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Documento de Consenso sobre el diagn贸stico y tratamiento de la Infecci贸n Tuberculosa Latente en los pacientes candidatos a terapias biol贸gicas


Panel de expertos Coordinadores y Redactores Dra. Isabel Mir Viladrich 1 Dr. Esteban Dauden Tello 2 Dr. Guillermo Solano 2 Dr. Francisco Javier López Longo 3 Dr. Carlos Taxonera 4 Dra. Paquita Sánchez 5 Dr. Xavier Martínez Lacasa 6 Dra. Mercedes García Gasalla 7 Dr. Jordi Dorca 8 Dr. Miguel Arias Guillén 9 Jose María García García 10

1

Servicio de Neumología. Hospital Son Llàtzer. Palma de Mallorca.

2

Servicio de Dermatología. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid.

3

Servicio de Reumatología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón.

Madrid . 4

Servicio Aparato Digestivo Hospital Clínico San Carlos e Instituto de Investigación

del Hospital Clínico San Carlos (IdISSC), Madrid 5

Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital del Mar. Barcelona.

6

Unidad control de Tuberculosis Hospital Universitari Mutua de Terrassa

7

Servicio de Medicina Interna. Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Son

Llàtzer. Palma de Mallorca 8

Servicio de Neumología. Hospital Universitario de Bellvitge. Hospitalet de Llobregat.

Barcelona 9

Servicio de Neumología. Hospital Universitario Central de Asturias-Instituto

Nacional de Silicosis. Oviedo 10

Servicio de Neumología. Hospital San Agustín. Avilés.


Resumen El riesgo a enfermar de tuberculosis (TB) se halla aumentado en los pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas y en tratamiento inmunosupresor, en particular con terapia anti-TNF (anti-tumor necrosis factor). tuberculosa

latente

La detección de la infección

y el tratamiento preventivo dirigido a reducir el riesgo de

progresión a TB es obligatoria en estos pacientes. Este Documento de Consenso resume la opinión de expertos y conocimientos actuales de las terapias biológicas, incluyendo TNF. Se establecen

los tratamientos bloqueantes del

recomendaciones para la utilización de

las técnicas

de

liberación de interferón-gamma (IGRAs) y la prueba de la tuberculina (PT) para el diagnóstico y tratamiento de la infección tuberculosa latente en estos pacientes.

Abstract Tuberculosis risk is increased in patients with chronic inflammatory diseases receiving any immunosuppressive treatment, notably tumor necrosis factor (TNF) antagonists

therapy.

Screening for

the

presence

of

latent

infection

with

Mycobacterium tuberculosis and targeted preventive treatment to reduce the risk of progression to TB is mandatory in these patients. This Consensus Document summarizes the current knowledge and expert opinion of biologic therapies including TNF-blocking treatments. It provides recommendations for the use of Interferon-gamma release assays (IGRA) and tuberculin skin test (TST) for the diagnosis of latent tuberculosis infection in these patients, and for the type and duration of the preventive therapy


Palabras clave Enfermedades inflamatorias crónicas Infección tuberculosa latente Terapias biológicas Técnicas de liberación de interferón gamma (IGRAs)

Keywords Chronic inflammatory diseases Latent tuberculosis infection Biologic therapies Interferon-gamma release assays(IGRAs)


Índice: Tabla de los principales acrónimos utilizados 1. Introducción 1.1. Justificación y Objetivos del documento 1.2. Metodología 2. Fármacos de tratamientos biológicos: bases biológicas, mecanismos de acción y efectos adversos 2.1. Bases biológicas 2.2. Mecanismos de acción 2.3 Efectos adversos 3. Tratamientos Biológicos en enfermedades reumatológicas. Indicaciones actuales 4. Tratamientos biológicos en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII). Indicaciones actuales 5. Tratamientos biológicos en la psoriasis. Indicaciones actuales 6.

Riesgo

de

tuberculosis

con

los

tratamientos

biológicos:

bases

inmunológicas 6.1. Células T CD8+ e inmunidad frente a M. tuberculosis 6.2 Riesgo de tuberculosis con los agentes anti-TNF 6.3 Consideraciones finales sobre tuberculosis y estado inmunológico 7. Técnicas de diagnóstico de la infección tuberculosa latente (ITL). Utilidad en enfermos inmunodeprimidos 7. 1 Práctica clínica actual 7. 2 Técnicas diagnósticas basadas en la liberación de interferón gamma


7.3 Interpretación de los resultados en pacientes candidatos a tratamientos biológicos 8. Tratamiento de la infección tuberculosa latente: pautas de tratamiento y su monitorización 8.1 Pautas de tratamiento 8.2. Selección de una pauta. 8.3 Tratamiento de la ITL en cepas multidrogoresistentes (MDR) 8.4 Monitorización del tratamiento de la ITL 8.5 La infección tuberculosa latente y su tratamiento en pacientes candidatos a terapias biológicas 9. Recomendaciones del Documento de Consenso 10. Conflicto de intereses 11. Bibliografía


1. Introducción En esta última década el desarrollo de las terapias biológicas ha supuesto un cambio definitivo en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias crónicas, tales como artritis reumatoide (AR) espondilitis anquilosante (EA), artritis idiopática juvenil (AIJ), enfermedad de Crohn (EC), colitis ulcerosa (CU), otras . En 1998,

psoriasis, artritis psoriasica

Food and Drug Administration (FDA) (1)

y

autorizó el uso del

infliximab en aquellos pacientes resistentes al tratamiento inmunomodulador convencional y desde entonces se han comercializado más de 20 nuevos fármacos para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias mediadas inmunológicamente (EIMI) donde el tumor necrosis factor α (TNF) y receptores del TNF juegan un papel clave en

las respuestas inmunes en la inflamación aguda y crónica (2). Su

mecanismo de acción como antagonistas del TNF en

forma de anticuerpos

monoclonales anti-TNF o proteínas de fusión de TNF se ha convertido en un valioso tratamiento que permite bloquear citoquinas y otros mediadores de la inflamación que modifican y modulan los complejos procesos del sistema inmunitario afectado. El TNF es importante en la respuesta inmune, lo que sugiere que los fármacos que lo inhiben

pueden aumentar el riesgo de infecciones y la reactivación de la

tuberculosis (TB). Además, el TNF se halla implicado en la patología de la infección tuberculosa latente (ITL), sobre todo en el mantenimiento de la integridad y la función de los granulomas (3,4). La vigilancia posterior a la comercialización de los primeros fármacos biológicos autorizados (infliximab y etanercep) muy pronto reveló la aparición de casos de TB asociados (5). A nivel nacional, (6) desde febrero de 2000 se organiza un sistema de vigilancia activa de

recogida de datos en BIOBADASER (Base de Datos de

productos Biológicos de la Sociedad Española de Reumatología). La evidencia de


los casos reportados muestra una importante asociación entre terapia con infliximab y aumento de riesgo de tuberculosis activa. Ello obligó muy pronto a establecer en nuestro país

directrices y recomendaciones como la publicada en 2003

por

GETECCU, (Grupo Español de Trabajo en Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa) (7), para la prevención de la tuberculosis en los pacientes candidatos a Infliximab. El diagnóstico y tratamiento preventivo con isoniazida (INH) durante 9 meses de los pacientes con ITL ha sido bien establecido para la reducción de la probabilidad de progresión a tuberculosis activa (8) y se ha podido demostrar que la introducción de protocolos de cribado de la ITL en los pacientes candidatos a terapia anti-TNF ha reducido la incidencia de tuberculosis en más del 78% (9). Sin embargo, la continua observación de casos, incluso después de un tratamiento preventivo con INH, (10) obliga a la revisión de protocolos y a la búsqueda de mejoras en sensibilidad y especificidad de las

pruebas de

diagnóstico y tratamiento en esta población

portadora de EIMI, que por sus tratamientos con corticoides y otros fármacos inmunosupresores presentan un alto riesgo de progresión a tuberculosis activa (11). 1.1.

Justificación y Objetivos del documento

La existencia de abundante y reciente información sobre las nuevas terapias biológicas en los pacientes con EIMI y la falta de unas directrices consensuadas entre las diferentes Sociedades en nuestro país, justifican la necesidad de un Documento de Consenso que pretende actualizar la información existente y las recomendaciones de directrices anteriores basándose en la evidencia científica disponible y en el consenso de un grupo de expertos. Uno de sus principales objetivos es proporcionar ayuda en el manejo del diagnóstico de la ITL, tratamiento y seguimiento de los pacientes candidatos a terapias biológicas. 1.2. Metodología


En la redacción del documento han participado expertos designados por diferentes Sociedades Científicas

las

con especial dedicación y experiencia en el

estudio y control de los pacientes candidatos a terapias biológicas. Se han consultado las últimas ediciones de las directrices nacionales e internacionales sobre terapias biológicas, diagnóstico y tratamiento de ITL y bases de datos de Medline y Cochrane hasta diciembre de 2013. De la información obtenida se establecen recomendaciones basadas en la clasificación de la Infectious Diseases Society of America (12). Al igual que en el Documento de Consenso sobre diagnóstico, tratamiento y prevención de la tuberculosis (13) se establecen recomendaciones según las siguientes categorías de potencia: -A: buena potencia. Apoya la recomendación. -B: potencia moderada .Apoya la recomendación -C: escasa potencia que no permite apoyar ni rechazar la recomendación. Las recomendaciones que se establecen según la calidad científica son: -Grado I: recomendación basada en al menos un ensayo clínico bien diseñado, controlado y aleatorizado. -Grado II: recomendación basada en al menos un ensayo clínico bien diseñado, pero no aleatorizado, en estudios de cohortes, múltiples series o resultados muy evidentes de ensayos no controlados. -Grado III: recomendación basada en la opinión de expertos en estudios descriptivos o en la experiencia clínica. 2. Fármacos de tratamientos biológicos: bases biológicas, mecanismos de acción y efectos adversos 2.1. Bases biológicas


La inflamación constituye el mecanismo básico de respuesta de la inmunidad innata frente a cualquier agresión biológica, química, física o mecánica a células y tejidos del organismo. La respuesta inflamatoria está coordinada por redes reguladoras complejas de señales inductoras, que inician el proceso y activan señales mediadoras de la respuesta inflamatoria. Estas señales pro-inflamatorias alteran la función y la estructura de células, tejidos y órganos, para eliminar la agresión y reparar el daño tisular. Si diferentes causas alteran o bloquean cualquiera de las etapas del proceso, la inflamación puede derivar hacia soluciones no deseadas, como la infiltración tisular por agregados de linfocitos y leucocitos, la biosíntesis incontrolada de colágeno o el depósito de proteínas, desarrollándose enfermedades inflamatorias crónicas (14) . En algunas enfermedades, la inflamación tiene un papel patogénico muy importante, como ocurre en artritis reumatoide (AR) y otras enfermedades inflamatorias sistémicas inflamatoria

reumáticas intestinal,

autoinmunes, diabetes,

espondiloartritis,

esclerosis

múltiple,

psoriasis,

enfermedad

sarcoidosis,

asma,

ateroesclerosis o enfermedad de Alzheimer. Estas enfermedades tienen en común una alteración en la regulación de las citoquinas por lo que se ha propuesto agruparlas bajo el término EIMI. Las citoquinas son pequeñas proteínas o glicoproteínas producidas generalmente por células activadas que median el proceso inflamatorio (14,15). Virtualmente todas las células del organismo son capaces de producir una u otra citoquina. El término citoquinas de tipo 1 se refiere a aquellas producidas por células Th1 (células T helper-1 o asistentes): interleuquina (IL)-2, interferón (IFN)-α, IL-12 o factor de necrosis tumoral (TNF). Las citoquinas de tipo 2 son las producidas por Th2: IL-4, IL5, IL-6, IL-10 o IL-13. En condiciones normales y patológicas, modulan las


actividades

de

células

y

tejidos,

median

interacciones

intercelulares

extraordinariamente complejas, inducen o suprimen su propia síntesis o la de otras citoquinas o sus receptores, y antagonizan o entran en sinergia entre ellas. Con frecuencia, una citoquina inicial desencadena la expresión de ella y de muchas otras, creando complejos circuitos de retroalimentación. Se denominan citoquinas pro-inflamatorias aquellas que favorecen la inflamación, siendo prototípicas IL-1, IL-6 y TNF- α, y citocinas antiinflamatorias que inhiben la producción de las anteriores, como IL-4 o IL-10. El efecto neto de una respuesta inflamatoria estaría determinado por el balance entre citoquinas pro- y anti-inflamatorias. En las EIMI se desconocen los acontecimientos patogénicos primarios por lo que la fisiopatología y el control de la inflamación son las mejores opciones para su tratamiento. Muchas de ellas son enfermedades autoinmunes y las respuestas inmunológicas

mediadas

por

linfocitos

autorreactivos

B

(producción

de

autoanticuerpos) y T (producción de células efectoras autorreactivas, citoquinas y factores solubles pro-inflamatorios) se mantienen en el tiempo debido a estímulos antigénicos crónicos. En otras no hay producción de autoanticuerpos patógenos, pero en todas ellas hay activación celular y producción de citoquinas. Para la activación celular, las células B necesitan el emparejamiento receptor-antígeno más señales facilitadoras de las células T (citoquinas). Por otro lado, las células T necesitan el emparejamiento receptor-antígeno más señales facilitadoras de las células presentadoras de antígenos (CPA). La cadena de señales comienza con la activación de mastocitos y neutrófilos, y su activación mantenida condiciona la activación de CPA, células T y células B en el proceso de transición durante el que la respuesta inflamatoria innata evoluciona a respuesta inmunológica adaptativa (14,16). En la mayoría de estas enfermedades el TNF es esencial para la completa


expresión inflamatoria y, por el contrario, la autolimitación del proceso inflamatorio se caracteriza por una atenuación de la actividad del TNF. En las últimas décadas, los avances en inmunología, genética y biología molecular han permitido desarrollar fármacos capaces de estimular, regular o restaurar la capacidad del sistema inmunitario, las denominadas terapias biológicas. En particular, las terapias biológicas actúan directamente sobre los linfocitos B (depleción o inhibición de la proliferación linfocitaria) o los linfocitos T (bloqueo de la coestimulación), inhiben o bloquean citoquinas (TNF-α , IL-1 o IL-6) u otros mediadores de inflamación (moléculas de adhesión), o bloquean factores de transcripción. 2.2. Mecanismos de acción El bloqueo de citoquinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1 o IL-6) mediante anticuerpos monoclonales ha conseguido recuperar el control en diversas EIMIs refractarias a otros tratamientos. Un grupo importante de fármacos actúan bloqueando el TNF- α : infliximab, adalimumab, golimumab (anticuerpos monoclonales IgG1) y certolizumab neutralizan el TNF soluble (TNFs) pero también el transmenbrana (TNFtm) (17). Etanercept (una proteína de fusión que bloquea el receptor p75 del TNF) bloquea el TNFs con similar intensidad, y al TNFtm, con menor potencia biológica. La unión al TNFtm interfiere la interacción del TNF con sus receptores TNFR1 (p55) y TNFR2 (p75) neutralizando la señal estimuladora y/o activando la señal inversa que estos ejercen, lo que suprime las citoquinas proinflamatorias y la activación celular e inhibe la expresión de moléculas de adhesión inducidas por el TNF. Todo ello da lugar a una modulación reducida de la inflamación en los tejidos (18). Infliximab y adalimumab, y con datos controvertidos etanercept,

inducen apoptosis en los

monocitos periféricos y en células T de la lámina propia, y este mecanismo anti


proliferativo constituye parte importante de la acción de estos agentes biológicos. Los anti TNF inducen citotoxicidad celular anticuerpo dependiente y complemento dependiente. Certolizumab, que carece de la fracción constante de la molécula IgG1, no

induce

activación

del complemento

ni

citotoxicidad

celular

anticuerpo

dependiente. Otro fármaco anti-citoquinas es el tocilizumab, anticuerpo monoclonal IgG1 frente al receptor de la IL-6 (19). La IL-6 se une a su receptor IL-R16, formando el complejo IL-6/IL6-6R que mediante mecanismos intracelulares ejerce efecto proinflamatorio, amplifica la actividad de moléculas de adhesión y activa células T y B helper, por ello al bloquear IL-6 la respuesta inflamatoria disminuye (20).

Otro mecanismo anti-

citoquinas proinflamatorias es el bloqueo de la IL-1 mediante fármacos como anakinra que inhibe de forma competitiva su unión a su receptor IL-1R1 (21). Diversos fármacos biológicos actúan inhibiendo linfocitos T (crucial en la respuesta inmune adaptativa) o bloqueando su activación. Entre los inhibidores el visilizumab es un anticuerpo anti-CD3 mientras que daclizumab y basilizumab son inhibidores del receptor de IL2 (CD25). Abatacept es una IgG1-antígeno 4 asociado al linfocito T citotóxico (CTLA-4) con alta afinidad para CD80/86 que inhibe la unión de CD28 con CD80 bloqueando la coestimulación de linfocitos T (22). Rituximab es un anticuerpo monoclonal frente a CD20, que actúa depleccionando la población de linfocitos CD20 positivos por medio de apoptosis, citotoxicidad celular y activación del complemento. IL-12 es clave en la respuesta inflamatoria Th1. IL-23 juega un papel primordial en la función de células Th17, implicadas en la inflamación en EIMIs más evolucionadas. Briakinumab y ustekinumab (23) son anticuerpos monoclonales frente a la subunidad


p40 que comparten IL-12 e IL-23 y en consecuencia tienen el potencial de inhibir tanto la activación Th1 por IL-12 como la Th17 por IL-23. IFN-γ es una citoquina secretada por células Th1 implicada en la activación de macrófagos, linfocitos Th1 en un feedback positivo, células endoteliales y NK, pero también estimuladora de otras citoquinas y quimioquinas. Fontolizumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 que ejerce su efecto bloqueando el IFN-γ. Las enfermedades inflamatorias intestinales se asocian a un paso masivo de células inmunes al tracto intestinal. Diversos biológicos actúan bloqueando moléculas de adhesión expresadas en linfocitos y células endoteliales, necesarias para el reclutamiento de linfocitos activados a los lugares de inflamación (24). La migración de linfocitos es un proceso multifásico, iniciado por la unión laxa entre selectinas en linfocitos y endoteliales. Posteriormente se produce la adhesión y el trasvase a áreas de inflamación mediado todo ello por las integrinas linfocitarias (α4β1, α4β7 y αLβ2) y sus correspondientes ligandos endoteliales (VCAM-1, MAdCAM-1 e ICAM-1). Natalizumab es un anticuerpo monoclonal IgG4 que bloquea las integrinas α4β1 y α4β7 lo que inhibe la migración de linfocitos al tubo digestivo pero también al sistema nervioso central, lo que se relaciona con la aparición de casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva. (25). Vedolizumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 que inhibe solo la integrina α4β7, y por ello es más selectiva para el tracto intestinal (26). Receptores de quiomoquinas (CCR9 y CCL25) activan las integrinas y favorecen la adhesión. Traficet es un antagonista oral del receptor de la quimioquina 9 (CCR9) a la que inhibe. Por último se están ensayando fármacos biológicos que bloquean factores de transcripción que intervienen en el traslado de señales extracelulares para dar lugar a la transcripción de genes. Tofacitinib es un fármaco oral que inhibe las JAK1, JAK2


y JAK3 kinasas implicadas en la modulación de citoquinas proinflamatorias (27). Otros fármacos como semapimod o doramapimod inhiben MAP kinasas. 2.3 Efectos adversos Los fármacos biológicos poseen, en general, un buen perfil de seguridad, si bien son característicos algunos efectos adversos relacionados con su composición química (factor individual) o su mecanismo de acción (efectos de clase). Los fármacos anti TNF son habitualmente bien tolerados. En base a los ensayos clínicos, no se han encontrado diferencias estadísticamente significativas frente a placebo en relación con la frecuencia o tipo de efectos secundarios excepto las reacciones infusionales (infliximab) o las reacciones locales en los puntos de inyección

subcutánea

(adalimumab,

etanercept).

Sin

embargo,

datos

postcomercialización y los registros de seguridad de fármacos biológicos han señalado

algunas

enfermedades

situaciones

desmielinizantes,

como

las

infecciones,

insuficiencia

cardiaca,

tumores

malignos,

fenómenos

de

autoinmunidad o las denominadas reacciones psoriasiformes paradójicas (de novo o cambios en la morfología en psoriasis preexistentes), como riesgos potenciales con el uso de estos fármacos. Las infecciones descritas son, en su mayoría, leves o moderadas y se suelen resolver habitualmente con antibioticoterapia. Se han descrito infecciones bacterianas, micóticas y virales. La mayor preocupación es la reactivación de una tuberculosis latente por lo que se aconseja realizar un cribado de esta infección antes de iniciar tratamiento. También existe la controversia sobre un posible aumento del riesgo de desarrollar linfomas, si bien no está claro por cuanto las enfermedades en las cuales se emplean estos fármacos también se asocian con un aumento de prevalencia de neoplasias hematológicas. Igualmente existe debate sobre el posible incremento en la incidencia de otras neoplasias. Se ha


descrito un aumento de cáncer cutáneo no melanoma. También se han observado episodios de hipersensibilidad, hepatotoxicidad, anemia aplásica y pancitopenia. En general, todos estos efectos adversos remiten al suspender el fármaco (28). Los efectos más frecuentemente descritos con golimumab y certolizumab son las infecciones del tracto respiratorio superior (especialmente nasofaringitis y sinusitis), nauseas, cefaleas y

diarrea, si bien es difícil atribuir su presentación al propio

fármaco o a fenómenos que suceden igualmente en la población general (21). Tocilizumab presenta resultados favorables de seguridad a corto y largo plazo. Las reacciones adversas suelen ser leves y transitorias. Solo en un pequeño porcentaje de pacientes se han descrito infecciones graves (19). Abatacept ha demostrado un buen perfil de seguridad a largo plazo. Los principales efectos adversos descritos son las infecciones, especialmente del tracto respiratorio superior, nauseas, cefaleas, reacciones infusionales, fiebre, hipertensión arterial y dolor lumbar (29). Se ha asociado la administración de rituximab con algunos casos de reacciones infusionales con fiebre, escalofríos, erupciones cutáneas, edema de manos, pies y cara, broncospasmo e hipotensión arterial. En su mayoría la reacción es inmediata (30 minutos a 2 horas), generalmente durante la primera infusión, y va perdiendo gravedad con las sucesivas infusiones del fármaco (30). En un meta-análisis extenso

de estudios randomizados y controlados (31),

realizado con el objetivo de comparar los efectos adversos de

los anti-TNF

(etanercept, adalimumab, infliximab, golimumab, certolizumab), antagonista de la IL1 (anakinra), antagonista de la IL-6 (tocilizumab), anti-CD28 (abatacept) y anti célula B (rituximab), se concluyó que los agentes biológicos como grupo, en comparación con el grupo control, se asociaron a una mayor tasa estadísticamente significativa de


efectos adversos totales con mayor probabilidad de infecciones graves, de reactivación de TB y de necesidad de retirada de tratamiento por efectos adversos. Certolizumab y anakinra se asociaron a un mayor riesgo de infecciones graves en comparación al grupo control y a otros agentes biológicos. Certolizumab y rituximab se asociaron a mayor probabilidad de efectos adversos graves comparados con adalimumab, abatacept y tocilizumab. Por último infliximab y rituximab presentaron un mayor riesgo de abandono por efectos adversos que otros agentes biológicos. La tasa de efectos adversos graves como el linfoma e insuficiencia cardiaca congestiva no fue estadísticamente significativa entre el tratamiento de biológicos y el tratamiento control.

En la Tabla 1 se resumen los principales datos globales y

comparativos entre los fármacos analizados. En cuanto al ustekinumab, los efectos adversos más comúnmente descritos son leves e incluyen especialmente infecciones del tracto respiratorio, cefaleas y reacciones en el lugar

de inyección, si bien sin diferencias significativas con

respecto a los pacientes que se encontraban en los grupos placebo. Hasta la fecha no hay datos que indican ningún patrón de infección específico o de malignidad a largo plazo. Se ha debatido la posible relación de los fármacos anti IL-12/23 con efectos adversos cardiovasculares graves, sin que hasta el momento exista evidencia estadísticamente significativa de esta asociación con ustekinumab (32). Aunque de forma excepcional, se ha descrito la aparición de leucoencefalopatía multifocal progresiva en pacientes con esclerosis múltiple tratados con natalizumab (33). En un estudio fase II de Tofacitinib para la psoriasis se ha descrito, dosis dependiente, un aumento en las cifras de colesterol total, HDL y LDL, así como un descenso de la hemoglobina y neutrófilos (34).


Otro fenómeno relacionado con los fármacos biológicos es el de la inmunogenicidad. Tanto con los agentes quiméricos, como los humanizados e incluso con los totalmente humanos, se ha descrito la aparición de anticuerpos antifármaco. En algunos casos su presencia se ha correlacionado con una disminución de la eficacia y la aparición de efectos adversos. Sin embargo, en otros, no se ha evidenciado correlación con estos hechos. El uso asociado con metotrexate parece impedir la aparición de anticuerpos neutralizantes en algunos pacientes. En general, podemos afirmar que los fármacos biológicos presentan un perfil de seguridad bueno o muy bueno, si bien es necesaria una monitorización adecuada y estrecha de los pacientes que los reciben para la detección precoz de potenciales efectos no deseados. Así mismo, es necesario seguir actualizando los registros de efectos adversos para conocer su seguridad a largo plazo. 3. Tratamientos Biológicos en enfermedades reumatológicas: Indicaciones actuales Los tratamientos biológicos

han supuesto una revolución en las enfermedades

inflamatorias sistémicas autoinmunes y en las espondiloartritis. Antes se disponía de anti-inflamatorios no esteroideos (AINE), glucocorticoides y los denominados fármacos modificadores de enfermedad (FAME) que, en general modificaban poco la evolución natural de la AR. Hoy en día, se puede

detener la progresión de la

enfermedad y alcanzar la remisión completa en la mayoría de los pacientes. Los primeros utilizados en Reumatología fueron fármacos capaces de bloquear el TNF (infliximab, etanercept, adalimumab) y la

IL-1 (anakinra). Posteriormente, se

comercializaron fármacos capaces de conseguir la depleción de los linfocitos B (rituximab), fármacos inhibidores de la coestimulación de los linfocitos T (abatacept), otros dos anti-TNF (golimumab y certolizumab) y un fármaco inhibidor de la


interleuquina-6 (tocilizumab). Finalmente, se ha aprobado un fármaco que inhibe la proliferación de los linfocitos B (belimumab). Además, muchos de estos fármacos se utilizan con éxito

en enfermedades reumáticas y enfermedades sistémicas

autoinmunes cuya indicación no figura en ficha técnica por no haberse realizado los correspondientes estudios para su aprobación por la Agencia Europea del Medicamento. En la Tabla 2 se resumen los principales fármacos biológicos y en Tabla 3 sus indicaciones en enfermedades reumatológicas (35- 64). 4.

Tratamientos

biológicos

en

la

Enfermedad

Inflamatoria

Intestinal:

Indicaciones actuales La Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII) incluye dos enfermedades, colitis ulcerosa (CU) y enfermedad de Crohn (EC), que se caracterizan por su carácter crónico con presencia de brotes entre periodos variables de remisión. En las EII el objetivo terapéutico incluye el control rápido de la actividad inflamatoria durante los brotes, con el fin no sólo de mejorar los síntomas sino también de evitar complicaciones

que

acarrean

daños

estructurales

con

consecuencias

discapacitantes permanentes. Una vez conseguida la remisión, el tratamiento de mantenimiento trata de mantener la enfermedad inactiva evitando nuevos brotes. El arsenal terapéutico del que disponemos para manejar la EII, terapia biológica aparte, es limitado (65,66). En la CU los salicilatos y la salazopirina son útiles en el control de los brotes leves y moderados y en el mantenimiento de la remisión obtenida. En la EC la utilidad de los salicilatos es controvertida y el manejo de los brotes incluso leves hace necesario el uso de corticoides sistémicos (o de budesonida para enfermedad limitada a ileo-ciego). Para ambas enfermedades los ciclos de corticoides sistémicos continúan siendo muy eficaces en el control de los


brotes de moderados a graves. Los corticoides están contraindicados a largo plazo, y en esa situación los immunomoduladores tiopurínicos han demostrado su eficacia en el mantenimiento de la remisión (con menor nivel de evidencia en la CU que en la EC). En torno a un 30% de pacientes presentan reacciones adversas a los immunomoduladores tiopurínicos, y además éstos sólo son efectivos en la mitad de los enfermos tratados. En estos casos y sólo en sujetos con EC el metotrexato constituye una alternativa para la prevención de brotes. Con este arsenal de fármacos, en un número no despreciable de pacientes no se consiguen los objetivos terapéuticos deseados. El TNF es esencial para la completa expresión inflamatoria en los pacientes con EC, con un patrón de expresión típicamente Th1, pero también en la CU, con un patrón mixto .En agosto de 1998 infliximab es aprobado por la FDA para el tratamiento de EC, sin esperar a los estudios pivotales motivado por la falta de alternativa terapéutica (67) . Las principales terapias biológicas de la EII y sus indicaciones se resumen en Tabla 4 (68-92). 5. Tratamientos biológicos en la psoriasis. Indicaciones actuales. En la actualidad, los agentes biológicos empleados en el tratamiento de la psoriasis, única indicación aprobada en dermatología,

son los siguientes: etanercept,

infliximab, adalimumab y ustekinumab. Las fichas técnicas de estos cuatro agentes establecen que han sido autorizados para “el tratamiento de la psoriasis en placas moderada a grave en pacientes adultos que no han respondido, o que tienen contraindicación, o que presentan intolerancia a otra terapia sistémica incluyendo ciclosporina, metotrexato o PUVA” (93-96). En la Tabla 5 se resumen las principales indicaciones de cada biológico en la psoriasis (93-100).


En la psoriasis existen dos criterios principales para determinar si un paciente es candidato a ser tratado con una terapia sistémica: la evaluación objetiva de la gravedad de la enfermedad y el impacto que tiene sobre la calidad de vida del paciente (101,102). Los criterios de indicación de terapia sistémica (convencional o biológica) en pacientes con psoriasis moderada-grave se establecen en

las

Directrices del Grupo Español de Psoriasis de la Academia Española de Dermatología y Venereología (al menos uno de los siguientes): a) No controlable con tratamiento tópico; b) Formas extensas (Body Surface Area, BSA ≥ 10%, Psoriasis Area and Severiity Index, PASI ≥ 10); c) Empeoramiento rápido; d) Compromiso de áreas visibles; e) Limitación funcional (palmoplantar, genital); f) Percepción de gravedad subjetiva (Dermatology Life Quality Index, DLQI > 10); g) Eritrodermia o psoriasis pustulosa extensa; h) Asociada a artropatía psoriásica . Por otra parte, las mismas Directrices señalan que en ningún caso debe considerarse un determinado fármaco biológico como de elección en primera línea entre ellos considerando exclusivamente el grado de respuesta observado en los ensayos clínicos. La decisión debería establecerse de forma individual según diversos factores como el peso, preferencia del paciente, comorbilidades, etc. (103). En la actualidad

están emergiendo nuevas opciones terapéuticas como los

inhibidores de la interleucina 17 (brodalumab),

(secukinumab e

ixekizumab) y su receptor

así como los inhibidores de las janus kinasas 1 y 3 (tofacitinib).

Igualmente, los biológicos ya conocidos han mostrado su efectividad en enfermedades diferentes a la psoriasis (sarcoidosis, necrobiosis lipoídica, granuloma anular, pitiriasis rubra pilaris, hidrosadenitis), alguna de las cuales posiblemente vea aprobada su indicación en un futuro próximo.


6.

Riesgo

de

tuberculosis

con

los

tratamientos

biológicos:

sistémicas

los

bases

inmunológicas La

corticoterapia

en

las

enfermedades

y

protocolos

de

inmunodepresión en la prevención del rechazo del trasplante han evidenciado desde hace tiempo que la TB es un problema real para los pacientes tratados con fármacos inmunosupresores (104). (Tabla 6). El desarrollo de TB activa en esta población es motivo evidente de preocupación: el diagnóstico puede retrasarse al quedar enmascarado por una presentación atípica (5, 105) los pacientes pueden presentar más efectos adversos debido a la propia enfermedad de base o a las interacciones farmacológicas, y no debe olvidarse el potencial de transmisión de la TB al entorno, incluyendo otros pacientes inmunodeprimidos que reciben atención médica similar en áreas de tratamiento compartidas. El TNF es un potente modulador de la respuesta inflamatoria precoz frente a una gran variedad de estímulos físicos, ambientales, infecciosos o inmunológios. Específicamente, el TNF es clave en la defensa frente a M. tuberculosis y junto con Interferon-gamma (IFN-γ) y otras citoquinas (106) relacionadas juega un papel fundamental en el desarrollo y mantenimiento del granuloma como estructura que compartimenta y contiene al bacilo tuberculoso durante la infección (107) (Figura 1). La inhibición del TNF y su red reguladora es la base biológica que parece sustentar el incremento medio de la incidencia de TB en 4 a 5 veces en pacientes con infección tuberculosa que reciben infliximab (6) la primera molécula licenciada para tratar enfermedades inflamatorias sistémicas. También se han comunicado casos de TB con otros inhibidores considerados de menor afinidad, como etanercept, una proteína de fusión que se une a la porción soluble del receptor TNF-α o adalimumab, un anticuerpo monoclonal como infliximab, pero totalmente humanizado (108).


6.1 Células T CD8+ e inmunidad frente a M. tuberculosis Se cree que es el granuloma la estructura que contribuye al control de los bacilos intramacrofágicos al proporcionar un entorno local en el que las CPA y los linfocitos interactúan para suprimir su crecimiento y proliferación (5). Gran parte del trabajo para dilucidar los mecanismos de reactivación de la TB se ha centrado en el papel del TNF en la formación y mantenimiento de estas estructuras. Bruns et al. (109) han descrito un mecanismo adicional para explicar la susceptibilidad a la progresión de la TB en los individuos tratados con infliximab. A partir de células de pacientes con prueba de tuberculina positiva, identificaron un subconjunto de linfocitos T efectores, denominados TEMRA CD8+, que son células de memoria ricas en granulisina, una proteína con propiedades antimicobacterianas, y descubrieron que dichas células TEMRA se agotan selectivamente por el efecto del infliximab en pacientes con artritis reumatoide (Figura 2). La inmunidad celular es fundamental para el control de la infección tuberculosa, y desde hace tiempo se ha reconocido que las células T CD4+ son importantes mediadores de la inmunidad frente a M. tuberculosis. En fechas más recientes, han ganado importancia las células CD8+ específicas, pero su significado sigue sin estar completamente dilucidado, especialmente en seres humanos. Se cree que los CD8+ limitan directamente el crecimiento de micobacterias al provocar la muerte de las células infectadas (110,111) y también indirectamente, a través de la secreción de citoquinas

que promueven la activación de los macrófagos y quimiocinas que

coordinan el reclutamiento de otras células. Otros estudios indican que los CD8+ son, probablemente, menos importantes durante la fase aguda de la infección por M. tuberculosis, pero indispensables durante la fase crónica, y por lo tanto pueden ayudar a prevenir la reactivación de la TB (112,113). Al evaluar la contribución de los


CD8+ a la inmunidad frente a M. tuberculosis es importante tener en cuenta que los ratones no expresan granulisina, la proteína citolítica que, en humanos, contribuye a la muerte de M. tuberculosis (110). En ese sentido, los estudios en el modelo murino pueden subestimar la importancia de las propiedades antimicobacterianas de los CD8+ si se extrapola su papel a la inmunidad humana. Los estudios en humanos son más limitados en número, pero experimentos in vitro muestran que las células TEMRA exhiben una gran avidez por las tinciones específicas para granulisina y muestran los niveles más altos tanto en citotoxicidad como en actividad antimicobacteriana en comparación con otros subconjuntos de células T (114) . El experimento de Bruns et al. (109) va más allá de la definición de las células TEMRA como meras efectoras de importancia antimicobacteriana potencial, e intenta explicar las consecuencias del bloqueo del TNF sobre ellas a partir de las observaciones sobre el crecimiento de M. tuberculosis en cultivo celular. Con estas observaciones se describe lo que parece un nuevo mecanismo capaz de neutralizar el TNF y que facilita la progresión de infección latente a TB activa. Estudios previos en el modelo animal habían revelado incrementos variables en la carga bacilar en ausencia de TNF (115,116). Los resultados de estos estudios indicaban que el TNF contribuye al control directo de las micobacterias intramacrofágicas y a la supresión indirecta del crecimiento micobacteriano al modular la formación y/o mantenimiento de los granulomas. 6.2 Riesgo de tuberculosis con los agentes anti-TNF La Infección tuberculosa está causada por la inhalación de bacilos viables que, por lo general, persisten en un estado inactivo conocido como ITL o algunas veces pueden progresar rápidamente originando la enfermedad tuberculosa activa. Las personas con ITL permanecen asintomáticas y no son contagiosas. En la mayoría de


los individuos,

la

infección inicial por M. tuberculosis queda contenida por las

defensas del huésped, y la infección permanece latente. Sin embargo, esta situación presenta el potencial de convertirse en una enfermedad en cualquier momento. El riesgo de reactivación tuberculosa con la utilización de los anti-TNF depende de dos variables: el efecto inmunomodulador del tratamiento y la prevalencia subyacente de infecciσn tuberculosa, o de personas con riesgo de infectarse, en una determinada población. En la Tabla 7 se recogen los datos de incidencia publicados en la primera década de utilización de los anti-TNF (104) (117-119) y en la Tabla 9 se propone una tabla para calcular el riesgo de TB (120). Por otra parte, la dinámica de la TB en pacientes tratados con anti-TNF se puede estimar mediante un modelo matemático (121) teniendo en cuenta, como se ha comentado más arriba, que el riesgo de reactivación dependerá especialmente de la carga de infección latente de una determinada población (Figuras 3 y 4). La utilización clínica de los anti-TNF se relaciona con la reactivación de la infección tuberculosa, reciente y remota, aunque se desconoce qué porcentaje de enfermedad corresponde a cada una de las situaciones. Diferentes autores (8) han comunicado un importante incremento de las tasas de TB en pacientes que reciben infliximab en todo el mundo, con presentaciones clínicas que incluyen formas extrapulmonares y diseminadas, por lo que se ha sugerido que la evolución de la enfermedad en estos pacientes puede ser atípica, lo que implica significativos retrasos diagnósticos, teniendo en cuenta que los primeros síntomas pueden aparecer a los 3 meses (122), 4-6 meses(123)

y 11,5 meses (124)

después del inicio del tratamiento para

infliximab, adalimumab y etanercept, respectivamente (Figura 5). El hecho de haber realizado un tratamiento previo de la infección latente no es totalmente protector (125) y no se ha concretado un período estándar para la reactivación sino que varía


según el fármaco empleado (126). El registro británico (BSRBR) detectó una incidencia de TB de 39 casos por 100.000 pacientes/año para etanercept, 103/100.000 para infliximab y 171/100.000 para adalimumab. Finalmente, no es infrecuente encontrar las denominadas “reacciones paradójicas” (o agravación de su sintomatología) por reconstitución inmune cuando al paciente diagnosticado de TB se le suspende el tratamiento con anti-TNF (127,128). 6. 3 Consideraciones finales sobre tuberculosis y estado inmunológico La estimación actual es que un tercio de la población mundial es portadora de la infección latente por M. tuberculosis (129) una infección que puede reactivarse principalmente por situaciones que comprometan la inmunidad del huésped. Si consideramos que, en las mejores condiciones, sólo el 10% de los infectados desarrollarán tuberculosis activa a lo largo de la su vida (130,131) pero que hay factores que pueden elevar significativamente este porcentaje, la infección latente se convierte en un firme obstáculo para la eliminación de la tuberculosis en un mundo globalizado. Las medidas de Salud Pública y, en definitiva, el manejo clínico de la infección tuberculosa podría mejorar si se tuviese un mejor conocimiento de los estados latente y reactivado de M. tuberculosis. Es conocido que los factores inmunológicos clave implicados en el control de la infección tuberculosa y en la reactivación de la enfermedad incluyen, entre muchos otros, linfocitos T, macrófagos, IFN-γ y TNF. La depleción de linfocitos T y la inhibición o neutralización de numerosos mediadores en las diferentes fases de la tuberculosis comporta la progresión rápida de la enfermedad y, eventualmente, la muerte (132). Además de sus efectos protectores en la respuesta inmune frente a M. tuberculosis, dado que es esencial para la formación del granuloma, el exceso de TNF puede causar también


fenómenos patológicos in vivo, dado que la hiperinflamación, la necrosis caseosa y la caquexia se han relacionado con niveles elevados de TNF (133) (134). 7. Técnicas de

diagnóstico de la infección tuberculosa latente. Utilidad en

enfermos inmunodeprimidos La investigación de una posible infección tuberculosa entre las personas candidatas a tratamientos biológicos debería comenzar con la evaluación del riesgo potencial de exposición a M. tuberculosis. Los grupos de mayor riesgo están constituidos por: - Personas en contacto reciente con pacientes con enfermedad tuberculosa. - Personas nacidas, o que viven, en países con elevada prevalencia de TB, o que viajan con frecuencia a estas áreas por motivos comerciales, familiares o humanitarios. - Residentes y trabajadores de instituciones cerradas como prisiones, albergues para personas sin recursos económicos y centros socio-sanitarios de todo tipo. - Personas reactoras a la PT que no han recibido tratamiento específico. - Abuso de alcohol y otros tóxicos, sin olvidar también que los pacientes fumadores desarrollan con más frecuencia TB que los no fumadores. - Trabajadores sanitarios, en particular aquellos que atienden pacientes con TB activa. - Personas con lesiones radiológicas sugestivas de TB antigua, especialmente si, como en el caso de los tuberculín positivos nunca han recibido tratamiento. - Las edades extremas de la vida, las enfermedades inmunosupresoras y otras comorbilidades se han relacionado habitualmente con un riesgo incrementado de TB. En este grupo encontramos la infección por el VIH, las enfermedades autoinmunes y la situación postrasplante, pero también las neumopatías (silicosis),


la insuficiencia renal crónica, la gastrectomía, la diabetes y algunos tumores como los de cabeza y cuello. Debido al estrecho seguimiento a que son sometidos los pacientes que reciben antiTNF, ha sido posible crear bases de datos muy exhaustivas (CDC en Estados Unidos, BIOBADASER en España, BSRBR en el Reino Unido, SIR en Suecia, estudio RATIO en Francia) que han permitido calcular la incidencia de TB, sobre todo en los pacientes con artritis reumatoide. Estos observatorios epidemiológicos registraron que la incidencia atribuible únicamente a la introducción de los antiTNF se había multiplicado por cuatro. Además, se ha descrito mayor incidencia de formas extrapulmonares y diseminadas muy graves en comparación con la presentación de la TB observada en pacientes inmunocompetentes. Desde entonces, y a instancias de las mencionadas sociedades científicas, múltiples agencias de seguridad sanitaria en todo el mundo han emitido las correspondientes recomendaciones para el estudio de la infección tuberculosa y el despistaje de la TB activa en los pacientes de riesgo. La puesta en marcha de dichas recomendaciones, inicialmente basadas en el cribado de la infección latente mediante la prueba de tuberculina y la práctica de una radiografía de tórax, ha resultado marcadamente eficaz puesto que ha permitido devolver la incidencia de la TB en pacientes que reciben antiTNF a sus niveles anteriores. En el momento actual el despistaje de la infección tuberculosa puede mejorarse si complementamos la PT con técnicas de liberación de interferón gamma, IGRAs (135). 7. 1 Práctica clínica actual En ausencia de una prueba gold standard para el diagnóstico de la infección tuberculosa, el manejo actual de los pacientes con enfermedades autoinmunes candidatos a tratamiento con antiTNF incluye realizar una anamnesis dirigida sobre


antecedentes de TB o infección latente, tratadas o no con anterioridad, evaluar el riesgo de exposición a posibles casos activos, buscar evidencia de una TB previa en la radiografía de tórax y realizar una PT. La PT es la medida de una respuesta de hipersensibilidad retardada a la inoculación intradérmica del derivado proteico purificado (PPD), una mezcla de más de 200 proteínas de M. tuberculosis. Dado que los antígenos contenidos en el PPD se encuentran también en otras micobacterias, la vacunación con BCG puede ser causa de

falsos positivos de PT. Además, la sensibilidad de la PT está

comprometida en pacientes en tratamiento inmunodepresor entre los que se produce una alta tasa de falsos negativos (136). Estudios en pacientes con AR han demostrado que la tasa de falsos negativos de PT puede llegar hasta el 40% (137). En ocasiones se indica la repetición de la PT para aumentar su sensibilidad debido al “efecto booster” (efecto empuje) sobre falsos negativos, pero también disminuye su especificidad, ya que aumenta el nº de falsos positivos debido a la vacunación con BCG y a la exposición a micobacterias no tuberculosas. (138). Inconvenientes logísticos, incluida la necesidad de la visita de lectura o la subjetividad del observador al registrar el resultado de la prueba también limitan la eficiencia de la prueba. En teoría, puesto que casi todos los pacientes candidatos a tratamiento con antiTNF están recibiendo (o han recibido) otro tratamiento inmunosupresor, la PT no sería la exploración ideal para el cribado de la infección tuberculosa latente en los pacientes con enfermedades inflamatorias (5). Esta preocupación acerca de la interpretación de la PT en pacientes con tratamiento modificador de la enfermedad reumática está reflejada en la guía de la British Thoracic Society de 2005 en la que recomiendan reemplazar la PT por el cálculo del riesgo individual en pacientes con radiografía de


tórax normal, barajando factores como la edad, la etnia y el riesgo de hepatotoxicidad grave inducida por la quimioprofilaxis (120). 7. 2 Técnicas diagnósticas basadas en la liberación de interferón gamma. La secuenciación del genoma de M. tuberculosis permitió identificar mejor los genes involucrados en su patogenia y conocer la presencia de regiones de diferencia genética. En la región conocida como región RD1 se secretan unas proteínas propias de M. tuberculosis (ESAT-6 y CFP-10) que se comportan como antígenos específicos, inductores de la respuesta inmunitaria de tipo Th-1 con producción de interferón gamma (IFN-γ) en las personas infectadas por M. tuberculosis. Esta región, ausente en todas las cepas de M. bovis-BCG y casi en todas las micobacterias no tuberculosas, a excepción de

M. kansasii, M. marinum y M.

szulgai, está presente en todos los M. tuberculosis virulentos conocidos. Las técnicas IGRAs se fundamentan, por tanto, en la detección en la sangre periférica de individuos infectados del IFN-γ liberado por las células T sensibilizadas como respuesta a la estimulación in vitro con los antígenos específicos de M. tuberculosis. De estos IGRA hay en la actualidad dos kits comercializados. El Quantiferon fue inventado a finales de los años ochenta para diagnosticar la infección tuberculosa en el ganado bovino y posteriormente adaptado para su uso en humanos en los años noventa (139). En el momento de escribir este documento, la versión que se utiliza es el QuantiFERON®-TB-Gold in tube (Cellestis Ltd. Carnegie, Australia) (140). A partir de una muestra de sangre total que se incuba con los antígenos ESAT-6, CFP-10 y un tercer antígeno de la región RD11 codificado por el gen RV26548, (el TB 7.7), se determina la producción total de IFN-γ en los individuos infectados por M.


tuberculosis, por medio de una técnica de ELISA. Un valor igual o superior a 0,35 UI/ml se considera positivo. Otra técnica, el T-SPOT.TB® (Oxford Immunotec Ltd. UK) que fue desarrollada por A. Lalvani a finales de los años noventa (141). Se trata de un procedimiento más laborioso que requiere una separación previa de las células monocitarias antes de incubarlas con los antígenos ESAT-6 y CFP-10. Su lectura se hace por medio de la técnica del Elispot en la cual cada puntito visible (o spot) representa una célula T secretora de IFN-γ. A partir de 6 spots el resultado se considera positivo. Estas técnicas, al utilizar antígenos específicos, diferencian la exposición a M. tuberculosis de la reacción tuberculínica por vacunación con BCG o por infección por micobacterias ambientales. Ambas técnicas incorporan controles positivos y negativos capaces de detectar falsos resultados debidos a anergia y problemas inmunológicos (informados como resultados indeterminados) (142). En la mayoría de las guías el hallazgo de resultados indeterminados, más frecuentes en EIMI, aconsejan repetir las técnicas que en muchos casos se confirman como negativas (143,144). La utilización de los IGRAs presenta diversas ventajas respecto a la PT: 1.

Evita la subjetividad en la interpretación de los resultados.

2.

La determinación se puede repetir si es necesario,

3.

La obtención de los resultados no necesita visita de lectura a las 48-72 horas.

4.

Es de fácil estandarización y aplicación en el laboratorio.

5.

Permite la inclusión de controles positivos al detectar los pacientes anérgicos

6.

Respecta la privacidad del paciente.

Entre los inconvenientes, el más importante es el coste económico, superior al de la PT. Para minimizarlo, la obtención de resultados, en función de la capacidad del


laboratorio, puede demorarse de forma razonable hasta agrupar el mayor número de muestras posibles. En cualquier caso, su implantación representa una mejora diagnóstica y un ahorro de recursos sanitarios. Por su mayor especificidad disminuye los falsos positivos de la PT y por tanto los gastos derivados de ello como radiografías, visitas médicas y tratamientos de la infección tuberculosa innecesarios. Por otra parte, parece tener mayor sensibilidad que la PT en aquellos individuos con alteraciones de la inmunidad celular con mayor riesgo de desarrollar la tuberculosis (145). En cualquier caso, hay autores (146) que recuerdan que las pruebas diagnósticas utilizadas para identificar a los individuos con infección latente por M. tuberculosis, tanto in vivo, PT, como ex vivo, IGRAs, están diseñadas para detectar una respuesta inmune adaptativa que no es necesariamente siempre una infección latente por M. tuberculosis. La proporción de individuos que persisten verdaderamente infectados por M. tuberculosis después de convertir la PT o el IGRA no se conoce. Tampoco se conoce cuánto tiempo persiste la inmunidad adaptativa frente a los antígenos micobacterianos en ausencia de bacilos vivos, situación que deviene de crucial importancia en pacientes inmunodeprimidos. 7.3 Interpretación de los resultados en pacientes candidatos a tratamientos biológicos Los IGRAs son utilizados como pruebas rutinarias de diagnóstico de la infección latente en los EUA, Canadá, Australia, Japón y en algunos países de Europa occidental (Reino Unido, Italia, Alemania, Suiza). Algunos países los utilizan en lugar de la PT, mientras que en otros, en combinación con ésta. En nuestro país se recomienda complementar la PT con IGRA para descartar falsos positivos de la tuberculina en los candidatos a recibir quimioprofilaxis si han estado vacunados con


BCG (para descartar un falso positivo de la tuberculina) y en aquellos con prueba cutánea negativa y sospecha de inmunosupresión (para descartar un falso negativo de la tuberculina) (147) Figura 6. A pesar de los numerosos estudios publicados en los últimos años, los datos sobre el rendimiento de

estas pruebas en los pacientes con EIMI son limitados

y

controvertidos. (148-150), (135, 145, 151) . La realización de los IGRAs en pacientes con enfermedades inflamatorias sistémicas se había basado en la concordancia de los resultados con los de la PT y en la relativa fuerza de la asociación de la PT y los IGRAs con los factores de riesgo para adquirir la infección tuberculosa latente. El primer tipo de diseño (concordancia IGRAs/PT) es menos útil que el segundo (factores de riesgo asociados a infección latente). Los datos procedentes de estudios no relacionados con marcadores subrogados de infección latente concluyen que: a) la concordancia entre PT e IGRAs es más pobre y débil en pacientes con enfermedades inflamatorias sistémicas que en sujetos sanos debido a la menor prevalencia de tuberculín positivos entre los primeros (137), (152-157); b) la magnitud de la respuesta tuberculínica es significativamente menor entre los pacientes que entre los controles sanos (137); c) la discordancia PT+ e IGRAs- se observa entre personas vacunadas; y d) la discordancia PT- e IGRAs+ se observa con frecuencia entre los que reciben tratamiento con corticoides (153) . (Tabla 9) En conclusión, los resultados publicados sobre los IGRAs sugieren que esta prueba diagnóstica mantiene su sensibilidad en la infección latente tuberculosa por encima de la PT en pacientes con EIMI, muchos de los cuales reciben tratamientos inmunosupresores, modificadores de la respuesta inflamatoria. Sin embargo, una gran parte de los datos disponibles se derivan de la realización de QuantiFERON Gold in-tube y tanto éste como T-SPOT.TB necesitan una más amplia experiencia


de uso para evaluar cuál de las pruebas es definitivamente superior a la PT en este importante número de pacientes. En guías recientes (158) se sugiere el T-SPOT.TB como preferible al QuantiFERON Gold in-tube, por una mayor sensibilidad en pacientes inmunodeprimidos y en tratamiento con corticoides. Además, se describe una alta tasa de resultados indeterminados que puede oscilar desde el 2% hasta el 20% según su grado de inmunosupresión y los altos niveles de proteína C reactiva (159,160). La vulnerabilidad de estos pacientes frente a la TB cuando se hallan en tratamiento antiTNF, parece prudente realizar las dos pruebas en paralelo (PT e IGRAs) para maximizar la sensibilidad diagnóstica del cribado, al menos hasta que la evidencia de la utilidad de los IGRAs en esta población se haya consolidado

(144). Es

importante mencionar que cuando se realizan las dos pruebas de manera secuencial, los IGRAs deben realizarse en primer lugar por el “efecto booster” causado por la PT. (161,162). Se desconoce cuánto tiempo persiste el efecto y si depende de la cantidad de PPD administrado o de sus características. Dado que algunos pacientes con infección latente pueden tener falsos negativos para los IGRAs y verdaderos positivos para la PT y viceversa, la estrategia de cribado dual debería permitir a los clínicos ofrecer tratamiento preventivo a todos los pacientes con infección latente. Tabla 10 Los resultados de los IGRAs en pacientes que se hallan en tratamiento con antiTNF siguen siendo difíciles de interpretar. Una estrategia propuesta ha sido repetir los tests después del inicio de la terapia biológica para detectar falsos negativos. Los datos disponibles en

estudios recientes (163-165) muestran conversiones y

reversiones en ambas pruebas relacionadas con problemas de reproducibilidad y


cambios en el estado inmune de los pacientes. Dicha variabilidad desaconseja la repetición de los test para el seguimiento de los pacientes durante el tratamiento. 8. Tratamiento de la infección tuberculosa latente: pautas de tratamiento y su monitorización La identificación y tratamiento de la ITL reduce en gran medida la probabilidad de reactivación, y así tiene el potencial de proteger la salud de los individuos infectados además de impedir que nuevas persones puedan infectarse al reducir el número de posibles fuentes de infección (166,167). Después del tratamiento de la ITL, la durabilidad de la protección contra la reactivación es variable y depende de la prevalencia de la tuberculosis del área y el riesgo de re-exposición. Se asume que el tratamiento de la ITL puede conferir protección de por vida contra la enfermedad, y así entre los esquimales de Alaska, por ejemplo, se ha demostrado el efecto protector de la isoniacida (INH) que persiste durante más de 20 años (168,169). El tratamiento de la infección latente sólo se iniciará una vez que la TB activa se haya excluido. 8. 1 Pautas de tratamiento Los regímenes para el tratamiento de la ITL incluyen isoniacida (INH), INH con rifapentina (RPT), rifampicina sola (RIF), o INH con RIF (170), RIF con pirazinamida (PZ) se recomendó anteriormente como un régimen de dos meses para el tratamiento de la infección latente de TB, si bien algunos estudios randomizados han mostrado una mayor toxicidad hepática y

las diferentes directrices publicadas

desaconsejan el uso de esta combinación (171). Las pautas que estudiamos a continuación son:


Isoniacida (INH) La dosis utilizada es de 5mg/kg/día con un máximo de 300 mg al día en adultos. En niños, por debajo de los 16 años la dosis utilizada será de 10 mg/kg/día. La eficacia de INH para la reducción de la incidencia de TB activa (en comparación con el placebo) es de 60 a 90% . Sin embargo, debido a que no todos los pacientes completan el curso del tratamiento, la eficacia del tratamiento es sólo alrededor del 60 por ciento de media. En el único estudio que compara la eficacia de diferentes duraciones del tratamiento con INH , demostró en la pauta de seis meses una eficacia del 65% mientras que en la pauta de 12 meses de tratamiento fue del 75% (sin llegar a la significación estadística con la primera) (172). Por extrapolación de los datos de los ensayos aleatorios, la duración óptima del tratamiento con INH para la ITL se ha determinado que es de nueve meses, ya que en este mismo estudio se vió en la curva de eficacia un valor similar a partir de los 9 meses (172,173). El efecto secundario más importante de la INH es la hepatitis con una incidencia de 1 caso por cada 1.000 personas, en la mayoría de casos aunque asintomáticos y con leves incrementos en las enzimas del hígado que no suelen superar 10 veces el valor normal o inicial (174). El factor de riesgo más importante para el desarrollo de hepatitis inducida por INH, es el consumo de alcohol. Los pacientes deben ser advertidos de abstenerse de consumir alcohol mientras estén tomando INH. Además, se debe educar a estos pacientes sobre los posibles síntomas de la toxicidad hepática con objeto de consultar lo antes posible, ya que la hepatitis grave se ha visto relacionada con la persistencia en la toma del fármaco. La neuropatía periférica se presenta hasta en un 2% de los pacientes que toman INH (175). Es causada por la interferencia en el metabolismo de la piridoxina y se puede prevenir con el suplemento de piridoxina (25 a 50 mg al día), lo cual es


obligatorio. Esto es especialmente importante para los pacientes con condiciones que pueden predisponer a la neuropatía (incluyendo la diabetes, la uremia, alcoholismo, malnutrición, y la infección por el VIH), así como en el embarazo y en pacientes con historia previa de convulsiones. La piridoxina también se debe administrar a los bebés de madres lactantes que reciben INH, cosa que con frecuencia se olvida. En nuestro país existen formulaciones de INH que ya incluyen la vitamina B6, por lo que esté problema queda minimizado. INH y rifapentina (RPT): RPT es un derivado de la rifamicina con una vida media larga y una mayor potencia frente a M. tuberculosis que la rifampicina. En 2011, el régimen de una vez por semana, incluyendo INH y la RPT administradas mediante TDO

durante 12 semanas fue recomendado por el CDC como alternativa

equivalente a nueve meses de INH para el tratamiento de la ITL en pacientes sanos de edad mayor de ≥ 12 años , y que pertenezcan a uno de los cuatro grupos de riesgo estudiados: 1) Primer contacto del paciente con TB confirmada por cultivo y PT positiva. 2) Conversión de negativo a positivo resultado de la PT. 3) Pacientes con infección por el VIH que no toman medicamentos antirretrovirales con PT positiva o que han tenido contacto cercano con casos de TB conocida (sin importar su estatus PT) 4) PT positiva con cambios fibróticos en la radiografía de tórax compatibles con TB sin tratamiento previo (176). El uso de INH -RPT para el tratamiento de la infección latente no ha demostrado su eficacia en pacientes en las siguientes categorías : niños <2 años de edad , las personas infectadas por el VIH que reciben terapia antirretroviral y los casos de infección producidos por cepas resistentes a INH o Rifampicina (o ambas), por falta


de estudios randomizados. Tampoco ha podido ser testada en mujeres embarazadas al no estar definitivamente aclarado su falta de riesgo (176,177). Rifampicina (RIF): La eficacia de RIF para la reducción de la incidencia de TB activa se estima que es similar a la de INH (178,179). Aunque los datos son limitados, RIF parece ser bien tolerado, con una baja tasa de hepatotoxicidad (178). En un estudio de 679 pacientes con silicosis, la eficacia de RIF como agente único para el tratamiento de la infección latente de TB (tres meses de duración) era equivalente a la de INH administrada diariamente durante seis meses (178). En otro estudio de 847 pacientes asignados al azar a cuatro meses de RIF o nueve meses de INH, se observaron menos efectos secundarios y una mejor adherencia entre los que recibieron RIF, aunque el estudio no evaluó la eficacia (179). Los inconvenientes a la adopción de uso rutinario de RIF para el tratamiento de la infección latente de TB incluyen la posibilidad de infradiagnosticar casos de TB activa que podrían resultar posteriormente en recaídas con cepas resistentes a la RIF Aunque este extremo también podría suceder en los casos tratados con INH, sorprendentemente la incidencia ha sido muy baja (180). También las interacciones con otros fármacos y el precio han sido factores de preocupación en el caso de RIF. Así existen interacciones importantes y potencialmente prolongadas de las rifamicinas algunos

con otros fármacos, incluyendo la warfarina, anticonceptivos orales,

antihipertensivos,

antiarrítmicos,

antidepresivos

y

anticonvulsivos,

metadona, y la clase de los inhibidores de proteasa de los medicamentos antirretrovirales (181,182). INH y RIF: Los datos sobre el uso de la INH y RIF en pacientes VIH negativos son limitados, pero algunos estudios sólidos como el llevado a cabo en Barcelona, han mostrado que es una pauta efectiva, adherente y bien tolerada (183). En otro estudio


prospectivo aleatorizado en individuos infectados por el VIH, un régimen de tres meses de INH y RIF diaria brindó protección del 60 por ciento (184). Aunque este régimen no se ha estudiado en un ensayo en personas no infectadas por VIH, un meta-análisis de estudios pequeños en esta población sugiere que es igualmente eficaz y no más tóxico (185). En circunstancias en las que RPT no está disponible para hacer el régimen de INH -RPT (lo cual es bastante frecuente), un régimen diario de tres meses de INH, RIF puede ser una alternativa aceptable. 8.2. Selección de una pauta. El régimen de tratamiento preferido para la mayoría de las personas con ITL es INH diaria durante nueve meses, según lo recomendado por CDC (166, 186). Un curso de seis meses de tratamiento con INH también proporciona una protección sustancial. En el contexto de dificultades con la adherencia, los clínicos pueden optar por concentrar los esfuerzos para garantizar seis meses de terapia. Sin embargo, los regímenes más cortos de nueve meses no se recomiendan para los niños o para los pacientes con lesiones fibróticas en la radiografía de tórax ni en pacientes inmunodeprimidos. Para los pacientes con mala adherencia al tratamiento, la terapia de observación directa (TDO) puede ser el enfoque óptimo, buscando pautas de administración de una vez a la semana o dos veces por semana. Otras alternativas aceptables podrían ser: INH durante seis meses, RIF durante cuatro meses o bien INH+RIF durante tres meses. RIF se debe utilizar en pacientes que son intolerantes a INH o cuyos casos índices presentan cepas resistentes a INH pero sensibles a RIF. Finalmente, RIF con pirazinamida no debe ser utilizado para el tratamiento de la infección latente de TB debido a la posibilidad de hepatotoxicidad grave (171). 8.3 Tratamiento de la ITL en cepas multidrogoresistentes (MDR)


Para los pacientes expuestos en los que se supone

están infectados por

micobacterias resistente a múltiples fármacos (MDR -TB), el tratamiento de la ITL debe ser individualizado, basado en el perfil de sensibilidad del caso índice (187,188). Deben elegirse siempre

dos fármacos a los que el organismo sea

sensible, tales como una combinación de pirazinamida más etambutol o una fluoroquinolona con actividad antituberculosa (189) (como levofloxacino). La duración del tratamiento no se ha estudiado, si bien 6 a 12 meses parece lo más razonable. Los pacientes con ITL por cepas MDR deben recibir tratamiento con TDO y controlados de cerca por el riesgo de hepatotoxicidad. En el caso de cepas XMDR con resistencia a múltiples drogas, la profilaxis de los contactos puede ser muy dificultosa y no existen pautas ensayadas fuera de los fármacos de primera línea. 8.4 Monitorización del tratamiento de la ITL Los pacientes en tratamiento por ITL, deben ser supervisados mensualmente respecto a datos clínicos o analíticos de hepatitis. Estas personas también deben ser educadas sobre los síntomas de la hepatitis e instruidas para detener el medicamento y consultar de forma rápida para reducir el riesgo de progresión a enfermedad grave (190). El tratamiento de la ITL se debe interrumpir en los pacientes sintomáticos con niveles de transaminasas séricas superiores a tres veces el límite superior de lo normal o en pacientes asintomáticos con niveles de transaminasas séricas de más de cinco veces el límite superior de lo normal. No se debe reanudar, dicho tratamiento bajo ningún concepto. Un problema clásico es la continuación del tratamiento de la ITL después de haber iniciado un tratamiento completo por sospecha de tuberculosis activa, que finalmente no se confirma (cultivos y/o histología negativa). El tiempo de la terapia de


combinación de fase inicial administrada se puede aplicar a la duración total de tratamiento para la infección latente de TB. Las opciones posteriores incluyen la interrupción del tratamiento si RIF y pirazinamida se han dado por lo menos dos meses , continuando el tratamiento con RIF para un total de cuatro meses, (con o sin INH ), o continuar el tratamiento con INH para un total de nueve meses ( 191) . En el caso de las pautas con INH (nueve o seis meses), el tratamiento puede reanudarse donde se dejó si se perdieron menos de tres meses. El tratamiento para la ITL, se reiniciará desde el principio si se pierden más de tres meses. Para el tratamiento de la ITL con pautas de tres o cuatro meses, el tratamiento puede reanudarse donde lo dejó, si faltan menos de dos meses para finalizar el tratamiento. No hay datos sobre el impacto de las interrupciones del tratamiento sobre la eficacia de cada mes, una vez por semana, en la pauta de tres meses con INH +RPT. En los pacientes en que la PT ha sido positiva nunca debe repetirse ya que seguirá siendo positiva en la mayoría de casos. La repetición de la prueba tiene un cierto riesgo de reacción grave y ninguna utilidad clínica. 8.5 La infección tuberculosa latente y su tratamiento en pacientes candidatos a terapias biológicas Los CDC recomienda el tratamiento de la ITL de todos los pacientes que estén planeando tomar un inhibidor de TNF que tienen una PT positiva (resultado de ≥ 5 mm de induración) o una técnica IGRA positiva (192,193) y en el caso de pacientes con PT o IGRA negativo, pero en los que hay evidencia de enfermedad tuberculosa pasada en la radiografía de tórax (por ejemplo, fibrosis regional con o sin adenopatías hiliares) o si hay constancia epidemiológica de la exposición previa a la tuberculosis (por ejemplo, después de haber tenido contacto estrecho con un caso de TB, o haber residido en un país de alta incidencia de TB).


Los pacientes candidatos a recibir anti- TNF con indicación para el tratamiento de la ITL en general deben recibir terapia estándar, es decir INH durante nueve meses. La recomendación de cual debe ser la duración de la terapia de la ITL antes de comenzar un inhibidor de TNF no se ha establecido, pero la mayoría de los autores sugieren que los pacientes deben recibir

al menos un mes de tratamiento de

infección latente de TB antes de comenzar la terapia anti-TNF siempre que sea posible (10, 194). El tratamiento de la ITL no protegerá contra la tuberculosis en el caso de la infección recientemente adquirida, excepto quizás, durante el tiempo que se administra el tratamiento. Por lo tanto, los pacientes que toman inhibidores de TNF deben evitar exposiciones a TB (por ejemplo, las exposiciones ocupacionales, tales como centros de salud con alta prevalencia de TB, refugios para desamparados, las prisiones, los viajes a las regiones de alta prevalencia de la tuberculosis). El tratamiento de la infección latente con INH tampoco protegerá frente a la reactivación de la infección por cepas resistentes a la INH (195). No existen estudios que permitan recomendar las pautas combinadas de tratamiento de la ITL en estos pacientes, si bien la pauta de RIF más INH ha sido utilizada por grupos de expertos en una gran parte de pacientes sin haber detectado casos de tuberculosis activa después de su inicio. 9.-Recomendaciones del Documento de Consenso Las recomendaciones que se resumen aquí se basan en la evidencia publicada hasta 2013, en las diferentes guías nacionales y en opiniones de expertos que trabajan en las especialidades que controlan los pacientes con EIMI y que pueden ser candidatos a tratamientos biológicos. Todas ellas representan el consenso para orientar a los médicos a evaluar el riego a desarrollar tuberculosis y a prevenirla


mediante el diagnóstico y tratamiento de la ITL. Estas recomendaciones se concretan del modo siguiente: 1.- Todos los pacientes candidatos a terapias biológicas deben ser estudiados para detectar el diagnóstico de ITL por constituir uno de los grupos de mayor riego en desarrollar enfermedad tuberculosa. (AII) 2.- El riesgo a enfermar de estos pacientes parece ser dependiente también del fármaco anti-TNF utilizado, siendo el infliximab y adalimumab los de mayor riesgo detectado. (AIII) 3.- Los métodos diagnósticos de la ITL se basan en: - la búsqueda activa de antecedentes de TB en la historia clínica del paciente así como de contactos de TB activa - la Rx de tórax que detecte posibles lesiones antiguas de tuberculosis. En caso de duda, se aconseja completar estudio con TAC torácico, dado que es superior a la Rx de tórax en la detección de signos radiológicos precoces de TB activa o de lesiones antiguas. - la realización simultánea de IGRAs y de la PT. Cualquier positividad de una de estas pruebas se considera indicativo de ITL (AIII) 4.- Los pacientes diagnosticados de EIMI tienen un mayor número de resultados falsos negativos con la PT y los IGRAs. (AIII) 5.- No hay evidencia de que la repetición de la PT (“efecto booster”) mejore la sensibilidad de la prueba en las EIMI y sí que reduzca su especificidad por lo que en la actualidad, con la utilización de los IGRAs, no se recomienda su realización. (CIII) 6.- La extracción de los IGRAs debe hacerse antes de la PT, por el efecto “booster” detectado sobre los IGRAs. (AIII)


7.- La especificidad y sensibilidad de las dos técnicas de IGRAs para el diagnostico de ITL es similar en los pacientes con EIMI, siendo la sensibilidad del T-SPOT.TB algo mayor en pacientes tratados con corticoides por lo que su utilización debería ser considerada en dichos pacientes (BIII). 8.- Los resultados indeterminados siempre deben confirmarse con una segunda determinación, que en la mayoría de los casos suele ser negativa. (AIII) 9.- La negatividad de la PT y de los IGRAs no descarta la ITL (AIII) 10.- Se aconseja tratamiento preventivo en todos los pacientes candidatos a terapias que presenten alguna de las pruebas diagnósticas sospechosas de ITL, después de excluir tuberculosis activa. (AII) 11.- La pauta de tratamiento aconsejada es de isoniacida 9 meses. Solo en casos excepcionales puede indicarse INH+ RF 3 meses. (AIII) 12.- La monitorización del tratamiento debe hacerse mensual. En caso de hepatoxicidad a INH se recomienda pauta de RIF 4 meses. (AIII). 13.- Un periodo de 4 semanas de tratamiento de la ITL se considera seguro (por la mayoría de los expertos) para iniciar el tratamiento anti TNF (AIII). 14.- El estudio y cribaje de la ITL, después del inicio del tratamiento anti-TNF y durante su mantenimiento, como estrategia de diagnóstico de falsos negativos iniciales no se halla apoyado por la evidencia existente hasta la actualidad. Solo se aconseja repetir estudio de cribaje si hay cambios en la sintomatología clínica, o potencial exposición al MTB por viajes en zonas de alta endemia. (AIII) 15.- Si el paciente se diagnostica de enfermedad tuberculosa activa, debe suspenderse el tratamiento anti-TNF; se aconseja posponer su reinicio hasta que todo el ciclo de tratamiento antituberculoso se haya completado. No hay evidencia


de que la duración del tratamiento de la enfermedad por TB deba ser modificado en este contexto. (AIII) 16.- Los pacientes que han completado de forma correcta el tratamiento de su enfermedad tuberculosa no parecen tener mayor riesgo de recaídas cuando se inicia el tratamiento anti-TNF (AIII) En la Figura 7 se muestra el algoritmo propuesta para la evaluación de la infección tuberculosa en pacientes candidatos a terapias biológicas (196,197) 10.- Conflicto de intereses

Esteban Daudén Tello declara ser miembro de Advisory Board, consultor, recepción de becas, apoyo a la investigación, participación en ensayos clínicos, honorarios por impartir ponencias, con las siguientes compañías farmacéuticas: Abbvie (Abbott), Amgen, Janssen-Cilag, Leo Pharma, MSD, Pfizer, Novartis, Celgene, Lilly.

Carlos Taxonara Samso declara Consultor y conferenciante para MSD y AbbVie

Fco. Javier Lopez Longo declara contratado como ponente y de forma puntual por Abbvie, Actelion, Bristol-Myers-Squibb, GSK, MSD, Pfizer, Roche Farma y UCB. Financiación para investigación por Abbvie y GSK. Resto de autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.


Figura 1. Representación gráfica de la implicación múltiple del TNF-α en la respuesta inmune a la infección por M. tuberculosis. Cada papel por separado está representado por una de las flechas gruesas (Modificado de 107).

Linfocito T Maduración células dendríticas

Monocito Célula dendrítica Macrófago Neutrófilo

Formación del

granuloma

Activación

M tuberculosis TNF-α α

Quimiocinas Quimiotaxis

IFN-γγ

Apoptosis macrófagos

Activación fagocitos

células T


Figura 2. Adaptado de Miller (107). En ausencia de antiTNF-α, las células T citotóxicas (TEMRA) liberan los gránulos con enzimas citolíticas (perforina, granulolisina) que destruyen los macrófagos infectados por M. tuberculosis así como los bacilos intra y extracelulares. En presencia de antiTNF-α, el TNF transmembrana de los TEMRA queda ligado a este anticuerpo favoreciendo la apoptosis linfocitaria. La depleción de linfocitos T citotóxicos impide, por tanto, el control del crecimiento y permite la diseminación de M. tuberculosis.

Sin antiTNF-α α

Con antiTNF-α α

Célula T

TNF membrana Vesículas de perforina y granulolisina

C3b

Complejo de ataque a la membrana

AntiTNF-α

Macrófago

M. tuberculosis

Crecimiento y diseminación de M. tuberculosis

Lisis de la célula T


Porcentaje acumulado de casos

Figura 3. Casos incidentes de TB durante el bloqueo con TNF. Las líneas sólidas indican la distribución temporal hasta el inicio en 248 y 39 casos de TB asociados a infliximab y etanercept, respectivamente. Las líneas de puntos indican la distribución resultante del modelo matemático de una simulación tipo Monte Carlo. La superposición de ambas sugiere la precisión del modelo (121).

Días

Figura 4. Modelo de Markow sobre la dinámica de la TB en pacientes que reciben tratamiento con antiTNF. N = tasa mensual de nuevas infecciones por M. tuberculosis. P = Proporción de nuevas infecciones que progresan directamente a TB activa. R = Tasa mensual de reactivación de la infección latente. 1 – P = Proporción de nuevas infecciones que se convierten en latentes (121).

N

P

Nueva infección

Sin infección

1-P

TB Postprimaria

Reactivación TB

Latencia

R


Figura 5. Incidencia acumulada de tuberculosis (TB) tras la primera exposición a antiTNF. ADA = adalimumab, DMARD = tratamiento modificador de la enfermedad reumatológica (diseasemodifying antirheumatic drug), ETA = etanercept, INF= infliximab. (122-124)

Incidencia acumulada

Casos incidentes de TB (Nelson – Aalen plot)


Figura 6. Adaptado de: Normativa de Diagnóstico y Tratamiento de la Tuberculosis de la Sociedad Española de Patología del Aparato Respiratorio (SEPAR) (147). #Consideramos inmunocompetentes los pacientes con una cifra de CD4+ >500 cel/ml. &En los casos de inmunodepresión severa (<200 CD4+) se deberá evaluar individualmente la probabilidad de estar verdaderamente infectado. ?La determinación de IGRA se puede repetir periódicamente (a decidir en función del riesgo individual de cada paciente) sin que se produzca efecto booster.

Tuberculina Negativa Inmunocompetent#,&

Negativo

No infectado

Positiva

Inmunodeprimido

IGRA?

Vacunado con BCG

No vacunado con BCG

Positivo

Infectado


Figura 7. Adaptado de Arend y Winthrop (196,197) Algoritmo provisional para la evaluación de la infección tuberculosa en pacientes candidatos a tratamientos con anti-TNF. A. tratamiento adecuado para TB se define como ≥6 meses de tratamiento con fármacos de primera línea, incluidos ≥2 meses de la asociación rifampicina+isoniacida+pirazinamida+etambutol. El tratamiento adecuado para la infección latente puede haberse hecho con ≥6 meses de isoniacida, 3 meses de isoniacida+rifampicina o 4 meses de rifampicina sola. B. El riesgo de infección latente se deduce de ponderar factores como la exposición conocida a un caso contagioso, la edad, el país de origen y la historia laboral y social, incluidos los viajes a países endémicos y la exposición reiterada a colectivos de riesgo (instituciones cerradas, personas sin techo, usuarios de drogas). C. En persones infectadas muchos años antes, la PT puede ser negativa y positivizarse por una segunda PT (fenómeno booster). Con la disponibilidad de los IGRAs, parece más práctico utilizarlos como prueba complementaria en lugar de realizar una segunda PT, tanto en personas de más de 60 años como en inmunosuprimidos por diferentes causas, con independencia de la edad (21). D. No hay datos concluyentes para establecer un período seguro entre el inicio tratamiento de la infección latente y el del anti-TNF. 4 semanas de retraso se considera una práctica habitual y segura por la mayoría de los expertos. E. Debe completarse en tratamiento de la TB activa antes de iniciar el tratamiento de la terapia biológica. Para la interpretación y ampliación de este algoritmo, ver texto. Personas consideradas candidatas a cualquier tipo de terapia inmunosupresora o inmunomoduladora con antiTNF-α

Historia clínica dirigida, Examen físico y Radiografía de tórax

PT previa positiva o Diagnóstico previo de TB A sin tratamiento adecuado No

PT/IGRAs

Negativo

B,C

TB activa?

Positivo

Riesgo individual No

BCG previa Grado de inmunodepresión

C

No

Tratar Infección Latente (TIT) D Posponer anti-TNF

Tratar TB Posponer E anti-TNF


7


Tabla 1. Resumen de los principales hallazgos de meta-análisis ( ref. 31)

Etanercept, Adalimumab Infliximab Golimumab Certolizumab Anakinra Tocilizumab Abatacept Rituximab

OR de efectos adversos totales ( 95% CI) 1.38 (0.80 - 2.46) 1.03 (0.67 - 1.54) 1.55 (1.01 - 2.35)* 1.24 (0.78 - 1.98) 1.17 (0.71 - 1.95) 1.44 (0.80 - 2.68) 1.31 (0.57 - 3.01) 1.25 (0.72 - 2.15) 1.54 (0.49 - 4.63)

OR de retirada por efectos adversos (95% CI) 1.30 (0.82 - 2.17) 1.35 (0.82 - 2.22) 2.34 (1.40 - 4.14)* 1.34 (0.63 - 2.92) 1.32 (0.69 - 2.69) 1.63 (0.68 - 3.96) 1.83 (0.64 - 5.42) 1.17 (0.58 - 2.41) 2.74 (0.43 - 28.48)

OR de efectos adversos graves (95% CI) 1.24 (0.93 - 1.69) 0.96 (0.74 - 1.27) 1.15 (0.85 - 1.57) 1.05 (0.67 - 1.69) 1.57 (1.06 - 2.32)* 1.04 (0.67 - 1.64) 0.77 (0.41 - 1.45) 0.89 (0.61 - 1.26) 1.71 (0.69 - 4.49)

1.29 (0.72 - 2.45) 1.23 (0.65 - 2.40) 1.41 (0.75 - 2.62) 1.11 (0.45 - 2.59) 4.75 (1.52 - 18.45)* 4.05 (1.22 - 16.84)* 0.84 (0.20 - 3.56) 0.84 (0.20 - 3.56) 0.26 (0.03 - 2.16)

Global

1.28 (1.09, 1.50)*

1.47 (1.20, 1.86)*

1.09 (0.97, 1.24)

1.37 (1.04, 1.82)*

Tratamientos biológicos

* estadisticamente significativo; OR = odds ratio; CI: intérvalo de confianza.

OR de infecciones graves (95% CI)


Tabla 2 . Resumen de las principales terapias biológicas

Principales tratamientos biológicos

Definición

Fecha de autorización

Etanercept (enbrel®)

Es un anticuerpo monoclonal IgG1 humano-murino quimérico anti-TNF alfa producido en c élulas de hibridoma murino mediante tecnología de ácido desoxirribonucleico (ADN) recombinante Es un dímero construido por fusión del dominio extracelular soluble del receptor-2 de TNF tumoral humano y el dominio Fc de la inmunoglobulina (Ig) G1 humana mediante técnicas de ADN recombinante a partir de un cultivo de células de ovario de hámster chino (OHC).

Anakinra (kineret®)

Es un antagonista del receptor humano para la IL-1 producido en células de Escherichia coli por tecnología de ADN rec ombinante

Adalimumab (humira®) Rituximab (mabthera®)

Es un anticuerpo monoclonal humano recombinante anti-TNF alfa expresado en células de OHC Es un anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano obtenido por ingeniería genética de células de OHC y formado por una Ig glicosilada con las regiones constantes de la IgG1 humana y las secuencias de la región variable de las cadenas ligeras y pesadas murinas.

Septiembre 2003

Abatacept (orencia®)

Es una proteína de fusión que se obtiene mediante tecnología de ADN recombinante en células de OHC

Mayo 2007

Tocilizumab (roactemra®)

Es un anticuerpo monoclonal IgG1 recombinante humanizado anti receptor de IL-6 humana, producido en células de OHC mediante tecnología de ADN recombinante. Es un anticuerpo monoclonal IgG1κ humano produc ido en una línea celular de hibridoma murino mediante tecnología de DNA recombinante

Enero 2009

Infliximab (remicade®)

Golimumab (simponi®) Certolizumab pegol (cimzia®)

Es un fragmento Fab' de un anticuerpo humanizado recombinante contra el TNF alfa expresado en Escherichia coli y conjugado con polietilenglicol.

Belimumab (benlysta®)

Es un anticuerpo monoclonal humano de IgG1λ, producido a partir de una línea celular de mamíferos (NS0) mediante tecnología de ADN recombinante

Ustekinumab (stelara®)

Es un anticuerpo monoclonal totalmente humano que se produce en una línea celular del mieloma de ratón utilizando tecnología del ADN recombinante.

Agos to 1999

Febrero 2000

Marzo 2002

Junio 2006

Octubre 2009 Octubre 2010

Julio 2011

Enero 2009


Tabla 3. Resumen de las terapias biológicas en enfermedades reumáticas Fármacos

Infliximab (remicade®).

Etanercept (enbrel®)

Anakinra (kineret®)

Adalimumab (humira®).

Indicaciones Adultos con AR (35,36) AP activa (37,38) EA (39)

Observaciones Con respuesta inadecuada a los FAME o en enfermedad grave y progresiva con metotrexate si no hay intolerancia

Adultos con AR (42), AIJ (43), AP (44) activas moderadas o graves . En niños > de 2 a. Con AIJ poliarticular u oligoarticular , AP juvenil (45), EA (46) Adultos con AR (47)

Con respuesta inadecuada a los FAME o en enfermedad grave y progresiva

Abatacept (orencia®)

Tocilizumab (roactemra®)

Poca utilidad por sus efectos adversos

En AR (48,50), AIJ poliarticular (50), AP activa moderado o grave (51) . EA o espondiloartritis indeferenciadas activas graves (52).

En combinación con metotrexate y con respuesta inadecuada a los FAME o en enfermedad grave y progresiva

Adultos con AR activa grave (53)

Con respuestas inadecuadas o intolerancias a los FAME o inhibidores de TNF.Los pacientes con factor reumatoide y/o anticuerpos anti-péptido citrulinado cíclico positivos tienen mejor respuesta que los negativos. Los ciclos repetidos cada 6 meses mantienen la mejoría

Rituximab (mabthera®)

En adultos con linfoma noHodgkin o leucemia linfática crónica y, fuera de indicación en el tratamiento de PTI , otras trombopenias autoinmunes, vasculitis sistémicas, crioglobulinemias asociadas a VHC o VIH , LES, polimiositis y otras enfermedades inflamatorias sistémicas autoinmunes (54, 55).

En AR y AIJ poliarticular en > En combinación con 6 a con enfermedad activa metotrexate y con respuesta moderada o grave, inadecuada a los FAME o a antagonistas de TNF alfa (56,57) En AR, AIJ sistémica con Con respuesta inadecuada a enfermedad activa moderada los FAME o a antagonistas de o grave en adultos (58) y TNF alfa o en casos graves niños (59) como tratamiento de primera linia despues del metotrexate.

Golimumab (simponi®)

En AR (60), AP (61) y EA (62) Sin respuesta con AINE o progresivas y graves FAME o directamente en casos de AR o AP progresivas graves

Certolizumab pegol (cimzia®)

En AR moderada o grave (63) En combinación con metotrexate y con respuesta inadecuada a los FAME

Belimumab (benlysta®).

Otras indicaciones Se ha utilizado con éxito en uveitis, en enfermedad de Behçet (40,41)

Como tratamiento adyuvante en adultos con LES activo, con autoanticuerpos positivos y un alto grado de actividad de la enfermedad (anti-ADN positivo y complemento bajo) a pesar del tratamiento estándar.

Evaluado en estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, aunque se excluyeron pacientes con nefritis lúpica activa grave o manifestaciones neuropsiquiátricas activas graves (64).

AR: Artritis reumatoide; AP:Artritis psoriásica EA: Espondilitis anquilosante; AIJ: Artritis idiopática juvenil; LES:Lupus eritematoso sistémico; FAME: Fármacos modificadores de la enfermedad


Tabla 4. Resumen de las terapias biológicas en enfermedades intestinales Fármacos biológicos

Indicaciones y observaciones EC activa de moderada El beneficio se traduce en un ahorro de a grave (68) consumo de corticoides (68,69), en la disminución en la tasa de hospitalizaciones y cirugía (70,71) y en una mejor calidad de vida percibida por los pacientes (70,72).En el tratamiento sistemático ha demostrado su capacidad para inducir la curación de la mucosa EC activa fistulizante en la EC (75). (69)

Infliximab (remicade®)

En adultos que no han respondido a pesar de un curso de terapia completo y adecuado con un corticosteroide y/o inmunomoduladores; o que sean intolerantes o presenten contraindicaciones médicas a dichas terapias

CU activa, de Demuestra su efectividad y mejora la calidad de moderada a grave (74) vida a corto y largo plazo en los pacientes con CU (75). EC o CU activa en Infliximab se ha demostrado efectivo e induce edad pediátrica (76) una mejoría en la calidad de vida y estatura de los niños, así como una reducción significativa del uso de corticosteroides Infliximab ha sido efectivo en situaciones no recogidas en ficha técnica como son la prevención de la recurrencia postcirugía de la EC tras resección de ileon (77), la resevoritis en pacientes con CU y colectomía (78) y el pioderma gangrenoso asociado a la EII (79). EC activa de moderada Adalimumab ha demostrado su eficacia y a grave (80,81) seguridad en la inducción de la remisión y en el mantenimiento de ésta en la EC y su beneficio se traduce en la disminución en la tasa de hospitalizaciones y cirugía (82). Su uso ha demostrado su capacidad para inducir la curación de la mucosa en la EC (83)

Adalimumab (humira®)

CU activa, de moderada a grave (84,85)

En estos enfermos reduce la necesidad de ingreso hospitalario a 52 semanas, tanto para hospitalizaciones ocasionadas por la totalidad de causas como para las relacionadas solo con la CU (86).

En pacientes adultos que han presentado una respuesta inadecuada a la terapia convencional, incluidos corticosteroides y 6-mercaptopurina o azatioprina, o que presentan intolerancia o contraindicaciones a dichas terapias

EC activa grave en En los que presentan una respuesta insuficiente a la terapia convencional incluyendo tratamiento paciente pediatricos (>6 nutricional primario, un corticoesteroide, y un inmunomodulador, o que son intolerantes o tienen años) contraindicadas estas terapias (87). Adalimumab se ha mostrado útil en situaciones no contempladas en la ficha técnica como son la prevención de la recurrencia postcirugía de la EC tras resección de ileon (88)

.Golimumb (simponi®)

CU activa de moderada En pacientes adultos que han presentado una a grave respuesta inadecuada a la terapia convencional, incluidos corticosteroides y 6-mercaptopurina o azatioprina, o que presentan intolerancia o contraindicaciones a dichas terapias Golimumab favorece la curación mucosa y mejora la calidad de vida frente a placebo (89) y mantiene una respuesta clínica sostenida hasta la semana 52 (90). Los datos de seguridad de ambos estudios son similares a los de otros antiTNF o a los de golimumab para otras indicaciones. EC de moderada a grave

Para la inducción de la respuesta y el mantenimiento de esta en pacientes con respuesta inadecuada a la medicación convencional.

El fármaco esta aprobado para este uso en USA y Suiza pero no en otros países europeos.Aceptado por la FDA pero no por la EMA

Certolizumab pegol (cimzia®) La eficacia de Certolizumab pegol se evaluó en dos ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo. (91,92). Uno de los motivos para la denegación de autorización por EMA se basa en la escasa duración de los estudios de mantenimiento.

EC: Enfermedad de Crohn; CU: Colitis ulcerosa; EII: Enfermedad inflamatoria intestinal; EMA: Agencia Europea del medicamento


Tabla 5. Resumen de las terapias biológicas en enfermedades dermatológicas Fármacos biológicos

Etanercept (enbrel®)

Infliximab (remicade®)

Indicaciones y observaciones Adultos con psoriasis. Indicación: Tratamiento de adultos con psoriasis en placas de moderada a grave que no han respondido o que tienen contraindicada, o no toleran otra terapia sistémica incluyendo ciclosporina, metotrexato o psoraleno y luz ultravioleta A (PUVA) (94, 97). Aprovación por la EMA en 2004. Psoriasis pediátrica. Indicación: Tratamiento de la psoriasis en placas crónica grave en niños a partir de 6 años y adolescentes que no están controlados adecuadamente o son intolerantes a otras terapias sistémicas o fototerapias (94, 97). Aprobación por la EMA en 2009. Adultos con psoriasis. Indicación: Tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave en pacientes adultos que no han respondido, o que tienen contraindicación o que presentan intolerancia a otra terapia sistémica incluyendo ciclosporina, metrotexate o PUVA (95, 98).

Adalimumab (humira®)

Adultos con psoriasis. Indicación: Tratamiento de la psoriasis en placas crónica de moderada a grave en pacientes adultos que no hayan respondido, que tengan contraindicaciones o que sean intolerantes a otras terapias sitémicas incluyendo ciclosporina, metrotexate o PUVA (93). Aprobación por la EMA en 2007.

Ustekinumab (stelara®)

Adultos con psoriasis. Indicación: Tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave en los adultos que no responden, tienen contraindicadas o no toleran otras terapias sistémicas incluyendo ciclosporina, metrotexate y PUVA (96, 100). Aprobación por la EMA en 2009.

EMA: Agencia Europea del medicamento


Tabla 6. Fármacos inmunosupresores potencialmente inductores de TB (104) Riesgo teórico de Clasificación Efecto Fármacos Indicaciones TB infoablativos Destrucción del tejido linfoide Más específicos del linfocito T (LT)

Alquilantes ciclofosfamida OKT3, Fludarabina

Quimioterapia Enfermedades sistémicas

±

Micofenolato mofetil, Azatioprina, Metotrexato, Leflunomida

Prevención del rechazo Enfermedades sistémicas

+

Prevención del rechazo

+

Antimetabolitos Inhiben la síntesis de las purinas, pirimidinas Bloqueo de la expansión de LT activados Antiproliferantes Controlan la entrada en fase S del ciclo celular por fijación al receptor de la rapamicina

Sirolimus Everolimus

Anticalcineurina Inhibe la primera señal de activación del LT

Ciclosporina A FK 506 (Tacrolimus)

Corticoides Inhiben toda la reacción inmuno-inflamatoria

AntiTNF- α Inhiben la principal citocina proinflamatoria

Prednisona Metilprednisolona

Infliximab Adalimumab Etanercept etc...

Prevención del rechazo Enfermedades sistémicas Prevención del rechazo Oncología Asma, neumonitis por hipersensibilidad, fibrosis intersticial difusa

Enfermedades sistémicas

+

++

+++


Tabla 7. Incidencia y riesgo relativo (RR) de tuberculosis en la artritis reumatoide (AR) antes y después de la introducción de los agentes antiTNF-α. Impacto de las recomendaciones. Incidencia/100.000 y RR de tuberculosis

EE.UU. Wolfe 2004

En la población general (RR) En la AR (RR) En la AR con antiTNF-α (RR acumulado) En la AR con antiTNF-α con recomendaciones (RR) Eficacia

6,2 (1) 6,2 24,5 (4) 6,2 (1) Probada

España GómezReino 2003 Carmona 2005 25 (1) 110 (4,7) 522 20 (4,7x5) 117 (4,7)

Alemania Pérez 2004

Suecia Askling 2005

Korea Seong 2007

16,5 (1) ? (?) 130 (9) 15 (1)

4-14* (2) 118 8 (2x4)

67 (1) 257(4) 2300 36 (4x9)

Probada Probada

*Incidencia de hospitalización por TB. Referencias en el texto (117-120).

Tabla 8. Cálculo del riesgo de TB (120)

Autóctonos <35 años >35 años Inmigrantes

Incidencia anual de TB/100.000 en España 14

TB(x5) riesgo ajustado por el efecto anti-TNF 70

50

250

Riesgo de toxicidad de la profilaxis/100.000

Conclusión riesgo/beneficio

30 200 200

Tratamiento Tratamiento


Tabla 9. Resultados de las pruebas de cribado en pacientes con enfermedades inflamatorias sistémicas Estudio, ref. Santin et al.(145)

Hallazgos Prueba

Nº pacientes

QF-In Tube, T-SPOT.TB

6514

Metanálisis (38 estudios). IGRAs: Capacidad limitada para descartar TB en pacientes VIH+. Los resultados positivos están influenciados por la carga de enfermedad de la población estudiada.

Boccino et al(150)

QF-In Tube, T-SPOT.TB

66

8/15 pacientes con enfermedades inflamatorias y factores de riesgo para TB resultaron positivos para PT, QF y T-SPOT. Los restantes 7 fueron negativos para PT pero positivos para QF y/o TSPOT. 35/31 pacientes sin factores de riesgo resultaron negativos para todas las pruebas.

Ponce de Leon et al (137)

QF-In Tube

101

Vassilopoulos et al (153)

T-SPOT.TB

70

El porcentaje de positivos a la PT fue significativamente menor en pacientes con enfermedad inflamatoria que en controles sanos y la induración tuberculínica también fue significativamente menor. La concordancia entre PT y T-SPOT fue moderado (72%). En el análisis multivariado la vacunación BCG se asoció con un mayor % de PT+ y los corticoides con un mayor % de T-SPOT+

Matulis et al. (154)

QF-In Tube

142

QF-IT se asoció más estrechamente con tener factores de riesgo para TB. La concordancia entre PT y T-SPOT fue baja (64%).

Cobanoglu et al (155)

QF-In Tube

68

La concordancia entre PT y T-SPOT fue baja en controles sanos (64%) y muy baja en pacientes con enfermedades inflamatorias (47%).

Takahashi et al (152)

QF-Gold

14

La concordancia entre el estudio convencional (PT, radiografía de tórax, historia) y QF-G fue moderada (64,3%).

T-SPOT.TB

7

La concordancia entre PT y T-SPOT en pacientes con infección tuberculosa documentada (alteraciones radiológicas, TB anterior) fue moderada (71%).

QF-Gold

101

98 pacientes (4 de ellos con QF-G positivo) recibieron tratamiento con anti-TNF sin haber documentado casos de TB activa en un seguimiento de 30 meses.

Sellam et al (156)

Pratt et al. (151)


Tabla 10. Interpretación de las pruebas de cribado en pacientes inmunodeprimidos

IGRA NEGATIVO (IN) IGRA POSITIVO (IP) IGRA INDETERMINADO (II)

IMMUNODEPRIMIDO No tener en cuenta la vacuna BCG PT < 5 PT ≥ 5 No TIT TIT TIT TIT ? (*) TIT

Los inmunodeprimidos con una o las dos pruebas de cribado positivas deberían recibir tratamiento de la infección latente (TIT) con cualquiera de las pautas recomendadas. (*) Los resultados dudosos o indeterminados deberían repetirse (complementar PT con Quantiferon y/o T-SPOT.TB).


Principales acrónimos utilizados Definición

Acrónimos AAD

American Academy of Dermatology

ADN

Ácido desoxirribonucleico

AIJ

Artritis idiopática juvenil

AINE

Antiinflamatorios no esteroideos

AP

Artritis psoriásica

AR

Artritis reumatoide

BAD

British Association of Dermatologists

BCG

Bacilo de Calmette- Guerin

BIOBADASER

Base de datos de productos biológicos de la Sociedad Española de Reumatologia

BSA

Body Surface Area,

BSRBR

The British Society for Reumatology Biologics Registers

CDC

Centro para la prevención y control de enfermedades

CPA

Células presentadoras de antígenos

CU

Colitis ulcerosa

DLQI EA

Espondilitis anquilosante

EC

Enfermedad de Crohn

EII

Enfermedad inflamatoria Intestinal

EIMI

Enfermedades inflamatorias mediadas inmunologicamente

EMA

European Medicines Agency

FAME

Fármacos modificadores de enfermedad

FDA

Food and Drug Administration

GETECCU

Grupo Español de Trabajo en Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa

IFN

Interferon

IGRA

Interferon-gamma Release Assays

IL

Interleuquina

INH

Isoniacida

ITL

Infección tuberculosa latente

LES

Lupus eritematoso sistémico

MDR

Multidrogoresistente

OHC

Células de ovario de hamster chino

PASI PPD

Psoriasis Area and Severiity Index, Derivado proteico purificado

PT

Prueba de la Tuberculina

PTI

Púrpura trombopenica idiopática

PZ

Pirazinamida

QFT-G-IT

Quantiferon -TB-Gold in Tube ®

RIF

Rifampicina

RPT

Rifapentina

SIR TB TDO TIT TNF

SCImago Institutions Rankings Tuberculosis Terapia directamente observada Tratamiento de la infección tuberculosa Tumor necrosis factor

Dermatology Life Quality Index,


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Consenso sobre el diagnóstico y tratamiento de la infección tuberculosa latente...  

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