Page 1

Биотехнологии –     ваш  билет  в  будущее  


Биотехнологии –     это  вопрос  жизни  и  смерти  

Не столь  важно,  каким  будет  будущее,   важно  окажемся  мы  в  нем  или  нет  


Старение –  убийца  N  1  

Старение вызывает   большинство  заболеваний  

Старение –  причина  потери   интереса  к  жизни  


Банки и  страховые  компании   рисуют  старость  такой  


На самом  деле  старение  выглядит   так  


Старение вызывает  болезни   Рак  

Инфаркт


Старение вызывает  болезни   Инсульт  

Болезнь Альцгеймера  


Старение вызывает  болезни   Осложнения     сахарного  диабета  

Остеоартрит


Старение вызывает   Боль  и  страдания  

Одиночество


Старение вызывает   Слабоумие  

Смерть


Научная классификация     старения  человека     по  механизмам  возникновения   Селекционное

Механическое

На популяционном уровне с возрастом снижается давление отбора против вредных мутаций, которые постепенно накапливаются. Естественный отбор – причина «антагонистической плейотропии» – селекции мутаций, способствующих росту и репродукции, даже при снижении приспособленности после достижения половой зрелости. Напротив, отбор на позднюю плодовитость может способствовать такому набору вариантов генов стрессоустойчивости, который приводит к задержке возрастной инволюции и увеличению продолжительности жизни.

Самодеструктивное Аутоиммунные, воспалительные и некротические процессы (например, панкреонекроз, ревматоидный артрит, парадонтоз). Выделение стареющими клетками молекул, вызывающих воспалительные реакции, а также ферментов, разрушающие межклеточный матрикс.

Энергетическое Дисфункция систем энергетического обмена, приводящая к снижению выработки энергии, необходимой клеткам и тканям для поддержания гомеостаза и обновления.

Метаболическое Нарушение синтеза определенных метаболитов, необходимых для осуществления последующих уровней регуляции. А также внешнесредовой фактор, в частности, качественный состав пищи: витамины, микроэлементы, незаменимые аминокислоты и жирные кислоты, биологически активные вещества, а также токсины.

Например, истирание зубов и суставных поверхностей.

Истощительное Укорочение длины теломер при выключенной теломе разе, истощение запасов стволовых клеток и клеток в постмитотических тканях.

Регуляторное (гомеостатическое) Следствие возраст-зависимого уменьшения способности к регенерации и к поддержанию постоянства структур и процессов жизнедеятельности. Гомеостатическое старение может служить одновременно запускающим фактором для других механизмов старения и их следствием, по замкнутому «порочному кругу».

Геномное Накопительное старение ДНК матрицы ядра и митохондрий приводит к мутациям, обусловливающим дисрегуляцию экспрессии генов.

Накопительное Накопление в течение жизни вредных вторичных метаболитов (малонового диальдегида, липофусцина, амилоида), мутаций в митохондриальной и ядерной ДНК, оксидативных повреждений макромолекул, межмолекулярных сшивок эластиновых и коллагеновых белков, сшивок белков и ДНК, солей в суставах, камней в почках и желчном пузыре, загрязнений в легочной ткани.

Компенсаторное Патологическая активация стрессреакций в ответ на неустранимые ошибки, приводящая к клеточному старению, избыточному апоптозу, перестройке метаболизма. Это «цена» за попытку адаптации организма к хроническому стрессу.

Дегенеративное Потеря клетками способности выполнять свои функции, делиться и выживать, что нарушает структуру ткани.

Физиологическое Иммунное и нейро-эндокринное старение, вызывающее функциональные изменения систем органов.

Эпигеномное Изменение структуры хроматина, не затрагивающее последовательность нуклеотидов ДНК, но сопровождающееся патологическим изменением экспрессии генов, необходимых для нормальной жизнедеятельности тканей.


Системная биология старения человека – сетевая модель 2010 Legendary Pharmaceuticals , PO Box 14200, Gainesville FL 32604-2200 USA

в постмитотической клетке Лизосомы расщепляют отходы, пока не заполнятся ЛФ

Терапия по стимуляции лизосомальных ферментов

Препараты для замедления образования ЛФ

Препараты для растворения ЛФ

johnfurber@LegendaryPharma.com

Цитозольный компартмент клетки

Лизосома

Ускорение деления митохондрий

Lamp2a приносит меченые растворимые цитоплазматические белки

LF–заполненные лизосомы имеют пониженную способность и пониженную скорость расщепления поврежденных внутриклеточных структур. Им требуется больше лизирующих ферментов из Гольджи, поэтому меньше ферментов остается для функциональных лизосом. Аутофагия ингибируется, так как лизосомы не могут принять больше поврежденных структур.

Свободное железо, высвобождающееся при расщеплении, реагирует с H2O2 и образует HO*

Аутофагосома формируется, захватывая поврежденную Лизосому и транспортируя её к новой лизосоме

Окисленные липиды, белки и Fe образуют поперечные сшивки и формируют липофусцин

Липофусцин накапливается в лизосомах постмитотических клеток

В митохондрии АФК атакует внутреннюю мембрану, белки и мтДНК

Липофусцин в цитоплазме может активировать апоптоз

Снижение уровня Lon протеиназы с возрастом

O2* превращенный в H2O2 с помощью СОД

H2O2 диффундирует из митохондрий

H2O2 диффундирует в лизосомы

Повреждение мтДНК или механизмов репликации

Lon протеазы разрушают поврежденные белки в митохондриях

Поврежденные митохондрии производят меньше ATФ и больше АФК; большинство их разрушается лизосомами

АФК в лизосомах вызывает окислительный стресс и повреждение лизосомальных мембран или мембранной подложки, которая определяет слияние везикул

Fe в заполненных лизосомах взаимодействует с H2O2 и образует HO*

Концентрация глюкозы в крови (умеренная у здоровых людей; повышенная при диабете)

Митохондриальные антиоксиданты инактивируют некоторые АФК

Гигантские митохондрии накапливаются при повреждении, когда нарушается деление митохондрий. Они не могут быть разрушены в клетках и производят больше АФК

Аутофагосома формируется, захватывая «молекулярный лом» и старые митохондрии, которые транспортируются к лизосоме

Из заполненных ЛФ лизосом через поврежденную мембрану в цитоплазму попадают литические ферменты химически активный ЛФ

Пространство вне клеток: ЭКМ, кровь, лимфа

Митохондрия в постмитотической клетке

При функционировании митохондрий генерируются АФК

Макроаутофагия

АФК окисляют белки и липиды

www.LegendaryPharma.com/chartbg.html

Составление, текст и дизайн John D. Furber

Обзор 25 июня 2010 © 2000 - 2010 John D. Furber All rights reserved.

Клеточное ядро Ревитализация хроматина с помощью лекарств, например, гистоновых деацитилаз

Структура хроматина изменяется

Размножение клонов мутантной ДНК митохондрий приводит к тому, что постмитотические клетки, включая сегменты мышечных волокон, становятся анаэробными

R-α−липоевая кислота обращает потерю Nrf2

Молекулы отходов могут соединяться и сшиваться если не будут быстро разобраны

Соединение концов хромосом Дифференцировка при развитии уменьшает экспрессию теломеразы в некоторых клетках

Аддукты ядерной ДНК, поломка, повреждение и мутация

Гликирование: соединение сахаров с ядерной ДНК и белками

Ферменты, восстанавливающие ДНК (поврежденную АФК)

Измененная экспрессия генов

ZnT3 мРНК

Splice Enhancement Therapy

Окисленные белки ядерных пор пропускают посторонние белки внутрь и наружу

Цитоплазматический тубулин накапливается в ядре и повреждает хроматин

Гиперфосорилирование Tau-белка дестабилизирует микротрубочки и блокирует транспорт в аксоне

Сигналы к ядру

Химически активные белковые агрегаты, гигантские митохондрии и заполненные ЛФ лизосомы накапливаются в цитоплазме, производят АФК и нарушают функционирование клетки

Цитоплазматические антиоксиданты инактивируют некоторые АФК

Агрегированные молекулы блокируют и ингибируют протеасомы

Накапливается прогерин, вариант сплайсинга ламина А

Накопление повреждений ядерных белков

Диета или прием антиоксидантов

АФК и сахара окисляют липиды и гликируют белки в циркулирующих ЛПНП

Липиды после пероксидации и окисленный холестерин в ЛПНП импортируются в другие клетки, включаясь там в мембраны и повреждая их и митохондрии через цепные реакции окисления Выработка эндогенных антиоксидантов

Низкий уровень цинка заставляет нейроны плохо функционировать

Сигнальные пути MAPK pERK

ядерных белков

Лиганд Delta

Окисленные мембранные липиды и белки расщепляют переносчиков Ca2+, Na+, глутатиона и глюкозы, вызывают деполяризацию и приток Ca2+

Рецептор Notch

Запас Zn в нейронах

Матриксные металлопротеиназы 2 и 3 медленно расщепляют мономер Αβ Гликирование ЛПНП и эритроцитов с последующим образованием поперечных сшивок с эндотелиальным коллагеном

Уровни TGFβ в базальной мембране ниш сателлитных клеток и крови

Ионофоры металлов деагрегируют токсичные олигомеры Αβ, поглощают Cu, Zn и высвобождают мономер Αβ

Проникающие через гемато-энцефалический барьер ионофоры металлов

Мономер Αβ медленно выводится с помощью транспорта в мочу

Ионофоры металлов в моче доставляют Zn, Cu в нейроны

Zn/Cu активируют матриксные металлопротеиназы 2 и 3

Эксайтотоксичность нейронов

Мономеры Αβ агрегируют с Zn, Cu и формируют токсичные Αβ олигомеры и бляшки

Cu, Zn и мономер Αβ высвобождаются в глутаматэргические синапсы при синаптической передаче

Нормальный β-амилоид в мембране реагирует с медью, образуя H2O2 и АФК

Увеличивается уровень внутриклеточного Ca2+ и генерируются АФК

Aβ окисляет холестирин и жирные кислоты, генерирует H2O2 и радикалы OH*

Антиоксиданты в межклеточных жидкостях нейтрализуют АФК

Рецепторы к конечным продуктам гликирования и удаления отходов

Zn и Cu, закачиваемый в нейроны ZnT3

Недостаток

Курение и т.д. вызывает образование АФК

Внеклеточные АФК

Голодание, ограничение калорий или физические упражнения уменьшают уровни липопротеидов низкой плотности

Протеосомы разрушают поврежденые белки цитоплазмы

ТNrf2 активирует антиоксидантные гены

Повреждение сплайсомы

Горячие точки сброса электронов: анаэробные клетки и сегменты мышечных волокон экспортируют электроны через плазматическую мембрану, образуя внеклеточные АФК

Остатки белков межклеточного матрикса могут дезаминироваться или изомеризоваться, что может изменить фолдинг

Измененные остатки аргинина и аспарагиновой кислоты разрушают клеточное прикрепление RGD

Окисленные мембранные липиды и белки высвобождают избыток Ca2+

Цитоплазматические АФК атакуют внутриклеточные и мембранные белки и липиды. Ферменты и протеасомы деактивируются

АФК в ядрах

Рентгеновское излучение и ионизирующая радиация приводят к образованию АФК Увеличение экспрессии полезных генов, например, Lamp2a, Lon протеиназы, белков протеасом, hTERT (ген каталитической субъединицы теломеразы)

При окислении увеличиваются буферные свойства редокс-потенциала цитоплазмы, что изменяет внутриклеточную передачу сигналов и экспрессию генов

Неправильно свернутые белки накапливаются

Возможность разработки новых лекарственных средств

Гликированный аргинин может превратиться в орнитин

Эндоплазматический ретикулум

Гликирование: сахара, продукты неферментативного гликирования и окисления липидов (AGEs & ALEs) образуют связи с внутриклеточными белками

Вредные отходы удаляются или разрушаются

Активизируется белок репарации PARP-1 и потребляет NAD

Укорачивание теломеры при делении некоторых клеток

Теломерный эффект положения изменяет экспрессию генов

Каталаза и цитоплазматическая глутатион пероксидаза расщепляют H2O2

С возрастом снижается уровень матричной РНК Lon протеиназы

Препараты, замедляющие гликирование

Иммуноглобулины сшиваются с базальной мембраной гломерул в почках, вызывая тем самым комплементопосредованные повреждения

H2O2 в цитоплазме Поврежденные субединицы протеосом заменяются путём опосредованной шаперонами аутофагии

Гликирование: присоединение сахаров к внеклеточным белкам

Гликированные внеклеточные белки образуют поперечносшитые межмолекулярные агрегаты

Ошибки при репликации митохондриальной ДНК: ведут к таким мутациям как вставки и делеции

Мутировавшая митохондриальная ДНК

Митохондриальная глутатион пероксидаза

Препараты, понижающие уровень глюкозы

Ca++ и липиды связываются с эластином

Окисление и расщепление белков внеклеточного матрикса

Вещества, делающие транстиретин растворимым

Клетки с подавленным делением секретируют МП (металл-протеиназы)

Клоны анергических Т-клеток накапливаются и супрессируют наивные Т-клетки

Избирательное удаление Т-клеток Подавление деления клеток: укорочение теломер или повреждение белка ламина, вызывающие остановку деления некоторых клеток, которые из-за этого секретируют цитокины и токсины, повреждающие другие клетки

Активизация теломеразы

ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ КЛЕТКИ В ЦЕЛОМ

Передифференцирование: изменения в генной экспрессии структуры изменяет некоторые клетки к несоответствующим фенотипам

Пути для межклеточной передачи сигналов

Возрастные изменения дифференцировки мезенхимных СК

Здоровые эндокринные клетки

Смерть клетки: апоптоз и некроз уничтожают жизненноважные клетки в медленно обновляющихся тканях

Популяция наивных Т-клеток сокращается, уменьшая тем самым способность реагировать на инфекциооные микробы

Хлорноватистая кислота, секретируемая макрофагами воспаления

Стволовые клетки заменяют определённые утраченные клетки Фибробласты производят меньше эластина

Воспалительные цитокины (IL-6) вызывают экспрессию молекул адгезии на эндотелии

Нейротоксины уничтожают аксоны, синапсы и нейроны

Потеря моторных нейронов

Стволовые клетки прекращают делиться

Потеря базальных клеток легкого

Уменьшение МСК и активных фибробластов

Макрофаги связываются со стареющим коллагеном

Фибробласты и мезенхимные СК восстанавливают ЭКМ

Интерлейкин-6 (IL-6) заставляет предшественники нейронов превращаться в клетки глии, а не нейроны

Иммунная система и апоптоз уничтожают определённые раковые клетки Терапия стволовыми клетками или трофическими факторами

Неполноценные клетки: накопление цитоплазматических повреждений – причина недостаточной функциональной активности или самоликвидации некоторых клеток

Пролиферация сателлитных клеток способствует регенерации скелетных мышц

Инволюция тимуса

Потеря сердечных миоцитов

Потеря волокон скелетных мышц

Отсоединение клеток друг от друга способствует возникновению метастаз

Транстиретинамилоид в мышцах и где-либо еще

Недостаток эластичных волокон

Накапливаются поврежденные, сшитые в агрегаты, гликированные и окисленные белки ЭКМ, изменяя внеклеточный матрикс

Препараты– разрушители поперечных сшивок

Стимуляция фибробластов и МСК для восстановления ЭКМ

Макрофаги поглощают липиды после пероксидации в ЛПНП и эритроцитах, превращаясь в пенистые клетки Токсичные тяжелые металлы Pb, Hg, пестициды

Нейроны и синапсы неокортекса

Недостаток управляющих нейроэндокринных

Уровни полезных гормонов

Повышенный уровень нейротрофического фактора мозга сохраняют


Старение человека  является  результатом  негативного  взаимодействия   окружающей  среды  и  генов.  Это  биологический  процесс,   характеризующийся  дисфункцией  множества  органов,   морфологическими  изменениями  и  увеличением  числа  ошибок.   Повреждения

Эпигенетические изменения

Клеточное старение

Воспаление

МЕХАНИЗМ СТАРЕНИЯ

Эпигенетические изменения

Эпигенетические изменения

Изменение спектра цитокинов и факторов роста


На что  важнее  тратить  деньги?   $  30  000  000    

создание биоинженерной   печени  

$    5  000  000    

стимулирование регенерации  тканей   дыхательных  путей  и   легкого  

$ 15  000  000    

создание биоинженерного   пищевода  

$    5  000  000  –   500  000  000    

внедрение в  клиническую   практику  диагностики   старения    

$ 15  000  000    

разработка и  валидизация   маркеров  старения  

$ 20  000  000  –   2  000  000  000    

проверка эффективности   существующих  кандидатов  в   геропротекторы  

$    1  200  000  –   1  000  000  000  

создание сверхдолгоживущих   трансгенных  мышей  

Переименование милиции     в  полицию    

$ 35  000  000  

Скоростная   железная  дорога   Москва-­‐Казань    

$ 950  000  000  

Подготовка Чемпионата   мира     по  футболу-­‐2018    

$ 20  000  000  000  

Подготовка Олимпиады-­‐2014    

$ 50  000  000  000  

Проведение   саммита  АТЭС     во  Владивостоке    

$ 21  000  000  000  

Война с  Грузией    

$ 400  000  000  

Универсиада   в  Казани    

$ 7  000  000  000  

Военные расходы   бюджета  

$ 65  000  000  000  


Финансирование развития   биотехнологий  –     самая  разумная  и   гуманная   государственная   политика  


Биотехнологии –     управление  работой  генома   •  Прямое  изменение  последовательности   ДНК  –  генная  инженерия     •  Непрямое  влияние  на  работу  генов  –   эпигенетические  модификаторы   •  Регуляция  работы  транскрипционных   факторов   •  Управление  работой  генома  за  счет   регуляторных  РНК  


Центральная догма  молекулярной  биологии  


Плотность упаковки  ДНК  влияет  на   экспрессию  генов  


Метилирование ДНК  влияет     на  экспрессию  генов  


Классификация биотехнологий   608

BAPTISTA ET AL.

Big data  

Искусственный   Интеллект  

Вмешательства


Big data  в  биотехнологиях  –    

это данные  секвенирования  и  анализа   Геном  

Эпигеном

Транскриптом

Протеом

Метаболом


Технологии секвенирования    нового  поколения   Секвенирование  –  определение  последовательности  нуклеотидов   –  секвенирование  путем  синтеза  с   обратимой  терминацией  (Illumina)   –  пиросеквенирование  (Roche)     –  секвенирование  путем  лигирования   (SOLiD)     –  полупроводниковое  секвенирование   (Ion  Torrent)     –  секвенирование  одной  молекулы   (Helicos  Genezc  Analysis  System)     –  наносеквенирование  (DNA-­‐nanoboll)   (Complete  Genomic)  


Секвенирование ракового  генома  

Джон Вэлч,  Профессор  Вашингтонского  Университета,  Сэнт  Луис,  Миссури   Подбор  лекарства  на  основе  полногеномного  секвенирования:   ATRA  (ретиноидная  кислота)     Полная  ремиссия  в  течение  15  месяцев  

Welch JS,  Westervelt  P,  Ding  L,  Larson  DE,  Klco  JM,  Kulkarni  S,  Wallis  J,  Chen  K,  Payton  JE,  Fulton  RS,  Veizer  J,  Schmidt  H,  Vickery  TL,  Heath   S,  Watson  MA,  Tomasson  MH,  Link  DC,  Graubert  TA,  DiPersio  JF,  Mardis  ER,  Ley  TJ,  Wilson  RK.  Use  of  whole-­‐genome  sequencing  to   diagnose  a  crypzc  fusion  oncogene.  JAMA.  2011  Apr  20;305(15):1577-­‐84.    


Персональная   БиоМедицина    –  Секвенирование  геномов  пациентов  (экзом  +  

транскриптом)  с  использованием  прибора  Illumina  –  в   сотрудничестве  с  МГУ  и  Онкоцентром  

–  Анализ одновременно  экзома  и  транскриптома.     –  Разработка  фармакогеномной  базы  (связи  лекарств  с   генами,  болезнями,  мутациями).     –  Разработка  коллекции  сигнальных  путей  и  алгоритмов   работы  с  ними.     –  Разработка  алгоритмов  поиска  экспрессионных  маркеров   конкретных  сигнальных  путей  и  алгоритмов  для  анализа   экспрессии.  


Внедрение диагностики  старения  в   клиническую  практику     В  течение  14  месяцев  изучено  40  000   параметров:  геном,  транскриптом,   протеом,  метаболом     Выявлено  раннее  начало  развития   диабета  2-­‐го  типа  

Майкл Снайдер,     Стэнфордский   Университет  

Необходимо в  клинике  проводить  подобную   диагностику  и  анализировать  процессы   старения  и  развития  возраст-­‐зависимых   заболеваний    

Chen et  al.,  Personal  omics  profiling  reveals  dynamic  molecular  and  medical  phenotypes.  Cell.  2012  Mar  16;148(6):1293-­‐307.        


Искусственный Интеллект  


Watson •  Обучение  –  605  тысяч  медицинских  документов     (2  миллиона  страниц  текста),  доступ  к  медицинской  базе   больницы  Memorial  Sloan  Ke™ering     •  Точность  назначения  оптимального  лечения  рака  легких  в   больницах  США  –  50%,  а  у  Watson  –  90%   •  Изначально  90  серверов  IBM  Power  750,  2800  процессорных   ядер  и  15  терабайт  оперативной  памяти   •  Сейчас  клиентский  модуль  размером  с  коробку  пиццы,   вычислительные  ресурсы  в  облаке   •  До  конца  года  на  сервис  диагностики  будет  подписано  1600   медицинских  учреждений  


Манипуляции   биологическими  объектами   Регенеративная  медицина    

Киборгизация

Крионика    

Генная инженерия    

Клонирование  


Регенеративная медицина   Тканевая  инженерия   Клеточная  терапия   Управление  регенерацией    

Паоло Маккиарини  

Лора Никлассон  

Энтони Атала  


Тканевая инженерия  


Самосборка миниатюрных   органоидов   Совместное  культивирование  in  vitro  эндодермных  клеток  печени     с  эпителиальными  и  мезенхимальными  линиями  повторяет  ранний   органогенез  

Takebe T,  Sekine  K,  Enomura  M,  Koike  H,  Kimura  M,  Ogaeri  T,  Zhang  RR,  Ueno  Y,  Zheng  YW,  Koike  N,  Aoyama  S,  Adachi  Y,  Taniguchi  H.   Vascularized  and  funczonal  human  liver  from  an  iPSC-­‐derived  organ  bud  transplant.  Nature.  2013  Jul  3  


3D принтинг  


Клонирование Клонированы  эмбриональные   стволовые  клетки  человека     Из  них  созданы   функциональные   кардиомиоциты     Шухрат  Миталипов,    

Университет Здоровья  и  Науки  Орегона    

Tachibana et  al.,  Human  embryonic  stem  cells  derived  by  somazc  cell  nuclear  transfer.  Cell.  2013  Jun  6;153(6):1228-­‐38.  


Киборгизация

Имплант для  сетчатки  

Argus II  фирмы  Second  Sight     Одобрено  FDA  


Управляемые мозгом  протезы  

Микроэлектроды имплантированы  в  двигательную  зоны  коры  головного   мозга   DARPA  и  Университет  Питтсбурга  


Крионика


Самые важные  эксперименты   биологии  старения  


Рекорды продления  жизни  

Роберт Шмуклер  Рис  

продлил жизнь  нематоде     в  10  раз  за  счет  мутации     в  гене  age-­‐1  

Вальтер Лонго  продлил  жизнь  

дрожжам в  10  раз  за  счет  мутации   в  генах  ras2  и  sch9  и  ограничения   калорий  


Рекорды продления  жизни  

Рожина Бланка    

продлила жизнь  дрозофиле  в   2  раза  с  помощью  мутации  в   гене  indy  

Анджей Бартке    

продлили жизнь  мыши  в  2  раза  за   счет  мутации  в  гене  рецептора   гормона  роста  и  ограничения   калорий    


Создание трансгенных  животных   •  Тканеспецифичное  снижение  экспрессии  IGF-­‐1  или  PI3K   •  Оверэкспрессия  генов  окислительно-­‐восстановительной  группы   (САТ,  TXN,  MSRA,  SOD1,  SOD2)     •  Генов  репарации  ДНК  (GADD45  alpha,  beta,  gamma)   •  Генов-­‐регуляторов  эпигенетического  состояния  (DNMT2)  и   транскрипции  защитных  агентов  (FOXO3)   •  Белков  теплового  шока  (HSPA1A,  HSPA1B)     •  Оверэкспрессия  других  генов  (PCMT1,  SIRT1,  PCK1,  PLAU)      

Всего выявлено  >100  генов  ассоциированных  с  долголетием    


Инсулиноподобный фактор  роста-­‐1   (IGF-­‐1)  

IGF-­‐1 производится  гепатоцитами   печени  в  ответ  на  стимуляцию  их   соматотропиновых  рецепторов.       В  периферических  тканях  именно   ИФР-­‐1  обеспечивает  практически   все  физиологические  эффекты   гормона  роста  –  в  первую  очередь   рост  и  деление  клеток.  


Фосфоинозитол-­‐3 киназа  (PI3K)  

PI3K –  фермент,  который  вовлечен  в   такие  процессы  как  клеточный  рост,   пролиферация,  дифференцировка,   подвижность,  выживание  и   внутриклеточный  транспорт  


Ген репарации  ДНК  GADD45  

Гены GADD45  alfa,  beta  и  gamma  –   сенсоры  стресса.  Они  отвечают  за  ответ   клетки  на  генотоксический  и   физиологический  стрессы,   осуществляют  репарацию  ДНК,   подавляют  рост  опухолей.    


Гены долголетия  FOXO   Транскрипционный  фактор  FOXO3A   встречается  чаще  у  долгожителей     Транскрипционные  факторы    FOXO   управляют  программами  экспрессии   генов,  которые  регулируют  апоптоз   (программируемая  клеточная  смерть),   прохождение  от  стадии  к  стадии   клеточного  цикла  и  устойчивость  к   окислительному  стрессу    


Белок теплового  шока  1  (HSPA1A)   Защищает  белки  внутри  клетки  от   агрегации,  обеспечивает   формирование  правильной   пространственной  конформации   белков,  играет  роль  в  работе   протеасомы  


Клинические испытания   геропротекторов   Метформин   Мелатонин   Липоевая  кислота   2-­‐дезокси-­‐D-­‐глюкоза   Карнозин   Аминогуанидин   Физетин   Гидроксицитрат   Кемпферол    

4-­‐фенилбутерат Гимнемозид   Циклоастагенол   Кверцетин   Нордигидрогвая  ретовая  кислота   Акарбоза   17-­‐а-­‐эстрадиол   Спермидин   Тиофлавин  Т  


Рапамицин продляет  жизнь   старым  мышам  на  14%   Рапамицин  блокирует  работу  сигнального  пути  mTOR.     Это  ведет  к  подавлению  роста  и  деления  клеток,     активации  аутофагии  и  замедлению  старения    

Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Harrison et al. Nature. 2009 Jul 16;460(7253):392-5."


Аспирин продляет  жизнь  и   защищает  от  рака  и  болезни   Альцгеймера   Аспирин  продляет  жизнь  мышам  на  8-­‐12%     75мг  аспирина  ежедневно  снижают  20-­‐ летний  риск  развития  рака  простаты   примерно  на  10%,  рака  легких  -­‐  на  30%,   рака  кишечника  -­‐  на  40%,  рака  пищевода  и   горла  -­‐  на  60%.     Риск  болезни  Альцгеймера  снижается  на   22-­‐28%  


-

-

COX-2

γ-H2AX

α -


Подавление активности  мобильных   генетических  элементов  


Уничтожение   сенесцентных  клеток   Ян  ван  Дурсен     и  Дэррен  Бэйкер,  Мэйо  Клиник,     Миннесота   Удалили  сенесцентные  клетки  в   скелетных  мышцах,  жировой  ткани   и  хрусталике  

Снижение возникновения  катаракты,  потери  подкожного  жира,  саркопении    

Baker DJ,  Wijshake  T,  Tchkonia  T,  LeBrasseur  NK,  Childs  BG,  van  de  Sluis  B,  Kirkland  JL,  van  Deursen  JM.  Clearance  of   p16Ink4a-­‐posizve  senescent  cells  delays  ageing-­‐associated  disorders.  Nature.  2011  Nov  2;479(7372):232-­‐6.  


Создание модели  рака  конкретного   пациента  на  мышах   Шон  Гриммонд  из  Университета  Квинслэнда  в   Брисбэйне,  Австралия,  с  коллегами   проанализировал  опухоль  поджелудочной   железы  и  определили  мутации  в  генах     Ученые  пересадили  небольшой  участок   опухоли  иммунодефицитным  мышам  и   проверили  действие  лекарств-­‐кандидатов     Предсказанная  с  помощью  генетического   анализа  эффективность  митомицина  С   подтвердилась  на  мышиной  модели  

Carina Dennis,  Mouse  'avatars'  could  aid  pancreazc  cancer  therapy.  doi:10.1038/nature.2012.10259      


Генная терапия  долголетия   Мария  Бласко    

из Испанского  Национального   Ракового  Центра  создала  вирусный   вектор  с  геном  теломеразы,   внедрение  которого  продлило  жизнь:  

1-­‐летним мышам  на  24%   2-­‐летним  мышам  на  13%     Bernardes  de  Jesus  B  et  al.,  Telomerase  gene  therapy  in  adult  and  old  mice  delays  aging  and  increases  longevity  without  increasing   cancer.  EMBO  Mol  Med.  2012  Aug;4(8):691-­‐704.    


Концепция генной  терапии     возникла  в  1972  году,  

когда  журнал  Science  опубликовал  статью  Фридмана  и  Роблина     «Генная  терапия  для  человеческих  генетических  заболеваний?»  

Science 3  March  1972:  Vol.  175  no.  4025  pp.  949-­‐955     DOI:  10.1126/science.175.4025.949   Gene  Therapy  for  Human  Genezc  Disease?   1.  Theodore  Friedmann,  2.  Richard  Roblin.  

С 2010  года  начался  ренессанс  генной  терапии  


Препарат генной  терапии  впервые   допущен  на  рынок  Евросоюза   Препарат  –  Глибера  (Glybera)     Производитель  –  Голландская  биотехнологическая  компания  uniQure   Показания  –  терапия  чрезвычайно  редкого    наследственного  заболевания  –   дефицита  липопротеинлипазы  (ЛПЛ).     Вид  препарата  –  генно-­‐инженерная  вакцина,  с  которой  в   организм  поступает  здоровая  рабочая  копия  гена  ЛПЛ,   заменяющая  дефектный  участок.  В  качестве  носителя   выступает  аденоассоциированный  вирус  (AAV),  серотип  1,  в   геном  которого  внесен  здоровый  ген  ЛПЛ.     Сейчас  uniQure  разрабатывает  еще  четыре  препарата  генной   терапии  заболеваний:   –  острая  перемежающаяся  печеночная  порфирия,     –  гемофилия  B,     –  синдром  Санфилиппо  B     Профессор  Сандер  ван   Девентер   –  болезнь  Паркинсона.  


В России  разработан  третий  в  мире   препарат  для  генной  терапии   Препарат  –  Неоваскулген   Разработчик  –  Институт  Стволовых  Клеток  Человека  (ИСКЧ)   Показания  –  лечение  ишемии  нижних  конечностей.    

Препарат представляет  собой  кольцевую   ДНК,  несущую  человеческий  ген  VEGF  165,   кодирующий  синтез  фактора  роста   эндотелия  сосудов.     Артур  Исаев,     генеральный  директор     ИСКЧ  


Генная терапия  восстановила  обоняние   мышей   Исследователи  Университета  штата  Мичиган  (США)  исследовали  мышей,  у   которых  мутантный  белок  IFT88  вызывает  эффекты,  сходные  с  поликистозом   почек  у  людей,  один  из  них  -­‐  обонятельная  дисфункция.   Учёные  вставили  функциональный  IFT88  в   аденовирус,  который  затем  ввели  в  нос  мышам.   Результат  –  обоняние  было  восстановлено.       Аналогичным  образом  можно  было  бы  лечить   людей:  достаточно  простой  инъекции  или  даже   назального  спрея.    

Джеффри Мартенс,  руководитель   исследования  


ДНК-­‐вакцину от  диабета  1-­‐го  типа   успешно  испытали  на  людях   Специалисты  из  Стэнфордского  (США)  и  Лейденского  (Нидерланды)   университетов,  разработали  с  использованием  методов  генной  инженерии   вакцину  BHT-­‐3021,  представляющую  собой  кольцевую  молекулу  ДНК   (плазмид),  играющую  роль  вектора  для  доставки  генетического  кода   проинсулина.   В  отличие  от  обычных  вакцин,  препарат  BHT-­‐3021  не  активирует,  а  подавляет   иммунную  систему  пациента,  восстанавливая  тем  самым  нормальный   биосинтез  инсулина.     Лицензию  на  препарат  получила     биотехнологическая  компания  Tolerion,     которая  намерена  продолжить  клинические     испытания  вакцины.  


Генная терапия  излечила  лейкоз     за  неделю     В  Мемориальном  онкологическом  центре   Слоан-­‐Кеттеринг  в  Нью-­‐Йорке  прошли  успешные   ограниченные  испытания  генной  терапии   острого  лимфобластного  лейкоза,  болезни   системы  кроветворения,  которая  считается   неизлечимой.   Ключевой  момент  терапии  –  выявление   уникальной  молекулы  на  поверхности  раковых   клеток  с  последующей  генетической   модификацией  иммунных  клеток  пациента   таким  образом,  чтобы  они  могли  прицельно   атаковать  злокачественные  клетки.  

Майкл Саделейн,     директор  Центра  клеточной   инженерии  

В результате  генной  терапии  у  одного  из  пациентов  признаки  заболевания   исчезли  за  8  дней,  у  четырех  других  больных  –  за  8  недель.   Готовится    следующее  испытание  с  привлечением  50  пациентов.    


3-­‐я Международная  конференция     «Генетика  старения  и  долголетия»   6 -­‐ 1 0   а п р е л я   2 0 1 4 ,   С о ч и ,   Р о с с и я  

В Россию  приедут  ведущие   мировые  эксперты     в  области  продления  жизни    


Дэвид Гемс    

Исследователь роли   генов  в  регуляции   продолжительности   жизни  и  процессе   старения,   первооткрыватель   многих  генов   долголетия.  

(Великобритания)  

Клаудио Франчески    

Oдин из  ведущих   ученых     в  Европейском  проекте   «Genezcs  of  Healthy   Aging»,  цель  которого   –  поиск  генов,   ответственных  за   здоровое  долголетие   человека.  

(Италия)  

Ричард Миллер     (США)  

Автор одной  из   первых  в  мире   работ,  показавших   возможность   увеличения   продолжитель-­‐ности   жизни   млекопитающих  с   помощью  фарма-­‐ кологического   препарата.  

Роберт Шмуклер  Рис     (США)    

Ученый, достигший   рекорда  долголетия   для  лабораторного   животного  –   продолжительность   жизни  червя  нематоды   в  экспериментах   выросла     в  10  раз.  


Вальтер   Лонго    

Создатель генетически   модифицирован-­‐ ного  штамма   дрожжевого  грибка,   способного  жить  в  10   раз  дольше   обычного.  

Автор известной  книги   «Старение  генома»,   исследователь   индукции  мутаций   ДНК,   накапливающихся  при   старении.  

Ян Вайг     (США)    

(США)  

Джуди Кампизи   (США)  

Руководитель исследований   молекулярных   причин  старения   клеток  и  связанных  с   ними   воспалительных  и   опухолевых   процессов.  

Президент Института   Бака  –  мирового   лидера  в  области   фундаментальных  и   прикладных   исследований   старения.  

Брайан Кеннеди   (США)    


Биотехнологии   могут  быть  опасны  

Рон Фрушье,   Эразмус  

Птичий вирус  гриппа  H5N1             Мутации,  позволяющие   распространение  вируса  по   воздуху    

Медицинский Центр   Роттердама      

Запрет публикации  исследований  


Биотехнологии   либо  продлят  вам  жизнь     до  1000  лет,     либо  убьют  вас      


Ценности определяют     развитие  технологий  

Жизнь –  самая  главная  ценность  

Лекция Биотехнологии – ваш билет в будущее  

Презентация Михаила Батина о том, зачем нужно бороться со старением и с помощью каких технологий это возможно сделать.

Read more
Read more
Similar to
Popular now
Just for you