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e P o s r e v U ni

a i r t a di

TRIMESTRALE A CARATTERE SCIENTIFICO Anno III, N. 3 - Settembre 2008

Una ustione che non brucia ... alla fine dell’estate, una bambina di pochi anni arriva al pronto soccorso del nostro ospedale accompagnata dalla mamma, preoccupatissima ...

Febbre e occhi rossi: qualcosa di più di una banale virosi... Giunge alla nostra osservazione in ambulatorio Agnese, una bella bimba di 3 mesi ...

Mio figlio suda molto... … la madre ha notato un aumento della sudorazione…

Un neonato che non ha ancora meconiato L. un neonato a termine in seconda giornata di vita viene segnalato all’attenzione del medico per un’evidente distensione addominale

Un riscontro occasionale … alla Rx torace sono evidenti microcalcificazioni addominali …

I risultati di uno studio canadese sull’uso di ibuprofene a lungo termine nelle patologie respiratorie Questo studio è stato condotto per stabilire l’efficacia e la sicurezza clinica dell’ibuprofene a dosi elevate ...

Edizione


Presentazione

Universo

ia r t a i Ped

Anno III, N. 3 Settembre 2008 Periodico trimestrale a carattere scientifico Registrazione Tribunale di Milano n. 607 del 02/10/2006 Editore SINERGIE S.r.l. Sede legale: Corso Italia, 1 - 20122 Milano Sede operativa: Via la Spezia, 1 - 20143 Milano Tel./Fax 02 58118054 E-mail: sinergie.milano@virgilio.it

Questo numero affronta alcuni casi che presentano peculiarità interessanti. La dermatite bullosa striata è una forma comune nella bella stagione. Molte piante contengono sostanze fotosensibilizzanti e quando il clima è mite ci si scopre. Le striature rappresentano il contatto con i fili d'erba o con le arborescenze delle piante. Il quadro può essere impressionante, ma la prognosi è tranquillizzante. La s di Kawasaki è una vecchia conoscenza del pedia-

Direttore responsabile Mauro Rissa

tra, ma, soprattutto nel piccolo lattante può avere

Redazione Sinergie S.r.l.

andamenti atipici e facilmente la diagnosi viene ritar-

Coordinatori e consulenti scientifici Baroukh Maurice Assael Direttore Centro Fibrosi Cistica Regione Veneto - Verona Milena Bray Pediatra

data con rischio aumentato di complicanze cardiache. Vi sono recenti raccomandazioni dell’American Academy of Pediatrics che aggiornano gli schemi terapeutici proposti.

Impaginazione Sinergie S.r.l.

I casi clinici per immagini riguardano il neuroblastoma,

Stampa Galli Thierry Stampa S.r.l. Via Caviglia, 3 - 20139 Milano

un caso di emissione ritardata di meconio che può

Tiratura 3.450 copie

porre problemi di diagnosi differenziale alla nascita e un caso di difficile inquadramento dopo una occasionale osservazione di presenza di microcalfcificazioni

Copyright ©2008 SINERGIE S.r.l. Tutti i diritti sono riservati. Nessuna parte di questa pubblicazione può essere fotocopiata o riprodotta senza l’autorizzazione dell’Editore.

addominali, risoltosi solo con un'esplorazione chirurgica. La nostra rubrica farmacologia su tematiche riguardanti infiammazione e dolore nel bambino riporta un

Sommario

aggiornamento sull’uso dell’ibuprofene a lungo termi-

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l’efficacia che la sicurezza di questo antinfiammatorio.

6 8 10 12

ne nelle patologie respiratorie dove si conferma sia

Una ustione che non brucia Febbre e occhi rossi: qualcosa di più di una banale virosi... Mio figlio suda molto... Un neonato che non ha ancora meconiato Un riscontro occasionale I risultati di uno studio canadese sull’uso di ibuprofene a lungo termine nelle patologie respiratorie

La redazione


Una ustione che non brucia ... alla fine dell’estate, una bambina di pochi anni arriva al pronto soccorso del nostro ospedale accompagnata dalla mamma, preoccupatissima per la comparsa di una ustione con bolle all’arto inferiore di sinistra. a cura di Carlo Gelmetti e Laura Maffeis Istituto di Scienze Dermatologiche dell’Università di Milano Fondazione IRCCS “Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli e Regina Elena” di Milano Riferisce di averle notate al mattino dopo il risveglio ma non si capacita di come sua figlia se le sia procurate. Ad un primo sguardo, in effetti, il quadro è abbastanza preoccupante con varie chiazze nettamente eritematose sormontate da bolle irregolari (Fig. 1). Ad una ispezione da distanza ravvicinata le bolle si vedono ancora meglio: sono vere e proprie flittene integre, piene di siero limpido con tetto robusto (Fig. 2). Quello che si nota chiaramente è anche la disposizione particolare striata delle lesioni oltre alla loro monolateralità. L’altra osservazione è che la bambina è in ottime condizioni generali e non sembra essere disturbata più di tanto dalle sue lesioni eritemato-bollose. Per il dermatologo la diagnosi è immediata: si tratta di una dermatite pratense (sinonimi: contact phototoxic phytodermatitis (ing.); dermite

1

des prés (fr.); dermatitis bullosa striata). Questa è una forma molto comune nella bella stagione e si verifica quando la pelle viene a contatto con alcune piante, in particolare alcune che contengono sostanze fotosensibilizzanti (soprattutto furocumarine). Quando il clima è mite, ci si scopre e quindi la nostra pelle è molto più facile ai contatti. Le piante che possono dare questi disturbi sono tante e comprendono la famiglia delle rutacee, delle ombrellifere e delle compositae, per cui ci sono anche molti vegetali commestibili e comunissimi, inclusi carote, prezzemolo, sedano e fichi, che possono essere colpevoli. Il fastidio è molto variabile da soggetto a soggetto ma solitamente insorge con un prurito che si manifesta nelle ore successive al contatto, cui segue un arrossamento ed eventualmente una bolla dove la concentrazione del principio attivo era maggiore. Nei giorni successivi le lesioni si sfiammano e l’eritema lascia il posto gradatamente ad una pigmentazione che può persistere anche per molti mesi. Se le lesioni non si infettano, non residuano cicatrici permanenti. Come indicato dai sinonimi, la dermatite si chiama anche striata perché a volte riproduce sulla pelle il segno dei fili d’erba o del contatto con le piante o con i loro fluidi, con segni simili a frustate che ricordano anche quelli

3

provocati dai tentacoli delle meduse. Di rilevo la constatazione che il paziente non si lamenta come si potrebbe ipotizzare osservando la clinica. In effetti, mentre una lesione bollosa da ustione termica è molto dolorosa, quella in questione lo è poco o punto. L’anamnesi della piccola rivelava che effettivamente la bimba aveva trascorso il giorno precedente nella casa di campagna dei nonni ed aveva giocato all’aperto, vestita soltanto con maglietta e mutandine. In questi casi, una volta fatta la diagnosi con sicurezza e, soprattutto, tranquillizzato i genitori (!), la terapia può anche essere l’astensione anche se è meglio raccomandare una particolare igiene della regione colpita per evitare che le lesioni si sovrainfettino. Si possono quindi prescrivere delle spugnature fredde con un blando antisettico (clorexidina o ammonio quaternario) ed eventualmente una pasta magra (es. pasta all’acqua) o un cortisonico topico per pochi giorni.

2

Universo Pediatria


Febbre e occhi rossi: qualcosa di più di una banale virosi... Giunge alla nostra osservazione in ambulatorio Agnese, una bella bimba di 3 mesi. La madre è un po’ preoccupata perché la figlia presenta febbre da 3 giorni e questa mattina si è svegliata con entrambi gli occhietti rossi Dr. Paolo Manzoni, Dr. Elena Gallo Divisione di Neonatologia e Terapia Intensiva Neonatale, Ospedale S. Anna. Torino All’anamnesi patologica remota, la bimba risulta nata a termine da parto spontaneo con decorso neonatale regolare; il peso neonatale era di 3500 g., l’alimentazione a base di allattamento al seno esclusivo. All’esame obiettivo si presenta in discrete condizioni generali, peso 5900 g, lunghezza 58 cm, circonferenza cranica 38 cm. La temperatura rettale è di 39.7° C, la cute appare roseopallida, morbida, elastica; vi è una intensa iperemia congiuntivale bilaterale, con faringe intensamente iperemico deterso, ed otoscopia nella norma. All’AR ed all’AC non si evidenziano anormalità, e la frequenza cardiaca è di 140 battiti/minuto con toni puri. Il restante E.O. è indifferente, se si eccettua una spiccata irritabilità durante la visita, pur senza segni di irritazione meningea e con fontanella anteriore normotesa e normopulsante. Ad un’anamnesi più approfondita la madre riferisce che la bimba negli ultimi giorni non ha presentato nessun altro sintomo ad eccezione della febbre trattata solamente con paracetamolo (supposte 125 mg) ma che dalla sera prima è piuttosto noiosa, piange spesso e da questa mattina presenta

4

entrambi gli occhi molto arrossati. Si decide quindi di trattenere Agnese in ricovero per accertamenti. Gli esami ematochimici eseguiti all’ingresso dimostrano una leucocitosi neutrofila (globuli bianchi 28.000/mm3 e neutrofili 22.000/mm3), proteina C reattiva (PCR) 10 mg/dl, velocità di eritrosedimentazione (VES) 60 mm/h; emoglobina Hb 11.5 g/dl, piastrine 400000/mm3. Viene inoltre effettuato un esame urine ed urocoltura risultati negativi per patologia delle vie urinarie. La bambina viene pertanto sottoposta a terapia antibiotica con ceftriaxone 350 mg/die per via endovenosa, e terapia antipiretica con paracetamolo. Nonostante la terapia antibiotica Agnese continua ad essere febbrile (39-39.5°C). In quarta giornata di ricovero (6° giornata di febbre) vi è la comparsa di un esantema maculo-papuloso generalizzato ed in particolare al tronco e alle estremità. Vista la persistenza della febbre e la coesistenza di iperemia congiuntivale, esantema e irritabilità, viene posto il sospetto diagnostico di malattia di Kawasaki e viene effettuata in quinta giornata di ricovero (settima giornata di febbre) una infusione di Immunoglobuline 18 g/ev in 12 ore

Universo Pediatria

con risoluzione della sintomatologia febbrile in 24 ore. Agnese risulta definitivamente apiretica dal sesto giorno di ricovero. Si instaura quindi terapia antiinfiammatoria con acido acetilsalicilico 560 mg/die in 4 somministrazioni per os e viene effettuato un ecocardiogramma che risulta negativo. Durante la degenza, vista la persistenza della febbre è stato inoltre eseguito RX torace risultato negativo e sono stati ripetuti emocromo, PCR e VES che hanno evidenziato un miglioramento degli indici di flogosi (GB 18750/mm3, neutrofili 42%, PCR 3 mg/dl, VES 40 mm/h) in ottava giornata di ricovero. In nona giornata di ricovero Agnese viene dimessa in buone condizioni generali; la terapia con acidoacetilsalicilico viene proseguita a domicilio alla medesima dose. Otto giorni dopo, la bimba viene condotta in ospedale per eseguire un controllo clinico, un nuovo ecocardiogramma, ed un prelievo ematico per emocromo, PCR e VES. Gli esami ematologici mostrano un ulteriore miglioramento degli indici di flogosi (GB 15000/mm3, neutrofili 48%, PCR 1.1 mg/dl, VES 25 mm/h) ed eviden-


ziano l’insorgenza di piastrinosi (piastrine 997000/mm3). L’ecocardiogramma purtroppo segnala la presenza di un’ectasia dell’arteria circonflessa e di un aneurisma di 4 mm di diametro in corrispondenza del tronco comune. Non si evidenziano segni di insufficienza cardiaca o versamento pericardio. Su indicazione del cardiologo la terapia con acido acetilsalicilico è ridotta a 25 mg/die per os e proseguita a domicilio. Agnese è stata successivamente sottoposta ad ulteriore controllo ecocardiografico a 2 settimane dal precedente, e indi mensilmente fino 3 mesi dall’esordio, quando l’ecocardiogramma è risultato negativo con completa risoluzione dell’aneurisma e dell’ectasia. Gli esami ematologici eseguiti in tale occasione hanno dimostrato una completa normalizzazione degli indici di flogosi e la risoluzione della piastrinosi. La terapia con acidoacetilsalicilico è stata protratta fino al successivo controllo cardiologico effettuato nel mese di agosto. La bambina attualmente risulta in buone condizioni generali. DISCUSSIONE La malattia di Kawasaki è una vasculite sistemica acuta febbrile che colpisce prevalentemente l’età pediatrica nella prima infanzia. Presenta un'incidenza maggiore nei maschi, e nel 76% dei casi colpisce bambini di età inferiore a 5 anni. L’importanza della malattia e di una sua diagnosi precoce risiede nel fatto che si associa al rischio di sviluppare ectasie e aneurismi delle coronarie che possono determinare cardiopatia ischemica, infarto acuto miocardico o morte improvvisa. Tali complicanze cardiologiche si verificano -in pazienti non trattati- nel 15-25% dei casi, ma purtroppo (seppur più raramente: nel 5% dei casi con sviluppo di ectasie coronariche, nell’1% dei casi con formazione di aneurismi giganti) in pazienti sottoposti a terapia adeguata. L’eziopatogenesi è tuttora sconosciuta e probabilmente multifattoriale. Sono stati isolati numerosi agenti infettivi sia virali che batterici ma tuttora nessuno può essere considerato agente eziologico. Probabilmente agenti infettivi, superantigeni, in soggetti geneticamente predisposti, determinerebbero una superattivazione del sistema immunitario che a sua volta causerebbe il danno a livello endoteliale e il processo vasculitico

con distruzione della lamina elastica interna fattore predisponente alla formazione di dilatazioni aneurismatiche. La diagnosi di malattia di Kawasaki è essenzialmente clinica e si basa sulla presenza di febbre elevata persistente per più di 5 giorni associata a 4 o più dei seguenti sintomi: congiuntivite bilaterale non essudativa, alterazioni delle labbra e mucosite, esantema polimorfo, anomalie delle estremità (eritema palmoplantare e/o edema duro delle mani e dei piedi), linfoadenopatia laterocervicale unilaterale senza segni di colliquazione. La febbre solitamente è elevata e remittente, non responsiva ai trattamenti antipiretici e antibiotici e se non trattata può perdurare per 3-4 settimane (media 11 giorni). La congiuntivite bulbare compare poco tempo dopo l’esordio della febbre e in alcuni casi è possibile il riscontro di iridociclite o uveite anteriore a risoluzione rapida. L’esantema appare invece generalmente entro 5 giorni dalla comparsa della febbre. Tipico è un rash perineale eritematoso desquamante nella prima settimana. L’eritema palmoplantare esordisce nella fase acuta della malattia ed entro 2-3 settimane si verifica una desquamazione lamellare delle dita con aspetto definitivo a “dito di guanto”. La malattia presenta un ampio spettro di manifestazioni cliniche e può associarsi a paralisi dei nervi cranici, encefalopatia, epatite, infiltrati polmonari, epatosplenomegalia, ileo peralitico, addome acuto chirurgico. Si possono inoltre riscontrare manifestazioni cardiache (insufficienza cardiaca, pericardite, miocardite), vascolari (Fenomeno di Raynaud), articolari (artralgie- artrite), neurologiche (irritabilità, meningite asettica), gastrointestinali. Comune è il riscontro di idrope della colecisti e spesso inoltre l’esame urine evidenzia piuria sterile. La malattia presenta una forma classica, una forma atipica ed una incompleta. La forma atipica è caratterizzata dalla presenza di sintomi non rilevati generalmente nella malattia di Kawasaki come ad esempio un coinvolgimento renale. Per forma incompleta si intende invece un quadro clinico caratterizzato da febbre associato a meno di 4 criteri diagnostici; solitamente è più frequente sotto l’anno di vita e risulta a maggior rischio di interessamento cardiaco. Il caso da noi presentato è appunto riconducibile ad una forma incompleta di Kawasaki, forma per l’appunto più

5

frequente nei primi mesi di vita rispetto alle età successive: Agnese presentava infatti febbre + congiuntivite bilaterale non essudativa + esantema polimorfo, mancando nel quadro clinico sia le anomalie delle estremità (eritema palmoplantare e/o edema duro delle mani e dei piedi), sia la linfoadenopatia laterocervicale unilaterale senza segni di colliquazione. Anche nel nostro caso, i dati di laboratori sono stati tipicamente aspecifici, e non determinanti per la conferma diagnostica. Nella fase acuta vi è stata la tipica leucocitosi neutrofila, con VES e PCR aumentate. Come sempre, solo nella 2^-3^ settimana si è evidenziata la spiccata e caratteristica trombocitosi che scompare usualmente in 4-8 settimane. Il coinvolgimento cardiaco e coronario non è purtroppo mancato, e -sebbene risoltosi ecocardiograficamente- la bambina è a rischio di ulteriori recidevie che sono rare ma non infrequenti. La terapia è consistita nell’infusione endovenosa di immunoglobuline (2 g/Kg) in unica somministrazione in 12-24 ore al momento della diagnosi. Si sottolinea che la somministrazione dovrebbe essere effettuata entro i primi dieci giorni dall’esordio della febbre preferibilmente entro i primi sette; l’infusione entro i primi cinque giorni non sembra comunque prevenire le conseguenze cardiache. Nella fase acuta, in associazione alle immunoglobuline, è stato somministrato a scopo antinfiammatorio acidoacetilsalicilico (80-100 mg/Kg/die in quattro somministrazioni) a dosi elevate. La durata del trattamento è variabile: in alcuni centri la dose viene ridotta dopo 48-72 ore di sfebbramento mentre in altri si continua per 14 giorni. Alla sospensione della somministrazione ad alte dosi, l’acido acetilsalicilico viene somministrato a basse dosi a scopo antiaggregante (3-5 mg/Kg/die); la terapia viene protratta per 6-8 settimane dall’esordio nei casi senza complicanze cardiache mentre nei bambini che sviluppano aneurismi viene effettuata per un tempo indefinito. Qualora Agnese non avesse risposto alla terapia iniziale con immunoglobuline (persistenza della febbre o ricomparsa della febbre dopo 36 ore dall'infusione), una seconda infusione di immunoglobuline (2 g/kg) sarebbe stata opportuna. Nei casi non responsivi, l’American Academy of Pediatrics raccomanda infine l’utilizzo di steroidi per via endovenosa (metilprednisolone 30 mg/Kg in 2-3 ore) una volta al

Universo Pediatria


Mio figlio suda molto... E’ primavera e M. un bambino di 4 anni viene condotto dal pediatra perchè la madre ha notato, nelle ultime settimane, una aumentata sudorazione L’esame obiettivo non eviden-

Diagnosi differenziale

Intervento

la pressione arteriosa è 105/65,

Neuoblastoma; feocromocitoma.

Dopo una settimana M. si pro-

considerata ancora nei limiti per-

Si procede al dosaggio delle

cede a laparotomia attraverso

ché il bambino è al 90° centile

metanefrine (metaepinefrina e

la precedente ferita operatoria.

per altezza e peso. Il curante

normetaepinefrina) sulle urine

Si conferma la massa surrenali-

richiede degli esami ematici di

delle 24 ore; il valore di entrambe

ca di 6 cm di diametro aderen-

routine che risultano normali. Il

è elevato quindi il sospetto dia-

te la vena cava con estensione

piccolo viene tenuto in osserva-

gnostico è di feocomocitoma. Il

intracavale della dimensione di

zione altre due settimane poi,

piccolo viene sottoposto ad una

una biglia di 1 cm di diametro.

visto il persistere della sintoma-

prima laparotomia esplorativa in

Viene escisso l’intero surrene

tologia e il riscontro di valori

cui si evidenzia l'estensione intra-

destro e l’estensione intraca-

pressori sempre ai limiti superio-

cavale della massa surrenalica.

vale del tumore. L’anatomia

ri, viene ricoverato e sottoposto

Nell’impossibilità di procedere a

patologica conferma la diagno-

ad una TAC addome senza

circolazione extracorporea l’ad-

si di feocromocitoma originan-

mezzo di contrasto (Fig. 1) che

dome viene richiuso e M. è invia-

te dal surrene destro (Fig. 2).

mostra una voluminosa massa a

to presso una struttura di riferi-

Il decorso post-operatorio è

livello del surrene destro.

mento per l’intervento definitivo.

favorevole.

zia alcun elemento patologico,

1 Fig. 1: TAC addome senza contrasto. Massa di diametro massimo circa 6 cm originante dal surrene destro. Non linfoadenomegalia associata

6

Universo Pediatria

2 Fig. 2: Colorazione all’ematossilina eosina. Presenti residui di tessuto corticale surrenalico (in basso a destra). Evidenti i nidi di cellule più scure del feocromocitoma, con nuclei di diverse dimensioni, separati da spazi vascolari


Internet café

Approfondimenti sul caso selezionati dalla redazione dai migliori siti clinici

I tumori delle cellule cromaffini,

tra TAC e RMN si ritiene che l’in-

La definizione genetica è inoltre

caratterizzati dalla sintesi, meta-

dagine debba iniziare da addome

importante in considerazione del

bolismo e secrezione di cateco-

e pelvi e, se non si trova il tumo-

fatto che il rischio di malignità è

lamine, vengono distinti in para-

re, proseguire con collo e torace.

altamente correlato alla muta-

gangliomi extra-surrenalici e

Nonostante la loro sensibilità,

zione sottostante. Al contrario,

feocromocitoma surrenalico. In

TAC e RMN non permettono di

né l'estensione del tumore, né le

età pediatrica sono rari e fre-

distinguere i paragangliomi da

caratteristiche istologiche sono

quentemente (40%) si tratta di

altri tumori; in genere si procede

predittive di malignità. In caso di

forme familiari, extra-surrenali-

alla scintigrafia con 123I-metaiodo-

metastasi non esiste cura ade-

che, bilaterali o multifocali. La

benzilguanide, che facilita la dia-

guata e la sopravvivenza legata

presentazione clinica è assai

gnosi, la definizione dell'esten-

alla sede dei secondarismi.

variabile, comprendendo iper-

sione del tumore e la scoperta di

La terapia delle forme primarie

tensione, ipersudorazione, tachi-

tumori multipli o metastasi. La

consiste nell'asportazione chirur-

cardia, cefalea, palpitazioni, nau-

scintigrafia può essere evitata in

gica.

sea e dolore addominale. Il test

caso di tumori a localizzazione

rischio di rilascio massivo di

diagnostico elettivo è il dosaggio

surrenalica di diametro inferiore a

catecolamine durante l’interven-

plasmatico (prelievo a paziente

5 cm associati a significativo

to, questo deve essere obbliga-

supino) o urinario (raccolta delle

aumento della metaepinefrina in

toriamente preceduto da una

24 ore) delle metanefrine frazio-

quanto questi feocromocitomi

adeguata premedicazione con

nate (metaepinefrina e normetae-

raramente metastatizzano.

bloccanti dei recettori alfa-adre-

pinefrina). Infatti, il metabolismo

Recentemente è stata dimostrata

nergici. I test biochimici devono

intratumorale delle catecolamine

la superiorità della PET con radio-

essere ripetuti 14 giorni dopo

con produzione di questi metabo-

nuclidi (6-[ F]-fluorodopamina,

l'exeresi chirurgica per eviden-

18

In

considerazione

del

liti avviene costantemente, indi-

[ F]-diidrossifenilalanina,

[ C]-

ziare eventuali residui. E’ impor-

pendentemente dalla secrezione

idrossiefedrina, or [11C]-epinefri-

tante ricordare che la normalità

delle catecolamine attive. Tale

na) negli studi di localizzazione.

dei dosaggi di metanefrine non

esame è altamente sensibile ma

Le forme ereditarie possono

esclude la presenza di microsco-

meno specifico per cui, in assen-

essere causate da mutazioni in

pici residui di tumore e che i

za di familiarità, si ritiene oppor-

uno di 5 geni finora identificati: il

pazienti devono essere informati

tuno eseguire studi radiologici

proto-oncogene RET che causa

circa la necessità di un follow-up

solo in presenza di una forte

la

periodico a lungo termine (1,2).

18

sindrome

MEN

11

(multiple

positività del test biochimico,

endocrine neoplasia) tipo 2; il

mentre se esiste familiarità o

gene Von Hippel-Lindau (VHL), il

Bibliografia

rischio di ricorrenza si procede

gene neurofibromatosi tipo 1

1. Karel Pacak, Graeme

all’imaging anche in presenza di

(NF1), associato alla malattia di

Eisenhofer, Håkan Ahlman et al.

valori di metanefrine dubbi.

von Recklinghausen e infine geni

Pheochromocytoma:

Attualmente si riconosce una cor-

per le subunità D e B della succi-

mendations for clinical practice

relazione tra localizzazione intra-

nato deidrogenasi (SDHD e

from the First International

o extra-surrenalica e genotipo o

SDHB) associati a forme familiari

Symposium. Nature Clinical

fenotipo biochimico, ciò dovreb-

non sindromiche di paraganglio-

Practice

be permettere una appropriata

mi e feocromocitoma. Il fatto

Metabolism (2007) 3, 92-102

selezione del tipo di indagine

che almeno il 36% dei casi

2.

radiologica, così da ridurre i costi,

pediatrici siano secondari a

Eisenhofer G, Adams K, Pacak K.

l’esposizione alle radiazione e i

mutazioni nelle cellule germinali

Update on pediatric pheochro-

tempi di diagnosi.

sottolinea l’importanza degli

mocytoma. Pediatr Nephrol.

Indipendentemente dalla scelta

studi genetici in questi pazienti.

2008 Jun 20.

7

recom-

Endocrinology

Havekes

B,

Romijn

& JA,

Universo Pediatria


Un neonato che non ha ancora meconiato L., un neonato a termine in seconda giornata di vita viene segnalato all’attenzione del medico per un’evidente distensione addominale Risulta inoltre che il piccolo non abbia ancora meconiato a quasi 48 ore di vita. La visita rivela solo la distensione addominale, senza evidenza di masse alla palpazione. Le condizioni generali sono buone, non è presente vomito e gli esami ematici non mostrano segni di infezione.

Diagnosi differenziale Un neonato con ostruzione intestinale distale (non vomito, mancata emissione di meconio) potrebbe essere affetto da ileo da meconio, tappo di meconio, atresia ileale o megacolon congenito (M. di Hirschsprung).

Immagini radiologiche Una Rx addome in bianco era indicativa di ostruzione intestinale bassa (Fig. 1). Un clisma opaco mostrava una zona di transizione a livello del sigma (Fig. 2). In terza giornata di vita il piccolo L. viene sottoposto ad una biopsia transanorettale in anestesia generale. A livello della zona di transizione si dimostrano fibre nervose prominenti e assenza di cellule gangliari (Fig. 3). Subito a monte il sigma è dilatato e presenta normale innervazione, il sigma immediatamente distale alla zona di transizione come pure il retto

non sono dilatati e mostrano assenza di cellule gangliari. La diagnosi di M. di Hirschsprung è certa.

1 Fig. 1: Addome in bianco in decubito laterale sinistro in seconda giornata: numerose anse intestinali dilatate, presenza di livelli idroaerei

2 Fig. 2: Clisma opaco in seconda giornata; proiezioni anteroposteriore e laterale. Zona di transizione a livello della regione mediana del sigma con tratto distale e retto di calibro ridotto rispetto alla dilatazione del colon prossimale

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Universo Pediatria

3 Fig. 3: Sezione colorata all’ematossilina-eosina. Spiccata assenza di cellule gangliari nel plesso submucoso con presenza di fibre nervosa ispessite. Assenza di cellule gangliari anche nel plesso mienterico


Terapia L. viene sottoposto a resezione intestinale (asportazione di tutto il cilindro sigmo-rettale affetto ed anastomosi del segmento superiore, sano, all’interno del cilindro muscolare rimasto); l’intervento

viene eseguito in un unico tempo per via transanale consentendo così di evitare l’incisione e l’apertura dell’addome.

Decorso post-operatorio L. riprende l'alimentazione 12

Internet café Il morbo di Hirschsprung (megacolon congenito agangliare; incidenza 1:5000 nati vivi, M:F circa 4:1) è dovuto all’assenza di cellule gangliari a livello della sottomucosa e del plesso mienterico intestinale. Il difetto può essere limitato ad un corto segmento del retto-sigma o interessare l’intero colon (nel 5-10% dei casi). E’ dovuto ad un arresto nello sviluppo delle cellule nervose che, nell’embrione, migrano dall’esofago e raggiungono progressivamente gli altri tratti dell’intestino, fino alla parte più distale. Più precoce è l’arresto di migrazione e più lungo sarà il segmento di intestino agangliare. Nella maggioranza dei casi il megacolon non è una malattia ereditaria. Sono tuttavia note forme ereditarie (8-10% dei casi) in cui, tipicamente, è colpito un tratto più lungo di intestino e si associano altre patologie. E’ inoltre relativamente frequente in alcune sindromi più complesse (in quella di Down è presente nel 10% dei casi). Esistono infine specifiche sindromi nelle quali il megacolon congenito rappresenta una delle componenti caratteristiche (S. di Ondine, S. Waandernburg). A livello del tratto agangliare, di calibro ridotto, la peristalsi è assente causando una ostruzione al transito fecale e dilatazione a monte. L’esordio è neonatale nell’80% dei casi, con ostruzione intestinale oppure enterocolite, febbre e diarrea e perfino perforazione intestinale; nel lattante è comune un’alternanza di diarrea e stipsi mentre i bambini con forme ultracorte tendono ad essere gravemente stitici. Attualmente l’approccio chirur-

ore dopo l'intervento e viene dimesso in quinta giornata post-operatoria. Non si osservano complicanze infettive intestinali né si rendono necessarie dilatazioni anali postintervento.

Approfondimenti sul caso selezionati dalla redazione dai migliori siti clinici

gico più frequente consiste in una delle varianti del cosiddetto “abbassamento” per via transanale, del tratto di intestino sano, previa resezione del segmento agangliare. La prognosi a lungo termine dopo la correzione chirurgica è migliore nelle forme retto-sigmoidee mentre il rischio di complicanze aumenta nelle forme più estese, quando sono associate anomalie del sistema nervoso centrale e nei casi in cui si sono verificati mancata emissione di meconio e/o enterocolite pre-operatoria (1). Le complicanze postoperatorie più frequenti sono: enterocolite, stenosi rettale, escoriazione perianale. In un certo numero di casi è necessario, e risolutivo, un reintervento di abbassamento dopo quello iniziale, a causa di una incompleta resezione della zona di transizione, a stenosi dell’anastomosi o a fistole. In questi casi, infatti, risultano inutili provvedimenti alternativi quali dilatazioni anorettali o miomectomie. Le complicanze tardive includono l’ostruzione meccanica persistente, l’agangliosi ricorrente o acquisita, disturbi di motilità del colon prossimale, acalasia dello sfintere anale interno o megacolon funzionale dovuto a ritenzione fecale volontaria. Nella maggior parte dei casi permangono problemi di stipsi o incontinenza; questi ultimi tendono a risolversi nell’arco di molti anni. I pazienti richiedono un complesso approccio multidisciplinare per garantire una adeguata qualità di vita (2).

9

Attualmente si ritiene che la malattia derivi dall’interazione di mutazione genetiche e fattori ambientali. Numerosi geni sono state identificati; la metà delle forme familiari e circa il 15% di quelle sporadiche sono associate alla mutazione RET che inattiva il recettore RET, deputato alla sopravvivenza ed alla crescita neuronale oltre che alla migrazione delle cellule della cresta neurale. Recentemente sono emersi dati incoraggianti, per ora solo in modelli animali, riguardo alle prospettive di trapianto di cellule progenitrici del sistema nervoso enterico, di derivazione dall’intestino neonatale sano, nelle zone agangliari (3). Bibliografia 1. Pini Prato A, Gentilino V, Giunta C, Avanzini S, Mattioli G, Parodi S, Martucciello G, Jasonni V. Hirschsprung disease: do risk factors of poor surgical outcome exist? J Pediatr Surg. 2008 Apr; 43(4):612-9 2. Dasgupta R, Langer JC. Evaluation and management of persistent problems after surgery for Hirschsprung disease in a child. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2008 Jan;46(1):13-9. 3. Lindley RM, Hawcutt DB, Connell MG, Almond SN, Vannucchi MG, FaussonePellegrini MS, Edgar DH, Kenny SE. Human and mouse enteric nervous system neurosphere transplants regulate the function of aganglionic embryonic distal colon. Gastroenterology 2008 Jul;135(1):205-216.

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Un riscontro occasionale F., una lattante di 5 mesi viene ricoverata per sospetta bronchiolite

Viene pertanto sottoposta a Rx

valore di beta HCG. Una eco-

torace che conferma il sospet-

grafia addominale evidenzia,

to clinico. Il decorso del qua-

a destra, una massa solida

Neuroblastoma, teratoma ova-

dro respiratorio è benigno.

complessa di dimensioni 5 x 9

rico, cisti mesenterica.

Alla radiografia sono peraltro

cm,

evidenti microcalcificazioni

superiore solida, calcifica e

addominali. Da una anamnesi

una inferiore cistica. L’utero e

accurata emerge un riscontro

l’ovaio sinistro sono ben visua-

Dieci giorni dopo F. viene sot-

ecografico fetale di cisti ovari-

lizzabili mentre non è visibile

toposta ad una laparotomia

ca di piccole dimensioni, non

l’ovaio destro. La piccola F.

esplorativa attraverso un’inci-

più indagata dopo la nascita.

viene quindi sottoposta ad

sione trasversa sotto-ombeli-

All’esame obiettivo non sono

una RMN che dimostra una

cale.

evidenti masse addominali.

massa eterogenea intraperito-

La massa (Fig. 2) appare liscia,

Dagli esami ematici risulta

neale ben incapsulata (Fig.1).

soffice e misura 6 x 5 x 7 cm.

una lieve elevazione dell’alfa-

L’organo di origine non è

Aderisce all’omento e all’ileo

fetoproteina e un normale

determinabile.

distale, senza però infiltrarli.

con

una

Diagnosi differenziale

componente

Terapia

1

2

Fig. 1: RMN in seconda giornata di vita. Massa eterogenea intraperitoneale di diametro stimato 6 x 8 x 5 cm con componenti emorragiche e calcifiche. Aspetto ben incapsulato. Minimo enhancement (indicativo di scarsa o assente vascolarizzazione) Fig. 2: Fotografia intraoperatoria che mostra la massa che aderisce, senza infiltrazione, all’ileo distale ed all’omento

10

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Non è presente connessione ad

in epoca prenatale

alcuna struttura pelvica. L’ovaio

(Fig. 3).

destro non è reperibile, il sinistro appare normale. La massa viene escissa. Il decorso postoperatorio è favorevole. L’esame istologico dimostra trattarsi

dell’ ovaio

destro

infartuato in seguito ad una torsione di vecchia data, probabilmente verificatasi ancora

3

Fig. 3: Sezione colorata all’ematossilina-eosina. Cisti a parete fibrosa, scarse cellule infiammatorie e vasi contenenti fibrina

Internet café

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La torsione dell’ovaio in epoca

4 -5 cm di diametro), per le quali

via laparoscopica e quella tran-

pediatrica è spesso è secondaria

esiste la possibilità di intervenire

sombelicale (3) che permettono

alla presenza di cisti benigne o

in

un miglior esito estetico.

teratomi. La presentazione clini-

mediante agoaspirazione del

ca può essere asintomatica o

contenuto liquido. Tale manovra,

Bibliografia

mimare quella di una appendici-

quando sia fattibile, risulta gene-

1. Ibrahim H, Lewis D, Harrison

te acuta. A volte è palpabile una

ralmente risolutiva. Le cisti di

GK,

massa in regione annessiale. La

diametro inferiore a 4-5 cm ten-

Congenital

gestione delle cisti ovariche dia-

dono più spesso a regredire

Perinatol. 2007 Aug; 27(8):523-6

gnosticate in epoca fetale è

spontaneamente, almeno par-

2. Bagolan P, Giorlandino C,

ancora controversa (1). La mag-

zialmente, con un rischio di tor-

Nahom A Bilancioni E, Trucchi

gior parte sono infatti benigne

sione minore ma non assente. La

A, Gatti C, Aleandri V, Spina V.

ma

frequentemente

maggior parte delle torsioni ova-

The management of fetal ova-

incontro a complicanze quali la

riche richiedono l’escissione chi-

rian cysts. J Pediatr Surg. 2002

torsione o l’infarto emorragico,

rurgica in epoca neonatale, men-

Jan; 37(1):25-30.

causando la perdita dell’ovaio.

tre alcune vanno incontro ad

3. Lin JY, Lee ZF, Chang YT.

La prognosi è peggiore per le

involuzione spontanea (2). Tra i

Transumbilical management for

cisti singole di dimensioni mag-

possibili approcci chirurgici in

neonatal ovarian cysts. J Pediatr

giori (indicativamente superiori a

epoca neonatale si segnalano la

Surg. 2007 Dec; 42(12):2136-9.

vanno

utero,

decomprimendole

11

Tice

H,

Sangster

ovarian

G.

cyst.:

J

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I risultati di uno studio canadese sull’uso di ibuprofene a lungo termine nelle patologie respiratorie Questo studio (1) è stato condotto per stabilire l’efficacia e la sicurezza clinica dell’ibuprofene a dosi elevate come parte del trattamento di routine dei pazienti con fibrosi cistica Questa malattia, infatti, è caratterizzata da una esagerata risposta infiammatoria alle infezioni respiratorie che contribuisce al grave danno polmonare che si instaura a lungo termine, fino a portare all’insufficienza respiratoria. Il trattamento antinfiammatorio fa quindi parte della terapia dei pazienti affetti da fibrosi cistica, ma, oltre a doversi dimostrare efficace, esso deve anche essere privo di gravi effetti avversi, anche con trattamenti prolungati. Si tratta di uno studio multicentri-

co, condotto in doppio-cieco verso placebo, in cui sono stati reclutati 142 pazienti di età 6-18 anni affetti da forme lievi-moderate di danno polmonare (volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1) >60 calcolato come % del valore predetto per età, sesso e statura). L’ibuprofene è stato somministrato a 70 soggetti, alla dose di 20-30 mg/kg/due volte al giorno, dose che permette di raggiungere concentrazioni sieriche di 50-100 µm/ml). Altri 72 soggetti sono stati trattati con place-

Caratteristiche dei pazienti (valori ± DS) Gruppo placebo (n=72) 11.1 ± 3.1

Gruppo Ibuprofene (n=70) 12.0 ± 3.3

Z score altezza

-0.50 ± 0.97

-0.52 ± 0.91

Z score peso

-0.48 ± 0.96

-0.44 ± 0.97

101 ± 13.0

102 ± 14.6

Z scoe BMI

-0.28 ± 0.91

-0.21 ± 0.95

FEV1% del predetto

91.0 ± 17.4

92.3 ± 18.4

FVC % del predetto

96.2 ± 18.0

95.2 ± 14.0

Età

Peso (% peso ideale)

12

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1

bo. Lo studio è durato due anni. Le caratteristiche dei pazienti sono riportate nella tabella 1. Obiettivo primario è stato l’andamento della funzione polmonare valutata come valore di FEV1%. E’ stata anche valutata come parametro di funzionalità polmonare la Capacità Vitale Forzata % (FVC%) e la necessità di ricoveri ospedalieri per trattamenti di episodi di riacutizzazione respiratoria.

Risultati Effetti del trattamento con ibuprofene sulla funzione respiratoria. Il dato riguardante gli effetti funzionali è riportato nella figura 1. La fibrosi cistica è caratterizzata da una progressiva perdita di funzionalità respiratoria e quindi da riduzione dei parametri FVC e FEV1. Il trattamento con ibuprofene ha permesso di contenere la perdita funzionale, come mostrato dalla minore riduzione dei valori di FVC e FEV1. Per quanto riguarda la FVC, il contenimento della perdita funzionale ha raggiunto valori statisticamente significativi.


Variazione media annuale (%)

Conclusioni

FEV1

FVC

0 -0.5 -1 -1.5 -2 -2.5

p=0.03

-3 -3.5 placebo

Ibuprofene

1

Fig. 1: Variazioni medie annuali FVC e di FEV1 in 142 pazienti con fibrosi cistica trattati con ibuprofene (n=70) o con placebo (n=72) per due anni. L’andamento progressivo della malattia comporta una caduta dei parametri funzionali. Questa caduta risulta significativamente inferiore per quanto riguarda la FVC nel gruppo trattato con il farmaco. Per quanto riguarda la FEV1, la caduta è inferiore nei pazienti trattati con ibuprofene, ma il dato non raggiunge una significatività statistica.

Frequenza dei ricoveri. La frequenza dei ricoveri non è stata diversa nei due gruppi: 1 o più ricoveri nel corso dei due anni sono stati necessari nel 36% dei pazienti del gruppo placebo e nel 27% dei pazienti del gruppo trattato con ibuprofene (differenza non significativa), ma il numero complessivo di giorni di ospedale è stato più elevato nei pazienti che avevano ricevuto il placebo (561 vs 248 giorni, equivalenti, rispettivamente, a una frequenza di 4.1 e 1.8 giorni di ricoveri/anno, P=0.07). L’età dei pazienti ha avuto un effetto importante sull’analisi, dato che i bambini più grandi sono stati ricoverati significativamente di più. L’analisi suggerisce che il dimezza-

mento dei tempi di ricovero per paziente sia effettivamente legato al trattamento farmacologico. Sicurezza del trattamento. Lo studio è stato interrotto in 18 casi (9 per gruppo) di cui 11 per la comparsa di eventi avversi (4 nel gruppo ibuprofene e 7 nel gruppo placebo). Non si sono verificati eventi avversi a livello renale, epatico o ematologico. I motivi di interruzione dello studio sono riportati nella tabella 2. Inoltre non è stata riscontrata differenza nella frequenza di ricoveri per eventi avversi di natura gastrointestinale tra il gruppo che ha assunto Ibuprofene e quello che ha assunto il placebo (p=0.07)

Valutazione della sicurezza del trattamento. Motivi che hanno condotto all’interruzione dello studio Paziente Evento

Gruppo

Tempo di interruzione dello studio

1

Congiuntivite

Ibuprofene

4m

2

Crampi addominali, nausea diarrea

Ibuprofene

2.5 mesi

3

Dolori addominali, gastrite

Placebo

14 mesi

4

Dolore epigastrico, nausea, diarrea

Placebo

3 sett

5

Dolore addominale, esofagite da reflusso

Placebo

12 m

6

Dolore addominale, epatite

Placebo

9 mesi

7

Nausea, vomito, tinnito

Ibuprofene

18 m

8

Artrite reattiva

Placebo

8m

9

Aumento enzimi epatici

Placebo

18 m

2

13

Questo studio dimostra che l’uso protratto di ibuprofene, in una patologia grave come la fibrosi cistica, in cui la componente infiammatoria contribuisce a determinare una perdita costante di funzione respiratoria permette di ridurre in maniera significativa la progressione del danno polmonare in bambini e adolescenti. Questo è dimostrabile con un significativo contenimento della perdita funzionale e con una riduzione della necessità di ricoveri ospedalieri. Questi dati confermano quanto osservato in un precedente studio condotto negli Stati Uniti (2) che aveva dimostrato che l'ibuprofene è efficace nel trattamento cronico della fibrosi cistica nelle fasi di malattia ancora lieve, permettendo di ritardare la perdita di funzione respiratoria. Lo studio canadese non ha mostrato un significativo effetto in termini di prevenzione della caduta di FEV1%, ma bisogna sottolineare, come commentano gli stessi autori, che il numero di pazienti reclutati si è rivelato troppo basso per raggiungere la necessaria potenza statistica. Tuttavia, la perdita di FVC è stata praticamente del tutto prevenuta dal trattamento farmacologico. Lo studio è molto significativo dal punto di vista della valutazione della tollerabilità. Anche se somministrato ad alte dosi e per periodi prolungati, gli eventi avversi sono stati pochi. In un caso, trattato con ibuprofene, si è assistito ad una significativa emorragia gastrointestinale. In trattamenti così prolungati e a dosi così elevate, nelle particolari condizioni di una malattia cronica, può essere necessario associare al trattamento con ibuprofene una terapia antiacida con H2 antagonisti. Bibliografia 1. Lands LC, Milner R, Cantin AM, Manson D, Corey M. High-dose Ibuprofen in cystic fibrosis: Canadian safety and effectiveness trial. J Pediatr 2007;151:249-54. 2. Konstan MW, Byard PJ, Hoppel CL, Davis PB. Effect of high-dose ibuprofen in patients with cystic fibrosis. N Eng J Med 1995;332:848-54.

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RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE NUREFLEX Bambini, 100mg/5ml sospensione orale gusto arancia. NUREFLEX Bambini, 100mg/5ml sospensione orale gusto fragola. 2 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni ml di sospensione orale contiene 20 mg di ibuprofene. Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 3 FORMA FARMACEUTICA Sospensione orale. 4 INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Trattamento della febbre e del dolore. Trattamento dei sintomi dell’artrite reumatoide giovanile. 4.2 Posologia e modo di somministrazione La posologia è strutturata in base all’età ed al peso del soggetto da trattare. Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possibile di trattamento che occorre per controllare i sintomi (vedere sezione 4.4). Per somministrazione orale a lattanti e bambini di età compresa fra 3 mesi e 12 anni, mediante siringa dosatrice o cucchiaino dosatore forniti con il prodotto. La scala graduata presente sul corpo della siringa riporta in evidenza le tacche per i due diversi dosaggi: la tacca da 2,5 ml corrispondente a 50 mg di ibuprofene e la tacca da 5 ml corrispondente a 100 mg di ibuprofene. Il cucchiaino dosatore riporta due tacche per i due diversi dosaggi: la tacca da 2,5 ml corrispondente a 50 mg di ibuprofene e la tacca da 5 ml corrispondente a 100 mg di ibuprofene. Per il trattamento del dolore e della febbre la dose giornaliera di 20-30 mg/kg di peso corporeo può essere somministrata sulla base dello schema che segue. ETÀ

PESO Kg

POSOLOGIA

3 mesi-6 mesi 6 mesi-12 mesi 1 anno-3 anni 4 anni-6 anni 7 anni-9 anni 10 anni-12 anni

5,6–7,7 7,8–10 11–15 16–20 21–28 29–40

2,5ml 3 volte al dì (150mg) 2,5ml 3 volte al dì (150mg) 5ml 3 volte al dì (300mg) 7,5ml 3 volte al dì (450mg) 10ml 3 volte al dì (600mg) 15ml 3 volte al dì (900mg)

DOSE mg/kg (media) 8,9–6,5 (7,7) 6,4–5,0 (5,7) 9,1–6,7 (7,9) 9,4–7,5 (8,5) 9,5–7,1 (8,3) 10,3–7,5 (8,9)

DOSE GIORNALIERA mg/kg/giorno (media) 26,7–19,5 (23,1) 19,2–15,0 (17,1) 27,3–20,1 (23,7) 28,2–22,5 (25,4) 28,5–21,3 (24,9) 30,9–22,5 (26,7)

L’azione del prodotto ha una durata fino a 8 ore, ma il medico potrà adottare, se necessario, intervalli più brevi, non superando comunque la dose giornaliera massima di 30 mg/kg. Per il trattamento sintomatico dell’artrite reumatoide giovanile la posologia giornaliera è di 30-40 mg/kg di peso corporeo suddivisi in 3 o 4 somministrazioni. Istruzioni per l’utilizzo della siringa dosatrice: 1-Svitare il tappo spingendolo verso il basso e girandolo verso sinistra. 2-Introdurre a fondo la punta della siringa nel foro del sottotappo. 3Agitare bene. 4-Capovolgere il flacone, quindi, tenendo saldamente la siringa, tirare delicatamente lo stantuffo verso il basso facendo defluire la sospensione nella siringa fino alla tacca corrispondente alla dose desiderata. 5-Rimettere il flacone in posizione verticale e rimuovere la siringa ruotandola delicatamente. 6-Introdurre la punta della siringa nella bocca del bambino, ed esercitare una lieve pressione sullo stantuffo per far defluire la sospensione. Dopo l’uso chiudere il flacone, avvitando il tappo e lavare la siringa con acqua calda. Lasciarla asciugare, tenendola fuori dalla portata e dalla vista dei bambini. 4.3 Controindicazioni •Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. •Bambini di età inferiore a 3 mesi o di peso inferiore a 5,6 Kg. Il medicinale è inoltre controindicato nei soggetti con ipersensibilità all’acido acetilsalicilico o ad altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non steroidei (FANS), in particolare quando l’ipersensibilità è associata a poliposi nasale e asma. •Ulcera peptica attiva. •Grave insufficienza renale od epatica. •Grave insufficienza cardiaca. •Storia di emorragia gastrointestinale o perforazione relativa a precedenti trattamenti attivi o storia di emorragia / ulcera peptica ricorrente (due o più episodi distinti di dimostrata ulcerazione o sanguinamento). •Gravidanza e allattamento (vedere p. 4.6). 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della dose minima efficace per la durata di trattamento più breve possibile che occorre per controllare i sintomi (vedere sezione 4.2 e i paragrafi sottostanti sui rischi gastrointestinali e cardiovascolari). L’uso di Nureflex deve essere evitato in concomitanza di FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2. Gli analgesici, antipiretici, antinfiammatori non-steroidei possono causare reazioni di ipersensibilità, potenzialmente gravi (reazioni anafilattoidi), anche in soggetti non precedentemente esposti a questo tipo di farmaci. Il rischio di reazioni di ipersensibilità dopo assunzione di ibuprofene è maggiore nei soggetti che abbiano presentato tali reazioni dopo l’uso di altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non-steroidei e nei soggetti con iperreattività bronchiale (asma), poliposi nasale o precedenti episodi di angioedema (vedere “Controindicazioni” ed “Effetti indesiderati”). Emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione: durante il trattamento con tutti i FANS, in qualsiasi momento, con o senza sintomi di preavviso o precedente storia di gravi eventi gastrointestinali, sono state riportate emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione, che possono essere fatali. Anziani: I pazienti anziani hanno un aumento della frequenza delle reazioni avverse ai FANS, specialmente emorragie e perforazioni gastrointestinali, che possono essere fatali (vedi sezione 4.2). Negli anziani e in pazienti con storia di ulcera, soprattutto se complicata da emorragia o perforazione (vedi sezione 4.3), il rischio di emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione è più alto con dosi aumentate di FANS. Questi pazienti devono iniziare il trattamento con la più bassa dose disponibile. L’uso concomitante di agenti protettori (misoprostolo o inibitori di pompa protonica) deve essere considerato per questi pazienti e anche per pazienti che assumono basse dosi di aspirina o altri farmaci che possono aumentare il rischio di eventi gastrointestinali (vedi sotto e sezione 4.5). Pazienti con storia di tossicità gastrointestinale, in particolare anziani, devono riferire qualsiasi sintomo gastrointestinale inusuale (soprattutto emorragia gastrointestinale) in particolare nelle fasi iniziali del trattamento. Cautela deve essere prestata ai pazienti che assumono farmaci concomitanti che potrebbero aumentare il rischio di ulcerazione o emorragia, come corticosteroidi orali, anticoagulanti come warfarin, inibitori selettivi del reuptake della serotonina o agenti antiaggreganti come l’aspirina (vedi sezione 4.5). Quando si verifica emorragia o ulcerazione gastrointestinale in pazienti che assumono Nureflex il trattamento deve essere sospeso. I FANS devono essere somministrati con cautela nei pazienti con una storia di malattia gastrointestinale (colite ulcerosa, morbo di Crohn) poiché tali condizioni possono essere esacerbate (vedi sezione 4.8). Gravi reazioni cutanee alcune delle quali fatali, includenti dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens–Johnson e Necrolisi Tossica Epidermica, sono state riportate molto raramente in associazione con l’uso dei FANS (vedi sezione 4.8). Nelle prime fasi della terapia i pazienti sembrano essere a più alto rischio: l’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. Nureflex deve essere interrotto alla prima comparsa di rash cutaneo, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità. L’uso di ibuprofene, di acido acetilsalicilico o di altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non-steroidei, richiede particolare cautela: • in caso di asma: possibile broncocostrizione; • in presenza di difetti della coagulazione: riduzione della coagulabilità; • in presenza di malattie renali, cardiache o di ipertensione: possibile riduzione critica della funzione renale (specialmente negli anziani o nei soggetti con funzione renale o epatica compromessa, insufficienza cardiaca o in trattamento con diuretici), nefrotossicità o ritenzione di fluidi; • in presenza di malattie epatiche: possibile epatotossicità. Inoltre, l’uso di ibuprofene, di acido acetilsalicilico o di altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non-steroidei, richiede adeguate precauzioni: • reidratare il soggetto prima dell’inizio e nel corso del trattamento in caso di disidratazione (ad esempio per febbre, vomito o diarrea); (le seguenti precauzioni assumono rilevanza nel corso di trattamenti prolungati): • sorvegliare i segni o sintomi di ulcerazioni o sanguinamenti gastrointestinali; • sorvegliare i segni o sintomi di epatotossicità; • sorvegliare i segni o sintomi di nefrotossicità; • se insorgono disturbi visivi (vista offuscata o ridotta, scotomi, alterazione della percezione dei colori): interrompere il trattamento e consultare l’oculista; • se insorgono segni o sintomi di meningite: valutare la rara possibilità che essa sia dovuta all’uso di ibuprofene (meningite asettica; più frequente nei soggetti affetti da lupus eritematoso sistemico o altre collagenopatie). Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari Un adeguato monitoraggio ed opportune istruzioni sono necessarie nei pazienti con anamnesi positiva per ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata poiché in associazione al trattamento con i FANS sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edema. Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di ibuprofene, specialmente ad alti dosaggi (2400 mg/die) e per trattamenti di lunga durata, può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (es. infarto del miocardio o ictus). In generale, gli studi epidemiologici non suggeriscono che basse dosi di ibuprofene (es. ≤ 1200 mg/die) siano associate ad un aumentato rischio di infarto del miocardio. I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con ibuprofene soltanto dopo attenta considerazione. Analoghe considerazioni devono essere effettuate prima di iniziare un trattamento di lunga durata in pazienti con fattori di rischio per eventi cardiovascolari (es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo). Poiché questo medicinale contiene maltitolo, è controindicato nei pazienti con intolleranze ereditarie al fruttosio. 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Le seguenti interazioni sono comuni all’ibuprofene, all’acido acetilsalicilico e agli altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non-steroi-

dei (FANS): evitare l’uso contemporaneo di due o più analgesici, antipiretici, antinfiammatori non-steroidei: aumento del rischio di effetti indesiderati; corticosteroidi: aumento del rischio di ulcerazione o emorragia gastrointestinale (vedi sezione 4.4); antibatterici: possibile aumento del rischio di convulsioni indotte da chinolonici; anticoagulanti: i FANS possono aumentare gli effetti degli anticoagulanti, come il warfarin (vedi sezione 4.4); agenti antiaggreganti e inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRIs): aumento del rischio di emorragie gastrointestinale (vedi sezione 4.4); antidiabetici: possibile aumento dell’effetto delle sulfaniluree; antivirali: ritonavir: possibile aumento della concentrazione dei FANS; ciclosporina: aumentato rischio di nefrotossicità; citotossici: metotressato: riduzione dell’escrezione (aumentato rischio di tossicità); litio: riduzione dell’escrezione (aumentato rischio di tossicità); tacrolimus: aumentato rischio di nefrotossicità; uricosurici: probenecid: rallenta l’escrezione dei FANS (aumento delle concentrazioni plasmatiche). Diuretici, ACE inibitori e Antagonisti dell’angiotensina II: I FANS possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri farmaci antiipertensivi. In alcuni pazienti con funzione renale compromessa (per esempio pazienti disidratati o pazienti anziani con funzione renale compromessa) la co-somministrazione di un ACE inibitore o di un antagonista dell’angiotensina II e di agenti che inibiscono il sistema della ciclo-ossigenasi può portare a un ulteriore deterioramento della funzione renale, che comprende una possibile insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Queste interazioni devono essere considerate in pazienti che assumono NUREFLEX in concomitanza con ACE inibitori o antagonisti dell’angiotensina II. Quindi, la combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante. 4.6 Gravidanza e allattamento È improbabile che soggetti di età inferiore a 12 anni vadano incontro a gravidanza, o allattino al seno. Peraltro, in tali circostanze bisogna tenere presente le seguenti considerazioni. L’inibizione della sintesi di prostaglandine può interessare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale. Risultati di studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di aborto e di malformazione cardiaca e di gastroschisi dopo l’uso di un inibitore della sintesi di prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache aumentava da meno dell’1% fino a circa l’1,5%. È stato ritenuto che il rischio aumenta con la dose e la durata della terapia. Negli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pre e post-impianto e di mortalità embrione-fetale. Inoltre, un aumento di incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare, è stato riportato in animali a cui erano stati somministrati inibitori di sintesi delle prostaglandine durante il periodo organogenetico. Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono esporre il feto a: tossicità cardiopolmonare (con chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare); disfunzione renale che può progredire a insufficienza renale con oligoidroamnios; la madre e il neonato, alla fine della gravidanza, a: possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, un effetto antiaggregante che può occorrere anche a dosi molto basse; inibizione delle contrazioni uterine risultanti in ritardo o prolungamento del travaglio. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non pertinente, considerata l’età del paziente. 4.8 Effetti indesiderati Gli effetti indesiderati osservati con ibuprofene sono generalmente comuni agli altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non-steroidei. Reazioni di ipersensibilità Raramente: reazioni anafilattoidi (gravi reazioni che possono comprendere: orticaria con o senza angioedema, dispnea (da ostruzione laringea o da broncospasmo), shock; sindrome caratterizzata da dolore addominale, febbre, brividi, nausea e vomito; broncospasmo (vedere “Controindicazioni” e “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”). Effetti sull’apparato gastrointestinale Gli eventi avversi più comunemente osservati sono di natura gastrointestinale. Possono verificarsi ulcere peptiche, perforazione o emorragia gastrointestinale, a volte fatale, in particolare negli anziani (vedi sezione 4.4). Dopo somministrazione di Nureflex sono stati riportati: nausea, vomito, diarrea, flatulenza, costipazione, dispepsia, dolore addominale, melena, ematemesi, stomatiti ulcerative, esacerbazione di colite e morbo di Crohn (vedi sezione 4.4). Meno frequentemente sono state osservate gastriti. Dolore epigastrico, pirosi gastrica. I disturbi gastrici possono essere ridotti assumendo il farmaco a stomaco pieno. Raramente: epatite, ittero, alterazione dei test della funzione epatica, pancreatite, duodenite, esofagite, sindrome epatorenale, necrosi epatica, insufficienza epatica. Effetti sul sistema nervoso e gli organi di senso Vertigine, cefalea, irritabilità, tinnito. Raramente: depressione, insonnia, difficoltà di concentrazione, labilità emotiva, sonnolenza, meningite asettica (vedere “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”), convulsioni, disturbi uditivi e visivi (vedere “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”). Effetti sull’apparato respiratorio Broncospasmo, dispnea, apnea. Effetti su cute e annessi Reazioni bollose includenti sindrome di Stevens–Johnson e Necrolisi Tossica Epidermica (molto raramente). Eruzioni cutanee (anche di tipo maculopapulare), prurito. Raramente: eruzioni vescicolo-bollose, orticaria, eritema multiforme, alopecia, dermatite esfoliativa, dermatite da fotosensibilità. Effetti sul sangue Raramente: neutropenia, agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica (possibile test di Coombs positivo), piastrinopenia (con o senza porpora), eosinofilia, riduzione di emoglobina e ematocrito, pancitopenia. Effetti sul sistema endocrino e sul metabolismo Riduzione dell’appetito. Effetti sul sistema cardiovascolare Edema, ipertensione e insufficienza cardiaca sono stati riportati in associazione al trattamento con FANS. Ritenzione di fluidi (generalmente risponde prontamente all’interruzione del trattamento) (vedere “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”). Raramente: accidenti cerebrovascolari, ipotensione, insufficienza cardiaca congestizia in soggetti con funzione cardiaca compromessa, palpitazioni. Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di ibuprofene, specialmente ad alti dosaggi (2400 mg/die) e per trattamenti di lunga durata, può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (es. infarto del miocardio o ictus) (vedere sezione 4.4). Effetti sui reni Raramente: insufficienza renale acuta nei soggetti con preesistente significativa compromissione della funzione renale (vedere “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”), necrosi papillare, necrosi tubulare, glomerulonefrite, alterazione dei test della funzione renale, poliuria, cistite, ematuria. Vari Raramente: secchezza degli occhi e della bocca, ulcere gengivali, rinite. 4.9 Sovradosaggio I sintomi più comuni sono: dolore addominale, nausea, vomito, letargia e sonnolenza. Meno frequentemente: cefalea, tinnito, depressione del sistema nervoso centrale e convulsioni. Raramente: acidosi metabolica, insufficienza renale acuta, apnea (specialmente nei bambini molto piccoli), ipotensione, bradicardia, tachicardia e fibrillazione atriale. Non esiste alcun antidoto dell’ibuprofene. Il trattamento consiste essenzialmente negli idonei interventi di supporto; particolare attenzione è dovuta al controllo della pressione arteriosa, dell’equilibrio acido-base e di eventuali sanguinamenti gastrointestinali. In caso di sovradosaggio acuto lo svuotamento gastrico (vomito o lavanda gastrica) è tanto più efficace quanto più precocemente è attuato; può inoltre essere utile la somministrazione di alcali e l’induzione della diuresi; l’ingestione di carbone attivo può contribuire a ridurre l’assorbimento del farmaco. 5 PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: farmaci antinfiammatori/antireumatici non steroidei, derivati dell’acido propionico. Codice ATC: M01AE01. Ibuprofene è un analgesico-antiinfiammatorio di sintesi, dotato di spiccata attività antipiretica. Chimicamente è il capostipite dei derivati fenil-propionici. L’attività analgesica è di tipo non narcotico. Ibuprofene è un potente inibitore della sintesi prostaglandinica ed esercita la sua attività inibendone la sintesi perifericamente. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Ibuprofene è ben assorbito dopo somministrazione orale: assunto a stomaco vuoto produce nell’uomo livelli serici massimi dopo circa 45 minuti. La somministrazione di pari dosi precedute da ingestione di cibo ha rivelato un assorbimento più lento ed il raggiungimento dei livelli massimi in un periodo di tempo compreso entro un minimo di un’ora e mezzo ed un massimo di 3 ore. L’ibuprofene si lega in larga misura alle proteine plasmatiche, si distribuisce a livello tissutale e nel liquido sinoviale. L’emivita plasmatica della molecola è di circa due ore. L’ibuprofene è metabolizzato nel fegato in due metaboliti inattivi e questi, unitamente all’ibuprofene immodificato, vengono escreti dal rene sia come tali che coniugati. L’eliminazione dal rene è rapida e completa. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Le prove tossicologiche su diverse specie animali, per diverse vie di somministrazione, hanno dimostrato che ibuprofene è ben tollerato (la DL 50 nel topo albino è di 800 mg/kg per os; mentre nel ratto, sempre per os, è di 1600 mg/kg); inoltre non è teratogeno. Va però notato che la somministrazione di FANS a ratte gravide può determinare restrizione del dotto arterioso fetale. 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Nureflex Bambini 100mg/5ml sospensione orale gusto arancia Polisorbato 80, glicerina, sciroppo di maltitolo, saccarina sodica, acido citrico, sodio citrato, gomma di xanthan, sodio cloruro, aroma arancia, bromuro di domifene, acqua depurata. Nureflex Bambini 100mg/5ml sospensione orale gusto fragola Polisorbato 80, glicerina, sciroppo di maltitolo, saccarina sodica, acido citrico, sodio citrato, gomma di xanthan, sodio cloruro, aroma fragola, bromuro di domifene, acqua depurata. 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 3 anni. Periodo di validità dopo la prima apertura: 6 mesi. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Nessuna particolare. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Nureflex Bambini 100mg/5ml sospensione orale gusto arancia Flacone color ambra in polietilene tereftalato (PET) con tappo e sottotappo in polietilene con chiusura a prova di bambino. Siringa dosatrice con corpo in polipropilene e stantuffo in polietilene. Nureflex Bambini 100mg/5ml sospensione orale gusto fragola Flacone color ambra in polietilene tereftalato (PET) con tappo e sottotappo in polietilene con chiusura a prova di bambino. Siringa dosatrice con corpo in polipropilene e stantuffo in polietilene o cucchiaino dosatore in polipropilene. 6.6 Istruzioni per l’impiego e la manipolazione Nessuna particolare. 7 TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Reckitt Benckiser Healthcare International Ltd – 103-105 Bath Road, Slough, Berkshire, SL1 3UH (UK) Rappresentante per l’Italia: Reckitt Benckiser Healthcare (Italia) S.p.A. – via Lampedusa 11/a – 20141 Milano 8 NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO NUREFLEX Bambini 100mg/5ml sosp.orale gusto arancia, flacone da 100 ml con siringa per somministrazione orale: A.I.C. n. 034102018 • NUREFLEX Bambini 100mg/5ml sosp.orale gusto arancia, flacone da 150 ml con siringa per somministrazione orale: A.I.C. n. 034102020 • NUREFLEX Bambini 100mg/5ml sosp.orale gusto fragola, flacone da 100 ml con siringa per somministrazione orale: A.I.C. n. 034102259 • NUREFLEX Bambini 100mg/5ml sosp.orale gusto fragola, flacone da 100 ml con cucchiaio dosatore: A.I.C. n. 034102246 • NUREFLEX Bambini 100mg/5ml sosp.orale gusto fragola, flacone da 150 ml con siringa per somministrazione orale: A.I.C. n. 034102261 • NUREFLEX Bambini 100mg/5ml sosp.orale gusto fragola, flacone da 150 ml con cucchiaio dosatore: A.I.C. n. 034102273 9 DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE Agosto 2000 10 DATA DI REVISIONE DEL TESTO Ottobre 2007 PP 7,14 € - Farmaco di Classe C - RR


Dep. AIFA in data 11/07/2008

M U LT I J O B

In uno studio in doppio cieco su 84.192 bambini, la sicurezza di impiego dell’ibuprofene è risultata paragonabile a quella del paracetamolo. Boston University Fever Study - USA(1)

r tire a p a à Gi esi dai 3 m

Antipiretico, analgesico, antinfiammatorio, sicuro per l’eccellente profilo di tollerabilità.

1. Lesko S. M. et al. JAMA, 273: 929-933, 1995


Riflessioni Universo Pediatria - n°3 Settembre 2008