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PERIODICO TRIMESTRALE

Anno II, N. 3 - Ottobre/Dicembre 2010 Nuova serie

Un calendario condiviso B.M. Assael Avere un calendario condiviso da diverse società scientifiche è senza dubbio un vantaggio per la sanità pubblica. Il parere delle società scientifiche ha un valore normativo e la convergenza di metodologie comuni e di comuni valutazioni rafforza il valore della norma. Questo è particolarmente vero quando la maggior parte delle vaccinazioni è oramai diventata, nel nostro paese, facoltativa. Vi è, quindi, necessità di raccomandazioni chiare e chiaramente espresse. Una tale convergenza è stata adottata da tre Società scientifiche che hanno approvato le raccomandazioni per un calendario vaccinale dell’infanzia e dell’adolescenza che viene riportato in questo numero della rivista. Le tre Società sono la SITI, la FIMP e la SIP che coprono, quin-

INDICE 1 3

Editoriale Un calendario condiviso Contributi Raggiungere e mantenere adeguate coperture vaccinali: una sfida continua per gli operatori di Sanità Pubblica

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Un vaccino per la prevenzione della malaria

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La prevenzione della Pertosse: adozione ed attuazione della strategia “cocooning” in Regione Basilicata

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Strategie vaccinali contro l’HPV Sicurezza dei vaccini L’Agenzia Europea dei Medicinali conferma che il rapporto beneficio/rischio del Rotarix è positivo Inserto HTA e Vaccini

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Analisi di impatto sul budget

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Modelli per la valutazione della vaccinazione anti HPV

di, uno spettro ampio di interessi che vanno dalla sanità pubblica alla pediatria. Possiamo solo auspicare che l’interesse si ampli e che, in futuro, finisca per coinvolgere anche le associazioni degli ostetrici e ginecologi che hanno delle responsabilità nel campo della vaccinazione sia per essere in prima fila nella prevenzione delle infezioni da HPV e del tumore della cervice uterina e nella prevenzione delle malattie che pongono un rischio di teratogenesi come la rosolia e la varicella. Dagli ostetrici può anche dipendere una strategia di “cocooning”, di cui si parla anche in questo numero della rivista, per la precoce protezione del neonato. Un calendario vaccinale ampio e condiviso ha una fondamentale importanza perché significa che una grande comunità medica, multidisciplinare, è arrivata a dare una comune lettura dei dati scientifici che spesso possono essere discordanti o variamente interpretabili, il che lascerebbe spazio a posizioni scettiche e antivacciniste che nella diversità di posizioni da parte delle Società scientifiche prenderebbe pretesto per denigrare le campagne di prevenzione. Chi decide poi a livello politico gli investimenti per quanto riguarda le vaccinazioni non obbligatorie troverebbe difficilmente argomenti per evitare di mettere in pratica le raccomandazioni unificate di re Società scientifiche. Crediamo, quindi, che sia stato compiuto un passo importante, anche se lo schema raggiunto ricalca posizioni oramai assodate in campo internazionale. Tuttavia il calendario italiano ha delle differenze, per esempio, rispetto a quello raccomandato dalla American Academy of Pediatrics per quanto riguarda il primo anno di vita impostando tutte le sierie primari di immunizzazione sul calendario 3-5-11 mesi che ha permesso di eliminare in Italia sei diverse malattie. I fatti più nuovi sono rappresentati dalla raccomandazione della vaccinazione universale contro la varicella, vaccinazione per la prevenzione della diarrea da rotavirus, la vacci-


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Editoriale nazione per il meningococco C e il vaccino pneumococcico coniugato su cui ora viene formalmente concordato un calendario comune. C’è ora solo da auspicare che alle raccomandazioni seguano i fatti e che tutte le regioni conformino le proprie attività vaccinali non solo alla schedula raccomandata, ma anche alle coperture raccomandate. Sarebbe infatti paradossale che si consolidasse l’aspetto a macchia di leopardo con alcune ragioni che raggiungono coperture che potrebbero interrompere la trasmissione di infezioni, ma che sarebbero espo-

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ste all’importazione di epidemie da regioni confinanti o da regioni con le quali esista una forte migrazione. Anche in questo caso, il fatto di trovarsi di fronte a una raccomandazione comune dovrebbe porre in difficoltà campagne esitanti o assessorati che non sviluppino campagne pienamente convinte. L’azione comune decisa nel luglio di quest’anno rappresenta quindi un passo importante che lascerà sicuramente il segno nelle strategie di prevenzione delle malattie trasmissibili.


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Contributi

Raggiungere e mantenere adeguate coperture vaccinali: una sfida continua per gli operatori di Sanità Pubblica M. Conversano

Nonostante la disponibilità di vaccini sicuri ed efficaci e i sostanziali progressi compiuti sul fronte della riduzione delle malattie prevenibili mediante vaccinazione, l’esecuzione di vaccinazioni raccomandate e l’accettazione delle stesse da parte dell’utenza continuano a rappresentare fattori di fondamentale importanza per ridurre ulteriormente ed eliminare le cause di morbilità e mortalità prevenibili mediante vaccinazione. L’aumento del numero di vaccini disponibili e la crescente complessità dei Calendari Vaccinali rendono sempre più difficile per gli Operatori Sanitari e in generale per il Sistema Sanitario pubblico provvedere in modo tempestivo ed efficiente ad attuare le misure di immunizzazione. In Italia esiste ancora la distinzione tra vaccinazioni obbligatorie per legge - antidifterica (obbligatoria dal 1939), antitetanica (1968), antipolio (1966) e antiepatite B (1991) - mentre le altre sono raccomandate dal Ministero della Salute e dalle Regioni - verso morbillo, pertosse, rosolia, parotite, emofilo tipo b, meningococco C, pneumococco, varicella, HPV, ecc. Secondo i dati reperibili risulta che l’obbligatorietà insieme alla disponibilità di un vaccino esavalente, efficace, sicuro e ben tollerato, hanno finora contribuito al raggiungimento nell’infanzia di coperture superiori al 97% in tutto il Paese (1). Al contrario, le coperture vaccinali in età prescolare e adolescenziale risultano ad oggi insufficienti. Non esistono dati nazionali routinari sul livello di copertura delle vaccinazioni di richiamo previste in età pre-scolare (vs difteri-

te, tetano, pertosse, poliomielite e morbillo, parotite, rosolia e varicella). Analogamente, non vengono forniti in modo sistematico da tutte le Regioni italiane dati circa le coperture ufficiali osservate negli adolescenti sia per le vaccinazioni di richiamo che per le nuove immunizzazioni (es. HPV). Lo studio ICONA 2008 ha per la prima volta preso in esame le coperture vaccinali registrate nell’adolescente, fornendone un quadro abbastanza insoddisfacente. Infatti negli adolescenti le coperture per dT si attestano attorno al 53% mentre per la pertosse sono mediamente del 14%. Secondo quanto emerso dallo studio, la ragione principale della scarsa copertura per le vaccinazioni raccomandate è identificabile da parte dei genitori intervistati nella “carenza di informazione”. Altrettanto bassi risultano i tassi di copertura vaccinale osservati per la vaccinazione antiHPV; dall’ultimo report (2) si registrano livelli di copertura molto difformi nelle diverse aree geografiche d’Italia con un tasso medio nazionale pari al 53% nella coorte di nascita 1997. Si rammenta che, dall’introduzione in Italia della vaccinazione anti-HPV, era stato definito come obiettivo programmatico: il conseguimento di coperture vaccinali ≥95% in 5 anni nella popolazione target costituita dalle adolescenti femmine (3). Inoltre si è visto che la vaccinazione anti-HPV ha avuto in alcune Regioni italiane un andamento oscillante nel tempo in ragione di problemi gestionali, organizzativi o per fattori contingenti (come ad esempio la Campagna Vaccinale vs H1N1). In generale è evidente che bassi livelli di copertura vaccinale si associano ad una maggiore diffusione della malattia prevenibile

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Contributi presso una popolazione o un sottogruppo. La maggior parte delle malattie prevenibili da vaccino, ad eccezione del tetano, si diffondono per contagio attraverso contatti interpersonali fra soggetti non immuni. Un esempio a tal riguardo è costituito dalla pertosse e in particolare dal rischio nel neonato di acquisire la pertosse nel contesto familiare. E’ ormai nozione consolidata che in conseguenza delle elevate coperture nella prima infanzia, si è registrato un aumento del numero di adolescenti ed adulti nuovamente suscettibili per decadimento dell'immunità artificiale acquisita non più sostenuta da booster naturali di pertosse (4,5). Ormai da tempo sono disponibili vaccini di ultima generazione con componente pertussica a ridotto contenuto antigenico che possono essere utilizzati nei soggetti a partire dai 4 anni di età e risultano adatti per l'uso in età pre-scolare, negli adolescenti e negli adulti. Poichè l'obiettivo da perseguire è quello di interrompere il ciclo di trasmissione della pertosse, evitando nel contempo l'innalzamento dell'età media di acquisizione di tale malattia, la proposta operativa è quella di intervenire prevedendo il ricorso ad una dose

booster con questo vaccino negli adolescenti e integrare eventualmente questo intervento operando anche su specifici gruppi a rischio di esposizione o di trasmissione (ad es. insegnanti, genitori con bimbi piccoli, ecc.). L’associazione di tale vaccino antipertosse al richiami contro tetano e difterite, la cui periodica inoculazione è raccomandata in molti Paesi, Italia compresa (6), consente un intervento ottimale nei confronti di queste tre importanti malattie infettive prevenibili tramite vaccinazione. Da un altro punto di vista, si ritiene poi che le strategie vaccinali su larga scala che non raggiungano tassi di copertura adeguati non rappresentino un intervento sanitario costo-efficace, ma viceversa determinino un notevole dispendio di risorse economiche! Per esempio studi farmacoeconomici condotti in tutto il mondo, al momento dell’introduzione della vaccinazione anti-HPV, hanno chiaramente evidenziato che questa nuova strategia di immunizzazione costituisce un intervento sanitario costo-efficace solo quando si raggiungono coperture vaccinale almeno pari a 75%, nelle ragazze adolescenti (7). Analoghe valutazioni,

Figura 1 4


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Contributi

Figura 2 fatte nel contesto italiano, consentono di stimare che il vaccino anti-HPV possa portare alla drastica riduzione dell’incidenza del cancro del collo dell’utero quando si ottengano livelli di copertura vaccinale pari al 75%, in azione combinata con lo screening effettuato in modo regolare ogni 3 anni (8,9). Del resto, in linea con le indicazioni dell’OMS per l’implementazione di una nuova strategia di vaccinazione di massa (10), l’introduzione di ogni vaccino deve essere supportata da valutazioni epidemiologiche, di efficacia e sicurezza del vaccino, di natura farmaco-economica e da implicazioni di tipo organizzativo (compatibilità con i calendari vaccinali e associabilità) (Fig. 1). Per il buon esito della strategia vaccinale fondamentale risulta il costante monitoraggio dell’efficienza, valutabile attraverso idonei indicatori (copertura vaccinale, malattia residua).

Inoltre, la possibilità di far afferire tutti i dati e le informazioni in un Sistema di Anagrafe Vaccinale Informatizzata risulta decisiva nella direzione di dare concretezza alla (Fig. 2). Per raggiungere e mantenere le coperture vaccinali, e quindi migliorare la “qualità” del servizio offerto, una strada percorribile è seguire i dettami dell’evidence based prevention (EBP) (11) (Tab. 1). In tale percorso, fondamentale risulta la creazione di sinergie operative tra i diversi attori – in primis MMG, Pediatri, Operatori dei Servizi Vaccinali - che a vario titolo orbitano attorno al mondo delle vaccinazioni. Il passo successivo è la disponibilità di una Anagrafe Vaccinale disponibile on line, in cui MMG e Pediatri possano accedere per visualizzare la situazione vaccinale dei propri assistiti. Tale coinvolgimento potrebbe concretizzarsi in

Tabella 1

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Contributi

Tabella 2 un importante contributo dei professionisti nell’individuare, contattare e sensibilizzare gli assistiti che risultano inadempienti alle vaccinazioni raccomandate e/o obbligatorie. Il fine ultimo è mirare all’incremento delle coperture vaccinali ed il raggiungimento dei livelli soglia e desiderabili così come definiti nella Proposta di Calendario Vaccinale per l’età pediatrica e adolescenziale (12) (Tab. 2), documento recentemente redatto a livello nazionale dalle Società Scientifiche di Igiene e di Pediatria (SItI, FIMP, SIP). Bibliografia 1. Rapporto Istisan 09/29 ICONA 2008: Indagine di Copertura vaccinale Nazionale nei bambini e negli adolescenti. 2. Cristina Giambi, Ricognizione delle decisioni regionali in merito alla vaccinazione anti-HPV e primi dati di copertura vaccinale a fine anno 2009. Disponibile su http://www.epicentro.iss.it /focus/hpv/aggiornamenti.asp 3. Conferenza Stato-Regioni del 20 dicembre 2007 “Strategia per l’offerta attiva del vaccino contro l’infezione da HPV in Italia”. 4. Forsyth KD et al, New pertussis vaccinatio-

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ne strategies bejond infancy: reccomendations by the global pertussis initiative. 2004 Clin. Infect. Dis. 39: 1802-1809. 5. Pastore Celentano L et al, Resurgence of pertussis in Europe. Paediatric Infect Dis J, 2005; 24 (9):761-5. 6. Piano Nazionale Vaccini 2005-2007 7. Kim J, Goldie S. Cost effectiveness analysis of including boys in a human papillomavirus vaccination programme in the United States BMJ. 2009;339: b3884. 8. Zappa M. Valutazione dell’impatto contro il papillomavirus. E&P 2007; 31 (2-3): 81-5. 9. La Torre et al. Health Technology Assessment della vaccinazione anti-HPV IJPH 2007; vol 4 N°1 Suppl 1 :55-81. 10. WHO. Vaccine Introduction Guidelines Adding a vaccine to a national immunization programme: decision and implementation. Geneva 2005 WHO/IVB/05.18:1-48 Disponibile su: www.who.int/vaccines documents/ 11. Task Force on Community Preventive Services. Guide to Community Preventive Services, 2001. 12. Proposta di Calendario Vaccinale per l’Età Pediatrica e Adolescenziale (0-18 anni) a cura di SItI-FIMP-SIP.


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Contributi

Un vaccino per la prevenzione della malaria La malaria è la malattia più diffusa a livello mondiale e si stima che diverse diecine di persone ne siano affette ogni anno, con oltre 900 mila morti. La maggior parte dei casi si verifica nell’Africa subsahariana. Le strategie per il controllo e per l’eradicazione della malaria sono state, storicamente, diverse. Nei paesi mediterranei europei, l’eliminazione della malattia si ottenne con il controllo della zanzara vettrice, con la somministrazione di chinino e attraverso una serie di misure di cui la principale fu la bonifica delle paludi dove la zanzara proliferava. Una simile strategia di controllo era resa possibile dalla bassa intensità di trasmissione e di proliferazione della zanzara in un territorio, sostanzialmente, controllabile. Molto diversa è la situazione delle zone povere del mondo, dove la malaria continua ad essere iperendemica. Le aree colpite sono immense, le condizioni sociosanitarie precarie, le possibilità di interventi strutturali socio-ambientali scarse, le condizioni climatiche molto favorevoli alla propagazione del vettore. Per quanto esistano oggi diversi farmaci antimalarici utilizzabili per la profilassi del viaggiatore e per il trattamento delle persone colpite, stiamo assistendo all’emergenza di plasmodi resistenti ai farmaci e agli insetticidi. In simili circostanze una strategia vaccinale potrebbe avere maggior effetto. Grandi campagne di prevenzione sono state condotte nelle stesse aree dove la malaria imperversa. Da esse sono state eliminate il vaiolo e la poliomielite malattie la cui scomparsa ha potuto contare praticamente solo sulla vaccinazione. Per quanto sia prevedibile che la trasmissione della malaria non potrà contare solo sulla vaccinazione, la disponibilità di un vaccino potrà avere un ruolo nel tentativo di eradicazione. Dobbiamo anche pensare che una strategia di prevenzione della

malaria deve anche interessare i paesi industrializzati dove la malattia è stata debellata. Qui, il problema è posto oggi dal fenomeno migratorio. Nuovi cittadini europei provenienti da zone endemiche per la malaria conintuano a frequentare i paesi di origine, laddove possono essere infettati. Queste persone rappresentano oggi un gruppo ad elevato rischio che merita una protezione, mentre meno importante sembra una strategia di vaccinazione per altri gruppi a rischio come i viaggiatori per i quali la profilassi farmacologica è lo strumento di scelta. La ricerca di un vaccino per la prevenzione della malaria risale a diversi decenni fa e le prime prove che ne indicavano, in linea di principio, la possibilità erano disponibili da quando, agli inizi degli anni 1960, Nussenzweig et al. (1) della New York University avevano dimostrato di potere immunizzare degli animali facendoli pungere da zanzare infettate da parassiti attenuati con irradiazione. Questa osservazione fu presto verificata a livello umano. La prova di principio era stata data, ma non fu possibile arrivare alla preparazione di un vaccino, dato che lo sporozoita doveva comunque essere prodotto attraverso il suo ciclo naturale e cioè nell’apparato intestinale del vettore. Il ciclo del parassita (fig. 1) prevede, infatti un inizio a partire dall’ospite umano che viene punto dall’anofele femmina inoculando lo sporozoiFigura 1 ta. La puntura di zanzara poteva inoculare un parassita attenuato, ma ci voleva pur sempre la zanzara che faccia da, cosiddetto, incubatore e poi trasmetta le forme infettive all’uomo. Anche se non si conclusero con la scoperta di un vaccino, le ricerche condotte alla New York University permisero di identificare una proteina del circumsporozoita espressa negli sporozoiti e negli schizonti epatici. Questa proteina CS è stata caratterizzata dal punto di vista molecolare

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Anno II, N. 3 - Ottobre/Dicembre 2010

Contributi e si sono identificati dei siti antigenici in grado di stimolare i linfociti T e B. Le attuali tecniche di biologia molecolare permettono di produrre una proteina che contiene i siti immunogenici della proteina CS di Plasmodium falciparum (pfCSP) accoppiati a strutture vettrici che finiscono per farne una struttura altamente immunogenica. Da sola, infatti, la pfCSP ha uno scarso potere antigene e vi fu bisogno di creare una complessa piattaforma comprendente anche sostanze adiuvanti per ottenere un effetto immunitario significativo. Ciò riflette un aspetto noto dell’infezione naturale, dato che la malattia non conferisce un’immunità protettiva e quella che si sviluppa è debole nonostante la continua, talora quotidiana, esposizione all’inoculo nelel regioni endemiche. Il vaccino RTS,S Il vaccino sviluppato nei laboratori della GSK attualmente in fase di sviluppo clinico avanzato, si avvale dell’esperienza acquisita con il vaccino ricombinante per l’epatite B. In quel caso, l’antigene s viene prodotto in lievito con tecnologia ricombinante in quantità elevate di antigene s e ciò da luogo a una sua aggregazione spontanea in particelle immunogeniche prive di DNA. L’ipotesi di lavoro fu quella di usare l’HBsAg come matrice carrier della proteina CS del Plasmodium falciparum per aumentarne l’immunogenicità. Questa ipotesi fu testata in un progetto collaborativo fra GSK e il centro di ricerca Walter Reed dell’esercito americano. Sono stati necessari anni di lavoro per arrivare a sintetizzare un costrutto formato dalle porzioni immunogenicamente più interessanti della protei-

na CS e l’antigene s dell’epatite B. L’acronimo che lo contraddistingue (RTS,S) ne riassume le caratteristiche. Si tratta di un antigene ricombinante che contiene alcune sequenze ripetute (R) della proteina CS, epitopi T (T), l’antigene s del virus dell’epatite B (S). Questo rappresenta il 25% della massa totale del prodotto finale a cui viene aggiunto altro antigene HBs (75%): quindi il vaccino è detto “RTS,S”. Questa combinazione si è dimostrata in grad in grado di stimolare una risposta sia per l’epatite B che per la proteina CS. Per migliorarne ulteriormente le proprietà è, tuttavia, importante associarla a un sistema adiuvante, il cui sviluppo ha rappresentato un altro aspetto della formulazione di questo vaccino. Un sodalizio mondiale Dopo le prime esperienze di laboratorio, il vaccino è stato giudicato meritevole di una prova sul campo ed oggi si tratta del vaccino in studio di fase clinica più avanzato. Non solo ne è stata dimostrata l’immunogenicità, ma vi sono oramai studi di efficacia protettiva sul campo (Fig. 2) che aprono la strada a uno studio di grandi proporzioni che recluterà circa 16000 soggetti in vari paesi (Gabon, Mozambico, Tanzania, Ghana, Kenya, Malawi, e Burkina Faso) a diversa intensità di trasmissione. Lo sviluppo del vaccino antimalarico nella sua definitiva formulazione sarà il risultato di uno sforzo congiunto di aziende farmaceutiche (GSK), di istituti di ricerca (Walter Reed Army Institute of Research.), accademici, politici e di enti finanziatori filantropici, primo fra tutti la Bill & Melinda Gates Foundation) e la PATH Malaria Vaccine Initiative (MVI). Il vaccino per la malaria sarà destinato a modificare molti paradigmi della vaccinazione dalla concezione di laboratorio alle prove sul campo, ma se gli studi di protezione ne confermeranno l’efficacia sarà stata vinta una delle principali battaglie per la salute dell’uomo.

Figura 2 8

Bibliografia 1. Nussenzweig RS, Vanderberg J, Most H, Orton C. Protective immunity produced by the injection of X-irradiated sporozoites of Plasmodium berghei. Nature 1967;216 (5111): 160-2. 2. Abdulla S, Oberholzer R, Juma O, et al. Safety and immunogenicity of RTS,S/AS02D malaria vaccine in infants. The New England Journal of Medicine. 2008;359:2533-2544.


Inserto della rivista Periodico Trimestrale Anno II, N. 3 - Ottobre/Dicembre 2010

A. Marocco, F. Bamfi

La disponibilità di nuove tecnologie, inno-

Le differenze fra questi due tipi di valuta-

vative

zione sono riportate nella tabella 1.

e

quindi

spesso

costose,

rende

necessaria per il sistema sanitario un’ulte-

Il BIA è uno strumento d’interesse per tutte

riore valutazione di tipo economico finaliz-

quelle figure professionali che operano in

zata alla sostenibilità della spesa.

ambito sanitario e che gestiscono/pianifi-

L’analisi d’impatto sul budget (BIA) non

cano i budget sanitari, quali amministrato-

rientra nelle analisi economiche vere e

ri dei sistemi sanitari nazionali o regionali,

proprie

direttori sanitari e non da ultimo i farma-

ma

è

una

metodologia

di

tipo

finanziario, che risponde alla necessità dei

cisti ospedalieri.

decisori di trasferire i risultati teorici o

Un’analisi d’impatto sul budget ottimale

potenziali in risultati concreti. I modelli

dovrebbe possedere tutte le caratteristiche

d’impatto sul budget, inoltre, permettono

riassunte nella tabella 2.

una valutazione dinamica della scelta, a fronte di cambiamenti nel contesto.

Un esempio: l’analisi di impatto

Essa rappresenta lo strumento analitico

sul budget della vaccinazione

che permette ai decisori sanitari di stima-

anti-Rotavirus

re il reale consumo di risorse richieste dal-

È stata condotta un’analisi di impatto sul

l’introduzione nel prontuario di una nuova

budget della vaccinazione con il vaccino

molecola, di un nuovo vaccino in un calen-

anti-Rotavirus Rotarix ® nel contesto italia-

dario regionale, etc.

no (Marocco et al. SITI 2007) utilizzando

Molte agenzie regolatorie chiedono alle

un

aziende produttrici di sottomettere un dos-

(Standaert B et al. 2006).

sier che comprenda non solo la stima del

Nel modello sono state inserite le stime

rapporto costo-efficacia del nuovo farmaco

epidemiologiche

(CEA) ma anche quella sull’impatto del

mentre per la determinazione dei costi

budget sanitario (BIA): le due valutazioni

diretti (vaccino, ricoveri ospedalieri ecc.)

sono strettamente complementari tra loro

sono stati impiegati i tariffari ufficiali. I

per fornire il reale valore della nuova

valori di efficacia clinica della vaccinazione

molecola.

con Rix4414 sono quelli contenuti nell’RCP.

modello

precedentemente

reperibili

in

sviluppato

letteratura


Inserto della rivista

Periodico Trimestrale - Anno II, N. 3 - Ottobre/Dicembre 2010

Tabella 1

Tabella 2

2


Il Giornale della vaccinazione - n°3 Ottobre/Dicembre 2010  

Periodico trimestrale - Un calendario condiviso

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