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Neurologie Microglies: Entre neuroprotection et neurodégénérescence

Khadija BAZOUZI Master 2 – Toxicologie Université de Tebessa b.k20091@gmail.com

Le système nerveux central (SNC) se compose de milliards de neurones et de gliocytes plus nombreux encore. Parmi les différents types de gliocytes, quatre se trouvent uniquement dans le SNC, les astrocytes, les oligodendrocytes, les microglies et les épendymocytes. Les cellules microgliales, ou microglies (figure 1), font partie d’un ensemble de cellules spécialisées dans le nettoyage des tissus par l’ingurgitation des déchets, leur destruction et leur élimination, elles dérivent des monocytes (variété de globules blancs) du sang ayant pénétré dans le SNC10, elles représentent 12% des cellules du SNC9. Leur rôle est clairvoyant : elles interviennent dans la neuroprotection, mais comment agissent-elles ?

Les cellules microgliales sont les principales cellules présentatrices de l’antigène au niveau du SNC. Elles peuvent lors de lésion du tissu nerveux de s’activer et de se mettre à secréter de nombreuses molécules qui servent à faire le ménage, notamment des enzymes qui digèrent les protéines10. Page 1

Figure 1. Cellules microgliales à fort grossissement, sous microscope confocal à balayage à haute résolution5

Microglies et neuroprotection Les microglies ne représentent pas seulement des macrophages en sommeil « inactifs », mais elles sont actives et exercent une action neuroprotectrice sur la population neuronale. Ce rôle d’arpentage représente un facteur très important dans la maintenance de l’homéostasie durant « les micro-dommages », les microglies jouent un rôle dans le remodelage des synapses et probablement dans la neurogenèse3 Comment se déroule le mécanisme d’activation des microglies ?

Une fois activées, les microglies changent de forme et se transforment en macrophages


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amiboïdes capables de phagocytose, cette activation est suivie par la sécrétion des radicaux oxygénés comme l’oxyde nitrique et le peroxyde d’hydrogène, des cytokines proinflammatoires et proapoptotiques comme l’interleukine 1β et TNF-α, de chimiokines et d’autres facteurs inflammatoires comme les prostaglandines2. Elles synthétisent également des protéases qui dégradent des protéines de la matrice extracellulaire, comme la laminine, la fibronectine, molécules impliquées dans la croissance des neurites15 (figure2).

Figure 2. Activation microgliale et neurotoxicité 2(modifié).

Le rôle des microglies est encore discutable, jouent-elles exclusivement le rôle de Page 2

neuroprotectrices? ou bien peuton considérer que certains effets destructifs vis-à-vis aux neurones sont liés à leur activation ?

Cycle vicieux des microglies Les microglies semblent être impliquées dans une sorte de cycle vicieux qui aboutit à la neurodégénérescence massive des neurones dopaminergiques. Une fois activées, les microglies provoquent la mort des neurones et en mourant les neurones dopaminergiques activent les microglies6. Le rôle des microglies activées est de charogner les pathogènes, les toxines, les cellules indésirables et les débris cellulaires par phagocytose7 (figure 3).

Figure 3. Stimulateurs des microglies16(modifié).

Des preuves convaincantes montrent un lien entre le vieillissement, la dysfonction


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neuronale et microgliale, la neuroinflammation développée, le stress oxydant et les pathologies neurodégénératives4, le vieillissement provoque la sénescence microgliale et la perte des effets bénéfiques des microglies sur les neurones12.

Microglies et physiopathologies

La neuroinflammation et les microglies activées sont observées dans plusieurs neuropathologies (ex: Ischémie, Hypoxie, SIDA -Syndrome d'immunodéficience acquise-, peine chronique de démence, tumeurs cérébrales), et dans les maladies neurodégénératives (ex : Alzheimer, Parkinson, Sclérose en plaque, Sclérose latérale amyotrophique (SLA), maladie de Huntington, maladie de Creutzfeld-Jacob)13. Maladie d’Alzheimer

La maladie d’Alzheimer est caractérisée par la présence de dépôt de peptide β-amyloïde (βA) dans le parenchyme du cerveau et le réseau microvasculaire, ces dépôts extracellulaires sont aussi connus sous le nom de plaques amyloïdes ou plaques séniles. Le développement des plaques va de pair avec le déficit cognitif, les corps amyloïdes sont toujours Page 3

accompagnés de microglies, qui sont attirées par ces protéines toxiques et elles sont en mesure de les éliminer (figure 4). Il est intéressant de noter que les protéines toxiques sont présentes dans d’autres maladies neurodégéneratives, telle que l’α-synucléine dans la maladie de Parkinson et la superoxide dismutase dans la SLA. Les microglies pourront se diriger vers les différents foyers inflammatoires provoqués par ces protéines toxiques1

(Image de gauche : cerveau normal)

Figure4. Activation des microglies chez une personne atteinte de maladie d’Alzheimer 11. Sclérose latérale amyotrophique (SLA) Dans la SLA, l’activation microgliale entraînerait la synthèse de protéines proinflammatoires induisant le processus de mort neuronale. L’activation microgliale favorise la régénérescence des neurones9.


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SIDA (Syndrome d'immunodéficience acquise)

Dans le SIDA, la microglie est la cible principale de l’infection rétrovirale dans le cerveau, la molécule CD4 exprimée à la surface des cellules activées jouant le rôle de récepteur principal15. Maladie de Parkinson

Une forte activation microgliale dans le SNC vient parallèlement ou subséquemment de la dégénération dopaminergique induite par le MPTP (1-methyl-4phenyl-1,2,3,6tetrahydropyridine), neurotoxique responsable des symptômes permanents de la maladie de Parkinson8.

Etude concrète : le thimérosal et l’activation des microglies

de produits toxiques pour le cerveau qui s’accumulent autour des neurones et des synapses11.

L’activation de la microglie a autant été considérée comme protectrice pour les neurones, tels que la phagocytose des neurones morts et l'enlèvement des débris, mais l'état inflammatoire lié à cette activation est associé à des conséquences neurotoxiques. Ces données ont conduit à changer la vision traditionnelle que les microglies jouent le rôle de neuroprtotectrices seulement, ainsi que leur intervention dans les maladies neurodégénératives, à l'idée que ces cellules jouent un rôle néfaste pour les neurones due à un gain de leur fonction inflammatoire, la proposition d'une perte de fonction neuroprotectrice microgliale comme un facteur à l'origine de neuropathologies. Références

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