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TRIMESTRALE SCIENTIFICO - Anno III - N. 2, 2009

FUNZIONE ENDOTELIALE, ESERCIZIO, POSTURA


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TRIMESTRALE SCIENTIFICO Anno III - N. 2, 2009

Editore SINERGIE Edizioni Scientifiche S.r.l. Via la Spezia, 1 - 20143 Milano Tel./Fax 02 58118054 E-mail: redazione@edizionisinergie.com www.edizionisinergie.com

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SOMMARIO EDITORIALE Funzione endoteliale, esercizio, postura Giovanni B. Agus

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LEADING ARTICLE Funzione endoteliale ed esercizio fisico Giuseppe M. Andreozzi Terapia anticoagulante 2009: New Insights Raffaele Pesavento

6 13

ANTEPRIMA Survey Nautilus sui disturbi venosi cronici

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COUNSELLING Introduzione alla posturologia Giovanni B. Agus, Roberto Centemeri

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CULTURA Niccolò Stenone. Medico, padre della geologia, vescovo e beato Mihael Georgiev

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Nautilu

Editoriale

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Funzione endoteliale, esercizio, postura Alla ricerca di nuove evidenze per la salute vascolare E’ occasione, questo numero di Nautilus, per un benvenuto al nuovo presidente della SIAPAV, Giuseppe M. Andreozzi, che al mio invito ad entrare nel Board ha risposto con cordialità e contemporaneamente con l’eccellente contributo su Funzione endoteliale e training fisico quale leading article del numero. Che l’endotelio fosse un vero e proprio “tessuto-organo” che riveste tutto il sistema vascolare, dotato di molteplici funzioni ed attività, era stato ipotizzato e studiato circa trenta anni fa. Tuttavia evidenziandone essenzialmente l’effetto barriera che separa il sangue circolante dalla parete vasale, quasi “involucro passivo”. Questo effetto, viceversa, è strettamente connesso alla funzionalità dei glicocalici, unità subcellulari dotati di carica elettrica negativa (radicali solforati dei glicosamminoglicani) che respingono le cariche negative delle membrane delle cellule circolanti favorendone lo scorrimento. Altri ruoli come quello sulla nutrizione e la funzione regolatoria dell’endotelio, ovvero gli effetti da shear stress di parete, devono essere oggi riconosciuti, ed Andreozzi ci conduce attraverso le nuove conoscenze, non senza dimenticarsi di un nome assai caro a tutti i cultori dell’Angiologia, Sergio B. Curri. Viene pertanto esaltato ciò che il termine funzione endoteliale peculiarmente esprime nella capacità dell’endotelio stimolato di produrre, o meno, e rilasciare ossido nitrico e sostanze fibrinolitiche che tendono ad aumentare la perfusione garantendo una buona fluidità del sangue, e di neutralizzare o meno tutte i segnali vasocostrittori, trombofilici, infiammatori e proaggreganti che producono il danno vascolare. Si comprende infine la ricaduta preventivo-terapeutica che l’esercizio fisico ha tra le attività maggiormente raccomandabili in medicina; quanto, sul piano farmacologico, hanno le eparine, ed anche un eparinoide ormai confermato nella pratica clinica, come il sulodexide, principale glicosamminoglicano. Il secondo leading article è altrettanto da raccomandare per la precisa messa a punto sulle eparine a basso peso molecolare che “tengono” la posizione rispetto a nuovi anticoagulanti. Lo stato dell’arte chiaro, completo e aggiornato con le sue trenta voci bibliografiche recenti ci viene proposto da Raffaele Pesavento, della prestigiosa Scuola padovana, che ritorna invece con nostro grande piacere a contribuire a Nautilus. Ma un apporto particolarmente significativo di questo numero viene dal contribu-


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to questa volta degli stessi lettori di Nautilus. Avevamo approntato una scheda per un survey epidemiologico sui disturbi venosi cronici e la risposta dei medici di medicina generale è stata travolgente. Circa mille hanno raccolto i dati in diecimila schede da tutta Italia. E’ noto come taluni medici aborriscano l’epidemiologia e i suoi numeri. E’ un fatto però che non si possa separare il fare - l’esser medico - dall’analisi del bisogno di salute e sanità, campo per campo. Quando ciò non è avvenuto - e i tempi recenti purtroppo testimoniano molti esempi -, è accaduto che si sia arrivati a operare pazienti con DVC tranquillamente trattabili con un buon counselling per il loro disturbo unito a una farmacologia moderna che affronta la malattia nella sua evoluzione, senza dover abusivamente “strappare vene safene innocenti”. La mappa di malattia che ci consegnano i colleghi del “territorio”, e dunque non di un’Italia ospedalocentrica, è preziosa per le indicazioni di appropriato cammino da percorrere, evidenziando la fisiologia da rispettare, i fattori di rischio da contrastare, l’inquadramento clinico da prediligere (classificazione CEAP). La Sezione Counselling sulla postura tratta di qualcosa che va al di là di una serie di semplici ma sempre importanti consigli di comportamento ai pazienti vascolari, perché la posturologia è ormai divenuta una neobranca della medicina che si prefigge di riportarci allo stato fisiologico. Ho avuto il privilegio di trattarla personalmente sotto l’aspetto angiologico con un esperto posturologo, Roberto Centemeri, con cui dividiamo una esperienza comune nella Fondazione Moscati di Milano. Infine la Sezione Cultura. Sempre auspicando che questa parte della rivista trovi la meritata attenzione di un medico non solo “tecnico” della salute, ma allo stesso tempo “umanista” perché implicato con l’umanità dei suoi pazienti, quest’anno si voleva ricordare la celebrazione di Darwin e del suo contributo alle scienze umane a 200 anni dalla sua nascita. Tuttavia, avendo già parlato di Darwin sul primo numero della rivista nel 2007, si è scelto di effettuare una celebrazione anticonformista dell’anno darwiniano ricordando il profilo di un grande medico e ricercatore del passato che ha rivoluzionato ben prima il pensiero sulla evoluzione della terra. Parliamo di Nicolò Stenone, vero medico poliedrico, la cui vita attraversa scoperte anatomiche, la fondazione della geologia risolvendo il dilemma millenario della presenza dei fossili sulle montagne, fino a una eccezionale attenzione all’uomo che lo porterà a ritrovarsi beatificato da Giovanni Paolo II nel recente 1988. In più, il suo nome è tuttora legato alla moderna ricerca scientifica come testimonia un importante studio - lo STENO-2 Study, sull’azione multifattoriale del rischio cardio-vascolare in pazienti con diabete di tipo 2 e microalbuminuria - di rilevanza angiologica. L’articolo su Stenone, firmato da Michele Georgiev, flebologo valente ed esperto di Storia della Medicina quanto di Evoluzione (suo il bel “Charles Darwin. Oltre le colonne d’Ercole”, Gribaudi Ed. 2009), è bello ed appassionante e se ci soffermiamo ora maggiormente sulla Sezione Cultura è per raccomandarne la lettura, anche per le implicazioni che vi troverete sulla “mal cultura” del dogma e dei falsi maestri in medicina.

Giovanni B. Agus

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Funzione endoteliale ed esercizio fisico Giuseppe M. Andreozzi Direttore U. O. di Angiologia, Azienda Ospedaliera Universitaria di Padova

L’endotelio è un vero e proprio “tessuto-organo” che riveste tutto il sistema vascolare, dotato di molteplici funzioni ed attività. Le principali sono l’effetto barriera, la nutrizione e la funzione regolatoria. L’effetto barriera separa il sangue circolante dalla parete vasale. Considerato sino alla fine degli anni ‘70 del secolo scorso l’unica funzione endoteliale, l’effetto barriera è strettamente connesso alla funzionalità dei glicocalici, unità subcellulari dotati di carica elettrica negativa (radicali solforati dei glicosamminoglicani) che respingono le cariche negative delle membrane delle cellule circolanti favorendone lo scorrimento (fig. 1). Oltre ad assicurare l’effetto barriera, i glicocalici sono alla base della regolazione della permeabilità endoteliale mediante

Figura 1 - Glicocalice endoteliale (visioni d’insieme e particolari dei glicocalici delle cellule endoteliali che protrudono all’interno del lume vascolare)

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l’aumento o la riduzione dello spazio intercellulare (1,2), e sembrano implicati anche nel meccanismo con cui lo shear stress di parete stimola la produzione dell’ossido nitrico e controlla l'effetto dei radicali liberi dell’ossigeno sull’endotelio stesso (3). Il ruolo dell’endotelio sulla nutrizione si esplica a due livelli differenti, l’assorbimento intestinale (capacità pinofagocitica dell’endotelio dei vasi dei villi) e lo scambio emato-tessutale nei vari organi e tessuti (permeabilità dell’endotelio della microcircolazione tessutale). Anche la funzione regolatoria della circolazione, infine, si realizza a due livelli differenti. Il primo, al termine della macrocircolazione, è costituito dai vari di resistenza (arteriole di 1° ordine) regolati con meccanismo di tipo recettoriale. Il secondo livello è rappresentato dalle arteriole di 2° ordine, vero e proprio centro di smistamento del flusso, regolate da attività di tipo autocrino e paracrino (4). L’endotelio ha dunque una notevole pluripotenzialità funzionale, che esalta e deprime a seconda delle esigenze circolatorie dell’organo o del tessuto che perfonde. Un esempio valga per tutti. La pinofagocitosi (capacità della membrana cellulare di inglobare delle macromolecole e trasportarle all’interno della cellula per la loro elaborazione e/o trasporto ad altre cellule) è una specifica funzione dell’endotelio della microcircolazione dei villi intestinali. L’effetto barriera, al contrario, è peculiare dell'endotelio della macrocircolazione (aorta, vena cava, arterie di trasporto, grandi vene collettrici) dove è necessario assicurare il massimo scorrimento ematico. Se, a causa di stimoli di disturbo (fumo, inquinamento fattori di rischio) la pinofagocitosi viene esaltata nell’endotelio della macrocircolazione si ha l’accumulo parietale di macromolecole come i lipidi in un territorio dove non posso essere smaltiti, ed ha inizio l’aterosclerosi.


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zione del tutto simili a quelle del ben più complesso sistema endocrino. Queste attività rappresentano il sistema di segnalazione e di comunicazione intercellulare delle cellule endoteliali con le cellule più prossime (cellule endoteliali, cellule muscolari lisce, cellule ematiche circolanti), e permettono alla cellula di agire su se stessa modificando il proprio comportamento (attività autocrina) o di agire e modificare il comportamento di cellule differenti ma della medesima area locale (attività paracrina). Un esempio dell’attività autocrina è quello della interFUNZIONE ENDOTELIALE leuchina 1-β (IL-β) prodotta dal monocita a seguito di un qualunque stimolo esterno (infezioni, stimoli fisici, Nonostante la molteplicità delle attività endoteliali, chimici, etc.), che ho lo scopo di modificare se stessa col termine funzione endoteliale ci si riferisce sostanda uno stato di quiete ad uno stato di all’erta (primed zialmente alla funzione regolatoria, che si realizza monocyte) con gli pseudopodi appena accennati, attraverso una intensa attività di sintesi di varie molepronta a intervenire con la fagocitosi se lo stimolo cole, che giustifica il termine di “laboratorio endoteesterno dovesse perpetuarsi (activated monocyte). liale”, o organo endotelio (Tab. 1). Al contrario, l’esempio più semplice della funzione Le sostanze prodotte dall'endotelio sono dotate di paracrina è quella dei fattori di crescita e dei fattori attività autocrina e paracrina, con funzione di stimoladella coagulazione, che hanno un bersaglio differente dalla cellula PRINCIPALI ATTIVITÀ DELLA SINTESI ENDOTELIALE E RELATIVE FUNZIONI che li produce. costituenti della sostanza fondamentale, mucopolisaccaridi acidi solforati Gli effetti delle attività autocrina e controllo della elettronegatività di parete (glicosamminoglicani,dermatani, eparani) paracrina sono limitati all’area locacontrollo della permeabilità (glicocalici) le dove sono generati, sia perchè precursori della sostanza fondamentale glicoproteine strutturali le cellule vicine assorbono il segnaprecursore dell’elastina proelastina le molto velocemente riducendo la controllo della elettronegatività di parete collagene della membrana endoteliale possibilità di diffondere nell’orga(carica elettrica negativa, a differenza del collagene (glicocalici) sottoendoteliale) nismo, e anche perchè buona parte attività antitrombotica recettoriale eparina del messaggero rimane bloccato (inattivazione dei fattori X e XII) nella matrice extracellulare dove potenziale fibrinolitico della parete attivatore tessutale del plasminogeno (tPA) viene rapidamente degradato. contrasta l’attività fibrinolitica del tPA inibitore del tPA (PAI-1) Questo carattere squisitamente attività vasodilatante ossido nitrico (NO) locale della segnalazione cellulare, modulazione della sintesi di PGI2 (endothelium derived relaxing factor EDRF) tuttavia, non va considerato in attività vasodilatante e antiaggregante Prostaciclina (PGI2) senso riduttivo ma costituisce la attività vasocostrittrice (liberata dall’endotelio endotelina (ET-1) peculiarità intrinseca che carattein sofferenza o perturbato) (endothelium derived costricting factor EDCF) rizza l’autoregolazione locale della trasforma AMP in cAMP adenilatociclasi microcircolazione tessutale (vasotrasforma l’angiotensina 1 in angiotensina 2 enzima di conversione motion e flowmotion). inattivazione dell’acetilcolina, con finalità omeostatiche colinesterasi Il controllo dell’autoregolazione inattivazione della serotonina con finalità omeostatiche monoaminossidasi locale della microcircolazione, tutmodulazione dell’attivazione flogistica istidina decarbossilasi (sintesi istamina) tavia, non è di esclusiva pertinenza endoteliale, anche le cellule ematimodulazione e controllo aggregazione piastrinica e ADPasi e 5-nucleotidasi (controllo reazione ADP→AMP e AMP→adenosina) vasodilatazione ↔ vasocostriztione che circolanti danno un contributo controllo della coagulazione Fattore VIIIa e Fattore VIII vW trombomodulina rilevante attraverso la loro attività di sintesi (Tab. 2). Tabella 1 Le sostanze e le attività indicate nella Le caratteristiche genotipiche e strutturali delle cellule endoteliali sono uguali in tutto l’albero vascolare, tuttavia l’endotelio le modifica fenotipicamente in base ad una organo-specificicità dei vasi che ricopre. Questa caratteristica è stata magistralmente illustrata da Epstein (5) ed era stata genialmente intuita da Sergio B. Curri, illustre microcircolazionista italiano che la definì angio-bio-tipia dell’endotelio (6,7), in ragione della quale egli amava parlare non di endotelio, bensì di endoteli.

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nisce un contributo determinante all’equilibrio dei due sistemi. MFRS* MDS** La funzione endoteliale si deteriora con l’età (10) e per azione dei fattori ENDOTELIO PIASTRINE LEUCOCITI ambientali (inquinamento) e dei fattoossido nitrico endotelina trombossano recettori di membrana recettori solubili ri di rischio dell’aterosclerosi (fumo, prostaciclina sindrome metabolica, diabete, iperinibitore tPA betatrombo-globulina citochine tPA integrine tensione, etc.), i quali, perturbando inibitore tPA leucoctrieni anti-trombina III angiotensina II selettine l’equilibrio dinamico MFRS <−−−> MDS, fattore di crescita fattore di crescita proteina C molecole adesione danno luogo alla disfunzione endoteliadelle piastrine dei monociti proteina S , con prevalenza delle attività proagle isoprostani isoprostani fattore di attivazione immunoglobuline trombomodulina greganti, protrombotiche, proinfiammapiastrinica Fattore VIII ag Fattore VIII vW torie e vasocostrittrici, su quelle vasodilacomplemento tanti, profibrinolitiche, disaggreganti e antinfiammatorie. In passato si riteneva * Microvascular Flow Regulating System ** Microvascular Defense System che il danno endoteliale (endothelial injury) in senso stretto fosse indispensaTabella 2 bile per dare inizio al processo aterosclerotico, oggi sappiamo bene che è suffitabella 2 in una visione insiemistica possono essere ragciente una prolungata attivazione dell'endotelio e la sua gruppate in due grandi sistemi fisiopatologici. Il microvaalterata funzione rappresentano una porta scorrevole per scular flow regulating system (MFRS) che assicura una l’aterosclerosi (11). Il persistere dell’equilibrio perturbato regolare perfusione tessutale, ed un sistema antagoniè alla base della progressione della malattia e delle sue sta, il microvascular defense system (MDS) in grado di complicanze (evoluzione e rottura della placca, trombosi pertrubare la naturale regolazione del flusso microcircosu placca, etc.) (tab. 3) (fig. 2). latorio, denominato sistema microcircolatorio di difesa Al di là della complessità di questi sistemi regolatori, perché predisposto per intervenire in condizioni di il significato attuale del termine funzione endoteliale necessità traumi, infezioni, etc. (8,9). I due sistemi sono si riferisce peculiarmente alla capacità dell’endotelio sempre in equilibrio dinamico, con i mediatori continuastimolato di produrre, o meno, e rilasciare ossido nitrimente liberati e rimossi, in un gioco perenne di prevalenco e sostanze fibrinolitiche che tendono ad aumentaza attivatore/inibitore, assicurando sia l’omeostasi microre la perfusione garantendo una buona fluidità del circolatoria sia la pronta risposta in caso di necessità. sangue, e di neutralizzare o meno tutte i segnali vasoL’endotelio con le sue attività (funzione endoteliale) forcostrittori, trombofilici, infiammatori e proaggreganti che producono il danno vascolare. SISTEMI DI REGOLAZIONE LOCALE DELLA MICROCIRCOLAZIONE

FUNZIONE E DISFUNZIONE ENDOTELIALE FUNZIONE ENDOTELIALE stato di salute

DISFUNZIONE fattori di rischio cardiovascolari

ossido nitrico prostaciclina

endotelina - angiotensina - trombossano isoprostani - radicali liberi

vasodilatazione

vasocostrizione

↓ aggregazione piastrinica

↑ aggregazione piastrinica

↓ migrazione e proliferazione

↑ migrazione e proliferazione

cellule muscolare lisce

cellule muscolare lisce

↓ adesione endotelio monociti

↑ adesione endotelio monociti

PROTEZIONE VASCOLARE

DANNO VASCOLARE

Tabella 3

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MISURA DELLA FUNZIONE ENDOTELIALE La valutazione della funzione endoteliale si effettua misurando la capacità dell’endotelio di produrre e rilasciare ossido nitrico dopo stimolo farmacologico o emodinamico. Il metodo inizialmente utilizzato fu la misura del flusso all’avambraccio (pletismografia strain gauge) in condizioni basali e dopo somministrazione di due differenti vasodilatatori, l’acetilcolina ed il nitroprussiato. L’acetilcolina agisce mediante una stimolazione diretta della NOsintetasi, e la vasodilatazione che produce è detta endotelio dipendente o endotelio mediata o flusso mediata (flow mediated vasodilation FMD). Il nitroprussiato induce vasodilatazione per stimolazione


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glicocalice Funzioni protettive

microcircolatoria barriera vascolare (permeabilità) inibizione coagulazione e adesione leucocitaria

arteriose inibizione coagulazione e adesione leucocitaria produzione NO shear stress-mediata (anti-ateromatosa)

Conseguenze della disfunzione

microcircolatoria sbilancio dei fluidi edema

arteriose infiammazione e trombosi aterotrombosi

Angela J. Drake-Holland et al. Cardiovascular & Haematological Disorders-Drug Targets, 2009, 9, 118-123 1871-529X/09 The Important New Drug Target in Cardiovascular Medicine – the Vascular Glycocalyx

diretta delle cellule muscolari lisce, e la vasodilatazione indotta è chiamata miogenica o endotelio indipendente. Questa misura è abbastanza invasiva; oltre all'attrezzatura pletismografica strain gauge, necessita infatti dell’incanulazione dell’arteria brachiale per la somministrazione dei farmaci. Oggi si preferisce misurare la FMD valutando ecograficamente le variazione del diametro dell’arteria brachiale indotte da un’ischemia di 3-5 minuti (12,13). Un aumento superiore al 10% del valore basale è ritenuto indicativo di una buona funzione endoteliale. Per la valutazione delle attitudini infiammatorie dell’endotelio è sufficiente il dosaggio della proteina reattiva C (14), mentre l’aumento del fattore von Willembrand è espressione della distruzione delle cellule endoteliali. ESERCIZIO FISICO

Ridotta disponibilità NO, Permeabilità Stress ossidativo di macromolecole

Figura 2

Adesività piastrinica, produzione di trombina

Adesione leucocitaria, e diapedesi

L’esercizio fisico è una delle attività maggiormente raccomandate in medicina. Il termine è tuttavia alquanto generico, come generiche sono spesso le indicazioni del medico nel prescriverlo. Per meglio realizzare tutti i benefici ad esso connessi è opportuno approfondirne le varie tipologie per evitare pratiche inappropriate e inadeguate, e potenzialmente dannose. Le linee guida della Società Italiana di Medicina Sportiva e di Cardiologia dello Sport (15) definiscono l’esercizio fisico (tab. 4). Nel prescrivere o praticare un’attività fisica è necessario tenere ben distinte l’attività fisica agonistica dall’attività ludica e ricreativa (tab. 5).

ESERCIZIO FISICO Esercizio fisico

Movimento della muscolatura scheletrica, associato a consumo energetico

Allenamento (training) fisico

Attività fisica strutturata, finalizzata al mantenimento/miglioramento della efficienza fisica

Efficienza fisica

Capacità di praticare attività muscolo scheletrica e cardio-respiratoria in grado di ridurre il rischio di mortalità e morbilità cardiovascolari

Tabella 4

ATTIVITÀ FISICA Agonistica

Attività fisica finalizzata a performance agonistiche, anche estreme, che prevede la partecipazione regolare a competizioni sportive riconosciute

Ludica e ricreativa

Attività fisica, regolare o occasionale, che non implica sforzi massimali

Tabella 5

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SFORZO FISICO Strenuo (att. agonistica)

Attività fisica finalizzata a performance agonistiche anche estreme, che raggiunge e supera le capacità aerobiche massimali

Intenso (att. agonistica occasionale)

Attività fisica che raggiunge le capacità aerobiche massimali

Moderato (att. ludica o ricreativa)

Attività fisica, regolare o occasionale, che non raggiunge le capacità aerobiche massimali

Tabella 6

ESERCIZIO FISICO E FUNZIONE ENDOTELIALE (PREVENZIONE E TERAPIA) E’ noto da tempo che l’esercizio fisico induce significativi miglioramenti dell'assetto coagulativo negli atleti dediti a sport aerobici (16), e analoghi effetti sono stati dimostrati in soggetti di età avanzata che svolgono una regolare attività fisica nei quali l’esercizio fisico regolare protegge anche dalle malattie cardiovascolari (17). Questi miglioramenti correlano con un miglioramento della funzione endoteliale e recenti ricerche sembrano dimostrare che i mediatori di questi benefici possano essere l’aumento della concentrazione dei GAGs endoteliali (18), e delle cellule progenitrici dell’endotelio (19). Un esercizio fisico regolare è raccomandato fortemente da numerose linee guida come il metodo più efficace e di basso costo per conservare una buona efficienza fisica e per ridurre il rischio di mortalità e di morbilità cardiovascolare (20,21), e dovrebbe essere incluso in tutti i programmi di prevenzione, primordiale, primaria e secondaria. La prevenzione primordiale (22) è volta ad impedire l’insorgenza di fattori di rischio aterosclerotici, mentre la prevenzione primaria ha come obiettivo la correzione dei fattori di rischio prima della manifestazione clinica della malattia, ma con lesione anatomica (placche, calcificazioni) già presenti. In entrambi questi casi lo sforzo dovrebbe essere di tipo moderato e la raccomandazione di minima suggerisce di camminare di buon passo per almeno trenta minuti al giorno. Se l’attività fisica è svolta con regolarità la performance fisica migliorerà sensibilmente, inducendo il soggetto ad incrementare sia la durata che l'intensità dello sforzo. E’ questo un aggiustamento possibile tuttavia, pur avvicinandosi alla tipologia dello sforzo intenso, bisogna porre attenzione a non superare le capacità aerobiche individuali. L’esercizio fisico massimale, infatti, induce una riduzione della funzione endoteliale, con attivazione infiammatoria, aumento della fibrinogenemia e

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della viscosità ematica. Uno studio del 1984, condotto su atleti allenati e sedentari sani, ha dimostrato un peggioramento dei parametri indicati sia negli atleti sia nei sedentari sani sottoposti ad esercizio massimale, mentre un esercizio sottomassimale, pur mostrando un trend analogo, non induce incrementi clinicamente e statisticamente significativi (23,24,25). Questi dati sono stati successivamente confermati da studi più recenti dimostrando, nelle medesime condizioni sperimentali, un aumento dei livelli di radicali liberi (26), dell’espressione delle molecole di adesione (27) e dell’attivazione infiammatoria (28,29,30). L’obiettivo della prevenzione secondaria è la riduzione del rischio che nuovi eventi cardiovascolari possano presentarsi in soggetti che hanno già avuto una manifestazione clinica. In questo caso lo sforzo deve necessariamente essere di tipo moderato, evitando un’eccessiva sollecitazione del sistema cardiovascolare, la cui risposta peggiorativa è proporzionale al grado di malattia. Un recente studio ha misurato i livelli di interleuchina 6 in pazienti con claudicazione moderata e severa, in condizioni basali, dopo esercizio fisico massimale e durante la fase di recupero (31). Lo studio ha dimostrato nei soggetti con clau16,00 14,00 12,00

11,94

10,00

IL-6

Ad ogni tipologia di attività fisica risponde un tipo differente di sforzo (tab. 6).

9,99 8,38

8,00

6,98

6,00

5,97

4,00

7,25 5,28 4,91

4,84

2,00 0,00 BEFORE Healty Control

STOP Moderate Claudication

RECOVERY Severe Claudication

Figura 3 - Medie e deviazioni standard dei livelli di IL-6, a riposo (before) dopo esercizio massimale (stop) e dopo 15 minuti di riposo (recovery), in soggetti sani di controllo e pazienti con claudicazione intermittente moderata e severa (Andreozzi et Al, 2007).


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dicazione moderata i livelli di IL-6 aumentano significativamente al massimo dello sforzo, ma mostrano una tendenza al ritorno verso i valori basali durante la fase di recupero. Nei soggetti con claudicazione severa, accanto ad un valore basale superiore rispetto alla claudicazione moderata, si registrano livelli decisamente più elevati alla fine dello sforzo, con ulteriore aumento durante la fase di recupero (fig. 3). Questo comportamento è simile a quanto si registra nella sindrome da riperfusione e può essere, insieme alle alterazioni molecolari citate in precedenza, il fulcro della progressione della malattia aterosclerotica e/o della comparsa delle complicanze di placca. ESERCIZIO FISICO, ARTERIOPATIA PERIFERICA E FUNZIONE ENDOTELIALE

Endothelial Function

L’esercizio fisico non è utile soltanto nella prevenzione cardiovascolare. Nelle arteriopatie periferiche (AOP) è un preciso presidio terapeutico per incrementare la capacità di marcia. In questa condizione l'organo che produce il movimento e l’organo deficitario sede di malattia coincidono, con possibilità di una maggiore compromissione della funzione microcircolatoria in generale ed endoteliale in particolare. Il training fisico nei pazienti con AOP deve adottare protocolli strutturati e personalizzati utilizzando per ogni singola frazione di allenamento un carico di lavoro al 60-70% della capacità di marcia misurata con test sottomassimale (32,33). Questo accorgimen-

20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0

before Training

Before (-33,28%)

20 18 16 14 12 10 8 6 4 p < 0,01 2 0

to evita in modo certo il superamento della capacità aerobica individuale. In uno studio del 2006, condotto su pazienti claudicanti, due terzi di essi mostravano al momento dell’arruolamento una rilevante riduzione della funzione endoteliale, associata ad un significativo peggioramento (-30%) della FMD basale dopo esercizio fisico massimale (fig. 4) (34). Questo dato da solo spiegherebbe il pesante outcome sistemico dei claudicanti (30% di mortalità a 5 anni) e giustifica l’adozione di un carico di lavoro moderato nella realizzazione del training fisico individuale (35). Dopo un ciclo di 18 giorni (3 giorni a settimana per tre settimane) di training fisico controllato, oltre al noto significativo aumento della capacità di marcia si registrava anche un significativo miglioramento della funzione endoteliale basale, con significativa riduzione del peggioramento di FMD indotto dall'esercizio massimale (-19% vs. -30%). Il training fisico controllato, dunque, non solo aumenta significativamente la capacità e la qualità della marcia (36,37), ma migliora significativamente anche la funzione endoteliale. Il miglioramento endoteliale si accompagna a riduzione della attivazione infiammatoria (38) e potrebbe essere la spiegazione della maggiore e migliore sopravvivenza degli arteriopatici registrata da osservazioni retrospettive (39) che tuttavia necessitano di conferme da studi ad hoc. CONCLUSIONI

after Training

After (-19,83%)

Figura 4 - Comportamento della funzione endoteliale in claudicanti sottoposti a un ciclo di training fisico controllato. A sinistra (before) condizioni basali. Si noti che i due terzi dei pazienti arruolati hanno una FMA al di sotto del 10%. L’esercizio fisico massimale induce un peggioramento di FMS pari al -33.28% del valore basale. A destra (after) sino l’incremento dei valori medi basali di FMS, ed una riduzione del peggioramento indotto dall’esercizio massimale (-19.83% rispetto al -33.28% misurato prima del trattamento) (Andreozzi et Al, 2006).

La funzione endoteliale è il fulcro attorno al quale ruotano lo stato di salute del sistema vascolare o il suo danno. La correzione dello stile di vita, l’astensione dal fumo, la riduzione dell'inquinamento, insieme al trattamento aggressivo dei fattori di rischio presenti, sono tra i presidi più efficaci per il mantenimento ed il recupero di una buona funzione endoteliale. Tra questi, un ruolo rilevante ha l’esercizio fisico, efficace sia come mezzo di prevenzione sia come mezzo terapeutico. Sulla funzione endoteliale esso presenta tuttavia un apparente paradosso. In acuto induce effetti apparentemente negativi (azioni pro-infiammatorie, pro-trombotiche e vasocostrittori) mentre in cronico, per così dire, si associa a miglioramento dell’efficienza fisica, con riduzione dell'attivazione

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infiammatoria ed esaltazione della fibrinolisi. Questo apparente paradosso è dovuto al precondizionamento ischemico, adattamento metabolico all’ischemia ripetuta e di bassa intensità (40,41), con liberazione di adenosina (defosforilazione dell’ATP) che si lega a recettori specifici di miociti e cellule endoteliali (42,43,44). L’esercizio fisico va dunque sempre consigliato e prescritto, ma in modo ben finalizzato e personalizzato. L’attività agonistica, con sforzo strenuo, va lasciata agli atleti nella fase di piena attività. Nel soggetto sano (privo di fattori di rischio aterosclerotici) con la finalità di mantenere una buona efficienza fisica può essere utilizzato uno sforzo anche intenso, ma senza superare i limiti aerobici personali. Nella prevenzione cardiovascolare primaria è da prediligere lo sforzo moderato, indulgendo a brevi periodi di sforzo intenso se ben tollerato, mentre nella prevenzione secondaria e nel trattamento della claudicazione intermittente lo sforzo deve essere sempre moderato e personalizzato, evitando ogni senso di fatica o di “non benessere”. Riferimenti bibliografici 1. Gouverneur M et al. Vasculoprotective properties of the endothelial glycocalyx: effects of fluid shear stress. J Intern Med 2006;259:393-400. 2. Reitsma S et al. The endothelial glycocalyx: composition, functions, and visualization. Pflugers Arch 2007; 454: 345-59. 3. Kumagai R, et al. Role of glycocalyx in flow-induced production of nitric oxide and reactive oxygen species. Free Radical Biology & Medicine in press. 4. Andreozzi GM. La microcircolazione quale fattore determinante della fase di compenso o di non compenso delle vasculopatie. In Del Guercio R, Piovella C eds, Manuale di Microcircolazione per la clinica. Min Medica Ed, Torino 1995:239-58. 5. Epstein FH. Endothelial vascular bed specific phenotype. NEJM 1999; 34 20:1555-64. 6. Curri SB. Le Microangiopatie. IdB ed. Milano 1986 7. Curri SB. Vasomotility, Sphygmicity and Vasomotion. Prpgr Appl Microcir 1993; 20:8-13. 8. Lowe G. Pathophysiology of critical Leg Ischaemia. In Dormandy JA & Stock G eds, Critical Leg Ischaemia, pathophysiology and management. Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg, 1990: 33. 9. Andreozzi GM. Flow Dynamics and Pathophysiological Mechanisms of Diseases of Lower Limbs Arteries. In Salmasi M & Strano A eds, Angiology in Practice, Kluwer Ed, London, 1996: 251-70. 10. Versari D et al The ageing endothelium, cardiovascular risk and disease in man. Exp Physiol 2009; 94: 317-21. 11. Desideri G et al. Sliding door to atherosclerosis. Curr Pharm Des 2005; 11:2163-75. 12. Corretti MC et al Guidelines for the ultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilation of the brachial artery. J Am Coll Cardiol 2002; 39:257-65. 13. Ghiadoni L et al. Non-invasive diagnostic tools for investigating endothelial dysfunction. Curr Pharm Des 2008; 14; 3715-22. 14. Ferri C et al. C-reactive protein: interaction with vascular endothelium and possible role in human atherosclerosis. Curr Pharm Des 2007; 13:1631-45. 15. Task Force Multisocietaria di Medicina Sportiva e Cardiologia dello Sport: Documento di consenso su “La prescrizione dell'esercizio fisico in ambito cardiologico” FMSI & SIC-sport ed, Roma 9 maggio 2006. 16. Cerneca F et al. Variations in hemostatic parameters after near-maximum exercise and specific tests in athletes. J Sports Med Phys Fitness 1999;39:31-6.

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Terapia anticoagulante 2009: New Insights Raffaele Pesavento Dipartimento di Scienze Cardiologiche, Toraciche e Vascolari Responsabile Centro per la prevenzione delle malattie arteriose e venose Università - Azienda Ospedaliera di Padova

Le eparine a basso peso molecolare (EBPM), insieme ai dicumarolici rappresentano attualmente i cardini fondamentali della profilassi e del trattamento della malattia tromboembolica venosa. Inoltre alcune di esse sono entrate a buon diritto nel bagaglio terapeutico della sindrome coronarica acuta. EBPM - PROFILO FARMACOLOGICO Le EBPM derivano, come è noto, dall’eparina non frazionata (ENF) mediante procedure industriali di depolimerizzazione chimica o enzimatica, peculiari per ognuna di esse (Tab. 1). Il meccanismo d’azione principale delle EBPM EBPM: farmaci equivalenti o distinti? T/2 4 ore 6.000 D T/2 4-6 ore T/2 4-5 ore 3.600 D

Bemiparina (Ivor®)

Tabella 1

T/2 4-7 ore

T/2 8-10 ore

T/2 3 ore 4.500 D

4.500 D

4.500 D

Parnaparin (Fluxum®)

Enoxaparina (Clexane®)

Nadroparina (Seleparina®)

3.900 D

Reviparina (Clivarina®)

Dalteparina (Fragmin®)

consiste, così come per l’ENF, nel legare ed attivare l’antitrombina (AT) circolante mediante siti attivi ad alta affinità a sequenza pentasaccaridica e con ciò inibire l’attività di serin-proteasi attivate appartenenti al sistema emocoagulativo, in particolare il fattore X (attività anti-Xa) e la trombina o fattore II (attività anti-IIa). Il ridotto peso molecolare delle EBPM non consente la realizzazione del cosiddetto complesso ternario fra eparina, AT e trombina e pertanto queste molecole hanno una prevalente attività anti- Xa ed una minore attività antitrombinica, ciò che almeno in linea teorica ne favorirebbe un’attività prevalentemente antitrombotica piuttosto che prettamente anticoagulante, con intensità variabile nelle diverse molecole (Tab. 2). In realtà è probabile che l’attività biologica delle EBPM sia più complessa, innanzitutto perché caratterizzata da un’attività finale antitrombinica influenzata sia da meccanismi di inibizione diretta che indiretta ed almeno in parte per un’azione antitrombotica indipendente e mediata altri fenomeni, alcuni dei quali di potenziale interesse e presenti in modo variabile nelle diverse EBPM e ENF (tab. 3). Globalmente considerati, tutti questi aspetti rendono le EBPM farmaci sostanzialmente distinti fra loro. L’interessante profilo farmacologico delle EBPM, riassunto nella tabella 4, giustifica ampiamente i numerosi punti di forza di queste molecole rispetto all’ENF e anche ad altri anticoagu-

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EBPM

EBPM: attività anti-Xa/anti-IIa PM ridotto

Eparine

Attività anti-Xa/anti-IIa

< legame proteine plasmatiche Emivita più lunga

Bemiparina Enoxaparina

8

1

3-4

1

3

1

Nadroparina

Miscela più omogenea Inibizione più selettiva del FXa Incompleta inibizione FIIa Azione dose-dipendente < influenza metabolismo osseo (non tutti sono d’accordo)

Parnaparin

2-3

1

Dalteparina

2-3

1

< attività immunogenica (non tutti sono d’accordo) Escrezione prevalentemente renale

Tabella 4

1

ENF

1

Tabella 2

Rilascio TFPI (inibitore Tissue Factor/Fatt VII) Inibizione Tissue Factor in leucociti, monociti Effetto profibrinolitico da inibizione PAI e TAFI Inibizione aggregati misti (leucociti-piastrine) Interazioni con citochine e GF (fatt. crescita) Riduzione dell’espressione di L-selectina nei leucociti polimorfo nucleati Inibizione del rilascio mieloperossidasi Riduzione del legame fibrinogeno - piastrine Riduzione della viscosità plasmatica Effetto anti-proliferativo Tabella 3

lanti: maggiore biodisponibilità ed attività antitrombotica prevedibile e costante costituiscono infatti il razionale per la scelta di posologia fissa o tarata solo secondo il peso corporeo del paziente, la possibilità di una monosomministrazione quotidiana, l’abolizione del monitoraggio dell’attività farmacologica mediante aPTT (attualmente è possibile dosare l’attività anti-Xa, utile peraltro solo in pazienti seleziona-

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ti), una riduzione delle reazioni allergiche e di ematomi locali, la maneggevolezza in caso di sospensione dei trattamenti per avviare procedure diagnostiche e/o chirurgiche invasive, la ridotta incidenza di osteoporosi e di trombocitopenia indotta da eparina (HIT-T); è doveroso segnalare che alcuni non sono d'accordo nel ritenere ridotte tali incidenze. La prevalente escrezione renale ed il ridotto peso molecolare delle EBPM giustificano l'aumento del rischio emorragico nei pazienti con insufficienza renale moderata e severa e la ridotta capacità antidotica del solfato di protamina, fino al 50%. EBPM - PROFILO DI EFFICACIA E SICUREZZA Ragionando in termini generali, vi è certamente ampia ed esaustiva evidenza sperimentale che le EBPM sono almeno altrettanto efficaci, se non addirittura superiori all’ENF nella prevenzione e nel trattamento dei fenomeni di trombosi con un rischio emorragico sostanzialmente paragonabile. In realtà il riconoscimento di un effetto di classe delle EBPM, sottinteso da una tale affermazione, dovrebbe essere almeno parzialmente temperato da alcune considerazioni: le caratteristiche farmacocinetiche e in parte anche quelle farmacodinamiche non sono del tutto sovrapponibili nelle diverse molecole; la tipologia di pazienti, l’entità e


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la qualità dei dati sperimentali non sono risultati uguali per tutte le molecole in uso; non tutte le molecole sono state sperimentate con lo stesso rigore metodologico per ogni specifica indicazione; le meta-analisi sono caratterizzate da un così elevato rigore scientifico dal renderle di massimo valore nel definire una corretta indicazione o una linea guida, ma è pur vero che talora tendono ad eliminare i risultati conflittuali dei diversi studi considerati e non è sempre chiaro che ciò non rivesta alcun valore sul piano degli effetti biologici sul singolo paziente; esistono pochi studi, prevalentemente confinati alla chirurgia ortopedica maggiore, che abbiano confrontato fra loro diverse EBPM; autorità sanitarie come la Food and Drug Administration, la World Health Organization ed autorevoli società scientifiche come l’American College of Chest Physicians considerando le EBPM farmaci distinti e di regola non intercambiabili. Dunque le EBPM dovrebbero essere usate, idealmente, solo sulla base di rigorose evidenze che ne attestino la reale efficacia e sicurezza in quella particolare situazione clinica. Nel mondo reale bisogna almeno rammentare di usare le diverse EBPM rispettando i dosaggi e le specifiche indicazioni raccomandate per ogni singola molecola autorizzata all’uso clinico. Il parnaparin si distingue dalle altre EBPM per l’intensità con la quale influenza certi interessanti fenomeni biologici: ha infatti dimostrato, soprattutto nei confronti dell’ENF ma anche di alcune EBPM, una spiccata inibizione degli aggregati leucocitari fra polimorfonucleati (PMN) e piastrine, del rilascio di mieloperossidasi con minore degranulazione dei PMN, dell’espressione di L-selectina e Tissue Factor nei PMN, del legame fra fibrinogeno e piastrine. Il parnaparin ha inoltre dimostrato di provocare la riduzione della viscosità plasmatica nei pazienti con arteriopatia obliterante periferica e di migliorare l’emodinamica venosa nella malattia venosa cronica e nella sindrome posttrombotica. Il profilo farmacologico del parnaparin sembra dunque essere caratterizzato da una spiccata attività anti-infiammatoria che la rende particolarmente attraente in tutti quei casi in cui la trombosi si associa o è in parte provocata da un’impor-

tante componente flogistica, come nell’angina instabile o nella tromboflebite superficiale. La potenziale rilevanza di questi effetti biologici “pleiotropici” è testimoniata da una serie di recenti evidenze scientifiche che hanno dimostrato l’associazione fra sindrome metabolica e malattia tromboembolica venosa, la presenza di disfunzione endoteliale nei pazienti che sviluppano trombosi venosa profonda idiopatica, l’aumentata incidenza di sindrome post-trombotica in presenza di elevati valori di citochine infiammatorie o di sintomi particolarmente intensi durante il primo mese dopo una trombosi venosa profonda agli arti inferiori. FONDAPARINUX Il fondaparinux è un farmaco parenterale di sintesi che agisce come inibitore selettivo del fattore X attivato. La molecola è in effetti costituita dalla sola unità pentasaccaridica ad elevata affinità per l’AT circolante, con peso molecolare di 1728 Dalton, non interagisce in modo significativo con le piastrine e le altre proteine plasmatiche, non lega il FP4, ha un basso rischio di contaminazione chimica. Il meccanismo d'azione è anche in questo caso mediato dall’attivazione dell’AT ma inibisce esclusivamente l’attività del fattore X e non quella della trombina. Il farmaco raggiunge rapidamente la massima attività farmacologica che successivamente descresce molto lentamente, con un’emività di circa 17-20 ore. Queste caratteristiche farmacologiche hanno consentito di proporre una posologia molto semplificata, la monosomministrazione quotidiana anche alle dosi terapeutiche e nessun monitoraggio della conta piastrinica, in forza della presunta incapacità di provocare una HIT-T. L’escrezione del farmaco avviene attraverso il rene, ciò che condiziona, al pari delle EBPM, l’aumento del rischio emorragico nei pazienti con insufficienza renale moderata-severa ed in quelli con preesistente maggiore rischio emorragico. Non esiste antidoto. Sono stati recentemente segnalati 4 casi di HIT associati all’uso di fondaparinux. alcuni prettamente laboratoristici, altri con risvolti clinici. Il fondaparinux sembra essere in effetti immuno-

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genico come le EBPM nel contribuire alla formazione di anticorpi diretti contro il complesso FP4eparina, ma almeno alle dosi terapeutiche questi anticorpi non sono in grado di legare in modo efficiente il fattore piastrinico 4 in presenza di fondaparinux. Vi sono in realtà alcune evidenze che in pazienti con HIT l’uso del fondaparinux conduce alla rapida normalizzazione della conta piastrinica, ciò che lo fa ritenere potenzialmente utile proprio nei pazienti con HIT. Inoltre non va dimenticato che negli studi di registrazione del farmaco non sono stati registrati episodi di HIT. In attesa dei risultati di una serie di studi recentemente avviati allo scopo di chiarire definitivamente la questione, è ragionevole mantenere una certa prudenza e sorveglianza clinica durante l’uso di fondaparinux, che non richiede comunque il monitoraggio di routine della conta piastrinica. Il farmaco non dovrebbe essere raccomandato per la terapia di una HIT-T in atto, almeno fino a che efficacia e sicurezza non verrà adeguatamente confermata dagli studi in corso in questo sottogruppo di pazienti. In soggetti con storia personale di pregressa HIT-T il suo uso potrebbe essere eventualmente considerato con modalità off-label. I NUOVI ANTICOAGULANTI DABIGATRAN E RIVAROXABAN Recentemente l’EMEA ha autorizzato l’uso clinico, limitato alla profilassi della TVP nella chirurgica ortopedica elettiva dell’anca e del ginocchio, di due nuovi farmaci anticoagulanti orali, il dabigatran etexilate e il rivaroxaban. Se queste molecole, insieme ad altre simili in corso di sviluppo, dovessero superare il vaglio della sperimentazione anche per le altre indicazioni dei farmaci anticoagulanti, allora forse saremmo finalmente giunti alla realizzazione di farmaci in grado di competere e forse di sostituire i dicumarolici, liberando finalmente milioni di pazienti dal giogo del controllo laboratoristico. Il dabigatran etexilate è un profarmaco orale di sintesi che agisce inibendo in modo diretto l’attività trombinica, sia quella libera che quella legata al coagulo, ha un peso molecolare di 628 Dalton, è dotato di rapido, prevedibile e consistente

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effetto anticoagulante, ha una lunga emivita, pari a circa 14-17 ore, non ha un antidoto e viene escreto quasi esclusivamente attraverso il rene. L’indicazione del farmaco è stata autorizzata sulla scorta dei risultati degli studi Recover, Remodel e Renovate. Nello studio Recover il farmaco è risultato inferiore rispetto ad un regime profilattico con enoxaparina 30 mg ogni 12 ore, mentre negli altri due studi di riferimento è risultato non inferiore al regime con enoxaparina 40 mg ogni 24 ore. Il dabigatran è dotato indubbiamente di alcuni potenziali vantaggi, primo fra tutti ovviamente la somministrazione orale, la cui utilità sarà eventualmente apprezzata soprattutto nell'uso terapeutico; la posologia è fissa ed indipendente dal peso; il lento assorbimento del farmaco dopo la prima dose potrebbe ridurre il rischio emorragico precoce legato all'atto chirurgico; la lunga emivita consente il mantenimento di una certa attività anche dopo un salto accidentale di dose; il farmaco non è in grado di provocare HIT e pertanto non è previsto il monitoraggio della conta piastrinica. Il farmaco richiede attenzione nei pazienti con più di 75 anni, in quelli con insufficienza renale moderata ed in quelli che fanno contemporaneo uso di amiodarone, categorie per le quali è prevista una dose ridotta, mentre non viene metabolizzato dal sistema del citocromo P450. Un punto di particolare attenzione è quello riferibile all’assenza di significativa epatotossicità, rilievo che necessita di essere definitivamente confermato dagli studi in corso. Nell’animale il farmaco ha mostrato tossicità fetale e pertanto non è indicato in gravidanza. Il rivaroxaban è un inibitore orale di sintesi, diretto e selettivo del fattore X attivato; è dotato di una elevata biodisponibilità, una modesta variazione di risposta nel singolo paziente e fra pazienti diversi, ha un basso potenziale di interazione con alimenti e farmaci, è dotato anch’esso di rapido, prevedibile e consistente effetto anticoagulante ma, rispetto al dabigatran ha un’emivita più breve, di circa 5-9 ore. A differenza del dabigatran e delle EBPM, viene escreto per circa il 66% dal rene, per circa il 28% dal sistema epato-biliare. L’indicazione del farmaco è stata autorizzata sulla scorta dei risultati degli studi Record 1,2,3,4. In


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tutti gli studi, compresi quelli in cui il farmaco si confrontava con un regime profilattico di enoxaparina 30 mg ogni 12 ore, rivaroxaban ha dimostrato superiorità nel ridurre gli eventi tromboembolici. Le caratteristiche farmacocinetiche del rivaroxaban hanno permesso di fissare la soglia di clearance della creatinina alla quale il farmaco è controindicato a valori minori di 15 ml/min, più bassi rispetto a quelli fissati per le EBPM e il dabigatran e senza necessita di aggiustamenti posologici particolari nelle forme di insufficienza moderata. Esistono interazioni farmacologiche significative con forti induttori del CYP3A4 e P-GP quali alcuni antimicotici ed inibitori delle proteasi dello HIV. La posologia è fissa e non è richiesto il monitoraggio della conta piastrinica. Anche nel caso di rivaroxaban, nonostante il discreto numero di pazienti già valutato, si attendono conferme definitive sulla mancanza di epatotossicità. Nello studio Record 2 è stato notato un lieve eccesso di sindromi coronariche acute dopo sospensione del farmaco, ciò che ha fatto ipotizzare un possibile effetto “rebound”. Il farmaco è risultato superiore ad enoxaparina in chirurgia ortopedica maggiore elettiva ma non vi sono attualmente dati di confronto con il fondaparinux. Anche il rivaroxaban è controindicato in gravidanza ed è stata notata tossicità fetale nell'animale. Non ha antidoto. Solo nei prossimi anni si potrà valutare il reale impatto dei nuovi anticoagulanti orali su alcuni aspetti peculiari, quali la “compliance” nel paziente operato, che spesso vomita o l'estrema facilità d’uso del farmaco, che potrebbe rendere alcuni pazienti eccessivamente “confidenti” o “distratti” nei confronti di farmaci che sono pur sempre gravati da un certo tasso di incidenti emorragici. INDICAZIONI DELLE EBPM, FONDAPARINUX, DABIGATRAN, RIVAROXABAN Tutte le EBPM, fondaparinux, dabigatran e rivaroxaban sono risultate efficaci e sicure nella prevenzione della TVP in chirurgia ortopedica maggiore; fra le EBPM le più studiate sono l’enoxaparina e la nadroparina; il fondaparinux risulta superiore alle

EBPM nella chirurgia della frattura del femore. Dabigatran e rivaroxaban sono per ora indicati solo nella chirurgia ortopedica maggiore elettiva. In caso di insufficienza renale moderata è previsto il dimezzamento della dose per le EBPM ed un dosaggio ridotto per fondaparinux e dabigatran. Tutte le EBPM sono risultate efficaci e sicure nella prevenzione della TVP in chirurgia non ortopedica; il fondaparinux è indicato esclusivamente nella chirurgia addominale ad alto rischio o oncologica. Tutte le EBPM e fondaparinux sono sostanzialmente risultati efficaci e sicuri nella terapia della malattia tromboembolica venosa ma solo bemiparina, enoxaparina, reviparina e fondaparinux mantengono l’indicazione in scheda tecnica anche in presenza di embolia polmonare. In realtà vi è generale consenso che l’efficacia sia condivisa da tutte le EBPM anche nell’embolia polmonare non massiva; l’indicazione in scheda tecnica dovrebbe semplicemente riferirsi alla malattia tromboembolica venosa. In presenza di insufficienza renale moderata si può considerare il dimezzamento della dose di EBPM e si raccomanda la riduzione di dosaggio di fondaparinux. Di un certo valore è il fatto che, fra le EBPM, il parnaparin può essere somministrato alle dosi terapeutiche senza alcun aggiustamento del peso corporeo. In particolare per la terapia domiciliare della TVP vi sono dati di evidenza per parnaparin, enoxaparina e nadroparina. Enoxaparina e fondaparinux sono indicati nella profilassi della TVP nei pazienti internistici allettati e a rischio, quelli cioè con insufficienza respiratoria acuta o scompenso cardiaco oppure con infezioni, malattie reumatologiche o malattia infiammatoria cronica intestinale e presenza di altri fattori di rischio per TVP. Nella profilassi nei pazienti con ictus ischemico acuto l’EBPM più studiata, fra quelle disponibili, è l’enoxaparina. Nel 2008 parnaparin e reviparina hanno ricevuto l’indicazione per la profilassi della TVP nei pazienti non chirurgici a maggiore rischio di trombosi. La nuova indicazione consentirebbe l’utilizzo profilattico del farmaco (non più off label) in pazienti non chirurgici qualora sussistano condizioni che possono favorire la TVP; è possibile considerare diverse categorie di pazienti, in parte di area

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rende particolarmente indicata nella tromboflebite superficiale. La tabella 5 mostra il quadro riassuntivo delle indicazioni. Esistono poi una serie di indica® Bemip. Ivor X X-X X zioni, alcune delle quali consoliDaltep. Fragmin® X XX X date, ma da considerare ancora off-label, prevalentemente per Enoxap. Clexane® X X-X X X X l’obsolescenza delle schede tecniche e lo scarso interesse delle Nadrop. Seleparina X XX X case farmaceutiche a rinnovarle; fra queste la “bridging therapy”, Parnap. Fluxum® X X X**la fibrillazione atriale, le cardiopatie emboligene, le patologie (prevenzione Revip. Clivarina® X X X-X dopo PTCA) valvolari cardiache, la terapia dell’EP senza TVP, la sindrome Fondap. Arixtra® *-X X-X X X*** postromboflebitica, riocclusione dopo angioplastica arteriosa, *: solo chirurgia addominale ad alto rischio/oncologica Dabig. Pradaxa® ς-X l’arteriopatia obliterante perife**: Parnaparina unica nel proporre posologia peso/indipend. ***: ACS/MI NSTE solo se PCI > 2 ore; ACS/MI STE con o rica, la poliabortività, la trombosi ® Rivarox. Xarelto ς-X senza trombolis ma solo se non è non prevista PCI retinica. Una particolare indicazione Tabella 5 delle EBPM è quella costituita dal trattamento prolungato senza embricazione con i dicumarolici: condizioni proposte per quemedica, in parte di area traumatologica, e quelli sto tipo di trattamento sono la presenza di adecon tromboflebiti anche se le schede tecniche non nocarcinoma attivo, la gravidanza, l’alto rischio indicano esattamente una particolare patologia o emorragico, il fallimento della terapia con warfacategoria di paziente. rina. L’esperienza in questo campo risulta limitata Enoxaparina, dalteparina, nadroparina e fondapaper il fondaparinux che è stato valutato per terarinux sono indicati per il trattamento delle sindropie in genere non superiori ai dieci giorni. mi coronariche acute senza sopraslivellamento La discrepanza fra contenuto delle schede tecnipersistente di ST. Soprattutto l’enoxaparina deve che e indicazioni reali diventa scabroso quando si essere considerata il farmaco di riferimento, vista riferisce alla gravidanza. In realtà vi è consenso l’evidenza scientifica disponibile. E’ interessante generale (v. Linee Guida SISET 2007, Manuale notare che fondaparinux ha ricevuto questa indifarmaci e gravidanza dell’AIFA 2005, Consensus cazione con dosi profilattiche mentre l’ENF o le FCSA 2008) sul fatto che l’utilizzo della ENF e EBPM devono essere somministrate a dosi piene. delle EBPM appare essere sicuro in gravidanza; Di converso il fondaparinux può essere consideral’efficacia è più che accettabile per la profilassi e to per questa indicazione solo se non è prevista terapia del tromboembolismo venoso, mentre la un'angioplastica coronarica nelle prime due ore; il prevenzione del tromboembolismo arterioso nelle fondaparinux è inoltre indicato nella terapia della pazienti gravide con protesi valvolare meccanica SCA con sopraslivellamento di ST ma solo se non con eparina deve essere più attentamente valutaè prevista un’angioplastica coronarica. ta. E’ inoltre possibile l’allattamento durante il Bemiparina, dalteparina, enoxaparina e nadroparitrattamento con EBPM. Da molte parti si auspica na sono indicati nella prevenzione della trombosi che le schede tecniche delle EBPM vengano durante dialisi. opportunamente aggiornate. Il particolare profilo farmacologico di parnaparin lo Profilassi TVP Ch. Generale ed Ortopedica

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Pz a maggiore rischio di trombosi

Profilassi TVP pz. Trattamento Angina Trattamento NON chirurgici instabile ed Infarto TVP -EP non-Q allettati a rischio

Prevenzione della coagulazione nella dialisi


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Bibliografia essenziale 1. Maurer SH, Wilimas JA, Wang WC, Reiss UM. Heparin induced thrombocytopenia and re-thrombosis associated with warfarin and fondaparinux in a child. Pediatr Blood Cancer. 2009 May 4. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 19415734. 2. Alsaleh KA, Al-Nasser SM, Bates SM, Patel A, Warkentin TE, Arnold DM. Delayed-onset HIT caused by low-molecularweight heparin manifesting during fondaparinux prophylaxis. Am J Hematol. 2008 Nov;83(11):876-8. PubMed PMID: 18803278. 3. Fareed J, Walenga JM, Hoppensteadt D et al. Biochemical and pharmacologic in equivalence of low molecular weight heparins. Ann NY Acad Sci 1989; 556: 333-353. 4. Ofosu FA. Pharmacological actions of sulodexide.Semin Thromb Hemost 1998; 24: 127-38. 5. Turpie AG, Bauer KA, Eriksson BI, et al.Superiority of fondaparinux over enoxaparin in preventing venous thromboembolism in major orthopaedic surgery using different efficacy end points. Chest 2004; 126: 501-8. 6. Maugeri N, De Gaetano G, Barbanti M, et al. Prevention of platelet-polymorphonuclear leukocyte interactions: new clues to the antithrombotic properties of parnaparin, a low molecular weight heparin. Haematologica 2005; 90: 833-9. 7. PRIME CARE Study Investigators Group. Comparative efficacy of once daily parnaparin and unfractionated heparin in unstable angina pectoris: PRIME CARE study. Indian Heart J. 2005 Nov-Dec;57(6):648-54. 8. Walker ID. The use of LMWH in pregnancies at risk: new evidence or perception? J Thromb Haemost 2005; 3: 224-9. 9. Kher A, Samama MM. Primary and secondary prophylaxis of venous thromboembolism with lowmolecular- weight heparins: prolonged thromboprophylaxis, an alternative to vitamin K antagonists. J Thromb Haemost 2005; 3: 473-81. 10. Nelson A, Cullum N, Jones J. Venous leg ulcers. BMJ publishing group. Clin Evid 2006 ; 15: 1-3. 11. Baglin T, Barrowcliffe W, Cohen A, et al. Guidelines on the use and monitoring of heparin. British Journal of Haematology 2006; 133: 19-34. 12. Colwell CW jr, Kwong LM, Turpie AG et al. Flexibility in administration of fondaparinux for prevention of symptomatic venous thromboembolism in orthopaedic surgery. J Arthroplasty 2006; 21: 36-45. 13. Bellosta R, Ferrari P, Luzzani L, et al. Home therapy with LMWH in deep vein thrombosis: randomized study comparing single and double daily administrations. Angiology. 2007 JunJul;58(3):316-22. 14. Maugeri N, Di Fabio G, Barbanti M, de Gaetano G, Donati MB, Cerletti C. Parnaparin, a low-molecular-weight heparin, prevents P-selectin-dependent formation of platelet-leukocyte aggregates in human whole blood. Thromb Haemost. 2007 Jun;97(6):965-73. 15. Montebugnoli M, Bugamelli S, Calò P, Zangheri E, Ferrari P. Prophylaxis of venous thromboembolism in minor orthopedic surgery with parnaparin. Clin Appl Thromb Hemost. 2007 Jul;13(3):249-58. 16. Warkentin TE, Maurer BT, Aster RH. Heparin-induced

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Survey Nautilus sui disturbi venosi cronici Nel corso della primavera 2009 la rivista Nautilus ha proposto alla Classe Medica italiana una campagna di Survey epidemiologico sui Disturbi Venosi Cronici (D.V.C.), alla quale hanno aderito oltre 1.000 Medici di Medicina Generale su tutto il territorio nazionale, che hanno raccolto i dati di oltre 10.000 pazienti con patologia venosa, stratificati per gruppi di età e severità della malattia. L’obiettivo dell’indagine è stato quello di fotografare la popolazione italiana con disturbi venosi per ricavare indicatori clinici utili, nella pratica ambulatoriale, a definire il quadro evolutivo atteso per un paziente considerato. Per tale obiettivo è stata approntata una scheda di Survey ad hoc contenente i principali fattori di rischio (familiarità, gravidanze, lavoro, stile di vita, comorbidità) ed una matrice incrociata con i segni e sintomi della patologia, secondo la classificazione CEAP (1). E’ stata quindi fatta un'analisi dinamica dei

fattori di rischio, dei sintomi e dei segni, attraverso tre fasce di età (≤ 30 aa.; 31-60 aa.; > 60 aa.) per verificare quali fossero le costanti trasversali fra i gruppi e soprattutto pesare i parametri variabili, individuando quelli più significativi. Il razionale del Survey epidemiologico e l’obiettivo proposto sono scaturiti dalle recenti evidenze sul ruolo della flogosi endoteliale in tutti gli stadi della patologia venosa e nello sviluppo del rischio trombotico, soprattutto per i pazienti con Sindrome Post-Trombotica. Tali concetti sono stati ampiamente descritti in due Review successive commentate da Nicolaides sul n. 1/2008 di Nautilus, che hanno aperto la strada a ulteriori studi che stanno definendo in modo sempre più preciso la biochimica che lega emodinamica-endotelio-tessuti all’esordio dei sintomi (es. pesantezza), nel rimodellamento delle vene (varici), nella apertura di ulcere cutanee, piuttosto che nel passaggio da una

MICROCIRCOLO SINTOMO Gonfiore

FLOGOSI ENDOTELIALE Iperpermeabilità Ipossia Ipossia / ril. bradichinina Iperpermeabilità / Breakdown drenaggio linfatico Alterazioni emoreologiche Ipossia / Microtrombi / Fibrin Cuffs Disfunzione endoteliale / MMPs (2-9) Stasi Tabella 1

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Pesantezza Dolorabilità Edema Prurito / Crampi Ulcere Venose VENE Rimodellamento vene (Varici) Rischio trombotico


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condizione di parete vascolare atrombogena ad una protrombogena (2,3). Questi concetti risultano clinicamente rilevanti poiché si verificano soprattutto a livello del microcircolo (soprattutto venule post-capillari), oltre che delle valvole, cioè sulla finestra fisiologica della circolazione con i tessuti che, in condizione patologica, diventa la finestra sulla sintomatologia (Tab. 1) (4).

fattori di rischio legati al lavoro, allo stile di vita ad alcune terapie (es. pillola), che hanno peso nella popolazione giovane, perdano progressivamente di importanza passando alle popolazioni adulte ed anziane. Altri fattori invece, fra modificabili ed immodificabili (diabete, sovrappeso, pregressa TVS/TVP), acquisiscono valore attraverso le fasce d’età. In particolare sovrappeso e pregressa TVS/TVP diventano due fattori principali associati alla popolazione anziana (Tab. 2). La frequenza relativa dei segni per fasce d’età mostra incrementi repentini delle varici nella popolazione adulta e della iperpigmentazione nella popolazione anziana (Fig. 1). La frequenza relativa dei sintomi nelle tre classi di età mostra come le forme classiche di manifestazione della patologia (gambe gonfie, pesanti, doloranti) siano diffuse in assoluto sin dall’esordio della malattia e sostanzialmente stabili nelle fasce d’età, mentre i sintomi collegati alle alterazioni emoreologiche (prurito e crampi) progrediscano nel tempo passando da meno di un caso su due fra la popolazione giovane a circa 7 casi su dieci nella popolazione anziana (Fig. 2).

RISULTATI I primi dati analizzati e pubblicati in questa anteprima si riferiscono a 3.200 pazienti, dei quali 2.500 donne e 700 uomini. L'anamnesi dei fattori di rischio per fasce d’età fotografa una popolazione con DVC caratterizzata in oltre 6 pazienti su 10 da condizioni di lavoro che favoriscono la patologia (ortostatismo prolungato) fra i giovani, gravidanze pregresse nella popolazione adulta e anziana, e sovrappeso nella sola popolazione anziana. La familiarità e la stipsi riguardano circa un paziente esaminato su due e sono trasversali fra tutte le tre fasce di età. L’analisi orizzontale mostra inoltre come diversi ≤ 30 aa. (%)

31-60 aa. (%)

> 60 aa. (%)

Andamento per fascia d’età

Familiarità

52

52

48

=

Gravidanze

33

66

63

↑↑

Diabete

4

13

32

Stipsi

45

42

45

↑↑↑ =

Estroprogestinici / TOS

38

29

5

↓↓

Ortostatismo prolungato

64

51

29

↓↓

Sedentarietà

49

44

35

Spostamento > 1h (lavoro)

36

32

12

↓↓

Postura piedi

20

25

36

Fumo

47

48

26

↓↓

Sovrappeso

21

48

60

↑↑↑

Pregressa TVS / TVP

15

20

43

↑↑↑

Fattori di Rischio correlati alla Patologia Venosa

Tabella 2

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Distribuzione delle classi CEAP (%) 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

â&#x2030;¤ 30 anni

31-60 anni

> 60 anni

C0 Sintomi

64%

51%

49%

C1 Teleangectasie

59%

49%

35%

C2 Varici

38%

54%

58%

C3 Edema

35%

42%

50%

C4 Iperpigmentazione

11%

20%

36%

C5 Lesioni

4%

6%

13%

C6 Ulcere Attive

1%

2%

9%

Figura 1

Distribuzione dei sintomi (%) 100%

99%

100%

98%

80%

69% 59%

60%

49%

40%

20%

0%

â&#x2030;¤ 30 anni Gambe gonfie, pesanti, doloranti

Figura 2

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31-60 anni Prurito, crampi notturni

> 60 anni


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Distribuzione dei segni (%) 100%

80%

73% 62% 54%

60%

46% 38%

40%

27% 20%

0% C0 - Sintomi C1 - Teleangectasie C2 - Varici Popolazione con anamnesi TVP/TVS (+)

C3 - Edema

C4 - Iperpigmentazione C5 - Lesioni C6 - Ulcere Attive

Popolazione con anamnesi TVP/TVS (-)

Figura 3

La correlazione di una pregressa TVS/TVP con i diversi stadi della patologia venosa (scala CEAP), raggruppati per forme lievi (C0-C2), moderate (C3) e severe (C4-C6) mostra un deciso spostamento sulle forme più severe, tipiche della Sindrome Post-Trombotica (Fig. 3). CONCLUSIONI PRELIMINARI L'analisi preliminare del Survey Nautilus sui Disturbi Venosi Cronici mette in luce come, al di là dei noti fattori di rischio che caratterizzano le fasce d’età, vi siano alcuni fattori che tendono ad accelerare l’esordio e/o la progressione della patologia venosa. In particolare l’aumento ponderale sembra essere un fattore che favorisce l’esordio della patologia, mentre una nuova gravidanza in una donna con semplice sintomatologia pare accelerare in modo deciso la progressione della patologia fino alle varici. Inoltre la presenza di sintomi emoreologici come prurito e crampi potrebbero rappresentare campanelli d’allar-

me di una progressione agli stadi severi della malattia. Infine i dati del monitoraggio confermano quanto già noto, circa il ruolo di catalizzatore della delle pregresse TVS e TVP, che individuano il tipico paziente con Sindrome Post-Trombotica. L’andamento del peso ponderale, delle gravidanze nelle donne e la presenza di crampi e prurito potrebbero dunque rappresentare parametri di pratica clinica interessanti per definire l’evoluzione dei quadri clinici attesi e ottimizzare il panel di interventi medici. APPROFONDIMENTI 1. Eklof E et al. Revision of the CEAP classification for chronic venous disorders: Consensus statement. Vol 40, N 6. J VASC S:1248-1252, 2004. 2. Nicolaides AN. Chronic Venous Disease and the LeukocyteEndothelium Interaction: From Symptoms to Ulceration Angiology 56(suppl 1):S11–S19, 2005. 3. Bergan JJ et al. - Chronic Venous Disease; NEJM 355;5: 488498, 2006. 4. Boisseau MR. Leukocyte involvement in the signs and symptoms of chronic venous disease. Perspectives for therapy. Clinical Heamoreheology and Microcirculation 37: 277-290, 2007.

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DIETRO LE QUINTE Medici di Medicina Generale che hanno partecipato al Survey Nautilus Abbadessa Alfia (CT), Acampora Pasquale (RA), Accardo Gianfranco (RM), Accardo Vito (TP), Acciarri Sandro (BO), Agnesini Giovanni (VE), Agosto Claudio (AL), Ahmadi Farina (AL), Aires Emiliano (TO), Aisa Sebastiano (PG), Alessandria Marco(MI), Alessi Alessio (PD), Alessi Antonina Maria Rita (AL), Alfieri Pasquale (VE), Alfonsi Roberto (RM), Aloisio Domenico (CT), Alvino Nicola (NA), Ambrosanio Antonio (NA), Amodeo Espedito (AV), Andaloro Fabio (CL), Andena Annamaria (PC), Anedda Alberto (VE), Angioni Loredana (CA), Antonelli Arturo (AV), Antonello Giorgio (PD), Antonucci Asmerino (BO), Aragni Luigi Leopoldo (AL), Argentino Ornella (SA), Arneodo Anna Laura (TO), Arnulfo Giovanni (GE), Arosio Elisabetta (MI), Artuso Vladimiro (VE), Aureli Gianni (RM), Avella Giuseppe (RM), Avellino Laura (OR), Baccelli Alberto (LU), Bagolin Fabio (VE), Baio Francesco (AG), Baldini Gianluigi (RA), Balducci Andrea (BG), Balestrazzi Valerio (SA), Balsamo Salvatore (CS), Barbacane Luca (VE), Barbagli Riccardo (LU), Barberis Claudio (VC), Barbero Sabrina (TO), Barducci Guido (RM), Bartolini Antonio (RM), Basile Antonio (MI), Baso Lino Antonio (VE), Bassini Marco (BO), Bastianon Romeo (TV), Battaglia Gianfranco (RM), Bauleo Salvatore (BO), Belfiore Maria Grazia (RM), Bellino Maurizio (RM), Bellitti Cosima Damiano (TA), Benagiano Rosa Maria (TA), Benedetti Claudio (RA), Benedetto Enrico (NA), Berardino Loredana (TV), Berarducci Filippo (AQ), Bertinetti Giampiero (AL), Bertoni Stiffelio (VT), Bertuccelli Franco (LC), Biagetti Mauro (PG), Biagini Andrea (AL), Bianchi Patrizia (RM), Bianchini Francesco (IS), Bianco Felice (NA), Bianconi Giuseppe (MO), Bifferoni Enrico (VT), Bigini Danilo (RM), Bignone Giovanni (GE), Biosa M. Maddalena (OT), Bishara Khalil (PN), Bitonti Vincenzo (RM), Bivona Salvatore (CT), Blunda Lucia (TP), Bonecchi Maria Cristina (MI), Bonecchi Massimo (MI), Bongera Patrizia (GE), Bonin Claudio (LU), Borghi Mariarosa (MI), Borrelli Giuseppe (IS), Bosco Lucia Anna (PV), Bosco Vincenzo (SR), Bozza Felice (PD), Brancaleoni Marco (FC), Briccetti Giuseppe (RM), Brundu Anna (CA), Bruni Alessandra (RM), Brusca Salvatore (LT), Brustia Pierdomenico (NO), Bruzzese Angela (RM), Bucci Giancarlo (IS), Buscaroli Leana (BO), Cabascia Andrea (MC), Cacchi Umberto (VR), Cagnano Antonio (TO), Caiazzo Leonardo (NA), Calisi Egidio (LT), Calza Carlo (BO), Cammisa Nicolò (TP), Campagnoli Maurizio (PV), Campisi Anna (SR), Canale Antonio (LT), Candeo Paolo (PD), Canelli Pier Matteo (BO), Canepari Claudio (AL), Cannas Francesco (SS), Cannizzo Diego (AG), Cantarini Claudio (RM), Capra Daniela (LC), Capriotti Elpidio (AP), Carbonaro Giuseppe (RG), Carbone Domenico (RM), Carcano Maurizio (MI), Cardines Eufemia (IS), Carlone Maria Palma (CB), Carulli Oreste (RM), Casali Luigia (MI), Caserini Adriana (MI), Cassini Salvatore (AG), Castaldo Giuseppe (NA), Castellana Gaetana (AG), Castellitto Anthony (BO), Catalani Franco (GE), Cavarra Pietro (ME), Caviglione Silvana (GE), Ceccato Maria Bernarda (TV), Cecere Aniello (NA), Celin Stefano (TV), Cempanari Angelo (VT), Centurione Rocco Enrico (CH), Cerchiaro Pietro (TV), Cervone Maria Grazia (NA), Cesarini Eugenio (VT), Chiarelli Luigi (PD), Chiarini Matilde (AG), Ciamarra Maria Rosaria (CB), Cianfrone Gerardina (IS), Ciardella Stefano (LC), Ciarlante

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Maria (CB), Ciavattini Carlo (TV), Cignini Cesare (VT), Ciletti Placido (FG), Cimmino Margherita (NA), Cinti Vincenzo (FE), Ciolli Gemma (RM), Ciotta Angelo (NA), Cirmi Salvatore (CT), Cocca Velia (NA), Coccia Dante (RM), Cocciolillo Giuseppina Marta (CB), Colman Angelo (TV), Colombo Nadia (MI), Columbano Antonica (SS), Comandini Danilo (RM), Consalvi Genesio (LT), Consani Giuseppe (GE), Coratza Mario (SS), Cormaci Filadelfo (SR), Coronelli Maurizio Maria (PV), Cortese Filippo (NA), Costa Mauro (GE), Cottani Antonio (RM), Cremonini Nicla (LC), Cresce Massimo (RM), Crispino Vincenza (NA), Cucuccio Ivo (GE), Cugno Francesco (SR), Curti Carlo (VT), D'Agostino Valter (NA), Dal Borgo Giuseppe (TV), D'amato Giuseppe (RN), Damiano Filomena (MI), D'Amicis Pietro (RM), D'Andrea Patrizia (RM), Danieli Dorino (VE), De Bellis Antonio (FG), De Blasi Nicola (ME), De Bortoli Luigina (TV), De Carlo Giuseppe (NA), De Petrillo Guido (RM), De Regibus Gianluca (NO), De Stefano Franco (UD), De Tullio Paolo (PR), Debidda Bernardino (OT), DegrĂ Luciano (RM), Del Genio Francesco (NA), Del Signore Giancarlo (RM), Del Vecchio Adolfo (NA), Del Vecchio Pio (NA), D'Eletto Clino (RM), Della Casa Giancarlo (VT), Della Corte Gennaro (NA), Denni Roberto (RM), Depau Bianca Rosa (CA), Derenzis Alfredo (IS), Derobertis Renato (BA), Derosa Giovanni (NA), Dessole Paola (OT), Di Benedetto Emanuele (SR), Di Cerbo Silvana (IS), Di Ciesco Giuseppe (PZ), Di Fazio Fernando (LT), Di Fazio Placido (CT), Di Fiore Giovanni (NA), Di Giorgio Antonio (ME), Di Giovani Francesco (TP), Di Leo Francesco (PZ), Di Lorenzo Graziano (NA), Di Luciano Carmela (SR), Di Ludovico Anna (RM), Di Menna Dario (RM), Di Miceli Pietro (PA), Di Perna Angelo (NA), Di Pietro Elio (SR), Di Schino Maria (NA), Di Stefano Concetta (TO), Di Vincenzo Armando (PA), Dichirico Antonio (PZ), Diotallevi Orazio (RM), Divisoli Paolo Fausto (NO), Drago Claudio (PD), Eufrate Gianfranco (CL), Faggiani Comincio (VT), Falcone Enrico (BO), Fanton Livio (PD), Farioli Francesca (BO), Farneti Piero (BO), Farnetti Anna (RM), Fascetta Franca (SR), Fati Franco (GE), Fele Gerardo (NA), Feola Generoso (RM), Ferrara Salvatore (ME), Ferrari Antonio (GE), Ferraro Ettore (NA), Ferretti Laura (RM), Figaroli Clemente (CO), Fioretti Antonio (NA), Fonti Patrizia (CL), Formica Francesco (RM), Fort Daniela (PN), Fortini Carlo Maria (VT), Fortino Antonio (SA), Frainetti Giancarlo (LT), Francheo Roberto (PD), Franco Giuseppe (NA), Fratantonio Alfredo (NA), Freda Renato (AL), Frigola Andrea (VT), Fusciardi Rosaria (RM), Gaggioli Licia (BO), Galati Maria (CO), Galdieri Pasquale (NA), Galdiero Pasquale (NA), Galfo Francesco (RG), Gallus Andrea (OT), Galota Ignazio (RG), Gambardella Pier Francesco (GE), Gambarin Fulvia (PD), Gammone Maria Luigia (PZ), Garasto Michele (RM), Gargiulo Antonio (NA), Garro Nicola (PD), Gatti Fabio (CO), Gatti Maria Angela (MI), Gaudio Marcello (CS), Gelli Angelo Paolo (LU), Gellona Aldo (VC), Gelpi Giovanni (BG), Genevois Paolo Eugenio (SR), Gentilucci Giuseppe (RM), Geraci Giovanni (PA), Gervasi Mario (VE), Giangrande Silvana (RM), Gigante Laura (GE), Gigante Maria (CO), Gini Roberto (CO), Giobbi Leonardo (RM), Giordano Carmine (SA), Giovannelli Carlo (BO), Giovannelli Ernesto (NA), Giudici Angelo (VA), Giudici Valter (MB),


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Introduzione alla posturologia Giovanni B. Agus, Roberto Centemeri Centro di Angiologia e Posturologia Fondazione S. Giuseppe Moscati, Milano

La posturologia si è ormai sviluppata come branca medica verso specializzazioni quali l’ortopedia, la pediatria, l’odontoiatria, l’ortodonzia, l’osteopatia, la medicina dello sport, la fisiatria, ma forse è meno noto il coinvolgimento dell’angiologia e flebologia. Eppure, circa 2500 anni della nostra civiltà hanno visto le patologie degli arti inferiori divenire tra le malattie più diffuse dell’uomo; e le cause di questa frequenza vanno lette in una prospettiva temporale e genetica: la postura eretta dell’uomo nell’evoluzione - acquisizione scientifica solo dalla fine dell’Ottocento (Darwin) e che ha visto di recente la scoperta della più antica orma di un ominide a Ileret, Kenya, studiata con laser da Matthew Bennett dell'Università di Bournemout, UK (Figura 1) - e il genoma, quale trasmissione genetica familiare - più celebre acquisizione scientifica del Novecento (Watson e Crick). Basti pensare che il sistema vascolare di ritorno ha un suo “cuore venoso” nei piedi ed una massa sangui-

gna per il 75% di tutto il corpo contenuta all'interno del sistema venoso. L’effetto della postura su questo sistema, fa si che quando una persona passi dalla posizione supina a quella eretta, solo per tale cambio di postura, circa 250 ml di sangue vengano dirottati in ciascuna gamba. Il bipedismo riveste dunque un ruolo cruciale all’origine di quell'itinerario che porterà dall’Homo habilis all’Homo sapiens sapiens, nella sua condizione di “bipede barcollante” (Tobias). Infatti, dalla postura eretta derivano molte disfunzioni: piedi piatti, ernia del disco e tutti i problemi ortopedici o di circolazione alterata. D’altronde, negli arti superiori le malattie vascolari in generale, e non solo del ritorno venoso e linfatico, sono decisamente in minor numero non essendovi la sollecitazione d’appoggio plantare-posturale, indipendentemente dalla posizione favorevole di tali vasi “sopra” il cuore (la stessa claudicatio intermittens per ostruzione arteriosa è paradigma della localizzazione aterotrombotica agli arti inferiori).

Figura 1 a sinistra: la più antica orma umana (Kenya, 1.5 milioni di anni); a destra: l'orma di Armstrong (Luna, 1969)

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Il sedentarismo, poi, rappresenta altra condizione posturale-culturale che ha peggiorato col tempo la condizione umana. Un tempo camminare era un'arte innata che si praticava scalzi. L’uomo del Paleolitico Medio aveva piedi grossi, forti e pesanti, quasi prensili; mentre quello del Paleolitico Superiore vedeva ridursi il piede, ormai senza flessibilità, per arrivare all’uso delle scarpe con tutti i problemi ad esse connessi (Trinkaus, J Archeol Science 2005). Divenuta casalinga, la nostra struttura ha dimenticato l’arte di stare in piedi. Ha contratto la “sciagurata” abitudine di spezzarsi in due punti essenziali: il cavo popliteo e la cerniera iliaca. Si è piegata alla forma contro natura della sedia. Né in piedi né disteso ma seduto, il sedentario trascorre l’esistenza a metà tra due posizioni precise. Ai comportamenti, certo si aggiunge il ruolo dei fattori genetici, da considerarsi perché dal 70% all’80% dei pazienti con problemi agli arti inferiori ha una storia familiare di malattia analoga. Sempre più spesso pertanto ci viene chiesto dagli stessi pazienti un’attenzione e cura della loro postura. Nell’uomo in particolare la postura è comunicazione, interazione tra uomo e ambiente, tra individuo e individuo, la principale forma di comunicazione non verbale; è infatti il “linguaggio del corpo”, un linguaggio spontaneo che non è sotto il controllo della volontà. La postura può essere definita come la disposizione del corpo nei tre piani dello spazio. Ciò significa che un insieme di strutture neuro-muscolo-scheletriche interagiscono tra loro per poter mantenere una posizione o per passare da una posizione all'altra ovvero muoverci. L’atteggiamento che il corpo assume è certamente quello desiderato, ma è anche quello possibile in relazione alla forza di gravità dell’ambiente di vita, sono i riflessi vestibolo-spinali e cervico-spinali che, attraverso la percezione della direzione della forza di gravità e della posizione del capo nello spazio, attivano la muscolatura estensoria antigravitaria della colonna e degli arti inferiori. Alla percezione della posizione del capo e del corpo nello spazio, partecipano anche la vista, l’endolinfa e gli otoliti dell’orecchio interno, le informazioni propriocettive della

colonna e dei legamenti, i recettori plantari e la stessa pelle. A partire da recettori primari esterni (soglia plantare, orecchio interno, occhi, mandibola), l’individuo riceve informazioni sui propri rapporti col mondo esterno. A partire da recettori interni (fusi neuromuscolari, recettori di stiramento tendineo, articolare, ecc) il sistema di regolazione è arricchito da informazioni sulle posizioni spaziali relative ai vari segmenti corporei, gli uni in rapporto con gli altri. La postura non è una somma di riflessi, ma un'interazione polisensoriale, dove un insieme di strutture, anche differenti tra loro, interagiscono per ottenere un risultato. Ogni attività o funzione deriva, quindi, da una serie di apporti informativi (input) esterni o interni, e si estrinseca come fenomeno di adattamento (output). Lo studio sistematico e l’applicazione del metodo scientifico che riconosce solo fenomeni riproducibili e quantizzabili, ha reso possibile il passaggio dalla semplice osservazione empirica della postura alla codificazione di una disciplina medica: la posturologia clinica. Questa si presenta pertanto come una branca trasversale della moderna medicina, con basi di neurofisiologia, biomeccanica ed ergonomia. Si può oggi affermare che si è sviluppata, negli ultimi anni, una scuola italiana di posturologia clinica, che ha saputo codificare un metodo di diagnosi e terapia che riesce ad ottenere ottimi risultati nella patologie disfunzionali. La posturologia inoltre, non è una medicina complementare o alternativa, è medicina ortodossa, guidata da un rigore scientifico e contemporaneamente aperta alla verifica di qualsiasi presupposto teorico che possa aiutare nella comprensione di fenomeni clinici comunque presenti con alta incidenza statistica. INDAGARE IN MODO DIVERSO Da un punto di vista diagnostico possiamo distinguere un approccio clinico ed uno strumentale. L’esame obiettivo si basa sulla valutazione con lo scoliosometro, il podoscopio e la semeiotica. Le

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indagini strumentali si basano principalmente sull’EMG, il test stabilometrico, l’analisi tridimensionale del movimento e qualora fosse necessario anche le indagini radiologiche e/o ecografiche. Applicando i principi della semeiotica clinica all’osservazione della postura assunta dai pazienti, è possibile collegare le alterazioni della disposizione spaziale del corpo o di parti di esso (i segni), con i sintomi riferiti dai pazienti stessi e con tutte quelle definizioni di patologie che attualmente si fermano alla fase ed alla denominazione descrittiva dell'evento stesso. Tuttavia, ad esempio, lombalgia cronica non è una diagnosi, è solo la definizione della presenza prolungata nel tempo del sintomo. Mal di schiena è la stessa cosa. Ma ci chiediamo quale è l'eziologia del mal di schiena, e l’eziologia della lombalgia, del mal di gambe? Domande che valgono per l’angiologia (c’è relazione tra la suola o “cuore plantare” e l’edema delle gambe?), per l’otorinolaringoiatria (che cosa sono le vertigini posturali?), per l’odontoiatria (quali interazioni tra mandibola e postura?), per la pediatria, e così via. Lo studio sistematico della postura dei nostri pazienti, potrebbe evidenziarci tanti segni e manifestazioni cliniche dei disturbi muscolo-scheletrici-vascolari, dandoci la chiave di lettura di malattie così frequenti. Ciò significa imparare a leggere e a dare valore a dei segni che fino ad oggi venivano definiti “atteggiamenti” senza valore diagnostico e senza speranza terapeutica. POSTURA E MOVIMENTO IN ANGIOLOGIA E’ ben noto come l’attività fisica, specialmente la deambulazione, sia un aspetto fondamentale del corollario terapeutico delle patologie vascolari anche perché è la più naturale e spontanea fra gli atteggiamenti umani. Dunque camminare e soprattutto camminare bene ovvero mantenendo una postura appropriata. Si è ricordato che la postura è l’atteggiamento del corpo degli esseri viventi che serve all’adattamento ambientale con cui l’uomo si confronta, trae stimoli ed informazioni. Postura è anche il mantenimento

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del corpo in stazione eretta con il minor dispendio energetico possibile. La vita presuppone il movimento: ogni condizione parziale o totale di ipertonia e/o di ipotonia provoca alterazioni circolatorie. Sono conosciute in osteopatia sindromi neuromuscolari da intrappolamento di vasi e di nervi da squilibrio del bilancio muscolare (S. ileo-psoas inguinale, S. dell’otturatorio, S. del piriforme, S. del popliteo, S. del tunnel tarsale, fascite plantare). Ad integrazione dell’esame angiologico dovrebbe essere eseguita, nell’ambito dell’approccio olistico del paziente, una valutazione clinica dell'assetto posturale in ortostatismo e in clinostatismo e un esame funzionale dinamico. Uno studio specifico va riservato al piede che, più di ogni altro settore, richiede un’ottima conoscenza anatomica, fisiologica, biomeccanica. Una sistematica analisi del passo in tutte le sue fasi viene completata da radiogrammi sotto carico, podogrammi, baropodogrammi e baropodometrie dinamiche computerizzate. Importanti, sul piano fisiopatologico sono la valutazione della suola del Lejars, delle perforanti metatarsali con EcoDoppler, del valgismo calcaneale, dell’angolo di Costa-Bertani, del varo-valgismo del piede. Specificamente lo studio della deambulazione del paziente è svolto con particolare riguardo alle fasi di appoggio (appoggio del calcagno, calcagno-avampiede, avampiede con distacco della testa del primo metatarso dall'alluce). La marcia normale dell’uomo presuppone la presenza di un potenziale energetico costituito dai muscoli; l’esistenza di organi terminali ovvero dei piedi; la presenza di un substrato solido, il suolo, capace di ricevere l’energia trasformandola in movimento. In patologia arteriosa l’attività fisica favorisce lo sviluppo e l’attivazione dei circoli collaterali, diminuisce la viscosità plasmatica ed ematica con azione antiaggregante piastrinica, migliora la capacità muscolare di utilizzare l’ossigeno, ottimizza il ritorno venoso, riduce il dispendio energetico, attiva il compenso metabolico e microcircolatorio. Inoltre l’esercizio fisico contribuisce al controllo pressorio, glicemico, lipidico, ponderale, respiratorio. Preliminare ad un programma di esercizio fisico deve essere un'atten-


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ta valutazione cardiologica. A seconda degli stadi di Leriche-Fontaine dell'arteriopatia obliterante periferica (AOP) si indica una strategia specifica. Stadio III: marcia, ginnastica, nuoto, ciclismo, sci di fondo ecc. Stadio III: sistemi aspecifici di lavoro per migliorare l’attività respiratoria e muscolare. Stadio IV: sistemi riabilitativi vascolari. Controindicazioni sono legate alla componente vascolare severa (es. gravi ischemie) e al contesto generale del paziente. In patologia venosa e linfatica l’attività fisica mira ad ottenere una riduzione dell’ipertensione venosa migliorando il circolo di ritorno, sia per normalizzazione dell’efficacia delle pompe venose sia agendo sulla dinamica del diaframma. Inoltre l’aumento di pressione arteriosa dovuta all’esercizio si ripercuote ritmicamente anche sulle vene satelliti profonde favorendo il flusso centripeto. L’esistenza di una pompa venosa plantare, prima tappa del ritorno venoso, è una realtà indiscutibile. Ed è verificata comunemente dai flebologi attraverso la manovra di compressione della suola di Lejars. Essa consiste, a piede tenuto immobile, nella compressione manuale della volta plantare che provoca una immediata e intensa accelerazione del flusso delle vene tibiali posteriori valutate con il Doppler a livello della caviglia. In realtà, da tempo non si dovrebbe più chiamare di Lejars (1890), dopo che Bourceret (1885) aveva studiato il ritorno venoso dal cosiddetto “cuore venoso”: il primo si riferiva a grosse vene superficiali che creano un vero lago plantare, già stato patologico di stasi , mentre il normale ritorno si effettua attraverso le vene plantari cutanee laterali e non esiste alcuna anastomosi di buon calibro tra queste, che drenano il sangue direttamente alle vene tibiali posteriori, e i collettori profondi. Esistono infatti due dispositivi anatomo-funzionali, mediale e laterale, e la pompa venosa è essenzialmente profonda e intermuscolare localizzata nelle seconde. Come noto, la contrazione muscolare spinge la massa sanguigna e il rilasciamento permette il riempimento del réservoir. A riposo la pompa non è attiva ed è il sistema generale che assicura la continuità del deflusso; al passaggio nella posizione in piedi, il peso della colonna ematica esercita una pressione

di circa 80 mmHg; dopo un certo numero di passi (15-25 m.) si assiste alla caduta di pressione a 30 mmHg, grazie alla mobilizzazione del volume sanguigno proprio per l’attivazione delle differenti pompe che contrariamente a quanto creduto, non sono solo a livello del polpaccio e della coscia, bensì già nel piede. Queste brevi note anatomo-funzionali spiegano bene perché è importante occuparsi di una statica del piede da normalizzare nel paziente con DVC, onde assicurare un buon svuotamento del sangue alla marcia, aiutata da plantari, calze elastiche, massaggi manuali, compressione pneumatica intermittente (nell’allettato a rischio di TEV). La contenzione elastica e/o il bendaggio, cardini della terapia flebo-linfologica, raggiungono la loro massima efficacia solo se abbinati all’esercizio fisico ovvero alla semplice marcia. Dunque massima controindicazione all’ortostatismo prolungato in condizioni di immobilità. Un’attenta valutazione della postura e del movimento nel flebopatico e nel linfopatico consentono programmi terapeutici e riabilitativi. Il controllo posturale si ottiene con esercizi per la correzione dell’iperlordosi cervicale e lombare, dell’ipercifosi dorsale e della rotazione in avanti della pelvi. Seguono manipolazioni manuali del piede, esercizi liberi, chinesiterapia strumentale, ginnastica respiratoria, idroterapia. Lo studio computerizzato dell’appoggio plantare e quello biomeccanico ed emodinamico del passo con opportuni test inducono all’allestimento di plantari e/o di calzature su misura atti al potenziamento del tricipite e della pompa plantare, alla correzione delle anomalie della meccanica dell’articolazione tibio-tarsica oltre al rafforzamento globale dell’apparato muscolare dell’arto. PREVENZIONE DEI FATTORI DI RISCHIO VASCOLARI E’ fondamentale per la riduzione degli eventi vascolari nella popolazione generale, ma focalizzando l’attenzione alle patologie di interesse angiologico che interessano particolarmente gli arti inferiori è possibile individuare comportamenti in grado di preveni-

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re o rallentare marcatamente il peggioramento di sintomi e disabilità. La AOP sta attraversando un periodo di grande interesse scientifico. Da cenerentola dell’angiologia è assurta a fattore di rischio vascolare indipendente per ictus ed infarto cardiaco. E’ ormai noto che un trattamento con ACE-inibitori, statine, antiaggreganti riduce il rischio di eventi di oltre il 20%; i GAGs rivestono un altro importante ruolo antitrombotico. Il fumo di sigaretta, il diabete, l’ipertensione arteriosa, le dislipidemie sono le situazioni a maggiore rischio per lo sviluppo di AOP. Ed è proprio in questi pazienti che la AOP deve essere prevenuta con uno strettissimo controllo metabolico e pressorio oltre che con l’abolizione del fumo e con l’invito ad una attività fisica costante nel tempo, ma è anche in queste categorie che deve essere ricercata con attenzione proprio perché indicatore di rischio per eventi vascolari maggiori. Particolare spazio di aggiornamento richiede il trattamento fisico programmato con treadmill in grado di aumentare le possibilità deambulatorie del 200-300% se correttamente attuato nelle due forme di training controllato e di home-training. PREVENZIONE E INNOVAZIONE IN FLEBOLINFOLOGIA La miglior attività fisica e la corretta postura rivestono un ruolo importante nella prevenzione di molte malattie del ritorno circolatorio e nel miglioramento della qualità della vita di persone prevalentemente sedute o per attività lavorativa (oggi domina la scena il lavoro al PC), o per età avanzata con ridotta attività motoria. In particolare, nella società occidentale oltre ad una generica “ritenzione idrica”, rivestono importanza i disturbi venosi cronici (DVC) ed il rischio di alterazioni circolatorie venose acute (trombosi venose superficiali o profonde e rischio di embolia polmonare, eventi unificati nell’acronimo TEV). I primi, toccando circa la metà della popolazione femminile, richiedono come primo provvedimento esercizi attivi della pompa plantare, articolare malleolare e muscolare del polpaccio.

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Le seconde, pur mostrando dei limiti in popolazioni ad alto rischio, richiedono comunque movimenti analoghi che, stimolando la velocità di flusso negli arti inferiori e dunque agendo sulla stasi venosa, la combattano. In entrambi, a seconda dei casi, ricordiamo l’uso di GAGs o di EBPM. Nel caso dei DVC nelle loro varie espressioni, sappiamo che una vita attiva, la riduzione del sovrappeso e l’uso di calze elastiche preventive, quando costretti alla stazione eretta per molte ore consecutive, sono condizioni in grado di per sé di ridurre l'evoluzione del quadro clinico. La progressione di un linfedema è sicuramente meno influenzabile e necessita di una attenta gestione sia da parte del medico che del paziente stesso. La regolare esecuzione di cicli di drenaggio linfatico manuale eventualmente associato alla pressoterapia ed all’uso di adeguata contenzione elastica sono pratiche fondamentali. Insieme alla contenzione/compressione elastica, deve essere utilmente preso in considerazione l’uso di pedane che, statiche sollevano i piedi correttamente per una miglior postura, e, dinamiche, possono aiutare il sistema di pompe vascolare-articolaremuscolare. La posizione seduta senza atteggiamenti iperestensivi o troppo angolati degli arti inferiori, e soprattutto riducente la stasi, costituisce una “declivoterapia” (sollevamento moderato degli arti). Il movimento richiesto non risulta impegnativo, ma richiede una forza di volontà, un impegno psicologico forte che di fatto solo in pochi riescono a avere. L’esercizio fisico autonomo o passivo, comunque dovrebbe permettere di effettuare anche per poche ore al giorno, centinaia di movimenti che stimolino la circolazione venosa e la muscolatura migliorando complessivamente il benessere non solo delle proprie gambe, ma di tutto il corpo. Approfondimenti - Agus GB Prevenzione vascolare. In Mancini S ed, Trattato di Flebologia e Linfologia, UTET 2001: vol.1. - Andreozzi GM et Al Consensus on intermittent claudication. Adis Ed, 2005. - Uhl J-F et Al La pompe veineuse plantaire: Anatomie et hypothèses physiologiques. Phlébologie 2009; 62: 9-18.


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Niccolò Stenone. Medico, padre della geologia, vescovo e beato Mihael Georgiev Flebologo, Latina e Roma. Esperto di Storia della Medicina

Verso la metà del Seicento Firenze era la capitale scientifica d’Europa. L’atmosfera di entusiasmo per la ricerca scientifica che la corte dei Medici aveva creato, è descritta da Alan Cutler nel suo bellissimo saggio La conchiglia del diluvio (Il Saggiatore, Milano 2007). In quegli anni a Firenze lavoravano fianco a fianco, sviluppando anche profonde amicizie, molti dei più importanti scienziati del tempo. Due di questi erano l’aretino Francesco Redi, medico personale del Granduca Ferdinando II e archiatra dello Stato, e il danese Niels Steensen, che aveva italianizzato il proprio nome in Niccolò Stenone. Poiché «non c'è mai stata una vera scoperta, la quale non sia stata preceduta nella mente di chi la fece dalla distruzione critica di un errore dominante» (Augusto Murri), il compito di questi pionieri era immane: distruggere dei dogmi che dominavano il pensiero occidentale da ben duemila anni. Francesco Redi e Niccolò Stenone erano consapevoli di questo e ne furono all'altezza. Durante gli esperimenti sulla generazione spontanea Francesco Redi si avvaleva, per le delicate dissezioni di insetti e rane, della straordinaria abilità di Stenone, con il quale lo legava già una profonda amicizia: «Quando mi furon portati questi animaletti, era meco per fortuna il Sig. Niccolò Stenone di Danimarca, famosissimo, come voi sapete, anatomico de’ nostri tempi e letterato di ragguardevoli e gentilissime maniere, trattenu-

to in questa corte dalla reale generosità del Serenissimo Granduca». Quando nel 1665 arrivò a Firenze, Niccolò Stenone (1638-1686) aveva solo 27 anni, ma era già conosciuto in Europa. Nato in Danimarca, si era laureato in medicina, fu allievo di Thomas Bartholin e si guadagnò presto la fama di grande anatomista: a soli 19 anni, nel 1657, pubblicò il suo primo studio di anatomia dell'occhio e dei muscoli del polpaccio. All'età di 21 anni Stenone scrisse nel suo Diario personale: «Peccano contro la grandezza di Dio coloro che, anziché esaminare direttamente le opere della natura, si accontentano di ciò che altri hanno scritto, inventando così fantastiche teorie. In questo modo loro non solo si privano dall’arte dell’osservazione delle meravigliose opere di Dio, ma sprecano il loro tempo anziché inseguire ciò che è buono e necessario per il futuro… Buon Dio, dammi la forza di astenermi da ogni peccato e soprattutto da ogni giudizio affrettato, avventato e confermativo su cose a me sconosciute e non perfettamente osservate». Questa preghiera diventava la sua regola di ricerca scientifica per il resto della vita. Sulla via per Firenze, Stenone si fermò a Parigi, dove fu invitato a tenere lezioni di anatomia e a dare dimostrazioni pratiche di dissezioni anatomiche. Tutti furono colpiti, sia dalla destrezza che dal talento didattico del giovane danese: «La sua pazienza è sconfinata, e con la pratica ha acquisito

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una perizia tecnica fuori dal comune. Non una farversione, indecenza, impudenza e depravazione». falla, non una mosca riescono a sfuggire alla sua Per difendere la propria reputazione, Stenone fece abilità… Presenta quasi tutto ciò che fa in modo talmolte dissezioni di teste e dopo un anno pubblicò mente chiaro che ci si sente obbligati a credere alle un altro lavoro importante, Observationes anatomisue parole, e ci si può solo chiedere come mai lo cae sulle ghiandole, dove, descrisse per la prima stesso particolare possa essere sfuggito agli anatovolta le ghiandole lacrimali. Poi mostrò pubblicamisti che lo hanno preceduto». All’epoca le dissemente il dotto parotideo, smascherando così la bugia di Blaes, la cui descrizione non corrispondeva zioni anatomiche non erano un esercizio stimato; affatto al reperto anatomico. Le venivano fatte dagli assistenti lezioni parigine misero in evigiusto per confermare gli scritdenza il modo di pensare crititi degli anatomici del passato. co di Stenone che non si intimiStenone invece le faceva per diva davanti alle opinioni dei studiare l’anatomia. Questo gi grandi che l'avevano preceduconsentì di fare importanti scoto: «Sfoggiando un francese perte anatomiche. Una delle prime tappe del viaggio di perfetto, presentò al pubblico Stenone fu Amsterdam, dove, le teorie degli scienziati più noti grazie alla lettera di raccoman- Galeno, Willis, Cartesio - per dazione del suo maestro poi farle a pezzi una dopo l'alBartholin, fu ospitato per tre tra, con una calma sconcertanmesi dal noto medico Gerard te», mentre con un libro sulla Blaes. Lì fece la scoperta del struttura del cuore e dei muscodotto parotideo, chiamato li minacciava di «ribaltare comdotto di Stenone. Quando pletamente i concetti fondamostrò la sua scoperta a Blaes, mentali della medicina». quest’ultimò gli disse che si Questo coraggio gli permise, fosse sbagliato, lacerando una volta a Firenze, di demolire incautamente i tessuti con lo i concetti che dominavano da specillo, oppure si fosse trovaduemila anni in un campo comto di fronte ad una malformapletamente diverso: quello zione anatomica. Poi Stenone della geologia e della paleonsi trasferì a Leida per continuatologia. Infatti, pur nominandore i suoi studi, e lì si scontrò lo medico di corte, il granduca con un aspetto della vita accaFerdinando II gli diede piena demica che prima non conolibertà di ricerca. Così Stenone sceva. Quando mostrò ai prosi trasformò da dissettore di Figura 1 - Rappresentazione fessori di Leida il dotto paroticorpi in dissettore della crosta della celebre testa di squalo dissezionata da Stenone deo, ebbe i massimi elogi per terrestre. la scoperta. Ingelosito dal sucTra Stenone anatomista e cesso del giovane danese, Stenone paleontologo il colleBlaes montò una violenta campagna denigratoria gamento non era casuale: egli aveva dissezionato proclamandosi scopritore del dotto, accusando per il Granduca Ferdinando II la testa di un grande quel «spregevole ragazzo» di «falsità, ingratitudine, squalo e aveva notato che i denti dello squalo erano maleducazione, goffaggine, stupidità, perfidia, inciidentici alle bizzarre pietre chiamate «lingue di pieviltà, inganno, calunnia, dileggio, arroganza, pertra» che abbondavano nell'isola di Malta (Figura 1).

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Descrisse la dissezione in un trattato pubblicato nel 1667, dove spiegava anche il processo di fossilizzazione dei denti e anticipava le sue idee geologiche. Continuò poi il discorso geologico in un saggio del 1669, al quale sarebbe dovuta seguire una dissertazione più dettagliata, che però non è mai stata stampata e della quale non si è avuta finora traccia. Poiché nelle rocce (solidi) erano a loro volta inclusi altri due tipi di solidi - i fossili ed i cristalli - Stenone finì per occuparsi anche di quelli, ponendo le basi di ben tre discipline scientifiche: la stratigrafia geologica, la paleontologia e la cristallografia. Per quanto riguarda i fossili marini, nonostante le opinioni isolate che tali oggetti fossero residui di vita acquatica - lo stesso Aristotele sosteneva che dove c’è terra asciutta una volta c'era il mare e viceversa - il credo dell’epoca era che le conchiglie fossero un prodotto bizzarro della terra: dato che la terra era ritenuta in grado di produrre animali veri, perché non poteva produrre anche le loro forme? Per quanto riguarda invece la storia del pianeta Terra, c’era sia il credo nella creazione biblica, sia l'idea aristotelica che la crosta terrestre fosse stata modellata da processi lenti ed in tempi così lunghi da non aver lasciato traccia nelle cronache; la storia biblica del diluvio riguardava per lo più l’educazione dei fedeli e, comunque, nessuno aveva collegato i fossili con il diluvio. In base alle osservazioni e gli scavi che fece, Stenone ribaltò questi concetti. Per spiegare la presenza dei fossili marini, egli partì dal racconto biblico: «Noi sappiamo dalle Sacre Scritture che tutte le cose, sia all’inizio della creazione sia durante il diluvio, sono state ricoperte dalle acque». In base alle osservazioni e agli scavi egli per primo formulò i principi fondamentali della moderna stratigrafia geologica: le rocce che contenevano i fossili erano di natura sedimentaria e si erano formate come depositi fluidi delle correnti subacquee; il loro aspetto attuale era il risultato di tre principi: il primo, detto di sovrapposizione, indicava la loro disposizione in strati sovrapposti nel tempo; il secondo, di orizzontalità originaria, indicava che gli strati erano all'origine più o meno orizzontali, essendo sedimenti trasportati da

acque torbide, e solo in un secondo tempo la crosta terrestre aveva subito rotture ed elevazioni, come nelle montagne, dove gli strati attualmente erano obliqui o addirittura verticali; il terzo, di continuità laterale originaria, indicava che all'inizio gli strati erano continui, perciò solo successivamente l'attività di erosione dei fiumi aveva scavato il terreno, creando canyon e pianure ai cui lati le zone elevate erano composte dagli stessi strati. Stenone fece poi l’audace estrapolazione di ritenere che le sue conclusioni - formulate per induzione dalle osservazioni fatte in Toscana - sarebbero state valide su scala globale, cioè per tutta la Terra. I tre principi da lui enunciai sono oggi acquisiti dalla stratigrafia geologica. Nel 1667, mentre era nel pieno delle sue ricerche geologiche, Stenone si convertì dal luteranesimo al cattolicesimo. Nel 1670 Cosimo III, diventato granduca dopo la morte del padre Ferdinando II, gli affidò l’educazione dei figli. Nel 1675 Stenone perse ogni interesse nella ricerca scientifica e fu ordinato sacerdote. Due anni più tardi, nel 1677, fu nominato vescovo e, dopo aver rifiutato l'offerta di diventare cardinale, nel 1680 partì per Amburgo come vicario apostolico per il Nord Europa. In Germania condusse una vita da semplice sacerdote, facendo voto di povertà e aiutando i fedeli in tutti i modi possibili. Nel 1685 fu trasferito a Schwerin, dove il 6 dicembre del 1686 morì a soli 48 anni. Per sua volontà la salma fu trasferita a Firenze, dove fu sepolto nella basilica di San Lorenzo, vicino alle Cappelle Medicee. Nel Novecento, su richiesta di pellegrini danesi, il Vaticano iniziò la procedura di beatificazione ed il 23 ottobre 1988 Papa Giovanni Paolo II lo iscrisse tra i beati, nominandolo protettore degli universitari. La liturgia annuale di commemorazione si tiene il 5 dicembre. STENONE DIMENTICATO E RIABILITATO Stenone è il fondatore della geologia storica, perché è stato il primo a capire che lo studio attento degli strati e dei fossili potrebbe svelare la storia cronologica degli eventi geologici (1). Per quanto

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riguarda i fossili, egli aveva per primo dimostrato il meccanismo di fossilizzazione dei materiali organici e spiegava la loro presenza nelle montagne con eventi catastrofici di inaudita violenza, che avevano modificato la superficie della Terra. Questa idea è rimasta dominante per oltre un secolo e mezzo, ed era sostenuta anche dal padre della paleontologia, lo zoologo francese Georges Cuvier (1769-1832). Le interpretazioni evoluzioniste dei reperti fossili non esistevano ancora e, per ridicolizzare il credo che i fossili fossero residui di organismi trascinati sulle montagne dalle acque del diluvio, Voltaire (1694-1778) - il «nemico giurato» delle Sacre Scritture - non aveva a disposizione altri argomenti tranne che sostenere che si fossero formati sul posto con un processo chimico, oppure erano stati messi a bella posta dai pellegrini o dai crociati che avevano attraversato le Alpi sulla via per la Terra Santa. L’interpretazione evoluzionista dei fossili è stata proposta solo più tardi, con la teoria di Darwin. I contributi geologici di Stenone sono invece rimasti fuori dai testi scientifici per più di due secoli. Secondo Alan Cutler ciò è avvenuto perché «il fatto che avesse abbandonato la scienza in favore della religione, per di più poco dopo la nascita della sua nuova disciplina, ne faceva agli occhi di molti studiosi più un genitore divorziato che non versa gli alimenti ai figli che non un padre fondatore». Trovo questa tesi infondata per due ragioni: la prima è che molti scienziati dell’epoca - basta pensare a Spallanzani - erano anche sacerdoti, eppure erano riconosciuti in tutta l’Europa come grandi scienziati; la seconda è che l'abito talare non impediva a Stenone, come anatomista, di essere conosciuto da tutti gli studenti di medicina. Perciò Stenone, come geologo, è rimasto ignorato per altre ragioni. La prima è che con la sua geologia Stenone aveva anticipato troppo i tempi; infatti un secolo dopo la pubblicazione del suo De Solido la geologia non era ancora diventata una vera scienza. La seconda è che la geologia nacque con una concezione opposta a quella di Stenone. Nel 1830 Charles Lyell (1797-1875), di professione avvocato, ma con l’hobby della geologia, pubblicò la

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prima edizione del suo Principi della Geologia, ovvero un tentativo di spiegare i cambiamenti passati della superficie terrestre con riferimento a cause operanti attualmente. Il libro ebbe un eccezionale successo editoriale, con 12 edizioni curate dall'autore stesso, ed è stato per 150 anni il testo di riferimento sia per gli specialisti sia per il pubblico, facendo conseguire all'autore numerosi titoli e premi, tra i quali la più alta onorificenza della Royal Society. In contrapposizione alla scuola «catastrofista», che riteneva che la Terra avesse subito nel passato bruschi cambiamenti per eventi violenti di intensità inusuale, Lyell sosteneva nel suo libro la cosiddetta scuola «uniformista» secondo la quale, dal momento in cui è venuta all'esistenza nel lontano passato, la Terra aveva conosciuto soltanto cause di cambiamento geologico di intensità simile a quella osservata oggi. Per uno come Stenone, che ragionava facendo riferimento alla cronologia biblica e vedeva nella crosta terrestre le vestigia del diluvio universale, nel paradigma uniformista non c'era posto. L’uniformismo è rimasto come paradigma per circa 150 anni, condizionando il modo di pensare dei geologi e del pubblico in generale. Soltanto nel 1982 un articolo sulla rivista Geology scriveva che «i geologi dovrebbero abbandonare i termini “uniformismo” e ”attualismo” perché inutili, confondenti e inestricabilmente associati con molti concetti fallaci». Il paradigma uniformista era ufficialmente abbandonato e Stenone, finalmente «sdoganato», poteva essere riconosciuto come fondatore della geologia. Le sue idee sono ora incorporate nella cronologia geologica, che nel frattempo è stata ampliata dalla scala di tempo biblica all’attuale tempo geologico profondo di centinaia di milioni di anni. Se il tempo è un galantuomo, con Stenone è stato piuttosto lento. Genio del suo tempo, ha raggiunto l’eccellenza nelle più disparate discipline, grazie ad una mente scientifica e critica fuori dal comune, lasciando il miglior esempio come scienziato, uomo, medico e sacerdote a servizio del prossimo. Ma tra tutte queste ha ritenuto prioritario il servizio.


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Nautilus viaggio al centro della salute - n°2 Aprile/Giugno  

TRIMESTRALE SCIENTIFICO DI PATOLOGIA VASCOLARE - Funzione endoteliale, esercizio, postura