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Strumenti ed Evidenze TRIMESTRALE SCIENTIFICO

Anno I - n. 1, Giugno 2007

Il problema: “Perché una valutazione economica della fibrosi cistica?” Guest Editor Carlo Lucioni Research Director Health Economics Wolters Kluwer Adis International L’amministrazione, la burocrazia, il controllo di gestione e dei costi sembrano talora prevalere, nella sanità moderna, sulla valutazione di risultati in termini assistenziali e pare delinearsi un conflitto “ideologico” fra amministratori e politici che devono “far quadrare i conti”, da una parte, e, dall’altra, chi presta diretta assistenza al malato e vorrebbe veder valutato il proprio lavoro non in termini di “resa” economica, ma di esiti delle cure. Eppure, nel complesso sistema della sanità contemporanea che deve rispondere a una domanda crescente di cure e di “benessere” e che deve garantire a tutti modalità di diagnosi e terapia sempre più sofisticate e costose, disponendo di limitate risorse, l’esigenza del controllo organizzativo ed economico e quella della qualità assistenziale non possono essere conflittuali, partendo dal principio che la salute è un bene di per sé, non quantificabile in termini monetari. La diagnosi precoce, la presa in carico e la cura del paziente con fibrosi cistica hanno costi, pro capite, elevati e richiedono una complessa organizzazione assistenziale, il che, in Italia, è stato riconosciuto da una specifica legge (548 del 23 dicembre1993). Bisogna capire se è possibile una valutazione economica della malattia che permetta di contenere la spesa senza limitare i vantaggi per il paziente in termini di salute guadagnata e di qualità di vita. Compito arduo, finora affrontato solo per malattie di grande impatto sociale, ma appena abbozzato per la fibrosi cistica.


Strumenti ed Evidenze Anno I, N. 1 - Giugno 2007 Periodico trimestrale a carattere scientifico Registrazione Tribunale di Milano n. 341 del 28/05/2007 Editore SINERGIE S.r.l. Sede legale: Corso Italia, 1 - 20122 Milano Sede operativa: Via la Spezia, 1 - 20143 Milano Tel./Fax 02 58118054 E-mail: sinergie.milano@virgilio.it Direttore responsabile Mauro Rissa Redazione Sinergie S.r.l.

Guest Editor Carlo Lucioni Research Director Health Economics Wolters Kluwer Adis International Impaginazione Sinergie S.r.l. Stampa Galli Thierry Stampa S.r.l. Via Caviglia, 3 - 20139 Milano Tiratura 1.000 copie Copyright ©2007 SINERGIE S.r.l. Tutti i diritti sono riservati. Nessuna parte di questa pubblicazione può essere fotocopiata o riprodotta senza l’autorizzazione dell’Editore.

3 Perché un’analisi economica della fibrosi cistica 8 Il costo della fibrosi cistica: implicazioni sulle possibili terapie 11 Analisi dei principali studi Termini e definizioni Costo di malattia: identifica e valuta i costi diretti e indiretti di una malattia Analisi costo- beneficio: misura sia i costi sia le conseguenze di un trattamento in termini monetari

nei quali può venire a trovarsi il paziente affetto da una data malattia. Calcola un rapporto Costo-utilità (Costo/QALY) per il confronto effettuato. L’utilità è fortemente condizionata dalla qualità della vita di un determinato stato di salute.

Analisi costo-efficacia: misura i costi e le conseguenze di un trattamento, esprimendo l’efficacia in termini di unità fisiche (ad es. gli anni di vita guadagnati con il nuovo trattamento) e i costi in termini monetari. Calcola un rapporto Costo-efficacia (ad es. costo per anno di vita guadagnato) per il confronto effettuato (nuova terapia versus il comparatore).

Analisi di minimizzazione dei costi: analizza e confronta i costi di due o più trattamenti dei quali è stata accertata o ipotizzata l’equivalenza terapeutica.

Analisi costo-utilità: misura le conseguenze di un trattamento in termini di utilità, misurata in base alle preferenze soggettive per determinati stati di salute,

End-point surrogati: unità di misura dell’efficacia di un trattamento diverse dalla sopravvivenza e dalla utilità.

QALY (Quality Adjusted Life Years): unità di misura della utilità utilizzata nella analisi di costo utilità, combinando informazioni su utilità e sopravvivenza.


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Perché un’analisi economica della fibrosi cistica I programmi complessi per la presa in carico di malattie rare, oggi ancora senza possibilità di guarigione, rappresentano per la collettività, per l’individuo e per la sua famiglia un notevole costo umano a causa della mortalità precoce e della scarsa qualità di vita, ma anche un problema economico, comportando sia costi diretti che indiretti. Il caso della fibrosi cistica non sfugge a questa valutazione, ma i risultati ottenuti sembrano giustificare quanto finora si spende per la cura di questa malattia. I programmi di screening, le terapie precoci, il riconoscimento di centri specializzati di cura, i trattamenti aggressivi, la prospettiva del trapianto, polmonare o di fegato, hanno radicalmente cambiato il volto della fibrosi cistica. Infatti, si è assistito a un importante aumento della sopravvivenza e del miglioramento della qualità di vita, i due outcome più significativi. Ciò impone un termine ineludibile: ai costi attuali, il sistema diagnostico-assistenziale per la fibrosi cistica “funziona”. L’obiettivo di un’analisi economica sarà, eventualmente, di mettere a confronto strategie alternative e di migliorare l’uso delle risorse, non, quindi, di ricercare risparmi che rischino di compromettere la qualità dell’assistenza oggi raggiunta. La valutazione economica del trattamento della fibrosi cistica (tramite il confronto fra diverse strategie assistenziali) è possibile e può, forse, permettere una razionalizzazione degli investimenti per ottimizzarne la convenienza economica. Trattamenti innovativi possono essere valutati tramite l’analisi costo-efficacia o costo-utilità. Inoltre a parità di efficacia sono da preferire le strategie meno costose e rendere così disponibili risorse per altri settori della sanità o anche per usarle per rispondere a nuove esigenze della cura della stessa malattia. Per una valutazione economica, bisogna disporre di una serie di dati eterogenei che comprendano la definizione di variabili di esito, per verificare l’efficacia degli interventi, la descrizione del modello assistenziale (accentrato/diffuso), l’analisi di strategie dia-

gnostico/terapeutiche alternative, il riferimento a protocolli o linee guida, il rapporto con altri programmi assistenziali specialistici (trapianto), l’introduzione di nuove procedure diagnostiche o terapeutiche.

MODELLO ASSISTENZIALE In tutto il mondo, il modello assistenziale per la fibrosi cistica è oramai consolidato e si basa sulla creazione di Centri regionali di diagnosi e cura, anche se in molti paesi ancora i pazienti possono essere presi in carico da reparti di pediatria generale, di pneumologia o di gastroenterologia, a seconda degli aspetti prevalenti della malattia. Uno dei vantaggi non secondari della centralizzazione dei processi di diagnosi e cura è di rappresentare una buona opportunità di analisi dei costi e degli esiti. Per una patologia, tutto sommato, rara, la cui incidenza è stimata nelle popolazioni di origine caucasica attorno a 1/2700 nati vivi, è più difficile rintracciare i pazienti e confrontare strategie ed esiti in uno scenario del tutto disperso. È anche disponibile una letteratura scientifica che analizza l’operatività dei centri e quantifica le risorse necessarie al loro funzionamento. La Società europea di fibrosi cistica ha pubblicato le proprie raccomandazioni risultate da una recente “consensus conference” e sono disponibili altre analisi locali (Kerem E, Conway S, Elborn S, Heijerman H. Standards of care for patients with cystic fibrosis: a European consensus. J Cyst Fibros 2005;4: 7-26; Roussey M, Desrues B, Turck D, Perez T, Wallaert B. Adult care centers for patients with cystic fibrosis: prerequisites and practical organization Rev Maladies Respiratoires 2000;17: 733-738 Foto 000628). Negli Stati Uniti, sono state effettuate analisi che mettono a confronto i risultati e l’operatività dei Centri in base agli esiti sanitari conseguiti (Johnson C, Butler SM, Konstan MW, Morgan W, Wohl MEB Factors Influencing Outcomes in Cystic Fibrosis: A Center-Based Analysis. Chest 2003;123:

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Strumenti ed Evidenze 20-27). Queste analisi sono un buon punto di partenza per una valutazione comparativa dei costi. In Italia, la legge 548/93 ha istituito i Centri Regionali di riferimento e riconosciuto che essi necessitano di una forte concentrazione di risorse per assolvere a compiti che, normalmente, non fanno parte delle funzioni di unità operative ospedaliere. Essi, infatti, hanno obiettivi di attuazione territoriale di programmi di screening e diagnosi, di ricerca e di presa in carico globale dei malati, ivi compresi il supporto psicologico e l’assistenza sociale. Questi oneri ulteriori sono riconosciuti dalla legge con la destinazione di fondi specifici che fanno parte della programmazione economica sanitaria nazionale.

QUADRO EPIDEMIOLOGICO La valutazione dei costi deve basarsi su una buona conoscenza dell’andamento della malattia e delle risorse assorbite in ogni sua fase. Essa necessita, quindi, di una solida descrizione epidemiologica. A dispetto dell’esistenza di registri nazionali o locali di malattia, le caratteristiche epidemiologiche della fibrosi cistica non possono considerarsi del tutto chiarite. In Italia e in altri paesi industrializzati, si dispone di una stima attendibile della sua incidenza, ma manca una conoscenza della distribuzione dei pazienti per livello di gravità, fattore che determina gran parte dei costi. Questa, poi, si va modificando per il riconoscimento di molte forme lievi, per l’aumentata sopravvivenza di pazienti adulti gravi e per la prospettiva del trapianto polmonare, procedura complessa e di estremo impegno. Infine, negli ultimi anni, si è affacciata l’esigenza di ridefinire gli stessi criteri diagnostici, dato che le mutazioni riconosciute nel gene responsabile della fibrosi cistica possono dare luogo a variegate forme di malattia, non tutte riconducibili alle descrizioni classiche. Si parla oggi di forme atipiche, forme limitate a sterilità maschile, forme borderline ecc. che comportano necessità di risorse notevolmente diverse. Per stabilire il costo complessivo della fibrosi cistica, quindi, è necessario disporre di dati più complessi della semplice incidenza, che descrivano la progressione di malattia, la distribuzione dei pazienti per fascia di gravità o per condizioni che sono note determinare una diversa intensità di procedure diagnostiche o terapeutiche.

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VALUTAZIONE DEGLI ESITI: END-POINT E SURROGATI Dato che la fibrosi cistica è una malattia associata a elevata mortalità e grave morbilità, i parametri di efficacia delle cure più sensati (outcome primario) sono l’allungamento della vita e il miglioramento della sua qualità. Per quantificare meglio un simile vantaggio sono state elaborate modalità che esprimono gli anni di vita guadagnati, corretti per un fattore che tenga conto della qualità di vita (QALY). La prolungata sopravvivenza rende difficile una sua valutazione in studi longitudinali prospettivi. L’alternativa è di studiare aspetti della malattia, significativi dal punto di vista dell’analisi economica, valutabili in tempi più brevi e correlabili con l’outcome primario della sopravvivenza. Questi sono generalmente chiamati surrogati. Tuttavia, l’unico ritenuto valido dal punto di vista di autorità regolatorie come la Food and Drug Administration degli Stati Uniti, è la FEV1. Un’analisi costo-efficacia potrebbe contemplare, se non il miglioramento della sopravvivenza, quello della FEV1. Alcuni autori hanno messo in questione, negli ultimi anni, il valore della FEV1 come end-point surrogato, per la mancanza di linearità con l’andamento della malattia. È stato suggerito che la diagnostica per immagini, come la TAC polmonare ad alta risoluzione, sia più sensibile nel rilevare la progressione del danno. La discussione su end-point surrogati nella valutazione di strategie terapeutiche per la fibrosi cistica sembra ancora aperta.

COSTI LEGATI ALLA DIAGNOSI Screening neonatale. Negli anni 1990 sono comparsi diversi studi di valutazione del costo dello screening neonatale. La sua utilità resta dibattuta per quanto riguarda il miglioramento della prognosi e la riduzione di futuri costi assistenziali. Esistono però anche vari modelli organizzativi di screening neonatale. Si potrebbe ricordare, a questo proposito, che, in Francia, si è prediletto un programma centralizzato, mentre in Italia essi sono regionali, talora ulteriormente differenziati in una stessa regione. A parità di risultato, stimabile dall’incidenza rilevata della malattia, potrebbe essere utile sapere quante risorse questi programmi effettivamente assorbano.


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I costi relativi all’inquadramento diagnostico riguardano tutti i pazienti. I test di conferma, oltre al classico test del sudore, possono essere complessi e alcuni sono ancora sperimentali. La diagnosi molecolare genetica può basarsi sulla ricerca di una o poche mutazioni, avvalersi di kit commerciali o di altre procedure per rilevare una serie di mutazioni prevalenti nella popolazione studiata. Essa può diventare molto complessa qualora si debba ricorrere, come sempre più si fa, a esami di terzo livello per la ricerca di mutazioni meno frequenti. Non si fa cenno, qui, a test considerati ancora sperimentali come lo studio dei potenziali nasali, che ancora non possono essere considerati dal punto di vista del costo assistenziale di routine. Al dibattito sui vantaggi economici dello screening neonatale si è aggiunto quello, appena abbozzato, sulla valutazione di screening del portatore e di screening prenatale.

Strumenti ed Evidenze La maggior parte dei pazienti è affetta da insufficienza pancreatica, evento geneticamente determinato, in genere presente dalla nascita che necessita per la vita di una terapia sostitutiva. Commercialmente, sono disponibili preparazioni di enzimi pancreatici di costi diversi. Alcune condizioni sembrano rappresentare dei punti di flesso nella progressione della malattia respiratoria e, di conseguenza, nelle risorse necessarie. La colonizzazione delle vie aeree da Pseudomonas aeruginosa o da altri germi multiresistenti come stafilococchi meticillino-resistenti impongono un’intensificazione dei controlli e delle cure e limitano lo spettro di farmaci disponibili. Le strategie che riescono a ridurre la colonizzazione da Pseudomonas aeruginosa potrebbero rappresentare grande vantaggio anche a fronte di investimenti di risorse (es. profilassi antibiotica, vaccinazioni, terapia antibiotica continua per aerosol, maggiori spazi ambulatoriali, segregazione dei pazienti in degenze e sale d’attesa separate).

COSTI DI TRATTAMENTO Modello organizzativo. Uno degli aspetti che probabilmente più incide sui costosi della presa in carico del paziente con fibrosi cistica è quello del modello organizzativo. Molta letteratura riconosce il valore dei Centri dedicati, monospecialistici. Vi sono raccomandazioni sulle loro caratteristiche che prevedono la presenza di diverse figure professionali specializzate coinvolte nelle cure mediche, in quelle psicologiche, nell’assistenza sociale, nella riabilitazione. La Società europea di fibrosi cistica ha anche avanzato proposte per quanto riguarda il rapporto operatori/pazienti. Non esistono studi per quanto riguarda la dimensione ottimale di un centro dal punto di vista della gestione e dei costi.

COSTI DI TERAPIA Il trattamento della fibrosi cistica dipende molto dalla gravità che la malattia assume e questa varia grandemente essendoci pazienti che raggiungono l’età adulta quasi del tutto asintomatici o paucisintomatici e altri che necessitano di un trapianto di polmone già in età pediatrica.

Le fasi di malattia medio-grave, richiedono trattamenti più intensi e possono confrontarsi strategie differenziate di trattamento: la terapia antibiotica programmata (cosiddetto modello danese) e quella somministrata solo in presenza di un peggioramento clinico. Non vi sono dati certi sul relativo valore a lungo termine di queste strategie né sui relativi costi. Una terza fase della malattia che rappresenta un salto qualitativo nella vita del malato, ma anche un salto nell’intensità delle cure, è caratterizzata dalla comparsa di episodi di insufficienza respiratoria. Infine, in una piccola percentuale di casi è presente un danno epatico grave e rapidamente progressivo con comparsa di ipertensione portale che richiede cure specifiche e che può comportare la necessità di un trapianto di fegato. Questo quadro può, o meno, coesistere con la malattia respiratoria.

PRASSI CONSOLIDATE Mancano per la fibrosi cistica veri e propri protocolli diagnostico-terapeutici. Esistono tentativi di giungere a linee guida per quanto riguarda i protocolli diagnostici, compresa la diagnosi genetica e le proce-

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Strumenti ed Evidenze dure di screening neonatale. Altrettanto si può dire per le linee guida, mentre alcune prassi hanno finito per consolidarsi rendendo i comportamenti dei centri in molti paesi del mondo sufficientemente standardizzati. Restano alcune importanti differenze a cui abbiamo già accennato che possono avere ripercussioni sui costi di diagnosi e cura. Uno dei problemi discussi, per esempio, è l’opportunità di una stretta segregazione dei pazienti con o senza colonizzazione cronica da Pseudomonas aeruginosa, il che comporterebbe una logistica complessa che eviti la possibilità di esposizione all’interno dei Centri. Questa esigenza è comunque universalmente riconosciuta per le infezioni da particolari germi come micobatteri atipici, M tuberculosis, Burkholderia cepacia, stafilococchi meticillinoresistenti). Abbiamo accennato più sopra alle diverse strategie di trattamento antibiotico (programmato vs al bisogno). È prassi consolidata nella maggior parte dei centri visitare periodicamente un paziente affetto da fibrosi cistica. La frequenza media è di quattro visite all’anno, ma è più elevata nel primo anno di vita e nei pazienti con evidente progressione di malattia. I controlli sono mirati a: • Valutazione nutrizionale • Batteriologia delle basse vie aeree • Ricerca di particolari complicanze (es. poliposi nasale, malattia sinusale, diabete, osteopenia/osteoporosi, epatopatia) • Progressione della malattia respiratoria (spirometria, diagnosi per immagini) • Progressione della malattia epatica grave (cirrosi, ipertensione portale) La maggior parte di queste valutazioni viene eseguita almeno una volta all’anno, ma i controlli variano in base all’età e alla gravità della malattia. La tendenza è comunque di aumentare i controlli e le procedure. Per esempio, recentemente, alcuni centri hanno raccomandato l’esecuzione ogni due anni di una TAC torace ad alta definizione. La tabella 1 riporta una descrizione dei principali fattori che possono determinare i costi assistenziali diretti del malato con fibrosi cistica.

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PROSPETTIVA DI ANALISI: COSTO PER CHI? La cura della fibrosi cistica rappresenta un onere notevole da tutte le prospettive: individuale, familiare, del sistema sanitario e della società nel suo insieme. Un fattore importante da considerare nella valutazione economica è rappresentato dalla prospettiva di analisi. Da quale punto di vista si devono valutare i costi e i benefici? Da quello del paziente, dell’ospedale, dell’ASL della Regione, del Sistema Sanitario Nazionale, di un’assicurazione privata, della società nel suo complesso? È chiaro che ciò che rappresenta un costo dal punto di vista, per esempio, di una Regione, può non esserlo da parte di un ente assicurativo privato e che ciò che rappresenta un beneficio per uno dei protagonisti, può essere un costo per un altro. In condizione di spesa forfettaria, un’azienda ospedaliera può considerare beneficio la riduzione di durata della degenza, resa possibile da un programma di terapia domiciliare. Al contrario, per il paziente con una copertura assistenziale che preveda una compartecipazione alle spese sanitarie ambulatoriali e un rimborso totale delle spese di degenza ospedaliera, la riduzione della degenza rappresenterà un costo. Se il paziente deve essere accudito a casa perché con la terapia in ospedale non ha raggiunto una completa autonomia, il suo rientro a domicilio potrebbe causare l’assenza dal lavoro di un familiare, oppure il ricorso a personale che lo assista. Il costo diretto della malattia diminuirebbe, con la precoce dimissione, ma aumenterebbero i costi indiretti. E gli esempi si potrebbero moltiplicare. Le analisi si possono complicare fino ad assumere aspetti che possono mettere in imbarazzo chi debba valutare, arrivando a dover dare un valore monetario alla durata della vita, magari differenziato per fascia di età. Ma bisogna riconoscere che questi ragionamenti stanno alla base dei sistemi assicurativi che pure rappresentano una particolare prospettiva di analisi. Una cosa è mettersi nella prospettiva di un sistema sanitario sociale, come quello italiano o inglese, altro è valutare il costo di un paziente con fibrosi cistica dalla prospettiva di una Health Maintenance Organization, sistema fortissimamente affermato negli Stati Uniti.


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Diagnosi

Programmi di screening Conferma diagnostica Conferma diagnostica molecolare

Dosaggio tripsina Test del sudore Analisi genetica molecolare

Presa in carico

Prima visita in centro specialistico Valutazione funzionalità pancreatica Inizio programma di fisioterapia

Dosaggio amilasi, elastasi, bilancio grassi

Trattamenti farmacologici cronici

Trattamento insuff pancreatica

Enzimi

Creon, Pancrease

Terapia aerosolica

DNAsi, fisiologica, ipertonica Antibiotici per aerosol

Pulmozyme TOBI, BRAMITOB

Terapia antifiammatoria

Ibuprofene Steroidi inalatori Azitromicina

Trattamenti farmacologici delle esacerbazioni

Ricoveri/programmi domiciliari

Terapia antibiotica antipseudomonas o stafilococco meticillino sensibile MRSA*

Farmaci anti-Pseudomonas • meropenem, ceftazidime, piperacillina, pipera-tazobactam, aztreonam aminoglicosidi Farmaci anti-stafilococco • Penicilline antistafilococco • Vancomicina teicoplanina linezolid

Valutazioni diagnostiche periodiche strumentali

Radiografia torace TAC torace Funzione epatica

Diagnosi precoce delle complicanze

Es annuali di routine Valutazione pancreatica ABPA Osteoporosi Diabete

Trattamento delle complicanze croniche

Funz renale, epatica, immunità IgE tot specifiche, test cutanei Densitometria OGTT

Epatopatia Osteoporosi

UDCA Terapia di osteopenia/osteoporosi

Calcio, vit D, Bifosfonati Insuline, ipoglicemizzanti

Diabete

Terapia del diabete

Trattamento delle complicanze acute

Pancreatiti Emottisi Pneumotorace

Ev chirurgia Embolizzazione Ev drenaggio

Terapia del paziente severo Trapianto

Trattamento dell’insufficienza respiratoria

Ossigenoterapia domiciliare

Monitoraggio a distanza

Follow up post-trapianto

Prevenzione e trattamento del rigetto e delle infezioni Tumori

Terapia immunosoppressiva Profilassi Terapie specifiche antinfettive (CMV, EBV, pneumocystis ecc)

Sterilità maschile

Test di sterilità FIVET

Portatori

Consulenza genetica Analisi molecolare Diagnostica prenatale

Altre

Programmi di riabilitazione

Lista-Intervento

* Stafilococco meticillino-resistente

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Il costo della fibrosi cistica: implicazioni sulle possibili terapie Christian Krauth, Noushin Jalilvand, Tobias Welte, Reinhard Busse Cystic fibrosis Cost of illness and considerations for the economic evaluation of potential therapies Pharmacoeconomics 2003; 21 (14): 1001-1024 Una recente revisione della letteratura sull’analisi dei costi della fibrosi cistica ha individuato otto studi attraverso una ricerca in Medline, PreMedline, Embase, the Cochrane Library e NHS Economic Evaluation Database (NHS EED). Cinque di questi studi sono stati condotti negli Stati Uniti , gli altri nel Regno Unito, in Olanda e in Canada. Cinque studi hanno considerato le risorse effettivamente impiegate nella cura di pazienti reali, calcolando i relativi costi, mentre gli altri tre sono stati basati su stime di esperti e sono quindi pertanto meno validi. In cinque studi sono stati considerati i soli costi diretti sanitari, e tre studi hanno considerato anche i costi indiretti e/o altri costi diretti (sanitari e non sanitari) sostenuti dal paziente e dalla sua famiglia. Considerando solo gli studi basati sui costi sostenuti per trattare pazienti reali i costi diretti variavano da 6200 a 16300 dollari/paziente/anno. Queste notevoli variazioni osservabili nei costi diretti possono dipendere da numerosi fattori quali : 1)differenze legate al sistema sanitario; 2) differenze fra le condizioni dei pazienti, che possono influenzare la necessità di risorse per il trattamento (es. gravità di malattia); 3) differenze nelle prestazioni erogate dal sistema sanitario, che costituiscono la fonte per il calcolo dei costi; 4) differenze nelle modalità di raccolta dei dati o, infine, 5) differenze nella scelta dei costi unitari per la valorizzazione delle risorse impiegate, secondo la prospettiva di chi deve spendere. Sono interessanti le conclusioni di questa revisione della letteratura, per mettere in evidenza quanto

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l’analisi di singoli aspetti permetterà di documentare in dettaglio. • Per determinare i costi diretti della fibrosi cistica sono necessari dati disaggregati che specifichino le risorse effettivamente utilizzate (e non solo stimate) e i costi unitari. • I costi indiretti non sanitari (perdite di produttività conseguenti ad assenze dal lavoro o a ridotta capacità lavorativa) e altri costi diretti sostenuti dal paziente (sanitari e non sanitari) hanno un notevole rilievo ma sono stati raramente studiati • Bisogna meglio specificare la prospettiva di analisi, in quanto non è indifferente, nella definizione dei costi da considerare e da calcolare, su chi gravano tali costi (società, sistema sanitario, assicurazioni ecc) • Alla base delle valutazioni dei costi sono necessari studi controllati. Per esempio, i costi delle terapie EV domiciliari vs trattamenti in ospedale non sono stati sufficientemente valutati in studi clinici prospettici e randomizzati. • Se si vogliono fare valutazioni comparate di terapie alternative sono necessari studi condotti su un arco di tempo sufficientemente lungo per valutare l’efficacia in termini clinici sensati. Ad esempio, per confrontare la terapia EV delle riacutizzazioni vs trattamenti cronici domiciliari, sono necessari tempi di osservazione di diversi mesi che comprendano un arco di 4-6 trattamenti EV per valutare differenze cliniche di efficacia e quindi per rendere confrontabili i costi a parità di effetto clinico. • Sono necessari studi di valutazione economica completi, che non si limitano alla sola analisi dei costi, quali le analisi di costo-efficacia e di costoutilità • Sono necessari studi multicentrici e condotti in diversi contesti nazionali dato che le pratiche cliniche e i costi di diversi sistemi sanitari non sono direttamente confrontabili.


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FATTORI CHE DETERMINANO IL COSTO DI MALATTIA Sei degli studi presi in considerazione hanno analizzato i fattori che possono determinare il costo della malattia. Due sembrano i fattori dominanti (cost drivers): l’età dei pazienti (bambini vs adulti) e la gravità della malattia. Due studi hanno esaminato le differenze di costi legate all’età, stabilendo un rapporto di maggior costo di 1.98-2.27 volte per l’adulto, per quanto riguarda i costi diretti. Quattro studi hanno valutato le differenze di costi in relazione alla gravità di malattia. Lieu et al (1999) hanno suddiviso la gravità in una maniera classicamente accettata e cioè come lieve, moderata o grave in base all’andamento della FEV1% e sulla base dei parametri usati dalla US Congress Office of Technology Assessment (US-OTA), oppure secondo la classificazione di Robson et al (1992) che si basa sulla forma e intensità di consumo di risorse sanitarie (numeri di giorni di ospedalizzazione all’anno o numero di cicli EV di terapia antibiotica). Widhagen et al (1994) hanno differenziato i pazienti terminali dagli altri. Tutti gli studi hanno identificato un gradiente di costo in base alla gravità. Il rapporto di costo fra forme gravi e lievi di FC è di 4.5-7.1. Johnson et al hanno presentato un modello di regressione dei costi per paziente con FC basato su parametri clinici e sociodemografici come parametri esplicativi. In questo modello i costi dalla malattia aumentavano in rapporto al grado di gravità, con l’aumento del BMI dei pazienti e con la colonizzazione da Pseudomonas aeruginosa e da B cepacia.

LA PROSPETTIVA DI COSTO Cinque degli studi considerati hanno valutato i costi di malattia dal punto di vista della società , quindi indipendentemente da chi li dovesse sostenere (almeno per quanto riguarda i costi diretti). I costi sono stati calcolati prevalentemente attraverso una valorizzazione delle risorse effettivamente consuma-

Strumenti ed Evidenze te come personale, attrezzature, apparecchiature, spazi ecc. Lo studio di Lieu et al, ha valutato il costo in USA dal punto di vista di una Health Maintenance Organization (HMO). È chiaro che questi costi sono tendenzialmente inferiori a quelli che ci si può attendere a carico di un sistema sanitario che dia un servizio a una popolazione generale. Uno altro studio, di Ireys et al (1997) è stato condotto non dal punto di vista della società, ma nella prospettiva dei pazienti assistiti dal sistema assistenziale Medicaid nello Stato USA di Washington.

COSTI PER IL PAZIENTE Il tema dei costi che un paziente deve affrontare a causa della sua malattia non è stato praticamente mai affrontato. Eppure, quella del paziente rappresenta una delle prospettive importanti. I costi si possono disaggregare in vari fattori. Da quelli inerenti la disabilità e la perdita di capacità lavorativa, a quella di viaggi e spostamenti propri e di familiari per raggiungere i centri, alle compartecipazioni ai pagamenti esistenti in alcuni paesi e al tempo impiegato per le terapie.

CONFRONTO FRA COSTO DELLA TERAPIA A DOMICILIO E COSTO DELLA TERAPIA IN OSPEDALE Il trattamento antibiotico domiciliare EV nella fibrosi cistica è pratica consolidata, dato che molti pazienti devono essere sottoposti a trattamenti ripetuti. Vi sono studi che documentano che questa pratica migliora la qualità di vita e non comporta rischi dal punto di vista clinico, anche se alcuni autori ammettono che i trattamenti in regime di ricovero permettono esiti superiori. Sono stati identificati 11 studi che hanno affrontato il problema del confronto dal punto di vista economico. Anche se sono stati valutati costi inferiori nel trattamento domiciliare, gli autori della revisione mettono in evidenza come manchino analisi di costi disaggregati che permettano di individuare precisamente i fattori che influenzano la riduzione dei costi.

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Strumenti ed Evidenze Si può aggiungere che il costo della terapia EV domiciliare potrebbe aumentare i costi indiretti rendendo spesso necessaria l’assistenza di un parente che potrebbe essere messo in condizione di perdere giornate lavorative. Inoltre, la terapia domiciliare ha costi diversi se il paziente è in grado di gestire da solo un catetere venoso periferico e la preparazione dei farmaci o se la struttura sanitaria territoriale affida questo compito a terzi che offrano un’assistenza infermieristica, fisioterapica e/o medica a domicilio. È comunque certo che i pazienti trattati a domicilio presentino condizioni cliniche relativamente più tranquille rispetto a quelli per cui si decide il ricovero. Si può probabilmente dire che il costo dell’assistenza domiciliare a un paziente con fibrosi cistica in Italia non è ancora stato valutato.

COSTI DIRETTI DI TRATTAMENTI A LUNGO TERMINE La valutazione economica dei costi delle terapie a lungo termine resta un problema cruciale per molti pazienti con fibrosi cistica. In effetti, volendo valutare il costo sociale della malattia e dovendo prendere in considerazione tutti i pazienti e non solo quelli più gravi, bisogna riconoscere che almeno il 50% dei malati ha raramente bisogno di un ricovero, mentre viene sottoposta a trattamenti cronici a domicilio. I trattamenti cronici più ricorrenti sono rappresentati dagli enzimi pancreatici, la terapia vitaminica, i trattamenti per aerosol (antibiotici, broncodilatatori, steroidi, DNAsi). L’analisi economica di questi trattamenti deve permettere di chiarire se essi sono in grado di ridurre i costi di strategie terapeutiche basate su cicli di terapia più aggressiva (EV o orale) in regime di ricovero o a domicilio, a parità di efficacia clinica a lungo termine. Per quanto riguarda l’uso della DNAsi sono disponibili alcune analisi economiche dettagliate condotte in USA, Europa e Canada. Questi studi hanno documentato una riduzione di uso di risorse sanitarie, come i ricoveri e trattamenti per infezioni respiratorie in pazienti con malattia di grado lieve-moderato trattati con DNAsi rispetto a gruppi trattati con placebo.

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Dati simili sono disponibili anche per quanto riguarda l’uso a lungo termine di tobramicina per aerosol che riduce la necessità di ricoveri per trattamenti per riacutizzazioni delle infezioni polmonari croniche da Pseudomonas.

Strumenti ed Evidenze FC Strumenti ed evidenze è una rivista monografica, trimestrale, dedicata al mondo della fibrosi cistica. Essa si prefigge di trattare argomenti solitamente “meno battuti” dal mondo medico e di offrire, quindi, un contributo originale a chi si occupa della cura dei pazienti o dell’organizzazione dell’assistenza. FC Strumenti ed evidenze si propone quindi come strumento per la ricerca clinica e per la valutazione dei sistemi assistenziali della fibrosi cistica. La rivista contiene articoli elaborati internamente dalla redazione con il contributo di esperti del settore, a livello nazionale ed internazionale. Ogni numero viene curato da un Guest editor che ne garantisce la validità scientifica e la completezza. L’editore sarà lieto di accogliere proposte ed eventuali contributi per la redazione di numeri monografici che verranno valutati dalla redazione. Sono anche accettati contributi di esperti che vogliano proporsi come Guest editor di una monografia. Le proposte possono essere inviate a

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Analisi dei principali studi Lieu TA, Ray T, Farmer G, MS, Shay GF The cost of medical care for patients with cystic fibrosis in a health maintenance organization Pediatrics 1999;103(6). URL: http://www.pediatrics.org/cgi/content/full/103/6/ e72; cystic fibrosis, chronic conditions, cost, health services, managed care

Fibrosi Cistica negli Stati Uniti portava a una valutazione complessiva di costo di 314 milioni di dollari all’anno.

Lo studio, condotto a metà degli anni 1990 prende in considerazione il costo della malattia nella prospettiva di una delle maggiori Health Maintenance Organization (HMO) degli Stati Uniti, la Kaiser Permanente Medicale Care Plan, organizzazione non a scopo di lucro che opera nel nord della California e che, negli anni 1990 offriva assistenza a circa 2.8 milioni di persone. Questa organizzazione possiede un centro per la terapia della Fibrosi Cistica. Sono stati analizzati i dati del database dell’organizzazione, relativi a 136 pazienti di diversa gravità. Il costo annuale per l’assistenza (costi diretti) per paziente aveva una media di 13 300 USD (6 200-43 300, rispettivamente per i pazienti con malattia moderata o grave). L’estrapolazione di questi dati all’intera popolazione di pazienti con

Ricoveri Visite ambulatoriali Uso di DNasi Antibiotici a domicilio Altri farmaci

Giornate medie di degenza

0.8 ± 3.4

2.5 ± 9.1

18 ± 23

0.8 ± 2.5

4 ± 12

Costi medi di ricovero*

1.2 ± 4.1

3.9 ± 13.3

28 ± 42.8

1.1 ± 3.7

6.2 ± 20.6

Trattamenti antibiotici domiciliari*

.4 ± .8

1.3 ± 2.8

4.7 ± 11.3

.2 ± .2

1.3 ± 4.9

DNasi*

1.5 ± 2.6

3.2 ± 3.6

5.0 ± 5.5

.6 ± 2.3

2.5 ± 3.7

Costi medi per visite ambulatoriali*

1.2 ± 1.1

1.4 ± 1.4

3.1 ± 2.9

0.9 ± 0.6

1.5 ± 1.7

Costo medio totale**

6.3 ± 6.7

11.4 ± 14.4

43.3 ± 44.2

3.8 ± 6.9

13.3 ± 23.5

*In migliaia di USD **Comprensivo di voci non riportate in questa tabella

Da Lieu et al, 1999

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Strumenti ed Evidenze Effects of hypertonic saline, alternate day and daily rhDNase on healthcare use, costs and outcomes in children with cystic fibrosis R Suri, R Grieve, C Normand, C Metcalfe, S Thompson, C Wallis, A Bush Thorax 2002;57:841–846 Lo studio è stato condotto per confrontare i costi e l’efficacia della terapia con DNasi (tutti i giorni o a giorni alterni) confrontata con la salina ipertonica al 7%. L’efficacia è stata valutata in termini di FEV1%. Lo studio è stato condotto su 48 bambini trattati per 12 settimane con DNasi tutti i giorni, o a giorni alterni e poi con salina ipertonica al 7%. I risultati mostrano che il trattamento con DNasi comporta vantaggi superiori alla salina ipertonica ma con costi significativamente più elevati. I costi di trattamento possono essere tuttavia ridotti somministrando DNasi a giorni alterni, senza pregiudicarne l’efficacia clinica.

Baumann U, Stocckolossa C, Greiner W, Graf vonder Schulenburg J.-M, von der Hart H. Cost of care and clinical condition in paediatric cystic fibrosis patients J Cystic Fibrosis 2003;2:84-90 Sono stati raccolti i parametri clinici di 138 pazienti pediatrici affetti da FC seguiti nel Centro di Hannover per un periodo di un anno. Il 49% dei pazienti era cronicamente infetto da P aeruginosa. I costi sono stati calcolati dal punto di vista del sistema assicurativo. Nel sistema tedesco, le assicurazioni rimborsano le spese extraospedaliere e quelle di ricovero a prezzi fissi per patologia. Nel caso dei ricoveri per fibrosi cistica questi sono forfettariamente rimborsati a 536 Euro, invece i costi extraospedalieri sono calcolati per tipo di servizio. Il costo medio annuale complessivo per le cure di un paziente pediatrico con FC in questo studio ammontava a 23.989 Euro (SD 18.026), il 59% dei quali per spese extraospedaliere. In questo caso il 47% dei costi è rappresentato dai farmaci, in particolare dalla spesa per antibiotici per aerosol e dagli enzimi pancreatici. La spesa per DNasi rappresentava il 4.7% della spesa farmaceutica complessiva per paziente.

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Anno I - n. 1, 2007

Un fattore importante nella determinazione dei costi è l’età, per la necessità di più trattamenti farmacologici. Tuttavia, i costi per ricoveri sono più elevati nei bambini di meno di tre anni Il costo annuale per le cure a un paziente non colonizzato da P aeruginosa è relativamente basso (10.861 Euro DS 7.105) e non varia con l’età, quello di un paziente cronicamente colonizzato è tre volte più elevato (36.421 Euro DS 17.449). Nell’analisi di regressione multipla la colonizzazione da P aeruginosa rende conto del 44% delle differenze di costi totali, ed è un fattore di predizione molto superiore all’età. Attraverso una serie di estrapolazioni lo studio giunge alla conclusione che il costo complessivo diretto per i pazienti pediatrici con fibrosi cistica in Germania si aggiri sui 56.6 milioni di Euro all’anno il che rappresenta lo 0.038% dell’intera spesa sanitario-assicurativa del paese. La percentuale salirebbe allo 0.07% estrapolando i dati calcolati all’età adulta e considerando una sopravvivenza media di 32 anni. Gli autori hanno condotto anche una analisi di costoefficacia (cost-effectiveness) per valutare la convenienza economica del trattamento con enzimi pancreatici. Prima della introduzione in terapia di tali enzimi la Fibrosi Cistica era mortale nei primi anni di vita. Secondo gli autori, all’epoca dello svolgimento dello studio, nei paesi industrializzati, la mediana di sopravvivenza raggiungeva i 30 anni*. Assumendo l’ipotesi che la morte senza trattamento avvenga a 3 anni, la somma di anni (scontati) di vita guadagnati grazie alle cure protratte per tutta la vita è di 14.3 anni. Quindi, il costo di ogni anno di vita guadagnato è di circa 31.000 Euro. I costi per anno di vita guadagnato possono diminuire soprattutto ritardando la colonizzazione cronica da P aeruginosa. Per ogni anno di vita senza infezione cronica si risparmierebbero circa 25.000 Euro per paziente, che per l’intera popolazione pediatrica Fibrosi Cistica della Germania rappresenterebbe un risparmio di circa 30 milioni di Euro. *NdR In realtà oggi in numerosi paesi si avvicina a 40 anni, ma bisogna tener conto del gran numero di casi atipici e paucisintomatici che oggi vengono diagnosticati come fibrosi cistica e che non corrispondono alla definizione classica della malattia.


Anno I - n. 1, 2007

Strumenti ed Evidenze

Considerazioni finali e necessità di ulteriore ricerca • Gli studi di farmacoeconomia della fibrosi cistica sono ancora pochi e, soprattutto, condotti da prospettive molto diverse. I dati esistenti possono però rappresentare un primo termine di paragone fra realtà diverse. • Mancano studi economici completi, quali studi di costo-efficacia e studi di costo-utilità, necessari soprattutto per valutare la convenienza economica, di nuove pratiche diagnostiche e di nuovi farmaci. • Mancano studi sui costi indiretti non sanitari e sui

costi diretti (sanitari e non sanitari) sostenuti dal paziente e dalla sua famiglia • Gli studi di farmacoeconomia della malattia devono includere anche i costi di programmi di screening neonatale, diagnosi prenatale, consulenza genetica, trattamento del paziente terminale e di programmi di trapianto polmonare ed epatico • Sono fortemente necessari studi relativi alla realtà italiana.

Farmacoeconomia della fibrosi cistica Bibliografia per l’approfondimento • Ginsberg G, Blau H, Kerem E, et al. Cost-benefit analysis of a national screening programme for cystic fibrosis in an Israeli population. Health Econ 1994; 3: 5-23. • Ireys HT, Anderson GF, Shaffer TJ, et al. Expenditures for care of children with chronic illnesses enrolled in the Washington therapy State Medicaid Program, fiscal year 1993. Pediatrics 1997 100: 197-204 • Johnson JA, Connolly M, Jacobs P, et al. Cost of care for individuals with cystic fibrosis in Alberta: a regression approach to determining important cost drivers [working paper]. pital care in the routine treatment of cystic fibrosis. Edmonton (AB): Institute of Health Economics, 1996: 99-2 • Johnson JA, Connolly MA, Jacobs P, et al. Cost of care for individuals with cystic fibrosis: a regression approach to determining the impact of recombinant human DNase. Pharmacotherapy 1999; 19: 1159-66 • Kane RE, Jennison K, Wood C, et al. Cost savings and economic considerations using home intravenous antibiotic therapy for cystic fibrosis patients. Pediatr Pulmonol 1988; 4: 84-9 • Lieu TA, Ray GT, Farmer G, et al. The cost of medical

care for home intravenous antibiotic therapy in patients with cystic fibrosis in a health maintenance organization. Pediatrics 1999; 103: e72 • Pauly MV. The economics of cystic fibrosis. In: LloydStill JD, editor. Textbook of cystic fibrosis. Boston: John Wright PSG, Inc 1983:465-76. • Robson M, Abbott J, Webb K, et al. A cost description of an tory infections in 11 cystic fibrosis patients in the north of the adult cystic fibrosis unit and cost analyses of different categories of patients. Thorax 1992; 47: 684-9 • Wildhagen MF, Verheij JB, Verzijl JG, et al. Cost of care of patients with cystic fibrosis in the Netherlnds in 1990-1 [published erratum appears in Thorax 1997; 52: 204]. Thorax 1996;51:298-301. • Wildhagen MF, Verheij JB, Verzijl JG, et al. The nonhospital costs of care of patients with CF in the Netherlands: results of a questionnaire. Health Econ 1994 ;3: 5-23. • Wolter JM, Bowler SD, Nolan PJ, et al. Home intravenous in cystic fibrosis: a prospective randomized trial examining clinical, quality of life and cost aspects. Eur Respir J 100: 197-204 1997; 10: 896-900.

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Finito di stampare nel mese di Giugno 2007


FC Strumenti ed Evidenze - n°1 Giugno 2007  

Trimestrale Scientifico - Il problema: “Perché una valutazione economica della fibrosi cistica?”

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