ulaşır. Fo­ likül daha sonra giderek küçülür, salgı işlevi azalır, sarlhısı rengini ve lipit özelliğini yitirir. Ovulasyondan yaklaşık 12 gün sonra korpus albikans'a. dönüşür ve bir­ kaç hafta içinde de yerini bağ dokusuna bırakır. LH 'm n Lııteinleştirici İşlevi. Granüloza ve teka interna hücrelerinin lutein hücrelerine dönüşümü, başlıca ön hipofizden salgılanan LH'a bağımlıdır. Gerçekte LH'a "san renk verme" özelliği nedeniyle "luteinleştirici" adı verilmiştir. Luteinizasyon aynı zamanda ovumun folikülden atılmasına bağlıdır. Ovulasyonun sonuna kadar lüteinizasyonu denetleyen bir başka faktör, folikül sıvı­ sında bulunan henüz tanımlanmamış luteinizasyonu inhibe edici faktör adı verilen bölgesel bir hormondur.

Başlaması. Yumurtalık döngüsünün luteal fazında, kor­ pus luteumdan salgılanan özellikle östrojen ve daha kü­ çük ölçüde progesteron ön hipofiz bezi üzerinde kuv­ vetli geribildirim etkisi yaratarak, FSH ve LH'mn düşük dozda salgılanmasına neden olur. Ayrıca, luteal hücreler küçük miktarlarda da olsa inhibin hormonu salgılarlar. Bu hormon erkekte Sertoli hücrelerinden salgılanan inhibinle aynı etkiye sahiptir. İnhibin ön hipofiz bezinden özellikle FSH salgısını bas­ kılar. FSH ve LH'mn kanda düşük konsantrasyonlara in­ mesi ve bu hormonların kaybolması halinde korpus lute­ um tamamen dejenere olur. Bu olaya korpus luteum'un involusyonu adı verilir. Învolusyon olayı, korpus luteumun yaşamında tam 12. günde yani normal kadın cinsel döngüsünün yakla­ şık 26. gününde, adet kanamasının başlamasından 2 gün önce gelişir. Korpus luteumdan östrojen, progeste­ ron ve inhibin hormonları salgılanmadığı anda ön hipo­ fiz bezi üzerindeki baskılayıcı geribildirim etkisi orta­ dan kalkar ve bez giderek artan miktarda FSH ve birkaç gün sonra da daha yavaş artışlarla LH salgılamaya baş­ lar. FSH ve LH yeni bir ovaryum siklusunu başlatmak üzere yeni foliküllerin büyümesini başlatırlar. Bu dö­ nemde, östrojen ve progesteron yokluğu daha sonra açıklanacağı gibi uterusta menstrüasyona yol açar.

Özet Yaklaşık her 28 günde bir, ön hipofiz bezinden salgıla­ nan gonadotropik hormonlar, överlerde yaklaşık 8-12 adet yeni folikülün gelişimini başlatır. Sonuçta, bu foliküllerden bir tanesi "olgunlaşır" ve döngünün 14. gü­ nünde ovulasyon gerçekleşir. Folikülün gelişimi süre­ since, salgılanan en önemli hormon östrojendir. Ovulasyondan sonra, folikülün salgı yapan hücrele­ ri korpus luteum haline dönüşür. Bu hücreler, büyük miktarlarda kadın hormonları, progesteron ve östrojen salgılarlar. İki hafta sonra korpus luteum dejenere olur. Ovaryumda östrojen ve progesteronun çok azalmasıyla birlikte menstrüasyon başlar. Bunu, yeni bir yumurtalık döngüsü izler.


10 16

Unite XIV

Yumurtalık Hormonlarının İşlevleri-Östradiyol ve Prosgesteron Ovaryum salgılanan iki seks hormonu, östrojenler ve progestinler 'dir. Östroj enlerin en önemlisi östradiyol ve progestinlerin en önemlisi de progesteron'dur. Östrojen­ ler başlıca, vücutta sekonder kadın seks karakterlerini veren özgül hücrelerin çoğalma ve büyümesini sağlar­ lar. Diğer taraftan, progestinler daha çok uterusu gebe­ liğe, meme bezlerini de emzirmeye hazırlarlar.

Seks Hormonlarının Kimyası Östrojenler. Gebe olmayan normal bir kadında, östrojen­ ler büyük miktarlarda överlerden, az miktarlarda da ad­ renal korteksten salgılanırlar. Gebelikte ise Bölüm 82'de görüleceği gibi, çok büyük miktarlarda plasentadan sal­ gılanırlar. Kadının plazmasında önemli miktarlarda, üç tip östrojen daha yer alır, Bunlar, |3-östradiyol, östron ve östriyol'dur. Bu hormonların formülleri Şekil 81-6'da gö­

Endokrinoloji ve Ürerjıe

rülmektedir. Överlerden serbestlenen en önemli östrojen (3-östradiyol'dür. Bu organların östron salgısı az miktar­ dadır. Östron çoğunlukla, adrenal korteks ve ovaryum teka hücrelerinden salgılanan androjenlerin periferik dokulardaki dönüşümlerinden kaynaklanır. Östriyol za­ yıf bir östrojendir ve özellikle karaciğerde, östradiyol ve östronun oksidasyon ürünü olarak ortaya çıkar. p-östradiyolün östrojenik kuvveti östrona göre 12 kat, östriyole göre 80 kat daha fazladır. Bu göreceli üs­ tünlük, (3-östradiyolün östrojenik etkisinin diğer iki hor­ monun birlikte etkisine oranla kat kat yüksek olduğunu göstermektedir. Bu nedenle, |3-östrodiyolün en önemli östrojen olduğu, buna karşın östronun östrojenik etkisi­ nin de önemli olduğu söylenebilir. Progestinler. Progestinler içinde en önemli olanı progesterondur. Ancak, küçük miktarlarda bulunan bir başka progestin, 17-a-hidroksiprogesterondur. Bu hormon progesteronla birlikte salgılanır ve aslında onunla aynı etkiye sahiptir. Bu nedenle pratik olarak, progesteron tek önemli progestin olarak kabul edilmektedir. Normal gebe olmayan bir kadında, progesteron yu­ murtalık döngüsünün yalnız ikinci yarısında, korpus luteumdan salgılanır. Bölüm 82'de görüleceği gibi, gebelik sırasında, özellikle gebeliğin 4. ayından sonra plasentadan büyük miktarlarda progesteron serbestlenir. Östrojen ve Progestinlerin S en tezi. Şekil 81-6'da kimyasal formülü gösterilen östrojen ve progesteronlarm tümü steroid yapıdadır. Bu hormonlar başlıca, överlerde kan­ dan alman kolesterolden, az miktarda da asetil koenzimA'dan sentez edilirler. Uygun steroid çekirdeğinin olu­ şumunda birçok molekülün birleşmesi gerekir. Sentez sırasında ilk oluşan hormon progesteron ve erkek seks hormonu olan testosterondur. Bu hormonlar­ dan testosteronun tümü ve progesteronun büyük bir kıs­ mı granüloza hücrelerinde östrojenlere dönüşür. Döngü­ nün luteal fazında ise hormonların çoğunluğu progesterona dönüşür. Böyle olmasına karşın kadında överler­ den plazmaya serbestlenen testosteron miktarı, erkekte testislerden plazmaya salgılanan miktarın 1/15'ine ulaş­ maktadır.

Progesteron

Östrojen ve Progesteronun Kanda Taşınm aları. Östrojen ve progesteron hormonları kanda başlıca plazma albumini ve özel östrojen ve progesteron bağlayıcı globulinlerle taşınırlar. Hormonlarla, plazma proteinleri arasındaki bağlanma son derece zayıftır. Bu nedenle 30 dakika ya da daha fazla bir süreç içinde dokulara hızla serbestle­ nirler. Östrojenlerin A kıb e ti; Östrojen Yıkım ında Karaciğerin Rolü.

Başlıca kadın cinsel hormonlarının kimyasal formülleri.

Karaciğer östrojenleri, glukuronidler ve sülfatlar halinde bağlar. Bağlı ürünlerin beşte biri safra ile, geri kala-


Bölüm 81

G ebelik Ö ncesi K adın F izyolojisi ve K adın H orm onları

1017

nrn çoğu idrarla atılır. Bunun yanında, karaciğer güçlü etkili östrojenler, östradiyol ve östronu tümüyle etkisiz östrojen olan östriyole dönüştürür. Bu nedenle, karaci­ ğer işlevlerinin zayıflaması halinde vücutta östrojen aktivitesi artarak bazan hiperöstrinizme yol açar.

masında ve daha da önemlisi, fallop tüplerinde uzanan silyar epitel hücrelerinin sayısında artış sağlarlar. Silyalarm, genellikle uterusa doğru çarpma hareketlerini ar­ tırarak, döllenmiş yumurtanın uterusa doğru hareketini kolaylaştırırlar.

Progesteronun Akibe ti. Progesteron hormonu, salgılandık­ tan birkaç dakika sonra tümüyle, progesteron etkisi ol­ mayan diğer steroidlere yıkılır. Hormonun değişimi, özellikle östrojenler için geçerlidir. Karaciğerin bu metabolik yıkımda özel bir önemi vardır. Progesteronun en önemli son yıkım ürünü pregnanediyol'düv. Orijinal progesteronun yaklaşık %10'u id­ rarla, bu şekilde atılır. Bu nedenle, vücutta progestero­ nun oluşum hızı, vücuttan atılım hızına göre tayin edi­ lebilir.

Östrojenlerin Meme Bezlerine Etk ile ri. Kadın ve erkekte primordiyal memeler tamamen birbirine benzerler. Uy­ gun hormonların etkisi altında, erkek memesi yaşamın en az ilk iki on yıllık döneminde, kadın memesi gibi ge­ lişerek süt verebilecek hale gelebilir. Östrojenler memede (1) stromal dokuyu geliştirir, (2) kanal sistemlerinin gelişmesini ve (3) memede yağ birikmesini sağlarlar. Meme bezlerinde lobül ve alveollerinin gelişimi tek başına östrojen etkisi altında yeter­ sizdir. Bu yapıların gelişimini tamamlaması ve işlevsel özelliklerini kazanabilmesi için progesteron ve prolaktinin desteği gereklidir. Özetle, östrojen meme dokusunda büyümeyi ve süt oluşumunu sağlayan yapıların gelişimini başlatır. Eriş­ kin kadın memesinin büyümesinden ve dış görünümün­ den sorumludur. Ancak, bezlerin süt veren organlara dönüşümünü tam olarak sağlayamaz.

Östrojenlerin İşlevleriBirincil ve İkincil Kadın Seks Özellikleri Üzerine Etkileri Östrojenlerin başta gelen fonksiyonları, cinsel organlar­ da ve üremeyle ilgili diğer dokularda hücresel çoğalma­ yı ve büyümeyi sağlamaktır. Uterus ve Dış Kadın Cinsiyet Organlarına Etk is i. Östrojenler çocukluk döneminde çok az miktarlarda salgılanırlar; ergenlikte ise salgılanan miktar hipofiz gonadotropik hormonların etkisi altında 20 kat ya da daha yüksek oranda artış gösterir. Bu sırada, kadının cinsel organla­ rı da çocukluk görüntüsünden erişkininkine dönüşür. Överler, fallop tüpleri, uterus ve vajinanın boyutları bir­ kaç kat artar. Mons pübis ve labya majörda yağ birik­ mesi ve labya minör'ün genişlemesiyle, dış genital or­ ganlar büyür. Buna ek olarak, östrojenler vajina epitelini kübik şe­ kilden, çok katlı epitel şekline dönüştürerek, püberte öncesine göre travma ve enfeksiyonlara karşı daha di­ rençli hale getirir. Çocuklarda gonoreik vajinit gibi en­ feksiyonlar basitçe, östrojen verilerek vajinal epitel di­ rencinin artırılması yoluyla tedavi edilebilir. |Pübertenin ilk birkaç yılı içinde, uterusun boyutları iki veya üç kat artma gösterir. Boyut artışından daha da önemlisi, östrojenlerin etkisi altında endometriyumda meydana gelen değişimlerdir. Östrojenler endometriyal stromada belirgin çoğalmaya ve yerleşen yumurtanın beslenmesine yardımcı olacak olan endometriyal bez­ lerde büyük gelişmelere yol açarlar. Bu etkiler, endo­ metriyal döngüyle ilgili ileriki bölümde tartışılacaktır. Östrojenlerin Fallop Tüplerine Etk ile ri. Östrojenler, fallop tüplerindeki mukoza tabakalarına da uterus endometriyumuna benzer etkiler yaparlar. Bez dokularının çoğal­

Östrojenlerin İskelet Üzerine Etk is i. Östrojenler osteoblastik aktivitenin artmasına neden olurlar. Bu nedenle, pübertede kadınların üreme çağma girmesiyle birlikte bir­ kaç yıl boyunca boyca uzama çok hızlıdır. Östrojenlerin iskelet büyümesi üzerinde bir başka etkisi, uzun kemik­ lerin gövdesi ile epifizlerin erken birleşmesine yol aç­ masıdır. Bu etki, erkekte testosteronun etkisine benzer; ancak kadında çok daha kuvvetlidir. Sonuç olarak, ka­ dında büyüme olayı genellikle, erkeğin büyümesinden yıllar önce kesilir. Östrojenden yoksun, önükoid kadın­ larda epifizler erken kapanmadığından, boyları normal erişkin kadına göre çok daha uzun olur.

İleri Yaşlarda Östrojen Eksikliğine Bağlı Kemik Erimesi. Menopoz sonrasında, yumurtalıklardan he­ men hemen hiç östrojen salgılanmaz. Östrojen eksikli­ ğine bağlı olarak: (1) kemiklerde osteoklastik aktivite artar, (2) kemik matriksi azalır ve (3) kemikte kalsiyum ve fosfor birikimi azalır. Bazı kadınlarda bu etki, son derece ciddi boyutlardadır ve Bölüm 79'da açıklandığı gibi osteoporozla sonuçlanır. Bu olay, kemikleri çok za­ yıflatarak kırıklara, özellikle omurga tanklarına yol açar. Bu nedenle, post-menopozal dönemde, kadınların çoğunluğu östrojenle desteklenerek tedavi edilmektedir. Östrojenlerin Protein Birikim i Üzerine Etk ile ri. Östrojenler toplam vücut proteinini hafifçe artırırlar. Östrojen uygu­ lanması sonrasında, azot dengesinin pozitif tarafa kay­ ması da bunun kanıtıdır. Östrojenin seksüel organlar, ke­ mikler ve vücudun daha birçok dokusunda büyümeyi


10 18

Ünite XIV

Endokrinoloji ve Üreme

hızlandırıcı etkisi de bunu göstermektedir. Testosteronun protein depolanmasına etkisi, çok daha geneldir ve çoğu kez östrojenin neden olduğu etkiden çok daha güçlüdür.

meden sonra bölünmeler geçirerek fallop tüpünde ilerle­ yen ovumun implantasyondan önce beslenmesi için ge­ reklidir.

Östrojenlerin Viicut M etabolizm ası ve Yağ

Progesteronun Meme Bezlerine Etk is i. Progesteron alveol hücrelerinin proliferasyonuyla memelerdeki lobül ve alveollerin gelişimini hızlandırır. Böylece memeler büyür yerek salgılayıcı bir hal kazanırlar. Ancak progesteron Bölüm 82'de tartışılacağı gibi, alveollerin süt salgısını sağlayamaz. Süt, memeler hazırlandıktan sonra, ileri dönemlerde ön hipofizden salgılanan prolaktin hormo­ nunun uyarısıyla salgılanabilir. Progesteron, aynı zaman memelerin şişmesine ne­ den olur. Bu şişme kısmen lobül ve alveollerin sekretuvar gelişmesine, kısmen de derialtı dokusundaki sıvının artmasına bağlıdır.

Depolanması

Östrojenler metabolik hızı hafif de olsa artınrlar. Ancak bu artış, erkek seks hormonu testoste­ ronun etkisine göre 1/3 oranındadır. Östrojenler ayrıca deri altı dokusunda yağ birikimini de artırır. Sonuçta kadının bedeninde vücut yağı yüzdesi, protein oram da­ ha yüksek olan erkek bedenine oranla önemli ölçüde da­ ha yüksektir. Meme ve deri altı dokularında yağ biriki­ minin yanısıra, östrojenler kalçalara ve üst bacaklara da yağ toplanmasına, böylece tipik kadınsı görüntünün oluşmasına yol açar. Üzerine Etk ile ri.

Östrojenlerin Kıl Dağılımı Üzerine Etk ile ri. Östrojenler kıl­ ların dağılımım büyük ölçüde etkilemezler. Ancak, püberte sonrasında pübis ve aksilla bölgesinde kıllar ço­ ğalmaya başlar. Bu olayın başlıca sorumlusu, püberte sonrasında kadın adrenal bezinden fazla miktarda androjen salgılanmasıdır. Östrojenlerin Deri üzerine Etk ile ri. Östrojenler derinin yu­ muşak ve genellikle düzgün olmasını sağlarlar. Buna rağ­ men kadındaki cilt kalınlığı, bir çocuğa veya kastre bir er­ keğe oranla fazladır. Ayrıca, östrojenler derinin normale göre, daha çok damarlanmasına neden olurlar. Bu durum, çoğu kez derinin daha sıcak olmasına yol açar ve derinin kesilmesi erkeğe göre daha çok kanamaya sebep olur.

Östrojen hormonların kimyasal yapılarının adrenokortikal hor­ monlara benzerliğine işaret edilmişti. Östrojenlerin, aldosteron ve diğer adrenokortikal hormonlar gibi, böbrek tübüllerinde sodyum ve suyun geriemilimine neden ol­ duğu belirtilmektedir. Östrojenlerin bu etkisi hafiftir ve Bölüm 82'de tartışılacağı gibi, gebelik dışında nadiren önemli boyutlara ulaşır. Östrojenlerin Ele k tro lit Dengesi Üzerine Etk is i.

Aylık Endometriyal Döngü ve Menstrüasyon Överlerde östrojen ve progesteronun her ay döngüsel salgılanması ile ilgili olarak şu şekilde bir endometriyal döngü gelişir: (1) uterus endometriyumunun proliferasyonu; (2) uterus endometriyumunda sekretuvar deği­ şimler, ve (3) endometriyumda menstrüasyon (aybaşı kanaması) adı verilen deskuamasyon (dökülme) oluş­ ması. Şekil 81-7'de endometriyal döngünün çeşitli evre­ leri gösterilmektedir. Endometriyal Döngünün Ovulasyon Öncesi Proliferatif (Östrojen) Evresi. Her ay döngünün başlangıcında, endometriyumun büyük bir kısmı menstrüasyon ile deskuamasyona uğrar. Menstrüasyondan sonra, geriye çok ince bir endometriyal stroma kalır ve geride kalan epitel hüc­ releri endometriyum bezlerinin ve kriptalarımn derin tabakalarına yerleşen hücrelerdir. Aylık yumurtalık döngüsünün ilk döneminde artan östrojenlerin etkisi

Progesteronun İşlevleri Progesteronun diğer etkileriyle ölçülemeyecek en önemli işlevi, kadın cinsel döngüsünün ikinci yansında uterus endometriyumunda sekresyotıla ilgili değişimleri başlatarak, uterusu döl­ lenmiş yumurtanın implantasyonuna hazırlamaktır. Bu işlev ileride uterusun endometriyal döngüsü ile ilgili olarak ele alınacaktır. Progesteron, endometriyum üzerindeki bu etkisine ek olarak, uterus kasılmalarının şiddetini ve sıklığını azaltıcı etkiye sahiptir. Bu şekilde implante ovumun atılması engellenir. Progesteronun Uterus Üzerine Etk is i.

Progesteronun Fallop Tüpleri Üzerine Etk isi. Progesteron aynı zamanda, fallop tüplerini döşeyen mukozada, sekresyonla ilgili değişimleri başlatır. Salgı sıvısı, döllen­

P r o life ra s y o n e v re s i ( 1 1 gün)

S a lg ı e v re s i ( 1 2 gün)

M e n s tr ü a s y o n evre si (5 g ü n )

Kadının aylık cinsel döngüsü sırasında endometriyumun büyüme ve menstrüasyon evreleri.


BÖlÜm 81

G ebelik Ö ncesi K adın F izyolojisi ve K adın H orm onları

altında, stromal ve epitelyal hücreler hızla proliferasyona uğrarlar. Menstrüasyon başlangıcında, 4 ile 7 gün içinde endometriyal yüzey yeniden epitel hücreleriyle örtülür. Daha sonra, ovulasyon öncesi bir buçuk haftalık sü­ reç içinde, endometriyumun kalınlığı artar, stromal hüc­ reler sayıca çoğalır, endometriyum bezleri giderek bü­ yür ve yeni kan damarları oluşur. Yumurtlama anında, endometriyum yaklaşık 3-4 mm kalınlığmdadır. Bu sırada özellikle servikal bölgedeki endometri­ yum bezleri, ipliksi, ince bir mukus salgılarlar. Mukus iplikçileri servikal kanal boyunca spermleri uterusa doğru yöneltecek uygun kanalları oluştururlar. En d o m e triya l

Döngünün

Ovulasyon

Son rası

Salgı

Aylık döngünün yumurtlama sonrası ikinci yarısında korpus luteumdan büyük mik­ tarda östrojen ve progesteron salgılanır. Östrojenler bu evrede endometriyumu bir miktar daha hücresel çoğal­ maya sokar ve progesteron da endometriyumda belirgin bir şişme ile sekretuvar gelişmelere neden olur. Bezler­ de kıvrımlar artar, glandüler epitel hücrelerinde salgı maddeleri birikir. Stroma hücrelerinin sitoplazmalan artarken lipit ve glikojen depolan da çoğalır. Sekretu­ var aktivite gelişimine bağlı olarak, endometriyumu besleyen kan miktan artar, kan damarları oldukça kıv­ rımlı hale gelir. Salgı fazının doruk noktasında, ovulas­ yondan yaklaşık bir hafta sonra endometriyumun kalın­ lığı 5-6 mm olur. Bütün bu endometriyal değişimlerin ana nedeni, yüksek salgı yeteneği olan bir endometriyum hazırla­ maktır. Büyük miktarda besin depolanır ve bu besin aylık döngünün son yarısında döllenmiş olmuş ovu­ mun yerleşmesi için uygun koşulu sağlayabilir. Döl­ lenmiş bir yumurtanın fallop tübünden uterus boşluğu­ na girmesinden (ovulasyondan 3-4 gün sonra) yumur­ tanın implantasyonuna kadar (ovulasyondan 7-9 gün sonra), "uterus sütü" adı verilen uterus salgı sıvıları, döllenmiş yumurtanın ilk bölünmeleri için gerekli be­ sini oluşturur. Ovum endometriyuma implante olduk­ tan sonra, implante ovumun (blastosit evresi) yüzeyin­ deki trofoblastik hücreler endometriyumu sindirip, sindinlen maddeleri emerek genç embriyoya daha fazla besin sağlarlar. (Progestasyonal)

Evresi.

Aylık döngünün sonlanmasından yaklaşık 2 gün önce, korpus luteum birdenbire küçülür ve ovar­ yum hormonları, östrojenler ve progesteron salgısı Şekil 81-3'de gösterildiği gibi hızla azalır. Daha sonra, bunu aybaşı kanaması izler. Menstrüasyonun nedeni, aylık döngü sonunda östro­ jen ve progesteronun, özellikle progesteronun birden azalmasıdır. Bu olayda ilk etki, endometriyal hücrelerin M enstrüasyon.

10 19

bu iki hormon tarafından uyarılmasının azalmasıdır. Bunun ardından, endometriyum hızla geriler (involusyon) ve mevcut kalınlığının %65'ini kaybeder. Daha sonra, menstrüasyon öncesi 24 saat içinde endometriyu­ mun mukoza tabakalarına uzanan kıvrımlı kan damarla­ rı kasılır (vazospazm). Bunun nedeni, belki de, involusyon sırasında serbestlenen damar daraltıcı etkiye sahip prostaglandinlerdir. Vazospazm, endometriyumun beslenmesinde azal­ ma ve hormonal uyarının kalkması sonucunda endo­ metriyumda, özellikle kan damarlarında nekroz gelişir. Sonuçta endometriyumun vasküler tabakasına kan sız­ maya başlar ve kanamalı alanlar 24-36 saat içinde hız­ la genişler. Zamanla endometriyumun nekroze dış taba­ kaları hemorajik bölgelerde uterustan aynlır. Menstrü­ asyonun başlaması ile 48* saat içinde endometriyumun yüzeysel tabakalan tamamen dökülür. Uterus boşlu­ ğundaki kan ve dökülmüş doku kütlesi, büyük bir ola­ sılıkla prostaglandinlerin kasıcı etkisine katkıda bulu­ narak uterus kasılmalarını başlatır ve içeriğin atımını sağlar. Normal menstrüasyon süresince, 40 mİ kan ve buna ilave olarak 35 mİ seröz sıvı kaybedilir. Menstürel sıvı normalde pıhtılaşmaz. Çünkü, nekrotik endometriyal materyelin içinde fibrinoliziri bulunur. Eğer, uterus yü­ zeyindeki kanama şiddetliyse, fibrinolizin miktan pıhtı­ laşmanın engellenmesinde yeterli olmayabilir. Menstrü­ asyon sürecinde pıhtının varlığı, genellikle uterus pato­ lojisine kanıt olarak kabul edilir. Menstrüasyondan 4-7 gün sonra, kan kaybı durur, çünkü bu süreç içinde endometriyum yeniden epitelize olur. Menstrüasyon Sürecinde Lökore. Menstrüasyon sı­ rasında nekrotik materyal ve kanla birlikte çok büyük miktarda lökosit de vücuttan atılır. Büyük bir olasılık­ la, lökositlerin bu akışını endometriyum nekrozu sıra­ sında serbestlenen bazı maddeler sağlamaktadır. Menstrüasyon sırasında çok sayıda lökosit belki de di­ ğer faktörlerle birlikte, uterusun enfeksiyonlara karşı direncini artırır. Menstrüasyon sırasında endometriyum yüzeyi tamamen çıplak olduğundan, koruyucu etkinin önemi açıktır.

Kadında Aylık Ritmin DüzenlenmesiOvaryum Hormonları ve Hipotalamus-Hipofiz Hormonlarının Etkileşimleri Kadında cinsel döngü sırasında görülen başlıca döngüsel değişmeleri inceledikten sonra, bu döngüsel dönemleri yaratan temel ritmik mekanizmayı açıklamaya, çalışalım.


Ünite XIV

10 2 0 H ipotalam ustan Salgılanan GnRH ve Bu H o rm o n u n U yard ığı Ö n Hipofizden LH ve FSH Salgısları

Bölüm 74'de işaret edildiği gibi, ön hipofiz hormonları­ nın çoğu hipotolamustan salgılanan "serbesleştirici hor­ monlar" tarafından kontrol edilirler. Bu hormonlar ön hipofize, hipotalamus-hipofiz portal sistemi yoluyla ta­ şınırlar. Gonadotropinlerin uyarılmasında, bir serbest­ leştirici hormon olan GnRH çok önemlidir. Bu hormon saflaştırılmış ve bir dekapeptit olduğu belirlenmiştir. Hormonun formülü şu şekildedir: Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 G n R H 'n ın Hipotalam ustan Aralıklı Salgısı ve Ön Hipofizden

Deneysel araştırmalara gö­ re, hipotalamusun GnRH salgısı sürekli değildir. Salgı, her 1-2 saatte bir gerçekleşir ve 5-25 dakika süreyle de­ vam eder. Şekil 81-8'de alt eğride gösterildiği gibi, hi­ potalamustan GnRH'nm pulsátil atımı, hipotalamusun pulsátil elektriksel uyarısına bağlıdır. İlginçtir ki, GnRH sürekli uygulandığında ön hipo­ fiz bezinin FSH ve LH salgısı kaybolur. Buna bağlı ola­ rak, GnRH salgılanmasında atımlı (pulsátil) özellik, bi­ linmeyen nedenlerle hormonun fonksiyonel olması açı­ sından önemlidir. GnRH'nın pulsátil salgısı, aynı şekilde LH sekresyonunun da her 90 dakikada bir aralıklı atımına neden olur. Bu olay, Şekil 81-8'de üst eğride gösterilmiştir.

Aralıklı Olarak LH Sekresyonu.

GnR H Salgılayan Hipotalam us M erkezleri. GnRH'nm pulsá­ til salgılanması hipotalamusun medyobazal bölgesinde, özellikle arkuat çekirdeklerde, nöronal uyarı sonucu gerçekleşir. Bu nedenle, arkuat çekirdeklerin kadındaki seksüel aktivitelerin pek çoğunu kontrol ettiği belirtil­

Endokrinoloji ve Üreme

mektedir. Bunun yanında, anteriyor hipotalamusun preoptik bölgesinde yerleşmiş nöronlardan da, orta düzey­ de GnRH'nm salgılandığı saptanmıştır; Beynin "limbik" sisteminde (psişik kontrol sistemi) çeşitli nöron merkezlerinden arkuat çekirdeğe gelen sinyaller GnRH salgısında salgı frekansını ve salgı miktarını değiştirir. Psişik faktörlere bağlı olarak kadın cinsel işlevlerinin nasıl değişime uğradığı bu yolla açıklanabilir. Ö s tro je n v e P ro g e s te ro n u n LH v e FSH S a lg ıla n m a sın d a k i A z a lm a y a Karşı N e g a tif G e rib ild irim Etkisi

Küçük miktarlarda östrojen, FSH ve LH oluşumunda çok güçlü baskılayıcı bir etki gösterir. Ayrıca, progesteron varlığında, östrojenin baskılayıcı etkisi iki kat artar. Oysa progesteronun tek başına baskılama etkisi çok azdır. Belirtilen geri bildirim etkileri temelde doğrudan ön hipofiz bezi üzerinde düzenlenmektedir. Bu etkilerin hi­ potalamusun GnRH salgısı üzerinde GnRH pulsasyon sıklığını değiştirmek yoluyla azaltıcı etkisi çok daha az­ dır. Korpus Luteum dan Salgılanan İnhibin Horm onu FSH ve LH

Östrojen ve progesteronun geribildirim etkisine ek olarak, bir başka hormonun katkısından söz edilmektedir. Bu hormon, korpus luteum granüloza hüc­ relerinden, steroid seks hormonlarıyla birlikte salgıla­ nan inhibin hormonudur. Erkeklerde testislerdeki Serto­ li hücrelerinden de aynı hormon salgılanmaktadır. İnhi­ bin kadında, erkekte olduğu gibi ön hipofiz bezinden FSH salgısını, daha küçük ölçüde de LH salgısını bas­ kılar. Bu nedenle, inhibin hormonunun kadında, cinsel aylık döngünün sonuna doğru FSH ve LH azalmasında önemli rolü olduğu kabul edilmektedir. Salgısını Baskılar.

O E3 E

c «a ro N¿ 'E x a> ¿

D a k ik a

Alttaki eğri. Medyobazal hipotalamusta dakika dakika ka­ yıtları yapılan çok-birimli elekt­ riksel aktivite (ÇEA) değişimle­ ri. Üstteki eğri: Pentobarbital anestezisi yapılan yumurtalık­ ları çıkarılmış rhesus maymu­ nunda periferik dolaşımda luteinizan hormon (LH) değişim­ leri. (Wilson RC. Kesner JS. Kaufman JM.'den, Neuroendocrinology 39.256, 1984)


Bölüm 81

G ebelik Ö ncesi K adın F izyolojisi ve K adın H orm onları

Ovulasyon Öncesi Östrojenin Pozitif Geribildirim Etkisi-Yum urtlam a Öncesi Dönem inde LH Artışı

Nedeni tam olarak bilinmese de, ön hipofiz bezi ovulas­ yondan 24-48 saat önce 1 ya da 2 gün süreyle LH salgı­ sını artırır. Bu etki, Şekil 81-3'de gösterilmekte ve FSH'nın preovulatuar dönemdeki artışının çok daha az olduğu anlaşılmaktadır. Deneyler, kadınlara yumurtalık döngüsünün ilk ya­ nsında, son iki-üç günlük süreç içinde kritik hızın üs­ tünde östrojen infüzyonu yapıldığında foliküllerin hızla büyüdüğünü ve ovaryumda östrojen salgısının hızlandı­ ğını göstermiştir. Bu dönem içinde, ön hipofizden FSH ve LH sekresyonu başlangıçta hafifçe baskılanır. Daha sonra, birden bire LH altı kat, FSH yaklaşık iki kat ar­ tar. LH salgısının bu ani ve büyük artışı ovulasyonunun gerçekleşmesini sağlar. Lüteinizan hormon salgılanmasında bu ani yükseli­ şin nedeni bilinmemektedir. Bunun yanında, aşağıdaki farklı açıklamalar yapılabilir: (1) Östrojen, döngünün bu noktasında ön hipofiz bezini, pozitif geribildirim et­ kiyle uyarır. Bu şekilde LH ve daha az olarak FSH sal­ gısını artabilir. Bu olay, kadında aylık döngünün geri kalan sürecindeki negatif geribildirim etkisine tamamen terstir. (2) Foliküllerdeki granüloza hücreleri ovulasyon­ dan bir gün ya da daha önce küçük ancak artan düzey­ lerde progesteron hormonu salgılamaya başlar. Bunun aşırı LH salgılanması için uyarıcı bir faktör olabileceği düşünülmektedir. LH'mn normal ovulasyon öncesi büyük artışı ol­ mazsa ovulasyon gerçekleşemez.

Hipotalamus-HipofizOvaryum Sisteminde Geribildirim Dalgalanması

10 2 1

Menstrüasyondan 2 ya da 3 gün önce, korpus luteum gerilemeye başlar ve hemen hemen tamamen kaybolur. Bu sırada östrojen, progesteron ve inhibin hormonları en düşük düzeylerine inerler. Böylece, hipotalamus ve ön hipofiz bu hormonların baskılayı­ cı etkisinden kurtulur. Bir gün veya daha sonra, menst­ rüasyonun başlaması ile FSH yeniden salgılanmaya başlar ve hormon düzeyi yaklaşık iki katma ulaşır. Menstrüasyon başladıktan sonra, daha ileriki günlerde LH salgısı da hafifçe artar. Bu hormonlann etkisi altın­ da yeni foliküller büyümeye ve östrojen salgısı giderek artmaya başlar. Östrojenin en yüksek düzeye ulaşması kanamanın başlangıcından yaklaşık 12,5 veya 13 gün sonra gerçekleşir. Foliküllerin büyüdüğü ilk 11-12 gün içinde, özellik­ le östrojenin ön hipofiz bçzi üzerindeki negatif geribil­ dirim etkisiyle FSH ve LH hafifçe azalır. Daha sonra her iki hormonun salgısı birden artar. LH ve FSH sekresyonunda ovulasyon öncesi ani bir yükselme (zirve) görülür ve bunu ovulasyon olayı izler. 2 . Foliküler Büyüme Fa zı.

3 . Ovulasyon Öncesi LH ve FU H Zirve si Ovulasyona Yol Açar.

Menstrüasyonun başlamasından 11,5-12 gün sonra FSH ve LH salgısında azalma görülür. Bu sırada, yüksek öst­ rojen düzeyi (ya da foliküllerden progesteron salgısının başlaması) ön hipofiz üzerinde pozitif geribildirim etki­ si yapar. Bu da daha önce açıklandığı gibi, LH salgısın­ da çok büyük, FSH salgısında daha küçük ölçüde artış­ lara neden olur. Ovulasyon öncesi, LH ve FSH salgısı­ nın aşın ve ani artışının nedeni ne olursa olsun, ovulas­ yona ve onun ardından da korpus luteum salgısına yol açar. Böylece, hormonal sistem, bir sonraki ovulasyona kadar yeni bir salgılama dönemine girer. Y u m u rtla m a s ız D ö n g ü E rg e n lik te C insel D ö n g ü

Ovulasyon öncesi LH salgısı yeterince fazla değilse, ovulasyon olamaz ve bu döngüye "ovulasyonsuz döngü" adı verilir. Cinsel döngünün dönüşümlü değişimleri de­ vam ederse de, değişimler aşağıdaki şekilde farklılıklar gösterir. Bunlardan birincisi, yumurtlamanın olmaması korpus luteumun gelişmesini engeller, buna bağlı olarak döngünün ileri evrelerinde hemen hiç progesteron salgılanamaz. İkinci olarak, döngü birkaç günlük bir kısalma gösterir, ancak ritmi değişmez. Bu nedenle, progestero­ 1 . Ovulasyon Sonrası Ovaryum Hormonlarının Salgısı ve nun döngünün devamı için gerekli olmadığı, ancak rit­ Gonadotropinlerin Baskılanm ası. Ovulasyon sonrasında (ovulasyonla menstrüasyonun başlangıcına kadar geçen mi değiştirdiği söylenebilir. Ovulasyonsuz döngü genellikle puberte döneminde, süre içinde) meydana gelen olaylar çok kolay bir şekil­ ilk birkaç döngüde ve menopozdan önceki yıllarda bir­ de açıklanabilir. Bu dönemde, korpus luteum, büyük kaç ay süreyle görülür. Bunun nedeni, muhtemelen LH miktarlarda progesteron ve östrojenle, aym düzeyde in­ artışının ovulasyon oluşturacak kadar güçlü olmayışına hibin hormonu salgılar. Bu hormonların tümü birlikte,.. bağlanabilir. ön hipofiz ve hipotalamus üzerinde negatif geribildirim etkisi yaparlar. Bu şekilde FSH ve LH salgısı baskılanır. Ergenlik ve İlk Adet Kanamadan yaklaşık 3-4 gün önce, bu hormonlar en düşük düzeylerine inerler. Bu etkiler Şekil 81-3'de gös­ Ergenlik, cinsel erişkin yaşamın başlaması, menarş ise terilmiştir. menstrüasyonun başlaması demektir. Ergenlik dönemi, Şimdi kadın hormon sistemlerinin farklı bileşenleri ara­ sındaki bilinen ilişkilerini tartıştıktan sonra, kanıtlanan gerçeklerden çıkarımlar yaparak cinsel döngünün ritmi­ ni kontrol eden geribildirim dalgalanmayı açıklamaya çalışacağız. Burada, birbirini izleyen üç olaydan söz edilebilir.


10 22

Unİte XIV

Endokrinoloji ve Ürepıe

Y a ş (yıl)

Cinsel yaşam süresince kadında östrojen salgısı. Gonadotropik hormonların kadın ve erkek cinsel yaşamlarında top­ lam salgı hızları. Kadında özellikle menopoz sırasında gonadotro­ pik hormonların ani yükselişleri.

hipofizin gonadotropik hormon salgısının giderek art­ ması ile başlar. Hormon artışı Şekil 81-9'da gösterildiği gibi, 8 yaşında başlar ve genellikle 11-16 yaşlar arasın­ da (ortalama 13 yaşında) menstrüasyon ile en yüksek değere ulaşır. Ancak, erkekte olduğu gibi kadınlarda da infantil hipofiz bezi ve överler, uygun uyaranlar altında tüm işlev­ leri yapabilirler. Bunun yanında, erkeklerde olduğu gi­ bi, kadında da bilinmeyen bir nedenle hipotalamus ço­ cukluk döneminde yeterince GnRH salgılayamaz. De­ neyler hipotalamusun bu hormonu salgılayabilme yete­ neğine sahip olduğunu ancak, beynin diğer alanlarından salgıyı sağlayacak sinyallerin yeterince gelmediğini göstermektedir. Bu nedenle, günümüzde ergenliğin, be­ yinde ve muhtemelen limbik sistemde herhangi bir böl­ genin olgunlaşmasıyla başladığına inanılmaktadır. Şekil 81-10'da (1) ergenlikte östrojen salgı düzeyi­ nin arttığı, (2) aylık cinsel döngüler sırasında döngüsel değişimlerin olduğu, (3) cinsel yaşamın ilk birkaç yılın­ da östrojen salgısının daha da arttığı, (4) cinsel yaşamın sonlarına doğru, östrojen salgısında giderek azalma ol­ duğu ve son olarak (5) menopozdan sonra östrojen veya progesteron salgısının hemen hemen tamamen durduğu gösterilmiştir.

M enopoz 40-50 yaşlarında, cinsel döngü genellikle düzensizleşir ve döngülerin çoğunda ovulasyon gerçekleşmez. Şekil 81-10'da gösterildiği gibi birkaç ay veya yıl sonra dön­ güler tamamen sona erer. Döngülerin sona erdiği, kadın

cinsiyet hormonlarının azaldığı ve yok olduğu bu döne­ me menopoz adı verilir. Menopozun nedeni överlerin "tükenmesidir". Ka­ dınlarda cinsel yaşam süresince, yaklaşık 400 primordiyal folikül, veziküler foliküle dönüşerek ovulasyonu sağlar. Bu sırada binlerce yumurta dejenerasyona uğrar. Yaklaşık 45 yaşlarında FSH ve LH ile uyarılabilecek ancak birkaç piromordiyal folikül kalmıştır. Primordiyal foliküllerin sayısı sıfıra yaklaşırken överlerde östro­ jen yapımı da azalır (Şekil 81-10). Östrojen yapımı kri­ tik değerin altına düştüğünde, östrojenler artık FSH ve LH yapımını baskılayamaz. LH ve FSH'nin ovulasyonun oluşumunu sağlayan aşırı yükselmesi gerçekleş­ mez. Bu nedenle, ovulasyon döngüleri kaybolur. Bunun yerine, Şekil 81-9'da gösterildiği gibi, FSH ve LH (özellikle FSH) menopoz sonrasında, büyük miktarlar­ da ve sürekli olarak salgılanmaya başlar. Menopoz sonrası östrojen yapımı bir süre daha kritik düzeyin altında devam ederse de birkaç yıl sonra, son kalan primordiyal foliküller de atretik olurlar ve överler­ de östrojen yapımı hemen tamamen sıfıra düşer. Meno­ poz döneminde kadınlar, yaşamlarım fizyolojik olarak östrojen ve progesteronla uyarılan dönemden, bu hor­ monlardan yoksun döneme adapte etmek zorundadır. Östrojenlerin kaybı çoğunlukla vücut işlevlerinde belir­ gin fizyolojik değişikliklere neden olur. Bunlar arasında; (1) ateş basması, derinin birden aşırı kızarması, (2) psi­ şik olarak dispne hissi, (3) aşırı uyarılabilirlik, (4) yor­ gunluk, (5) anksiyete, (6) seyrek de olsa, bazı değişik psikotik durumlar ve (7) vücutta kemiklerde kalsifikasyon ve dayanıklılığın azalması sayılabilir. Bu semptom­ lar yaklaşık %15'inde tedaviyi gerektirecek düzeydedir. Eğer danışmanlık yetersiz kalırsa, hergün küçük miktar­ larda östrojen uygulanarak semptomlar hafifletilebilir. Postmenopozal dönemde ise, bu doz giderek azaltılarak ciddi semptomlar ortadan kaldırılabilir.


BolUltl 81

G ebelik Ö ncesi K adın F izyolojisi ve K adın H orm onları

Yumurtalıklarda Salgı Bozuklukları H İp o g o n a d İzm . Yumurtalıklarda salgı azlığı; överlerin ge­ lişim yetmezliğine, överlerin bulunmamasına ya da ge­ netik olarak anormal olmalarına bağlıdır. Bu organların salgı yapan hücrelerindeki enzim eksikliği, yanlış hor­ monların sentezine neden olabilir. Överler doğumsal olarak bulunmuyorsa veya ergenlik öncesi işlevlerini kaybetmişlerse kadın önükoidizm'i ortaya çıkar. Bu ko­ şullarda, ikincil seks özellikleri oluşmaz ve cinsel or­ ganlar çocuksu kalır. Özellikle, uzun kemiklerin büyü­ mesi uzun süre devam eder. Çünkü, uzun kemiklerde epifizlerin kemik gövdesiyle birleşmesi, normal adölesan kız çocuklarındaki gibi erken yaşlarda olmaz. Bu nedenle, önükoid kadınlar, aynı genetik kökenli erkek yaşıtları ile aynı boyda veya onlardan daha uzun boylu olabilirler. Gelişimini tamamlamış bir kadında, överlerin çıka­ rılması cinsel organların gerilemesine yol açar. Uterus infantil boyutlara iner, vajina küçülür, vajina epiteli in­ celir ve kolaylıkla haraplanacak duruma gelir. Göğüsler atrofiye olur ve sarkar, pübis tüyleri incelir. Benzer de­ ğişimler menopoz sonrasında da görülür. H ip o g o r ıa d iz m e B a ğ lı A d e t B o z u k lu k la r ı v e A m e n o r e .

Menopozla ilgili bölümde işaret edildiği gibi, ritmik cinsel döngüyü oluşturabilmek için, överlerde yapılan östrojen miktarının kritik seviyenin üstünde olması gereklidir. Bu nedenle hipogonadizm veya hipotiroidizm gibi çeşitli nedenlere bağlı olarak, östrojen sal­ gısının yetersizliği durumlarında ovaryum döngüsü normal olmayabilir. Menstrüasyon dönemleri uzun aralıklarla olur ya da menstrüasyon tamamen kesilebi­ lir (amenore). Yumurtalık döngülerinin uzaması çoğu kez ovulasyon yetersizliği ile birliktedir. Bunun nede­ ni, ovulasyon için gerekli olan luteinizan hormonunun yumurtlama öncesi dönemde artış göstermemesi ola­ bilir. Ö verle rin A ş ırı S a lg ıla m a sı. Överlerin çok aşın miktarlarda hormon salgılamaları klinikte nadir görülen bir durum­ dur. Çünkü, aşırı östrojen salgısı otomatik olarak hipofizden gonadotropin salgısını azaltır ve bu koşullarda over hormonlarının üretimi de düşer. Bu nedenle, kadııılık hormonlarının aşırı salgılanmasına ancak tümöral durumlarda rastlanmaktadır. lOverlerde, genelde menopoz sonrasında, nadir de olsa bir granüloza hücre tümörü gelişebilmektedir. Bu tümörler fazla miktarda östrojen salgılayarak, uterus endometriyumunun hipertrofiye olması, endometriyumda düzensiz kanamaların görülmesi gibi östrojene bağlı genel etkilere yol açarlar. Gerçekten de, kanama böyle bir tümörün varlığını gösteren ilk bulgudur.

Kadında Cinsel Aktivite Erkekte olduğu gibi kadında da başarılı bir cinsel aktivite, hem psişik hem de bölgesel cinsel uyarılmaya bağlıdır. Kadında Cinsel Aktivitenin Uyarılm ası.

10 2 3

Erkekte olduğu gibi, seksüel düşünceler kadını cin­ sel isteğe yöneltir ve bu da kadının cinsel aktivitede bu­ lunmasına büyük ölçüde yardım eder. Böyle bir istek belki de fizyolojik dürtü kadar, kişinin gördüğü eğitime de bağlıdır. Ancak, cinsel istek seks hormonlarının sal­ gı düzeyi ile orantılı olarak artar. İstek aynı zamanda, aylık cinsel döngü sırasında değişerek, ovulasyona ya­ kın, belki de preovulasyon döneminde östrojenin yük­ sek düzeyine bağlı olarak zirveye ulaşır. Kadında lokal cinsel uyan, aşağı yukan erkeğinkine benzer şekilde gelişir. Vulva, vajina ya da diğer perine bölgelerinin uyarılması cinsel duyular yaratır. Seksüel duyuların başlatılmasında özellikle klitoris glansının duyarlığı çok yüksektir. Erkekte olduğu gibi, cinsel duysal sinyaller puden­ dal sinir ve omuriliğin sakfal pleksusu ile iletilirler. Sin­ yaller, omuriliğe girdikten sonra beyne gönderilirler. Omuriliğin lomber ve sakral bölgelerinde entegre olmuş lokal refleksler, kısmen kadın cinsel organlanndaki ba­ zı reaksiyonlardan da sorumludurlar. Vajina girişinde klitori­ se doğru uzanan erektil doku, hemen hemen penisin erektil dokusuna eşdeğerdir. Erektil doku penis gibi, sakral ağdan dış cinsel bölgeye gelen erigentes sinirle­ ri içindeki parasempatik liflerle kontrol edilir. Seksüel uyanlmanın ilk evrelerinde, parasempatik uyanlarla erektil doku arterleri genişler. Bu olayda sinir uçların­ dan salgılanan asetilkolin, nitrik oksit ve vazoaktif in­ testinal polipeptidin (VIP) olası etkisinden söz edil­ mektedir. Kanın hızla erektil dokuya dolması girişin (introitus) penis çevresinde sıkışmasına yol açar. Bu da erkeğin yeterince seksüel uyarısına ve ejakülasyona neden olur. Parasempatik sinyaller aynı anda, labya minorlarm alt kısmında yerleşmiş bulunan Bartholin bezlerini de uyarırlar. Bu uyannm amacı, giriş içine hızla mukus salgılanmasını sağlamaktır. Mukus sıvısının cinsel sü­ reç içinde lubrikasyonda katkısı büyüktür. Bunun ya­ nında, vajina epitelinden salgılanan mukusla, erkekte uretra bezlerinden gelen küçük miktarlardaki mukus sı­ vıları da olayın yardımcı faktörleridir. Bu kayganlaştır­ ma, cinsel ilişki sırasında kuru bir vajinanın yaratacağı iritasyon duyusu yerine, doyurucu bir masaj duygusu vermesi açısından gereklidir. Masaj duyusu hem kadın hem de erkekte uygun reflekslerin en üst düzeylere çık­ masını sağlar. Kadında Ereksiyon ve Lubrikasyon.

Lokal seksüel uyanlar en yüksek şidde­ te ulaştığında ve lokal duyular, özellikle beyinden gelen uygun psişik koşullann sinyalleriyle desteklendiğinde, kadında kadın klimaksı adı verilen orgazma yol açan refleksler başlar. Kadın orgazmı erkeğin emisyon ve ejakülasyonuna eşdeğerdedir ve büyük bir olasılıkla, ovumun döllenmesine yardım eder. Gerçekten de, kadının

Kadında O rga zm .


10 2 4

Unİte XIV

normal seksüel birleşmesindeki üretkenliği, yapay yön­ temlere oranla daha yüksektir. Bu da kadında orgazmın önemini kanıtlar. Burada etkili faktörleri şu şekilde sıra­ layabiliriz: İlk olarak, orgazm süresince kadının perine kaslan ritmik kasılmalar gösterir. Bu durum erkekte ejakülasyona neden olan reflekslere benzeyen spinal reflekslerle oluşur. Aynı refleksler orgazm sırasında uterus ve fallop tüplerinde de hareketleri hızlandırabilir. Bu şekilde spermin uterustan ovuma doğru taşınması kolaylaşabi­ lir. Ancak bu konuda bilgiler henüz yetersizdir. Bunun yanında, orgazm yarım saat kadar süreyle servikal ka­ nalda gevşemeye yol açar. Böylece spermin taşınması kolaylaşır. İkinci olarak, birçok aşağı sınıf hayvanlarda cinsel birleşme, arka hipofiz bezinden oksitosin salgısına ne­ den olur. Bu etkinin amigdaloid çekirdeklerden başla­ yıp, hipotalamus yoluyla hipofize ulaşan uyarılarla oluştuğu sanılmaktadır. Oksitosin, uterusun ritmik ka­ sılmalarını artırarak spermin taşınmasını hızlandırabi­ lir. Oksitosin varlığında spermlerin, fallop kanalını boy­ dan boya katetme süresi inekte yaklaşık 5 dakika olarak belirlenmiştir. Bu hız, spermin tek başına yüzerek alabi­ leceği hızın yaklaşık 10 katma eşittir. Bu olayın kadın­ da olup olmadığı henüz bilinmemektedir. Orgazmın üretkenlik üzerinde olası etkilerine ek olarak, orgazm süresince giderek artan yoğun seksüel duyuların beyne kadar ulaşarak tüm vücut kaslarında aşırı gerim yarattığı söylenebilir. Ancak, cinsel birleş­ meden sonraki dakikalar içinde algılanan doyum duy­ gusu, bir çeşit rahatlama şeklinde tanımlanır. Olay resolüsyon adıyla tanımlanır.

Kadında Üretkenlik Ovum, yumurtalıklardan atıldıktan sonra ancak 24 saatlik bir süreç içinde canlı kalır ve döllenmeye uygun durumunu koruyabilir. Bu nedenle, eğer döllenme olacak ise, ovulasyondan hemen sonra spermin hazır bulunması gereklidir. Kadın üreme kanalında az sayıda sperm beş güne kadar canlılığını sürdürebilir. Bu nedenle, döllenme olayının gerçekleşe­ bilmesi için, cinsel birleşmenin, ovulasyondan 4-5 gün öncesi ile ovulasyondan sonra birkaç saat içinde olması gereklidir. Bu da kadında, üretkenliğin cinsel döngü içinde 4-5 gün gibi kısa bir süre için varolduğunu gös­ termektedir. Cinsel Döngüde Üretken Dönem.

Doğum Kontrolünde Ritm Yöntemi. Doğum kontrolünde uy­ gulanan yöntemlerden biri, ovulasyona yakın dönemler­ de cinsel birleşmeden kaçınmaktadır. Yöntemin güçlü: ğü, yumurtlama anının kesin olarak saptanmasının zor­ luğundan kaynaklanır. Ovulasyonla onu izleyen menstrüasyonun başlangıcı arasındaki süre, genellikle 13-15 gün kadardır. Bu nedenle, eğer menstrüel döngü 28 gün­ lük düzenli dönemler içinde gerçekleşiyorsa, ovulasyon çoğunlukla döngünün 14. gününde olabilir. Buna karşı­ lık, döngü 40 gün ise, ovulasyon sıklıkla döngünün 26. gününde 1 gün içinde gerçekleşir. Döngünün düzeni 21 gün ise, ovulasyon döngünün 7. gününde 1 gün içinde

E ndokrinoloji ve Ür.çme

gerçekleşir. Buna bağİı olarak, olası ovulasyon tarihin­ den 4 gün önce ve 3 gün sonra cinsel birleşmeden kaçı­ nılarak gebelik engellenebilir. Ancak bu yöntem, menstrüasyon döngüleri düzenli olduğunda uygulanmalıdır. Üretkenliğin Hormonlarla Baskılanması "Doğum Kontrol Hapları". Uzun yıllardır bilindiği gibi, kadında ovulas­

yon olayı, aylık döngünün ilk yarısında uygun miktar­ larda östrojen ya da progesteron hormonları verilerek engellenebilir. Baskılamanın nedeni, yeterli miktarda hormon uygulanması sonucu yumurtlama öncesi evre­ sinde hipofiz bezinden LH salgısında ani yükselmenin önlenmesidir. Bu hormon, daha önce de belirtildiği gi­ bi, ovulasyonun gerçekleşmesi için mutlak gereklidir. Östrojenler veya progesteronlann, yumurtlama ön­ cesi LH salgısını neden baskıladıkları tam olarak bilin­ memektedir. Ancak, deneysel çalışmalardan anlaşıldı­ ğına göre, LH yükselişinden hemen önce, yumurtalık foliküllerinde östrojen salgısı birdenbire azalmaktadır. Bu azalma, ön hipofiz bezinde geribildirim etkisi yara­ tarak LH salgısı için bir sinyal oluşturur. Cinsiyet hor­ monlarının (östrojenler ya da progesteron) verilmesi ile, ovulasyon sinyalini başlatan ovaryum hormonlarının azalması engellenebilir. Hormonal baskılama yönteminde karşılaşılabilecek problemler, uygun dozda östrojen ve progestin kombi­ nasyonları kullanılarak önlenebilir. Bu durumda ovulas­ yon olayı hastalanacak, ancak bu iki hormonun istenme­ yen etkileri ortaya çıkmayacaktır. Örneğin, hormonlar­ dan biri fazla olduğunda, anormal menstrüel kanama du­ rumları olabilir. Oysa, progesteron yerine bazı sentetik progestinlerin, özellikle 19-norsteroidler ile küçük mik­ tarda östroj enlerin birlikte kullanılması genellikle ovulasyonu engeller ve mentrüasyonlar hemen hemen nor­ mal düzenlerini korurlar. Böylece, fertilitenin kontrolün­ de kullanılan "hapların" hemen hemen hepsi sentetik öst­ rojenler ile sentetik progestinlerin çeşitli şekillerde kom­ binasyonlarıyla elde edilir. Bu hormonların sentetik şe­ killerinin kullanılmasındaki ana neden, doğal hormonla­ rın sindirim kanalından portal dolaşıma absorbe edile­ rek, kısa süre içinde karaciğerde tamamen yıkıma uğra­ masıdır. Oysa, sentetik hormonların çoğunluğu karaci­ ğerde yıkıma dayanıklıdır ve ağızdan alımı uygundur. Sentetik östrojenler içinde en çok kullanılan etinil östradiyol ve mestranol'dür. En yaygın kullanılan progestinler ise noretirıdron, noretinodrel, etinodiyol ve norgestrel'dir. İlaç kullanımına genellikle aylık döngü­ nün ilk döneminde başlanır ve normal ovulasyon döne­ mi sonrasına kadar devam edilir. Daha sonra, ilaca ara verilip normal menstrüasyonun olmasına ve yeni dön­ günün başlamasına olanak verilir. Kadınların %510’u kısırdır. Sıklıkla kadın genital organlarında her­ hangi bir bozukluk saptanamaz. Pek çok olguda infertilitenin genital sistemdeki fizyolojik işlev bozukluğuna veya yumurtanın anormal genetik gelişimine bağlı ol­ duğu düşünülür. Büyük bir olasılıkla, kadın kısırlığının en yaygın nedeni ovulasyonun olmamasıdır. Olay bazen, gonadot­ ropik hormonların azalan salgısına bağlıdır. Bu du­ rumda hormonal uyarılar ovulasyonu oluşturacak düzeKadında Kısırlığa Yol Açan Anormal Koşullar.


Bölüm 81

G ebelik Ö ncesi K adın F izyolojisi ve K adın Flormonları

Döngü Günü

Ovulasyondan hemen sonra vücut sıcaklığının yükselmesi.

10 2 5

Endometriyozis bütün pelviste, bazen de överlerin çev­ resinde fibrozise yol açarak yumurtanın karın boşluğu­ na serbestlenmesini engeller. Endometriyosiz fallop tüplerinin fimbriya uçlarını ya da tüpler boyunca her­ hangi bir bölümü tıkayabilir. Kadında kısırlığa yol açan bir başka yaygın neden, salfenjit'tir. Bu olayda, fallop tüplerinin inflamasyonuna bağlı olarak fibrozisle tamamen kapanmıştır. Geç­ miş yıllarda, bu inflamasyona genellikle gonokoksik en­ feksiyonların sonucu olarak sıklıkla rastlamrdı. Ancak modern tedavi yöntemleri ile kadındaki bu kısırlık ne­ deni büyük ölçüde ortadan kaldmldı. Günümüzde hala geçerli olan, bir başka infertilite ne­ deni de uterus serviksinde anormal mukus salgısıdır. Normalde, ovulasyon anında östrojen salgısı çevrede özel nitelikleri olan ince bir mukus salgılanmasına neden olur. Bu mukus, spermin uterusa doğru hareketini hızlandırır ve spermlere müköz ''iplikler" yardımıyla yol gösterir. Hafif bir enfeksiyon veya inflamasyon ya da anormal hor­ monal uyarılma gibi nedenlerle servikste oluşan anormal­ likler koyu bir mukus tıkacı ile üretkenliği engelleyebilir.

K ay n ak lar ye ulaşamazlar. Bazen de ovulasyonu engelleyen, över­ lerdeki anormalliklerdir. Örneğin, överlerin dışındaki kalın kapsül ovulasyonu engelleyebilir. Kısır kadınlarda ovulasyon yokluğu sıklığı yüksek­ tir. Bu nedenle, ovulasyonun olup olmadığını anlayabil­ mek için, özel yöntemler kullanılır. Bu yöntemlerin ta­ mamı progesteronun vücut üzerine etkilerine dayanır. Çünkü, ovulasyonsuz döngülerin ikinci yansında nor­ mal progesteron salgısı olamaz. Progesterojenik etkinin bulunmaması sonucu, döngünün ovulasyonsuz olduğu anlaşılır. Testlerin birinde, basitçe döngünün ikinci yarısında, idrarda progesteron metabolizmasının son ürünü olan pregnandiol artışı araştırılır. Yaygın olarak kullanılan bir başka yöntem, döngü süresince kadının vücut sıcak­ lığının ölçülmesidir. Döngünün ikinci yarısında vücut sıcaklığı 0,5°C kadar daha yüksektir. Bu yükseliş, tam ovulasyon anında ani olarak meydana gelir. Şekil Si­ li'de böyle bir sıcaklık kaydı ile ovulasyon noktası işa­ ret edilmektedir. Hipofiz gonadotropik hormonlannın salgısının azal­ ması nedeniyle oluşan ovulasyon yokluğu, bazen insan koryonik gonadotropini uygulaması ile tedavi edilebilir. Bu hormon Bölüm 82'de tartışılacağı gibi, insan plasen­ tasından elde edilmektedir. Plasentadan salgılanan bu hormon LH ile hemen hemen aynı etkilere sahiptir. Bu nedenle, ovulasyonun güçlü bir uyancısıdır. Ancak, hor­ monun aşın kullanımı, birçok folikülün eşzamanlı ola­ rak olgunlaşmasına neden olabilir. Bu durum çoğul do­ ğumlar anlamına gelir ve bu hormonla tedavi görmüş kı­ sır annelerde sekiz çocuğa kadar varan çoğul gebelikler görülmüştür. Kadında kısırlığın nedenlerinden biri de endometriyozistir. Yaygın olarak görülen bu durumda, uterus çev­ resindeki pelvis boşluğunda, fallop tüplerinde ve över­ lerin etrafında uterustakine benzer yapıda endometriyal doku gelişimi olur, hatta bu yapı menstrüasyon geçirir.

Altkorn D, Vokes T : Treatment of postmenopausal osteo­ porosis. JAMA 285:1415, 2001. Bastian LA, Smith CM, Nanda K: Is this woman perimenopausal? JAMA 289:895, 2003. Beral V, Banks E, Reeves G: Evidence from randomised trials on the long-term effects of hormone replacement therapy. Lancet 360:942, 2002. Compston JE: Sex steroids and bone. Physiol Rev 81:419, 2001. Gruber CJ, Tschugguel W, Schneeberger C, Huber JC: Production and actions of estrogens. N Engl J Med 346:340, 2002. Hamilton-Fairley D, Taylor A: Anovulation. BMJ 327:546, 2003. Lorenzo J: A new hypothesis for how sex steroid hormones regulate bone mass. J Clin Invest 111:1641, 2003. Manson JE, Martin KA: Postmenopausal hormonereplacement therapy. N Engl J Med 345:34, 2001. Nadal A, Diaz M, Valverde MA: The estrogen trinity: membrane, cytosolic, and nuclear effects. News Physiol Sci 16:251, 2001. Nelson HD: Commonly used types of postmenopausal estrogen for treatment of hot flashes: scientific review. JAMA 291:1610, 2004. Nilsson S, Makela S, Treuter E, et al: Mechanisms of estro­ gen action. Physiol Rev 81:1535, 2001. Niswender GD, Juengel JL, Silva PJ, et al: Mechanisms controlling the function and life span of the corpus luteum. Physiol Rev 80:1, 2000. Petitti DB: Combination estrogen-progestin oral contra­ ceptives. N Engl J Med 349:1443, 2003. Pettersson K, Gustafsson JA: Role of estrogen receptor beta in estrogen action. Annu Rev Physiol 63:165, 2001.

Riggs BL: The mechanisms of estrogen regulation of bone resorption. J Clin Invest 106:1203, 2000. Riggs BL, Hartmann LC: Selective estrogen-receptor mod­ ulators—mechanisms of action and application to clin­ ical practice. N Engl J Med 348:618, 2003. Smith S, Pfeifer SM, Collins JA: Diagnosis and manage­ ment of female infertility. JAMA 290:1767, 2003.


10 2 6

Unite XIV

Terasawa E, Fernandez DL: Neurobiological mechanisms of the onset of puberty in primates. Endocr Rev 22: 111, 2001.

Toran-Allerand CD: A plethora of estrogen receptors in the brain: where will it end? Endocrinology 145:1069, 2004.

E ndokrinoloji ve Ă&#x153;reme

van der Eerden BC, Karperien M, Wit JM: Systemic and local regulation of the growth plate. Endocr Rev 24:782, 2003. Vasudevan N, Ogawa S, Pfaff D: Estrogen and thyroid hor­ mone receptor interactions: physiological flexibility by molecular specificity. Physiol Rev 82:923, 2002.


Gebelik ve Emzirme

Bölüm 80 ve 81’de erkek ve kadının cinsel işlevle­ ri, ovumun döllenme noktasına kadar tanımlan­ mıştır. Yumurtamn döllenmesi sonucu gebelik adı verilen tamamen yeni bir olaylar dizisi gelişerek, döllenen yumurtanın fetusa dönüşümü sağlanır. Bu bölümün amacı, yumurtanın döllenmeyi izle­ yen ilk gelişim evrelerini, daha sonra da gebelik fizyolojisini tartışmaktır. Bölüm 83’de ise fetal ve yenidoğan fizyolojisiyle ilgili özel problemler tartışılacaktır.

Yumurtanın Olgunlaşması ve Döllenmesi Primer oosit yumurtanın henüz yumurtalıkta bulunduğu şeklidir. Folikülden atılmadan kısa bir süre önce, çekirdeği mayoz bölünmeye uğrar ve ilk polar ci­ sim oosit çekirdeğinden atılır. Böylece primer oosit sekonder oosite dönüşmüş olur. Bu olayda, 23 adet kromozom çiftlerinden herbiri eşini kaybeder. Çünkü eş kromozomlar polar cisim içinde çekirdekten atılmıştır. Bu nedenle sekonder oo­ sitte 23 adet eşleşmemiş kromozom kalır. Yumurta, sekonder oosit evresindeyken karın boşluğuna geçer. Daha sonra da hızla fallop tüplerinden birinin fimbrialı ucundan içeri girer. Ovulasyondan sonra yumurta 100 ya da daha çok sayıda granüloza hücresini içeren korona radyata ile birlikte, doğrudan periton boşluğuna atılır. Uterus boşluğuna ulaşabilmesi için fallop tüplerinden birine girmesi gerekir. Fallop tüplerinin fimbria şeklindeki uçları, doğal olarak överlerin çevresine doğru uzanır. Fimbriyalarm iç yüzeyleri silyalı epitel hücre­ leriyle örtülüdür. Silyumlar yumurtalıklardan salgılanan östrojenle aktive olur ve fallop tüplerinin ağızlarını (ostiyum) açacak şekilde sürekli vurumlarla hareket ederler. Bu hareket ostiyumlara doğru yavaş bir sıvı akımını sağlar ve yumurta fallop tüplerinden birine girer. Yumurtaların çoğunun fallop tüplerine giremeyeceği düşünülebilir. Ancak, yapılan araştırmalar işlemin %98 oranında başarılı olduğunu göstermiştir. Ger­ çekten, bir yumurtalığı ve karşı tarafta bir fallop kanalı çıkarılan bir kadının çok sayıda çocuğu olabileceği saptanmıştır. Bu olay yumurtaların karşı taraftaki fal­ lop tüplerine de girebileceğini kanıtlamaktadır. Ovum un Fallop Tüpüne (Ovidukt) Girm esi.

Ejakiilasyondan sonra, 5-10 dakikalık süreç içinde birkaç sperm fallop kanallarının ovaryuma açılan ampulla bölgesine taşınır. Spermin taşınması, kadının orgazm sırasında arka hipofiz bezinden salgılanan oksitosin ile, ve erkekte seminal sıvıda bulunan prostaglandinlerin uyarılarıyla, uterus ve fallop kanallarının kasılmaları sonucunda gerçekleşir. Vajinada depolanan yarım milyara yakın spermin yalnız birkaç bin tanesi ampullaya ulaşma başarısını gös­ terebilir. Yumurtanın döllenmesi normalde yumurta ve spermin her ikisi de, fallop tüplerinden birinin ampullasına girdikten hemen sonra, ampullada gerçekleşir.

Yu m u rtan ın Döllenm esi.


10 2 8 Korona ■ radyata

Ünite XIV Korona radyata dağılmış

!o

E ndokrinoloji ve Üreme

Döllenme (l.gü n )

Hücre bölünmesi

Yumurtanın Döllenmesi; A, Korona radyata ile çevrili olgun yumurta; B, korona radyatanın dağıtılması; C, spermin girişi; D; erkek ve dişi önçekirdeklerin oluşumu; E, tüm kromozomların yeniden organizas­ yonu ve yumurtanın bölünmeye başlaması (Arey’den modıfiye edil­ miştir. Developmental Anatomy. 7th ed. Philadelphia, W.B Saunders Company, 1974).

Spermin ovuma girebilmesi için öncelikle, ovumun çev­ resinde yer alan çok katlı granillosa hücrelerinin oluş­ turduğu korona radyata tabakasına girmesi gereklidir. Daha sonra yumurtayı çevreleyen zona pellusidaya bağlanması ve bu tabakaya penetre olması zorunludur. Spermle ilgili bu mekanizmalar Bölüm 80’de anlatıl­ mıştır. Sperm yumurtaya girdikten sonra, oosit (halen sekonder oosit evresinde) olgun yumurtayı oluşturmak üzere yeniden bölünür ve sekonder polar cisim hücre­ den atılır. Olgun yumurta (dişi ön çekirdek de denir) ha­ len nükleusunu taşımaktadır ve 23 adet kromozoma sa­ hiptir. Bu kromozomlardan bir tanesi X kromozomu ola­ rak bilinen dişi kromozomudur. Bu sırada, dölleyici sperm de değişikliğe uğramaktadır. Yumurtaya girer girmez, spermin baş kısmı şişer ve Şekil 82-lD ’de gösterildiği gibi erkek önçekirdeği oluş­ turur. Daha sonra, erkek önçekirdeğindeki 23 eşleşme­ miş kromozom ile, dişi önçekirdeğindeki 23 eşleşme­ miş kromozomu biraraya gelerek, döllenmiş yumurta­ nın birbirini bütünleyen 46 kromozomunu (23 çift) oluştururlar (Şekil 82-1 E). Fetus Cinsiyetini Belirleyen Nedir? Olgun spermin oluşma­ sından sonra, bunların yarısı genomlarında X kromozo­ mu (dişi kromozomu) ve diğer yansı da Y kromozomu (erkek kromozomu) taşırlar. Böylece, spermdeki X kro­ mozomu ile yumurtadaki X kromozomu birleştiğinde XX kombinasyonu oluşur ve Bölüm 80’de açıklandığı gibi fetusun cinsiyeti kız olur. Eğer, spermdeki Y kro­ mozomu ile yumurtadaki X kromozumu birleşirse, XY kombinasyonu oluşur; böylece fetus erkek olur.

Blastosist

Trofoblastik hücrelerin endometriyumu istilası

S E K İL 8 2 2

^

___________________________________________

A.Ovulasyon sonrası, ovumun fallop tübünde döllenmesi ve blastositin uterusa implantasyonu.B.Blastosistin uterus endometriyumuna implantasyonunda, trofoblast hücrelerinin etkisi.

Döllenmiş Yumurtanın Fallop Tübünde Taşınması Döllenme sonrasında, yumurtanın fallop tüplerinden uterus boşluğuna taşınabilmesi için normalde 3-5 gün daha gereklidir. Taşınma olayında en önemli etken, tüp­ leri döşeyen silyer epitel hücrelerinde silyanın daima uterusa yönelik hareket etmesidir. Ayrıca, fallop tüple­ rindeki zayıf kasılmalar yumurtanın geçişine yardımcı olabilir. Fallop kanallarının iç yüzeylerinde bulunan pürüz­ ler ve kriptalar, sıvı hareketine rağmen yumurta geçişi­ ne karşı bir direnç oluştururlar. Ayrıca fallop tübünün istmusu (uterusa girmeden önce son 2 cm.) da ovulasyon sonrası ilk üç gün, spastik olarak kasılı kalır. Bu sü­ renin sonunda, ovaryum korpus luteumundan salgılanan progesteron arttıkça, fallop tüplerinin düz kaslarında progesteron reseptörü artar ve progesteron tübün gevşe­ mesine, spazmın çözülmesine neden olur. Bu şekilde yumurtanın uterusa geçmesi sağlanır. Ovum, fallop tübündeki tranportu süresince, birçok bölünme aşamaları geçirir ve yaklaşık 100 hücreden oluşan bir blastosist halinde uterusa girer. Bu süre için­


Bölüm 82

10 2 9

G ebelik ve Em zirm e

de, fallop tüplerinin salgılayıeı hücreleri fazla miktarda salgı sağlar. Salgı sıvıları özellikle gelişen blastosistin beslenmesi için gereklidir.

Blastosistin Uterusa İmplantasyonu Gelişmekte olan blastosist uterusa ulaştıktan soma, endometriyuma implante olmadan önce 1-3 gün kadar da­ ha uterus boşluğunda kalır. Böylece implantasyon ge­ nellikle ovulasyondan yaklaşık 5-7 gün sonra gerçekle­ şir. İmplantasyondan önce blastosist “uterus sütü” adı verilen endometriyum salgısıyla beslenir. İmplantasyon blastosistin yüzeyinde gelişen trofoblast hücrelerinin faaliyeti sonucu gerçekleşir. Bu hücreler, en­ dometriyum yüzeyindeki hücreleri sindirip, sıvılaştıran proteolitik enzimleri salgılar. Serbestleyen sıvı ve besin­ ler aynı trofoblast hücreleriyle, aktif olarak blastosistlere taşınarak büyümeyi daha çok desteklerler. Şekil 82-3’de erken fazdaki implante insan blastosisti ve çok küçük olan embriyo gösterilmektedir. İmplantasyon gerçekleştikten hemen sonra, trofoblastlar ile birlikte diğer komşu hücreler (blastosist ve uterus endometriyumundan) hızla proliféré olarak plasenta ve çeşitli gebelik zarlarını oluştururlar.

Embriyonun Erken Dönemdeki Beslenmesi Bölüm 81’de işaret edildiği gibi, aylık cinsel döngünün ikinci yarısında ovaryum korpus luteumundan salgıla­ nan progesteron hormonu, endometriyumu, büyük, şiş­ kin endometriyal stroma hücrelerine dönüştürür. Bu

hücrelerin içeriğinde fazİa miktarda glikojen, proteinler, lipitler ve hatta embriyonun gelişmesi için gerekli bazı mineraller bulunur. Endometriyuma implante olan hüc­ re kümesi progesteron salgısının devam etmesi ile endo­ metriyum hücreleri daha çok şişer ve daha fazla besin maddesi depolar. Bu hücrelere artık, desidual hücreler ve toplam hücre kütlesine de desidua adı verilir. Trofoblast hücreleri, desiduayı istila ettikçe hücresel yapının sindirim ve emilimine başlarlar. Desiduada de­ polanan besinler embriyonun büyüme ve gelişmesi için kullanılır. İmplantasyonu izleyen ilk hafta içinde embri­ yoya besin sağlayan tek yol budur. Embriyo 8 haftaya kadar bu yoldan beslenmeye devam eder. Bunun yanın­ da, plasenta da, döllenmeden yaklaşık 16 gün sonra (implantasyondan yaklaşık bir haftadan biraz daha uzun süre sonra) besin sağlamaya başlar. Şekil 82-4’de tro­ foblastik beslenmenin yerini alan plasenta yoluyla bes­ lenme süreçleri gösterilmektedir.

Plasentanın İşlevi Plasentanın Gelişimi ve Fizyolojik Anatomisi Blastosist, trofoblastik kordonlarla uterusa bağlanırken embriyonda kalp ve damar sistemi gelişir ve kan kapillerleri kordonlara doğru uzanırlar ve döllenmenin 16. günün­ de embriyonun kendi kalbiyle damarlarda, embriyo kalbi­ nin pompaladığı kan dolaşmaya başlar. Aynı süreç içinde, trofoblastik kordonların çevresinde anneden gelen kanla beslenen kan sinüsleri gelişir. Trofoblast hücreleri giderek artan, uzantılar şeklinde plasenta villuslarını oluştururlar.

G e b e lik s ü re c i (h a fta la r )

insan embriyonunun impiantasyonunda erken evreler, trofoblastik sindirim ve endometriyumun istilası (Dr. Arthur Hertig’nin izniyle.)

Fetusun beslenmesi. Beslenmenin önceleri büyük ölçüde, endometriyum desiduasından besin maddelerinin trofoblastlar tarafından sindirim ve emilimi ile sağlandığı görülüyor. Daha sonra beslenme, plasenta zarlarından difüzyonla gerçekleşmektedir.


Ünite XIV

10 3 0

PLASENTA

Plasenta septumu

Anneye

E ndokrinoloji ve Ürçme

Plasentanın Geçirgenliği ve Zarda Difüzyonla Geçiş Plasentanın başta gelen işlevi anne kanından fetus kanı­ na besinlerin ve oksijenin, fetus kanından anneye atık ürünlerin difüzyonunu sağlamaktır. Gebeliğin ilk aylarında, plasenta zarları henüz yete­ rince gelişmediğinden, oldukça kalındır. Bu nedenle, geçirgenlik de oldukça düşüktür. Plasenta, yeterince bü­ yümediği için yüzey alanı da küçüktür. Buna bağlı ola­ rak toplam iletisi azdır. Gebeliğin ilerleyen dönemlerin­ de, geçirgenlik giderek artar. Çünkü zarda difüzyon ta­ bakaları incelmiş ve yüzey alanı yeterince gelişmiştir. Şekil 82-4’de gösterildiği gibi plasental difüzyonda aşı­ rı derecede artış olur. Plasenta zarlarında, çok ender de olsa “yırtılmalar” olabilir. Buna bağlı olarak, fetal kan hücreleri anneye geçer veya çok daha ender olarak annenin kan hücrele­ ri fetusa geçebilir. Gerçekten de, plasenta zarı rüptürüne bağlı olarak fetusun anne dolaşımına ciddi şekilde kanadığına ait örneklere rastlanmaktadır.

Stratum sponjiyozum Sınırlayıcı tabaka Anne damarları

Villus

VİLLUS

Plasenta zarında ok­ sijen difüzyonu, pulmoner zarlardaki oksijen difüzyonu ile hemen hemen aynı ilkelerle gerçekleşmektedir. Bu ilkeler Bölüm 39’da ayrıntılı olarak tartışılmıştır. Geniş maternal sinüslerde bulunan erimiş oksijenin, fetal kana geçişi basit difüzyonla sağlanır. Burada, oksijen basınç gradyanma bağlı olarak anne kanından fetus kanma doğru geçer. Gebeliğin sonuna doğru, maternal sinüs­ lerde P 0 2 değeri yaklaşık 50 mm Hg ve fetal kanın P 0 2 değeri ise, plasentada oksijenlendikten sonra ortalama 30 mm Hg olur. Bu nedenle, plasenta zarlarında oksijen difüzyonuna ait ortalama basınç gradyanı, yaklaşık 20 mm Hg’dır. Plasentadan ayrılan fetal kanın P 0 2 değeri 30 mm Hg iken, fetusun bu kandan yeterli oksijeni nasıl alabil­ diği düşünülebilir. Fetal kanın dokulara 0 2 taşıma ka­ pasitesi, P 0 2 değeri düşük olduğu halde, anne kanındakine eşdeğer düzeydedir. Bu olayda üç nedenden söz edilebilir: Birincisi, fetusdaki hemoglobin tipi, doğumdan ön­ ce sentezlenen^ta/ hemoglobin’dir. Şekil 82-6’de anne hemoglobini ile fetal hemoglobinin oksijen ayrışma eğ­ rileri karşılaştırılmaktadır. Görüldüğü gibi, fetal he­ moglobin eğrisi, anne hemoglobinine' göre sola kaymış durumdadır. Bu da, belirli P 02 düzeyinde fetal hemog­ lobinin anne hemoglobinine oranla %20-50 daha fazla oksijen taşıyabileceği anlamına gelir. İkinci olarak, fetal kanın hemoglobin konsantrasyo­ nu anneninkinden yaklaşık %50 fazladır. Bu da, fetus dokusuna daha fazla 0 2 taşınmasında belki de birinci­ den daha önemli bir faktördür. Üçüncü olarak, Bölüm 40’da anlatılan akciğerlerde C 0 2- 0 2 değişimiyle ilgili Bohr etkisi de, fetal kanda oksijen taşınmasını artıran bir başka önemli etkendir. Hemoglobin, düşük PC02’de yüksek PC02’de taşıya­ Plasenta Zarında Oksijenin Difiizyonıı.

Fetal kapillerler Villuslararası alan

■Koryon epiteli

SEKİL 2 5

Yukarıda, olgun plasentanın organizasyonu, Aşağıda; villus kapillerlerindeki fetal kanla villus aralıklarındaki anne kanı arasındaki ilişki. (Gray ve Gross’dan modifiye edilmiştir: Anatomy of Human Body. 25 th ed.Philadelphia, Lea Febiger, 1948 and from Arey: Developmental Anatomy. 7 th ed. Philadelphia, W. B. Saunders Company, 1974)

Bunların içine doğru da fetal kapillerler uzanır. Böylece, fetal kanı taşıyan villuslar, anne kanını içeren sinüsler ta­ rafından çevrilmiş olur. Plasentanın en son yapısal görüntüsü Şekil 82-5’de gösterilmektedir. Fetus kanının iki umblikal arterden vil­ lus kapillerlerine, oradan da geriye umblikal venle fetusa döndüğüne dikkat ediniz. Bu sırada, anne kanı uterus ar­ terlerinden geniş villuslarm çevresindeki maternal sinüsle­ re, oradan da annenin uterus venlerine geri dönerler. Şekil 82-5’ün alt bölümünde, gelişmesini tamamlamış plasentada, herbir fetal plasenta villüsündeki plasenta kanı ile villüsleri çevreleyen anne kam arasındaki ilişki görül­ mektedir. Olgun plasentada villüslerin toplam yüzey alanı, sadece birkaç metrekare olup, akciğer zar yüzeyinden bir­ kaç kat daha azdır. Bununla birlikte, birçok besin madde­ leri ve diğer maddeler, plasenta zarını, akciğer alveol zan ya da vücudun diğer bölgelerindeki kapiller zarlara benzer şekilde difüzyonla geçerler.


Bölüm 82

G ebelik ve Em zirm e

10 3 1

olarak karbon dioksit oluşturulmaktadır. Ancak C 0 2’in fetusta tek atım yolu plasenta aracılığı ile anne kanıdır. Fetal kanda PC02 anne kanındakine oranla 2-3 mm Hg daha yüksektir. Bu küçük basınç farkı zardan yeterli miktarda karbon dioksit difüzyonunu sağlar. Çünkü, C 02 plasenta membranlarmda aşırı çözünürlük özelliği­ ne sahiptir. Bu nedenle de 0 2’e oranla 20 kat daha hız­ lı difüze olabilir.

P 0 2 (m m H g )

Anneye ait ve fetai kanın oksijen-hemogiobin ayrışma eğrisi. Belirli bir P02 değerinde fetal kanın oksijen taşıma kapasitesi, anne kanındakinden çok daha fazla miktardadır. (Metcalfe, Moli, ve Bertels: Fed. Proc 23: 775, 1964.)

bileceğinden daha fazla oksijen taşıyabilir. Plasentaya giren fetal kanda yüksek miktarda C 02 bulunur. Ancak bu karbon dioksidin büyük bir kısmı fetal kandan anne kanma difüze olur. Karbon dioksit kaybı fetal kanı da­ ha alkalik yaparken, anne kanma giren C 0 2 de onu da­ ha asidik yapar. Böylece, fetal kanın 0 2 bağlama kapa­ sitesi artarken, anne kanında bu kapasitede azalma meydana gelir. Bu nedenle, anne kanındaki 0 2 hemog­ lobinden ayrılmaya zorlanırken, fetus kanındaki he­ moglobinde 0 2 artışı gözlenir. Böylece Bohr kayması anne kanında bir yöndeyken, fetal kanda zıt yönde ger­ çekleşmektedir. Bu iki etki, Bohr kaymasını akciğer­ lerde oksijen değişiminde olduğu gibi iki kat daha önemli yapar. Bu nedenle, bu etkiye çifte Bohr Etkisi adı verilmektedir. ^B u üç faktör yardımıyla, plasentadan ayrılan fetal kanda, P 0 2 yalnızca 30 mm Hg olduğu halde, fetus pla­ senta yoluyla yeterinden fazla miktarda oksijen alabil­ mektedir. Miyadmdaki plasentanın oksijen için toplam difüzyon kapasitesi, zarın iki tarafındaki oksijen basıncı far­ kının milimetresi (mm Hg) için yaklaşık dakikada 1,2 mililitredir. Bu değer, yenidoğan akciğerlerindeki ile mükemmel bir şekilde karşılaştırılabilir düzeydedir. Plasenta Zarında Karbon Dioksit Difiizyonu. Anneye ait dokular­ da olduğu gibi, fetal dokularda da aynı yoldan sürekli

Plasenta Zarlarında Besinlerin Difiizyonu. Fetusa gerekli di­ ğer metabolik substratlar da fetal kana, oksijene benzer şekilde difüzyonla geçerler. Örneğin, gebeliğin ileri dö­ nemlerinde, fetus annenin vücudundakinden çok daha fazla glikoz tüketmektedir. Artan glikoz gereksinimi, plasenta villuslan boyunca uzanan trofoblast hücreleri tarafından glikozun kolaylaştırılmış difüzyonla plasenta zarlarından taşınmasıyla karşılanmaktadır. Yani glikoz, trofoblast hücre zarlarından taşıyıcı molekülle taşın­ maktadır. Buna rağmen, fetus kanındaki glikoz düzeyi anne kanındakinden %20-30 daha düşük bulunmakta­ dır. Yağ asitlerinin hücre zarlarında çözünürlükleri oldukça yüksek olduğundan, anne kanından fetal ka­ na difüzyonu glikoza oranla çok yavaştır. Bundan do­ layı, fetus beslenmek amacıyla glikoz kullanmayı ter­ cih eder. Keton cisimleri, potasyum, sodyum ve klorür iyonları anne kanından fetal kana difüzyonla ge­ çerler.

Fetusta oluşan diğer atık ürünler de, karbon dioksit gibi difüzyonla fetal kandan anne kanma difüze olurlar ve annenin diğer atık maddeleriyle birlikte vücuttan uzaklaştırı­ lırlar. Bunlar arasında özellikle, üre, ürik asit, kreatinin gibi protein olmayan nitrojenler en önemlileridir. Fetal kanda üre düzeyi, anne kanındakine göre hafif­ çe yüksektir. Çünkü, üre plasenta zarlarından kolay­ lıkla difüze olabilir. Bunun yanında, kreatinin difüz­ yonu kolay değildir ve oldukça büyük konsantrasyon gradyanma sahiptir. Bu nedenle, fetustan maddelerin atılm ası plasenta zarında başlıca difüzyon gradyanıyla gerçekleşir. Çünkü, atık maddelerin konsantras­ yonları fetal kanda, anne kanma göre daha yüksek düzeydedir.

A tık Ürünlerin Plasenta Yoluyla Atılm ası.

Gebelikte Hormona! Faktörler Gebelikte, plasenta büyük miktarlarda insan koryonik gonadotropini, östrojenler, progesteron ve insan koryo­ nik somatomamotropin’ienni salgılar. Bu hormonların ilk üçü ve belki de dördüncüsü gebeliğin devamlılığı için gerekli hormonlardır.


Unite XIV

10 3 2 İn san K o ry o n ik G o n a d o tro p in i ve K orp us Lu teu m u n D evam lılığ ın ı S a ğ la m a d a v e M e n strü a sy o n u n Ö n le n m e sin d e k i Etkileri

Menstrüasyon normalde ovulasyondan yaklaşık 14 gün sonra meydana gelir. Bu süreç içinde uterus endometriyumunun büyük bir kısmı uterus çeperinden ayrılarak dışa atılır. Eğer, bu olay yumurtanın gömülmesinden sonra oluşsaydı, gebelik sona erecekti. Oysa, yeni geli­ şen embriyonik dokular tarafından salgılanan koryonik gonadotropinlerle, bu durum engellenmektedir. Olay şu şekilde gelişmektedir. Döllenmiş ovumda erken evrelerde, trofoblast hücre­ ler gelişmeye başlar. Bu gelişimle birlikte sinsityotrofoblast hücrelerden anne sıvılarına insan koryonik gonodoîropin hormonu salgılanmaya başlar. Şekil 82-7’de gösterildiği gibi, bu hormonun salgısı ilk olarak ovulas­ yondan 8-9 gün sonra başlar yani hormon zigotun endometriyuma yerleşmesinden kısa bir süre sonra kanda öl­ çülebilir. Daha sonra, salgı hızla yükselir, ovulasyondan 10-12 hafta sonra en üst düzeye ulaşır, sonra yeniden azalmaya başlar ve ovulasyonun 16-20. haftasında ol­ dukça düşük bir değere iner. Bu değer gebeliğin sonuna kadar aynı düzeyde kalır. İnsan Koryonik Gonadotropininin İşlevleri. însan koryonik gonadotropini molekül ağırlığı 39.000 olan glikoprotein yapısında bir hormondur. Yapısal ve işlevsel özel­ likleri bakımından hipofiz bezinden salgılanan luteinizan hormona benzer. En önemli işlevi, aylık kadın cin­ sel döngüsü sonunda korpus luteumun bozulmasını en­ gellemektir. Korpus luteumdan normalin üstünde progesteron ve östrojen salgılanmasına neden olur. Bu seks hormonları menstrüasyonu engeller ve endometriyumun sürekli büyümesine ve büyük miktarda besin

h

E ndokrinoloji ve Üreme

depolamasına yol açar. Sonuç olarak, normal kadın cinsel döngüsü sırasında endometriyumda gelişen desiduaya benzer hücreler, zigot implante olduktan son­ ra ön plana geçerek, genişlemiş besleyici desidual hüc­ relere dönüşürler. Gebelik başladıktan 1 ay veya biraz daha sonra kor­ pus luteum, insan koryonik gonadotropinlerinin etkisi altında, başlangıç büyüklüğünün yaklaşık iki misli bü­ yüme gösterir. Korpus luteumun östrojen ve progesteron salgısı devam eder. Böylece, uterus endometriyumu, erken dönemde fetal dokuların gelişimi için gerek­ li olan desidual niteliğini devam ettirir. Eğer, korpus luteum yaklaşık gebeliğin 7. haftasın­ dan önce uzaklaştırılacak olursa, spontan düşük mey­ dana gelir. Bazı durumlarda, 12. haftadan sonra da dü­ şük görülebilir. Bu sürenin sonunda, plasentanın kendi­ si yeterli miktarlarda östrojen ve progesteron salgılaya­ rak gebelik döneminin geri kalan sürecinde gebeliği sürdürür. Korpus luteum gebeliğin 13. ila 17. haftasın­ dan sonra yavaşça küçülmeye başlar. İnsan Koryonik Gonadotropininin Fetal Testisler Üzerinde Etkileri.

İnsan koryonik gonadotropini erkek fetusun testislerinde de interstisyel hücre uyarıcı etkisi gösterir. Bu ne­ denle, erkek fetuslann testislerinde doğuma kadar ya da biraz daha uzun süre testosteron yapımı görülür. Ge­ belikte bu az miktardaki testosteron salgısı, fetusta ka­ dın organları yerine erkek cinsel organlarının gelişme­ sini sağlar. Gebeliğin sonuna doğru, fetus testislerinden salgılanan testosteron, testislerin skrotuma inmesini sağlar. P lase n ta d a n Ö stro jen S a lg ılan m ası Plasenta, korpus luteum gibi hem östrojen hem de pro­ gesteron salgılar. Histokimyasal ve fizyolojik çalışma-

120-

| 100-

-3 0 0

c *Q.

O +-> O ■o c & £ c

80-

200 ^

60 -

E.

co

40-

Moo I < 0>)>

o c <0 [A C

uo> £

20-

L0

0-

12

16

20

24

28

G e b e lik s ü re c i (h a fta la r)

32

36

Gebeliğin farklı dönemlerinde, östrojen ve progesteronun sekresyon hızları ve koryonik gonadotropinin konsantrasyonu.


Bölüm 82

G ebelik ve Em zirm e

larda diğer plasenta hormonları gibi bu iki hormonun da sinsityal trofoblast hücrelerden salgılandığı belirlenmiş­ tir. Şekil 82-7’da gösterildiği gibi, gebeliğin sonuna doğru, plasenta östrojenlerinin günlük yapımı annede­ ki normal yapıma göre,yaklaşık 30 kat kadar artar. Bu­ nun yanında, plasentanın östrojen salgısı, överlerden salgılanan östrojenden pekçok yönden oldukça farklı­ lık gösterir. Bunlardan en önemlisi, plasentadan salgı­ lanan östrojenler plasentadaki temel substratlardan kendi kendine sentezlenmezler. Bunun yerine, hemen tamamen annenin ve fetusun adrenal bezlerinde bulu­ nan, androjenik steroid bileşikler olan dehidroepiandrosteron ve 16-hidroksihidroepiandrosteron’dan yapı­ lırlar. Bu zayıf androjenler kan yoluyla plasentaya taşı­ nırlar ve trofoblast hücreleri tarafından östradiyol, östron ve östriyole dönüştürülürler. (Fetusun böbreküstü bezi korteksi son derece gelişmiştir. Bezin %80’ini/etcd zon adı verilen bölge oluşturur. Bu bölgenin başlıca işlevi gebelik süresince dehidroepiandrosteron salgıla­ maktır). Gebelikte Östrojenin İşlevleri. Östrojen hormonlarının ge­ belik döneminde çoğunlukla üreme ve ilgili organlar üzerinde proliferatif etkili olduğu daha önce Bölüm 81’de tartışılmıştır. Gebelik süresince aşırı miktarlarda salgılanan östrojenlerin etkilerini şu şekilde sıralayabili­ riz: (1) Anne uterusunun gelişimine neden olur, (2) an­ nede memelerin büyümesini ve memede duktal yapının gelişmesini sağlar ve (3) annede dış genital organların gelişmesine yol açar. Buna ek olarak, östrojenler annenin pelvis ligamentlerini gevşetir. Böylece sakroilyak eklemler gev­ şer ve simfizis pübis daha elastik hale gelir. Bu deği­ şimler, fetusun doğum kanalından geçişini kolaylaştı­ rır. Gebelik sürecinde östrojenlerin fetus gelişimiyle il­ gili, unutulmaması gereken birçok önemli özelliği var­ dır. Örneğin, embriyonun erken dönemlerinde hücrele­ rin çoğalmasını hızlandırır ve embriyonun büyümesini sağlar.

Plasentadan Progesteron Salgılanmas