Issuu on Google+

΢ΤΝΓΤΑ΢ΜΟ΢ ΜΔΣΦΟΡΜΙΝΗ΢ ΜΔ ΑΛΛΑ ΑΝΣΙΓΙΑΒΗΣΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

Γ. Κηόξηζεο Δλδνθξηλνιόγνο Καζεγεηήο

Ιαηξηθήο ΢ρνιήο Παλεπηζηεκίνπ Ισαλλίλσλ

1


2

ΔΠΙΛΟΓΗ ΑΓΩΓΗ΢ Γιπθαηκηθόο έιεγρνο

Παξάγνληεο θηλδύλνπ ΚΑΝ Παρπζαξθία Β-θύηηαξν Δηδηθνί πιεζπζκνί

Αζθάιεηα


Τν ελδνθνηιηαθό ιίπνο (IAA) ζπκβάιιεη ζεκαληηθά ζηνλ απμεκέλν θαξδηνκεηαβνιηθό θίλδπλν IAA = Λίπνο πςεινύ θηλδύλνπ Σρεηίδεηαη κε θιεγκνλώδεηο δείθηεο

Δπζιηπηδαηκία

(C-αληηδξώζα πξσηεΐλε)

Ειεύζεξα ιηπαξά νμέα

Έθθξηζε ιηπνθπηηαξνθηλώλ (↓ Αληηπνλεθηίλε)

Αληίζηαζε ζηελ ηλζνπιίλε

Απμεκέλνο θαξδηνκεηαβνιηθόο θίλδπλνο

Φιεγκνλή

Kershaw EE et al, 2004; Lee YH et al, 2005; Boden G et al, 2002


Islet insulin in db/db mice compared to lean mice

Insulin content of islet cell in lean mouse

Insulin content of islet cell in diabetic mouse

Lister CA, et al. Diabetologia 1998; 41 (Suppl. 1):A169. Abstract 660 + Poster.


FIG. 1. Proposed model for the interplay between "aggressors" of the {beta}-cell in the pathogenesis of DM2

Wajchenberg, B. L. Endocr Rev 2007;28:187-218

Copyright Š2007 The Endocrine Society


FIG. 1. Biochemical pathways through which elevated levels of glucose can form excessive levels of reactive oxygen species (ROS), which cause oxidative stress and lead to -cell dysfunction

Poitout, V. et al. Endocr Rev 2008;29:351-366

Copyright Š2008 The Endocrine Society


ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM

BACKGROUND

•

Overview of the pathogenesis of T2DM

- Insulin secretory dysfunction -Insulin resistance (muscle, fat, liver) -Increased endogenous glucose production -Deranged adipocyte biology -Decreased incretin effect

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]


Main Pathophysiological Defects in T2DM pancreatic insulin secretion

incretin effect

-

gut carbohydrate delivery & absorption

pancreatic glucagon secretion

?

HYPERGLYCEMIA

+ hepatic glucose production

peripheral glucose uptake Adapted from: Inzucchi SE, Sherwin RS in: Cecil Medicine 2011


Τξόπνο δξάζεο ησλ δηαθόξσλ αληηδηαβεηηθώλ Αλάινγα GLP-1 (ελέζηκα) Βειηηώλεη ηελ εμαξηώκελε από ηε γιπθόδε έθθξηζε ηλζνπιίλεο από ηα παγθξεαηηθά βθύηηαξα, θαηαζηέιιεη ηελ έθθξηζε γιπθαγόλεο από ηα α-θύηηαξα, επηβξαδύλεη ηε γαζηξηθή θέλσζε

DPP-4 αληαγσληζηέο Παξαηείλνπλ ηελ δξάζε ηνπ GLP-1 θαη βειηηώλνπλ ηελ εμαξηώκελε από ηε γιπθόδε έθθξηζε ηλζνπιίλεο από ηα παγθξεαηηθά β-θύηηαξα, θαηαζηέιινπλ ηελ έθθξηζε γιπθαγόλεο από ηα α-θύηηαξα

Θεηαδνιηδηλεδηόλεο

Μεγιηηηλίδεο Απμάλνπλ ηελ έθθξηζε ηλζνπιίλεο από ηα παγθξεαηηθά β-θύηηαξα

Απμάλνπλ ηελ πξόζιεςε γιπθόδεο από ηνπο ζθειεηηθνύο κπο θαη κεηώλνπλ ηε ιηπόιπζε ζην ιηπώδε ηζηό

Σνπιθνλπινπξίεο Απμάλνπλ ηελ έθθξηζε ηλζνπιίλεο από ηα παγθξεαηηθά β-θύηηαξα

Αλαζηνιείο α-γιπθνδηδάζεο Καζπζηεξνύλ ηελ εληεξηθή απνξξόθεζε ησλ πδαηαλζξάθσλ

GLP = πεπηίδην πξνζνκνηάδνλ κε γιπθαγόλε. Πξνζαξκνγή από Cheng and Fantus. CMAJ. 2005;172:213–226.

9


Class

Mechanism

Advantages

Disadvantages

Cost

• Activates AMPkinase •  Hepatic glucose production

• Extensive experience • No hypoglycemia • Weight neutral • ?  CVD

• Gastrointestinal • Lactic acidosis • B-12 deficiency • Contraindications

Low

SUs / • Closes KATP Meglitinides channels •  Insulin secretion

• Extensive experience •  Microvasc. risk

• Hypoglycemia • Weight gain • Low durability • ? Ischemic preconditioning

Low

• No hypoglycemia • Durability •  TGs,  HDL-C • ?  CVD (pio)

• Weight gain • Edema / heart failure • Bone fractures • ?  MI (rosi) • ? Bladder ca (pio)

High

Biguanides

TZDs

• PPAR-g activator •  insulin sensitivity

a-GIs

• Inhibits aglucosidase • Slows carbohydrate absorption

• No hypoglycemia • Gastrointestinal Mod. • Nonsystemic • Dosing frequency •  Post-prandial • Modest  A1c glucose • ?  CVD events Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print] Table 1. Properties of anti-hyperglycemic agents


Class

Mechanism

Advantages

Disadvantages Cost

DPP-4 inhibitors

• Inhibits DPP-4 • Increases GLP-1, GIP

• No hypoglycemia • Well tolerated

• Modest  A1c • ? Pancreatitis • Urticaria

High

GLP-1 receptor agonists

• Activates GLP-1 R •  Insulin,  glucagon •  gastric emptying •  satiety

• Weight loss • No hypoglycemia • ? Beta cell mass • ? CV protection

• GI • ? Pancreatitis • Medullary ca • Injectable

High

Amylin mimetics

• Activates amylin receptor •  glucagon •  gastric emptying •  satiety

• Weight loss •  PPG

• GI • Modest  A1c • Injectable • Hypo w/ insulin • Dosing frequency

High

Bile acid sequestrant s

• Bind bile acids •  Hepatic glucose production

• No hypoglycemia • Nonsystemic •  Post-prandial glucose •  CVD events

• GI • Modest  A1c • Dosing frequency

High


Class Insulin

Mechanism

Advantages

• Activates insulin receptor •  peripheral glucose uptake

• Universally effective • Unlimited efficacy •  Microvascular risk

Table 1. Properties of anti-hyperglycemic agents

Disadvantages • Hypoglycemia • Weight gain • ? Mitogenicity • Injectable • Training requirements • “Stigma”

Cost Variable

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012


T2DM Antihyperglycemic Therapy: General Recommendations Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]


T2DM Antihyperglycemic Therapy: General Recommendations

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]


Glycaemic efficacy of glucagon‐like peptide‐1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase‐4 inhibitors as add‐on therapy to metformin in subjects with type 2 diabetes—a review and meta analysis

Diabetes, Obesity and Metabolism pages no-no, 24 APR 2012 DOI: 10.1111/j.1463-1326.2012.01603.x http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1463-1326.2012.01603.x/full#f1


16

Aποηειεζκαηηθόηεηα ηωλ θαηεγορηώλ αληηδηαβεηηθής ζεραπείας

McIntosh et al. Open Medicine 2011;5(1):e39


17

Η αποηειεζκαηηθόηεηα ηωλ αληηδηαβεηηθώλ δηζθίωλ ζτεηίδεηαη άκεζα από ηελ αρτηθή HbA1c

Bloomgarden & Inzucchi N Engl J Med 2007


18

Επηδράζεης ηωλ αληηδηαβεηηθώλ ζεραπεηώλ ζηελ εκθάληζε σπογισθαηκηώλ θαη ηο ζωκαηηθό βάρος

McIntosh et al. Open Medicine 2011;5(1):e39


Vildagliptin: απνηειεζκαηηθή όζν θαη ε Γιπκεπηξίδε όηαλ πξνζηίζεηαη ζε Μεηθνξκίλε ζε 52 εβδνκάδεο Πξνζζήθε ζηε ζεξαπεία κε κεηθνξκίλε (~1.9 g εκεξεζίσο)

Μέζε HbA1c (%)

Vildagliptin 50 mg bid + metformin Glimepiride up to 6 mg qd + metformin

−0.4% NI: 97.5% CI (0.02,0.16)

−0.5%

Χξόλνο (εβδνκάδεο) Ferrannini E et al, Diabetes Obes Metab. 2009 Feb;11(2):157-66 19


Δπηδξάζεηο ζηηαγιηπηίλεο θαη κεηθνξκίλεο ζηηο ζπγθεληξώζεηο ηλθξεηηληθώλ νξκνλώλ ζε πγηείο ελήιηθεο: ΢ύλνςε απνηειεζκάησλ κειεηώλ Σπλνιηθό Ελεξγό GLPGLP-1 1a

Ελεξγό GIP

• Απμάλεη ηα ελεξγά επίπεδα ησλ GLP-1 θαη GIP

Σηηαγιηπηίλε

Μεηθνξκίλε

Παξαηεξήζεηο ζε πγηή άηνκα (ζε ζρέζε κε ην Placebo)

• Απμάλεη ηα ζπλνιηθά επίπεδα GLP-1 θαη απμάλεη ην ελεξγό Κακία επίδξαζε GLP-1 • Γελ απμάλεη ην ελεξγό GIP

Σηηαγιηπηίλε + Μεηθνξκίλε GIP=εμαξηώκελν από ηε γιπθόδε ηλζνπιηλνηξόπν πνιππεπηίδην, GLP-1=παξόκνην κε ηε γιπθαγόλε πεπηίδην-1. aΣηαζκηζκέλνο κέζνο όξνο ελεξγώλ ζπγθεληξώζεωλ GLP-1 4 ώξεο κεηά ην γεύκα. Δεδνκέλα από αξρείν, MSD.

• Δπηπξόζζεηε επίδξαζε ζην ελεξγό GLP-1˙ απμάλεη ην ελεξγό GIP


Οη ζηηαγιηπηίλε θαη ε κεηθνξκίλε εζηηάδνληαη ζηηο βαζηθέο κεηαβνιηθέο αλσκαιίεο ηνπ δηαβήηε ηύπνπ 2

Η ζηηαγιηπηίλε βειηηώλεη ηε ιεηηνπξγία ηωλ β-θπηηάξωλ θαη απμάλεη ηε ζύλζεζε θαη έθθξηζε ηλζνπιίλεο.1

Δσζιεηηοσργία β-θσηηάρωλ

Η ζηηαγιηπηίλε κεηώλεη ηελ HGO θαηαζηέιινληαο ηε γιπθαγόλε από ηα αθύηηαξα.2

1. Aschner P et al. Diabetes Care. 2006;29(12):2632–2637. 2. Δεδνκέλα από αξρείν, MSD. 3. Abbasi F et al. Diabetes Care. 1998;21(8):1301–1305. 4. Kirpichnikov D et al. Ann Intern Med. 2002;137(1):25–33. 5. Zhou G et al. J Clin Invest. 2001;108(8):1167–1174.

Αληίζηαζε ζηελ ηλζοσιίλε Η κεηθορκίλε έρεη ηδηόηεηεο επαηζζεηνπνίεζεο ζηελ ηλζνπιίλε.3–5 (Ήπαξ> κπο, ιίπνο)

Η κεηθορκίλε κεηώλεη ηελ HGO εζηηάδνληαο ζην ήπαξ γηα ηε Ηπαηηθή σπερπαραγωγή κείωζε ηεο γιπθνλενγέλεζεο θαη γισθόδες (HGO) ηεο γιπθνγελόιπζεο.4


Η αξρηθή ζπλδπαζκέλε ζεξαπεία κε ζηηαγιηπηίλε ζπλ κεηθνξκίλε πέηπρε κεγαιύηεξεο κεηώζεηο ηεο HbA1c ζηηο 24 εβδνκάδεο Πιεζσζκός APT Σηηαγιηπηίλε 100 mg qd

Σηηαγιηπηίλε 50 mg bid + κεηθορκίλε 500 mg bid

Μέζε ηηκή LS γηα ηελ αιιαγή ηεο HbA1c από ηελ αξρηθή ηηκή, %

0,5 0,0

Μεηθορκίλε 1.000 mg bid

Μεηθορκίλε 500 mg bid

Σηηαγιηπηίλε 50 mg bid + κεηθορκίλε 1.000 mg bid

Απνηειέζκαηα 24 εβδνκάδσλ πξνζαξκνζκέλα ζην placebo Μέζε αξρηθή ηηκή HbA1c = 8,8% n=175

n=178

n=177

n=183

n=178

Απνηειέζκαηα αλνηθηήο εηηθέηαο 24 εβδ. Μέζε αξρηθή ηηκή HbA1c = 11,2%

n=117

–0,5 –1,0 –1,5

–0,8a

–1,0a –1,3a

–1,6a

–2,0 –2,5 –3,0 –3,5

–2,1a Απνηειέζκαηα ηεο νκάδαο ηνπ placebo ζηηο 24 εβδνκάδεο: +0,2% –2,9b

APT=όινη νη αζζελείο πνπ έιαβαλ ζεξαπεία, bid=δύν θνξέο εκεξεζίωο, LS=ειάρηζηα ηεηξάγωλα, qd=κία θνξά εκεξεζίωο. aP≤0,001 έλαληη ηνπ placebo. b Μέζε αιιαγή ηηκήο LS από ηελ αξρηθή ηηκή ρωξίο πξνζαξκνγή γηα placebo. Goldstein BJ et al. Diabetes Care. 2007;30(8):1979–1987. Σεκείωζε: Ο δξ Goldstein είλαη επί ηνπ παξόληνο ππάιιεινο ηεο Merck, δελ ήηαλ όκωο θαηά ηε δηεμαγωγή ηεο ελ ιόγω κειέηεο ή θαηά ηε ζύληαμε ηεο δεκνζίεπζεο.


H αξρηθή ζπλδπαζκέλε ζεξαπεία κε ζηηαγιηπηίλε ζπλ κεηθνξκίλε παξείρε κεγαιύηεξεο κεηώζεηο ηεο HbA1c ζηηο 104 εβδνκάδεο Πιεζσζκός APT (Μειέηε επέθηαζες)

Μέζε ηηκή LS (95% CI) γηα ηελ αιιαγή ηεο HbA1c από ηελ αξρηθή ηηκή, %

Απνηειέζκαηα 104 εβδνκάδσλ Μέζε αξρηθή ηηκή HbA1c = 8,5%–8,7%

0,0

n=50

n=64

n=87

n=96

n=105

Σηηαγιηπηίλε 100 mg qd

–0,5 Μεηθορκίλε 500 mg bid

–1,0

Μεηθορκίλε 1000 mg bid

–1,5

Σηηαγιηπηίλε 50 mg bid + κεηθορκίλε 500 mg bid

–2,0

–1,2

–1,1

–1,3

–1,4 –1,7

APT=όινη νη αζζελείο πνπ έιαβαλ ζεξαπεία, bid=δύν θνξέο εκεξεζίωο, LS=ειάρηζηα ηεηξάγωλα, qd=κία θνξά εκεξεζίωο. Williams-Herman D et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(5):442–451.

Σηηαγιηπηίλε 50 mg bid + κεηθορκίλε 1.000 mg bid


Σν πξνθίι AE ηε ζεξαπείαο κε ζηηαγιηπηίλε ζπλ κεηθνξκίλε ήηαλ παξόκνην κε ην πξνθίι θάζε παξάγνληα μερσξηζηά γηα 104 εβδνκάδεοa

Σηηαγιηπηίλε 100 mg qd (n=179)

Μεηθνξκίλε 500 mg bid (n=182)

Μεηθνξκίλε 1.000 mg bid (n=182)

Σηηαγιηπηίλε 50 mg + κεηθνξκίλε 500 mg bid (n=190)

Μία ή πεξηζζόηεξεο AE

108 (60)

117 (64)

135 (74)

135 (71)

137 (75)

Σρεηηδόκελεο κε ην θάξκαθν AΔ

17 (10)

27 (15)

35 (19)

33 (17)

37 (20)

Σνβαξέο AE

13 (7)

7 (4)

9 (5)

12 (6)

11 (6)

Γηαθνπή ιόγσ AE

5 (3)

8 (4)

7 (4)

6 (3)

4 (2)

Γηαθνπή ιόγσ ζνβαξώλ AE

4 (2)

5 (3)

1 (1)

1 (1)

0 (0)

Θάλαηνη

0 (0)

1 (1)

0 (0)

1 (1)

1 (1)

Αζζελείο, n (%)

AE=αλεπηζύκεηε ελέξγεηα, bid=δύν θνξέο εκεξεζίωο, qd=εκεξεζίωο. aΤα απνηειέζκαηα πεξηιακβάλνπλ όινπο ηνπο ηπθιά ηπραηνπνηεκέλνπο αζζελείο ηεο κειέηεο πνπ έιαβαλ ηνπιάρηζηνλ 1 δόζε θαξκάθνπ ηεο κειέηεο. Williams-Herman D et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(5):442–451.

Σηηαγιηπηίλε 50 mg + κεηθνξκίλε 1.000 mg bid (n=182)


T2DM Antihyperglycemic Therapy: General Recommendations

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]


Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]


27

΢πλρνξήγεζε ηλζνπιίλεο-κεηθνξκίλεο

Μηθξόηεξε αύμεζε βάξνπο

Καιύηεξνο γιπθαηκηθόο έιεγρνο Μείσζε δόζεο ηλζνπιίλεο

Όρη αύμεζε ζλεζηκόηεηαο


ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM

4. OTHER CONSIDERATIONS •Age •Weight •Sex / racial / ethnic / genetic differences •Comorbidities -

Coronary artery disease Heart Failure Chronic kidney disease Liver dysfunction Hypoglycemia

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]


ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM

4. OTHER CONSIDERATIONS •Age: Older adults -

Reduced life expectancy Higher CVD burden Reduced GFR At risk for adverse events from polypharmacy More likely to be compromised from hypoglycemia

Less ambitious targets HbA1c <7.5–8.0% if tighter targets not easily achieved Focus on drug safety Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]


ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM

4. OTHER CONSIDERATIONS â&#x20AC;˘Weight -

Majority of T2DM patients overweight / obese Intensive lifestyle program Metformin GLP-1 receptor agonists ? Bariatric surgery Consider LADA in lean patients

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]


T2DM Anti-hyperglycemic Therapy: General Recommendations

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]


Adapted Recommendations: When Goal is to Avoid Weight Gain

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]


ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM

4. OTHER CONSIDERATIONS •Comorbidities

 Metformin: CVD benefit

- Coronary Disease - Heart Failure - Renal disease

- Liver dysfunction - Hypoglycemia

(UKPDS)  Avoid hypoglycemia  ? SUs & ischemic preconditioning  ? Pioglitazone &  CVD events  ? Effects of incretin-based therapies

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]


ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM

4. OTHER CONSIDERATIONS •Comorbidities - Coronary Disease

 Metformin: May use unless

- Heart Failure

condition is unstable or severe  Avoid TZDs  ? Effects of incretin-based therapies

- Renal disease

- Liver dysfunction - Hypoglycemia

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]


ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM

4. OTHER CONSIDERATIONS •Comorbidities - Coronary Disease - Heart Failure

 Increased risk of hypoglycemia

- Renal disease

 Metformin & lactic acidosis

- Liver dysfunction - Hypoglycemia

 US: stop @SCr ≥ 1.5 (1.4

women)  UK:  dose @GFR <45 & stop @GFR <30  Caution with SUs (esp. glyburide)  DPP-4-i’s – dose adjust for most  Avoid exenatide if GFR <30 Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]


ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM

4. OTHER CONSIDERATIONS •Comorbidities - Coronary Disease - Heart Failure - Renal disease

- Liver dysfunction - Hypoglycemia

 Most drugs not tested in

advanced liver disease  Pioglitazone may help steatosis  Insulin best option if disease severe

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]


ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM

4. OTHER CONSIDERATIONS •Comorbidities - Coronary Disease - Heart Failure - Renal disease

- Liver dysfunction - Hypoglycemia

 Emerging concerns regarding

association with increased mortality  Proper drug selection in the hypoglycemia prone Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]


T2DM Anti-hyperglycemic Therapy: General Recommendations

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]


Adapted Recommendations: When Goal is to Avoid Hypoglycemia

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]


Adapted Recommendations: When Goal is to Minimize Costs

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]


41

΢ΤΜΠΔΡΑ΢ΜΑΣΑ Μεηθνξκίλε πνιύ ρξήζηκε ζηελ ζπλδπαζηηθή ζεξαπεία ΢Γ Υξήζηκε ζε όια ηα ζηάδηα ηεο αγσγήο

Απαξαίηεηε εμαηνκίθεπζε ηεο ζεξαπείαο


5 Κiortsis