Issuu on Google+

AREQUIPA  –  JULIO  2013  


QT  OPTIMA  Y  ROL  DE   RADIOTERAPIA  


¡  Dos  décadas  de  discusión  sobre  si  QT  o  CMT  

es  lo  óp6mo  para  el  manejo  de  enfermedad   temprana  (EC  I  –  II).  

¡  Toxicidad  a  largo  plazo:  Reto  extraordinario,  

complicaciones  asociadas  hasta  30  años   después  (QT,  RT,  CMT).  Factores  del  huésped   en  NM  Secundarias.  


¡  ¡ 

¡  ¡  ¡ 

DiNcil  de  evaluar  debido  a  las  variaciones  en  las  esquemas  de  QT  y   técnicas  de  RT.   Regímenes  con  alquilantes  y  el  riesgo  de  leucemia  aguda  secundaria:   MOPP  (Mecloretamina,  Vincris6na,  Procarbazina  y  Prednisona),  BEACOPP   (bleomicina,  etopósido,  doxorrubicina,  ciclofosfamida,  vincris6na,   procarbazina,  prednisona).   1990’s:  Cambio  de  EXRT  a  CMT.   Cambio  de  RT  de  manto  a  medias6nal  y  de  campo  extendido  a  IFRT   redujeron  los  riesgos  de  cáncer  de  mama  secundario  (p=0.04)   Riesgo  de  cáncer  de  pulmón  con  RT.  Especialmente  fumadores  (20x  en   sobrevivientes  de  HL).  

¡ 

HABER  REDUCIDO  la  dosis  y  el  campo  de  RT,  y  eliminando  los  alquilantes   de  la  terapia  redujo  neoplasias  secundarias.  No  esta  claro  si  existe  una   dosis  segura  de  RT.  

¡ 

Las  enfermedades  cardiovasculares  y  cerebrovasculares  son  causas   comunes  de  muerte  prematura  en  sobrevivientes  de  HL.  Tanto  con  RT   como  con  QT.    


¡  No  hay  un  sistema  de  clasificación  pronós6ca  

estándar  en  el  mundo.    


¡ 

 GHSG  -­‐  HD10  (for  early  stages  favorable)  In  the  HD10  trial,  two   different  chemotherapies  (4  x  ABVD  vs.  2  x  ABVD)  and  two   radiotherapy  concepts  (30  Gy  IF  vs.  20  Gy  IF)  were  compared  to   each  other.   ▪  ▪  ▪  ▪  ▪  ▪ 

¡ 

Minimizar  dosis  y  campo  de  RT   NO  eliminar  RT   Disminuir  número  de  cursos  de  QT   ABVD  x  2  +  IFRT  20  comparable  con  el  resto.     PFS  a  5  años:  91%   OS  a  5  años:  97%  

 GHSG  -­‐  HD11  (for  early  stages  unfavorable)  In  the  HD11  trial,  two   different  chemotherapies  (4  x  ABVD  vs.  4  x  baseline  BEACOPP)  and   two  radiotherapy  concepts  (30  Gy  IF  vs.  20  Gy  IF)  were  compared   to  each  other.   ▪  ABVD  x  4  +  IFRT  30  la  mejor  opción   ▪  PFS  a  5  años:  85%   ▪  OS  a  5  años:  95%  


The  treatment  phase  of  the   HD.6  trial  preceded  the  use  of   positron-­‐emission   tomography  (PET),  and  no   pa6ents  underwent   this  type  of  scanning.  Pa6ents   who  had  a  complete   remission  or  an  unconfirmed   complete  remission   aoer  two  treatment  cycles   received  a   total  of  four  cycles  of  ABVD   therapy  


¡  NO  se  evaluó  del  todo  efectos  CV  y  de  NM  

secundarios  (requiere  15  a  20  años)   ¡  No  se  usaron  campos  ni  dosis  modernas  de  RT   (STNI).   ¡  Es  el  estudio  de  seguimiento  más  largo  en  LH   estadio  temprano.   ¡  Número  correcto  de  cursos  de  ABVD:   ▪  CT  a  los  dos  cursos.  Si  (-­‐)  PFS  a  5y  de  95%  vs.  85%  si  (+).   ▪  Cuatro  cursos  es  suficiente  si  hay  respuesta  tomográfica   a  los  2  cursos  ??  


Radioterapia????  


Program:  Oral  and  Poster  Abstracts   Type:  Oral   Session:  623.  Lymphoma  -­‐  Chemotherapy,  excluding  Pre-­‐Clinical   Monday,  December  10,  2012:  2:45  PM  


RESULTADOS     •  FAVORABLE:     •  PFS  1y  –  100%  RT   •  PFS  1y  –  94.5%  No  RT   •  NO  FAVORABLE:   •  PFS  1y  –  97.3%  RT   •  PFS  1y  –  94.7%  No  RT   Estudio  fue  cerrado  tempranamente  por  las  diferencias  de  PFS  del  brazo  de   observación  vs.  tratamiento  dirigido.     Program:  Oral  and  Poster  Abstracts   Type:  Oral   Session:  623.  Lymphoma  -­‐  Chemotherapy,  excluding   Monday,  December  10,  2012:  3:15  PM  


¡  ¡  ¡ 

Estudio  Fase  III  randomizado,  mul`céntrico.     Pacientes  de  18-­‐75  años   EC  IA  (excepto  LPHD),  IB,  IIA,  IIB  sin  factores  de  riesgo.  

¡ 

Standard  arm    2  x  ABVD  +  20  Gy  IF-­‐RT   Experimental  arm    2  x  ABVD  for  all  pa6ents,  subsequent  stra6fica6on    by  means  of  FDG-­‐PET…    For  PET-­‐posi6ve  pa6ents:  +  20  Gy  IF-­‐RT    For  PET-­‐nega6ve  pa6ents:  end  of  treatment  

¡ 

 


¡  El  estándar  en  la  mayoría  de  países  es  CMT.   ¡  Más  común  en  mujeres  jóvenes  (riesgo  de  

cáncer  de  mama  secundario).   ¡  La  enfermedad  bulky  esta  en  los  grupos  de   enfermedad  desfavorable  de  GHSG  y  EORTC   (#  insuficiente).  


OS  5  años  sólo  para   enfermedad  bulky:     -­‐  En  ambos  brazos  94%   PFS  5  años  sólo  para   enfermedad  bulky:     -­‐          En  ambos  brazos  82%    


PET???    


¡ 

 Methods:  Since  July  2005,  adult  (>  16  y)  pa6ents  in  Bri6sh  Columbia  (BC)   with  advanced  stage  HL  (stage  III  /IV  and/or  the  presence  B  symptoms   and/or  bulky  disease  [>  10cm])  have  been  recommended  to  undergo  FDG-­‐ PET  imaging  if  residual  abnormali6es  >  2  cm  are  seen  on  the  post  CHT  CT   scan.  If  the  PET  scan  was  nega6ve,  pa6ents  were  observed,  regardless  of   ini6al  disease  bulk.  If  the  PET  scan  was  posi6ve  RT  was  administered,  if   feasible.  

¡ 

Results:  In  total,  163  pa6ents  responding  pa6ents  have  had  a  PET  scan   following  cura6ve  intent  ABVD  or  equivalent  CHT:  PET-­‐neg  80%  (n=130);   PET-­‐pos  19%  (n=31);  PET-­‐indeterminate  1%  (n=2).  Pa6ent  characteris6cs   include:  M:F  1:1.04;  median  age,  31  y  (17-­‐76  y);  stage  II,  52%;  bulky   disease,  50%;  B  symptoms,  68%;  IPFP  Prognos6c  score  >  3,  15%.  With  a   median  follow-­‐up  of  34  months,  pa6ents  with  a  PET-­‐neg  scan  post  CHT   have  a  far  superior  3-­‐year  TTP  compared  to  those  with  a  PET-­‐pos  scan  (89%   vs  55%,  p=  .00001).  In  the  PET-­‐neg  pa`ents,  there  was  no  difference  in  the   3-­‐year  TTP  in  those  with  bulky  vs  non-­‐bulky  disease  at  diagnosis  (86%  vs   91%,  p=.71).   J  Clin  Oncol  29:  2011  (suppl;  abstr  8034)  


NUEVAS  ESTRATEGIAS  


Receptor  transmembrana  crí6co  en  la  selección  y   desarrollo  de  las  células  B  normales.     ¡  BCR  con6núa  funcional  a  través  de  la  progresión   de  linfoma.   ¡  Ac`vación  de  señal:  ac6vación  de  MAP/ERK   kinasas  y  NF-­‐kB  …  Crecimiento,  Proliferación  y   Supervivencia.   ¡  Ac`vación  cons`tu`va  (crónica)  de  la  vía  en   neoplasias  de  células  B.     ¡  BTK  (Bruton’s  `rosina  kinasa)  y  SYK  (Spleen   `rosina  kinasa)  amplifican  las  señales  del  BCR.   ¡ 


¡  IBRUTINIB  (PCI-­‐32765):   ▪  Inhibidor  covalente  de  BKT   ▪  Respuestas  muy  importantes  en  neoplasias  B   recurrentes  o  refractarias:  MCL  (70%  Fase  I),  CLL  (67%   Fase  II).   ▪  Mejores  tasas  de  respuesta  en  ABC  (40%)  que  GCB   DLBCL  (5%).   ▪  Las  tasas  de  respuesta  parecen  incrementarse  con  la   exposición  al  fármaco  (RC  hasta  luego  de  12  meses).   ▪  Altera  el  microambiente  y  permi6ría  la  salida  de   linfocitos  de  los  ganglios  a  la  circulación  periférica  (CLL).  


¡  FOSTAMATINIB   ▪  Inihibor  compe66vo  de  ATP  de  SYK.   ▪  Altas  tasas  de  respuesta  en  CLL  recurrente  (54%)   ▪  Pobre  ac6vidad  en  FL  (10%),  DLBCL  (22%),  MCL  (9%)  


¡  INHIBIDORES  PI3K:   ▪  GS1101  inhibidor  oral  de  la  isoforma  delta  de  PI3K.   Estudios  fase  I  con  respuestas  obje6vas:   ­  Linfoma  Indolente  (17/28)   ­  MCL  (11/18)   ­  CLL  (14/54)  

▪  Combinaciones  con  Bendamus6ne  y  Rituximab  ya   muestran  respuestas  del  77-­‐85%.   ▪  IPI-­‐145  inhibidor  dual  de  isoformas  gamma  y  delta  de   PI3K.  Respuestas  obje6vas  en  estudios  fase  I:   ­  Linfomas  indolentes  y  agresivos  en  general:  52%.   ­  Linfomas  T  (2/6  pacientes)  


¡  INHIBIDORES  mTOR:   ▪  TEMSIROLIMUS  inhibidor  hidrosoluble  de  kinasa  de   mTOR  estudiado  en  FL,  DLBCL  y  MCL  refractario  o   recurrente.   ▪  Estudio  Fase  III  en  Linfoma  del  Manto  fuertemente   tratado  (hasta  7  líneas  de  terapia)  Temsirolimus  175mg/ 75mg  semanal  vs.  Elección  del  clínico.   ­  Respuestas  obje6vas:  22  vs.  2%  (P.0019)   ­  PFS  4.8  vs.  1.8  meses  (p  ˂.0001)   ­  OS  12.8  vs  9.7  meses  (P.3519)  


¡  INHIBIDORES  mTOR:   ▪  EVEROLIMUS     ▪  Estudio  Fase  II  en  Linfomas  Refractarios   ­  Respuestas  obje6vas:     –  LNH  DLBCL:  30%   –  MCL:  32%   ­  Toxicidad  más  común  citopenias.   ▪  Estudio  Fase  III  en  curso  como  mantenimiento  por  1  año  en  DLBCL   luego  de  R-­‐CHOP.  

Leukemia.2011;25:341-­‐347.  


¡ 

Inhiben  la  ac6vación  de  NF-­‐kB  bloqueando  la  degradación  de  IkBa   citoplasmá6co  y  alterando  la  expresión  de  proteínas  reguladoras  del  ciclo   celular  (p21,  p27,  BCL-­‐2,  Bax,  XIAP,  survivina  y  p53)   Arresto  de  ciclo  celular  y  apoptosis  

¡ 

BORTEZOMIB  aprobado  por  FDA  para  MM  y  MCL  recurrente/refractario.  

¡ 

§  Tasas  de  respuesta  en  MCL  39-­‐54%.   §  Pobre  ac6vidad  en  otras  neoplasias  linfoides.   §  Fase  I/II  Bortezomib  +  R-­‐CHOP  para  nuevos  DLBCL  y  MC:   ▪  ORR:  100%  (CR  72%)   ▪  Mismos    resultados  en  GCB-­‐DLBCL  y  no-­‐GCB  

§  Fase  II  Bortezomib+Bendamus6ne+Rituximab  en  FL:   ▪  ORR:  88%  (CR  53%)   ▪  Neutropenia  grado  ¾:  25%  

¡ 

CARFILZOMIB  aún  en  estudio  para  neoplasias  linfoides.   J  Clin  Oncol.  2011;29:690-­‐697.   J  Clin  Oncol.  2011;29:3389-­‐3395.  


¡ 

BCL-­‐2:  

§  Sobreexpresión  de  BCL-­‐2  juega  rol  en  resistencia  a  la   §  §  §  §  §  § 

apoptosis.   Inhibición  de  la  vía  lleva  a  ac6vación  normal  de  caspasas,   llevando  a  la  muerte  celular.     Oblimersen  (terapia  DNA  an6sen6do  complementaria  a   BCL2  mRNA)   Obatoclax  (molécula  pequeña  que  se  une  a  proteínas  de   familia  BCL-­‐2)   Novatoclax  (mayor  afinidad  que  el  anterior)   Los  tres  probados  en  CLL  y  FL  con  resultados  modestos.   Mejores  respuestas  en  terapia  combinada  (ej.  Fludarabina)  


¡  IMiDs:     §  Inmunomodulación  del  microambiente..   §  Inhibición  de  angiogénesis   §  Inhibición  interacción  estromal  intercelular   §  Potenciador  de  función  inmune  normal   §  Alteración  de  citoquinas  pro-­‐tumorales  

§  LENALIDOMIDA:   ▪  ORR:  40%  en  MCL  y  DLBCL  recurrentes   ▪  ORR:  28%  en  MCL  resistente  a  bortezomib  con  duración  media  de   respuesta  de  16  meses.   ▪  ESTUDIOS  FASE  II  COMPLETOS  como  agente  único  Y  PRONTO   SERAN  REPORTADOS!!  


¡ 

ORR  :  75%  vs.  49%  en  el  brazo  de  combinación  vs.   agente  único   ASCO  Mee5ng  Abstracts.  2012;  abstr  8000.  

Lenalidomide  and  Rituximab  for  Untreated  Indolent   Lymphoma:  Final  Results  of  a  Phase  II  Study  

PFS  2  años  en  todos  los  pacientes:  83%  



Avancesenoncologialinfomaarequipa