Issuu on Google+

COVER 23:Layout 1

9/15/09

12:07 PM

Page 3

ΤΡΙΜΗΝΙΑΙΟ ΠΕΡΙΟΔΙΚΟ ΛΙΠΙΔΙΩΝ

Κλινική Πράξη

ΤΕΥΧΟΣ 23 •

2

Επιδημιολογία - Παράγοντες Kινδύνου

Προτεινόμενη Βιβλιογραφία

32

ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2009

17


COVER 23:Layout 1

9/15/09

12:07 PM

Page 4

ΙΑ

Υπεύθυνος Σύνταξης Μανώλης Γανωτάκης

ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ Μυαλγίες που Σχετίζονται με τη Λήψη Στατινών

2

Α. Λιάτσου, Χ. Ρίζος, Ε. Λυμπερόπουλος, Μ. Ελισάφ Τομέας Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

Διοικητικό Συμβούλιο Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης Μωυσής Ελισάφ Πρόεδρος Βασίλης Άθυρος Αντιπρόεδρος Hλίας Χειμώνας Γενικός Γραμματέας Δημοσθένης Παναγιωτάκος Ειδικός Γραμματέας Ελένη Μπιλιανού Ταμίας Μανώλης Γανωτάκης Μέλος Αστέριος Καραγιάννης Μέλος Γενοβέφα Κολοβού Μέλος Βασίλης Νικολάου Μέλος Χρήστος Πίτσαβος Μέλος Αλέξανδρος Τσελέπης Μέλος

Μύθοι και Αλήθειες στην Αντιμετώπιση των Δυσλιπιδαιμιών τα Σύγχρονα Δεδομένα, οι Διαφαινόμενες Προοπτικές

6

Πρόληψη και Αντιμετώπιση του Προδιαβήτη

10

Φλωρεντίν Ματίλντα, Επιστημονικός Συνεργάτης της Β' Παθολογικής Κλινικής Περιφερειακό Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ιωαννίνων Μωυσής Ελισάφ, Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων Περιφερειακό Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ιωαννίνων

Λ. Χριστογιάννης, Επιστημονικός Συνεργάτης του Ιατρείου Λιπιδίων Μωυσής Ελισάφ, Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων Τομέας Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

Mεταβολικό Σύνδρομο και Κορτιζόλη. Μια Νέα Προσέγγιση της Παθογένειας της Νόσου

14

Π. Αναγνωστής, Κ. Τζιόμαλος, Κ. Καργιώτης, Θ. Γρίβα, Ε. Μήτσιου, Β. Άθυρος, Α. Καραγιάννης Β’ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική ΑΠΘ, Ιπποκράτειο Νοσοκομείο, Θεσσαλονίκη.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ - ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ

17

HDL-Xοληστερόλη: ένας Nέος Θεραπευτικός Στόχος Ε. Λιουδάκη, Ιατρός, Επιστημονικός Συνεργάτης του Μεταβολικού Ιατρείου ΠαΓΝΗ, Ε. Γανωτάκης, Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας Πανεπιστημίου Κρήτης Πανεπιστημιακή Κλινική Γενικής Παθολογίας Πανεπιστημίου Κρήτης

Πρόληψη Ισχαιμικών Αγγειακών Εγκεφαλικών Επεισοδίων

27

Χαράλαμπος Μηλιώνης1*, Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας Κωνσταντίνος Σπέγγος2, Επίκουρος Καθηγητής Νευρολογίας Κωνσταντίνος Βέμμος3, Αν. Διευθυντής Ε.Σ.Υ. 1Τομέας Παθολογίας Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων, 2Α Νευρολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών - Αιγινήτειο Νοσοκομείο, Ιατρική Σχολή Αθηνών, 3Μονάδα Οξέων Αγγειακών Εγκεφαλικών Επεισοδίων, Νοσοκομείο Αλεξάνδρα, Θεραπευτική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών

ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

32


ATHIR 23:Layout 1

9/15/09

12:59 PM

Page 1

Εκδίδεται με την ευγενική χορηγία της Οι απόψεις στο κείμενο εκφράζουν μόνο τους συγγραφείς και δεν αντιπροσωπεύουν τη χορηγό εταιρεία


ATHIR 23:Layout 1

9/15/09

12:59 PM

Page 2

ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2009

Μυαλγίες που Σχετίζονται με τη Λήψη Στατινών Α. Λιάτσου, Χ. Ρίζος, Ε. Λυμπερόπουλος, Μ. Ελισάφ Τομέας Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

Εισαγωγή Οι στατίνες είναι τα πλέον αποτελεσματικά φάρμακα για τη μείωση της χοληστερόλης των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDLC) και την ελάττωση του καρδιαγγειακού κινδύνου [1]. Η χρήση των στατινών είναι εξαιρετικά ασφαλής, αλλά όπως όλα τα φάρμακα, μπορεί να προκαλέσουν ορισμένες παρενέργειες. Η εμφάνιση συμπτωμάτων από τους σκελετικούς μύες είναι μια από τις κυριότερες ανεπιθύμητες ενέργειες των στατινών. Οι συνήθεις εκδηλώσεις της μυοπάθειας από στατίνες περιλαμβάνουν μυαλγίες, μυϊκές κράμπες, μυϊκή αδυναμία, αύξηση της κρεατινικής κινάσης (CK) και ραβδομυόλυση. Μυαλγίες μπορεί να εμφανισθούν σε ποσοστό έως και 10% των ασθενών που λαμβάνουν υψηλές δόσεις στατινών [2]. Αντίθετα, η θνητότητα από ραβδομυόλυση σε μια μελέτη με στατίνες [λοβαστατίνη, πραβαστατίνη, σιμβαστατίνη, φλουβαστατίνη, ατορβαστατίνη και σεριβαστατίνη (η οποία έχει αποσυρθεί εξαιτίας αυξημένης συχνότητας ραβδομυόλυσης)] εκτιμήθηκε σε 1.5 θανάτους ανά 10 εκατομμύρια συνταγές [3]. Δεδομένα από κλινικές μελέτες δείχνουν ότι η συχνότητα μυοπάθειας από στατίνες είναι πολύ μικρή. Πράγματι, μια ανασκόπηση 35 κλινικών δοκιμών με στατίνες με 74.102 ασθενείς δεν ανέδειξε διαφορές στη συχνότητα μυαλγίας, αυξημένης CK, ραβδομυόλυσης ή διακοπής της αγωγής μεταξύ ασθενών που έπαιρναν στατίνες ή εικονικό φάρμακο [4]. Ωστόσο τα άτομα που συμμετέχουν σε κλινικές δοκιμές δεν αντιπροσωπεύουν πάντα το γενικό πληθυσμό. Οι συμμετέχοντες σε κλινικές δοκιμές είναι συνήθως νεότεροι και πιθανά εμφανίζουν μεγαλύτερη ανεκτικότητα στα συμπτώματα της μυοπάθειας [5]. Επιπλέον, ορισμένες μελέτες απο-

2

κλείουν τη συμμετοχή ατόμων με αυξημένο κίνδυνο για μυοπάθεια, όπως ηλικιωμένα άτομα με συνοδά νοσήματα ή άτομα με ταυτόχρονη λήψη φαρμάκων που επηρεάζουν το μεταβολισμό των στατινών. Επιπρόσθετα, πολλές κλινικές μελέτες περιλαμβάνουν μια αρχική δοκιμαστική περίοδο στην οποία ελέγχεται η ανεκτικότητα των ασθενών στις στατίνες με αποτέλεσμα τον αποκλεισμό ατόμων που εμφάνισαν κάποια παρενέργεια [6].

Ορισμός και ταξινόμηση μυοπαθειών από στατίνες Υπάρχουν διαφοροποιήσεις στα κριτήρια που χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση της μυοπάθειας από στατίνες από τους διάφορους διεθνείς οργανισμούς. Ο Αμερικανικός Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ορίζει ως μυοπάθεια τα αυξημένα επίπεδα της CK πάνω από 10 φορές της ανώτερης φυσιολογικής τιμής (ΑΦΤ) και ως ραβδομυόλυση τα αυξημένα επίπεδα της CK πάνω από 50 φορές της ΑΦΤ σε συνδυασμό με βλάβες οργάνων, όπως των νεφρών [7]. Το Αμερικανικό Κολλέγιο Καρδιολογίας (ACC) και η Αμερικανική Ένωση Καρδιολογίας (AHA) [8] ορίζουν ως μυοπάθεια κάθε νόσο των μυών, ως μυαλγία το μυϊκό πόνο ή τη μυϊκή αδυναμία χωρίς αύξηση της CK, ως μυοσίτιδα τη συμπτωματολογία από τους μυς με αυξημένα επίπεδα της CK και ως ραβδομυόλυση τα μυϊκά συμπτώματα που συνυπάρχουν με σημαντική αύξηση της CK (>10 φορές της ΑΦΤ) σε συνδυασμό με αύξηση της κρεατινίνης (που συνοδεύεται συνήθως με καφεοειδή ούρα και μυοσφαιρινουρία). Η Αμερικανική Εθνική Ένωση Λιπιδίων (NLA) [9] ταξινομεί τη μυοπάθεια από στατίνες σε συμπτωματική (που περιλαμβάνει συμπτώματα, όπως μυαλγίες, αδυνα-

μία και κράμπες) και ασυμπτωματική (αυξημένα επίπεδα CK χωρίς συμπτώματα ή αδυναμία). Η αύξηση της CK κατηγοριοποιείται ως ήπια (μεγαλύτερη του φυσιολογικού αλλά μικρότερη από 10 φορές της ΑΦΤ), μέτρια (>10 αλλά <50 φορές της ΑΦΤ) και σοβαρή (>50 φορές της ΑΦΤ).

Παράγοντες κινδύνου για μυοπάθεια από στατίνες Οι παράγοντες που αυξάνουν τη συγκέντρωση των στατινών στον ορό συσχετίζονται με υψηλότερο κίνδυνο αύξησης των επιπέδων της CK (Πίνακας 1). Σε αυτούς τους παράγοντες περιλαμβάνεται η δόση των στατινών, η ηλικία, το θηλυκό γένος, συνυπάρχοντα νοσήματα (όπως ο σακχαρώδης διαβήτης και ο υποθυρεοειδισμός), η ηπατική και η νεφρική δυσλειτουργία, φάρμακα (ιδιαίτερα η γεμφιμπροζίλη) και ορισμένοι τροπικοί χυμοί φρούτων, όπως γκρέιπ φρουτ [8] και χυμός ροδιού [10]. Οι υδατοδιαλυτές στατίνες θεωρούνται λιγότερο πιθανό να προκαλέσουν μυοπάθειες εξαιτίας της αδυναμίας τους να διαπερνούν το σαρκείλημμα [11]. Ωστόσο, υπάρχουν ελάχιστες συγκριτικές μελέτες μεταξύ διαφόρων στατινών για την αξιολόγηση αυτής της υπόθεσης. Μερικές από τις στατίνες μεταβολίζονται από το σύστημα του κυτοχρώματος P450 που αποτελεί μια από τις πιο σημαντικές οδούς καταβολισμού των φαρμάκων. Η συγχορήγηση στατινών με φάρμακα που μεταβολίζονται από το ίδιο συνένζυμο μειώνει τον καταβολισμό των στατινών αυξάνοντας τη συγκέντρωση τους, με αποτέλεσμα την αύξηση του κινδύνου για μυοπάθεια. Σε αυτή την κατηγορία φαρμάκων που παρεμποδίζουν το μεταβολισμό των στατινών διαμέσου αυτής της οδού ανήκουν η κυκλοσπορίνη, τα μακρολίδια, η


ATHIR 23:Layout 1

9/15/09

12:59 PM

Page 3

ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ Πίνακας 1: Παράγοντες που σχετίζονται με μυοπάθεια από στατίνες Χαρακτηριστικά ασθενών Μεγάλη ηλικία Μικρός σωματότυπος Θηλυκό γένος Υποθυρεοειδισμός Σακχαρώδης διαβήτης Ηπατική νόσος Νεφρική νόσος Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα

Χυμός γκρέιπ φρουτ / ροδιού Έντονη άσκηση Κατανάλωση αλκοόλ Κατάχρηση ναρκωτικών (κοκαΐνη, αμφεταμίνες, ηρωίνη) Φλεγμονώδεις ή κληρονομικές μεταβολικές μυϊκές παθήσεις

Ιδιότητες στατινών Υψηλή δόση /συστηματική έκθεση Λιποφιλικότητα Υψηλή βιοδιαθεσιμότητα Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων με στατίνες Αναστολείς CYP3A4 Ιτρακοναζόλη Κετοκοναζόλη Μακρολίδια Αναστολείς πρωτεασών Βεραπαμίλη, διλτιαζέμη Βαρφαρίνη Ερυθρομυκίνη

Αναστολείς CYP2C9 Αμιωδαρόνη Ομεπραζόλη

Διάφοροι μηχανισμοί αλληλεπίδρασης Γεμφιμπροζίλη Διγοξίνη βαρφαρίνη, η διγοξίνη, οι αζόλες και τα αντιρετροικά φάρμακα [5, 8]. Το πιο συχνά φάρμακο που συσχετίζεται με μυοπάθεια από στατίνες είναι η γεμφιμπροζίλη, η οποία αν και έχει μικρή επίδραση στο μεταβολισμό διαμέσου του CYP450 αναστέλλει τη γλυκουρονιδίωση των στατινών, αυξάνοντας έτσι τα επίπεδά τους στο αίμα [12]. Αντίθετα, άλλες φιμπράτες όπως η φαινοφιμπράτη [13] και η μπεζαφιμπράτη [14] δεν φαίνεται να επιδρούν στη γλυκουρονιδίωση και στη συγκέντρωση των στατινών στον ορό. Επιπλέον, η συγχορήγηση αμιωδαρόνης με στατίνες μπορεί να αυξήσει την πιθανότητα μυϊκών διαταραχών. Πράγματι, ο FDA συνιστά την αποφυγή συγχορήγησης σιμβαστατίνης άνω των 20 mg/ημέρα μαζί με αμιωδαρόνη εξαιτίας αυξημένου κινδύνου ραβδομυόλυσης [15].

Πιθανοί μηχανισμοί μυοπάθειας από στατίνες Οι μηχανισμοί με τους οποίους οι στατίνες προκαλούν μυοπάθεια δεν είναι γνωστοί. Οι στατίνες μειώνουν την παραγωγή χοληστερόλης, αναστέλλοντας την οδό του μεβαλονικού. Ωστόσο, αυτή η

21]. Άλλοι μηχανισμοί που έχουν προταθεί περιλαμβάνουν την οφειλόμενη σε στατίνες μιτοχονδριακή δυσλειτουργία που οδηγεί σε απόπτωση των σκελετικών μυοκυττάρων και μυοπάθεια. Οι στατίνες μειώνουν την ενεργοποίηση πρωτεϊνών που προάγουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, όπως των πρωτεϊνών Rho, Ras και Rac-GTP [22]. Επίσης, αυξάνουν την απελευθέρωση του κυτοχρώματος C από τα μιτοχόνδρια, το οποίο διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην έναρξη της απόπτωσης [23]. Πρέπει επίσης να αναφερθεί ότι τα επίπεδα του CoQ10 στον ορό (ενός συνενζύμου που διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στο μιτοχονδριακό μεταβολισμό) μειώνονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με στατίνες εξαιτίας του γεγονότος ότι το CoQ10 μεταφέρεται με τα LDL σωματίδια [24]. Ωστόσο, η επίδραση των στατινών στα επίπεδα του CoQ10 στους σκελετικούς μύες ποικίλει [24].

Κολχικίνη Νιασίνη

Αντιμετώπιση ασθενών με μυοπάθεια από στατίνες

δράση τους οδηγεί και σε μείωση επιπρόσθετων μεταβολικών παραγόντων, όπως του συνενζύμου Q10, καθώς και του μηχανισμού γερανυλ-γερανυλίωσης των πρωτεϊνών. Οι πιθανοί μηχανισμοί της μυοπάθειας από στατίνες περιλαμβάνουν τη μείωση της διαθέσιμης χοληστερόλης στο σαρκείλημμα [16] ή τη διαταραχή της ακεραιότητας των Τ-σωληνίσκων [17], καθώς και τη μείωση των G-πρωτεϊνών και του συνενζύμου Q10 (Co Q10). Επίσης, οι στατίνες μπορεί να αυξήσουν την ενεργότητα των LDL υποδοχέων των μυϊκών κυττάρων, με αποτέλεσμα την αυξημένη πρόσληψη των πλούσιων σε τριγλυκερίδια πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (VLDL) και την εμφάνιση “λιπώδους” μυοπάθειας [18]. Επιπρόσθετα, μπορεί να εμφανισθεί διαταραχή του μεταβολισμού των στερολών στους μυς με αποτέλεσμα αυξημένη μυϊκή πρόσληψη φυτοστερολών, που πιθανά συμβάλλει στην εμφάνιση της μυοπάθειας [19]. Επίσης οι στατίνες μπορεί να προκαλέσουν μεταβολές των πρωτεϊνών της οδού των πρωτεασών, με αποτέλεσμα τη διαταραχή του καταβολισμού των πρωτεϊνών του μυοκυττάρου [20,

Σε ασθενείς που λαμβάνουν μια στατίνη και έχουν αυξημένα επίπεδα CK είναι σημαντικό να διερευνηθεί η πιθανότητα άλλων αιτίων αύξησης των μυϊκών ενζύμων, όπως η αυξημένη σωματική δραστηριότητα, η λήψη φαρμάκων ή άλλες καταστάσεις. Για την απόφαση συνέχισης της θεραπείας με στατίνες σε τέτοιους ασθενείς απαιτείται να σταθμισθούν οι κίνδυνοι από τη διακοπή της στατίνης με την πιθανότητα εμφάνισης ραβδομυόλυσης (Πίνακας 2). Σε ασθενείς με μη ανεκτά μυϊκά συμπτώματα πρέπει να διακόπτεται η χορήγηση στατίνης. Σε ήπια συμπτωματικούς ασθενείς στους οποίους τα κέρδη της θεραπείας υπερτερούν των άμεσων κινδύνων πρέπει να ελέγχονται τα επίπεδα της CK. Εάν τα επίπεδα της CK είναι μεγαλύτερα από 10 φορές της ΑΦΤ πρέπει να διακόπτεται η θεραπεία με στατίνη. Σε ασθενείς με CK μεγαλύτερη από 5 αλλά μικρότερη από 10 φορές της ΑΦΤ, πρέπει να γίνεται έλεγχος της CK κάθε μήνα και να δίνονται σαφείς οδηγίες στον ασθενή για άμεση αναφορά κάθε επιδείνωσης των συμπτωμάτων. Σε ασθενείς με CK μικρότερη από 5 φορές της

3


ATHIR 23:Layout 1

9/15/09

12:59 PM

Page 4

ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2009

Πίνακας 2: Αλγόριθμος αντιμετώπισης μυαλγίας που συσχετίζεται με στατίνες I. Ασυμπτωματικοί ασθενείς Α. Δεν απαιτείται μέτρηση των επιπέδων της CK με εξαίρεση τους ασθενείς υψηλού κινδύνου Β. Επίπεδα CK: 1. CK <5x ΑΦΤ: δεν απαιτείται παρέμβαση 2. CK >5x αλλά <10x ΑΦΤ: περιοδικός έλεγχος της CK και παρακολούθηση για ενδεχόμενη εμφάνιση συμπτωμάτων 3. CK >10x ΑΦΤ: διακοπή της στατίνης ΙΙ. Συμπτωματικοί ασθενείς Α. Επανεκτίμηση σχέσης οφέλους-κέρδους από τη θεραπεία με στατίνες Β. Ανεκτή συμπτωματολογία 1. Αντιμετώπιση με βάση τα επίπεδα της CK, όπως αναφέρθηκε παραπάνω. 2. Αν το πρωτεύον σύμπτωμα είναι κράμπες μπορεί να χορηγηθεί αφέψημα που περιέχει κινίνη πριν τον ύπνο 3. Δοκιμή χορήγησης συμπληρώματος με συνένζυμο Q10 Γ. Μη ανεκτή συμπτωματολογία, διακοπή στατίνης 1. Ασθενείς με συνοδό οξεία νεφρική ανεπάρκεια ή CK >10.000 U/L α. Μετά την ανάρρωση, επαναπροσδιορίζουμε τη σχέση οφέλους-κινδύνου της θεραπείας με στατίνες β. Σκέψη για τη χορήγηση εναλλακτικής υπολιπιδαιμικής αγωγής 2. Υπόλοιποι ασθενείς μετά την υποχώρηση των συμπτωμάτων και την ελάττωση της CK σε φυσιολογικά επίπεδα: α. Χορήγηση χαμηλότερης δόσης της ίδιας στατίνης β. Χορήγηση άλλης στατίνης γ. Χορήγηση χαμηλότερης δόσης στατίνης με ή χωρίς εζετιμίμπη δ. Χορήγηση άλλης κατηγορίας υπολιπιδαιμικών φαρμάκων ε. Χορήγηση εναλλακτικού σχήματος αγωγής με στατίνη i. Ατορβαστατίνη (10-40 mg) 3 φορές την εβδομάδα ii. Ατορβαστατίνη 10 mg 2 φορές την εβδομάδα και εζετιμίμπη 10 mg/ημέρα iii. Ροσουβαστατίνη (2,5-10 mg) 2 με 3 φορές την εβδομάδα στ. Θεραπεία ώσεως (επανειλημμένη χορήγηση της στατίνης, με αντίστοιχες διακοπές της αγωγής, για χρονικό διάστημα μικρότερο από αυτό που απαιτείται για την εμφάνιση των συμπτωμάτων) ζ. Χορήγηση συμπληρώματος συνενζύμου Q10 η. LDL αφαίρεση σε επιλεγμένους ασθενείς ΑΦΤ πρέπει να παρακολουθείται ο ασθενής ανά τακτά χρονικά διαστήματα. Ασυμπτωματικοί ασθενείς με αυξημένα επίπεδα CK αντιμετωπίζονται με τον ίδιο τρόπο, όπως αναφέρθηκε παραπάνω με βάση τα επίπεδα της CK. Οι μυαλγίες από στατίνες υποχωρούν συνήθως μέσα σε 1-2 εβδομάδες, αν και τα συμπτώματα μπορεί να διαρκέσουν έως και 2 μήνες μετά τη διακοπή της στατίνης [2]. Σε περίπτωση επιμονής των συμπτωμάτων ή επιμονής των υψηλών επιπέδων της CK μετά από αυτό το χρονικό διάστημα πρέπει να διερευνηθεί η πιθανότητα άλλων νοσολογικών οντοτήτων, όπως ινομυαλγία, ρευματική πολυμυαλγία ή κάποια αδιάγνωστη μυοπάθεια. Αφού υποχωρήσουν τα συμπτώματα του ασθενή

4

πρέπει να ξεκινήσει θεραπεία με χαμηλή δόση της ίδιας ή διαφορετικής στατίνης. Ωστόσο, συχνά οι ασθενείς παρουσιάζουν παρόμοια συμπτώματα που εμφανίζονται σχετικά σύντομα μετά την επανέναρξη του φαρμάκου [11]. Μια εναλλακτική λύση είναι η χορήγηση χαμηλών δόσεων στατινών μαζί με εζετιμίμπη για να επιτευχθούν τα επιθυμητά επίπεδα της LDL-C. Ωστόσο, πολλοί ασθενείς με μυαλγία από στατίνες δεν μπορούν να ανεχθούν καμία στατίνη. Σε αυτές τις περιπτώσεις πρέπει να χορηγηθούν άλλα υπολιπιδαιμικά φάρμακα ή να γίνει LDL αφαίρεση [25] εάν βεβαίως πληρούνται οι προϋποθέσεις για μια τέτοια θεραπεία. Άλλες εναλλακτικές δυνατότητες για την αντιμετώπιση των μυαλγιών από στατίνες περιλαμ-

βάνουν την ανά δεύτερη ημέρα θεραπεία με ατορβαστατίνη [26] ή ροσουβαστατίνη [27], καθώς και τη χορήγηση ροσουβαστατίνης δυο φορές την εβδομάδα [28]. Σε ασθενείς που χρήζουν αγωγής με στατίνη αλλά εμφανίζουν επανειλημμένα συμπτώματα μυαλγιών μετά από μερικές εβδομάδες θεραπείας, μπορεί να χορηγηθεί στατίνη επανειλημμένα για χρονικό διάστημα μικρότερο από αυτό που απαιτείται για την εμφάνιση των συμπτωμάτων (θεραπεία ώσεως) με αντίστοιχες διακοπές αγωγής. Επιπλέον, ασθενείς με νυχτερινές κράμπες που οφείλονται σε στατίνες μπορεί να ωφεληθούν από τη λήψη αφεψήματος που περιέχει κινίνη. Η χορήγηση του CoQ10 για την αντιμετώπιση μυαλγιών από στατίνες παραμένει αμφιλεγόμενη, αν και αυτό το συνένζυμο φαίνεται ότι είναι αποτελεσματικό σε ασθενείς με μιτοχονδριακές μυοπάθειες. Σε ασθενείς που δεν ανέχονται τη θεραπεία με στατίνες η χορήγηση CoQ10 200 mg/ημέρα φαίνεται ότι έχει ευνοϊκή επίδραση. Ωστόσο, δεν γνωρίζουμε εάν αυτό το όφελος είναι αποτέλεσμα του φαινομένου του εικονικού φαρμάκου ή πρόκειται για πραγματική ανταπόκριση των ασθενών με μιτοχονδριακά νοσήματα που επιδεινώθηκαν μετά τη λήψη στατίνης [24].

Συμπεράσματα Οι στατίνες είναι πολύ αποτελεσματικά φάρμακα για τη μείωση της LDL-C και των καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Η χρήση τους ορισμένες φορές περιορίζεται εξαιτίας συμπτωμάτων από τους σκελετικούς μύες που συχνά εμφανίζεται ως μυαλγία. Η παθοφυσιολογία του μηχανισμού πρόκλησης μυοπάθειας από στατίνες δεν είναι γνωστή και δεν υπάρχει ομοφωνία για τον τρόπο αντιμετώπισή της [29]. Ο χειρισμός της μυοπάθειας από στατίνες πρέπει να διαφοροποιείται ανάλογα με τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων και το βαθμό αύξησης της CK. Η αγωγή με άλλα υπολιπιδαιμικά φάρμακα ή/και η μη καθημερινή χορήγηση στατινών μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως εναλλακτικές λύσεις σε άτομα που εμφανίζουν μυαλγίες από στατίνη.


ATHIR 23:Layout 1

9/15/09

12:59 PM

Page 5

ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ Βιβλιογραφία 1. Murphy SA, Cannon CP, Wiviott SD, et al., Effect of intensive lipid-lowering therapy on mortality after acute coronary syndrome (a patient-level analysis of the Aggrastat to Zocor and Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 trials). Am J Cardiol 2007; 100: 1047-51. 2. Bruckert E, Hayem G, Dejager S, et al., Mild to moderate muscular symptoms with high-dosage statin therapy in hyperlipidemic patients--the PRIMO study. Cardiovasc Drugs Ther 2005; 19: 40314. 3. Staffa JA, Chang J, and Green L, Cerivastatin and reports of fatal rhabdomyolysis. N Engl J Med 2002; 346: 539-40. 4. Kashani A, Phillips CO, Foody JM, et al., Risks associated with statin therapy: a systematic overview of randomized clinical trials. Circulation 2006; 114: 278897. 5. Ballantyne CM, Corsini A, Davidson MH, et al., Risk for myopathy with statin therapy in high-risk patients. Arch Intern Med 2003; 163: 553-64. 6. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: 7-22. 7. Sewright KA, Clarkson PM, and Thompson PD, Statin myopathy: incidence, risk factors, and pathophysiology. Curr Atheroscler Rep 2007; 9: 389-96. 8. Pasternak RC, Smith SC, Jr., BaireyMerz CN, et al., ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 56772. 9. McKenney JM, Davidson MH, Jacobson TA, et al., Final conclusions and recommendations of the National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force. Am J Cardiol 2006; 97: 89C-94C.

10.Sorokin AV, Duncan B, Panetta R, et al., Rhabdomyolysis associated with pomegranate juice consumption. Am J Cardiol 2006; 98: 705-6. 11. Thompson PD, Clarkson P, and Karas RH, Statin-associated myopathy. JAMA 2003; 289: 1681-90. 12. Goosen TC, Bauman JN, Davis JA, et al., Atorvastatin glucuronidation is minimally and nonselectively inhibited by the fibrates gemfibrozil, fenofibrate, and fenofibric acid. Drug Metab Dispos 2007; 35: 1315-24. 13. Prueksaritanont T, Tang C, Qiu Y, et al., Effects of fibrates on metabolism of statins in human hepatocytes. Drug Metab Dispos 2002; 30: 1280-7. 14. Kyrklund C, Backman JT, Kivisto KT, et al., Plasma concentrations of active lovastatin acid are markedly increased by gemfibrozil but not by bezafibrate. Clin Pharmacol Ther 2001; 69: 340-5. 15. Food and Drug Administration. Information for healthcare professionals: Simvastatin (marketed as Zocor and generics), ezetimibe/simvastatin (marketed as Vytorin), niacin extended-release/simvastatin (marketed as Simcor), used with amiodarone (Cordarone, Pacerone).(http://www.fda.gov/cder/ drug/InfoSheets/HCP/simvastatin_amio daroneHCP.htm).

19.Paiva H, Thelen KM, Van Coster R, et al., High-dose statins and skeletal muscle metabolism in humans: a randomized, controlled trial. Clin Pharmacol Ther 2005; 78: 60-8. 20. Urso ML, Scrimgeour AG, Chen YW, et al., Analysis of human skeletal muscle after 48 h immobilization reveals alterations in mRNA and protein for extracellular matrix components. J Appl Physiol 2006; 101: 1136-48. 21. Hanai J, Cao P, Tanksale P, et al., The muscle-specific ubiquitin ligase atrogin1/MAFbx mediates statin-induced muscle toxicity. J Clin Invest 2007; 117: 3940-51. 22. Smogorzewski M, The myopathy of statins. J Ren Nutr 2005; 15: 87-93. 23. Dirks AJ and Jones KM, Statin-induced apoptosis and skeletal myopathy. Am J Physiol Cell Physiol 2006; 291: C120812. 24. Marcoff L and Thompson PD, The role of coenzyme Q10 in statin-associated myopathy: a systematic review. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 2231-7. 25. Thompsen J and Thompson PD, A systematic review of LDL apheresis in the treatment of cardiovascular disease. Atherosclerosis 2006; 189: 31-8.

16. Sirvent P, Mercier J, and Lacampagne A, New insights into mechanisms of statin-associated myotoxicity. Curr Opin Pharmacol 2008; 8: 333-8.

26. Juszczyk MA, Seip RL, and Thompson PD, Decreasing LDL cholesterol and medication cost with every-other-day statin therapy. Prev Cardiol 2005; 8: 197-9.

17. Draeger A, Monastyrskaya K, Mohaupt M, et al., Statin therapy induces ultrastructural damage in skeletal muscle in patients without myalgia. J Pathol 2006; 210: 94-102.

27. Backes JM, Venero CV, Gibson CA, et al., Effectiveness and tolerability of every-other-day rosuvastatin dosing in patients with prior statin intolerance. Ann Pharmacother 2008; 42: 341-6.

18. Phillips PS, Haas RH, Bannykh S, et al., Statin-associated myopathy with normal creatine kinase levels. Ann Intern Med 2002; 137: 581-5.

28. Gadarla M, Kearns AK, and Thompson PD, Efficacy of rosuvastatin (5 mg and 10 mg) twice a week in patients intolerant to daily statins. Am J Cardiol 2008; 101: 1747-8. 29. Siddiqi SA and Thompson PD, How do you treat patients with myalgia who take statins? Curr Atheroscler Rep 2009; 11: 9-14.

5


ATHIR 23:Layout 1

9/15/09

12:59 PM

Page 6

ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2009

Μύθοι και Αλήθειες στην Αντιμετώπιση των Δυσλιπιδαιμιών τα Σύγχρονα Δεδομένα, οι Διαφαινόμενες Προοπτικές Φλωρεντίν Ματίλντα, Επιστημονικός Συνεργάτης της Β' Παθολογικής Κλινικής Περιφερειακό Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ιωαννίνων

Μωυσής Ελισάφ, Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων Περιφερειακό Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ιωαννίνων

Εισαγωγή Η δυσλιπιδαιμία αποτελεί ένα από τους σημαντικότερους παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου. Έτσι, πολύ συχνά στην κλινική πράξη υπάρχει η ανάγκη χορήγησης υπολιπιδαιμικής θεραπείας. Ωστόσο, ορισμένοι μύθοι που αφορούν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της υπολιπιδαιμικής αγωγής επηρεάζουν την ορθολογική χρήση των φαρμάκων. Σκοπός της παρούσας εργασίας είναι η αποσαφήνιση ορισμένων συνήθων ανακριβειών που αφορούν τη χορήγηση της υπολιπιδαιμικής θεραπείας.

Μακροχρόνια ασφάλεια της υπολιπιδαιμικής αγωγής Συχνά εκφράζεται ανησυχία για τη μακροχρόνια ασφάλεια της υπολιπιδαιμικής αγωγής, ιδιαίτερα στο ήπαρ και το μυοσκελετικό σύστημα. Πριν την έναρξη της θεραπείας με στατίνες πρέπει να ελέγχονται τα επίπεδα των τρανσαμινασών και σε περίπτωση ανεύρεσης παθολογικών τιμών να γίνεται περαιτέρω διερεύνηση. Αν κατά τη διάρκεια της θεραπείας εμφανισθεί αύξηση των τρανσαμινασών (ιδιαίτερα της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης) >3 φορές από τις ανώτερες φυσιολογικές τιμές σε 2 διαφορετικές μετρήσεις πρέπει να διακοπεί η συγκεκριμένη αγωγή και να δοκιμασθούν άλλες στατίνες σε μικρές δόσεις που γίνονται καλύτερα ανεκτές από τον ασθενή. Στη σπάνια περίπτωση που όλες οι στατίνες οδηγούν σε αύξηση των τρανσαμινασών πρέπει να επιλέγονται εναλλακτικά υπολιπιδαιμικά φάρμακα (εζετιμίμπη, κολεσεβελάμη) με παράλληλη καλή παρακολούθηση του ασθενή. Η παρουσία λιπώδους διήθησης του ήπατος δεν

6

αποτελεί αντένδειξη για τη χορήγηση υπολιπιδαιμικής αγωγής, εφόσον δεν συνυπάρχει τριπλάσια αύξηση των τρανσαμινασών. Αντίθετα, η θεραπεία με στατίνες μακροπρόθεσμα μπορεί να ελαττώσει τόσο τα επίπεδα των ηπατικών ενζύμων, όσο και την ίδια τη λιπώδη διήθηση του ήπατος. Πρέπει επίσης να τονισθεί ότι η αύξηση των επιπέδων της γγλουταμυλ-τρανσφεράσης (γGT) δεν αποτελεί κριτήριο για την έναρξη ή τη διακοπή της χορήγησης στατινών. Η γGT είναι αυξημένη σε αρκετές παθολογικές καταστάσεις και συγκεκριμένα σε ασθενείς με λιπώδη διήθηση του ήπατος, αλκοολική ηπατοπάθεια ή χολόσταση. Πρέπει, ωστόσο, να υπογραμμισθεί ότι σε ασθενείς με χρόνια ενεργό ηπατική νόσο (χρόνια ιογενή ηπατίτιδα, αλκοολική ηπατοπάθεια κλπ) πρέπει να αποφεύγεται ή να γίνεται πολύ προσεκτικά η χορήγηση στατινών. Η εμφάνιση μυαλγιών και η αύξηση των επιπέδων της κινάσης της κρεατινίνης [creatine kinase (CK)] >10 φορές από τις ανώτερες φυσιολογικές τιμές αποτελούν συνήθη αίτια διακοπής της θεραπείας με στατίνες. Σε ασθενείς που λαμβάνουν στατίνες και εμφανίζουν αύξηση της CK πρέπει αρχικά να αποκλεισθούν τα υπόλοιπα αίτια αύξησης των μυϊκών ενζύμων και συγκεκριμένα η μυϊκή καταπόνηση, οι ιογενείς λοιμώξεις, οι ηλεκτρολυτικές διαταραχές (π.χ. υποκαλιαιμία), ο υποθυρεοειδισμός, η κατανάλωση αλκοόλ ή η λήψη άλλων φαρμάκων. Επιπρόσθετα, πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στις αλληλεπιδράσεις των στατινών με άλλα φάρμακα, ιδιαίτερα με τα κουμαρινικά αντιπηκτικά, τα μακρολίδια, τα αντιμυκητιασικά φάρμακα, τις φιμπράτες, την κυκλοσπορίνη, τη βεραπαμίλη και την αμιωδαρόνη. Ο συνδυασμός στατίνης/φιμπρά-

της πρέπει να αποφεύγεται σε ηλικιωμένα άτομα, καθώς και σε άτομα με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. Εφόσον κριθεί απαραίτητη η ταυτόχρονη θεραπεία με στατίνη και φιμπράτη, πρέπει να επιλεγεί η φαινοφιμπράτη, διότι η συγχορήγηση στατίνης/γεμφιβροζίλης αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης ραβδομυόλυσης. Τέλος, απαιτείται προσεκτική τιτλοποίηση της δόσης του αντιπηκτικού σε ασθενείς που λαμβάνουν στατίνες.

Συσχέτιση με νεοπλασίες Αν και η επίτευξη πολύ χαμηλών επιπέδων χοληστερόλης των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL) έχει συσχετισθεί με μεγάλη ελάττωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων, έχει εκφρασθεί ανησυχία για το ενδεχόμενο αύξησης των νεοπλασιών από τη χορήγηση στατινών. Πρέπει να τονισθεί ότι τα πολύ χαμηλά επίπεδα LDL χοληστερόλης αποτελούν συχνά δείκτη υποκείμενης νεοπλασίας και δεν ευθύνονται για την εμφάνιση νεοπλασιών. Δεδομένα από ανασκοπήσεις μελετών και μετα-αναλύσεις πολλών μελετών επιβεβαιώνουν ότι οι στατίνες δεν αυξάνουν την επίπτωση των νεοπλασιών. Αντίθετα, σε μια αναδρομική μελέτη παρατήρησης οι λιπόφιλες στατίνες συσχετίσθηκαν με δοσοεξαρτώμενη μείωση της επίπτωσης των νεοπλασιών. Επιπρόσθετα, η χορήγηση υψηλών δόσεων στατίνης ή ο συνδυασμός στατίνης/εζετιμίμπης δεν επηρεάζει τη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου. Συγκεκριμένα, η προσεκτική ανασκόπηση 3 μεγάλων μελετών συγχορήγησης σιμβαστατίνης/ εζετιμίμπης (SEAS, SHARP, IMPROVE) δεν επιβεβαίωσε τους φόβους ότι η χορήγηση εζετιμίμπης αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης νεοπλασιών.


ATHIR 23:Layout 1

9/15/09

12:59 PM

Page 7

ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ Μικρότερη αποτελεσματικότητα των στατινών στην πρωτογενή πρόληψη Συχνά εκφράζεται η λανθασμένη αντίληψη ότι η αποτελεσματικότητα της υπολιπιδαιμικής θεραπείας στην πρωτογενή πρόληψη είναι μικρότερη σε σύγκριση με τη δευτερογενή πρόληψη. Σε μια μετα-ανάλυση 7 μελετών με 42.848 ασθενείς πρωτογενούς πρόληψης και μέσο όρο παρακολούθησης 4,3 έτη η χορήγηση στατινών συσχετίσθηκε με μια κατά 29,2% (p<0,001) ελάττωση των μειζόνων καρδιαγγειακών συμβαμάτων, κατά 14,4% (p=0,02) ελάττωση των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων (ΑΕΕ), κατά 33,8% (p<0,001) ελάττωση των επεμβάσεων επαναγγείωσης και κατά 8% (p=0,01) ελάττωση της ολικής θνητότητας. Σε μια πιο πρόσφατη μετα-ανάλυση 20 τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών πρωτογενούς πρόληψης με 65.000 ασθενείς η χορήγηση στατινών συσχετίσθηκε με μείωση της θνητότητας κατά 7% (p=0,03), των οξέων εμφραγμάτων του μυοκαρδίου κατά 23% (p=0,01) και των καρδιαγγειακών θανάτων και συμβαμάτων κατά 11% (p=0,01) και 15% (p=0,004), αντίστοιχα. Στις παραπάνω μετα-αναλύσεις δεν παρατηρήθηκε αύξηση των νεοπλασιών, της ραβδομυόλυσης ή των επιπέδων των μυικών και των ηπατικών ενζύμων. Με την αφορμή μιας πρόσφατα δημοσιευμένης μελέτης (JUPITER) τέθηκε το ερώτημα της αναγκαιότητας χορήγησης επιθετικής υπολιπιδαιμικής θεραπείας στην πρωτογενή πρόληψη. Στη μελέτη αυτή η χορήγηση επιθετικής υπολιπιδαιμικής αγωγής (ροσουβαστατίνη 20 mg) σε ασθενείς πρωτογενούς πρόληψης με χαμηλή LDL χοληστερόλη (<130 mg/dL) και υψηλά επίπεδα υψηλής ευαισθησίας C-αντιδρώσας πρωτεΐνης [high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP)] (≥2 mg/L), τα οποία υποδήλωναν την παρουσία υποκλινικής φλεγμονής, οδήγησε σε εντυπωσιακή ελάττωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Συγκεκριμένα, η μελέτη διακόπηκε πρόωρα σχεδόν μετά από 2 έτη εξαιτίας μιας κατά 44% (p<0,00001) ελάττωσης των εμφραγμάτων του μυοκαρδίου, των ΑΕΕ, των επεμβάσεων επαναγγείωσης και των

καρδιαγγειακών θανάτων στην ομάδα που έλαβε ροσουβαστατίνη. Στη μελέτη JUPITER το όφελος ήταν πολύ μεγαλύτερο από το αναμενόμενο από την ελάττωση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης, ένα εύρημα που αποδόθηκε στη σημαντική μείωση των επιπέδων της hs-CRP στα άτομα που έλαβαν ροσουβαστατίνη. Αξιοσημείωτο είναι ότι μέσα σε 2 μόλις χρόνια παρατηρήθηκε μια κατά 20% (p=0,02) ελάττωση της θνητότητας από κάθε αίτιο, ενώ δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τη χορήγηση της ροσουβαστατίνης. Πρέπει να τονισθεί, ωστόσ��, ότι πολλοί από τους συμμετέχοντες της μελέτης είχαν ≥1 παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου.

Ο ρόλος της hs-CRP στην κλινική πράξη Το μεγαλύτερο ίσως δίλημμα που τέθηκε από τη μελέτη JUPITER είναι αν πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα επίπεδα της hs-CRP στην αντιμετώπιση των ασθενών χωρίς εγκατεστημένη αγγειακή νόσο ή σακχαρώδη διαβήτη. Μελέτες έδειξαν ότι η hs-CRP αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα για την εμφάνιση καρδιαγγειακών συμβαμάτων στις γυναίκες, καθώς και για την εμφάνιση εμφράγματος του μυοκαρδίου και ΑΕΕ σε υγιείς άνδρες. Ωστόσο, δεν έχει επιβεβαιωθεί από όλες τις μελέτες ο ρόλος της hs-CRP ως ανεξάρτητου παράγοντα κινδύνου. Επιπρόσθετα, η μέτρηση της hs-CRP γίνεται μόνο σε εξειδικευμένα εργαστήρια και δεν αποτελεί ακόμη εξέταση ρουτίνας. Επομένως, αναμένονται οι νεότερες κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση της δυσλιπιδαιμίας, οι οποίες πιθανά να διευκρινίσουν το ρόλο της hs-CRP στην κλινική πράξη.

Αποτελεσματικότητα της θεραπείας με στατίνες σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια Αν και δεν μπορούν να αμφισβητηθούν τα πολλαπλά οφέλη από τη χορήγηση των στατινών, δεν έχει επιβεβαιωθεί από κλινικές μελέτες η ευνοϊκή επίδραση των στατινών σε ασθενείς με καρδιακή

ανεπάρκεια. Επομένως, η αντίληψη ότι η θεραπεία με στατίνες είναι ευεργετική για όλους τους ασθενείς είναι λανθασμένη.

Ποια είναι η πιο δόκιμη επιλογή υπολιπιδαιμικής αγωγής για την επίτευξη των θεραπευτικών στόχων; Η ευνοϊκή επίδραση των στατινών είναι αποτέλεσμα τόσο της ελάττωσης των επιπέδων της LDL χοληστερόλης, όσο και των πλειοτροπικών τους δράσεων. Στην κλινική πράξη τίθεται συχνά το δίλημμα αν για την επίτευξη των θεραπευτικών στόχων είναι προτιμότερο να χορηγηθεί μια στατίνη στη μέγιστη δόση που γίνεται καλά ανεκτή ή να συνδυασθεί μια στατίνη με κάποιο άλλο υπολιπιδαιμικό φάρμακο. Ο συνδυασμός φαρμάκων αποτελεί μια δόκιμη θεραπευτική επιλογή, δεδομένου ότι η εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών από τη χορήγηση στατινών είναι δοσοεξαρτώμενη, ενώ η αύξηση της δόσης μιας στατίνης οδηγεί σε μια μόνο κατά 6% περαιτέρω ελάττωση της LDL χοληστερόλης. Ωστόσο, η χορήγηση άλλων υπολιπιδαιμικών φαρμάκων δεν έχει συσχετισθεί με ελάττωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων ή με παράταση της επιβίωσης στις κλινικές μελέτες. Τα φάρμακα εκτός των στατινών που οδηγούν σε ελάττωση της συγκέντρωσης της LDL χοληστερόλης είναι η εζετιμίμπη, η οποία παρεμποδίζει την απορρόφηση της χοληστερόλης από το έντερο, και η κολεσεβελάμη, η νεότερη ρητίνη δέσμευσης χολικών οξέων. Ο συνδυασμός μιας στατίνης με εζετιμίμπη ή κολεσεβελάμη αποτελεί δόκιμη θεραπευτική επιλογή σε ασθενείς στους οποίους δεν επιτυγχάνονται οι στόχοι της υπολιπιδαιμικής αγωγής με τη χορήγηση στατινών, καθώς και σε ασθενείς οι οποίοι δεν μπορούν να ανεχθούν τις υψηλότερες δόσεις των στατινών. Επιπρόσθετα, η μονοθεραπεία με εζετιμίμπη ή κολεσεβελάμη ή ο συνδυασμός τους αποτελούν τις μοναδικές εναλλακτικές λύσεις για την ελάττωση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης σε ασθενείς που δεν μπορούν να ανεχθούν τη θεραπεία με στατίνες. Για παράδειγμα, έχουμε ένα ασθενή 52 ετών με >2 παράγον-

7


ATHIR 23:Layout 1

9/15/09

12:59 PM

Page 8

ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2009

τες κινδύνου ο οποίος δεν ανέχεται τη θεραπεία με στατίνη και εμφανίζει επίπεδα LDL χοληστερόλης 160 mg/dL. Η χορήγηση εζετιμίμπης (10 mg/ημέρα) ή κολεσεβελάμης (3,75 g/ημέρα) σε συνδυασμό με την υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση μπορούν να οδηγήσουν στην επίτευξη του θεραπευτικού στόχου (LDL χοληστερόλη <130 mg/dL). Συμπερασματικά, οι στατίνες αποτελούν τα φάρμακα πρώτης επιλογής, εφόσον είναι τα πιο αποτελεσματικά φάρμακα στις δόσεις που γίνονται καλά ανεκτές. Ο συνδυασμός μιας στατίνης με εζετιμίμπη ή κολεσεβαλάμη είναι δόκιμος για την επίτευξη των θεραπευτικών στόχων όσον αφορά την LDL χοληστερόλη. Στην κλινική πράξη η αντιμετώπιση κάθε ασθενή πρέπει να εξατομικεύεται ανάλογα με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα των φαρμάκων, τη συμμόρφωση των ασθενών και το κόστος κάθε θεραπευτικής αγωγής.

Υπολειπόμενος καρδιαγγειακός κίνδυνος Η επίπτωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων παραμένει αυξημένη σε άτομα υψηλού κινδύνου παρά τη χορήγηση επιθετικής υπολιπιδαιμικής αγωγής και την ελάττωση της LDL χοληστερόλης σε επίπεδα <100 ή ακόμα και <70 mg/dL. Ο υπολειπόμενος καρδιαγγειακός κίνδυνος συσχετίζεται με την παρουσία άλλων παραγόντων κινδύνου εκτός από την υπερλιπιδαιμία, (π.χ. αρτηριακή υπέρταση, σακχαρώδης διαβήτης, κάπνισμα, σπλαγχνική παχυσαρκία), καθώς και με συνυπάρχουσες διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων [υψηλά επίπεδα τριγλυκεριδίων, χαμηλά επίπεδα χοληστερόλης των υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (HDL)]. Μετά την επίτευξη του βασικού στόχου της υπολιπιδαιμικής αγωγής (επίπεδα LDL χοληστερόλης) πρέπει να βελτιωθεί και το υπόλοιπο λιπιδαιμικό προφίλ. Η επιλογή της θεραπείας εξαρτάται από το λιπιδαιμικό προφίλ. Για την ελάττωση των επιπέδων των τριγλυκεριδίων χορηγείται συνήθως μια φιμπράτη. Στη μελέτη SAFARI ο συνδυασμός σιμβαστατίνης (20 mg/ημέρα) με φαινοφιμπράτη (160 mg/ημέρα) συσχετίσθηκε με μεγαλύτερη ελάττωση της LDL χολη-

8

στερόλης, των τριγλυκεριδίων και της χοληστερόλης των πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών, καθώς και με μεγαλύτερη αύξηση της HDL χοληστερόλης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη. Η τρέχουσα μελέτη ACCORD αναμένεται να δώσει περισσότερες πληροφορίες για την αποτελεσματικότητα, την ασφάλεια και την επίδραση στα καρδιαγγειακά συμβάματα του συνδυασμού φαινοφιμπράτης/ στατίνης σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη. Αποτελεσματικό θεραπευτικό σχήμα για την ελάττωση των τριγλυκεριδίων αποτελεί επίσης ο συνδυασμός μιας στατίνης με ω-3 λιπαρά οξέα. Ο συνδυασμός αυτός έχει συσχετισθεί με σημαντική ελάττωση των τριγλυκεριδίων, της απολιποπρωτεΐνης Β και της nonHDL χοληστερόλης (ολική-HDL χοληστερόλη), καθώς και με αύξηση της HDL χοληστερόλης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με στατίνη. Αξιοσημείωτα είναι τα αποτελέσματα της μελέτης JELIS, στην οποία η συγχορήγηση στατίνης με ω-3 λιπαρά οξέα σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία οδήγησε σε μια 19% (p=0,011) ελάττωση του σχετικού κινδύνου εμφάνισης μειζόνων στεφανιαίων συμβαμάτων σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με στατίνη. Οι σύγχρονες ενδείξεις χορήγησης των ω-3 λιπαρών οξέων είναι το έμφραγμα του μυοκαρδίου (σε δόση 1 gr/ημέρα) και η υπερτριγλυκεριδαιμία (σε δόση 2-4 gr/ημέρα). Ένα υπολιπιδαιμικό φάρμακο με ευνοϊκή επίδραση σε όλες τις παραμέτρους του λιπιδαιμικού προφίλ είναι η νιασίνη (νικοτινικό οξύ). Συγκεκριμένα, η χορήγηση νιασίνης έχει συσχετισθεί με αύξηση της HDL χοληστερόλης κατά 5-35% και με ελάττωση της LDL χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων κατά 5-25% και 20-50%, αντίστοιχα. Επιπρόσθετα, η νιασίνη ελαττώνει τα επίπεδα της λιποπρωτεΐνης (α), η οποία αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου. Ο συνδυασμός του νικοτινικού οξέος με μια στατίνη οδηγεί σε μεγαλύτερες και δοσοεξαρτώμενες μεταβολές στις λιπιδαιμικές παραμέτρους σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με στατίνη. Αξίζει να τονισθεί ότι το νικοτινικό οξύ είναι το μοναδικό φάρμακο εκτός των στατινών που έχει συσχετισθεί

με ελάττωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων και της ολικής θνητότητας. Ωστόσο, μέχρι πρόσφατα η χορήγηση νιασίνης στην κλινική πράξη ήταν περιορισμένη, εξαιτίας των ανεπιθύμητων ενεργειών της και ιδιαίτερα των εξάψεων. Οι εξάψεις, οι οποίες οφείλονται κυρίως στην απελευθέρωση της προσταγλανδίνης D2, φαίνεται ότι υποχωρούν με την ταυτόχρονη χορήγηση ενός αναστολέα του υποδοχέα των προσταγλανδινών (laropiprant). Έτσι, ένα νέο σκεύασμα (νικοτινικό οξύ/laropiprant) με εξίσου ευεργετικές επιδράσεις στο λιπιδαιμικό προφίλ και λιγότερες παρενέργειες θα βοηθήσει στην καλύτερη συμμόρφωση των ασθενών στη θεραπεία. Το σκεύασμα αυτό έχει ήδη πάρει έγκριση από την Ευρωπαϊκή Ένωση για την αντιμετώπιση της μικτής δυσλιπιδαιμίας και της πρωτοπαθούς υπερχοληστερολαιμίας σε συνδυασμό με στατίνες ή σε μονοθεραπεία σε ασθενείς που δεν ανέχονται τη θεραπεία με στατίνες.

Ο ρόλος των φιμπρατών στην κλινική πράξη Η χορήγηση των φιμπρατών έχει συσχετισθεί με σημαντική ελάττωση των τριγλυκεριδίων και αύξηση της HDL χοληστερόλης. Ωστόσο, δεν είναι σαφές αν οι φιμπράτες αποτελούν τα φάρμακα εκλογής για την αντιμετώπιση της αθηρογόνου δυσλιπιδαμίας (υψηλά τριγλυκερίδια, χαμηλή HDL χοληστερόλη). Μια μεγάλη μελέτη που σχεδιάσθηκε για να απαντήσει σε αυτό το ερώτημα, η μελέτη FIELD, συνέκρινε την επίδραση της φαινοφιμπράτης έναντι του εικονικού φαρμάκου στην ελάττωση των στεφανιαίων συμβαμάτων σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη, ασθενείς δηλαδή υψηλού κινδύνου που τυπικά εμφανίζουν αθηρογόνο δυσλιπιδαιμία. Αν και δεν παρατηρήθηκε σημαντική ελάττωση των στεφανιαίων συμβαμάτων με την ενεργό θεραπεία (-11%, p=0,16), η χορήγηση φαινοφιμπράτης συσχετίσθηκε με μείωση των μη θανατηφόρων εμφραγμάτων του μυοκαρδίου (-24%, p=0,01) και των καρδιαγγειακών συμβαμάτων (11%, p=0,035), ένα εύρημα που έως ένα βαθμό αποδίδεται στην ελάττωση των επεμβάσεων στεφανιαίας επαναγγείωσης (-21%, p=0,003) και της εμφάνισης στηθάγχης (-18%, p=0,04). Επιπρόσθετα, παρατηρήθηκε σημαντική


ATHIR 23:Layout 1

9/15/09

12:59 PM

Page 9

ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ βελτίωση των μικροαγγειακών επιπλοκών και συγκεκριμένα ελάττωση των ακ��ωτηριασμών των κάτω άκρων (-38%, p=0,011), των επεμβάσεων laser για αμφιβληστροειδοπάθεια (-30%, p=0,0003) και της αλβουμινουρίας (-15%, p=0,002) στην ομάδα που έλαβε φαινοφιμπράτη. Ωστόσο, μεγάλος αριθμός ασθενών και στις 2 ομάδες έπαιρνε ταυτόχρονα θεραπεία με στατίνη, η οποία πιθανά επηρέασε τα αποτελέσματα της μελέτης.

Οι στόχοι της υπολιπιδαιμικής αγωγής Τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης αποτελούν τον κύριο στόχο της υπολιπιδαιμικής αγωγής. Ωστόσο, τα τελευταία χρόνια οι κατευθυντήριες οδηγίες συνιστούν την επίτευξη επιπρόσθετων στόχων (π.χ. μείωση της non-HDL χοληστερόλης και της απολιποπρωτεΐνης Β) για την ελάττωση του υπολειπόμενου καρδιαγγειακού κινδύνου, αφού επιτευχθεί ο κύριος στόχος της αγωγής. Το όφελος που αναμένεται από την αντιμετώπιση αυτών των δευτερευόντων στόχων στηρίζεται σε δεδομένα που υποστηρίζουν ότι αυτές οι παράμετροι του μεταβολισμού των λιπιδίων αποτελούν προγνωστικούς παράγοντες για την εμφάνιση στεφανιαίας νόσου.

Επιθετική υπολιπιδαιμική αγωγή σε άτομα υψηλού κινδύνου Όπως ήδη αναφέρθηκε, η μελέτη JUPITER από μόνη της δεν μπορεί να υποστηρίξει την αναγκαιότητα χορήγησης επιθετικής υπολιπιδαιμικής αγωγής σε άτομα που δεν διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για την εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου. Ωστόσο, υπάρχουν αναμφισβήτητα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα της επιθετικής υπολιπιδαιμικής αγωγής σε άτομα υψηλού κινδύνου. Σύμφωνα με μια πρόσφατη μετα-ανάλυση 14 μελετών σε 18.686 διαβητικούς ασθενείς η χορήγηση στατινών συσχετίσθηκε με σημαντική ελάττωση της ολικής θνητότητας (-9%/mmol/L ελάττωσης της LDL χοληστερόλης, p=0,02), της αγγειακής θνητότητας (-13%, p=0,008), των αγγειακών συμβαμάτων (-21%/mmol/L ελάττωσης της LDL χοληστερόλης, p<0,0001), των ΑΕΕ (-21%, p=0,0002), των οξέων εμφραγμάτων του μυοκαρδίου και των στεφανιαίων θανάτων (-22%, p<0,0001) και των επεμβάσεων επαναγγείωσης (-25%, p<0,0001). Σε μια μετα-ανάλυση 42 μελετών με 121.000 ασθενείς η χορήγηση στατινών συσχετίσθηκε με ελάττωση του κινδύνου εμφάνισης ΑΕΕ κατά 16%, της θνητότητας κατά 12% και

των θρομβωτικών ΑΕΕ κατά 19%, χωρίς να αυξηθεί ο κίνδυνος εμφάνισης αιμορραγικών ΑΕΕ. Επιπρόσθετα, στη μελέτη Treat to New Target (TNT) η μείωση της LDL χοληστερόλης σε επίπεδα <100 mg/dL μετά από χορήγηση υψηλής δόσης ατορβαστατίνης οδήγησε σε περαιτέρω ελάττωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς υψηλού κινδύνου. Αξιοσημείωτο είναι ότι τα ευεργετικά αυτά αποτελέσματα αφορούσαν όλες τις υποομάδες ασθενών που συμμετείχαν στη μελέτη (ηλικιωμένοι, γυναίκες, διαβητικά άτομα, άτομα με μεταβολικό σύνδρομο, ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο, ασθενείς με αορτοστεφανιαία παράκαμψη με μόσχευμα).

Συμπεράσματα Η επιθετική υπολιπιδαιμική θεραπεία με στατίνες είναι απαραίτητη σε άτομα υψηλού κινδύνου για την εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου, τόσο στην πρωτογενή, όσο και στη δευτερογενή πρόληψη. Ο συνδυασμός υπολιπιδαιμικών φαρμάκων συνιστάται για την επίτευξη των στόχων της υπολιπιδαιμικής αγωγής και την ελάττωση του υπολειπόμενου καρδιαγγειακού κινδύνου.

Βιβλιογραφία

1. Peto R, Emberson J, Landray M, Baigent C, Collins R, Clare R et al. Analyses of cancer data from three ezetimibe trials. N Engl J Med 2008; 359: 1357-66. 2. Mills EJ, Rachlis B, Wu P, Devereaux PJ, Arora P, Perri D. Primary prevention of cardiovascular mortality and events with statin treatments: a network meta-analysis involving more than 65,000 patients. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 1769-81. 3. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM, Jr., Kastelein JJ et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359: 2195-207. 4. Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V, Bohm M, Cleland JG, Cornel JH et al. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N Engl J Med 2007; 357: 2248-61.

5. Grundy SM, Vega GL, Yuan Z, Battisti WP, Brady WE, Palmisano J. Effectiveness and tolerability of simvastatin plus fenofibrate for combined hyperlipidemia (the SAFARI trial). Am J Cardiol 2005; 95: 462-8.

8.Kearney PM, Blackwell L, Collins R, Keech A, Simes J, Peto R et al. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet 2008; 371: 117-25.

6. Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, Matsuzawa Y, Saito Y, Ishikawa Y et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis. Lancet 2007; 369: 1090-8.

9. O'Regan C, Wu P, Arora P, Perri D, Mills EJ. Statin therapy in stroke prevention: a meta-analysis involving 121,000 patients. Am J Med 2008; 121: 24-33.

7. Ballantyne CM, Davidson MH, McKenney J, Keller LH, Bajorunas DR, Karas RH. Comparison of the safety and efficacy of a combination tablet of niacin extended release and simvastatin vs simvastatin monotherapy in patients with increased non-HDL cholesterol (from the SEACOAST I study). Am J Cardiol 2008; 101: 1428-36.

10. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005; 352: 1425-35.

9


ATHIR 23:Layout 1

9/15/09

12:59 PM

Page 10

ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2009

Πρόληψη και Αντιμετώπιση του Προδιαβήτη Λ. Χριστογιάννης, Επιστημονικός Συνεργάτης του Ιατρείου Λιπιδίων Μωυσής Ελισάφ, Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων Τομέας Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

Κριτήρια για τη διάγνωση του προδιαβήτη Ως προδιαβήτης ορίζεται η διαταραχή της ομοιοστασίας της γλυκόζης που χαρακτηρίζεται από μειωμένη έκκριση ινσουλίνης ή αντίσταση των περιφερικών ιστών στη δράση της. Η Αμερικανική Διαβητολογική Εταιρεία (ADA) έχει καθορίσει τα κριτήρια για τη διάγνωση του προδιαβήτη, τα οποία φαίνονται στον Πίνακα 1[1].

Επίπτωση του προδιαβήτη Η επίπτωση του προδιαβήτη αυξάνεται με αλματώδη ρυθμό. Σε όλο τον κόσμο οι ασθενείς που εμφανίζουν προδιαβήτη υπολογίσθηκαν σε 314 εκατομμύρια το 2003, ενώ μέχρι το 2025 αναμένεται να φθάσουν τα 472 εκατομμύρια (το 9% του ενήλικα πληθυσμού). Η επίπτωση του προδιαβήτη ποικίλει στις διάφορες περιοχές του πλανήτη και ανέρχεται στο 13,2% στη ΝΑ Ασία, στο 10,5% στην Ευρώπη και στο 5,7% στο Δυτικό Ειρηνικό Ωκεανό[2].

Προδιαθεσικοί παράγοντες Οι προδιαθεσικοί παράγοντες για την εμφάνιση προδιαβήτη είναι το οικογενειακό ιστορικό σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ) τύπου 2 [3], το αυξημένο σωματικό βάρος [4], η ηλικία άνω των 45 ετών [5], η υπέρταση, συγκεκριμένες εθνικές ομάδες, όπως οι αφροαμερικάνοι, οι ασιάτες και οι κάτοικοι των νησιών του Ειρηνικού Ωκεανού[6], η αυξημένη περίμετρος της μέσης [7], το ιστο-

ΣΔ τύπου 2 σε σύγκριση με τους ασθενείς που έχουν μόνο IFG ή IGT [15, 16].

ρικό εμφάνισης ΣΔ στην κύηση ή η γέννηση ενός παιδιού με αυξημένο σωματικό βάρος [8], καθώς και η καθιστική ζωή [9].

Κίνδυνοι που συσχετίζονται με τον προδιαβήτη

Διάγνωση του προδιαβήτη Όπως φαίνεται στον Πίνακα 1, η διάγνωση του προδιαβήτη βασίζεται στη μέτρηση των επιπέδων της γλυκόζης πλάσματος νηστείας και στη μέτρηση των επιπέδων της γλυκόζης στο πλάσμα 2 ώρες μετά τη χορήγηση από του στόματος 75 gr γλυκόζης. Η μέτρηση μόνο της γλυκόζης πλάσματος νηστείας αδυνατεί να διαγνώσει το 30% των ασθενών με ΣΔ τύπου 2, οι οποίοι εμφανίζουν 2h PPBG ≥200mg/dl, ενώ ταυτόχρονα τα επίπεδα της FPG είναι <126 mg/dl [10-12]. Στη μελέτη Rancho Bernardo cohort, στο 70% των γυναικών και στο 48% των ανδρών ηλικίας 50-89 ετών, η διάγνωση του ΣΔ τύπου 2 βασίσθηκε μόνο στην εύρεση τιμής 2h PPBG ≥200mg/dl [13]. Στη μελέτη DPP το 87% των περιστατικών νεοεμφανιζόμενου ΣΔ τύπου 2 διαγνώσθηκε μόνο με βάση την αυξημένη τιμή της 2h PPBG, σε αντίθεση με το 34% που διαγνώσθηκε με βάση μόνο τις μετρήσεις της γλυκόζης πλάσματος νηστείας [14]. Είναι λοιπόν σημαντική η μέτρηση των επιπέδων της 2h PPBG σε άτομα με IFG προκειμένου να διαγνωσθεί αν πρόκειται για προδιαβήτη ή για αδιάγνωστο ΣΔ τύπου 2. Η διάγνωση επηρεάζει την πρόγνωση των ασθενών, αφού οι ασθενείς με IFG και IGT έχουν διπλάσιο κίνδυνο να εκδηλώσουν

Υπάρχει μια βαθμιαία αύξηση της θνητότητας που συσχετίζεται με τη διαταραχή της ομοιοστασίας της γλυκόζης, η οποία κυμαίνεται από μια κατά 40% αύξηση του κινδύνου σε ασθενείς με διαταραχή ανοχής στη γλυκόζης (IGT) έως αύξηση του κινδύνου κατά 110% σε ασθενείς με εγκατεστημένο ΣΔ. Η αύξηση αυτή είναι ανεξάρτητη από την παρουσία άλλων παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου [17]. Τα άτομα με προδιαβήτη διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο να εμφανίσουν ΣΔ τύπου 2 σε σύγκριση με τα νορμογλυκαιμικά άτομα. Ο κίνδυνος της εμφάνισης ΣΔ τύπου 2 εξαρτάται από το βαθμό της υποκείμενης αντίστασης στην ινσουλίνη και την ανεπάρκεια έκκρισης της ινσουλίνης, καθώς και από την παρουσία άλλων παραγόντων κινδύνου για την εκδήλωση ΣΔ τύπου 2 (ηλικία, οικογενειακό ιστορικό ΣΔ τύπου 2, παχυσαρκία, ιστορικό ΣΔ στην κύηση, σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών). Ο κίνδυνος κατά έτος για την εμφάνιση ΣΔ τύπου 2 σε ένα νορμογλυκαιμικό άτομο είναι 0,7%, ενώ είναι 5-10% σε άτομα με IFG ή IGT [15, 18].

Αντιμετώπιση του προδιαβήτη

Πίνακας 1

Η πρόληψη και η αντιμετώπιση του προδιαβήτη μπορεί να επιτευχθεί με την τροποποίηση του τρόπου ζωής, καθώς και με τη χρησιμοποίηση φαρμακευτικών σκευασμάτων (Πίνακας 2).

ADA Guidelines, 2009 FBG (mg/dl) Νορμογλυκαιμία Προδιαβήτης Σακχαρώδης Διαβήτης

2h PPBG (mg/dl)

<100

και

<140

100-125 (IFG)

και / ή

140-199 (IGT)

≥126

και / ή

≥200

ADA: Αμερικανική Διαβητολογική Εταιρεία, FBG: γλυκόζη πλάσματος νηστείας, 2h PPBG: γλυκόζη πλάσματος 2 ώρες μετά από δοκιμασία φόρτισης με 75gr γλυκόζης, IFG: διαταραχή γλυκόζης νηστείας, IGT,\: διαταραχή ανοχής γλυκόζης

10

Αλλαγή του τρόπου ζωής Η καθιστική ζωή είναι ένας τροποποιήσιμος παράγοντας κινδύνου για την εμφάνιση προδιαβήτη. Τόσο η αερόβια , όσο και η αναερόβια άσκηση μειώνουν τον κίν-


ATHIR 23:Layout 1

9/15/09

12:59 PM

Page 11

ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ Πίνακας 2 Μείωση του σχετικού κινδύνου εμφάνισης διαβήτη με διαφορετικές θεραπευτικές προσεγγίσεις Εφαρμοσθείσα αγωγή

Μελέτη

Αριθμός ασθενών

Υγιεινοδιαιτητική αγωγή Malmo feasibility

Σχεδιασμός της μελέτης

Μείωση RR (%)

Βιβλιογραφική αναφορά

222

Δίαιτα vs. placebo

50

[20]

Da Quing

577

Δίαιτα + άσκηση vs. placebo

39

[21]

Finnish

522

Δίαιτα + άσκηση vs. placebo

58

[22]

Nurse’s health

114281

50

[23]

Μετφορμίνη

DPP

3234

vs. placebo

31

[24]

Ακαρβόζη

STOP-NIDDM

682

vs. placebo

25

[25]

Θειαζολιδινεδιόνη

TRIPOD

266

Τρογλ��ταζόνη vs. placebo

55

[26]

PIPOD

86

Πιογλιταζόνη vs. placebo

62

[27]

DREAM

5269

Ροσιγλιταζόνη vs. placebo

51

[28]

CAPPP

10985

Καπτοπρίλη vs. θειαζίδη, β1 αποκλειστής

14

[29]

LIFE

9193

Λοσαρτάνη vs. Ατενολόλη

25

[30]

SCOPE

4964

Καντεσαρτάνη vs. placebo

25

[31]

VALUE

14400

Βαλσαρτάνη vs. Αμλοδιπίνη

23

[32]

ALLHAT

18411

Λισινοπρίλη και Αμλοδιπίνη vs. χλωροθαλιδόνη

30

[33]

Φαρμακευτικοί παράγοντες κατά της παχυσαρκίας

XENDOS

3305

Ορλιστάτη vs. placebo

37.30

[34]

Βαριατρική χειρουργική

SOS

608

98.70

[35]

Απώλεια βάρους Φαρμακευτική αγωγή

Α-ΜΕΑ και ΑΤΙΙ

RR, σχετικός κίνδυνος; Α-ΜΕΑ, Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης; ATII, αποκλειστές των ΑΤ1 υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ; PIPOD, Pioglitazone In Prevention Of Diabetes; CAPPP, Captopril Prevention Project; LIFE, Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study; SCOPE, Study on Cognition and Prognosis in the Elderly; DREAM, Diabetes Reduction Approaches with ramipril and rosiglitazone Medications; VALUE, Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation; ALLHAT, Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial; SOS, Swedish Obese Subjects; XENDOS, XENical in the prevention of Diabetes in Obese Subjects.

δυνο εμφάνισης ΣΔ τύπου 2. Σε μία μεγάλη προοπτική μελέτη η αύξηση της κατανάλωσης ενέργειας με σωματική άσκηση κατά 500 kcal/εβδομάδα συσχετίσθηκε με μία μείωση του κινδύνου εμφάνισης ΣΔ τύπου 2 κατά 6%. Αυτό το όφελος παρατηρήθηκε κυρίως σε ομάδες πληθυσμού με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ τύπου 2, όπως είναι τα άτομα με αυξημένο δείκτη μάζας σώματος [19]. Στη μελέτη Malmo feasibility 181 ασθενείς με IGT ακολούθησαν υγιεινοδιαιτητική αγωγή για μια περίοδο 5 ετών. Μετά την ολοκλήρωση της μελέτης, η δοκιμασία ανοχής στη γλυκόζη έγινε φυσιολογική σε ένα ποσοστό >50%, ενώ μόνο το 10.6% των ασθενών ανέπτυξε ΣΔ τύπου 2 [20]. Στη μελέτη Finnish Diabetes Prevention Study ασθενείς με IGT και μέση τιμή δείκτη μάζας σώματος (ΒΜΙ) 31kg/m2 τυχαιοποιήθηκαν στην υιοθέτηση εντατικο ποιημένων υγιεινοδιαιτητικών οδηγιών και σε τακτική παρακο- λού•

θηση για την επίτευξη απώλειας σωματικού βάρους και την αύξηση της σωματικής άσκησης (ομάδα παρέμβασης), ή στην υιοθέτηση μιας απλής παρακολούθησης και στην παροχή βασικών κανόνων υγιεινοδιαιτητικής αγωγής (ομάδα ελέγχου). Μόνο το 9% των ασθενών της ομάδας παρέμβασης εμφάνισε ΣΔ τύπου 2 σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου στην οποία το αντίστοιχο ποσοστό ήταν 20% (p=0,0001) [22]. Απώλεια σωματικού βάρους Έχει αποδειχθεί ότι η απώλεια σωματικού βάρους καθυστερεί την εμφάνιση ΣΔ τύπου 2 σε υπέρβαρους ασθενείς. Στη μελέτη Nurse’s Health Study μελετήθηκε η συσχέτιση της αύξησης του σωματικού βάρους με τον κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ σε 100.000 νοσηλεύτριες ηλικίας 30 – 55 ετών. Ο σχετικός κίνδυνος εμφάνισης ΣΔ μειώθηκε κατά 50% σε γυναίκες που έχασαν 5 kg σωματικού βάρους σε ένα χρονικό διάστημα 10

ετών. Επιπρόσθετα, γυναίκες στις οποίες το σωματικό βάρος αυξήθηκε κατά 5 – 7.9 kg ή 8 – 10.9 kg είχαν αυξημένο σχετικό κίνδυνο για την εμφάνιση ΣΔ κατά 1.9 και 2.7 φορές αντίστοιχα [23]. •

Φαρμακευτική αγωγή Υπάρχουν αρκετές ενδείξεις όσον αφορά την ευεργετική επίδραση ορισμένων κατηγοριών φαρμάκων στην πρόληψη του προδιαβήτη και στην καθυστέρηση της εμφάνισης ΣΔ τύπου 2 . Μετφορμίνη Στη μελέτη DPP 3234 ασθενείς με προδιαβήτη τυχαιοποιήθηκαν σε 3 ομάδες. Οι ασθενείς της πρώτης ομάδα έλαβαν μετφορμίνη (850 mg x2 ημερησίως), οι ασθενείς της δεύτερης ομάδας ακολούθησαν υγιεινοδιαιτητική αγωγή με στόχο απώλεια σωματικού βάρους κατά 7% και σωματική άσκηση τουλάχιστον για 150 λε-πτά την εβδομάδα, ενώ οι ασθενείς της τρίτης ομάδας δεν έλαβαν σαφείς

11


ATHIR 23:Layout 1

9/15/09

12:59 PM

Page 12

ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2009

Πίνακας 3. Κριτήρια ελέγχου για τη διάγνωση του προδιαβήτη και του ΣΔ τύπου 2 σε ασυμπτωματικά ενήλικα άτομα 1. Ο έλεγχος πρέπει να πραγματοποιείται σε όλα τα ενήλικα άτομα που είναι υπέρβαρα (BMI> 25 kg/m2) και έχουν τουλάχιστον ένα παράγοντα κινδύνου από τους παρακάτω: • Καθιστική ζωή • Συγγενή 1ου βαθμού με ΣΔ τύπου 2 • Γυναίκες που έχουν γεννήσει παιδί με αυξημένο σωματικό βάρος (>4kg) ή έχουν διαγνωσθεί με ΣΔ στην κύηση • Αρτηριακή υπέρταση (ΑΠ> 140/90 mmHg ή αρτηριακή υπέρταση υπό αγωγή) • HDL CHOL<35mg/dl και/ή τριγλυκερίδια >250 mg/dl • Γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών • IFG ή IGT σε προηγούμενο έλεγχο • Κλινικές καταστάσεις που συσχετίζονται με αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης (παχυσαρκία, acanthosis nigricans) • Ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου 2. Αν απουσιάζουν τα παραπάνω κριτήρια ο έλεγχος για τη διάγνωση του προδιαβήτη και του ΣΔ τύπου 2 πρέπει να πραγματοποιείται στην ηλικία των 45 ετών 3. Αν τα αποτελέσματα του ελέγχου είναι φυσιολογικά, ο έλεγχος πρέπει να επαναλαμβάνεται τουλάχιστον κάθε 3 χρόνια οδηγίες (ομάδα ελέγχου). Μετά από μια περίοδο παρακολούθησης 2.8 ετών, το ποσοστό των ασθενών της πρώτης και της δεύτερης ομάδας που εμφάνισαν ΣΔ τύπου 2 μειώθηκε κατά 31% και 58% αντίστοιχα, σε σύγκριση με τους ασθενείς της ομάδας ελέγχου [24]. Ακαρβόζη Η μελέτη STOP-NIDDM έδειξε ότι η ακαρβόζη ενδέχεται να μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ τύπου 2 και να αυξάνει το ποσοστό της μετάπτωσης του προδιαβήτη σε φυσιολογική ανοχή γλυκόζης. Ωστόσο απαιτούνται περισσότερες μελέτες για να τεκμηριώσουν αυτές τις ενδείξεις [25]. Θειαζολιδινεδιόνες (γλιταζόνες) Στη μελέτη TRIPOD γυναίκες με ιστορικό ΣΔ της κύησης τυχαιοποιήθηκαν σε τρογλιταζόνη ή σε

εικονικό φάρμακο. Μετά από 30 μήνες η επίπτωση ανά έτος του ΣΔ ήταν 5.4% και 12.1% αντίστοιχα [26]. Στη μελέτη PIPOD συμμετείχαν γυναίκες με ιστορικό ΣΔ της κύησης οι οποίες έλαβαν πιογλιταζόνη. Μετά από 3 χρόνια η επίπτωση ανά έτος του ΣΔ τύπου 2 ήταν μόνο 4.6% [27]. Στη μελέτη DREAM 5269 ασθενείς με προδιαβήτη τυχαιοποιήθηκαν σε ροσιγλιταζόνη (8 mg εφάπαξ ημερησίως) ή σε εικονικό φάρμακο. Μετά από 3 χρόνια το 11,6% των ασθενών που έλαβε ροσιγλιταζόνη εμφάνισε ΣΔ τύπου 2, ενώ το αντίστοιχο ποσοστό στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο ήταν 26% (p<0.0001). Το ποσοστό των ασθενών που έγιναν νορμογλυκαιμικοί ήταν 50,5% στην ομάδα των ασθενών που έλαβε ροσιγλιταζόνη και 30,3% στην ομάδα των ασθενών που έλαβε εικονικό

Πίνακας 4. Αντιμετώπιση ασθενών με προδιαβήτη. Ασθενείς με IFG ή IGT πρέπει να ακολουθούν υγιεινοδιαιτητική αγωγή με στόχο απώλεια του σωματικού βάρους κατά 5-10% και αύξηση της σωματικής δραστηριότητας (μέτριας έντασης σωματική άσκηση ,π.χ. περπάτημα, διάρκειας τουλάχιστον 150 λεπτών την εβδομάδα). Οι ασθενείς πρέπει να βρίσκονται υπό ιατρική παρακολούθηση. Επιπρόσθετα της υγιεινοδιαιτητικής αγωγής πρέπει να χορηγείται μετφορμίνη σε ασθενείς πολύ υψηλού κινδύνου για την εμφάνιση ΣΔ τύπου 2(ασθενείς με IFG και IGT, με παρουσία άλλων παραγόντων κινδύνου, όπως γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη >6%, αρτηριακή υπέρταση, χαμηλά επίπεδα HDL χοληστερόλης, υψηλά επίπεδα τριγλυκεριδίων ή οικογενειακό ιστορικό ΣΔ τύπου 2 σε συγγενή 1ου βαθμού) και σε υπέρβαρους ασθενείς ηλικίας <60 ετών. Ασθενείς με προδιαβήτη πρέπει να υποβάλλονται ετησίως σε εργαστηριακό έλεγχο για τον κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ τύπου 2.

12

φάρμακο (p<0.0001) [28]. Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και αποκλειστές των ΑΤ1 υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ Στη μελέτη Captopril Prevention Project η καπτοπρίλη μείωσε το σχετικό κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ κατά 14% (p=0,04) [29]. Στη μελέτη LIFE η χορήγηση λοσαρτάνης συσχετίσθηκε με μία κατά 25% (p<0,001) μικρότερη επίπτωση νεοεμφανιζόμενου ΣΔ σε σύγκριση με τη χορήγηση ατενολόλης σε υπερτασικούς ασθενείς με υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας [30]. Στη μελέτη Study on Cognition and Prognosis in the Elderly υπερτασικοί ασθενείς που έλαβαν καντεσαρτάνη εμφάνισαν μια μείωση κατά 25% της επίπτωσης ΣΔ τύπου 2 σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο [31]. Η μελέτη Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation έδειξε ότι η χορήγηση βαλσαρτάνης μειώνει κατά 23% τον κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ τύπου 2 σε σύγκριση με τη χορήγηση αμλοδιπίνης [32]. Στη μελέτη Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), σε μη διαβητικούς ασθενείς που έλαβαν τον αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης λισινοπρίλη παρατηρήθηκε μια περαιτέρω μείωση της επίπτωσης του ΣΔ τύπου 2 κατά 30% μετά από μια περίοδο 4.9 ετών σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν χλωροθαλιδόνη [33]. Φαρμακευτικοί παράγοντες κατά της παχυσαρκίας Στη μελέτη Xenical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects 3305 παχύσαρκοι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε ορλιστάτη ή εικονικό φάρμακο. Μετά από 4 χρόνια παρακολούθησης η χορήγηση της ορλιστάτης συσχετίσθηκε με μία μείωση του σχετικού κινδύνου εμφάνισης ΣΔ κατά 37,3% (p=0,0 032) σε σύγκριση με τη χορήγηση εικονικού φαρμάκου [34]. Βαριατρική χειρουργική Οι Pories και συν. έδειξαν ότι μεταξύ 608 ασθενών με παθολογική παχυσαρκία που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση γαστρικής παράκαμψης, το 82,9% των ασθε-


ATHIR 23:Layout 1

9/15/09

12:59 PM

Page 13

ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ νών με ΣΔ τύπου 2 και το 98,7% αυτών με IGT παρουσίασαν ικανοποιητικό γλυκαιμικό έλεγχο με φυσιολογικά επίπεδα γλυκόζης νηστείας, γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης, καθώς και ινσουλίνης, σε ένα χρονικό διάστημα παρακολούθησης 14 ετών [35]. Σύγχρονες πρακτικές κατευθυντήριες οδηγίες

Το 2009 η ADA δημοσίευσε κατευθυντήριες οδηγίες για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση των ατόμων με προδιαβήτη όπως φαίνεται στους Πίνακες 3 και 4 [36].

Συμπεράσματα Συμπερασματικά, υπάρχουν αρκετά στοιχεία που υποστηρίζουν ότι ο προδιαβήτης είναι μια παθο-

λογική κατάσταση η οποία απαιτεί έγκαιρη διάγνωση, αφού συσχετίζεται με υψηλή θνητότητα και θνησιμότητα. Είναι λοιπόν χρήσιμος ο εργαστηριακός έλεγχος που θα οδηγήσει στην έγκαιρη διάγνωση και στην κατάλληλη παρέμβαση (υγιεινοδιαιτητική και φαρμακευτική) για την πρόληψη ή την καθυστέρηση εμφάνισης ΣΔ..

Βιβλιογραφία 1. American Diabetes Association Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus Diabetes Care 2009;32:S62-S67. 2. Abstracts of the 18th Congress of the International Diabetes Federation. Paris, France, 24–29 August 2003. Diabetologia 2003; 46 (Suppl. 2): A1–471. 3. Lubin MB, Lin HJ, Vadheim CM, Rotter JI. Genetics of common diseases of adulthood. Implications for prenatal counseling and diagnosis. Clin Perinatol 1990; 17: 889–910. 4. Ishida K, Mizuno A, Murakami T, Shima K. Obesity is necessary but not sufficient for the development of diabetes mellitus. Metabolism 1996; 45: 1288–95. 5. Harris MI. Undiagnosed NIDDM: clinical and public health issues. Diabetes Care 1993; 16: 642–52. 6. Harris MI, Flegal KM, Cowie CC et al. Prevalence of diabetes, impaired fasting glucose, and impaired glucose tolerance in U.S. adults. The Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988–1994. Diabetes Care 1998; 21: 518–24. 7. Ruderman N, Chisholm D, Pi-Sunyer X, Schneider S. The metabolically obese, normal-weight individual revisited. Diabetes 1998; 47: 699–713. 8. Harris MI. Gestational diabetes may represent discovery of preexisting glucose intolerance. Diabetes Care 1988; 11: 402–11. 9. Helmrich SP, Ragland DR, Leung RW, Paffenbarger RS Jr. Physical activity and reduced occurrence of non-insulindependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1991; 325: 147–52. 10. World Health Organization/International Diabetes Federation 2006 Definition and Diagnosis of Diabetes Mellitus and Intermediate Hyperglycemia : report of a WHO/IDF consultation. http://www.who. int/diabetes/publications/Definition%20and%20diagnosis%20of%20diabetes_new.pdf. Accessed April 28, 2008. 11. DECODE Study Group Will new diagnostic criteria for diabetes mellitus change phenotype of patients with diabetes? Reanalysis of European epidemiological data. BMJ 1998;317:371-375. 12. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1997;20:785791. 13. Barrett-Connor E, Ferrara A: Isolated postchallenge hyperglycemia and the risk of fatal cardiovascular disease in older women and men: The Rancho Bernardo Study. Diabetes Care 1998; 21:1236-1239.

14. Diabetes Prevention Program 2006 Repeat glucose testing to confirm glucose tolerance status: implications for diagnosing diabetes in high risk adults. Diabetes 2006; 55:S1 (Abstract 209). 15. Gerstein HC, Santaguida P, Raina P, Morrison KM, Balion C, Hunt D, Yazdi H, Booker L. Annual incidence and relative risk of diabetes in people with various categories of dysglycemia: A systematic overview and meta-analysis of prospective studies. Diabetes Res Clin Pract 2007; 78(3):305-312. 16. Nathan DM, Davidson MB, DeFronzo RA, Heine RJ, Henry RR, Pratley R, Zinman B. Impaired Fasting Glucose and Impaired Glucose Tolerance. Diabetes Care 2007; 30:753-759. 17. Saydah SH, Loria CM, Eberhardt MS, Brancati FL. Subclinical states of glucose intolerance and risk of death in the U.S. Diabetes Care 2001; 24: 447–53. 18. National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion. Diabetes Public Health Resource: frequently asked questions. prediabetes http://www.cdc.gov/DIABETES/faq/prediabetes.htm#6 Accessed May 15, 2008. 19. Warburton DE, Nicol CW, Bredin SS. Health benefits of physical activity: the evidence. CMAJ 2006; 174: 801–9. 20. Eriksson KF, Lindgarde F. Prevention of type 2 (non-insulindependent) diabetes mellitus by diet and physical exercise. The 6-year Malmo feasibility study. Diabetologia 1991; 34: 891–8. 21. Pan XR, Li GW, Hu YH et al. Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance. The Da Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care 1997; 20: 537–44. 22. Lindstrom J, Louheranta A, Mannelin M et al. The Finnish Diabetes Prevention Study (DPS): lifestyle intervention and 3year results on diet and physical activity. Diabetes Care 2003; 26: 3230–6. 23. Carey VJ, Walters EE, Colditz GA et al. Body fat distribution and risk of non-insulin-dependent diabetes mellitus in women. The Nurses’ Health Study. Am J Epidemiol 1997; 145: 614–9. 24. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346: 393–403. 25. Kaiser T, Sawicki PT. Acarbose for prevention of diabetes, hypertension and cardiovascular events? A critical analysis of the STOPNIDDM data. Diabetologia 2004; 47: 575–80. 26. Buchanan TA, Xiang AH, Peters RK et al. Preservation of pancreatic beta-cell function and prevention of type 2 dia-

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

36.

betes by pharmacological treatment of insulin resistance in high-risk hispanic women. Diabetes 2002; 51: 2796–803. Xiang AH, Peters RK, Kjos SL et al. Effect of pioglitazone on pancreatic betacell function and diabetes risk in Hispanic women with prior gestational diabetes. Diabetes 2006; 55: 517–22. Gerstein HC, Yusuf S, Bosch J et al. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial. Lancet 2006; 368: 1096–105. Fournier A, Pruna A, Esper NE et al. Captopril Prevention Project – what shall we do about captopril and the risk of stroke? Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 2–5. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlof B et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 1004–10. Degl’Innocenti A, Elmfeldt D, Hansson L et al. Cognitive function and health-related quality of life in elderly patients with hypertension – baseline data from the Study On Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE). Blood Press 2002; 11: 157–65. Weber MA, Julius S, Kjeldsen SE et al. Blood pressure dependent and independent effects of antihypertensive treatment on clinical events in the VALUE Trial. Lancet 2004; 363: 2049– 51. Barzilay JI, Davis BR, Cutler JA et al. Fasting glucose levels and incident diabetes mellitus in older nondiabetic adults randomized to receive 3 different classes of antihypertensive treatment: a report from the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Arch Intern Med 2006; 166: 2191–201. Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN, Sjostrom L. XENical in the prevention of Diabetes in Obese Subjects (XENDOS) study: a randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients. Diabetes Care 2004; 27: 155– 61. Pories WJ, Swanson MS, MacDonald KG et al. Who would have thought it? An operation proves to be the most effective therapy for adult-onset diabetes mellitus. Ann Surg 1995; 222: 339–50. American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes - 2009. Diabetes Care. 2009;32 Suppl 1:S13-61.

13


ATHIR 23:Layout 1

9/15/09

12:59 PM

Page 14

ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2009

Mεταβολικό Σύνδρομο και Κορτιζόλη. Μια Νέα Προσέγγιση της Παθογένειας της Νόσου Π. Αναγνωστής, Κ. Τζιόμαλος, Κ. Καργιώτης, Θ. Γρίβα, Ε. Μήτσιου, Β. Άθυρος, Α. Καραγιάννης Β’ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική ΑΠΘ, Ιπποκράτειο Νοσοκομείο, Θεσσαλονίκη.

Το Μεταβολικό Σύνδρομο (ΜΣ), που περιγράφηκε αρχικά από τον Reaven το 1988 ως «Σύνδρομο Χ» ή «Σύνδρομο Αντίστασης στην ινσουλίνη», αποτελεί ένα σύμπλεγμα παραγόντων αυξημένου κινδύνου αθηροσκλήρωσης και καρδιαγγειακής νόσου [1]. Συνιστώσες του συνδρόμου είναι η κεντρικού τύπου (κοιλιακή) παχυσαρκία, η αντίσταση στην ινσουλίνη και/ή η συνοδός υπερινσουλιναιμία, η αρτηριακή υπέρταση, η δυσλιπιδαιμία (αυξημένη συγκέντρωση τριγλυκεριδίων, χαμηλή συγκέντρωση υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών-ΗDL, μικρά πυκνά μόρια χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών-LDL) και η διαταραχή στην ομοιοστασία της γλυκόζης. Τα τελευταία έτη το ΜΣ έχει αποτελέσει αντικείμενο πολλών ερευνών και συζητήσεων σχετικά με τον ακριβή προσδιορισμό του και τους παθογενετικούς του μηχανισμούς [2-4]. Ο ορισμός του ΜΣ είναι πολύ δύσκολος και έχει δημιουργήσει πολλές αντιθέσεις μεταξύ των ασχολούμενων με το θέμα. Δεν υπάρχει διεθνώς αποδεκτός ενιαίος ορισμός του ΜΣ. Ο αρχικός ορισμός του από τον Reaven περιλάμβανε την διαταραχή ανοχής στη γλυκόζη, τα υψηλά επίπεδα ινσουλίνης, τη μειωμένη ευαισθησία στη δράση της ινσουλίνης, την υπέρταση, τα αυξημένα τριγλυκερίδια και τη χαμηλή HDL [1]. Έκτοτε προτάθηκαν πολλοί διευρυμένοι ορισμοί που περιλάμβαναν διαταραχές του ουρικού οξέος, του PAI-1, κλπ. Σήμερα επικρατούντες ορισμοί είναι: κατά τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (WHO), το International Diabetes Federation (IDF), την Ευρωπαϊκή Ομάδα για την Αντίσταση στην Ινσουλίνη (EGIR) και το National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel-III (NCEP-

14

ATP III) [2-4]. Ο πιο συχνά χρησιμοποιούμενος είναι ο ορισμός με τα κριτήρια του NCEP-ATP III. Σύμφωνα με αυτό απαιτείται η παρουσία ≥3 από τα ακόλουθα: α) Κεντρικού τύπου παχυσαρκίαπερίμετρος μέσης ≥102 cm για τους άνδρες και ≥88 cm για τις γυναίκες β) Τριγλυκερίδια ≥150 mg/dl γ) HDL <40 mg/dl για τους άνδρες και <50 mg/dl για τις γυναίκες δ) Αρτηριακή Υπέρταση ≥130/85 mmHg ε) Γλυκόζη νηστείας ≥110 mg/dl [4]. To ΜΣ παρουσιάζει αρκετές ομοιότητες με το σύνδρομο Cushing, όπως κεντρική παχυσαρκία, υπέρταση, δυσλιπιδαιμία και διαταραχή ανοχής γλυκόζης. Μπορεί λοιπόν να πιθανολογηθεί ότι τα υψηλά επίπεδα κορτιζόλης συμβάλλουν στην κοινή παθοφυσιολογία των δύο αυτών καταστάσεων [5,6]. Πράγματι, αρκετές μελέτες έχουν καταδείξει την θετική συσχέτιση της αυξημένης δραστηριότητας του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (hypothalamic-pituitary-adrenal-HPA) με την εμφάνιση των κλινικών σημείων του ΜΣ [7-12]. Υπάρχουν επαρκή δεδομένα ότι τόσο η διαταραχή του HPA σε κεντρικό επίπεδο, όσο και του περιφερικού μεταβολισμού της κορτιζόλης παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεια της κοιλιακής παχυσαρκίας [5,9]. Έχει βρεθεί εξάλλου ότι τα επίπεδα της κυκλοφορούσας κορτιζόλης (τόσο σε πρωινές μετρήσεις όσο και μετά από δοκιμασίες διέγερσης και καταστολής) είναι υψηλότερα σε ασθενείς με υπέρταση και διαταραχή ανοχής γλυκόζης [7-9,13]. Θετική συσχέτιση επίσης υπάρχει μεταξύ της συγ-

κέντρωσης της κορτιζόλης και της αντίστασης στην ινσουλίνη, καθώς και των τιμών των τριγλυκεριδίων [13]. Επιπλέον, η απώλεια βάρους φαίνεται ότι συνοδεύεται από ελάττωση των επιπέδων κορτιζόλης και βελτίωση της αντίστασης στην ινσουλίνη [14]. Η βάση της αυξημένης δραστηριότητας του HPA και της σχετικής υπερκορτιζολαιμίας μπορεί να αποδοθεί στην επίδραση του χρόνιου stress (που είναι αυξημένη στα άτομα με ΜΣ) [2,11,12, 15] και σε διαταραχές του μεταβολισμού που οφείλονται σε παθολογικές καταστάσεις από τη νεογνική κιόλας ηλικία, όπως το χαμηλό βάρος γέννησης [13,15]. Σε ασθενείς με ΜΣ βρέθηκε αυξημένη απέκκριση μεταβολιτών κορτιζόλης και νορμετανεφρίνης στα ούρα 24h, καθώς των επιπέδων ιντερλευκίνης-6 (IL-6) και C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) στο αίμα, σε σχέση με τα άτομα χωρίς ΜΣ [12]. Επιπλέον, έχει δειχθεί ότι σε άτομα χαμηλής κοινωνικοοικονομικής στάθμης, που χαρακτηρίζονται από αυξημένο stress, η συχνότητα του ΜΣ είναι μεγαλύτερη [2]. Υποστηρίζεται έτσι η υπόθεση ότι το ψυχοκοινωνικό stress και η συνεπαγόμενη αυξημένη νευροενδοκρινική δραστηριότητα συμβάλλουν αιτιοπαθογενετικά στην ύπαρξη ΜΣ. Από την άλλη πλευρά, το χαμηλό βάρος γέννησης φαίνεται ότι συσχετίζεται θετικά με αυξημένη επίπτωση στεφανιαίας νόσου και εμφάνισης ΜΣ στην ενήλικο ζωή [13]. Αν και οι ακριβείς μηχανισμοί δεν είναι γνωστοί, έχει προταθεί η αναδιαμόρφωση των βασικών ενδοκρινικών αξόνων που ελέγχουν την ανάπτυξη και τη σωματική διάπλαση, όπως ο άξονας HPA, ως πιθανή εξήγηση της παραπάνω συσχέτισης. Είναι καλά τεκμηριωμένο ότι επιδράσεις του περιβάλ-


ATHIR 23:Layout 1

9/15/09

12:59 PM

Page 15

ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ λοντος κατά την προγεννητική και την πρώιμη νεογνική περίοδο σε πειραματόζωα (όπως δίαιτα χαμηλή σε πρωτεΐνη, αλκοόλ, μητρικές λοιμώξεις) προκαλούν μόνιμη μεταβολή της νευροενδοκρινικής απάντησης στο stress καθ’ όλη τη διάρκεια της ζωής [16]. Φαίνεται ότι ήπιες διαταραχές του ΗPA αποτελούν το βασικό παθογενετικό κρίκο που συνδέει το χαμηλό βάρος γέννησης με την εμφάνιση αντίστασης στην ινσουλίνη στην ενήλικο ζωή. Πράγματι έχει βρεθεί ότι η νεογνική υ��οθρεψία συνοδεύεται από υπερπαραγωγή κορτιζόλης [13, 15]. Η υπερδραστηριότητα αυτή του HPA όμως δεν φάνηκε σε όλες τις μελέτες [17]. Οι διαφορές πιθανόν να οφείλονται στη διαφορετική εκτίμηση του HPA από τους ερευνητές. Η συγκέντρωση της κορτιζόλης στο αίμα των ασθενών με ΜΣ είναι συνήθως φυσιολογική, καθώς η αυξημένη δραστηριότητα του άξονα HPA που παρατηρείται στους παχύσαρκους εξισορροπείται από την αυξημένη αποβολή των μεταβολιτών της στα ούρα και την μεταβολική της κάθαρση [18]. Παρατηρείται όμως αυξημένη έκφραση ενός ενζύμου, της δεϋδρογενάσης τύπου 1 των 11β-υδρουστεροειδών (11β-HSD1), η οποία παράγεται κυρίως στο ήπαρ και το λιπώδη ιστό και μετατρέπει την ανενεργό κορτιζόνη σε ενεργό κορτιζόλη [18]. Η αυξημένη δραστηριότητα του ενζύμου αυτού οδηγεί σε αύξηση της ενδοκυττάριας συγκέντρωσης κορτιζόλης και της ηπατικής νεογλυκογένεσης [17-19]. Έχει καταδειχθεί επίσης ο διεγερτικός ρόλος των κυτταροκινών των παραγόμενων από το λιπώδη ιστό (αδιποκινών, όπως ο TNF-a, η IL-1β) στην μεταγραφική δραστηριότητα του γονιδίου της 11β-HSD1 σε ανθρώπινα κύτταρα [20]. Πρέπει να σημειωθεί ότι η υπερέκφραση της 11β-HSD1,

εκτός από αύξηση των συγκεντρώσεων των γλυκοκορτικοειδών στο λιπώδη ιστό, συνοδεύεται και από αυξημένη έκφραση του υποδοχέα alpha των γλυκοκορτικοειδών (GRa) [21]. Στους ανθρώπους βρέθηκε ότι η μετάφραση του mRNA της 11β-HSD1 στο λιπώδη ιστό συσχετίζεται θετικά με την παχυσαρκία (τόσο με το αυξημένο BMI όσο και την κοιλιακή παχυσαρκία), την αντίσταση στην ινσουλίνη, τα επίπεδα της λεπτίνης, των ρεζιστινών, του TNF-a και της IL-6 [22, 23]. Φάρμακα επίσης που μειώνουν την αντίσταση στην ινσουλίνη, όπως οι PPAR-α (κλοφιμπράτη) και PPAR-γ αγωνιστές (ροσιγλιταζόνη), καθώς και η μετφορμίνη δρουν κατασταλτικά στη δραστηριότητα του εν λόγω γονιδίου [6]. Τα στοιχεία αυτά φανερώνουν έναν επιπλέον μηχανισμό αύξησης της ευαισθησίας στην ινσουλίνη που επιτυγχάνεται από τα φάρμακα αυτά. Μελέτες σε επίμυες έδειξαν ότι η υπερέκφραση του γονιδίου της 11β-HSD1 συνεπάγεται την ανάπτυξη παχυσαρκίας με όλες τις συνιστώσες του ΜΣ, ενώ η διαγραφή του γονιδίου τούς προστατεύει από το ΜΣ [24, 25]. H φαρμακευτική καταστολή της 11βHSD1 στους επίμυες συνοδεύεται από αύξηση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη, ελάττωση των τιμών της γλυκόζης και απώλεια βάρους [26]. Νέες κατηγορίες φαρμάκων αναπτύσσονται σε πειραματικό στάδιο που έχουν σαν στόχο την αναστολή της δραστικότητας της 11β-HSD1. Οι αναστολείς αυτοί είναι τόσο ισχυροί όσο και εκλεκτικοί. Ενδεικτικά αναφέρονται οι αρυλσουλφοναμινοθειαζόλες, οι αδαμαντυλτριαζόλες και οι ανιλινοθειαζολόνες. Οι χορήγησή τους σε επίμυες έχει συσχετισθεί με την ελάττωση του σωματικού βάρους, τη βελτίωση της ινσουλινοευαισθησίας και την αναστολή της

προόδου της αθηροσκλήρωσης [6]. Τα παραπάνω δεδομένα ανοίγουν νέους θεραπευτικούς ορίζοντες στην αντιμετώπιση ασθενών με ΜΣ θέτοντας σαν στόχο τη δραστηριότητα της 11β-HSD1. Αξίζει να σημειωθεί επίσης η θετική συσχέτιση των συνιστωσών του ΜΣ (υπέρταση, δυσλιπιδαιμία, διαταραχή ανοχής γλυκόζης, κοιλιακή παχυσαρκία) με την σχετική υπερκορτιζολαιμία που ανακαλύπτεται κατά την εργαστηριακή διερεύνηση ασθενών με τυχαίους, φαινομενικά ασυμπτωματικούς επινεφριδιακούς όζους (incidentalomas) [27, 28]. Το γεγονός αυτό ενισχύεται επίσης από το ότι η χειρουργική αφαίρεση αυτών των όζων συνεπάγεται την οριστική ύφεση των παραπάνω διαταραχών [27, 28]. Μένει να επιβεβαιωθεί από μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες αν οι ασθενείς που πάσχουν από αυτή την κατάσταση (γνωστή και ως υποκλινικό σύνδρομο Cushing) βρίσκονται πραγματικά σε αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Συμπερασματικά, η θεωρία της σχετικής υπερκορτιζολαιμίας και της αυξημένης συγκέντρωσης των γλυκοκορτικοειδών στο λιπώδη ιστό σαν βάση της αιτιοπαθογένειας του ΜΣ είναι αρκετά ελκυστική. Φαίνεται ότι στα άτομα με ΜΣ τα επίπεδα της κορτιζόλης αίματος (καθώς και σιέλου ή ούρων) είναι υψηλότερα από εκείνα των ατόμων χωρίς ΜΣ. Υπάρχει αυξημένη δραστηριότητα του άξονα HPA συνεπεία του χρόνιου stress, καθώς και αυξημένη ενεργότητα του ενζύμου 11β-HSD1 σε τοπικό επίπεδο (στο λιπώδη ιστό και το ήπαρ). Το ένζυμο αυτό ίσως αποτελέσει στο μέλλον στόχο για μια ενιαία θεραπευτική (και όχι απλά των επιμέρους συνιστωσών) προσέγγιση του ΜΣ.

3. Hansen BC. The metabolic syndrome X. Ann NY Acad Sci 1999; 892:1–24.

5. Pasquali R, Vicennati V, Cacciari M, Pagotto U. The hypothalamic-pituitaryadrenal axis activity in obesity and the metabolic syndrome. Ann N Y Acad Sci 2006;1083:111-128.

Βιβλιογραφία 1. Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988;37:15951607. 2. Hjemdahl P. Stress and the metabolic syndrome: an interesting but enigmatic association. Circulation 2002;106:26342636.

4. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 2002;106: 3143-3421.

6. Angnostis P, Athyros VG, Tziomalos K, Karagiannis A, Mikhailidis DP. The pathogenetic Role of Cortisol in the

15


ATHIR 23:Layout 1

9/15/09

12:59 PM

Page 16

ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2009

Metabolic Syndrome: A Hypothesis. J Clin Endocrinol Metab. 2009 May 26. [Epub ahead of print] 7. Sen Y, Aygun D, Yilmaz E, Ayar A. Children and adolescents with obesity and the metabolic syndrome have high circulating cortisol levels. Neuro Endocrinol Lett 2008;29:141-145. 8. Duclos M, Marquez Pereira P, Barat P, Gatta B, Roger P. Increased cortisol bioavailability, abdominal obesity, and the metabolic syndrome in obese women. Obes Res 2005;13:1157-1166. 9. Weigensberg MJ, Toledo-Corral CM, Goran MI. Association between the metabolic syndrome and serum cortisol in overweight Latino youth. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:1372-1378. 10. Duclos M, Gatta B, Corcuff JB, Rashedi M, Pehourcq F, Roger P. Fat distribution in obese women is associated with subtle alterations of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity and sensitivity to glucocorticoids. Clin Endocrinol (Oxf) 2001;55:447-454. 11. Chrousos GP. The role of stress and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in the pathogenesis of the metabolic syndrome: neuro-endocrine and target tissue-related causes. Int J Obes Relat Metab Disord 2000;24 Suppl 2:S50-5. 12. Brunner EJ, Hemingway H, Walker BR, Page M, Clarke P, Juneja M, Shipley MJ, Kumari M, Andrew R, Seckl JR, Papadopoulos A, Checkley S, Rumley A, Lowe GD, Stansfeld SA, Marmot MG. Adrenocortical, autonomic, and inflammatory causes of the metabolic syndrome: nested case-control study. Circulation 2002;106:2659-2665.

16

Horm Res 2004;62:107-112. 15. Bj rntorp P, Rosmond R. Hypothalamic origin of the metabolic syndrome X. Ann N Y Acad Sci 1999;892:297-307. 16. Barbazanges A, Piazza PV, Le Moal M, Maccari S. Maternal glucocorticoid secretion mediates long-term effects of prenatal stress. J Neurosci 1996;16: 3943 -3949. 17. Kajantie E, Eriksson J, Osmond C, Wood PJ, Fors n T, Barker DJ, Phillips DI. Size at birth, the metabolic syndrome and 24-h salivary cortisol profile. Clin Endocrinol (Oxf) 2004;60:201-207. 18. Terzolo M, Bovio S, Pia A, Osella G, Borretta G, Angeli A, Reimondo G. Subclinical Cushing's syndrome. Arq Bras Endocrinol Metabol 2007;51:1272-1279. 19. Rask E, Olsson T, S derberg S, Andrew R, Livingstone DE, Johnson O, Walker BR. Tissue-specific dysregulation of cortisol metabolism in human obesity. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:14181421. 20. Iwasaki Y, Takayasu S, Nishiyama M, Tsugita M, Taguchi T, Asai M, Yoshida M, Kambayashi M, Hashimoto K. Is the metabolic syndrome an intracellular Cushing state? Effects of multiple humoral factors on the transcriptional activity of the hepatic glucocorticoidactivating enzyme (11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1) gene. Mol Cell Endocrinol 2008;285:10-18. 21. Masuzaki H, Paterson J, Shinyama H, Morton NM, Mullins JJ, Seckl JR, Flier JS. A transgenic model of visceral obesity and the metabolic syndrome. Science 2001;294:2166-2170.

13. Phillips DI, Barker DJ, Fall CH, Seckl JR, Whorwood CB, Wood PJ, Walker BR. Elevated plasma cortisol concentrations: a link between low birth weight and the insulin resistance syndrome? J Clin Endocrinol Metab 1998;83:757-760.

22. Wake DJ, Rask E, Livingstone DE, S derberg S, Olsson T, Walker BR. Local and systemic impact of transcriptional up-regulation of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in adipose tissue in human obesity. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:3983-3988.

14. Reinehr T, Andler W. Cortisol and its relation to insulin resistance before and after weight loss in obese children.

23. Tomlinson JW, Moore J, Cooper MS, Bujalska I, Shahmanesh M, Burt C, Strain A, Hewison M, Stewart PM. Reg-

ulation of expression of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in adipose tissue: tissue-specific induction by cytokines. Endocrinology 2001;142: 1982-1989. 24. Masuzaki H, Yamamoto H, Kenyon CJ, Elmquist JK, Morton NM, Paterson JM, Shinyama H, Sharp MG, Fleming S, Mullins JJ, Seckl JR, Flier JS. Transgenic amplification of glucocorticoid action in adipose tissue causes high blood pressure in mice. J Clin Invest 2003;112:83-90. 25. Morton NM, Paterson JM, Masuzaki H, Holmes MC, Staels B, Fievet C, Walker BR, Flier JS, Mullins JJ, Seckl JR. Novel adipose tissue-mediated resistance to diet-induced visceral obesity in 11 betahydroxysteroid dehydrogenase type 1deficient mice. Diabetes 2004;53:931938. 26. Hermanowski-Vosatka A, Balkovec JM, Cheng K, Chen HY, Hernandez M, Koo GC, Le Grand CB, Li Z, Metzger JM, Mundt SS, Noonan H, Nunes CN, Olson SH, Pikounis B, Ren N, Robertson N, Schaeffer JM, Shah K, Springer MS, Strack AM, Strowski M, Wu K, Wu T, Xiao J, Zhang BB, Wright SD, Thieringer R. 11beta-HSD1 inhibition ameliorates metabolic syndrome and prevents progression of atherosclerosis in mice. J Exp Med 2005;202:517-27. 27. Barzon L, Fallo F, Sonino N, Boscaro M. Development of overt Cushing's syndrome in patients with adrenal incidentaloma. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:1440-1448. 28. Terzolo M, Pia A, Al A, Osella G, Reimondo G, Bovio S, Daffara F, Procopio M, Paccotti P, Borretta G, Angeli A. Adrenal incidentaloma: a new cause of the metabolic syndrome? J Clin Endocrinol Metab 2002;87:998-1003.


ATHIR 23:Layout 1

9/15/09

12:59 PM

Page 17

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ - ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ

HDL-χοληστερόλη: ένας νέος θεραπευτικός στόχος Ε. Λιουδάκη, Ιατρός, Επιστημονικός Συνεργάτης του Μεταβολικού Ιατρείου ΠαΓΝΗ, Ε. Γανωτάκης, Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας Πανεπιστημίου Κρήτης Πανεπιστημιακή Κλινική Γενικής Παθολογίας Πανεπιστημίου Κρήτης

ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η αθηρογόνος δυσλιπιδαιμία αποτελεί μείζονα παράγοντα κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου (ΚΑΝ) και συνδέεται άμεσα με την πρώιμη ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης. Πρόκειται ουσιαστικά για διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ των επιπέδων χοληστερόλης που κυκλοφορεί με τη μορφή των προαθηρογόνων λιποπρωτεϊνών που περιέχουν απολιποπρωτεΐνες (apo) Β (λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας -LDL, λιποπρωτεΐνη πολύ χαμηλής πυκνότητας– VLDL και λιποπρωτεΐνη ενδιάμεσης πυκνότητας– ΙDL) και των επιπέδων της χοληστερόλης που κυκλοφορεί με τη μορφή των αντιαθηρογόνων λιποπρωτεϊνών που περιέχουν apoA (λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας -HDL). Ο ρόλος των πλούσιων σε apoB λιποπρωτεϊνών (LDL, IDL, VLDL) στην ανάπτυξη και εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης είναι καλά τεκμηριωμένος και έχει αποτελέσει τον κύριο στόχο των φαρμακολογικών προσεγγίσεων όλα αυτά τα χρόνια. Στη μελέτη INTERHEART μετά από πολυπαραγοντική ανάλυση, ο λόγος apoB/apoA (ανώτερο vs κατώτερο τεταρτημόριο) αναγνωρίστηκε - μαζί με το κάπνισμα - σαν ο πιο ισχυρός παράγοντας κινδύνου για έμφραγμα μυοκαρδίου (ΕΜ) (odds ratio: 4·73 [99% CI 3·93-5·69]), με το σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ), την υπέρταση, τους ψυχολογικούς παράγοντες και την έλλειψη φυσικής δραστηριότητας να ακολουθούν.1 Οι διεθνείς συστάσεις για την πρόληψη της ΚΑΝ τονίζουν την αναγκαιότητα μείωσης των επιπέδων της LDL σε άτομα αυξημένου κίνδυνου ή με ήδη εγκατεστημένη ΚΑΝ.2 Αρκετές προοπτικές μελέτες έχουν αναδείξει τις στατίνες σαν το φάρμακο επιλογής καθώς πέρα από την αποτελεσματική μείωση της LDL πετυχαίνουν την ελάττωση των καρδιαγγειακών

συμβάντων τόσο στην πρωτογενή όσο και τη δευτερογενή πρόληψη.2 Ωστόσο, παρά την επιθετική μείωση των επιπέδων της LDL με τη χρήση στατινών, η οποία συνδέεται με ελάττωση του κινδύνου κατά 25-40%, σημαντική μερίδα των ασθενών εξακολουθεί να εμφανίζει νέα καρδιαγγειακά επεισόδια.3,4 HDL ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ Προοπτικές επιδημιολογικές μελέτες όπως η Framingham Heart Study,5 η Prospective Cardiovascular Munster (PROCAM) Study6 και η Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study7 έχουν αναγνωρίσει τα χαμηλά επίπεδα της HDL στο πλάσμα (<40 mg/dl και για τα δύο φύλα ή <40 mg/dl για τους άνδρες και <50 mg/dl για τις γυναίκες)8 σαν ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου ανάπτυξης στεφανιαίας νόσου (ΣΝ) τόσο σε διαβητικά όσο και σε μη διαβητικά άτομα.9 Συγκεκριμένα, στη Framingham Heart Study, 43% των στεφανιαίων συμβάντων αφορούσαν άτομα με επίπεδα HDL <40 mg/dl (22% του συνολικού πληθυσμού της μελέτης).10 Παλαιότερες προοπτικές μελέτες ανέδειξαν αύξηση του κινδύνου ΣΝ κατά 2% και 3% για τους άνδρες και τις γυναίκες αντίστοιχα για κάθε 1 mg/dl μείωση της HDL. Αντιστρόφως, η αύξησή της κατά 1 mg/dl συσχετίστηκε με 6% μείωση του κινδύνου θανάτου από ΣΝ, ανεξάρτητα από τα επίπεδα της LDL.8,11 Ωστόσο, εκτός από την αυξημένη επίπτωση ΣΝ, τα χαμηλά επίπεδα συνδέονται επίσης με μεγαλύτερο κίνδυνο καρωτιδικής νόσου, υψηλότερη θνητότητα μετά από ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο καθώς και επιθετικότερη εξέλιξη της στεφανιαίας αθηρωμάτωσης (βάσει αγγειογραφικών και υπερηχογραφικών δεδομένων).9,12 Επιπλέον, στη μελέτη Myocardial Ischemia

Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) που συμπεριέλαβε ασθενείς με οξέα στεφανιαία σύνδρομα, φάνηκε ότι τα επίπεδα έναρξης της HDL προέβλεπαν με μεγαλύτερη ακρίβεια την εμφάνιση καρδιαγγειακών συμβάντων σε σύγκριση με αυτά της LDL.13 Τέλος, σημαντική είναι η παρατήρηση ότι ο κίνδυνος καρδιαγγειακών συμβάντων είναι χαμηλότερος μεταξύ ατόμων με υψηλά επίπεδα HDL,9,12,14 ενώ οι ιδιαίτερα υψηλές τιμές (>60 mg/dl) είναι συνδεμένες με μακροζωία.15,16 ΧΑΜΗΛΑ ΕΠΙΠΕΔΑ HDL Χαμηλά επίπεδα HDL αποτελούν σχετικά κοινό εύρημα στο γενικό πληθυσμό με συχνότητα που αγγίζει το 20%, ποσοστό που φτάνει το τριπλάσιο σε ασθενείς με ΣΝ.17 Η συντριπτική πλειοψηφία των περιπτώσεων αφορά δευτεροπαθή διαταραχή. Συνήθεις καταστάσεις που συνοδεύονται από χαμηλά επίπεδα HDL είναι η παχυσαρκία (ιδίως η κοιλιακή μορφή της), η αντίσταση στην ινσουλίνη, ο ΣΔ τύπου 2 και η υπερτριγλυκεριδαιμία. Τα παραπάνω συνδέονται με χαμηλά επίπεδα, είτε σαν μεμονωμένες καταστάσεις, είτε σε συνδυασμό με τη μορφή του μεταβολικού συνδρόμου. Επιπλέον, η έλλειψη άσκησης, οι δίαιτες με πολύ υψηλή περιεκτικότητα σε υδατάνθρακες (>60%), η λήψη φαρμάκων όπως μη εκλεκτικοί β-αποκλειστές, αναβολικά στεροειδή, ισοτρετινοΐνη, προβουκόλη, μπορούν επίσης να έχουν σαν αποτέλεσμα την ελάττωση της HDL.2 Σε κάποιες περιπτώσεις μπορεί η διαταραχή να είναι πρωτοπαθής οφειλόμενη σε γενετικά αίτια όπως μεταλλαγές που αφορούν τα γονίδια της ακυλοτρανσφεράσης της λεκιθίνης - χοληστερόλης (LCAT), της apoA-I, της πρωτεΐνης μεταφοράς εστέρων χοληστερόλης (Cholesteryl

17


ATHIR 23:Layout 1

9/15/09

12:59 PM

Page 18

ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2009

Ester Transfer Protein –CETP) ή του ABCA1 μεταφορέα (adenosine triphosphate-binding cassette transporter A1).18,19 Σημαντικό πρόβλημα εκτός από τα χαμηλά επίπεδα, είναι οι διαταραχές της λειτουργικότητας της HDL. Άλλωστε, τα επίπεδα της δεν είναι απαραίτητα αντιπροσωπευτικά και της λειτουργικότητάς της. Είναι γνωστό ότι η HDL υφίσταται δραματική τροποποίηση της δομής και της σύστασης της υπό την επίδραση φλεγμονωδών διεργασιών και αντιδράσεων οξείας φάσης.20,21 Η στενή αυτή συσχέτιση μεταξύ φλεγμονής, οξειδωτικού στρες, δυσλιπιδαιμίας και αθηροσκλήρωσης υποδεικνύει ότι οι μεταβολές που υφίσταται η HDL διαδραματίζουν βασικό ρόλο στην εξέλιξη της αθηροσκληρωτικής διεργασίας. Η HDL χάνει προοδευτικά τις φυσιολογικές προστατευτικές της δράσεις, αποκτά προαθηρογόνες ιδιότητες και χαρακτηρίζεται ως «δυσλειτουργική».22 Οι μεταβολές στις οποίες υπόκειται η HDL, μπορεί να αφορούν την περιεκτικότητα της σε απολιποπρωτεΐνες,20 ένζυμα23 και λιπίδια,20,24 τη δραστικότητα των ενζύμων της,23,25 καθώς και το μεταβολικό μονοπάτι της. Ο εμπλουτισμός της HDL σε τριγλυκερίδια αποτελεί τη συχνότερη και ίσως τη σπουδαιότερη μετατροπή που υφίσταται. Είναι το αποτέλεσμα της αυξημένης ανταλλαγής εστέρων χοληστερόλης με τριγλυκερίδια μεταξύ HDL και VLDL μέσω της CETP. Η δραστηριότητα του ενζύμου αυξάνεται επί υπερτριγλυκεριδαιμίας, καθώς βρίσκει άφθονο υπόστρωμα στις πλούσιες σε τριγλυκερίδια VLDL.26 Οι πλούσιες σε τριγλυκερίδια HDL υδρολύονται από την ηπατική λιπάση με αποτέλεσμα το σχηματισμό μικρών πυκνών HDL. Αυτές, εκτός από διαταραγμένη σύσταση (ελαττωμένη αναλογία CE/TG), παρουσιάζουν και βραχύτερο χρόνο ημιζωής στο πλάσμα σε σχέση με τις μεγάλες HDL με συνέπεια τη μείωση των επιπέδων.27 Επιπλέον, τα μικρά πυκνά HDL σωματίδια εμφανίζουν εξασθενημένη αντιοξειδωτική δράση σε σχέση με τα μεγαλύτερα. Η παρατήρηση αυτή έγινε σε μελέτη που συνέκρινε πλάσμα και ορό ασθενών με μεταβολικό σύνδρομο σε σχέση με υγιείς μάρτυρες με φυσιολογικά επί-

18

Πίνακας 1: Τροποποιήσεις του τρόπου ζωής και επίπεδα HDL.32 Αλλαγή τρόπου ζωής

Αύξηση HDL

Σχόλια

Άσκηση

3% - 6%

Αυξάνει με αεροβική άσκηση

Απώλεια Βάρους

1% για κάθε 1 kg μείωση Υπάρχει αντίστροφη σχάση μεταξύ ΔΜΣ και HDL

Διακοπή καπνίσματος 3% - 6%

Τα επίπεδα της HDL είναι κατά 5.7% υψηλότερα στους μη-καπνιστές

Μέτρια κατανάλωση οινοπνεύματος

30 g οινοπνεύματος ημερησίως αυξάνουν την HDL κατά 8.3%

8%

ΔΜΣ = Δείκτης Μάζας Σώματος, HDL = λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας πεδα λιπιδίων. Το πλάσμα των ασθενών με μεταβολικό σύνδρομο παρουσίαζε έντονο οξειδωτικό στρες και μικρές, πυκνές HDL.28 Τα χαρακτηριστικά αυτά σε συνδυασμό με τη γλυκοζυλίωση της apoA-I λόγω των αυξημένων τιμών γλυκόζης, που συχνά παρουσιάζουν αυτοί οι ασθενείς, εξασθενούν τις αντιαθηρογόνες δράσεις της HDL, συμπεριλαμβανομένης και της ικανότητας της να δρα σαν δέκτης λιπιδίων και να προάγει την έξοδο χοληστερόλης από τα κύτταρα.29,30 Ωστόσο, όπως προαναφέρθηκε, οι μικρές πυκνές HDL με τις αλλοιωμένες φυσικοχημικές ιδιότητες και τη μειωμένη αντιοξειδωτική ικανότητα χαρακτηρίζουν και άλλες καταστάσεις εκτός από το μεταβολικό σύνδρομο όπως το ΣΔ τύπου 2.31 Οπότε οι ασθενείς με χαμηλά επίπεδα HDL βρίσκονται σε επιπρόσθετο κίνδυνο, αφού η HDL τους είναι δυσλειτουργική. ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΠΙΛΟΓΕΣ ΓΙΑ ΕΥΝΟΪΚΟΤΕΡΑ ΕΠΙΠΕΔΑ HDL Θεραπευτικοί στόχοι για ασθενείς με χαμηλά επίπεδα HDL δεν έχουν τεκμηριωθεί, οι οδηγίες όμως της Εθνικής Επιτροπής για την Χοληστερόλη των ΗΠΑ [National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III)] έχουν αναγνωρίσει ασθενείς υψηλού κινδύνου με επίπεδα HDL <40 mg/dl, ιδιαιτέρως αν συνδέονται με αντίσταση στην ινσουλίνη ή με μεταβολικό σύνδρομο (δηλ. κεντρικού τύπου παχυσαρκία, TG ≥150 mg/dL, HDL <40 mg/dL στους άνδρες και <50 mg/dL στις γυναίκες, αρτηριακή πίεση (ΑΠ) ≥130/85 mm Hg, και γλυκόζη νηστείας ≥110 mg/dL).2 Ιδιαίτερες παρεμβάσεις στους ασθενείς με χαμηλή HDL συμπεριλαμβάνουν την μείωση του σωμα-

τικού βάρους, την άσκηση, την διακοπή του καπνίσματος και τη φαρμακευτική παρέμβαση με νικοτινικό οξύ και φιμπράτες. Αλλαγές του τρόπου ζωής Η άσκηση, ο έλεγχος του σωματικού βάρους, η διακοπή του καπνίσματος και η μέτρια κατανάλωση οινοπνεύματος έχουν δείξει ότι αυξάνουν τα επίπεδα της HDL (Πίνακας 1).32 Παρά το γεγονός ότι η αύξηση που παρατηρείται είναι μέτρια, οι αλλαγές του τρόπου ζωής συνιστώνται σαν εναρκτήρια θεραπεία. Οι οδηγίες του NCEP ATP III συστήνουν τον περιορισμό στη πρόσληψη λίπους <30% των συνολικών θερμίδων, το κεκορεσμένο λίπος <7%, χωρίς καθόλου trans λίπη. Επίσης, ενθαρρύνεται η χρήση φυτικών εστέρων, στανολών και ω-3 λιπαρών οξέων για τη μείωση των τριγλυκεριδίων.2

Φαρμακοθεραπεία Αναστολείς της CETP Οι αναστολείς της CETP είναι πολλά υποσχόμενοι νέοι θεραπευτικοί παράγοντες, οι οποίοι μειώνουν σημαντικά τη δραστικότητα του ενζύμου στο πλάσμα.33 Η θεραπευτική αυτή προσέγγιση έχει την αρχή της στην παρατήρηση ότι η γενετικά καθοριζόμενη ανεπάρκεια του ενζύμου οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα HDL και μειωμένα επίπεδα LDL, ένα τυπικό αντιαθηρογόνο λιπιδικό προφίλ.33 Συγκεκριμένα, ετεροζυγώτες για την ανεπάρκεια της CETP με HDL >60 mg/dl παρουσιάζουν μειωμένο κίνδυνο ΣΝ.34 Αυτά τα άτομα εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα α1- και μειωμένα επίπεδα α3και pre-β1- HDL, εικόνα που συνάδει με την αντιαθηρογόνο δράση της HDL.35 Επίσης, στη Framingham Offspring Study και τη VA-HIT


ATHIR 23:Layout 1

9/15/09

12:59 PM

Page 19

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ - ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ η παρουσία του γονοτύπου B2/B2 Taq1B που συνδέεται με χαμηλή δραστικότητα της CETP συσχετίστηκε με υψηλότερα επίπεδα HDL και μειωμένο κίνδυνο ΣΝ.36,37 Οι παρατηρήσεις αυτές οδήγησαν στην υπόθεση ότι η μερική αναστολή της CETP μπορεί να έχει προστατευτικό ρόλο έναντι της αθηρωμάτωσης. Παράλληλα, παρατηρήθηκε ότι τα άτομα με ομόζυγη ανεπάρκεια της CETP χαρακτηρίζονται από παραγωγή μεγάλων μεν HDL σωματιδίων αλλά με ασθενή αντιαθηρογόνο δράση, υποδεικνύοντας ότι η πλήρης απουσία της μπορεί να δημιουργήσει ένα δυνητικά αθηρογόνο προφίλ.33,38 Η torcetrapib και το JTT-705 είναι μόρια που συνδέονται με τη CETP και αναστέλλουν μερικώς τη δράση τη��, επιφέροντας αύξηση των επιπέδων της HDL με ταυτόχρονη μείωση της VLDL, της LDL και των τριγλυκεριδίων. Επάγουν το σχηματισμό μεγάλων, λιγότερο πυκνών HDL σωματιδίων, δράση που ενισχύει την ανάστροφη μεταφορά χοληστερόλης με μηχανισμό ανεξάρτητο από την pre-β-HDl και τον ABCA1 μεταφορέα.39,40 Η torcetrapib συνδέεται άμεσα με τη CETP πάνω στα μόρια της HDL και την αναστέλλει, σχηματίζοντας ένα αδρανές σύμπλεγμα που εμποδίζει τη μεταφορά λιπιδίων.41 Σε μελέτη από τους Clark και συνεργάτες χορηγήθηκε torcetrapib σε 40 υγιή νορμολιπιδαιμικά άτομα σε εύρος δόσεων από 10 έως 240 mg ημερησίως για 2 εβδομάδες.82 Η δραστικότητα της CETP ελαττώθηκε κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο (12 - 80%) με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων HDL που κυμαίνονταν από 16% (με δόση 10 mg ημερησίως) έως και 91% στη μέγιστη δόση των 240 mg ημερησίως. Παράλληλα παρατηρήθηκαν μεταβολές της LDL, η οποία παρουσίασε από 9% αύξηση έως 42% μείωση. Στη μέγιστη δόση των 240 mg παρατηρήθηκαν μεταβολές και στις απολιποπρωτεΐνες με αύξηση 27% και 66% αντίστοιχα στις apoA και apoE και 26% μείωση της apoB. Επιπλέον, αυξήθηκε η αναλογία CE/TG στα σωμάτια της HDL.42 Ακολούθησαν μικρές μελέτες φάσης ΙΙ οι οποίες εξέτασαν την επίδραση της torcetrapib σε συνδυασμό με ατορβαστατίνη σε άτομα με χαμηλά επίπεδα HDL.43,44

Τα αποτελέσματα επιβεβαίωσαν το όφελος της torcetrapib στο λιπιδικό προφίλ, χορηγούμενη είτε ως μονοθεραπεία, είτε σε συνδυασμό με την ατορβαστατίνη, καθώς ανέδειξαν σημαντική και δοσοεξαρτώμενη αύξηση της HDL (από 8% έως και 106% για ασθενείς που έλαβαν torcetrapib στη μέγιστη δόση για επιπλέον χρονικό διάστημα) και μέτρια μείωση της LDL (έως 19%). Συγχρόνως, σε όλες τις περιπτώσεις παρατηρήθηκε αύξηση του μεγέθους τόσο των HDL όσο και των LDL σωματιδίων. Σε μεγαλύτερη μελέτη φάσης ΙΙ που ακολούθησε και αφορούσε 493 άτομα με επίπεδα LDL >130 mg/dl που έλαβαν αγωγή με torcetrapib σε μέτριες δόσεις (60 mg) και ατορβαστατίνη (10-80 mg), παρατηρήθηκε αξιοσημείωτη αύξηση των HDL επιπέδων (44 - 66%) και μείωση των LDL επιπέδων (41 60%). Η αγωγή ήταν σε γενικές γραμμές καλά ανεκτή, με εξαίρεση τη δοσοεξαρτώμενη και αναστρέψιμη αύξηση της ΑΠ σε αρκετούς ασθενείς (αύξηση μεγαλύτερη από 15 mmHg σε 4% των ασθενών).45 Ωστόσο, η μελέτη ILLUMINATE (Investigation of Lipid Level Management to Understand its Impact in Atherosclerotic Events) τερματίστηκε πρόωρα το Δεκέμβριο του 2006 λόγω της κατά 61% αύξησης των θανάτων από κάθε αιτία και των καρδιαγγειακών συμβάντων σε ασθενείς υψηλού κινδύνου με ΣΝ, οι οποίοι έλαβαν torcetrapib με ατορβαστατίνη σε σχέση με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο με ατορβαστατίνη. Σε μια προσπάθεια ερμηνείας των δυσμενών αποτελεσμάτων, η ανάλυση των δεδομένων από τις μελέτες της torcetrapib ανέδειξε μέση αύξηση της ΑΠ κατά 3-4 mmHg με τη χρήση του φαρμάκου, δράση που αποδίδεται στο συγκεκριμένο μόριο και όχι στην αναστολή της CETP.46 Αν και ο ακριβής μηχανισμός των δυσμενών αυτών συνεπειών δεν είναι γνωστός, είναι πιθανόν να ευθύνονται παράγοντες όπως η αύξηση της ΑΠ και η δυσμενής αιμοδυναμική επίδραση (στην ILLUSTRATE αναφέρθηκε μέση αύξηση 4.6 mmHg σε σχέση με το εικονικό φάρμακο), η παραγωγή δυσλειτουργικής HDL με προφλεγμονώδεις ιδιότητες (αποτέλε-

σμα της αναστολής της CETP)47,48 καθώς και απρόβλεπτες αλληλεπιδράσεις της torcetrapib με την ατορβαστατίνη.49 Μελέτες με άλλους αναστολείς της CETP που δεν επιδρούν στην ΑΠ θα βοηθήσουν στην αποσαφήνιση του υποκείμενου μηχανισμού. Στις μελέτες RADIANCE 1 και 250,51 και ILLUSTRATE52 αξιολογήθηκε το κλινικό όφελος από τη συγχορήγηση torcetrapib και ατορβαστατίνης, εκτιμώντας το αθηρωματικό φορτίο στις καρωτίδες και στεφανιαίες αρτηρίες αντίστοιχα. Στις RADIANCE 1 και 2 η χρήση της torcetrapib συνοδεύτηκε από ηλεκτρολυτικές διαταραχές, αύξηση της ΑΠ καθώς και της πάχυνσης του έσω-μέσου χιτώνα (ΙΜΤ) των καρωτίδων παρά τη σημαντική αύξηση της HDL.53 Αξιοσημείωτο είναι ότι η χρήση αναστολέων του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) συσχετίστηκε με μεγαλύτερες αυξήσεις της ΑΠ σε αντίθεση με τη χρήση διουρητικών, αναστολέων διαύλων ασβεστίου και β-αποκλειστών. Το γεγονός αυτό σε συνδυασμό με τις παρατηρούμενες ηλεκτρολυτικές διαταραχές οδηγεί στο συμπέρασμα ότι η χρήση της torcetrapib συσχετίζεται με την εμφάνιση περίσσειας αλατοκορτικοειδών στον οργανισμό. Οι αλατοκορτικοειδείς ορμόνες έχουν εγγενή προαθηρογόνο δράση, γεγονός που εξηγεί γιατί τα καρδιαγγειακά συμβάντα στις RA-DIANCE δεν αφορούσαν επιλεκτικά τα άτομα με τις μεγαλύτερες αυξήσεις ΑΠ. Ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο η torcetrapib εκλύει την απελευθέρωση ουσιών με αλατοκορτικοειδή δράση δεν έχει αποσαφηνισθεί. Οι μέχρι τώρα μελέτες σε πειραματόζωα υποδεικνύουν τόσο απευθείας δράση της torcetrapib στα επινεφρίδια,54 όσο και επαγωγή γονιδίων σχετικών με το RAAS στα ενδοθηλιακά κύτταρα.55 Οι ηλεκτρολυτικές διαταραχές και η αύξηση του ΙΜΤ φαίνεται να σχετίζονται αιτιολογικά με την ανεπαρκώς ρυθμισμένη ΑΠ και όχι με την αύξηση της HDL. Ωστόσο, στα πλαίσια της παρατηρούμενης τοξικότητας είναι δύσκολο να προκύψουν ασφαλή συμπεράσματα από τις εν λόγω μελέτες αναφορικά με το ρόλο της μέσω CETPαναστολής επαγόμενης αύξησης

19


ATHIR 23:Layout 1

9/15/09

12:59 PM

Page 20

ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2009

της HDL. Στη μελέτη ILLUSTRATE αξιολογήθηκε το αθηρωματικό φορτίο στις στεφανιαίες αρτηρίες με τη χρήση ενδαγγειακού υπερήχου (IVUS). Παρά τη σημαντική (έως 60%) αύξηση των HDL επιπέδων στους ασθενείς που έλαβαν συνδυασμό torcetrapib – ατορβαστατίνης, δεν παρατηρήθηκε υποχώρηση της αθηρωμάτωσης, με εξαίρεση ίσως τους ασθενείς με πολύ υψηλές τιμές HDL. Όπως στις RADIANCE 1 και 2, σε αυτή τη μελέτη, επίσης, εμφανίστηκαν ηλεκτρολυτικές διαταραχές, ενδεικτικές αυξημένης αλατοκορτικοειδούς δράσης.52 Το μόριο JTT-705 αναστέλλει τη CETP συνδεόμενο στη θέση Cys-13 του μορίου της. Αποτελέσματα από δύο μελέτες σε πειραματικά μοντέλα ζώων ανέδειξαν εντυπωσιακή αύξηση της HDL της τάξης του 90%, με αντίστοιχη μείωση της εξέλιξης της αθηροσκλήρωσης στην πρώτη μελέτη,56 ενώ στη δεύτερη δεν παρατηρήθηκε ανάλογη επίδραση στην αθηροσκλήρωση.57 Τα δεδομένα από χορήγηση σε ανθρώπους δείχνουν ότι η προσθήκη του JTT-705 σε δόση 600 mg ημερησίως στην αγωγή με πραβαστατίνη 40 mg επιφέρει αύξηση της HDL και της apoA-I κατά 28% και 14% αντίστοιχα,58 ενώ σε μέγιστες δόσεις των 900 mg/dl η αύξηση της HDL έφτασε το 34% μετά από 4 εβδομάδες αγωγής.59 Και στις δύο περιπτώσεις η αύξηση που αφορούσε τα μεγάλα σωματίδια της HDL ήταν μεγαλύτερη. Σχετικά με την επίδραση στην εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης δεν υπάρχουν σαφή στοιχεία που να υποστηρίζουν τον περιορισμό αυτής με τη χρήση του JTT-705. Τέλος, από τα έως τώρα δεδομένα (κλινικές μελέτες φάσης 2) φαίνεται το μόριο να γίνεται καλά ανεκτό από τους ασθενείς, χωρίς να έχει αναφερθεί επίδραση στην ΑΠ.59,60 Επειδή η αναστολή της CETP έχει ισχυρή επίδραση στην HDL είναι δυνατόν να επηρεάζει και τις αντιοξειδωτικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες, χωρίς μέχρι στιγμής να έχει προσδιορισθεί με ακρίβεια αν και με ποιο τρόπο το κάνει.61 Όσον αφορά την αντιφλεγμονώδη δράση της HDL έως τώρα δεν υπάρχουν δεδομένα που να αναφέρονται σε σχετικές μεταβολές. Σχετικά με την αντιοξειδω-

20

τική της δράση, in vitro πειράματα υποδεικνύουν ότι ενισχύεται από την αναστολή της CETP, προστατεύοντας την LDL από την οξείδωση.62 Οι CETP αναστολείς αυξάνουν την περιεκτικότητα της HDL σε εστέρες χοληστερόλης με παράλληλη μείωση της περιεκτικότητας σε τριγλυκερίδια.42 Αυτή η δράση είναι πολύ σημαντική για την αντιοξειδωτική δράση της, η οποία σχετίζεται στενά με την αναλογία CE/TG στα σωμάτια της HDL. Η αντιαθηρογόνος δράση των αναστολέων συνίσταται επιπλέον στο γεγονός ότι περιορίζουν τον εμπλουτισμό της οξειδωμένης LDL με χοληστερόλη.63 Μελέτες σε ποντίκια έχουν δώσει αντίστοιχα στοιχεία.64 Μιμητικές ουσίες της apoA-I Η λειτουργικότητα της HDL καθορίζεται σε μεγάλο βαθμό από την σύσταση των σωματιδίων της σε απολιποπρωτεΐνες. Η κύρια απολιποπρωτεΐνη της, η apoA-I, παίζει ουσιαστικό ρόλο στην αντιαθηρογόνο δράση της, όπως έχουν αναδείξει πολλές δοκιμές σε μοντέλα ζώων, καθώς ενεργοποιεί τον ABCA1 μεταφορέα και την LCAT, ενώ αποτελεί συνδέτη για τον SRB1.65-67 Αντιθέτως, πειραματικά δεδομένα σε ζώα έχουν δείξει ότι η apoA-ΙΙ έχει προαθηρογόνες ιδιότητες.68 Ίσως, λοιπόν, οι θεραπευτικές προσεγγίσεις με στόχο την εκλεκτική αύξηση της apoA-I να έχουν καλύτερα αποτελέσματα για την αθηροσκλήρωση. Τα τελευταία χρόνια έχουν αναπτυχθεί πεπτίδια όπως το D-4F και το L-4F με δομή παρόμοια με το τμήμα της apoA-I που συνδέει τα λιπίδια και αποτελούν άλλη μία πολλά υποσχόμενη νέα στρατηγική στην προσπάθεια αύξησης των επιπέδων HDL και καταπολέμησης της αθηροσκλήρωσης.69,70 Τα πεπτίδια αυτά επιταχύνουν το σχηματισμό των β-HDL σωματιδίων προάγοντας με αυτόν τον τρόπο την ανάστροφη μεταφορά χοληστερόλης, ενισχύουν την αντιοξειδωτική δράση της παραοξονάσης 1 (PON 1), αυξάνουν την παραγωγή ΝΟ από το ενδοθήλιο και μειώνουν την παραγωγή ελευθέρων ριζών οξυγόνου, βελτιώνουν την αγγειοδιαστολή και αναστέλλουν τη μέσω ενδοτοξινών επαγόμενη φλεγμονώδη απόκριση.71-76 Το πεπτίδιο D-4F σε αντίθεση με τα υπόλοιπα πεπτίδια

μιμητικά της apoA-I και την ίδια την apoA-I, αποτελείται από D-αμινοξέα που δε διασπώνται στο γαστρεντερικό σωλήνα, γεγονός που επιτρέπει την από του στόματος χορήγηση του. ApoA-I Milano Η apoA-I Milano προκύπτει από την αντικατάσταση μίας κυστεΐνης από μια αργινίνη στη θέση 173 του μορίου της apoA-I. Οι φορείς αυτής της μεταλλαγής χαρακτηρίζονται από σοβαρή υποαλφαλιποπρωτεϊναιμία χωρίς όμως αυξημένο στε��ανιαίο κίνδυνο. Η διαφορά αυτή μεταξύ των δύο πρωτεϊνών κάνει την apoA-I Milano πιο αποτελεσματικό δέκτη της κυτταρικής χοληστερόλης, καθώς επάγει την εκροή από τα μακροφάγα και διαθέτει μεγαλύτερο χρόνο παραμονής στο πλάσμα.77,78 Τα έως τώρα δεδομένα από τη χορήγηση της apoA-I Milano είναι αρκετά ενθαρρυντικά.79 Ανασυνδυασμένη HDL (rHDL) Η ανασυνδυασμένη HDL (rHDL) αποτελείται από apoA-I και φωσφολιπίδια, μπορεί όμως να περιέχει και apoE και άλλα λιπίδια. Έχει τη δυνατότητα να αυξάνει γρήγορα μετά από ενδοφλέβια έγχυση τα επίπεδα της HDL στο πλάσμα και δρώντας ως πρωταρχικός δέκτης να προάγει την ανάστροφη μεταφορά χοληστερόλης από το αρτηριακό τοίχωμα και τους περιφερικούς ιστούς.80 Η έγχυση rHDL αναστέλλει την έκφραση μορίων προσκόλλησης, περιορίζει την απελευθέρωση προφλεγμονωδών κυτταροκινών και ριζών οξυγόνου, βελτιώνει τη βιοδιαθεσιμότητα του ΝΟ και σταθεροποιεί την αθηρωματική πλάκα σε δυσλιπιδαιμικούς ασθενείς81,82 και μοντέλα ζώων.83,84 Η rHDL που περιέχει apoA-I Milano, αποτελεί μια πολλά υποσχόμενη νέα προσέγγιση στην αντιμετώπιση της ΚΑΝ λόγω της ιδιαίτερης ικανότητας της να επάγει την έξοδο χοληστερόλης από τα μακροφάγα ακόμα και υπό οξέως δυσμενείς συνθήκες στις πάσχουσες περιοχές, ήτοι την εύθραυστη και ασταθή αθηρωματική πλάκα.85 Σε κλινική μελέτη φάσης 2, η έγχυση ανασυνδυασμένων συμπλεγμάτων apoA-I Milano – φωσφολιπιδίων (ETC-216) σε ασθενείς 2 εβδομάδες μετά από οξύ στεφανιαίο σύνδρομο φάνηκε να προάγει την


ATHIR 23:Layout 1

9/15/09

12:59 PM

Page 21

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ - ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ υποχώρηση της αθηρωματικής πλάκας, όπως αυτή αξιολογήθηκε με ενδοστεφανιαίο υπερηχογράφημα 5 εβδομάδες μετά την έναρξη. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η αγωγή με apoA-I στη οξεία φάση είναι δυνατόν να σταθεροποιήσει την αθηρωματική πλάκα, να περιορίσει την εξέλιξη της και να μειώσει τα καρδιαγγειακά συμ- βάντα.86 Ο υπεύθυνος μηχανισμός για την προστατευτική αυτή δράση αφορά πιθανότατα την επαγωγή της εξόδου χοληστερόλης από τα μακροφάγα. Ωστόσο, στη μελέτη ERASE (Atherosclerosis Safety and Efficacy Study) η χορήγηση ανασυνδυασμένης HDL (CSL-111) δεν κατάφερε να μειώσει σημαντικά τον όγκο του αθηρώματος σε σχέση με το εικονικό φάρμακο.87 Μιμητικές ουσίες φωσφολιπιδίων Τα φωσφολιπίδια αποτελούν βασικό συστατικό της HDL, γι’ αυτό το λόγο έχουν γίνει επίσης θεραπευτικός στόχος στην προσπάθεια αύξησης της. Η από το στόματος χορήγηση ενός συνθετικού φωσφολιπιδίου σε πειραματόζωα που δεν εκφράζουν apoE οδήγησε στην αύξηση των επιπέδων HDL και apoA-I με ταυτόχρονη βελτίωση της λειτουργικότητας της HDL και μείωση της αθηροσκληρωτικών βλαβών της αορτής.88 Επίσης, μία μικρή μελέτη σε δείγμα 16 ατόμων έδειξε ότι η χορήγηση ενός παραγώγου της λεκιθίνης της σόγιας, της φωσφατιδυλοϊνοσιτόλης, για 2 εβδομάδες είχε σαν αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων τόσο της HDL όσο και της apoA-I.89 Ο μηχανισμός με τον οποίο ασκούν τα φωσφολιπίδια αυτήν την ευνοϊκή επίδραση φαίνεται να είναι η αύξηση της apoA-I, η οποία οδηγεί στην ενίσχυση της ανάστροφης μεταφοράς χοληστερόλης. Αγωνιστές των peroxisomeproliferator-activated receptors (PPARs) Οι PPARs είναι πυρηνικοί υποδοχείς που ενεργοποιούνται από παράγοντες που επάγουν τον πολλαπλασιασμό των υπεροξεισωμάτων. Η ενεργοποίηση τους έχει σαν αποτέλεσμα τη ρύθμιση της έκφρασης διαφόρων γονιδίων-στόχων. Έχουν ταυτοποιηθεί 3 τύποι αυτών των υποδοχέων, οι PPARα,

PPARγ και οι PPARδ (παλαιότερα ονομάζονταν PPARβ). Οι διάφοροι τύποι PPARs ενεργοποιούνται από διαφορετικές χημικές ουσίες και η έκφρασή τους ποικίλλει στους διάφορους ιστούς. Ο PPARα ισότυπος εκφράζεται κυρίως στο ήπαρ, το μυοκάρδιο και το λεπτό έντερο. Ο PPARγ κυριαρχεί στο λιπώδη ιστό, ενώ ο PPARδ εκφράζεται σε όλους σχεδόν τους ιστούς και μάλιστα σε υψηλότερα επίπεδα από τους PPARα και PPARγ. Οι PPARs ενεργοποιούμενοι από τους συνδέτες τους ρυθμίζουν την έκφραση γονιδίων που εμπλέκονται στο μεταβολισμό και τη μεταφορά λιπιδίων, το μεταβολισμό των λιπαρών οξέων και της γλυκόζης, τη φλεγμονή και την αιμόσταση.90 Οι φιμπράτες είναι αγωνιστές των PPARs και πέρα από τη γνωστή υποτριγλυκεριδαιμική τους δράση, σημαντική είναι η δράση τους στην HDL. Μετα-ανάλυση 53 κλινικών μελετών αναφέρει μέση αύξηση των επιπέδων της HDL κατά 10%. Η αύξηση αυτή μεταφράζεται σε μείωση κατά 25% του κινδύνου για μείζονα στεφανιαία συμβάντα.91-93 Οι μηχανισμοί μέσω των οποίων φαίνεται να επιτελείται η ευνοϊκή αυτή επίδραση στην HDL είναι: 1. η επαγωγή της έκφρασης της apoA-I και apoA-II 2. η επαγωγή της έκφρασης του ABCA1 μεταφορέα με αποτέλεσμα την ενίσχυση της ανάστροφης μεταφοράς χοληστερόλης 3. η επίδραση στην έκφραση ή/και τη δραστικότητα ενζύμων όπως η LCAT, η λοποπρωτεϊνική λιπάση (LPL), η CETP προς όφελος της HDL Στις μελέτες Helsinki Heart Study και VA-HIT, η αγωγή με γεμφιβροζίλη συσχετίστηκε με αύξηση των επιπέδων της HDL (10% και 6% αντίστοιχα) και μείωση των καρδιαγγειακών συμβάντων (34% και 22% αντίστοιχα),92,93 ενώ μελέτες με άλλες φιμπράτες δεν ανέδειξαν παρόμοια αποτελέσματα.92-103 Οι νεότεροι αγωνιστές των PPARα όπως ο NS-220 είναι περισσότερο εκλεκτικοί και ισχυροί 104. Δύο νέα τέτοια μόρια, το BMS-687453 και το BMS-711939 οδήγησαν σε αύξηση της apoA-I και της HDL σε διαγονιδιακά ποντίκια. Το BMS711939 επάγει την αποβολή της χοληστερόλης με τη χολή, η οποία ενισχύεται από τη συγχορήγηση

ενός αγωνιστή για τον υποδοχέα Χ του ήπατος (liver X receptor, LXR).105 Οι θειαζολιδινεδιόνες, που χρησιμοποιούνται στη θεραπευτική αγωγή του ΣΔ τύπου 2. είναι αγωνιστές των PPARγ. Δύο μεγάλες κλινικές μελέτες, η ADOPT και η PROACTIVE, έδειξαν ότι η ροσιγλιταζόνη και η πιογλιταζόνη αντίστοιχα, επιφέρουν 5-10% αύξηση των επιπέδων της HDL.106,107 Η ευνοϊκή επίδραση των PPARγ αγωνιστών στην HDL επιβεβαιώθηκε σε μια μετα-ανάλυση μεγάλου αριθμού τυχαιοποιημένων μελετών αναφορικά με την δράση των θειαζολιδινεδιονών.108 Ωστόσο, η ροσιγλιταζόνη έχει συσχετισθεί με αυξημένο κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου και θανάτου από καρδιαγγειακά αίτια.109 Οι μικτοί αγωνιστές με δράση τόσο στους PPARα όσο και τους PPARγ μπορούν να έχουν θέση στην ταυτόχρονη ρύθμιση του μεταβολισμού της γλυκόζης και των λιπιδίων. Τέτοιοι παράγοντες είναι τα μόρια tesaglitazar και muraglitazar που φάνηκε να αυξάνουν την HDL έως και 16%.110,111 Ωστόσο, η ανάλυση των μελετών φάσης 2 και 3 της muraglitazar ανέδειξε σημαντική αύξηση της συχνότητας καρδιαγγειακών επεισοδίων και της θνητότητας από κάθε αιτία, με αποτέλεσμα τη διακοπή της ανάπτυξής της.112 Τέλος, η ενεργοποίηση των PPARδ με τη χορήγηση αγωνιστών όπως ο GW 501516 προκάλεσαν σημαντική αύξηση των επιπέδων της HDL τόσο σε πειραματικά μοντέλα113 όσο και σε ανθρώπους114 στους οποίους συνοδεύτηκε από μείωση των τριγλυκεριδίων (σε αντίθεση με τα πειραματόζωα που δεν παρατηρήθηκε αντίστοιχη μείωση). Νιασίνη Η νιασίνη (νικοτινικό οξύ) αποτελεί τον πιο αποτελεσματικό διαθέσιμο στην κλινική πράξη παράγοντα για την αντιμετώπιση των χαμηλών επιπέδων HDL,8 προκαλώντας αύξηση κατά 20% έως και 30%.115-122 Ταυτόχρονα η νιασίνη μπορεί να μειώσει τα επίπεδα τριγλυκεριδίων κατά 40% - 50% και της LDL κατά 20%.115,116 Η νιασίνη μειώνει τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων καταστέλλοντας τη λιπόλυση στο λιπώδη ιστό μέσω αναστολής της

21


ATHIR 23:Layout 1

9/15/09

12:59 PM

Page 22

ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2009

ορμονοευαίσθητης λιπάσης του λιπώδους ιστού.117 Παράλληλα, φαίνεται να διεγείρει την έξοδο χοληστερόλης από τα μακροφάγα αυξάνοντας τη δραστικότητα του ABCA1.118 Ωστόσο, οι παρενέργειες της νιασίνης μπορεί να είναι σοβαρές, όπως διαταραχή του γλυκαιμικού ελέγχου και ηπατοτοξικότητα. Οι παρενέργειες αυτές είναι συχνότερες με τις παλαιότερες μορφές άμεσης απελευθέρωσης, ενώ μειώνονται με τα νεότερα σκευάσματα βραδείας απελευθέρωσης.8 Ισχυρά δεδομένα υπέρ της χρήσης της νιασίνης προέκυψαν από τη μελέτη Coronary Drug Project (CDP) η οποία αξιολόγησε τη χορήγηση νιασίνης ως μονοθεραπεία σε μεγάλο δείγμα ανδρών μετά από ΕΜ και ανέδειξε μείωση κατά 27% της επίπτωσης μη θανατηφόρων εμφραγμάτων στα 6 χρόνια119 και 11% της ολικής θνητότητας στα 15 χρόνια.120 Η συμβολή της νιασίνης στην προστασία από την καρδιαγγειακή νόσο αναδείχτηκε και σε άλλες μελέτες, οι οποίες αξιολόγησαν τη συγχορήγηση της με άλλα αντιυπερλιπιδαιμικά φάρμακα όπως οι στατίνες.121 Συγκεκριμένα, στη μελέτη ARBITER 3 η προσθήκη νιασίνης στην αγωγή με στατίνη σε ασθενείς με γνωστή ΣΝ και χαμηλή ΗDL, επιβράδυνε την εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης σύμφωνα με τις μεταβολές του ΙΜΤ.122 Το όφελος που προκύπτει από τη χρήση της νιασίνης αποδόθηκε ως επί το πλείστον στην ικανότητα της να αυξάνει την HDL. Ωστόσο, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που συχνά συνοδεύουν τη χορήγηση της περιορίζουν την ευρεία χρήση της, ιδιαίτερα όσον αφορά τους ασθενείς με ΣΔ. Στατίνες Οι στατίνες συνδέονται με μέτρια αύξηση των επιπέδων HDL της τάξης του 5 με 15%, δράση που είναι περισσότερο έκδηλη με τη ροσουβαστατίνη.123 Ο μηχανισμός πίσω από την αύξηση της HDL δεν είναι πλήρως κατανοητός. Ωστόσο, φαίνεται να συμβάλλουν, αφενός η μείωση των apoB- λιποπρωτεϊνών που προκαλούν οι στατίνες, με αποτέλεσμα μειωμένη δράση της CETP καθώς δεν έχει αρκετό υπόστρωμα και αφετέρου η αύξηση της παραγωγής apoA-I από το ήπαρ. Σε μια πρόσφατη post-hoc ανάλυση που περιελάμ-

22

βανε 1455 ασθενείς με χαμηλή HDL, οι στατίνες συσχετίστηκαν με μείωση της στεφανιαίας αθηρωμάτωσης σε κάθε περίπτωση που η HDL έπεφτε κατά τουλάχιστον 7.5%, ανεξάρτητα από τα επίπεδα LDL.124 Εντούτοις, οι στατίνες, λόγω της μέτριας δράσης τους στην HDL δεν επαρκούν σαν μονοθεραπεί�� για την αύξηση της.125 Αναστολείς υποδοχέων κανναβινοείδων-1 Η rimonabant είναι ο πρώτος εκλεκτικός αναστολές των υποδοχέων κανναβινοειδών-1 που χρησιμοποιήθηκε στη φαρμακευτική αντιμετώπιση της παχυσαρκίας, λόγω της ιδιότητας της να προκαλεί ανορεξία. Η rimonabant αξιολογήθηκε στο πρόγραμμα Rimonabant in Obesity (RIO) το οποίο συμπεριέλαβε τέσσερις μελέτες: RIO– Europe,126 RIO- North America,127 RIO-Lipids128 και RIO- Diabetes,129 οι οποίες συνέκριναν τη χορήγηση 5 και 20 mg rimonabant σε σχέση με εικονικό φάρμακο σε 6600 ασθενείς. Οι RIO-Europe (n=1.508) και RIO-North America (n=3.045) ανέδειξαν ότι η χορήγηση rimonabant 20 mg οδηγεί σε σημαντική απώλεια βάρους (4.7 - 5.4 kg) σε σχέση με το εικονικό φάρμακο με παράλληλη αύξηση της HDL (8.9% και 7.2% κατά μέσο όρο αντίστοιχα) και μείωση των τριγλυκεριδίων (15.1% και 13.2% κατά μέσο όρο αντίστοιχα) ένα χρόνο μετά την έναρξη.126,127 Τα αποτελέσματα αυτά επιβεβαιώθη-καν από τη RIO-Lipids (μέση αύξηση HDL 8.1%) και τη RIO- Diabetes (μέση αύξηση HDL 8.4%).128 Επιπλέον στη RIO-Europe, ο αριθμός των ατόμων με μεταβολικό σύνδρομο μειώθηκε κατά 50% και παράλληλα με την απώλεια βάρους παρατηρήθηκε μείωση των τριγλυκεριδίων κατά 11% και αύξηση της HDL κατά 27%.126 Ακολούθησε ανάλυση δεδομένων ενός χρόνου από τις τέσσερις μελέτες με σκοπό να εκτιμήσει κατά πόσο η βελτίωση των μεταβολικών παραμέτρων ήταν αποτέλεσμα άμεσης φαρμακολογικής δράσης ή της απώλειας βάρους.130 Σύμφωνα με αυτή, τουλάχιστον το 45% της συνολικής μεταβολής της HDL οφείλετο στην άμεση δράση της ουσίας. Δύο χρόνια μετά την έναρξη των μελετών τα δεδομένα έδειξαν τη διατήρηση των ευνοϊ-

κών αποτελε- σμάτων όσον αφορά το βάρος και τους μεταβολικούς παράγοντες κινδύνου.131 Τον Οκτώβριο 2008, ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (European Medicines Agency EMEA) συνέστησε την αναστολή της άδειας κυκλοφορίας της rimonabant, γιατί συμπέρανε ότι τα οφέλη της δεν υπερτερούν των κινδύνων της.132 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Μετά την ανάπτυξη φαρμακολογικών παραγόντων (στατίνες) που μειώνουν αποτελεσματικά την LDL και τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, η ανάπτυξη χημικών μορίων με στόχο την αντιμετώπιση των χαμηλών HDL επιπέδων αποτελεί νέα πρόκληση στον τομέα της πρωτογενούς και δευτερογενούς πρόληψης της ΚΑΝ. Αρκετοί παράγοντες με ποικίλους μηχανισμούς δράσης βρίσκονται ήδη στο στάδιο των κλινικών μελετών. Ωστόσο, δεν πρέπει να ξεχνάμε ότι στην αντιμετώπιση, στόχος δεν αρκεί να είναι απλά η άνοδος των επιπέδων της αλλά η παραγωγή λειτουργικής HDL με ακέραιες προστατευτικές δράσεις. Στο μεταξύ, οι υγιεινοδιαιτητικές παρεμβάσεις (απώλεια βάρους, άσκηση, διακοπή καπνίσματος) αποτελούν χρήσιμα όπλα στην προσπάθεια αύξησης της HDL, ενώ σε επιλεγμένες περιπτώσεις ασθενών υψηλού κινδύνου και εφόσον τα παραπάνω μέτρα αποδειχθούν αναποτελεσματικά, μπορεί να χορηγηθεί κάποιος από τους διαθέσιμους φαρμακευτικούς παράγοντες.


ATHIR 23:Layout 1

9/15/09

12:59 PM

Page 23

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ - ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ Βιβλιογραφία 1. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F, et al; INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet. 2004;364:937-52. 2. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation. 2002;106(25):3143-421. 3. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol in 4444 patients with CHD. Lancet 1994;344:1383-89. 4. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, Isles CG, Lorimer AR, MacFarlane PW, McKillop JH, Packard CJ. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med. 1995;333(20):1301-17. 5. Gordon T, Castelli WP, Hjortland MC, Kannel WB, Dawber TR. High density lipoprotein as a protective factor against coronary heart disease. Am J Med. 1977;62(5):707-14. 6. Assmann G, Schulte H, von Eckardstein A, Huang Y. High-density lipoprotein cholesterol as a predictor of coronary heart disease risk. The PROCAM experience and pathophysiological implications for reverse cholesterol transport. Atherosclerosis. 1996;124(Suppl):S1120. 7. Sharrett AR, Ballantyne CM, Coady SA, Heiss G, Sorlie PD, Catellier D, Patsch W; Atherosclerosis Risk in Communities Study Group Coronary heart disease prediction from lipoprotein cholesterol levels, triglycerides, lipoprotein(a), apolipoproteins A-I and B, and HDL density subfractions: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Circulation. 2001;104(10):110813. 8. Chapman MJ, Assmann G, Fruchart JC, Shepherd J, Sirtori C; European Consensus Panel on HDL-C. Raising highdensity lipoprotein cholesterol with reduction of cardiovascular risk: the role of nicotinic acid--a position paper developed by the European Consensus Panel on HDL-C. Curr Med Res Opin. 2004;20(8):1253-68. 9. Gotto AM Jr, Brinton EA. Assessing low levels of high-density lipoprotein cholesterol as a risk factor in coronary heart disease: a working group report and update. J Am Coll Cardiol. 2004;43(5):71724. 10. Castelli WP, Garrison RJ, Wilson PW, Abbott RD, Kalousdian S, Kannel WB. Incidence of coronary heart disease and lipoprotein cholesterol levels: the Framingham Study. JAMA. 1986;256(20): 2835-38.

11. Gordon DJ, Rifkind BM. High-density lipoprotein the clinical implications of recent studies. N Engl J Med. 1989;321 (19):1311-16. 12. Maron DJ. The epidemiology of low levels of high-density lipoprotein cholesterol in patients with and without coronary artery disease. Am J Cardiol. 2000 21;86(12A):11L-14L. 13. Olsson AG, Schwartz GG, Szarek M, Sasiela WJ, Ezekowitz MD, Ganz P, Oliver MF, Waters D, Zeiher A High-density lipoprotein, but not low-density lipoprotein cholesterol levels influence short-term prognosis after acute coronary syndrome: results from the MIRACL trial. Eur Heart J. 2005;26(9): 890-96. 14. Doggen CJ, Smith NL, Lemaitre RN, Heckbert SR, Rosendaal FR, Psaty BM. Serum lipid levels and the risk of venous thrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24(10):1970-75. 15. Barter P. HDL: a recipe for longevity. Atheroscler Suppl. 2004;5(2):25-31. 16. Barzilai N, Atzmon G, Schechter C, Schaefer EJ, Cupples AL, Lipton R, Cheng S,Shuldiner AR Unique lipoprotein phenotype and genotype associated with exceptional longevity. JAMA. 2003;290(15):2030-40. 17. Franceschini G. Epidemiologic evidence for high-density lipoprotein cholesterol as a risk factor for coronary artery disease. Am J Cardiol. 2001;88(12A):9N-13N. 18. Assmann G, von Eckardstein A, Funke H. High density lipoproteins, reverse transport of cholesterol, and coronary artery disease. Insights from mutations. Circulation. 1993;87(4 Suppl):III28-34. 19. Lawn RM, Wade DP, Garvin MR, Wang X, Schwartz K, Porter JG, et al. The Tangier disease gene product ABC1 controls the cellular apolipoprotein-mediated lipid removal pathway. J Clin Invest. 1999;104(8):R25-31. 20. Khovidhunkit W, Kim MS, Memon RA, Shigenaga JK, Moser AH, Feingold KR, Grunfeld C. Effects of infection and inflammation on lipid and lipoprotein metabolism: mechanisms and conseque nces to the host. J Lipid Res. 2004;45(7) :1169-96. 21. Esteve E, Ricart W, Fern ndez-Real JM. Dyslipidemia and inflammation: an evolutionary conserved mechanism. Clin Nutr. 2005;24(1):16-31. 22. Navab M, Hama SY, Hough GP, Subbanagounder G, Reddy ST, Fogelman AM. A cell-free assay for detecting HDL that is dysfunctional in preventing the formation of or inactivating oxidized phospholipids. J Lipid Res. 2001;42(8) :1308-17. 23. Navab M, Hama-Levy S, Van Lenten BJ, Fonarow GC, Cardinez CJ, Castellani LW, et al. Mildly oxidized LDL induces an increased apolipoprotein J/paraoxonase ratio. J Clin Invest. 1997;99(8) :2005-19. 24. Cabana VG, Siegel JN, Sabesin SM. Effects of the acute phase response on the concentration and density distribu-

tion of plasma lipids and apolipoproteins. J Lipid Res. 1989;30(1):39-49. 25. Van Lenten BJ, Wagner AC, Nayak DP, Hama S, Navab M, Fogelman AM. Highdensity lipoprotein loses its anti-inflammatory properties during acute influenza a infection. Circulation. 2001; 103(18):2283-88. 26. Gu rin M, Le Goff W, Lassel TS, Van Tol A, Steiner G, Chapman MJ. Atherogenic role of elevated CE transfer from HDL to VLDL(1) and dense LDL in type 2 diabetes : impact of the degree of triglyceridemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001;21(2):282-88. 27. Lewis GF, Rader DJ. New insights into the regulation of HDL metabolism and reverse cholesterol transport. Circ Res. 2005;96(12):1221-32. 28. Hansel B, Giral P, Nobecourt E, Chantepie S, Bruckert E, Chapman MJ, Kontush A. Metabolic syndrome is associated with elevated oxidative stress and dysfunctional dense high-density lipoprotein particles displaying impaired antioxidative activity. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(10):4963-71. 29. Th rond P, Bonnefont-Rousselot D, Laureaux C, Vasson MP, Motta C, Legrand A, Delattre J. Copper oxidation of in vitro dioleolylphosphatidylcholine-enriched high-density lipoproteins: physicochemical features and cholesterol effluxing capacity. Arch Biochem Biophys. 1999;362(1):139-47. 30. Decossin C, Tailleux A, Fruchart JC, Fi vet C. Prevention of in vitro low-density lipoprotein oxidation by an albumincontaining Lp A-I subfraction. Biochim Biophys Acta. 1995;1255(1):31-38. 31. Nob court E, Jacqueminet S, Hansel B, Chantepie S, Grimaldi A, Chapman MJ, Kontush A. Defective antioxidative activity of small dense HDL3 particles in type 2 diabetes: relationship to elevated oxidative stress and hyperglycaemia. Diabetologia. 2005;48(3):529-38. 32. Rosenson RS. Low HDL-C: a secondary target of dyslipidemia therapy. Am J Med. 2005;118(10):1067-77. 33. Le Goff W, Guerin M, Chapman MJ. Pharmacological modulation of cholesteryl ester transfer protein, a new therapeutic target in atherogenic dyslipide mia. Pharmacol Ther. 2004;101(1):1738. 34. Curb JD, Abbott RD, Rodriguez BL, Masaki K, Chen R, Sharp DS, Tall AR. A prospective study of HDL-C and cholesteryl ester transfer protein gene mutations and the risk of coronary heart disease in the elderly. J Lipid Res. 2004;45(5):948-53. 35. Asztalos BF, Horvath KV, Kajinami K, Nartsupha C, Cox CE, Batista M, et al. Apolipoprotein composition of HDL in cholesteryl ester transfer protein deficiency. J Lipid Res. 2004;45(3):448-55. 36. Brousseau ME, O'Connor JJ Jr, Ordovas JM, Collins D, Otvos JD, Massov T, et al. Cholesteryl ester transfer protein TaqI B2B2 genotype is associated with higher HDL cholesterol levels and lower risk of coronary heart disease end

23


ATHIR 23:Layout 1

9/15/09

12:59 PM

Page 24

ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2009 points in men with HDL deficiency: Veterans Affairs HDL Cholesterol Intervention Trial. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;22(7):1148-54.

49. Singh IM, Shishehbor MH, Ansell BJ. High-density lipoprotein as a therapeutic target: a systematic review. JAMA. 2007;298(7):786-98.

37. Ordovas JM, Cupples LA, Corella D, Otvos JD, Osgood D, Martinez A, et al. Association of cholesteryl ester transfer protein-TaqIB polymorphism with variations in lipoprotein subclasses and coronary heart disease risk: the Framingham study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20(5):1323-29.

50. Kastelein JJ, van Leuven SI, Burgess L, Evans GW, Kuivenhoven JA, Barter PJ, et al; RADIANCE 1 Investigators. Effect of torcetrapib on carotid atherosclerosis in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2007;356(16):1620-30.

38. Brewer HB Jr. Increasing HDL Cholesterol Levels. N Engl J Med. 2004;350 (15):1491-94. 39. Tall AR. Plasma cholesteryl ester transfer protein. J Lipid Res. 1993;34 (8):1255-74. 40. Matsuura F, Wang N, Chen W, Jiang XC, Tall AR. HDL from CETP-deficient subjects shows enhanced ability to promote cholesterol efflux from macrophages in an apoE- and ABCG1-dependent pathway. J Clin Invest. 2006;116(5):1435-42. 41. Clark RW, Ruggeri RB, Cunningham D, Bamberger MJ.Description of the torcetrapib series of cholesteryl ester transfer proteininhibitors, including mechanism of action. J Lipid Res. 2006;47 (3):537-52. 42. Clark RW, Sutfin TA, Ruggeri RB, Willauer AT, Sugarman ED, MagnusAryitey G, et al. Raising high-density lipoprotein in humans through inhibition of cholesteryl ester transfer protein: an initial multidose study of torcetrapib. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24(3):490-97. 43. Brousseau ME, Schaefer EJ, Wolfe ML, Bloedon LT, Digenio AG, Clark RW, Mancuso JP, Rader DJ. Effects of an inhibitor of cholesteryl ester transfer protein on HDL cholesterol. N Engl J Med. 2004;350(15):1505-15. 44. McKenney JM, Davidson MH, Shear CL, Revkin JH. Efficacy and safety of torcetrapib, a novel cholesteryl ester transfer protein inhibitor, in individuals with below-average high-density lipoprotein cholesterol levels on a background of atorvastatin. J Am Coll Cardiol. 2006;48(9):1782-90. 45. Thuren T, Longcore A, Powell C, Strand J, Durham K, Shear C. Torcetrapib combined with atorvastatin raises HDL-C, lowers LDL-C, and is welltolerated: results from a Phase 2 dose-ranging trial. Presentation at American Heart Association Scientific Proceedings, Dallas, Texas, USA, 2005. 46. Tall AR, Yvan-Charvet L, Wang N. The failure of torcetrapib: was it the molecule or the mechanism? Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27(2):257-60. 47. Navab M, Anantharamaiah GM, Reddy ST, Van Lenten BJ, Ansell BJ, Fogelman AM. Mechanisms of disease: proatherogenic HDL--an evolving field. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2006;2(9):50411. 48. Zheng L, Nukuna B, Brennan ML, Sun M, Goormastic M, Settle M, et al. Apolipoprotein A-I is a selective target for myeloperoxidase-catalyzed oxidation and functional impairment in subjects with cardiovascular disease. J Clin Invest. 2004;114(4):529-41.

24

51. Bots ML, Visseren FL, Evans GW, Riley WA, Revkin JH, Tegeler CH, et al; RADIANCE 2 Investigators.Torcetrapib and carotid intima-media thickness in mixed dyslipidaemia (RADIANCE 2 study): a randomised, double-blind trial. Lancet. 2007;370:153-60. 52. Nicholls SJ, Tuzcu EM, Brennan DM, Tardif JC, Nissen SE. Cholesteryl ester transfer protein inhibition, high-density lipoprotein raising, and progression of coronary atherosclerosis: insights from ILLUSTRATE (Investigation of Lipid Level Management Using Coronary Ultrasound to Assess Reduction of Atherosclerosis by CETP Inhibition and HDL Elevation). Circulation. 2008;118(24): 2506-14. 53. Vergeer M, Bots ML, van Leuven SI, Basart DC, Sijbrands EJ, Evans GW, et al. Cholesteryl ester transfer protein inhibitor torcetrapib and off-target toxicity: a pooled analysis of the rating atherosclerotic disease change by imaging with a new CETP inhibitor (RADIANCE) trials. Circulation. 2008;118(24):251522. 54. Forrest MJ, Bloomfield D, Briscoe RJ, Brown PN, Cumiskey AM, Ehrhart J, et al. Torcetrapib-induced blood pressure elevation is independent of CETP inhibition and is accompanied by increased circulating levels of aldosterone. Br J Pharmacol. 2008;154(7):1465-73. 55. Stroes ES, Kastelein JJ, Bernardeau A. Absence of effect of R1658/ JTT-705 and tissue expression of renin-angiotensin system related genes in rats. J Am Coll Cardiol. 2008;51(suppl 1):A322. 56. Okamoto H, Yonemori F, Wakitani K, Minowa T, Maeda K, Shinkai H. A cholesteryl ester transfer protein inhibitor attenuates atherosclerosis in rabbits. Nature. 2000;406(6792):203-7. 57. Huang Z, Inazu A, Nohara A, Higashikata T, Mabuchi H. Cholesteryl ester transfer protein inhibitor (JTT-705) and the development of atherosclerosis in rabbits with severe hypercholesterolaemia. Clin Sci (Lond). 2002;103(6) :587-94. 58. Kuivenhoven, J. A., de Grooth, G. J., Kawamura, H., Klerkx, A. H.,Wilhelm, F., Kastelein, J. J. P. Inhibition of cholesteryl ester transfer protein by JJT-705 in combination with pravastatin in type II dyslipidemia. Venice, Italy: Presentation at the XV International Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism. 2004 59. de Grooth GJ, Kuivenhoven JA, Stalenhoef AF, de Graaf J, Zwinderman AH, Posma JL, van Tol A, Kastelein JJ. Efficacy and safety of a novel cholesteryl ester transfer protein inhibitor, JTT-705, in humans: a randomized phase II doseresponse study. Circulation. 2002;105 (18):2159-65. 60. Kuivenhoven JA, de Grooth GJ, Kawamura H, Klerkx AH, Wilhelm F, Trip MD,

Kastelein JJ. Effectiveness of inhibition of cholesteryl ester transfer protein by JTT-705 in combination with pravastatin in type II dyslipidemia. Am J Cardiol. 2005;95(9):1085-88. 61. Klerkx AH, El Harchaoui K, van der Steeg WA, Boekholdt SM, Stroes ES, Kastelein JJ, Kuivenhoven JA. Cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibition beyond raising high-density lipoprotein cholesterol levels: pathways by which modulation of CETP activity may alter atherogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26(4):706-15 62. Goyal J, Wang K, Liu M, Subbaiah PV. Novel function of lecithin-cholesterol acyltransferase. Hydrolysis of oxidized polar phospholipids generated during lipoprotein oxidation. J Biol Chem. 1997;272(26):16231-39. 63. Sugano M, Sawada S, Tsuchida K, Makino N, Kamada M. Low density lipoproteins develop resistance to oxidative modification due to inhibition of cholesteryl ester transfer protein by a monoclonal antibody. J Lipid Res. 2000;41(1):126-33. 64. Cazita PM, Berti JA, Aoki C, Gidlund M, Harada LM, Nunes VS, Quint o EC, Oliveira HC. Cholesteryl ester transfer protein expression attenuates atherosclerosis in ovariectomized mice. J Lipid Res. 2003;44(1):33-40. 65. Rubin EM, Krauss RM, Spangler EA, Verstuyft JG, Clift SM. Inhibition of early atherogenesis in transgenic mice by human apolipoprotein AI. Nature. 1991;353(6341):265-77. 66. Benoit P, Emmanuel F, Caillaud JM, Bassinet L, Castro G, Gallix P, et al. Somatic gene transfer of human ApoA-I inhibits atherosclerosis progression in mouse models. Circulation. 1999;99(1): 105-10. 67. Plump AS, Azrolan N, Odaka H, Wu L, Jiang X, Tall A, Eisenberg S, Breslow JL. ApoA-I knockout mice: characterization of HDL metabolism in homozygotes and identification of a post-RNA mechanism of apoA-I up-regulation in heterozygotes. J Lipid Res. 1997;38(5):1033-47. 68. Meyers CD, Kashyap ML. Pharmacologic elevation of high-density lipoproteins: recent insights on mechanism of action and atherosclerosis protection. Curr Opin Cardiol. 2004;19(4):366-73. 69. Navab M, Anantharamaiah GM, Reddy ST, Hama S, Hough G, Grijalva VR, et al. Apolipoprotein A-I mimetic peptides. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005; 25(7):1325-31. 70. Reddy ST, Anantharamaiah GM, Navab M, Hama S, Hough G, Grijalva V, et al. Oral amphipathic peptides as therapeutic agents. Expert Opin Investig Drugs. 2006;15(1):13-21 71. Garber DW, Datta G, Chaddha M, Palgunachari MN, Hama SY, Navab M, et al. A new synthetic class A amphipathic peptide analogue protects mice from diet-induced atherosclerosis. J Lipid Res. 2001;42(4):545-52. 72. Ou Z, Ou J, Ackerman AW, Oldham KT, Pritchard KA Jr. L-4F, an apolipoprotein A-1 mimetic, restores nitric oxide and superoxide anion balance in low-density lipoprotein-treated endothelial cells. Circulation. 2003;107(11):1520-24.


ATHIR 23:Layout 1

9/15/09

12:59 PM

Page 25

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ - ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ 73. Li X, Chyu KY, Faria Neto JR, Yano J, Nathwani N, Ferreira C, et al. Differential effects of apolipoprotein A-I-mimetic peptide on evolving and established atherosclerosis in apolipoprotein E-null mice. Circulation. 2004;110(12):1701-5. 74. Navab M, Anantharamaiah GM, Hama S, Garber DW, Chaddha M, Hough G, Lallone R, Fogelman AM. Oral administration of an Apo A-I mimetic Peptide synthesized from D-amino acids dramatically reduces atherosclerosis in mice independent of plasma cholesterol. Circulation. 2002;105(3):290-92. 75. Gupta H, Dai L, Datta G, Garber DW, Grenett H, Li Y, Mishra V, et al. Inhibition of lipopolysaccharide-induced inflammatory responses by an apolipoprotein AI mimetic peptide. Circ Res. 2005;97 (3):236-43. 76. Kruger AL, Peterson S, Turkseven S, Kaminski PM, Zhang FF, Quan S, Wolin MS, Abraham NG. D-4F induces heme oxygenase-1 and extracellular superoxide dismutase, decreases endothelial cell sloughing, and improves vascular reactivity in rat model of diabetes. Circulation. 2005;111(23):3126-34. 77. Sirtori CR, Calabresi L, Franceschini G, Baldassarre D, Amato M, Johansson J, et al. Cardiovascular status of carriers of the apolipoprotein A-I(Milano) mutant: the Limone sul Garda study. Circulation. 2001;103(15):1949-54. 78. Franceschini G, Calabresi L, Chiesa G, Parolini C, Sirtori CR, Canavesi M, Bernini F. Increased cholesterol efflux potential of sera from ApoA-IMilano carriers and transgenic mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999;19(5):1257-62. 79. Calabresi L, Franceschini G, Sirtori CR, De Palma A, Saresella M, Ferrante P, Taramelli D. Inhibition of VCAM-1 expression in endothelial cells by reconstituted high density lipoproteins. Biochem Biophys Res Commun. 1997;238(1):61-65 80. Nanjee MN, Doran JE, Lerch PG, Miller NE. Acute effects of intravenous infusion of ApoA1/phosphatidylcholine discs on plasma lipoproteins in humans. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999;19(4):979-89. 81. Spieker LE, Sudano I, H rlimann D, Lerch PG, Lang MG, Binggeli C, et al. High-density lipoprotein restores endothelial function in hypercholesterolemic men. Circulation. 2002;105 (12): 1399-402. 82. Bisoendial RJ, Hovingh GK, Levels JH, Lerch PG, Andresen I, Hayden MR, Kastelein JJ, Stroes ES. Restoration of endothelial function by increasing highdensity lipoprotein in subjects with isolated low high-density lipoprotein. Circulation. 2003;107(23):2944-48. 83. Nicholls SJ, Dusting GJ, Cutri B, Bao S, Drummond GR, Rye KA, Barter PJ.Reconstituted high-density lipoproteins inhibit the acute pro-oxidant and proinflammatory vascular changes induced by a periarterial collar in normocholesterolemic rabbits. Circulation. 2005;111(12):1543-50. 84. Cockerill GW, Huehns TY, Weerasinghe A, Stocker C, Lerch PG, Miller NE, Haskard DO. Elevation of plasma highdensity lipoprotein concentration re-

duces interleukin-1-induced expression of E-selectin in an in vivo model of acute inflammation. Circulation. 2001;103(1): 108-12. 85. Newton RS, Krause BR. HDL therapy for the acute treatment of atherosclerosis. Atheroscler Suppl. 2002;3(4):31-8. 86. Nissen SE, Tsunoda T, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Cooper CJ, Yasin M, et al. Effect of recombinant ApoA-I Milano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes: a randomized controlled trial. JAMA. 2003;290(17):2292-300. 87. Tardif JC, Gr goire J, L'Allier PL, Ibrahim R, Lesp rance J, Heinonen TM, et al. Effect of rHDL on Atherosclerosis-Safety and Efficacy (ERASE) Investigators. Effects of reconstituted high-density lipoprotein infusions on coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA. 2007;297(15):1675-82. 88. Navab M, Hama S, Hough G, Fogelman AM. Oral synthetic phospholipid (DMPC) raises high-density lipoprotein cholesterol levels, improves high-density lipoprotein function, and markedly reduces atherosclerosis in apolipoprotein E-null mice. Circulation. 2003;108 (14):1735-39. 89. Burgess JW, Neville TA, Rouillard P, Harder Z, Beanlands DS, Sparks DL. Phosphatidylinositol increases HDL-C levels in humans. J Lipid Res. 2005;46 (2): 350-55. 90. Kersten S. Peroxisome proliferator activated receptors and lipoprotein metabolism. PPAR Res. 2008;132960. 91. Birjmohun RS, Hutten BA, Kastelein JJ, Stroes ES. Efficacy and safety of highdensity lipoprotein cholesterol-increasing compounds: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Coll Cardiol. 2005;45(2):185-97. 92. Frick MH, Elo O, Haapa K, Heinonen OP, Heinsalmi P, Helo P, et al. Helsinki Heart Study: primary-prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med. 1987;317(20):1237-45. 93. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, Fye CL, Anderson JW, Elam MB, et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. N Engl J Med. 1999;341(6):410-18. 94. Trial of clofibrate in the treatment of ischaemic heart disease. Five-year study by a group of physicians of the Newcastle upon Tyne region. BMJ. 1971;4 (5790):767-75. 95. Ischaemic heart disease: a secondary prevention trial using clofibrate. Report by a research committee of the Scottish Society of Physicians. BMJ. 1971;4:77584. 96. A co-operative trial in the primary prevention of ischaemic heart disease using clofibrate. Report from the Committee of Principal Investigators. Br Heart J. 1978;40(10):1069-118.

97. WHO cooperative trial on primary prevention of ischaemic heart disease with clofibrate to lower serum cholesterol: final mortality follow-up. Report of the Committee of Principal Investigators. Lancet. 1984;2:600-4. 98. Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease: the Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) study. Circulation. 2000;102(1):21-27. 99. Effect of fenofibrate on progression of coronary-artery disease in type 2 diabetes: the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, a randomised study. Lancet. 2001;357:905-10. 100. Ericsson CG, Hamsten A, Nilsson J, Grip L, Svane B, de Faire U. Angiographic assessment of effects of bezafibrate on progression of coronary artery disease in young male postinfarction patients. Lancet. 1996;347:849-53. 101. Frick MH, Syv nne M, Nieminen MS, Kauma H, Majahalme S, Virtanen V, et al. Prevention of the angiographic progression of coronary and vein-graft atherosclerosis by gemfibrozil after coronary bypass surgery in men with low levels of HDL cholesterol. Lopid Coronary Angiography Trial (LOCAT) Study Group. Circulation. 1997;96(7): 2137-43. 102. Meade T, Zuhrie R, Cook C, Cooper J. Bezafibrate in men with lower extremity arterial disease: randomised controlled trial. BMJ. 2002;325:1139. 103. Keech A, Simes RJ, Barter P, Best J, Scott R, Taskinen MR, et al. FIELD study investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet. 2005;366:1849-61. 104. Kuwabara K, Murakami K, Todo M, Aoki T, Asaki T, Murai M, Yano J.A novel selective peroxisome proliferator-activated receptor alpha agonist, 2-methyl-c-5-[4[5-methyl-2-(4-methylphenyl)-4oxazolyl]butyl]-1,3-dioxane-r-2-ca rboxylic acid (NS-220), potently decreases plasma triglyceride and glucose levels and modifies lipoprotein profiles in KK-Ay mice. J Pharmacol Exp Ther. 2004;309(3):970-7. 105. Mukherjee R, Locke KT, Miao B, Meyers D, Monshizadegan H, Zhang R, et al. Novel peroxisome proliferator-activated receptor alpha agonists lower low-density lipoprotein and triglycerides, raise high-density lipoprotein, and synergistically increase cholesterol excretion with a liver X receptor agonist. J Pharmacol Exp Ther. 2008;327(3):716-26. 106. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, Herman WH, Holman RR, Jones NP, et al. ADOPT Study Group. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med. 2006;355(23):2427-43. 107. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Moules IK, et al. PROactive investigators. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macro Vascular Events): a randomised controlled trial. Lancet. 2005; 366:1279-89.

25


ATHIR 23:Layout 1

9/15/09

12:59 PM

Page 26

ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2009

108. Chiquette E, Ramirez G, Defronzo R. A meta-analysis comparing the effect of thiazolidinediones on cardiovascular risk factors. Arch Intern Med. 2004;164(19):2097-104.

JM, Sanmarco ME, Azen SP, Blankenhorn DH. Beneficial effects of colestipolniacin on coronary atherosclerosis. A 4-year follow-up. JAMA. 1990;264(23): 3013-17.

109. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med. 2007;356(24):2457-71.

117. Karpe F, Frayn KN. The nicotinic acid receptor--a new mechanism for an old drug. Lancet. 2004;363:1892-94.

110. Buse JB, Rubin CJ, Frederich R, Viraswami-Appanna K, Lin KC, Montoro R, Shockey G, Davidson JA. Muraglitazar, a dual (alpha/gamma) PPAR activator: a randomized, double-blind, placebo-controlled, 24-week monotherapy trial in adult patients with type 2 diabetes. Clin Ther. 2005;27(8):1181-95. 111. Skrumsager BK, Nielsen KK, M ller M, Pabst G, Drake PG, Edsberg B. Ragaglitazar: the pharmacokinetics, pharmacodynamics, and tolerability of a novel dual PPAR alpha and gamma agonist in healthy subjects and patients with type 2 diabetes. J Clin Pharmacol. 2003;43(11):1244-56. 112. Nissen SE, Wolski K, Topol EJ. Effect of muraglitazar on death and major adverse cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus. JAMA. 2005;294(20):2581-86. 113. Oliver WR Jr, Shenk JL, Snaith MR, Russell CS, Plunket KD, Bodkin NL, et al. A selective peroxisome proliferator-activated receptor delta agonist promotes reverse cholesterol transport. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(9):5306-11. 114. Sprecher DL, Massien C, Pearce G, Billin AN, Perlstein I, Willson TM, et al. Triglyceride:high-density lipoprotein cholesterol effects in healthy subjects administered a peroxisome proliferator activated receptor delta agonist. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27(2):359-65. 115. Carlson LA, Rosenhamer G. Reduction of mortality in the Stockholm Ischaemic Heart Disease Secondary Prevention Study by combined treatment with clofibrate and nicotinic acid. Acta Med Scand. 1988;223(5):405-18. 116. Cashin-Hemphill L, Mack WJ, Pogoda

26

118. Rubic T, Trottmann M, Lorenz RL. Stimulation of CD36 and the key effector of reverse cholesterol transport ATP-binding cassette A1 in monocytoid cells by niacin. Biochem Pharmacol. 2004;67(3): 411-19. 119. Clofibrate and niacin in coronary heart disease. JAMA. 1975;231(4):360-81. 120. Canner PL, Berge KG, Wenger NK, Stamler J, Friedman L, Prineas RJ, Friedewald W. Fifteen year mortality in Coronary Drug Project patients: longterm benefit with niacin. J Am Coll Cardiol. 1986;8(6):1245-55. 121. Taylor AJ, Sullenberger LE, Lee HJ, Lee JK, Grace KA. Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER) 2: a double-blind, placebo-controlled study of extended-release niacin on atherosclerosis progression in secondary prevention patients treated with statins. Circulation. 2004;110(23):3512-17. 122. Taylor AJ, Lee HJ, Sullenberger LE. The effect of 24 months of combination statin and extended-release niacin on carotid intima-media thickness: ARBITER 3. Curr Med Res Opin. 2006;22(11):2243-50. 123. Jones PH, Davidson MH, Stein EA, Bays HE, McKenney JM, Miller E, Cain VA, Blasetto JW; STELLAR Study Group. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR* Trial). Am J Cardiol. 2003;92(2):152-60. 124. Heart Protection Study Collaborative Group MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2002;360:7-22.

125. Ansell BJ. Rationale for combination therapy with statin drugs in the treatment of dyslipidemia. Curr Atheroscler Rep. 2005;7(1):29-33. 126. Van Gaal LF, Rissanen AM, Scheen AJ, Ziegler O, R ssner S; RIO-Europe Study Group. Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet. 2005;365:1389-97. 127. Pi-Sunyer FX, Aronne LJ, Heshmati HM, Devin J, Rosenstock J; RIO-North America Study Group. Effect of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients: RIONorth America: a randomized controlled trial. JAMA. 2006;295(7):761-75. 128. Despr s JP, Golay A, Sj str m L; Rimonabant in Obesity-Lipids Study Group. Effects of rimonabant on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia. N Engl J Med. 2005;353 (20):2121-34. 129. Scheen AJ, Finer N, Hollander P, Jensen MD, Van Gaal LF; RIO-Diabetes Study Group. Efficacy and tolerability of rimonabant in overweight or obese patients with type 2 diabetes: a randomised controlled study. Lancet. 2006;368:1660-72. 130. Van Gaal L, Pi-Sunyer X, Despr s JP, McCarthy C, Scheen A. Efficacy and safety of rimonabant for improvement of multiple cardiometabolic risk factors in overweight/obese patients: pooled 1year data from the Rimonabant in Obesity (RIO) program. Diabetes Care. 2008;31(Suppl 2):S229-40. 131. Van Gaal LF, Scheen AJ, Rissanen AM, R ssner S, Hanotin C, Ziegler O; RIOEurope Study Group. Long-term effect of CB1 blockade with rimonabant on cardiometabolic risk factors: two year results from the RIO-Europe Study. Eur Heart J. 2008;29(14):1761-71. 132. EMEA website: http://www.emea.europa.eu/


ATHIR 23:Layout 1

9/15/09

12:59 PM

Page 27

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ - ΠΡΟΛΗΨΗ

Πρόληψη Ισχαιμικών Αγγειακών Εγκεφαλικών Επεισοδίων Χαράλαμπος Μηλιώνης1*, Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας Κωνσταντίνος Σπέγγος2, Επίκουρος Καθηγητής Νευρολογίας Κωνσταντίνος Βέμμος3, Αν. Διευθυντής Ε.Σ.Υ. 1Τομέας Παθολογίας Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων, Α Νευρολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών - Αιγινήτειο Νοσοκομείο, Ιατρική Σχολή Αθηνών, 3Μονάδα Οξέων Αγγειακών Εγκεφαλικών Επεισοδίων, Νοσοκομείο Αλεξάνδρα, Θεραπευτική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών 2

Τα Αγγειακά Εγκεφαλικά Επεισόδια (ΑΕΕ) αποτελούν παγκοσμίως έναν από τους σημαντικότερους παράγοντες νοσηρότητας και θνησιμότητας. Πρόκειται για επείγοντα ιατρικά περιστατικά με θνητότητα που υπερβαίνει το 30%. Η ετήσια επίπτωση στην Ελλάδα υπολογίζεται στους 310/100000 για τις ηλικίες άνω των 45 ετών. Η ετήσια θνητότητα προσεγγίζει το 37%. Ωστόσο, πρέπει να σημειωθεί ότι τα ΑΕΕ συνοδεύονται από μεγάλη νοσηρότητα και μόνιμη αναπηρία και φέρουν σημαντικό οικονομικό και κοινωνικό φορτίο. Περισσότερο από 80% των ΑΕΕ είναι ισχαιμικού τύπου και αποτελούν μια από τις εκδηλώσεις της αθηροσκληρωτικής νόσου. Η πρόληψή τους τόσο στην πρωτογενή φροντίδα όσο και δευτερογενώς ακολουθεί κατά κανόνα τις αρχές πρόληψης της καρδιαγγειακής νόσου αθηρωματικής αιτιολογίας. 1. ΠΡΩΤΟΓΕΝΗΣ ΠΡΟΛΗΨΗ Στόχος της πρωτογενούς πρόληψης είναι η μείωση του κινδύνου εμφάνισης ΑΕΕ σε ασυμπτωματικά άτομα. Πρωταρχικό μέλημα είναι η τροποποίηση (και σε ευρύτερη κλίμακα η μείωση του επιπολασμού) των παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου.

ρώδη διαβήτη, νεφρική ή αγγειακή νόσο. Παρόμοιοι στόχοι προτείνονται και για τους ηλικιωμένους ασθενείς με μεμονωμένη συστολική υπέρταση. Στις περισσότερες μελέτες σύγκρισης διαφορετικών αντιυπερτασικών παραγόντων δεν αναδείχτηκε η υπεροχή κάποιας συγκεκριμένης κατηγορίας. Ωστόσο, αξίζει να σημειωθεί ότι στη μελέτη LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension), η χορήγηση λοσαρτάνης πλεονεκτούσε στη μείωση των ΑΕΕ σε σύγκριση με την ατενολόλη σε υπερτασικούς ασθενείς με υπερτροφία της αριστερής κοιλίας και στη μελέτη ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) η θεραπεία με βάση τη χλωροθαλιδόνη έναντι της αμλοδιπίνης και της λισινοπρίλης. 1.2. Σακχαρώδης διαβήτης Δεν υπάρχουν στοιχεία που να αποδεικνύουν ότι η καλύτερη ρύθμιση της γλυχαιμίας μειώνει τον κίνδυνο ΑΕΕ. Σε διαβητικούς ασθενείς η ρύθμιση της ΑΠ σε επίπεδα κάτω των 130/80 mmHg και η χορήγηση στατινών μειώνει τον κίνδυνο μειζόνων καρδιαγγειακών συμβαμάτων, συμπεριλαμβανομένων και των ΑΕΕ.

1.1. Υπέρταση Υπάρχει άμεση και ισχυρή συσχέτιση μεταξύ των αυξημένων τιμών της αρτηριακής πίεσης (ΑΠ > 120/80 mmHg) και της καρδιαγγειακής καθώς και της συνολικής θνησιμότητας. Αντίθετα, ακόμη και μικρές μειώσεις της ΑΠ (περίπου 2-3 mmHg) μειώνουν σημαντικά τον κίνδυνο θνησιμότητας εξαιτίας ΑΕΕ ή στεφανιαίων συμβαμάτων. Οι στόχοι της ΑΠ καθορίζονται σε επίτευξη επιπέδων χαμηλότερων από 140/90 mmHg, και ακόμη χαμηλότερα σε ασθενείς με σακχα-

1.3. Υπερλιπιδαιμία Σε μια μετα-ανάλυση 26 μελετών (που συμπεριέλαβε 95000 ασθενείς) η θεραπεία με στατίνες οδήγησε σε μείωση του κινδύνου ΑΕΕ από 3.4% σε 2.7%, που οφειλόταν κυρίως στη μείωση των μη θανατηφόρων ΑΕΕ από 2.7% σε 2.1%. Η ανασκόπηση αυτή συμπεριέλαβε και τη μελέτη Heart Protection Study, η οποία εν μέρει ήταν μελέτη δευτερογενούς πρόληψης. Η μελέτη αυτή κατέδειξε ότι ο κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών

από τους μυς με τις στατίνες είναι εξαιρετικά μικρός (1:10000). 1.4. Κάπνισμα Μελέτες παρατήρησης έδειξαν ότι το κάπνισμα αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για την εγκατάσταση ισχαιμικού ΑΕΕ τόσο στους άνδρες όσο και στις γυναίκες. Το παθητικό κάπνισμα πιθανόν σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ΑΕΕ. Σε μια μετα-ανάλυση διαπιστώθηκε ότι οι καπνιστές έχουν διπλάσιο κίνδυνο ισχαιμικού ΑΕΕ σε σύγκριση με τους μη καπνιστές. Στα άτομα που διακόπτουν το κάπνισμα ο κίνδυνος μειώνεται κατά 50%. Οι πρώτες ενδείξεις από την απαγόρευση του καπνίσματος στους χώρους εργασίας και στους κοινόχρηστους χώρους γενικότερα είναι ενθαρρυντικές για τη μείωση των αγγειακών συμβαμάτων. 1.5. Κατανάλωση οινοπνεύματος Η μεγάλη κατανάλωση οινοπνεύματος (>60 g ημερησίως) αυξάνει τον κίνδυνο τόσο των ισχαιμικών όσο και των αιμορραγικώνΑΕΕ. Αντίθετα, η ήπια κατανάλωση αλκοόλ (<12 g ημερησίως) σχετίζεται με μείωση του συνολικού κινδύνου εγκατάστασης ΑΕΕ και του κινδύνου εμφάνισης ισχαιμικού ΑΕΕ. Τέλος, μέτρια κατανάλωση αλκοόλ (12–24 g ημερησίως) σχετίζεται με σημαντική μείωση (κατά 28%) του κινδύνου εμφάνισης ισχαιμικών ΑΕΕ (RR 0.72; 95% CI 0.57-0.91). 1.6. Σωματική δραστηριότητα και άσκηση Σύμφωνα με τα αποτελέσματα μιας μετα-ανάλυσης, ο κίνδυνος ΑΕΕ είναι μικρότερος στα σωματικά δραστήρια άτομα. Τα άτομα με μέτριο επίπεδο φυσικής κατάστασης έχουν μικρότερο κίνδυνο

27


ATHIR 23:Layout 1

9/15/09

12:59 PM

Page 28

ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2009

σε σύγκριση με τα άτομα που δεν ασκούνται καθόλου (RR 0.80; 95% CI 0.74-0.86). Η συσχέτιση αυτή αποδίδεται εν μέρει στη μείωση του σωματικού βάρους, της αρτηριακής πίεσης και των τιμών των λιπιδιών και της γλυκόζης γλυκόζης. Η σωματική άσκηση κατά τον ελεύθερο χρόνο (2 έως 5 ώρες τη βδομάδα) έχει συσχετιστεί με την εμφάνιση ηπιότερων ΑΕΕ και με καλύτερη βραχυπρόθεσμη έκβαση. 1.7. Διατροφή 1.7.1. Φρούτα, λαχανικά και κατανάλωση ψαριού Σύμφωνα με μελέτες παρατήρησης η αυξημένη κατανάλωση φρούτων και λαχανικών σχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο ΑΕΕ. Ο κίνδυνος ισχαιμικού ΑΕΕ έχει βρεθεί ότι είναι μικρότερος μεταξύ των ατόμων που τρώνε ψάρι τουλάχιστον μια φορά το μήνα (RR 0.69; 95% CI 0.48–0.99). Η κατανάλωση πλουσίων σε ασβέστιο γαλακτοκομικών έχει συσχετιστεί στον ιαπωνικό πληθυσμό με χαμηλότερη θνησιμότητα λόγω ΑΕΕ. Ωστόσο, σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη που συμμετείχαν μόνο γυναίκες, δε διαπιστώθηκε μείωση του αριθμού των στεφανιαίων συμβαμάτων και των ΑΕΕ παρά την κατά 8.2% μείωση της συνολικής πρόσληψης λίπους και την αύξηση της κατανάλωσης λαχανικών, φρούτων και δημητριακών. 1.7.2. Σωματικό βάρος Ο αυξημένος δείκτης μάζας σώματος (body mass index - BMI ≥25) σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο ΑΕΕ στους άνδρες και στις γυναίκες. Η συσχέτιση αυτή αποδίδεται στη συνύπαρξη αρτηριακής υπέρτασης και σακχαρώδους διαβήτη. Η παχυσαρκία, όπως εκφράζεται από την αυξημένη περιφέρεια της κοιλιάς, αποτελεί παράγοντα κινδύνου για ΑΕΕ στους άντρες, όχι όμως και στις γυναίκες. 1.7.3. Βιταμίνες Δεν έχει αποδειχθεί όφελος από την αύξηση της πρόσληψης αντιοξειδωτικών βιταμινών στη μείωση του κινδύνου από ΑΕΕ. Υπάρχουν ενδείξεις ότι τα υψηλά επίπεδα ομοκυστεΐνης σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ΑΕΕ. Στις ΗΠΑ και μετά τον υποχρεωτικό εμπλουτισμό των δημητριακών με φυλλικό

28

οξύ έχει διαπιστωθεί μείωση της θνησιμότητας εξαιτίας ΑΕΕ. Σύμφωνα με μια μετα-ανάλυση η πρόσληψη φυλλικού οξέος ως συμπλήρωμα στην τροφή μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο ΑΕΕ (RR 0.82; 95% CI 0.68-1.00). 1.8. Θεραπεία υποκατάστασης με οιστρογόνα σε γυναίκες μετα-εμμηνοπαυσιακής ηλικίας Στη τη μελέτη HERS II η θεραπεία ορμονικής υποκατάσταση σε υγιείς γυναίκες συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ισχαιμικού ΑΕΕ. Μια συστηματική ανασκόπηση της Cochrane έδειξε ότι η θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ΑΕΕ (RR 1.44; 95% CI 1.10-1.89). Επιπρόσθετα, μια επιμέρους ανάλυση των στοιχείων της τυχαιοποιημένης μελέτης Women's Health Initiative υποδεικνύει ότι ο κίνδυνος ΑΕΕ μεταξύ των γυναικών που λαμβάνουν ορμονική θεραπεία υποκατάστασης είναι αυξημένος όταν γίνεται παρατεταμένη χρήση ορμονών (> 5 χρόνια; RR 1.32; 95% CI 1.12-1.56). 1.9. Αντιαιμοπεταλιακή αγωγή 1.9.1. Άτομα χαμηλού κινδύνου Προς το παρόν δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα σχετικά με τη χορήγηση αντιαιμοπεταλιακών σε πληθυσμούς χαμηλού κινδύνου. Έξι μεγάλης κλίμακας τυχαιοποιημένες μελέτες διερεύνησαν τα οφέλη από τη χορήγηση ασπιρίνης στα πλαίσια της πρωτογενούς πρόληψης καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε άνδρες και γυναίκες (47293 υπό ασπιρίνη, 45580 στην ομάδα ελέγχου) μέσης ηλικίας 64.4 ετών. Η ασπιρίνη βρέθηκε ότι μειώνει τα στεφανιαία και γενικά τα καρδιαγγειακά συμβάματα, την καρδιαγγειακή θνησιμότητα και τη συνολική θνησιμότητα, όχι όμως και τα ΑΕΕ. Μεταξύ των γυναικών παρατηρήθηκε μείωση συνολικά των ΑΕΕ (OR 0.83; 95% CI 0.70-0.97) και ειδικότερα των ισχαιμικών ΑΕΕ (OR 0.76; 95% CI 0.63-0.93). Σε μια άλλη μελέτη με τη συμμετοχή 39876 υγιών γυναικών ηλικίας άνω των 45 ετών, η ασπιρίνη ελάττωσε το δεκαετή κίνδυνο ΑΕΕ στο σύνολό τους κατά 17% και κατά 24% τον κίνδυνο των ισχαιμικών ΑΕΕ (RR 0.76; 95% CI 0.630.93), ενώ προκάλεσε στατιστικά μη σημαντική αύξηση των αιμορραγικών ΑΕΕ.

1.9.2. Άτομα με πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου Μια συστηματική ανάλυση τυχαιοποιημένων μελετών που συνέκριναν μεταξύ αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων και placebo σε ασθενείς με αυξημένη αρτηριακή πίεση χωρίς προηγούμενο ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου έδειξε ότι η ασπιρίνη δεν ελάττωσε τα ΑΕΕ ή το σύνολο των καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Στη μελέτη CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance), ο συνδυασμός ασπιρίνης και κλοπιδογρέλης ήταν λιγότερο αποτελεσματικός από τη μονοθεραπεία με ασπιρίνη στην υποομάδα των ασθενών με πολλαπλούς αγγειακούς παράγοντες χωρίς ιστορικό ισχαιμικού επεισοδίου. 1.9.3. Αθηρωματική νόσος μεγάλων αγγείων Οι ασθενείς με αθηρωματική νόσο των μεγάλων αγγείων έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου, ΑΕΕ ή θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας. Έχει βρεθεί ότι η χορήγηση ασπιρίνης μειώνει τον κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου σε ασθενείς με ασυμπτωματική στένωση της καρωτίδας και περιορίζει τον κίνδυνο ΑΕΕ μετά από ενδαρτηρεκτομή. 1.10. Κολπική μαρμαρυγή Η κολπική μαρμαρυγή αποτελεί ισχυρό, ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου εμφάνισης ΑΕΕ. Μια μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων μελετών με διάρκεια παρακολούθησης τουλάχιστον τρεις μήνες έδειξε ότι η χορήγηση αντιαιμοπεταλιακών ελάττωσε τα ΑΕΕ (RR 0.78; 95% CI 0.65-0.94) σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή. Η επίτευξη στόχων INR 2.0-3.0 με τη χορήγης βαρφαρίνης ήταν πιο αποτελεσματική σε σύγκριση με την ασπιρίνη στην ελάττωση του κινδύνου ΑΕΕ (RR 0.36; 95% CI 0.26-0.51). Καθώς ο κίνδυνος ΑΕΕ μεταξύ των ασθενών με κολπική μαρμαρυγή ποικίλει σημαντικά, θα πρέπει να γίνει διαβάθμιση του κινδύνου προκειμένου να αποφασιστεί η χορήγηση θεραπείας με αντιαιμοπεταλιακά ή αντιπηκτικά. Η αντιπηκτική αγωγή είναι πιο αποτελεσματική σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή και έναν ή περισσότερους επιπλέον παράγον-


ATHIR 23:Layout 1

9/15/09

12:59 PM

Page 29

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ - ΠΡΟΛΗΨΗ τες κινδύνου, όπως ιστορικό εμβολής, ηλικία άνω των 75 ετών, υψηλή αρτηριακή πίεση και δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας. Ασθενείς που φέρουν προσθετική βαλβίδα, με ή χωρίς κολπική μαρμαρυγή, πρέπει επί μακρόν να λαμβάνουν αντιπηκτική αγωγή από του στόματος με στόχο τιμές INR που εξαρτώνται από το τύπο της βαλβίδας (για τις βιολογικές βαλβίδες: INR 2.0–3.0, ενώ για τις μηχανικές βαλβίδες: INR 3.0-4.0. 1.11. Χειρουργική των καρωτίδων και αγγειοπλαστική Σύμφωνα με τις ισχύουσες οδηγίες δε συνιστάται καρωτιδική ενδαρτηρεκτομή σε ασθενείς με ασυμπτωματική, σημαντικού βαθμού στένωση (NASCET 60-99%) της καρωτίδας, παρά μόνο σε ασθενείς υψηλού κινδύνου για ΑΕΕ. Μελέτες για τη χειρουργική αντιμετώπιση της ασυμπτωματικής στένωσης της καρωτίδας έδειξαν ότι αν και η χειρουργική θεραπεία μειώνει τον κίνδυνο σύστοιχου (RR 0.47-0.54) και κάθε ΑΕΕ, το απόλυτο όφελος είναι μικρό (περίπου 1% ετησίως). Ο κίνδυνος θανάτου ή ΑΕΕ κατά την περιεγχειρητική περίοδο φτάνει όμως το 3%. Η φαρμακευτική θεραπεία αποτελεί την καλύτερη λύση για την πλειονότητα των ασυμπτωματικών ασθενών με στένωση της καρωτίδας. Μόνο κέντρα με ποσοστά περιεγχειρητικών επιπλοκών κάτω του 3% θα πρέπει να προβαίνουν στη χειρουργική αντιμετώπιση ασυμπτωματικών ασθενών. Ασθενείς υψηλού κινδύνου για ΑΕΕ (άνδρες με στένωση >80% και προσδόκιμο επιβίωσης μικρότερο της πενταετίας) μπορεί να έχουν όφελος από τη χειρουργική αντιμετώπιση σε κατάλληλο αγγειοχειρουργικό κέντρο. Δε συνιστάται η αγγειοπλαστική της καρωτίδας με ή χωρίς τοποθέτηση stent σε ασθενείς με ασυμπτωματική στένωση της καρωτίδας. Τέλος, συνιστάται η χορήγηση ασπιρίνης στους ασθενείς πριν και μετά τη χειρουργική επέμβαση. 2. ΔΕΥΤΕΡΟΓΕΝΗΣ ΠΡΟΛΗΨΗ Οι ασθενείς που υπέστησαν ένα ΑΕΕ ή ένα παροδικό ισχαιμικό ΑΕΕ έχουν αυξημένο κίνδυνο να εμφανίσουν ένα νέο τέτοιο επεισόδιο.

Υπολογίζεται ότι στις ΗΠΑ, από τους 700000 ασθενείς που υφίστανται ΑΕΕ κάθε χρόνο περίπου 200000 θα εμφανίσουν ένα δεύτερο ΑΕΕ. Κατά συνέπεια, έχει ιδιαίτερη σημασία η εφαρμογή μέτρων για την αποτροπή των δευτερογενών υποτροπών. 2.1. Έλεγχος της Υπέρτασης Μια μετα-ανάλυση επτά τυχαιοποιημένων μελετών έδειξε ότι η αντιυπερτασική θεραπεία ελαττώνει τον κίνδυνο καινούργιου ΑΕΕ σε ασθενείς που υπέστησαν ΑΕΕ ή ΠΙΕ κατά 34%. Στη μετα-ανάλυση αυτή συμπεριλήφθηκαν οι μελέτες PATS (χορήγηση ινδαπαμίδης), HOPE (χορήγηση ραμιπρίλης) και PROGRESS (χορήγηση περινδοπρίλη με ή χωρίς τη συγχορήγηση ινδαπαμίδης). Η μείωση του κινδύνου νέου ΑΕΕ ήταν ανεξάρτητη από τις τιμές της αρτηριακής πίεσης και του τύπου του ΑΕΕ. Επομένως, η αρτηριακή πίεση πρέπει να ελαττώνεται και να παρακολουθείται τακτικά μετά από ΑΕΕ και ΠΙΕ. Οι επιθυμητές τιμές αρτηριακής πίεσης και ο βαθμός ελάττωσης της δεν έχουν καθοριστεί με ακρίβεια. Η αγωγή πρέπει να εξατομικεύεται. Οφείλουμε να τονίσουμε η αρτηριακή πίεση δεν πρέπει να μειώνεται απότομα στους ασθενείς με ΑΕΕ αιμοδυναμικής αιτιολογίας καθώς και στους ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση των καρωτίδων. 2.2. Σακχαρώδης διαβήτης Η μελέτη PROactive ((PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) ήταν μια προοπτική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη στην οποία συμμετείχαν 5238 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και ιστορικό αθηρωματικής νόσου που πήραν αγωγή με πιογλιταζόνη ή εικονικό φάρμακο. Μεταξύ των ασθενών με ιστορικό ΑΕΕ (486 ασθενείς σε κάθε ομάδα), η πιογλιταζόνη οδήγησε σε οριακά καλύτερα αποτελέσματα σε ό,τι αφορά το θάνατο και τα μείζονα αγγειακά συμβάματα (HR 0.78; 95% CI 0.60-1.02; P=0.067). Περαιτέρω ανάλυση των ευρημάτων της μελέτης έδειξε ότι η θεραπεία με πιογλιταζόνη μείωσε σημαντικά τα θανατηφόρα και τα μη θανατηφόρα ΑΕΕ (HR 0.53; 95% CI 0.34-0.85; P=0.0085).

2.3. Υπερλιπιδαιμία Σύμφωνα με τη μελέτη Heart Protection Study, η χορήγηση σιμβαστατίνης 40 mg την ημέρα μείωσε τον κίνδυνο αγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς με προηγούμενο ΑΕΕ και τον κίνδυνο εμφάνισης ΑΕΕ σε ασθενείς με άλλη αγγειακή νόσο κατά 24%. Η μελέτη SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) έδειξε ότι η επιθετική υπολιπιδαιμική θεραπεία με ατορβαστατίνη 80 mg την ημέρα μείωσε τον κίνδυνο νέου ΑΕΕ κατά 16%. Και στις δύο μελέτες δεν υπήρχε σχεδιασμός όσον αφορά την εκτίμηση της αποτελεσματικότητας του φαρμάκου ανάλογα με τον τύπο του ΑΕΕ, ενώ στη μελέτη SPARCL δεν συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με καρδιοεμβολικής αιτιολογίας ΑΕΕ. Ο κίνδυνος αιμορραγικού ΑΕΕ ήταν ελαφρά και στις δύο μελέτες. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η διακοπή της θεραπείας με στατίνη στην οξεία φάση του ΑΕΕ συσχετίζεται με μεγαλύτερο κίνδυνο θανάτου ή αναπηρίας. 2.4. Αλλαγή του τρόπου ζωής Δεν υπάρχουν δεδομένα για τη δευτερογενή πρόληψη των ΑΕΕ που να αφορούν τη διακοπή του καπνίσματος. Ωστόσο, τα οφέλη από τη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου με τη διακοπή αυτής της συνήθειας επιβάλλουν τη διακοπή του καπνίσματος στους ασθενείς με ΑΕΕ. Παρόμοια, ενώ δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση της μείωσης του σωματικού βάρους στη δευτερογενή πρόληψη, αναμένεται σημαντικό όφελος από την ευεργετική επίδραση του ελέγχου του βάρους στη ρύθμιση των παραγόντων κινδύνου (αρτηριακή πίεση, λιπίδια, γλυκόζη ορού). 2.5. Διαταραχές της αναπνοής κατά τη διάρκεια του ύπνου Οι διαταραχές της αναπνοής στον ύπνο αποτελούν τόσο μόνο παράγοντα κινδύνου όσο και συνέπεια του ΑΕΕ και συσχετίζονται με δυσμενέστερη μακροπρόθεσμη έκβαση και αυξημένη θνησιμότητα. Περισσότεροι από το 50% των ασθενών με ΑΕΕ εμφανίζουν διαταραχές της αναπνοής κατά τη διάρκεια του ύπνου, ιδιαίτερα του τύπου της αποφρακτικής υπνικής άπνοιας. Η κατάσταση αυτή μπο-

29


ATHIR 23:Layout 1

9/15/09

12:59 PM

Page 30

ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2009

ρεί να βελτιωθεί αυτόματα στη συνέχεια, ενδέχεται όμως να χρειαστεί αντιμετώπιση. Η συνεχής χορήγηση οξυγόνου με μάσκα θετικής πίεσης (CPAP) αποτελεί τη θεραπεία εκλογής στην αποφρακτική υπνική άπνοια. Η χορήγηση οξυγόνου κι άλλοι τύποι αερισμού μπορεί να είναι αποτελεσματικοί και σε άλλες μορφές διαταραχών της αναπνοής κατά τη διάρκεια του ύπνου (π.χ. κεντρικής αιτιολογίας). 2.6. Θεραπεία υποκατάστασης με οιστρογόνα σε γυναίκες στην εμμηνόπαυση Η θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης δεν προφυλάσσει από τον κίνδυνο αγγειακών συμβαμάτων και ενδεχομένως αυξάνει τη βαρύτητα των ΑΕΕ. 2.7. Αντιθρομβωτική θεραπεία 2.7.1. Θεραπεία με Αντιαιμοπεταλιακά Είναι γνωστό ότι η θεραπεία με αντιαιμοπεταλιακά σε ασθενείς με προηγούμενο ΑΕΕ ή παροδικό ισχαιμικό ΑΕΕ μειώνει σημαντικά τα αγγειακά συμβάματα (μη θανατηφόρα εμφράγματα του μυοκαρδίου, μη θανατηφόρα ΑΕΕ, αγγειακή θνητότητα). 2.7.1.1. Ασπιρίνη Ανεξάρτητα της χορηγούμενης δόσης (50 έως 1300 mg ημερησίως) η ασπιρίνη ��ειώνει τις υποτροπές. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η χορήγηση ασπιρίνης σε ασθενείς με συμπτωματική στένωση ενδοκράνιας αρτηρίας είναι εξίσου αποτελεσματική και πιο ασφαλής από την χορήγηση αντιπηκτικών από του στόματος. 2.7.1.2. Διπυριδαμόλη Η διπυριδαμόλη είναι εξίσου αποτελεσματική με την ασπιρίνη. 2.7.1.3. Τριφλουζάλη Η τριφλουζάλη έχει παραπλήσια αποτελεσματικότητα με την ασπιρίνη και λιγότερες παρενέργειες. 2.7.1.4. Κλοπιδογρέλη Στη μελέτη CAPRIE (clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events) βρέθηκε ότι η κλοπιδογρέλη είναι ελαφρώς πιο αποτελεσματική από την ασπιρίνη σε ό,τι αφορά την πρόληψη αγγειακών συμβαμάτων (RR 0.91; 95% CI 0.84-0.97). Πιθανόν να είναι πιο αποτελεσματική σε ασθενείς υψηλού κινδύνου (π.χ. ασθενείς με ιστορικό παλαιού ΑΕΕ, περιφερική αποφρακτική αρτηριοπάθεια, συμ-

30

πτωματική στεφανιαία νόσο ή σακχαρώδη διαβήτη). 2.7.1.5. Συνδυασμοί αντιαιμοπεταλιακών Διπυριδαμόλη και Ασπιρίνη Ο συνδυασμός ασπιρίνης (38-300 mg ημερησίως) και διπυριδαμόλης (200 mg βραδείας αποδέσμευσης δις ημερησίως) έχει βρεθεί ότι μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο αγγειακού θανάτου, ΑΕΕ ή εμφράγματος του μυοκαρδίου περισσότερο από τη μονοθεραπεία με ασπιρίνη (RR 0.82; 95% CI 0.740.91). Η λήψη διπυριδαμόλης μπορεί να προκαλέσει κεφαλαλγία που όμως μπορεί να αποφευχθεί με τη βαθμιαία αύξηση της χορηγούμενης δόσης. Κλοπιδογρέλη και Ασπιρίνη Σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με κλοπιδογρέλη, στη μελέτη MATCH, ο συνδυασμός ασπιρίνης και κλοπιδογρέλης δεν ελαττώνει τον κίνδυνο ισχαιμικού ΑΕΕ, εμφράγματος του μυοκαρδίου, αγγειακής αιτιολογίας θανάτου, ή επανεισαγωγής στο νοσοκομείο. Ο συνδυασμός αυτός σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο μείζονος αιμορραγίας. Σύμφωνα και με τα αποτελέσματα της μελέτης CHARISMA ο συνδυασμός ασπιρίνης κλοπιδογρέλης δεν μειώνει τον κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου, ΑΕΕ, ή καρδιαγγειακής αιτιολογίας θανάτου σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με ασπιρίνη. Αποδεδειγμένα ο συνδυασμός ασπιρίνης-κλοπιδογρέλης ελαττώνει τον κίνδυνο νέων αγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο ή τοποθέτηση στεφανιαίου stent εντός του προηγούμενου 12μηνου. Τέλος στην πρόσφατα δημοσιευμένη μελέτη ProFESS (Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes ) η χορήγηση κλοπιδογρέλης 75 mg μια φορά την ημέρα δεν υπερτερούσε του συνδυασμού διπυριδαμόλης 200 mg και ασπιρίνης 25 mg δύο φορές την ημέρα στην πρόληψη νέου ΑΕΕ. 2.7.2. Αντιπηκτικά από του στόματος Η χορήγηση αντιπηκτικών από του στόματος σε ασθενείς με μη-καρδιοεμβολικό ισχαιμικό ΑΕΕ δεν υπερέχει έναντι της ασπιρίνης, ενώ μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα τη εμφάνιση περισσότερων

αιμορραγικών επιπλοκών. Η από του στόματος χορήγηση αντιπηκτικών (INR 2.0–3.0) μειώνει τον κίνδυνο υποτροπής σε ασθενείς με μόνιμη, χρόνια ή παροξυσμική κολπική μαρμαρυγή και σε ασθενείς με άλλες καρδιογενείς πηγές εμβόλων. Η χορήγηση αντιπηκτικών συνιστάται να γίνεται επί μακρόν ή για διάστημα τουλάχιστον 3 μηνών από την εγκατάσταση καρδιοεμβολικού ΑΕΕ συνεπεία εμφράγματος του μυοκαρδίου. Αντικρουόμενες είναι οι απόψεις σχετικά με την πλέον κατάλληλη στιγμή για την έναρξη χορήγησης αντιπηκτικών. Η έναρξη θα μπορούσε να γίνει άμεσα μετά από ΠΙΕ ή ήπιας βαρύτητας ΑΕΕ. Αντίθετα, σε ασθενείς με βαρύ ΑΕΕ και απεικονισμένο εκτεταμένο έμφρακτο συνιστάται αναμονή μερικών εβδομάδων. Η σχετική αυτή απόφαση πρέπει να εξατομικεύεται. 2.7.3. Υποτροπιάζοντα αγγειακά συμβάματα υπό αντιαιμοπεταλιακή αγωγή Η ενδεικνυόμενη θεραπεία ασθενών που παρουσιάζουν νέα αγγειακά συμβάματα ενώ βρίσκονται υπό αντιαιμοπεταλιακή αγωγή δεν έχει αποσαφηνιστεί. Στις περιπτώσεις αυτές επιβάλλεται η επανεκτίμηση της παθοφυσιολογίας και η αυστηρή ρύθμιση των παραγόντων κινδύνου. 2.8. Χειρουργική και Αγγειοπλαστική Σύμφωνα με τις ισχύουσες κατευθυντήριες οδηγίες: - Η καρωτιδική ενδαρτηρεκτομή συνιστάται σε ασθενείς με στένωση 70–99%. Οι ενδαρτηρεκτομές πρέπει να εκτελούνται μόνο σε κέντρα με ποσοστά περιεγχειρητικών επιπλοκών (ΑΕΕ, θάνατος) μικρότερα του 6%. - Μετά την εγκατάσταση ΑΕΕ, συνιστάται το ταχύτερο δυνατό – ιδανικά μέσα στις πρώτες δύο εβδομάδες – η διενέργεια καρωτιδικής ενδαρτηρεκτομής. - Η καρωτιδική ενδαρτηρεκτομή μπορεί να έχει ένδειξη και σε συγκεκριμένες περιπτώσεις ασθενών με στένωση 50–69%. - Δε συνιστάται η καρωτιδική ενδαρτηρεκτομή σε ασθενείς με στένωση μικρότερη του 50%. - Η χορήγηση αντιαιμοπεταλιακής αγωγής είναι απαραίτητη πριν και μετά τη χειρουργική επέμβαση.


ATHIR 23:Layout 1

9/15/09

12:59 PM

Page 31

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ - ΠΡΟΛΗΨΗ - Η ενδοαγγειακή αγγειοπλαστική της καρωτίδας με ή χωρίς τοποθέτηση stent συνιστάται σε επι-

λεγμένους ασθενείς. Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν αμέσως μετά την τοποθέτηση του stent

και για διάστημα τουλάχιστον 1 μήνα συνδυασμό ασπιρίνης και κλοπιδογρέλης.

Επιλεγμένες Βιβλιογραφικές Παραπομπές 1. Adams HP, Jr., del Zoppo G, Alberts MJ, Bhatt DL, Brass L, Furlan A, Grubb RL, Higashida RT, Jauch EC, Kidwell C, Lyden PD, Morgenstern LB, Qureshi AI, Rosenwasser RH, Scott PA, Wijdicks EF: Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart Associa- tion/American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists. Stroke 2007;38:1655-1711. 2. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee; ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008. Cerebrovasc Dis 2008;25:457-507. 3. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R: Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002;360:1903-1913. 4. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, Grassi G, Heagerty AM, Kjeldsen SE, Laurent S, Narkiewicz K, Ruilope L, Rynkiewicz A, Schmieder RE, Struijker Boudier HA, Zanchetti A, Vahanian A, Camm J, De Caterina R, Dean V, Dickstein K, Filippatos G, Funck-Brentano C, Hellemans I, Kristensen SD, McGregor K, Sechtem U, Silber S, Tendera M, Widimsky P, Zamorano JL, Erdine S, Kiowski W, Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Lindholm LH, Manolis A, Nilsson PM, Redon J, Struijker-Boudier HA, Viigimaa M, Adamopoulos S, Bertomeu V, Clement D, Farsang C, Gaita D, Lip G, Mallion JM, Manolis AJ, O'Brien E, Ponikowski P, Ruschitzka F, Tamargo J, van Zwieten P, Waeber B, Williams B, The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of H, The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of C: 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2007;28: 1462-1536. 5. Kizer JR, Dahlof B, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, de Faire U, Fyhrquist F, Ibsen H, Kristianson K, Lederballe-Pedersen O, Lindholm LH, Nieminen MS, Omvik P, Oparil S, Wedel H, Wachtell K, Edelman JM, Snapinn SM, Harris KE, Devereux RB: Stroke reduction in hypertensive adults with cardiac hypertrophy randomized to losartan versus atenolol: the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study. Hypertension 2005;45:46-52. 6. ALLHAT investigators: Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hy-

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

pertensive patients randomized to pravastatin vs usual care: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT). JAMA 2002;288:2998-3007. Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR: Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. JAMA 1999;281:2005-2012. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA, Livingstone SJ, Thomason MJ, Mackness MI, CharltonMenys V, Fuller JH: Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004;364:685-696. Sever PS, Poulter NR, Dahlof B, Wedel H, Collins R, Beevers G, Caulfield M, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O'Brien E, Ostergren J: Reduction in cardiovascular events with atorvastatin in 2,532 patients with type 2 diabetes: Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial--lipidlowering arm (ASCOT-LLA). Diabetes Care 2005;28:1151-1157. Amarenco P, Labreuche J, Lavallee P, Touboul PJ: Statins in stroke prevention and carotid atherosclerosis: systematic review and up-to-date meta-analysis. Stroke 2004;35:2902-2909. Heart Protection Study Collaborative Group: MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22. Iso H, Date C, Yamamoto A, Toyoshima H, Watanabe Y, Kikuchi S, Koizumi A, Wada Y, Kondo T, Inaba Y, Tamakoshi A: Smoking cessation and mortality from cardiovascular disease among Japanese men and women: the JACC Study. Am J Epidemiol 2005;161:170-179. Qureshi AI, Suri MF, Kirmani JF, Divani AA: Cigarette smoking among spouses: another risk factor for stroke in women. Stroke 2005;36:e74-76. Mukamal KJ, Ascherio A, Mittleman MA, Conigrave KM, Camargo CA, Jr., Kawachi I, Stampfer MJ, Willett WC, Rimm EB: Alcohol and risk for ischemic stroke in men: The role of drinking patterns and usual beverage. Ann Intern Med 2005;142:11-19. Lee C, Folsom A, Blair S: Physical activity and stroke risk: A meta-analysis. Stroke 2003;34:2475-2481. Joshipura KJ, Ascherio A, Manson JE, Stampfer MJ, Rimm EB, Speizer FE, Hennekens CH, Spiegelman D, Willett WC: Fruit and vegetable intake in relation to risk of ischemic stroke. JAMA 1999;282:1233-1239. Hu G, Tuomilehto J, Silventoinen K, Sarti C, Mannisto S, Jousilahti P: Body mass index, waist circumference, and waist-hip

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

ratio on the risk of total and type-specific stroke. Arch Intern Med 2007;167:14201427. Wang X, Qin X, Demirtas H, Li J, Mao G, Huo Y, Sun N, Liu L, Xu X: Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis. Lancet 2007;369:1876-1882. Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, Wu L, Barad D, Barnabei VM, Ko M, LaCroix AZ, Margolis KL, Stefanick ML: Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 2007;297:1465-1477. Bartolucci AA, Howard G: Meta-analysis of data from the six primary prevention trials of cardiovascular events using aspirin. Am J Cardiol 2006;98:746-750. Ridker PM, Cook NR, Lee IM, Gordon D, Gaziano JM, Manson JE, Hennekens CH, Buring JE: A randomized trial of lowdose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2005;352:1293-1304. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, Berger PB, Black HR, Boden WE, Cacoub P, Cohen EA, Creager MA, Easton JD, Flather MD, Haffner SM, Hamm CW, Hankey GJ, Johnston SC, Mak KH, Mas JL, Montalescot G, Pearson TA, Steg PG, Steinhubl SR, Weber MA, Brennan DM, Fabry-Ribaudo L, Booth J, Topol EJ: Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2006;354:1706-1717. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI: Metaanalysis: Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007;146:857-867. Chambers BR, Donnan GA: Carotid endarterectomy for asymptomatic carotid stenosis. Cochrane Database Syst Rev 2005:CD001923. Rashid P, Leonardi-Bee J, Bath P: Blood pressure reduction and secondary prevention of stroke and other vascular events: a systematic review. Stroke 2003;34:2741-2748. Wilcox R, Bousser MG, Betteridge DJ, Schernthaner G, Pirags V, Kupfer S, Dormandy J: Effects of pioglitazone in patients with type 2 diabetes with or without previous stroke: results from PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events 04). Stroke 2007;38:865-873. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A, Goldstein L, Hennerici M, Rudolph A, Sillesen H, Simunovic L, Szarek M, Welch K, Zivin J: High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006;355:549-559. Blanco M, Nombela F, Castellanos M, Rodriguez-Yanez M, Garcia-Gil M, Leira R, Lizasoain I, Serena J, Vivancos J, Moro MA, Davalos A, Castillo J: Statin treatment withdrawal in ischemic stroke: a controlled randomized study. Neurology 2007;69:904-910.

31


ATHIR 23:Layout 1

9/15/09

12:59 PM

Page 32

ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2009

ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1: Hiro T, Kimura T, Morimoto T, Miyauchi K, Nakagawa Y, Yamagishi M, Ozaki Y, Kimura K, Saito S, Yamaguchi T, Daida H, Matsuzaki M; JAPAN-ACS Investigators. Effect of intensive statin therapy on regression of coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndrome: a multicenter randomized trial evalu ated by volumetric intravascular ultrasound using pitavastatin versus atorvastatin (JAPANACS [Japan assessment of pitavastatin and atorvastatin in acute coronary syndrome] study). J Am Coll Cardiol. 2009;54(4):293-302. 2: Milionis HJ, Giannopoulos S, Kosmidou M, Panoulas V, Manios E, Kyritsis AP, Elisaf MS, Vemmos K. Statin therapy after first stroke reduces 10-year stroke recurrence and improves survival. Neurology. 2009 May 26;72(21):1816-22. 3: Athyros VG, Hatzitolios A, Karagiannis A, Didangelos TP, Iliadis F, Dolgyras S, Vosnakidis T, Vasiliadis P, Malias I, Tziomalos K, Samouilidou M, Mikhailidis DP; INDEED Collaborative Group. Initiative for a new diabetes therapeutic approach in a Mediterranean country: the INDEED study. Curr Med Res Opin. 2009 Aug;25(8):1931-40. 4: Hatzitolios AI, Athyros VG, Karagiannis A, Savopoulos C, Charalambous C, Kyriakidis G, Milidis T, Papathanakis C, Bitli A, Vogiatsis I, Ntaios G, Katsiki N, Symeonidis A, Tziomalos K, Mikhailidis DP; IMPROVE Collaborative Group. Implementation of strategy for the management of overt dyslipidemia: The IMPROVEdyslipidemia study. Int J Cardiol. 2009 May 29;134(3):322-9. 5: Karagiannis A, Hatzitolios AI, Athyros VG, Deligianni K, Charalambous C, Papathanakis C, Theodosiou G, Drakidis T, Chatzikaloudi V, Kamilali C, Matsiras S, Matziris A, Savopoulos C, Baltatzi M, Rudolf J, Tziomalos K, Mikhailidis DP. Implementation of guidelines for the management of arterial hypertension. The impulsion study. Open Cardiovasc Med J. 2009 May 5;3:26-34. PubMed Central PMCID: PMC2701277. 6: Athyros VG, Karagiannis A, Hatzitolios AI, Paletas K, Savopoulos C, Giannoglou G, Mikhailidis DP; SAGE-METS collaborative group. Standardized arrangement for a guideline-driven treatment of the metabolic syndrome: the SAGE-METS study. Curr Med Res Opin. 2009 Apr;25(4):971-80. 7: Ara R, Pandor A, Stevens J, Rees A, Rafia R. Early high-dose lipid-lowering therapy to avoid cardiac events: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess. 2009 Jul;13(34):1-118. 8: Matsunaga A, Furuyama M, Hashimoto T, Toyoda K, Ogino D, Hayasaka K. Improvement of nephrotic syndrome by intensive lipid-lowering therapy in a patient with lipoprotein glomerulopathy. Clin Exp Nephrol. 2009 Jul 15. [Epub ahead of print] 9: Chimonas T, Fanouraki I, Liberopoulos EN, Chimonas E, Elisaf M. Diverging trends in cardiovascular morbidity and mortality in a low risk population. Eur J Epidemiol. 2009;24(8): 415-23. 10: Elisaf M, Liberopoulos EN. Are the pleiotropic effects of drugs used for the prevention of cardiovascular disease clinically relevant? Curr Pharm Des. 2009;15(5):463-6. 11: Niruban A, Myint PK, Potter JF. Placebo-Controlled Trial of High-Dose Atorvastatin in Patients With Severe Cerebral Small Vessel Disease. Stroke. 2009. [Epub ahead of print] 12: Longyhore DS, Stockton CM, Thomas MR. Lipid profile changes associated with changing available formulary statins: removing higher potency agents. Am J Manag Care. 2009 Jul;15(7):409-14. 13: Manktelow BN, Potter JF. Interventions in the management of serum lipids for preventing

32

stroke recurrence. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jul 8;(3):CD002091. 14: Bregar U, Poredos P, Sabovic M, Jug B, Sebestjen M. The influence of atorvastatin on walking performance in peripheral arterial disease. Vasa. 2009 May;38(2):155-9. 15: Dupuis M, Nadaud S, Brocheriou I, Haloui M, Louedec L, Capron F, Michel JB, Soubrier F. Counter-regulation by atorvastatin of gene modulations induced by L-NAME hypertension is associated with vascular protection. Vascul Pharmacol. 2009 Jul 5. [Epub ahead of print] 16: Papadakis JA, Sidiropoulos PI, Karvounaris SA, Vrentzos GE, Spanakis EK, Ganotakis ES, Kritikos HD, Mikhailidis DP, Boumpas DT. High prevalence of metabolic syndrome and cardiovascular risk factors in men with ankylosing spondylitis on anti-TNFalpha treatment: correlation with disease activity. Clin Exp Rheumatol. 2009 Mar-Apr;27(2):292-8. 17: Krieger EV, Knopp RH. Hypothyroidism misdiagnosed as statin intolerance. Ann Intern Med. 2009 Jul 7;151(1):72. PubMed PMID: 19581652. 18: Liberopoulos EN, Florentin M, Mikhailidis DP, Elisaf MS. Compliance with lipid-lowering therapy and its impact on cardiovascular morbidity and mortality. Expert Opin Drug Saf. 2008 Nov;7(6):717-25. 19: Tziomalos K, Ganotakis ES, Gazi IF, Nair DR, Mikhailidis DP. Kidney function and estimated vascular risk in patients with primary dyslipidemia. Open Cardiovasc Med J. 2009 Jun 16;3:57-68. PubMed; PubMed Central PMCID: PMC2703830. 20: Lagos KG, Filippatos TD, Tsimihodimos V, Gazi IF, Rizos C, Tselepis AD,¨Mikhailidis DP, Elisaf MS. Alterations in the high density lipoprotein phenotype and HDL-associated enzymes in subjects with metabolic syndrome. Lipids. 2009 Jan;44(1):9-16. 21: Schwartz JB, Verotta D. Population Analyses of Atorvastatin Clearance in Patients Living in the Community and in Nursing Homes. Clin Pharmacol Ther. 2009 Jul 1. [Epub ahead of print] 22: Chen YX, Wang XQ, Fu Y, Yao YJ, Kong MY, Nie RQ, Wang JF. Pivotal role of inflammation in vascular endothelial dysfunction of hyperlipidemic rabbit and effects by atorvastatin. Int J Cardiol. 2009 Jun 30. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 19570586. 23: Minichsdorfer C, Hohenegger M. Autocrine amplification loop in statin-induced apoptosis of human melanoma cells. Br J Pharmacol. 2009 Jun 25. [Epub ahead of print] 24: Koutroubakis IE, Oustamanolakis P, Malliaraki N, Karmiris K, Chalkiadakis I, Ganotakis E, Karkavitsas N, Kouroumalis EA. Effects of tumor necrosis factor alpha inhibition with infliximab on lipid levels and insulin resistance in patients with inflammatory bowel disease. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2009 Mar;21(3):283-8. 25: An SG, Sohn YT. Crystal forms of atorvastatin. Arch Pharm Res. 2009 Jun;32(6):933-6. 26: Athyros VG, Liberopoulos EN, Mikhailidis DP, Papageorgiou AA, Ganotakis ES, Tziomalos K, Kakafika AI, Karagiannis A, Lambropoulos S, Elisaf M. Association of drinking pattern and alcohol beverage type with the prevalence of metabolic syndrome, diabetes, coronary heart disease, stroke, and peripheral arterial disease in a Mediterranean cohort. Angiology. 2007 Dec-2008 Jan;58(6):689-97. 27: Djousse L, Lee, I-Min, Buring, JE; Gaziano, JM. Alcohol Consumption and Risk of Cardiovascular Disease and Death in Women: Potential Mediating Mechanisms. Circulation. 2009 July 21;120(3):237-244. 28: Vrentzos GE, Papadakis JA, Ganotakis ES, Paraskevas KI, Gazi IF, Tzanakis N, Nair DR, Mikhailidis DP. Predicting coronary heart disease risk using the Framingham and PROCAM

equations in dyslipidaemic patients without overt vascular disease. Int J Clin Pract. 2007 Oct;61(10):1643-53. 29: Aggelopoulos P, Chrysohoou C, Pitsavos C, Papadimitriou L, Liontou C, Panagiotakos D, Tsiamis E, Stefanadis C. Comparative value of simple inflammatory markers in the prediction of left ventricular systolic dysfunction in postacute coronary syndrome patients. Mediators Inflamm. 2009;2009:826297. Epub 2009 May 25.; PubMed Central PMCID: PMC2686251. 30: Detopoulou P, Nomikos T, Fragopoulou E, Panagiotakos DB, Pitsavos C, Stefanadis C, Antonopoulou S. Lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) activity, platelet-activating factor acetylhydrolase (PAF-AH) in leukocytes and body composition in healthy adults. Lipids Health Dis. 2009 Jun 5;8:19.; PubMed Central PMCID: PMC2703628. 31: Tselepis AD, Panagiotakos DB, Pitsavos C, Tellis CC, Chrysohoou C, Stefanadis C. Smoking induces lipoprotein-associated phospholipase A(2) in cardiovascular disease free adults: The ATTICA Study. Atherosclerosis. 2009 Feb 21. [Epub ahead of print] 32: Fragopoulou E, Panagiotakos DB, Pitsavos C, Tampourlou M, Chrysohoou C, Nomikos T, Antonopoulou S, Stefanadis C. The association between adherence to the Mediterranean diet and adiponectin levels among healthy adults: the ATTICA study. J Nutr Biochem. 2009 Apr 13. [Epub ahead of print]. 33: Panagiotakos DB, Chrysohoou C, Pitsavos C, Skoumas J, Lentzas Y, Katinioti A, Stefanadis C. Hierarchical analysis of anthropometric indices in the prediction of 5-year incidence of hypertension in apparently healthy adults: The ATTICA study. Atherosclerosis. 2009 Mar 11. [Epub ahead of print]. 34: Panagiotakos D, Kalogeropoulos N, Pitsavos C, Roussinou G, Palliou K, Chrysohoou C, Stefanadis C. Validation of the MedDietScore via the determination of plasma fatty acids. Int J Food Sci Nutr. 2009 Apr 8:1-13. [Epub ahead of print]. 35: Kastorini CM, Chrysohoou C, Panagiotakos D, Aggelopoulos P, Liontou C, Pitsavos C, Stefanadis C. Moderate coffee consumption lowers the likelihood of developing left ventricular systolic dysfunction in post-acute coronary syndrome normotensive patients. J Med Food. 2009 Feb;12(1):29-36. PubMed PMID: 1929 8193. 36: Chrysohoou C, Pitsavos C, Barbetseas J, Kotroyiannis I, Brili S, Vasiliadou K, Papadimitriou L, Stefanadis C. Chronic systemic inflammation accompanies impaired ventricular diastolic function, detected by Doppler imaging, in patients with newly diagnosed systolic heart failure (Hellenic Heart Failure Study). Heart Vessels. 2009 Jan;24(1):22-6. 37: Anagnostopoulou KK, Kolovou GD, Kostakou PM, Mihas C, Hatzigeorgiou G, Marvaki C, Degiannis D, Mikhailidis DP, Cokkinos DV. Sexassociated effect of CETP and LPL polymo rphisms on postprandial lipids in familial hypercholesterolaemia. Lipids Health Dis. 2009 Jun 26;8(1):24. [Epub ahead of print]. 38: Kolovou GD, Anagnostopoulou KK, Mikhailidis DP. The Link Between Human and Transgenic Animal Studies Involving Postprandial Hypertriglyceridemia and CETP Gene Polymorphisms. Open Cardiovasc Med J. 2009;3: 48-50.; PubMed Central: PMC2701274. 39. Kolovou GD, Anagnostopoulou KK, Kostakou PM, Bilianou H, Mikhailidis DP. Primary and secondary hypertriglyceridaemia. Curr Drug Targets. 2009 Apr;10(4):336-43. 40: Kolovou G, Damaskos D, Anagnostopoulou K, Cokkinos DV. Apolipoprotein E gene polymorphism and gender. Ann Clin Lab Sci. 2009 Spring;39(2):120-33.

Επιμέλεια: Βασίλειος Άθυρος


COVER 23:Layout 1

9/15/09

12:07 PM

Page 5

ΙΑΤΡΟΙ ΚΑΛΛΙΤΕΧΝΕΣ ΙΑΤΡΟΙ ΚΑΛΛΙΤΕΧΝΕΣ ΙΑΤΡΟΙ ΚΑΛΛΙΤΕΧΝΕΣ

Βασιλική Γιαννακοπούλου Η Βασιλική Γιαννακοπούλου είναι καρδιολόγος επιμελήτρια Α' στο Θριάσιο Νοσοκομείο και συνεργάτης στο Λιπιδολογικό Ιατρείο της Α' Καρδιολογικής Κλινικής του ΩΚΚ. Γεννήθηκε στη Καλαμάτα και σπούδασε ιατρική στο Ιάσιο της Ρουμανίας. Με τη ζωγραφική ασχολείται ερασιτεχνικά από τα φοιτητικά της χρόνια.


COVER 23:Layout 1

9/15/09

12:07 PM

Page 2


ΤΕΥΧΟΣ 23 ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2009 - ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗ