Issuu on Google+

Ο Ρόλορ ηων Ανηιςπεπηαζικών Φαπμάκων πλην ηων Πένηε Καηηγοπιών ζηη ΢ςνδςαζμένη Ανηιςπεπηαζική Αγωγή

Φαξάιακπνο Μειηώλεο Δπίθνπξνο Καζεγεηήο Παζνινγίαο Ιαηξηθή Σρνιή Παλεπηζηεκίνπ Ισαλλίλσλ


Percentage of patients who reach the BP goal (<140/90 mmHg) in Europe

Mancia G et al. J Hypertens. 2007;25:1105-87.


ΔΟΚΙΜΟΙ ΢ΤΝΔΤΑ΢ΜΟΙ ΑΝΣΙΤΠΕΡΣΑ΢ΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Thiazides

Thiazides βblockers

ARBs

ARBs

Calcium antagonists

αblockers ACE inhibitors

2007

Calcium antagonists ACE inhibitors

2009


ΔΟΚΙΜΟΙ ΢ΤΝΔΤΑ΢ΜΟΙ ΑΝΣΙΤΠΕΡΣΑ΢ΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Thiazides

ARBs

Φ?

Calcium antagonists ACE inhibitors


Αντιυπερταςικι Θεραπεία Προχποκζςεισ • Αποτελεςματικι μείωςθ ΑΠ • 24-ωρθ δράςθ • Ελάχιςτεσ ανεπικφμθτεσ ενζργειεσ • Ουδζτερθ μεταβολικά • Οργανοπροςταςία

Καξδηά

Υπεξηξνθία Σηεθαληαία λόζνο Καξδηαθή αλεπάξθεηα

Νεθξνί

Πξσηετλνπξία Σπεηξακαηνζθιήξπλζε

• Μείωςθ εκβάςεων Αγγεία Δγθέθαινο

Διαζηηθόηεηα,Δλδνηηθόηεηα Δλδνζήιην, Αζεξσκάησζε Πάρνο έζσ-κέζνπ ρηηώλα ΑΔΔ


MAJOR ANTIHYPERTENSIVE DRUGS 1) Diuretics - Thiazides and congeners. - Loop diuretics. - Potassium-sparing diuretics.

2) Sympatholytic drugs - Centrally acting antiadrenergic agents. - Adrenergic neuron blocking agents. - Alpha adrenergic blockers. - Beta adrenergic blockers. - Alpha-beta adrenergic blockers.

3) Vasodilators - Nitric oxide releasers. - Potassium channel openers. - Calcium channel blockers.

4) Angiotensin inhibitors and antagonists. - Angiotensin Converting Enzyme (ACE) inhibitors. - Angiotensin receptor antagonists. - Direct Renin Inhibitors


Sites of action of anti hypertensive drugs


Η λογικι τθσ κεραπείασ ςυνδυαςμοφ: Chinese Menu Approach


What three factors contribute to blood pressure?


i


Τα καζεκαηηθά ηεο ΑΠ ΑΠ = Καρδιακι Παροχι x ΠΣΑ ΚΠ = ΚΣ x Όγκοσ Παλμοφ ↓

ΑΠ =

ΚΣ

x Όγκοσ Παλμοφ x ΠΣΑ


Συςτατικά τθσ ΑΠ Καξδηά ΚΣ

Φιέβεο

Όγκος Παλμού

Αξηεξίεο ΠΣΑ


Ways of Lowering Blood Pressure • Reduce cardiac output (ß-blockers, Ca2+ channel blockers) • Reduce plasma volume (diuretics)

• Reduce peripheral vascular resistance (vasodilators) MAP = CO X TPR


Θειαηιδικά διουρθτικά Φιέβεο

• Μεραληζκόο δξάζεο: Αλαζηέιινπλ ηηο αληιίεο Na/K ζην άπσ ζσιελάξην • Παξαδείγκαηα:

Θεηαδίδεο

•Hydrocholorthiazide 12.5-25 mg/d

•Chlorthalidone 12.5-50 mg/d

• Απνηειεζκαηηθά 1εο γξακκήο θάξκαθα + ζπλεξγηθή δξάζε • Απνηειεζκαηηθά ηδηαίηεξα εάλ CrCl >30 ml/min • Υπνρξεσηηθέο ελδείμεηο: ΚΑ, πςεινύ θηλδύλνπ ΣΝ αζζελείο, ΣΓ, ΑΔΔ, ISH


Διουρθτικά τθσ Αγκφλθσ Φιέβεο

• Μεραληζκόο δξάζεο: Αλαζηέιινπλ ηελ Na/K/Cl ATPase ζην αληόλ ηκήκα ηεο αγθύιεο ηνπ Henle

• Παξαδείγκαηα:

Θεηαδίδεο Γηνπξεηηθά ηεο αγθύιεο

• Furosemide 20 mg x 2

• Τππηθά ρξήζηκα κόλν ζε αζζελείο κε αλζεθηηθή ππέξηαζε θαη θαηαθξάηεζε ύδαηνο. Απνηειεζκαηηθά ζε CrCl <30 ml/min • Πξέπεη λα δίλνληαη ηνπιάρηζηνλ δύν θνξέο εκεξεζίσο (Lasix = δηάξθεηα δξάζεο 6 h)

• Φνξήγεζε ην πξσί θαη ην κεζεκέξη γηα λα απνθεπρζεί ε λπθηνπξία


Ανταγωνιςτζσ των υποδοχζων τθσ αλδοςτερόνθσ Φιέβεο

Θεηαδίδεο Γηνπξεηηθά ηεο αγθύιεο Αλη. Υπνδνρέσλ Αιδνζηεξόλεο

• Μεραληζκόο δξάζεο: Αλαζηέιινπλ ηε δξάζε ηεο αιδνζηεξόλεο ζηνλ ππνδνρέα κεηώλνληαο ηελ θαηαθξάηεζε ύδαηνο θαη Na+

• Παξαδείγκαηα: •Spironolactone 25 mg/d

• Μπνξεί λα νδεγήζεη ζε κείσζε ηεο ΑΠ θαηά 25 mmHg BP σο 4ν θάξκαθν ζε αζζελείο κε αλζεθηηθή ππέξηαζε

• Παξαθνινύζεζε SCr θαη ηνπ K+ Am J Hypertension. 2003; 16:925-930.

• Υπνρξεσηηθέο ελδείμεηο: ΚΑ


Principal Cell : Effect of Aldosterone (Figure from Up to Date, ed. B.D. Rose)


Principal Cell: Spironolactone (Figure from Up to Date, ed. B.D. Rose)


Principal Cell: Spironolactone (Figure from Up to Date, ed. B.D. Rose)


Principal Cell: Amiloride (Figure from Up to Date, ed. B.D. Rose)


Principal Cell: Amiloride (Figure from Up to Date, ed. B.D. Rose)


Διουρθτικά:

+ K

ςυντθρθτικά

• Παράγοντεσ: Triamterene, Amiloride, Spironolactone, Eplerenone • Μθχανιςμόσ: – Triamterene & Amiloride αναςτζλλουν τουσ διαφλουσ Na+ των νεφρικών επικθλιακών κυττάρων ςτο άπω και ςτο ακροιςτικό ςωλθνάριο. – Spironolactone & Eplerenone ςυνδζονται ανταγωνιςτικά με τον υποδοχζα των αλατοκορτικοειδών των επικθλιακών κυττάρων ςτο άπω και ςτο ακροιςτικό ςωλθνάριο ςτο φλοιό.

• Ανεπικφμθτεσ: – Amiloride & Triamterene: υπερκαλιαιμία, ναυτία, ζμετοσ – Spironolactone: υπερκαλιαιμία, γυναικομαςτία

• Συνδυαςμόσ με διουρθτικά για τθν αποφυγι τθσ υποκαλιαιμίασ. Προςοχι ςε περιπτώςεισ κινδφνου εμφάνιςθσ υπερκαλιαιμίασ.


Δλδείμεηο 1νπαζήο ππεξαιδνζηεξνληζκόο (αδέλσκα επηλεθξηδίσλ, ακθνηεξόπιεπξε ππεξπιαζία ησλ επηλεθξηδίσλ) Σπκθνξεηηθή θαξδηαθή αλεπάξθεηα

Κίξξσζε Νεθξσζηθό Σύλδξνκν Σε ζπλδπαζκό κε K+ δηνπξεηηθά θάξκαθα


Αλεπηζύκεηεο Δλέξγεηεο √ Υπεξθαιηαηκία: παξαθνινύζεζε [K+]

√ Spironolactone: Γπλαηθνκαζηία √ Triamterene: κεγαινβιαζηηθή αλαηκία ζε θηξξσηηθνύο αζζελείο

√ Amiloride: αύμεζε νπξίαο, δηαηαξαρή ηεο αλνρήο ηεο γιπθόδεο


“Treating Resistant Hypertension with a Neglected Old Drug”

Goodfriend TL. Hypertension 2007;49:763-4


Επίδπαζη ηηρ ΢πειπονολακηόνηρ ζηη πύθμιζη ηηρ Ανθεκηικήρ Τπέπηαζηρ

BP response (mmHg)

0 -5

6wk

-10

3mo

6mo

-10

-10

N=76

-12

-15 -20 -21 -25

-23 -25

-30 Systolic BP

Diastolic BP

Nishizaka MK et al. Am J Hypertens 2003;16:925


Επίδπαζη ηηρ ΢πειπονολακηόνηρ ζηη πύθμιζη ηηρ Ανθεκηικήρ Τπέπηαζηρ SBP

DBP

BP response (mmHg)

0

0 -2

-5

-4 -10

-6

-15

-8 -10

-20 -18 -25

-8

-12

-22 -24

-24

-25 -26

-30

-9 -11

-14

-11

-12 -15

-16 6wk

Aldosteronism

3mo

6mo

No aldosteronism

6wk Aldosteronism

3mo

6mo

No aldosteronism

Nishizaka MK et al. Am J Hypertens 2003;16:925


Blood pressure (BP) reduction on Amiloride/HCTZ in subjects with resistant hypertension and low-renin status N=90 P < 0.0001

P < 0.0001

Eide IK et al: J Hypertens 2004;22(11):2217-2226


Mean BP before and during spironolactone treatment. ASCOT â&#x20AC;&#x201C; BP Lowering arm N = 1411

Chapman N et al. Hypertension 2007;49:839


EPHESUS Trial 6,632 patients with acute MI complicated by heart failure and systolic left ventricular dysfunction   

Acute MI in prior 3-14 days Left ventricular dysfunction (EF <40%) Heart failure (in non-diabetics but not required for diabetics)

Optimal medical therapy (ACE inhibitors, angiotensin-receptor blockers, diuretics, and betablockers, coronary reperfusion therapy)

Eplerenone (n = 3,313)

Placebo (n = 3,319)

Endpoints (at mean of 16 month follow-up): 

Primary – 1) death from any cause and 2) death or hospitalization from CV causes N Engl J Med 2003;348:1309-21


EPHESUS Trial: Primary Endpoints All-cause Mortality RR 0.85 p=0.008

20%

40%

CV Death or Hospitalization RR 0.83 p=0.005

16,7%

15%

30,0%

14,4%

30%

10%

20%

5%

10%

0%

0%

Eplerenone

Placebo

26,7%

Eplerenone

Placebo N Engl J Med 2003;348:1309-21


EPHESUS Trial: Serious Adverse Events Serious hyperkalemia p=0.002

Gynecomastia p=0.70

8%

6%

1,5%

5,5%

1,0% 3,9%

4%

0,6% 0,5%

0,5% 2%

0% Eplerenone

0,0% Placebo

Eplerenone

Placebo N Engl J Med 2003;348:1309-21


Effectiveness of Eplerenone in Patients With Resistant Hypertension N=52

mmHg

Clinic BP 0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14 -16 -18 -20

24 h BP

-6 Systolic BP Diastolic BP

-7,9 -12,2

-17,6

Calhoun DA, White WB. J Am Soc Hypertens 2008;2:462â&#x20AC;&#x201C;68


Effects of Eplerenone Added to a 4-Drug Regimen in a Patient With Resistant Hypertension and Coronary Disease Clinic BP, mm Hg

24–Hour BP, mm Hg

Drug Regimen (Excluding Eplerenone

162/102

150/92

Amlodipine, 5 mg, Atenolol, 50 mg Furosemide 20mg Lisinopril 20 mg

Eplerenone (50 mg daily) 2weeks

118/74

Amlodipine, 5 mg, Atenolol, 50 mg Furosemide 20mg Lisinopril 20 mg

Eplerenone (50 mg daily) 6weeks

106/661

Amlodipine, 10 mg, Atenolol, 50 mg

Eplerenone (50 mg daily) 12weeks

112/72

114/68

Amlodipine, 5 mg, Atenolol, 50 mg

Eplerenone (50 mg daily) 36weeks

118/70

Amlodipine, 5 mg, Atenolol, 50 mg

Baseline

White WB. J Clin Hypertension 2007;9(suppl 1):25–30


Νιτρώδθ Φιέβεο

• Μεραληζκόο δξάζεο: Άκεζε θιεβνδηαζηνιή δηακέζνπ ηεο απειεπζέξσζεο ΝΟ • Παξαδείγκαηα:

Θεηαδίδεο Γηνπξεηηθά ηεο αγθύιεο Αλη. Υπνδνρέωλ Αιδνζηεξόλεο Νηηξώδε

•Isosorbide dinitrate 10 mg TID

•IMDUR 30 mg daily • Σε αζζελείο κε λεθξηθή λόζν θαη αλζεθηηθή ππέξηαζε επηπξόζζεηα ζε ζπλδπαζκό 3-4 θαξκάθσλ κπνξεί λα βνεζήζνπλ ζηελ επίηεπμε ηνπ ζηόρνπ • Να επηηξέπεηαη έλα «δηάιεηκκα» 8h ηελ εκέξα ρσξίο ληηξώδε • Υπνρξεσηηθέο ελδείμεηο: Σηεζάγρε


ACEI & ARB’s Φιέβεο

Thiazides Loops Aldosterone Ant. Nitrates

• Μεραληζκόο δξάζεο: Αλαζηέιινπλ ηεο αγγεηνζύζπαζε αλαζηέιινληαο ηε ζύλζεζε ή απνθιείνληαο ηε δξάζε ηεο αγγεηνηελζίλεο II. Πξνθαινύλ αγγεηνδηαζηνιή. • Παξαδείγκαηα: •Enalapril 2.5-40 mg daily –BID •Lisinopril 5 – 40 mg daily •Irbesartan 150-300 mg daily

ACEI ARB

•Losartan 25-100 mg Daily - BID • Παξαθνινύζεζε: SCr, K • Υπνρξεσηηθέο ελδείμεηο: ΚΑ, κεηά από ΟΔΜ, ΣΝ πςεινύ θηλδύλνπ, ΣΓ, ΦΝΝ, ΑΔΔ


Renin-angiotensin system


Β-αποκλειςτζσ Καξδηά

Β-απνθιεηζηέο

• Μεραληζκόο δξάζεο: Σπλαγσληζηηθή αλαζηνιή ηεο ζύλδεζεο ησλ θαηερνιακηλώλ ζηνπ βαδξελεξγηθνύο ππνδνρείο • Παξαδείγκαηα: •Atenolol 25-100 mg PO daily •Metoprolol 25 -100 mg PO daily or BID •Carvedilol 6.25-25 mg PO BID

• Παξαθνινύζεζε: ΚΣ, Γιπθόδε νξνύ ζε ΣΓ • Γελ αληελδείθλπηαη ζην άζζκα ή ζηε ΦΑΠ, αιιά ρνξεγνύληαη κε πξνζνρή • Υπνρξεσηηθέο ελδείμεηο: ΚΑ, κεηά από ΟΔΜ, ΣΝ πςεινύ θηλδύλνπ


Διλτιαηζμθ και Βεραπαμίλθ Καξδηά

Β-απνθιεηζηέο Γηιηηαδέκε Βεξαπακίιε

• Μεραληζκόο δξάζεο: Μεηώλνπλ ηελ είζνδν αζβεζηίνπ ζηα ιεία κπτθά θύηηαξα ηνπ αγγεηαθνύ ηνηρώκαηνο θαη ηνπ κπνθαξδίνπ • Παξαδείγκαηα:

•Diltiazem 60-480mg q6h to daily •Verapamil 60-480 q8h to daily • Παξαθνινύζεζε: ΚΣ • Η βεξαπακίιε πξνθαιεί δπζθνηιηόηεηα • Σρεηηθή αληέλδεημε ε ΚΑ • Υπνρξεσηηθέο ελδείμεηο: ΣΓ, πςεινύ θηλδύλνπ ΣΝ


A2 Αγωνιςτζσ: Κεντρικώσ δρώντα φάρμακα Καξδηά

• Μεραληζκόο δξάζεο: ςεπδείο λεπξνκεηαβηβαζηέο κεηώλνπλ ηε ζπκπαζεηηθή δηέγεξζε θαη θαηά ζπλέπεηα ην ζπκπαζεηηθό ηόλν

• Παξαδείγκαηα:

Β-απνθιεηζηέο Γηιηηαδέκε Βεξαπακίιε Γηακέζνπ θεληξηθνύ κεραληζκνύ: Κινληδίλε

•Clonidine 0.1-0.6 mg PO BID-TID; patch •Methyldopa, Guanabenz, Guanfacine • Παξαθνινύζεζε: ΚΣ • Αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο (δηαθνπή ζεξαπείαο): μεξνζηνκία, νξζνζηαηηθέο αιινηώζεηο, θαηαζηνιή • Η δηαδεξκηθή ρνξήγεζε ηεο θινληδίλεο κπνξεί λα είλαη ρξήζηκε ζε αζζελείο κε αζηαζή ΑΠ • Σ. απόζπξζεο: κε δόζεηο > 0.3 mg


Κεντρικώσ δρώντα αντιυπερταςικά Clonidine α2 αδρενεργικοί αγωνιςτζσ α-Methyl-DOPA Moxonidine – αγωνιςτισ των υποδοχζων τθσ ιμιδαηολίνθσ


Κεντρικώσ δρώντα αντιυπερταςικά – Μθχανιςμόσ δράςθσ


A-2 αδπενεπγικοί αγωνιζηέρ: therapeutic status • 2εο γξακκήο αληηππεξηαζηθά - δελ ρνξεγνύληαη ωο κνλνζεξαπεία • Η ρνξήγεζε βξαδείαο απνδέζκεπζεο θινληδίλεο δηαδεξκηθά κεηώλεη ηηο αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο • Η α- Methyl-dopa είλαη αζθαιήο ζηελ θύεζε • Η α-2 αδξελεξγηθνί αγωληζηέο ρξεζηκνπνηνύληαη γηα ηε ζεξαπεία ηνπ γιαπθώκαηνο, ηνπ πόλνπ, ηεο ζπαζηηθόηεηαο θαη ηωλ ζπκπηωκάηωλ απόζπξζεο από ηα νπηνύρα.


A-2 αδπενεπγικοί αγωνιζηέρ: ανεπιθύμηηερ ενέπγειερ 1. Καηαζηνιή 2. Καηάζιηςε 3. Ξεξνζηνκία, δπζθνηιηόηεηα

4. Rebound hypertension (ε clonidine όρη ε α-methyl-dopa) 5. Σεμνπαιηθή δπζιεηηνπξγία 6. Καηαθξάηεζε Na (βειηηώλεηαη κε ηε ρνξήγεζε δηνπξεηηθώλ)


Κλονιδίνθ – ςφνδρομο απόςυρςθσ • Δθδειώλεηαη κε ηελ απόηνκε δηαθνπή ηεο per os, αιιά θαη ηεο δηαδεξκηθήο ρνξήγεζεο • Σπκπηώκαηα πεξίζζεηαο θαηερνιακηλώλ • Rebound hypertension (12-13 h κεηά ηελ ηειεπηαία δόζε): απμεκέλνο θίλδπλνο όηαλ ζπγρνξεγνύληαη β-αλαζηνιείο • Πξόιεςε ησλ ζπκπησκάησλ: βαζκηαία δηαθνπή ηεο θινληδίλεο ζε 6-10 εκέξεο, κεηώλνληαο ηε δόζε ζην κηζό θάζε 2-3/d


Μοξονιδίνη -εκλεκηικόρ αγωνιζηήρ ηων I1 ςποδοσέων • Η αληηππεξηαζηθή δξάζε ηεο κνλνμνδίλεο αλαζηξέθεηαη κε ηε ρνξήγεζε ελέζηκνπ efaroxan (ελόο αληαγσληζηή ησλ ππνδνρέσλ I1) ζην RVLM.1

• In vitro, ε κνμνληδίλε έρεη πεξίπνπ 70 θνξέο κεγαιύηεξε ζπγγέλεηα γηα ηνπο ππνδνρείο I1receptors ζε ζύγθξηζε κε ηνπο ππνδνρείο α2.2 1. Haxhiu MA et al. Cardiovasc Drugs Ther 1993;7(suppl 2):155(Abstr 155) 2.. Ernsberger PR et al. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 20(suppl 4):S1-S10.


Actions of centrally-acting agents a-methyldopa

(nonselective)

a2 - adrenoceptor

Salivary glands

Nucleus coeruleus

Moxonidine

clonidine

selective

I1 - imidazoline receptor

Nucleus tractus solitarii

Rostral ventrolateral medulla (RVLM)

Inhibition of sympathetic nerve activity Inhibition of norepinephrine release Peripheral vasodilation Dry mouth

Sedation

Lowering of blood pressure van Zwieten. J Hypertens 1999;17(suppl 3):S15-S21


Moxonidine –

Effects on catecholamine levels • Single oral doses of moxonidine reduce plasma norepinephrine levels in patients with hypertension1

• The fall in plasma norepinephrine correlates with the reduction in SBP (p=0.05) and DBP (p=0.02)

• Reductions in plasma catecholamine levels reported in clinical studies with moxonidine2 1. Sanjuliani AF et al. J Clin Basic Cardiol 2004;7:19-25., 2. Kirch W et al. J Clin Pharmacol 1990;30:1088-1095


Moxonidine - Neutral effect on lipid profile

â&#x20AC;˘ In a study of 20 hypertensive patients, moxonidine produced no statistically significant changes in HDL, LDL or total cholesterol, or triglycerides1

â&#x20AC;˘ There were no significant changes in these lipid parameters in an analysis of pooled results from several placebocontrolled trials2 1. Elisaf MS et al. J Hum Hypertens 1999;13:781-7852. 2. Data on file, Solvay Pharmaceuticals GmbH.,


Moxonidine - Effects on insulin resistance Effects of moxonidine (0.4mg/day for 8 weeks) in hypertensive patients with reduced insulin sensitivity in a double-blind, placebo-controlled, randomised, parallel group study GLUCOSE INFUSION RATE

p=0.026

% change from baseline

25 -

20 -

INSULIN SENSITIVITY INDEX p=0.056

p=0.004

p=0.027

21%

21%

15 -

10 -

moxonidine (n=25) placebo (n=13)

5-

0-5-

- 6.0%

- 6.0%

N.S. N.S. Insulin sensitivity evaluated by hyperinsulinaemic euglycaemic clamp test. Insulin sensitivity index = glucose infusion rate/mean insulin concentration at steay-state

-10 -

Haenni A, Lithell H. J Hypertens 1999;17(Suppl 3):S29-S35


Moxonidine - adverse events Treatment-emergent adverse events affecting > 4% patients after monotherapy with moxonidine 0.6mg/day, enalapril 20mg/day, or placebo in an 8-week randomised, double-blind trial

% patients reporting adverse events

20 -

moxonidine (n=51)

enalapril (n=53)

placebo (n=50)

10 0-

Prichard BNC et al. J Clin Basic Cardiol 2003;6:49-51


Ανταγωνιςτζσ διαφλων αςβεςτίου Διυδροπυριδίνεσ Αξηεξίεο

Γηπδξνππξηδίλεο CCBs

• Μεραληζκόο δξάζεο: Μεηώλνπλ ηελ είζνδν ησλ ηόλησλ αζβεζηίνπ ζηα ιεία κπτθά θύηηαξα ηνπ αγγεηαθνύ ηνηρώκαηνο • Παξαδείγκαηα:

• Amlodipine 2.5-10 mg/d PO • Felodipine2.5-10 mg/d PO • Όρη ζηε ρνξήγεζε άκεζεο απνδέζκεπζεο ληθεδηπίλε

• Παξαθνινύζεζε: Πεξηθεξηθό νίδεκα, ΚΣ (αληαλαθιαζηηθή ηαρπθαξδία)


Αγγειοδιαςταλτικοί παράγοντεσ Αξηεξίεο

• Μεραληζκόο δξάζεο: Άκεζε αγγεηνδηαζηνιή ησλ αξηεξηνιίσλ δηακέζνπ αύμεζεο ηνπ ελδνθπηηάξηνπ cAMP

• Παξαδείγκαηα:

Γηπδξνππξηδίλεο CCBs Υδξαιαδίλε Minoxidil

•Hydralazine 20-400 mg BID-QID •Minoxidil 2.5-40 mg PO daily-BID

• Παξαθνινύζεζε: ΚΣ (αληαλαθιαζηηθή ηαρπθαξδία), θαηαθξάηεζεNa/ύδαηνο • Υδξαιαδίλε – κπνξεί λα ρνξεγεζεί ελαιιαθηηθά ζε ΚΑ εάλ ππάξρεη αληέλδεημε ζηε ρνξήγεζε αΜΔΑ • Μηλνμηδίιε – ζε αζζελείο κε αλζεθηηθή ππέξηαζε παξά ηε ρνξήγεζε ζπλδπαζκώλ πνιιαπιώλ θαξκάθσλ


Potassium Channel Activators - Mechanism of action


Minoxidil • Φξόλνο εκίζεηαο δσήο: 3-4 h • Γηάξθεηα δξάζεο ≥24 h • Δλδείμεηο: ζνβαξή ππέξηαζε, ζε αληηθαηάζηαζε ηεο πδξαιαδίλεο ζε αζζελήο κε λεθξηθή αλεπάξθεηα • Τνμηθόηεηα: θαηαθξάηεζε Νa/ύδαηνο, ππεξηξίρωζε


Hydralazine • • • • •

Δλδείμεηο: ζνβαξή ππέξηαζε Μηθξή ζπζηεκαηηθή βηνδηαζεζηκόηεηα Φξόλνο εκηδσήο: 1 h Γηάξθεηα δξάζεο: 12 h Τνμηθόηεηα: αλνζνινγηθέο αληηδξάζεηο, ζύλδξνκν θαξκαθεπηηθνύ ιύθνπ, νξνλνζία, αηκνιπηηθή αλαηκία, αγγεηίηηδα & ηαρέωο εμειηζζόκελε ζπεηξακαηνλεθξίηηδα


A1 - Αποκλειςτζσ Αξηεξίεο

Γηπδξνππξηδίλεο CCBs Υδξαιαδίλε Minoxidil Α1 απνθιεηζηέο

• Μεραληζκόο δξάζεο: Αλαζηέιινπλ ηνπο πεξηθεξηθνύο κεηα-ζπλαπηηθνύο α1 ππνδνρείο πξνθαιώληαο αγγεηνδηαζηνιή • Παξαδείγκαηα: •Terazosin 1 – 20 mg/d

•Doxazosin 1 – 16 mg/d • Πξνθαινύλ εμεζεκαζκέλε νξζνζηαηηθή ππόηαζε (+ θαηλόκελν 1εο δόζεο) – λα δίλνληαη πξηλ ηελ θαηάθιηζε • Καηαθξάηεζε Na/ύδαηνο • Φξήζηκνη ζε αζζελείο κε θαινήζε ππεξηξνθία ηνπ πξνζηάηε


Alpha 1-blockers: mechanism of action

Reflexes

AP

Renin release

cardiac contractil and rate

Aldosterone secretion Sympathoactivation Na retention by kidney

Preload

venous tone

Prazosin TPR

Arteriolar relaxation


A-1 αδπενεπγεκοί αποκλειζηέρ: θεπαπεςηικέρ σπήζειρ 1. Ωο κνλνζεξαπεία ζε πεξηπηώζεηο ήπηαο ππέξηαζεο, ηδηαίηεξα ζε αζζελείο κε θαινήζε ππεξπιαζία ηνπ πξνζηάηε 2. Βειηίσζε ηνπ πειίθνπ LDL/HDL 3. Αζξνηζηηθή δξάζε καδί κε δηνπξεηηθά θαη αΜΔΑ. 4. Όρη ζε ζπλδπαζκό κε αγγεηνδηαζηαιηηθά (π.ρ. δηπδξνππξηδίλεο): ηαρπθαξδία


ACEI & ARB’s Φιέβεο

Thiazides Loops Aldosterone Ant. Nitrates

• Μεραληζκόο δξάζεο: Αλαζηέιινπλ ηεο αγγεηνζύζπαζε αλαζηέιινληαο ηε ζύλζεζε ή απνθιείνληαο ηε δξάζε ηεο αγγεηνηελζίλεο II. Πξνθαινύλ αγγεηνδηαζηνιή. • Παξαδείγκαηα: •Enalapril 2.5-40 mg daily –BID •Lisinopril 5 – 40 mg daily •Irbesartan 150-300 mg daily

ACEI ARB

•Losartan 25-100 mg Daily - BID • Παξαθνινύζεζε: SCr, K • Υπνρξεσηηθέο ελδείμεηο: ΚΑ, κεηά από ΟΔΜ, ΣΝ πςεινύ θηλδύλνπ, ΣΓ, ΦΝΝ, ΑΔΔ


Renin-angiotensin system


The RAS Is Cyclical â&#x20AC;&#x201D; It Has a Negative-feedback Loop As Angiotensin II formation increases, it cycles back to the kidney and switches off the production of renin RENIN

Angiotensinogen Plasma Renin Activity (PRA)

Feedback Loop

Plasma Renin Activity

Ang I ACE

Ang II


Current RAS-Blocking Agents Interrupt the RASâ&#x20AC;&#x2122; Negative-Feedback Loop ACEIs increase PRA and Ang I through compensatory feedback mechanisms RENIN

Angiotensinogen Plasma Renin Activity (PRA)

Feedback Loop

Ang I Plasma Renin Activity

ACE

Ang II


Current RAS-Blocking Agents Interrupt the RASâ&#x20AC;&#x2122; Negative-Feedback Loop ACEIs increase PRA and Ang I through compensatory feedback mechanisms RENIN

Angiotensinogen Plasma Renin Activity (PRA)

Feedback Loop

Ang I Plasma Renin Activity

ACEIs ACE

Ang II


Current RAS-Blocking Agents Interrupt the RASâ&#x20AC;&#x2122; Negative-Feedback Loop ARBs increase PRA, Ang I, and Ang II through compensatory feedback mechanisms RENIN

Angiotensinogen Plasma Renin Activity (PRA)

Feedback Loop

Ang I

Plasma Renin Activity

ACE

Ang II

AT1 Receptor


Current RAS-Blocking Agents Interrupt the RASâ&#x20AC;&#x2122; Negative-Feedback Loop ARBs increase PRA, Ang I, and Ang II through compensatory feedback mechanisms RENIN

Angiotensinogen Plasma Renin Activity (PRA)

Feedback Loop

Ang I

Plasma Renin Activity

ACE

Ang II

ARBs AT1 Receptor


Renin Inhibition Acts At The Renin Systemâ&#x20AC;&#x2122;s Point of Activation And Neutralizes The PRA Rise Renin

Angiotensinogen

Ang I Plasma Renin Activity Feedback Loop

ACE

Ang II

ARBs AT1 Receptor


Only Direct Renin Inhibition Suppresses The Entire Renin System1-6 Class

PRA

Ang I

Ang II

Diuretic ACEI ARB

Direct Renin Inhibitor

PRA, plasma renin activity; Ang, angiotensin; ACEI, angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB, angiotensin receptor blocker. 1. Johnston CI. Blood Pressure. 2000;9(suppl 1):9-13. 4. Stanton A. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2003;4:6-10. 2. Widdop RE et al. Hypertension. 2002;40:516-520. 5. Waybill MM et al. J Vasc Interv Radiol. 2003;14:961-975. 3. Fabiani ME, Johnston CI. In: Angiotensin II Receptor 6. Reid IA. Adv Physiol Ed. 1998;20:S236-S245. Antagonists. 2001:263-278.


Αναζηολείρ ηηρ Ρενίνηρ • Ο 1νο παξάγνληαο κε ηελ έγθξηζε ηνπ FDA (2007): aliskiren

• Αλαζηέιιεη ηε κεηαηξνπή ηνπ αγγεηνηελζηλνγόλνπ ζε αγγεηνηελζίλε • Ο FDA ελέθξηλε ηε ρνξήγεζε σο κνλνζεξαπεία & ζε ζπλδπαζκό κε άιια αληηππεξηαζηθά • Σπγθξίζηκε απνηειεζκαηηθόηεηα κε άιιεο θαηεγνξίεο αληηππεξηαζηθώλ • Γελ αλαζηέιιεη ηνλ θαηαβνιηζκό ηεο βξαδπθηλίλεο – Μθξόηεξε επίπησζε βήρα vs. αMEA

• Αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο: νξζνζηαηηθή ππόηαζε, ππεξθαιηαηκία 69


Aliskiren/Valsartan 300/320 Mg Significantly Lowers 24-hour Ambulatory BP Compared With Either Component Monotherapy ADBP 0

n=81

n=79

ASBP

n=100

n=94

n=81

–1.3

–1.1

n=79

n=100

n=94

–5

–10

–7.1

–7.1

**

**

–10.3

–9.8

–10.1

**

**

**

3.2‡

–15

3.2‡

–14.4 4.3‡

**

4.7‡

–20 Mean change from baseline in mean 24-hour ambulatory BP (mmHg)

Placebo Aliskiren 300 mg

Valsartan 320 mg Aliskiren/valsartan 300/320 mg

**p<0.0001 vs placebo; ‡p<0.0001 vs aliskiren/valsartan combination

Oparil S, et al. Lancet 2007.


Rationale for ARB/ACEI plus DRI Combinations Ang II production

Further lowering of BP and potential endorgan protection

PRA

Peripheral vasoconstriction & hypertension ARBs/ ACEIs

Compensatory response mechanism blocked with DRI

BP Complementary Mechanism

DRI

Stimulation of RAS & SNS


ALTITUDE Trial • Aliskiren 300 mg/d or placebo + ACEI or ARB • T2DM with albuminuria, AMI and reduced renal function, stroke and reduced renal function, CAD with reduced renal function • 8,606 patients in 36 countries • Terminated due to increased risk and futility for efficacy

72


ALTITUDE Outcomes Variable

Aliskiren (N=4283)

Placebo (N=4296)

HR

95% CI

P-value

2째 composite outcome-CV

444 (10.4%)

396 (9.2%)

1.14

0.99, 1.30

0.0664

Non-fatal stroke

112 (2.6%)

85 (2.0%)

1.34

1.01, 1.77

0.0439

Other endpoints including the composite primary outcome were not significantly different

ALTITUDE Warning Letter January 2012 73


Φαξκαθνινγηθά ζεκεία δξάζεο Φιέβεο

Καξδηά

Αξηεξίεο

Θεηαδίδεο Γηνπξεηηθά ηεο αγθύιεο Αλη. Αιδνζηεξόλεο Νηηξώδε

Β-απνθιεηζηέο Γηιηηαδέκε Βεξαπακίιε

Γηπδξνππξηδίλεο Υδξαιαδίλε Minoxidil A1 απνθιεηζηέο ACEI ARB

ACEI ARB

Κεληξηθώο δξώληα


Chinese menu approach Φιέβεο

Καξδηά

Αξηεξίεο

Θεηαδίδεο Γηνπξεηηθά ηεο αγθύιεο Αλη. Αιδνζηεξόλεο Νηηξώδε

Β-απνθιεηζηέο Γηιηηαδέκε Βεξαπακίιε

Γηπδξνππξηδίλεο Υδξαιαδίλε Minoxidil A1 απνθιεηζηέο ACEI ARB

Κεληξηθώο δξώληα

ACEI ARB

Δπηινγή ελόο παξάγνληα από θάζε θαηεγνξία


8 Milionis