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doi:10.1016/j.vaccine.2011.02.058 3364 Informe de conferencia / Vaccine 29 (2011) 3363–3371 Vaccine 29 (2011) 3363–3371 Listas de contenido disponibles en ScienceDirect Página de internet de la revista Vaccine: www.elsevier.com/locate/vaccine Informe de conferencia

La Iniciativa global sobre el meningococo: Recomendaciones para reducir la carga global de la enfermedad meningocócica Palabras clave: Enfermedad meningocócica Meningitis Epidemiología Vacunología

Resumen La Iniciativa global sobre el meningococo (GMI) es un grupo internacional de científicos, médicos y funcionarios de salud pública con experiencia en inmunología, epidemiología y prevención de la enfermedad meningocócica. La meta principal de la GMI es la promoción de la prevención global de la enfermedad meningocócica invasiva a través de la educación y la investigación. Los miembros de la GMI revisaron la epidemiología global de la enfermedad meningocócica, las estrategias de inmunización y las necesidades de investigación. En el último decenio se han hecho sustanciales avances en el desarrollo de la vacuna contra el meningococo y se ha aprendido mucho sobre la prevención de países que han incorporado la vacunas contra el meningococo dentro de sus programas de inmunización. La carga de la enfermedad meningocócica es desconocida en muchas partes del mundo a causa de la vigilancia inadecuada, que entorpece en alto grado las políticas de inmunización basada en la evidencia. A medida que avanza el campo del desarrollo de la vacuna contra el meningococo, es preciso fortalecer la vigilancia global de la enfermedad meningocócica en muchas regiones del mundo. En países donde hay políticas de vacunación contra el meningococo, la investigación sobre la efectividad y el impacto de la vacuna, incluyendo los efectos indirectos, es crucial para tomar decisiones informadas sobre políticas. Cada país tiene que crear una política de vacunación contra el meningococo a la medida de sus necesidades individuales y el conocimiento de la carga de la enfermedad. Se necesitan abordajes innovadores para introducir y sostener los programas de vacunación contra el meningococo en escenarios de escasos recursos con elevada incidencia de la enfermedad meningocócica. 1. Introducción La Neisseria meningitidis causa cerca de 500.000 casos de enfermedad meningocócica invasiva (que incluye meningitis, meningococcemia y otras formas de enfermedad invasiva) y 50.000 muertes cada año [1]. La enfermedad meningocócica puede ser rápidamente progresiva y mortal en individuos previamente sanos [2]. Entre los sobrevivientes son frecuentes las secuelas permanentes, como pérdida de miembros, pérdida de la audición y déficit cognitivos [3–5]. De 12 serogrupos meningocócicos, 6 (A,


B, C, W-135, X y Y) causan la gran mayoría de los casos de enfermedad meningocócica en todo el mundo. A la luz de los sustanciales avances logrados con las nuevas vacunas contra el meningococo y con el propósito de promover la prevención de la enfermedad meningocócica, la Iniciativa global sobre el meningococo (GMI) se estableció en 2009 y está integrada por 25 científicos y médicos expertos en la enfermedad meningocócica. La GMI es un foro independiente de expertos científicos que consta de 25 miembros de todo el mundo que es presidida por el Dr. Stanley Plotkin. Se estableció con el fin de promover la prevención global de la enfermedad meningocócica a través de la educación y la investigación. La GMI está financiada por una subvención educativa irrestricta de sanofipasteur. El comité directivo de la GMI se reunió en noviembre de 2009 para examinar el alcance de la GMI. En junio 2010, la primera reunión del GMI duró 2 días durante los cuales se examinaron aspectos relacionados con la prevención global de la enfermedad meningocócica, incluidos aspectos clínicos, de vigilancia y epidemiología. Además, se revisaron las características de las políticas actuales de inmunización contra el meningococo. El propósito del presente artículo es hacer un breve resumen de los aspectos que fueron examinados en esta reunión y otras posteriores, y no el de hacer una revisión amplia de la epidemiología y la prevención de la enfermedad meningocócica. 1 Ver el Apéndice A. 2. Epidemiología de la enfermedad meningocócica La epidemiología de la enfermedad meningocócica es altamente específica de cada región. La incidencia más alta de enfermedad está en el cinturón de la meningitis del África subsahariana, una inmensa área que se extiende desde el Senegal hasta Etiopía, en la cual las tasas de ataques durante las epidemias pueden ser hasta del 1% [6]. En países en donde la enfermedad es principalmente endémica, incluidas gran parte de las Américas y Europa, las tasas de enfermedad son mucho más bajas, oscilando de 0,30 a 8,90 casos por cada 100.000 habitantes [7–9]. La distribución por serogrupos es muy variable tanto geográfica como temporalmente [10]. Más de 80% de los casos del cinturón de la meningitis son causados por cepas del serogrupo A, aunque también hay casos de enfermedad causada por los serogrupos C, W135 y X; la enfermedad por el serogrupo X es rara fuera del cinturón de la meningitis. La enfermedad por el serogrupo A también es frecuente en muchas partes de Asia y Rusia pero se ha vuelto rara en otras partes del mundo, incluidas Europa y las Américas. En China casi todos los casos de enfermedad son atribuibles a los serogrupos C (38%) y A (36%), y cerca de 16% al serogrupo B. La enfermedad por el serogrupo Y ha sido infrecuente en Europa a pesar del reciente surgimiento en Estados Unidos, Israel y Sudáfrica, en donde hoy da cuenta de 20% a más de 30% de los casos [11–13]. La enfermedad por el serogrupo C ha sufrido una drástica declinación en países europeos y otras partes del mundo que han instaurado programas de vacunación con conjugado monovalente del serogrupo C, dejando a muchos países con una predominancia de enfermedad por el serogrupo B. El serogrupo B es importante en muchas otras partes del mundo, incluidas las Américas y parte de Asia. La incidencia más alta de enfermedad meningocócica en muchos países afecta a los bebés menores de 1 año de edad. En la Unión Europea, la incidencia en este grupo de edad es de 17,0 por cada 100.000 habitantes con un intervalo de 1,9 en Suecia a 88,7 en Irlanda [9]. En Inglaterra y Gales, 56,8% de las muertes relacionadas con enfermedad meningocócica en 2008 fueron en niños ≤4 años de edad [14].


En los noventa, los Estados Unidos, Canadá y el Reino Unido experimentaron un segundo pico de incidencia de enfermedad meningocócica en adolescentes. En Canadá y la Unión Europea la incidencia de la enfermedad por cada 100.000 habitantes entre 15–19 años de edad fue de 1,4 y 2,3 en 2006 y 2007, respectivamente [8,15]. En Estados Unidos, el pico en adolescentes sigue estando presente pero ha disminuido, en conjunto con la declinación general de la incidencia de la enfermedad meningocócica [16]. En los últimos 10–15 años, los estudios han demostrado la importancia de los factores de riesgo conductuales, como el tabaquismo activo y pasivo, la frecuentación de bares y discotecas y los besos, tanto en la incidencia de la enfermedad meningocócica como en el estado de portador entre los adolescentes [17,18]. Es interesante anotar que no se ha observado el pico en adolescentes en todos los países. La enfermedad meningocócica interepidémica y epidémica en el cinturón de la meningitis de África se caracteriza por altas tasas de incidencia en individuos de hasta 20 años de edad [19,20]. En Brasil, en donde casi todos los casos son esporádicos, la incidencia de la enfermedad meningocócica declina progresivamente desde la infancia hasta la edad adulta. No obstante, durante brotes recientemente informados en Brasil, la mayoría asociados con el serogrupo C, se ha observado un desplazamiento en la distribución por edades de la enfermedad meningocócica, con números crecientes de casos en adolescentes y adultos jóvenes [21,22]. En China, la incidencia más alta también tiene lugar en la infancia seguida de una declinación progresiva en grupos de más edad. Las razones para el pico en adolescentes en algunos países y no en otros son desconocidas, aunque el pico en adolescentes se ha asociado con la introducción de nuevos clones [23]. En el cinturón de la meningitis de África, los factores climatológicos son importantes porque la enfermedad meningocócica se presenta exclusivamente durante la estación caliente, seca y polvorosa de enero a abril/mayo, pero los casos cesan pronto con las primeras lluvias [24]. La incidencia informada de la enfermedad meningocócica en Latinoamérica varía ampliamente, de menos de 0,1 casos por cada 100.000 habitantes en México y Cuba a casi 2 casos por cada 100.000 habitantes por año en Brasil; esto probablemente representa una subestimación de la carga verdadera de la enfermedad. La más alta incidencia específica por edad de la enfermedad meningocócica se observa en bebés <1 año de edad. La mayoría de los casos de enfermedad meningocócica es esporádica pero los brotes, casi siempre causados por el serogrupo C, se presentan a intervalos irregulares. La mayor parte de los casos son causados por los serogrupos B y C pero algunos países recientemente han experimentado el surgimiento de la enfermedad causada por los serogrupos Y y W-135 [22,25]. Igual que sucede con muchas enfermedades infecciosas, la incidencia de la enfermedad meningocócica aumenta en los ancianos; las razones para este incremento son multifactoriales y probablemente incluyen la senescencia del sistema inmunitario, una elevada prevalencia de problemas médicos crónicos y hacinación relativa que se asocia con instituciones de cuidados prolongados. En China, la incidencia informada varía en todo el país de 0,01 a 0,70 por cada 100.000 habitantes. Aunque la intensidad de la vigilancia en China es desconocida, está en un proceso de fortalecimiento en todo el país [26]. En Bangladesh e India se han presentado epidemias recientes de enfermedad meningocócica, sobre todo causadas por el serogrupo A [27,28]. La incidencia de la enfermedad es estacional y mayor durante el primer semestre del año, y disminuye después de junio, lo cual coincide con el comienzo de la estación lluviosa [29]. Se sabe poco sobre


la epidemiología de enfermedad meningocócica en India durante los periodos interepidémicos. La N. meningitidis es un comensal humano exitoso que se suele encontrar en la faringe. Una elevada proporción de cepas portadas son no encapsuladas y por tanto no virulentas. Las tasas de portadores varían sustancialmente con el tiempo y la geografía, y las más altas se encuentran por lo general en adolescentes [30]. 2.1. Enfermedad meningocócica asociada a los viajes La diseminación internacional de la N. meningitidis ha quedado demostrada en una serie de brotes durante el Hajj; más recientemente un brote del serogrupo A en 1987 [31] y brotes subsiguientes del serogrupo W-135 en 2000 y 2001 [32,33]. Durante el brote de 1987, el riesgo para los US peregrinos se estimó en 640 por cada 100.000 peregrinos [34]. No se han presentado brotes graves desde 2002 desde que la vacuna cuadrivalente (serogrupos A, C, W-135 y Y) contra el meningococo se convirtió en un requisito para la visa para el Hajj [35]. El riesgo para los viajeros internacionales depende de la epidemiología en el país de destino, la duración del viaje y los comportamientos del viajero, incluida la extensión del contacti con la población local. Durante el brote de 1982–1984 en Nepal, seis viajeros adquirieron la enfermedad meningocócica, la cual produjo dos muertes y todos tuvieron estrecho contacto con la población local [36,37]. A pesar de la alta incidencia de la meningitis en el cinturón de la meningitis de África, solamente hay unos pocos informes de viajeros a esta región afectados por la enfermedad meningocócica [37]. 3. Problemas de diagnóstico y vigilancia El desarrollo de una política de inmunización contra el meningococo específica de cada país requiere datos amplios de vigilancia de laboratorio. Tradicionalmente, se ha recurrido mucho a la vigilancia basada en cultivos, que tiene la ventaja de permitir hacer la determinación del serogrupo y otras características del aislado meningocócico. Sin embargo, el cultivo bacteriano por lo general conduce a una subestimación de la carga de la enfermedad. Por consiguiente, algunos países también han incluido abordajes basados en la PCR para la vigilancia. La PCR tiene la ventaja de proporcionar un diagnóstico en el escenario de una infección meningocócica con cultivo negativo, que es común en lugares en los cuales administración de antimicrobianos antes de la iniciación de la terapia es frecuente y/o los servicios de microbiología son subóptimos 38,39]. Aunque el aislado meningocócico no está disponible en casos con cultivo negativo, con PCR positiva, los abordajes moleculares se pueden usara para determinar el grupo capsular y otras características del microbio. En el Reino Unido, 58% de los casos de enfermedad por meningococo confirmados por laboratorio fueron confirmados por PCR sola [40]. En Brasil, el uso de la PCR aumentó la captación en 92% sobre lo que se estimaba con el cultivo solo [41]. No obstante, la PCR no deberá reemplazar al cultivo. Se están desarrollando otros métodos diferentes al cultivo y es probable que se disponga de abordajes adicionales en el futuro. La vigilancia de la enfermedad meningocócica en algunas partes del mundo se basa en las definiciones clínicas de los casos, en especial en países de bajos recursos [10]. En escenarios en los cuales recursos de laboratorio son limitados, los casos diagnosticados por clínica pueden dar razón de la mayoría de los informes. Por ejemplo, la vigilancia en el cinturón de la meningitis de África se basa en parte en una definición del caso que se puede usar en cualquier tipo de escenario de atención médica [42]. Durante las epidemias, que por


lo general son causadas por una misma cepa, la confirmación del laboratorio de un pequeño número de casos se suele usar para tomar decisiones sobre los programas de inmunización reactiva de la comunidad. La GMI alienta el uso del cultivo complementado con abordajes de laboratorio diferentes del cultivo para la vigilancia a fin de asegurar estimativos precisos de la carga de la enfermedad meningocócica en todos los países con el deseo de desarrollar política de inmunización contra el meningococo. Se estimula la creación de vínculos entre las regiones ricas y las regiones con recursos limitados para remover los obstáculos que se oponen a la vigilancia basada en el laboratorio en países en desarrollo. Por ejemplo, la sociedad europea de la enfermedad meningocócica (EMGM) presta servicios de laboratorio de referencia no solamente a Europa, sino también a partes de África y Latinoamérica. Además, los centros cooperativos de referencia e investigación sobre el meningococo de la OMS ofrecen servicios de laboratorio en todo el mundo. En los últimos 10 años, vigilancia del meningococo ha mejorado en grado sustancial en algunos países del cinturón de la meningitis de África [43]. No obstante, deberán considerarse las importantes brechas de vigilancia en muchos países si se pretende entender la verdadera carga global de la enfermedad meningocócica. El conocimiento de la carga de enfermedades es crucial para el desarrollo de estrategias adecuadas de prevención de la enfermedad meningocócica. 4. Características de las vacunas globales actuales Hasta el decenio pasado, las vacunas autorizadas contra el meningococo consistían principalmente en productos de polisacáridos purificados contra 1–4 de los serogrupos meningocócicos: A, C, W-135 y/o Y. Hoy se dispone de vacunas conjugadas monovalentes de polisacáridos-proteínas contra los serogrupos A y C así como de la vacuna cuadrivalente A, C, W-135 y Y. Las vacunas conjugadas generan respuestas dependientes de las células T, las cuales confieren numerosas ventajas inmunológicas sobre las vacunas de polisacáridos, incluida la inducción del efecto de inmunidad del rebaño, la capacidad de estimular la memoria inmunológica y la falta de inducción de disminución de la capacidad de respuesta inmunológica [44]. Además, se han usado las vacunas hechas a la medida con la vesícula de la membrana externa (OMV) para el control de los brotes del serogrupo B. Hasta la fecha, no se ha desarrollado una vacuna para el serogrupo X, aunque las vacunas que tienen como objetivo los antígenos que no son polisacáridos que están siendo desarrolladas para el serogrupo B también podrían conferir protección contra el serogrupo X [45]. La GMI revisó datos recientes sobre vacunas seleccionadas contra el meningococo, la epidemiología global de la enfermedad meningocócica y las estrategias de inmunización y sus hallazgos y recomendaciones se resumen brevemente a continuación. 4.1. Vacunas de polisacáridos Tanto las vacunas bivalentes (A, C) como cuadrivalentes (A, C, Y, W-135) de polisacáridos están autorizadas; sin embargo, en países desarrollados el uso se limita principalmente al producto cuadrivalente [46]. También está disponible una vacuna trivalente de polisacáridos (A, C, W-135) en el África subsahariana para dar respuesta a la epidemiología local. Las vacunas de polisacáridos contra el meningococo suscitan respuestas de anticuerpos séricos principalmente sin ayuda de las células T. En general, estas vacunas son inmunogénicas en niños mayores y adultos pero no en bebés y niños pequeños, no existen refuerzos ni efectos de inmunidad del rebaño y se presentan


declinaciones relativamente rápidas de los títulos séricos de anticuerpos bactericidas en forma específica por edad. 4.2. Vacunas conjugadas La conjugación de polisacárido(s) del meningococo a un vehículo proteínico se traduce en una respuesta inmunitaria dependiente de la célula T, que da lugar a mejores respuestas medidas por concentraciones más altas de anticuerpos en bebés y al desarrollo de una respuesta anamnésica a la re-exposición [46]. Tres vacunas monovalentes conjugadas del serogrupo C, una vacuna monovalente conjugada del serogrupo A y dos vacunas cuadrivalentes conjugadas están autorizadas y disponibles de forma específica por países. Las tres vacunas monovalentes C tienen licencia actualmente en Europa, Australia, Canadá y casi todos los países latinoamericanos [22,47,48]. Dos de las vacunas están conjugadas a la proteína mutante no tóxica CRM197, creada a partir de la toxina diftérica y una está conjugada al toxoide tetánico. También se dispone de una vacuna que contiene polisacáridos del serogrupo C y polisacáridos del Hib, ambas conjugadas al toxoide tetánico [49]. Las vacunas conjugadas C se introdujeron inicialmente en el Reino Unido en 1999 con base en su seguridad e inmunogenicidad. Estas vacunas se incorporaron al esquema habitual de inmunización de los niños a los 2, 3 y 4 meses de edad y en este país existe una campaña de puesta al día que tiene como objetivo a todos los niños menores de 18 años. Más adelante, Irlanda, España, los Países Bajos, Bélgica, Islandia y Portugal incorporaron vacunas conjugadas del meningococo C a los programas nacionales de inmunización con regímenes específicos de cada país. Estas vacunas despiertan la creación de anticuerpos funcionales y dan lugar a declinaciones sustanciales de la enfermedad causada por el serogrupo C. Estas declinaciones fueron causadas tanto por la protección directa como por la inmunidad del rebaño, la cual se debe a reducciones del estado de portador del meningococo. No se observaron aumentos de la enfermedad por el serogrupo B. La vacuna monovalente conjugada A fue precalificada en junio 2010 por la OMS y está siendo introducida a escala de salud pública en Burkina Faso, Mali y Niger desde finales del 2010 [50,51]. Dos vacunas cuadrivalentes conjugadas están autorizadas, una conjugada a la proteína CRM197 (MCV4-CRM) y la otra al toxoide diftérico (MCV4-DT). La MCV4-DT fue autorizada con base en datos de seguridad e inmunogenicidad que indican que no es inferior a la vacuna cuadrivalente de polisacáridos (MPSV4) autorizada en cuanto al porcentaje de adolescentes y adultos jóvenes que tuvieron un aumento de cuatro veces o más en el título de anticuerpos bactericidas después de la inmunización [52]. La persistencia de los anticuerpos en el largo plazo 3 años después de la vacunación fue sustancialmente más alta en las personas vacunadas con MCV4-DT que en las personas que recibieron MPSV4. Además, cuando las personas fueron revacunadas con MCV4-DT después de 3 años, las respuestas de anticuerpos eran significativamente más altas entre los estimulados inicialmente con MCV4-DT, lo cual demostró el desarrollo de memoria con la inmunización primaria [53]. Datos preliminares recientes de un estudio posterior a la licencia aún en curso con MCV4-DT en Estados Unidos sugiere que la efectividad declinó de 94% (intervalo de confianza de 95% [IC], 14–99%) al cabo de 1 año de la vacunación a 83% (IC 95%, 1–97%) 1 a <2 años después de vacunación y 56% (IC 95%, 74–89%) a los 2 a <5 años [54].


Poco después de la introducción de la MCV4-DT para usarla en adolescentes en 2005, se identificó un cúmulo de casos de síndrome de Guillain-Barré, lo cual suscitó preocupaciones por el posible vínculo entre la recepción de la vacuna y este síndrome. Sin embargo, grandes estudios posteriores no han demostrado un aumento del riesgo [55]. En adolescentes de 11–18 años, la respuesta bactericida sérica a la MCV4-CRM fue mayor para todos los 4 serogrupos comparada con la MCV4-DT[56]. Las proporciones de sujetos con serorespuestas bactericidas fueron estadísticamente más altas para los serogrupos A, W y Y en el grupo de MCV4-CRM que en el grupo de MCV4. Con todo, la relevancia clínica de estas diferencias es desconocida. Los perfiles de seguridad para las dos vacunas fueron comparables. 4.3. Vacunas que tienen como objetovo el serogrupo B de la N. meningitidis Debido a la homología estructural entre el polisacárido capsular y la molécula de adhesión a la célula neural en el cerebro fetal humano, el uso de cápsula de polisacáridos del serogrupo B es un abordaje inapropiado para el desarrollo de la vacuna. Los esfuerzos actuales por desarrollar vacunas que protejan contra la enfermedad por el serogrupo B se centran en las proteínas antigénicas de la membrana externa del meningococo, las cuales por lo general se encuentran en todas las cepas y por ello podrían proporcionar protección contra todos los serogrupos del meningococo. Las vacunas OMV son las únicas formulaciones hasta el momento que han demostrado efectividad contra la enfermedad por el serogrupo B del meningococo en diversos escenarios, más recientemente en el control de una epidemia en Nueva Zelanda [57]. Una vacuna cubana de OMV-BC se ha usado extensamente durante más de 20 años y ha sido incluida en el programa nacional de inmunización de Cuba desde 1991. Esta vacuna ha controlado la enfermedad meningocócica en Cuba, con disminución de la morbilidad (93%) y la mortalidad (98%) y también se ha usado en otros países latinoamericanos [58]. La respuesta inmunitaria específica de la cepa a estas vacunas se dirige altamente a la proteína porina inmunodominante PorA [59]. Las vacunas OMV son adecuadas para el control de las epidemias, pero dada la amplia diversidad antigénica de la PorA en las cepas del serogrupo B que causan la enfermedad endémica, no resultan útiles en escenarios no epidémicos [60]. Dos vacunas que tienen como objetivo a otras proteínas de la membrana externa del meningococo son objeto de estudios clínicos para la protección contra enfermedad endémica por el serogrupo B. Una contiene dos variantes de la proteína de unión al factor H (fHbp) y otra contiene tres proteínas recombinantes: adhesina de Neisseria A (NadA), antígeno de unión a la heparina de la Neisseria (NHBA) y fHbp, en combinación con la vacuna OMV previamente usada en Nueva Zelanda. Se ha demostrado que estas vacunas son inmunogénicas y seguras en estudios clínicos [61,62]. Con todo, las preguntas clave aún no resueltas sobre estas vacunas incluyen la amplitud de la protección específica por edades contra las cepas del serogrupo B, la efectividad, la duración de la inmunidad, la protección contra cepas diferentes a las del serogrupo B y si tienen un impacto sobre la adquisición del estado de portador faríngeo de la N. meningitidis. 5. Características de las estrategias actuales globales seleccionadas de vacunación La GMI revisó las estrategias de vacunación que se emplean actualmente en un buen número de países (Tabla 1). 5.1. África


El cinturón de la meningitis de África, con sus elevadas tasas endémicas y epidémicas de enfermedad meningocócica, representa la prioridad mayor para disminuir la carga global de la enfermedad meningocócica. En los últimos 20 años, el control de las epidemias de meningitis por el serogrupo A en el cinturón de la meningitis de África se ha basado en la inmunización reactiva con vacunas de polisacáridos durante las epidemias. Esta estrategia reactiva supone dificultades logísticas porque se basa en el reconocimiento rápido de las epidemias y la capacidad de realizar vacunaciones oportunas porque las epidemias de meningococo en esta región por lo general pasan después de 6 semanas [50]. En el mejor de los casos, el impacto de estas campañas es subóptimo. Esta estrategia de vacunación está a punto de cambiar. En los últimos 9 años, el Proyecto de la vacuna de la meningitis (MVP), una sociedad entre la OMS y el Programa de tecnología adecuada en salud (PATH), ha desarrollado una vacuna conjugada de serogrupo A económica (menos de US$0,50 por dosis) llamada MenAfriVacTM, producida en el Serum Institute of India, Ltd. [63]. Esta vacuna has recibido autorización de mercadeo en India y fue precalificada por la OMS en junio de 2010; será introducida siguiendo el exitoso modelo empleado en el Reino Unido para las vacunas conjugadas del serogrupo C. Se usarán campañas de vacunación masiva para inmunizar a personas de 1–29 años de edad y así generar una amplia inmunidad directa y del rebaño. Burkina Faso, Mali y Niger han iniciado campañas en 2010. Dado que más del 80% de la enfermedad meningocócica en el cinturón de la meningitis de África es atribuible al serogrupo A [64], se espera que el uso amplio de esta vacuna en países del cinturón de la meningitis prevenga un millón de casos de enfermedad meningocócica en el curso de 10 años. Una importante prioridad de salud pública es inmunizar entre 250 y 300 millones de africanos que viven en áreas de alto riesgo con MenAfriVacTM. Este esfuerzo está siendo liderado por la OMS y UNICEF. A diferencia de los países del cinturón de la meningitis, la enfermedad meningocócica en Sudáfrica es endémica con aumentos estacionales durante los meses de invierno y primavera. El grupo de edad en más alto riesgo son los niños <1 año de edad, aunque existen algunas diferencias por serogrupos [65,66]. La incidencia de enfermedad meningocócica informada confirmada por laboratorio oscila entre 1 y 4 por cada 100.000 habitantes [65,66]. Desde 2003, Sudáfrica ha documentado una declinación en la enfermedad causada por el serogrupo A y un aumento de la enfermedad causada por el serogrupo W-135 [66]. Los serogrupos W-135, B y Y son en la actualidad los serogrupos predominantes que causan enfermedad en Sudáfrica. No hay uso habitual de vacunas contra el meningococo en Sudáfrica. Se dispone de vacunas cuadrivalentes de polisacáridos contra el meningococo (que contienen los serogrupos A, C, W-135 y Y). La vacunación se usa en poblaciones de riesgo y en respuesta a los brotes. No hay vacunas conjugadas polisacárido–proteína contra el meningococo registradas en Sudáfrica. En el futuro, las vacunas conjugadas se registrarán y pueden desempeñar un papel en la prevención de la enfermedad meningocócica en bebés. 5.2. Europa En Europa, la incidencia de enfermedad meningocócica varía por país, con tasas que oscilan de <1 a 8,9 por cada 100.000 habitantes en 2006 [67]. La mayor parte de los casos de enfermedad meningocócica se deben a los serogrupos B y C (90% de casos), en tanto que los casos debidos a otros serogrupos (p.ej., Y y W-135) son poco comunes. Hasta 20% de los casos se debe a los serogrupos Y y W-135 entre las


personas mayores de 65 años de edad, pero estos serogrupos son raros en bebés, en quienes predomina la cepa B. Muchos países europeos (Bélgica, Islandia, Irlanda, Países Bajos, España y Reino Unido) comenzaron a vacunar contra el serogrupo C del meningococo entre 1999 y 2006 con una formulación monovalente conjugada, usando estrategias que tienen por objetivo a los bebés (Irlanda, España y el Reino Unido) o preescolares (Bélgica y los Países Bajos) así como campañas de puesta al día. La incidencia de la enfermedad meningocócica debida al serogrupo C en países con vacunación habitual contra el serogrupo C del meningococo cayó aproximadamente 1,4 por cada 100.000 habitantes en 1999 a menos de 0,15 por cada 100.000 habitantes en 2006 [67]. Los bebés del Reino Unido originalmente fueron vacunados a los 2, 3 y 4 meses de edad, pero se encontró que la efectividad de la vacuna cayó sustancialmente después de 1 año entre los niños inmunizados cuando eran bebés y solo 53% de los bebés mantenían títulos séricos protectores de anticuerpos bactericidas (1:8) hacia los 14 meses de edad [68]. Esto motivó la revisión del esquema de vacunación para dar dosis a los 3, 4 y 12 meses de edad. La inmunidad del rebaño, generada por las campañas de puesta al día, también se informó en estos países y fue responsable de una importante reducción de la carga de la enfermedad en grupos no vacunados [69–71]. En países en donde no hay vacunación con conjugado del serogrupo C, la incidencia de enfermedad meningocócica permaneció bastante estable en el periodo de 1999–2006 en cerca de 0,2 por cada 100.000 habitantes [72]. Varios de estos países (Alemania, Portugal y Suiza en 2006 y Francia en 2009) han puesto en marcha ahora la vacunación habitual con vacuna conjugada contra el serogrupo C. Mientras que Portugal eligió por objetivo a los bebés, los otros tres países lo hicieron con los preescolares (Alemania, Suiza y Francia). Se recomendaron campañas de puesta al día en Francia y Portugal. Además, Suiza recomendó una dosis de refuerzo entre los 11 y los 15 años de edad. Hoy, los adolescentes no reciben refuerzo de vacuna conjugada contra el serogrupo C en los demás países con la vacunación habitual. Aunque el desvanecimiento de los títulos séricos de anticuerpos bactericidas se observa 5 años después de la inmunización [73], no se ha observado la reducción de la protección clínica [49]. Es probable que la inmunidad persistente del rebaño controle la enfermedad durante varios años [49]; sin embargo, los refuerzos durante la adolescencia probablemente sean eficaces en el mantenimiento de altos títulos séricos de anticuerpos bactericidas. La MCV4-CRM fue recientemente autorizada en Europa. Sin embargo, no hay recomendación para el uso habitual a causa de la baja incidencia de la enfermedad meningocócica atribuible a los serogrupos A, W-135 y Y en Europa (<10% de casos) [67]. Sin embargo, esta vacuna ha sido recomendada para los viajeros (p.ej., los peregrinos que van a la Meca) y otros grupos de alto riesgo, como los que han sido sometidos a esplenectomía y deficiencias terminales de componentes del complemento. 5.3. Norteamérica 5.3.1. Canadá Aunque la política de inmunización es específica de cada provincia, el National Advisory Comittee on Immunization (NACI) de Canadá recomendó inicialmente la vacuna conjugada contra el serogrupo C para los bebés, niños hasta los 4 años de edad, adolescentes y adultos jóvenes, a partir del 2001 [8]. En 2007, la recomendación cambió para que los individuos de alto riesgo de 2–55 años de edad recibieran la vacuna cuadrivalente conjugada contra el meningococo (serogrupos A, C y y W-135), pero para la inmunización habitual de los adolescentes la vacuna conjugada contra el serogrupo C siguió


siendo la recomendación a menos que la epidemiología local justificara el uso del conjugado cuadrivalente. El NACI también afirmó que la vacuna cuadrivalente conjugada contra el meningococo podría considerarse para los individuos con infección por el VIH, así como para individuos de alto riesgo ≥56 años de edad y con contacto estrecho con personas afectadas por enfermedad meningocócica invasiva (causada por uno de los serogrupos cubiertos por la vacuna cuadrivalente conjugada contra el meningococo). Tabla 1 Ejemplos de programas actuales de vacunación contra la enfermedad meningocócica. País

Vacuna

Cinturón de la meningitis de África

Men AC polisacárido, Men ACW polisacárido (Nueva vacuna conjugada MenA introducida en 2010)

Cuba

Men AC polisacáridos MenC conjugada Men B Men C conjugada Men AC polisacáridos Men C conjugada Men C conjugada Men ACWY conjugada Men A polisacáridos MenAC polisacárido Men BC

Francia

Men C conjugada

Grecia

Men C conjugada

Guyana

Men ACWY polisacáridos

Italia Japón India México Mongolia

Men C conjugada No hay estrategia habitual de vacunación MenAC polisacárido No hay estrategia habitual de vacunación Men ACWY polisacáridos

Nueva Zelanda

MeNZB

Paraguay

Men AC polisacáridos

Rusia

Men AC polisacáridos

Arabia Saudita

Men ACWY conjugada

Sudáfrica

Men ACWY polisacárido

España Reino Unido

Men C conjugada Men C conjugada (combinada con Hib a los 12 meses)

Estados Unidos

Men ACWY conjugada

Argentina Australia Brasil Canadá China

Esquema de vacunación Vacunaciones reactivas como parte del manejo de brotes (el nuevo conjugado de Men A se usará preventivamente) Manejo de brotes 12 meses de edad ≥2 años de edad 3, 5 y 12–15 meses de edad 2, 4 y 12 meses de edad 2–55 años, si alto riesgo 2 dosis entre los 6 y 18 meses Refuerzo a los 3 y 6 años 3 y 5 meses de edad 1 dosis entre 12 y 24 meses (2–24 años para puesta al día) 2, 4 y 15–18 meses de edad Solamente en grupos de alto riesgo o necesidades especiales 2 meses–2 años en áreas epidémicas 2–14 años La vacunación habitual ha cesado; hay vacunación todavía disponible para grupos de alto riesgo Solo en grupos de alto riesgo o necesidades especiales Contactos de personas infectadas Trabajadores de la salud, peregrinos del Hajj y residentes de la región del Hajj de 2–55 años de edad Solo en grupos de alto riesgo y para manejo de brotes 2, 6 y 15–18 meses de edad 3, 4 y 12 meses de edad 11–18 años (2–10 años, 18–55 si alto riesgo; 13–18 años para puesta al día)

En 2009 el NACI recomendó la inmunización con vacuna conjugada cuadrivalente del meningococo a comienzos de la adolescencia (en lugar de la vacuna conjugada contra el serogrupo C), aunque la vacunación previa contra el meningococo se hubiese completado como parte de un programa de vacunación de bebés o preescolares. Además, parte de las


provincias/territorios cambiaron su recomendación para la dosis de los 12 meses de la vacuna conjugada de meningococo C a la vacuna cuadrivalente conjugada. El fundamento de la dosis en adolescentes fue asegurar que los anticuerpos circulantes estuvieran presentes porque esta cohorte de edad exhibe un segundo pico de enfermedad meningocócica (después de la infancia) y tiene la más alta tasa de estado de portador del meningococo. El NACI también recomendó que los niños de 2 años en adelante con estados de inmunodeficiencia definidos por función humoral anormal, deberían recibir la vacuna cuadrivalente conjugada contra el meningococo. Los niños entre 2 y 10 años de edad deberían recibir una dosis de vacuna conjugada contra el meningococo C (con un intervalo mínimo de 1 mes entre lasvacunas). 5.3.2. Estados Unidos En Estados Unidos, había una vacuna bivalente de polisacáridos AC disponible en 1976, que fue reemplazada por la vacuna cuadrivalente de polisacáridos A, C y y W-135 en 1981, la cual, hasta hace poco tiempo se usaba universalmente en los reclutas del ejército. Hacia 1986, la vacuna cuadrivalente de polisacáridos del meningococo se recomendó para los niños de 2 años en adelante con asplenia funcional o anatómica y deficiencias del complemento o del properdín, así como para el control de los brotes debidos a serogrupos de la vacuna y para viajeros internacionales [52]. En 2000, la American College Health Association recomendó la inmunización de todos los estudiantes universitarios y la American Academy of Pediatrics y el Comité Asesor en Prácticas de Inmunización (ACIP) recomendaron la educación de los estudiantes y los padres sobre el riesgo de la enfermedad meningocócica y la inmunización por solicitud del estudiante. La MCV4-DT estuvo disponible en 2005 y hoy está autorizada para vacunar personas entre 2 y 55 años de edad. La inmunización habitual se recomendó para todos los adolescentes de 11–18 años de edad, los niños de 2 años en adelante en alto riesgo de enfermedad meningocócica (como los niños con deficiencias terminales del complemento o el properdín o asplenia anatómica y funcional), personas mayores de 2 años con infección por VIH, niños y adolescentes que viajan o residen en países en los cuales la enfermedad meningocócica es epidémica, trabajadores de laboratorio expuestos a cepas vivas de N. meningitidis, estudiantes de primer año de universidad que residen en dormitorios y reclutas del ejército. El ACIP también recomendó recientemente un refuerzo a los 16 años para los adolescentes vacunados a los 11 años de edad debido al desvanecimiento de los anticuerpos y la evidencia de declinación de la efectividad de la vacuna en el curso de 5 años [52]. La MCV4-DT también está indicada para el control de brotes causados por serogrupos prevenibles con la vacuna. Más recientemente, la MCV4-CRM fue autorizada en Estados Unidos para personas entre 11 y 55 años de edad y se puede usar de forma intercambiable con la MCV4-DT en este grupo de edad [52,53]. En la reunión del ACIP de octubre de 2010 se recomendó que las recomendaciones actuales de MCV deberían cambiarse para incluir una dosis de refuerzo dada de 3–5 años después de la inmunización inicial (dependiendo de la edad de la inmunización inicial) con base en la declinación de la efectividad de la MCV-DT con el paso del tiempo después de la administración [54]. 5.4. Latinoamérica En muchos países latinoamericanos las vacunas de polisacáridos, el serogrupo BOMV más una vacuna cubana de polisacáridos del serogrupos C, la vacuna conjugada contra el serogrupo C y la vacuna cuadrivalente (A, C, W-135, Y) conjugada están disponibles en los mercados privados, con una cobertura de la vacuna por lo general deficiente, o en los


mercados públicos para grupos seleccionados de alto riesgo y/o para el control de brotes [22]. A fines de los ochenta Cuba puso en marcha una campaña de vacunación masiva con la vacuna OMV del serogrupo B más una vacuna de polisacáridos del serogrupo C que tuvo como objetivo a todas las personas menores de 19 años de edad y, desde 1991, esta vacuna se ha usado de forma habitual en su esquema de inmunización infantil [58]. Brasil es el único país de la región que ha comenzado a introducir la vacuna conjugada del serogrupo C dentro del esquema de inmunización habitual. Los bebés reciben dos dosis a los 3 y 5 meses, con una dosis de refuerzo a los 12–15 meses, en tanto que los preescolares entre los 12 y los 23 meses de edad reciben una dosis. No hay campañas de puesta al día en grupos de edad más avanzada planificadas en la actualidad [22]. 5.5. Asia En China están disponibles las vacunas de polisacáridos (A, A+ C y A+C+W-135 + Y) y conjugada (A + C). Se administran dos dosis de vacuna de polisacáridos A a los niños a los 6 y 18 meses. Se administran dos dosis de vacuna de polisacáridos A+ C a los niños a los 3 y 6 años. En las áreas en las cuales los niños <2 años han sido vacunados se ha observado la declinación de la incidencia de la enfermedad, en tanto que las regiones que no han puesto en marcha las campañas de vacunación continúan experimentando brotes de meningococo. En China, los desafíos actuales son fortalecer la vigilancia, mejorar la sensibilidad de la comunicación de los casos, bajar las tasas de mortalidad y expandir la inmunización a todo el país. La vacuna bivalente (A + C) de polisacáridos contra el meningococo se usa en India para la vacunación durante las epidemias. 5.6. Pacífico En 2004 Nueva Zelanda inició una campaña de vacunación contra el serogrupo B del meningococo para controlar una epidemia dominada por el serogrupo B:4:P1.7b,4, con un pico de incidencia de 17,4 casos por cada 100.000 habitantes en 2001 [74]. La vacuna, conocida como MeNZBTM, fue producida a la medida para controlar la cepa epidémica usando un abordaje de OMV. La efectividad de esta vacuna se demostró por una disminución de 3,7 veces del riesgo de enfermedad por el serogrupo B entre los individuos vacunados frente a los no vacunados [75]. El programa de inmunización contra el meningococo B se terminó en 2006 [76]. La incidencia de la enfermedad sigue siendo relativamente baja, con 2,6 casos por cada 100.000 habitantes en 2007 [10]. Los funcionarios de salud pública de Nueva Zelanda continúan vigilando activamente la incidencia de la enfermedad después de la terminación del programa. 5.7. Estrategias de vacunación para viajeros específicas del destino La vacunación contra enfermedad meningocócica no es una exigencia para entrar a ningún país, excepto para los peregrinos de Hajj/Umrah en Arabia Saudita, para los cuales la vacuna cuadrivalente contra el meningococo (polisacáridos o conjugada) es un requisito para la visa. Se exige la prueba de inmunización a todos los solicitantes de visa para el Hajj y el Umrah [77]. La vacunación contra el meningococo se recomienda a los viajeros al cinturón de la meningitis en el África subsahariana, en especial durante la estación seca (diciembre a junio). Debe aconsejarse a los viajeros que reciban una vacuna contra el meningococo que cubre los cuatro serogrupos. Los campos de refugiados en África presentan un alto riesgo particular potencial pero no documentado de enfermedad meningocócica a causa del hacinamineto.


Debe aconsejarse la vacunación a los viajeros que visitan otras áreas que están experimentando brotes o epidemias activas. Hay información actualizada disponible en: www.cdc.gov/travel/diseases/menin.htm www.who.int/csr/diseases/meningococcal/en/ Los estudiantes que viajan con propósitos de estudio en universidades del extranjero pueden correr un riesgo moderadamente elevado de enfermedad meningocócica en algunos países con base en observaciones hechas en Estados Unidos y el Reino Unido [52,78]. Se les debe asesorar sobre las recomendaciones locales de inmunización y aconsejarles que sigan las recomendaciones y regulaciones locales. Es aconsejable que los niños de países que tienen programas habituales de inmunización y que viajan a países hiperendémicos completen su esquema de vacunación antes de partir porque puede que no haya vacunas conjugadas disponibles en el país de destino. Si solamente han recibido la vacuna conjugada del serogrupo C, dependiendo de la epidemiología de la enfermedad meningocócica en el país de destino, es importante que los niños también reciban cobertura contra los otros serogrupos con las vacunas cuadrivalentes disponibles en la actualidad. 6. Resumen de las recomendaciones de la GMI En la reunión inaugural de la GMI se revisó la complejidad de la epidemiología de la enfermedad meningocócica. A causa de las enormes diferencias regionales y temporales en la epidemiología, obviamente no es posible formular recomendaciones globales de vacunación. En consecuencia, las futuras reuniones de la GMI se enfocarán regionalmente con la intención de desarrollar recomendaciones específicas por países. Sin embargo, la GMI avala los siguientes principios generales: 1. La impresionante variabilidad regional en la incidencia de la enfermedad y la distribución por serogrupos subraya la necesidad de contar con abordajes específicos por países para la prevención de la enfermedad meningocócica con vacunas. Existe la necesidad de que cada país valore la economía sanitaria de la inmunización habitual contra el meningococo dado que la incidencia actual de la enfermedad se encuentra en el nadir en algunos países. 2. Las políticas de vacunación específicas de cada país se deben basar en consideraciones de la epidemiología y la economía locales. 3. La GMI respalda con firmeza la rápida introducción de la MenAfriVacTM a los países del cinturón de la meningitis de África como la estrategia más segura para disminuir rápidamente la carga global de la enfermedad meningocócica. La financiación continuada de la introducción de esta vacuna económica es una prioridad importante global y regional de salud pública. 4. El modelo de MVP que dio lugar al rápido desarrollo de una nueva y económica vacuna conjugada de serogrupo A diseñada específicamente para solucionar un problema africano debería tenerse en consideración cuando se desarrollen otros productos para mercados que sean de forma principal o exclusiva en países en desarrollo. 5. Los viajeros a áreas de alto riesgo deben vacunarse contra la enfermedad meningocócica. La información sobre las vacunas contra el meningococo para los viajeros se puede encontrar en www.cdc.gov/travel/diseases/menin.htm y www.who.int/csr/disease/meningococcal/en/. 6. Aunque se han hecho sustanciales avances en el área de las vacunas contra el meningococo durante los últimos 10 años, se necesita el desarrollo de vacunas


adicionales. En últimas, se deberán desarrollar vacunas que cubran a todos los serogrupos relevantes que causan la enfermedad en todo el mundo, incluidos A, B, C, W-135, X y Y. Las vacunas de amplia cobertura del serogrupo B vacunas que se encuentran hoy en proceso de desarrollo pueden conferir cierta protección contra todos los serogrupos del meningococo porque los objetivos de la vacuna (incluidas fHbp, NadA y NHBA) son independientes del serogrupo. 7. A causa de las limitaciones de los antígenos de polisacáridos, las vacunas conjugadas deberán reemplazar a las vacunas de polisacáridos en la medida de lo posible teniendo en cuenta los costos, la disponibilidad, las licencias y las políticas de inmunización. Sin embargo, las vacunas de polisacáridos se siguen recomendando cuando las vacunas conjugadas no estén disponibles. 8. La vigilancia basada en el laboratorio para la enfermedad meningocócica deberá fortalecerse para determinar la verdadera carga de la enfermedad, en especial en países que tienen enfermedad sustancial y están considerando programas de inmunización contra el meningococo. Los países que carecen de vigilancia adecuada deberán considerar la realización de estudios para medir la carga de la enfermedad meningocócica, así como de otras enfermedades bacterianas invasivas prevenibles con vacunas, como el Haemophilus influenzae tipo b y el Streptococcus pneumoniae. Revelaciones La GMI está financiada por una subvención educativa irrestricta de sanofi-pasteur. El Dr. Harrison recibe respaldo para investigación y honorarios como conferencista de sanofi-pasteur; honorarios como conferencista de Novartis Vaccines; y ha prestado sus servicios como consultor a GlaxoSmithKline, Merck, Novartis Vaccines, sanofi-pasteur y Wyeth. El Dr. Safadi ha recibido honorarios como consultor y conferencista de Baxter, GSK, MSD, Novartis, sanofi-pasteur y Wyeth. El Dr. von Gottberg ha recibido fondos para investigación de Pfizer y sanofi-pasteur. El Dr. Borrow ha recibido ayuda para asistir a reuniones científicas de Pfizer, Novartis, GSK y Baxter Bioscience y ha prestado servicios de consultoría ad-hoc para Pfizer, GlaxoSmithKline, Novartis, sanofi-pasteur y Baxter Bioscience. Los honorarios de la industria recibidos por consultoría, conferencias y publicaciones son pagados directamente en el fondo de donación del NHS Trust de Central Manchester and Manchester Children’s University Hospitals. El Dr. Borrow ha realizado investigación por contrato a nombre de la Health Protectoin Agency (financiada por Pfizer, Novartis Vaccines, Baxter Bioscience, GlaxoSmithKline, Sanofi Pasteur, Alexion Pharmaceuticals Inc., Emergent Europe y Merck). El Dr. LaForce no tiene conflictos de interés. Específicamente, no recibe salario ni otras prestaciones del Serum Institute of India. El Dr. Plotkin es consultor de la mayoría de los fabricantes de vacunas contra el meningococo, incluidos sanofi-pasteur. El Dr. Holst actúa como consultor para Wyeth Vaccines Research (hoy Pfizer) y Novartis Vaccines and Diagnostics y es asesor de la OMS y la OPS. El Dr. Vázquez recibe respaldo para investigación de Sanofi pasteur, Merck, Novartis Vaccines y Esteve y honorarios como conferencista de Novartis Vaccines, sanofi-pasteur, GlaxoSmithKline, Pfizer y Baxter.


ARTICLE IN PRESS

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Contents lists available at ScienceDirect

Vaccine journal homepage: www.elsevier.com/locate/vaccine

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Conference report

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The Global Meningococcal Initiative: Recommendations for reducing the global burden of meningococcal disease

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a r t i c l e

i n f o

a b s t r a c t

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Keywords: Meningococcal disease Meningitis Epidemiology Vaccinology Worldwide

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1. Introduction

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Neisseria meningitidis causes an estimated 500,000 cases of invasive meningococcal disease (including meningitis, meningococcemia and other forms of invasive disease) and 50,000 deaths annually [1]. Meningococcal disease can be rapidly progressive and fatal in previously healthy individuals [2]. Among survivors, permanent sequelae, such as limb loss, hearing loss and cognitive deficits are common [3–5]. Of 12 meningococcal serogroups, 6 (A, B, C, W-135, X and Y) cause the vast majority of meningococcal disease globally. In light of substantial progress being made with new meningococcal vaccines and with the purpose of promoting the prevention of meningococcal disease, the Global Meningococcal Initiative (GMI1 ) was established in 2009 and is composed of 25 scientists and clinicians with expertise in meningococcal disease. The GMI is an independent, expert scientific forum consisting of 25 members from across the world that is chaired by Dr. Stanley Plotkin. It was established to promote the global prevention of meningococcal disease through education and research. The GMI is funded by an unrestricted educational grant from sanofi-pasteur. A GMI steering group met in November 2009 to discuss the scope of the GMI. In June 2010, the first GMI summit meeting was held over 2 days to discuss issues related to the global prevention of meningococcal disease, including clinical aspects, surveillance and epidemiology. In addition, the characteristics of current meningococcal immunization policies were reviewed. The purpose of this

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See Appendix A.

The Global Meningococcal Initiative (GMI) is composed of an international group of scientists, clinicians and public health officials with expertise in meningococcal immunology, epidemiology and prevention. The primary goal of the GMI is the promotion of the global prevention of invasive meningococcal disease through education and research. The GMI members reviewed global meningococcal disease epidemiology, immunization strategies, and research needs. Over the past decade, substantial advances in meningococcal vaccine development have occurred and much has been learned about prevention from countries that have incorporated meningococcal vaccines into their immunization programs. The burden of meningococcal disease is unknown for many parts of the world because of inadequate surveillance, which severely hampers evidence-based immunization policy. As the field of meningococcal vaccine development advances, global surveillance for meningococcal disease needs to be strengthened in many regions of the world. For countries with meningococcal vaccination policies, research on vaccine effectiveness and impact, including indirect effects, is crucial for informing policy decisions. Each country needs to tailor meningococcal vaccination policy according to individual country needs and knowledge of disease burden. Innovative approaches are needed to introduce and sustain meningococcal vaccination programs in resource-poor settings with a high incidence of meningococcal disease.

paper is to briefly summarize issues that were discussed at this meeting and in subsequent discussions, not to provide a comprehensive review of meningococcal disease epidemiology and prevention.

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2. Epidemiology of meningococcal disease

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Meningococcal disease epidemiology is highly region specific. The highest incidence of disease occurs in the meningitis belt of sub-Saharan Africa, a huge area that extends from Senegal to Ethiopia, where attack rates during epidemics can be as high as 1% [6]. In countries where the disease is primarily endemic, including much of the Americas and Europe, rates of disease are much lower, ranging from 0.30 to 8.90 cases per 100,000 population [7–9]. The serogroup distribution is highly variable both geographically and temporally [10]. Over 80% of cases in the meningitis belt are caused by serogroup A strains, although disease caused by serogroups C, W-135 and X also occurs; serogroup X disease rarely occurs outside the meningitis belt. Serogroup A disease is also common in many parts of Asia and Russia but has become rare in other parts of the world, including Europe and the Americas. In China most disease is attributable to serogroups C (38%) and A (36%), with about 16% attributable to serogroup B. Serogroup Y disease has been uncommon in Europe despite recent emergence in the USA, Israel and South Africa, where it now accounts for 20% to over 30% of cases [11–13]. Serogroup C disease has declined dramatically in European countries and elsewhere that have instituted monovalent serogroup C conjugate vaccination programs, leaving many countries with a predominance of serogroup B disease. Serogroup B is

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0264-410X/$ – see front matter doi:10.1016/j.vaccine.2011.02.058

Please cite this article in press as: Harrison LH, et al. The Global Meningococcal Initiative: Recommendations for reducing the global burden of meningococcal disease. Vaccine (2011), doi:10.1016/j.vaccine.2011.02.058

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an important serogroup in many other parts of the world, including the Americas and parts of Asia. The highest incidence of meningococcal disease in many countries occurs in infants under 1 year of age. In the European Union, the incidence in this age group is 17.0 per 100,000 with a range of 1.9 in Sweden to 88.7 in Ireland [9]. In England and Wales, 56.8% of all meningococcal disease-related fatalities in 2008 occurred in children ≤4 years of age [14]. In the 1990s, the USA, Canada and the United Kingdom experienced a second peak in meningococcal disease incidence among adolescents. In Canada and the European Union, disease incidence per 100,000 among 15–19 year olds was 1.4 and 2.3 in 2006 and 2007, respectively [8,15]. In the USA, the adolescent peak is still present but has diminished, in conjunction with the overall decline in meningococcal disease incidence [16]. Over the past 10–15 years, studies have demonstrated the importance of behavioral risk factors, such as active and passive smoking, bar and discothèque patronage and kissing, in both meningococcal disease incidence and carriage among adolescents [17,18]. Interestingly, an adolescent peak has not been seen in all countries. Interepidemic and epidemic meningococcal disease in the African meningitis belt is characterized by high incidence rates in individuals up to 20 years of age [19,20]. In Brazil, where most cases are sporadic, meningococcal disease incidence progressively declines from infancy through adulthood. However, during recently reported outbreaks in Brazil, the majority of them associated with serogroup C, a shift in the age distribution of meningococcal disease has been observed, with increased numbers of cases seen among adolescents and young adults [21,22]. In China, the highest incidence also occurs in infancy followed by a progressive decline in older age groups. The reasons for the adolescent peak in some countries and not others are not known, although an adolescent peak has been associated with the introduction of new clones [23]. In the African meningitis belt, climatologic factors are important because meningococcal disease occurs exclusively during the hot, dry and dusty season from January to April/May, but cases promptly cease with the first rains [24]. The reported incidence of meningococcal disease in Latin America varies widely, from fewer than 0.1 cases per 100,000 inhabitants in Mexico and Cuba to almost 2 cases per 100,000 inhabitants per year in Brazil; this likely represents an underestimate of true disease burden. The highest age-specific incidence of meningococcal disease is consistently observed in infants <1 year old. Most cases of meningococcal disease are sporadic but outbreaks, mostly caused by serogroup C, occur at irregular intervals. Most cases are caused by serogroups B and C but some countries have recently experienced the emergence of disease caused by serogroups Y and W-135 [22,25]. As with many infectious diseases, meningococcal disease incidence increases in the elderly; the reasons for this increase are multifactorial and likely include immune senescence, a high prevalence of chronic medical conditions and relative crowding that is associated with long-term care facilities. In China, reported incidence varies across the country from 0.01 to 0.70 per 100,000. Although the completeness of surveillance in China is unknown, it is in the process of being strengthened throughout the country [26]. In Bangladesh and India, recent epidemics of meningococcal disease have occurred, predominantly caused by serogroup A [27,28]. Disease incidence is seasonal and greater during the first half of the year, dropping off after June, which coincides with the start of the rainy season [29]. Little is known about the epidemiology of meningococcal disease in India during interepidemic periods. N. meningitidis is a successful human commensal organism that is commonly found in the human pharynx. A high proportion of carried strains are unencapsulated and therefore not virulent. Car-

riage rates vary substantially over time and geography, with the highest rates generally found in adolescents [30].

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2.1. Travel-associated meningococcal disease

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International dissemination of N. meningitidis has been demonstrated in a series of outbreaks during the Hajj; most recently a serogroup A outbreak in 1987 [31] and subsequent serogroup W135 outbreaks in 2000 and 2001 [32,33]. During the 1987 outbreak, the risk to US pilgrims was estimated to be 640 per 100,000 pilgrims [34]. No major outbreaks have occurred since 2002 since the quadrivalent (serogroups A, C, W-135 and Y) meningococcal vaccine became a Hajj visa requirement [35]. The risk for international travelers depends on the epidemiology in the destination country, trip duration, and traveler behaviors, including extent of contact with the local population. During the 1982–1984 outbreak in Nepal, 6 travelers acquired meningococcal disease, which resulted in two deaths, and all had close contact with the local population [36,37]. Despite the high incidence of meningitis in the African meningitis belt, there are only a few reports of travelers to this region affected by meningococcal disease [37].

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3. Problems with diagnosis and surveillance

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The development of country-specific meningococcal immunization policy requires comprehensive laboratory-based surveillance data. Traditionally, there has been heavy reliance on culture-based surveillance, which has the advantage of allowing determination of serogroup and other characteristics of the meningococcal isolate. However, bacterial culture generally leads to an underestimation of disease burden. Therefore, some countries have also included PCR-based approaches to surveillance. PCR has the advantage of providing a diagnosis in the setting of culturenegative meningococcal infection, which is common in places in which antimicrobial administration before initiation of therapy is frequent and/or microbiology services are suboptimal [38,39]. Although the meningococcal isolate is not available in culturenegative, PCR-positive cases, molecular approaches can be used to determine the capsular group and other microbial characteristics. In the United Kingdom, 58% of laboratory-confirmed meningococcal cases were confirmed by PCR alone [40]. In Brazil, use of PCR increased the yield by 92% over what was estimated by culture alone [41]. However, PCR should not replace culture. Additional non-culture methods are being developed and additional approaches are likely to be available in the future. Surveillance for meningococcal disease in some parts of the world is based on clinical case definitions, particularly in resourcepoor countries [10]. In settings in which laboratory resources are limited, clinically diagnosed cases may account for the majority of those reported. As an example, surveillance in the African meningitis belt is based in part on a case definition that can be used in any type of healthcare setting [42]. During epidemics, which are generally caused by a single strain, laboratory confirmation of a small number of cases is often used to make decisions about reactive community-based immunization programs. The GMI encourages the use of culture supplemented by non-culture laboratory approaches to surveillance to ensure accurate estimates of meningococcal disease burden in all countries wishing to develop meningococcal immunization policy. Partnerships between resource-rich and resource-constrained regions are encouraged to overcome obstacles to laboratory-based surveillance in developing countries. As an example, the European Meningococcal Disease Society (EMGM) provides reference laboratory services not only for Europe, but also for parts of Africa and Latin America. In addition, the WHO Collaborating Centres for Reference & Research

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Please cite this article in press as: Harrison LH, et al. The Global Meningococcal Initiative: Recommendations for reducing the global burden of meningococcal disease. Vaccine (2011), doi:10.1016/j.vaccine.2011.02.058

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on Meningococci provide laboratory services globally. Over the past 10 years, meningococcal surveillance has substantially improved in some African meningitis belt countries [43]. Nonetheless, important surveillance gaps in many countries should be addressed if we are to understand the true global burden of meningococcal disease. Knowledge of the burden of diseases is crucial for the development of appropriate strategies for prevention of meningococcal disease.

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4. Characteristics of current global vaccines

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Until the last decade, licensed meningococcal vaccines consisted primarily of purified polysaccharide products against 1–4 of the meningococcal serogroups: A, C, W-135 and/or Y. Now monovalent serogroup A and C as well as quadrivalent A, C, W-135 and Y polysaccharide–protein conjugate vaccines are available. Conjugate vaccines generate T-cell-dependent responses, which confer multiple immunologic advantages over polysaccharide vaccines, including induction of herd immunity effect, ability to stimulate immunologic memory and lack of induction of immunologic hyporesponsiveness [44]. In addition, tailor-made outer membrane vesicle (OMV)-based vaccines have been used for the control of serogroup B outbreaks. To date, no serogroup X vaccine has been developed, although vaccines that target non-polysaccharide antigens that are being developed for serogroup B could also provide protection against serogroup X [45]. The GMI reviewed recent data on select meningococcal vaccines, global meningococcal disease epidemiology and immunization strategies, and its findings and recommendations are briefly summarized below.

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4.1. Polysaccharide vaccines

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Both bivalent (A, C) and quadrivalent (A, C, Y, W-135) polysaccharide vaccines are licensed; in developed countries; however, use is primarily limited to the quadrivalent product [46]. A trivalent polysaccharide vaccine (A, C, W-135) is also available for use in subSaharan Africa to address the local epidemiology. Polysaccharide meningococcal vaccines elicit serum antibody responses primarily without T-cell help. In general, these vaccines are immunogenic in older children and adults but not in infants and young children, there are no booster or herd immunity effects and there are relatively rapid declines in serum bactericidal antibody titers in an age-specific fashion.

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4.2. Conjugate vaccines

232

Conjugation of meningococcal polysaccharide(s) to a protein carrier results in a T-dependent immune response, resulting in enhanced responses as measured by higher antibody concentrations in infants and the development of an anamnestic response at re-exposure [46]. Three monovalent serogroup C conjugate vaccines, one monovalent serogroup A conjugate vaccine and two quadrivalent conjugate vaccines are licensed and available on a country-specific basis. The three monovalent C vaccines are currently licensed in Europe, Australia, Canada and most Latin American countries [22,47,48]. Two of the vaccines are conjugated to the non-toxic CRM197, a mutant protein created from diphtheria toxin and one is conjugated to tetanus toxoid. A vaccine is also available containing serogroup C polysaccharide and Hib polysaccharide, both conjugated to tetanus toxoid [49]. Men C conjugate vaccines were first introduced in the United Kingdom in 1999 on the basis of safety and immunogenicity. These vaccines were incorporated into the routine infant immunization schedule at 2, 3 and 4 months of age, and a catch-up campaign targeting all children under the age of 18 years was undertaken in the United Kingdom. Subsequently, Ireland, Spain, the Netherlands, Belgium, Iceland and

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3

Portugal incorporated meningococcal C conjugate vaccines into the national immunization programs with country-specific regimens. These vaccines elicited functional antibody and resulted in substantial declines in serogroup C disease. These declines were caused by both direct protection and herd immunity, which is due to reductions in meningococcal carriage. No increase in serogroup B disease was observed. The monovalent A conjugate vaccine was prequalified in June 2010 by the WHO and is being introduced at public health scale in Burkina Faso, Mali and Niger in late 2010 [50,51]. Two quadrivalent conjugate vaccines are licensed, one conjugated to CRM197 (MCV4-CRM) and the other to diphtheria toxoid (MCV4-DT). MCV4-DT was licensed on the basis of safety and immunogenicity data, indicating its noninferiority to the licensed quadrivalent polysaccharide vaccine (MPSV4) in terms of percentage of adolescents and young adults who had a fourfold or greater increase in bactericidal antibody following immunization [52]. Long-term antibody persistence at 3 years post-vaccination was substantially higher among people vaccinated with MCV4DT than people who received MPSV4. In addition, when people were revaccinated with MCV4-DT after 3 years, antibody responses were significantly higher among those initially primed with MCV4DT, demonstrating the development of memory with primary immunization [53]. Recent preliminary data from an ongoing postlicensure study of MCV4-DT in the USA suggests that effectiveness declined from 94% (95% confidence interval [CI], 14–99%) within 1 year of vaccination to 83% (95% CI, 1–97%) 1 to <2 years after vaccination and 56% (95% CI, 74–89%) at 2 to <5 years [54]. Shortly after the introduction of MCV4-DT for use in adolescents in 2005, a cluster of cases of Guillain-Barré syndrome was identified, raising concerns about a potential link between receipt of vaccine and this syndrome. However, subsequent large studies have not demonstrated an increased risk [55]. In adolescents aged 11–18 years, serum bactericidal response to MCV4-CRM was greater for all 4 serogroups when compared to MCV4-DT [56]. The proportions of subjects with bactericidal seroresponses were statistically higher for serogroups A, W and Y in the MCV4-CRM group compared with the MCV4 group. However, the clinical relevance of these differences is not known. Safety profiles for the two vaccines were comparable.

252

4.3. Vaccines targeting serogroup B N. meningitidis

292

Due to the structural homology between the capsular polysaccharide and the neural cell adhesion molecule in the human fetal brain, use of serogroup B polysaccharide capsule is an unsuitable approach for vaccine development. Current efforts for vaccines that protect against serogroup B disease focus on antigenic meningococcal outer membrane proteins, which are generally found among all strains and therefore could potentially provide protection against all meningococcal serogroups. OMV vaccines are the only formulations so far to have shown effectiveness against serogroup B meningococcal disease in a variety of settings, most recently in the control of an epidemic in New Zealand [57]. A Cuban OMV-BC vaccine has been extensively used for more than 20 years and has been included in the Cuban National Immunization Program since 1991. This vaccine has controlled meningococcal disease in Cuba, with a decrease in morbidity (93%) and mortality (98%) and has also been used in other Latin American countries [58]. The strain-specific immune response to these vaccines is highly directed towards the immunodominant porin protein PorA [59]. OMV vaccines are suitable for epidemic control, but given the wide antigenic diversity of PorA in serogroup B strains causing endemic disease, they are not useful for nonepidemic settings [60]. Two vaccines that target other meningococcal outer membrane proteins are in clinical trials for protection against endemic

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Please cite this article in press as: Harrison LH, et al. The Global Meningococcal Initiative: Recommendations for reducing the global burden of meningococcal disease. Vaccine (2011), doi:10.1016/j.vaccine.2011.02.058

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Table 1 Examples of current meningococcal disease vaccination programs. Country

Vaccine

Vaccination schedule

African meningitis belt

Men AC polysaccharide, Men ACW polysaccharide (New MenA conjugate vaccine to be introduced in 2010) MenAC polysaccharide MenC conjugate MenB MenC conjugate MenAC polysaccharide MenC conjugate MenC conjugate MenACWY conjugate MenA polysaccharide MenAC polysaccharide MenBC MenC conjugate

Reactive vaccinations as part of outbreak management (the new Men A conjugate will be used preventively)

Argentina Australia Brazil Canada China Cuba France Greece Guyana Italy Japan India Mexico Mongolia New Zealand

MenC conjugate MenACWY polysaccharide MenC conjugate

Paraguay Russia Saudi Arabia

MenAC polysaccharide MenAC polysaccharide MenACWY conjugate

South Africa Spain United Kingdom

MenACWY polysaccharide MenC conjugate MenC conjugate (combined with Hib at 12 months) MenACWY conjugate

United States

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MenAC polysaccharide MenACWY polysaccharide MeNZB

serogroup B disease. One contains two variants of factor H binding protein (fHbp) and another contains three recombinant proteins: Neisserial adhesin A (NadA), Neisserial heparin-binding antigen (NHBA) and fHbp, in combination with the OMV vaccine previously used in New Zealand. These vaccines have been shown to be immunogenic and safe in clinical studies [61,62]. However, key unanswered questions about these vaccines include the breadth of age-specific protection against serogroup B strains, effectiveness, duration of immunity, protection against non-serogroup B strains and whether they have an impact on the acquisition of pharyngeal carriage of N. meningitidis. 5. Characteristics of selected current global vaccination strategies

330

The GMI reviewed vaccination strategies currently employed in a number of countries (Table 1).

331

5.1. Africa

332

The African meningitis belt, with its high endemic and epidemic rates of meningococcal disease, represents the most important priority to decrease the global burden of meningococcal disease. For the past 20 years, control of serogroup A meningitis epidemics in the African meningitis belt has relied on reactive immunization with polysaccharide vaccines during epidemics. This reactive strategy is logistically difficult because it relies on prompt recognition of epidemics and the ability to carry out timely vaccinations because meningococcal epidemics in this region are generally over after 6 weeks [50]. More often than not, these campaigns have had suboptimal impact.

329

333 334 335 336 337 338 339 340 341 342

Outbreak management 12 months of age ≥2 years of age 3, 5 and 12–15 months of age 2, 4 and 12 months of age 2–55 years, if high risk 2 doses between 6 and 18 months Booster at 3 and 6 years 3 and 5 months of age 1 dose between 12 and 24 months (2–24 years for catch-up) 2, 4 and 15–18 months of age Only in high-risk or special needs groups 2 months–2 years No routine vaccination strategy In epidemic areas No routine vaccination strategy 2–14 years Routine vaccination has ceased; vaccination still available for high-risk groups Only in high-risk or special needs groups Contacts with the infected Healthcare workers, Hajj pilgrims and residents of the Hajj region aged 2–55 years Only in high-risk groups and for outbreak management 2, 6 and 15–18 months of age 3, 4, and 12 months of age 11–18 years (2–10 years, 18–55 if high risk; 13–18 years for catch-up)

This vaccination strategy is about to change. Over the past 9 years, the Meningitis Vaccine Project (MVP), a partnership between the WHO and the Program for Appropriate Technology in Health (PATH), has developed an affordable (under US$0.50 per dose) serogroup A conjugate vaccine called MenAfriVacTM , which is manufactured at the Serum Institute of India, Ltd [63]. This vaccine has received market authorization in India and was prequalified by the WHO in June 2010; this will be introduced following the successful model used in the United Kingdom for serogroup C conjugate vaccines. Mass vaccination campaigns will be used to immunize 1–29 year olds to generate broad direct and herd immunity. Burkina Faso, Mali and Niger have all initiated campaigns in 2010. Since more than 80% of meningococcal disease in the African meningitis belt is attributable to serogroup A [64], comprehensive use of this vaccine in meningitis belt countries is expected to prevent over one million cases of meningococcal disease over a 10-year span. An important public health priority is to immunize between 250 and 300 million Africans who live in high-risk areas with MenAfriVacTM . This effort is being led by the WHO and UNICEF. Unlike countries in the meningitis belt, meningococcal disease in South Africa is endemic with seasonal increases during winter and spring months. The age group at greatest risk is children <1 year of age, although there are some differences by serogroup [65,66]. The incidence of reported laboratory-confirmed meningococcal disease ranges from 1 to 4 per 100,000 population [65,66]. Since 2003, South Africa has documented a decline in serogroup A disease and an increase in disease caused by serogroup W-135 [66]. Serogroups W-135, B and Y are currently the predominant serogroups causing disease in South Africa. There is no routine use of meningococcal vaccines in South Africa. Two quadrivalent polysaccharide meningococcal vaccines

Please cite this article in press as: Harrison LH, et al. The Global Meningococcal Initiative: Recommendations for reducing the global burden of meningococcal disease. Vaccine (2011), doi:10.1016/j.vaccine.2011.02.058

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(containing serogroups A, C, W-135 and Y) are available. Vaccination is used for at-risk populations and in response to outbreaks. No polysaccharide–protein conjugate meningococcal vaccines are registered in South Africa. In the future, conjugate vaccines will become registered and may play a role in preventing meningococcal disease in infants.

380

5.2. Europe

381

430

In Europe, the incidence of meningococcal disease varies by country, with rates ranging from <1 to 8.9 per 100,000 in 2006 [67]. Most cases of meningococcal disease are due to serogroups B and C (90% of cases), while cases due to other serogroups (e.g., Y and W-135) are uncommon. Up to 20% of cases are due to serogroups Y and W-135 among people over 65 years old, but these serogroups are rare in infants, in whom B strains predominate. Many European countries (Belgium, Iceland, Ireland, the Netherlands, Spain and the United Kingdom) began to vaccinate against meningococcal serogroup C between 1999 and 2006 with a monovalent conjugate formulation, using strategies targeting infants (Ireland, Spain and the United Kingdom) or toddlers (Belgium and the Netherlands) as well as catch-up campaigns. The incidence of meningococcal disease due to serogroup C in countries with routine serogroup C meningococcal vaccination dropped from approximately 1.4 per 100,000 in 1999 to less than 0.15 per 100,000 in 2006 [67]. Infants in the United Kingdom were originally vaccinated at 2, 3 and 4 months of age, but it was found that vaccine effectiveness fell substantially after 1 year among children immunized as infants, and only 53% of infants maintained protective serum bactericidal antibody titers (1:8) by age 14 months [68]. This prompted a revision of the vaccination schedule to doses at 3, 4 and 12 months of age. Herd immunity, generated by the catch-up campaigns, was also reported in these countries and was responsible for a large reduction of the burden of the disease in unvaccinated groups [69–71]. In countries without routine serogroup C conjugate vaccination, incidence of meningococcal disease remained rather stable over the period 1999–2006 at about 0.2 per 100,000 [72]. Several of these countries (Germany, Portugal and Switzerland in 2006 and France in 2009) have now implemented routine vaccination with meningococcal C conjugate vaccine. While Portugal targeted infants, the other three countries targeted toddlers (Germany, Switzerland and France). Catch-up campaigns were recommended in France and Portugal. Moreover, Switzerland recommended a booster dose between 11 and 15 years of age. Presently, adolescents are not boosted with meningococcal C conjugate vaccine in the other countries with routine vaccination. While waning of serum bactericidal antibody titers is observed 5 years after immunization [73], reduced clinical protection has not been observed [49]. The persisting herd immunity is likely to control disease for a number of years [49]; however, boosting during adolescence will likely be efficacious in maintaining high bactericidal antibody titers. MCV4-CRM was recently licensed in Europe. However, there is no recommendation for routine use because of the low incidence of meningococcal disease attributable to serogroups A, W-135 and Y in Europe (<10% of cases) [67]. This vaccine is, however, recommended for travelers (e.g., pilgrims to Mecca) and other high-risk groups, such as those with splenectomy and terminal complement component deficiencies.

431

5.3. North America

432

5.3.1. Canada Although immunization policy is province specific, the National Advisory Committee on Immunization (NACI) for Canada first recommended meningococcal C conjugate vaccine for infants, children

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5

through 4 years of age, adolescents and young adults, beginning in 2001 [8]. In 2007, the recommendation was changed for highrisk individuals 2–55 years of age to receive quadrivalent conjugate meningococcal vaccine (serogroups A, C, Y and W-135), but, for the routine immunization of adolescents, meningococcal C conjugate vaccine remained the recommendation unless local epidemiology warranted use of the quadrivalent conjugate. The NACI also stated that the quadrivalent conjugate meningococcal vaccine could be considered for individuals with HIV, as well as for high-risk individuals who are ≥56 years of age and who had close contact with people with invasive meningococcal disease (caused by one of the serogroups covered by quadrivalent conjugate meningococcal vaccine). In 2009, the NACI recommended immunization with quadrivalent meningococcal conjugate vaccine in early adolescence (rather than meningococcal C conjugate vaccine), even if previous meningococcal vaccination had been completed as part of an infant or toddler vaccination program. In addition, some of the provinces/territories changed their recommendation for the 12-month dose of meningococcal C conjugate vaccine to the quadrivalent conjugate vaccine. The rationale for the adolescent dose was to ensure that circulating antibodies were present because this age cohort exhibits a second peak for meningococcal disease (after infancy) and has the highest meningococcal carriage rate. The NACI also recommended that children aged 2 years or older, with immunodeficiency states defined by abnormal humoral function, should receive the quadrivalent conjugate meningococcal vaccine. Children between 2 and 10 years of age should receive a dose of meningococcal C conjugate (with a minimum of a 1-month interval between vaccines).

436

5.3.2. United States In the USA, a bivalent polysaccharide AC vaccine was available in 1976, which was superseded by the quadrivalent polysaccharide A, C, Y and W-135 vaccine in 1981, that, until recently, was used universally in military recruits. By 1986, meningococcal quadrivalent polysaccharide vaccine was recommended for children 2 years and older with functional or anatomic asplenia and complement or properdin deficiencies, as well as for control of outbreaks due to vaccine serogroups, and for international travelers [52]. In 2000, the American College Health Association recommended immunization for all college students, and the American Academy of Pediatrics and Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) recommended the education of students and parents about the risk of meningococcal disease and immunization at the request of the student. MCV4-DT became available in 2005 and is now licensed for people between 2 and 55 years of age. Routine immunization is recommended for all adolescents 11–18 years old, those children 2 years and older at increased risk of meningococcal disease (such as children with terminal complement or properdin deficiencies or anatomic and functional asplenia), persons older than 2 years with HIV infection, children and adolescents who travel or reside in countries where meningococcal disease is epidemic, laboratory workers exposed to live N. meningitidis, college freshmen living in dormitories and military recruits. The ACIP also recently recommended a booster at 16 years for adolescents vaccinated at 11 years of age due to waning antibodies and evidence for declining vaccine effectiveness over 5 years [52]. MCV4-DT is also indicated for control of outbreaks caused by vaccine-preventable serogroups. More recently, MCV4-CRM was licensed in the United States for persons between 11 and 55 years of age and can be used interchangeably with MCV4-DT in this age group [52,53]. At the October 2010 ACIP meeting, it was recommended that the current recommendations for MCV should be changed to include a booster dose given 3–5 years after initial immunization (dependant on age of initial immu-

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Please cite this article in press as: Harrison LH, et al. The Global Meningococcal Initiative: Recommendations for reducing the global burden of meningococcal disease. Vaccine (2011), doi:10.1016/j.vaccine.2011.02.058

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nization) based on the declining effectiveness of MCV-DT with time after administration [54].

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5.4. Latin America

504

519

In many Latin American countries, polysaccharide vaccines, the serogroup B OMV plus a serogroup C polysaccharide Cuban vaccine, meningococcal C conjugate vaccine, and quadrivalent (A, C, W-135, Y) meningococcal conjugate vaccine are available through private markets, with generally poor vaccine coverage, or in public markets for selected high-risk groups and/or control of outbreaks [22]. In the late 1980s, Cuba implemented a mass vaccination campaign with the serogroup B OMV plus a serogroup C polysaccharide vaccine targeting all persons less than 19 years of age and, since 1991, this vaccine has been routinely used in their childhood immunization schedule [58]. Brazil is the only country in the region that has begun to introduce the serogroup C conjugate vaccine into the routine immunization schedule. Infants receive two doses at 3 and 5 months, with a booster dose at 12–15 months, while toddlers between 12 and 23 months of age receive one dose. No catch-up campaigns in older age groups are currently planned [22].

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5.5. Asia

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In China, polysaccharide (A, A + C, and A + C + W-135 + Y) and conjugate (A + C) vaccines are available. Two doses of polysaccharide A vaccine are administered to children at 6 and 18 months. Two doses of polysaccharide A + C vaccine are administered to children at 3 and 6 years. In areas where children <2 years have been vaccinated, decline in disease incidence has been observed, whereas regions that have not implemented vaccination campaigns continue to experience meningococcal outbreaks. In China, the current challenges are to strengthen surveillance, improve the sensitivity of case reporting, decrease mortality rates and expand immunization to the whole country. Bivalent (A + C) polysaccharide meningococcal vaccine is used in India for vaccination during epidemics.

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5.6. Pacific

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In 2004, New Zealand initiated a serogroup B meningococcal Q4 vaccine campaign to control an epidemic dominated by serogroup B:4:P1.7,2–4, with a peak incidence of 17.4 cases per 100,000 in 2001 [74]. The vaccine, called MeNZBTM , was tailor-made to control the epidemic strain using an OMV approach. The effectiveness of this vaccine was demonstrated by a 3.7-fold decreased risk of serogroup B disease among vaccinated versus unvaccinated individuals [75]. The Meningococcal B Immunization Programme was terminated in 2006 [76]. Disease incidence remains relatively low, with 2.6 cases per 100,000 individuals in 2007 [10]. New Zealand public health officials continue to actively monitor the incidence of disease following the termination of the program.

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5.7. Destination-specific vaccine strategies for travelers

548

Vaccination against meningococcal disease is not a requirement for entry into any country, except for Hajj/Umrah pilgrims to Saudi Arabia, for whom the quadrivalent meningococcal vaccine (polysaccharide or conjugate) is a visa requirement. Proof of immunization is needed for all Hajj and Umrah visa applicants [77]. Meningococcal vaccination is recommended for travelers to the meningitis belt in sub-Saharan Africa, particularly during the dry season (December to June). Travelers should be advised to receive a meningococcal vaccine that covers all four vaccine serogroups. Refugee settings in Africa present a particular potential

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but undocumented higher risk for meningococcal disease because of overcrowding. Vaccination should be advised for travelers to other areas that are actively experiencing outbreaks or epidemics. Up-to-date information is available at www.cdc.gov/travel/diseases/menin.htm or at www.who.int/csr/disease/meningococcal/en/. Students who travel overseas for the purpose of entering universities may be at modestly elevated risk of meningococcal disease in some countries based on observations in the USA and United Kingdom [52,78]. They should be advised about the local immunization recommendations and follow local recommendations and regulations. Children from countries with routine immunization programs traveling to hyperendemic countries are advised to complete their vaccination schedule before departure as conjugate vaccines may not be available at the destination country. If they only received the serogroup C conjugate vaccine, depending on the epidemiology of meningococcal disease in the destination country, it is important that children also receive coverage against the other serogroups with currently available quadrivalent vaccines.

558

6. Summary of GMI recommendations

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At the inaugural meeting of the GMI, the complexity of meningococcal disease epidemiology was reviewed. Because of huge regional and temporal differences in epidemiology, it is obviously not possible to formulate global vaccination recommendations. As a consequence, future GMI meetings will be regionally focused, with the intention of developing country-specific recommendations. However, the GMI endorses the following general principles:

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1. The striking regional variability in disease incidence and serogroup distribution underscores the need for country-specific approaches to vaccine prevention of meningococcal disease. There is a need for each country to assess the health economics of routine meningococcal immunization because the current disease incidence is at a nadir in some countries. 2. Country-specific meningococcal policy should be based on local epidemiology and economic considerations. 3. The GMI strongly supports the rapid introduction of MenAfriVacTM to African meningitis belt countries as the surest strategy to rapidly decrease the global burden of meningococcal disease. Continued funding of the introduction of this affordable vaccine is an important global as well as regional public health priority. 4. The MVP model that resulted in the rapid development of a new and affordable serogroup A conjugate vaccine specifically designed to meet an African problem should be considered when developing other products with markets that are primarily or exclusively in developing countries. 5. Travelers to high-risk areas should be vaccinated against meningococcal disease. Information about meningococcal vaccines for travel can be found at www.cdc.gov/travel/diseases/ menin.htm and www.who.int/csr/disease/meningococcal/en/. 6. While substantial progress has been made in the area of meningococcal vaccines during the past 10 years, additional vaccine development is needed. Ultimately, vaccines covering all relevant serogroups that cause disease globally, including A, B, C, W-135, X and Y, should be developed. Current broad-coverage serogroup B vaccines that are in development may provide some protection against all meningococcal serogroups because the vaccine targets (including fHbp, NadA and NHBA) are serogroupindependent. 7. Because of the limitations of polysaccharide antigens, conjugate vaccines should replace polysaccharide vaccines whenever possible as allowed by cost, availability, licensing and immunization

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Please cite this article in press as: Harrison LH, et al. The Global Meningococcal Initiative: Recommendations for reducing the global burden of meningococcal disease. Vaccine (2011), doi:10.1016/j.vaccine.2011.02.058

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policy. However, polysaccharide vaccines are still recommended where conjugate vaccines are not available 8. Laboratory-based surveillance for meningococcal disease should be strengthened to determine the true disease burden, particularly in countries that have substantial disease and are considering meningococcal immunization programs. Countries lacking adequate surveillance should consider studies to measure disease burden for meningococcal disease, as well as other vaccine-preventable invasive bacterial diseases, such as Haemophilus influenzae type b and Streptococcus pneumoniae. Disclosures

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The GMI is funded by an unrestricted educational grant from sanofi-pasteur. Dr. Harrison receives research support and lecture fees from sanofi-pasteur; lecture fees from Novartis Vaccines; and has served as a consultant to GlaxoSmithKline, Merck, Novartis Vaccines, sanofi-pasteur, and Wyeth. Dr. Safadi has received consultation and lectures fees from Baxter, GSK, MSD, Novartis, sanofi-pasteur and Wyeth. Dr. von Gottberg has received research funding from Pfizer and sanofi-pasteur. Dr. Borrow has received assistance to attend scientific meetings from Pfizer, Novartis, GSK and Baxter Bioscience and has served as an ad-hoc consultant for Pfizer, GlaxoSmithKline, Novartis, sanofi-pasteur and Baxter Bioscience. Industry honoraria received for consulting, lecturing and writing are paid directly into Central Manchester and Manchester Children’s University Hospitals NHS Trust endowment fund. Dr. Borrow has performed contract research on behalf of the Health Protection Agency (funded by Pfizer, Novartis Vaccines, Baxter Bioscience, GlaxoSmithKline, Sanofi Pasteur, Alexion Pharmaceuticals Inc., Emergent Europe and Merck). Dr. LaForce has no conflict of interest. Specifically, he receives no salary or other benefit from Serum Institute of India. Dr. Plotkin is a consultant to most major manufacturers of meningococcal vaccines, including sanofi-pasteur. Dr. Holst acts as a consultant for Wyeth Vaccines Research (now Pfizer) and Novartis Vaccines and Diagnostics and is an advisor for WHO and PAHO. Dr. Vázquez receives research support from sanofi-pasteur, Merck, Novartis Vaccines and Esteve and lecture fees from Novartis Vaccines, sanofipasteur, GlaxoSmithKline, Pfizer and Baxter.

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Acknowledgments

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All authors were fully involved in writing and finalizing the manuscript. Editorial assistance was provided by Tiffany DeSimone, PhD, Phil Matthews, PhD, and Bari Samson of PAREXEL.

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Appendix A. Members of the GMI

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Chairman: Stanley Plotkin, MD (University of Pennsylvania, Doylestown, PA, USA). Steering Committee: Carl Frasch, PhD (Frasch Biologics Consulting, Martinsburg, WV, USA), Sunil Gupta, MBBS, MD (National Institute of Communicable Diseases, Delhi, India), Lee H. Harrison, MD (University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA), Ziad Memish, MD (Ministry of Health, Riyadh, Saudi Arabia), Andrew J. Pollard, FRCPCH, PhD (University of Oxford, Oxford, UK), Muhamed-Kheir Taha, MD, PhD (Institut Pasteur, Paris, France), Julio Vazquez, PhD (Institute of Health Carlos III, Madrid, Spain), Anne von Gottberg, MBBCh (National Institute for Communicable Diseases, Johannesburg, South Africa). Summit Members: Richard Adegbola, MSc, PhD (Bill and Melinda Gates Foundation, Seattle, WA, USA), Colin Block, MBBCh, PhD (Hadassah-Hebrew University Medical Centre, Jerusalem, Israel), Ray Borrow, PhD, FRCPath (Health Protection Agency, Manchester, UK), Tom Clark, MD, MPH (Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA, USA),

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Benoit Dervaux, PhD (Faculty of Medicine, University “Droit et Santé”, Lille, France), Johan Holst, PhD, MSc (Norwegian Institute of Public Health, Oslo, Norway), Sheldon Kaplan, MD (Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA), Marc LaForce, MD (Meningitis Vaccine Project, Ferney, France), Xiaofeng Liang, MD (National Immunization Program, China CDC, Beijing, China), Diana Martin, PhD (Institute of Environmental Science and Research, Poriru, New Zealand), Stephen Pelton, MD (Boston University Schools of Medicine and Public Health, Boston, MA, USA), Marco Safadi, MD (FCM Da Santa Casa de São Paulo, São Paulo, Brazil), Samir Saha, PhD (Bangladesh Institute of Child Health, Dhaka, Bangladesh), Franklin Sotolongo, MD (Finlay Institute, Havana, Cuba), Irina Stanislavovna Koroleva, MD, PhD (Central Research Institute of Epidemiology, Moscow, Russia), Annelies Wilder-Smith, MD, PhD, MIH (National University of Singapore, Singapore).

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References

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Q1

Lee H. Harrison ∗ Infectious Diseases Epidemiology Research Unit, Department of Epidemiology, Graduate School of Public Health, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA Stephen I. Pelton Boston University Schools of Medicine and Public Health, Boston, MA, USA Annelies Wilder-Smith National University of Singapore, Singapore Johan Holst Norwegian Institute of Public Health, Oslo, Norway Marco A.P. Safadi FCM Da Santa Casa de São Paulo, São Paulo, Brazil Julio A. Vazquez Institute of Health Carlos III, Madrid, Spain

9

Muhamed-Kheir Taha Institut Pasteur, Paris, France

972

F. Marc LaForce PATH, Meningitis Vaccine Project, Ferney, France

974

Anne von Gottberg National Institute for Communicable Diseases, Johannesburg, South Africa

976

Ray Borrow a,b Health Protection Agency, Manchester Royal Q3 Infirmary, Manchester, UK b University of Manchester, Inflammation Sciences Research Group, School of Translational Medicine, Stopford Building, Manchester, UK a

Stanley A. Plotkin University of Pennsylvania, Doylestown, PA, USA

∗ Corresponding

author at: Division of Infectious Q2 Diseases, Department of Medicine, University of Pittsburgh, 521 Parran Hall, 130 DeSoto Street, Pittsburgh, PA 15261, USA. Tel.: +1 412 624 3137; fax: +1 412 624 2256. E-mail addresses: lharriso@edc.pitt.edu (L.H. Harrison), spelton@bu.edu (S.I. Pelton), epvws@pacific.net.sg (A. Wilder-Smith), Johan.Holst@fhi.no (J. Holst), masafadi@uol.com.br (M.A.P. Safadi), jvazquez@isciii.es (J.A. Vazquez), mktaha@pasteur.fr (M.-K. Taha), mlaforce@path.org (F.M. LaForce), annev@nicd.ac.za (A. von Gottberg), rayborrow@hpa.org.uk (R. Borrow), Stanley.Plotkin@sanofipasteur.com (S.A. Plotkin)

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17 December 2010

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8 February 2011

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15 February 2011 Available online xxx

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Please cite this article in press as: Harrison LH, et al. The Global Meningococcal Initiative: Recommendations for reducing the global burden of meningococcal disease. Vaccine (2011), doi:10.1016/j.vaccine.2011.02.058

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La Iniciativa global sobre el meningococo  

Lectura recomendada para WEB cast, " Meningitis por meningococo, una enfermedad devastadora!