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ARTIGO CIENTÍFICO Encarte da Revista Átomo Nº 8 - SINQFAR

A Formação de Sais no Desenvolvimento de Fármacos

Aline Luci Glanzner1 e Daniel Mendes da Silva2

Curitiba 2010 1

Aline Luci Glanzner (alineglanzner@gmail.com) é farmacêutica pelo Centro Universitário Metodista IPA. Daniel Mendes da Silva (mendesfarma@ig.com.br) é farmacêutico e mestre em Ciências Farmacêuticas pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul. É também professor de graduação do curso de Farmácia do Centro Universitário Metodista IPA e da UNIVATES. 2

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Sumário 1. Introdução

03

2. Propósito de revisão

04

3. Polimorfismo e Higroscopicidade

04

4. Ponto de fusão

06

5. Solubilidade

07

5.1 Perfil de Solubilidade por pH

09

5.2 Efeito íon-comum

11

6. Considerações finais

13

7. Referências Bibliográficas

14

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1. Introdução

A exploração de sais a partir de ácidos e bases fracos que possuem efeitos farmacológicos

é uma das maneiras mais utilizadas para se contornar problemas no desenvolvimento de fármacos. Os sais têm propriedades físicas diferentes de suas formas livres e podem ser usados para alterar a higroscopicidade, a estabilidade, a solubilidade e a taxa de dissolução de um ingrediente farmacêutico ativo.

O aumento da solubilidade e da taxa de dissolução pode melhorar a absorção do

fármaco, enquanto a diminuição da higroscopicidade e o aumento da estabilidade podem facilitar ou até mesmo permitir sua produção comercial (Ando, Radebaugh, 2004). O efeito contrário também pode ser o desejado: a benzilpenicilina benzatina, utilizado como antimicrobiano, é um sal da benzilpenicilina muito pouco solúvel em água, e que, por isto, possui grande estabilidade e efeito prolongado no organismo; a injeção de embonato de cicloguanil (antiparasitário), que manifestou atividade profilática de até seis meses; embonatos de diidroestreptomicina (antimicrobiano), fendimetrazina (anfetamina) e imipramina (antidepressivo) também possuem ação prolongada (Korolkovas, Burckhalter, 1988). Sais também são utilizados para permitir um fármaco mais adequado à produção e à comercialização: para mascarar o gosto amargo do cloranfenicol e da clindamicina e torná-los aceitáveis às crianças, ambos foram convertidos às formas de palmitatos, que são insípidos (Korolkovas, Burckhalter, 1988).

Até o momento nenhuma forma confiável de prever a influência do agente formador

de sal no comportamento do ácido/base foi encontrada; apenas regras práticas qualitativas mas que servem apenas para algumas substâncias, não sendo totalmente confiáveis. Por isso, a seleção do contra-ácido/-base apropriado para a produção de um sal com uma combinação de propriedades desejadas é ainda realizada de forma empírica (O’Connor, Corrigan, 2001a).

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2.

Propósito da Revisão

Esta revisão foi realizada como parte de um trabalho de pesquisa sobre a importância

da formação de sais no desenvolvimento de fármacos em geral. Esse assunto é um tanto vago, com pouca literatura disponível, principalmente em língua portuguesa. A maior parte dos artigos trata de sais de apenas um determinado medicamento, e não de sais no geral.

O propósito deste trabalho é esclarecer a importância da formação de sais para o

desenvolvimento de fármacos, mostrando as principais características que podem ser alteradas: higroscopicidade, ponto de fusão e solubilidade. Também serão abordados os principais problemas que podem decorrer da formação de sais, como o polimorfismo, a criação de solvatos e o efeito íoncomum. Para cada uma dessas características e problemas serão apresentados exemplos reais de sais pesquisados na literatura revisada, a fim de demonstrar como a formação de sais influencia determinada característica ou como determinado problema é causado e o que pode ser feito para contorná-lo.

3. Polimorfismo e Higroscopicidade

Um fármaco ideal deve manter suas propriedades físicas por longos períodos de armazenamento de forma que observações repetidas gerem as mesmas características, como ponto de fusão ou solubilidade. Entretanto, muitos sais são polimórficos, ou seja, são capazes de existir em duas ou mais formas cristalinas com diferentes arranjos e/ou conformações de moléculas e, além disso, podem se transformar de uma forma para a outra no estado sólido (Balbach, Korn, 2004). O polimorfismo é um fenômeno que pode ser observado em mais da metade das substâncias ativas e pode ser um problema, principalmente se uma forma se transforma em outra com propriedades físicas diferentes durante a produção do fármaco (Verbeeck, Kanfer, Walker, 2006). Isso pode gerar substâncias finais com características imprevisíveis. Um exemplo é a suspensão de palmitato de cloranfenicol (Huang, Tong, 2004). Este sal existe em diferentes formas cristalinas (A e B), sendo que a forma B gera níveis no sangue muito mais altos que a forma A após a administração oral da suspensão. Uma formulação da suspensão em particular pode não gerar os efeitos terapêuticos esperados se contiver muito mais cristas na forma A que na forma B. Para evitar possíveis problemas, a forma mais estável termodinamicamente do fármaco é preferida, onde “estável” significa que não haverá transformação da forma do cristal em intervalos

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aceitáveis de temperatura e umidade durante o processamento e armazenamento (Stahl, 2003).

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Outro problema é a criação de solvatos, quando moléculas do solvente utilizado na

síntese do sal são incluídas na estrutura cristalina, e em particular os hidratos, quando o solvente é a água. Materiais anidros, que geralmente possuem maior solubilidade em água, podem se transformar em hidratos em contato com água ou ar úmido, mudando as características de biodisponibilidade. O uso de hidratos não é proibido no desenvolvimento de fármacos, contanto que os intervalos de estabilidade climática sejam bem conhecidos e as condições climáticas sejam mantidas em níveis que evitem transformações (Stahl, 2003).

Figura 1. Adsorção/dessorção do vapor d’água de três sais de uma base fraca. Fonte: Giron e Grant (2002)

A tendência a formar hidratos é diretamente proporcional à higroscopicidade do

sal. A higroscopicidade é a capacidade de uma substância sorver moléculas de água do ambiente onde se encontra, e quando aumentada pode reduzir a estabilidade do fármaco, especialmente se o mesmo é sujeito à hidrólise (Verbeeck, Kanfer, Walker, 2006). A Figura 1 ilustra os processos de hidratação e desidratação de três sais de uma base fraca (Giron, Grant, 2002). A base e seu sal de maleato não são higroscópicos e não adsorvem água. O sal de malonato adsorve umidade de forma reversível até uma mudança de massa que excede 22%. O sal de cloridrato é menos higroscópico, mas é possível observar uma forte histerese (quando as curvas de adsorção e dessorção são distintas) devido à formação de um hidrato estável. O sal de tartarato é ainda menos higroscópico, exibindo uma discreta histerese. Esse exemplo ilustra como diferentes sais de uma mesma substância podem ter valores distintos de higroscopicidade, ressaltando a importância do estudo de polimorfismo e higroscopicidade dos sais candidatos a fármaco (Balbach, Korn, 2004).

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4.

Ponto de Fusão

O ponto de fusão é uma das mais importantes propriedades físicas de um candidato

a fármaco. Substâncias com ponto de fusão abaixo de 100 ºC são difíceis de processar e triturar, já que estas etapas da produção envolvem temperaturas elevadas, podendo ocorrer a sinterização ou a própria fusão da substância (Stahl, Nakano, 2002). Geralmente, fármacos com baixo ponto de fusão exibem deformações plásticas que podem resultar na aglomeração de partículas. Essa aglomeração pode alterar as propriedades de fluxo e as características de compressão, impactando negativamente na uniformidade da dose, na desintegração e na taxa de dissolução de formulações sólidas. Além disso, a formação de materiais plásticos pode criar problemas para a redução de tamanho e para o processamento de comprimidos, já que parte do material plástico pode aderir aos equipamentos de trituração e compressão (Verbeeck, Kanfer, Walker, 2006). Uma das principais maneiras de se alterar o ponto de fusão é através da formação de sal. O aumento do ponto de fusão pode contornar os problemas de deformação plástica, bem como tornar ácidos e bases fracos com baixo peso molecular em sólidos (Stahl, Nakano, 2002). Para formulações sólidas o ponto de fusão de uma substância não deve ser inferior a 80 ºC; para candidatos a fármaco com ponto de fusão abaixo deste valor a formação de sal é altamente recomendada (Balbach, Korn, 2004). Em alguns casos o contrário também acontece, ou seja, abaixar o ponto de fusão para permitir o desenvolvimento de formulações tópicas ou líquidas (Stahl, Nakano, 2002). O íon conjugado tem um papel fundamental na determinação do ponto de fusão do sal. Geralmente íons pequenos, como o cloreto, aumentam o ponto de fusão devido às suas grandes densidades de carga (Giron, Grant, 2002). A Tabela I mostra os diferentes pontos de fusão encontrados para diferentes sais de diclofenaco.

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5.

Solubilidade

Em geral, sais de ácidos ou bases orgânicas possuem maior solubilidade em água do que

suas correspondentes formas livres e, por isso, a formação de sal é a abordagem mais utilizada para aumentar a solubilidade de fármacos (Sweetana, Akers, 1996). Um exemplo de como a formação de sais pode alterar a solubilidade é o diclofenaco. O diclofenaco é um ácido com pKa de 3,8 a 25 ºC e com baixíssima solubilidade em água (6 x 10-5 M a 25 ºC) (O’Connor, Corrigan, 2001a). É possível observar na Tabela I que os diferentes sais de diclofenaco possuem valores distintos de solubilidade, alguns dezenas de vezes maiores que outros. A solubilidade do diclofenaco é um problema desde seu surgimento (Fini et al., 2007).

Os sais de aminas alifáticas do diclofenaco vêm sendo constantemente estudados nestes

últimos anos (O’Connor, Corrigan, 2001a; O’Connor, Corrigan, 2001b, Fini et al., 1996; Fini et al., 1999a; Fini et al., 1999b; Fini et al., 2005; Fini et al., 2007), pois as aminas oferecem uma grande gama de escolha de parâmetros estruturais úteis para se obter diferentes comportamentos químicos, físicos e tecnológicos do sal gerado. O problema é que a formação de hidratos e a presença de polimorfismo tende a ser comum com o uso das aminas, necessitando de estudos aprofundados da estabilidade do sal antes de testes de solubilidade e pré-formulação a fim de estabelecer a forma mais estável para isto (Fini et al., 2007).

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Hidróxi alquilaminas

Alquilaminas cíclicas

Alquilaminas lineares

Metais alcalinos

Tabela 1. - Comparação entre diferentes sais de diclofenaco.

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Sal

Solubilidade (mg/mL) Peso molecular Ponto de fusão (ºC)

Lítio

8,2

303,07

>300

Sódio

9,6

318,13

283-285

Potássio

4,7

334,23

296-298

Rubídio

7,8

380,60

>300

Césio

6,2

428,04

275-277

Amônia

3,0

313,18

178-180

Metilamina

2,9

327,21

172-174

Dimetilamina

4,1

341,23

178-179

Trimetilamina

0,2

355,26

212-213

Tetrametilamina

10,5

369,29

240-245

Dietilamina

4,1

369,29

157-159

Dipropilamina

3,7

397,33

168-169

Dibutilamina

1,6

425,40

144-147

Pirrolidina

3,5

367,26

110-112

Piperidina

4,7

381,29

184-185

Morfolina

6,2

386,26

170-172

Piperazina

0,6

382,25

204-206

N-metil pirrolidina

3,3

381,29

209-210

N-metil piperidina

13,3

395,32

85-87

N-metil morfolina

2,6

397,26

105-108

N-metil piperazina

7,1

396,25

163-164

Monoetanolamina

4,29

357,22

144-146

Dietanolamina

6,42

491,28

124-127

Trietanolamina

7,57

445,33

132-135

Tris (metilol) aminometano

1,67

417,28

194-196

N-(2-hidroxietil) pirrolidina

18,9

411,32

102-104

N-(2-hidroxietil) piperidina

5,5

425,34

122-124

N-(2-hidroxietil) morfolina

10,7

427,32

90-92

N-(2-hidroxietil) piperazina

6,4

426,33

102-104

Fonte: Fini et al. (1996).

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5.1. Perfil de Solubilidade por pH

O perfil de solubilidade é a relação entre solubilidade e o pH da solução. O perfil de

solubilidade por pH de um ácido fraco é obtido pelo aumento gradual do pH através da adição de uma base a uma suspensão do ácido e pela determinação da quantidade de ácido dissolvido após o equilíbrio (Stahl, 2003) , como pode ser visto na Figura 2 para quatro diferentes sais de naproxeno, um ácido monoprótico. No pHmax ambas as espécies – ácido livre e o respectivo sal – coexistem no sólido não-dissolvido (Stahl, 2003; Pudipeddi et al., 2002). O valor do pHmax constitui um descritor adicional do perfil de solubilidade de um sal em particular.

Cada uma das quatro bases conjugadas utilizadas para a formação de sal limita a

solubilidade em níveis diferentes, resultando em valores com até duas ordens de magnitude maiores (Chowhan, 1978). A base conjugada influi na solubilidade apenas na faixa de pH em que o ácido fraco esteja ionizado, e, portanto, a formação de sal não consegue melhorar a solubilidade nas regiões de baixo pH em que o ácido não-ionizado prevalece. A solubilidade do ácido também é limitada produto de solubilidade Ksp do sal formado: uma vez que a solubilidade do sal é alcançada, o controle de pH não consegue mais aumentar a solubilidade (Stahl, 2003; Pudipeddi et al., 2002).

Figura 2. Perfil de solubilidade por pH de quatro sais de naproxeno em água a 25 ºC. Fonte: Chowhan (1978).

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Para uma base fraca monoprótica o perfil de solubilidade por pH é a imagem espelhada

do perfil de um ácido fraco, como ilustrado na Figura 3. Assim como no caso do ácido, existe uma região (pH > pHmax) com excesso de base não-dissolvida em sua forma livre e uma região (pH < pHmax) de solubilidade constante, sendo o excesso sal. Cada ácido conjugado produz um sal com solubilidade diferente: no caso do haloperidol (pKa 8,3), o sal mesilato (do ácido conjugado metanossulfônico) possui solubilidade maior que o sal cloridrato (do ácido conjugado clorídrico), que por sua vez possui solubilidade maior que o sal fosfato (ácido conjugado fosfórico) (Li et al., 2005).

Figura 3. Perfil de solubilidade por pH da base fraca haloperidol. Fonte: Li et al. (2005).

O parâmetro-chave para avaliar a solubilidade por pH é o pKa: no caso dos ácidos, a

solubilidade aumenta exponencialmente quando o pH ultrapassa o valor de seu pKa (Figura 2); caso o ácido possua mais de um grupo ionizável, a cada pKa ultrapassado a solubilidade aumentará de forma ainda mais elevada (Stahl, 2003). As bases fracas possuem comportamento análogo, sendo que cada vez que o pH cai abaixo de um de seus pKa a solubilidade aumenta de forma ainda mais drástica (Figura 3).

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5.2.

O Efeito íon-comum

Os cloridratos e os sais de sódio são os sais mais comuns para bases e ácidos fracos, respectivamente.

A alta ocorrência de cloridratos e sais de sódio não acontece apenas pela sua conveniência, já que são derivados de um ácido muito forte (ácido clorídrico – HCl) e uma base muito forte (hidróxido de sódio – NaOH) e que facilitam a formação de sais: os íons cloreto (Cl-) e de sódio (Na+) são os eletrólitos mais abundantes no corpo humano, e por isso espera-se que não causem alterações fisiológicas no organismo (Stahl, 2003; Engel et al., 2000). Embora os cloridratos e os sais de sódio possuam baixo peso molecular e baixa toxicidade, eles apresentam diminuição da solubilidade e da taxa de dissolução em soluções com excesso de íons de mesmo tipo pela lei da ação das massas. Essa redução da solubilidade é conhecida como “efeito íon-comum” (Stahl, 2003; Engel et al., 2000).

Íons cloreto existem em abundância nos fluidos gástricos e intestinais, prejudicando a

solubilidade dos sais cloridratos. Bogardus e Blackwood (1979) compararam as taxas intrínsecas de dissolução da doxiciclina em sua forma livre com seu sal cloridrato em uma solução com 0,1 M de HCl. Embora o cloridrato seja mais solúvel em água, ele dissolveu-se seis vezes mais lentamente que a base livre, devido ao efeito íon-comum. Íons de sódio existem em abundância no sangue, plasma e fluidos intercelulares, diminuindo a solubilidade dos sais de sódio nestes meios (Stahl, 2003).

Li et al. (2005) realizaram um estudo para investigar os efeitos da presença de íons cloreto na

solubilidade dos sais cloridrato, fosfato e mesilato de haloperidol, um antipsicótico utilizado no tratamento de esquizofrenia e transtornos psicóticos. O haloperidol em sua forma livre possui ponto de fusão de 151 ºC e solubilidade aquosa de 2,5 µg/mL, e a solubilidade de cada um de seus sais já foi apresentada anteriormente na Figura 3, sendo que entre valores de pH 4 e 5 temos a seguinte ordem decrescente: mesilato >> cloridrato > fosfato.

O estudo foi realizado através da medição da dissolução de discos rotativos contendo 200 mg

de cada um dos sais com 0,5 cm2 de área exposta a 37 ºC. O primeiro teste foi realizado em uma solução de 0,01M de HCl, que possui pH em torno de 2 e é utilizado frequentemente em testes de simulação do fluido gástrico, que possui pH entre 1 e 3. Os resultados encontrados estão na Figura 4 acima (pg 12).

Os valores encontrados de dissolução foram 2,28 mg/min/cm2 para o sal mesilato, 0,544 mg/

min/cm2 para o sal fosfato e 0,32 mg/min/cm2 para o sal cloridrato. Em comparação com os perfis de solubilidade dos sais é possível observar que a taxa de dissolução do cloridrato foi menor do que deveria: por ter solubilidade maior que do fosfato sua taxa de dissolução deveria ser maior, mas é praticamente a metade (0,32) da taxa do fosfato (0,544) devido ao efeito íon-comum. Contudo, uma solução de 0,01M HCl não é bioequivalente ao fluido gástrico pois este possui uma maior concentração de íons cloreto. Por isso, os próximos testes foram realizados adicionando-se cloreto de sódio (NaCl) em concentrações crescentes (0,05M, 0,1M e 0,15M) para aumentar a concentração de íons cloreto. Os resultados desses testes estão na Figura 4 abaixo (pg 12).

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É possível observar que todos os sais tiveram decréscimo em suas taxas de dissolução

quando a concentração de íons cloreto aumenta. O decréscimo do cloridrato é explicado pelo efeito íon-comum; já os decréscimos do fosfato e do mesilato se devem à conversão dos mesmos em cloridrato na superfície do sólido sendo dissolvido. Essa conversão foi confirmada por espectroscopia de infravermelho, causando assim o efeito íon-comum na parte convertida a cloridrato e diminuindo a taxa de dissolução. O mesilato teve uma queda mais acentuada que o fosfato, provavelmente porque sua maior solubilidade permitiu que maiores quantidades de sal pudessem ser convertidas a cloridrato.

Figura 4. Dissolução dos sais de haloperidol em 0,01M HCl (acima) e taxa de dissolução x concentração de íons cloreto (abaixo). Fonte: Li et al. (2005).

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6. Considerações Finais

A formação de sal é um dos métodos mais utilizados para alterar características físico-

químicas de substâncias ácidas ou básicas que possuem efeitos farmacológicos, a fim de facilitar ou até mesmo viabilizar o desenvolvimento de fármacos a partir destas substâncias. Podem ser alteradas características como:

• solubilidade e taxa de dissolução, a fim de conseguir uma maior ou menor absorção,

para obtenção de efeitos farmacológicos mais rápidos ou prolongados, respectivamente;

• ponto de fusão, para tornar viável a produção de comprimidos sólidos através de seu

aumento, ou de formulações tópicas ou líquidas através de sua diminuição;

• higroscopicidade, tornando a substância menos higroscópica para maior estabilidade.

Entretanto, devem ser considerados alguns aspectos em relação aos sais formados. A

tendência de sais serem polimórficos e de criarem solvatos demanda que sais candidatos a fármacos sejam estudados a fim de se determinar qual a formação mais estável e em quê condições esta ocorre, para não se comprometer a estabilidade. Além disso, sais de sódio e cloridratos, embora vantajosos nos aspectos de formação e toxicidade, estão sujeitos à redução da taxa de dissolução devido ao efeito íon-comum.

Diversos estudos investigaram as relações entre o íon conjugado utilizado e o sal

produzido, procurando prever a influência do íon nas modificações das características desejadas. No entanto, nenhuma forma confiável de prever as características do sal ainda foi descoberta, apenas regras práticas qualitativas, mas que não funcionam para todos os casos (O’Connor, Corrigan, 2001a). Portanto, o desenvolvimento e a seleção dos sais são realizados de forma empírica.

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7. Referências Bibliográficas

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ARTIGO CIENTÍFICO Encarte da Revista Átomo Nº 8 - SINQFAR

SWEETANA, S.; AKERS, M.J. Solubility principles and practices for parenteral drug dosage form development. PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, vol.50, p.330-342, 1996. VERBEECK, R.K.; KANFER, I.; WALKER, R.B. Generic substitution: The use of medicinal products containing different salts and implications for safety and efficacy. European Journal of Pharmaceutical Sciences, vol.28, p.1-6, 2006.

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