Issuu on Google+

Πρέπει οι β-αποκλειστές να χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της υπέρτασης; ΟΧΙ Ηρακλής Αβραμόπουλος

Οι β αποκλειστές έχουν μακρά ιστορία στη θεραπεία της υπέρτασης. Άρχισαν να χρησιμοποιούνται από το 1960 όταν οι επιλογές στη φαρμακευτική θεραπεία της υπέρτασης ήταν πολύ περιορισμένες1. Από το 1984 και μετά θεωρήθηκαν ως φάρμακα πρώτης γραμμής μαζί με τα θειαζιδικά διουρητικά. Όμως, τα δεδομένα των τελευταίων ετών δείχνουν ότι οι β-αποκλειστές δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ως φάρμακα πρώτης γραμμής στη θεραπεία της υπέρτασης. Υπάρχουν πολλοί λόγοι γι’ αυτό. Πρωταρχικά τα φάρμακα αυτά είχαν ανακαλυφθεί ως καρδιολογικά φάρμακα και

αργότερα

χρησιμοποιήθηκαν

ως

αντιυπερτασικά.

Σήμερα

χρησιμοποιούνται στην υπέρταση, τη στεφανιαία νόσο, την καρδιακή ανεπάρκεια και στις αρρυθμίες. Διακρίνονται σε 3 γενεές. Οι πρώτης γενεάς (προπρανολόλη, οξπρενολόλη) είναι μη εκλεκτικοί και αποκλείουν τους β1 και β2 αδρενεργικούς υποδοχείς. Οι δευτέρας γενεάς (όπως μετοπρολόλη, ατενολόλη, βισοπρολόλη) είναι καρδιοεκλεκτικοί και αποκλείουν κυρίως τους β1 υποδοχείς. Οι β-αποκλειστές 3ης γενεάς (λαμπεταλόλη, καρβεδιλόλη, βουσινδολόλη) έχουν περιφερικές αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες μέσω του διπλού αποκλεισμού των α και β υποδοχέων2. Αυτά τα φάρμακα εκτός των β υποδοχέων αποκλείουν και τους α1 υποδοχείς, οι οποίοι συμβάλλουν στη λειτουργία του ενδοθηλίου και προκαλούν αγγειοσύσπαση στα περιφερικά αγγεία. Η νεμπιβολόλη ανήκει στην 3η γενεά έχοντας τη μεγαλύτερη εκλεκτικότητα προς τους β1 υποδοχείς και προκαλώντας αγγειοδιαστολή μέσω ενεργοποίησης του συστήματος αργινίνης και μονοξειδίου του αζώτου. Αυτοί οι β αποκλειστές 3ης γενεάς διαφέρουν από τους παλιούς και ως προς τη δράση αλλά και ως προς τις ανεπιθύμητες ενέργειες.


Μηχανισμός δράσης β αποκλειστών Ο μηχανισμός της αντιυπερτασικής δράσης των β-αποκλειστών παραμένει μέχρι σήμερα άγνωστος. Η ελάττωση της καρδιακής παροχής μέσω αποκλεισμού των καρδιακών υποδοχέων, η μείωση της δραστηριότητας του συμπαθητικού συστήματος, η αναστολή απελευθέρωσης ρενίνης μέσω αποκλεισμού

των

β1

υποδοχέων

των

νεφρών,

η

επαναφορά

των

ωσμωυποδοχέων και η μείωση του όγκου πλάσματος έχουν διατυπωθεί ως πιθανοί μηχανισμοί.

Μελέτες με β αποκλειστές Παρά την έλλειψη ενδείξεων από κλινικές μελέτες αυτή η κατηγορία φαρμάκων έχει θεωρηθεί από πολύ παλιά ως πρώτης γραμμής στη θεραπεία της υπέρτασης. Οι πρώτες μελέτες από τις οποίες οι β αποκλειστές φάνηκε ότι μειώνουν σημαντικά τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, χρησιμοποίησαν στην πλειονότητα των ασθενών συνδυασμό β αποκλειστή με διουρητικό3, 4, 5, 6, 7, 8. Στις μελέτες αυτές φάνηκε ότι ο καρδιαγγειακός κίνδυνος μειώνεται κατά 38% κι έτσι εσφαλμένα βγήκε το συμπέρασμα ότι οι β αποκλειστές θα πρέπει να είναι φάρμακα πρώτης γραμμής στην υπέρταση. Στις μελέτες αυτές δεν έγινε προσπάθεια διάκρισης του οφέλους από το διουρητικό και από το β αποκλειστή. Οι επόμενες μελέτες, όπως η MRC (British Medical Research Council)9, που χρησιμοποίησε μονοθεραπεία με β αποκλειστή έδειξε ότι όχι μόνο οι β αποκλειστές ήταν αναποτελεσματικοί, αλλά και όταν προστίθεντο σε διουρητικό μείωναν το όφελος της αντιυπερτασικής θεραπείας. Στη μελέτη ASCOT10 οι β αποκλειστές είχαν 14% περισότερο κίνδυνο στεφανιαίων επεισοδίων και 23% εγκεφαλικών συγκριτικά προς τους ανταγωνιστές ασβεστίου. Στη μελέτη LIFE11 η θεραπεία με β αποκλειστή είχε σημαντικά μεγαλύτερη συνολική θνητότητα και εγκεφαλικά επεισόδια συγκριτικά προς τη θεραπεία με λοσαρτάνη. Ακολούθησαν μετα-αναλύσεις12 στις οποίες φάνηκε ότι οι β αποκλειστές δε μειώνουν την καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα ακόμη και σε σύγκριση προς το εικονικό φάρμακο. Μοναδική εξαίρεση η μείωση κατά 19% του κινδύνου για εγκεφαλικά επεισόδια που είναι όμως πολύ κατώτερη του


38% που επιτυγχάνουν τα άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα για το ίδιο επίπεδο μείωσης της αρτηριακής πίεσης.

Αίτια αναποτελεσματικότητας των β αποκλειστών Φαίνεται από διάφορες μελέτες αλλά και από μία μετα-ανάλυση13 ότι οι β αποκλειστές δε μειώνουν το ίδιο καλά την αρτηριακή πίεση όπως τα άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα. Αυτό είναι μια εξήγηση για την κατωτερότητά τους έναντι των άλλων αντιυπερτασικών. Επίσης, από τη μελέτη CAFE14 φάνηκε ότι οι β αποκλειστές δε μειώνουν το ίδιο

καλά

την

κεντρική

αορτική

πίεση

συγκριτικά

προς

τα

άλλα

αντιυπερτασικά, ιδιότητα που ονομάστηκε ως ψευδο-αντιυπερτασική δράση των β αποκλειστών. Πιθανολογείται ότι η κεντρική αορτική πίεση μπορεί να είναι καλύτερος προγνωστικός δείκτης του κινδύνου για εγκεφαλικά επεισόδια και έμφραγμα παρά η παραδοσιακή περιφερική (δηλ. στο βραχίονα) αρτηριακή πίεση. Έτσι, παρά τη μείωση της περιφερικής πίεσης υστερούν στη μείωση της κεντρικής. Οι β αποκλειστές αυξάνουν την αντίσταση στην ινσουλίνη και προδιαθέτουν σε σακχαρώδη διαβήτη. Αυτό έχει φανεί από πολλές μελέτες ενώ από μετααναλύσεις υπολογίστηκε ότι αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη σημαντικά συγκριτικά προς τις άλλες κατηγορίες φαρμάκων – εξαιρουμένων των θειαζιδικών διουρητικών που επίσης αυξάνουν αυτό τον κίνδυνο15. Είναι γνωστό ότι ο διαβήτης διπλασιάζει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Εκτός του διαβήτη μία άλλη μεταβολική ανεπιθύμητη δράση των β αποκλειστών είναι η δυσλιπιδαιμία. Η χορήγησή τους αυξάνει κατά 20 – 50% τα επίπεδα τριγλυκεριδίων και μειώνει την ΗDL χοληστερόλη κατά 10 – 20%16. Επίσης, έχει διαπιστωθεί ότι αυτά τα φάρμακα αυξάνουν το βάρος σώματος17. Τέλος, τα φάρμακα αυτά δε γίνονται καλά ανεκτά από τους ασθενείς. Παρουσιάζουν αρκετές ανεπιθύμητες δράσεις όπως υπνηλία, λήθαργο, διαταραχές του ύπνου, οπτικές παραισθήσεις, καταστολή, θάμβος οράσεως, εφιάλτες, μειωμένη αντοχή στην άσκηση, βρογχόσπασμο στους ασθματικούς,


ψυχρά άκρα, φαινόμενο Raynaud και διαταραχή της στύσης. Γι’ αυτό το λόγο η πιθανότητα διακοπής του φαρμάκου από τους ασθενείς είναι 40 – 80% μεγαλύτερη συγκριτικά προς τις άλλες κατηγορίες αντιυπερτασικών18.

Νεότεροι ασθενείς Δεν υπάρχουν αρκετά δεδομένα γι’ αυτή την κατηγορία ασθενών διότι στις μελέτες περιλαμβάνονται ως επί το πλείστον ασθενείς μεγάλης ηλικίας. Σε μία μετα-ανάλυση μελετών με νεότερους ασθενείς (< 60 ετών) φάνηκε ότι οι β αποκλειστές δεν αυξάνουν τον κίνδυνο εγκεφαλικών συγκριτικά προς τα άλλα αντιυπερτασικά (όπως συμβαίνει στα μεγαλύτερης ηλικίας άτομα) αλλά δεν έχουν κανένα επιπρόσθετο όφελος στη συνολική θνητότητα, το έμφραγμα και το εγκεφαλικό19. Με δεδομένες τις μεταβολικές επιδράσεις (κίνδυνος διαβήτη, δυσλιπιδαιμία) από τη χρόνια χρήση αυτών των φαρμάκων που ήδη αναφέρθηκαν, δεν είναι φρόνιμο να χορηγεί κανείς αυτή την κατηγορία φαρμάκων σε νέα άτομα.

Νεότεροι β αποκλειστές Οι νεότεροι αγγειοδιασταλτικοί (νεμπιβολόλη, καρβεδιλόλη) β αποκλειστές μπορεί να έχουν καλύτερα αποτελέσματα στη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου

από

τους

παλιότερους.

Επειδή

αυτά

τα

φάρμακα

είναι

αγγειοδιασταλτικά διατηρούν την καρδιακή παροχή, μειώνουν τις περιφερικές αντιστάσεις και έχουν μικρότερη επίδραση στην καρδιακή συχνότητα. Φαίνεται ότι είναι πιο αποτελεσματικοί και στη μείωση της αρτηριακής πίεσης. Επίσης, φαίνεται ότι έχουν καλύτερες μεταβολικές επιδράσεις, όπως βελτίωση της ινσουλινοευαισθησίας,

του

οξειδωτικού

stress

και

των

επιπέδων

αδιπονεκτίνης ενώ επηρεάζουν λιγότερο τη γλυκόζη αίματος και τα λιπίδια. Τέλος, γίνονται καλύτερα ανεκτοί από τους ασθενείς. Όμως, δεν υπάρχουν μελέτες καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνητότητας με αυτά τα φάρμακα κι έτσι δε μπορεί να συστήσει κανείς τη χρήση τους στη θεραπεία της υπέρτασης.


Ειδικές ενδείξεις Η χρησιμότητα των β αποκλειστών στην καρδιακή ανεπάρκεια, στη στηθάγχη και στις αρρυθμίες δεν αμφισβητείται20. Όμως, οι ασθενείς με αυτά τα νοσήματα διαφέρουν σημαντικά από το συνηθισμένο υπερτασικό άτομο. Τελευταία αρχίζει να αμφισβητείται η χρησιμότητα των β αποκλειστών και στα άτομα που έχουν υποστεί έμφραγμα. Πρόσφατα σε μια μετα-ανάλυση φάνηκε ότι οι β αποκλειστές μετά από έμφραγμα μυοκαρδίου δε μειώνουν το βραχυπρόθεσμο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Για το μακροπρόθεσμο όφελος τα δεδομένα προέρχονται από μελέτες που επί το πλείστον έγιναν αρκετά χρόνια πριν. Σήμερα, με την ευρεία χρήση των στατινών, των ανταγωνιστών του μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτασίνης, των αντιαιμοπεταλιακών, αλλά και της αγγειοπλαστικής σε άτομα μετά έμφραγμα μυοκαρδίου, το επιπρόσθετο όφελος από τη χρήση των β αποκλειστών τίθεται σε αμφισβήτηση. Στην περιεγχειρητική περίοδο οι β αποκλειστές εθεωρούντο αντιυπερτασικά εκλογής. Τελευταία υπάρχουν δεδομένα που διαψεύδουν τη χρησιμότητά τους. Συγκεκριμένα σε μια μετα-ανάλυση βρέθηκε ότι όταν χορηγούνται περιεγχειρητικά σε μη καρδιοχειρουργικές επεμβάσεις δε μειώνουν καθόλου τη συνολική θνητότητα, την καρδιαγγειακή θνητότητα ούτε την καρδιακή ανεπάρκεια21, επομένως δεν υπάρχει λόγος να χορηγούνται. Τα τελευταία χρόνια υπάρχουν αρκετές ενδείξεις ότι η αυξημένη καρδιακή συχνότητα ηρεμίας σε άτομα χωρίς καρδιαγγειακά νοσήματα είναι παράγων κινδύνου. Η υπόθεση ότι οι β αποκλειστές μέσω της βραδυκαρδίας που προκαλούν θα μειώνουν τον καρδιαγγειακό κίνδυνο φαινόταν δελεαστική. Το επιχείρημα αυτό καταρρίφθηκε πρόσφατα από μια μετα-ανάλυση22 στην οποία φάνηκε το αντίθετο: η μείωση της συχνότητας με β αποκλειστές σε υπερτασικά άτομα συνδυάστηκε με μεγαλύτερη καρδιαγγειακή θνητότητα και μεγαλύτερο κίνδυνο εμφράγματος μυοκαρδίου, εγκεφαλικού επεισοδίου και καρδιακής ανεπάρκειας.


Συμπέρασμα Επί 30 χρόνια οι γιατροί χρησιμοποιούσαν τους β αποκλειστές ως θεραπεία πρώτης γραμμής μαζί με τα διουρητικά στη θεραπεία της υπέρτασης. Οι τελευταίες κλινικές ενδείξεις δείχνουν ότι οι β αποκλειστές είναι κατώτεροι των άλλων αντιυπερτασικών στην πρόληψη του καρδιαγγειακού κινδύνου. Συνυπολογιζομένων των πολλών ανεπιθύμητων ενεργειών τους, της πτωχής αντιυπερτασικής τους δράσης, της κακής ανοχής τους από τους ασθενείς, αλλά και των πολλών άλλων επιλογών που υπάρχουν σήμερα, αυτά τα φάρμακα δεν θα πρέπει να χορηγούνται στην ανεπίπλοκη υπέρταση.


Βιβλιογραφία 1. Prichard

BNC,

Gillam

PMS.

Treatment

of

hypertension

with

propranolol. BMJ 1969; 1: 7–16. 2. Kalinowski L, Dobrucki LW, Szczepanska-Konkel M, et al. Thirdgeneration beta-blockers stimulate nitric oxide release from endothelial cells through ATP efflux: a novel mechanism for antihypertensive action. Circulation. 2003; 107:2747–52. 3. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). SHEP Cooperative Research Group. JAMA. 1991;265:3255–64. 4. Dahlof B, Lindholm LH, Hansson L, Schersten B, Ekbom T, Wester PO. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension). Lancet. 1991;338:1281–5. 5. Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T, et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet 1999;354: 1751–6. 6. Black HR, Elliott WJ, Grandits G, et al. Principal results of the Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End Points (CONVINCE) trial. JAMA. 2003;289: 2073–82. 7. Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P, et al. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and betablockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet. 2000;356:359–65. 8. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, et al. Effect of angiotensinconverting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet. 1999;353:611–6. 9. Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. MRC Working Party. BMJ. 1992;304:405–12. 10. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding


perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2005;366:895–906. 11. Devereux RB, Dahlof B, Gerdts E, et al. Regression of hypertensive left ventricular hypertrophy by losartan compared with atenolol: the Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE) trial. Circulation. 2004; 110:1456–62. 12. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet. 2005;366:1545–53. 13. Messerli FH, Grossman E, Goldbourt U. Are beta-blockers efficacious as first-line therapy for hypertension in the elderly? A systematic review. JAMA. 1998;279:1903–7. 14. Williams B, Lacy PS, Thom SM, et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation 2006; 113:1213–25. 15. William J Elliott, Peter M Meyer. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2007; 369: 201–07 16. Weir MR, Moser M. Diuretics and beta-blockers: is there a risk for dyslipidemia? Am Heart J. 2000;139:174–83. 17. Pischon T, Sharma AM. Use of beta-blockers in obesity hypertension: potential role of weight gain. Obes Rev. 2001;2:275–280. 18. Bradley HA, Wiysonge CS, Volmink JA, Mayosi BM, Opie LH. How strong is the evidence for use of beta-blockers as first-line therapy for hypertension? Systematic review and meta-analysis. J Hypertens. 2006;24:2131–41. 19. Khan N, McAlister FA. Re-examining the efficacy of beta-blockers for the

treatment

2006;174:1737–42.

of

hypertension:

a

meta-analysis.

CMAJ.


20. Bangalore S, Messerli FH, Kostis JB, Pepine CJ. Cardiovascular protection using beta-blockers: a critical review of the evidence. J Am Coll Cardiol. 2007;50:563–72. 21. Bangalore S, Wetterslev J, Pranesh S, Sawhney S, Gluud C, Messerli F. Perioperative β blockers in patients having non-cardiac surgery: a meta-analysis. Lancet 2008; 372: 1962–76 22. Bangalore S, Sawhney S, Messerli F, MD. Relation of Beta-Blocker– Induced Heart Rate Lowering and Cardioprotection in Hypertension. J. Am. Coll. Cardiol. 2008;52;1482-1489


AVRAMOPOULOS