redskap för att kunna läsa, förstå och kritiskt granska epidemiologiska forskningsresultat. Den är också skriven för dig som planerar att genomföra ett eget projekt eller bedriva epidemiologisk forskning. Framställningen är problemorienterad: viktiga begrepp och grundläggande metoder introduceras i direkt anslutning till epidemiologiska frågeställningar. Formuleringen av forskningsfrågan, planeringen, det praktiska genomförandet och rapporteringen av en epidemiologisk undersökning ges stort utrymme. Särskild vikt läggs vid att beskriva de unika förutsättningar för befolkningsforskning som finns i Sverige och i övriga nordiska länder, samt att diskutera hur redan insamlade forskningsdata kan återanvändas för nya frågeställningar. Boken innehåller 200 övningsuppgifter av varierande svårighetsgrad. Den är lämplig som lärobok på alla grundutbildningar inom medicin, omvårdnad och folkhälsa, men också utmärkt som handbok för forskare och andra yrkesverksamma. Den har samma grundstruktur och genomtänkta pedagogiska idé som statistikboken Praktisk statistik för medicin och hälsa, som rönt stor uppskattning hos många läsare. Dessa båda böcker kan därför med fördel användas parallellt.
Jonas Björk är professor i epidemiologi vid Lunds universitet, har mångårig erfarenhet av undervisning på grund- och forskarutbildningar vid medicinska fakulteten och är verksam inom nationella nätverk som syftar till att förbättra förutsättningarna för befolkningsforskning.
Epidemiologi är ett tvärvetenskapligt och spännande forskningsområde som studerar sjukdomars utbredning, orsaker och konsekvenser i befolkningen. Den epidemiologiska forskningen får ofta stor uppmärksamhet i
JONAS BJÖRK
Praktisk epidemiologi för medicin, vård och folkhälsa
qgbIpDzz[LxAC
JONAS BJÖRK
media. Det är viktigt att sådan forskning är trovärdig, att den redovisas på
Praktisk epidemiologi för medicin, vård och folkhälsa
Praktisk epidemiologi för medicin, vård och folkhälsa ger dig nödvändiga
ett begripligt sätt och att inte resultaten övertolkas.
Best.nr 47-12838-9 Tryck.nr 47-12838-9
47-12838-9_Praktisk epidemiologi_omslag.indd 1
14/06/19 12:15 PM
ISBN 978-91-47-12838-9 © 2019 Jonas Björk och Liber AB Förläggare: Kristina Iritz Hedberg Omslag och formgivning: Fredrik Elvander Produktionsledare: Jürgen Borchert Illustrationer: Jonny Hallberg Första upplagan 1 Repro: OKS Prepress Services, Indien Tryck: Peoplpe Printing, Kina 2019
Kopieringsförbud Detta verk är skyddat av upphovsrättslagen. Kopiering, utöver lärares och elevers begränsade rätt att kopiera för undervisningsbruk enligt BONUS-avtal, är förbjuden. BONUS-avtal tecknas mellan upphovsrätts organisationer och huvudman för utbildningsanordnare, t.ex. kommuner och universitet. Intrång i upphovsmannens rättigheter enligt upphovsrättslagen kan medföra straff (böter eller fängelse), skadestånd och beslag/förstöring av olovligt framställt material. Såväl analog som digital kopiering regleras i BONUS-avtalet. Läs mer på www.bonuscopyright.se. Liber AB, 113 98 Stockholm Kundservice tfn 08-690 90 00 Kundservice.liber@liber.se www.liber.se
Book 1.indb 2
14/06/19 5:48 PM
Innehåll Förord
9
1. Vad är epidemiologi? 1.1 Introduktion
11
12
Epidemiologins ursprung 12 Epidemiologiska forskningsfrågor 14 Samarbete med andra vetenskapliga discipliner
16
1.2 Epidemiologiska begrepp och principer
18
Exponering – arv och miljö 18 Utfall – hälsorelaterade konsekvenser 19 Illustrera samband med hjälp av orsaksdiagram 20 Validitet krävs för att dra slutsatser om orsak och verkan
22
1.3 Vanliga typer av epidemiologiska undersökningar Observationsundersökningar 27 Kohortuppföljningar 28 Uppföljningar av dynamiska populationer Fall–kontrollundersökningar 32 Tvärsnittsundersökningar 34 Experimentella undersökningar 36
25
30
Sammanfattning 37 Övningsuppgifter 38
2. Att mäta sjukdomsutfall och samband 39 2.1 Sannolikheter, frekvenser och prevalenstal
40
Utfallssannolikhet – sjukdoms- och dödsrisk 40 Beräkningsprinciper för utfallssannolikheter 41 Utfallsfrekvens – incidens och mortalitet 43 Beräkningsprinciper för utfallsfrekvenser 44 Prevalenstal 47
2.2 Samband mellan exponering och utfall
48
Absoluta och relativa jämförelser – differenser och kvoter 48 Tolkning av riskdifferenser och riskkvoter 50 *Vad är skillnaden mellan riskkvoter och oddskvoter? 52
2.3 Statistisk osäkerhet – slumpens inverkan Konfidensintervall P-värde 58
54
54
2.4 Att mäta påverkan på folkhälsan
59
Etiologisk fraktion – andelen fall som kan förhindras 59 *Etiologisk fraktion vid fler än två exponeringsnivåer 64 DALY – antal förlorade levnadsår med full hälsa 65 Förväntad livslängd 68
Sammanfattning Övningsuppgifter
Book 1.indb 3
71 72
14/06/19 5:48 PM
Innehåll
3. Kausal inferens – slutsatser om orsak och verkan 3.1 Orsaksbegreppet inom epidemiologi
74
75
Orsaker på mikro- och makronivå. Orsakskedjor 76 Rothmans orsaksmodell 78 Kompletterande orsaker 81 *Etiologisk fraktion i Rothmans orsaksmodell 81
3.2 Vetenskaplig slutledning
83
Deduktion och induktion 83 Vikten av falsifikation – alla svanar är inte vita 84 Kontrafaktiska resonemang 85 Hills riktlinjer för evidensvärdering 86 *Nödvändiga eller tillräckliga villkor för kausalitet kan sällan formuleras
3.3 Association eller orsakssamband?
91
Omvända orsakssamband 92 Förväxlingsfel (confounding) 94 Selektionsfel 95 Mät- och klassificeringsfel (informationsfel) Statistiska fel 102
Sammanfattning Övningsuppgifter
90
98
104 106
4. Kohortuppföljningar 107 4.1 Grundläggande principer
108
Vad är en kohort? 108 Etablering av kohorter 109 Uppföljning över tid i olika delkohorter Persontid under risk 111 Censurering 111
110
4.2 Kohorter med konstant uppföljningstid
112
Utfallssannolikheter skattade som incidensandelar 112 *Sjukdomsrisk inom infektionsepidemiologi 115
4.3 Kohorter med varierande uppföljningstid
116
Sjukdomsfrekvens – incidens 116 Dödsfrekvens – mortalitet 117 *Sjukdomsfrekvens vid upprepade sjukdomstillfällen 120 Absoluta och relativa jämförelser av utfallsfrekvenser 122 *Incidensdifferensen illustrerad med Rothmans orsaksmodell Kaplan–Meierkurvor – när i tiden inträffar utfallen? 126 *Censurering och konkurrerande risker 132
Sammanfattning Övningsuppgifter
Book 1.indb 4
125
135 136
14/06/19 5:48 PM
Innehåll
5. Uppföljningar av dynamiska populationer 138 5.1 Grundläggande principer
139
Beräkning av populationens storlek 139 Populationer i jämvikt 140 Gränsdragningen mellan kohorter och dynamiska populationer 141
5.2 Vanliga undersökningsupplägg
143
Ekologiska undersökningar 144 *Kvasi-experimentella undersökningar
147
5.3 Utfallsfrekvenser i dynamiska populationer
150
Standardisering – kön- och åldersjusterade jämförelser 152 Dynamisk population som extern jämförelsegrupp 156
5.4 Utfallssannolikheter och livslängd i dynamiska populationer
161
Skattning av låga utfallssannolikheter 161 Skattning av höga utfallssannolikheter 163 Livslängdstabeller 166
Sammanfattning Övningsuppgifter
170 171
6. Fall–kontrollundersökningar 6.1 Grundläggande principer
173
174
Vad är en fall–kontrollundersökning? 174 Oddskvot – samband mellan exponering och utfall 175 Fall och kontroller ska representera samma studiebas 179
6.2 Kohortbaserade fall–kontrollundersökningar
181
Hur väljer man fall och kontroller från en kohort? 181 Densitetsurval – val av kontroller löpande under uppföljningen 182 Ackumulerat urval – val av kontroller vid uppföljningens slut 187 *Fall–kohorturval – val av kontroller vid baslinjen 188 *Hur många kontroller ska man välja per fall? 190
6.3 Populationsbaserade fall–kontrollundersökningar
191
Hur väljer man fall och kontroller från en dynamisk population? 191 Matchning av fall och kontroller 193
Sammanfattning Övningsuppgifter
197 198
7. Tvärsnittsundersökningar 7.1 Grundläggande principer
199 200
Vad menas med ett tvärsnitt? 200 Prevalens – mått på exponerings- eller sjukdomsförekomst 203 Vilka faktorer påverkar sjukdomsprevalensen? 208 Samspel mellan exponering och sjukdom kan inte redas ut i tvärsnitt
Book 1.indb 5
209
14/06/19 5:48 PM
Innehåll
7.2 Olika typer av tvärsnittsundersökningar
211
Upprepade tvärsnittsundersökningar – nya individer i varje urval 211 Panelundersökningar – samma urval vid flera tillfällen 213 *Ta hänsyn till hälsotillståndet vid baslinjen i panelundersökningar 215 Registerbaserade tvärsnittsundersökningar 216
Sammanfattning
220
Övningsuppgifter
221
8. Klinisk epidemiologi 223 8.1 Randomiserade kliniska prövningar
224
Tillstånd och registrering 224 Randomisering 224 Olika sätt att mäta behandlingseffekten 225 *Paradoxal egenskap hos riskkvoter 228 Testa hypoteser genererade av observationsundersökningar 229 Extern validitet – överförbarhet till andra patientpopulationer 231
8.2 Diagnostikundersökningar
234
Indextest och referenstest 234 Sensitivitet och specificitet 234 Prediktiva (diagnostiska) värden 237 ROC-kurva – illustrera avvägningen mellan sensitivitet och specificitet *Andra typer av diagnostikundersökningar 242 Screening 243
8.3 Prognostiska undersökningar
240
246
Prognostiska faktorer behöver inte vara kausala 246 Riskmodeller och scoringsystem 248
Sammanfattning
251
Övningsuppgifter
253
9. Epidemiologisk dataanalys – introduktion 9.1 Grundläggande principer
255
256
Beskrivande, förklarande eller prediktiv analys 256 Beroende och oberoende variabler 256 Kategoriska variabler. Indikatorvariabler 257 Planera dataanalysen med hjälp av orsaksdiagram 259
9.2 Stratifierad analys
261
Justering för förväxlingsfel 261 Studera hur effekten av exponering varierar i olika undergrupper
9.3 Linjär regression
264
Skärningspunkt och lutning i en linjär modell Förklaringsgrad 267 Justering för förväxlingsfel 270
9.4 Logistisk regression
265
272
Vad innebär en logistisk modell? 272 Justering för förväxlingsfel i fall–kontrollundersökningar
Book 1.indb 6
263
275
14/06/19 5:48 PM
Innehåll
*Ofullständiga data på förväxlingsfaktorer gör att bias kan finnas kvar 278 Logistisk regression i uppföljningar med konstant uppföljningstid 280
9.5 Cox-regression
282
Vad innebär en Cox-modell? 283 Justering för förväxlingsfel 286
Sammanfattning Övningsuppgifter
288 289
10. Epidemiologisk dataanalys – fortsättning 10.1 Känslighetsanalys
291
292
Kvarvarande förväxling och e-värden 293 Studieselektion i prevalensskattningar 297 Studieselektion i sambandsanalyser och s-värden 300 Mät- och klassificeringsfel 304 Undersök resultatens robusthet 307
10.2 Interaktionsanalys
309
Vad menas med kausal interaktion? 309 Kausal interaktion i Rothmans orsaksmodell 310 Interaktionseffekt – avvikelse från additiv modell 311 Relativ interaktionseffekt (RERI) 312 *Statistisk interaktion 315
10.3 Medieringsanalys
318
Vad menas med mediering? 318 *Vad är det för skillnad på interaktion och mediering?
Sammanfattning Övningsuppgifter
322
324 325
11. Epidemiologisk forskning i praktiken 11.1 Att planera epidemiologisk forskning
328
Var kommer forskningsidéerna ifrån? 328 Från idé till konkret forskningsfråga 329 Leta efter kunskapsluckor 330 Forskningsplan 330 Dimensioneringsberäkning och statistisk styrka Etiska överväganden 335 Dataskyddsförordningen GDPR 338 Hur finansieras forskningsprojekt? 339
11.2 Användning av befolkningskohorter
327
333
340
Etablering av befolkningskohorter 341 Uppföljning över tiden 343 Exempel på befolkningskohorter i Sverige och internationellt
11.3 Länkning med registeruppgifter
343
344
Befolkningsregister 346 Dödsorsaksregister 348 Flergenerationsregister 348 Hälsodataregister 348 Nationella kvalitetsregister 350 Biobanker 350
Book 1.indb 7
14/06/19 5:48 PM
Innehåll
11.4 Egen datainsamling
351
Enkätfrågor och frågeinstrument 351 *Hur mäter man socioekonomi med hjälp av register?
Sammanfattning Övningsuppgifter
354
356 357
12. Rapportera och tillgängliggöra epidemiologisk forskning 12.1 Att rapportera epidemiologisk forskning
359
360
STROBE-riktlinjerna 361 Titel. Abstrakt. Introduktion 361 Material och metoder 363 Redovisa deltagande i flödesschema (Resultat) 367 Presentera bakgrundsdata i beskrivande tabeller (Resultat) Sambandsanalyser. Känslighetsanalyser (Resultat) 373 Diskussion 377 Mediakontakter 379
12.2 Att tillgängliggöra epidemiologisk forskning
369
380
Öppen publicering av vetenskapliga artiklar 381 Datadelning – att tillgängliggöra forskningsdata 382 FAIR-principerna 384
Sammanfattning Övningsuppgifter
386 387
13. Systematiska översikter och metaanalyser 13.1 Grundläggande principer
388
389
Systematiska översikter 389 Metaanalyser och poolade analyser 390 Litteratursökning utifrån en tydligt avgränsad frågeställning GRADE – kvalitetsgranskning av kunskapsunderlag 394
13.2 Analys och sammanställning
391
398
Datauttag 398 Metaanalys – sammanvägning av resultat 399 Heterogenitet – varför varierar effekten mellan undersökningarna? Illustrera risken för publikationsfel med trattdiagram 406
Sammanfattning Övningsuppgifter
Referenser Register
Book 1.indb 8
403
408 409
411
422
14/06/19 5:48 PM
Förord Grundläggande lärobok och utmärkt handbok Epidemiologi är ett tvärvetenskapligt och spännande forskningsområde som studerar sjukdomars utbredning, orsaker och konsekvenser i befolkningen. Den epidemiologiska forskningen får ofta stor uppmärksamhet i media. Det kan exempelvis handla om nya hypoteser om varför diabetes ökar bland barn, hur boendemiljön påverkar hälsa och välmående hos äldre, eller hur centraliseringen av sjukvården påverkar överlevnaden i cancer. Det är viktigt att sådan forskning är trovärdig, att den redovisas på ett begripligt sätt och att inte resultaten övertolkas. Denna lärobok ger dig nödvändiga redskap för att kunna läsa, förstå och kritiskt granska epidemiologiska forskningsresultat. Den är också skriven för dig som planerar att genomföra ett eget projekt eller bedriva epidemiologisk forskning. Boken är lämplig som lärobok på alla grundutbildningar inom medicin, omvårdnad och folkhälsa. Den är också en utmärkt handbok för forskare och andra yrkesverksamma. Inga förkunskaper i ämnet krävs, men ditt lärande underlättas om du har grundläggande kunskaper i statistik.
Bokens innehåll Grundläggande egenskaper hos olika typer av epidemiologiska undersökningar beskrivs utförligt, liksom metoder som kan användas för att beskriva sjukdomsförekomst och studera samband. Orsaksdiagram (DAGs), ritade med cirklar som är förbundna med pilar, används genomgående i boken för att illustrera vilka slutsatser om orsak och verkan som är rimliga att dra utifrån observerade samband. Boken ägnar stort utrymme åt formulering av forskningsfrågor, planering, praktiskt genomförande och rapportering av epidemiologiska undersökningar. Särskild vikt läggs vid att beskriva de unika förutsättningar för att bedriva befolkningsforskning som finns i Sverige och övriga nordiska länder, samt att diskutera hur redan insamlade forskningsdata kan återanvändas för nya frågeställningar.
Pedagogisk grundidé Boken har samma grundstruktur och genomtänkta pedagogiska idé som statistikboken Praktisk statistik för medicin och hälsa som rönt stor uppskattning hos många läsare. Dessa båda böcker kan därför med fördel an-
Book 1.indb 9
14/06/19 5:48 PM
Förord
vändas parallellt i undervisningen. Viktiga begrepp introduceras med både svensk och engelsk benämning, och förses med fetstilsmarkering för att de ska vara lätta att hitta i texten. Framställningen är problemorienterad: begrepp och metoder introduceras i direkt anslutning till exempel på epidemiologiska frågeställningar där dessa behövs.
F A K TA R U TA
FORMLER
TÄ N K VÄ R T
HISTORIK
Symboler som används för bokens rutor.
Epidemiologiska begrepp och beräkningsmetoder presenteras överskådligt i separata fakta- och formelrutor. Mer ingående diskussioner av viktiga principer finns också åtskilda från den övriga texten i rutor med rubriken Tänkvärt. Fördjupningsavsnitt markerade med * bidrar till ökad förståelse men kan hoppas över vid en första genomläsning utan att sammanhanget går förlorat. Boken beskriver epidemiologins utveckling som vetenskaplig disciplin, i vissa fall i särskilda historikrutor. Förslag till ytterligare läsning finns under rubrikerna Läs- och länktips! Varje kapitel avslutas med sammanfattningar och övningsuppgifter av varierande omfattning och svårighetsgrad. Det är min förhoppning att boken ska ge dig nya kunskaper och insikter, men också att den väcker intresse hos dig för epidemiologins möjligheter. För att möta dagens och morgondagens utmaningar inom folkhälsoområdet, nationellt och internationellt, fordras att ny kunskap tas fram löpande med hjälp av adekvata epidemiologiska angreppssätt och metoder. Kanske är du beredd att ta dig an någon av dessa utmaningar, i samarbete med andra? Välkommen att läsa och fördjupa dig i bokens innehåll. Jag vill rikta ett särskilt tack till Anton Nilsson, biträdande forskare vid Lunds universitet, för konstruktiva synpunkter på kapitel 1–4, samt till Johan Hallqvist, professor i preventionsforskning vid Uppsala universitet, för värdefulla kommentarer till avsnitten om kausal inferens. Arbetet och kollegorna inom det nationella nätverket för metodfrågor inom registerforskning som bedrivs med finansiellt stöd av FORTE (Forskningsrådet för hälsa, välfärd och arbetsliv) har också varit en mycket viktig inspirationskälla för mig. Jonas Björk, Lund i maj 2019
Book 1.indb 10
14/06/19 5:48 PM
1. Vad är epidemiologi?
Ma rs 1 85 5
Detta kapitel ger en första introduktion till epidemiologi, dvs. den vetenskapliga disciplin som studerar sjukdomars utbredning, orsaker och konsekvenser i befolkningen. Epidemiologisk forskning handlar till stor del om att beskriva, förklara och förutsäga skillnader i hälsa och sjukdom. Avsnitt 1.1 diskuterar epidemiologins ursprung, och ger ett flertal exempel på forskningsfrågor som kan besvaras med epidemiologiska metoder. I avsnitt 1.2 introducerar vi ett urval av de begrepp och principer som definierar epidemiologi som en självständig vetenskaplig disciplin, och som du kommer möta genom hela boken. Avsnitt 1.3 ger en översikt över vanliga typer av epidemiologiska undersökningar. Flertalet hör till kategorin observationsundersökningar, vilket innebär att man observerar deltagarna utan syfte att påverka dem.
Ju ni
Februari
Maj
i Jul
ril Ap 54 18
55 i 18 uar n a J
Augusti Se p tem be r
er tob Ok November
De c em be r
Figur 1.1 Florence Nightingale var en tidig pionjär inom epidemiologi (se avsnitt 1.1). Under Krimkriget 1854–1855 konstruerade hon en ny typ av diagram för att illustrera dödsorsaker bland soldater månad för månad. I diagrammet är områdets area proportionell mot antalet dödsfall. Nightingale fann att smittsamma sjukdomar (ljusgråa områden i diagrammet) var en betydligt vanligare dödsorsak än krigsskador (mörkröda områden) och övriga dödsorsaker (mörkgråa områden).
Book 1.indb 11
14/06/19 5:48 PM
. Vad är epidemiologi?
.
Introduktion I detta avsnitt introducerar vi epidemiologi som en bred vetenskaplig disciplin som tog fart under mitten av 1800-talet. Vi ger flera exempel på forskningsfrågor som kan studeras med epidemiologisk metodik och även exempel på forskningssamarbeten mellan epidemiologi och andra discipliner.
Epidemiologins ursprung Ordet epidemiologi betyder ”läran om det som finns utbrett bland folket” och är sammansatt av de grekiska orden epi (på) och demos (folk) som ger epidemia (utbredd bland folket) samt logia (lära). Mer precist så är epidemiologi en vetenskaplig disciplin som studerar sjukdomars utbredning, orsaker och konsekvenser i befolkningen. Man brukar skilja på – deskriptiv epidemiologi, som syftar till att beskriva sjukdomars utbredning i olika grupper av befolkningen – analytisk epidemiologi, som genom att identifiera olika riskfaktorer syftar till att förklara eller förutsäga sjukdomars uppkomst och utveckling – interventiv epidemiologi, som syftar till att utvärdera effekten av åtgärder som satts in för att förhindra sjukdom eller lindra deras konsekvenser. Epidemiologins ursprung kan spåras tillbaka till Hippokrates (omkring 460–370 f.Kr.), som var den förste som i skrift påpekade miljöns betydelse för uppkomsten av olika sjukdomar. Hippokrates var läkare på ön Kos i antikens Grekland och avfärdade vidskepelser och rådande idéer om att övernaturliga eller gudomliga krafter gav upphov till sjukdomar. I stället uppmanade han sina samtida att försöka förstå sjukdomars orsaker genom att studera skillnader i sjuklighet. Hippokrates kan sägas vara den första förespråkaren och utövaren av miljöepidemiologi, ett delområde inom epidemiologin som specifikt studerar hur olika miljöfaktorer påverkar hälsa och sjukdom. Världens förste forskare i gränslandet mellan epidemiologi och demografi (se faktaruta 1.1 nedan) var John Graunt (1620–1674). Graunt studerade födelse- och dödstal samt dödsorsaker som noterades veckovis per församling i London på 1600-talet och fann bl.a. att dödstalen i pesten (svarta döden) var kraftigt underskattade eftersom dödsorsakerna ofta felklassades. Detta är ett tidigt exempel på ett s.k. informationsfel som kan snedvrida epidemiologiska resultat (se faktaruta 1.3 i avsnitt 1.2). Det dröjde emellertid till mitten av 1800-talet innan epidemiologiska undersökningar som mer systematiskt studerade riskfaktorer för sjukdom
Book 1.indb 12
14/06/19 5:48 PM
. Introduktion
och död såg dagens ljus. Florence Nightingale (1820–1910), född av brittiska föräldrar i den italienska staden med samma namn som hennes förnamn, var sjuksköterska och en tidig pionjär inom omvårdnad men också inom epidemiologi. Nightingale redovisade dödsorsaker i olika kategorier månad för månad under Krimkriget 1853–1856. Hon insåg att siffertabeller inte skulle tilldra sig någon större uppmärksamhet och illustrerade i stället resultaten med hjälp av en ny typ av innovativa diagram som senare kommit att kallas polära areadiagram (se figur 1.1). Precis som i Hans Roslings senare så berömda bubbeldiagram (se figur 5.4 i avsnitt 5.2) så använde Florence Nightingale area för att representera storlek (antal dödsfall) och sekvenser för att illustrera förändringar över tid. Nightingales undersökning visade att en majoritet av dödsfallen bland soldaterna kunde förebyggas eftersom de orsakats av smittsamma sjukdomar. Samtida med Nightingale var anestesiläkaren John Snow (1813–1858) som kom att ha mycket stor betydelse för utvecklingen av den epidemiologiska metodiken (exempel 1.1).
Exempel 1.1
Vattenkvalitet och kolera i London på 1800-talet
John Snow verkade i London i mitten av 1800-talet då flera koleraepidemier härjade i staden. Den gängse uppfattningen vid den tiden var att kolera var en luftburen smitta. Snow hade en annan teori, nämligen att förorenat vatten var orsaken. För att testa sin hypotes jämförde Snow koleraförekomsten i hushåll som fick vatten ifrån de två dominerande vattenleverantörerna, Southwark and Vauxhall och Lambeth. Båda leverantörerna hämtade sitt vatten i Themsen, men Lambeth hade av tekniska skäl nyligen flyttat sin vattentäkt uppströms till en renare del av floden. John Snows kartläggning visade väsentligt lägre koleraförekomst i hushåll som fick sitt vatten ifrån Lambeth, vilket gav stöd åt hypotesen att förorenat vatten var en kraftigt bidragande orsak till sjukdomsspridningen (tabell 1.1). Tabell 1.1 Dödsfall i kolera i London år 1854, uppdelat på hushållets vattenleverans.
Book 1.indb 13
Leverantör
Vattentäkt
Dödsfall, n
Population, n
Dödsfall, n per 1 000 personer
Southwark and Vauxhall
Nedströms Themsen
4 093
266 516
15,4
Lambeth
Uppströms Themsen
461
173 748
2,7
14/06/19 5:48 PM
. Vad är epidemiologi?
John Snows undersökning i exempel 1.1 är ett tidigt exempel på ett s.k. naturligt experiment (se Historik i avsnitt 5.2) där den studerade miljöfaktorn (förorenat vatten från Southwark and Vauxhall) var till synes slumpmässigt fördelad mellan olika hushåll i London. Snows pionjärarbete gjordes tre årtionden innan upptäckten av den bakterie, Vibrio cholerae, som vi i dag vet är en nödvändig orsak1 till kolera. Men trots att sjukdomsmekanismen var okänd vid tiden för Snows undersökning så kunde resultaten omedelbart omsättas i preventivt arbete för att begränsa kolerans framfart. Hälsoeffekter av yttre miljöfaktorer studeras än i dag med angreppssätt som kan spåras tillbaka till John Snows imponerande epidemiologiska fältarbete. Ett flertal avgörande insatser för epidemiologins utveckling som vetenskaplig disciplin gjordes under 1900-talet. Vi återkommer till flera av personerna bakom dessa insatser längre fram i boken.
Epidemiologiska forskningsfrågor En forskningsfråga är den primära vetenskapliga frågeställning som du som forskare vill besvara eller belysa med hjälp av undersökningen. Epidemiologiska forskningsfrågor handlar ofta om att försöka identifiera orsaker till observerade skillnader i sjukdomars uppkomst, utbredning och förlopp. Några exempel: – Vilka är orsaksfaktorerna bakom mental ohälsa bland barn och ungdomar? – Varför skiljer den förväntade livslängden omkring fem år i olika stadsdelar i Malmö (se exempel 2.12 i avsnitt 2.4)? – Finns det ett samband mellan den geografiska variationen i radioaktivt nedfall efter kärnkraftsolyckan i Tjernobyl och förekomsten av cancer i norra Sverige (se exempel 5.6 i avsnitt 5.2)? – På vilka olika sätt påverkar stillasittande risken för hjärt-kärlsjukdom? – Hur farlig är storstadsluften för människors hälsa, nationellt och internationellt? – Vilka kostvanor skyddar mot respektive ökar risken för cancer? – Leder hormonbehandling till ökad risk för hjärt-kärlsjukdom bland kvinnor i klimakteriet (se exempel 8.2 i avsnitt 8.1)? Frågeställningarna inom epidemiologin kan delas in i två huvudgrupper. Antingen utgår man från en bestämd sjukdom, eller en observerad skillnad i sjukdomsförekomst, och söker efter dess orsaker (t.ex. kolera, se exempel 1 Sufficient cause; läs mer om detta begrepp i avsnitt 3.1.
Book 1.indb 14
14/06/19 5:48 PM
. Introduktion
1.1 ovan). Eller så utgår man från en potentiell orsaksfaktor och utvärderar dess hälsoeffekter (t.ex. luftföroreningar, exempel 1.2).
Exempel 1.2
Luftkvalitet och stroke
En stor internationell metaanalys, dvs. en samlad analys av tidigare undersökningar av en definierad frågeställning (se kapitel 13), genomfördes år 2015 (Shah m.fl. 2015). Analysen visade att det fanns ett samband mellan dag-till-dag-variationer i luftföroreningsnivåer, sjukhusinläggningar och dödlighet i stroke (figur 1.2). 3,0 Låg inkomst
Riskökning (%) per 10 ppm ökning
2,5
2,0 Hög inkomst
NO2 1,5
1,0 Låg inkomst 0,5
Hög inkomst
PM10 0
Figur 1.2 Samband mellan dag-till-dag-variationer i halten av kvävedioxid (NO2) samt partiklar (mindre än 10 μm i diameter; PM10) i uteluften och sjukhusinläggningar samt dödlighet i stroke. Riskökningen redovisas separat för låginkomst- och höginkomstländer och är uttryckt i procent per 10 ppm (parts per million) ökning av halterna i uteluften. Den statistiska osäkerheten presenteras med felstaplar som representerar 95 % konfidensintervall (se avsnitt 2.3).
Riskökningen för akut insjuknande i stroke till följd av luftföroreningar var genomgående större i länder med låg inkomst. För kvävedioxid var risken för sjukhusinläggning eller dödsfall i stroke 1,9 % högre i låginkomstländer de dagar då halten i uteluften var 10 ppm högre (95 % konfidensintervall 1,1 till 2,7 % högre). Riskökningen i höginkomstländer var 1,2 % (95 % konfidensintervall 0,6 till 1,7 %). Metaanalysen visade även samband mellan halterna av partiklar och stroke, men effektens storlek uttryckt i procent var lägre.
Book 1.indb 15
14/06/19 5:48 PM
. Vad är epidemiologi?
Resultaten som redovisas i exempel 1.2 stärker uppfattningen att höga halter av luftföroreningar ökar risken för att insjukna akut i stroke. Den exakta verkningsmekanismen är ännu okänd, men resultatet av denna och liknande undersökningar kan likväl användas i förebyggande folkhälsoarbete. Särskilt viktigt är det förebyggande arbetet i låginkomstländer där halterna av luftföroreningar är högre. Ett annat viktigt syfte med epidemiologisk forskning är att studera konsekvenser av sjukdom, samt effekter av behandlingar på kort och lång sikt. Det kan handla om hur olika sjukdomar och deras behandling påverkar funktionsnedsättningar, livskvalitet och dödsrisker, men också om hur kronisk sjukdom som debuterar i barndomen påverkar individens framtida utbildningsnivå, ställning på arbetsmarknaden och risken för andra sjukdomar senare i livet. Exempel: – Vilka genetiska, medicinska eller socioekonomiska faktorer kan förutsäga behandlingsresultatet hos barn som drabbats av leukemi? – Vilka faktorer påverkar graden av funktionsnedsättning och livskvaliteten efter stroke? – Hur påverkar försämrad njurfunktion risken för andra sjukdomar och dödsrisken? – Hur påverkar Parkinsons sjukdom arbetsförmågan? – Hur påverkar diabetes i barndomen utbildning och ställning på arbetsmarknaden? I avsnitt 11.1 finns en mer utförlig diskussion av olika typer av epidemiologiska forskningsfrågor samt tips på hur man kan arbeta mer målmedvetet med att generera nya forskningsidéer.
Samarbete med andra vetenskapliga discipliner Epidemiologisk forskning är ofta tvärvetenskaplig till sin natur, dvs. den bedrivs i nära samarbete med andra forskningsdiscipliner både inom och utanför de medicinska vetenskaperna (se faktaruta 1.1). Bredden i frågeställningarna har gjort att epidemiologi tidigt delats in i ett stort antal delområden, exempelvis cancerepidemiologi, hjärt-kärlepidemiologi, infektionsepidemiologi, psykiatrisk epidemiologi, miljöepidemiologi och socialepidemiologi. De vetenskapliga angreppssätten och metoderna som används är emellertid till mycket stor del gemensamma inom de olika delområdena.
Book 1.indb 16
14/06/19 5:48 PM
. Introduktion
Epidemiologisk metodik används även i stor utsträckning i kliniknära forskning. Exempelvis används den för att utvärdera nyttan av diagnostiska test, studera sjukdomars naturalförlopp och prognos, mäta behandlingseffektivitet i klinisk praxis och för att utveckla riskmodeller. Sådan forskning med patientpopulationer som bas brukar benämnas klinisk epidemiologi och beskrivs i kapitel 8.
F A K TA R U TA 1.1
Epidemiologisk forskning i samarbete med andra vetenskapliga discipliner Forskning om sjukdomsmekanismer och ekonomiska och sociala konsekvenser av sjukdom görs ofta i tvärvetenskapliga samarbeten. Det gäller även forskning om betydelsen av samhällsstrukturer och hälso- och sjukvårdens organisation för människors hälsa. Forskningsverksamheten involverar då inte bara epidemiologi utan även andra vetenskapliga discipliner, t.ex. – kliniska vetenskaper, dvs. patientnära forskning avseende exempelvis sjukdomars uppkomst, diagnos, behandling och prognos – hälsoekonomi, som bl.a. studerar effektiviteten hos olika åtgärder som syftar till att förbättra folkhälsan, socioekonomiska konsekvenser av sjukdom samt fördelningen av hälso- och sjukvårdens resurser mellan olika grupper i befolkningen – demografi, som utnyttjar befolknings- och hälsodataregister, ibland även kyrkböcker och andra historiska källor, för att exempelvis studera hur fruktsamhet (fertilitet), dödsfrekvens, migration samt befolkningens ekonomiska och sociala sammansättning förändras över tid – -sociologi, som bl.a. studerar människors beteenden i grupp, sociala förhållanden och organisationsformer.
Book 1.indb 17
14/06/19 5:48 PM
. Vad är epidemiologi?
.
Epidemiologiska begrepp och principer I detta avsnitt ges en översikt över vanligt förekommande begrepp och principer som är grundläggande för att kunna förstå och värdera epidemiologiska forskningsresultat. Centrala begrepp som exponering, utfall, närliggande och bakomliggande orsakssamband, validitet och systematiska fel diskuteras utförligt.
Exponering – arv och miljö Exponering är en samlande benämning av faktorer som människor utsätts
(dvs. exponeras) för genom arv eller miljö. Exponering kan påverka hälsan, orsaka sjukdom eller påverka vilka konsekvenser sjukdomen får hos dem som drabbas. Exponeringar kan delas in i olika kategorier: – genetiska, t.ex. mutationer som kan påverka risken att utveckla cancer – demografiska, t.ex. ålder, kön, födelseland, civilstånd – psykologiska, t.ex. personlighet, stresstålighet – socioekonomiska, utbildning, yrke och sysselsättning, ekonomisk situation (se avsnitt 11.4 Hur mäter man socioekonomi med hjälp av register?) – fysiologiska och medicinska, t.ex. blodtryck, kroppskonstitution (BMI – body mass index), och kolesterolnivåer, men också annan sjuklighet och medicinering – livsstilsrelaterade, t.ex. rökning, alkoholkonsumtion, kostvanor, fysisk aktivitet – arbetsrelaterade, t.ex. hantering av kemikalier, fysisk belastning, psykosocial arbetsmiljö – sociala, t.ex. socialt deltagande, socialt stöd – miljörelaterade, t.ex. miljögifter, trafikbuller, luftföroreningar, vattenkvalitet – kontextuella2 faktorer, t.ex. social situation i ett bostadsområde eller psykosocial arbetsmiljö – samhällsfaktorer, t.ex. ekonomi och välfärd, politiska reformer, hälso- och sjukvårdens organisation, screeningprogram för tidig upptäckt av sjukdom.
2 Kontext betyder sammanhang, dvs. kontextuella faktorer är exponeringar som bestäms av sammanhanget, exempelvis den samlade sociala och fysiska miljön i ett bostadsområde.
Book 1.indb 18
14/06/19 5:48 PM
. Epidemiologiska begrepp och principer
Såväl riskfaktorer3 som friskfaktorer är intressanta att identifiera. Riskfaktorer är exponeringar som bidrar till att öka risken (sannolikheten) att drabbas av sjukdom. Friskfaktorer är exponeringar som minskar risken. Man brukar skilja på modifierbara faktorer, dvs. faktorer som går att påverka genom förebyggande folkhälsoarbete (t.ex. genom förändringar av livsstil, arbete eller miljö) och icke-modifierbara faktorer (t.ex. ålder, kön och genetiskt arv). Även kunskap om icke-modifierbara faktorer kan användas sjukdomsförebyggande, t.ex. genom att erbjuda tätare hälsokontroller av riskgrupper. Exponeringsinformation för deltagarna i en epidemiologisk undersökning kan hämtas in på flera sätt, exempelvis genom enkätfrågor och frågeinstrument, hälsoundersökningar, mätningar och provtagningar, men också med hjälp av uppgifter i befolknings- och hälsodataregister. Läs mer om datainsamling i epidemiologiska undersökningar i kapitel 11.
Utfall – hälsorelaterade konsekvenser Utfall är ett begrepp som har sitt ursprung inom matematisk statistik som benämning på resultatet av ett slumpförsök eller en slumpsituation, dvs. en
situation med en händelse som kan (men inte måste) inträffa. Inom epidemiologin används utfall som samlande benämning på hälsorelaterade konsekvenser, t.ex. sjukdomshändelser och dödsfall, av exponeringar av olika slag. Merparten av all epidemiologisk forskning handlar om att mäta samband mellan exponering och utfall (se kapitel 2), samt att bedöma om sambandet är kausalt, dvs. om det finns ett orsakssamband mellan exponering och utfall (se kapitel 3). Utfallen kan vara av olika slag beroende på syftet med undersökningen: – insjuknande och dödlighet i undersökningar av risk- och friskfaktorer för sjukdom i befolkningen – funktionsnedsättning, kroppslig eller kognitiv, samt påverkan på livskvalitet till följd av sjukdom – socioekonomiska konsekvenser av sjukdom. Historiskt har en stor del av all epidemiologisk forskning handlat om att identifiera bidragande orsaker till vanliga folksjukdomar som cancer och hjärt-kärlsjukdomar (se faktaruta 1.2).
3 I boken används riskfaktor och bidragande orsaksfaktor som synonyma begrepp, dvs. faktor som bidrar till uppkomsten av sjukdomsutfall (se avsnitt 3.1).
Book 1.indb 19
14/06/19 5:48 PM
. Vad är epidemiologi?
Under senare år har epidemiologisk metodik även använts för att studera hur preventiva åtgärder påverkar dödligheten (utfallet) i en specifik sjukdom i befolkningen, t.ex. screening för bröstcancer med mammografi. I exempel 4.7 i avsnitt 4.3 beskrivs en utvärdering av en annan preventiv åtgärd, operation av godartade tumörer i tjocktarmen, och hur den påverkar mortaliteten i tjocktarmscancer. Uppföljning av sjukdomsdrabbade är en annan viktig uppgift för den epidemiologiska forskningen. Såväl dödlighet som påverkan på fysisk och kognitiv funktion samt socioekonomiska konsekvenser av sjukdom studeras, ofta i forskning som gränsar mellan epidemiologi och andra vetenskapliga discipliner (se faktaruta 1.1 i avsnitt 1.1).
Illustrera samband med hjälp av orsaksdiagram Det är viktigt att förstå vilka samband som finns mellan den eller de exponeringar som är av huvudsakligt intresse i en epidemiologisk undersökning och andra faktorer som påverkar utfallet som studeras. Kunskapen om sådana samband är viktig när undersökningen utformas och planeras. Den behövs t.ex. för att avgöra vilken information som behöver samlas in om studiedeltagarna, men också för att kunna göra en korrekt statistisk analys när data är insamlade. I boken använder vi en formell grafisk teknik, riktad acyklisk graf (directed acyclic graph, DAG), för att rita orsaksdiagram som beskriver samband mellan exponeringen som studeras, andra bidragande orsaker och utfall (Greenland m.fl. 1999). En DAG ska i logisk ordning beskriva en kedja av närliggande och bakomliggande orsaker (orsaksfaktorer) till ett utfall. Diagrammet ritas enligt två enkla principer: – cirklar representerar noder (variabler, dvs. utfallet, exponeringen som studeras och andra faktorer som påverkar utfallet direkt eller indirekt) – enkelriktade pilar mellan noderna som visar direkta orsakssamband. I orsaksdiagrammet byggs existerande kunskap in, exempelvis ifrån tidigare studier inom det aktuella forskningsområdet. Men vi kan också lägga till antaganden om specifika orsakssamband mellan exponering och utfall vars existens undersökningen avser att testa (exempel 1.3).
Exempel 1.3
Utbildning och allmän hälsa
Anta att du ska genomföra en epidemiologisk undersökning för att studera om utbildning (exponering) påverkar allmän hälsa (utfall) på andra mer direkta sätt än via påverkan på livsstil (t.ex. genom bättre kunskap om sunda kostvanor och genom att inte röka). Tänkbara samband mellan utbildning,
Book 1.indb 20
14/06/19 5:48 PM
. Epidemiologiska begrepp och principer
andra bidragande orsaker (kön och livsstil) och allmän hälsa (utfall) illustreras i figur 1.3. Hypotes
Figur 1.3 Samband mellan utbildning (exponering) och allmän hälsa (utfall) samt andra bidragande orsaker illustrerade i ett orsaksdiagram (DAG). Det direkta orsakssambandet mellan utbildning och allmän hälsa som testas i undersökningen är märkt ”Hypotes”.
Kön
Utbildning
Allmän hälsa
Livsstil = Exponering
= Utfall
Undersökningen syftar till att undersöka om pilen mellan utbildning och allmän hälsa i figur 1.3 existerar, dvs. om det finns ett direkt (proximalt, dvs. närliggande) orsakssamband mellan utbildning och allmän hälsa. Figuren visar också på ett indirekt (distalt, dvs. bakomliggande) orsakssamband mellan utbildning och allmän hälsa, eftersom utbildning påverkar livsstilen (t.ex. rökvanor, fysisk aktivitet och kost) som i sin tur påverkar allmän hälsa. Livsstil i figur 1.3 är ett exempel på en s.k. mediator, dvs. en faktor som är en del av en orsakskedja från exponering till utfall. Denna faktor kan därför utgöra en av vanligtvis flera förklaringar till varför exponeringen orsakar utfallet (se avsnitt 10.3). Ett annat viktigt begrepp i ett orsaksdiagram är förväxlingsfaktor, dvs. en gemensam orsaksfaktor till både exponering och utfall (se avsnitt 3.3). Ett exempel på en förväxlingsfaktor i figur 1.3 är kön som påverkar både utbildning och allmän hälsa genom olika orsaksvägar. För att undersöka sambandet mellan utbildning och allmän hälsa behöver man därför ta hänsyn till könsskillnader i utbildningsnivå för att undgå att s.k. förväxlingsfel (confounding) leder till felaktiga slutsatser (se faktaruta 1.3 nedan).
Du kommer att möta orsaksdiagram (DAGs) på flera ställen i boken. I avsnitt 3.3 används orsaksdiagram för att illustrera olika typer av strukturella samband mellan exponering och utfall. Det gäller både sådana där exponeringen orsakar utfallet och sådana där det finns andra, icke-kausala förklaringar till sambandet. I kapitel 9–10 används orsaksdiagram som stöd i planeringen av epidemiologiska dataanalyser. Länktips! DAGITTY är en lättanvänd webbaserad applikation som kan använ-
das för att rita orsaksdiagram (DAGs). Flertalet orsaksdiagram i boken har ritats med hjälp av denna applikation (se DAGITTY 2019).
Book 1.indb 21
14/06/19 5:48 PM
. Vad är epidemiologi?
F A K TA R U TA 1. 2
Exempel på samband mellan exponering och utfall som etablerats med hjälp av epidemiologisk forskning Exponering
Utfall
Tobaksrökning1
Lungcancer 2
Fysisk inaktivitet
Hjärt-kärlsjukdom
Hög alkoholkonsumtion
Levercancer
Brist på folsyra
Neuralrörsdefekter hos nyfödda
Talidomid3
Fosterskador
Sova på magen
Plötslig spädbarnsdöd
Vaccin mot svininfluensa H1N1
Narkolepsi
Blyföroreningar i utemiljön
Lägre intelligens hos barn
Kadmium
Njurskador, benskörhet
Luftföroreningar
Dödlighet
Solstrålning
Hudcancer
Joniserande strålning
Leukemi (både bland barn och vuxna)
Mutation i BRCA1- eller BRCA-genen Bröstcancer Låg socioekonomi4
Dödlighet
Låg job control5
Hjärt-kärlsjukdom
1, 2, 4 Såväl rökning som fysisk inaktivitet och låg socioekonomi har identifierats som en bidragande orsaksfaktor till ett flertal olika kroniska sjukdomar. 3 Talidomid var den verksamma substansen i läkemedlet Neurosedyn som 1957–1961 marknadsfördes som ett sömnmedel särskilt lämpligt för gravida kvinnor, men som visade sig ge allvarliga fosterskador. 5 Med låg job control avses arbeten med inga eller begränsade möjligheter att påverka arbetets innehåll eller utförande.
Validitet krävs för att dra slutsatser om orsak och verkan För att det ska vara möjligt att studera orsakssamband mellan exponering och utfall i en epidemiologisk undersökning krävs att den har hög validitet (giltighet). Det innebär att undersökningen förmår mäta de fenomen och samband den är avsedd att mäta. Man skiljer mellan intern och extern validitet. Intern validitet innebär att forskningsfrågan kan besvaras korrekt för målpopulationen. Med målpopulation avses den bakomliggande befolknings- eller patientgrupp som deltagarna i undersökningen representerar och som man vill kunna dra slutsatser om. För att resultaten ska vara internt giltiga fordras dels att undersökningen saknar betydande systematiska fel (bias) som snedvrider resultaten, dels att den har tillräcklig statistisk precision (dvs. litet slumpmässigt fel). Figur 1.4 illustrerar hur systematiska och slumpmässiga fel påverkar giltigheten i resultaten.
Book 1.indb 22
14/06/19 5:48 PM
. Epidemiologiska begrepp och principer
Slumpmässigt fel Stort
Litet
A
B
C
D
Systematiskt fel
Stort
Litet
Figur 1.4 Systematiska och slumpmässiga fel vid prickskjutning. Systematiska fel (bias) snedvrider och slumpmässiga fel skapar spridning i resultaten. För att träffbilden ska bli samlad (dvs. hög giltighet, jfr måltavla D) krävs att det systematiska felet är litet och att precisionen är hög (dvs. litet slumpmässigt fel).
Med extern validitet avses generaliserbarhet, dvs. sambandens giltighet för andra populationer eller befolkningsgrupper än dem som studerats. Extern validitet förutsätter intern validitet. Däremot är det inte självklart att internt giltiga resultat, exempelvis avseende behandlingseffekter eller risker för biverkningar i klinisk epidemiologi (se exempel 8.3 i avsnitt 8.1), går att generalisera bortom den målpopulation som studerats. Systematiska fel är ett vanligt förekommande problem i epidemiologiska undersökningar. Denna typ av fel kan leda till bristande validitet och felaktiga slutsatser även om undersökningen är stor och det slumpmässiga felet därmed litet (se faktaruta 1.3). Vi ägnar därför hela kapitel 3 åt frågor om kausal inferens, dvs. åt att dra slutsatser om orsak och verkan, baserat på observerade associationer i epidemiologiska undersökningar. Det finns många olika strategier som kan användas för att minska förekomsten av systematiska fel i planering, datainsamling och analys av epidemiologiska undersökningar (se exempel 1.4).
Book 1.indb 23
14/06/19 5:48 PM
. Vad är epidemiologi?
F A K TA R U TA 1. 3
Systematiska fel Systematiska fel, s.k. bias, innebär att undersökningen ger en felaktig bild av exempelvis sjukdomsförekomst eller orsakssamband i den underliggande målpopulationen. Systematiska fel kvarstår även om vi skulle göra undersökningen större eller upprepa den. Dessa fel kan uppstå i alla faser av en epidemiologisk undersökning, från planering till genomförande, analys, rapportering och publicering. Strukturella företeelser i den underliggande målpopulationen, t.ex. att det inte är slumpmässigt vem som genomgår en högre utbildning, börjar röka, är fysiskt aktiv eller är följsam avseende en medicinsk behandling, kan också bidra till att förvränga faktiska förhållanden kring orsak och verkan. I boken delas systematiska fel in i tre olika kategorier: 1. Förväxlingsfel (confounding – confusion of effects) Kan uppstå om det finns en gemensam orsaksfaktor (förväxlingsfaktor; common cause eller confounder) som påverkar både exponering och utfall och som därför helt eller delvis kan förklara sambandet mellan exponering och utfall. 2. Selektionsfel Icke-slumpmässiga mekanismer som styr hur olika grupperingar i populationen bildas (t.ex. vem som väljer att börja röka eller genomgå en högskoleutbildning, s.k. populationsselektion), samt vilka ur dessa grupper som väljer att delta i epidemiologiska undersökningar (studieselektion). 3. Mät- och klassificeringsfel (informationsfel) Alla typer av mät- och klassificeringsfel i exponering, utfall och andra potentiella orsaksfaktorer som uppstår under datainsamlingen.
Exempel 1.4
Strategier för att hantera systematiska fel i epidemiologiska undersökningar
I sin banbrytande undersökning av koleraepidemierna i London i mitten av 1800-talet fann John Snow att risken att insjukna var avsevärt högre i de hushåll som fick vatten ifrån den leverantör (Southwark and Vauxhall) som använde den mest förorenade delen av Themsen som vattentäkt (se exempel 1.1). Anta att dessa hushåll hade haft en sämre socioekonomisk situation, och därmed varit mer trångbodda, än de hushåll som fick vatten ifrån den andra dominerande leverantören (Lambeth). Om trångboddheten dessutom påverkade insjuknandet i kolera hade detta i så fall varit en gemensam orsaksfaktor (förväxlingsfaktor) som hade kunnat snedvrida resultaten av undersökningen. För att minska risken för förväxlingsfel begränsade John Snow undersökningen till de delar av London där båda leve-
Book 1.indb 24
14/06/19 5:48 PM
. Vanliga typer av epidemiologiska undersökningar
rantörerna var verksamma, dvs. områden där hushåll som fick vatten ifrån Lambeth låg sida vid sida vid hushåll som fick vatten ifrån Southwark and Vauxhall. Det är därför inte sannolikt att det fanns några viktiga skillnader i socioekonomi eller trångboddhet som hörde samman med vattnets kvalitet bland de hushåll som inkluderades i undersökningen.
Den noggranna avgränsningen av målpopulationen som gjordes av John Snow i exempel 1.4 ledde med stor säkerhet till ökad intern validitet i undersökningen. Än i dag är ett väl genomtänkt undersökningsupplägg en mycket viktig strategi för att minska risken för systematiska fel i epidemiologisk forskning. En annan strategi är att korrigera resultaten med hjälp av statistiska metoder. Detta angreppssätt användes i metaanalysen i exempel 1.2, som visade att risken att insjukna i stroke var högre under dagar med högre halter av luftföroreningar. Eftersom halterna av luftföroreningar varierar systematiskt med årstid och väderlek skulle meteorologiska förhållanden kunna utgöra de egentliga orsaksfaktorerna till variationen i strokeinsjuknandet. I undersökningarna som ingick i metaanalysen användes regression – en grupp av statistiska metoder som ofta används för epidemiologisk dataanalys (se kapitel 9) – för att korrigera för sådana förväxlingsfel.
.
Vanliga typer av epidemiologiska undersökningar I detta avsnitt ger vi en kort beskrivning av olika typer av undersökningar som är vanligt förekommande inom epidemiologi. Dessa undersökningsupplägg (studieupplägg4) beskrivs mer utförligt i kapitel 4–8. Vidare beskrivs epidemiologiska dataanalyser som är lämpliga för olika undersökningsupplägg i kapitel 9–10, det praktiska genomförandet i kapitel 11 och resultatredovisning samt tillgängliggörande av data i kapitel 12. Systematiska översikter och metaanalyser, dvs. undersökningar som syftar till att dra slutsatser utifrån samtliga publicerade undersökningar inom ett bestämt område, diskuteras i kapitel 13. Vetenskapliga undersökningar som samlar in och drar slutsatser utifrån empiriska data och som är kvantitativa till sin natur kan delas in i två huvudkategorier: observationsundersökningar och experimentella undersök-
4 I boken används undersökning och studie som synonyma begrepp.
Book 1.indb 25
14/06/19 5:48 PM
. Vad är epidemiologi?
ningar (se figur 1.5). Inom epidemiologin används mestadels observations-
undersökningar, dvs. undersökningar där man observerar studiedeltagarna utan syfte att påverka dem. De kan i sin tur delas in i longitudinella undersökningar, som följer studiedeltagarna över tid avseende sjukdom eller andra utfall, och tvärsnittsundersökningar, som saknar sådan uppföljning. Undersökningsupplägg Påverkar inte deltagarna
Påverkar deltagarna
Observationsundersökningar Uppföljning över tid
Ingen uppföljning över tid
Longitudinella undersökningar
Experimentella undersökningar Uppföljning över tid
Tvärsnittsundersökningar
Randomiserade kliniska prövningar
Kapitel 7
Kapitel 8
Kohortuppföljningar
Uppföljningar av dynamiska populationer
Fall–kontrollundersökningar
Kapitel 4
Kapitel 5
Kapitel 6
Figur 1.5 Översikt över olika typer av vetenskapliga undersökningar som är vanligt förekommande inom epidemiologi.
I longitudinella observationsundersökningar skiljer man mellan – kohortuppföljningar – uppföljningar av dynamiska populationer – fall–kontrollundersökningar. Kohortuppföljningar följer fasta grupper över tid (t.ex. rökare och icke-rökare). Uppföljningar av dynamiska populationer följer t.ex. invånarna i en stad. I fall–kontrollundersökningar jämför man exponeringshistorik bland personer som drabbats av sjukdom (fall) med slumpmässiga jämförelsepersoner (kontroller) från samma population under en preciserad uppföljningspe-
riod. Till kategorin tvärsnittsundersökningar hör s.k. prevalensundersökningar. Dessa syftar till att kartlägga hur vanligt förekommande olika exponeringar eller sjukdomar är i en befolkning (se avsnitt 7.1). Även diagnostikundersökningar, dvs. undersökningar som syftar till att utvärdera tillförlitligheten hos diagnostiska test, genomförs ofta i tvärsnitt (se avsnitt 8.2).
Book 1.indb 26
14/06/19 5:48 PM
. Vanliga typer av epidemiologiska undersökningar
Den andra huvudkategorin av undersökningsupplägg, experimentella undersökningar, används främst inom klinisk epidemiologi. Exempelvis kan experimentella undersökningar användas för att mäta och jämföra behandlingseffekter, öka kunskapen om underliggande biologiska mekanismer eller för att testa hypoteser som genererats utifrån epidemiologiska undersökningar ytterligare (se avsnitt 8.1). Till skillnad från observationsundersökningar så syftar experimentella undersökningar till att påverka utfallet. Exempelvis låter man i en randomiserad klinisk prövning5 slumpen styra vilken behandling som ges till olika patienter. Patienterna följs sedan över tid så att behandlingseffekterna kan mätas och jämföras.
Observationsundersökningar I observationsundersökningar är det vanligt att man jämför hälsoutfall i olika befolkningsgrupper med skillnader i exponering som uppstått naturligt, t.ex. − rökare och icke-rökare − stillasittande och fysiskt aktiva − invånare i olika bostadsområden med varierande nivåer av luftföroreningar − individer med olika personlighet eller stresskänslighet − patienter som i klinisk rutin ordinerats läkemedel A jämfört med patienter som ordinerats läkemedel B. Observationsundersökningar är i allmänhet mer utsatta än experimentella undersökningar för systematiska fel av de slag som beskrevs i faktaruta 1.3. Grupper som uppstått naturligt och som studeras i observationsundersökningar kan skilja sig åt i många avseenden. Det finns därför risk för förväxlingsfel (confounding). Det innebär att den exponering som är av primärt intresse i undersökningen, t.ex. fysisk aktivitet, luftkvalitet eller typ av medicinering, inte är den verkliga orsaken till observerade skillnader i sjukdomsutfall. En annan begränsning är att man i en observationsundersökning sällan har möjlighet att följa individer från tidpunkten då exponeringen startade. Detta kan innebära att de exponerade individerna som studeras är en selekterad grupp av individer som är motståndskraftiga mot exponeringens tidiga skadeverkningar (se exempel 8.2 i avsnitt 8.1). När man tolkar resultat från observationsundersökningar måste man därför alltid ställa frågan om det kan finnas alternativa förklaringar till de samband som redovisas (se avsnitt 3.3). 5 Kallas även randomiserat kliniskt försök eller randomiserad kontrollerad studie (randomized control trial, RCT).
Book 1.indb 27
14/06/19 5:48 PM
. Vad är epidemiologi?
Kohortuppföljningar En kohort är en grupp av individer som etableras som ett permanent urval ur en befolkning, och som definieras utifrån en eller flera egenskaper avseende exempelvis exponering, sjukdomshistoria eller andra livshändelser som kohortmedlemmarna hade gemensamt vid baslinjen, dvs. när kohorten bildades. Ibland används begreppet sluten kohort för att betona att urvalet är permanent. I en kohortuppföljning (follow up study) följs en eller flera (slutna) kohorter över tid för att mäta och jämföra hur hälsa, sjuklighet, dödlighet eller andra utfall utvecklas. En klassisk kohortuppföljning för att studera rökningens skadeverkningar initierades år 1951 av den brittiska läkaren och epidemiologen Richard Doll (1912–2005), som själv hade slutat röka till följd av sina egna inledande forskningsresultat (se exempel 1.5). Doll genomförde studien tillsammans med Austin Bradford Hill, som senare även blev känd för Hills riktlinjer för evidensvärdering (se avsnitt 3.2).
Exempel 1.5
Rökning och dödlighet bland brittiska läkare 1951–2001
I en kohortuppföljning inkluderades 34 439 manliga läkare i Storbritannien år 1951 som fick svara på enkätfrågor om sina rökvanor. Förnyade uppgifter om deltagarnas rökvanor samlades sedan in med hög svarsandel (94–98 %) vid fem tillfällen under en uppföljningstid på totalt 50 år (1951– 2001). År 1954 publicerades en preliminär rapport efter drygt två års uppföljning. Den visade förhöjd dödsfrekvens (mortalitet; se avsnitt 2.1) bland rökare jämfört med icke-rökare (Doll och Hill 1954). Vid uppföljningen år 2001 konstaterades att stadigvarande rökare födda 1900–1930 dog i genomsnitt 10 år tidigare än motsvarande män i kohorten som var livslånga icke-rökare (Doll m.fl. 2004). Mortaliteten i lungcancer var 15 gånger högre (2,5 jämfört med 0,17 dödsfall per 1 000 personer och år) bland cigarettrökarna (tabell 1.2). Tabell 1.2 Dödsfrekvens (mortalitet) bland rökare och icke-rökare, uttryckt som antal dödsfall per 1 000 personer och år1, under 50 års uppföljningstid 1951–2001 bland 34 439 manliga läkare i Storbritannien födda 1851–1930 (Doll m.fl. 2004). Icke-rökare
Tidigare rökare
Stadigvarande rökare
Total mortalitet
19
24
35
Lungcancermortalitet
0,17
0,68
2,5
1
Mortalitetstalen presenterades åldersstandardiserade för att undgå att åldersskillnader mellan grupperna påverkade resultaten. Läs mer om standardisering i avsnitt 5.3.
Book 1.indb 28
14/06/19 5:48 PM
. Vanliga typer av epidemiologiska undersökningar
Effekter av rökning sågs även på dödligheten i en rad andra sjukdomar, som kronisk obstruktiv lungsjukdom och hjärt-kärlsjukdomar. Den ökade dödsrisken, mätt som antal extra dödsfall per 1 000 personer under uppföljning från ålder 35 till 70 år, var särskilt kraftig bland rökare födda under senare år. Detta kan förklaras av att dessa börjat röka redan i unga år när det blev vanligt att röka bland unga män i Storbritannien i slutet av första världskriget. Samtidigt var detta en period då överlevnadschanserna förbättrades märkbart bland icke-rökarna i kohorten: från 76 % (100 % – dödsrisken 24 %) bland män födda 1900–1909 till 85 % bland män födda 1920–1929 (tabell 1.3). Tabell 1.3 Dödsrisk mellan ålder 35 och 70 år för rökare och icke-rökare bland manliga läkare i Storbritannien uppdelade på födelseår (Doll m.fl. 2004). Födelseår
Icke-rökare (%)
Stadigvarande rökare (%)
Antal extra dödsfall per 1 000 personer
1900–1909
24
42
180
1910–1919
20
42
220
1920–1929
15
43
280
Resultaten från undersökningen visade dessutom att personer som slutar att röka har förbättrade överlevnadschanser. Resultaten gällde även dem som hade rökt i många år.
Lästips! Kohortuppföljningen av rökare och icke-rökare i exempel 1.5 som genomfördes av Richard Doll, tillsammans med Austin Bradford Hill och senare även med Richard Peto, har av förlaget Nature Publishing Group (2006) klassats som en viktig milstolpe inom cancerforskningen. Den anses unik på grund av sin långa uppföljning, men också för att den innehåller en regelbunden uppdatering av deltagarnas exponering (rökvanor) med hög svarsfrekvens.
Book 1.indb 29
14/06/19 5:48 PM
. Vad är epidemiologi?
Uppföljningar av dynamiska populationer Medlemsantalet i en kohort minskar med tiden när nyrekryteringen är avslutad och medlemmarna drabbas av utfallet som studeras, eller faller ifrån av andra anledningar. Detta är en väsentlig skillnad jämfört med en dynamisk population6, dvs. en befolkning eller befolkningsgrupp som har ett löpande in- och utflöde av individer. Några exempel på dynamiska populationer är − invånarna i en stad eller i ett land − ungdomar i gymnasieskolan − äldre på arbetsmarknaden. Storleken av en dynamisk population kan således öka, minska eller vara oförändrad över tid. Undersökningar av dynamiska populationer är vanliga i forskning i gränslandet mellan epidemiologi och demografi och kan exempelvis syfta till att studera hur sjukdomsfrekvensen förändras över tid i befolkningen (exempel 1.6).
Exempel 1.6
Tidstrender i typ 1-diabetes bland barn
I en uppföljning av alla barn, 0–14 år gamla, bosatta i Finland under perioden 1980–2005 studerades tidstrender i sjukdomsfrekvensen (incidensen; se avsnitt 2.1) av typ 1-diabetes (Harjutsalo m.fl. 2008). Eftersom gruppen av barn i ett land förändras över tid genom att nya barn föds in i populationen under uppföljningen och andra lämnar, t.ex. för att de fyllt 15 år eller flyttat ut ur landet, utgör denna grupp inte en sluten kohort utan en dynamisk population. Sjukdomsfrekvensen, dvs. incidensen, beräknades per år genom att uppgifter om antalet barn som insjuknat i typ 1-diabetes under året dividerades med det totala antalet barn i landet samma år. Resultaten redovisades summerade i femårsperioder (figur 1.6). Undersökningen visar en kraftig ökning av insjuknandefrekvensen i typ 1-diabetes bland barn från 34 fall per 100 000 personer och år under perioden 1980–1984 till 58 fall per 100 000 personer och år under perioden 2000–2005 (figur 1.6 a). Ökningen var särskilt kraftig bland de yngre barnen (0–4 år; figur 1.6 b).
6 I den epidemiologiska litteraturen används ibland öppen kohort som en alternativ benämning på en dynamisk population.
Book 1.indb 30
14/06/19 5:48 PM
. Vanliga typer av epidemiologiska undersökningar
Incidens per 100 000 personer och år
a
70
60
50
40
30
20
10
0
Incidens per 100 000 personer och år
b
1980–1984
1985–1989
1990–1994
1995–1999
2000–2005
1980–1984
1985–1989
1990–1994
1995–1999
2000–2005
70
60
50
40
30
20
10
0
Figur 1.6 Incidensen av typ 1-diabetes, uttryckt som antal nya sjukdomsfall per 100 000 personer och år, bland barn i Finland under perioden 1980–2005: a) samtliga barn 0–14 år gamla, b) uppdelat i åldersgrupper 0–4 år (streckad linje), 5–9 år (prickad linje), 10–14 år (heldragen linje).
Eftersom man i exempel 1.6 inte hade tillgång till individdata kunde man inte exkludera s.k. prevalenta fall, dvs. barn som redan insjuknat i diabetes. Detta ger en viss underskattning av de verkliga insjuknandefrekvenserna. Läs mer om hur dynamiska populationer kan användas som studiebas i epidemiologiska undersökningar i kapitel 5.
Book 1.indb 31
14/06/19 5:48 PM
. Vad är epidemiologi?
Fall–kontrollundersökningar Redan år 1939 presenterades en undersökning i Tyskland som visade att rökning var vanligare bland lungcancerpatienter än i befolkningen i övrigt. På grund av det rådande världsläget fick resultaten ingen spridning internationellt. Liknande undersökningar genomfördes i USA efter andra världskriget och av Richard Doll i Storbritannien innan han initierade sin klassiska kohortuppföljning (se exempel 1.5). Dessa undersökningar är tidiga exempel på fall–kontrollundersökningar (case-control studies). Det är ett undersökningsupplägg som innebär att exponeringsdata samlas in för ett urval av fall, personer som drabbats av sjukdomen som studeras, och ett urval av kontroller, jämförelsepersoner. Fall–kontrollundersökningen genomförs ofta när det är omöjligt eller alltför resurskrävande att samla in detaljerade data från samtliga individer i en dynamisk population eller stor kohort. Metoden ställer stora krav på såväl utformning som genomförande för att ge giltiga resultat. I Storbritannien presenterade Tom McKeown och Reg Record år 1949–1950 resultat från en banbrytande fall–kontrollundersökning av tänkbara orsaksfaktorer bakom neurologiska missbildningar hos nyfödda (exempel 1.7).
Exempel 1.7
Fall–kontrollundersökning av neurologiska fosterskador
En av de första välgjorda fall–kontrollundersökningarna genomfördes under 1940-talet i Birmingham, Storbritannien, av Tom McKeown och Reg Record som båda var läkare med socialmedicin som specialitet. I undersökningen utvärderades bl.a. moderns ålder, paritet (dvs. ordning i syskonskaran), ärftlighet, socioekonomiska förhållanden samt årstid som tänkbara bidragande orsaker till neurologiska fosterskador. Fall i undersökningen utgjordes av 930 barn som fötts med neurologiska missbildningar av föräldrar bosatta i Birmingham perioden 1940–1947 och som identifierades genom patientjournaler. Som kontroller valdes vart tvåhundrade barn som fötts i Birmingham under samma period och som identifierades med hjälp av register. Journal- och registerdata kompletterades med enkätuppgifter, bl.a. om levnadsförhållanden (tabell 1.4).
Book 1.indb 32
14/06/19 5:48 PM
. Vanliga typer av epidemiologiska undersökningar
Tabell 1.4 Månad för sista menstruation innan graviditet hos 363 mödrar till barn födda med anencefali och 741 kontroller från Birmingham 1940–1947. Sista menstruation, månad Jan–mars
April–juni
Juli–sep
Okt–dec
Totalt
Fall, n (%)
82 (23)
111 (31)
100 (28)
70 (19)
363 (100)
Kontroller, n (%)
186 (25)
177 (24)
195 (26)
183 (25)
741 (100)
Resultaten visade bl.a. att risken för ett flertal missbildningar var högre bland förstfödda barn samt i familjer som fött barn med missbildningar tidigare. De visade också att årstid kan ha betydelse för risken; barn med anencefali7 var kraftigt överrepresenterade bland barn som blivit till under perioden april–september jämfört med årets övriga månader. Sammantaget bidrog resultaten från denna och efterföljande fall–kontrollundersökningar högst väsentligt till att man långt senare upptäckte att brist på folsyra (folat; vitamin B9) ökar risken för vissa former av fosterskador och att kosttillskott kan neutralisera denna risk (se exempel 2.1 i avsnitt 2.1).
I tidiga fall–kontrollundersökningar drog forskarna slutsatser om samband mellan exponering och utfall genom att jämföra exponeringsfördelningen bland fall och kontroller. Exponeringar (t.ex. sista menstruationsmånad i exempel 1.7 ovan) som var vanligare bland fallen än bland kontrollerna skulle kunna utgöra bidragande orsaksfaktorer till utfallet som studeras. I dag är det standard i fall–kontrollundersökningar att storleken på riskökningen (eller riskminskningen) rapporteras med hjälp av oddskvoter. Läs mer om detta sambandsmått och om fall–kontrollundersökningar i kapitel 6. Lästips! I en artikel i Paediatric and Perinatal Epidemiology (Leck 1996)
sammanfattas Tom McKeowns och Reg Records forskargärning, som även omfattar viktiga bidrag till utvecklingen av kohortuppföljningar, fall–kontrollundersökningar och användning av register i epidemiologisk forskning.
7 En grav missbildning som innebär att delar av huvudet och storhjärnan saknas.
Book 1.indb 33
14/06/19 5:48 PM
. Vad är epidemiologi?
Tvärsnittsundersökningar I vissa typer av observationsundersökningar, exempelvis enkätundersökningar, mäts såväl exponering som utfall vid samma tidpunkt. Sådana undersökningar utan uppföljning över tid kallas för tvärsnittsundersökningar och kan exempelvis användas för att undersöka hur vanlig en exponering eller en sjukdom är i befolkningen eller i olika befolkningsgrupper. Diagnostikundersökningar, som syftar till att utvärdera noggrannheten hos diagnostiska test, genomförs ofta i tvärsnitt (se avsnitt 8.2). Eftersom tvärsnittsundersökningar endast avser förhållanden vid en given tidpunkt utan ytterligare uppföljning kan de inte användas för att reda ut orsakssamband mellan exponering och sjukdom eller för att skatta sjukdomsrisker (exempel 1.8).
Exempel 1.8
Tvärsnittsundersökning av störning från buller och mental ohälsa
I en stor tvärsnittsundersökning i Tyskland år 2012, baserad på 19 294 telefonsvar, studerades sambandet mellan bullerstörning i bostaden (från vägtrafik, flygtrafik och grannar) och mental hälsa (Hammersen m.fl. 2016). Upplevd störning från den totala bullernivån klassificerades med hjälp av följande fråga som rekommenderats av International Commission on Biological Effects of Noise: Om du tänker på de senaste 12 månaderna, hur störd eller besvärad är du av buller när du befinner dig hemma? med fem svarsalternativ: Störs inte alls Störs inte särskilt mycket Störs ganska mycket Störs mycket Störs oerhört mycket. Mental hälsa hos deltagarna klassade artikelförfattarna som ”bra” eller ”dålig” genom att kombinera svaren på fem frågor hämtade ur frågeformuläret SF-36 (Short Form Health Survey 36), ett frågeinstrument som mäter åtta olika aspekter av individens hälsa (se exempel 11.6 i avsnitt 11.4). Sambandet mellan exponering (bullerstörning) och utfall (mental ohälsa) presenteras separat för kvinnor och män i figur 1.7.
Book 1.indb 34
14/06/19 5:48 PM
. Vanliga typer av epidemiologiska undersökningar
Dålig mental hälsa enligt SF-36 (%)
30 Kvinnor Män
26,8
25
20 18,8
15 12,7
10
10,2 7,7
5
5,9
0 Störs inte alls
Störs inte särskilt/ ganska mycket
Störs mycket/ oerhört mycket
Störning från buller i hemmet senaste 12 månaderna
Figur 1.7 Samband mellan exponering (störning från buller) och utfall (prevalensen av mental ohälsa) i en tvärsnittsundersökning från Tyskland med 19 294 deltagare.
Resultaten visar att både kvinnor och män som störs av buller i hemmet i större utsträckning rapporterar dålig mental hälsa. Eftersom uppgifterna kommer från en och samma tidpunkt går det emellertid inte att utröna i vilken utsträckning buller leder till mental ohälsa, eller om sambandet helt eller delvis är en följd av att mental ohälsa leder till ökad känslighet för buller.
Artikelförfattarna i exempel 1.8 var tydliga i sina slutsatser: resultaten avseende buller och mental ohälsa kan inte användas för att avgöra sambandens riktning eller reda ut orsakssamband. Dessvärre är det vanligt att långtgående slutsatser dras om orsakssamband trots att detta inte är möjligt i tvärsnittsundersökningar. För detta krävs en longitudinell undersökning där deltagarna följs över tid för att studera hur hälsa, sjuklighet, dödlighet eller andra utfall utvecklas i grupper med olika exponeringsnivåer. I exempel 1.8 hade man kunnat följa individer med samma mentala hälsa, men med olika nivåer av buller eller bullerstörning vid baslinjen (dvs. vid utgångsläget), för att studera hur deras mentala hälsa utvecklas över tid. En kohortuppföljning av sambandet mellan trafikbuller, luftföroreningar och hjärtinfarkt beskrivs i exempel 11.5 i avsnitt 11.3.
Book 1.indb 35
14/06/19 5:48 PM
. Vad är epidemiologi?
Experimentella undersökningar Experimentella undersökningar syftar till att påverka deltagarna, exempelvis genom att styra vilken behandling som ges till olika patienter. I kliniska prövningar används randomisering för att fördela behandlingarna mellan patien-
terna som ingår i undersökningen. Det innebär att man låter slumpen styra vilken behandling varje enskild patient ska få. Målsättningen med randomiseringen är att få grupper som är jämförbara i alla andra avseenden utom behandlingen. På så sätt minskar risken att förväxlings- eller selektionsfel snedvrider resultaten. Om man konstaterar en skillnad i utfall mellan grupperna som jämförs i en randomiserad klinisk prövning ligger det därför nära till hands att dra slutsatsen att detta beror på skillnader i behandling. Experimentella undersökningar är sällsynta inom flertalet grenar av epidemiologin. Det beror på att exponeringarna som studeras vanligtvis inte kan fördelas slumpmässigt av etiska eller praktiska skäl. Inom klinisk forskning är däremot experimentella undersökningar vanliga, inte minst för att försöka bekräfta alternativt falsifiera tidigare resultat av epidemiologiska undersökningar inom olika terapiområden. Läs mer om experimentella undersökningar i avsnitt 8.1.
Book 1.indb 36
14/06/19 5:48 PM
sammanfattning
SAMMANFATTNING Epidemiologi En vetenskaplig disciplin som studerar sjukdomars utbred-
ning, orsaker och konsekvenser i befolkningen. Exponering En samlande benämning för faktorer som människor utsätts
(dvs. exponeras) för genom arv eller miljö och som på olika sätt kan påverka hälsan. Utfall Samlande benämning på hälsorelaterade konsekvenser, t.ex. sjukdomshändelser och dödsfall, av exponeringar av olika slag. Orsaksdiagram (DAG, directed acyclic graph) En graf som innehåller cirklar (noder) och pilar (direkta orsakssamband) och som i logisk ordning beskriver en kedja av närliggande och bakomliggande orsaker (orsaksfaktorer) till ett sjukdomsutfall (se figur 1.3). Målpopulation Den bakomliggande befolknings- eller patientgrupp som deltagarna i undersökningen representerar och som man vill kunna dra slutsatser om. Intern validitet Innebär att forskningsfrågan kan besvaras korrekt för målpopulationen. Fordrar att undersökningen saknar betydande systematiska fel (bias) som snedvrider resultaten och har tillräcklig statistisk precision. Extern validitet (generaliserbarhet) Sambandens giltighet för andra populationer eller befolkningsgrupper än dem som studerats. Kohort En grupp av individer som etablerats som ett permanent urval ur en befolkning. Dynamisk population En befolkning eller befolkningsgrupp som har ett löpande in- och utflöde av individer, t.ex. invånarna i en stad eller ett land. Observationsundersökning En undersökning där man observerar deltagarna utan syfte att påverka dem. Longitudinell undersökning En undersökning som följer studiedeltagarna över tid avseende sjukdom eller andra utfall. Tvärsnittsundersökning En undersökning utan uppföljning över tid. Experimentell undersökning En longitudinell undersökning som syftar till att påverka deltagarna, exempelvis genom att styra vilken behandling som ges till olika patienter.
Book 1.indb 37
14/06/19 5:48 PM
. Vad är epidemiologi?
ÖVNINGSUPPGIFTER 1. Vad betyder ordet epidemiologi? 2. Förklara med hjälp av egna exempel skillnaden mellan deskriptiv, ana-
lytisk och interventiv epidemiologi. 3. John Snows undersökning av koleraepidemierna i 1800-talets London
är ett tidigt exempel på ett s.k. naturligt experiment. Förklara vad som menas med detta begrepp. 4. Vilka likheter finns mellan de polära areadiagram som Florence Night-
ingale konstruerade och Hans Roslings bubbeldiagram? 5. Ge exempel på olika typer av exponeringar som studeras inom epide-
miologin. 6. Illustrera en egen epidemiologisk forskningsfråga med hjälp av ett or-
saksdiagram. Identifiera exponering och utfall i diagrammet och markera din hypotes. 7. Ge exempel på samband mellan exponering och utfall som etablerats
genom epidemiologisk forskning. 8. Richard Doll och Austin Bradford Hill publicerade resultat avseende
sambandet mellan rökning och lungcancer redan i början på 1950-talet. Trots detta ökar fortfarande antalet rökare i världen. Diskutera tänkbara orsaker till ökningen. 9. Vad är det för skillnad på slumpmässiga och systematiska fel? 10. Förklara skillnaden mellan intern och extern validitet. 11. Systematiska fel brukar delas in i tre kategorier. Vilka? 12. John Graunt fann att dödsorsakerna i offentlig statistik ofta felklassades
i London på 1600-talet. Vilket slags systematiskt fel är detta exempel på? Hur kan detta fel ha påverkat skattningarna av dödstalen i pesten (svarta döden)? 13. Vad innebär en observationsundersökning? 14. Vad är det för skillnad mellan longitudinella undersökningar och tvär-
snittsundersökningar? 15. Förklara varför risken för systematiska fel i allmänhet är lägre i experi-
mentella undersökningar än i observationsundersökningar.
Book 1.indb 38
14/06/19 5:48 PM
2. Att mäta sjukdomsutfall och samband Epidemiologisk forskning handlar ofta om att mäta och kritiskt värdera samband mellan exponering och hälsorelaterade utfall, t.ex. sjukdomshändelser och dödsfall. I avsnitt 2.1 beskriver vi tre olika slags utfallsmått som antingen kan mätas empiriskt eller uppskattas (se figur 2.1): – utfallssannolikheter (risker) – utfallsfrekvenser (incidens- och mortalitetstal) – prevalenstal. Avsnitt 2.2 beskriver två olika sätt att mäta samband mellan exponering och utfall: absoluta jämförelser (t.ex. riskdifferenser) och relativa jämförelser (t.ex. risk- och oddskvoter). I avsnitt 2.3 visas hur den statistiska osäkerheten i sådana jämförelser kan beräknas och värderas med hjälp av konfidensintervall och p-värden. Avsnitt 2.4 ger en översikt över sammanfattande befolkningsmått som kan användas för att beskriva hur stor inverkan en viss exponering har på hälsa och sjukdom: – etiologiska fraktioner – DALY (disability-adjusted life year) – förväntad livslängd. Utfallsmått
Utfallssannolikhet
Utfallsfrekvens
• Sjukdomssannolikhet (risk) • Dödssannolikhet (risk)
• Sjukdomsfrekvens (incidens) • Dödsfrekvens (mortalitet)
Prevalenstal • Exponeringsprevalens • Sjukdomsprevalens
Figur 2.1 Tre olika sätt att mäta utfall i epidemiologiska undersökningar.
Book 1.indb 39
14/06/19 5:48 PM
. Att mäta sjukdomsutfall och samband
.
Sannolikheter, frekvenser och prevalenstal I longitudinella undersökningar mäts utfall genom att olika befolkningsgrupper, dvs. kohorter eller dynamiska populationer, följs över tid. Antalet nya utfall som inträffar i sådana undersökningar beräknas i förhållande till gruppens storlek under en preciserad uppföljningstid, utfallssannolikheten, eller i förhållande till gruppens sammanlagda persontid under risk, utfallsfrekvensen. I undersökningar som endast avser förhållanden vid en given tidpunkt, s.k. tvärsnittsundersökningar, mäts prevalenstal, t.ex. andelen som har en viss sjukdom eller som utsätts för en viss exponering.
Utfallssannolikhet – sjukdoms- och dödsrisk Utfallssannolikheten är ett tal mellan noll och ett som anger hur troligt det
är att drabbas av utfallet som studeras under en preciserad uppföljningstid. Utfallssannolikhet har flera synonymer både på svenska och engelska beroende på vilket sorts utfall som studeras (tabell 2.1). Tabell 2.1 Utfallssannolikhet – synonymer på svenska och engelska. Typ av utfall Sjukdom
Dödsfall
Svenska
Engelska
Sjukdomssannolikhet
Disease probability
Sjukdomsrisk
Disease risk
Incidensandel
Incidence proportion
Kumulativ hasard1
Cumulative hazard
Kumulativ incidens
Cumulative incidence
Dödssannolikhet
Death probability
Dödsrisk
Death risk
Letalitet2
Lethality
1
Kumulativ hasard används både för sjukdom och dödsfall. Letalitet mäter dödsrisk givet att man drabbats av sjukdomen som studeras (se exempel 4.4 i avsnitt 4.2). 2
I boken använder vi utfallssannolikhet och utfallsrisk som synonyma begrepp, t.ex. sjukdomssannolikhet = sjukdomsrisk och dödssannolikhet = dödsrisk. Ordet ”risk” kan emellertid vara stigmatiserande eftersom det innehåller en värdering och undviks därför i situationer då utfallet som studeras inte är eller behöver upplevas som negativt, t.ex. – sannolikheten att uppnå grundskola som högsta avslutade utbildning – sannolikheten att utveckla övervikt – sannolikheten att föda ett barn med Downs syndrom.
Book 1.indb 40
14/06/19 5:48 PM
. Sannolikheter, frekvenser och prevalenstal
Det finns flera andra synonymer som mer specifikt beskriver hur utfallssannolikheten uppskattats: incidensandel i kohorter med konstant uppföljningstid (se avsnitt 4.2), kumulativ hasard i kohorter med varierande uppföljningstid (se avsnitt 4.3) och kumulativ incidens i uppskattningar som baseras på incidenstal (se avsnitt 5.4). F A K TA R U TA 2 .1
Sannolikheter Sannolikheten uttrycks som ett tal mellan noll och ett, eller som en procentsats mellan 0 och 100 %. Ju högre sannolikheten är, desto troligare är det att händelsen eller utfallet kommer att inträffa: – om sannolikheten är noll kan utfallet inte inträffa – om sannolikheten är ett är det helt säkert att utfallet kommer att inträffa. Man skiljer mellan objektiva, empiriska och subjektiva sannolikheter. En objektiv sannolikhet kan beräknas exakt, t.ex. sannolikheten att en tärning som kastas visar en sexa eller sannolikheten att en person som ingår i ett befolkningsregister väljs ut slumpmässigt till en epidemiologisk undersökning. Objektiva sannolikheter är ovanliga inom epidemiologin. Vanligare är att man använder empiriska sannolikheter, dvs. sannolikheter som uppskattas, exempelvis genom att man observerar andelen utfall som inträffar (se exempel 2.1 på nästa sida). Dessutom finns subjektiva sannolikheter, dvs. subjektiva uppskattningar av hur troligt det är att ett utfall inträffar, t.ex. om en läkare gör värderingen att ”sannolikheten att patienten får en biverkning av denna behandling är låg”.
Beräkningsprinciper för utfallssannolikheter Ett vanligt sätt att uppskatta sjukdomssannolikheten i epidemiologiska undersökningar är att följa en från början frisk befolkningsgrupp och observera hur stor andel som insjuknar under en preciserad uppföljningsperiod: Andel fall =
Antal nya fall Totalt antal individer som följts över tid
Sannolikheter som uppskattas på detta sätt kallas även för empiriska sannolikheter (se faktaruta 2.1 ovan). För att uppskattningen ska vara rättvisande krävs att individerna i befolkningsgruppen som studeras är fria från utfallet som studeras när uppföljningen påbörjas. Det innebär att s.k. prevalenta fall (redan insjuknade individer) exkluderas, samt att alla följs under lika lång tid. Uppföljningstidens längd kan vara exakt, t.ex. ett år, eller ungefärlig, t.ex. under en sjukhusvistelse eller en graviditet (exempel 2.1).
Book 1.indb 41
14/06/19 5:48 PM
redskap för att kunna läsa, förstå och kritiskt granska epidemiologiska forskningsresultat. Den är också skriven för dig som planerar att genomföra ett eget projekt eller bedriva epidemiologisk forskning. Framställningen är problemorienterad: viktiga begrepp och grundläggande metoder introduceras i direkt anslutning till epidemiologiska frågeställningar. Formuleringen av forskningsfrågan, planeringen, det praktiska genomförandet och rapporteringen av en epidemiologisk undersökning ges stort utrymme. Särskild vikt läggs vid att beskriva de unika förutsättningar för befolkningsforskning som finns i Sverige och i övriga nordiska länder, samt att diskutera hur redan insamlade forskningsdata kan återanvändas för nya frågeställningar. Boken innehåller 200 övningsuppgifter av varierande svårighetsgrad. Den är lämplig som lärobok på alla grundutbildningar inom medicin, omvårdnad och folkhälsa, men också utmärkt som handbok för forskare och andra yrkesverksamma. Den har samma grundstruktur och genomtänkta pedagogiska idé som statistikboken Praktisk statistik för medicin och hälsa, som rönt stor uppskattning hos många läsare. Dessa båda böcker kan därför med fördel användas parallellt.
Jonas Björk är professor i epidemiologi vid Lunds universitet, har mångårig erfarenhet av undervisning på grund- och forskarutbildningar vid medicinska fakulteten och är verksam inom nationella nätverk som syftar till att förbättra förutsättningarna för befolkningsforskning.
Epidemiologi är ett tvärvetenskapligt och spännande forskningsområde som studerar sjukdomars utbredning, orsaker och konsekvenser i befolkningen. Den epidemiologiska forskningen får ofta stor uppmärksamhet i
JONAS BJÖRK
Praktisk epidemiologi för medicin, vård och folkhälsa
qgbIpDzz[LxAC
JONAS BJÖRK
media. Det är viktigt att sådan forskning är trovärdig, att den redovisas på
Praktisk epidemiologi för medicin, vård och folkhälsa
Praktisk epidemiologi för medicin, vård och folkhälsa ger dig nödvändiga
ett begripligt sätt och att inte resultaten övertolkas.
Best.nr 47-12838-9 Tryck.nr 47-12838-9
47-12838-9_Praktisk epidemiologi_omslag.indd 1
14/06/19 12:15 PM