Thoracic Medicine Journal issue 7

2010 – МЕЖДУНАРОДНА ГОДИНА НА БЕЛИЯ ДРОБ РАКОВАТА БОЛКА – СИНДРОМИ И ЛЕЧЕНИЕ МНОЖЕСТВЕНИ МАКРОНОДУЛАРНИ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С БЕЛОДРОБНИ ГРАНУЛОМАТОЗИ АНТИБИОТИЧНА РЕЗИСТЕНТНОСТ НА БАКТЕРИАЛНИ РЕСПИРАТОРНИ ПАТОГЕНИ, ИЗОЛИРАНИ ОТ ХОСПИТАЛИЗИРАНИ ПАЦИЕНТИ ДЕПРЕСИВНИ СИМПТОМИ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ДИХАТЕЛНИ НАРУШЕНИЯ ПО ВРЕМЕ НА СЪН ДИАГНОСТИЧНА СТОЙНОСТ НА T SPOT TB ПРИ НЯКОИ ИЗВЪНБЕЛОДРОБНИ ФОРМИ НА ТУБЕРКУЛОЗА В ДЕТСКАТА ВЪЗРАСТ TUSSAVIT® ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА КАШЛИЦА ПРИ БОЛЕСТИ НА ДИХАТЕЛНАТА СИСТЕМА С РАЗЛИЧНА ЕТИОЛОГИЯ БЕЛОДРОБНА ГАНГРЕНА – СЛУЧАЙ ОТ КЛИНИЧНАТА ПРАКТИКА

1

съдържание тема на броя обзори оригинални статии

2010 – МЕЖДУНАРОДНА ГОДИНА НА БЕЛИЯ ДРОБ

стр. 4

Д. Петкова

РАКОВАТА БОЛКА – СИНДРОМИ И ЛЕЧЕНИЕ

стр. 7

Н. Йорданов

МНОЖЕСТВЕНИ МАКРОНОДУЛАРНИ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С БЕЛОДРОБНИ ГРАНУЛОМАТОЗИ

стр. 21

Ст. Иванов, Д. Маринова, А. Гочева, М. Евгениева, С. Ангелова, Я. Славова, Д. Костадинов

АНТИБИОТИЧНА РЕЗИСТЕНТНОСТ НА БАКТЕРИАЛНИ РЕСПИРАТОРНИ ПАТОГЕНИ, ИЗОЛИРАНИ ОТ ХОСПИТАЛИЗИРАНИ ПАЦИЕНТИ

стр. 29

Т. Стоева, К. Божкова

ДЕПРЕСИВНИ СИМПТОМИ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ДИХАТЕЛНИ НАРУШЕНИЯ ПО ВРЕМЕ НА СЪН стр. 36 Р. Билюков, Ц. Мондешки, Р. Чернева, О. Георгиев, Д. Петрова

ДИАГНОСТИЧНА СТОЙНОСТ НА T SPOT TB ПРИ НЯКОИ ИЗВЪНБЕЛОДРОБНИ ФОРМИ НА ТУБЕРКУЛОЗА В ДЕТСКАТА ВЪЗРАСТ стр. 44 С. Велизарова, А. Спасова

TUSSAVIT® ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА КАШЛИЦА ПРИ БОЛЕСТИ НА ДИХАТЕЛНАТА СИСТЕМА С РАЗЛИЧНА ЕТИОЛОГИЯ

случаи от клиничната практика велики личности в медицината

2

стр. 50

М. Кокошян, П. Переновска, К. Костов, В. Бояджиев

БЕЛОДРОБНА ГАНГРЕНА – СЛУЧАЙ ОТ КЛИНИЧНАТА ПРАКТИКА Г. Петрова, Р. Дребов, Р. Кабакчиева, Д. Митева, П. Переновска, О. Бранков стр.57 МЕДИЦИНСКИ ИСТОРИЧЕСКИ КАЛЕНДАР Д. Паскалев, Д. Петкова, Д. Радойнова

стр. 64

CONTENTS р. 4

editorials

р. 7

reviews

MULTIPLE PULMONARY MACRONODULAR OPACITIES IN PATIENTS WITH LUNG GRANULOMATOSES р. 21

original articles

2010 – INTERNATIONAL YEAR OF LUNG D. Petkova

CANCER PAIN – SYNDROMES AND TREATMENT N. Yordanov

St. Ivanov, D. Marinova, A. Gocheva, M. Evgenieva, S. Angelova, Y. Slavova, D. Kostadinov

ANTIMICROBIAL RESISTANCE IN BACTERIAL RESPIRATORY PATHOGENS, ISOLATED FROM HOSPITALIZED PATIENTS

р. 29

T. Stoeva, K. Bojkova

DEPRESSIVE SYMPTOMS IN PATIENTS WITH RESPIRATORY DISORDERS DURING SLEEP

р. 36

R. Biliukov, Tz. Mondeshki, R. Cherneva, О. Georgiev, D. Petrova

DIAGNOSTIC VALUE OF T SPOT TB IN SOME EXTRAPULMONARY FORMS OF TUBERCULOSIS IN CHILDHOOD р. 44 S. Velizarova, A. Spasova

TUSSAVIT® FOR TREATMENT OF COUGH IN RESPIRATORY DISEASES WITH DIFFERENT ETHIOLOGY

р. 50

M. Kokoshian, P. Perenovska, K. Kostov, V. Boyadjiev

PULMONARY GANGRENE – A CASE FROM CLINICAL PRACTICE р. 57 G. Petrova, R. Drebov, R. Кabakchievа, D. Miteva, P. Perenovskа, R. Кabakchievа, О. Brankov

MEDICAL HISTORY CALENDAR D. Paskalev, D. Petkova. D. Radoinova

р. 64

case presentations great persons in medicine

3

2010 – МеждУнарОдна ГОдина на БеЛиЯ дрОБ Tоракална Медицина Том III, март 2011, бр.1

тема на броя д-р д. Петкова, д. м. Координатор на УС на БДББ за Годината на белия дроб

Уважаеми Колеги, Измина една година, която за нас специалистите по белодробни болести бе по-специална, по-особена и по-различна, не само защото бе белязана с един невероятен национален конгрес, а защото под мотото на ЕRS и FIRS станахме съпричастни, бяхме партньор и активно се включихме в световната кампания „Година на белия дроб”. Днес, след като инициативите на годината са реален факт, естествено идва момент на равносметка. Какво направихме? Какво не успяхме да направим? Какъв е потенциалът ни за бъдещо развитие? Нека припомним обаче какво беше Годината на белия дроб? На 6 декември 2009г. в Канкун, Мексико, Форумът на международните респираторни дружества (FIRS) оповести, че стотици милиони хора по света страдат от лечими и предотвратими хронични респираторни заболявания и обяви 2010г. за Година на белия дроб. Лайтмотивът на кампанията включваше следните инициативи: 1. Повишаване съзнанието за здравето на белия дроб и инициирането на набиране на средства, и набелязване на мерки за борба с белодробните болести.

2. Осигуряване подкрепа и осъзнаване на необходимостта от обезпечаване на финансови средства за изследвания, поощряване на обучението и квалификацията на специалистите по белодробни болести.

3. Изпращане на послания, че голяма част от белодробните заболявания са успешно лечи4

ми, и превенцията е най-ефективният и евтин метод за лечение.

4. Послание относно чистотата на въздуха, която е изконно човешко право и то трябва да бъде признато за такова.

5. Промоция на модерния облик на науката и широкото разпространяване на достъпа до нови базисни познания в областта на респираторната медицина. Годината на белия дроб бе многообразна кампания, която целеше да повиши информираността, да генерира социална и политическа подкрепа за превенцията и лечението на белодробните заболявания, да насърчи увеличаване на държавното и частното финансиране за изследвания и развитие за направлението белодробни болести. Защо имахме нужда от една Година на белия дроб? Според последните изчисления на СЗО за хроничните заболявания на дихателните пътища, в момента 300 милиона души в света боледуват от астма, а 210 милиона души имат хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ), милиони са с алергичен ринит и други често недиагностицирани хронични заболявания на дихателните пътища. Дихателните заболявания заемат второ място (след сърдечно-съдовите) като причина за смърт, заболеваемост, разпространение и разходи. Тютюнопушенето убива повече от 5 милиона души всяка година, в това число 1.3 милиона, които умират от рак на белите дробове и това се отразява на

здравето на стотици хиляди други хора, които са изложени на неговите ефекти. Пневмонията убива повече от 2 милиона деца на възраст под 5 години всяка година или едно дете на всеки 15 секунди, независимо от факта, че може да се лекува ефективно и евтино. Близо половината от населението на света живее в или в близост до райони с лошо качество на въздуха. В България статистиката показва, че : • Повече от 230 000 българи влизат в болница, поради заболявания на белите дробове; • над 14 000 души са със злокачествени образувания на дихателните органи; • 3 600 души умират, поради болести на дихателната система.

• Нараства броят на болните с ХОББ, като за 2008г. общият им брой е 487 644.

• За 2008г. общият брой заболели от астма е 284 599.

• За 2009 година 3.6% от общият брой на болните от ракови заболявания в България се дължи на рак на белия дроб.

• По последни данни за 2008г. на програма “Подобряване на контрола на туберкулозата”, в България има 3 151 болни с туберкулоза Какво направихме в Годината на белия дроб у нас? Българското дружество по белодробни болести инициира национална кампания Здраве за белия дроб 2010 със следните цели и акценти: • популяризиране на темата Здраве за белия дроб; • информиране на различни групи за проблемите, причинени от белодробните болести; • диалог с държавните институции; • повишаване на обществения авторитет на БДББ и неговите управителни органи; • повишаване на медийния интерес и информираността на журналистите към проблемите, свързани с епидемиологията, рисковите фактори, превенцията, ранната диагностика и лечението на белодробните болести. Основните теми по време на кампанията бяха: бронхиална астма, ХОББ, туберкулоза, рак на белия дроб, нарушения на дишането по време на сън, белодробна хипертония, респираторни инфекции, неинвазивна вентилация, интервенционална пулмология, превенция на тютюнопушенето. Партньор на БДББ в реализирането на Националната кампания Година на белия дроб бе PR агенцията Intelday Solutions, Zdrave.net, Хелт Медия Груп, Асоциацията на българите боледуващи от астма. Информация за кампанията бе публикувана в специален сайт, както и в социалните мрежи – Facebook, Twitter и YouTube. Кампанията бе проведена под патронажа на кмета на Столична община госпожа Йорданка Фандъкова.

На 14 февруари 2010г. в музея „Земята и хората” в София, националната капмания Здраве за белия дроб 2010 бе анонсирана, с личното участие на госпожа Фандъкова и водещи специалисти по белодробни болести.

тема на броя 2010 – МЕЖДУНАРОДНА ГОДИНА НА БЕЛИЯ ДРОБ

На 13 април 2010г. на семинар на Европейското респираторно общество, проведен в Европейския парламент, на който се дискутираха приоритетите при борбата с белодроб- Tоракална Медицина ните болести, наред с проф. Никос Сиафакас, Том III, март 2011, бр.1 президент на Европейската респираторна асоциация и проф. Свен-Ерик Дален, директор на изследователските програми на Европейската респираторна асоциация, доц. Коста Костов, председател на БДББ, представи инициативите на българската кампания „Здраве за белия дроб 2010”, и говори за нуждата от иновации в профилактиката и лечението на белодробните болести. Някои от основните дати, които отбелязахме: 04. 02. 2010 Световен ден за борба с рака 19. 03. 2010 Световен ден на съня 24. 03. 2010 Световен ден за борба с туберколозата 07. 04. 2010 Световен ден на здравето 04. 05. 2010 Световен ден за борба с астмата 31. 05. 2010 Световен ден за борба с тютюнопушенето 27. 10. 2010 Световен ден на белия дроб 14. 10. 2010 Световен ден на спирометрията 02. 11. 2010 Световен ден за борба с пневмонията 17. 11. 2010 Световен ден за борба с ХОББ 10. 2010 Месец на здравето на белия дроб 11. 2010 Месец за борба с рака на белия дроб В Годината на белия дроб предвидихме различни медийни изяви. Под знака Година на Белия дроб преминаха: • III Национален конгрес по белодробни болести, Пловдив, 3-6 юни 2010г., • I Национална мултидисциплинарна онкологична конференция МОРЕ 2010, Варна, 1-2 октомври 2010г., • Есенните срещи на клоновете на БДББ. На 19 Март 2010г. 51 медии в 52 публикации отразиха честването на Световния ден на съня, който за първи път така масово афишира ангажираността на специалистите по белодробни болести в лечението на нарушения на дишането по време на сън. За да отбележи Деня на съня, БДББ организира интернет инициативи през цялата седмица, чрез които информира обществеността за актуалните теми и изследвания, свързани с проблемния сън и синдрома на обструктивна сънна апнея. На 24 март 2010г. 18 медии в 22 материала отразиха честването на Световния ден на туберкулозата. Обявихме дни на отворените врати във всички 28 областни градове за без5

палтни прегледи, консултации и изследвне на желаещите. Лекари и лабораторни специалис2010 – МЕЖДУНАРОДНА ГОДИНА ти от СБАЛББ „Света София” засадиха в двора НА БЕЛИЯ ДРОБ на лечебното заведение зелена алея, като знак за своите грижи за здравето на пациентите и за по-зелена, и по-чиста околна среда. На 24 март в 7 СОУ “Св. Седмочисленици”, Българското дружество по белодробни болести стартира серия от образователни лекции, Tоракална Медицина изнасяни от специалисти по белодробни боТом III, март 2011, бр.1 лести в часовете на класния ръководител пред десетокласници от средните училища в гр. София. На 4 май 2010 г. – Световния ден за борба с астмата, БДББ, Българското дружество по алергология, Асоциацията на българите боледуващи от астма и Конфедерация „Защита за здравето” организираха редица инициативи на национално и регионално ниво. Над 1 500 души изследваха дишането си в София, Пловдив, Варна, Стара Загора, Видин, Плевен и Берковица, като в градовете се организираха различни инициативи, посветени на борбата с астмата. Отбелязването на Световния ден за борба с астмата завърши с голямо събитие пред Народния театър „Иван Вазов” в гр.София. Основният акцент на Годината на белия дроб бе Световния ден на спирометрията. На 14 октомври 1 928 души от 8 градове в страната: София, Пловдив, Варна, Стара Загора, Видин, Плевен, Русе и Троян си направиха безплатни спирометрични тестове, като при 11% от тях спирометрите показаха отклонения от нормата. Те получиха медицински напътствия и консултация от специалист. В Пловдив бе организиран курс за спирометрия предназначен за общопрактикуващи лекари. Разпространените флаери, информационни брошури и интервюта на водещи пулмолози поставиха акцент върху рисковете от тютюнопушенето, и необходимостта от спирометрично изследване с оглед ранната диагноза и превенцията на ХОББ. На 17 ноември отбелязахме Световния ден на ХОББ, с ден на отворените врати, и организиране на безплатни прегледи и консултации. В община Плевен, в рамките на пресконференция, доц. Явор Иванов представи информация за същността, проявите и диагностиката, честота и смъртността от ХОББ. Предложено бе този ден в Плевен да бъде обявен като ден без коли, без тютюнопушене, ден за засаждане на дървета и ден на здравите бели дробове. На територията на Видахим АД се проведоха спирометрични тестове на персонала на предприятието, ТЕЦ – Видин, Завода за пневматични гуми и Административният отдел. Осъществени бяха над 297 теста. В световната Година на белия дроб екип под ръководството на доц. д-р Даниела Петрова Кореспонденция: събра и обобщи епидемиологични данни за Д-р Д. Петкова, д. м. България относно заболеваемостта, болестКоординатор на УС на БДББ за ността и смъртността от ХОББ, бронхиална астГодината на белия дроб ма, белодробен рак и кистична фиброза, които e-mail: dipetkova@hotmail.com

тема на броя

6

формираха облика на България в Европейската бяла книга за белия дроб. Уважаеми колеги, Постигнатото в Годината на белия дроб не е никак малко. С благодарност и признание се обръщаме към всички, които се включиха в организираните от УС на БДББ инициативи. Опитът от последната година ни показа, че заедно можем, можем добре и можем да сме успешни. За вложените усилия, сърце и ум, благодарим! Всеки от нас бе горд да види обозначението на България на картата в сайта на ERS или българския флаг в презентацията на проф. Сиафакас, снимките от Световния ден на спирометрията в официалния сайт на ERS и кампанията. Всичко това е наша обща заслуга, с която трябва да сме горди . Има обаче и от какво да се поучим, както и потенциал, който трябва да развием. Световната белодробна медицина в момента е в период на подем, подкрепена от огромни епидемиологични доказателства и е време постепенно да заеме своето подобаващо място в променящия се политически дневен ред. Сега е време за действие за да се обединят силите и да се определят интересите както у нас, така и по целия свят. Това е една от причините Годината на белия дроб да е важна инициатива, която заслужава максимално разпространение и вяра, че нейните послания са достигнали до отговорните за бъдното развитие лица.

раКОВаТа БОЛКа – синдрОМи и ЛеЧение Tоракална Медицина Том III, март 2011, бр.1

обзори

н. Йорданов Отделение Палиативни Грижи, Комплексен Онкологичен Център – Враца

Резюме Болката е водещ симптом, който значително влошава качеството на живот на пациентите с онкологични заболявания и води до нарастване на изпитваното от тях страдание. Едновременно с увеличаването на преживяемостта, нараства и броят на болните, които определят болката, като свое най-важно оплакване. В статията са разгледани най-важните синдроми на онкологична болка, правилата за нейната оценка и измерване, както и възможностите за медикаментозното й повлияване. Ключови думи: ракова болка, страдание, морфин, адювантни аналгетици.

7

обзори РАКОВАТА БОЛКА – СИНДРОМИ И ЛЕЧЕНИЕ

Tоракална Медицина Том III, март 2011, бр.1

CANCER PAIN – SYNDROMES AND TREATMENT

N. Yordanov Department for Palliative Care, Comprehensive Cancer Center – Vratsa

Abstract The pain is a major symptom that significantly affects the quality of life of cancer patients and increases the level of their suffering. The increase in patient’s survival leads to increasing number of patients who identify cancer pain as their most important complaint. The most important syndromes of cancer pain are discussed in the article, as well as the rules for its assessment and measurement, and the drugs used for its control.

Key words: cancer pain syndromes, suffering, morphine, adjuvant analgetics.

8

Катастрофалното влияние, което неконтролираната болка оказва върху качеството на живот на болния и семейството му налага усилията за нейната оценка и контрол да бъдат приоритетни в комплекса на оказваните медицински грижи. Тя е проблем, който може да се появи на всеки един етап от хода на заболяването, но е най-честа в терминалната фаза на болестта. Не по-малък проблем представлява и болката предизвикана от онкологичното заболяване и от проведеното лечение, която вече излекуваните болни могат да изпитват до края на дните си. Адекватното лечение на онкологичната болка намалява броя на хоспитализациите, посещенията при лекар и в спешните звена и като цяло води до значително намаляване на разходите за лечение (22). Пръв Рене Декарт през ХVІІ в. изказва твърдението, че болката по специални нерви се предава към мозъка. Сега знаем, че онкологичната болка споделя същите анатомични структури, неврофизиологични и патофизиологични механизми и пътища, както останалите видове болка. Най-често раковата болка има смесен патофизиологичен механизъм, като много рядко може да се наблюдава само невропатична, соматична или висцерална болка. По-скоро тя е съчетание от различни патологични механизми и компоненти като възпаление, исхемия, компресия или невропатия, които възникват едновременно на множество места в организма. СИНДРОМИ НА ОНКОЛОГИЧНАТА БОЛКА В проучвания обхванали повече от 1000 болни, изпитващи болка, при 85% - 93% тя е била предизвикана от онкологичното страдание, а в 17 до 21% е била в следствие на противотуморното лечение. При повече от една трета от болните са налице множество причини за болка (6). Синдромът обичайно се асоциира със специфични етиологични причини или прогностични фактори, които са в основата на взетите клинични решения и определят спешността на поведението. Познаването на специфичните за онкологичното заболяване синдроми на болка може да ускори диагностичния процес и да има решаващо значение по отношение на качеството на живот на болния. СИНДРОМИ НА ОСТРА ОНКОЛОГИЧНА БОЛКА Острата онкологична болка най-често се дължи на усложнение (прогресия) на заболяването, извършена диагностична процедура или проведено противотуморно лечение. Остра болка директно причинена от онкологичното заболяване. Такава е болката при настъпване на патологична фрактура. Най-често в костите метастазират злокачествените заболявания на млечната жлеза, белия дроб, простатата и мултипления миелом (43).

Остра болка предизвикана от инфекциозен процес. Типичен пример - болката при херпес зостер инфекция. Най-често се засягат РАКОВАТА БОЛКА – болни с онкологични заболявания на главата и СИНДРОМИ И ЛЕЧЕНИЕ шията, на белия дроб и имунологично компрометирани болни (40). По-често инфекцията се появява в зона на проведена лъчетерапия. При болни с рак на млечната жлеза честотата на инфекция от херпес зостер в зоната на проведена лъчетерапия е три до четири пъти по-голяма, Tоракална Медицина отколкото при не проведена лъчетерапия (18). Том III, март 2011, бр.1 Остра болка от съдов произход като главоболието при синдром на компресията на горната празна вена. В случая болката е нетипичен синдром, но при поява тя може да бъде много интензивна. Най-честата причина е притискане на вената от метастатични лимфни възли в горен медиастинум от карцином на белия дроб (недребноклетъчен – 50%, дребноклетъчен – 25% от случаите) (57). Остра болка в следствие на диагностични и терапевтични процедури, най-често след биопсия или операция. Тук се включва и болката след плевродеза. Премедикация на болния с опиоиден аналгетик и прилагането на локална анестезия води до значително намаляване на интензивността на изпитваната болка (2). Остра болка предизвикана от опиоидното лечение. Опиоидната терапия сама по себе си може да е източник на болка, т.нар. опиоидно индуцирана хипералгезия ( ОИХ), един не рядко наблюдаван в клиничната практика феномен, който се характеризира с ескалиране интензивността на болката след парентерално прилагане на опиоидни аналгетици (1, 35). Остра болка предизвикана от лечението на онкологичното заболяване Остра болка при химиотерапия. Прилагането на цитостатици често предизвиква болка в мястото на аплициране. Най-често болката се дължи на предизвиканите от лекарствата венозен спазъм, химически флебит и екстравазация на везикантни медикаменти (3). Лекарственото лечение на туморите предизвиква остра болка и чрез системния токсичен ефект оказван върху организма. Най-често това е мукозит, който се проявява 5-7 дни след провеждането на курса на лечение и зависи от прилаганите медикаменти и от изходното състояние на пациента (44). Лекарственото лечение често води до увреждане на периферните нерви и развитието на остра и болезнена периферна моно- или полиневропатия. Около 20% от болните, лекувани с Паклитаксел се оплакват от остри мускулни и ставни болки, като причината за появата им е неизвестна (14). Остра болка, дължаща се на лъчелечение. Тук се включват острият орофарингелен мукозит, след реализиране на лъчева доза над 10 Gy в областта на главата и шията. Често при облъчване в същата зона може да настъпи и острото радиационно увреждане на брахиалния плексус, което се характеризира с остра, невропатична

обзори

9

обзори РАКОВАТА БОЛКА – СИНДРОМИ И ЛЕЧЕНИЕ

болка в областта на рамото и ръката, настъпваща по време на провеждането на лечението или непосредствено след неговото приключване. Около 20% от болните лекувани с радиоактивни изотопи по повод на костни метастази се оплакват от влошаване на изпитваната болка, продължаващо понякога с дни. (45, 47). СИНДРОМИ НА ХРОНИЧНАТА ОНКОЛОГИЧ-

Tоракална Медицина НА БОЛКА Том III, март 2011, бр.1 Прогресията на тумора е причина за повече

от 75% от случаите на хронична болка. В останалите случаи причина за хроничната болка може да бъде противотуморното лечение – например химиотерапия или лъчетерапия. Предизвикана от прогресията на онкологичното заболяване хронична соматична болка Разпространението на тумора в костите, мускулите и ставите води до развитието на хронична соматична болка и инвалидност при повече от две трети от болните. Най-честа причина са костните метастази. Гръбначният стълб е предпочитано място за развитие на костните метастази (21). Диагнозата се поставя с помощта на костна сцинтиграфия, СТ или МРИ. Стандартното рентгеново изследване не обективизира наличието на костни метастази при около 40% от случаите. При установяването на костни метастази се налага предприемане на активни терапевтични действия поради възможността от развитие на тежки инвалидизиращи усложнения (54). Хронични онкологични мускулни и мекотъканни болки. Към тази група се причислява и хроничната соматична болка на гръдната стена при инфилтрирането на нейните структури – ребра, мускули и париетална плевра от тумори на белия дроб и плеврата. Характерно за нея е появата на силна епизодична болка при вдишване и при кашлица. Появата на невралгична компонента към соматичната болка означава ангажиране на интеркосталните нерви. Хронична болка при паранеопластични синдроми. Такава е болката при хипертрофичната остеоартропатия при рак на белите дробове, мезотелиома на плеврата и рак на млечната жлеза, която протича с деформиране на пръстите, ревматоидо-подобен полиартрит и периостит на дългите кости. Състоянието може да предхожда клиничната изява на онкологичното заболяване с месеци и се дължи на повишената продукция на соматотропин-релиизинг хормон, най-често при недребноклетъчен карцином на белия дроб (34). Към тази група се причислява и болката при паранеопластичната гинекомастия при болни със злокачествени заболявания на тестисите и белите дробове, вследствие на продукция на гонадотропин-подобни хормони. Синдромите на хронична висцерална болка предизвикана от онкологичното заболяване най-често са в резултат на обструкция на кух орган или увреждане на висцерална струк10

тура като плевра и перитонеум. Те са характерни за злокачествените заболявания на храносмилателната и пикочно-половата система. Типична висцерална болка се наблюдава при първични и вторични злокачествени заболявания на черния дроб. Особено трудна за контрол е висцералната болка, която се проявява при тумори ангажиращи ретроперитонеалното пространство и инфилтриращи слънчевия сплит, като рака на панкреаса и при метастази в ретроперитонеалните лимфни възли (36). Ракът на белия дроб често метастазира в надбъбречните жлези. Болката в този случай е едностранна, локализирана в областта на коремния фланг, която може да се излъчи към ипсилатералните горен и долен коремни квадранти. Появата на трудна за овладяване остра болка най-често се дължи на хеморагия в ангажираната от метастаза надбъбречна жлеза (32). Невропатична болка предизвикана от прогресията на онкологичното заболяване Синдромите на хронична невропатична болка най-често са предизвикани в следствие на прогресията на онкологичното заболяване, което ангажира ЦНС, гръбначния мозък, мозъчните обвивки, нервните коренчета, плексуси и периферни нерви. Лептоменингеални метастази. Злокачествените новообразувания на белите дробове и на млечната жлеза са най-честите солидни тумори, които водят до развитие на лептоменингеални метастази. Появата им означава лоша прогноза, като средната продължителност на живот на болните е около 4 месеца. Болките варират от главоболие до радикулерни болки. Характерно за тях е влошаването им сутрин и при прилагането на прийома на Валсалва, съпровождат се от гадене и повръщане и зрителни нарушения, а също и от припадъци, когнитивни нарушения, нарушения на съзнанието и др. (15). Всеки процес, който ангажира, притиска, разтяга или възпалява коренчетата, плексусите и периферните нерви води до типична невропатична болка. Радикуларната болка е остра, постоянна или интермитентна, често описвана като пареща или удар от електрически ток. Ако е двустранна, най-вероятно има епидурално разпространение на заболяването. Типична невропатична болка се наблюдава при ангажирането на периферните нерви и нервни плексуси. Няма корелация между силата на изпитваната болка и големината на тумора. От значение е локализацията, защото относително малък тумор може да се прояви с много интензивни, дисестезични по характер болки и тежки неврологични поражения. Типичен пример е засягането на цервикалния плексус при първични тумори на главата и шията и при метастази най-често от белодробен и мамарен карцином (29). При ангажирането на горния цервикален ганглий настъпва синдрома на Клод-Бернар – Хорнер. Туморът на Панкоаст – карцином на сулкус супериор на белия

дроб ангажира долните отдели на брахиалния плексус и се проявява с болка в средните два пръста и дълбока болка в областта на лакътя, които прогресират с напредването на болестта. Типичен пример за предизвикана от тумора мононевропатия е засягането на интеркостален нерв от метастаза в прилежащото ребро. Паранопластична сетивна невропатия – имунологично увреждане на ганглиите на дорзалните коренчета, което се среща по-често при жени с дребноклетъчен карцином на белия дроб и с карцином на млечната жлеза. Болните се оплакват от асиметрични болки и тръпнене, които могат да ангажират лицето, трупа или крайниците. Често освен болката има нарушения в сетивността, прогресиращи до пълна загуба на сетивност (8). Синдроми на хронична болка предизвикани от проведеното лечение. В голямата си част оперативното лечение, химиотерапията и лъчелечението на онкологичните заболявания не водят до появата на хронична болка, но когато се появят при болни в дълготрайна ремисия или практически излекувани болни те протичат по начин, идентичен с развитието на хроничната немалигнена болка, като например периферната болезнена невропатия след лечение с цитостатици като винкристин, платина и таксани (23). Хроничното приложение на кортикостероиди може да доведе до аваскуларна некроза на главата на бедрената или раменната кост или на компресионни фрактури в следствие на развилата се остеопороза (49). Към групата на хроничната болка след проведено оперативно лечение на онкологичното заболяване се включват постмастектомичната болка, болката след торакотомия, както и фантомните болки и болките в чукана след ампутация. Синдромите на хронична пост-лъчетерапевтична болка имат склонност да се проявяват клинично късно в хода на боледуването. Късната поява на болка обаче може да означава и възвръщане на болестта, ето защо е необходимо диагностично да се отхвърли рецидив преди дадена болка да се приеме за предизвикана от проведеното лъчелечение. Най-характерна е брахиалната плексокатия след проведено лечение на рак на млечната жлеза и белия дроб (46). Болката при лимфедем най-често е описвана от болните като стягане в зоната на засегнатия крайник. Развитието на лимфедем е много вероятно при болни провели оперативна дисекция на лимфните възли и последващо лъчелечение, най-често при карцином на млечната жлеза. Смята се, че причината за появяването му е развитието на фиброза и последващо притискане на лимфните канали. Допълнителна причина за болката е нарастването на крайника на тегло вследствие на акумулираната в него течност, което води до мускуло-скелетни болки, а при ангажиране на нерви до невропатични

болки. Най-често се засягат медианния нерв в зоната на карпалния тунел и брахиалния плексус (24).

обзори РАКОВАТА БОЛКА – СИНДРОМИ И ЛЕЧЕНИЕ

ОЦЕНКА НА ОНКОЛОГИЧНАТА БОЛКА Развитието на болката във времето е сложно и до голяма степен зависи от вида на онкологичното заболяване, терапевтичните режими и подлежащите съпътстващи заболявания на болния. Процесът на възприемане и модулиране на Tоракална Медицина болката зависи от индивидуалните генетични Том III, март 2011, бр.1 особености на отделния индивид, неговия предишен опит свързан с изпитвана болка, физиологическия статус, значението на болката за пациента, съпътстващите психически проблеми като тревожност и депресия, социалното му обкръжение. Ето защо няма зависимост между степента на увреждането на тъканите и интензивността на изпитваната болка (33, 50). При оценката на онкологичната болка трябва да се направи ясно разграничение на следните три основни понятия – болка, ноцицепция и страдание. Болката е основна и неразделна част от страданието, което изпитват болните в хода на едно хронично заболяване. Има значителна разлика във възприемането и значението на болката за пациента в хода на едно остро страдание и болката изпитвана в хода на онкологичното заболяване (39). Цялостното страдание, което изпитва болният се определя и влияе от различни фактори, като връзките между болката и страданието се усложняват още повече от взаимоотношения между всички останали компоненти формиращи страданието. Връзките винаги са двупосочни, т.е. един нерешен социален проблем може да се представи от болния като провокиращ болката фактор, както и една нелекувана адекватно болка да влоши и направи невъзможен за решаване съществуващ социален проблем. Възможното модифициране на онкологичната болка винаги трябва да се има предвид в процеса на оценяване, тъй като това се явява в основата на адекватното й лечение (26, 38, 58). Оценка на интензивността на болката Интензивността на изпитваната болка определя спешността от провеждането на лечение. Интензивността се определя по много начини, като единствено вярна е тази определена от самия болен (28). За измерване на интезивността на изпитваната болка се използват методи, чиято надеждност е проверена в практиката. Описателна Скала – болните описват интензивността на изпитваната от тях болка с помощта на следните категории – „Липсва”; „Лека”; „Умерена”; „Силна” и „Непоносима”. Описателната скала е приложима както в ежедневието, така и при научни изследвания. Визуалната Аналогова Скала – болните определят интензивността на изпитваната болка използвайки скала на болката (например Dolometer). Методът е подходящ при сравнява11

не на ефективността на използваните аналгетични медикаменти, но е трудно разбираем за някои болни. РАКОВАТА БОЛКА – Цифрова скала – болните измерват силата на СИНДРОМИ И ЛЕЧЕНИЕ болката посредством използване на скала от 0 до 10, където 0 = няма болка, а 10 = непоносима болка. Посредством нея е възможно болният да оцени най-силната, най-слабата и обичайната болка през изминалото денонощие, както и акTоракална Медицина туалната интензивност на болката в момента на Том III, март 2011, бр.1 изследването. Този метод на оценка на болката е най-разбираем за болните и премахва някои от неудобствата на изброените по-горе методи. Установено е, че и трите метода корелират много добре помежду си, което позволява прилагането им в ежедневието(13, 30). Раковата болка има сложна структура, в която се включват освен интензивност, още локализация, сетивна характеристика, емоционалноафективна компонента, влияние върху ежедневието на болния и др. Съществуват множество стандартизирани въпросници, които оценяват всяка страна на болката. Използването им позволява обективизирането на такова субективно състояние, каквото е болката, дава възможност на болния да я обсъжда открито и предоставя цялата необходима информация на лекуващия екип. Такъв например е въпросникът за оценка на болката на университета МакГил, който е твърде сложен за приложение в ежедневната клинична практика. За разлика от него Краткият въпросник за оценка на болката (ВРІ) е специално създаден в Тексаския университет „М.Д.Андерсон” за оценка на болката при онкологично болни. Като използва Цифровата скала болният оценява интензивността на изпитваната болка, влиянието, което тя оказва върху ежедневието и емоционалното му състояние, освен това попълнения ВРІ дава информация още за локализацията и характеристиката на болката, приложеното лечение и неговата ефективност (12). Локализацията на болката и дълбочината на нейното усещане позволява да се определи етиологията ú (31). Използването на схема, по която болният да очертае мястото на болката подпомага поставянето на диагнозата. Важно е да се определи времевата характеристика на болката, т.е. дали болката е постоянна или епизодична, дали епизодите на болка са спонтанни или се провокират от определени движения, действия или има други времеви фактори влошаващи протичането й. С цел предоставяне на възможно най-пълна информация на екипа е желателно болните да водят дневник на болката, в който да отразяват интензивността на изпитваната болка, приетите аналгетици и продължителността на тяхното действие. Времевата характеристика на болката позволява да се направи разлика между видовете болка, например свързаната с определени движения инцидентна болка и някои видове предимно невропатична болка, протичащи със спонтанни

обзори

12

периоди на изостряне, т.нар. епизодични болки (breakthrough pain). Наличието на епизодична или инцидентна болка налага назначаване на допълнителни дози аналгетик, с цел постигане на оптимален контрол (17, 19, 41, 58). Оценката на болката задължително включва приложените до момента методи за лечение и тяхната ефективност, както и склонността на болните да изпълняват назначеното лечение. Проучване проведено сред амбулаторни онкологично болни показва, че те са склонни да се придържат към назначеното опиоидно лечение едва в 62% - 72% от времето. Най-често болните отказват да приемат назначеното лечение поради невъзможността да контролират предизвиканите от него странични ефекти (16). В цялостната оценка се включва влиянието, което неконтролираната болка оказва върху живота на болния, върху неговото пригодност да се справя с предизвикателствата на ежедневието. Оценката на влиянието на болката включва измерване на качеството на живот на болния, неговото психическо състояние и наличната социална подкрепа. Традиционно измерването на качеството на живот включва оценка на физическата годност на болния, неговия психологически статус, неговите социални контакти и взаимоотношения и наличните симптоми и оплаквания. Краткият въпросник за болката (ВРІ) съдържа набор от въпроси отнасящи се за влиянието на болката върху ежедневието на болния, което позволява да се оцени до известна степен и нейното влияние върху качеството на живот на пациента (QOL). Съществуват доказателства за много добра корелация в резултатите получени при използването на ВРІ и стандартизираните въпросници за оценка на QOL (7, 56). Голяма част от онкологично болните се адаптират към заболяването и провежданото лечение, без да развият клинично значими заболявания като депресия, които да наложат намесата на психиатър. За разлика от останалите болни тези, които изпитват болка са много по-склонни да съобщават за развитието на тревожност, депресия или за изпитвано страдание. Ето защо при лечение на онкологичната болка се препоръчва провеждане на рутинен скрининг на болните за изпитвано страдание, чрез измерване на тревожността и депресията (5, 25, 38). Онкологично болните особено децата и тези с авансирало заболяване се нуждаят от значителна подкрепа от страна на околните (членове на семейството, общество) в своето ежедневие. Подкрепата на семейството и приятелите до значителна степен може да повлияе на това как болния се справя с изпитваната болка. Чрез прилагането на ВРІ може да се предположи липсата на социална подкрепа, което да наложи понататъшни действия (48). Пациентите с онкологични болести освен болка изпитват още много и различни симптоми

като гадене и повръщане, липса на апетит, редукция на тегло, умора, слабост, запек, сърбеж, когнитивни нарушения и други, които в значителна степен модифицират възприемането на болката. При оценката на болката, тези симптоми също трябва да се оценят и да се вземат предвид още повече, че самото опиоидно лечение може да бъде основната причина за възникване на някои от тях в частност запек, повръщане, когнитивни нарушения и сънливост. За целта са разработени специализирани инструменти като Системата за Оценка на Симптомите – Едмънтън (ESAS), в която са изброени деветте най-често срещани физически и психически симптоми, изпитвани от болните с онкологични заболявания и са приложени цифрови скали от 0-10 за оценка на тяхната интензивност (4, 37). ЛЕЧЕНИЕ НА ОНКОЛОГИЧНАТА БОЛКА Онкологичната болка при по-голямата част от болните може да бъде адекватно контролирана с помощта на медикаменти. Експертна група към СЗО през 1986 г. издава, а в последствие през 1996г. ревизира, правила за лечение и контрол на болката при рак с аналгетици, спазването на които осигурява добър контрол на болката в 70% - 90% от случаите (59). Въпреки това лошият контрол на раковата болка е нерешен здравен проблем в световен мащаб. Причините за лошият контрол на онкологичната болка могат да се групират в три основни групи: Бариери от страна на екипа: В проучване направено сред 800 лекари членове на ECOG основните препятствия пред ефективното лечение на раковата болка са (1) - неспособността на екипа да оцени адекватно болката изпитвана от пациента и (2) - нежеланието на болните да споделят за наличието на болка. Подобни са изводите направени и в други проучвания, като най-честа причина за неадекватното оценяване на болката от страна на екипите са липсата на подходящо обучение и умения (11, 55). Бариери от страна на болните: – Една от най-важните бариери е нежеланието на болните да споделят за наличието на болка или да омаловажат нейната интензивност. Причините за това са много и различни като: вярването, че болката е задължителен симптом на онкологичното заболяване или, че е израз на прогресията на болестта, нежеланието да бъдат съжалявани, страхът да не бъдат възприети като досадни или че заради болката ще им бъде отказано лечение и др. Особено внимание изискват тези болни, които вярват, че опиоидите аналгетици трябва да се прилагат единствено в терминалната фаза на болестта. Обучението на болните отнасящо се за онкологичното заболяване, болката и нейното лечение в тази насока играе важна роля (27). Бариерите от страна на здравната система: За България те биват: загърбване на проблема болка – насочване на усилията и средствата в

лечение на онкологичното заболяване (огромни разходи за цитостатично лечение и ограничени средства за обезболяване); липса на институционална подкрепа – специализирано звено за контрол на раковата болка е изградено и функционира само в един от специализираните онкологични центрове. Ограничен достъп до опиоидни аналгетици.

обзори РАКОВАТА БОЛКА – СИНДРОМИ И ЛЕЧЕНИЕ

ОСНОВНИ ПРАВИЛА ЗА ЛЕЧЕНИЕТО НА ОН- Tоракална Медицина КОЛОГИЧНАТА БОЛКА СПОРЕД CL. REGNARD Том III, март 2011, бр.1 (42): Внимателна и пълна оценка на болката като цяло, както и на всяка болка поотделно – Добре извършената оценка на вида на всяка болка ще позволи да се избере най-подходящия метод на лечението й. Оценка на състоянието на болния и прогресията на болестта – Оценката на състоянието на болния и степента на авансиране на процеса определя до голяма степен наличните терапевтични възможности. Добра комуникация с болния – Тя е в основата на добрия контрол на болката.Включването на близките на болния е съществена част от координираните действия за по-добър контрол над болката. Обучение на болните – Обучението способства за отстраняването на заблудите, които битуват сред болните и техните близки, и да се окуражава изграждането на положително отношение към назначеното аналгетично лечение. Да не се толерира наличието на болка – Наличието на болка е състояние, което налага спешни действия. Толериране наличието на болка не трябва да се допуска както от болния и близките му, така и от екипа. Окуражаване активното участие на болния в лечението – Чрез насърчаване на болните да вземат активно участие в лечението на болката се изгражда доверие между болния и екипа и се изгражда сътрудничество и готовност от страна на болния да понесе назначеното лечение. Активно включване на близките на болния в лечението на неговата болка - Адекватното лечение на болката не може да се извършва в изолация. Постоянство на лечението – Трябва да се избягва ненужната смяна на аналгетиците и немотивираните промени в терапията. Ненужните смени създават чувство за несигурност у болния. Създаването на непрекъснатост на грижите и терапията е основно предизвикателство пред екипа. Редовно проследяване на състоянието на болния и ефекта на лечението – Лечението на болката е непрекъснат и динамичен процес, което налага редовно проследяване на ефективността на приложеното лечение и при необходимост извършване на корекция. Екипност – Комплексното лечение на болката се осъществява най-добре от мултидисциплинарен екип, запознат със състоянието на 13

болния и способен да окаже необходимите терапевтични действия Комплексно лечение на болката – РазличРАКОВАТА БОЛКА – СИНДРОМИ И ЛЕЧЕНИЕ ните видове болка отговарят на различен вид лечение. Комбинирането на различни терапевтични възможности е най-добрия подход за постигане на оптимален контрол над болката. Избор на подходящия медикамент за конкретния вид болка – Различна по етиологична Tоракална Медицина причина болка е чувствителна на различни меТом III, март 2011, бр.1 дикаменти. (Табл. 1).

обзори

Таблица 1. Избор на медикаментозно лечение на болката в зависимост от етиологията. Вид болка

Подходящо лечение Ноцицептивна

Висцерална НСПВС , или Опиоиден аналгетик, или НСПВС + Опиоиден аналгетик При нужда + спазмолитици Соматична - Костна болка НСПВС НСПВС + опиоиден аналгетик НСПВС + опиоид + габапентин Опиоид + габапентин + кортикостероиди Соматична - Меки тъкани НСПВС НСПВС + опиоиден аналгетик Опиоид + кортикостероиди При нужда + антибиотик Невропатична Нервна компресия Опиоиден аналгетик + кортикотсероиди При нужда + манитол Нервна инфилтрация и Трицикличен антидепресант, и/или деструкция Противоепилептично средство, и/или Нервна компресия Локален анестетик – при добър ефект Симпатикусова болка преминаване към орален локален анестетик (мекситил) α- адренергичен миметик – клонидин NMDA – антагонист - кетамин – парентерално и/или орално При нужда + опиоиден аналгетик Други видове болка Главоболие вследствие Кортикостероиди повишено вътречерепно Осмотични диуретици – манитол налягане Изразен мускулен спазъм Мускулни релаксанти Инфекция Антибиотик По R. Woodruff – Cancer pain

Избор на подходящия медикамент в зависимост от силата на болката – в зависимост от силата на болката се избира и аналгетика. Прилага се Аналгетичната скала (стълба) на СЗО. Концепцията за аналгетичната стълба е разработена от СЗО и е приета с консенсус през 1986г. От тогава нейната универсалност и приложимост се доказва в ежедневната практика. Принципът е следният – при липса на адекватен контрол на болката, независимо от назначаването на максимална доза аналгетик, не се назначава втори аналгетик от същото стъпало, а се преминава към следващото ниво, т.е. движението е в посока изкачване от първо стъпало към второ и към трето. Прилагане на НСПВС, както 14

и на адювантните аналгетици се извършва на всяко стъпало. Тяхното действие допълва аналгетичното действие на опиоидните аналгетици и води до намаляване на общата доза опиоид. Винаги, когато е показано трябва да се прилагат и адювантни аналгетици. http://www.who.int/ cancer/palliative/painladder/en/ (Табл. 2). Основните принципи на приема на аналгетици при лечението на онкологичната болка съгласно правилата на СЗО са: По часовник – обезболяващото лекарство използвано за контрол на болката се назначава и приема от болния редовно, на интервали, съобразени с фармакодинамичните и фармакокинетичните свойства на медикамента (53). Съгласно аналгетичната стълба. Въвежда последователност в избора и назначаването на аналгетика. Аналгетичната стълба е препоръка, а не догма (10). Позволява да се прескочат някои стъпала, ако състоянието на болния и болката, която изпитва, налагат това. При лош контрол на болката или при прогресия на заболяването, придвижването по стълбата се извършва във вертикална, а не в хоризонтална посока (53). Винаги, когато е възможно, пътят за приемане на аналгетиците трябва да бъде през устата. Инвазивното приложение се използва в краен случай, поради зависимостта на болния от околните и допълнителните страдания, които причиняват. Назначава се тази доза от избрания аналгетик, която позволява добър контрол над болката. Най-честата причина за лошия контрол на болката е недостатъчната доза на правилно избрания аналгетик. При лечението на онкологичната болка в няма стандартна доза. Тя се определя индивидуално за всеки болен с оглед различията между болните и различната чувствителност на болката към опиоидните аналгетици. Схемата на приемане на медикамента е съобразно неговите фармакологични характеристики и продължението на клиничното му действие така , че да не се допусне пробив на болката. Постоянната болка изисква постоянен прием на аналгетик по определена твърда схема. Болните, при които дозата на назначения аналгетик е или твърде малка, или интервалите са по-дълги, развиват поведение сходно с наркоманното . Това поведение се нарича “Ятрогенна псевдозависимост”. Адекватното поведение при развитието на това състояние е назначаването на аналгетика в адекватна доза, на такава честота, че да осигури необходимото обезболяване (52). В курса на протичане на онкологичното заболяване винаги може да се появи пробив на болката – breakthrough на фона на назначената постоянна схема на лечение, за контрола на която трябва да се предвиди бързодействащ опиоиден аналгетик прилаган при нужда. Болните трябва да бъдат предупредени за възможните странични действия на медикаментите. Особено внимание трябва да се обърне на тези, които могат да накарат болния самоволно

да спре назначеното лечение. Даването на писмени инструкции и на инструкции за действие при пробив на болката или при влошаването й, спомага за преодоляване на отчаянието у болния и подържане на надеждата. Схемата на аналгетичната терапия трябва да е възможно най-проста и в същото време ефективна. ОПИОИДНИ АНАЛГЕТИЦИ Рецептори Опиоидните аналгетици оказват, както своето обезболяващо действие, така и страничните си ефекти, като взаимодействат с определени рецептори в ЦНС, гръбначния мозък и периферията. В нормални условия опиоидните рецептори взаимодействат със секретираните от организма морфиноподобни субстанции – ендорфини и енкефалини. Рецепторите, в зависимост от своите характеристики, се разделят на няколко подтипа – μ-, κ- и δ-рецептори. Различните видове рецептори при взаимодействието си с опиоидните аналгетици оказват и различно действие – μ-рецепторите са отговорни за аналгезията, но също така са в основата и на най-често срещаните странични действия на опиоидите като потискане на дишането, потискане на перисталтиката, миоза, еуфория и развитие на психическа зависимост. Активирането на к- рецепторите предизвиква аналгезия, но води и до дисфория и психотични странични действия (51). Класификация на опиоидните аналгетици (Табл. 3). Силни и слаби опиоиди Определянето на опиоидите като такива, е направено на базата на аналгетичната стълба на СЗО. Като слаби опиоиди се определят опиоидните аналгетици, показани за лечение на умерена по интензивност болка или аналгетиците от ІІ-ро стъпало. Типични представители – кодеин и трамадол. Увеличаването на дозата над определено ниво не води до нарастване на аналгетичния ефект, но определено повишава риска от настъпването на странични реакции. Силни аналгетици са тези използвани в ІІІ-то стъпало на аналгетичната стълба на СЗО за лечението на силна по интензивност болка. Най-характерен представител от тази група е морфин. Алтернативни аналгетици използвани за лечението на болката при рак са фентанил, оксикодон, метадон, диаморфин – хероин във Великобритания, Канада и Австралия (51). Агонисти, антагонисти и агонист-антагонисти (51) Медикаментът агонист се свързва с рецепторите и води до съответния физиологичен отговор. Типичен представител на чистите агонисти е морфин – свързването му с μ-рецепторите води до аналгезия, потискане на дишането, забавяне не перисталтиката, миоза. Медикаментът антагонист при свързването си с определения рецептор не води до

обзори РАКОВАТА БОЛКА – СИНДРОМИ И ЛЕЧЕНИЕ

Таблица 2. Аналгетична скала за лечение на болката по СЗО. Стъпало

Подходящо лечение

Бележки при назначаване

Описателна скала = „Липсва”; „Лека”; „Умерена”; „Силна”„Непоносима” Цифрова скала = 0 = няма болка – 10 = непоносима болка І стъпало

Описателна скала = Лека до Умерена болка Цифрова скала = 1/10 до 4/10

НСПВС +/- адювантен аналгетик Болните, които изпитват лека до умерена по интензивност болка Медикаменти на избор започват лечение с НСПВС в дози Парацетамол – внимание при утвърдени от производителя на меболни с чернодробни метастази. дикамента. Изборът на конкретния медикамент зависи от състоянието Аспирин – внимание за усложна болния, вида на болката му и нения от ГИТ щателната преценка на съотношеМетамизол – внимание за под- нието полза/риск при непрекъснато тискане на костния мозък отчитане на ефекта на лечението , състоянието на болния и потенциалИбуброфен, Напроксен, ните рискове Нимезулид и други НСПВС – повишено внимание за възможни усложнения от страна на ГИТ, при възрастни болни и при болни с проблеми на черния дроб

ІI стъпало

Прилагането на НСПВС при болни, които имат анамнестични данни за проблеми от страна на гастроинтестиналния тракт , както и при всеки болен на възраст над 60 – трябва да започне профилактично приемане на Н2-блокатори или РРІ - блокатори на протонната помпа. Рискът от кървене от стомашно чревния тракт нараства значително при едновременното прилагане на НСПВС и кортикостероиди.

Описателна скала = Умерена до силна болка Цифрова скала = 5/10 до 6/10 Или ако при лечение с НСПВС няма желания ефект и/или ако болката персистира или ескалира по интензивност

Слаб опиоиден аналгетик + Болните, които определят интензивНСПВС +/- адювантен аналгетик ността на болката си като умерена към силна започват лечение със слаб Медикаменти на избор опиоиден аналгетик. Ако не се постига Кодеин – доза 30 - 60мг – 4 х облекчаването на болката при прилагадневно + НСПВС (парацетамол, нето на адекватна доза на аналгетика и аспирин, ибуброфен, метами- спазването на правилните интервали на зол) +/- адювантен аналгетик приемане, се преминава към следващото ниво на аналгетичната стълба Дехидрокодеин – силен аналгетик. НЕ СЕ препоръчва до 240 мг за 24 часа + НСПВС прилагането на комбинирани препара+/- адювантен аналгетик ти (НСПВС + слаб опиоиден аналгетик) при лечението на онкологична болка, Трамадол до 400 мг 24ч + НСПВС особено в терминалната фаза на болес+/- адювантен аналгетик тта, поради възможността от достигане Тилидин 400 мг + НСПВС на токсични нива на НСПВС. +/- адювантен аналгетик

ІII стъпало

Трябва да се съобразява назначената доза на НСПВС, за да не се достига дневен прием на токсични дози от него. При назначаване на комбинирани препарати – НСПВС + слаб опиоиден аналгетик – трябва да се има предвид общата дневна доза на НСПВС.

Описателна скала = силна и непоносима болка Цифрова скала >7/10 Или aко при лечение с опиоиди от ІІ стъпало болката персистира или ескалира по интензивност

Силен опиоиден аналгетик + Препоръчва се оралния път на прилаНСПВС +/- Адювантен аналгетик гане на медикаментите винаги, когато е възможно. Медикаментът на избор при Лекарствени възможности започване на лечение със силни опиоиди Медикамент на избор по препо- е оралния морфин с бързо действие и ръки на СЗО – морфин – р.о. и след определяне на денонощната дозата морфин с.к. преминаване към форми на препарата с контролирано във времето освобождаІІ линия – фентанил – трансване. Когато оралния път на прилагане дермална система, оксикодон, на медикаментите е неприложим метод хидромрфон на избор е парентералното прилагане на медикамента като в палиативната медицина с.к. прилагане на морфин е метод на избор. При липса на добър контрол е задължително да се търсят препоръките на специалисти в областта на лечението на онкологичната болка. При недостатъчен ефект или при проявата на нежелани странични действия на морфин се преминава към опиоидно ротиране (смяна на един опиоиден аналгетик с друг) .

При назначаването на аналгетичната терапия винаги трябва да се назначава и профилактично лечение с антиеметици и лаксатива. Ако няма други противопоказания трябва да се стимулира приема на течности, като целта е да се достигнат 30-40 мл/кг приети течности за денонощие.

Дневната доза на парацетамол не трябва да надвишава 4 гр. Не се назначават едновременно два комбинирани медикамента, съдържащи парацетамол. По B.Farrell Textbook of palliative nursing (20)

15

обзори РАКОВАТА БОЛКА – СИНДРОМИ И ЛЕЧЕНИЕ

Таблица 3. Класификация на опиоидните аналгетици. Сила

Произход

Действие

Слаби опиоиди

Естествени алкалоиди

Чисти агонисти

Кодеин

Кодеин

Кодеин

Декстропропоксифен

Морфин

Декстроморамид Фентанил

Дихидрокодеин

Tоракална Медицина Том III, март 2011, бр.1

Суфентанил

Трамадол

Алфентанил

Тилидин

Хидроморфон Морфин Метадон Оксикодон Петидин Трамадол Тилидин

Силни опиоиди

Полусинтетични алкалоиди

Частични агонисти

Бупренорфин

Бупренорфин

Бупренорфин

Декстроморамид

Диаморфин

Фентанил

Дихидрокодеин

Суфентанил

Оксикодон

Алфентанил Хидроморфон Морфин Метадон Налбуфин Оксикодон Пентазоцин Петидин Смесени агонист-антагонисти

Синтетични Декстроморамид

Налбуфин

Декстропропоксифен

Пентазоцин

Фентанил Суфентанил Алфентанил Хидроморфон Метадон Налбуфин Пентазоцин Петидин Трамадол Тилидин По R. Woodruff – Cancer pain

физиологичен отговор, може да блокира свързването на агониста с дадения рецептор или да измести агониста от рецептора. Типичен пример за антагонист е налоксон – медикамент на избор при лечение на интоксикация с чисти агонисти – морфин, фентанил и други. (Табл. 3) Медикаментът частичен агонист – има послаба вътрешна активност към рецепторите в сравнения с чистия агонист. Той има по-слабо изразени физиологични свойства от чистия агонист и има таван на дозата, което означава, че ескалирането на дозата не води до подобряване на аналгетичния ефект. Когато частичният агонист има по-голям афинитет към рецепторите, той може да измести чистия агонист. В кли16

ничната практика се използва единствено бупренорфин, който прилаган самостоятелно или в малки дози едновременно с чист агонист има агонистично действие към опиоидните рецептори. В големи дози прилаган едновременно с чист агонист може да доведе до нарастване на болката и до настъпване на остър абстинентен синдром. Медикаментът смесен агонист-антагонист – когато се прилага самостоятелно има агонистичен ефект, но приложен в комбинация с чист агонист има изразено антагонистично действие. В клиничната практика се използва пентазоцин. Самостоятелно медикаментът е опиоиден агонист. В комбинация с друг чист агонист като морфин, води до намаляване на аналгетичния ефект на морфина и до развитието на абстинентен синдром. Морфин Основен медикамент за контрол на онкологичната болка поради: • Голяма терапевтична ширина, когато се спазват правилата за постепенно увеличение (титриране) на дозата.

• Различни, еднакво ефективни пътища на прилагане – орален, парентерален, ректален, интратекален.

• Различни лекарствени форми – бързодействащи форми, както и форми с контролирано във времето освобождаване.

• Предсказуем ефект • Ниска цена • Достъпност Морфинът се резорбира добре при всички пътища на прилагане с изключение на букалния и сублингвалния път, които все още не са проучени достатъчно добре. Плазменият полуживот на медикамента е около 2-3 часа, като не се променя при хроничната употреба на медикамента. Ефективното действие на морфина приет орално е около 4 часа, което налага редовния аналгетичен прием да се осъществява на всеки 4 часа. Ефективното му време при венозен прием е малко по-кратко. Метаболизира се в черния дроб чрез глюкорониране – до два метаболита – морфин-3-глюкоронид (M3G) и морфин-6глюкоронид (М6G). М6G е мощен опиоиден агонист, който има съществена роля в реализиране на аналгезията, докато M3G участва в развитието на страничните ефекти. Установено е натрупването на М6G с времето и то най-вече в гръбначномозъчната течност, което е възможното обяснение за усилването на аналгетичния ефект на морфина при хроничната му употреба. Съотношението на метаболитите M3G: М6G е приблизително равно на 9:1. Метаболитите се излъчват предимно с урината, като нарушаването на бъбречната функция може да доведе до натрупването на М6G и нарастване на невротоксичността. Няма клинични данни, които да показват, че влошената чернодробна функция влияе на метаболизма на морфина, въпреки

това трябва да се подхожда внимателно при прилагането му при болни с тежка форма чернодробна недостатъчност. Подтискащият ефект на морфина върху ЦНС при едновременното му прилагане с други психотропни медикаменти, най-вероятно се дължи на синергичното действие, а не на промяна в метаболизма му (51). Действие на морфина Морфинът въздейства върху опиоидните рецептори в гръбначния мозък и ЦНС, като с това взаимодействие води до появата на аналгезия. Възприемането на болката се подтиска по два начина – (1) на ниво гръбначен мозък модулира информацията постъпваща от периферните ноцицептивни нерви и активира десцендентните инхибиторни системи, които изхождат от мозъчния ствол и базалните ганглии; (2) на ниво ЦНС – влияе върху лимбичната система и по-висшите центрове, с което модулира емоционалния отговор на болката. През последните години все повече нарастват данните за възможността на морфина да влияе директно върху рецепторите за болка, като по този начин да намали силата на ноцицептивното дразнене. Системните ефекти на морфина, като влиянието му върху гастроинтестиналния тракт и дишането, се дължат както на централното му действие, осъществено чрез автономната нервна система, така и на директното периферно действие на лекарството (51). Морфинът има голяма терапевтична ширина и може да доведе до обезболяване при различни дози. Няма стандартна доза на морфина за лечение на хронична, онкологична болка. Нужната доза зависи от интензивността на болката, вида на болката, индивидуалните фармакологични различия, развитието на толеранс, психо-социалните и емоционални проблеми на болния, моделиращи болката и оказващи съществено влияние върху възприемането й. Адекватна е тази доза, която води до контрол на болката и не води до неприемливи и неконтролируеми странични ефекти. Постигането на тази доза става чрез постепенното титриране на лечението на всеки отделен пациент (51). Морфинът се назначава с повишено внимание при болни с изразена бъбречна недостатъчност, тежко изразена чернодробна недостатъчност, болни с изразена хронична дихателна недостатъчност, болни с потисната функция на ЦНС, включително и от медикаменти, възрастни болни и болни в тежко общо състояние.Той е медикамент на избор за лечение на силна по интензивност онкологична болка. В зависимост от повлияването на онкологичната болка от морфин в клиниката се наблюдават опиоидно чувствителна и опиоидно резистентна болка. Прието е, че невропатичната болка е по-резистентна на лечението с опиоидни аналгетици, отколкото соматичната или висцералната болка. Същите различия могат да се наблюдават и при болки от една и съща група. Например костната болка е по-слабо

чувствителна към лечение с опиоиди, отколкото болката, изхождаща от меките тъкани (9). Поради голямата терапевтична ширина и от тук РАКОВАТА БОЛКА – възможностите за титриране на дозата, разде- СИНДРОМИ И ЛЕЧЕНИЕ лянето на болката на опиоид-чувствителна и опиоид-резистентна може да се приеме само като условно. Дали една болка е опиоид-резистентна можа да се разбере само след като опитът й за лечение с опиоиден аналгетик се е провалил. Вродената липса на толеранс се Tоракална Медицина подозира, когато неприемливите страничните Том III, март 2011, бр.1 действия на морфина като гадене, повръщане и тежко седиране не преминават от назначеното лечение, продължават повече от няколко дни и наличието им не може да се обясни със съпътстваща друга причина. Това състояние е много рядко и тогава при болните се налага преминаването към друг вид опиоиден аналгетик (58). Опиоидни аналгетици, алтернативни на морфина при лечението на онкологичната болка Преди назначаването на алтернативните опиоидни аналгетици е добре състоянието на болния да се обсъди с екипа, ангажиран в неговото лечение. Правилата за добра медицинска практика за лечение на онкологичната болка определят следното подреждане на опиоидните аналгетици прилагани в ІІІто стъпало на аналгетичната стълба. Опиоидни аналгетици от • І ред – морфин • ІІ ред – оксикодон, трансдермален фентанил, хидроморфон, бупренорфин • ІІІ ред – метадон – използва се само от специалисти в областта на палиативната медицина и лечението на хроничната болка. Други опиоидни аналгетици Оксикодон – широко използван в САЩ и Великобритания. 90% от приетото количество се метаболизира в черния дроб и 10% се екскретира през бъбреците. Съотношението на преизчисляване оксикодон : морфин е = 1:2 , т.е. аналгетичната сила на 10mg оксикодон р.о. = 20mg морфин р.о. Фентанил – показан при лечението на пробив на болката под формата на назален спрей, букални таблети или фентанилови близалки. Разработена е и широко се прилага в практиката система за трансдермално прилагане на медикамента, осигуряваща ефективен контрол на болката за 72 часа, което налага поставянето на нов пластир на всеки 72 часа. Поради силно липофилния характер на медикамента и за постигане на по-добър аналгетичен ефект е желателно пластирът да се поставя на места с изразена подкожна мастна тъкан. Установено, е че в сваления след 72 часа пластир се съдържа повече от 40% от активното вещество (51). Петидин – Лидол - независимо че спада към групата на силните опиоидни аналгетици петидинът не е показан за лечение на хроничната онкологична болка. Поради натрупването на токсичния метаболит 4-нор-меперидин, който

обзори

17

Ефективните дози варират в интервал от 1075mg /24ч. Има различни схеми на прилагане, като всяка от тях е строго индивидуална. Особено внимание при лечението с трициклични антидепресанти трябва да се обръща при болни с ИБС и нарушения на сърдечния ритъм, както и при болните с проблеми в уринирането. Тежкото седиране на болните е една от най-честите причини, поради които се прекратява лечението с тези препарати. Има изразен антимускаринов ефект.

SSRI – антидепресанти. Група медикаменти специфични блокатори на обратното захващане на серотонина, които за разлика от трицикличните антидепресанти нямат седиращ ефект. Най-богат е клиничният опит натрупан с пароксетин в лечението на хроничната болка. Показанията за прилагането му са сходни с тези КО-АНАЛГЕТИЦИ – АДЮВАНТНИ АНАЛГЕ- на трицикличните антидепресанти, особено ТИЦИ при болни, при които седирането е неприемлиПрилагат се тогава, когато независимо от во. адекватната опиоидна терапия има незадовоКлиничният отговор към назначената тералителна аналгезия. В тези случаи най-често бол- пия с антиконвулсанти и антидепресанти наката е невропатична по характер. стъпва след период на насищане, като най-рано • При болните, чиято болката е невропатична ефект по отношение на болката се очаква след по характер, се започва курс на лечение с период от поне пет дни. За разлика от аналгетрициклични антидепресанти. При необхо- тичния ефект, неприятните странични ефекти димост едновременно може да се приложи на медикаментите като сухота в устатата, съни курс на лечение с антиконвулсанти. ливост, сърцебиене, проблеми с уринирането • Болните, които изпитват сложна и много- и обща отпадналост, настъпват почти веднага компонентна болка – т.е. такава, която има със започването на лечението. Това е и причина едновременно невропатична и соматична болните, самоволно да прекратят назначеното компонента, трябва да се консултират със лечение. Ако след адекватно прилагане на коспециалисти в областта на лечението на хро- аналгетик от изброените по-горе медикаменти ничната болка, още в най-ранните етапи на в рамките на две седмици не настъпи желания появата й. Болните от тази група най-често клиничен отговор, по отношение на болката, страдат от лош контрол на оплакванията в лечението с него трябва да се прекрати. хода на заболяването им. Кортикостероиди Това са едни от най-шиАнтиконвулсанти - Прилагат се при невро- роко прилаганите медикаменти в палиативната патична болка с пароксизми като стрелкане, медицина. Курс на лечение с високи дози кормравучкане, или електрически ток. тикостероиди с прилага при повишено вътреКарбамазепин – През време на лечението черепно налягане, костна болка, или в следсе обръща внимание на състоянието на белия ствие инфилтрация и компресия на периферни кръвен ред, особено при болни, при които се нерви и нервни структури, както и при болка провежда едновременно и друг вид миелосу- предизвикана от оток на меките тъкани вследпресивно лечение. ствие на нарастването на тумора или от възпаГабапентин – единственият лицензиран про- лителен процес, при компресия на гръбначния дукт за лечение на хроничната невропатична, мозък и като ко-аналгетици при рефлексна симпароксизмална болка. Недостатък е високата патикусова дистрофия и болка вследствие на цена. разтягането на капсулата на черния дроб. ЕфекВ лечението на този вид невропатична болка тивността на приложеното лечение се преценясе използват и други противоепилептични пре- ва ежедневно и при добър клиничен отговор, парати като фенитоин, натриев валпроат, кло- дозата на медикамента се намалява постепенно назепам и др. до най-малката ефективна доза, като се имат в Антидепресанти - Използват се при лечени- предвид възможните странични ефекти. Уместето на невропатична болка с парещ характер, но е започването на профилактично лечение с като болка при постхерпетична невралгия, ди- блокери на протонната помпа и/или Н2 блокеабетна полиневропатия, туморна и след лъче- и ри, особено при болни с данни за гастро-интесхимиотерапия невропатия и плексопатия тинални проблеми. Амитриптилин е медикаментът на избор. Мускулни релаксанти Назначават се за преДозите, които се прилагат за лечение на нев- махване на патологично повишения мускулен ропатичната болка са значително по-малки от тонус, особено при болни с компресия на гръбтези, необходими за лечението на депресия. начния мозък и с костни метастази. Най-често

има изразено възбуждащо действие върху ЦНС и води до халюцинации и гърчове, прилагането на медикамента за период по-дълъг от 48 часа е РАКОВАТА БОЛКА – СИНДРОМИ И ЛЕЧЕНИЕ противопоказано (51). Метадон – дълго действащ синтетичен опиоиден аналгетик, който напоследък добива все по-голяма популярност в лечението както на невропатичната болка, така и на неспецифичната онкологична болка. Прилагането на Tоракална Медицина метадон за лечението на онкологична болка се Том III, март 2011, бр.1 осъществява само от специалист в болнични условия. Това се налага от големите индивидуални различия в отговора към назначеното лечение и различната скорост на метаболизъм на медикамента, което не позволява екзактното калкулиране на еквианалгетичната доза в амбулаторни условия.

обзори

18

се прилагат бензиодиазепини и баклофен. Мидазолам може да се прилага като продължителна подкожна инфузия. Спазмолитици – Коликообразна коремна болка, която трудно се повлиява от опиоидни аналгетици. Бифосфонати Това са мощни инхибитори на остеокластната активност и предизвиканата от тях костна резорбция. Тяхното прилагане значително намалява риска от скелетни компликации при болни с метастази в костите от мултиплен миелом, карцином на гърдата, простатата и белите дробове, както и болката, която изпитват болните с костни метастази. Метаболитна кюритерапия При множествени костни метастази прилагането на метаболитна кюри-терапия с радиоактивен фосфор Р35 или Стронций 85 може да доведе до добър контрол на болката.

Кетамин NMDA рецепторен блокатор с много добър аналгетичен ефект, който намира приложение в лечението на невропатична и костна РАКОВАТА БОЛКА – болка. СИНДРОМИ И ЛЕЧЕНИЕ Болката, която изпитват пациентите с онкологични заболявания най-често се дължи на прогресията на болестта и проведеното противотуморно лечение. Неконтролирана тя повлиява всички аспекти от живота на болния и неговото семейство. Раковата болка може да се контро- Tоракална Медицина лира успешно в повече от 90% от случаите. Том III, март 2011, бр.1 Способността да се осъществи щателна оценка на болката, добрата комуникация с пациента и компетентното прилагане на аналгетичните лекарства са задължителни умения на всеки лекар ангажиран в грижите за болни с онкологични заболявания. (Фиг. 1)

обзори

Фиг. 1 Алгоритъм за оценка на раковата болка по K.O. Anderson.

АЛГОРИТЪМ ЗА ОЦЕНКА НА РАКОВАТА БОЛКА

Медицинска оценка на болния Физикален преглед Медицинска история Диагностични тестове и процедури

Интензивност на болката Цифрова скала NRS Описателна скала Визуална аналогова скала Въпросници за оценка на болния

Характеристика на болката

Влияние на болката

Локализация

Върху ежедневието на болния

Промяна във времето

Настроението

Качествени характеристики

Качеството на живот

Предишно лечение

Социална подкрепа Съпътстващи симптоми

19

обзори РАКОВАТА БОЛКА – СИНДРОМИ И ЛЕЧЕНИЕ

Tоракална Медицина Том III, март 2011, бр.1

Кореспонденция: д-р Николай Йорданов Отделение Палиативни Грижи Комплексен Онкологичен Център – Враца e-mail: dr.n.yordanoff@gmail.com 20

Книгопис:

1. Йорданов Н, Случай на опиоидно индуцирана хипералгезия при болен на хронично опиоидно лечение с Морфин за контрол на хронична онкологична болка. Анестезиология и интензивно лечение, 2008. 35 (3): p. 39 - 43.

2. Antunes, G., et al., BTS guidelines for the management of malignant pleural effusions. Thorax, 2003. 58 Suppl 2: p. ii29-38.

3. Boyle, D.M. and C. Engelking, Vesicant extravasation: myths and realities. Oncol Nurs Forum, 1995. 22(1): p. 57-67.

4. Bruera, E., et al., The Edmonton Symptom Assessment System (ESAS): a simple method for the assessment of palliative care patients. J Palliat Care, 1991. 7(2): p. 6-9.

5. Bultz, B.D. and L.E. Carlson, Emotional distress: the sixth vital sign--future directions in cancer care. Psychooncology, 2006. 15(2): p. 93-5.

6. Caraceni, A. and R.K. Portenoy, An international survey of cancer pain characteristics and syndromes. IASP Task Force on Cancer Pain. International Association for the Study of Pain. Pain, 1999.

82(3): p. 263-74.

7. Cella, D.F., Quality of life: concepts and definition. J Pain Symptom Manage, 1994. 9(3): p. 186-92.

8. Chalk, C.H., et al., The distinctive clinical features of paraneoplastic sensory neuronopathy. Can J Neurol Sci, 1992. 19(3): p. 346-51.

9. Cherny, N.I., Opioid analgesics: comparative features and prescribing guidelines. Drugs, 1996. 51(5): p. 713-37.

10. Cherny, N.I. and R.K. Portenoy, Cancer pain management. Current strategy. Cancer, 1993. 72(11 Suppl): p. 3393-415.

11. Cleeland, C.S., et al., Cancer pain management by radiotherapists: a survey of radiation therapy oncology group physicians. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2000. 47(1): p. 203-8.

12. Cleeland, C.S. and K.M. Ryan, Pain assessment: global use of the Brief Pain Inventory. Ann Acad Med Singapore, 1994. 23(2): p. 129-38.

13. De Conno, F., et al., Pain measurement in cancer patients: a comparison of six methods. Pain, 1994. 57(2): p. 161-6.

14. Dougherty, P.M., et al., Taxol-induced sensory disturbance is characterized by preferential impairment of myelinated fiber function in cancer patients. Pain, 2004. 109(1-2): p. 132-42.

15. Drappatz, J. and T.T. Batchelor, Leptomeningeal neoplasms. Curr Treat Options Neurol, 2007. 9(4): p. 283-93.

16. Du Pen, S.L., et al., Implementing guidelines for cancer pain management: results of a randomized controlled clinical trial. J Clin Oncol, 1999. 17(1): p. 361-70.

17. Dudgeon, D., R.F. Raubertas, and S.N. Rosenthal, The short-form McGill Pain Questionnaire in chronic cancer pain. J Pain Symptom Manage, 1993. 8(4): p. 191-5.

18. Dunst, J., et al., Herpes zoster in breast cancer patients after radiotherapy. Strahlenther Onkol, 2000. 176(11): p. 513-6.

19. Dworkin, R.H., et al., Symptom profiles differ in patients with neuropathic versus non-neuropathic pain. J Pain, 2007. 8(2): p. 118-26.

20. Ferrell and Coyle, Ch. Management of pain; Textbook of Palliative Nursing; Oxford Univercity press Inc 2001. 2001.

21. Foley, K.M., Pain syndromes in patients with cancer. Med Clin North Am, 1987. 71(2): p. 169-84.

22. Fortner, B.V., et al., The Zero Acceptance of Pain (ZAP) Quality Improvement Project: evaluation of pain severity, pain interference, global quality of life, and pain-related costs. J Pain Symptom Manage, 2003. 25(4): p. 334-43.

23. Gamelin, L., et al., Prevention of oxaliplatin-related neurotoxicity by calcium and magnesium infusions: a retrospective study of 161 patients receiving oxaliplatin combined with 5-Fluorouracil and leucovorin for advanced colorectal cancer. Clin Cancer Res, 2004. 10(12 Pt 1): p. 4055-61.

24. Ganel, A., et al., Nerve entrapments associated with postmastectomy lymphedema. Cancer, 1979. 44(6): p. 2254-9.

25. Glover, J., et al., Mood states of oncology outpatients: does pain make a difference? J Pain Symptom Manage, 1995. 10(2): p. 120-8.

26. Grond, S., et al., Assessment of cancer pain: a prospective evaluation in 2266 cancer patients referred to a pain service. Pain, 1996. 64(1): p. 107-14.

27. Jacobsen, R., et al., Patient-related barriers to cancer pain management: a systematic exploratory review. Scand J Caring Sci, 2009. 23(1): p. 190-208.

28. Jacox, A., D.B. Carr, and R. Payne, New clinical-practice guidelines for the management of pain in patients with cancer. N Engl J Med, 1994. 330(9): p. 651-5.

29. Jaeckle, K.A., Nerve plexus metastases. Neurol Clin, 1991. 9(4): p. 857-66.

30. Jensen, M.P., The validity and reliability of pain measures in adults with cancer. J Pain, 2003. 4(1): p. 2-21.

31. Jensen, M.P., et al., Assessment of pain quality in chronic neuropathic and nociceptive pain clinical trials with the Neuropathic Pain Scale. J Pain, 2005. 6(2): p. 98-106.

32. Karanikiotis, C., et al., Large bilateral adrenal metastases in non-small cell lung cancer. World J Surg Oncol, 2004. 2(1): p. 37.

33. Loeser JD, T.R., The Kyoto protocol of IASP Basic Pain Terminology. . Pain 2008. 137.( (3): ): p. 473–7.

34. Martinez-Lavin, M., Hypertrophic osteoarthropathy. Curr Opin Rheumatol, 1997. 9(1): p. 83-6.

35. Mercadante, S., et al., Hyperalgesia: an emerging iatrogenic syndrome. J Pain Symptom Manage, 2003. 26(2): p. 769-75.

36. Mulholland, M.W., H. Debas, and J.J. Bonica, Diseases of the liver, biliary system and pancreas, in The Management of Pain, J.J. Bonica, Editor. 1990, Lea & Febiger: Philadelphia. p. 1214-1231.

37. Nekolaichuk, C., S. Watanabe, and C. Beaumont, The Edmonton Symptom Assessment System: a 15-year retrospective review of validation studies (1991--2006). Palliat Med, 2008. 22(2): p.

111-22.

38. Petkova M, N.V., Galabova M, Petrova B, Psychological assessment of cancer patients with chronic pain. Procedia Social and Behavioral Sciences 2010. 5 (2010) 421–425.

39. Portenoy, R.K., Pain and quality of life: clinical issues and implications for research. Oncology (Huntingt), 1990. 4(5): p. 172-8; discussion 194.

40. Portenoy, R.K., C. Duma, and K.M. Foley, Acute herpetic and postherpetic neuralgia: clinical review and current management. Ann Neurol, 1986. 20(6): p. 651-64.

41. Portenoy, R.K., D. Payne, and P. Jacobsen, Breakthrough pain: characteristics and impact in patients with cancer pain. Pain, 1999. 81(1-2): p. 129-34.

42. Regnard and Hockley, Ch. Pain in A GUIDE TO SYMPTOM RELIEF IN PALLIATIVE CARE Fifth Ed=. Radcliffe Publishing; Oxford; UK, 2004(ISBN: 9781846193569).

43. Ripamonti, C. and F. Fulfaro, Malignant bone pain: pathophysiology and treatments. Curr Rev Pain, 2000. 4(3): p. 187-96.

44. Rubenstein, E.B., et al., Clinical practice guidelines for the prevention and treatment of cancer therapy-induced oral and gastrointestinal mucositis. Cancer, 2004. 100(9 Suppl): p. 2026-46.

45. Salner, A.L., et al., Reversible brachial plexopathy following primary radiation therapy for breast cancer. Cancer Treat Rep, 1981. 65(9-10): p. 797-802.

46. Schierle, C. and J.M. Winograd, Radiation-induced brachial plexopathy: review. Complication without a cure. J Reconstr Microsurg, 2004. 20(2): p. 149-52.

47. Silberstein, E.B., L. Eugene, and S.R. Saenger, Painful osteoblastic metastases: the role of nuclear medicine. Oncology (Huntingt), 2001. 15(2): p. 157-63; discussion 167-70, 174.

48. Society, G.M., [Treatment guidelines--cancer pain. Recommendations for therapy of cancer pain from the Medical Commission of the German Medical Society, Second Edition, April 2000]. Z Arztl Fortbild Qualitatssich, 2000. 94(7): p. 621-3.

49. Thornton, M.J., et al., Avascular necrosis of bone following an intensified chemotherapy regimen including high dose steroids. Clin Radiol, 1997. 52(8): p. 607-12.

50. Turk DC, M.E., Williams AD, Cancer patients in pain: Considerations for assessing the whole person. . Hematol Oncol Clin North Am., 2002, 16: 511-525.

51. Twycross, R.G. and A. Wilcock, British Palliative care Formulary. 2010(www.palliativedrugs.com).

52. Twycross, R.G. and A. Wilcock, Pain releif. Symptom management in advanced cancer, 2009(pub. palliativedrugs.com): p. pp13-61.

53. Ventafridda, V., et al., WHO guidelines for the use of analgesics in cancer pain. Int J Tissue React, 1985. 7(1): p. 93-6.

54. von Moos, R., et al., Metastatic bone pain: treatment options with an emphasis on bisphosphonates. Support Care Cancer, 2008. 16(10): p. 1105-15.

55. Von Roenn, J.H., et al., Physician attitudes and practice in cancer pain management. A survey from the Eastern Cooperative Oncology Group. Ann Intern Med, 1993. 119(2): p. 121-6.

56. Wang, X.S., et al., The effects of pain severity on health-related quality of life: a study of Chinese cancer patients. Cancer, 1999. 86(9): p. 1848-55.

57. Wilson, L.D., F.C. Detterbeck, and J. Yahalom, Clinical practice. Superior vena cava syndrome with malignant causes. N Engl J Med, 2007. 356(18): p. 1862-9.

58. Woodruff, R., Cancer Pain. 2nd Ed. 1999.

59. Zech, D.F., et al., Validation of World Health Organization Guidelines for cancer pain relief: a 10-year prospective study. Pain, 1995. 63(1): p. 65-76.

МнОжесТВени МаКрОнОдУЛарни иЗМенениЯ При ПаЦиенТи с БеЛОдрОБни ГранУЛОМаТОЗи оригинални статии

Tоракална Медицина Том III, март 2011, бр.1

ст. иванов, д. Маринова, а. Гочева, М. евгениева, с. ангелова, Я. славова, д. Костадинов СБАЛББ „Света София” – Медицински Университет, София Резюме Въведение: Нодул е кръгловата сянка, с гладки или неравни граници до 3cm в диаметър. Множествените нодуларни сенки в белите дробове включват, както нодули по хода на въздушните пътища и съдовете, така и интерстициални нодули. Според отношението си спрямо вторичния белодробен лобул, което се установява чрез високо разделителна компютърна томография (HRCT), нодулите биват с перилимфатично, центрилобуларно или дифузно разпределение. Цел: да опишем основните рентгеноморфологични характеристики – под формата на двустранни множествени макронодуларни изменения при група пациенти с доказани грануломатози с белодробно ангажиране. Материал и методи: Проучени са двайсет пациента с хистологично доказани грануломатози с белодробно ангажиране, с картина на двустранни множествени макронодуларни изменения от конвенционалната рентгенография и HRCT. Резултати: С картината на саркоидоза са 6 пациента, Вегенерова грануломатоза – 4, белодробна Лангерханс клетъчна грануломатоза – 4, синдром на Churg-Strauss – 2, некротизираща саркоидална грануломатоза – 2, хиперсензитивен пневмонит – 2. Болните със саркоидоза и некротизираща саркоидална грануломатоза бяха с картината на предимно перилимфатични нодуларни изменения. Предимно центрилобуларни бяха измененията при белодробна Лангерханс клетъчна грануломатоза и хиперсензитивния пневмонит. Дифузни нодуларни сенки се наблюдаваха при Вегенерова грануломатоза и синдром на Churg-Strauss. Заключение: Множествените макронодуларни сенки в белите дробове са диагностично предизвикателство с широка диференциална диагноза. Най-често се мисли за метастазирал карцином, но и грануломатозите с белодробно ангажиране могат да дадат подобна картина. Ключови думи: белодробни грануломатози, образна диагностика, множествени нодуларни изменения

21

оригинални статии

МНОЖЕСТВЕНИ МАКРОНОДУЛАРНИ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С БЕЛОДРОБНИ ГРАНУЛОМАТОЗИ

Tоракална Медицина Том III, март 2011, бр.1

MULTIPLE PULMONARY MACRONODULAR OPACITIES IN PATIENTS WITH LUNG GRANULOMATOSES

St. Ivanov, D. Marinova, A. Gocheva, M. Evgenieva, S. Angelova, Y. Slavova, D. Kostadinov University hospital for pulmonary diseases „St. Sofia”, Sofia, Bulgaria Abstract Introduction: Nodule is a rounded opacity, well or poorly defined, measuring up to 3cm in diameter. Multiple nodular opacities in lungs include nodules along the airways and along the blood vessels, and interstitial nodules.

Aim: To characterize the multiple macronodular changes in the most frequent lung granulomatoses, and to point out some of their typical features.

Materials and Methods: 20 patients were studied with histological findings of lung granulomatosis and multiple macronodular opacities from the standart chest radiography and highresolution computed tomography (HRCT).

Results: 6 patients were with sarcoidosis, 4 with Wegener’s granulomatosis, 4 with pulmonary Langerhans-cell granulomatosis, 2 with Churg-Strauss syndrome, 2 with necrotizing sarcoid granulomatosis, 2 with hypersensitivity pneumonitis. Patients with sarcoidosis and necrotizing sarcoid granulomatosis were with perilymphatic nodular distribution. Patients with pulmonary Langerhans-cell granulomatosis and hypersensitivity pneumonitis were with predominant centrilobular distribution of nodules. Patients with Wegener’s granulomatosis and Churg-Strauss syndrome were with diffuse nodular opacities.

Conclusion: Multiple macronodular opacities in lungs are a diagnostic challenge with wide differential diagnoses. Lung carcinoma is firstly considered but granulomatoses, affecting lungs may present with similar features.

Key words: lung granulomatoses, imaging, multiple nodular opacities

22

Образната диагностика е от съществено значение при пациентите с дифузни интерстициални белодробни болести (ДИББ). Десетилетия наред най-използваното образно изследване е конвенционалната фасова рентгенография – „първата стъпка” към диагностициране на ДИББ. Неоспоримо тя е най-евтиния, най-достъпен и лесен за изпълнение образен метод, но за съжаление е с ниска чувствителност и специфичност – нормална находка в 10-15% от пациентите със симптоми и доказано ДИББ, или неспецифичен ретикулонодуларен рисунък. В днешно време в диагностиката, оценката и проследяването на пациентите с ДИББ се препоръчва високо разделителна компютърна томография (HRCT). Този метод служи и за преценка ефекта от лечението, както и подпомага избора на най-подходящо място за вземане на биопсия (7, 14). Целта на настоящата статия е да опишем основните рентгеноморфологични характеристики – под формата на двустранни множествени макронодуларни изменения при група пациенти с доказани грануломатози с белодробно ангажиране.

Материали и методи Проучени са двайсет пациенти с хистологично доказани грануломатози с белодробно ангажиране, с картина на двустранни множествени ма- МНОЖЕСТВЕНИ МАКРОНОДУЛАРНИ кронодуларни изменения от конвенционалната ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ рентгенография и HRCT. С нодуларна саркоидоза С БЕЛОДРОБНИ ГРАНУЛОМАТОЗИ са 6 пациенти, с Вегенерова грануломатоза – 4, с белодробна Лангерханс клетъчна грануломатоза – 4, със синдром на Churg-Strauss – 2, с некротизираща саркоидална грануломатоза – 2, и с хипер- Tоракална Медицина сензитивен пневмонит – 2. Том III, март 2011, бр.1 Резултати С нодуларна саркоидоза (Фиг. 1, 2 и 3) са четирима мъже и две жени, със средна възраст – 41.5г. На рентгенографията и в шестте случая се наблюдаваха увеличени хилусни лимфни възли и различни по големина нодуларни сенки, конфлуиращи в два от разгледаните случаи, засягащи предимно горните и средните дялове. От КТ се установиха двустранно увеличени хилусни и паратрахеални лимфни възли, перилимфатично разпределени нодули, около хилусите, по хода на бронховаскуларните снопчета и суб-плеврално, като някои нодули конфлуират (в 3 от раз-

оригинални статии

Фиг. 1 Случай на нодуларна саркоидоза (мъж, 42г.) започнала с изменения в десния долен дял и двустранно увеличени хилусни лимфни възли: а) Конвенционална рентгенография; б) КТ; в) 1 месец по-късно – новопоявила се нодуларна лезия в областа на левия долен дял, когато се провежда и ВАТС с хистологична верификация на диагнозата; г) Изчезване на нодуларните сенки след проведено 3 месечно лечение с кортикостероиди. а)

б)

Фиг. 2 Случай на саркоидоза (мъж, 32г.) с множествени нодуларни изменения предимно в горни и средни белодробни полета с увеличени хилусни лимфни възли, от фасова рентгенография и КТ, доказана хистологично чрез ФБС с трансбронхиална биопсия (ТББ): а) Конвенцианална рентгенография; б) КТ. а)

Фиг. 5 Случай на НСГ (жена, 58г.). На КАТ – данни за двустранни нодуларни множествени лезии с резки граници, предимно в средни и горни белодробни полета (а). На контролен КТ след 9 месеца кортикотерапия, значително намаление на размера на нодуларните лезии (б). Случаят е доказан чрез ВАТС, с предхождащо лечение 8 месеца с туберкулостатици без ефект.

б)

а)

в)

г)

Фиг. 3 Случай на саркоидоза (жена, 44г.) с множествени макронодуларни (интрапулмонални лимфни възли) сенки, доказана чрез ФБС и ТББ. Фиг. 4 Случай на НСГ (мъж, 62г.). Двустранно макронодуларни сенки предимно в средни белодробни полета на места конфлуиращи, увеличени хилусни лимфни възли (а). След 7 годишно подържащо кортиколечение със значително всмукване на част от измененията, но с персистиране все още на макронодуларни лезии (б). Случаят е доказан чрез ВАТС, проведени са 2 курса по 6 месеца туберкулостатици преди диагностицирането, без ефект. а)

б)

б)

23

гледаните случаи), задебелени интерлобуларни септи. Диагнозата е поставена чрез биопсичен материал, взет чрез фибробронхоскопия (ФБС) с трансбронхиална биопсия (ТББ) в 5 от случаите, МНОЖЕСТВЕНИ МАКРОНОДУЛАРНИ а в един чрез видео-асистирана торакоскопия ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ (ВАТС). Един пациент е бил лекуван в продължеС БЕЛОДРОБНИ ГРАНУЛОМАТОЗИ ние на 1 година за туберкулоза без ефект. Патоа) б) морфологично във всички случаи се наблюдаваха типичните епителоидноклетъчни грануломи без некроза.

Tоракална Медицина С некротизираща саркоидална грануломатоза Том III, март 2011, бр.1 (Фиг. 4 и 5) са мъж на 62г. и жена на 58г. На рентгенографията се установяват увеличени хилусни лимфни възли и двустранно макронодуларни сенки предимно в горни и средни белодробни Фиг. 7 Случай на БЛКГ (жена, 26г.). Доказана чрез полета, на места конфлуиращи. От КТ – увелиВАТС: а) фасова рентгенография – множествени чени хилусни лимфни възли, двустранно перикистозни изменения; б) КТ – данни за множествени лимфатично разположени нодуларни сенки със нодуларни сенки сред кистозна дегенерация на засягане на горните и средните дялове. И двата белодробния паренхим. случая са диагностицирани с ВАТС, с биопсия а) б) след негативна ФБС. Лекувани в продължение на 6-8 месеца с туберкулостатици преди поставяне на диагнозата, без подобрение. Патоморфологично – множество саркоидоподобни грануломи с неказеифицираща некроза, асоциирани с васкулит на артериите и вените. Лекувани с кортикостероиди – в единия случай, проследен за 7 години с пълна резорбция на измененията, в другия – проследен за 9 месеца – частична резорбция на измененията. Фиг. 8 Случай на ХП (мъж, 45г.). Двустранно, преС белодробна Лангерханс клетъчна гранулодимно в дясно макронодуларни, микронодуларни и ретикуларен тип изменения, като на КАТ са по-ясно матоза (Фиг. 6 и 7) са двама мъже и две жени със оформени макронодуларните кръгли огнища и зони средна възраст – 32.5г., като трима са в по-късен на въздушни чували. а) Рентгенография; б) КТ. стадий на болеста и един е в ранен стадий. На рентгенографията (в ранен стадий) се установяа) б) ват множествени разнокалибрени нодули, някои от които са с неясни граници, засягащи горните и средните дялове, в по-късен стадий – множество нодули, и различно изразена кистозна дегенерация на паренхима. На КТ се визуализират центрилобуларно разположени разнокалибрени нодули, някои кавитиращи, а при по-напреднала болест – кистозна дегенерация. Два случая са доказани чрез ФБС с ТББ и два, след негативна ФБС, Фиг. 10 Случай на ВГ (мъж, 72г.) с двустранно Фиг. 9 Случай на ХП макронодуларни изменения, като тези в десен горен са доказани чрез ВАТС. Патоморфологично бяха (мъж, 34г.). КТ данни за множествени нодуларни дял са с кавитиране: а) Фасова рентгенофрагия; б) КТ. установени нодуларни, звездовидни интерстисенки при ХП (болест на циални инфилтрати на хистиоцити с неясни клеa) б) птицегледача). тъчни граници, с везикуларни, налобени ядра и умерено количество еозинофилна цитоплазма, и голям брой еозинофилни левкоцити, както и формиране на кистични пространства. С хиперсензитивен пневмонит (Фиг. 8 и 9) са два случая – мъж на 45г. и мъж на 34г. с болест на птицегледачите, подостра форма на хиперсензитивен пневмонит. На рентгенографията Фиг. 11 Случай на СЧЩ (мъж, 52г.). Доказан чрез ФБС с ТББ, високи стойности наблюдавахме нодуларни и ретикуларни сенки на p-ANCA. а) Стандартна рентгенография – с множествени нодуларни лезии двустранно; б)КТ; в) Контролна рентгенография – всмукване на измененията след със засягане предимно на долните дялове. На КТ 4 месеца кортиколечение.

– двустранни центрилобуларни нодули с неясни граници, инфилтрати тип „матово стъкло”. И двата а) б) в) случая бяха доказани чрез ФБС и ТББ. Патоморфологично – бронхиолоцентрични епителоидноклетъчни грануломи – по-рехаво организирани, като лимфоцитната инфилтрация обхваща и прилежащите алвеоларни септи. С Вегенерова грануломатоза (Фиг. 10) са четири случая – двама мъже и две жени, със средна

оригинални статии

24

Фиг. 6 Случай на БЛКГ (жена, 39г.). Диагнозата е поставена на материал взет чрез ВАТС: а) фасова рентгенография - множествени разнокалибрени нодули, някои от които са с неясни граници; б) КТ – по-ясно изразени нодули, някои от които са с централни просветления.

възраст 45г. На рентгенография се установиха двустранни конфлуиращи нодуларни лезии с кавитации. От КТ – двустранни разнокалибрени нодуларни лезии и маси с дифузно разпределение, някои кавитиращи. Диагностицирани са чрез ФБС и ТББ. Патоморфологичната картина отговаряше на характеристиката на некротизиращ грануломатозен васкулит. Синдром на Churg-Strauss (Фиг. 11) (алергична грануломатоза и ангиит) – двама мъже на възраст 52г. и 34г. На рентгенография се установиха мултиплени нодуларни сенки, промени тип „матово стъкло” с различна плътност, с мигриращ характер. На КТ – двустранни дифузно разположени нодуларни лезии, повече в долните дялове. Диагностицирани са с ФБС с ТББ. Патоморфологията доказа некротизиращ васкулит на малките съдове, наличие на еозинофилни грануломи. След лечение с кортикостероиди и в двата случая наблюдавахме резорбиране на измененията. Обсъждане Според последното становище на Флейшнер обществото (Fleischner Society) по рентгенология от 2008г. за „нодул” (възел) се възприема „кръгловата сянка, с гладки или неравни граници, с големина до 3cm.” Микронодул е сянка с големина под 3mm. „Маса” е всяка белодробна, плеврална или медиастинална сянка с големина над 3cm (без значение от граници и плътност) (5). Нодулите могат да се класифицират според няколко признака: - свързани със съдови или бронхиални структури или с предимно интерстициален характер; - брой – единични (солитарни) и множествени; - големина – микронодули до 3mm, макронодули от 3mm до 3cm; маса – над 3cm; нодуларен рисунък – множество кръгли сенки с размер от 1mm до 1cm (типично при ДИББ); - рязко или неясно отграничени от околния паренхим; - според дяловото си разпределение – с преобладаване на засягане на горни или долни дялове; - отношение спрямо вторичния белодробен лобул – перилимфатични, центрилобуларни, дифузни (random, diffuse) – отразява подлежащата патофизиология; - с гладки или неравни граници; - с или без кавитации, с или без калцификати (9, 10, 11). Според разпределението си на КТ, нодулите биват перилимфатични, центрилобуларни и дифузни. Перилимфатичното разпределение на нодулите (Табл. 1) анатомично се обяснява с разпределението им по хода или прилежащо на лимфните съдове в белите дробове. Лимфните пътища се намират в бронховаскуларните снопове, интерлобуларните септи, около големите белодробни вени, и в плеврата; алвеолите нямат лимфни съдове. На КТ нодулите са разположени в перихилерен, перибронховаскуларен и центрилобуларен интерстициум, в интерлобуларните септи и субплеврално. Всички болести в тази категория имат афинитет да засягат лимфните съдове – саркоидоза, карциноматозен лимфангиит, силикоза

и др. Нодулите са рязко отграничени, но могат да се сливат (т.е. да конфлуират) (8, 9, 14). При саркоидоза и некротизираща саркоидна грануломатоза нодулите на КТ имат перилимфа- МНОЖЕСТВЕНИ МАКРОНОДУЛАРНИ тично разпределение, като до това заключение ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ водят и нашите наблюдения. С БЕЛОДРОБНИ ГРАНУЛОМАТОЗИ Саркоидозата е хронично, възпалително мултиситемно заболяване с неизвестна етиология, характеризиращо се патоморфологично с епителоидноклетъчни грануломи без некроза, засяга- Tоракална Медицина що най-често белите дробове, както и очите, ста- Том III, март 2011, бр.1 вите, бъбреците, и кожата. Най-често се развива между 25 и 40 години. В 90% от пациентите има белодробно засягане – увеличени хилусни и паратрахеални лимфни възли с или без засягане на белодробния паренхим. Саркоидозата е най-честата грануломатоза, изявяваща се с нодуларни

оригинални статии

Таблица 1. Перилимфатични нодули по Elicker, J Bras Pneumol, 2008 (8). Първично лимфно заболяване или ангажиращо вторично лимфните съдове Рязко отграничени нодули Конфлуиращи, локализирани Засегнати структури: Бронховаскуларен интерстициум Центрилобуларно Интерлобуларните септи Субплеврално Диференциална диагноза (ДД): Диференциална диагноза (ДД): Саркоидоза Карциноматозен лимфангиит Силикоза (нетипично) Амилоидоза (рядко) Лимфоидна интерстициална пневмония (рядко)

лезии на рентгенография. Важно е да се изключат други причини за грануломатоза – най-често туберкулоза. Стадирането на болестта е според промените на конвенционалната рентгенография: стадий 1 – хилусна и медиастинална лимфаденопатия; стадий 2 – медиастинална лимфаденопатия с нодуларни лезии; стадий 3 – нодуларни лезии без лимфаденопатия; стадий 4 – белодробна фиброза. Типични HRCT промени при активна саркоидоза са перилимфатични неправилни нодули, със задебеляване на интерлобуларните септи и интерлобарните фисури, и по хода на бронховаскуларните снопове, предимно засягащи горните зони на белите дробове. В 15-25% от случаите се наблюдават големи нодули (1-4сm) и консолидация с бронхограма. В 20% от пациентите се наблюдава дифузно паренхимно засягане, засягащо главно горните дялове и водещо до фиброза. КТ е по-чувствителен от рентгенографията при откриване на ранни паренхимни изменения и начална фиброза. Други по-редки изяви на саркоидозата на КТ са инфилтрати тип „матово стъкло”, алвеоларна саркоидоза (нодули във въздушните пространства, консолидация на паренхима с въздушна бронхограма), кисти, кавитации (при некротизиращ саркоиден ангиит), задебеляване на бронхиалната стена и стеноза на дихателните пътища. Високоефективна за поставяне на диагнозата е трансбронхиалната биопсия чрез 25

ФБС. Диагноза „саркоидоза” се поставя при намирането на биопсия на грануломи без некроза и наличие на типични клинико-рентгенологични МНОЖЕСТВЕНИ МАКРОНОДУЛАРНИ промени (1, 6, 8, 14). При демонстрираните от нас случаи на нодуИЗМЕНЕНИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С БЕЛОДРОБНИ ГРАНУЛОМАТОЗИ ларна саркоидоза наблюдавахме най-често на рентгенографията увеличени хилусни лимфни възли и различни по големина нодуларни сенки, разпределени предимно в горните и средните Tоракална Медицина дялове. На КТ най-честата находка бе двустранна Том III, март 2011, бр.1 лимфаденопатия и перилимфатично разпределени нодули, задебелени интерлобуларни септи. Диагнозата беше поставена на успешно взет биопсичен материал, получен в пет случая от ТББ и в един от ВАТС, по типичните епителоидноклетъчни грануломи без некроза. Некротизиращата саркоидална грануломатоза (НСГ, necrotising sarcoid granulomatosis (NSG)) е рядко системно заболяване с неизвестна етиология и патогенеза, характеризиращо се със саркоидоподобни грануломи, различно изразена степен на неказеифицираща некроза, асоциирана с грануломатозен, гигантоклетъчен или лимфоцитен васкулит на малките съдове. За първи път е описана през 1973г. от Liebow, като от тогава досега в литературата са описани само около 110 случая. НСГ се диагностицира единствено по типичните си патологични изменения и затова вземането на биопсия е от огромно значение. Има общи патоморфологични и клинични черти със саркоидозата. Освен белодробно е описано и извънбелодробно засягане най-често на очи, централна нервна система, и сърце. Най-често болестта има доброкачествен ход, изразяваща се със спонтанна ремисия без лечение. На КТ се описват следните промени – дифузни инфилтрати, двустранни перилимфатично разпределени нодули и единични нодули. От саркоидозата се различава по по-рядкото наличие на хилусна лимфаденопатия (в 7-9% от случаите) и по по-честото развитие на кавитации в белодробните лезии (1, 3, 4, 13). При разгледаните от нас два случая на НСГ на рентгенографията наблюдавахме двустранно макронодуларни сенки предимно в горни и средни белодробни полета, на места конфлуиращи, увеличени хилусни лимфни възли, а на КАТ се установи перилимфатичното разпределение на нодулите. И в 2-та случая диагнозата бе поставена на биопсичен материал взет чрез ВАТС след негативна ФБС. И двамата пациента са лекувани в продължение на 6-8 месеца с туберкулостатици преди поставяне на диагнозата, без подобрение или влошаване на състоянието, което води до извода, че туберкулозата трябва да влиза в диференциалната диагноза на НСГ. Това потвърждава и по-горните наблюдения за доброкачествения ход на болестта. Лечението и в двата случая бе успешно с кортикостероиди. Центрилобуларното разпределение (Табл. 2) анатомично се характеризира със засягане на тъканите около бронхиолосъдовия център на вторичния белодробен лобул. Централната му част се състои от разклоненията на терминалните бронхиоли, придружаващите ги белодробни артерии, и разположения около тях интерстициум. Поради

оригинални статии

26

това центрилобуларните нодули се развиват, както при съдови, така и при перисъдови болести, и при болести засягащи периферните дихателни пътища – бронхиолите. Центрилобуларните нодули се срещат най-често при хиперсензитивен пневмонит, респираторен бронхиолит, Лангерханс-клетъчна хистиоцитоза Х и бронхиоло-алвеоларен карцином. Разпределят се дифузно или групирано. Характерно за разпределението на този вид нодули е, че те не достигат до плеврата и често са отделени от интерлобуларните преградки. Болести, засягащи периферните дихателни пътища се характеризират с мозайковидно разпределение, „air trapping”, функционални данни за обструкция. На КТ се наблюдават малки точковидни или линеарни сенки в центъра на нормален вторичен лобул (3, 6, 8, 9, 14). Центрилобуларното разпределение типично се наблюдава при хистиоцитоза Х и хиперсензитивен пневмонит, което установихме и при нашите изследвания. Белодробна Лангерханс клетъчна хистиоцитоза е грануломатозно възпалително заболяване, дължащо се на пролиферация на Лангерхансови клетки, и засягащо бронхиалното дърво от средно-големите бронхи до бронхиолите и центроацинарните части на белодробните лобули. Като цяло болестта е с неизвестна етиология, но се свързва с тютюнопушенето, засяга предимно горните дялове и в 60% от пациентите се засягат само белите дробове. Рентгенографски се наблюдават нодуларни, кистични, ретикуларни и ретикулонодуларни изменения, симетрично разположени, и обхващащи средните и горните белодробни полета. Типични са измененията в КТ, които зависят от стадия на болестта. В ранните стадии – центрилобуларни нодули с неправилни граници, с размери от 1 до 10 mm. С прогресиране на болестта се наблюдават кавитиращи нодули, задебеляване на стената на бронхиолите, оформяне на кистични пространства. Кистите са найтипични за болестта – кръгли, лобулирани, с неправилна форма, обикновено до 10mm, но при сливането си може да достигнат над 20mm големина. Възможно усложнение е руптура на киста Таблица 2. Дифузни нодули по Elicker, J Bras Pneumol, 2008 (8). Съдова болест или болест на малките дихателни пътища Повечето периферни нодули са на 5-10mm от плеврата Равномерно разпределение Дифузно или локализирано ДД: Рязко отграничени нодули Ендобронхиална инфекция (бронхопневмония) Ендобронхиален тумор (бронхиоло-алвеоларен карцином) Аспирация Неясно отграничени от околния паренхим тип „матово стъкло” нодули Хиперсензитивен пневмонит Респираторен бронхиолит Фоликуларен бронхиолит Langerhans клетъчна хистиоцитоза Съдова причина (хеморагия)

и пневмоторакс. Най-ранните хистологични промени са засягане на малките дихателни пътища от интерстициални инфилтрати, като с прогресията на болестта инфилтратите стават нодуларни. Типична черта на нодулите е кавитирането им, а хистопатологично типичната лезия е „ръбец” със звездовидна периферия, както и хетерогенност на измененията. Достатъчна за поставяне на диагнозата е комбинацията от кисти и центрилобуларни нодули на КАТ, незасягащи долните дялове, при мъж, пушач (1, 7, 8, 14). При разгледаните от нас четири случая на белодробна Лангерханс клетъчна грануломатоза установихме типичните рентгенови изменения: в ранен стадий – множествени разнокалибрени нодули, някои от които са с неясни граници засягащи горните и средните дялове; в по-късен стадий – множество нодули с различно изразена кистозна дегенерация. При анализ на КТ установихме типичните центрилобуларно разположени разнокалибрени нодули, някои кавитиращи, а при по-напреднала болест – кистозна дегенерация. Диагнозата беше поставена патоморфологично по нодуларни, звездовидни интерстициални инфилтрати на хистиоцити с неясни клетъчни граници, с везикуларни, налобени ядра и умерено количество еозинофилна цитоплазма, и голям брой еозинофилни левкоцити, както и формиране на кистични пространства. Хиперсензитивните пневмонити са група имуномедиирани дифузни белодробни болести, причинени от повтарящи се инхалации на органични и химични антигени – органични прахове, биоаерозоли, химични дразнещи аерозоли. Най-честите са фермерски бял дроб и бял дроб на птицегледачите. Рентгеновите изменения зависят от стадия. В острата фаза в 90% находката е нормална, а в подострата фаза в 90% находката е патологична. В острата и подострата фаза находките варират от дифузни инфилтрати до дискретни нодуларни изменения (засягат се повече долните дялове), а в хроничната фаза – фиброза и загуба на белодробен обем. HRCT промените са в зависимост от стадия – в острата фаза – дифузни, двустранни изменения тип „матово стъкло”, географски разпределени, двустранни дребни центрилобуларни нодули. В подострата фаза се наблюдават центрилобуларни нодули (1-5mm), с по-тежко засягане на долните дялове, задебеляване на бронхиалните стени, инфилтрати тип „матово стъкло”. Хронична фаза – фиброзни изменения – неправилни ретикуларни сенки, задебеляване на интралобуларните и интерлобуларните септи, бронхиектазии и бронхиолектазии, промени тип „пчелна пита”. На биопсичен материал се установява хроничен лимфоцитарен възпалителен инфилтрат в интерстициума, около дихателните пътища, често съпътстван от хроничен бронхиолит и малки рехави епителоидноклетъчни грануломи без некроза. Хиперсензитивният пневмонит е най-честата причина за инфилтрати тип „матово стъкло” при пациенти не-пушачи и без сърдечна недостатъчност (2, 6, 11, 14). При описаните от нас два случая на подостър хиперсензитивен пневмонит се потвърдиха по-

горните наблюдения: на рентгенографията – нодуларни и ретикуларни сенки с инфилтрати тип „матово стъкло” и основно засягане на долните дялове; на КТ – двустранни центрилобуларни но- МНОЖЕСТВЕНИ МАКРОНОДУЛАРНИ дули с неясни граници и инфилтрати тип „матово ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ стъкло”. Диагнозата и в двата случая се постави по С БЕЛОДРОБНИ ГРАНУЛОМАТОЗИ типичните патоморфологични изменения – бронхиолоцентрични единични епителоидно-клетъчни грануломи, като лимфоцитната инфилтрация обхваща и прилежащите алвеоларни септи, като Tоракална Медицина биопсиите бяха получени от ФБС с ТББ. Том III, март 2011, бр.1 Дифузните (периваскуларни или „произволни” (random)) нодули (Табл. 3) са с привидно случайно разпределение в перибронховаскуларните региони, интерлобуларните септи, плеврата, без перилимфатично разпределение и липса на връзка с вторичния белодробен лобул. Типично е засягане на долните дялове, обясняващо се с пообилното кръвоснабдяване на тези зони. Срещат се при хематогенна дисеминация (разполагат се в близост до малките съдове) – милиарна туберкулоза, милиарна гъбична инфекция, хематогенни метастази. Този вид нодули са с различна плътност, най-често симетрично и еднотипно разпределени (6, 11, 14).

оригинални статии

Таблица 3. Дифузни нодули по Elicker, J Bras Pneumol, 2008 (8). Хематогенно разпространена болест Лимфна болест (много рядко) Симетрично, еднотипно разпределение ДД: Милиарна туберкулоза Милиарна гъбична инфекция (eхистоплазмоза, кокцидиодомикоза) Хематогенни метастази Саркоид (рядко)

Дифузно разпределение на нодулите наблюдавахме при грануломатозата на Вегенер и синдрома на Churg-Strauss, спадащи към групата на системните васкулити. Грануломатозата на Wegener или некротизиращ грануломатозен васкулит е мулти-системен васкулит засягащ малките и средните съдове. Заедно с микроскопския полиангиит и синдрома на Churg-Strauss спада към групата на асоциираните с антинеутрофилни цито-плазмени антитела (antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)) системни васкулити (AASV). Грануломатозата на Вегенер най-често засяга бялата раса, мъже и жени по равно. Средната възраст на диагностициране е 40 години, но може да се развие във всякаква друга възраст. Горните дихателни пътища са засегнати при почти всички пациенти, белодробно засягане има при 90%, а бъбречно – в 80% от пациентите. Класическата клинична триада включва болест на горните дихателни пътища (синуси, уши, назофаринкс или орофаринкс), болест на долните дихателни пътища (трахея, бронхи, белодробен паренхим) и бъбреците. Други системи, които могат да бъдат засегнати са кожа, мускулоскелетна, нервна и гастроинтестинална. Активността на заболяването може да се прецени по нивото в серума на c-антинеутрофилните антитела срещу протеаза 3 на цитоплазмените гранули (c-ANCA). Диагнозата се поставя на биопсия – бъбречна или 27

белодробна – некротизиращ васкулит, характеризиращ се с типичната триада – остра некротизираща грануломатоза на горните респираторни пътища (уши, нос, синуси, гърло) и/или долните МНОЖЕСТВЕНИ МАКРОНОДУЛАРНИ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ респиратирни пътища; некротизиращ или грануС БЕЛОДРОБНИ ГРАНУЛОМАТОЗИ ломатозен васкулит на малките и средно големите съдове, най-тежък в белите дробове, но може да засегне и други места; бъбречно засягане – фокален некротизиращ, често полулунен гломеруTоракална Медицина лонефрит. Лечението включва имуносупресивна Том III, март 2011, бр.1 терапия – кортикостероиди или циклофосфамид. Ремисия се установява в 90% от случаите. Найчестата рентгенологична находка, в 40-70% от случаите, са белодробните нодули – множествени, двустранни, с размери от няколко милиметри до 10сm, често кавитиращи. Грануломатозата на Вегенер може да се представи с широк спектър КАТ промени – от нодули и маси до инфилтрати тип „матово стъкло” и белодробна консолидация, най-често дифузни нодули, като в 50% те може да кавитират (1, 4, 5, 6, 10, 11). При изследваните от нас общо четирима пациента – двама мъже и две жени, със средна възраст 45г., установихме на рентгенография двустранни конфлуиращи нодуларни лезии, някои кавитиращи, а на КТ двустранни разнокалибрени нодуларни лезии и маси с дифузно разпределение, някои кавитиращи. Всички случаи диагностицирахме чрез биопсия – ТББ от ФБС. Патоморфологично установихме картина на некротизиращ грануломатозен васкулит. Синдромът на Churg-Strauss (алергична грануломатоза и ангиит) е сравнително рядко системно заболяване с клинични и патологични черти, припокриващи се с полиартеритис нодоза. Синдромът се характеризира със системен васкулит, периваскуларни грануломи и еозинофилия, развива се при пациенти с астма или анамнеза за алергия. Може да засегне най-често освен белия дроб, също и кожата, гастроинтестиналния тракт (хеморагия), бъб-реци (огнищна и сегментна гломерулосклероза), и сърцето (кардиомиопатия). Клинично се разграничават три фази в развитието на болестта: продромална – може да трае години, да се проявява с астма, предхождана от алергичен ринит; еозинофилна – маркирана еозинофилия и еозинофилни инфилтрати; фаза на васкулит. През 1990г. Американският колеж по

оригинални статии

Книгопис:

Кореспонденция: д-р Дора Маринова СБАЛББ „Света София” бул. „Акад. Иван Гешов” №19 1431 София e-mail: dmusic@abv.bg 28

ревматология разработва критерии за диагноза на СЧЩ. При наличие на 4 или повече от изброените критерии се поставя диагнозата: 1) астма; 2) еозинофилия >10% на диференциално броене; 3) мононевропатия или полиневропатия; 4) преходни белодробни инфилтрати на рентгенография; 5) абнормност на параназалните кухини; 6) на биопсичен материал се установява периваскуларна инфилтрация от еозинофили. Рентгенологичните промени при СЧЩ, включват мултифокални периферни инфилтрати, мултиплени нодуларни лезии с кавитации (рядко) или дифузно интерстициално засягане. Лечението на избор е с високи дози кортикостероиди (1, 11, 12). От изледваните от нас двама мъже, на възраст 52г. и 34г. установихме на рентгенография мултиплени нодуларни сенки, промени тип „матово стъкло” с различна плътност, с мигриращ характер, а на КАТ – двустранни дифузно разположени нодуларни лезии, повече в долните дялове. И двата случая се диагностицираха с ФБС с ТББ. Патоморфологично наблюдавахме некротизиращ васкулит на малките съдове, с наличие на еозинофилни грануломи. И двата случая се повлияха добре от лечение с кортикостероиди, с обратно развитие на измененията. В заключение можем да кажем, че множествените макронодуларни сенки в белите дробове са диагностично предизвикателство и имат широка диференциална диагноза – от двустранни метастази от злокачествено заболяване, през ДИББ, до алвеоларна пневмония. Най-често се мисли за злокачествено заболяване, но и грануломатозите с белодробно ангажиране могат да дадат подобна картина. При откриване на множество макронодуларни сенки на конвенционалната рентгенография, следва извършване на HRCT – „златен стандарт” сред образните техники за диагностициране на ДИББ. Следващият етап е получаване на биопсичен материал най-често чрез ФБС с ТББ, трансторакална тънкоиглена аспирационна биопсия под КАТ контрол, или „отворена” биопсия (ВАТС или торакотомия). Поради комплексност на проблема за поставяне на точната диагноза в практиката се налага т.нар. клинично-рентгенологично-патологичен подход – той е мултидисциплинарен и се изразява в тясно сътрудничество между клинициста, рентгенолога и патолога.

1. Иванов Ст Саркоидоза и други грануломатози. Монография, София, 2000 2. Иванов Ст. Хиперсензитивни пневмонити. Монография, София, 2005 3. Кирова Г. Образна диагностика на заболяванията на гръдния кош. К реклама, София, 2005 4. Allen SD, Harvey CJ. Imaging of Wegener’s granulomatosis. Br J Radiol 2007; 80: 757 – 65.

5. Ananthakrishnan L et al.Wegener’s Granulomatosis in the Chest: High-Resolution CT Findings AJR 2009; 192: 676 – 682.

6. Boitsios G., AA. Bankier,R L. Eisenberg. Diffuse Pulmonary Nodules. AJR 2010; 194: W354 –W366.

7. Desai S.R. et A.U.Wells. Imaging. In: Costabel U, du Bois RM, Egan JJ (eds): Diffuse Parenchymal Lung Disease. Prog Respir Res. Basel, Karger, 2007, 36: 29 – 43.

8. Elicker B et al. High-resolution computed tomography patterns of diffuse interstitial lung disease with clinical and pathological correlation. J Bras Pneumol 2008, 34(9): 715-744; 9. Hansell D.M.et al. Fleischner Society: Glossary of Terms for Thoracic Imaging. Radiology 2008, 246 (3): 697 – 722.

10. José RJ et al. Wegener’s granulomatosis with multiple pulmonary nodules – diagnostic difficulties. J R Soc Med Sh Rep 2010; 1: 34 11. Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Aster JC. Robbins and Cotran Pathologic basis of disease. 8th ed. Philadelphia: Elsevier/Saunders, 2010.

12. Saxena S. et J.M. Joshi. Multiple Pulmonary Nodules. Indian J Chest Dis Allied Sci 2005; 47: 193 – 195.

13. Quaden C. et al. Necrotising sarcoid granulomatosis: clinical, functional, endoscopical and radiographical evaluations. Eur Respir J 2005; 26: 778 – 785.

14. Zompatori M. et al. Diagnostic Imaging of Diffuse Infiltrative Disease of the Lung. Respiration 2004; 71: 4 – 19.

анТиБиОТиЧна реЗисТенТнОсТ на БаКТериаЛни ресПираТОрни ПаТОГени, иЗОЛирани ОТ ХОсПиТаЛиЗирани ПаЦиенТи оригинални статии

Tоракална Медицина Том III, март 2011, бр.1

Т. стоева, К. Божкова Катедра по микробиология и вирусология Медицински университет – Варна

Резюме Цел на настоящата работа е да се проучи антимикробната лекарствена чувствителност на найважните бактериални патогени, асоциирани с културелно-позитивни пневмонии в МБАЛ ”Св. Марина” Варна, в периода 2007 – 2009 г. Изследвани са общо 11 247 клинични материала от долен респираторен тракт, от които са изолирани 927 клинично значими бактериални изолата (8.24%). Етиологичният спектър на пневмониите се доминира от Грам-отрицателните бактерии (71.5%) с водещи патогени P. aeruginosa (29%) и K. pneumoniae (28%), следвани от S. aureus (16%), H. influenzae (15%) и S. pneumoniae (12%). Изолатите P. aeruginosa демонстрират резистентност под 15% към всички тествани антипсевдомонасни антибиотици. Нивото на резистентност към повечето антимикробни средства сред изолатите K. pneumoniae е под 10%, а делът на ESBLs продуцентите е 8%. Установява се относително високо ниво на МRSA – 22%. Vаncomycin е с напълно съхранена активност спрямо изолатите S. aureus – 0% резистентност. Ampicillin резистентни H. influenzae са 38% от изолатите, като продуцентите на β-лактамаза са 33%. Penicillin-нечувствителните S. pneumoniae са представени с 36%, а делът на макролид- и флуорoхинолон-резистентните изолати е 14% и 2%, съответно. Ключови думи: респираторни бактериални патогени, антибиотична резистентност, културелно-позитивни пневмонии.

29

оригинални статии

АНТИБИОТИЧНА РЕЗИСТЕНТНОСТ НА БАКТЕРИАЛНИ РЕСПИРАТОРНИ ПАТОГЕНИ, ИЗОЛИРАНИ ОТ ХОСПИТАЛИЗИРАНИ ПАЦИЕНТИ

Tоракална Медицина Том III, март 2011, бр.1

ANTIMICROBIAL RESISTANCE IN BACTERIAL RESPIRATORY PATHOGENS, ISOLATED FROM HOSPITALIZED PATIENTS T. Stoeva, K. Bojkova Department of Microbiology and Virology Medical University – Varna

Abstract Тhe aim of this study is to investigate the antimicrobial resistance of the most important bacterial pathogens, associated with culture positive pneumonia at the University Hospital “Saint Marina” Varna during the period 2007 – 2009. A total of 11 247 clinical materials from lower respiratory tract have been examined, of which 927 clinically significant bacterial strains are isolated (8.24%). The etiological spectrum is dominated by Gram-negative bacteria (71.5%), of which P. aeruginosa (29%) and K. pneumoniae (28%) are the leading pathogens, followed by S. aureus (16%), H. influenzae (15%) and S. pneumoniae (12%). P. aeruginosa isolates demonstrate resistance under 15% to all tested antipseudomonal agents. The resistance to most antimicrobials in the group of K. pneumoniae isolates is below 10% and the level of ESBLs producers in the same group is 8%. A relatively high level of MRSA (22%) is detected. No isolates of S. aureus resistant to glycopeptides are identified.

Ampicillin - resistant are 38% of all H. influenzae isolates, of which β-lactamase producers are 33%.

Penicillin-nonsusceptible S. pneumoniae are presented by 36% of all isolates, while the level of macrolide and fluoroquinolone resistance is 14% and 2%, respectively.

Key words: respiratory bacterial pathogens, antimicrobial resistance, culture-positive pneumonia.

30

Пневмониите, които се развиват извън болнична обстановка традиционно се класифицират като пневмонии, придобити в обществото (community acquired pneumonia, CAP). Терминът „нозокомиална пневмония” (nosocomial pneumonia, NP) се отнася до инфекциите, придобити по време на хоспитализация, като те се разделят на такива, асоциирани с изкуствена вентилация (ventilator-associated pneumonia, VAP) и вътрeболнично придобити, несвързани с изкуствена вентилация. Относително по-нова категория NP са т. нар. пневмонии, свързани със здравни грижи (health care acquired pneumonia, HCAP). Toва са инфекции, възникващи преди хоспитализацията на пациенти със специфични рискови фактори (пребиваващи в домове за социални грижи, имуносупресия, скорошна хоспитализация, хрониодиализа и др.). Дефинирането на HCAP не е поради наличието на здравни грижи per se, а заради експозицията на пациента на външна среда, в която съществуват резервоари на инфекция (15). Споменатата класификация отразява разликите в патогените, отговорни за тези инфекции и стои в основата на терапевтичните решения и избора на антибиотик. Пациентите с HCAP и HAP обикновено са инфектирани с потенциално антибиотично резистентни бактерии (methicillin-резистентни Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii), докато CAP се свързат с по- чувствителни микроорганизми (Streptococcus pneumoniae, Haemophillus influenzae, Mycoplasma pneumoniae). Изборът на антимикробна терапия при пневмониите в началото е емпиричен, като в последните години той е доста затруднен, поради разпространяващата се резистентност сред основните етиологични агенти. Tъй като пневмониите са сред най-честите инфекциозни заболявания и имат значим принос към тоталната антибиотична консумация, респективно към проблема „антибиотична резистентност”, настоящaтa работа беше извършена с цел да се проучи антимикробната лекарствена чувствителност на най-важните бактериални патогени, асоциирани с културелно-позитивни пневмонии в МБАЛ ”Св. Марина” Варна, в периода 2007 – 2009 г. Материали и методи Микробиологичното диагностициране на пневмония е извършено чрез култивиране в изкуствени хранителни среди на 11 247 клинични материала от долен респираторен тракт (храчки, трахеални аспирати и бронхоалвеоларни лаважи) на пациенти с клинични диагнози бронхопневмония, хронична обструктивна белодробна болест и хронична дихателна недостатъчност. Изолирането и идентифицирането на инфекциозните причинители е извършено чрез конвенционални методи, полуавтоматизирани и автоматизирани системи (Crystal, BD; Phoenix, BD). Чувствителността към набор от антимикробни лекарствени средства е изпитана по дисково-дифузионния метод на Bauer-Kirby (ДДМ) съгласно критериите на CLSI, 2007 (7). Чувствителността към рenicillin на изолатите S. pneumoniae е определена чрез диск оxacillin 1μg. Метицилиновата резистентност сред изолатите S. aureus е дока-

зана чрез ДДМ с дискове oxacillin 1μg и cefoxitin 30μg и чрез oxacillin screen agar (BD). Скрининговите тестове за ESBL (Еxtended Spectrum β-lactamases) - продуциращи бактерии са извърАНТИБИОТИЧНА РЕЗИСТЕНТНОСТ шени според препоръките на CLSI, 2007 (7). НА БАКТЕРИАЛНИ РЕСПИРАТОРНИ Резултати и обсъждане ПАТОГЕНИ, ИЗОЛИРАНИ ОТ От изследваните клинични материали са из- ХОСПИТАЛИЗИРАНИ ПАЦИЕНТИ олирани общо 927 клинично значими бактериални изолата (8.24%). Грам-отрицателните микроорганизми са представени в 71.5%, а Грамположителните – в 28.5%. Етиологичният спек- Tоракална Медицина Том III, март 2011, бр.1 тър е представен на фигура 1. На фигури 2-6 е показана антибиотичната резистентност на най-честите респираторни патогени (изолирваемост над 10%).

оригинални статии

Водещите бактериални патогени, причинители на пневмонии, придобити в обществото са S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, S. aureus. Най-честият микроорганизъм, причинител на пневмонии, придобити в обществото, налагащи болнично лечение е S. pneumoniae. Той се изолира в около 1/3 от етиологично доказаните случаи (3). Сред този контингент болни значително нараства относителният дял на Грам-отрицателните бактериални патогени (P. aeruginosa, K. pneumoniae, E. coli, Enterobacter spp. и др.), макар те основно да са свързани с вътреболнични инфекции (3). Засегнатите са предимно хора с придружаващи заболявания – ХОББ, бронхиектазии, други белодробни пулмопатии, диабет, хронична бъб-речна недостатъчност, неоплазми, алкохолизъм и др. Протичането на този тип пневмонии по правило е тежко. Като цяло броят на лекуваните в болница Грам-отрицателни инфекции нараства непрекъснато, а това е главен фактор за колонизация на орофаринкса с Грам-отрицателни бактерии и важен предразполагащ фактор за развитие на пневмонии. По данни на Националната система за надзор на антибиотичната резистентност в България (BulSTAR) най-честите бактериални патогени, изолирани от храчки на хоспитализирани пациенти в България за 2008г. са S. pneumoniae (35.5%), K. pneumoniae (13.4%), P. aeruginosa (12.4%) и S. аureus (9.4%) (2). Нашите резултати показват, че P. aeruginosa, K. pneumoniae и S. aureus са най-честите патогени, асоциирани с културелно-позитивни пневмонии в МБАЛ ”Света Марина”. За разлика от националните данни, пациентите са много по-рядко инфектирани със S. pneumoniae и H. influenzae (Фиг.

1). Подреждането на етиологичния спектър в това проучване е много сходно с резултатите на Гачева и съавтори относно етиологичният спектър на нозокомиалните пневмонии в България за 2006г., който според авторите се представя от P. aeruginosa (23.7%), K. pneumoniae (12.4%), S. aureus (8.4%) и S. pneumoniae (2%) (4). В унисон с нашите резултати, M. Kollef и S. Micek, в две независими мащабни проучвания, също установяват в по-нисък относителен дял S. pneumoniae и H. influenzae сред хоспитализирани пациенти с пневмонии. Като водещ етиологичен агент се доказва S. aureus (24.6%; 25.5%; 47.1%) (15, 16). Интересен е факта, че в проучването на M. Kollef et al. около 50% от хоспитализираните пациенти са били с пневмонии, придобити в обществото (15). Превалирането на Грам-отрицателните чревни бактерии (общо 57%) 31

в нашето проучване, следвани от S. аureus, вероятно е резултат от по-високия процент на пациенти с нозокомиални пневмонии. В допълнение, високият относителен дял на S. аureus (изпреварАНТИБИОТИЧНА РЕЗИСТЕНТНОСТ НА БАКТЕРИАЛНИ РЕСПИРАТОРНИ вайки S. pneumoniae и H. influenzae) би могъл да ПАТОГЕНИ, ИЗОЛИРАНИ ОТ отразява връзката на S. aureus, като етиологичен ХОСПИТАЛИЗИРАНИ ПАЦИЕНТИ агент на CAPs и по - тежкото протичане на стафилококовата пневмония, което всъщност е главния фактор, повлияващ решението за хоспитализация на пациенти с САРs. По-често S. aureus, осоTоракална Медицина бено methicillin-резистентните S. aureus (MRSA), Том III, март 2011, бр.1 се асоциират с вътреболнични пневмонии. Един сравнително нов проблем, свързан с етиологията на пневмониите, представляват придобитите в Фиг. 1 Най-чести бактериални изолати от пневмонии обществото MRSA (3).за периода 2007-2009 (в%)

оригинални статии

Фиг. 1 Най-чести бактериални изолати от пневмонии за периода 2007-2009 (в%)

Фиг. % 1. Най-чести бактериални изолати от пневмонии за периода 2007-2009г. (в %).

35 % 35 30 30 25

29 29

25 20

28 28

20 15

16 16

15 10 10 5

15 15

12 12

5 0 0

P. aeruginosa

K. pneumoniae

P. aeruginosa

K. pneumoniae

S. aereus

H. influenzae

S. aereus

H. influenzae

S. pneumoniae

S. pneumoniae

Фиг. 2. Резистентност на изолати P. aeruginosa (n=265) от храчки на хоспитализирани пациенти (в %).

11

AM G AM LVF G CIP LVF IMP CIP FEP IMP CAZ FEP PIP CAZ

PIP

14

11 12 11 8

14

12

11 10

8 9

10 10

10 10 9 Легенда: AM, amikacin; G, gentamicin; LVF, levofloxin; CIP, ciprofloxacin; 0 5 10 IMP, imipenem; FEP, cefepime; CAZ, ceftazidime; PIP, piperacillin Легенда: AM, amikacin; G, gentamicin; LVF, levofloxin; CIP, ciprofloxacin;

0

15 %

5

15 %

IMP, imipenem; FEP, cefepime; CAZ, ceftazidime; PIP, piperacillin

Фиг. 3. Резистентност на изолати K. pneumoniae (n=256) от храчки на хоспитализирани пациенти (в %).

MEM

0

IMP

0

LVX

4

CIP

4

AM

1

G

4

CAZ

8

CXM

9

CF

19

AMC

15 0

5

10

15

Легенда: AMC, amoxicicllin/clavulanic acid; CF, cephalothin; CXM, cefuroxime; CAZ, ceftazidime; G, gentamicin; AM, amikacin; CIP, ciprofloxacin; LVF, levofloxin; IMP, imipenem; MEM, meropenem

32

ST

6

20 %

Що се отнася до установения етиологичен спектър в това проучване, трябва да се отбележи съществуването на няколко лимитиращи фактора: 1. Отразени са само резултатите от пациенти с културелно позитивни пневмонии. В този смисъл пациентите с бактериални пневмонии, но с негативни култури в резултат на ранно започнало антибиотично лечение или неправилно взет материал за микробиологично изследване са пропуснати; 2. Поради фокусирането ни върху културелните резултати (основна цел на работата) не са представени резултати от некултурелни методи за изследване (серологични), което ограничава възможностите за идентификация на атипичните бактериални патогени (Clamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila). Това редуцира броя на случаите с САРs в проучването и повлиява до известна степен резултатите, отнасящи се до етилогичната структура. Динамиката в развитието и разпространението на антибиотичната резистентност сред главните респираторни патогени на този етап е добре документиран процес за Европа, части от Азия, Северна и Южна Америка, като в някои региони достига обезспокояващи размери (10). Грам-отрицателни бактерии Pseudomonas aeruginosa В настоящото проучване изолатите P. aeruginosa демонстрират запазена чувствителност към основните антипсевдомонадни средства: делът на резистентните изолати към всички тествани β-лактамни антибиотици, аминогликозиди и хинолони е под 15%. С най-голяма активност се отличават карбапенемите (imipenem – 8% резистентност), следвани от уреидопеницилините (piperacillin – 9%), антипсевдомонадните цефалоспорини (10%) и флуорохинолоните (11 – 12%) (Фиг. 2). Gentаmicin e най-слабо активният антибиотик (14% резистентност). Тези данни за резистентност са по-ниски от съобщаваните от Т. Стратева за щамове P. aeruginosa, изолирани от долни дихателни пътища от 8 медицински центъра в България в периода 1999 – 2007 г. (6), както и от съобщаваните от националната система BulSTAR за болнични респираторни изолати P. aeruginosa в периода 2006 – 2008 г. (2). Резистентността в националното BulSTAR проучване се движи между 11.8 и 13.3% към imipenem, към piperacillin – от 25.6 до 19.3%, gentamicin – от 30.9 до 18.8%, ceftazidime – от 19.6 до 12.9%, и към ciprofloxacin – от 22.3 до 16.7%, като е налице тенденция за намаляване на резистентността във всички антибиотични групи (2). Получените от нас резултати, отнасящи се до резистентността към ciprofloxacin, gentamicin и imipenem са много близки до данните за аналогичната резистентност на болнични респираторни изолати P. aeruginosa в мащабно американско проучване (съответно 15.5%, 16% и 10.7%), но са по-ниски от нивата на резистентност в същото проучване към антипсевдомонадните цефалоспорини ceftazidime и cefepime (16% и 14%) (12).

Klebsiella pneumoniae Проучваните респираторни изолати K. pneumoniae са със съхранена чувствителност (под 10% резистентност) към повечето тествани антибиотични групи, като с най-голяма активност се отличават карбапенемите, следвани от

флуорохинолоните (ciprofloxacin, levofloxacin), аминогликозидите (gentamicin, amikacin) и цефалоспорините от втора и трета генерация (cefuroxime, ceftazidime) (Фиг. 3). Особено важен е въпросът, касаещ резистентността към цефалоспорините от III-та генерация, която е показателна за продукция на широкоспектърни β-лактамази (ESBLs). В настоящото проучване, изолатите K. pneumoniae, продуценти на ESBLs, се доказват в относително нисък процент (8%), като са с напълно съхранена чувствителност към карбапенемите imipenem и meropenem (0% резистентност). За сравнение, изолатите K. pneumoniae, продуциращи този тип ензими, но причиняващи инфекции на уринарния тракт, в скорошно наше проучване се идентифицират в 48-55%. Появата и разпространението на ESBLs продуциращи щамове е многофакторно обусловен процес, но сред сигурните рискови фактори е антибиотичната свръхупотребата. При проследяване на тоталната антибиотичната консумация в болницата за периода 2006 – 2008 г. се установява тренд към нарастване – от 26.4 DDD/100 легло-дни през 2006г. до съответно 33.6 и 39.7 през 2007/2008г. Употребата на ceftriaxon и ceftazidime в същия период е постепенно нарастваща и достига фактор 3.1 (2008г.), като е налице почти трикратно увеличение в сравнение с 2004г. (5). В този смисъл повишената употреба на посочените антибиотици корелира с тенденцията за увеличаване дела на ESBLs продуцентите, проследени във времето. Широкоспектърните β-лактамази са придобити ензими, които кодират резистентност към широкоспектърните цефалоспорини (III-та и IV-та генерация), но са неактивни срещу карбапенемите. Imipenem и meropenem са първо средство на избор при инфекции, причинени от ESBL продуциращи бактерии. Националната система за надзор на антибиотичната резистентност съобщава за 2008г. по-високи нива на ESBLs продуценти сред болнични респираторни изолати K. pnеumoniae (14.7%), както и по-висок относителен дял на резистентнoст към gentamicin (14.5%) и ciprofloxacin (11.8%) (2). В аналогично проучване от Турция, авторите съобщават за доста по-високи нива на резистентност към цефалоспорините от III-та генерация (29%), cefuroximе (53%) и amoxicillin/clavulanic acid (93%) (11). Мащабно проучване на нозокомиалните пневмонии в САЩ от 2004г. демонстрира много близки до нашите резултати, касаещи цефалоспорините от III-та генерация и хинолоните. Средният относителен дял на ЕSBL K. pneumoniae е 5.4%, а резистентността към ciprofloxacin и levofloxacin e в границите 3.3 – 3.4% (12).

Haemophillus influenzae Средство на избор за лечение на инфекциите, причинени от H. influenzae, са аминопеницилините. След 1974г. се отбелязва нарастване нивото на тази резистентност, свързана с участието на ензимни и не-ензимни механизми (продукция на β-лактамази, промяна в пеницилин-свързващите протеини (РВРs)). Смята се, че увеличената употребата на орални цефалоспорини и amoxicillin/clavulanic acid е допринесло за появата и разпространението на β-лактамаза не-продуциращите ampicillin резистентни щамове H. influenzae (BLNAR).

BulSTAR съобщава за 25% резистентност на H. influenzae към ampicillin в България (2). Установената в представеното проучване резистентност (38%) е по-висока от съобщената в националните АНТИБИОТИЧНА РЕЗИСТЕНТНОСТ данни, както и от резултатите, съобщени в ма- НА БАКТЕРИАЛНИ РЕСПИРАТОРНИ щабни английски, испански и канадски проучва- ПАТОГЕНИ, ИЗОЛИРАНИ ОТ ния, обхващащи периода 1999 – 2006 г. (15.45%; ХОСПИТАЛИЗИРАНИ ПАЦИЕНТИ 15.7%; 19.3%) (17, 18). В подкрепа на тези факти, трябва да се отбележи, че данните от големи Европейски и световни проекти показват много големи интеррегионални различия, нo средно Tоракална Медицина резистентността към ampicillin се движи между Том III, март 2011, бр.1 15.5% и 16.9%, проследена в периода 1998 – 2005 г. (13, 14). В представеното проучване установяваме, че продуценти на β-лактамаза (BL) сред проучваниMEM 0 те щамове са 33%, а β-лактамаза не-продуцираIMP 0 щите ampicillin-резистентни H. influenzae, съотLVX 4 ветно 5% от изолатите. Според лонгитудинално CIP 4 проучване, проведено в 11 европейски държаAM 1 ви от Jansen и колектив в периода 2004 – 2005 г., процентът на BL и BLNAR е между 0% и 17.6% G 4 (средно 7.6% за BL) и между 0% и 33.9% (средно CAZ 8 8.8% за BLNAR) (14). Aвторите установяват, че неCXM зависимо от големите вариации в9отделните дърCF за периода 1997 – 2005 г. резистентността 19 жави, AMC amoxicillin в Европа показва тенденция да към 15 намалява за сметка на на BL0 5 намаляване броя 10 15 20 % продуциращите щамове, докато процентът на Легенда: AMC, amoxicicllin/clavulanic acid; CF, cephalothin; CXM, cefuroxime; BLNAR се запазва относително постоянен.

оригинални статии

CAZ, ceftazidime; G, gentamicin; AM, amikacin; CIP, ciprofloxacin; LVF, levofloxin; IMP, imipenem; MEM, meropenem

Фиг. 4. Резистентност на изолати H. influenzae (n=135) от храчки на хоспитализирани пациенти (в %).

ST

6

LVF

0

CIP

3

CLR

24

AZM

13

CRO

0

CXM

2

AMC

6

A

38 0

10

20

40 %

30

Легенда: A, ampicillin; AMC, amoxicicllin/clavulanic acid; CXM, cefuroxime; CRO, ceftriaxone; AZM, azithromycin; CLR, clarithromycin; CIP, ciprofloxacin; LVF, levofloxacin; ST, trimethoprim/sulfomethoxazole

Фиг. 5. Резистентност на изолати S. pneumoniae (n=113) от храчки на хоспитализирани пациенти (в %).

ST

30

T

32

CLI

6

MXF

2

AZT

13

ERY

14

OX

36 0

10

20

30

40 %

Легенда: OX, oxacicllin; ERY, erythromycin; AZT, azithromycin; MXF, moxifloxacin CLI, clindamycin; T, tetracycline; ST, trimrthoprim/sulfomethoxazole

33 ST T

7 10

В проучваната колекция от щамове установяваме напълно съхранена активност на ceftriaxon и levofloxacin (0% резистентност), следвани от cefuroxime (2%) и ciprofloxacin (3%). Тези антиАНТИБИОТИЧНА РЕЗИСТЕНТНОСТ НА БАКТЕРИАЛНИ РЕСПИРАТОРНИ биотици са отлична алтернатива за терапия на ПАТОГЕНИ, ИЗОЛИРАНИ ОТ респираторни инфекции, причинени както от ХОСПИТАЛИЗИРАНИ ПАЦИЕНТИ BL, така и от BLNAR H. influenzaе. Нашите резултати са много близки до данните, съобщавани от BulSTAR за резистентността на болнични изолати H. influenzae в България за 2009г., както и тези Tоракална Медицина представени от Европейски и международни Том III, март 2011, бр.1 проучвания (2, 13, 14). В настоящото проучване след ampicillin, с най-редуцирана активност са макролидните антибиотици clarithromycin (24% резистентност) и azithromycin (13% резистентност). Някои проучвания използват едновременно CLSI и PK/PD граничните стойности при изпитване чувствителността на H. influenzae към макролидни антибиотици и отчитат много големи различия между получените резултати, например: 99.3% чувствителност според CLSI срещу 5.1% чувствителност според PK/PD (18). Аlexander Project използва PK/ PD интерпретативните стойности и отчита чувствителност към макролиди само в 1.2% от всички 8 523 тествани изолати (13). Някои проучвания върху остър среден отит, съобщават, че H. influenzae клинично „се държи” като макролид резистентен микроорганизъм, поради бактериологичните неуспехи при пациенти, инфектирани с H. influenzae, независимо от in vitro чувствителността, определена според CLSI интерпретативните гранични стойности (8). В настоящата работа е използван CLSI стандарта. Смята се, че активността на макролидите срещу H. influenzae е относително слаба, поради което те рядко се използват и не се препоръчват при животозастрашаващи респираторни инфекции, причинени от този патоген (10). Грам-положителни бактерии ST 30 Streptococcus pneumoniae T 32 До 1970г. инфекциите причинени от S. CLI 6 pneumoniae успешно са лекувани с β-лактамни MXF 2 антибиотици. По данни на Alexander Project, свеAZT 13товната разпространеност на пеницилиновата резистентност сред изолати S. pneumoniae в пеERY 14 риода 1998 – 2001 г. е около 18.2% 36(13). Според OX по-нови данни, съобщени от ЕАRSS (Европейска 0 10 система за 20 30 40 % надзор на антибиотичнaта резис-

оригинални статии

Легенда: OX, oxacicllin; ERY, erythromycin; AZT, azithromycin; MXF, moxifloxacin CLI, clindamycin; T, tetracycline; trimrthoprim/sulfomethoxazole Фиг. 6. Резистентност на изолати S. aureusST,(n=151) от храчки на хоспитализирани пациенти (в %).

ST

7

T

10

CLI

17

MXF

12

CIP

18

ERY

24

G

8

AMC

25

OX

22 0

5

10

15

20

25

Легенда: OX, oxacicllin; AMC, amoxicillin/clavulanic acid; G, gentamicin; ERY, erythromycin; CIP, ciprofloxacin; MXF, moxifloxacin; CLI, clindamycin; T, tetracycline; ST, trimethoprim/sulfomethoxazole.

34

30 %

тентност), за 2009г. сред общо 11 055 изолата S. pneumoniae oт 27 държави, oтносителният дял на нечувствителните е 7.5%, като сред тях 41.5% са идентифицирани като резистентни (9). Относителният дял на нечувствителните изолати в различните държави показва вариации между 1-5% и 25-50%. В 14 от проучваните 27 държави, нечувствителността е под 10%. В същото мащабно проучване, тенденциите, изчислени за периода 2006 – 2009 г. показват, че в три от 22-те мониторирани държави (България, Ирландия и Люксембург) има сигнификантно увеличение на дела на нечувствителните изолати към penicillin, като за 2009г. той е съответно 37%, 20% и 19% (9). Получените от нас резултати, касаещи пеницилиновата нечувствителност (36%, Фиг. 5) са в унисон с тези данни и показват дискретно увеличение в сравнението с отчетените нива (33.3%) в аналогично наше проучване от 2006г. (1). Въпреки съществуващия проблем в последните години с развитието на резистентност в S. pneumoniae към penicillin, днес средство на първи избор за начална емпирична терапия на амбулаторно лекувана CAP, както и в случаите на лека или среднотежка CAP, но лекувана в болнични условия, остават β-лактамните антибиотици: penicillin, аминопеницилини (amoxiclillin), β-лактами/β-лактамазни инхибитори (amoxiclillin/clavulanic acid) и цефалоспорини (3). С изключение на пневмококовите менингити, използването на антибиотик от групата на β-лактамите в максимална доза е условие за добър резултат и в случаите, когато причинителят е S. pneumoniae с интермедиерна чувствителност към penicillin (МПК на penicillin 0.1-1.0µg/ml) (3). Редица литературни източници съобщават за повишаване резистентността на S. pneumoniae и към марколидните антибиотици. Според Alexander Project (1998 – 2001 г.) световната разпространеност на резистентността към макролиди е 24.6%, като в европейските страни тя варира в широки граници, и е между 1.5% за Чехия и 53% във Франция (13). Според доклада на EARSS oт 2009г., делът на нечувствителните към макролиди S. pneumoniae в Европа за 2009г. се движи подобно на този на penicillin-нечувствителните: между 1-5% и 25-50% за различните държави, като най-висок е в страни от Южна и Източна Европа (9). Не е установена сигнификантна тенденция за увеличаване на макролидната резистентност, проследена за четири годишен период (2006 – 2009 г.), като средно за Европа, от общо проучените 10 934 изолата, макролид-нечувствителните S. pneumoniae са 13.4% (9). Резистентността към erythromycin и azithromycin, установена в нашето проучване съвпада с тези стойности (13-14%) и е в съответствие с националните данни за болнични изолати S. pneumoniae (2). Относително съхранената активност на тези препарати предполага по-нататъшната им широка употреба при пневмонии. Не бива да се забравя обаче, че честата употреба на не-β-лактамни антибиотици при инфекции, причинени от S. pneumoniae, е типична за страни, в които се съобщават високи нива на пеницилинова резистентност. Такова реактивно предписване увеличава селективния натиск върху не-β-лактамните антимикробни лекарствени средства (специално макролиди и нови хино-

лони), което може да обясни възникването на динамични промени в нивата на резистентност. Установяваната често двойна резистентност (β-лактамна и макролидна) потвърждава, че в практиката употребата на антибиотици от коя да е от тези две групи, ще увеличи резистентността към представители на другата група. Така разширената макролидна употреба е считана като главен двигател за увеличаване резистентност на S. pneumoniae към β-лактамните антибиотици (9).

Staphylococcus aureus Настоящото проучване показва, че S. аureus е сред важните причинители на пневмонии при хоспитализирани пациенти, заемайки трето място по честота на изолируемост. За проследявания период установяваме относително висок дял на methicillin-резистентните S. aureus (MRSA) (22%), който е по-висок от средния за България относителен дял на MRSA сред болнични изолати от храчки (14,9%) (2). Американски автори съобщават дори за по-висок дял на пневмониите, причинени от MRSA (24.6 – 43.5%) в пациенти, при които се налага хоспитализация (15). Практически penicillin е загубил своята активност срещу S. aureus (85% резистентност, непоказани данни), което се обяснява с механизма на метицилинова резистентност и с продукцията на пеницилинази. Като цяло чувствителността на изолатите S. aureus към другите групи антимикробни средства (clindamycin, tetracycline, trimethoprim/sulfamethoxazole, gentamicin, ciprofloxacin) e съхранена и е в рамките на 8293% (Фиг. 6). С най-слаба активност (под 80%) са amoxicillin/clavulanic acid и erythromycin. Чувствителността на S. aureus (вкл. МRSA) към гликопептидните антибиотици (vancomycin, teicoplanin) и оксазолидиноните (linezolid) е напълно запазена (0% резистентност; непоказани данни), което е в съответствие с резултатите от национални проучвания (2).

Заключение Важен фактор за прогнозата при пациенти с пневмония е адекватността на началната емпирична терапия. Ранното започване на антибиоАНТИБИОТИЧНА РЕЗИСТЕНТНОСТ тично лечение (в първите 24 часа, за предпочи- НА БАКТЕРИАЛНИ РЕСПИРАТОРНИ тане 12 часа), към което респираторният патоген ПАТОГЕНИ, ИЗОЛИРАНИ ОТ е чувствителен, се асоциира с много добър краен ХОСПИТАЛИЗИРАНИ ПАЦИЕНТИ изход. С цел да се оптимизира емпиричното лечение (особено при нозокомиални пневмонии), е необходимо да се извършва активен скрининг сред пациентите за рискови фактори за развитие Tоракална Медицина на инфекции, свързани със здравното обслужва- Том III, март 2011, бр.1 не и когато тези фактори се идентифицират, да се лекува с комбинация от антимикробни лекарствени средства, насочени срещу MRSA и потенциално резистентни Грам-отрицателни бактерии. Установено е, че неуспеха или пасивността при идентифициране именно на рисковите фактори е най-честата причина за назначаване на неподходяща начална емпирична терапия при тежки инфекции (16). Ето защо клиницистите, които лекуват пациенти с пневмония, трябва да са наясно с рисковите фактори при всеки конкретен болен, да са информирани за най-често изолираните патогени в съответната клиника (т.нар. епидемиология на болничното отделение), както и да са запознати с актуалните тенденции, касаещи антибиотичната им чувствителност (т.нар. микробна екология). Тези данни се обезпечават от локални надзорни проучвания. В този смисъл, представянето на епидемиологични и микробиологични данни за етиологията на пневмониите в хоспитализирани пациенти на УМБАЛ «Св. Марина» е ценно за терапевтичното поведение и обсъждането на алтернативни подходи в конкретните клинични случаи.

оригинални статии

Книгопис:

1. Божкова, К., Т. Стоева. Чувствителност на болнични изолати Streptococcus pneumoniae към някои антибиотици. Съвременна медицина, 2007, LVIII, 5-6, 61-67.

2. Българска Асоциация на Микробиолозите. http://www.bam-bg.net/pages/RESISTANCE_BulSTAR_2008.xls.

3. Българско Дружество по белодробни болести. Пневмонии, придобити в обществото. Актуални насоки за поведение при възрастни. Становище на българската работна група. Българско Дружество по белодробни болести 2007.

4. Гачева, Н., М. Тодорова, В. Войнова, Т. Каменова. Вътреболнични инфекции в Р. България през 2005-2006. Инф журнал, 2008, №3, 4-32.

5. Стоева, Т., К. Божкова, В. Снегарова, М. Божкова. Динамика в резистентността на най-честите бактериални изолати в УМБАЛ “Св. Марина” – Варна и употребата на някои антибиотици в периода 2004 – 2008. Медицински преглед, 2010; XLVI, №3:67-72.

6. Стратева, Т. Микробиологични и молекулярно-генетични изследвания върху механизмите на резистентност и факторите на вирулентност на клинични щамове Pseudomonas aeruginosa. Автореферат на дисертационен труд за присъждане на образователна и научна степен „доктор”. София, 2008.

7. Clinical and Laboratory Standards Institute. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically, 7th edn. Approved Standard M7-A7. Wayne, PA: CLSI, 2007.

8. Dagan, R., E. Leibovitz. Bacterial eradication in the treatment of otitis media. Lancet Infect Dis, 2002, 10 №2, 593-604.

9. European Center for Disease Prevention and Control. Antimicrobial Resistance Surveillance in Europe 2009. Annual report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS – Net). Stockholm: ECDC; 2010.

10. Felmingham, D., C. Feldman, W. Hryniewicz, et al. Surveillance of resistance in bacteria causing community – acquired respiratory tract infection. Clin Microbiol Infect, 2002, 8, №2, 12-42.

11. Gonlugur, U., M. Bakici, I. Akkurt et al. A susceptibility patterns among respiratory pathogens of Gram-negative bacilli in a Turkish university hospital. BMC Microbiology, 2004, 4:32 doi:10.1186/1471-2180-4-32.

12. Gums, J. Nosocomial respiratory pathogens: trends in antibacterial resistance, 1995 – 2003. Results of the Antimicrobial resistance management program. Chest, 2004, 124, №4, 717S. 13. Jacobs, M, D. Felmington, P. Appelbaum, R. Grüneberg, and the Alexander project group. The Alexander Project 1998–2000: susceptibility of pathogens isolated from community-acquired respiratory tract infection to commonly used antimicrobial agents. J Antimicrob Chemother, 2003, 52, №2, 229-246.

14. Jansen, W., A. Verel, M. Beitsma, et al. Longitudinal European Surveillance Study of antibiotic resistance of Haemophilus influenzae. J Antimicrob Chemother, 2006, 58, №4, 873 – 877.

15. Kollef, M., A. Shorr, Y. Tagak et al. Epidemiology and outcomes of health – care- associated pneumonia. Results from a large US Database of culture-positive pneumonia. Chest , 2005, 128, №6, 3854 – 3862.

16. Micek, S., K. Kollef, R. Reichle, et al. Health – care- associated pneumonia and community-acquired pneumonia: a single - center experience. Antimicrob Agent Chemother, 2007, 51, №10, 3568 – 3573.

17. Morrissey, I., K. Maher, L. Williams et al. Non-susceptibility trends among Haemophilus influenzae and Moraxella catarrharis from community-acquired respiratory tract infections in the UK and Ireland, 1999-2007. J.Antimicrob Chemother., 2008, 62, №2, 97-103.

18. Pérez-Trallero, E., J. Martín-Herrero, A. Mazón, et al. Antimicrobial Resistance among Respiratory Pathogens in Spain: Latest Database Changes over 11 Years (1996 - 1997 to 2006 - 2007).

Antimicrob Agents Chemother, 2010, 54, №7, 2953-2959.

Кореспонденция: д-р Теменуга Жекова Стоева, дм Медицински Университет, Катедра Микробиология и Вирусология гр. Варна 9001 ул. „Марин Дринов” 55 e-mail: temenuga.stoeva@abv.bg 35

деПресиВни сиМПТОМи При ПаЦиенТи с диХаТеЛни нарУШениЯ ПО ВреМе на сън оригинални статии

Tоракална Медицина Том III, март 2011, бр.1

р. Билюков, Ц. Мондешки, р. Чернева, О. Георгиев, д. Петрова УМБАЛ „Александровска”, Медицински Университет – София Резюме Целта на настоящето проучване беше да се оцени честотата на депресивните симптоми при пациенти с нарушения в дишането по време на сън и да се определи зависимостта им от тежестта на дихателните нарушения и промените в архитектониката на съня; да се оцени ефекта на BiPAP по отношение на депресивността и сънливостта на първия, третия и шестия месец от лечението. Материал и методи: Изследването е проведено при 58 пациента с полисомнографски доказана обструктивна сънна апнея. Ползван е 64 канален полисомнограф – Compumedics. Оценката на кръвните газове е направена с апарат RapidLab. Приложена е нощна капнография за определяне на нивата на въглероден диоксид в издишан въздух чрез апарат LifeSense LS1-9R (Nonine). Оценката на депресията е направена чрез скалата на Zung. Резултати: По скалата на Zung при 30 от изследваните лица е установена депресия. Двадесет и един пациента (36.2%) са с вероятна лека депресия; седем (12.1%) – с умерена и двама (3.4%) с тежка депресия. Двадесет и осем пациента (48.3%) са били без депресивни симптоми. Анализът на показателите, характеризиращи нарушенията на дишането по време на сън (апнея индекс, хипопнея индекс, апнея-хипопнея индекс) показват, че те не оказват влияние за развитието на депресия. Подобни са и резултатите по отношение на параметрите на кръвните газове по време на сън. Не се наблюдава връзка между интермитентната хипоксия, оценена с десатурационния индекс или с времето за сън при сатурация под 90%. Налице е тенденция за гранична зависимост между нощната хиперкапния и депресията. Фрагментацията на съня (араузъл индексът) показва статистическа зависимост с вероятността за развитие на депресия. Изводи: Налице е връзка между нарушенията на дишането по време на сън и развитието на депресивни епизоди. Тя се обяснява с въздействието на различни фактори: боди-мас индекс, aраузъл индекс и фрагментация на съня. Интермитентната хипоксия, определена с десатурационния индекс или продължителността на съня със сатурация под 90% не е статистически значимо свързана с развитието на депресивно разтройство. Ключови думи: депресивни епизоди, нарушения на дишането по време на сън, интермитентната хипоксия, фрагметнация на съня

36

оригинални статии

DEPRESSIVE SYMPTOMS IN PATIENTS WITH RESPIRATORY DISORDERS DURING SLEEP

ДЕПРЕСИВНИ СИМПТОМИ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ДИХАТЕЛНИ НАРУШЕНИЯ ПО ВРЕМЕ НА СЪН

Tоракална Медицина Том III, март 2011, бр.1

R. Biliukov, Tz. Mondeshki, R. Cherneva, О. Georgiev, D. Petrova UMHAT “Alexandrovska”, Medical University - Sofia Abstract The aim of the study is to describe the frequency of depression among patients with SDB; to determine whether there is an association between the severity of SDB and sleep fragmentation with depression; to evaluate the effect of BiPAP therapy on depressive symptoms and sleepiness on the first, third and sixth month of treatment.

Material and method: Fifty-eight patients with polysomnographically proven sleep disordered breathing have partcipated in the study. A 64-channel polysomnograph – Compumedics, have been used. The acid-base analysis was done with RapidLab apparatus. The overnight capnography in exhaled air was performed by LifeSense LS1-9R (Nonine) capnograph. The degree of depression was scored using Zung scale. Results: Based on Zung score thirty patients have depressive symptoms.

Twenty one (36.2%) have light; seven (12.1%) have moderate and two (3.4%) are with severe depressive symptoms. Twenty eight patients (48.3%) have no depressive symptoms. The analysis of the parameters that characterize SDB (apnea index, hypopnea index, apnea-hypopnea index) show that they have no influence regarding the occurrence of depression. Similar are the results concerning the parameters of acid-base disorders during sleep. No association could be observed between intermittent hypoxia-desaturation index and the duration of sleep in saturation under 90%.

In contrast a borderline association between overnight hypercapnea in exhaled air and depressive symptoms could be found. Sleep fragmentation (arousal index) has a statistical significance with the probability of having depression. Conclusions: There is a versatile and complex association between SDB and depression. It could be attributed to the influence of diverse factors: body-mass index, arousal index, sleep fragmentation. Intermittent hypoxia, the desaturation index or the duration of sleep with saturation under 90% are of no significant importance for the development of depression.

Key words: depressive episodes, respiratory disorders during sleep, intermittent hypoxia, sleep fragmentation

37

Въведение Връзката между обструктивната сънна апнея (ОСА) и депресивните симптоми е обект на ДЕПРЕСИВНИ СИМПТОМИ ПРИ ПА- множество проучвания през последните две ЦИЕНТИ С ДИХАТЕЛНИ НАРУШЕНИЯ десетилетия (2, 4, 5). Бе доказано наличието ПО ВРЕМЕ НА СЪН на двупосочна връзка между тези разстройства (6). Осемстотин от 100 хиляди индивида са с анамнеза за голям депресивен епизод и имат дихателни нарушения по време на сън, Tоракална Медицина като при 20% от пациентите, страдащи от Том III, март 2011, бр.1 едното разстройство, се проявява и другото (6). Популацията от пациенти с ОСА е хетерогенна, с тенденция към повишена болестност с напредване на възрастта. Честотата на ОСА е сигнификантно по-висока при мъжете в сравнение с жените, с тенденция към изравняване след менопаузата. OСA може да засегне повече от 50% от индивидите над 65 годишна възраст, като честотата на депресивните симптоми може да достигне до 26% в същата възрастова група (17). Златен стандарт за лечението на ОСА е прилагането на неинвазивна вентилация с продължително положително налягане (СРАР), или положително налягане с две нива (BiPAP), което механично поддържа отворени горните дихателни пътища по време на сън (7, 8). Различните проучвания за влиянието на лечение с СРАР върху депресивните симптоми дават противоречиви резултати (2, 7, 8). Честотата на коморбидитета ОСА-депресия не се оценява достатъчно в клиничната практика. Депресивните симптоми често се припокриват със симптомите на ОСА. Интердисциплинарен подход и личния контакт лекар-пациент са необходимо условие за успех на лечението. Ранното диагностициране и терапия на ОСА са предпоставка за добро психично състояние и социално функциониране. Необходими са нови проучвания за да се уточни причинно-следствената връзка между двете състояния и потенциалните патогенетични механизми в основата й. Цел Да се оцени честотата на депресивните симптоми при пациенти с нарушения в дишането по време на сън, и да се определи зависимостта им от тежестта на дихателните нарушения и промените в архитектониката на съня. Материал Изследването е проведено в лаборатория по сънна апнея към КПВБ, УМБАЛ „Александровска” за периода март-септември 2009г. Оценката на депресията е направена при 58 пациента с полисомнографски доказана обструктивна сънна апнея. За целта са ползвани описаните по-долу скали. По скалата на Zung при 30 от изследваните лица е налице депресия. Съгласно МКБ критериите с депресивен епизод са били само 12 пациента. Пациентите са били на средна възраст 50.14г. (± 10.26), със среден боди мас индекс (тегло/ височина) – 38.89 (± 6.62). Характеристиките на

оригинални статии

38

изследваната група са описани в таблица 1. Нито един от пациентите не е бил на неинвазивна вентилация, не е ползвал антидепресанТабл. 1 Характеристика на пациентите в изследваната група. Общ брой пациенти

58

мъже

40

жени

18

Средна възраст

50.14г. (± 10.26)

Средна височина

172.39сm (± 9.09)

Средно тегло

115.79kg (± 21.64)

Среден БМИ

38.89 (± 6.62)

ти или друг вид лечение, което би повлияло на изследваните параметри. При двадесет и осем от изследваните лица е започнато лечение с неинвазивна вентилация (BiPAP, DV55SE). При тях е проследено нивото на депресивността в динамика, в рамките на първия, третия и шестия месец от началото на терапията, като всички пациенти са били с много добър комплайънс – над 90%. Всички участници са били запознати с целта на проучването и са подписали информирано съгласие за участие. Методи 1. Клинични: анамнеза и соматичен статус, витални показатели (ръст, тегло, боди мас индекс – БМИ, артериално налягане, пулсова и дихателна честота).

2. Изследване на психичен статус. Диагнозата депресивен епизод е поставена въз основа на критериите на МКБ – 10. Според МКБ – 10 депресивният епизод се дели на лек, умерено тежък и тежък в зависимост от проявените симптоми и тежестта им (1). За оценка на тежестта на депресивните симптоми са използвани скалите на Zung и Хамилтън за депресия. Скалата на Zung е самооценъчна и се състои от 20 въпроса, свързани с най-често срещаните симптоми при депресия. На всеки въпрос се поставя оценка от 1 до 4 точки. Ако сумата от всички въпроси е под 40, това говори против наличието на депресивно състояние. Стойности от 41 до 47 се срещат при леки депресии, от 48 до 55 – при умерени депресии, над 55 – при тежки депресии. Скалата на Хамилтън се използва като основен стандарт. Целта на тази скала е чрез определяне доколко е сериозно състоянието на депресия на пациента, да се назначи точното лечение. Тестът може да се проведе преди започване на лечението и отново след определен период от началото на терапията. Скалата на Хамилтън е тестов механизъм за измерване степента на симптомите на депресия при отделните пациенти, обикновено такива, при които със сигурност е установено наличието на депресия. Въпросникът се състои от 17 или 21 теми. В проучването е използван вариантът с 21 теми, с оглед по-прецизна оценка на пси-

хичния статус.

3. Инструментални и лабораторни методи. Кръвно-газовият анализ е осъществен с апарат RapidLab. Изследвана е артериална кръв от радиалната артерия. Нощната капнография е мониториране на парциалното налягане на въглеродния диоксид чрез ниво на СО2 в издишания въздух. Капнографията е проведена чрез апарат LifeSense LS1-9R (Nonine) – комбиниран перкутанен пулсоксиметър и капнограф за измерване на въглероден диоксид в издишания въздух. Диагнозата сънна апнея е поставена чрез полисомнографски запис, когато са налице над 5 епизода на обструктивни или централни апнеи/хипопнеи на час (апноично-хипопноичен индекс – АХИ), съответно при ОСА и ЦСА. Полисомнографията e осъществена чрез 64-канален полисомнограф Compumedics. В зависимост от АХИ се различават съответно лека сънна апнея при АХИ над 5 и по-малко от 15; умерена по тежест сънна апнея при АХИ над 15 и по-малко от 30; и тежка сънна апнея при АХИ над 30.

4. Статистически методи. Статистическата обработка на данните е осъществена чрез SPSS v.19. За проверка на разпределението е приложен методът на Колмогоров-Смирнов. Използвани са методите на дескриптивна статистика за характеризиране на централната тенденция и на параметрите на разсейване. За определяне на наличието и степента на асоциация между изследваните параметри е приложен корелационен анализ. Силата на връзката е описана с помощта на корелационния коефициент на Пиърсън. Приложен е методът на линейна регресия за проследяване в динамика на промяната на степента на сънливост и депресия под влияние на неинвазивната вентилационна терапия. За статистическа сигнификантност при нулева хипотеза се приема ниво на значимост р < 0.05. Резултати 1. Храктеристика на показателите за депресивност и сънливост. От изследваните пациенти при седем (10.7%) е налице лека, при единадесет (19.7%) – умерена, при четиридесет (69.6%) – тежка по степен сънна апнея. Средният апноично-хипопноичен индекс за цялата група пациенти е 55.13 Фиг. 1. Разпределение на общия брой пациенти в зависимост от АХИ.

(± 30.33). Сънливостта по скалата на Epoworth е средно 11.6 (± 6.09) (Табл. 2). Разпределението на пациентите в зависимост от тежестта на сънна апнея и апноично-хипопноичния ин- ДЕПРЕСИВНИ СИМПТОМИ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ДИХАТЕЛНИ НАРУШЕНИЯ декс са отразени на фигура 1. Според МКБ класификацията – седем паци- ПО ВРЕМЕ НА СЪН ента (12,06%) са били с лек, а пет (9,1%) са били с умерен по тежест депресивен епизод. Останалите 46 (78,84%) пациенти не са отговаряли на критериите по МКБ – 10 за депресия. Tоракална Медицина Том III, март 2011, бр.1 Няма пациенти с тежък депревсивен епизод. Средният сбор от точки по скалата на Zung за цялата група е 42.7 (±7.47). 21 пациента (36.2%) са с вероятна лека депресия; седем (12.1%) са с вероятна умерена; и двама (3,4%) са с вероятна тежка депресия. 28 пациента (48.3%) са били без депресивни симптоми (Табл. 2).

оригинални статии

Табл. 2. Разпределение на пациентите по степени на тежест на депресиията по скалата на Zung. лека депресия

21 (36.2%)

умерена депресия

7 (12.1%)

тежка депресия

2 (3,4%)

2. Характеристика на нарушенията в дишането и кръвните газове по време на сън.

2. 1. Характеристика на нарушенията в дишането по време на сън. Характеристиката на нарушенията в дишането на изследваната група пациенти е направена чрез следните индекси: индекс за апнея; индекс за хипопнея; апноично-хипопноичен индекс; индекс за смесена апнея; и индекс за централна апнея. Оценката на промяната в кръвните газове, съпътстваща нарушенията в дишането по време на сън е осъществена чрез определянето на индекс на средна десатурация, продължителност на съня при сатурация под 90%, минимална сатурация по време сън, продължителност на съня при нива на СО2 над 45mmHg (издишан въздух). Средният индекс на апнея за цялата група пациенти е 28.54 (±27.04), на хипопнея – 24.05 (±19.88). Индексът на смесените апнеи е 2.03 (±4.86). При 20 пациенти са налице и централни апнеи със среден индекс на централните апнеи – 1.26 (± 2.76).

2. 2. Характеристика на нарушенията в кръвните газове по време на сън. Средните нива на десатурация, които се наблюдават по време на апноично-хипопноичните паузи е 9.75% (±5.04) с минимални нива на Фиг. 2. Разпределение на общия брой пациенти в зависимост от АХИ. Индекс за централни апнеи

AHI-3

Индекс за смесена апнея AHI-2

Апноичнохипопноичен индекс Хипопноичен индекс

AHI-1

0

5

Апноичен индекс 10

15

20

25

30

35

0

10

20

30

40

50

60

39

ДЕПРЕСИВНИ СИМПТОМИ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ДИХАТЕЛНИ НАРУШЕНИЯ ПО ВРЕМЕ НА СЪН

Tоракална Медицина Том III, март 2011, бр.1

Табл. 3 Показатели за нарушенията в кръвните газове по време на сън при всички изследвани пациенти.

9.75% (±5.04)

Десатурационен индекс Време (min) от съня с

10 8

4 2

Време (min) от съня с

4.93min (±9.8)

0

PaCO2 > 45mmHg

BMI-1

Нивата на хиперкапния са определени чрез нощна капнография в издишан въздух. Средната продължителност на съня с нива на въглероден диоксид над 45mmHg е 4.93min (± 9.8) с максимална продължителност в рамките на групата 51.22min.

3. Характеристика на фрагментацията на съня при всички изследвани пациенти. Оценката на съня е резлизирана чрез охарактеризиране на средната му продължителност за цялата група, както и на отделните му фази (фаза - 1, 2, 3, 4 на non-REM съня и REM – фазата). Анализиран е aраузъл индексът и ефикасността на съня. Отбелязан е средният период до заспиването, както и средният период до настъпване на REM – фазата. Средната ефективност на съня при изследваните пациенти е 79.06% (± 19.43) с минимална ефективност съответно – 19% и максимална 100%. Средният индекс на събуждане (arousal index) е 36.53 (±21.45). Времето до заспиването (sleep latency) е средно – 10.96min (± 26.21), а това до настъпване на REM – съня е 81.16min (± 84.40). Средната продължителност на фаза 1, фаза 2, фаза 3, и фаза 4 на non-REM и REM съня са отбелязани в таблица 4. Табл. 4. Показатели за на фрагментацията на съня при всички изследвани пациенти. non-REM REM

фаза 1

фаза 2

фаза 3

фаза 4

12.55min

38.33min

33.37min

10.86min

3.86min

(± 14.45)

(± 17.93)

(± 20.80)

(± 14.58)

(± 7.07)

Зависимост на депресията от фактори, характеризиращи ОСА 1. Зависимост на депресията от възрастта и степента на затлъстяване. В изследваната група пациенти е налице тенденция за преобладаване на депресивните състояние сред по-младата възрастова група (20-40г.) – без да се достига до значима статистическа зависимост между възрастта и развитието на депресия. Статистически значима е асоциацията между степента на затлъстяване, оценена чрез БМИ и депресията – р=0.006, r=0.368 (Фиг. 3).

40

12

6

46.85min (± 161.27)

SaO2 < 90%

Пациенти с депресия

оригинални статии

Фиг. 3. Връзка между степента на затлъстяване, десатурация – 3.7% (±1,8), максимални – 19.9% (± 4,9). Времето на сън, прекарано със сатура- оценена чрез БМИ и депресията. ция под 90% за цялата група е средно 46.85min 16 (± 161.27), като минималната продължителност 14 е 19min, а максималната 1 220 минути.

BMI-2

BMI-3 Боди мас индекс

2. Зависимост на депресията от нарушенията в дишането по време на сън. Според получените резултати не се установява статистическа зависимост между показателите за нарушенията в дишането по време на сън (индекс за апнея, хипопнея, апноично-хипоноичен индекс, индекс за смесена апнея и индекс за централна апнея) и депресивните състояния, оценени по скалата на Zung (Табл. 5). Табл. 5. Зависимост на депресията от нарушенията в дишането по време на сън. Сбор по скалата на Zung Апноичен индекс

r=0.016, р=0.907

Хипопноичен индекс

r=0.116, р=0.396

Апноично-хипопноичен индекс

r=0.133, р=0.328

Индекс за смесена апнея

r=0.165, р=0.223

Индекс за централни апнеи

r=0.080, р=0.557

Зависимост на депресията от нарушенията в кръвните газове по време на сън. Промяната в кръвните газове, съпътстваща нарушенията в дишането по време на сън, определена чрез индекса на средна десатурация, продължителност на съня при сатурация под 90% и минимална сатурация по време сън, не са свързани с депресията, определена по скалата на Zung. Налице е гранична статистическа зависимост между продължителността на съня при нива на СО2 над 45mmHg и депресивните симптоми (Табл. 6). Табл. 6. Зависимост на депресията от нарушенията в кръвните газове по време на сън при цялата група пациенти.

Сбор по скалата на Zung

Десатурационен индекс

r=0.052, р=0.705

Време (min) от съня с SaO2 < 90% Време (min) от съня с PaCO2 > 45mmHg

r=0.139, р=0.304 r=0.265, р=0.050

4. Зависимост на депресията от фрагментацията на съня. Анализът на данните за оценка на връзката между показателите за фрагментация на съня и депресията, определена чрез сбор по скалата на Zung, показват, че такава е налице единствено по отношение на индекса на събуждане – р=0.048, r=0.265.

Фиг. 4. Връзка между индекса на събуждане и степента на депресия по скалата на Zung.

140 120

Фиг. 5. Ефект на неинвазивната вентилация върху депресията и сънливостта.

45

р=0.048, r=0.265

Араузъл индекс

35

100

30

80

25

60

20 15

40

Сбор по скала на Epoworth

10

20 0

Сбор по скала на Zung

40

5

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51 53 55 57

Останалите показатели за характеризиране на сънната фрагментация – фаза – 1, 2, 3, 4 на non-REM съня, REM-фазата и ефективността на съня нямат асоциация със степента на депресия (Табл. 7). Табл. 7. Зависимост на депресията от фрагментацията на съня. non-REM фаза 1

фаза 2

фаза 3

фаза 4

REM

r=0.097

r=0.213

r=0.185

r=0.015

r=0.098

р=0.475

р=0.116

р=0.173

р=0.911

р=0.471

5. Зависимост на депресията от сънливостта – Epoworth скала. Според нашите резултати степента на депресия не корелира със сънливостта, определена чрез Epoworth скалата (р=0.373, r=0.120). Влияние на неинвазивната вентилация върху степента на депресия и сънливост Двадесет и осем пациенти са били на неинвазивна вентилация с BiPAP. Aнализът на данните показва, че в резултат на неинвазивната вентилация не настъпва значима динамика в степента на депресия на първия, третия и шестия месец от терапията в сравнение с депресивността при първата хоспитализация. За разлика от депресията, нивото на сънливост значително намалява още през първия месец от лечението с неинвазивна вентилация, като след това не настъпва значима динамика (Табл. 8, Фиг. 5). Табл. 8. Ефект на неинвазивната вентилация върху депресията и сънливостта.

Zung (1 месец)

Epoworth скала

р=0.001

Zung (3 месец)

р=0.678

Epoworth скала

р=0.747

Zung (6 месец)

р=0.679

Epoworth скала

р=0.255

Обсъждане В едно от първите проучвания за връзката между ОСА и депресия Guilleminault и сътрудници (11) показват, че 24% от изследваните мъже с ОСА в миналото са посещавали психиатър с оплаквания от тревожност и депресия, а Reynolds и сътрудници (22) докладват, че 40% от проучените мъже с ОСА отговарят на диагностичните критерии за афективно разстройство,

оригинални статии

ДЕПРЕСИВНИ СИМПТОМИ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ДИХАТЕЛНИ НАРУШЕНИЯ ПО ВРЕМЕ НА СЪН

Tоракална Медицина Том III, март 2011, бр.1

0 0 месец

1 месец

3 месец

6 месец

с по-висок риск от депресия при пациентите с по-силно изразена дневна сънливост. Подобни заключения правят Millmann и сътрудници (16). При 45% от техните болни с ОСА са налице депресивни симптоми по скалата на Zung (31). Данните от проведеното от нас проучване са в подкрепа на получените до момента резултати. В изследваната група пациенти се наблюдава развитие на депресивни симптоми при 27 (40.8%), определени по скалата на Zung. При анализ на влиянието на факторите, характеризиращи сънната апнея не се наблюдава статистически зависима връзка между апноично-хипопноичния индекс и депресивното състояние, определено по скалта на Zung за цялата група пациенти. Налице е тенденция за повишена честота на депресивни епизоди сред групата с тежка по степен сънна апнея. За потвърьждаване на тази теза е необходимо изследване при по-голяма група от пациенти. За разлика от нашите резултати, 5 годишно лонгитудинално проучване Phillips и сътрудници (18), не откриват сигнификантни депресивни симптоми при възрастни пациенти с относително лека форма на ОСА (AХИ>5), в сравнение с контролната група без ОСА. Подобни са и резултатите на Pillar и Lavie (19). Те не наблюдават връзка между дихателните нарушения и Symptom Check List 90 (SCL-90) при 2 271 души, предимно мъже, изследвани за ОСА.

Bardwell и сътрудници (25) правят заключение, че фактори като възраст, пол, индекс на телесната маса и хипертония са в основата на корелацията между дихателните нарушения по време на сън и психичните прояви при 72 пациенти с ОСА в сравнение с 40 контроли. Данните от това проучване потвърждават наличието на връзка между възрастовата характеристика и развитието на депресия при пациентите с ОСА. Наблюдава се обаче тенденция за по-голяма честота на депресивните епизоди при пациенти в по-младата възрастова група – 20-40г. Индексът на телесната маса остава определящ и при изследваната от нас група от пациенти. Това се потвърждава и от анализа на данните в рамките на групата със сбор по Zung над 40. Всички пациенти със сбор над 40 са с тежък обезитет (БМИ>35).

41

Известно е, че както при пациентите с депресия, така и при тези с ОСА се наблюдава фрагментация на съня - преобладаване на ДЕПРЕСИВНИ СИМПТОМИ ПРИ ПА- повърхностните фази (фаза 1) и намален RЕМ ЦИЕНТИ С ДИХАТЕЛНИ НАРУШЕНИЯ и бавновълнов сън (фази 3 и 4). Bardwell и съПО ВРЕМЕ НА СЪН трудници (13) сравняват група от 106 пациенти с и без ОСА по архитектониката на съня. Депресивните болни със съпътстваща ОСА показват ускорено заспиване (намаление на Tоракална Медицина sleep latency) в сравнение с депресивните без Том III, март 2011, бр.1 ОСА. Пациенти с ОСА и депресивни симптоми имат по-голям относителен дял на RЕМ в сравнение с пациенти с ОСА без депресивни симптоми (13). При нашите пациенти не се установява зависимост между продължителността на отделните фази и наличието на депресивни епизоди. Данните от хипнограмата, обаче показват, че има статистически зависима връзка между индекса на събуждане и наличието на критерии по МКБ – 10 за депресия, както и завишен резултат по скалата на Zung. Ние предполагаме, че високите стойности на aраузъл индекса влошават качеството на живот, фрагментират съня и допринасят за развитието на депресивното разтройство. За разлика от Pillar и сътрудници (19) ние не откриваме корелация между дневната сънливост, измерена чрез въпросника Epworth Sleepiness Scale и депресивните симптоми. Не се установява и връзка между интермитентната хипоксемия, характерна за ОСА и развитието на депресивни епизоди. Не се наблюдава статистически зависима асоциация между десатурационния индекс от една страна, продължителността на съня със сатурация под 90% и сбора по Zung от друга. Влиянието на СРАР-терапията върху депресивните симптоми е противоречиво. Derderian и сътрудници (9) сравняват резултатите по въпросника Profile of Moods при група пациенти с ОСА преди и след двумесечно лечение със СРАР. Авторите показват значително намаляване на депресивните симптоми, което корелира с увеличения относителен дял на бавновълновия сън. Пациентите на лечение със СРАР в друго проучването демонстрират значително намаление на резултата по скалата за депресия Zung Depression Scale (31). За разлика от описаните до момента изследвания (14, 15) при нашата група от пациенти беше приложена неинвазивна вентилаторна терапия в режим bilevel (BiPAP DV55SE). При проследяването на пациентите на първия, третия и шестия месец не се наблюдава сигнификантна разлика в психичния статус. Налице е значително намаляване на сънливостта, оценена по Epoworth още на първия месец от лечението (р=0.001), но не се установява корелационна зависимост между динамиката на този показател и депресивните симптоми.

оригинални статии

42

Въз основа на получените резултати предполагаме, че подобряване в депресивните симптоми би могло да се очаква след по-продължителен курс на лечение с неинвазивна вентилация. Това ще бъде обект на бъдещи лонгитудинални проспективни проучвания. Заключение Нашето проучване показва, че е налице връзка между ОСА и депресия. Тя се обяснява с въздействието на различни фактори, характеризиращи ОСА – боди-мас индекс, aраузъл индекси и фрагментация на съня. Водещият за ОСА патофизиологичен механизъм – интермитентната хипоксемия, определена с десатурационния индекс или продължителността на съня със сатурация под 90% не е статистически значимо свързана с развитието на депресивно разтройство. Изследването на патогенетичните и патофизиологични механизми, определящи връзката нарушения в дишането по време на сън/депресивен синдром, биха поставили основата за ранна диагностика, своевременнно лечение и подобряване качеството на живот при тези пациенти.

Книгопис:

1. Международна статистическа класификация на болестите и проблемите свързани със здравето, Десета ревизия; Том 1, Част 1; СЗО, Женева 1992.

2. Ali N; The prevalence of snoring, sleep disturbance and sleep related breathing disorders and their relation to daytime sleepiness in the 4-5 year old children. Am Rev Respir Dis 1991, 143:A381.

3. Aloia MS, Arnedt JT, Davis JD, Riggs RL, Byrd D: Neuropsychological sequelae of obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome: a critical review. J Int Neuropsychol Soc 2004, 10:772-785.

4. Ancoli-Israel S, Kripke DF, Klauber MR, et al; Sleep-disordered breathing in community-dwelling elderly. Sleep 1991, 14:486-495.

5. Ancoli-Israel S: Epidemiology of sleep disorders.

6. Benca RM, Obermeyer WH, Thisted RA, Gillin JC: Sleep and psychiatric disorders. A meta-analysis. Arch Gen Psychiatry 1992, 49:651-68; discussion 669-70.

7. British Thoracic Society: Management of Obstructive Sleep apnea/hypopnea syndrome in Adults, Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2003.

8. Carskadon MA, Dement WC: Respiration during sleep in the aged human. J Gerontol 1981, 36:420-423. Clin Geriatr Med 1989, 5:347-362.

Annu Rev Med 1976, 27:465-484.

9. Derderian SS, Bridenbaugh RH, Rajagopal KR: Neuropsychologic symptoms in obstructive sleep apnea improve after treatment with nasal continuous positive airway pressure. Chest 1988, 94:1023-1027.

10. Firbank MJ, Lloyd AJ, Ferrier N, O'Brien JT: A volumetric study of MRI signal hyperintensities in late-life depression. Am J Geriatr Psychiatry 2004, 12:606-612.

11. Guilleminault C, Eldridge FL, Tilkian A, Simmons FB, Dement WC: Sleep apnea syndrome due to upper airway obstruction: a review of 25 cases. Arch Intern Med 1977, 137:296-300.

12. Hamilton, M (1980) Rating depressive patients. Journal of Clinical Psychiatry. 41: 21-24 PMID 7440521.

13. Kamba M, Inoue Y, Higami S, Suto Y, Ogawa T, Chen W: Cerebral metabolic impairment in patients with obstructive sleep apnoea: an independent association of obstructive sleep apnoea with white matter change. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001, 71:334-339.

14. McMahon JP, Foresman BH, Chisholm RC: The influence of CPAP on the neurobehavioral performance of patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome: a systematic review. Wmj 2003, 102:36-43.

15. Means MK, Lichstein KL, Edinger JD, Taylor DJ, Durrence HH, Husain AM, Aguillard RN, Radtke RA: Changes in depressive symptoms after continuous positive airway pressure treatment for obstructive sleep apnea. Sleep Breath 2003, 7:31-42.

16. Millman RP, Fogel BS, McNamara ME, Carlisle CC: Depression as a manifestation of obstructive sleep apnea: reversal with nasal continuous positive airway pressure. J Clin Psychiatry 1989, 50:348-351.

17. Ohayon MM; The effects of breathing-related sleep disorders on mood disturbances in the general population. J Clin Psychiatry 2003, 64:1195-200; 1274-6.

18. Phillips BA, Berry DT, Lipke-Molby TC: Sleep-disordered breathing in healthy, aged persons. Fifth and final year follow-up. Chest 1996, 110:654-658.

19. Pillar G, Lavie P: Psychiatric symptoms in sleep apnea syndrome: effects of gender and respiratory disturbance index. Chest 1998, 114:697-703.

20. Powell NB, Riley RW, Robinson A: Surgical management of obstructive sleep apnea syndrome. Clin Chest Med 1998, 19:77-86.

21. Ramos Platon MJ, Espinar Sierra J: Changes in psychopathological symptoms in sleep apnea patients after treatment with nasal continuous positive airway pressure. Int J Neurosci 1992, 62:173-195.

22. Reynolds CF, Kupfer DJ, McEachran AB, Taska LS, Sewitch DE, Coble PA: Depressive psychopathology in male sleep apneics. J Clin Psychiatry 1984, 45:287-290.

23. Sanchez AI, Buela-Casal G, Bermudez MP, Casas-Maldonado F: The effects of continuous positive air pressure treatment on anxiety and depression levels in apnea patients. Psychiatry Clin Neurosci 2001, 55:641-646.

24. Sassi RB, Brambilla P, Nicoletti M, Mallinger AG, Frank E, Kupfer DJ, Keshavan MS, Soares JC: White matter hyperintensities in bipolar and unipolar patients with relatively mild-to-moderate illness severity. J Affect Disord 2003, 77:237-245.

25. Sforza E, de Saint Hilaire Z, Pelissolo A, Rochat T, Ibanez V: Personality, anxiety and mood traits in patients with sleep-related breathing disorders: effect of reduced daytime alertness. Sleep Med 2002, 3:139-145.

26. Silverstone T, McPherson H, Li Q, Doyle T: Deep white matter hyperintensities in patients with bipolar depression, unipolar depression and age-matched control subjects. Bipolar Disord 2003, 5:53-57.

27. Taylor WD, MacFall JR, Steffens DC, Payne ME, Provenzale JM, Krishnan KR: Localization of age-associated white matter hyperintensities in late-life depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2003, 27:539-544.

28. Thomas AJ, O'Brien JT, Barber R, McMeekin W, Perry R: A neuropathological study of periventricular white matter hyperintensities in major depression. J Affect Disord 2003, 76:49-54.

29. White J, Cates C, Wright J: Continuous positive airways pressure for obstructive sleep apnoea. Cochrane Database Syst Rev 2002, CD001106.

30. Young T, Palta M, Dempsey J, Skatrud J, Weber S, Badr S: The occurrence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults. N Engl J Med 1993, 328:1230-1235.

31. Zung WW (1965) A self-rating depression scale. Archives of General Psychiatry 12: 63-70 PMID 14221692.

оригинални статии

ДЕПРЕСИВНИ СИМПТОМИ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ДИХАТЕЛНИ НАРУШЕНИЯ ПО ВРЕМЕ НА СЪН

Tоракална Медицина Том III, март 2011, бр.1

Кореспонденция: д-р Радослав Билюков Катедра по пропедевтика на вътрешните болести УМБАЛ „Александровска” ул. Св Георги Софийски №1 София 1431 e-mail: za_rado@abv.bg 43

диаГнОсТиЧна сТОЙнОсТ на T SPOT TB При нЯКОи иЗВънБеЛОдрОБни ФОрМи на ТУБерКУЛОЗа В деТсКаТа ВъЗрасТ оригинални статии

Tоракална Медицина Том III, март 2011, бр.1

с. Велизарова, а. спасова Университетска Детска клиника по белодробни болести СБАЛББ”Света София Резюме: Целта на настоящето проучване бе да установим ефективността на T SPOT TB при деца болни от извънбелодробна форма на туберкулоза. За периода на проучването в клиниката бяха изследвани 25 деца с извънбелодробни форми на туберкулоза. Най-голям бе относителният дял на деца със специфичен плеврит и туберкулоза на периферните лимфни възли. При всички деца с тези форми на заболяване T SPOT TB беше 100% положителен. При бецежитите нито едно дете не реагира на T SPOT TB. Установи се висока сензитивност на TST и T SPOT TB при извънбелодробни форми на туберкулоза в детската възраст. Бяха направени следните изводи: Т SPOT TB има най-високи диагностични възможности при извънбелодробните форми на туберкулоза; Т SPOT TB може да служи и като маркер за диференциране на периферните лимфаденити причинени от БЦЖ щам; при най-често срещаните форми на извънбелодробна туберкулоза – туберкулозен плеврит и периферен лимфаденит Т SPOT TB е 100% позитивен; контактните деца с извънбелодробни форми на туберкулоза имат по-изявени реакции в сравнение с тези без контакт; при TST и T SPOT TB процентът на конкорданс беше 76%, а карра 0,34, което говори за добра корелация между двата теста; при извънбелодробните форми на туберкулоза и двата теста имат висока сензитивност, при TST – 87.5%, а при T SPOT TB – 80%. Ключови думи: T SPOT TB, туберкулоза при децата, извънбелодробна туберкулоза

44

оригинални статии

DIAGNOSTIC VALUE OF T SPOT TB IN SOME EXTRAPULMONARY FORMS OF TUBERCULOSIS IN CHILDHOOD

ДИАГНОСТИЧНА СТОЙНОСТ НА T SPOT TB ПРИ НЯКОИ ИЗВЪНБЕЛОДРОБНИ ФОРМИ НА ТУБЕРКУЛОЗА В ДЕТСКАТА ВЪЗРАСТ

Tоракална Медицина Том III, март 2011, бр.1

S. Velizarova, A. Spasova University Pediatric Clinic on Pulmonary Diseases “St. Sofia”

Abstract Aim of the study was to determine the effectiveness of the T SPOT TB in children suffering from extrapulmonary tuberculosis. 25 children with еxtrapulmonary forms of tuberculosis were examined at the clinic for the period of study. The largest proportion of children was the one with specific pleuritis and tuberculosis of peripheral lymph nodes. In all children with these forms of disease T SPOT TB was 100 percent positive. No response to T SPOT TB in children with becegitis was established.

The high sensitivity on the TST and T SPOT TB for extrapulmonary tuberculosis in childhood was found. The following conclusions were made: T SPOT TB has the highest diagnostic possibilities in extrapulmonary tuberculosis; T SPOT TB may be used as a marker for differentiation of peripheral lymphadenitis caused by BCG strain; in most common forms of extrapulmonary tuberculosis tuberculous pleuritis and peripheral lymphadenitis T SPOT TB is 100% positive; contact children with extrapulmonary forms of tuberculosis have more pronounced effects compared with those without contact; the rate of TST and T SPOT TB was 76 percent concordances and kappa 0.34, indicating a good correlation between the two tests; the both tests have high sensitivity (TST – 87.5%, T SPOT TB – 80%) in extrapulmonary tuberculosis.

Keywords: T SPOT TB, tuberculosis in childhood, extrapulmonary tuberculosis

45

Независимо от многото нови открития по отношение на туберкулозния причинител, а също така и за лечението на заболяването, все ДИАГНОСТИЧНА СТОЙНОСТ НА още всяка секунда някой в света се инфектиT SPOT TB ПРИ НЯКОИ ра с туберкулоза. Приблизително една трета ИЗВЪНБЕЛОДРОБНИ ФОРМИ НА от световното население е инфектирано. Над ТУБЕРКУЛОЗА В ДЕТСКАТА ВЪЗРАСТ 8 милиона в света се разболяват всяка година и между 2-3 милиона умират от туберкулоза. Поради глобализацията и неконтролируTоракална Медицина емата миграция въпреки засиления контрол Том III, март 2011, бр.1 на туберкулозното заболяване, то изживява ренесанс в края на 90-те години на 20-ти век (16, 18). За 2008г. в България са регистрирани 269 болни с туберкулоза деца, което представлява 8% от всички новооткрити болни с това заболяване. Смъртността от туберкулоза в детската възраст е сравнително малка, но прави впечатление, че тя се задържа на едно ниво от 2000 година до сега (0.2 – 0.3%). Това говори за късно откриване на първичните форми на туберкулоза и специално на туберкулозния менингит, който неизменно държи първото място като причина за леталитет в детската възраст – 58% (3, 13, 14). Последните открития в имунологията позволиха класирането на Т-клетките в две групи: ефекторни Т-клетки и Т-клетки на паметта.

T-клетките с памет носят на организма дългосрочен имунитет или "памет" за инфекция причинена от патогена след всяко инфектиране. Измерване присъствието на ефекторни T клетки диагностицира текуща инфекция. Tефекторните клетки се борят с патогена пряко и в различни форми, и са предназначени да убиват патогените по различни начини. Поради краткия живот на ефекторните T клетки, тяхното присъствие посочва клетъчен имунен отговор в момента на борбата срещу патоген някъде в тялото. Най-ефективният метод за установяване на този процес е технологически да може да се измерва гама интерферон. След новите открития в областта на имунологията и генезиса на туберкулозния бактерий, като алтернативен на туберкулиновия тест се оказа преброяването на Т клетките продуциращи гама интерферон (1, 9). След много изследвания е установено, че при стимулация на Т лимфоцитите със специфични протеини характерни за M.tuberculosis, настъпва стимулация на Т ефекторните клетките с продукция на гама интерферон. Затова тези тестове са наречени анализи на гама интерфероновата продукция (10, 11, 12). Две фирми откриха метод за изолиране на специфичните антигени и стимулиране с тях на Т-ефектортите клетки за продукция на гама интерферон. Това са тестовете Quantiferon Gold (Celestis, Australia) и T SPOT TB (Oxford Imunotec UК) (13, 14, 15). Извънбелодробните форми на туберкулоза в детската възраст са много и разнообразни.

оригинални статии

46

В детската възраст те са причина за тежки усложнения. Диагностичните възможности са сравнително малко и затова поставянето на диагнозата е доста трудно. Целта на настоящето проучване бе да установим ефективността на T SPOT TB при деца с някои извънбелодробни форми на туберкулоза. Материал и методи За периода на проучването ние наблюдавахме 25 деца с извънбелодробна форма на туберкулоза. Диагнозата бе поставена въз основа на анамнестични, физикални, биохимични, микробиологични, хистологични и имунологични методи. В групата на изследваните деца не бяха включени тези с туберкулоза на трахеобронхиалните лимфни възли. Като най-честа форма на първичната туберкулоза те спадат към белодробна туберкулоза. Децата бяха изследвани с туберкулинов тест на Манту с 5МЕ ППД туберкулин, като пробата бе отчитана на 72ч. Всички деца бяха изследвани с T SPOT TB в Централна имунологична лаборатория на УМБАЛ„Александровсака”. За статистическа обработка бяха използвани следните методи: Карра – коефициент на надеждност на номинални данни. Статистическа мярка за корелация, когато имаме две измервания при един и същи човек, във взаимно изключващи се категории 0.0 — 0.20 Слаба корелация 0.21 — 0.40 Умерена корелация 0.41 — 0.60 Добра корелация 0.61 — 0.80 Значителна корелация 0.81 — 1.00 Почти перфектна корелация Concordans (коефициент на корелация) – като мярка между две променливи при възпроизведими изследвания, за да се проследи съгласуваността между два резултата. Тя дава оценка за това, колко хомогенни или съгласувани са две променливи.

Laclihood ratio – показва вероятността за увеличение на болестта при положителни резултати. Това съотношение комбинира информацията за чувствителност и специфичност. Дава информация за разпространението на болестта, характеристиките на групата пациенти и информация за конкретния пациент. Статистическият анализ бе изработен със статистическата програма SPSS 17.0 Резултати Изследвани бяха 25 деца с извънбелодробна форма на туберкулоза. Броят на момчетата бе по-голям (56%) и повечето от децата бяха в групата над 8 годишна възраст. Това е логично, познавайки етиопатогенезата на извънбелодробната туберкулоза и времето за възникването й. Средната възраст на изследваните деца беше 9,78±1,03 (95%CI 7,63-11,93). Най-голям бе относителният дял на децата с туберкулозен плеврит – 8 деца (34.8%), следван от туберкулоза на периферните лимфни

възли – 26.1%, като тук влизат и болните с бецежит (8.7%), които разгледахме в тази група, за да покажем диагностичните възможности на T SPOT TB. Разпределението на изследваните деца според формата на извънбелодробно засягане е отразено на Фиг.1. Средната възраст на изследваните деца беше 9.78±1.03 (95% CI 7.63-11.93). От изследваната параклиника левкоцитите и лемфоцитите бяха в границите на нормата, съответно 9.49±1.10 (95%CI 7.21-11.77) и 38.01±2.69 (95%CI 32.433-43.60). СУЕ при децата с извънбелодробни форми на туберкулоза беше повишено 21.33±3.75 (95%CI 13.56-29.11), което показва, че макар и неспецифична реакция, не трябва да отсъства от диагностичния план при тези форми на туберкулоза.

проба и всички деца бяха с позитивен T SPOT TB тест, като най-голям бе относителният дял на децата реагирали и на двата антигена (75%). При децата с туберкулозен менингит едно от ДИАГНОСТИЧНА СТОЙНОСТ НА тях беше с анергия при туберкулиновия тест, T SPOT TB ПРИ НЯКОИ но всички бяха с T SPOT TB позитивни резул- ИЗВЪНБЕЛОДРОБНИ ФОРМИ НА ТУБЕРКУЛОЗА В ДЕТСКАТА ВЪЗРАСТ тати. При всички деца с костно-ставна туберкулоза туберкулиновите проби бяха хиперергични Tоракална Медицина и резултатите от T SPOT TB теста позитивни. При едно дете с перикардит, диагнозата бе Том III, март 2011, бр.1 потвърдена след ехографско изследване, макроскопски данни при оперативна интервенция за адхезии, хиперергична туберкулинова проба и позитивния T SPOT TB на двата антигена, след което получихме хистологичния резултат за специфичен процес (гранулом от епителоидни клетки, лимфоцити, гигантски Фиг. 1. Разпределение на изследваните деца споклетки тип Лангханс и наличие на необилно ред формата на извънбелодробна туберкулоза. количество казеозна некроза). При децата с очна туберкулоза едно бе с отРазпределение по диагнози рицателна реакция на туберкулиновата проба. При всички деца с тази форма на извънбело4,3 8,7 бецежит 13,0 дробна туберкулоза резултатите от теста T SPOT плеврит TB беше отрицателен. Това съвпада с проучеменингит ните публикации, като се обяснява с отдалечеността във времето от първичната инфекция до костна 34,8 17,4 получаване на очните промени и недостатъчно пер.лимф. количество ефекторин Т клетки (7). очна Средният размер на туберкулиновата проба 8,7 перикардит бе 14.56±1.38 (95%CI 11.70-17.42), което е близо 13,0 до хиперергията призната като норма в БългаПри тези деца само 24% бяха контактни с рия (Фиг.2). инфектирани с туберкулоза, което също е лоФиг. 2. Резултати от туберкулиновата чувствителност и T SPOT TB теста при гично, защото е известно, че някои от извънразличните форми на извънбелодробна туберкулоза. белодробните форми на туберкулоза възникват много отдалечено във времето от първата Реакции на двата теста по диагнози експозиция. Бацилоотделителите бяха 32%, което е дос- 120,0% та по-голямо от средното за страната, но при 100,0% някои от децата диагнозата е поставена хисто- 80,0% TST логично.

60,0% T SPOT TB В тази група деца, най-голям бе броят с хипер- 40,0% ергични туберкулинови проби (64%), а отрица- 20,0% телните бяха само 8%.

0,0% Резултатите от проведения тест T SPOT TB бяха, както следва: 24% отрицателни, 4% неопределими и 72% позитивни. бецежит плеврит менингит костна пер.лимф. При децата с бецежити две бяха с нормоергична реакция от туберкулиновия тест, а едно с хиперергична реакция. При всичките пациПри T SPOT TB тестовете средния размер на енти с бецежити T SPOT TB тестовете бяха от- спотовете бе по-голям при CFP10 17.48±3.1 рицателни.

(95%CI 11.05-23.91), отколкото при ESAT6 – При децата със специфичен периферен лим- 14.24±2.87 (95%CI 8.30-20.18) (Фиг.2). фаденит, при които диагнозата бе потвърдена При T SPOT TB тестът се установи зависимост и хистологично, 3 от тях бяха с хиперергична между позитивираните резултати и извънбелореакция от туберкулиновия тест и 2 с нормо- дробните форми на туберкулоза при изследергична. При всички тези деца тестовете с T ваните деца, което показва, че той има високи SPOT TB бяха позитивни, като реагираха и на диагностични възможности в този случай, коедвата антигена, което показва големите диаг- то бе доказано и статистически (Likelihood ratio ностични възможности на теста в тези случаи. 35.503, df3 – p-0.018). При децата с туберкулозен плеврит 75% бяха Не се установи особена разлика в реакциите с хиперергична реакция на тубелкулиновата по отношение на туберкулиновата чувствител100% 100%

60%

двата общо

40%

норм. хиперерг.

50% 50%

CFP10 двата общо

хиперерг.

33,3% 33,3% 33,3%

ESAT6 CFP10 двата общо

100%

100%

100%

66,7%

100%

33,3%

отр. хиперерг.

75,0%

12,5% 12,5%

ESAT6 CFP10 двата общо

75,00%

25,00%

норм. хиперерг.

отриц.

норм. хиперерг.

33,3%

66,7%

100%

оригинални статии

47

ност при децата с белег и без белег от БЦЖ ваксина. Докато при децата без белег на T SPOT TB реагираха 91.7% и се установи зависимост межДИАГНОСТИЧНА СТОЙНОСТ НА ду наличието или липсата на БЦЖ белег и реакT SPOT TB ПРИ НЯКОИ цията на T SPOT TB – Likelihood ratio 11.266-df4-p ИЗВЪНБЕЛОДРОБНИ ФОРМИ НА - 0,024 (Фиг.3). ТУБЕРКУЛОЗА В ДЕТСКАТА ВЪЗРАСТ Контактните деца реагираха с хиперергия на туберкулиновия тест в 83.3%, за разлика от тези без контакт, които бяха хиперергични само в Tоракална Медицина 57.9%. Почти същото отношение се установи и Том III, март 2011, бр.1 при T SPOT TB теста. При контактите деца пози-

оригинални статии

Относителен дял на децата по отношение БЦЖ статус Фиг. 3. Резултати от дял тубркулиновия тест на инаTБЦЖ SPOT Относителен на децата по отношение статусTB тест в зависимост от БЦЖ статуса.

100,0% Относителен дял на децата по отношение на БЦЖ статус 91,70% Относителен дял на91,70% децата по отношение на БЦЖ статус

отр. отр. отр. дватадвата отр. двата антигена антигена антигена двата общообщо антигена общо общо

отр. отр. отр. отр. норм. норм. норм. норм. хиперерг. хиперерг. хиперерг. хиперерг.

общо

91,70% 61,50% 61,50% 91,70% 53,8% 61,50% 61,50% 50,0% проба на Манту 53,8% 50,0% 38,5% 38,50% 61,50% 61,50% проба на Манту 38,5%53,8%53,8% 38,50% 61,50% 61,50% T SPOT TB 50,0% 25,0% на 50,0% Tпроба SPOTпроба TBМанту на Манту 16,7% 25,0% 38,5% 38,50% 38,50% 8,3%16,7% 7,7% 38,5% T SPOT TB 25,0% T SPOT TB 8,3% 7,7% 25,0% 16,7% 16,7% 8,3% 7,7% 8,3% 7,7% отр. отр. отр. отр. ESAT6 ESAT6 ESAT6 ESAT6 CFP10CFP10 CFP10 дватадвата CFP10 двата антигена антигена антигена двата общо общо антигена общо

отр. отр. отр. отр. норм. норм. норм. норм. хиперерг. хиперерг. хиперерг. хиперерг.

100,0% 90,0% 75,00% 90,0% 80,0% 75,00% 100,0% 80,0% 100,0% 70,0% 90,0% 75,00% 70,0% 60,0%90,0% 75,00% 80,0% 60,0% 50,0%80,0% 70,0% 50,0% 40,0%70,0% 60,0% 40,0% 30,0%60,0% 16,7% 50,0% 30,0% 20,0%50,0% 8,3%16,7% 40,0% 20,0% 8,3% 10,0%40,0% 30,0% 10,0% 30,0% 0,0% 8,3% 16,7%16,7% 20,0% 0,0% 10,0% 20,0% 8,3% 0,0% 10,0% 0,0%

тивни резултати бяха установени при 83.3%, докато при тези без контакт позитивно реагираха 73.7%. Тези данни показват, че децата които са изложени на по-голямо бактериално дразнене реагират по-изявено на направените тестове (Фиг. 4). При бацилоотцелителите 12.5% от изследваните деца бяха с отрицателна реакция от туберкулиновия тест и 87.5% с хиперергична, като имаше статистическа зависимост между туберкулиновата проба и бацилоотделянето (Likelihood ratio 6.641-df2-p – 0,036). Това показва, че вероятноста за хиперергия е по-голяма при децата с бацилоотделяне. При T SPOT TB нямаше отчетлива разлика в реакциите при децата с или без бацилоотделяне (Фиг.5). Сензитивността при TST бе 87.5%, а при T SPOT TB 80%. Процентът на корконданс е 76%, а карра – 0.34, което е средна корелация между двата диагностични теста (Фиг.6).

Обсъждане При извънбелодробните форми на туберкулоза резултатите от туберкулиновите проби показват хиперергична реакция в 64%. ОтноФиг. 4. Резултати от туберкулиновия тест и T SPOT TB теста по отношение на Относителен дял на децата по отношение на контакт сителният дял на позитивно реагиралите деца Относителен дял насдецата по отношение на контакт контакт с инфектирани туберкулоза. при T SPOT ТВ теста също е много висок (76%), 83,3% 83,30% Относителен дял на децата по отношение на контакт 90,0% Относителен дял на децата по отношение на контакт 83,3% 83,30% 73,70% 90,0% 80,0% 66,7% като разбира се най-много са реагирали на 73,70% 80,0% 70,0% 57,90% 83,3% 66,7%83,30%83,30% 90,0% 52,7% 83,3% 70,0% 60,0% 57,90% двата антигена, което е логично познавайки 80,0% 90,0% 52,7%73,70%73,70% ТST 66,7% 60,0% 50,0%80,0% 66,7% 70,0% ТST 57,90% 31,6% 50,0% 40,0%70,0% 52,7% T SPOT TB 57,90% 26,3% етиопатогенезата на развитие на тези форми 60,0% 52,7% 40,0% 30,0%60,0% 31,6% TТST SPOT TB 26,3% 16,7% 16,7%16,7% 15,8% 50,0% ТST 30,0% 20,0%50,0%10,5% на туберкулоза и в съответствие с проучва16,7% 16,7%16,7% 15,8% 31,6% 5,3% 40,0% T SPOT TB 10,5% 20,0% 0,0% 0,0% 31,6% 26,3%26,3% 10,0%40,0% 5,3%15,8% T SPOT TB 30,0% 16,7%16,7% 0,0% 0,0%16,7%16,7% 10,0% 0,0%30,0% ния на други автори (2, 3, 4, 5, 15). При извън10,5% 16,7%16,7% 20,0% 15,8% 0,0% 5,3% 10,5% 0,0% 0,0% 10,0% 20,0% 5,3% белодроните форми на туберкулоза T SPOT ТВ 0,0% 0,0% 0,0% 10,0% 0,0% тестът показва по-големи диагностични възможности, което дава възможност за ранната без контакт с контакт без контакт с контакт диагностика на извънбелодробните форми, без контакт с контакт без контакт с контакт които създават много диагностични затруднеФиг. 5. Резултати от туберкулиновия тест и T SPOT TB теста по отношение на ния (2, 3, 7, 17, 18). По отношение на бацилоотделяне бацилоотделяне. От получените резултати се установи, че найПо отношение на бацилоотделяне 100,0% 87,5% 100,0% 87,5% 90,0% По отношение на бацилоотделяне големи са диагностичните възможности на Т 76,50% 75% По отношение на бацилоотделяне 90,0% 80,0% 76,50% 100,0% 87,5% 62,50%75% SPOT TB теста при следните извънбелодробни 80,0% 100,0% 70,0% 87,5% 90,0% 62,50% 75% 53,0% 76,50% 52,90% 70,0% 90,0% 60,0% 76,50% 75% TST 53,0% 80,0% 52,90% форми на туберкулоза: специфични плеврити, 41,2% 60,0% 80,0% 62,50% 50,0% TST 70,0% 62,50% 50,0% 53,0% T SPOT TB периферни лимфаденити, костноставна тубер40,0%70,0% 41,2%52,90% 25,00% 60,0% 53,0% 52,90% 23,5% TST T SPOT TB 40,0% 60,0% 30,0% 17,6% TST 41,2% 25,00% 12,50% 23,5% 50,0% 12,5% 30,0% 20,0%50,0%5,9% 41,2% 5,9%17,6% T SPOT TB кулоза и туберкулозен менингит, където 100% 40,0% 12,5% 0,0% 25,00%12,50% T SPOT TB 20,0% 23,5% 5,9% 10,0%40,0% 5,9% 25,00% 30,0% 23,5% 17,6% 10,0% 12,50% 12,5% 0,0% 0,0%30,0% 17,6% от децата реагираха позитивно. Това съответ20,0% 12,50% 12,5% 5,9% 5,9% 0,0% 20,0% 5,9% 5,9% 0,0% 10,0% 0,0% ства на публикациите в световната практика.

0,0% 10,0% 0,0% (4, 5, 6, 8, 12). Контактните деца реагираха в БКБК+ по-голям процент, което още веднъж показва БКБК+ ролята на експозицията с туберкулозни бактеБКБК+ БКБК+ рии за развитие на извънбелодробните форми на туберкулоза. За пръв път се използва Т SPOT Фиг. 6. Относителен дял нa реакциите на двата теста при всички форми на Относителен дял нa реакциите на двата теста при всички форми на извънбелодробна туберкулоза Относителен дял туберкулоза нa реакциите на двата теста при всички форми на извънбелодробна туберкулоза TB теста за диференциране на туберкулозен извънбелодробна Относителен дял нa реакциите на двата теста при всички форми на извънбелодробна туберкулоза от постваксинален (БЦЖ) лимфаденити. Коре80 Относителен дял нa реакциите на двата теста при всички форми на извънбелодробна туберкулоза 76 80 76 лацията между двата имунологични метода 70 80 76 64 70 80 76 показва необходимостта от приложението им 64 7060 60 70 в диагностичната практика, особенно при из64 52 64 52 6050 вънбелодрбоните форми на туберкулоза, къ50 60 52 % 5040 52 дето диагностиката е трудна и отговорна. % 40 50

48

отр. отр. отр. отр. ESAT6 ESAT6 ESAT6 дватадвата ESAT6 двата антигена антигена антигена двата общообщо антигена общо общо

отр отр отр ESAT6 отр ESAT6 ESAT6 CFP10CFP10 ESAT6 CFP10 дватадвата CFP10 двата общообщо двата общо общо

отр. отр. отр. отр. норм. норм. норм. норм. хиперерг. хиперерг. хиперерг. хиперерг.

отр. отр. отр. норм. отр. норм. норм. хиперерг. хиперерг. норм. хиперерг. хиперерг.

с белег с белег с белег с белег

общо

отр. отр. отр.

ESAT6 отр. ESAT6 ESAT6 CFP10CFP10 ESAT6 CFP10 дватадвата CFP10 двата общообщо двата общо общо

отр. отр. отр. отр. ESAT6 ESAT6 ESAT6 ESAT6 CFP10CFP10 CFP10 дватадвата CFP10 двата антигена антигена антигена двата общо общо антигена общо

отр. отр. отр. отр. норм. норм. норм. норм. хиперерг. хиперерг. хиперерг. хиперерг.

отр отр отр норм. отр норм. норм. хиперерг. хиперерг. норм. хиперерг. хиперерг.

без белег без белег без белег без белег

28 % 30 4030 24 28 % 40 24 20 28 30 28 20 30 24 12 24 8 12 2010 8 8 4 8 10 20 12 12 4 8 100 0 8 отр. 8 норм. хипер отр.

ESAT6 CFP10 неопр двата пр. общо 8 10 4 отр. норм. хипер отр.

ESAT6 CFP10 4 пр. общо TST T SPOT TBнеопр двата 0 TST T SPOT TB неопр двата пр. общо 0отр. норм. хипер отр.

ESAT6 CFP10 отр. норм. хипер отр.

ESAT6 CFP10 неопр двата пр. общо TST T SPOT TB TST T SPOT TB

Изводи: 1. Т SPOT TB има най-високи диагностични въз- 4. Контактните деца с извънбелодробни форми можности при извънбелодробните форми на на туберкулоза имат по-изявени реакции, туберкулоза. спрямо децата без контакт с инфектирани с ДИАГНОСТИЧНА СТОЙНОСТ НА T SPOT TB ПРИ НЯКОИ 2. Т SPOT TB може да служи и като маркер за дитуберкулоза. ференциране на периферните лимфаденити 5. При TST и T SPOT TB процентът на конкор- ИЗВЪНБЕЛОДРОБНИ ФОРМИ НА ТУБЕРКУЛОЗА В ДЕТСКАТА ВЪЗРАСТ причинени от БЦЖ щам. данс беше 76%, а карра 0.34, което говори за 3. При най-често срещаните форми на извънбедобра корелация между двата теста. лодробна туберкулоза – туберкулозен плев- 6. При извънбелодробните форми на туберкурит и периферен лимфаденит, Т SPOT TB е полоза и двата теста имат висока сензитивност, Tоракална Медицина Том III, март 2011, бр.1 зитивен в 100%. при TST – 87.5%, а при T SPOT TB – 80%.

оригинални статии

Проучването бе финансирано от Медицински университет – София, по ГРАНТ договор № 2 / 15.07.2008г.

Книгопис:

1. Костов К., Д. Калев Плеврити 2006г.

2. Alasdair R J, Crook M A, Clark J , Nademi Z, Dixon G, Paton J, Riddell A, Drobniewski F, Riordan A, Anderson S, Williams A, Walters S, Kampmann B. Comparison of Interferon-gamma release assays and Tuberculin Skin Test in predicting active tuberculosis (TB) in children in the UK- a Paediatric TB Network Study BMJ - Archives of Diseases in Childhood, 2009;10 ;30 – 9.

3. Andronikou S, Joseph E, Lucas S, Brachmeyer S, Du Toit G, Zar H, Swingler G. CTscanning for the detection of tuberculous mediastinal and hilar lymphadenopathy in children. Pediatr Radiol 2004; 34: 232 – 236.

4. Brent AJ, Anderson ST, Kampmann B. Childhood tuberculosis: out of sight, out of mind? Trans R Soc Trop Med Hyg 2008; 102(3): 217 – 8.

5. Chang KC, Leung ECC, Leung CC. Interferon-gamma Release assays in childhood tuberculosis: A Systematic review. HK J Paediatr (New Series) 2009; 14: 86 – 95.

6. Donald PR, Gie RP, Schaaf HS, Beyers N. Diversity of disease manifestations in childhood pulmonary tuberculosis. Ann Trop Paediatr 2005; 25: 79 – 86.

7. Eamranond P, Jaramillo E. Tuberculosis in children: reassessing the need for improved diagnosis in global control strategies. Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5: 594 – 603.

8. Gray J W. Childhood tuberculosis and its early diagnosis. Clin Biochem 2004; 37: 450 – 5.

9. Hesseling AC, Schaaf HS, Gie RP, et al A critical review of diagnostic approaches used in the diagnosis of childhood tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2002; 6: 1038 – 45.

10. Kim SH, Song KH, Choi SJ, et al Diagnostic usefulness of a T-cell-based assay for extrapulmonary tuberculosis in immunocompromised patients. Am J Med 2009; 122: 189 – 195.

11. Kobashi Y, Mouri K, Yagi S, et al Clinical utility of a T cell-based assay in the diagnosisof extrapulmonary tuberculosis. Respirology 2009; 14: 276 – 281.

12. Marais BJ, Wright CA, Schaaf HS, et al Tuberculous lymphadenitis as a cause of persistent cervical lymphadenopathy in children from a tuberculosis-endemic area. Pediatr Infect Dis J 2006; 25: 142 – 6.

13. Marais BJ, Gie R, Schaaf H S, Beyers N, Donald P R and Starke J R Childhood Pulmonary Tuberculosis Old Wisdom and New Challenges American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2006; 173: 1078 – 1090.

14. Marais B J, Pai M. Recent advances in the diagnosis of childhood tuberculosis Archives of Disease in Childhood 2007; 92: 446 – 452.

15. Nicol MP, Davies MA, Wood K, et al Comparison of T-SPOT.TB assay and tuberculin skin test for the evaluation of young children at high risk for tuberculosis in a community setting. Pediatrics 2009; 123: 38 – 43.

16. Salazar GE, Schmitz TL, Cama R, et al Pulmonary tuberculosis in children in a developing country. Pediatrics 2001; 108: 448 – 53.

17. Starke J R. Interferon gamma release assays for diagnosis of tuberculosis in children. Pediatr Infect Dis J 2006; 25: 941 – 2.

18. World Health Organization (WHO). Global tuberculosis control: surveillance, planning, financing. WHO, 2009

Кореспонденция: Д-р С. Велизарова Университетска Детска клиника по белодробни болести СБАЛББ ”Света София” бул. ”Акад. Иван Гешов” № 17 София, 1431 е- mail: velizarovasv@gmail.com 49

TUSSAVIT® За ЛеЧение на КаШЛиЦа При БОЛесТи на диХаТеЛнаТа сисТеМа с раЗЛиЧна еТиОЛОГиЯ оригинални статии

Tоракална Медицина Том III, март 2011, бр.1

М. Кокошян1, П. Переновска2, К. Костов3, В. Бояджиев4 Клиника по белодробни болести, МБАЛ ”Света Марина”,Варна1 Клиника по педиатрия,УМБАЛ”Алексaндровска”, София2 Клиника по пулмология, Военномедицинска Академия, София3 Пневмофтизиатрично отделение, СБПФАЛ ”Кудоглу”, Пловдив4 Резюме Представеното клинично проучване беше структурирано като отворено, многоцентрово, интервенционално, постмаркетингово и имаше за цел оценка на ефикасността и безопасността на Tussavit® сироп за кашлица при рутинни терапевтични условия при общо 120 пациента (47 деца, 4 подрастващи, 69 възрастни) в четири клинични центъра в България. Пациентите, страдащи от кашлица поради болести на дихателната система с различна етиология бяха на възраст между 2 и 81.5 години (средно: 30.4 години). 50% бяха от женски и 50% от мъжки пол. Остър и хроничен бронхит при възрастни и подрастващи и фарингит, ларингит и простуда при деца бяха най-честите причини за кашлица. Лечението продължаваше максимум 10 дни. Оценката на ефикасността се основаваше на субективни методи, включително интензивността и честотата на кашлицата при последователни наблюдения, и оценката на пациентите и лекарите за терапевтичната ефикасност. С оценката на влиянието на Tussavit® върху дихателната функция със спирометрия и на количеството на експекторацията в ml, беше получена допълнителна информация с обективни методи при подгрупи от пациенти. На 11-тия ден, всички пациенти имаха отговор с 64.9% излекувани по отношение на симптомите на кашлица. Допълнителни 35.1% от пациентите бяха с подобрение. По отношение на поносимостта и ефикасността на Tussavit® показани в това проучване, прилаганата доза от 1-2 чаени лъжички 3-6 пъти на ден изглежда е безопасна и ефективна. Ключови думи: кашлица, Tussavit®, спирометрия, ФЕО1, ФВК

50

оригинални статии

TUSSAVIT® FOR TREATMENT OF COUGH IN RESPIRATORY DISEASES WITH DIFFERENT ETHIOLOGY

TUSSAVIT® ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА КАШЛИЦА ПРИ БОЛЕСТИ НА ДИХАТЕЛНАТА СИСТЕМА С РАЗЛИЧНА ЕТИОЛОГИЯ

Tоракална Медицина Том III, март 2011, бр.1

M. Kokoshian1, P. Perenovska2, K. Kostov3, V. Boyadjiev4 Clinic of Pulmonary Diseases, MHAT “St. Marina”, Varna1 Pediatric Clinic, UMHAT “Alexandrovska”, Sofia2 Clinic of Pulmonology, Military Medical Academy, Sofia3 Pneumophtysiatric Clinic, “Kudoglu” Hospital, Plovdiv4 Abstract The presented study was designed open, multicentre, interventional, post-authorization and aimed at the evaluation of the efficacy and safety of Tussavit® cough syrup under routine therapeutic conditions in a total of 120 patients (47 children, 4 adolescents, 69adults) in four Bulgarian centres.

The patients, suffering from cough due to respiratory system disease of different etiology, were aged between 2 and 81.5 years (mean: 30.4 years). 50% were female and 50% were male. At study entry the most common suspected reasons for cough were acute and chronic bronchitis in adults and adolescents, and pharyngitis, laryngitis and cold in children. The treatment lasted for a maximum of ten days. The evaluation of efficacy was based on subjective methods, including intensity and frequency of cough in successive observations, and the patients' and physicians' estimation of the therapeutic efficacy. With the evaluation of the influence of Tussavit® on ventilatory function by spirometry and on the amount of sputum expectorated, additional informations have been gained by objective methods in subgroups of patients. At day 11, all patients remained responders, with proportions of 64.9% being cured with regard to coughing symptoms. A further 35.1% of patients were improved.

Regarding tolerance and efficacy of Tussavit® revealed in this study, the applied dosage scheme of 1-2 teaspoonful 3-6 times daily seems to be safe and effective.

Keywords: кашлица, Tussavit®, спирометрия, ФЕО1, ФВК

51

оригинални статии

TUSSAVIT® ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА КАШЛИЦА ПРИ БОЛЕСТИ НА ДИХАТЕЛНАТА СИСТЕМА С РАЗЛИЧНА ЕТИОЛОГИЯ

Tоракална Медицина Том III, март 2011, бр.1

52

Въведение. Диспнеята и кашлицата са неспецифични, но често срещани симптоми при пациенти с болести на дихателната система (4). Кашлицата е експлозивно издишване, което осигурява нормален защитен механизъм за прочистване на трахеобронхиалното дърво от секрети и чужди тела.

Kашлицата е един от най-честите симптоми, за който пациентите търсят лекарска помощ, поради дискомфорт от самата кашлица, нарушаване на ежедневния ритъм на живот и притеснение за причината за кашлицата, особено страх от рак. Кашлицата може да бъде предизвикана от разнообразни отключващи дразнители от екзогенен (дим, прах, изпарения, чужди тела) и ендогенен произход (секрети от горните дихателни пътища, стомашно съдържимо).Тези дразнители могат да повлияят рецептори в горните дихателни пътища (особено фаринкса и ларинкса) или долния респираторен тракт, следващи достъп до трахеобронхиалното дърво с вдишване или аспирация. Всяко увреждане в резултат на възпаление, стеснение, инфилтрация или притискане на дихателните пътища може да бъде свързано с кашлица. Най-честите причини за кашлица могат да се категоризират според продължителността на кашлицата: острата кашлица персистира < от 3 седмици ,а хроничната > от 8 седмици. Продължителността на подострата кашлица е от 3 до 8 седмици. Изследванията за изясняване на причините за кашлицата включват общ физикален преглед (оглед, палпация, перкусия и аускултация), които могат да насочат към системна или не белодробна причина за кашлицата, белодробни изследвания за оценка на функционалните нарушения, които придружават определени заболявания, предизвикващи кашлица и изследване на храчка, ако има такава. Измерванията на вентилаторната функция в обичайната диагностика се състоят в определяне количествата на газовия обем, който се съдържа в белите дробове, при определени обстоятелства и степента, при която газът може да бъде издишан от белите дробове. Измерванията, обикновено направени от форсирания експираторен обем срещу времето, т.е. спирограмата, включват обема на издишания газ по време на първата секунда на издишване (форсирания експираторен обем за 1 s, или ФЕО1 (FEV1)) и общия издишан обем (форсиран витален капацитет ФВК (FVC)). Обективните измервания на белодробната функция са необходими да потвърдят наличието на ограничение на въздушния поток, отличителен признак на ХОББ. Изследването на белодробната функция показва ограничение на въздушния поток с намаляване на ФЕО1 и ФЕО1/ФВК (14).

Tussavit® сироп за кашлица принадлежи към групата на фитомедикаментите. Основните съставки на Tussavit® сироп за кашлица са Plantago lanceolata L. (теснолист живовлек) и Thymus vulgaris L. (мащерка).

Plantago lanceolata L. е световно известно, добре познато лечебно растение с различни фармакологични ефекти и се използва от древни времена. Семейството Plantaginaceae съдържа 260 вида (9). Противовъзпалителната активност

на теснолистия живовлек е доказана в изолиран ресничест епител от хранопровод на жаба (7) и мъжки плъхове Уистар, с потискане с карагеенин на оток на крака (5). Резултатите от експериментални и клинични оценки на теснолистия живовлек показват безопасен противокашличен с противовъзпалителен, спазмолитичен и имуностимулиращи ефекти. Проучване с постмаркетингово наблюдение е доказало ефикасност, безопасност и добър толеранс на течен екстракт от теснолист живовлек при общо 593 пациента с остри дихателни инфекции, остър бронхит и дразнеща кашлица (13). Течните екстракти от теснолист живовлек традиционно се използват при възпалителни заболявания на устната и фарингеалната лигавица, за облекчаване на дразнещата кашлица, за лечение на катари на горните дихателни пътища, при възпалена кожа и за предпазване от еритема и пустули след ухапване от комар (6). Родът Thymus е част от семейство Laminaceae, което включва около 4000 различни растителни вида, 70 вида, от които са известни в Европа (11). Най - използваният вид е Thymus vulgaris. Състояния, при които се използва мащерката са бронхит, ларингит, магарешка кашлица, хроничен гастрит, диария и липса на апетит (8). В много страни течните екстракти от мащерка са основна съставка на много противокашлични медикаменти (10). Прилагането на екстракти от мащерка предизвиква сериозно повишение на мукусната секреция в бронхиолите (2). Скорошни изследвания при анестезирани плъхове установиха, че екстракт от мащерка, даван през устата три пъти в доза от 4ml/kg телесна маса, повишава трахеалния мукоцилиарен транспорт на багрилото Родамин В, показвайки подобрена цилиарна активност (12). Намалението на честотата на пристъпите на кашлица може да се счита като ефект върху бронхиалното възпаление и вискозитета на мукуса и мукоцилиарния клирънс, който беше доказан експериментално при мащерка (3). Мащерката и теснолистия живовлек са основни съставки на много противокашлични лекарства като чай за кашлица, сироп за кашлица, капки за кашлица и бонбони. Комисия Е, Германската експертна комисия за оценка на фармацевтичното качество и ефективност на медицинските растения, потвърждава медицинския ефект на теснолист живовлек при лечението на катаралните възпаления на горния дихателен тракт и възпаленията на устата и гърлото, и одобрява мащерката като лекарство за лечение на симптомите на бронхит, магарешка кашлица и остър катар (възпаление на лигавиците) на горните дихателни пътища (1). Комбинацията от двете основни съставки на Tussavit® сироп за кашлица се продава в много страни и разширява терапевтичните възможности за настинките и бронхита. Тя е ефективен и безопасен метод за стимулиране на експекторацията и за потискане позивите за кашлица. За Tussavit® сироп за кашлица са доказани противокашлични, отхрачващи и спазмолитични ефекти, противовъзпалително действие, антибактериални/антисептични свойства, и ефекти върху мукоцилиарния клирънс. Различните съставки

на Tussavit® сироп за кашлица са активни по допълващ се начин и поддържат лечебния процес, променяйки работните места (7). Спазмолитичните (10, 11) и противокашличните ефекти са доказани при морски свинчета. Цел Настоящото отворено, многоцентрово, интервенционално, постмаркетингово клинично проучване е извършено като част от системата за оценка на качеството на Фармацевтичен завод Монтавит – Австрия, който е производител на Tussavit® сироп за кашлица. Целта е проследяване на ефикасност и безопасност при прием и лечение с Tussavit® при рутинни терапевтични условия. В хода на клиничното проучване беше получена по-детайлна информация за: - Ефикасност: влияние на Tussavit® сироп върху кашлицата и придружаващите признаци и симптоми (общо състояние, задух, гръдна болка, способност за експекторация, образуване на секрет, промяна в характера на храчките, хрипове в гръдния кош и дихателна честота) и белодробната функция (спирометрия: ФЕО1, ФВК) при пациенти, страдащи от белодробни заболявания.

- Безопасност (включително страничните ефекти и възможните въздействия).

- Приемливост и съдействие. Пациенти и методи В проучването взеха участие 120 пациента (50% от мъжки пол, 50% от женски) от четири клинични центъра (47 деца, 4 подрастващи, 69 възрастни). Пациентите, страдащи от кашлица при болести на дихателната система с различна етиология, бяха на възраст между 2 и 81.5 години (средно: 30.4 години). Дефинирането на критериите за включване и изключване за лечение с Tussavit® сироп за кашлица беше извършено стриктно съгласно кратката характеристика на продукта. При включване в проучването най-често подозираните причини за кашлица бяха остър или хроничен бронхит при възрастните и подрастващите, и фарингит, ларингит и простуда при децата. Пациенти на лечение с антибиотични препарати, муколитици, експекторанти, различни от проучваното лекарство, кортикостероиди и бронходилататорни агенти, които могат да доведат до взаимодействия с проучваното лекарство бяха изключени от участие в проучването.

60.8% от пациентите получаваха придружаващи медикаменти основно за своите съпътстващи заболявания (алергичен ринит, синуит и хипертонична болест). Всички пациенти са подписали информирано съгласие и желание да съдействат за изпълнението на протокола. Tussavit® беше приеман в доза 1-2 чаени лъжички 3-6 пъти дневно, в зависимост от възрастта на пациента и лечението продължаваше максимум 10 дни. Клиничните карти на пациентите бяха попълвани от изследващия ги лекар. Прегледи бяха направени на 1-ви, 4-ти и 11-ти ден. И на трите прегледа беше направена оценка на общото субективно и обективно състояние на пациентите чрез анамнеза, аускултация, перкусия, измерване на оралната телесна температура и спирометрия (при пациенти над 5 годишна възраст).

Диспнеята беше отчитана по скалата на Американското торакално общество (American Thoracic Society (ATS)) по степени: няма, лека, умерена, тежка и много тежка, и съответно категории: 0, TUSSAVIT® ЗА ЛЕЧЕНИЕ 1, 2, 3 и 4. За кашлицата се отбелязваше нейната НА КАШЛИЦА степен, съответно: без, лека, умерена или тежка; ПРИ БОЛЕСТИ НА ДИХАТЕЛНАТА броя на пристъпите от кашлица през деня и но- СИСТЕМА С РАЗЛИЧНА ЕТИОЛОГИЯ щта; възможността за експекторация и продукцията и вида на храчки, съответно слузни, слузно-гнойни, гнойни или кръвенисти. На четвъртия Tоракална Медицина ден (т.е. три дни след лечението с Tussavit®) се Том III, март 2011, бр.1 отбелязваше и какво количество храчки в ml са събрали пациентите за всеки от първите три дни от лечението с Tussavit® (при деца над 12 годишна възраст). На 4-ти и 11-ти ден (т.е 10 дни от лечението с Tussavit®) се правеше и оценка на клиничния отговор и оценка на ефикасността и безопасността. Методите за оценка на ефикасността и безопасността при лечение с Tussavit® сироп за кашлица бяха избрани предвид препоръките на EMEA за минимизиране на дистреса при деца, удобството на методите при различните възрастови групи и чувствителността и специфичността на метода за определяне на параметър за първичната ефикасност (т.е. облекчаването на кашлицата). От една страна, оценката на ефикасността при настоящото интервенционално клинично проучване се основаваше на субективни методи, включително интензивността и честотата на кашлицата при последователни наблюдения, и оценката на пациентите и лекарите за терапевтичната ефикасност. От друга страна, с оценката на влиянието на Tussavit® върху дихателната функция със спирометрия и на количеството на експекторацията в ml , беше получена допълнителна информация с обективни методи при подгрупи от пациенти. Признаците и симптомите на подлежащото заболяване, включващи орална температура, диспнея, гръдна болка, честота на дишане, възпаление на оралната и фарингеална мукоза, ринит, прегракване, и нарушение на субективното общо състояние на пациента бяха наблюдавани, за да се гарантира ранно установяване на възможно влошаване на клиничното състояние. Също така беше отчетена и разликата в количеството на експекторация при пушачи между 1-ия ден от лечението, и 2-ия и 3-ия ден от лечението с Tussavit® сироп за кашлица. Резултати и дискусия Представеното клинично проучване потвърди отличния профил на безопасност и ефикасност на Tussavit® сироп за кашлица. Началото на ефекта по време на лечението с Tussavit® беше наблюдавано приблизително след 2.1 дни. В края на терапията 60.8% от пациентите нямаха кашлица. На 4-ти ден средната орална температура спадна до 36.6°C. Средните дихателни честоти и хриповете при дишане също намаляха. В края на лечението продукцията на секрет, основно от мукоиден тип, спадна до 25.8%. Разликите между количествата храчки, отделени през 1-ия и 2-ия, и през 1-ия и 3-ия ден на лечението бяха статистически силно значими. Резултатите от функционалното изследване на дишането от три независими изследвания показаха малко повишение на ФЕО1 (FEV1) и ФВК (FVC)

оригинални статии

53

оригинални статии

TUSSAVIT® ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА КАШЛИЦА ПРИ БОЛЕСТИ НА ДИХАТЕЛНАТА СИСТЕМА С РАЗЛИЧНА ЕТИОЛОГИЯ

Tоракална Медицина Том III, март 2011, бр.1

Табл. 1. Причини за кашлица.

от началото до 4-ти ден и след това малко увеличение от 4-ти до 11-ти ден . При пушачи също беше получена висока статистически значима разлика между количеството на храчките, отделени през 1-ия ден от лечението, и тези отделени през 2-ия и 3-ия ден. Най-общо, количеството отделен секрет беше видимо по-голямо при пушачи отколкото при непушачи. За целия период на лечение за максимум 10 дни с до максимална доза от шест чаени лъжици на ден не настъпиха сериозни нежелани реакции. Двама пациенти (1.7%) развиха общо три нежелани реакции: леко изостряне на хроничен гастрит и лека диария при първия пациент, и умерена пневмония при втория пациент. Възможна връзка с лечението с Tussavit® беше подозирана при гастроинтестиналните реакции, докато пневмонията се считаше за не-свързана. При включване в проучването пациентите бяха с различни болести на дихателната система, като най-често подозираните причини за кашлицата бяха остър или хроничен бронхит при възрастните и подрастващите, и фарингит, ларингит и простуда при децата (Табл. 1). Проучваната популация се характеризираше със средна орална температура 36.8°C (между: 36.3°C и 37.8°C) и средните стойности на дихателната честота (24.17: деца; 18.46: възрастни) бяха близо до долната граница при децата, и близо до горната граница при възрастните. 46.6% (56 пациента) показаха съпътстващи заболявания, най-често ангажиращи горните дихателни пътища (rhinitis allergica, sinusitis) или сърдечно съдовата система (хипертонична болест).

28 пациента (23.3%) съобщиха, че пушат по време на включване в проучването с дневен брой цигари вариращ между 5 и 30 (средно: 17.68). Началото на ефекта по време на лечението с Tussavit® беше наблюдавано приблизително след 2.1 дни. В началото, лека, умерена и тежка кашлица се наблюдаваха при съответно 24.2%, 59.2% и 16.7% от пациентите. 51.7% и 28.3% от пациентите страдаха от 3-4 пристъпа на кашлица (пристъпа се дефинира като най-малко три или повече последователни закашляния без отчетливо вдишва-

не, което да ги разделя) съответно през деня и нощта. При аускултация, дишането беше отслабено при 29.3% от пациентите, и сухи и влажни хрипове се наблюдаваха съответно при 7.5% и 24.2%. На 4-ти ден средната орална температура спадна до 36.6°C, като при никой пациент не надвишаваше 37.3°C. Средните дихателни честоти също спаднаха на 22.57, 20.5 и 17.97 съответно за децата, подрастващите и възрастните. Кашлицата основно беше умерено тежка, като на 4-ти ден шест пациента вече нямаха кашлица.

70.6% и 31.9% от пациентите имаха 1-2 пристъпа на кашлица през деня и нощта. В края на терапиФиг. 1. Кашлица в началото, 4-ти ден, 11-ти ден.

80,00% 70,00% 60,00%

74,20% 60,80%

59,20%

50,00%

37,10%

40,00% 30,00% 20,00%

24,10% 20,40%

16,70%

5,40%

10,00%

2,10%

0,00%

Тежка

Умерена

Лека

Без кашлица

ята (11-ти ден) 60.8% от пациентите нямаха кашлица (Фиг. 1). Пропорциите на пациентите с 1-2 пристъпа на 25 кашлица през деня и нощта, 20.73 съответно спаднаха 19.09 20 до 32% и 5.2%.

16.55 Не се наблюдаваше нарушение на субективно15 то общо състояние на пациентите.

10 Хриповете при дишане намаляха при 29.3%, 17.6%, и 10.3% от пациентите, съответно в нача5 лото, на 4-ти и 11 -ти ден.

0 От 80 пациента на възраст над 12 години, беше ДЕН 1 ДЕН 2 ДЕН 3 събирана храчка през 1-ви, 2-ри и 3-ти ден от Храчки (в ml) лечението с Tussavit®. Wilcoxon Test за две зависими проби показа висока, статистически значима100разлика между количествата секрет отделен през 1-ви ден от лечението (средно: 16.55ml) 80 и този, отделен през 2-ри (средно: 20.73ml; p=0.000) и 3-ти (средно: 19.09ml; p=0.011) ден на 60 лечението (Фиг. 2).

40 20

Общо Заболяване

54

Деца

0

Подрастващи

Брой

%

Брой

%

Брой

Остър бронхит

26

21,7

8

17,0

3

Хроничен бронхит

19

15,8

-

-

1

Фарингит

15

12,5

7

14,9

Ларингит

23

19,2

23

48,9

Възрастни

%

Брой

75,0

15

21,7

-

-

8

11,6

-

-

-

-

Кашлица при пушачи

6

5,0

-

-

-

Простуда

14

11,7

9

19,1

-

Подобрение

%

Излекувани

4 ден: с подобрение: 91.6%; излекувани: 8.4% 18 35.1%; излекувани: 26,1 11 ден:25,0 с подобрение: 64.9%

44,30%

-

6 4,10%

8,7

-

5

7,2

Фарингит + ларингит

2

1,7

-

-

-

-

2

2,9

Остър бронхит + фарингит

3

2,5

-

-

-

-

3

4,3

Хроничен бронхит + кашлица

2

1,7

-

-

-

-

2

2,9

Хроничен бронхит + кашлица при пушачи

5

4,2

-

-

-

-

5

7,2

Фарингит + кашлица при пушачи

3

2,5

-

-

-

-

3

4,3

Остър бронхит + ларингит

1

0,8

-

-

-

-

1

1,4

Белодробен карцином

1

0,8

-

-

-

-

1

1,4

ОБЩО

120

100,0

47

100,0

4

100,0

69

100,0

51,60%

Умерена Много добра Добра

5,40%

10,00%

2,10%

0,00%

Тежка

Умерена

Лека

Без кашлица

Фиг. 2. Храчки събирани през 1-ви, 2-ри и 3-ти ден.

При пушачи също беше получена висока статистически значима разлика между количеството на храчките, отделени през 1-вия ден от ле25 20.73 чението (средно: 18.5ml) и тези отделени през TUSSAVIT® ЗА ЛЕЧЕНИЕ 19.09 20 2-рия (средно: 26.179ml) (p=0.000) и 3-тия ден НА КАШЛИЦА 16.55 (средно: 27.464ml) (p=0.001). Малкото следва- ПРИ БОЛЕСТИ НА ДИХАТЕЛНАТА 15 що повишение на средните стойности от 2-ри СИСТЕМА С РАЗЛИЧНА ЕТИОЛОГИЯ 10 до 3-ти ден не беше статистически значимо (p=0.417). Средните стойности бяха значително 5 по-високи от медианата, показващи, при някои Tоракална Медицина 0 пациенти, значително по-високи количества от Том III, март 2011, бр.1 ДЕН 1 ДЕН 2 ДЕН 3 Малкото намаляване на(вотделените храчки другите. Тези пациенти бяха отговорни за средХрачки ml) от 20.73ml на 2-ри ден до 19.09ml на 3-ти ден не ни стойности на 11-ти ден дори по-високи от тези на 4-ти ден. беше статистически значимо (p=0.173). При непушачи бяха установени значителни 100В началото на лечението с Tussavit® храчките, разлики между 1-ви и 2-ри ден (средно: 15.5ml основно от мукоиден тип, се отделяха при 65% 80 от пациентите. При 33,3% от пациентите способ- до 17.78ml; p=0.008), и между 2-ри и 3-ти ден 60 ността да отделят секрет беше много лоша. От- (средно: 17.78ml до 14.577ml; p=0.031), но не и между 1-ви и 3-ти ден (средно: 15.5ml до 14.57ml; делянето на храчки леко са повиши до 68,1% на 40 p=0.528). Най-общо, количеството отделен се4-ти ден и намаля до 25,8% на 11-ти ден.

20 Резултатите от функционалното изследване на крет беше видимо по-голямо при пушачи, откол0 дишането от три независими изследвания по- кото при непушачи. Това от една страна може казаха малко повишение наИзлекувани ФЕО1 (FEV1) (сред- да е поради известната по-висока продукция на Подобрение но: 2.469 до 2.552) и ФВК (FVC) (средно: 3.120 до секрети при пушачи, провокирана от дразненето 4 ден: с подобрение: 91.6%; излекувани: 8.4%малко на лигавицата на респираторния тракт.

3.196) от началото до 4-ти ден, и след това 11 ден: с подобрение: 35.1%; излекувани: 64.9% За съжаление не беше изследвано количество увеличение от 4-ти до 11-ти ден (средно: 2.588 за храчки при започване, така че повишеното отFEV1; 3.237 за FVC). делено количество не можеше да бъде припиОценка на първичния параметър за ефисано напълно на лечението с Tussavit®. От друга касност.

4,10% 44,30% страна при пушачите експекторацията нарасна Като параметър за първична ефикасност Умерена още повече от 2-ри до 3-ти ден, което ни дава Много добра на клиничния отговор след три дни лечение с 80,00% основание да смятаме, че Tussavit® изглежда е 74,20% Добра Tussavit® сироп за кашлица беше избран, дефи70,00% подходящ за засилване на експекторацията при 60,80% 59,20% клиничен успех (клинично ниран, като излеку51,60% 60,00% ване и подобрение) или клиничен неуспех, по пушачи.

50,00% По отношение на спирометрията, от данните в 37,10% отношение на симптомите на кашлица. Параме40,00% 24,10% подгрупите на пушачите срещу непушачите, не 30,00% търът за първична ефикасност беше изследван 20,40% 16,70% беше забелязана значителна разлика при пуша20,00% и при двете популации – 5,40% ITT (всички включени чите между FEV1 и FVC измерени в началото, на 10,00% пациенти, получаващи поне една 2,10%доза от про0,00% 4-ти и 11-ти ден от Т-тест на сдвоени проби. При учваното лекарство) и РР популация (всички непушачи обаче, сравнението на FEV1 между Тежка Умерена Лека Без кашлица включени пациенти с валидна оценка на ефикасността на 4-ти и 11-ти ден и без нарушение на началото и 4-ти ден (p=0.014) и началото и 11-ти ден (p=0.024) значително се промениха по врепротокола на проучването). На 4-ти ден, всички пациенти показаха, че от- ме на лечението. Така изглежда, че при непушаговарят на лечението с пропорции на подобре- чите FEV1 може да се повлияе в по-голяма степен от Tussavit®. В началото (средно: 3.477 срещу 25 ние 91.6% в ITT и 95.9% в PP популацията. 8.4% 20.73 2.948), на 4-ти ден (средно: 3.46 срещу 3.066) и 19.09 (ITT) и 4.1% (PP) от пациентите дори бяха излеку20 16.55 вани. Пропорциите на излекуваните възрастни 11-ти ден (средно: 3.498 срещу 3.087). FVC беше 15 отчетливо по-висок при пушачи, отколкото при и деца бяха 8.8% и 6.4%, съответно в ITT, и 2% и непушачи, докато разликите при FEV1 бяха по10 4.5%, съответно в популацията PP. На 11-ти ден, слабо изразени. всички пациенти имаха отговор с 64.9% излеку5 Общата оценка на ефикасността и безопасвани по отношение на симптомите на кашлица. ността документирана от лекаря беше потвър0 Допълнителни 35.1% от пациентите бяха с подоДЕН 1 ДЕН 2 ДЕН 3 дена от документацията на пациентите. На 4-ти брение. Всички пациенти отговориха на лечениХрачки (в ml) ден, 26.7% от пациентите и 25% от лекарите ето с Tussavit® (Фиг. 3). оцениха ефикасността/безопасността като мноФиг. 3. Отговор по отношение на кашлицата. го добра. Съответстващите пропорции за добра 100 ефикасност/безопасност бяха съответно 50% и 55.8%. В края на терапията (на 11-ти ден), про80 порциите на пациентите и лекарите, оценяващи 60 безопасността/ефикасността като много добра 40 (добра) бяха съответно: (Фиг. 4) За целия период на лечение за максимум 10 20 дни с до максимална доза от шест чаени лъжици 0 на ден не настъпиха сериозни нежелани реакПодобрение Излекувани ции. Двама пациенти (1.7%) развиха общо три нежелани реакции (леко изостряне на хрони4 ден: с подобрение: 91.6%; излекувани: 8.4% 11 ден: с подобрение: 35.1%; излекувани: 64.9% чен гастрит и лека диария при първия пациент,

44,30%

4,10%

оригинални статии

55

20 0

Подобрение

Излекувани

4 ден: с подобрение: 91.6%; излекувани: 8.4% 11 ден: с подобрение: 35.1%; излекувани: 64.9%

оригинални статии

TUSSAVIT® ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА КАШЛИЦА ПРИ БОЛЕСТИ НА ДИХАТЕЛНАТА СИСТЕМА С РАЗЛИЧНА ЕТИОЛОГИЯ

Фиг. 4. Обща оценка на ефикасността/безопасността от лекаря (11-ти ден).

44,30%

4,10%

Умерена Много добра Добра 51,60%

Tоракална Медицина Том III, март 2011, бр.1

и умерена пневмония при втория пациент). Възможна връзка с лечението с Tussavit® беше подозирана при гастроинтестиналните реакции, докато пневмонията се счете за несвързана с лечението с Tussavit®. Тези двама пациенти бяха сред 23-мата пациенти (19.2%), при които беше документирано предварително прекъсване на проучването (прекъсване преди посещението за контрол на нежеланите реакции на 11-ти ден (EOT visit)). При жената с изостряне на хроничния гастрит, започнало след първия прием на Tussavit® и диария на 2-рия ден от проучването, лечението беше прекъснато поради подозирана връзка с Tussavit®. При другия пациент възникна пневмония, несвързана с лечението с Tussavit®, но се изискваше лечение с антибиотик, което на свой ред беше предварително зададено като изключващ критерий в протокола на проучването. Най-често докладваните причини за предварително прекъсване на лечението бяха загубата на проследяване поради пътувания по работа или на почивка, или неизвестно защо. Децата са една от главните прицелни групи на антитусивните средства, тъй като често страдат от кашлица с различен произход. Дизайнът на представеното проучване отчита ранимостта на педиатричната популация. Близко проследяване на пациента беше извършвано с първа оценка след три дни лечение, така че установяването на възможно влошаване на клиничните условия или настъпване на нежелани ефекти беше гарантирано. В тази подгрупа пациенти не беше наблюдавана нежелана реакция. Добрата поносимост и ефикасност към Tussavit® сироп за кашлица беше показана при възрастни, подрастващи и деца (Табл. 2) Лекарите оцениха съдействието на пациентите като много добро или добро при съответно 58.3% и 35%. 98.3% от пациентите съобщиха, че са съгласни да им се предписва Tussavit® сироп за кашлица и за в бъдеще (Фиг. 5).

Книгопис:

Платена публикация 56

Табл. 2. Възрастови категории: (Пациенти с валидна оценка на 4-ти и 11-ти ден).

Подобрение Излекуване

Деца

Възрастни

Деца

Възрастни

95,5%

98,0%

20,5%

48,0%

4,5%

2,0%

79,5%

52,0%

Фиг. 5. Оценка за съдействието от пациентите, направена от лекаря.

35,00%

6,70%

Много добра Добра Умерена 58,30%

28.3% и 58.3% от пациентите бяха съответно много доволни или доволни от предоставената им форма на сироп. Поради посочените по-горе резултати и в допълнение на факта, че отделно от гастроинтестиналните ефекти при един пациент, лекарството беше без странични ефекти, свързани с Tussavit®, и че добрата поносимост беше потвърдена и от пациентите, за Tussavit® сироп за кашлица може да се приеме много добър профил на безопасност. Изводи Посочените по-горе резултати показват, че лекарството Tussavit® сироп за кашлица е без странични ефекти. Добрата поносимост и много добър профил за безопасност беше потвърдена и от лекарите и от пациентите. Представеното клинично проучване потвърди отличния профил на поносимост, безопасност и ефикасност на Tussavit® сироп за кашлица при деца, подрастващи и възрастни. Лечението с Tussavit® увеличава способността за експекторация, намалява средната дихателна честота, и подобрява дишането, повишава ФЕО1 и ФВК, намалява продукцията на секрет от горните дихателни пътища, намалява пристъпите на кашлица през деня и през нощта, и води до подобрение на общото състояние или до излекуване. Също така Tussavit® е особено полезен за засилване на експекторацията при пушачи. Това ни дава основание да го препоръчаме като една добра възможност за лечение на кашлица при различни болести на дихателната система.

1. Basch E, Ulbricht C, Hammerness P, Bevins A, Sollars D. Thyme (Thymus vulgaris L.), thymol. J Herb Pharmacother 2004;4(1):49-67.

2. Duke JA. Thymus vulgaris L. (Lamiaceae). CRC Handbook of Medicinal Herbs, 1986a; 483-484.

3. Kemmerich B, Eberhardt R, Stammer H. Efficacy and tolerability of a fluid extract combination of thyme herb and ivy leaves and matched placebo in adults suffering from acute bronchitis with productive cough. A prospective, double-blind, placebo-controlledcosmetics, 1996; 309-311.

4. Lipson and Weinberger. Chapter 245. Approach to the Patient with Disease of the Respiratory System. In: Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, Isselbacher KJ, editors. Harrison´s Online - Harrison's Principles of Internal Medicine, 16th Edition. McGraw-Hill.

5. Mascolo N, Autore G, Capasso F et al.Biological screening of Italian medicinal plants for anti-inflammatory activity. Phytotherapy Research 1987;1(1):28-31.

6. Marchesan M, Hose S, Paper DH et al. Spitzwegerich. Neue Untersuchungen zur antiinflammatorischen Wirkung. Deutsche Apotheker Zeitung, 6.8.1998; 138. Jahrgang (Nr. 32): 39-44.

7. Müller-Limmroth W und Fröhlich HH. Wirkungsnachweis einiger phytotherapeutischer Expektorantien auf den mukoziliaren Transport. Fortschr Med. 1980; 98(3): 95-101.

8. Newall CA, Anderson LA, Phillipson JD. Herbal Medicines: A Guide for Health-Care Professionals; Plantain: 210-212. Thyme: 256-257. Published by the Pharmaceutical Press 1996a,b.

9. Paper DH, Marchesan M. Spitzwegerich (Plantago lanceolata L.): Inhaltsstoffe- Analytik-Pharmakologie-Standardisierung; Zeitschrift für Phytotherapie 1999; 20:231-238.

10. Van den Broucke CO and Lemli JA. Pharmacological and chemical investigation of Thyme liquid extracts. Planta Medica 1981; 41:129-35.

11. Van den Broucke CO. The therapeutic value of Thymus species. Filoterapia 1983; 4: 171-4.

12. Verspohl E. Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie der Universität Münster, Pressemeldung Komitee Forschende naturmedizin e. V. (KFN) 3/2006 – 9. Februar 2006.

13. Wegener T, Kraft K. Plantain (Plantago lanceolata L.): anti-inflammatory action in upper respiratory tract infections. Wien Med Wochenschr 1999; 149 (8-10):211-6.

14. Weinberger and Roser. Chapter 246. Disturbances of Respiratory Function. In: Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, Isselbacher KJ, editors. Harrison´s Online Harrison's Principles of Internal Medicine, 16th Edition.

БеЛОдрОБна ГанГрена – сЛУЧаЙ ОТ КЛиниЧнаТа ПраКТиКа случаи от клиничната практика

Tоракална Медицина Том III, март 2011, бр.1

Г. Петрова1, р. дребов2, р. Кабакчиева1, д. Митева1, П. Переновска1,О. Бранков2 Клиника по детски болести,УМБАЛ „Александровска”1 Секция по детска хирургия, МБАЛСМ „Пирогов”2 Резюме Представя се случай на 4 годишно момиче с нормална анамнеза за развитие, без съществена преморбидна история, което е лекувано в клиниката по повод десностранна пневмония. Започнато е агресивно консервативно лечение, но след временно подобрение, настъпва рязко влошаване, налагащо няколко хирургични интервенции. От хистологичния резултат е уточнена диагнозата – гангрена на белия дроб. След изписването детето е напълно възстановено. Случаят се представя, като илюстрация на рядкото усложнение на пневмониите в детска възраст – гангрена на белия дроб. Ключови думи: пневмония, белодробна гангрена

57

случаи от клиничната практика БЕЛОДРОБНА ГАНГРЕНА – СЛУЧАЙ ОТ КЛИНИЧНАТА ПРАКТИКА

Tоракална Медицина Том III, март 2011, бр.1

PULMONARY GANGRENE – A CASE FROM CLINICAL PRACTICE

G. Petrova1, R. Drebov2, R. Кabakchievа1, D. Miteva1, P. Perenovskа1, R. Кabakchievа1, О. Brankov2 Pediatric clinic, UMHAT“Alexandrovska”, Sofia1 Pediatric surgery clinic, MHATEM“Pirogov”, Sofia2 Abstract We present case of well developed 4 years old girl, without any significant past premorbidity. She was treated for pneumonia of the right lung at the clinic. An aggressive conservative treatment was initiated. After ttemporary improvement sudden detorioration was observed and she was transferred to surgical department for several interventions. Histological result confirmed the diagnosis – pulmonary gangrene. She was discharged from the hospital in full clinical health.

The case illustrates the rare complication of pneumonia in childhood – pulmonary gangrene.

Key words: pneumonia, pulmonary gangrene

58

Клиничен случай Момиче на 4 годишна възраст, родено от 2ра нормално протекла бременност и раждане по нормален механизъм, което е физически и нервно-психически развито съответно за възрастта си. Детето боледува често от инфекции на горните дихателни пътища, предимно през есенно-зимнния сезон. На 3 годишна възраст боледува от пневмония. През февруари 2010 година, детето постъпва в Клиника по детски болест, УМБАЛ „Александровска”, по повод кашлица, фебрилитет до 39.2˚С и отпадналост, последвани от болки в дясната гръдна половина. Поради липсата на ефект от амбулаторното лечение с Clarythromycin и симптоматични средства е насочено за хоспитализация. Момичето постъпва в тежко увредено общо състояние, интоксикирано, фебрилно, с халонирани очи. От физикалния преглед се установява скъсен перкуторен тон в дясна гръдна половина от средата на скапулата до основата, бронхо-везикуларно дишане на мястото на скъсения перкуторен тон, и отслабено везикуларно дишане в дясната основа. Има налични клинчини данни за инфекция на горните дихателни пътища – силно обложен език и хиперемирани фаринкс и небни дъги. Не се установяват отклонения в останалия соматичен статус. От направените изследвания при постъпването в клиниката се отчита левкоцитоза (30,7х 103/ mm3) с олевяване (90% сегменти), токсични гранулации в неутрофилите, ускорена скорост на утаяване на еритроцитие (СУЕ – 58 mm). От образните изследвания се установяват десностранна пневмония с маркирана аксиларна плевра (рентгенография – Фиг. 1а); малък плеврален излив с удебеляване и наслоявания върху диафрагмалната плевра (торакална ултрасонография на белия дроб). Първоначално е приложено парентерално лечение с Cefoperozon протектиран от Sulbactam в комбинация с Amikacin на фона, на което персистира тежко увредено състояние, фебрилитет, а при аскултация на ограничен участък в дясно се долавя бронхиално дишане и плеврално триене. При контролните изследвания се задържат данните за възпалителен процес (левкоцитоза, олевяване, ускорено СУЕ), от рентгенографията – нарастване на инфилтративните изменения, маркирана и уплътнена аксиларна плевра, малък плеврален излив (Фиг. 1б). От микробиологичните изследвания (хемокултура и секрет от храчка) не са установени патогени, което налага преоценка на терапията и замяна на Amikacin с Vancomycin. На 4-я ден след корекцията на лечението е налице лекостепенно подобрено общо състояние, първи афебрилен ден, апетитът се възстановява, без съществена динамика при физикалната находка. Температурната крива по време на престоя в клиниката е представена на фигура 2. На 5-я ден детето отново е високо фебрилно. От контролните изследва-

ния – СУЕ – 98 mm, увеличение на пневмоничните изменения и излива в дясно (Фиг. 1в), при което се извърши комютърна томография (КТ) с данни за обширно инфилтративно огнище в областта на 9-ти и 10-ти сегмент в дясно, с голям плеврален излив и компресивна ателектаза (Фиг. 1г). Пациентката е преведена в клиниката по детска гръдна хирургия на МБАЛСМ „Пирогов” в тежко увредено състояние, интоксикирана, с отслабено до липсващо дишане в дясна гръдна половина. Торакалната ултрасонография демонстрира голям десностранен плеврален излив аксиларно и дорзално с удебелени плеври и наличие

случаи от клиничната практика БЕЛОДРОБНА ГАНГРЕНА – СЛУЧАЙ ОТ КЛИНИЧНАТА ПРАКТИКА

Tоракална Медицина Том III, март 2011, бр.1

Фиг. 1. Образни изследвания в УМБАЛ „Александровска”: а) рентгенография при постъпването – масивен инфилтрат в дясна основа с маркирана аксиална плевра; б) рентгенография на 4-тия ден при преоценка на лечението – увеличени изменения, малък излив; в) рентгенография в деня на превеждане – излив в дясно; г) скенер на белите дробове при превеждането – масивен инфилтрат в дясна основа с голям излив, компресиращ белодробния паренхим.

Фиг. 2. Температурна крива по дни по време на престоя в Детска клиника, съобразно проведеното антимикробно лечение.

59

случаи от клиничната практика

Фиг. 3. Рентгенография в деня на поставянето на дренаж: а) преди интервенцията; б) 6 часа след поставянето на дренажа. Вижда се значителното намаление на плевралния излив и частично отбременяване на компресирания бял дроб в дясно.

БЕЛОДРОБНА ГАНГРЕНА – СЛУЧАЙ ОТ КЛИНИЧНАТА ПРАКТИКА

Tоракална Медицина Том III, март 2011, бр.1

Фиг. 4. Скенер на белия дроб – излив и деструктивни промени в десния долен белодробен дял.

Фиг. 5. а) Рентгенография в деня след първата торакотомия; б) Отстранена тъкан при първата торакотомия.

Фиг. 6. а) Ретгенография на първия ден след торакотомията; б) Рентгенография на 6ти ден след торакотомията – задържа се инфилтартът в дясно долу; в) Скенер на белия дроб – данни за недишащ белодробен паренхим в областта на 9-ти сегмент.

60

Фиг. 7. а) Отсранената гангренозна тъкан при реторакотомията; б) Рентгенография в деня на реторакотомията; в) Рентгенография на 5-ти ден след реторакотомията; г) Рентгенография в деня на изписването – липсва инфилтративното засенчване, десния диафрагмален купул е с по-висок стоеж, на мястото на резецираният лоб.

на фибринови септи. В дълбочина се вижда инфилтриран белодробен паренхим. Направен е дренаж тип „pig tail”, при който е евакуирана по-голямата част от плевралния ексудат (Фиг.

3а – преди дренажа и Фиг. 3б – след дренажа). Поради персистиране на клиничните симптоми и физикалната находка на 2-рия ден след дренажа се провежда контролно изследване с КТ (Фиг. 4). Поради наличието на излив и деструктивни паренхимни промени в десен долен дял се извършва торакотомия с атипична резекция на S9 на дясната белодробна половина (Фиг. 5). След интервенцията и независимо от терапията с Lynezolide и Levofloxacin, детето продължава да е високофербилно до 40°С. Установена е хиповентилация в долен десен белодробен дял (Фиг. 6а и 6б). При контролната КТ се установяват данни за „недишащ” белодробен паренхим в областта на 9-ти сегмент (Фиг. 6в). След предоперативна подготовка, се извършша ре-торакотомия в дясно с долна лобектомия (Фиг. 7а, 7б и 7в). Поради изолиране на Candida glabrata, към антимикробното лечение се прибавя Voriconazol. Една седмица по-късно детето се изписва в добро общо състояние, с нормални показатели от параклиничните изследвания и рентгенография (Фиг. 7г). От шест месечното проследяване след изписването, детето е в добро общо състояние, без отклонения във физикалния статус, развива се добре, отчитат се нормални показатели от параклиниката и рентгенография на гръден кош (Фиг. 8). Гангрена на белия дроб “The service of the foote Being once gangren'd, is not then respected For what it was before.”

The Tragedy of Coriolanus (1605 – 1608) Shakespeare (18)

Гангрената е вид некроза, предизвикана от инфекция или от прекратяване на артериалния кръвоток към засегнатия орган, при която засегнатите тъкани или мумифицират (изсъхват – суха гангрена), или се подлагат на гнилостен разпад (влажна гангрена), която е предизвикана от инфекция или от прекратяване на артериалния кръвоток към засегнатия орган. Етимологично терминът произлиза от латинската дума "gangraena" и гръцката “γάγγραινα”, означаващи “разяждаща язва”. Терминът няма връзка с ангийското “green” – зелено, макар и в келтския диалект в Шотландия изразът „ставам зелен” – “going green” да се произнася като “gang green”. Засегнатите зони променят цвета си в черно или зелено, или жълтеникаво-кафяво. Тъмният цвят се обуславя от железен сулфид, образуван от хемоглобиновото желязо и серните газове от въздуха (1). Гангрената на белия дроб е изключително рядко и тежко усложнение на пневмония. В пред-антибиотичната ера терминът гангрена на белия дроб е използван за множествени бе-

лодробни абсцеси или некротизираща пневмония. В наши дни се използва за описание на некроза на големи участъци от белодробната тъкан като сегмент или лоб. За гангрена на белия дроб се изполват и следните синоними: спонтанна ампутация или лобектомия, и масивна секвестрация или некроза. Белодробната гангрена е част от заболяванията, свързани с умиране на белодробна тъкан, като некротизираща пневмония и белодробен абсцес. Основната разлика между белодробната гангрена и последните две нозологинни единици е размерът на некрозата и фактът, че тромбозата на големите съдове играе, водеща роля в патогенезата. В исторически план, още през 1808г., бащата на стетоскопа Рене Лаенек (Laennec) описва анатомичните промени при гангрена на белия дроб (8). През 1836г. е и първият публикуван

случаи от клиничната практика БЕЛОДРОБНА ГАНГРЕНА – СЛУЧАЙ ОТ КЛИНИЧНАТА ПРАКТИКА

Tоракална Медицина Том III, март 2011, бр.1

Фиг. 8. Рентгенография 6 месеца след изписването – нормално раздут десен бял дроб, следи от сраствания в дясна основа. Нормален рентгенов образ.

Фиг. 9. Белодробна гангрена: а) Макроскопски изглед – налице е ясна граница между гангренозния участък и здравата околна тъкан, със стрелката е посочен участък на консолидирани въздушни пространства със съхранен контур (коагулативна некроза); б) Изпълнени алвеоли с некротичен ексудат, тромбоза на съдовете, липса на организация на тъканта в некротичната тъкан; в) рентгенов образ – „маса в маса”.

61

случай – гангрена на белия дроб при 40-годишен строител, пушач, завършил фатално (2). Подозирана е микробна етиология и години наред учените са издирвали точния причинител. Leyden и Jaffe (1867г.) наблюдават спиБЕЛОДРОБНА ГАНГРЕНА – СЛУЧАЙ рални организми (най-вероятно спирохети) ОТ КЛИНИЧНАТА ПРАКТИКА при гангрена, а Rona (1905г.) доказва, че техен източник са най-вероятно кариозни зъби. Последват много експериментали модели при Tоракална Медицина животни (Veszpremi, Bonnet и Peyre; Kline, Pilot Том III, март 2011, бр.1 и Davis; Smith), а през 1923г. Kline предизвиква гангрена на белия дроб при морски свинчета, чрез инжектиране на материал от белодробна гангрена (8). Попадането на микроорганизма в белия дроб и последващо развитие на гангрена може да стане при аспирация на чужди тела в дихателните пътища (развива се гангрена при участъка на ателектаза); по хематогенен път (при сепсис) и бронхогенно разпространение, като усложнение на пневмония (най-честия механизъм). Предразполагащи фактори за развитие на гангрена са диабет, нутритивен дефицит, хронично заболяване, компримиран имунитет, злоупотреба с алкохол. Най-често (в 80%) се засяга горен белодробен лоб(Фиг. 9а). От причинителите най-често се набеждават грам-негативни бактерии. В предваксиналната ера Olcott et al. описват случай при 15-годишно момиченце, завършил фатално след коклюшна инфекция при цялото семейство (13). В съвременните публикации на преден план излизат K. pneumoniae, P. aeruginosa, M. tuberculosis, S. pneumoniae (4, 9, 11, 12). Описани са и случаи от гъбични инфекции (Aspergillus) и анаероби, като суперинфекция (14). Патогенетично Aspergillus са ангиоинвазивни, разцепват медията на съдовата стена и предизвикват вторична тромбоза, и съответно инфаркт и некроза в засегната зона. При инфекция с Р. Aeruginosa, гангрената се развива по химичен механизъм, чрез отделяните от микроорганизма протеолитични ензими. Архитектониката на некротичния участък обикновено е съхранена до известна степен, което подсказва липсата на ензими, причиняващи втечняване на тъканите. При участие на достатъчно количество полисегментоядрени левкоцити, може да е налице периферна ликвификационна некроза, изолираща част от белия дроб като „секвестрация”. Хистологично има рязка граница между здравата тъкан и засегнатия участък (Фиг. 9б). Алвеолите са изпълнени с некротичен ексудат, на лице е in situ тромбоза на големите съдове. Клинично гангрената на белия дроб протича с интоксикация, прогресиращи белодробна и сърдечна недостатъчност, болезненост в засегнатата зона, мъчителна кашлица и понякога трислойна зловонна експекторация (характерна за пациенти с бронхиектазии). В някои случаи има клинични признаци на прогресиращи дихателна и/или сърдечна недостатъч-

случаи от клиничната практика

62

ност (1). При образната диагностика типични изменения са първоначално лобарна пневмония (консолидиран участък), последвани от множество малки рентгеново негативни участъци, които постепенно се сливат в голяма кухина, т.нар. “mass within a mass“ (Фиг. 9в) или може да се образува „въздушен сърп” (6, 7). В диференциално-диагностичен план трябва да се изключат: туберкулоза, пневмонии, причинени от бактерии, атипични микроорганичми, гъби, или патогени характерни за имунокомпрометирани пацинти като Pneumocystis Carnii, ехинококоза, емпием, аспирационна пневмония, белодробен тромбоемболизъм, белодробен карцином, саркоидоза. Лечението на белодробна гангрена е с три главни цели: корекция на хомеостазата, борба с инфекцията и лечение на очакваните поражения – бронхоскопски (с цел саниране) или плеврална пункция (1). При липса на очакван резултат се пристъпва към хирургично лечение. За постигане на първата задача се използва въвеждане на нискомолекулни плазмозаместващи разтвори, водно-електролитни разтвори, глюкоза, инхибитори на протеолизата. При необходимост (загуба на протеини и течности) може да се приложи и ентерално подпомагане, витамини, хепарин (при склонност за хиперкоагулация). При белези за дихателна недостатъчност – кислородотерапия, а при съпровождаща сърдечна декомпенсация – кардиотоници. Лечението на инфекцията започва с комбинация от най-малко два парентерални антибиотици в максимална дозировка. За най-ефективна се приема комбинацията бета-лактамен антибиотик с аминогликозид или флуорохинолон. В зависимост от микробиологичните резултати (от хемокултура, храчка или плеврален пунктат) и клиничния ход, се прави преоценка на антимикробните средства. При наличие на плеврален излив е нужен и дренаж. Указаната комплексна терапия способства за ограничение на процеса и образуването на абсцесна кухина. При липса на ефект от консервативното лечение се пристъпва към радикална намеса – лобектомия или пулмонектомия (3). Точната преценка за времето и размера на оперативната намеса е от важно значение за крайния изход. Hoffer et al. съобщават даннте си при 14 пациента с белодробен абсцес и 10 с некротизираща пневмония без гангрена, лекувани медикаментозно преди хирургична интервенция. При пациентите с некротизираща пневмония са наблюдавани усложнения като пневматоцеле, бронхоплеврални фистули и персистиращи пневмоторакси. Усложнения при пациентите с абсцес не са наблюдавани. В заключение Hoffer прави извода, че хирургична намеса при постинфекциозна некротизираща пневмония без гангрена дори

е опасна (10). Тези резултати още повече подчертават нуждата от ясно разграничение на некротизиращата пневмония от гангрената на белия дроб. При наличие на гангрена е нужно отсраняване на цялата некротизирала тъкан, в противен случай е възможно развитие на сепсис, полиорганна недостатъчност и смърт. При развитие на гангрена, дори и при доказана антибиотична чувствителност на патогена, хирургичната намеса е наложителна, а и понякога животоспасяваща. През 1968г. Danner публикува резултати от лечение на белодробна гангрена при 10 пациента, 6 от които лекувани с хирургична намеса и 4 лекувани консервативно (само медикаментозано). Всички пациенти, третирани консервативно са починали за разлика от оперираните пациенти (7). Още тогава се налага становището за задължителната хирургична намеса, като казуистика са оцелелите пациенти лекувани консервативно. Описаните оперативни процедури включват едноетапна резекция, дренаж на некротичната тъкан последван от резекция, и само дренаж (5). Масивната резекция като първоночлна интервенция не е препоръчителна. Често гангрената е съпроводена от емпием. Ако той е наличен, дисекцията на хилусните структури може да доведе до медиастинит или бронхоплеврална фистула (15, 16). Най-добри резултати са докладвани от т.нар. лечение на два етапа: незабавна плеврална фенестрация, последва-

на от забавена резекция и бързо затваряне на плевралния прозорец (17). Прогнозата е неблагоприятна за децата в много ранна възраст. При комплексна навременна терапия прогнозата е много добра. Лобо- или пулмонектомия в случаите на белодробна гангрена предотвратява усложненията и подобрява качеството на живот. Останалата съхранена тъкан компенсира загубата на отстранената. Децата се развиват нормално и нямат масивни скелетни постоперативни деформации (12).

случаи от клиничната практика БЕЛОДРОБНА ГАНГРЕНА – СЛУЧАЙ ОТ КЛИНИЧНАТА ПРАКТИКА

Tоракална Медицина Том III, март 2011, бр.1

Заключение Гангрената на белия дроб е изключително рядко и тежко усложнение на пневмония. Навременното и комплексно лечение е залог за нормално развитие и пълноценен живот на пациентите развили белодробна гангрена. Надеждите за бъдеще са насочени към реперфузионните техники на микроинвазивната хирургия, която осигурява максимално съхранение на засегнатата белодробната тъкан, но до достигане на този етап радикалното отстраняване си остава стандарт в лечението. Представеният случай е илюстрация за интердисциплинарен подход за своевременно и радикално поведение при четри годишна пациентка с гангрена на белия дроб, с отличен краен резултат и очаквана добра прогноза за нейното бъдещо развитие.

Книгопис:

1. Приходько В.С. и кол., "Справочник по детской пульманологии", Киев, 1987 г.

2. Allen JA, Pulmonary gangrene Boston Med Surg J 1836; 15: 229 – 233.

3. Capov I, et al. Incidence of pulmonary gangrene--algorithm of the treatment. Magy Seb. 2006 Feb; 59 (1): 32 – 5.

4. Chen CH, et al., Massive necrotizing pneumonia with pulmonary gangrene Ann Thorac Surg (2009) 87: 310 – 1.

5. Cowles AR, Lelli JL, Takayasu JJ, Coran AG. Lung resection in infants and children with pulmonary infections refractory to medical therapy. J Pediatr Surg 2002; 37: 643–647.

6. Curry CA, Fishman EK, Buckley JA. Pulmonary gangrene: radiological and pathologic correlation. South Med J. 1998 Oct; 91 (10): 957 – 60.

7. Danner PK, McFarland DR, Felson B. Massive pulmonary gangrene. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 1968; 103: 548 – 54.

8. Epstein J.W Pulmonary gangrene in children Am J Dis Child. 1936; 52 (2): 331 – 344.

9. Hammond JM, et al. Severe pneumococcal pneumonia complicated by massive pulmonary gangrene Chest 1993; 104: 1610 – 1612.

10. Hoffer FA, Bloom DA, Colin AA, Fishman SJ. Lung abscess versus necrotizing pneumonia: implications for interventional therapy Pediatr Radiol. 1999 Feb; 29 (2): 87 – 91.

11. Hsieh YC, et al. Necrotizing pneumococcal pneumonia in children: the role of pulmonary gangrene. Pediatr Pulmonol 2006; 41: 623 – 9.

12. Kothari PR, A Jiwane, B Kulkarni Pulmonary gangrene complicating bacterial pneumonia Indian Pediatr 2003; 40: 784 – 5.

13. Olcott CT; JG. Merselis, Pulmonary gangrene following diphtheria report of a case Am J Dis Child 1928; 35 (2): 250 – 253.

14. Penner C, Maycher B, Long R. Pulmonary gangrene: a complication of bacterial pneumonia Chest 1994; 105: 567 – 573.

15. Postma MH, le Roux BT. The place of external drainage in the management of lung abscess S Afr J Surg 1986;24:156-158 16. Reimel BA et al. Surgical management of acute necrotizing lung infections Can Respir J 2006; 13: 369 – 373.

17. Refaely Y, Weissberg D. Gangrene of the lung: treatment in two stages Ann Thorac Surg 1997; 64: 970 –973, discussion 973 – 4.

18. Shakespeare, The Tragedy of Coriolanus (1605 – 1608).

19. Werner HA, et al. Lung volumes, mechanics and perfusion after pulmonary resection in infancy J Thorac Cardiovasc Surg. 1993; 105: 737 – 742.

Кореспонденция: Д-р Гергана Петрова Клиника по детски болести УМБАЛ „Александровска” Ул. Св. Георги Софийски 1 София 1431 e-mail: gal_ps@yahoo.co.uk 63

МедиЦинсКи исТОриЧесКи КаЛендар велики

личности в медицината

Tоракална Медицина Том II, декември 2010, бр.4

д. Паскалев, д. Петкова, д. радойнова УМБАЛ „Св.Марина”Варна - МУ “Проф.д-р Параскев Стоянов” Варна “… за да не изчезне с течение на времето споменът за извършеното от хората...” Херодот (465 г. пр. н.е. – 425г. пр. н.е.)

Методий Атанасов Попов (1881-1954)

64

17.04.1881г.

120 години от рождението на Методий Атанасов Попов (1881-1954), български биолог, академик. Роден в Шумен, в семейството на Атанас С. Попов – виден български търговец, владеещ няколко езика и близък приятел на П. Р. Славейков. Братът на Атанас – Георги Попов е опълченец и прототип на Георги Попето от „Хъшове” на Иван Вазов. Методий Попов завършва класическа гимназия във Варна и естествени науки в Софийския университет през 1904г. Още като студент докладва своето оригинално схващане за сребристобелия цвят на плитководните морски и речни риби, възникнало в хода на еволюцията „благодарение на тоталната рефлексия и на особения механизъм на гледане на рибите”. По-късно съобщението е публикувано в немското списание „Biologisches Zentralblatt”. Спечелва стипендия и заминава на специализация в Зоологическия институт на Мюнхенския университет (19041909). Тук негов ръководител е всепризнатия корифей на експерименталната биология по това време Prof. Richard Hertwig. Интелектът на младия българин се откроява и тук той си спечелва прозвището „das bulgarische Gedaechtnisphaenomen” (българския феноменален ум). Защитава дисертация със Summa cum Laude supperatis, степен, която Prof.

R. Hertwig за 25 години присъжда едва шест пъти. Приема покана на R. Hertwig и става негов асистент (1907-1908), а по-късно и частен доцент (1909). През 1910г. е избран за редовен доцент в Софийския университет. В периода 1911-1912г. специализира микробиология при August Wassermann в Берлин, Иля Мечников в Париж и Almroth Wright в Лондон. По време на Балканската война установява опитно бактерицидното действие на чесъна върху холерните вибриони и го препоръчва на войниците. По този начин М. Попов е един от пионерите в областта на „фитонцидите”. За периода 1924-1931г. е дипломатически представител на България в Берлин, където общува с именитите учени Albert Einstein, Max Planck, Werner Heisenberg, Erich Tschermak и др. Заедно с W. Gleisberg издава в Берлин списанието „Zellstimmulationforschungen” (1924-1930), където са публикувани най-значителните му изследвания върху стимулационните явления. През 1926г. по покана на знаменития Svante Arrhenius, М. Попов изнася в Нобеловия институт в Стокхолм доклад върху стимулационния ефект на химичните и радиационните въздействия. За своите приноси в изучаването на стимулирането, българският учен е награден с парична награда „Катениус” на Берлинската Академия на науките (давана веднъж на 7 години), и е избран за член на Германската академия на eстествоизпитателите „Леополдина” в Хале (1926) и на Чехословашката земеделска академия (1926). Учебникът на М. Попов „Обща биология” е втория по рода си в света. По време на

своята успешна научна кариера написва над 170 труда, като научните му публикации са отразени в самостоятелна библиография (БАН, 1954 и 1956). „Българинът трябва да се освободи от комплексите на малоценност... и да не се робее пред всеки „европеец”, да не се чуства малък пред него „по рождение” и да не се отдава на слепи поражения и на чужди внушения”... (М. Попов, ”Наследственост, раса, народ”, 1938г.).

10.03.1821г.

190 години от рождението на проф. д-р Георги Атанасович. Неговото трето име остава неизвестно. Според някои източници е роден на 26. 04. 1821г., но със сигурност в гр. Свищов. Първоначално образование получава при видния възрожденски учител Емануил Васкидович, a средно в Атина. Там организира културно-просветен кръжок с името „Македонско дружество”, по-късно споменаван и от Георги С. Раковски. Висше медицинско образование завършва в Париж през 1848г., след защита на дисертация върху някои проблеми на маточното кръвотечение. Той е един от първите българи, завършили медицина с докторска диплома. След кратък престой в България д-р Г. Атанасович се установява в Букурещ, където е частно практикуващ лекар (1848-1849), главен лекар на Комуналната служба и на Детската болница в румънската столица. Освен това е избран за касиер на „Добродетелната дружина”, организация с de jure благотворителни цели, но de facto – с политически характер, стояща в помощ на българските революционери. Запазена е молбата на Хр. Ботев до „Добродетелната дружина” за парична помощ с положително становище от Г. Атанасович. Пак в Букурещ той е сред основателите на „Българско книжовно дружество”, което прераства в Българска академия на науките (БАН). От 1856г. д-р Атанасович е преподавател в Букурещкото военно-медицинско училище, където е професор по патоанатомия, преподава съдебна медицина и токсикология в Букурещкия медицински факултет (1861-1878). В Румъния отпечатва своите трудове „Съдебно-медицински експертизи”, „Отравяне с арсенова киселина”, „За състоянието на детската болница”. Той е почетен професор във Факултета по медицина и фармация в Букурещ, дописен и почетен член на Българското книжовно дружество. След Освобождението Г. Атанасович се връща в България и от август до декември 1879г. е министър на просвещението. Умира на 26 февруари 1892г. в Свищов.

06.03.1911г 100 години от смъртта на William Worrall Mayo, английски лекар и химик, роден на 31 май 1819г. в Rochester, Minnesota, като син на капитан на кораб в Англия. Въпреки че е учил медицина, Mayo завършва без диплома. През 1845г. пристига в Америка и работи като помощник фармацевт. Малко по-късно напуска областта на медицината и отваря шивашко ателие в Lafayette, Indiana. Когато избухва епидемия от холера е необходимо мобилизирането на всички медицински специалисти и Mayo е назначен за лекар. Използвайки откраднати трупове, Mayo обновява медицинските си познания и получава докторска степен. Въпреки това той не работи като лекар, а се завъръща към професията на фармацефт. Освен това работи като редактор във вестник и капитан на речен параход. Американската гражданска война изпраща Mayo в Rochester, Minnesota, където работи като лекар и кмет. Когато успява да премахне овариален тумор, Mayo се радва на слава и обществено признание. През 1883г. в Rochester бушува ураган и за лечение на пострадалите е създадена малка клиника, чието управление поема Mayo. През 1889г. той основава, по настояване на сестрите на Св. Франциск, Клиниката Mayo в Rochester. За кратко време, клиниката се превръща в една от най-известните болница в Съединените щати поради смелостта си за използване на нови методи на лечение и модерни методи за диагностика. Днес болницата Mayo е една от най-големите болници в света. В допълнение към основните сгради, разположени в центъра на града, където се обслужват амбулаторни пациенти и се осъществява болнично консервативно лечение, към нея принадлежат комплексът Saint Marys, с 58 операционни зали, както и Rochester Methodist Hospital с 40 операционни зали. В болницата работят около 4 000 лекари.

велики личности в медицината МЕДИЦИНСКИ ИСТОРИЧЕСКИ КАЛЕНДАР

Tоракална Медицина Том III, март 2011, бр.1

Георги Атанасович (1821-1892)

William Worrall Mayo (1819- 1911)

65

иЗисКВаниЯ КъМ аВТОриТе За публикуване се приемат обзорни статии, оригинални статии, описание на случаи от клиничната практика и писма до редакторите. Текстовете, таблиците и фигурите се предават в електронен ръкопис (на носител или в електронно писмо) на български език, изработени с текстообработваща програма Word. Фигурите се предават във формат .tif или .jpg. Освен включени в електронния текст, фигурите трябва да се предоставят и като отделни файлове. Обемът на обзорните статии не трябва да надхвърля 15 стандартни страници, на оригиналните статии - 10 страници и на представените клинични случаи - 7 страници (до 30 реда, 60 - 66 знака на ред, формат А4). Под заглавието на всяка публикация се посочват имената на авторите, както следва: инициал на собственото име и фамилия. Посочва се местоработата на авторите. Ако авторският колектив е от повече от една институции, имената се маркират с цифров индекс. Всички статии задължително се придружават от резюме на български и английски език в обем до 250 думи и до 6 ключови думи. Структурата на всяка оригинална статия задължително включва следните шест раздела: увод, цел, материал и методи, резултати, обсъждане и заключение (изводи). Библиографията да съдържа дo 40 литературни източника за обзорни статии и до 20 за оригинални статии, подредени по азбучен ред , като имената на авторите се цитират в текста на оригинален език, а поредният номер на цитираната публикация се отбелязва с арабска цифра. Библиографските източници се цитират по следния начин: * цитат на статия: Автори (фамилно име, инициал на собствено име). Заглавие на статията. Заглавие на списанието (съкратено по Index Medicus), година, том, брой, страници (от-до). * цитат на книга: Автор. Заглавие на книгата. Издателство, местоиздаване, година на издаване, страници. * цитат на сборник: Автор. Заглавие на главата. Заглавие на сборника. Издателство, местоиздаване, година на издаване, страници. В края на електронния ръкопис задължително се отбелязва адрес за кореспонденция, съдържащ името на първия автор, пощенски и електронен адрес, телефонен и факс номер. Авторите прилагат декларация, че предоставения материал не е публикуван или предаден за печат в друго печатно издание. Електронни ръкописи не се връщат на авторите. Редакцията не изплаща хонорари.

Материалите се изпращат на адрес: Главен редактор: доцент Даниела Петрова КЛИНИКА ПО ПРОПЕДЕВТИКА НА ВъТРЕШНИТЕ БОЛЕСТИ УМБАЛ “АЛЕКСАНДРОВСКА” ул. “Св. Георги Софийски” 1 София 1431 e-mail: ssn@multicom.bg Тел./ Факс: 0887 250 037

66

Издател: Българско дружество по белодробни болести Publisher: Bulgarian Respiratory Society Главен редактор доц. Даниела Петрова, д.м. Катедра по пропедевтика на вътрешните болести УМБАЛ “Александровска” Медицински Университет, София Chief editor assoc. prof. Daniela Petrova, MD, PhD Department of Internal Diseases UMHAT”Alexandrovska” Medical University, Sofia Редакционен съвет Доц. Донка Стефанова, д.м. Доц. Денчо Османлиев, д.м. Доц. Димитър Попов, д.м. Доц. Димитър Костадинов, д.м. Доц. Пенка Николова, д.м. Доц. Данаил Петров, д.м.н. Доц. Йордан Радков, д.м. Доц. Маринка Пенева, д.м. Доц. Владимир Ходжев, д.м. Д-р Цаня Попова Section editors assoc. prof. Donka Stefanova, MD, PhD assoc. prof. Dencho Osmanliev, MD, PhD assoc. prof. Dimitar Popov, MD, PHD assoc. prof. Dimitar Kostadinov, MD, PhD assoc. prof. Penka Nikolova, MD, PhD assoc. prof. Danail Petrov, MD, PhD assoc. prof. Iordan Radkov, MD, PhD assoc. prof. Marinka Peneva, MD, PhD assoc. prof. Vladimir Hodjev, MD, PhD Tzania Popova, MD Технически редактор: Мартин Николов д-р Цанко Мондешки Стилова редакция, терминологичен и семантичен контрол: Мартин Николов д-р Венцислава Пенчева Дизайн и предпечат: Айдия адвертайзинг ЕООД ISSN 1313-9827

67