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TRIMESTRALE SCIENTIFICO - Anno II - Supplemento del N. 3, 2008

SPECIALE SIAPAV 2008 “Flogosi di parete venosa. Trombosi. Eparine”


Nautilu Viaggio al Centro della Salute

S p e c i a l e S I A PAV 2 0 0 8 TRIMESTRALE SCIENTIFICO Anno II - Supplemento del N. 3, 2008

Editore SINERGIE Edizioni Scientifiche S.r.l. Sede legale: Corso Italia, 1 - 20122 Milano Sede operativa: Via la Spezia, 1 - 20143 Milano Tel./Fax 02 58118054 E-mail: sinergie.milano@virgilio.it

Chirurgien vasculaire, Chassieu, France

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©Copyright 2008 SINERGIE S.r.l. Tutti i diritti sono riservati. Nessuna parte di questa pubblicazione può essere fotocopiata o riprodotta senza l’autorizzazione dell’Editore.

SOMMARIO EDITORIALE Flogosi di parete venosa. Trombosi. Eparine Giovanni B. Agus

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LEADING ARTICLE Trombosi venosa ed arteriosa: due aspetti della stessa malattia? Raffaele Pesavento, Paolo Prandoni Eparine. Efficacia clinica e indicazioni più significative Sergio Coccheri

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NEWS Altri lavori premiati al XXX Congresso Nazionale SIAPAV Roma 19-22 novembre 2008

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CULTURA Un concerto a Roma Giovanni B. Agus

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Nautilu

Editoriale

Viaggio al Centro della Salute

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Flogosi di parete venosa. Trombosi. Eparine L’acquisito, il gold standard in medicina, non è in realtà mai statico. La storia dell’eparina, sin dalle vicende del giovane Jay McLean, ne è interamente esempio. Oggi, in Italia, le EBPM con un numero di 105.816.195 fiale usate in un anno, sono allo stesso tempo punto di arrivo di una profilassi e terapia consolidata del fenomeno trombosi - arteriosa e venosa -, ma anche punto di partenza per miglioramenti: di conoscenza fisiopatologica, di rimodellamenti terapeutici, di miglior sicurezza d’uso, fino ad imprescindibili criteri di costo-beneficio. Nel momento in cui si preannunciano “progressive e magnifiche sorti” di nuove “eparine” per os (con la motivazione che la profilassi, ad esempio nella chirurgia ortopedica maggiore, è prioritaria, ma la sua gestione a domicilio si scontra con la difficoltà pratica, o la scarsa accettazione, della terapia iniettiva con le EBPM, quando le linee guida dell’American College of Chest Physicians raccomandano di continuare il trattamento antitrombotico fino a 35 giorni dopo l’intervento) questo numero di Nautilus prova a stendere alcuni punti fermi e allo stesso tempo linee di tendenza sulle EBPM, con qualche particolare attenzione ad una EBPM, significativamente in studio in questi anni (parnaparin). L’occasione viene fornita, ancora una volta, da contributi rilevanti presentati al XXX Congresso Nazionale della SIAPAV tenutosi nel novembre 2008 a Roma. Veri leading article le analisi di Roberto Pesavento della Scuola universitaria di Padova e Sergio Coccheri della Scuola universitaria di Bologna, ci conducono dalle poco note correlazioni tra trombosi nel versante arterioso e nel versante venoso della circolazione, su comuni basi di flogosi di parete (Prandoni P J Intern Med 2007), all’offerta terapeutica articolata tra eparine ed eparinoidi e motivata da parecchi studi diretti a stabilire le correlazioni struttura/funzione in frazioni derivate dall’eparina e le loro attività antipiastriniche, anti-adesive, anti-infiammatorie (Maugeri N et Al Thromb Haemost 2007). Molto altro potrebbe essere aggiunto e a Roma se ne è parlato, citando qui un unico esempio nei recentissimi riscontri di un’associazione tra danno endoteliale arterioso prodotto dall’air pollution e rischio trombotico neuro-cardiovascolare per

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stati di ipercoagulabilità (Wellenius GA et Al. Stroke 2005; Zanobetti A et Al. Environ Health Perspect 2005) e la dimostrazione di una relazione della stessa air

pollution anche per le TVP, ovvero un nuovo fattore di rischio per TVP secondario all’induzione di mediatori infiammatori prodotti nei polmoni e rilasciati nella circolazione (Baccarelli A et Al. Exposure to particulate Air Pollution and risk of deep vein thrombosis. Arch Intern Med 2008). Questo numero supplementare al N.3 del 2008 di Nautilus completa la pubblicazione in short report delle migliori comunicazioni presentate al XXX Congresso Nazionale della SIAPAV, già iniziata per quelle del Premio Bartolo sul N. 3. Per la Sezione Cultura, attraverso una personale riflessione su Un concerto a Roma, ricordiamo due eventi che unificano ancora una volta la Medicina e l'Arte: nell’occasione delle celebrazioni per i cento anni dell’istituzione dell’Orchestra dell’Accademia Nazionale di Santa Cecilia, sono stati celebrati i primi sessanta anni di Alfa Wassermann, industria leader italiana in ricerca, tecnologia, internazionalizzazione.

Giovanni B. Agus

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Trombosi venosa ed arteriosa: due aspetti della stessa malattia? Raffaele Pesavento, Paolo Prandoni Dipartimento di Scienze Cardiologiche, Toraciche e Vascolari Unità Tromboembolica - Centro per la prevenzione delle malattie arteriose e venose Università - Azienda Ospedaliera di Padova INTRODUZIONE La trombosi venosa e arteriosa sono tradizionalmente considerate due condizioni distinte, per ragioni anatomiche, fisiopatologiche e cliniche; è noto, d’altra parte, che trombi ricchi di fibrina si formano nell’atrio sinistro di pazienti con fibrillazione atriale e nelle coronarie di pazienti con infarto miocardico, e beneficiano della terapia anticoagulante; le piastrine sono costantemente coinvolte nel processo di formazione del trombo venoso; i pazienti con trombosi della vena centrale retinica hanno spesso fattori di rischio cardiovascolare, e la loro storia naturale è caratterizzata dalla comparsa di eventi cardiovascolari maggiori. Nella seconda metà degli anni ‘90 furono pubblicati i risultati di uno studio prospettico di coorte, coordinato da Prandoni e destinato a documentare la storia naturale di un ampio numero di pazienti con trombosi venosa profonda (TVP) degli arti inferiori (1,2), con particolare riferimento allo sviluppo di recidive tromboemboliche e di sequele postromboflebitiche; destò sorpresa negli stessi estensori dello studio la constatazione della frequenza inaspettatamente elevata di episodi d’infarto miocardico, ictus ischemico, o morte improvvisa nel follow-up di questi pazienti. Il dato è stato peraltro recentemente confermato dai risultati dello studio DURAC, il cui follow-up è stato esteso a dieci anni: in un ampio campione di pazienti con malattia tromboembolica venosa (MTEV) trattati con terapia anticoagulante di diversa durata (3) -, Schulman e coll. hanno documentato una mortalità per infarto miocardico e ictus superiore a quella attesa nella popolazione genera-

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le (4). Nel 2003 all’Università di Padova veniva, per la prima volta, descritta formalmente una potenziale associazione tra MTEV e aterosclerosi (ATS), per opera di Prandoni e coll. (5). In questo studio casocontrollo 300 pazienti consecutivi con TVP che non avevano avuto complicanze aterosclerotiche e 150 soggetti di controllo apparentemente sani furono sottoposti a ecocolorDoppler dei tronchi sovraortici. La frequenza di placche carotidee risultò significativamente più elevata nei pazienti con TVP idiopatica rispetto a quelli con TVP secondaria a cause identificabili e ai controlli, anche dopo aggiustamento per i fattori di rischio di aterosclerosi; tale associazione cresceva con l’età. La sfida era stata lanciata: dal 2003 a oggi sono state prodotte numerose evidenze scientifiche sull’argomento, che hanno contribuito a migliorare la nostra comprensione sull’associazione fra trombosi venosa e trombosi arteriosa. Valutiamo dunque il significato di tali evidenze considerandone il contributo nel rispondere ad alcuni fondamentali quesiti: 1) ATS e MTEV condividono forse comuni fattori di rischio? Benché siano stati nel corso degli anni identificati molti fattori di rischio della malattia tromboembolica venosa, con una frequenza variabile dal 30% al 50% dei casi la causa rimane oscura. La prevalenza di tromboembolismo idiopatico è maggiore nell’età avanzata (6). Studi più datati e altri recenti, anche di disegno metanalitico (7), hanno mostrato che ATS e MTEV condividono effettivamente molti fattori di rischio, l’arteriopatia degli arti inferiori (8), l’obesità, l’ipertensione arteriosa, il diabete, l’inquinamento

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atmosferico (9,10), mentre restano controversi i dati riguardanti dislipidemia, sindrome metabolica (11,12) e fumo. 2) Esistono ulteriori evidenze a supporto dell'associazione? Hong e coll. hanno mostrato che la frequenza di calcificazioni coronariche (determinate mediante TAC) risulta più elevata in pazienti con MTEV idiopatica rispetto ai controlli (13). In una serie di quasi 24.000 autopsie, Eliasson e coll. hanno trovato una più elevata frequenza di trombosi venose periferiche o polmonari in cadaveri con dimostrata trombosi arteriosa a livello cervico-craniale, viscerale, iliaco-femorale e aortico che in cadaveri esenti da trombosi arteriosa (14). Unica eccezione la trombosi coronarica. 3) Sono i soggetti arteriosclerotici a maggior rischio di complicanze tromboemboliche venose o viceversa? Due studi americani hanno valutato il rischio di eventi tromboembolici venosi nel follow-up di circa 17.000 soggetti, rispettivamente di età inferiore e superiore a 65 anni, sottoposti a esami non invasivi per la ricerca di ATS subclinica (15,16). In nessuno dei due studi è stato rilevato un aumento del rischio di MTEV in soggetti con manifestazioni asintomatiche di ATS rispetto ai soggetti che ne erano esenti. Pur considerando la possibile sottostima di MTEV nelle due coorti, data dall’eventuale uso di farmaci antitrombotici nel follow-up, dato questo non registrato, nondimeno il significato di questi risultati sembra conclusivo e ci ha aiutato a comprendere che molto probabilmente non è l’ATS “per sé” la causa dell’associazione. Per contro, due ampi studi prospettici di coorte hanno mostrato il più elevato rischio di complicanze aterotrombotiche di pazienti con MTEV idiopatica rispetto a quello di pazienti con MTEV secondaria (17,18). A conferma di tali osservazioni, in tre altri studi la frequenza di complicanze aterotrombotiche nel follow-up di pazienti con MTEV risultò superiore a quella di popolazioni di controllo esenti da trombosi venose (3,19,20). Curiosamente, infine, il rischio di morte per eventi cardiovascolari in uno studio neozelandese risultò più elevato in pazienti con trombosi venosa non completamente ricanalizzata rispetto a coloro nei quali la ricanalizzazione era completa (21). La conferma definitiva che la MTEV espone a un

rischio maggiore di sviluppare eventi cardiovascolari maggiori è raggiunta con la recente pubblicazione di uno studio prospettico di coorte nel quale 25.199 pazienti con TVP, 16.925 pazienti con embolia polmonare (EP) e 16.3566 controlli di popolazione sono stati osservati per 20 anni (22). Il rischio relativo di sviluppare infarto miocardico, ictus e arteriopatia periferica è risultato significativamente più elevato nei soggetti con TVP o EP rispetto ai controlli, già nel corso del primo anno di follow-up e mantenendosi tale per l’intero follow-up, anche se meno intenso. E' particolarmente interessante il fatto che non vi sia stata alcuna differenza significativa di rischio nei pazienti con MTEV secondaria rispetto a quelli con MTEV idiopatica. Di assoluto interesse per le possibili implicazioni sulla natura dell’associazione è infine lo studio prospettico di Spencer e coll. che hanno reclutato 6.065 pazienti con MTEV idiopatica e 12.040 controlli di popolazione (23). Il rischio di sviluppare un infarto miocardico nei 10 anni di follow-up è risultato maggiore di circa 4 volte nei soli pazienti con meno di 40 anni mentre non è risultato significativamente più elevato nei pazienti con più di 40 anni, rispetto ai controlli. Inoltre il rischio di sviluppare infarto non è risultato per nulla maggiore nei pazienti con fattori di rischio per ATS. Nella loro globalità, i risultati di questi studi suggeriscono che la MTEV espone a un rischio di eventi cardiovascolari maggiori in misura superiore rispetto a popolazioni di controllo. 4) Esistono dati in grado di definire la natura dell’associazione? E’ ipotizzabile che le due condizioni cliniche condividano meccanismi fisiopatologici (tabelle 1 e 2). Esistono diversi esempi di condizioni che possono favorire lo sviluppo di disordini tromboembolici sia nel settore venoso sia in quello arterioso della circolazione: ad esempio l’iperomocisteinemia, la trombofilia genetica, la sindrome da anticorpi antifosfolipidi, le neoplasie maligne, l’emoglobinuria parossistica notturna, le malattie infettive. Con Migliacci e coll. (24) e con Ageno e coll. (11) abbiamo recentemente contribuito a mostrare una maggiore frequenza di disfunzione endoteliale arteriosa e di sindrome metabolica nei pazienti con MTEV idiopatica. Nella nostra attuale visione il meccanismo comune

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RISULTATI: FOLLOW-UP A 1 ANNO

IM o ictus IM Ictus Ictus ischemico AOCP

IM o ictus IM Ictus Ictus ischemico AOCP

Coorte TVP (N=25199)

Controlli TVP (N=97773)

Adj RR

380 176 209 92 95

806 447 371 195 97

1.88 (1.66 - 2.12) 1.60 (1.35 - 1.91) 2.19 (1.85 - 2.60) 1.85 (1.44 - 2.37) 3.99 (3.01 - 5.30)

Coorte EP (N=16925)

Controlli EP (N=65793)

Adj RR

254 144 113 45 29

611 383 237 118 74

2.73 (2.36 - 3.16) 2.60 (2.14 - 3.14) 2.93 (2.34 - 3.60) 2.34 (1.66 - 3.31) 2.72 (1.77 - 4.17)

XXX Congresso Nazionale S.I.A.P.A.V. Roma - 2008

Sørensen HT; Lancet 2007 - Lancet 2008

Tabella 1 RISULTATI: FOLLOW-UP 2/20 ANNI

IM o ictus IM Ictus Ictus ischemico AOCP

IM o ictus IM Ictus Ictus ischemico AOCP

Coorte TVP (N=25199)

Controlli TVP (N=97773)

Adj RR

2388 1157 1367 587 556

10009 5107 5504 2267 1290

1.26 (1.20 - 1.31) 1.18 (1.11 - 1.26) 1.31 (1.23 - 1.39) 1.36 (1.24 - 1.48) 2.29 (2.07 - 2.53)

Coorte EP (N=16925)

Controlli EP (N=65793)

Adj RR

1133 597 608 272 178

7559 3918 4069 1707 1010

1.31 (1.23 - 1.39) 1.32 (1.21 - 1.43) 1.29 (1.18 - 1.40) 1.34 (1.18 - 1.52) 1.50 (1.28 - 1.76)

I pazienti con MTEV potrebbero ricevere un’indagine diretta a valutare la presenza di ATS subclinica, così da poter intervenire precocemente sulla sua storia naturale. L’interesse per le misure dietetiche è stato recentemente suscitato dai risultati di studi recenti, che hanno dimostrato che un’alimentazione ricca di pesce, frutta e verdura e un’integrata da supplementi di vitamina E hanno la capacità di prevenire non solo l’arteriosclerosi ma anche le complicanze tromboemboliche venose. L’interesse per le statine sta crescendo a misura che si moltiplicano i dati in favore di una loro utilità non solo per il controllo delle lesioni aterosclerotiche ma anche per la riduzione del rischio di tromboembolismo venoso (25). Sono infine in corso iniziative dirette a valutare il ruolo dell’aspirina a basso dosaggio in pazienti che hanno completato la terapia anticoagulante successiva a un episodio di MTEV idiopatica nella prevenzione sia delle recidive tromboemboliche venose sia degli eventi aterosclerotici e cardiovascolari arteriosi. In conclusione, la trombosi venosa e la trombosi arteriosa potrebbero presto realmente essere considerati come aspetti diversi di un comune disordine sistemico: la trombosi. Ci attendiamo che le prossime ricerche possano chiarire la natura e il grado dell’associazione, e valutare le sue implicazioni per la pratica clinica.

Bibliografia 1. Prandoni P, Lensing AWA, Cogo A, et al. The long-term clinical course of acute deep XXX Congresso Nazionale S.I.A.P.A.V. Roma - 2008 venous thrombosis. Ann Intern Med 1996; Sørensen HT; Lancet 2007 - Lancet 2008 125: 1-7. Tabella 2 2. Prandoni P, Villalta S, Bagatella P, et al. The clinical course of deep-vein thrombosis. Prospective long-term follow-up of 528 potrebbe dunque essere uno stato protrombotico, symptomatic patients. Haematologica 1997; 82: forse anche associato a stati di flogosi subclinica e/o 423-8. di disfunzione endoteliale. 3. Schulman S, Rhedin AS, Lindmarker P, et al. A com5) Quali sono le possibili implicazioni dell’associaparison of six weeks with six months of oral anticoazione?

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gulant therapy after a first episode of venous thromboembolism. N Engl J Med 1995; 332: 1661-5. 4. Schulman S, Lindmarker P, Holmstrom M, et al. Post-thrombotic syndrome, recurrence, and death 10 years after the first episode of venous thromboembolism treated with warfarin for 6 weeks or 6 months. J Thromb Haemost 2006; 4: 734-42. 5. Prandoni P, Bilora F, Marchiori A, et al. An association between atherosclerosis and venous thrombosis. N Engl J Med 2003; 348: 1435-41. 6. Prandoni P, Noventa F, Ghirarduzzi A, et al. The risk of recurrent venous thromboembolism after discontinuing anticoagulation in patients with acute proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism. A prospective cohort study in 1626 patients. Haematologica January 2007;92:199-205. 7. Ageno W, Becattini C, Brighton T, et al. Cardiovascular risk factors and venous thromboembolism: a meta-analysis. Circulation 2008; 117: 93102. 8.Libertiny G, Hands L. Deep venous thrombosis in peripheral vascular disease. Br J Surg 1999; 86: 907-10. 9. Pope CA 3rd, Muhlestein JB, May HT, Renlund DG, Anderson JL, Horne BD. Ischemic heart disease events triggered by short-term exposure to fine particulate air pollution.Circulation. 2006; 114:2443-8. 10. Baccarelli A, Martinelli I, Zanobetti A et al.Exposure to particulate air pollution and risk of deep vein thrombosis. Arch Intern Med 2008; 168:920-7. 11. Dentali F, Ageno W, Romualdi E, Pesavento R, Ghirarduzzi A, Prandoni P.Metabolic syndrome and hyperhomocysteinemia in patients with deep vein thrombosis: a case-control study. Haematologica. 2007;92:1293-4. 12. Ray JG, Lonn E, Yi Q, Rathe A et al. Venous thromboembolism in association with features of the metabolic syndrome. QJM. 2007;100:679-84. 13. Hong C, Zhu F, Du D, Pilgram TK, Sicard GA, Bae KT. Coronary artery calcification and risk factors for atherosclerosis in patients with venous thromboembolism. Atherosclerosis 2005; 183: 169-74. 14. Eliasson A, Bergqvist D, Bjorck M, Acosta S, Sternby NH, Ogren M. Prevalence and risk of venous thromboembolism in patients with verified arterial thrombosis: a population study based on 23 796 con-

secutive autopsies. J Thromb Haemost 2006; 4: 1897-902. 15. Reich LM, Folsom AR, Key NS, et al. Prospective study of subclinical atherosclerosis as a risk factor for venous thromboembolism. J Thromb Haemost 2006; 4: 1909-13. 16. van der Hagen PB, Folsom AR, Jenny NS, et al. Subclinical atherosclerosis and the risk of future venous thrombosis in the Cardiovascular Health Study. J Thromb Haemost 2006; 4: 1903-8. 17. Becattini C, Agnelli G, Prandoni P, et al. A prospective study on cardiovascular events after acute pulmonary embolism. Eur Heart J 2005; 26: 77-83. 18. Prandoni P, Ghirarduzzi A, Prins MH, et al. Venous thromboembolism and the risk of subsequent symptomatic atherosclerosis. J Thromb Haemost 2006; 4: 1891-1896. 19. Bova C, Marchiori A, Noto A, et al. Incidence of arterial cardiovascular events in patients with idiopathic venous thromboembolism. A retrospective cohort study. Thromb Haemost 2006; 96: 132-136. 20. Sørensen HT, Horvath-Puho E, Pedersen L, Baron JA, Prandoni P. Venous thromboembolism and subsequent hospitalization due to acute cardiovascular events. A 20 year cohort study. Lancet 2007; 370: 1773-9. 21. Young L, Ockelford P, Milne D, Rolfe-Vyson V, McKelvie S, Harper P. Post treatment residual thrombus increases the risk of recurrent deep vein thrombosis and mortality. J Thromb Haemost 2006; 4: 1919-24. 22. Sørensen HT, Horvath-Puho E, Pedersen L, et al. Venous thromboembolism and subsequent hospitalisation due to acute arterial cardiovascular events: a 20-year cohort study. Lancet 2007; 370: 1773-1779. 23. Spencer FA, Ginsberg JS, Chong A, Alter DA. The relationship between unprovoked venous thromboembolism, age, and acute myocardial infarction.J Thromb Haemost. 2008;6:1507-13. 24. Migliacci R, Becattini C, Pesavento R, et al. Endothelial dysfunction in patients with spontaneous venous thromboembolism. Haematologica. 2007; 92:812-8. 25. Squizzato A, Romualdi E, Ageno W. Why should statins prevent venous thromboembolism? A systematic literature search and a call for action. J Thromb Haemost 2006; 4: 1925-7.

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Eparine. Efficacia clinica e indicazioni più significative Sergio Coccheri Professore Ordinario di Malattie Cardiovascolari - Università di Bologna INTRODUZIONE Al fine di definire chiaramente sede e meccanismo d’azione delle eparine e dei composti eparinosimili (eparinoidi) è opportuno riferirsi alla Tabella I. In essa è rappresentata l’ultima parte della cascata emocoagulativa, dal fattore X, alla formazione di trombina, all’azione finale della trombina sul fibrinogeno, con la trasformazione dello stesso in fibrina. Nella Tabella sono indicati gli attivatori fisiologici del passaggio del fattore X a fattore X attivato, e contestualmente gli inibitori farmacologici del medesimo passaggio: eparina non frazionata Cascata coagulativa e siti d’azione degli attivatori ed inibitori del Fattore Xa e della Trombina Fattore X

Fattore Xa

} }

F IXa, F VIIIa, TF+, F VIIa Fosfolipidi, Ca++

ENF, Ebpm, Fondx (via AT) TFPI, rivaroxaban, apixaban

Complesso Protrombinasi (Fosfolipidi, F Va, F Xa, Ca++) PROTROMBINA Fibrinogeno

Fibrina

TROMBINA (Fattore IIa)

}

Indiretti via AT: ENF, Ebpm Diretti: irudina, argatroban, melagatran, dabigatran

Tabella 1 - Cascata coagulativa dal fattore X alla formazione di fibrina. Attivatori naturali e inibitori farmacologici

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(ENF), eparina a basso peso molecolare (EBPM), pentasaccaride sintetico che agiscono via antitrombina; inibitore del “Tissue Factor” che inibisce il complesso fattore tessutale + fattore VII, e i due nuovi agenti rivaroxaban e apixaban che si comportano inibitori diretti del fattore Xa. Nella parte inferiore della tavola sono presentati gli inibitori della trombina o fattore IIa come ancora la ENF e le EBPM, e gli inibitori trombinici diretti come irudina, argatroban, dabigatran. EPARINA NON FRAZIONATA (ENF) L’ENF è una complessa ed eterogenea sostanza estrattiva costituita da catene (o sequenze) alternate di glucosamina e acido iduronico, diseguali tra loro per lunghezza, peso molecolare, e grado di solfatazione. Le preparazioni di eparina sodica o calcica, attualmente in uso, hanno un pm medio di 13-15.000 Dalton e un’attività specifica di circa 200 Unità di Farmacopea Europea per mg. L’ENF per via endovenosa è tuttora in uso per l’anticoagulazione di fondo nella chirurgia vascolare ricostruttiva e nella terapia di emergenza dell’embolia polmonare acuta ad alto rischio, ed è preferibile alle nuove eparine a basso pm (EBPM) nei pazienti con grave insufficienza renale. L’ENF, sodica o calcica per via sottocutanea può essere tuttora usata nella profilassi antitrombotica, ma è stata in notevole misura sostituita dalle EBPM. Una trombocitopenia autoimmune (Heparin Induced Thrombocytopenia, HIT) paradossalmente associata ad una sindrome macro- o microtrombotica ad alta mortalità, può verificarsi nell'1% circa dei casi trattati con ENF.

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EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE Caratteristiche di base Nome intermedio

Per controllo

PM medio (D) Rapporto anti Xa/IIa

3000 3650 3700 3850 4370 4850 5820 5870

Bemiparina Reviparina Parnaparina Nadroparina Enoxoparina Certoparina Dalteparina Tinzaparina

}

8.2 4.1 2.3 3.6 3.8 2.4 2.7 2.2

Metodo di depolimerizzazione

Beta-eliminazione Acido nitroso Perossidazione+etanolo Acido nitroso Benzilazione/idrolisi Isoamilnitrito Acido nitroso Eparinasi

Eparina NF

PM 15000

Rapp. 1

Fondaparinux

PM 1700

Rapp. n. v. (solo anti Xa) Fareed et al. CATH 2008

Tabella 2 - Le più importanti EBPM in ordine crescente di peso molecolare

EPARINA FRAZIONATA O A BASSO PM (EBPM) Negli ultimi 20 anni si è assistito ad uno straordinario sviluppo biologico e clinico delle eparine a basso peso molecolare. Queste vengono prodotte mediante depolimerizzazione chimica (acido nitroso o idrolisi alcalina) o enzimatica (eparinasi), dell’eparina nf. Le eparine bpm disponibili hanno un pm medio tra 3000 e 5000 Dalton, con disomogeneità delle catene meno marcata rispetto all’eparina nf “madre”. Tra le eparine di più frequente uso clinico, quelle a minor pm medio sono Bemiparina (pm 2900) ed Enoxaparina (3200); intermedie sono Nadroparina (3600) e Parnaparina (3700); mentre pm più alto ha la Dalteparina (5000). Non sappiamo peraltro in che misura le differenze nel frazionamento e nel pm medio influenzino l’azione biologica e clinica di questi agenti. Nella tavola 2 sono rappresentate le più importanti EBPM, in ordine crescente di pm; si nota il diverso rapporto tra attività anti fattore Xa e attività anti fattore IIa e le differenti metodiche di estrazione. MECCANISMO DELL’AZIONE ANTITROMBOTICA DELLE EBPM La principale attività anticoagulante delle EBPM dipende dalla presenza nelle loro catene di una spe-

cifica sequenza saccaridica, il “Pentasaccaride”, di pm 1700, che si caratterizza per un’alta affinità e attività potenziante sull’antitrombina circolante. L’entità pentasaccaride è responsabile della inibizione del fattore Xa, mentre sequenze saccaridiche più lunghe e pesanti (fino a 5400 D, 18 saccaridi) sono necessarie per inibire direttamente la trombina (azione anti IIa). Nell’ENF queste due attività sono bilanciate (rapporto anti Xa / anti IIa =1), mentre nelle EBPM prevale, in misura variabile, l’attività anti Xa su quella anti IIa. Il rapporto anti Xa /anti IIa è ad esempio molto alto nella Bemiparina (8,2); medio-alto nell’Enoxaparina (3,8); e medio-basso in Parnaparina (2,3), Dalteparina (2,7), Nadroparina (3,6) (Vedi Tab 2). L’importanza del rapporto anti Xa / anti IIa è stata forse eccessivamente enfatizzata, soprattutto quando, erroneamente, si attribuiva tutto il potere antitrombotico all’attività anti Xa e quello anticoagulante (e pro-emorragico) all’attività anti IIa. Certamente l’attività anti Xa è la più caratterizzante ed è infatti utilizzata per il monitoraggio biologico, quando necessario. Tuttavia, si ritiene che anche l’attività anti IIa porti un proprio contributo all’effetto clinico. E’ anche vero che il pentasaccaride, dotato di sola attività anti Xa, ha efficacia antitrombotica e non è scevro da complicanze emorragiche. D’altro canto attività analoghe hanno anche prodotti dotati di sola attività anti IIa, come l’irudina o gli inibitori sintetici EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE Principali azioni biologiche Azioni mediate da AT:

anti IIa, anti Xa, anti IXa

Azioni indipendenti da AT: rilascio TFPI (inibitore Tissue Factor/Fatt VII) inibizione Tissue Factor in leucociti, monociti effetto profibrinolitico da inibizione PAI e TAFI interazione variabile con piastrine inibizione aggregati misti (leucociti-piastrine) interazioni con citochine e GF (fatt. crescita) effetto antinfiammatorio effetto anti-proliferativo (non solo endoteliale NON E’ CERTO CHE QUESTE DIFFERENZE ABBIANO UNA CORRISPONDENZA CLINICO TERAPEUTICA. TUTTAVIA SONO TALI DA CONSIDERARE LE VARIE EBPM COME SINGOLI FARMACI

Tabella 3 - Le principali azioni biologiche delle EBPM. Si sottolineano qui le attività indipendenti dall’antitrombina

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EFFICACIA CLINICA E INDICAZIONI PIÙ SIGNIFICATIVE Le EBPM hanno in generale mostrato un’efficacia nella profilassi e terapia della trombosi almeno pari, e in diversi casi superiore, a quella dell’ENF, e complicanze emorragiche corrispondenti o inferiori. Il rischio di trombocitopenia autoimmune (HIT) indotta dalle EBPM è molto basso; tuttavia in pazienti che hanno o hanno avuto una HIT non è raccomandabile l’uso di EBPM.

PARNAPARINA (PNP) Profilo biologico e terapeutico di una Eparina bmp La sua efficacia è provata in: prevenzione e terapia della TVP, tromboflebiti superficiali, riacutizzazioni della sindrome posttrombotica e trombosi arteriose In terapia, positive esperienze a dose fissa peso-indipendente Si sottolineano anche i promettenti dati nell’angina instabile e nella terapia adiuvante alla trombolisi nell’IMA (Prime gare Study, Indian Heart J 2005, Wang XK, Clin Drug Invest 2006) Dato biologici indicano infine che PNP ha una spiccata attività antinfiammatoria e di inibizione delle interazioni endotelio-cellulari

Tabella 4 - Efficacia e attività della Parnaparina

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Effetti di Parnaparina (PNP) sulla formazione di aggregati misti (piastrine-PMN) Stimolo: Tissue Factor 30 % Aggregati misti Piastrine-PMN

della trombina. Ciò che determina sia l’attività antitrombotica che quella pro-emorragica sembra essere quindi l’attività antitrombinica complessiva, sia essa ottenuta indirettamente e direttamente. Le varie EBPM si caratterizzano anche per altre azioni biologiche (Tab. 3). Queste caratteristiche fondamentali sono tali da farci considerare le varie EBPM come farmaci distinti, sia pure appartenenti ad una stessa classe. Tuttavia non sappiamo ancora se le differenze suddette abbiano o meno un significato clinico-terapeutico. La farmacocinetica delle eparine bpm per via sottocutanea è caratterizzata da un’emivita di almeno 4h e da una elevata biodisponibilità (90-100% contro circa 50% dell’ENF). Per questo l’effetto dell’EBPM è più prevedibile e stabile di quello dell’ENF: essa può quindi essere somministrata pro kg di peso, addirittura in certi casi a dose fissa peso-indipendente, e normalmente non necessita di monitoraggio biologico.

20 * 10

0

*

controllo

PNP 0.8 IU/mL

UFH 0.8 IU/mL

ENOX 0.8 IU/mL

Si noti il più marcato effetto inibitorio di PNP rispetto a ENF ed Enoxaparina Maugeri N. et al. Thromb Haemost 2007

Tabella 5 - Attività antinfiammatoria della Parnaparina: prevenzione della formazione di aggregati misti piastrine-leucociti (PMN) Nelle indicazioni cardiologiche si può dire che soprattutto enoxaparina è farmaco di riferimento, ma esistono evidenze anche per dalteparina e nadroparina. Nella profilassi della trombosi venosa profonda (TVP) in chirurgia ortopedica e nella terapia della TVP in atto, soprattutto domiciliare, enoxaparina e nadroparina sono le più studiate e applicate. Parnaparina ha un profilo particolare: è validata nella terapia della TVP, delle tromboflebiti superficiali (TVS), e della sindrome post-trombotica, e può essere usata anche a dose fissa, pesoindipendente (Tabella 4). Inoltre recenti studi (Tabella 5) hanno messo in evidenza che Parnaparina ha un elevato potenziale antinfiammatorio che costituisce una ottima base per il suo uso nelle TVP a componente flogistica, nelle TVS e nella sindrome post trombotica, ma anche nelle trombosi arteriose. Importanti a questo proposito gli studi che ne dimostrano l’efficacia anche nell’angina instabile (Tabella 4). Infatti la componente infiammatoria è presente sia nella trombogenesi venosa che in quella arteriosa.

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EPARINE BPM Alcune indicazioni recenti Profilassi a lungo termine ove siano controindicati gli anticoagulanti Profilassi a lungo termine in pazienti con neoplasie maligne: prevenzione trombosi, e maggiore sopravvivenza (azione sulla neoplasia o sulle metastasi?) Prevenzione di trombosi, aborti ricorrenti e patologia fetale in donne gravide con trombofilia Terapia tromboflebiti superficiali Terapia trombosi venose retiniche

Tabella 6 - Indicazioni recenti delle EBPM

Nella profilassi antitrombotica a lungo termine in pazienti con neoplasie le EBPM, e in particolare dalteparina anche a dose prefissata, ed enoxaparina, si sono dimostrate più efficaci degli anticoagulanti orali. Dibattuto è l’uso delle EBPM durante gravidanze a rischio in presenza o assenza di trombofilia, sia per la prevenzione delle TVP che della poliabortività e della sofferenza fetale. La profilassi a lungo termine con EBPM può sostituire la terapia anticoagulante orale anche in altre condizioni, e soprattutto in caso di controindicazioni ai cumarinici (Tabella 6). BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE 1. Baglin T, Barrowcliffe W, Cohen A, et al. Guidelines on the use and monitoring of heparin. British Journal of Haematology 2006; 133: 19-34. 2. Coccheri S, Scondotto G, Agnelli G et al. Sulodexide in the treatment of intermittent claudication: results of a randomized, double-blind, multicentre, placebo-controlled study. Eur Heart J 2002; 23: 1057-65. 3. Coccheri S, Scondotto G, Agnelli G, et al. Randomized, double blind, multicentre, placebo controlled study of sulodexide in the treatment of venous leg ulcers. Thromb Haemost 2002; 87: 947-52. 4. Colwell CW jr, Kwong LM, Turpie AG et al. Flexibility in administration of fondaparinux for prevention of symptomatic venous thromboembolism in orthopaedic surgery. J Arthroplasty 2006; 21: 36-45. 5. Fareed J, Walenga JM, Hoppensteadt D et al.

Biochemical and pharmacologic inequivalence of low molecular weight heparins. Ann NY Acad Sci 1989; 556: 333-353. 6. Gambaro G Kinalska I, Oksa A et al. Oral sulodexide reduces albuminuria in microalbuminuric and macroalbuminuric type 1 and type 2 diabetes patients: the Di.N.A.S: randomized trial. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 1615-25. 7. Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF et al. Prevention of venous thromboembolism. American College of Chest Physician evidence-based clinical practice guidelines (8th Ed). Chest 2008; 133: 381S453S. 8. Hirsh J, Bauer KA, Donati MB et al. Parenteral anticoagulants: American College of Chest Physician evidence-based clinical practice guidelines (8th Ed). Chest 2008; 133: 141S-159S. 9. Kher A, Samama MM. Primary and secondary prophylaxis of venous thromboembolism with lowmolecular-weight heparins: prolonged thromboprophylaxis, an alternative to vitamin K antagonists. J Thromb Haemost 2005; 3: 473-81. 10. Maugeri N, De Gaetano G, Barbanti M, et al. Prevention of platelet-polymorphonuclear leukocyte interactions: new clues to the antithrombotic properties of parnaparin, a low molecular weight heparin. Haematologica 2005; 90: 833-9. 11. Nelson A, Cullum N, Jones J. Venous leg ulcers. BMJ publishing group. Clin Evid 2006 ; 15: 1-3. 12. Ofosu FA. Pharmacological actions of sulodexide. Semin Thromb Hemost 1998; 24: 127-38. 13. Turpie AG, Bauer KA, Eriksson BI, et al. Superiority of fondaparinux over enoxaparin in preventing venous thromboembolism in major orthopedic surgery using different efficacy end points. Chest 2004; 126: 501-8. 14. Walker ID. The use of LMWH in pregnancies at risk: new evidence or perception? J Thromb Haemost 2005; 3: 224-9.

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Altri lavori premiati al XXX Congresso Nazionale SIAPAV Roma 19-22 novembre 2008 Bibliografia e Figure/Tabelle in Atti Min Cardioangiol 2008; 56: Suppl. 1 al n.6 STUDIO FUNZIONALE DEI LEUCOCITI POLIMORFONUCLEATI IN DIVERSI QUADRI DI PATOLOGIA VENOSA Caimi G, Ferrara F, Canino B, Montana M, Romano A, Catania A, Lo Presti R Dipartimento di Medicina Interna, Malattie Cardiovascolari e Nefrourologiche, Università di Palermo INTRODUZIONE. Nella storia naturale della patologia venosa, anche se ipertensione e stasi comportano obbligatoriamente un diretto e crescente coinvolgimento del sistema microcircolatorio, agevolmente documentabile con tecniche strumentali (laserDoppler), ruolo non trascurabile ha l'attivazione leucocitaria. È noto che il comportamento dei leucociti (1-7) nei soggetti flebopatici è diversificato, in quanto se l'intrappolamento riguarda i monociti, l'attivazione coinvolge i granulociti polimorfonucleati (PMN). L'intrappolamento comporta sia la riduzione del flusso microvascolare con conseguente ipossia locale, che l'aumentata sintesi di citochine, condizioni più che sufficienti di per sé a rendere attivi i PMN, con secondario rilascio di enzimi proteolitici e radicali liberi. Questi aspetti patogenetici, noti da tempo, costituiscono uno dei presupposti dell'impiego di svariate molecole ad azione veno-attiva (8-10). La diosmina, i rutosidi e i glicosaminoglicani inibiscono le interazioni leucociti-endotelio e l'adesione dei neutrofili, mentre l'attivazione leucocitaria viene inibita dal dobesilato, dal defibrotide e soprattutto dalla pentossifillina. Tenendo conto di quanto in premessa, negli ultimi anni abbiamo valutato due parametri dei PMN (fluidità di membrana e calcio citosolico), di base e dopo attivazione in vitro, in soggetti con patologia venosa. MATERIALI E METODI. Abbiamo studiato tre gruppi di pazienti flebopatici. Il primo gruppo comprendeva 32 soggetti (16 uomini e 16 donne, età media 55,1 ± 16,5 anni) con trombosi venosa profonda (TVP) di recente insorgenza (1-5 gg); il secondo gruppo

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comprendeva 20 soggetti (13 uomini e 7 donne, età media 60,6 ± 14,0 anni) con sindrome post-trombotica (SPT) e il terzo 20 soggetti (14 uomini e 6 donne, età media 59,5 ± 18,3 anni) affetti da ulcere venose (UV). Per tutti i pazienti il distretto venoso interessato era quello degli arti inferiori. I pazienti diabetici e dislipidemici erano esclusi dalla casistica. I PMN sono stati separati per mezzo di un gradiente di densità da sangue venoso prelevato a digiuno. La fluidità di membrana (11) è stata determinata marcando i PMN con il probe fluorescente 1-[4-(trimetilamino)fenil]-6fenil-1,3,5-esatriene (TMA-DPH), di cui è stato valutato, mediante uno spettrofotofluorimetro, il grado di polarizzazione, inversamente proporzionale alla fluidità di membrana. Il calcio citosolico dei PMN (12) è stato esaminato marcando i PMN con il probe fluorescente Fura 2-AM e considerando il rapporto tra l'intensità di fluorescenza del complesso Fura2-Ca2+ e quella del Fura 2 libero, indice della concentrazione citosolica del calcio. L'attivazione dei PMN è stata condotta in vitro con 4-forbolo 12miristato 13-acetato (PMA) per 15 min. Il gruppo di controllo era formato da 21 soggetti (13 uomini e 8 donne, età media 35,9 ± 7,9 anni). I risultati sono stati espressi come medie ± deviazione standard. La differenza fra i controlli e ciascun gruppo di flebopatici è stata valutata in accordo con il test “t” di Student per dati non appaiati. Il confronto fra i dati di base e quelli dopo attivazione in vitro è stato effettuato in ciascun gruppo mediante il test “t” di Student per dati appaiati. RISULTATI. La fluidità di membrana dei PMN, espressa come

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grado di polarizzazione del TMA-DPH, non distingueva di base i controlli da ciascun gruppo di flebopatici (controlli: 0,343 ± 0,013; TVP: 0,343 ± 0,016; SPT: 0,346 ± 0,020; TVP: 0,342 ± 0,004) (Fig. 1). Dopo attivazione in vitro, protratta per 15 min. con PMA, nei controlli la fluidità di membrana non si modificava in modo significativo, mentre in ciascun gruppo di flebopatici si assisteva ad una sua riduzione, come dimostrato dall'aumento del grado di polarizzazione del probe fluorescente, particolarmente significativo nei pazienti con TVP e in quelli con UV (Fig. 1). La concentrazione del calcio citosolico dei PMN, a differenza della fluidità di membrana, era significativamente aumentata già di base nei diversi gruppi di flebopatici (controlli: 0,836 ± 0,022; TVP: 0,869

± 0,032; SPT: 0,859 ± 0,025; UV: 0,881 ± 0,005) (Fig. 2). Dopo attivazione in vitro, mentre nei controlli la concentrazione del calcio rimaneva sostanzialmente invariata, in ciascun gruppo di flebopatici si osservava un suo incremento significativo (Fig. 2). CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE. Il dato qui rappresentato, che racchiude la nostra esperienza sulla disfunzione leucocitaria presente in diversi quadri di patologia venosa, impone soprattutto una riflessione di ordine terapeutico. L'approccio farmacologico indirizzato ad influenzare l'assetto funzionale dei PMN in patologia venosa trova applicazione non solo nelle situazioni acute ma anche in quelle croniche, ed è meritevole di ulteriore sviluppo.

ASSOCIAZIONE TRA TROMBOFILIA MOLECOLARE E TROMBOSI VENOSE PROFONDE DELL'ARTO SUPERIORE: DATI DEL REGISTRO RIETE Di Micco P*, Viggiano GV, Niglio A, Iannuzzo M, Prandoni P, Tiraferri E, Quintavalla R, Monreal M, Visonà A per il RIETE Investigators. *Ospedale Buon Consiglio Fatebenefratelli Napoli INTRODUZIONE. La malattia tromboembolica venosa (TEV) è malattia multifattoriale che si identifica principalmente con le trombosi venose profonde (TVP) degli arti inferiori che da sole rappresentano il 90-95% circa degli eventi trombotici venosi e in modo minore dalle TVP degli arti superiori e di sede atipiche (i.e. splancniche, cerebrali). Le TVP degli arti superiori sono il 4% di tutti gli eventi tromboembolici venosi. La loro incidenza è aumentata negli ultimi anni sia per una migliore conoscenza dei fattori di rischio che per un miglior approccio diagnostico con l'ultrasonografia vascolare. Lo studio RIETE (registro enformatizado de la enfermedad tromboembolica) è uno studio multicentrico che ha lo scopo di sviluppare dati sulla patologia tromboembolica in ambito di epidemiologia, clinica e outcome per sottolineare alcuni aspetti fondamentli della storia naturale della malattia tromboembolica. Lo scopo dello studio è di evidenziare la rilevanza delle trombofilie molecolari come fattori di rischio delle TVP degli arti superiori. PAZIENTI E METODI. A dicembre 2007 il registro ha arruolato 21.000 pazienti affetti da tromboembolismo venoso di cui 700 con trombosi venosa profonda degli arti superiori per i quali sono

state ricercate e identificate le condizioni molecolari trombofiliche e gli altri fattori di rischio trombotico già noti. RISULTATI. 180/700 pazienti sono stati studiati per presenza di trombofilia. 90\180 pazienti presentavano trombofilia molecolare le cui forme associate alle trombosi venose profonde dell'arto superiore sono state l'iperomocisteinemia (11.6%) con o senza la variante geniche C677T della MTHFR, la sindrome da anticorpi antifosfolipidi (8.8%), il polimorfismo del fattore V Leiden (7.7%), il polimorfismo A20210G della protrombina (4.4%) (tabella 1). Meno frequenti altre forme (proteina C, proteina S, AT III, resistenza alla proteina C attivata). La frequenze di fattori di rischio trombotico addizionali è riportata in tabella 2. CONCLUSIONI. La trombofilia molecolare rappresenta una condizione frequentemente associata alla TVP dell'arto superiore ed è il fattore di rischio più frequente insieme alla presenza di cateteri venosi centrali. Per questo motivo lo screening trombofilico completo andrebbe considerato nella valutazione clinica complessiva dei pazienti affetti da tale patologia per una eventuale migliore stratificazione del rischio di eventi trombotici recidivi.

FATTORI DI RISCHIO TROMBOFILICO E GRAVITÀ DELL'ARTERIOPATIA OSTRUTTIVA AGLI ARTI INFERIORI Sartori M, Amato A, Favaretto E, Legnani C, Filippini M, Conti E, Pili C, Palareti G U.O. Angiologia e Malattie della Coagulazione “Marino Golinelli”, Policlinico S. Orsola-Malpighi, Bologna INTRODUZIONE. L'arteriopatia obliterante periferica (AOP) di origine aterosclerotica è una condizione clinica caratteriz-

zata da placche aterosclerotiche in grado di ridurre il flusso sanguigno agli arti inferiori. I principali sintomi dell'AOP sono

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la claudicatio intermittens, il dolore a riposo e le lesioni cutanee ischemiche (1). Tale sintomatologia riflette la gravità dell'arteriopatia. Circa il 75% dei pazienti lamenta solamente claudicatio e tale condizione è stabile nel tempo. In una piccola percentuale di essi, invece, si assiste ad un progressivo peggioramento e/o un evento acuto potenzialmente catastrofico come l'ischemia acuta di un arto (1). Risulta, quindi, molto importante riconoscere tutti quei paziente che sono destinati a peggiorare. I noti fattori di rischio cardiovascolare come il fumo di sigaretta, il diabete la ridotta funzionalità renale, la razza nera sono anche fattori di rischio per l'AOP (2). In uno studio longitudinale la presenza di diabete, il tabagismo, il colesterolo HDL, la lipoproteina A erano associati ad un aggravamento dell'AOP durante il periodo d'osservazione (3). Elevati livelli di omocisteina plasmatica, la presenza del fenomeno lupus anticoagulant (LAC), elevati livelli plasmatici di fattore VIII, la mutazione del gene della protrombina (G20210A PT), la mutazione R506Q dell fattore V (FV Leiden) sono fattori di rischio per la trombosi venosa (4), ma il loro ruolo nella patologia arteriosa non è ancora chiaro. Tali fattori di rischio potrebbero interagire con i classici fattori di rischio cardiovascolare per aumentare l'instabilità della placca e/o la trombosi favorendo la progressione della malattia. Potrebbero, quindi, essere responsabili, almeno in parte della progressione dell'AOP e delle sue complicanze. Per verificare tale ipotesi, abbiamo studiato una coorte di pazienti con AOP sintomatica e un gruppo di controllo, verificando se la presenza di tali fattori fosse associata ad uno stadio più grave AOP. MATERIALI E METODI. Nel presente studio sono stati arruolati 282 pazienti (femmine/maschi 101/181), consecutivamente presentatisi agli ambulatori della nostra UO per AOP. I criteri d'inclusione erano: presenza di sintomi caratteristici di AOP, un indice ABI<0,9, presenza di placche ateromasiche nel letto vascolare degli arti inferiori all'esame Eco-Doppler. Sono stati esclusi i pazienti in cui l'arteriopatia non era di natura aterosclerotica, i pazienti con neoplasia, i pazienti affetti da demenza. La classificazione di La Fontaine è stata usata per la stadiazione della malattia (stadio II, claudicatio, stadio III dolore a riposo, stadio IV lesioni cutanee o gangrena). I pazienti con ischemia critica dell'arto inferiore erano tutti quei pazienti con AOP stadio III e IV. Tutti i pazienti sono stati sottoposti ad anamnesi e valutazione clinica, quindi ad un esame ultrasonografico con apparecchio Philips ENVISOR, come altrove descritto (5). Come gruppo di controllo sono stati casualmente scelti 209 soggetti (femmine/maschi 87/122) afferenti al nostro laboratorio per problematiche non connesse con la malattia aterosclerotica. In tali soggetti l'ABI doveva essere >0,9. Tutti i partecipanti allo studio sono stati sottoposti a prelievo di sangue venoso, che dopo centrifugazione è stato congelato a -70°C. I seguenti test di trombofilia

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sono stati eseguiti come altrove descritto (6): dosaggio del fibrinogeno, del D-Dimero, dell'antitrombina, della Proteina C, della Proteina S, resistenza all'attivazione della proteina C (APCR), in caso di un rapporto normalizzato < 0,80 è stata eseguita l'analisi genetica per la ricerca della mutazione mutazione FV Leiden, in tutti i partecipanti è stato inoltre ricercato il fenomeno LAC ed è stata eseguita l'analisi genetica per la mutazione PT G20210A. L'analisi statistica è stata eseguita con il software SPSS" (version 15.0; SPSS Inc. Chicago, Illinois, USA). Per le relazioni tra variabili continue è stato utilizzato il test di Pearson, per le variabili categoriche il test di Fischer. Per il confronto di medie tra i differenti gruppi l'analisi della varianza, per il calcolo del rischio relativo associato alle variabili in studio la regressione logistica multivariata. RISULTATI. Tra i pazienti con AOP, 176 erano in stadio II, 106 in stadio III e IV (ischemia critica). I pazienti con AOP non differivano dai controlli per quanto riguarda l'età (69.9±0.6 vs 68.5±0.4 anni, p=0.08), il sesso ( / 181/101 vs 122/87, p=0.22), la prevalenza d'obesità (3.2 vs 1.9% p=0.57). Nel gruppo con AOP era più frequente la presenza di fumatori (33.3 vs 10.0% p<0.001), di diabetici (24.1 vs 3.3% p<0.001) rispetto al gruppo di controllo. La prevalenza d'ipertensione e di dislipidemia era simile nei due gruppi. I livelli plasmatici di omocisteina, il fibrinogeno, il D-dimero, ed i livelli plasmatici di FVIII erano più elevati nei pazienti con AOP rispetto ai controllo. Il fenomeno LAC era più frequente nei pazienti con AOP rispetto al gruppo di controllo. I livelli plasmatici di omocisteina (r=0.210, p<0.001), fibrinogeno (r=0.275, p<0.001), FVIII (r=0.327, p<0.001) erano positivamente correlati con lo stadio di malattia. La prevalenza del LAC aumentava dal 4.8% nel gruppo di controllo al 19.8% nei pazienti con ischemia critica (p<0.001). La frequenza della mutazione PT G20210A era significamente più elevata nei pazienti con ischemia critica rispetto ai pazienti con claudicatio e ai controllo (10.4% vs 3.4% vs 4.3%, p=0.02). Nessuna differenza tra i gruppi è stata osservata per quanto concerne la mutazione FV Leiden. L'analisi logistica multivariate ha mostrato che la presenza di diabete, un aumento del fibrinogeno e la mutazione PT G20210A erano significativamente associati all'ischemia critica. Considerando variabili dicotomiche (normale-patologico) i seguenti fattori di rischio trombofilico: omocisteina, FVIII, presenza di LAC, mutazione PT G20210A e mutazione FV Leiden, vi era una significativa correlazione tra il numero di fattori alterati e lo stadio AOP (r=0.388, p<0.001). Il rischio relativo stimato (OR) di ischemia critica era 0.373 (CI 0.219-0.634) per i pazienti con nessun fattore di rischio trombofilico, 0.994 (CI 0.607-1.626) per i pazienti con un fattore di rischio trombofilico, 2.914 (CI 1.565-5.424) per i pazienti con 2 fattori di rischio trombofilico, 4.707 (CI 1.221-18.156) per i pazienti con 3 o più fattori di rischio.

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CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE. Il nostro studio dimostra che fibrinogeno, D-dimero, omocisteina, livelli plasmatici di FVIII, fenomeno LAC sono associati ad AOP. I pazienti con AOP presentano, quindi, con elevata frequenza alterazioni trombofiliche. Per quanto riguarda l'associazione con gli stadi più gravi di AOP, la mutazione PT G20210A e i livelli di fibrinogeno sono associati ad ischemia critica, condizione fortemente invalidante. Tuttavia il fattore marker di gravità dell'arteriopatia è il numero di alterazioni trombofiliche di ciascun paziente: i pazienti con almeno due fattori di rischio

trombofilico presentano un rischio relativo triplo rispetto agli altri di essere in uno stadio più avanzato di AOP. Al momento attuale, lo screening dei fattori di rischio trombofilico potrebbe essere utile per individuare quei pazienti sintomatici che presentano più alterazioni ed impostare, quindi, un follow-up più stretto per il rischio di aggravamento dell'AOP. Sono, comunque, necessari studi longitudinali per evidenziare l'andamento nel tempo dei pazienti con AOP e più fattori di rischio trombofilico e gli eventuali benefici di un diverso approccio terapeutico.

ARTERIOPATIE CRONICHE PERIFERICHE IN PAZIENTI HIV CON TERAPIA ANTIRETROVIRALE Marcucci G, Siani A, Giordano GA, Accrocca F, Antonelli R, Gabrielli R U.O.C. Chirurgia Vascolare ed Endovascolare, Ospedale S.Paolo, ASL-RMF Civitavecchia-Roma INTRODUZIONE. Le arteriopatie HIV correlate rappresentano una nuova e sempre più frequente patologia con cui il chirurgo vascolare viene a confrontarsi. L' HIV provoca infatti una vasculite da immunocomplessi circolanti con attivazione leucocitaria ad interesse segmentale delle arterie di medio e grande calibro con comparsa sia di lesioni steno-ostruttiva che aneurismatiche. Le alterazioni emo-coagulative associate alla patologia inoltre sembrerebbero giustificare l' alta incidenza di fenomeni trombo-embolici arteriosi (1,2). Il problema di tale patologia è amplificato dalla considerazione di come le terapie antiretrovirali sembrerebbero favorire l'aterogenesi con peggioramento delle lesioni già presenti o comparsa di lesioni ex-novo (3). La scelta del tipo di trattamento di questi pazienti appare petanto molto complessa per diversa considerazioni, come la giovane età e le frequenti comorbidità cliniche associate, essendo infatti pazienti spesso defedati, immunodepressi, che assumono terapie potenzialmente aterotrombotiche. Inoltre il quadro vasculitico, le lesioni fibrotiche, lo scarso accoglimento distale pluridistrettuale e l'elevato rischio d'infezione rendono la tattica e la tecnica chirurgica assai complesse. Scopo del nostro lavoro è riportare la nostra esperienza nel trattamento dei pazienti con lesioni occlusive dell'asse femoropopliteo distale HIV correlate. METODI. Dal gennaio 2005 ad Agosto 2008 3 pazienti con arteriopatia ostruttiva degli arti inferiori HIV correlata sono stati sottoposti a una rivascolarizzazione dell' asse femoropopliteo. Tutti i pazienti eseguivano giornalmente trattamento con 600 mg di abacavir e 300 mg di lamivudina associato a 50 mg di efavirenz. La conta dei linfociti T CD 4 era in media di 323.2 (79916 cell/ micro l), e tutti i pazienti sono stati inquadrati come classe ARC (AIDS related complex sec. la US government clas-

sification). Tutti i pazienti sono stati valutati sia clinicamente che strumentalmente mediante rilevazione degli indici cavigliabraccio ed esame Ecocolordoppler. In due casi è stato eseguito uno studio AngioRMN dell'aorta, degli assi iliaci e degli assi femoropopliteo-tibiali. Tutti i pazienti sono stati sottoposti ad esame angiografico. Due pazienti presentavano un quadro di claudicatio intermittens di grado severo, un paziente un quadro di ischemia critica. Il quadro angiografico ha documentato in un paziente una stenosi dell'arteria iliaca comune associata ad una occlusione della poplitea retro articolare con riabitazione dei vasi di gamba, mentre in due casi era presente una ostruzione dell' arteria femorale superficiale con estensione alla poplitea sottoarticolare in un caso. In due casi si è proceduto ad un trattamento endovascolare (lesione iliaca+poplitea, lesione lunga della femorale superficiale). In entrambe i casi si è proceduto attraverso un accesso trans femorale contro laterale. La ricanalizzazione della poplitea e dell'asse femoro-popliteo è stata condotta sempre per via transluminale mediante guida idrofila standard da 0.035 su catetere retto da 5 Fr. In tutti è due i casi si è proceduto al posizionamento di un introduttore lungo da 6/7 Fr armato per sostenere la procedura. Si è eseguito il balloning delle lesioni con pallone compliante con diametro compresi tra 4 e 6 mm , lungo 8 cm associando sempre una infusione di nitroderivati locali. Nel caso della stenosi iliaca associata si è proceduto, dopo estrazione dell'introduttore contro laterale, a puntura omolaterale trans femorale e mediante crossing della lesione su guida standard a primary stenting con auto espandibile 8 x 57. In un caso è stato eseguito un bypass femoro-popliteo sottoarticolare in VSA invertita a causa della estensione della lesione e della presenza di un buon materiale venoso.

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RISULTATI. Non si è riscontrata mortalità peri-operatoria. Tutti i pazienti sono stati sottoposti ad un rigido follow-up mediante valutazione clinica e degli indici caviglia braccio sia mediante ECD. Il follow up effettuato a 1,3,6 mesi ha documentato la pervietà primaria in tutti i casi trattati con miglioramento dei valori degli indici stessi. In tutti i casi si è riscontrato un miglioramento clinico. Tutti pazienti hanno continuato ad assumere terapia antiretrovirale, con mantenimento della conta CD 4 nei range terapeutici. In nessun caso si è riscontrata la comparsa di eventi infettivi, riduzione della conta linfocitaria (AIDS conclamato) o la comparsa di patologie opportunistiche. DISCUSSIONE. Le arteriopatie HIV correlate rappresentano certamente una vascolopatia emergente di complesso inquadramento diagnostico-terapeutico. Infatti tali pazienti presentano una età più giovane, 40 anni in media, la frequente associazione di patologie secondarie opportunistiche, un'alta suscettibilità ad eventi infettivi ed una maggiore incidenza di condizioni secondarie associate come l'ipercolesterolemia, il diabete e l'ipertensione. Inoltre tali pazienti presentano frequentemente alterazioni della coagulazione con trombocitopenia, deficit della proteina C ed S comparsa di autoanticorpi antifosfolipidi configurando un quadro di ipercoagulabilità(4,5). Dal punto di vista puramente chirurgico l'arteriopatia HIV correlata si caratterizza per la vasculite leucocitaria responsabile sia di quadri arteriografici caratterizzati da uno scarso run-off sia di una importante risposta endoteliale iperplastica dopo trattamento chirurgico e/o endovascolare, con un alta incidenza di restenosi da iperplasia intimale o di occlusione acuta, in parte riconducibile alla trombofilia. Inoltre la terapia con antiretrovirali induce una rapida progressione dell'aterosclerosi con peggioramento della pervietà a distanza(6). Dal punto di vista angiografico si riscontrano generalmente lesioni occlusive lunghe e pluridistrettuali in presenza di uno scarso run-off. Le esperienze riportate in letteratura evidenziano infatti pervietà primarie e tassi di salvataggio d'arto significativamente bassi tanto da prospettare l' amputazione come una alternativa migliore all' intervento di rivascolarizzazione. Tale aspetto appare più presente nei pazienti con un AIDS conclamato, con una bassa risposta linfocitaria , rispetto ala classe HIV o ARC semplice, in cui la risposta immunitaria appare ancora valida dove invece sia i tassi di mortalità che di pervietà a distanza sono migliori. (4).Pertanto in considerazione anche del miglioramento in termini di sopravvivenza indotto dall' introduzione delle terapie con HAART, un intervento demolitivo di prima istanza o il solo approccio conservativo non appaiono realmente giustificabili. La nostra esperienza, seppure limitata a tre casi, suggerisce un atteggiamento aggressivo sia in considerazione della giovane età che della buona spettanza di vita nei pazienti HAART responsivi con conta leucocitaria superiore a

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500 cell/ml. L'approccio endovascolare presenta l'indubbio vantaggio di trattare lesioni associate come in caso di un consensuale coinvolgimento iliaco e femoro-popliteo, riducendo sia il trauma chirurgico ed il rischio di fenomeni infettivi che il rischio trombotico legato all'intervento. Riteniamo che la ricanalizzaione debba preferenzialmente avvenire per via transluminale senza applicazione di stent o endoprotesi al fine di minimizzare la risposta iperplastica e la restenosi, in relazione al substrato infiammatorio di base, riservando tali opzioni solo in presenza di risultati post PTA che documentino una stenosi residua significativa, dissecazione, perforazione del vaso o un risultato angiograficamente non soddisfacente. Durante la procedura è certamente utile, in considerazione del distretto trattato e della tendenza al vasospasmo, associare sempre una terapia vasodilatatrice mediante nitroglicerina ad infusione intra-arteriosa. Nel caso invece del trattamento di vasi di calibro più ampio, come gli assi iliaci riteniamo che lo stenting , anche se in grado di stimolare una risposta iperplastica sia da preferirsi per gli ottimi risultati a distanza.In tutti i casi è necessaria una terapia con doppia antiaggregazione protratta per almeno 6 mesi -1 anno. Il trattamento chirurgico è invece limitato ai casi in cui il trattamento endovascolare non sia indicato. Le difficoltà della chirurgia classica sono legate alla possibilità di reperire una vena safena valida utilizzabile (pregresse flebiti, sclerosi da HAART, assunzione di eroina), alla indaginosa preparazione chirurgica dovuta alla fibrosi reattiva peri-arteriosa, allo scarso run-off, alla maggiore risposta iperplastica nelle sedi anastomotiche, all'alta incidenza di infezioni postoperatorie (7). Nella nostra esperienza tale trattamento infatti è stato riservato ad un solo paziente in cui l'estensione della lesione non permetteva un approccio endovascolare valido e per la presenza di una buona vena safena presente. Tali pazienti richiedono un follow-up attento in considerazione della rapida evoluzione delle complicanze dovute sia alla terapia che alla persistenza della vasculite HIV correlata. Nella nostra esperienza infatti associamo anche uno studio dei ai carotidei per la frequente comparsa di lesioni da aterosclerosi accelerata HAART indotta. Riteniamo pertanto necessario un controllo periodico che documenti precocemente un failing-graft e permetta di trattare la complicanza prima che comprometta la rivascolarizzazione. CONCLUSIONI. Tale patologia appare sempre più emergente e presenta problemi significativi di tecnica e tattica nella gestione terapeutica. In considerazione della sempre più frequente presenza di tale patologia, della giovane età e della buona spettanza di vita appare necessario quindi un atteggiamento aggressivo della patologia associato ad un follow up estremamente attento al fine di evidenziare e trattare sia le complicanze che l'eventuale comparsa di lesioni ex novo, specie a livello carotideo.

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PREVENZIONE DELLA SINDROME DA RIVASCOLARIZZAZIONE CON WASHOUT DELL'ARTO ISCHEMICO E RECUPERO VENOSO ERITROCITARIO INTRAOPERATORIO NEL TRATTAMENTO DELLE ISCHEMIE ACUTE DEGLI ARTI INFERIORI Brunetto D, Catalfamo R, Mattace Raso V, Valente G, Cavarra G S.C. di Chirurgia Vascolare, Az. Ospedale Piemonte, Messina

INTRODUZIONE. Obiettivo di questo studio preliminare è la valutazione dell'efficacia e della sicurezza del lavaggio dell'arto ischemico e recupero eritrocitario intraoperatorio per ridurre il rischio della sindrome metabolica mionefropatica (conosciuta come sindrome da rivascolarizzazione) dopo embolectomia in pazienti con ischemia acuta degli arti inferiori. L'embolectomia tardiva è considerata una procedura ad alto rischio di vita per il rilascio di metabolici tossici, come la mioglobina, il potassio e i radicali acidi provenienti dall'arto ischemico dopo la rivascolarizza-zione. Emodialisi e ultrafiltrazione non sono in grado di rimuovere la mioglobina dal sangue del paziente poiché questa molecola è troppo grande rispetto alla porosità dei filtri dialitici, per cui l'incidenza di oligo-anuria in questi pazienti può essere molto alta. PAZIENTI E METODI. Negli ultimi due anni 5 pazienti con ischemia severa degli arti inferiori sono stati sottoposti ad embolectomia tardiva degli arti inferiori con catetere di Fogarty. In un caso l'ischemia era bilaterale. Tutti mostravano una fibrillazione atriale e tutti erano giunti alla nostra osservazione tra le 24 e le 48 ore dopo l'insorgenza dell'evento embolico. In tutti i casi abbiamo eseguito una embolectomia tradizionale seguita da lavaggio dell'arto ischemico prelevando lentamente circa un litro di sangue dalla vena femorale comune subito dopo il ripristino del flusso arterioso. A questo punto il sangue venoso è stato processato con autotrasfusore rapido intraoperatorio (Electa Dideco) e rinfusa la sola quota eritrocitaria, trattenendo così la mioglobina, il potassio ed ogni altro metabolita tossico, conosciuto o meno, proveniente dalla massa ischemica riperfusa. RISULTATI. Abbiamo eseguito il primo prelievo intraoperatorio di sangue dalla vena femorale all'inizio della procedura e il successivo a fine procedura. Ulteriori prelievi sono stati eseguiti ogni 12, 24 e 48 ore dal sangue periferico. Nel prelievo dopo 12 ore i livelli di mioglobina serica erano ridotti quasi del 50% e dopo due giorni erano praticamente normali. Nei quattro pazienti con ischemia monolaterale i livelli di potassio e la funzione renale a 48 ore erano praticamente normali e non si è apprezzata alcuna significativa acidosi. I parametri emocromocitometrici si sono mantenuti nella norma e nessuna emotrasfusione si è resa necessaria. La paziente con ischemia bilaterale è deceduta dopo 12 ore circa dall'intervento con una severa tachi-aritmia ma con livelli di potassio accettabili (5,2).

CONCLUSIONI. Il lavaggio dell'arto ischemico con recupero eritrocitario venoso intraoperatorio appare una metodica sicura ed efficace nella prevenzione della iperkaliemia e nella rimozione della mioglobina libera e di eventuali altre sostanze patogene sconosciute, provenienti dall'arto ischemico rivascolarizzato.

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Un concerto a Roma I primi cento anni dell’Orchestra dell’Accademia Nazionale di Santa Cecilia, sono stati celebrati con un concerto dedicato alla cultura russa della musica classica fra l’ ‘800 e il ‘900 Giovanni B. Agus Università degli Studi di Milano

A Roma, si è avuta una eccezionale occasione di cultura all’Auditorium della capitale. Come noto, l’Auditorium di Roma è parte integrante del Parco della Musica, grandioso complesso di edifici realizzato da Renzo Piano tra il 1994 e il 1998 in quell’area caratterizzata sino allora dalla valenza sportiva legata alle Olimpiadi del 1960. Ma non solo di area musicale si tratta: chi lo visita e lo vive si ritrova in un paesaggio punto di incontro tra la città ottocentesca e quella moderna, dove architettura e natura danno forma a un’idea sociale dell’Arte. Più esattamente, usando termini adeguati, «Renzo Piano, sensibile per vocazione alla tematica del “vuoto”, ne ha evidenziato con la sua proposta il potenziale attivo nella determinazione di un landscape sintetico e funzionale ma né invasivo né sostitutivo: librando le tre sale richieste sulla base di una piattaforma che ha il suo epicentro nell’anfiteatro all’aperto e il suo sfondo nel verde del parco, ha modellato così uno skyline di gigantesche statue della natura, come foglie instabilmente fermate in volo un attimo prima di posarsi al suolo » (F. Irace). Ovvero, con analogie che «richiamano, quella funzionale agli strumenti musicali, ispirata dalla loro forma e dall’uso del legno; quella del sito e della disposizione degli edifici, in qualche modo costruzioni atipiche, immerse nel verde, che hanno

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un che di archeologico, potrebbero essere rovine di Piranesi, una metafora della classicità » (R. Piano). Ci si è soffermati volutamente sul “contenitore” del “concerto a Roma”, prima del contenuto, forse per forma mentis di specialisti del vaso e del sangue (contenente e contenuto), più probabilmente però per una unità della cultura che non può del tutto dividere arti visive, musica, letteratura e poesia, architettura. E infine la celebrazione di un anniversario d’Arte e di Scienza.

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San Basilio, Mosca


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LE MUSICHE DEL PROGRAMMA

Russian Spectacular è stata la definizione della serata musicale, forse risentendo del nuovo marketing anche del “prodotto” culturale, e forse perciò moderatamente criticabile. In maniera più alta, tuttavia, veniva però ricordata la poetessa Marina Cvetaeva per questo luogo dello spirito che è la Russia: «la Russia è solo il limite estremo della facoltà terrestre di comprendere». E l’insieme di RimskijKorsakov, Ciajkovkij, Prokof’ev sotto la direzione di Tugan Sokhiev, uno dei più giovani e valenti direttori d'orchestra della moderna Russia e allo stesso tempo del panorama musicale internazionale (è Direttore Musicale a Toulouse), hanno di fatto reso travolgente il concerto. Non ci addentreremo qui sull’analisi del programma che per qualità e storia di brani fu estremamente ricco. L’Ouverture della Grande Pasqua Russa di Rimskij-Korsakov del 1888 è stata resa realmente come “giorno di festa splendente”, significato letterale del titolo originale. Le Variazioni Rococò di Ciajkovkij del 1877, «hanno fatto furore» come sempre avviene per una partitura tanto bella quanto “impossibile” per le difficoltà del violoncello ad affermare la propria indipendenza dall’orchestra. Ed Enrico Dindo, che già a soli 22 anni era stato scelto da Riccardo Muti come primo violoncello solista dell’Orchestra del Teatro alla Scala, ha interpretato superbamente il rococò di Ciajkovkij, venendo costretto «da un uragano di applausi » dal pubblico all’esecuzione di un altro brano di Ciajkovkij, come bis. La Quinta Sinfonia di Prokof’ev del 1944, tappa trionfale per l’autore anche per il particolare momento della storia russa in cui vide la luce (la notizia dell’attraversamento della Vistola dell’Armata Rossa nella sua marcia vittoriosa verso Berlino), rimane comunque il culmine di un intero periodo creativo di Prokof’ev. Ultimo, ma non ultimo, il ricordare l’Orchestra. Si era nella Sala Santa Cecilia, la più grande del complesso di Renzo Piano, e l’Orchestra dell'Accademia Nazionale di Santa Cecilia era protagonista di una memorabile esecuzione per potenza espressiva e qualità interpretativa proprio nell’anno in cui se ne celebrano i cento anni. Se ne erano ripercorsi i fasti prima del concerto nell’esposizione in uno stupefacente Percorso multimediale nello Spazio

Risonanze dello stesso Auditorium, se ne è goduta la coralità guidata, come noto, dal Direttore Musicale stabile Antonio Pappano, quanto delle peculiarità dei singoli esecutori artisti affermati o giovani talenti. UNA CELEBRAZIONE DELLA SCIENZA Il concerto è stato è stato inoltre occasione per celebrare la Scienza con i 60 anni di Alfa Wassermann, industria farmaceutica vanto italiano di ricerca, tecnologia, internazionalizzazione, che ha sostenuto l’Auditorium S.Cecilia in questa iniziativa culturale unica nel suo genere.

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RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE: FLUXUM 3.200 U.I. AXA SOLUZIONE INIETTABILE PER USO SOTTOCUTANEO FLUXUM 4.250 U.I. AXA SOLUZIONE INIETTABILE PER USO SOTTOCUTANEO FLUXUM 6.400 U.I. AXA SOLUZIONE INIETTABILE PER USO SOTTOCUTANEO FLUXUM 8.500 U.I. AXA SOLUZIONE INIETTABILE PER USO SOTTOCUTANEO FLUXUM 12.800 U.I. AXA SOLUZIONE INIETTABILE PER USO SOTTOCUTANEO 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA: Una siringa preriempita s.c. da 0,3 ml contiene: Parnaparin U.I. aXa 3.200 Una siringa preriempita s.c. da 0,4 ml contiene: Parnaparin U.I. aXa 4.250 Una siringa preriempita s.c. da 0,6 ml contiene: Parnaparin U.I. aXa 6.400 Una siringa preriempita s.c. da 0,8 ml contiene: Parnaparin U.I. aXa 8.500 Una siringa preriempita s.c. da 1,2 ml contiene: Parnaparin U.I. aXa 12.800 Per gli eccipienti, vedere 6.1 3. FORMA FARMACEUTICA: Soluzione iniettabile per uso sottocutaneo Siringhe preriempite 0,3 ml Siringhe preriempite 0,4 ml Siringhe preriempite 0,6 ml Siringhe preriempite 0,8 ml Siringhe preriempite 1,2 ml 4. INFORMAZIONI CLINICHE: 4.1 Indicazioni terapeutiche - Profilassi della trombosi venosa profonda (TVP) in chirurgia generale ed ortopedica e nei pazienti a rischio maggiore di TVP. - Trattamento della trombosi venosa profonda. 4.2 Posologia e modo di somministrazione FLUXUM va somministrato per via sottocutanea. Tecnica di iniezione L’iniezione deve essere praticata nel tessuto sottocutaneo dei quadranti supero-esterni dei glutei, alternando il lato destro ed il lato sinistro, o nella cintura addominale anterolaterale e posterolaterale. L’ago deve essere introdotto interamente, perpendicolarmente e non tangenzialmente, nello spessore di una plica cutanea realizzata tra il pollice e l’indice dell’operatore. La plica deve essere mantenuta per tutta la durata dell’iniezione. • Nella profilassi della trombosi venosa profonda (TVP) in chirurgia generale ed ortopedica, e nei pazienti a rischio maggiore di TVP, lo schema posologico da seguire è il seguente: Chirurgia generale: Una iniezione per via sottocutanea di 0,3 ml (3.200 U.I. aXa) 2 ore prima dell’intervento. Successivamente ogni 24 ore per almeno 7 giorni. Non sono necessari controlli emocoagulativi. Chirurgia ortopedica: Una iniezione per via sottocutanea di 0,4 ml (4.250 U.I. aXa) 12 ore prima e 12 ore dopo l’intervento, quindi una iniezione quotidiana nei successivi giorni del decorso post-operatorio. La durata del trattamento è di almeno 10 giorni. Pazienti a rischio maggiore di TVP: Una iniezione per via sottocutanea di 0,4 ml (4.250 U.I. aXa) al giorno. La durata del trattamento è di almeno 10 giorni. • Trattamento della Trombosi Venosa Profonda: Due iniezioni/die per via sottocutanea di 0,6 ml (6.400 U.I. aXa): la terapia va protratta per almeno 7-10 giorni. Questa terapia può essere preceduta da 3-5 giorni di terapia con 12.800 U.I. aXa per via endovenosa in infusione lenta. Dopo la fase acuta, la terapia può essere protratta con 0,8 ml (8.500 U.I. aXa) per via s.c./die, con 0,6 ml (6.400 U.I. aXa) per via s.c./die, oppure con 0,4 ml (4.250 U.I. aXa) per via s.c./die per altri 10-20 giorni. Se non ci sono controindicazioni, iniziare appena possibile una terapia orale anticoagulante. Non si deve interrompere il trattamento con FLUXUM prima di aver raggiunto l’INR (International Normalization Ratio) richiesto. 4.3 Controindicazioni L’anestesia loco-regionale per procedure di chirurgia elettiva è controindicata in quei pazienti che ricevono eparina per motivazioni diverse dalla profilassi. Generalmente controindicato in gravidanza e nell’allattamento (vedere anche 4.6). Anamnesi positiva per trombocitopenia con FLUXUM (vedere anche 4.4). Manifestazioni o tendenze emorragiche legate a disturbi dell’emostasi, ad eccezione delle coagulopatie da consumo non legate all’eparina. Lesioni organiche a rischio di sanguinamento (ulcera peptica, retinopatie, sindrome emorragica). Endocardite infettiva acuta (ad eccezione di quelle relative a protesi meccaniche).

Accidenti cerebrovascolari emorragici. Allergia al farmaco. Nefropatie e pancreopatie gravi, ipertensione arteriosa grave, traumi cranioencefalici gravi nel periodo postoperatorio. Periodo di attività terapeutica delle antivitamine K. Controindicazioni relative: associazione con ticlopidina, con salicilati o FANS, con antiaggreganti piastrinici (dipiridamolo, sulfinpirazone, ecc.). 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego FLUXUM non va somministrato per via intramuscolare. Trombocitopenia da eparina La trombocitopenia è una complicazione ben conosciuta della terapia con eparina e può comparire da 4 a 10 giorni dopo l’inizio del trattamento, ma anche prima in caso di precedente trombocitopenia da eparina. Nel 10 al 20% dei pazienti può comparire precocemente una lieve trombocitopenia (conta piastrinica maggiore di 100.000/mm3), che può restare stabile o regredire, anche se la somministrazione di eparina è continuata. In alcuni casi si può invece determinare una forma più grave (trombocitopenia da eparina di II tipo), immunomediata caratterizzata dalla formazione di anticorpi contro il complesso eparina-fattore piastrinico 4. In questi pazienti si possono sviluppare nuovi trombi associati con trombocitopenia, derivanti dall’irreversibile aggregazione di piastrine indotta dall’eparina, la cosiddetta ‘’sindrome del trombo bianco’’. Tale processo può portare a gravi complicazioni tromboemboliche come necrosi cutanea, embolia arteriosa delle estremità, infarto miocardico, embolia polmonare, stroke e a volte morte. Perciò, la somministrazione di eparina a basso peso molecolare dovrebbe essere interrotta, oltre che per comparsa di piastrinopenia, anche se il paziente sviluppa una nuova trombosi o un peggioramento di una trombosi precedente. La prosecuzione della terapia anticoagulante, per la trombosi causa del trattamento in corso o per una nuova comparsa o peggioramento della stessa, andrebbe intrapresa, dopo sospensione dell’eparina, con un anticoagulante alternativo. È rischiosa in questi casi l’immediata introduzione della terapia anticoagulante orale (sono stati descritti casi di peggioramento della trombosi). Quindi una trombocitopenia di qualunque natura deve essere attentamente monitorata. Se la conta piastrinica scende al di sotto di 100.000/mm3, o se si verifica trombosi ricorrente, l’eparina a basso peso molecolare deve essere sospesa. Una conta piastrinica andrebbe valutata prima del trattamento e di seguito due volte alla settimana per il primo mese in caso di somministrazioni protratte. In caso di insorgenza di trombocitopenia con eparina classica, cioè non frazionata, la sostituzione con un’eparina a basso peso molecolare è una possibile soluzione. In questo caso è necessaria una sorveglianza quotidiana del numero delle piastrine ed il trattamento dovrà essere interrotto appena possibile; infatti sono state riportate osservazioni del mantenimento della trombocitopenia iniziale anche con eparina a basso peso molecolare (vedi sopra). Nei pazienti sottoposti ad anestesia spinale o peridurale, ad analgesia epidurale o a puntura lombare, la profilassi con basse dosi di eparina a basso peso molecolare può essere raramente associata con ematomi spinali o epidurali che possono portare a paralisi di durata prolungata o permanente. Il rischio è aumentato dall’uso di cateteri peridurali a permanenza per infusione continua, dall’assunzione concomitante di farmaci che influenzano l’emostasi come gli antinfiammatori non steroidei (FANS), gli inibitori dell’aggregazione piastrinica o gli anticoagulanti, da traumi o da punture spinali ripetute, dalla presenza di un sottostante disturbo della emostasi e dalla età avanzata. La presenza di uno o più di questi fattori di rischio dovrà essere attentamente valutata prima di procedere a questo tipo di anestesia/analgesia, in corso di profilassi con eparine a basso peso molecolare. Di regola l’inserimento del catetere spinale deve essere effettuato dopo almeno 8-12 ore dall’ultima somministrazione di eparina a basso peso molecolare a dosi profilattiche. Dosi successive non dovrebbero essere somministrate prima che siano trascorse almeno 2-4 ore dall’inserimento o dalla rimozione del catetere, ovvero ulteriormente ritardate o non somministrate nel caso di aspirato emorragico durante il posizionamento iniziale dell’ago spinale o epidurale. La rimozione di un catetere epidurale “a permanenza” dovrebbe essere fatta alla massima distanza possibile dalla ultima dose eparinica profilattica (8-12 ore circa) eseguita in corso di anestesia. Qualora si decida di somministrare eparina a basso peso molecolare prima o dopo di un’anestesia peridurale o spinale, si deve prestare estrema attenzione e praticare un frequente monitoraggio per individuare segni e sintomi di alterazioni neurologiche come: dolore lombare, deficit sensoriale e motorio (intorpidimento e debolezza degli arti inferiori), alterazioni della funzione vescicale o intestinale. Il personale infermieristico dovrebbe essere istruito ad individuare questi segni e sintomi. I pazienti dovrebbero essere istruiti ad informare immediatamente il personale medico o infermieristico se si verifica uno qualsiasi dei suddetti sintomi. Se si sospettano segni o sintomi di ematoma epidurale o spinale, deve essere formulata una diagnosi immediata ed iniziato un trattamento che comprenda la decompressione del midollo spinale. Trattamento: da usare con precauzione in caso di insufficienza epatica, insufficienza renale, ipertensione arteriosa, anamnesi di ulcera gastrointestinale o di tutte le altre lesioni organiche suscettibili di sanguinamento, o di malattie vascolari della corioretina. Da usare con precauzione nel periodo post-operatorio a seguito di chirurgia cerebrale o del midollo spinale. Le eparine a basso peso molecolare differiscono, per il metodo impiegato nella produzione, nel peso molecolare e nella attività specifica. Si raccomanda pertanto di non passare da un marchio all’altro durante il trattamento. 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Associazioni sconsigliate: - Acido acetilsalicilico ed altri salicilati (per via generale): Aumento del rischio di emorragia (inibizione della funzione piastrinica ed aggressione della mucosa gastroduodenale da salicilati).


Libertà

di

flusso

Utilizzare altre sostanze per un effetto antalgico o antipiretico. - FANS (per via generale): Aumento del rischio emorragico (inibizione della funzione piastrinica e aggressione della mucosa gastroduodenale da farmaci antinfiammatori non steroidei). Se non è possibile evitare l’associazione, istituire un’attenta sorveglianza clinica e biologica. - Ticlopidina: Aumento del rischio emorragico (inibizione della funzione piastrinica da ticlopidina). È sconsigliata l’associazione a forti dosi di eparina. L’associazione a basse dosi di eparina (eparinoterapia preventiva) richiede un’attenta sorveglianza clinica e biologica. - Altri antiaggreganti piastrinici (clopidogrel, dipiridamolo, sulfinpirazone, ecc.): Aumento del rischio emorragico (inibizione della funzione piastrinica). Associazioni che necessitano di precauzioni d’uso: - Anticoagulanti orali: Potenziamento dell’azione anticoagulante. L’eparina falsa il dosaggio del tasso di protrombina. Al momento della sostituzione dell’eparina con gli anticoagulanti orali: a) rinforzare la sorveglianza clinica; b) per controllare l’effetto degli anticoagulanti orali effettuare il prelievo prima della somministrazione di eparina, nel caso questa sia discontinua o, di preferenza, utilizzare un reattivo non sensibile all’eparina. - Glicocorticoidi (via generale): Aggravamento del rischio emorragico proprio della terapia con glicocorticoidi (mucosa gastrica, fragilità vascolare) a dosi elevate o in trattamento prolungato superiore a dieci giorni. L’associazione deve essere giustificata; potenziare la sorveglianza clinica. - Destrano (via parenterale): Aumento del rischio emorragico (inibizione della funzione piastrinica). Adattare la posologia dell’eparina in modo da non superare una ipocoagulabilità superiore a 1,5 volte il valore di riferimento, durante l’associazione e dopo la sospensione di destrano. In caso di somministrazione contemporanea di acido ascorbico, antistaminici, digitale, penicillina e.v., tetracicline o fenotiazine si può avere una inibizione dell’attività del farmaco. 4.6 Gravidanza e allattamento Gli studi nell’animale non hanno evidenziato alcuna attività teratogena o embriotossica, tuttavia non vi sono dati conclusivi sul passaggio della barriera placentare e sull’escrezione nel latte materno. Pertanto; non essendo escluso il rischio di effetti dannosi a carico del feto e/o del lattante a seguito di assunzione/ somministrazione di PARNAPARIN, l’uso di FLUXUM in gravidanza e/o nell’allattamento è da riservare, a giudizio del medico, ai casi di assoluta necessità. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari L’uso clinico di FLUXUM protratto anche per molti mesi non ha mai influenzato lo stato di vigilanza in tal senso. 4.8 Effetti indesiderati Manifestazioni emorragiche di entità limitata e prevalentemente legate a preesistenti fattori di rischio, quali lesioni organiche con tendenza emorragica, oppure ad effetti iatrogeni (vedere anche 4.3 e 4.5). Rari casi di trombocitopenia, a volte gravi (vedere anche 4.4). Rari casi di necrosi cutanea, generalmente localizzata nel punto di iniezione, osservati sia con le eparine classiche sia con quelle a basso peso molecolare. Questi fenomeni sono preceduti dalla comparsa di porpora o di placche eritematose, infiltrate e doloranti, con o senza sintomi generali. In questi casi è necessario sospendere immediatamente il trattamento. Eccezionalmente lievi ematomi nel punto di iniezione. Rare manifestazioni di allergia cutanea o generale. Aumento delle transaminasi. Molto raramente sono stati riportati casi di ematomi spinali o epidurali in associazione con l’uso profilattico dell’eparina nel corso di anestesia spinale o peridurale o di puntura lombare. Gli ematomi hanno causato diversi gradi di alterazione neurologica compresa paralisi prolungata o permanente (vedere anche 4.4). 4.9 Sovradosaggio La particolare confezione in cui viene presentato il prodotto rende improbabile il sovradosaggio; tuttavia, nel caso esso si verifichi accidentalmente, possono manifestarsi effetti legati all’attività anticoagulante (sanguinamento), normalmente non presenti alle dosi terapeutiche. Questi effetti possono essere neutralizzati mediante la somministrazione e.v. di solfato di protamina; sono necessari 0,6 ml di solfato di protamina per inibire 0,1 ml di FLUXUM. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE: 5.1 Proprietà farmacodinamiche: FLUXUM (Parnaparin) è un glicosaminoglicano di basso peso molecolare (valore medio 4.500 Dalton) ottenuto mediante un processo originale e brevettato di frammentazione e purificazione dell’eparina. Categoria farmacoterapeutica: Antitrombotici eparinici - Codice ATC: B01AB07. Meccanismo d’azione/effetti farmacodinamici: FLUXUM è un farmaco antitrombotico dotato di azione rapida e prolungata, attivo nella terapia della malattia tromboembolica. FLUXUM, diversamente dall’eparina, possiede la proprietà di dissociare l’attività antitrombotica da quella anticoagulante. Infatti il rapporto fra l’attività antitrombotica, misurata dal dosaggio del fattore X attivato, e l’attività anticoagulante, rappresentata dai valori di aPTT e TT, risulta, sempre nei confronti dell’eparina, superiore a 4; tale rapporto può essere considerato indice terapeutico o di sicurezza. FLUXUM, a differenza dell’eparina, non possiede attività pro-aggregante piastrinica. 5.2 Proprietà farmacocinetiche: FLUXUM, dopo somministrazione sottocutanea, presenta il picco plasmatico di massima attività anti-Xa mediamente alla 3a ora ed una emivita plasmatica di circa 6 ore; l’attività anti-Xa persiste nel plasma circa 20 ore dopo unica somministrazione; tali caratteristiche rendono possibile la monosomministrazione giornaliera. FLUXUM si distribuisce prevalentemente nel sangue, ove esercita la propria azione, ed è probabilmente soggetto

al fenomeno della scomparsa per uptake endoteliale e/o transendoteliale come l’eparina. Ha un metabolismo epatico e renale e viene escreto per via urinaria. 5.3 Dati preclinici di sicurezza: Somministrazioni di parnaparina sodica nel ratto e nel cane, ripetute fino a 6 mesi, sono state ben tollerate; non è stato evidenziato nessun effetto organo-specifico, e le uniche alterazioni osservate sono legate alle proprietà farmacologiche del prodotto. Studi sulla funzione riproduttiva e sulla tossicità fetale nel coniglio e nel ratto, condotti alle dosi più alte impiegate negli studi di tossicità per somministrazioni ripetute, non hanno evidenziato alcun effetto nocivo a carico delle madri e dei feti oltreché dei neonati; non si è osservata alcuna modificazione della fertilità delle specie valutate. Il prodotto non è risultato mutageno in test condotti sia in vitro sia in vivo; inoltre, in base alla sua struttura chimica ed ai risultati degli studi di tossicità per somministrazioni ripetute e di mutagenesi, si esclude che possa avere un potere cancerogeno. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE: 6.1 Elenco degli eccipienti: Acqua per preparazioni iniettabili. 6.2 Incompatibilità: FLUXUM essendo un polisaccaride acido, se somministrato in associazione estemporanea può reagire complessandosi con tutte le sostanze basiche. Le sostanze di uso comune incompatibili con FLUXUM, per esempio le associazioni estemporanee per fleboclisi, sono: vitamina K, vitamine del complesso B, idrocortisone, jaluronidasi, gluconato di Ca, sali di ammonio quaternari, cloramfenicolo, tetraciclina e tutti gli aminoglicosidi. 6.3 Periodo di validità: 3 anni. La data di scadenza indicata si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione: FLUXUM 3.200 U.I. AXA - FLUXUM 4.250 U.I. AXA - FLUXUM 6.400 U.I. AXA - FLUXUM 8.500 U.I. AXA: Non conservare al di sopra di 30 °C. FLUXUM 12.800 U.I. AXA: Nessuna speciale precauzione per la conservazione. 6.5 Natura e contenuto del contenitore: - FLUXUM 3.200 U.I. AXA soluzione iniettabile per uso sottocutaneo Astuccio di cartone litografato contenente 6 siringhe preriempite in vetro neutro inserite in adatto cassonetto di polistirolo. - FLUXUM 4.250 U.I. AXA soluzione iniettabile per uso sottocutaneo Astuccio di cartone litografato contenente 6 siringhe preriempite in vetro neutro inserite in adatto cassonetto di polistirolo. - FLUXUM 6.400 U.I. AXA soluzione iniettabile per uso sottocutaneo Astuccio di cartone litografato contenente 6 siringhe preriempite in vetro neutro inserite in adatto cassonetto di polistirolo. - FLUXUM 8.500 U.I. AXA soluzione iniettabile per uso sottocutaneo Astuccio di cartone litografato contenente 2 siringhe preriempite in vetro neutro inserite in adatto cassonetto di polistirolo. - FLUXUM 8.500 U.I. AXA soluzione iniettabile per uso sottocutaneo Astuccio di cartone litografato contenente 6 siringhe preriempite in vetro neutro inserite in adatto cassonetto di polistirolo. - FLUXUM 12.800 U.I. AXA soluzione iniettabile per uso sottocutaneo Astuccio di cartone litografato contenente 2 siringhe preriempite in vetro neutro inserite in adatto cassonetto di polistirolo. 6.6 Istruzioni per l’uso: Vale quanto riportato ai paragrafi precedenti. 7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO: ALFA WASSERMANN S.p.A. Sede legale: Via E. Fermi, n. 1 - Alanno (PE) Sede amministrativa: Via Ragazzi del ‘99, n. 5 - Bologna 8. NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO: 6 siringhe preriempite 0,3 ml: A.I.C. n° 026270076 6 siringhe preriempite 0,4 ml: A.I.C. n° 026270088 6 siringhe preriempite 0,6 ml: A.I.C. n° 026270090 2 siringhe preriempite 0,8 ml: A.I.C. n° 026270114 6 siringhe preriempite 0,8 ml: A.I.C. n° 026270126 2 siringhe preriempite 1,2 ml: A.I.C. n° 026270102 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE: 16/2/1993 - 16/2/2003 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO: Aprile 2008 Medicinale soggetto a prescrizione medica 6 sir 0,3 ml 3.200 U.I. Prezzo € 18,56 Classe A (h-t) 6 sir 0,4 ml 4.250 U.I. Prezzo € 24,76 Classe A (h-t) 6 sir 0,6 ml 6.400 U.I. Prezzo € 32,94 Classe A (h-t) 6 sir 0,8 ml 8.500 U.I. Prezzo € 43,74 Classe A (h-t) 2 sir 1,2 ml 12.800 U.I. Classe A (h-t)


Depositato presso AIFA in data 23 Giugno 2008

cod. 01812681


Nautilus viaggio al centro della salute - n°3 Luglio/Settembre Suppl.