Déficit de alfa-1 antitripsina: fisiopatología, enfermedades relacionadas, diagnóstico y tratamiento

También es interesante el hecho de que la proteinasa-3 (PR-3), acumulada junto a la elastasa en los gránulos azurófilos del neutrófilo, al ser liberada promueve por sí misma la apoptosis de las células endoteliales, y como se ha dicho previamente, podría jugar un papel patogénico importante por su gran concentración en los neutrófilos, su menor afinidad -en comparación con la elastasa- por la AAT, su mayor tendencia a unirse a la alfa-2 macroglobulina (por la que es retenida sin ser neutralizada) y su mayor penetración en el intersticio tras la degranulación de los neutrófilos13.

Una característica esencial del enfisema pulmonar es la invasión exagerada de los pulmones por neutrófilos activados, y aunque el mecanismo de la quimiotaxis de neutrófilos a los pulmones no ha sido totalmente dilucidado, se ha demostrado que el exceso de elastasa libre induce la liberación de interlequina-8 (IL-8) de las células epiteliales del pulmón y de LTB4 de los macrófagos alveolares, ambos mediadores potentes atractores de neutrófilos, así como de TNF-α y MMPs del macrófago14-17.

Por otro lado, aparte del conocido aumento de la actividad proteolítica existen otras anomalías fisiopatológicas adicionales que contribuirían a la destrucción de los alvéolos en los individuos PiZZ, incluida la pérdida de la capacidad antiapoptótica proporcionada por la AAT y su polimerización in situ. En efecto, la AAT tiene capacidad para prevenir la apoptosis de las células endoteliales pulmonares mediante inhibición de caspasas y reducción del estrés oxidativo intracelular18. Al carecer de estos mecanismos protectores, los pulmones de los individuos con déficit grave de AAT, presentan altos niveles de estrés oxidativo, que favorece la apoptosis celular y contribuye al desarrollo de cambios enfisematosos19. También se ha demostrado recientemente la formación de polímeros de AAT-Z dentro de las células alveolares epiteliales del pulmón y la existencia de polímeros libres alrededor de ellas. Los polímeros intracelulares, al igual que en los hepatocitos, causan estrés del RER y disfunción celular proapoptótica, mientras que los polímeros libres tienen actividad quimioatractora de neutrófilos, todo lo cual incrementa la inflamación neutrófílica de los pulmones y, en definitiva, amplifica la inflamación20-25. Además, también se ha demostrado que se forman polímeros intracelulares AAT-Z en las células bronquiales epiteliales de los deficientes ZZ, los cuales podrían actuar como factores favorecedores de la inflamación de las vías aéreas26.

Un estudio reciente ha demostrado que los neutrófilos de los pacientes ZZ sufren una apoptosis muy acelerada (dos veces más rápida que los de los MM), relacionada con la polimeriza86