Page 1

4o Èåñéíü Ó÷ïëåßï 2011

Áèçñïèñüìâùóç: áðü ôçí Ðáèïöõóéïëïãßá óôç Èåñáðåßá


ΟΡΓΑΝΩ΢Ζ Διιεληθή Δηαηξεία Αζεξνζθιήξωζεο Μαηάλδξνπ 9, 115 28 Αζήλα Σει. / Φαμ: 210 7210055 E-mail: info@atherosclerosis-gr.org Web site: www.atherosclerosis-gr.org ΓΗΟΗΚΖΣΗΚΟ ΢ΤΜΒΟΤΛΗΟ ΔΛΛΖΝΗΚΖ΢ ΔΣΑΗΡΔΗΑ΢ ΑΘΖΡΟ΢ΚΛΖΡΩ΢Ζ΢ Πρόεδρος: Ανηιπρόεδρος: Γενικός Γραμμαηέας: Ειδικός Γραμμαηέας: Ταμίας: Μέλη:

Β. Άζπξνο Δ. Γαλσηάθεο Γ. Παλαγησηάθνο Β. Νηθνιάνπ Δ. Μπηιηαλνύ M. Διηζάθ Α. Καξαγηάλλεο Δ. Λπκπεξόπνπινο Υ. Πίηζαβνο Κ. Σδηόκαινο Α. Σζειέπεο

ΓΔΝΗΚΔ΢ ΠΛΖΡΟΦΟΡΗΔ΢ Σόπνο - Ζκεξνκελίεο δηεμαγωγήο 30 Ινπλίνπ – 2 Ινπιίνπ 2011, Ξελνδνρείν Crowne Plaza - Αζήλα Δγγξαθέο Η παξαθνινύζεζε ηνπ Θεξηλνύ ΢ρνιείνπ είλαη δσξεάλ θαη ππνρξεσηηθή γηα όινπο ηνπο ζπκκεηέρνληεο θαζ’ όιε ηε δηάξθεηά ηνπ. Σν πιήξεο πξόγξακκα θαη όιεο νη παξνπζηάζεηο ζα αλαξηεζνύλ ζηνλ επίζεκν δηθηπαθό ηόπν ηεο Διιεληθήο Δηαηξείαο Αζεξνζθιήξσζεο κεηά ηε ιήμε ηνπ Θεξηλνύ ΢ρνιείνπ. Η εγγξαθή πεξηιακβάλεη: Παξαθνινύζεζε ηεο επηζηεκνληθήο εθδήισζεο Καθέ - Διαθξά Γεύκαηα ΢πλεδξηαθό Τιηθό - Πηζηνπνηεηηθό παξαθνινύζεζεο Γξακκαηεία THE CONGRESS PLANNER Σνπξηζηηθή - ΢πλεδξηαθή - Γεκ. ΢ρέζεωλ Λεωθ. ΢πγγξνύ 13, Αζήλα 11743 E-mail: congress@thecongressplanner.gr www.thecongressplanner.gr Summer School is endorsed by the European Atherosclerosis Society

1


ΥΑΗΡΔΣΗ΢ΜΟ΢ ΣΟΤ ΠΡΟΔΓΡΟΤ ΣΖ΢ ΔΛΛΖΝΗΚΖ΢ ΔΣΑΗΡΔΗΑ΢ ΑΘΖΡΟ΢ΚΛΖΡΩ΢Ζ΢

Αγαπεηνί ΢πλάδειθνη, Ωο Πξόεδξνο ηεο Διιεληθήο Δηαηξείαο Αζεξνζθιήξσζεο, έρσ ηελ ηηκή θαη ηε ραξά λα ζαο θαισζνξίζσ ζην 4ν Θεξηλό ΢ρνιείν ηεο Δ.Δ.Α., πνπ ζα πξαγκαηνπνηεζεί ζην Ξελνδνρείν Crownε Plaza από ηελ 30ε Ινπλίνπ έσο ηηο 2 Ινπιίνπ 2011. Σν Θεξηλό ΢ρνιείν απνηειεί κέξνο ηεο πξνζπάζεηαο πνπ θαηαβάιιεη ε Δ.Δ.Α. γηα ηελ επηζηεκνληθή θαηάξηηζε ησλ λέσλ ζπλαδέιθσλ, ζε όιν ην θάζκα ηεο αζεξνζθιήξσζεο θαη ηεο θαξδηαγγεηαθήο λόζνπ πνπ εθηείλεηαη από ηελ παζνθπζηνινγία κέρξη ηελ θιηληθή πξάμε. Η Δ.Δ.Α ζεσξεί ην Θεξηλό ΢ρνιείν σο ηελ θνξπθαία εηήζηα επηζηεκνληθή ηεο εθδήισζε κε πξαγκαηηθό πξαθηηθό όθεινο γηα ηνπο εθπαηδεπόκελνπο. Με βαζηθή αξρή «Από ηελ ηαηξηθή βαζηζκέλε ζηηο απνδείμεηο, ζηηο θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο θαη ζηελ θιηληθή πξάμε», θαηαξηίζακε έλα επηζηεκνληθό πξόγξακκα πνπ θέηνο επηθεληξώλεηαη ζηελ αληηαηκνπεηαιηαθή θαη αληηπεθηηθή αγσγή. Σν πξόγξακκα πεξηιακβάλεη θιηληθά θξνληηζηήξηα, δηαιέμεηο θαη ζπδήηεζε επί εξσηήζεσλ πνιιαπιήο επηινγήο ζε ειεθηξνληθή κνξθή κε ηελ ελεξγό ζπκκεηνρή ησλ εθπαηδεπνκέλσλ (interactive), γηα ηελ θαιύηεξε αθνκνίσζε ηεο ύιεο. Η παξνπζία θαη ε ελεξγόο ζπκκεηνρή ζαο ζην 4ν Θεξηλό ΢ρνιείν ηεο Δ.Δ.Α., είλαη ζηνηρεία πνπ ζα νδεγήζνπλ ζηελ πξαγκαηνπνίεζε κηαο επηηπρεκέλεο εθπαίδεπζεο ζε έλα ηόζν επξύ θαη ζεκαληηθό ζέκα.

Άζπξνο Βαζίιεο Δπίθνπξνο Καζεγεηήο Παζνινγίαο Ιαηξηθή ΢ρνιή Αξηζηνηέιεηνπ Παλεπηζηεκίνπ Θεζζαινλίθεο

3


ΠΡΟΛΟΓΟ΢ Η αζεξνζθιήξσζε απνηειεί κηα από ηηο θπξηόηεξεο αηηίεο λνζεξόηεηαο θαη ζλεηόηεηαο ζηηο αλαπηπγκέλεο ρώξεο. Η ζεκαληηθή πξόνδνο πνπ ζπλερώο ζπληειείηαη ζηελ θαηαλόεζε ηεο παζνθπζηνινγίαο ηεο αζεξνζθιήξσζεο έρεη νδεγήζεη ζε λέεο πξνζεγγίζεηο σο πξνο ηηο κεζόδνπο πξόιεςεο, δηάγλσζεο θαη ζεξαπεπηηθήο αληηκεηώπηζεο ηεο λόζνπ. Παξάιιεια, έρεη αλαδείμεη ηελ πνιππινθόηεηα ησλ κεραληζκώλ πνπ ζπκβάιινπλ ζηελ αλάπηπμε ηεο λόζνπ κε απνηέιεζκα λα είλαη ζήκεξα αλαγθαία ε ζύλζεζε θαη ε ζπκπιεξσκαηηθή δξαζηεξηόηεηα επηζηεκόλσλ δηαθόξσλ εηδηθνηήησλ πξνθεηκέλνπ λα θαηαζηεί δπλαηή ε πνιύπιεπξε θαη νινθιεξσκέλε πξνζέγγηζε ηνπ επηζηεκνληθνύ πεδίνπ ηεο αζεξνζθιήξσζεο. Με δεδνκέλν όηη θακία ηαηξηθή εηδηθόηεηα ή κεηαπηπρηαθό πξόγξακκα ζπνπδώλ ζηηο παλεπηζηεκηαθέο ζρνιέο ηεο ρώξαο καο δελ παξέρεη ην ζύλνιν ησλ απαηηνύκελσλ γλώζεσλ γηα ηελ θαηαλόεζε θαη πεξαηηέξσ εκβάζπλζε ζην επηζηεκνληθό απηό πεδίν, ε Διιεληθή Δηαηξεία Αζεξνζθιήξσζεο δηνξγαλώλεη εηεζίσο έλα ζεξηλό ζρνιείν κε ζέκα ηελ αζεξνζθιήξσζε θαη ηελ θαξδηαγγεηαθή λόζν. Σν ζρνιείν απηό παξέρεη ζε κεηαπηπρηαθό επίπεδν ηηο ζύγρξνλεο γλώζεηο γηα ηνπο παζνθπζηνινγηθνύο κεραληζκνύο πνπ ζπκκεηέρνπλ ζηε δεκηνπξγία, εμέιημε θαη ξήμε ηεο αζεξσκαηηθήο πιάθαο. Δπίζεο παξνπζηάδνληαη ηα πξόζθαηα δεδνκέλα γηα ηελ επηδεκηνινγία, ηελ πξόιεςε, ηε δηάγλσζε θαη ηε ζεξαπεπηηθή αληηκεηώπηζε ησλ λόζσλ πνπ ζρεηίδνληαη κε ηελ αζεξνζθιήξσζε. Σα καζήκαηα δηαξθνύλ 3 ζπλερόκελεο εκέξεο θαη κπνξνύλ λα ηα παξαθνινπζήζνπλ νη πηπρηνύρνη ΑΔΙ ή ΣΔΙ πνπ αζρνινύληαη εξεπλεηηθά κε ζέκαηα ζρεηηθά κε ηελ αζεξνζθιήξσζε θαη ηελ θαξδηαγγεηαθή λόζν ή δξαζηεξηνπνηνύληαη επαγγεικαηηθά ζε ρώξνπο πνπ ζρεηίδνληαη κε ην παξαπάλσ ζέκα, όπσο ηαηξνί δηαθόξσλ εηδηθνηήησλ, δηαηηνιόγνη, βηνιόγνη, ρεκηθνί, θαξκαθνπνηνί, βηνρεκηθνί πνπ εξγάδνληαη ζε εξγαζηήξηα λνζνθνκείσλ, επηζηεκνληθό πξνζσπηθό θαξκαθεπηηθώλ εηαηξεηώλ, θ.ιπ. Η Διιεληθή Δηαηξεία Αζεξνζθιήξσζεο θαηαβάιιεη θάζε δπλαηή πξνζπάζεηα ώζηε ην επίπεδν ηνπ ζεξηλνύ ζρνιείνπ λα είλαη πςειό. ΢ηα πιαίζηα απηά επηιέγεη σο εθπαηδεπηέο, δηεζλνύο θύξνπο Έιιελεο επηζηήκνλεο πνπ θαιύπηνπλ έλα επξύ θάζκα εηδηθνηήησλ, από ηε βηνρεκεία, ηε κνξηαθή βηνινγία, ηε δηαηηνινγία θαη ηελ επηδεκηνινγία, κέρξη ηηο ηαηξηθέο εηδηθόηεηεο πνπ θαιύπηνπλ ηα γλσζηηθά αληηθείκελα ηεο θαξδηνινγίαο, ηεο αηκαηνινγίαο, ηεο ιηπηδηνινγίαο, ηεο ππέξηαζεο, ηνπ ζαθραξώδε δηαβήηε, θιπ. Δίλαη ζεκαληηθό λα αλαθεξζεί όηη εμαηηίαο ηνπ πςεινύ επηπέδνπ ηνπ εθπαηδεπηηθνύ πξνγξάκκαηνο, ην ζεξηλό ζρνιείν έρεη εγθξηζεί από ηελ Δπξσπατθή Δηαηξεία Αζεξνζθιήξσζεο θαη δηεμάγεηαη ππό ηελ αηγίδα ηεο, γεγνλόο πνπ δίλεη ηε δπλαηόηεηα λα ζπκκεηέρνπλ σο εθπαηδεπηέο, δηεζλνύο θύξνπο επηζηήκνλεο από άιιεο Δπξσπατθέο ρώξεο. H ζπκκεηνρή ησλ εθπαηδεπόκελσλ Διιήλσλ επηζηεκόλσλ ζην ζεξηλό ζρνιείν ηεο Διιεληθήο Δηαηξείαο Αζεξνζθιήξσζεο είλαη κεγάιε θαη ηα νθέιε πνπ απνθνκίδνπλ ζεκαληηθά. Σν γεγνλόο απηό αλαδεηθλύεη ην ζεξηλό ζρνιείν σο κία από ηηο ζεκαληηθόηεξεο επηζηεκνληθέο εθπαηδεπηηθέο δξαζηεξηόηεηεο ζηε ρώξα καο. Αζήλα, Ινύληνο 2011 Δθ κέξνπο ηνπ Πξνέδξνπ θαη ησλ Μειώλ ηνπ Γ.΢. ηεο Διιεληθήο Δηαηξείαο Αζεξνζθιήξσζεο, Ο ΢πληνληζηήο ηνπ Θεξηλνύ ΢ρνιείνπ Αιέμαλδξνο Σζειέπεο Καζεγεηήο

5


4ν Θ Δ Ρ Η Ν Ο ΢ Υ Ο Λ Δ Η Ο ηεο Διιεληθήο Δηαηξείαο Αζεξνζθιήξωζεο

Αθηροθρόμβωζη: Από ηην Παθοθσζιολογία ζηη Θεραπεία

ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ Πέμπηη, 30 Ιοσνίοσ 2011 15:00 - 15:45

Πξνζέιεπζε - Δγγξαθέο

15:45 - 16:00

Καισζόξηζκα από ην ΢πληνληζηή ηνπ Θεξηλνύ ΢ρνιείνπ, Α. Σζειέπε Υαηξεηηζκόο από ηνλ Πξόεδξν ηεο Διιεληθήο Δηαηξείαο Αζεξνζθιήξσζεο, Β. Άζπξν

16:00 - 16:45

΢πλδπαζκνί αληηαηκνπεηαιηαθώλ θαξκάθσλ ζε αζζελείο κε νμύ ζηεθαληαίν ζύλδξνκν ή κεηά από αγγεηνπιαζηηθή. Αζθάιεηα θαη απνηειεζκαηηθόηεηα. ΢. Παηζηιηλάθνο ΢πδήηεζε επί εξσηήζεσλ πνιιαπιήο επηινγήο ζε ειεθηξνληθή κνξθή κε ηελ ελεξγό ζπκκεηνρή ησλ εθπαηδεπνκέλσλ (interactive)

16:45 - 17:30

Ο ξόινο ησλ αηκνπεηαιίσλ ζηελ αζεξνγέλεζε θαη ζηελ αλαδηακόξθσζε ηνπ αγγεηαθνύ ηνηρώκαηνο. K. Stellos (Germany) ΢πδήηεζε επί εξσηήζεσλ πνιιαπιήο επηινγήο ζε ειεθηξνληθή κνξθή κε ηελ ελεξγό ζπκκεηνρή ησλ εθπαηδεπνκέλσλ (interactive)

17:30 - 18:15

Μεραληζκνί δξάζεο αληηαηκνπεηαιηαθώλ θαξκάθσλ. Α. Σζειέπεο ΢πδήηεζε επί εξσηήζεσλ πνιιαπιήο επηινγήο ζε ειεθηξνληθή κνξθή κε ηελ ελεξγό ζπκκεηνρή ησλ εθπαηδεπνκέλσλ (interactive)

18:15 - 18:45

Διάλειμμα καθέ

18:45 - 19:30

Ο κεραληζκόο πήμεο θαη νη κέζνδνη εξγαζηεξηαθήο ηνπ δηεξεύλεζεο. I. Elalamy (France) ΢πδήηεζε επί εξσηήζεσλ πνιιαπιήο επηινγήο ζε ειεθηξνληθή κνξθή κε ηελ ελεξγό ζπκκεηνρή ησλ εθπαηδεπνκέλσλ (interactive)

19:30 - 20:15

Σξίηε γεληά ζεηελνππξηδηλώλ. Σα δηδάγκαηα από πξόζθαηεο θιηληθέο κειέηεο. Η. Γνπδέβελνο ΢πδήηεζε επί εξσηήζεσλ πνιιαπιήο επηινγήο ζε ειεθηξνληθή κνξθή κε ηελ ελεξγό ζπκκεηνρή ησλ εθπαηδεπνκέλσλ (interactive)

7


Παραζκεσή, 1 Ιοσλίοσ 2011 09:00 - 09:45

Μεραληζκνί δξάζεο αληηπεθηηθώλ θαξκάθσλ. I. Elalamy (France) ΢πδήηεζε επί εξσηήζεσλ πνιιαπιήο επηινγήο ζε ειεθηξνληθή κνξθή κε ηελ ελεξγό ζπκκεηνρή ησλ εθπαηδεπνκέλσλ (interactive)

09:45 - 10.30

Αληαγσληζηέο ηνπ αηκνπεηαιηαθνύ ππνδνρέα GP IIb/IIIa: Έρνπλ ζέζε ζηελ λεώηεξε αληηαηκνπεηαιηαθή θαξκαθνινγία; Δ. Βαβνπξαλάθεο ΢πδήηεζε επί εξσηήζεσλ πνιιαπιήο επηινγήο ζε ειεθηξνληθή κνξθή κε ηελ ελεξγό ζπκκεηνρή ησλ εθπαηδεπνκέλσλ (interactive)

10:30 - 11:15

Αληίζηαζε ζηελ θινπηδνγξέιε. Μεραληζκνί, εξγαζηεξηαθή δηεξεύλεζε θαη ε θιηληθή ζεκαζία. Κ. ΢ηξάηνο ΢πδήηεζε επί εξσηήζεσλ πνιιαπιήο επηινγήο ζε ειεθηξνληθή κνξθή κε ηελ ελεξγό ζπκκεηνρή ησλ εθπαηδεπνκέλσλ (interactive)

11:15 - 11:45

Διάλειμμα καθέ

11:45 - 12:30

Αληηκεηώπηζε ηεο αληίζηαζεο ζηελ θινπηδνγξέιε. Γ. Αιεμόπνπινο ΢πδήηεζε επί εξσηήζεσλ πνιιαπιήο επηινγήο ζε ειεθηξνληθή κνξθή κε ηελ ελεξγό ζπκκεηνρή ησλ εθπαηδεπνκέλσλ (interactive)

12:30 - 13:15

Αιιειεπίδξαζε ζεηελνππξηδηλώλ κε θάξκαθα πνπ κεηαβνιίδνληαη δηακέζνπ ηνπ CYP450. Μ. Εαΐξεο ΢πδήηεζε επί εξσηήζεσλ πνιιαπιήο επηινγήο ζε ειεθηξνληθή κνξθή κε ηελ ελεξγό ζπκκεηνρή ησλ εθπαηδεπνκέλσλ (interactive)

13:15 - 14.00

Έκκεζνη ελδνθιέβηα ρνξεγνύκελνη αλαζηνιείο ηεο ζξνκβίλεο θαη ηνπ παξάγνληα Xa. Η ρξεζηκόηεηά ηνπο ζηελ θαζεκεξηλή θιηληθή πξάμε. Γ. Υάραιεο ΢πδήηεζε επί εξσηήζεσλ πνιιαπιήο επηινγήο ζε ειεθηξνληθή κνξθή κε ηελ ελεξγό ζπκκεηνρή ησλ εθπαηδεπνκέλσλ (interactive)

14:00 - 15:15

Ελαθρύ γεύμα

15:15 - 16:00

Πξσηνγελήο πξόιεςε ηεο αζεξνζξόκβσζεο κε αζπηξίλε. Δ. Γαλωηάθεο ΢πδήηεζε επί εξσηήζεσλ πνιιαπιήο επηινγήο ζε ειεθηξνληθή κνξθή κε ηελ ελεξγό ζπκκεηνρή ησλ εθπαηδεπνκέλσλ (interactive)

16:00 - 16:45

Βέιηηζηε δόζε θαη δηάξθεηα ρνξήγεζεο από ηνπ ζηόκαηνο αληηαηκνπεηαιηαθώλ θαξκάθσλ κεηά από νμύ ζηεθαληαίν επεηζόδην κε ή ρσξίο ρξήζε stent. Γ. Παπιίδεο ΢πδήηεζε επί εξσηήζεσλ πνιιαπιήο επηινγήο ζε ειεθηξνληθή κνξθή κε ηελ ελεξγό ζπκκεηνρή ησλ εθπαηδεπνκέλσλ (interactive)

8


16:45 - 17:30

Αληίζηαζε ζηελ αζπηξίλε. Μεραληζκνί, εξγαζηεξηαθή δηεξεύλεζε θαη ε θιηληθή ζεκαζία. Δ. Μπηιηαλνύ ΢πδήηεζε επί εξσηήζεσλ πνιιαπιήο επηινγήο ζε ειεθηξνληθή κνξθή κε ηελ ελεξγό ζπκκεηνρή ησλ εθπαηδεπνκέλσλ (interactive)

17:30 - 18:00

Διάλειμμα καθέ

18:00 - 18:45

Αηκνπεηάιηα: Μεραληζκνί ελεξγνπνίεζεο θαη ξόινο ζηα νμέα ζηεθαληαία ζύλδξνκα. Γ. ΢ηάθνο ΢πδήηεζε επί εξσηήζεσλ πνιιαπιήο επηινγήο ζε ειεθηξνληθή κνξθή κε ηελ ελεξγό ζπκκεηνρή ησλ εθπαηδεπνκέλσλ (interactive)

18:45 - 20:15

Οδεγίεο γηα ηε ζσζηή ζπγγξαθή ελόο επηζηεκνληθνύ άξζξνπ. Μέζνδνη αμηνιόγεζεο κηαο επηζηεκνληθήο εξγαζίαο. D. Mikhailidis (UK), Γ. Παλαγηωηάθνο, Δ. Λπκπεξόπνπινο ΢πδήηεζε επί εξσηήζεσλ πνιιαπιήο επηινγήο ζε ειεθηξνληθή κνξθή κε ηελ ελεξγό ζπκκεηνρή ησλ εθπαηδεπνκέλσλ (interactive)

Σάββαηο, 2 Ιοσλίοσ 2011 09:30 - 10:15

Νένη αληηζηξεπηνί αλαζηνιείο ηνπ αηκνπεηαιηαθνύ ππνδνρέα P2Y12. Απνηειέζκαηα πξόζθαησλ θιηληθώλ κειεηώλ. M. Cattaneo (Italy) ΢πδήηεζε επί εξσηήζεσλ πνιιαπιήο επηινγήο ζε ειεθηξνληθή κνξθή κε ηελ ελεξγό ζπκκεηνρή ησλ εθπαηδεπνκέλσλ (interactive)

10:15 - 11:00

Οθέιε θαη θίλδπλνη από ηελ ηξηπιή αληηζξνκβσηηθή αγσγή κε θνπκαξηληθά, αζπηξίλε θαη αλαζηνιέα ππνδνρέσλ P2Y12. Αζ. Πηπηιήο ΢πδήηεζε επί εξσηήζεσλ πνιιαπιήο επηινγήο ζε ειεθηξνληθή κνξθή κε ηελ ελεξγό ζπκκεηνρή ησλ εθπαηδεπνκέλσλ (interactive)

11:00 - 11:30

Διάλειμμα καθέ

11:30 - 12:15

Αληαγσληζηέο ησλ αηκνπεηαιηαθώλ ππνδνρέσλ ηεο ζξνκβίλεο. Θα έρνπλ ζέζε ζηε λεώηεξε αληηαηκνπεηαιηαθή θαξκαθνινγία; Α. Σζειέπεο ΢πδήηεζε επί εξσηήζεσλ πνιιαπιήο επηινγήο ζε ειεθηξνληθή κνξθή κε ηελ ελεξγό ζπκκεηνρή ησλ εθπαηδεπνκέλσλ (interactive)

12:15 - 13:00

Αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή ζηνλ ζαθραξώδε δηαβήηε Υ. Πίηζαβνο ΢πδήηεζε επί εξσηήζεσλ πνιιαπιήο επηινγήο ζε ειεθηξνληθή κνξθή κε ηελ ελεξγό ζπκκεηνρή ησλ εθπαηδεπνκέλσλ (interactive)

13:00 - 13:45

Αληηζξνκβσηηθή αγσγή ζε Αγγεηαθό Δγθεθαιηθό Δπεηζόδην. Κ. Βέκκνο

9


΢πδήηεζε επί εξσηήζεσλ πνιιαπιήο επηινγήο ζε ειεθηξνληθή κνξθή κε ηελ ελεξγό ζπκκεηνρή ησλ εθπαηδεπνκέλσλ (interactive) 13:45 - 15:00

Ελαθρύ γεύμα

15:00 - 15:45

Αληηζξνκβσηθή αγσγή ζε αζζελείο κε πεξηθεξηθή αξηεξηαθή λόζν θαη λόζν ησλ θαξσηίδσλ. Μ. Μαηζάγθαο ΢πδήηεζε επί εξσηήζεσλ πνιιαπιήο επηινγήο ζε ειεθηξνληθή κνξθή κε ηελ ελεξγό ζπκκεηνρή ησλ εθπαηδεπνκέλσλ (interactive)

15:45 - 16:30

Κνιπηθή καξκαξπγή. Ο ξόινο ηεο αληηπεθηηθήο θαη αληηαηκνπεηαιηαθήο αγσγήο. Β. Νηθνιάνπ ΢πδήηεζε επί εξσηήζεσλ πνιιαπιήο επηινγήο ζε ειεθηξνληθή κνξθή κε ηελ ελεξγό ζπκκεηνρή ησλ εθπαηδεπνκέλσλ (interactive)

16:30 - 17:15

Η ρξήζε ησλ αληαγσληζηώλ ηεο βηηακίλεο Κ ζηελ θαζεκεξηλή θιηληθή πξάμε. Κ. Σδηόκαινο ΢πδήηεζε επί εξσηήζεσλ πνιιαπιήο επηινγήο ζε ειεθηξνληθή κνξθή κε ηελ ελεξγό ζπκκεηνρή ησλ εθπαηδεπνκέλσλ (interactive)

17:15 - 17:45

Διάλειμμα καθέ

17:45 - 18:30

Μέζνδνη γηα ηελ εξγαζηεξηαθή δηεξεύλεζε ηεο ιεηηνπξγηθόηεηαο ησλ αηκνπεηαιίσλ. Α. Σζειέπεο ΢πδήηεζε επί εξσηήζεσλ πνιιαπιήο επηινγήο ζε ειεθηξνληθή κνξθή κε ηελ ελεξγό ζπκκεηνρή ησλ εθπαηδεπνκέλσλ (interactive)

18:30 - 19:15

Νένη από ηνπ ζηόκαηνο ρνξεγνύκελνη άκεζνη αλαζηνιείο ηεο ζξνκβίλεο. Απνηειέζκαηα πξόζθαησλ θιηληθώλ κειεηώλ. Γ. Αλδξηθόπνπινο. ΢πδήηεζε επί εξσηήζεσλ πνιιαπιήο επηινγήο ζε ειεθηξνληθή κνξθή κε ηελ ελεξγό ζπκκεηνρή ησλ εθπαηδεπνκέλσλ (interactive)

19:15 - 20:00

Νένη από ηνπ ζηόκαηνο ρνξεγνύκελνη άκεζνη αλαζηνιείο ηνπ παξάγνληα Xa. Απνηειέζκαηα πξόζθαησλ θιηληθώλ κειεηώλ. Γ. Ρίρηεξ. ΢πδήηεζε επί εξσηήζεσλ πνιιαπιήο επηινγήο ζε ειεθηξνληθή κνξθή κε ηελ ελεξγό ζπκκεηνρή ησλ εθπαηδεπνκέλσλ (interactive)

20:00

Λήμε Θεξηλνύ ΢ρνιείνπ

10


ΚΑΣΑΛΟΓΟ΢ ΔΚΠΑΗΓΔΤΣΩΝ CATTANEO Μ.

Professor, Ospedale San Paolo, Dipartimento di Medicina, Chrirugria e Odontoiatria, Univ. degli Studid di Milano, Italy

ELALAMY Η.

Professor, Service d’Hématologie Biologique Tenon University Hospital, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, France

MIKHAILIDIS D.

Academic Head of Dept., Dept. of Clinical Biochemistry (Vascular Disease Prevention Clinics), Royal Free Hospital, University College of London, UK

STELLOS K.

MD, PhD, Department of Cardiology, Goethe University Frankfurt am Main, Germany

ΑΛΔΞΟΠΟΤΛΟ΢ Γ.

Καζεγεηήο Καξδηνινγίαο, Γηεπζπληήο Καξδηνινγηθνύ Σκήκαηνο Παλεπηζηεκηαθνύ Ννζνθνκείνπ Παηξώλ

ΑΝΓΡΗΚΟΠΟΤΛΟ΢ Γ.

MD, PhD, Αλαπιεξσηήο Γηεπζπληήο Καξδηνινγηθήο Κιηληθήο, Γ.Ν.Α. "Δξξίθνο Νηπλάλ"

ΒΑΒΟΤΡΑΝΑΚΖ΢ Δ.

Δπίθνπξνο Καζεγεηήο Καξδηνινγίαο, Ιππνθξάηεην Αζελώλ

ΒΔΜΜΟ΢ Κ.

Παζνιόγνο, Τπεύζπλνο Μνλάδαο Ομέσλ Αγγεηαθώλ Δγθεθαιηθώλ Δπεηζνδίσλ Θεξαπεπηηθήο Κιηληθήο Παλεπηζηεκίνπ Αζελώλ, Ννζνθνκείν Αιεμάλδξα

ΓΑΝΩΣΑΚΖ΢ Δκ.

Αλαπιεξσηήο Καζεγεηήο Παζνινγίαο Παλεπηζηεκίνπ Κξήηεο

ΓΟΤΓΔΒΔΝΟ΢ Η.

Καζεγεηήο Καξδηνινγίαο, Γηεπζπληήο Καξδηνινγηθήο Κιηληθήο Ιαηξηθήο ΢ρνιήο Ισαλλίλσλ

ΕΑΪΡΖ΢ Μ.

Δπεκβαηηθόο Καξδηνιόγνο, Γηδάθησξ Παλεπηζηεκίνπ Ισαλλίλσλ, Καξδηνινγηθή Κιηληθή Σδάλεηνπ Ννζνθνκείνπ

ΛΤΜΠΔΡΟΠΟΤΛΟ΢ Δ.

Λέθηνξαο Παζνινγίαο Ιαηξηθήο ΢ρνιήο Παλεπηζηεκίνπ Ισαλλίλσλ

ΜΑΣ΢ΑΓΚΑ΢ Μ.

Αλαπιεξσηήο Καζεγεηήο Αγγεηνρεηξνπξγηθήο Παλεπηζηεκίνπ Ισαλλίλσλ

ΜΠΗΛΗΑΝΟΤ Δ.

Γηεπζύληξηα Καξδηνινγηθήο Κιηληθήο, Τπεύζπλε Ληπηδαηκηθνύ Ιαηξείνπ, Σδάλεην Ννζνθνκείν

ΝΗΚΟΛΑΟΤ Β.

Καξδηνιόγνο, Γηεπζπληήο Ννζνθνκείνπ Διιεληθόο Δξπζξόο ΢ηαπξόο

ΠΑΝΑΓΗΩΣΑΚΟ΢ Γ.

Αλαπιεξσηήο Καζεγεηήο Βηνζηαηηζηηθήο- Δπηδεκηνινγίαο, Σκήκα Δπηζηήκεο Γηαηηνινγίαο-Γηαηξνθήο, Υαξνθόπεην Παλεπηζηήκην

ΠΑΣ΢ΗΛΗΝΑΚΟ΢ ΢.

Καξδηνιόγνο, ΢πληνληζηήο-Γηεπζπληήο Καξδηνινγηθνύ Σκήκαηνο, "Κσλζηαληνπνύιεην" Γ.Ν. Νέαο Ισλίαο

ΠΑΤΛΗΓΖ΢ Γ.

Γηεπζπληήο Α' Καξδηνινγηθνύ Σκήκαηνο θαη Σνκεάξρεο Καξδηνινγίαο, Ωλάζεην Καξδηνρεηξνπξγηθό Κέληξν

ΠΗΠΗΛΖ΢ Α.

Γηεπζπληήο Α' Καξδηνινγηθήο Κιηληθήο, ΓΘΚΑ "ΤΓΔΙΑ", Αζήλα

11


ΠΗΣ΢ΑΒΟ΢ Υ.

Αλαπιεξσηήο Καζεγεηήο Καξδηνινγίαο Ιαηξηθήο ΢ρνιήο Παλεπηζηεκίνπ Αζελώλ

ΡΗΥΣΔΡ Γ.

Γηεπζπληήο Β’ Καξδηνινγηθήο Κιηληθήο Δπξσθιηληθήο Αζελώλ

΢ΣΑΚΟ΢ Γ.

Δπίθνπξνο Καζεγεηήο Καξδηνινγίαο, Γεκνθξίηεην Παλεπηζηήκην Θξάθεο, Αιεμαλδξνύπνιε

΢ΣΡΑΣΟ΢ Κ.

Γηεπζπληήο Α’ Καξδηνινγηθήο Κιηληθήο ΤΓΔΙΑ ΠΟΛΙ΢ Γελ. Ννζνθνκείν ΜΗΣΔΡΑ

ΣΕΗΟΜΑΛΟ΢ Κ.

Λέθηνξαο Παζνινγίαο Ιαηξηθήο ΢ρνιήο Α.Π.Θ., Α' Πξνπαηδεπηηθή Παζνινγηθή Κιηληθή, Ννζνθνκείν ΑΥΔΠΑ, Θεζζαινλίθε

Σ΢ΔΛΔΠΖ΢ Α.

Καζεγεηήο Βηνρεκείαο - Κιηληθήο Υεκείαο Παλεπηζηεκίνπ Ισαλλίλσλ

ΥΑΥΑΛΖ΢ Γ.

Δπίθνπξνο Καζεγεηήο Καξδηνινγίαο Παλεπηζηεκίνπ Παηξώλ

12


ΚΕΙΜΕΝΑ ΟΜΙΛΙΩΝ

13


΢ςνδςαζμοί ανηιαιμοπεηαλιακών θαπμάκων ζε αζθενείρ με οξύ ζηεθανιαίο ζύνδπομο ή μεηά από αγγειοπλαζηική. Αζθάλεια και αποηελεζμαηικόηηηα ΢ωηήπιορ Π. Παηζιλινάκορ Καπδιολόγορ Οη θιηληθέο εθδειώζεηο ηεο ζηεθαληαίαο λόζνπ (ΣΝ) πεξηιακβάλνπλ ηε ζησπεξή ηζραηκία, ηε ζηαζεξή ζηεζάγρε, ηε θαξδηαθή αλεπάξθεηα, ηελ αζηαζή ζηεζάγρε, ην έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ θαη ηνλ αηθλίδην θαξδηαθό ζάλαην κε ηα ηξία ηειεπηαία λα αληηπξνζσπεύνπλ ηα νμέα ζηεθαληαία ζύλδξνκα (ACS). Ο παζνθπζηνινγηθόο κεραληζκόο ησλ ACS πεξηιακβάλεη ηε ξήμε ή δηάβξσζε ηεο αζεξσκαηηθήο πιάθαο, κε δηαθνξεηηθό βαζκό ζξόκβσζεο, αγγεηόζπαζκνπ θαη πεξηθεξηθήο εκβνιήο, κε απνηέιεζκα ηελ αηθλίδηα θαη θξηηηθή κείσζε ηεο αηκαηηθήο ξνήο θαη κε ζπλέπεηα ηε κπνθαξδηαθή ππνάξδεπζε.

1,2,3

Σηνλ πνιύπινθν

κεραληζκό ηεο ξήμεο ηεο αζεξσκαηηθήο πιάθαο, ε θιεγκνλή απνηειεί αλαπόζπαζην ζηνηρείν, δεκηνπξγώληαο ην θαύιν θύθιν ζξόκβσζεο-θιεγκνλήο. Τν θύξην ζύκπησκα κε ην νπνίν αξρίδεη ε δηαγλσζηηθή θαη ζεξαπεπηηθή δηαδηθαζία είλαη ν ζσξαθηθόο ―πόλνο‖, αιιά ε θαηεγνξηνπνίεζε ηνπ αζζελνύο βαζίδεηαη ζην ειεθηξνθαξδηνγξάθεκα (ΗΚΓ). Γύν θαηεγνξίεο αζζελώλ κε ACS δεκηνπξγνύληαη: Α) Αζζελείο κε ηππηθό ζσξαθηθό πόλν θαη επίκνλε (>20 min) αλάζπαζε ηνπ δηαζηήκαηνο ST(SΤΔΜΙ). Σθνπόο ηεο ζεξαπείαο είλαη ε ηαρεία θαη ζηαζεξή επαλαηκάησζε κε πξσηνγελή αγγεηνπιαζηηθή ή ζξνκβνιπηηθή αγσγή.4 Β) Αζζελείο κε ηππηθό ζσξαθηθό πόλν ρσξίο επίκνλε αλάζπαζε ηνπ δηαζηήκαηνο ST, ΝSTE-ACS (επίκνλε ή πξνζθαηξε, θαηάζπαζε ηνπ δηαζηήκαηνο ST ή αλαζηξνθή ησλ θπκάησλ Τ, επηπέδσζε ησλ θπκάησλ Τ, ςεπδνλνξκαινπνίεζε ησλ

θπκάησλ Τ ή ρσξηο

ΗΚΓξαθηθέο κεηαβνιέο). Ο αξρηθόο ζθνπόο ηεο ζεξαπείαο είλαη ε εμάιεηςε ηεο ηζραηκίαο θαη ε αλαθνύθηζε ηνπ πόλνπ, ε παξαθνινύζεζε ηνπ αζζελνύο κε ελ ζεηξά ΗΚΓ θαη επαλαιακβαλόκελεο κεηξήζεηο βηνδεηθηώλ κπνθαξδηαθήο λέθξσζεο. Καηά ηελ εηζαγσγή ηνπ αζζελνύο, κε ηε κέηξεζε ηεο ηξνπνλίλεο, ηα ΝSTE-ACS ρσξίδνληαη ζε εκθξάγκαηα ρσξίο αλάζπαζε ηνπ δηαζηήκαηνο ST (ΝSTEΜΙ) θαη αζηαζή ζηεζάγρε. Η ζεξαπεπηηθή πξνζέγγηζε είλαη θαηά θαλόλα παξόκνηα θαη ζηηο δύν θαηαζηάζεηο. 5 H λνζνθνκεηαθή ζλεηόηεηα ησλ αζζελώλ κε ΝSTE-ACS είλαη κηθξόηεξε ησλ αζζελώλ κε SΤΔΜΙ (5% έλαληη 7%) αιιά ζηνπο 6 κήλεο ε ζλεηόηεηα δελ δηαθέξεη (13% έλαληη 12%).6,7

15


Η καθξνρξόληα ζλεηόηεηα, ζηα 4 ρξόληα, κεηαμύ απηώλ πνπ θζάλνπλ ζην λνζνθνκείν είλαη πςειόηεξε, θαηά 4 θνξέο, ζηνπο αζζελείο κε ΝSTE-ACS από απηνύο κε SΤΔΜΙ.8 Σθνπόο ηεο ζεξαπείαο είλαη α) ε ζηαζεξνπνίεζε θαη αδξαλνπνίεζε ηεο νμείαο ζηεθαληαίαο βιάβεο, β) ε ζεξαπεία ησλ ηζραηκηθώλ ππνηξνπώλ θαη γ) ε καθξνρξόληα δεπηεξνγελήο πξόιεςε. Απηά επηηπγράλνληαη κε ηελ αληηηζραηκηθή αγσγή, ηελ αληηζξνκβσηηθή / αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή, ηελ επαλαηκάησζε θαη ηελ ηξνπνπνίεζε ησλ παξαγόλησλ θηλδύλνπ. Η ζεξαπεπηηθή πξνζέγγηζε επεξεάδεηαη από ην εάλ ν αζζελήο αληηκεησπηζηεί ζπληεξεηηθά ή ζα ππνβιεζεί ζε ζηεθαληνγξαθία θαη επαλαηκάησζε. Η επαλαηκάησζε κπνξεί λα γίλεη είηε κε αγγεηνπιαζηηθή είηε κε ανξηνζηεθαληαία παξάθακςε. Σην παξόλ θεθάιαην ζα πεξηγξαθεί κόλν ην ζθέινο ηεο ζεξαπείαο πνπ αθνξά ηελ αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή ζηελ πεξίπησζε ηεο ζπληεξεηηθήο αληηκεηώπηζεο θαη ζηελ πεξίπησζε ηεο αγγεηνπιαζηηθήο ησλ ζηεθαληαίασλ αγγείσλ. Aνηιαιμοπεηαλιακοί παπάγονηερ Ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ασπιπίνη) Η αζπηξίλε κε κε αλαζηξέςηκν ηξόπν αλαζηέιιεη ηελ θπθιννμπγελάζε (COX-1) ησλ αηκνπεηαιίσλ, πεξηνξίδεη ην ζρεκαηηζκό ζξνκβνμάλεο Α2 θαη έηζη εκπνδίδεη ηε ζπγθόιιεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ. Μεηααλαιύζεηο

9

έρνπλ δείμεη κείσζε θαηά 46% ησλ αγγεηαθώλ

επεηζνδίσλ ζε αζζελείο κε ΝSTE-ACS κε ηε ρνξήγεζε αζπηξίλεο. Γόζε 75-150 mg/24σξν ήηαλ ην ίδην απνηειεζκαηηθή κε κεγαιύηεξεο δόζεηο, ρσξίο ηνλ θίλδπλν αηκνξξαγηώλ θαη δελ έρεη απνδεηρζεί ηζρπξή ζπζρέηηζε δόζεο θαη απνηειεζκαηηθόηεηαο. Αξρηθή δόζε, καζώκελε, κε εληεξνδηαιπηή, 160-325 mg ζπληζηάηαη γηα λα κεησζεί ε θαζπζηέξεζε αλαζηνιήο ηεο COX-1. Δλαιιαθηηθή ιύζε είλαη ε ελδνθιέβηα ρνξήγεζή ηεο, αιιά δελ έρεη εθηηκεζεί ζε κειέηεο. Η γαζηξεληεξηθή δπζαλεμία είλαη 5-40% θαη νη αηκνξξαγίεο από ην γαζηξεληεξηθό είλαη 0,93%. Δλαιιαθηηθή ζεξαπεία είλαη ε ρνξήγεζε ζεηελνππξηδηλώλ (θινπηδνγξέιε, ηηθινπηδίλε). Έηζη ζε θάζε αζζελή κε νμύ ζηεθαληαίν ζύλδξνκν ε ρνξήγεζε αζπηξίλεο ζεσξείηαη «εθ ησλ νπθ άλεπ» θαη ζπληζηάηαη δόζε θόξηηζεο 160-325 mg (κε εληεξνδηαιπηή) θαη δόζε ζπληήξεζεο 75-100 mg εκεξεζίσο(έλδεημε Ι-Α) εθ’ όξνπ δσήο. Όια ηα άιια αληηαηκνπεηαιηαθά πνπ ζα αλαθεξζνύλ ρνξεγνύληαη επηπιένλ ηεο αζπηξίλεο. Θειενοπςπιδίνερ H κλοπιδογπέλη θαη ε ηικλοπιδίνη είλαη αληαγσληζηέο ησλ ππνδνρέσλ ADP θαη αλαζηέιινπλ ηελ ελεξγνπνίεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ κέζσ αλαζηνιήο εηδηθά ηνπ P2Y12 ADP ππνδνρέα. Σε κειέηε ρνξήγεζεο ηηθινπηδίλεο ζε αζζελείο κε ΝSTE-ACS, παξαηεξήζεθε κείσζε ηνπ ζαλάηνπ θαη ηνπ εκθξάγκαηνο ζηνπο έμε κήλεο θαηά 46%.10 Η ρξήζε 16


ηηθινπηδίλεο έρεη κεησζεί ιόγσ ησλ ζνβαξώλ παξελεξγεηώλ από ην γαζηξεληεξηθό, ηνπ θηλδύλνπ νπδεηεξνπελίαο θαη ζξνκβνπελίαο θαη ηεο βξαδείαο έλαξμεο δξάζεο ηεο. Έηζη έρεη αληηθαηαζηαζεί από ηελ θινπηδνγξέιε πνπ έρεη αζθαιέζηεξν πξνθίι. Η θινπηδνγξέιε είλαη πξνθάξκαθν θαη κεηαβνιίδεηαη ζην ήπαξ από ην θπηόρξσκα P4503A4 ζε έλαλ ελεξγό κεηαβνιίηε πνπ αλαζηέιιεη ηνλ ππνδνρέα P2Y12 ADP ησλ αηκνπεηαιίσλ εκπνδίδνληαο έηζη ηελ ελεξγνπνίεζή ηνπο. Τν 85% ηεο θινπηδνγξέιεο κεηαηξέπεηαη από εζηεξάζεο ζε αλελεξγνύο κεηαβνιίηεο αθήλνληαο έηζη κόλν ην 15% λα κεηαηξαπεί ζε ελεξγό κεηαβνιίηε. Η ελεξγνπνίεζή γίλεηαη ζε 2 εμαξηώκελα από ην θπηόρξσκα P450 βήκαηα. Τν 1ν βήκα γίλεηαη ζην ήπαξ θαη ην 2ν είηε ζην ήπαξ είηε ζην έληεξν. Τα δύν απηά βήκαηα ειέγρνληαη θπξίσο από 5 έλδπκα ηνπ θπηνρξώκαηνο P450. Γύν από απηά ηα έλδπκα ζπκκεηέρνπλ θαη ζηα δύν βήκαηα θαη άξα είλαη ηδηαίηεξα ζεκαληηθά (έλα εμ απηώλ είλαη ην CYP2C19). Σηε κειέηε CURE

11

12562 αζζελείο κε ΝSTE-ACS, έιαβαλ είηε ζπλδπαζκό αζπηξίλεο

θαη θινπηδνγξέιεο (75 mg/24σξν γηα 9-12 κήλεο, κεηά δόζε θόξηηζεο 300 mg) είηε αζπηξίλε κόλν. Σηελ νκάδα ηεο θινπηδνγξέιεο παξαηεξήζεθε ζηαηηζηηθά ζεκαληηθή κείσζε ηνπ ζαλάηνπ από θαξδηαγγεηαθά αίηηα, ηνπ κε ζαλαηεθόξνπ εκθξάγκαηνο θαη ηνπ αγγεηαθνύ εγθεθαιηθνύ επεηζνδίνπ (9,3% έλαληη 11,4% p<0,001). Τν όθεινο απνδείρζεθε ζε όιεο ηηο ππννκάδεο, ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ θαη ησλ αζζελώλ κε NSTEΜΙ, αξρίδνληαο από ην 1ν 24σξν (1,4% έλαληη 2,1% p<0,01) κέρξη ηνπο 12 κήλεο παξαθνινύζεζεο ησλ αζζελώλ. Σπκπεξαζκαηηθά όινη νη αζζελείο κε NSTEΜΙ πξέπεη λα ιακβάλνπλ ακέζσο θινπηδνγξέιε ζε δόζε θόξηηζεο 300 mg θαη δόζε ζπληήξεζεο 75 mg/24σξν, γηα ηνπιάρηζηνλ 12 κήλεο.(έλδεημε Ι-Α). Τνπο αζζελείο πνπ ππνβάιινληαη ζε εθιεθηηθή (πξνγξακκαηηζκέλε) PCI κειέηεζε ε κειέηε CREDO, ζηελ νπνία βξέζεθε όηη, επηπξνζζέησο ηεο αζπηξίλεο, ε ρνξήγεζε θινπηδνγξέιεο κε δόζε θόξηηζεο 300 mg 3-24 ώξεο πξηλ ηελ επέκβαζε θαη δόζε ζπληήξεζεο 25 mg/24 h, πξνθάιεζε 26,9% κείσζε ηνπ ζρεηηθνύ θηλδύλνπ γηα ην ζπλδπαζκέλν ηειηθό ζεκείν ηνπ εκθξάγκαηνο, εγθεθαιηθνύ θαη ζαλάηνπ, ζε ζύγθξηζε κε ην placebo. 12 Δίηε πξόθεηηαη γηα νμύ ζηεθαληαίν ζύλδξνκν, είηε γηα εθιεθηηθή PCI, ην ζέκα ηεο δόζεο θόξηηζεο, ηεο δόζεο ζπληήξεζεο θαη ε δηάξθεηα ρνξήγεζεο γηα ηελ θινπηδνγξέιε έρεη απαζρνιήζεη επί καθξόλ πνιινύο εξεπλεηέο θαη έρνπλ γίλεη αληίζηνηρεο ηπραηνπνηεκέλεο κειέηεο. Όζνλ αθνξά ηε δόζε θόξηηζεο, νη πεξηζζόηεξεο κειέηεο θαηαιήγνπλ ζην ζπκπέξαζκα όηη ηα 300 mg πηζαλόηαηα επαξθνύλ εάλ ρνξεγεζνύλ > 12h πξηλ ηελ επέκβαζε, ελώ ηα 600 mg πξέπεη λα πξνηηκώληαη όηαλ επηζπκείηαη ηαρύηεξε αλαζηνιή ησλ αηκνπεηαιίσλ. Η δόζε θόξηηζεο ησλ 600 mg, δελ πξνθαιεί αύμεζε ηνπ θηλδύλνπ αηκνξξαγηθώλ επεηζνδίσλ, ελώ επηηπγράλεη ηαρύηεξε (ζε ζρέζε κε ηα 300 mg) αλαζηνιή ησλ αηκνπεηαιίσλ, ζηηο 4-8h.13,14 17


Γόζεηο θόξηηζεο >600mg πνπ έρνπλ δνθηκαζζεί, δε θαίλεηαη λα πξνζθέξνπλ πεξαηηέξσ όθεινο.15 Σηε κειέηε RELOAD δνθηκάζζεθε ε επαλαθόξηηζε αζζελώλ πνπ ήδε ειάκβαλαλ (γηα >10 εκέξεο) θινπηδνγξέιε, κε 600 mg επηπιένλ θινπηδηγξέιεο 4-8h πξηλ ηελ PCI. Η επαλαθόξηηζε ήηαλ αζθαιήο όζνλ αθνξά ηα αηκνξξαγηθά ζπκβάληα, αιιά δελ απνδείρζεθε όηη κεηώλεη ηα κείδνλα θαξδηαθά ζπκβάληα ζηηο πξώηεο 30 εκέξεο. Βξέζεθε θάπνην όθεινο γηα ηνπο αζζελείο κε νμέα ζηεθαληαία ζύλδξνκα, πνπ όκσο δελ έρεη επηβεβαησζεί από άιιεο κειέηεο.16 Η θιαζζηθή δόζε ζπληήξεζεο πνπ έρεη θαζηεξσζεί ζε όιεο ζρεδόλ ηηο κειέηεο είλαη ηα 75 mg/24h. Σηε κειέηε CURRENT-OASIS 7 δνθηκάζζεθε κεηά από θόξηηζε κε 600 mg, δηπιή δόζε ζπληήξεζεο κε 75x2 mg/24h γηα 7 εκέξεο θαη κεηά ηελ θιαζζηθή δόζε 75 mg/24h. Βξέζεθε όηη απηνί πνπ έιαβαλ ηε δηπιή δόζε παξνπζίαζαλ ιηγόηεξα θαξδηαγγεηαθά ζπκβάληα θαη κηθξόηεξν πνζνζηό ζξόκβσζεο, κε ην ηίκεκα ηνπ απμεκέλνπ πνζνζηνύ κεηδόλσλ αηκνξξαγηώλ

ζηηο πξώηεο 30 εκέξεο, ζε ζύγθξηζε κε απηνύο πνπ έιαβαλ εμ αξρήο ηε

θιαζζηθή δόζε. Γελ βξέζεθε θάπνην όθεινο από ηελ απμεκέλε δόζε αζπηξίλεο πνπ επίζεο δνθηκάζζεθε.17 Η ηαθηηθή απηή αθνινπζείηαη από κεξηθνύο επεκβαηηθνύο θαξδηνιόγνπο, αιιά δελ έρεη επξέσο θαζηεξσζεί, θαζώο ζεσξείηαη όηη απαηηνύληαη λέεο κειέηεο. Η δηάξθεηα ηεο ρνξήγεζεο θινπηδνγξέιεο είλαη έλα αθόκε ζέκα πνπ βξίζθεηαη ππό ζπδήηεζε ζηε δηεζλή βηβιηνγξαθία. Τα ειάρηζηα όξηα αζθαιείαο είλαη ν 1 κήλαο γηα ηα απιά (κε θαξκαθεπηηθά) stents θαη νη 6 κήλεο γηα ηα θαξκαθεπηηθά stents. Όηαλ δελ ππάξρεη ζνβαξόο ιόγνο δηαθνπήο ζπληζηάηαη ε ρνξήγεζε θινπηδνγξέιεο γηα ηνπιάρηζηνλ 12 κήλεο, ελώ πνιινί θαξδηνιόγνη παξαηείλνπλ ηε ρνξήγεζε ζηνπο 18-24 κήλεο.18,19,20 Έλα ζεκαληηθό ζέκα πνπ δηαπηζηώζεθε κεηά ηε δηαδεδνκέλε ρξήζε ηεο θινπηδνγξέιεο είλαη ε αληίζηαζε πνπ εκθαλίδνπλ κεξηθνί αζζελείο ζε απηήλ. Τν πνζνζηό απηό θπκαίλεηαη πνιύ ζηηο δηάθνξεο θαηαγξαθέο θαζώο αλαθέξνληαη πνζνζηά από 4% έσο 68%. Πηζαλώο ε αληίζηαζε απηή νθείιεηαη ζηηο γελεηηθέο δηαθνξέο πνπ ππάξρνπλ ζηνλ P2Y12 ADP ππνδνρέα ησλ αηκνπεηαιίσλ ζηνλ νπνίν δξα ε θινπηδνγξέιε. Οη γνληδηαθνί απηνί πνιπκνξθηζκνί αθνξνύλ θπξίσο ην έλδπκν CYP2C19 πνπ όπσο αλαθέξζεθε ζπκκεηέρεη θαη ζηα δύν βήκαηα κεηαηξνπήο ηεο θινπηδνγξέιεο ζηνλ ελεξγό κεηαβνιίηε ηεο. Υπάξρνπλ ζήκεξα δηαζέζηκεο ηερληθέο κε ηηο νπνίεο αληρλεύεηαη απηόο ν πιεζπζκόο αζζελώλ κε δηαθνξεηηθά πιενλεθηήκαηα ε θάζε κία. Σηελ θαζεκεξηλή πξάμε ε κέζνδνο VERIFY NOW είλαη ε πην δεκνθηιήο, θαζώο γίλεηαη εύθνια παξά ηελ θιίλε ηνπ αζζελνύο. Η θιηληθή ζεκαζία ηεο «εξγαζηεξηαθήο» απηήο αληίζηαζεο ζηελ θινπηδνγξέιε δελ έρεη κελ αθόκε πιήξσο δηεπθξηληζζεί, αιιά ππάξρνπλ κειέηεο ζηηο νπνίεο βξέζεθαλ πεξηπηώζεηο ππνμείαο ζξόκβσζεο (επηπινθή δπλεηηθώο ζαλαηεθόξα) αλάκεζα ζε απηνύο πνπ παξνπζίαζαλ αληίζηαζε ζηελ θινπηδνγξέιε. Έηζη, ζεσξείηαη όηη κεησκέλε απάληεζε ζηελ θινπηδνγξέιε κπνξεί λα απμήζεη ηνλ θίλδπλν εκθξάγκαηνο 18


κπνθαξδίνπ θαη ζξόκβσζεο ηνπ stent. Τν ζέκα απηό πεξηπιέθεηαη αθόκε πεξηζζόηεξν από ηε δηαπίζησζε όηη ε αληίζηαζε ζηελ θινπηδνγξέιε δελ είλαη ζηαζεξή ζηνλ ίδην αζζελή, αιιά παξνπζηάδεη δηαθνξέο πνπ πηζαλόηαηα ζρεηίδνληαη κε ηε ρξνληθή δηάξθεηα ιήςεο ηνπ θαξκάθνπ. Οη νδεγίεο ηνπ ACC/AHA γηα ηελ αληηκεηώπηζε απηνύ ηνπ θαηλνκέλνπ πξνηείλνπλ ηελ αύμεζε ηεο δόζεο ζηα 150 mg/24h.21,22,23 Δλαιιαθηηθή επίζεο ιύζε πνπ ηείλεη λα θαζηεξσζεί είλαη ε αληηθαηάζηαζε ηεο θινπηδνγξέιεο κε έλαλ από ηνπο λεόηεξνπο αληαγσληζηέο ADP, πξαζνπγξέιε ή ηηθαγθξειόιε. Έλα άιιν ιηγόηεξν ζεκαληηθό από όηη αξρηθά ζεσξήζεθε ζέκα, είλαη ε αιιειεπίδξαζε ηεο θινπηδνγξέιεο κε ηνπο PPIs (Proton Pump Inhibitors) πνπ ζπρλά ζπλρνξεγνύληαη γηα γαζηξνπξνζηαζία. Τα θάξκαθα απηά δξνπλ κέζσ ηνπ θπηνρξώκαηνο P450, εκπνδίδνληαο ηελ παξαγσγή ηνπ ελδύκνπ CYP2C19 θαη έηζη αξρηθά ζεσξήζεθε όηη όινη ζρεδόλ νη PPIs πηζαλώο αλαζηέιινπλ ηε δξάζε ηεο θινπηδνγξέιεο. Γύν θπξίσο κειέηεο (CREDO θαη αλαδξνκηθά δεδνκέλα από ηελ National Medco Integrated Database) ζπλέδεαλ ηνπο PPIs κε απμεκέλν θίλδπλν γηα θαξδηαγγεηαθά ζπκβάληα. Απηή ε ππόζεζε δελ επηβεβαηώζεθε ζηελ θιηληθή πξάμε θαζώο δεπηεξνγελήο αλάιπζε δεδνκέλσλ δύν κειεηώλ ζηεθαληαίσλ αζζελώλ (PRINCIPLE-TIMI 44, TRITON-TIMI 38) δελ έδεημε θάπνηα δηαθνξά ζε ζρέζε κε ηελ εκθάληζε θαξδηναγγεηαθνύ ζαλάηνπ, εκθξάγκαηνο, ή εγθεθαιηθνύ επεηζνδίνπ. Όζνλ αθνξά ινηπόλ ηε ζπγρνξήγεζε θινπηδνγξέιεο θαη PPIs, ε SCAI (Society for Cardiovascular Angiography and Interventions) εμέδσζε αλαθνίλσζε ζύκθσλα κε ηελ νπνία νη PPIs ζα πξέπεη λα ρνξεγνύληαη ζε αζζελείο ρξεηάδνληαη γαζηξνπξνζηαζία θαη ιακβάλνπλ θινπηδνγξέιε. Η θινπηδνγξέιε ρξεζηκνπνηείηαη ζηα νμέα εκθξάγκαηα θαη όηαλ απηά αληηκεησπίδνληαη ζπληεξεηηθά, θαζώο ρνξεγνύκελε παξάιιεια κε ζξνκβόιπζε θαη αζπηξίλε, δηεπθνιύλεη ηελ ηαρεία επαλαηκάησζε, βειηηώλεη ηε βαηόηεηα ηεο ελόρνπ αξηεξίαο θαη πξνθπιάζζεη από πηζαλή επαλέκθξαμή ηεο, ρσξίο αύμεζε ηνπ αηκνξξαγηθνύ θηλδύλνπ. Έηζη ε θινπηδνγξέιε βξέζεθε όηη κεηώλεη (ζηηο πξώηεο 30 εκέξεο) ηε ζπλνιηθή ζλεηόηεηα, ηελ θαξδηαγγεηαθή ζλεηόηεηα, ηελ πηζαλόηεηα ππνηξνπηάδνπζαο ηζραηκίαο, ελώ νδεγεί ζε κείσζε ηεο αλάγθεο γηα επείγνπζα επαλαγγείσζε θαηά 20% πεξίπνπ. Η δξάζε ηεο θινπηδνγξέιεο ρσξίο ηελ παξνπζία αζπηξίλεο δελ έρεη κειεηεζεί ζε απηόλ ηνλ πιεζεζκό ησλ αζζελώλ. Σηηο πεξηπηώζεηο πνπ κεηά ηε ζξνκβόιπζε γίλεη πξνγξακκαηηζκέλε PCI (δειαδή κε επείγνπζα PCI ιόγσ ππνηξνπηάδνπζαο ηζραηκίαο), πξηλ ηελ έμνδν ηνπ αζζελνύο από ην λνζνθνκείν, ε πξνεγεζείζα ρνξήγεζε θινπηδνγξέιεο θαηά ηε θάζε ηεο ζξνκβόιπζεο, κεηώλεη ηελ θαξδηαγγεηαθή ζλεηόηεηα θαη ειαηηώλεη ηελ πηζαλόηεηα ηζραηκηθώλ επηπινθώλ, ρσξίο αύμεζε ηνπ αηκνξξαγηθνύ θηλδύλνπ. Η θινπηδνγξέιε ρνξεγείηαη ζε δόζε εθόδνπ 300 mg εθάπαμ, ην ηαρύηεξν δπλαηό (πξνηείλεηαη ζε ειηθία > 75 εηώλ ε δόζε απηή λα είλαη 75 mg). Η δόζε ζπληήξεζεο είλαη 75 mg, 1 θνξά εκεξεζίσο.24,25,26,27 19


Νεώηεποι P2Y12 ADP αναζηολείρ Νεώηεξνη αλαζηνιείο ππνδνρέσλ ADP έρνπλ δνθηκαζηεί, θπξίσο ζε αζζελείο κε NSTEΜΙ πνπ πξνγξακκαηίδνληαη γηα πξώηκε επεκβαηηθή αληηκεηώπηζε. Οη αλαζηνιείο απηνί (prasugrel, ticangrelol, cangrelor, AZD6140) είλαη εηδηθόηεξνη θαη έρνπλ ηαρύηεξε έλαξμε δξάζεο. Οη δύν πην δνθηκαζκέλνη ηέηνηνη παξάγνληεο είλαη ε πξαζνπγξέιε θαη ε ηηθαγξειόιε.5 Γηα λα γίλεη θαηαλνεηή ε δηαθνξά κε ηελ θινπηδνγξέιε πξέπεη λα αλαηξέμνπκε ζην κεραληζκό δξάζεο ηεο θινπηδνγξέιεο θαη λα ηνλ ζπγθξίλνπκε κε απηόλ ηεο ππαζοςγπέληρ. Η πξαζνπγξέιε θαη ε θινπηδνγξέιε είλαη πξνθάξκαθα πνπ κεηαβνιίδνληαη ζε ελεξγνύο κεηαβνιίηεο πνπ ζπλδεόκελνη κε ηνλ ππνδνρέα P2Y12 ησλ αηκνπεηαιίσλ εκπνδίδνπλ ηελ δέζκεπζε ηεο δηθσζθνξηθήο αδελνζίλεο (ADP) αλαζηέιινληαο κε απηόλ ηνλ ηξόπν ηελ ελεξγνπνίεζε θαη θαη’ επέθηαζε ηε ζπζζώξεπζε ησλ αηκνπεηαιίσλ. Οη κεηαβνιηθέο νδνί όκσο πνπ νδεγνύλ ζηελ ελεξγνπνίεζε ηεο πξαζνπγξέιεο θαη ηεο θινπηδνγξέιεο δηαθέξνπλ. Η ελεξγνπνίεζε ηεο θινπηδνγξέιεο γίλεηαη ζε 2 εμαξηώκελα από ην θπηόρξσκα P450 βήκαηα. Τα δύν απηά βήκαηα ειέγρνληαη θπξίσο από 5 έλδπκα ηνπ θπηνρξώκαηνο P450. Γύν από απηά ηα έλδπκα ζπκκεηέρνπλ θαη ζηα δύν βήκαηα (έλα εθ ησλ νπνίσλ είλαη ην CYP2C19). Η πξαζνπγξέιε κεηαβνιίδεηαη επίζεο ζε 2 βήκαηα. Τν 1ν βήκα γίλεηαη κε εζηεξάζεο ζην έληεξν, ζην αίκα θαη ζην ήπαξ νπόηε θαη δεκηνπξγείηαη έλαο ελδηάκεζνο κεηαβνιίηεο πνπ κεηαηξέπεηαη ζε ελεξγό κεηαβνιίηε από νπνηνδήπνηε από ηα 5 έλδπκα ηνπ θπηνρξώκαηνο P450. Η ζεκαληηθή ινηπόλ δηαθνξά κε ηελ θινπηδνγξέιε είλαη όηη πηζαλή δπζιεηηνπξγία θάπνηνπ εμ απηώλ ησλ ελδύκσλ δελ επαξθεί γηα λα εκπνδίζεη ηε κεηαηξνπή ηεο πξαζνπγξέιεο ζε ελεξγό κεηαβνιίηε. Σπλεπώο παξάγνληεο πνπ κπνξεί λα νδεγήζνπλ ζηε κείσζε ηεο δξαζηηθόηεηαο ελόο CYP ελδύκνπ (πρ γελεηηθνί παξάγνληεο ή ζπλρνξήγε άιισλ θαξκάθσλ), αλ θαη κπνξεί λα πξνθαιέζνπλ κείσζε ηεο παξαγσγήο ηνπ ελεξγνύ κεηαβνιίηε ηεο θινπηδνγξέιεο, δελ ζα επεξεάζνπλ ηνλ ζρεκαηηζκό ηνπ ελεξγνύ κεηαβνιίηε ηεο πξαζνπγξέιεο. Η 2ε ζεκαληηθή δηαθνξά είλαη όηη ν ελεξγόο κεηαβνιίηεο ηεο πξαζνπγξέιεο επηηπγράλεη ηελ κέγηζηε ζπγθέληξσζή ηνπ ζην πιάζκα ζε 30 ιεπηά ζε ζύγθξηζε κε ηηο 4-8 ώξεο πνπ απαηηνύληαη γηα ηελ θινπηδνγξέιε. Η κειέηε πνπ θαζηέξσζε ηελ πξαζνπγξέιε είλαη ε TRITON-TIMI 38. Σπκπεξηέιαβε 23.608 κέηξηνπ-πςεινύ θηλδύλνπ αζζελείο κε νμύ ζηεθαληαίν ζύλδξνκν πνπ ήηαλ πξνγξακκαηηζκέλνη γηα PCI θαη ρσξίζηεθαλ ζε δύν νκάδεο πνπ ηπραηνπνηήζεθαλ ζηε ρνξήγεζε πξαζνπγξέιεο θαη αζπηξίλεο ή θινπηδνγξέιεο θαη αζπηξίλεο θαη αμηνινγήζεθε ε απνηειεζκαηηθόηεηα (θαξδηαγγεηαθόο ζάλαηνο, κε-ζαλαηεθόξν ΑΔΔ, κε-ζαλαηεθόξν έκθξαγκα κπνθαξδίνπ θαη ζξόκβσζε ηνπ stent) θαη ε αζθάιεηα (ζνβαξή αηκνξξαγία θαηά ΤΙΜΙ, δειαδή κείσζε ηεο αηκνζθαηξίλεο ≥ 5g/dL)

20


Η πξαζνπγξέιε βξέζεθε απνηειεζκαηηθόηεξε ηεο θινπηδνγξέιεο ζηελ πξόιεςε εκθάληζεο ηνπ ζύλζεηνπ θαηαιεθηηθνύ ζεκείνπ (θ/α ζάλαηνο θαη κε-ζαλαηεθόξν ΑΔΔ θαη κεζαλαηεθόξν έκθξαγκα) ζηνπο αζζελείο κε νμύ ζηεθαληαίν ζύλδξνκν έπεηηα από αγγεηνπιαζηηθή. Δπίζεο ε πξαζνπγξέιε κείσζε ην ΔΜ θαηά 24% δηαβεηηθνύο αζζελείο, ηε ζξόκβσζε ηνπ stent θαηά 52% θαη ηα ηζραηκηθά επεηζόδηα ζηηο: 3, 30, 90, & 450 εκέξεο. Αληίζεηα, ε πξαζνπγξέιε αύμεζε ηα αηκνξξαγηθά επεηζόδηα ζηνπο αζζελείο >75 εηώλ & <60Kg. Έρεη έηζη θαζηεξσζεί ε ρνξήγεζε πξαζνπγξέιεο ζηα νμέα ζηεθαληαία ζύλδξνκα κε δόζε θόξηηζεο 60 mg θαη δόζε ζπληήξεζεο 10 mg/24h. Σηελ πξσηνγελή αγγεηνπιαζηηθή ε πξαζνπγξέιε δείρλεη λα θεξδίδεη έδαθνο, ιόγσ ηεο ηαρύηεξεο δξάζεο ηεο, ελώ έρεη νπζηαζηηθά θαζηεξσζεί ζαλ ελαιιαθηηθή ζεξαπεία ζηνπο αζζελείο πνπ έρνπλ ππνζηεί νμεία ή ππνμεία ζξόκβσζε ηνπ stent θαη ειάκβαλαλ θινπηδνγξέιε θαη ζε εθείλνπο πνπ εκθαλίδνπλ αληίζηαζε ζηελ θινπηδνγξέιε. Η πξαζνπγξέιε πάλησο δελ ζπζηήλεηαη ζε αζζελείο ειηθίαο 75εηώλ θαη άλσ, θαζώο ζνβαξέο αηκνξξαγίεο, πεξηιακβαλνκέλσλ θαη ησλ ζαλαηεθόξσλ, είλαη πην ζπρλέο ζε απηή ηελ ειηθηαθή νκάδα. Δάλ ε ζεξαπεία αζζελώλ ειηθίαο ≥75 εηώλ θξηζεί αλαγθαία κεηά από πξνζεθηηθή εμαηνκηθεπκέλε εθηίκεζε ηνπ ιόγνπ νθέινπο/θηλδύλνπ από ηνλ ζεξάπνληα ηαηξό, ηόηε κεηά ηε δόζε θόξηηζεο ησλ 60mg, ζα πξέπεη λα ρνξεγεζεί ε κεησκέλε δόζε ζπληήξεζεο ησλ 5mg/24h. Οη αζζελείο κε βάξνο ζώκαηνο < 60kg ζα πξέπεη λα ιακβάλνπλ κεησκέλε δόζε ζπληήξεζεο ησλ 5mg, θαζώο ε έθζεζε ζηνλ ελεξγό κεηαβνιίηε ηεο πξαζνπγξέιεο απμάλεηαη όζν κεηώλεηαη ην ζσκαηηθό βάξνο. Η δόζε θόξηηζεο δε ρξεηάδεηαη αλαπξνζαξκνγή. Η ζύζηαζε πάλησο γηα ρξήζε κεησκέλεο δόζεο ησλ 5mg βαζίδεηαη ζε θαξκαθνδπλακηθέο/θηλεηηθέο αλαιύζεηο. Δπί ηνπ παξόληνο, δελ ππάξρνπλ θιηληθά ζηνηρεία αλαθνξηθά κε ηε ζπλνιηθή απνηειεζκαηηθόηεηα ή ηελ αζθάιεηα απηήο ηεο δόζεο. Η πξαζνπγξέιε, ηέινο, δελ πξέπεη λα ρνξεγείηαη ζε αζζελείο κε ηζηνξηθό Παξνδηθνύ Ιζραηκηθνύ Δπεηζνδίνπ ή Ιζραηκηθνύ Αγγεηαθνύ Δγθεθαιηθνύ Δπεηζνδίνπ.28 H ηικαγπελόλη είλαη έλαο per os άκεζνο, αλαζηξέςηκνο αλαζηνιέαο ησλ ππνδνρέσλ ηεο ADP P2Y12 ησλ αηκνπεηαιίσλ. Έρεη άκεζε θαη ηαρεία έλαξμε δξάζεο, θαζώο δελ είλαη πξνθάξκαθν. Δπηηπγράλεη ηζρπξόηεξε αλαζηνιή θαη έρεη αλαζηξέςηκε δξάζε κε απνηέιεζκα ηελ ηαρεία ιήμε δξάζεο ηεο θαη ηελ ιεηηνπξγηθή απνθαηάζηαζε όισλ ησλ αηκνπεηαιίσλ. Τν θάξκαθν απηό θαζηεξώζεθε από ηε κειέηε PLATO. Σπκπεξηέιαβε 18.624 αζζελείο κε νμύ ζηεθαληαίν ζύλδξνκν (STEMI ή NSTEMI) θαη ρσξίζηεθαλ ζε δύν νκάδεο πνπ ηπραηνπνηήζεθαλ ζηε ρνξήγεζε ηηθαγξειόιεο θαη αζπηξίλεο ή θινπηδνγξέιεο θαη αζπηξίλεο θαη αμηνινγήζεθε ε απνηειεζκαηηθόηεηα θαη ε αζθάιεηα. Η ηηθαγξειόιε βξέζεθε απνηειεζκαηηθόηεξε ηεο θινπηδνγξέιεο ζηα ηειηθά ζεκεία ηνπ θαξδηαγγεηαθνύ ζαλάηνπ, ηνπ ΑΔΔ θαη ηνπ εκθξάγκαηνο, ελώ παξνπζίαζε κείσζε ησλ ζξνκβόζεσλ ηνπ stent, κε κηθξή αύμεζε ζηα αηκνξξαγηθά επεηζόδηα. 21


Η ηηθαγξειόιε ρνξεγείηαη ζε δόζε θόξηηζεο 180 mg θαη δόζε ζπληήξεζεο 90mg x2/24h θαη ε ρνξήγεζή ηεο έρεη θαζηεξσζεί ζηα νμέα ζηεθαληαία ζύλδξνκα. Φηάλεη ζην κέγηζην ηεο δξάζεο ηνπ ζηηο 1-2 h κεηά ηε δόζε θόξηηζεο, ελώ ε ιεηηνπξγία ησλ αηκνπεηαιίσλ απόθαζίζηαηαη ζηηο 3 εκέξεο κεηά ηε δηαθνπή ηνπ (ζε ζύγθξηζε κε ηηο 5 εκέξεο πνπ απαηηνύληαη γηα ηελ θινπηδνγξέιε).29 Μηθξή αλαθνξά πξέπεη λα γίλεη θαη ζηε ζιλοζηαζόλη πνπ είλαη έλαο αληηαηκνπεηαιηαθόο παξάγνληαο πνπ ρξεζηκνπνηήζεθε αληί γηα ηελ θνιπηδνγξέιε ζε κεξηθέο Αζηαηηθέο ρώξεο. Δπίζεο δνθηκάζζεθε ζε ηξηπιή αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή (καδί κε ηελ αζπηξίλε θαη ηελ θινπηδνγξέιε) ζε πεξηπηώζεηο ζξνκβώζεσλ stents. Αναζηολείρ ςποδοσέων IIb/IIIa αιμοπεηαλίων (GPIIb/IIIa αναζηολείρ) Οη GPIIb/IIIa αλαζηνιείο (abciximab, eptifibatide, tirofiban) αλαζηέιινπλ ηε ζπζζώξεπζε ησλ αηκνπεηαιίσλ. Μεηααλάιπζε πνπ ζπκπεξηέιαβε 31402 αζζελείο κε ΝSTE-ACS θαη αθνινύζεζαλ θπξίσο ζπληεξεηηθή αγσγή έδεημε όηη ζηελ νκάδα πνπ έιαβε GPIIb/IIIa αλαζηνιείο παξαηεξήζεθε κείσζε 9% ζην ζάλαην θαη ην έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ ζηηο 30 εκέξεο (11,8% έλαληη 10,8%, p=0,015).30 Τν όθεινο παξαηεξήζεθε ζηνπο αζζελείο πςεινύ θηλδύλνπ (δηαβεηηθνί, θαηάζπαζε ST, NSTEΜΙ, παξνπζία ζξόκβνπ) θαη ζηνπο αζζελείο πνπ ππνβιήζεθαλ ζε αγγεηνπιαζηηθή, ζην ρξνληθό παξάζπξν (εληόο ηνπ νπνίνπ δελ έρνπλ πξνιάβεη λα δξάζνπλ ηα per os αληηαηκνπεηαιηαθά θάξκαθα) από ηελ εηζαγσγή κέρξη ηε δηελέξγεηά ηεο. Άιιε κεηααλάιπζε

31

ζπκπεξηέιαβε 29570 αζζελείο κε ΝSTE-ACS πνπ αξρηθά

αληηκεησπίζηεθαλ ζπληεξεηηθά, έιαβαλ GPIIb/IIIa αλαζηνιείο θαη κεηά ππνβιήζεθαλ ζε αγγεηνπιαζηηθή. Παξαηεξήζεθε ζηαηηζηηθά ζεκαληηθή κείσζε ζην ζάλαην θαη ην έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ ζηηο 30 εκέξεο (13,6% έλαληη 10,5%, p=0,02) κόλν όηαλ ε ρνξήγεζε ησλ GPIIb/IIIa αλαζηνιέσλ ζπλερηδόηαλ κέρξη ηε δηελέξγεηα αγγεηνπιαζηηθήο. Απηό επηβεβαηώλεη ην γεγνλόο όηη από ηε ρνξήγεζε GPIIb/IIIa αλαζηνιέσλ , σθεινύληαη θπξίσο νη αζζελείο πνπ πξνζεξαπεύνληαη κε ηνπο παξάγνληεο απηνύο θαη ππνβάιινληαη ζε αγγεηνπιαζηηθή. Πξνζεθηηθή πξνζέγγηζε ησλ κειεηώλ, δείρλεη όηη ην κέγηζην όθεινο πξνθύπηεη από ηε κείσζε ησλ πεξηεπεκβαηηθώλ εκθξαγκάησλ ελώ ην όθεινο πξηλ θαη κεηά ηελ αγγεηνπιαζηηθή είλαη πνιύ κηθξόηεξν. Η επξεία ρνξήγεζε θινπηδνγξέιεο ζε αζζελείο κε NSTEΜΙ έρεη κεηώζεη ηελ αλάγθε ρξήζεο GPIIb/IIIa αλαζηνιέσλ θαη από έλδεημε Ι-Α, ζήκεξα είλαη ΙΙa-Α. Οη παξάγνληεο πνπ ρνξεγνύληαη ζηα πιαίζηα ζπληεξεηηθήο αληηκεηώπηζεο ησλ αζζελώλ είλαη ε eptifibatide θαη ε tirofiban. Σε αζζελείο κε λεθξηθή αλεπάξθεηα ρνξεγνύληαη GPIIb/IIIa αλαζηνιείο αιιά ρξεηάδεηαη πξνζαξκνγή ηεο δόζεο γηα ηελ eptifibatide θαη tirofiban. Πξνζεθηηθή εθηίκεζε απαηηείηαη γηα ηνλ θίλδπλν αηκνξξαγίαο κε ηελ abciximab.

22


΢ςμπέπαζμα Η αζπηξίλε ζεσξείηαη αλαληηθαηάζηαην θάξκαθν γηα ηνπο αζζελείο πνπ πάζρνπλ από νμύ ζηεθαληαίν ζύλδξνκν ή πνπ έρνπλ ππνβιεζεί ζε αγγεηνπιαζηηθή θαη έηζη ε επηινγή ππάξρεη γηα ην 2ν αληηαηκνπεηαιηαθό θάξκαθν πνπ απαηηείηαη γηα απηνύο ηνπο αζζελείο. Με βάζε ηηο θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο ηεο ESC ηνπ 2007 θαη ηνπ 2010, ηζρύνπλ ηα εμήο: Aζπιπίνη: Σε όινπο (πιελ δπζαλεμίαο), θόξηηζε 160-325 mg (όρη εληεξνδηαιπηή), ζπληήξεζεο 75-100 mg

(I-A)

Kλοπιδογπέλη: Σε αζζελείο κε STEMI (I-C) Σε αζζελείο κε NSΤΔΜΙ (I-A) Γόζε θόξηηζεο 300 mg θαη ζπληήξεζεο 75 mg Γόζε θόξηηζεο ζε πεξίπησζε PCI 600 mg

(I-A)

(IIa-B)

Ππαζοςγπέλη Σε αζζελείο κε NSΤΔΜΙ (IIa-B) Σε αζζελείο κε SΤΔΜΙ (I-B) Γόζε θόξηηζεο 60 mg θαη ζπληήξεζεο 10 mg Σικαγπελόλη Σε αζζελείο κε NSΤΔΜΙ (I-B) Σε αζζελείο κε SΤΔΜΙ (I-B) Γόζε θόξηηζεο 180 mg θαη ζπληήξεζεο 90 mg x 2 Aναζηολείρ GP IIb/IIIa: Σε πςεινύ θηλδύλνπ (ΣΓ, δηαηαξαρέο ST, Troponin) (IIa-A) Σε επεκβαηηθή ηαθηηθή <72 h: Eptif / Tirof Σε άκεζε επεκβαηηθή ηαθηηθή: Abcix (I-A)

23

(IIa-A)


ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Hamm C, Heeschen C, Falk E, Fox KAA. Acute coronary syndromes: pathophysiology, diagnosis and risk stratification. In: The ESC Textbook of Cardiovascular Medicine—Camm AJ, Luescher TF, Serruys PW, eds. (2006) Oxford: UK: Blackwell Publishing. p333–366. 2. Davies MJ. The pathophysiology of acute coronary syndromes. Heart (2000) 83:361–366. 3. Libby P. Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary syndromes. Circulation (2001) 104:365– 372. 4. Van de Werf F, Ardissino D, Betriu A, Cokkinos DV, Falk E, Fox KA, Julian D, Lengyel M, Neumann FJ, Ruzyllo W, Thygesen C, Underwood SR, Vahanian A, Verheugt FW, Wijns W. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J (2003) 24:28–66. 5.Bassand J-P, Hamm WC, Ardissino D, et al. on belhaf committee for Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J (2007) 28(13) :1598–1660. 6. Savonitto S, Ardissino D, Granger CB, Morando G, Prando MD, Mafrici A, Cavallini C, Melandri G, Thompson TD, Vahanian A, Ohman EM, Califf RM, Van de Werf F, Topol EJ. Prognostic value of the admission electrocardiogram in acute coronary syndromes. JAMA (1999) 281:707–713. 7. Volmink JA, Newton JN, Hicks NR, Sleight P, Fowler GH, Neil HA. Coronary event and case fatality rates in an English population: results of the Oxford myocardial infarction incidence study. The Oxford Myocardial Infarction Incidence Study Group. Heart (1998) 80:40–44. 8. Terkelsen CJ, Lassen JF, Norgaard BL, Gerdes JC, Jensen T, Gotzsche LB, Nielsen TT, Andersen HR. Mortality rates in patients with ST-elevation vs. non-ST-elevation acute myocardial infarction: observations from an unselected cohort. Eur Heart J (2005) 26:18–26. 9. Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ (2002) 324:71–86. 10. Balsano F, Rizzon P, Violi F, Scrutinio D, Cimminiello C, Aguglia F, Pasotti C, Rudelli G. Antiplatelet treatment with ticlopidine in unstable angina. A controlled multicenter clinical trial. The Studio della Ticlopidina nell'Angina Instabile Group. Circulation (1990) 82:17–26. 11. Budaj A, Yusuf S, Mehta SR, Fox KA, Tognoni G, Zhao F, Chrolavicius S, Hunt D, Keltai M, Franzosi MG. Benefit of clopidogrel in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation in various risk groups. Circulation (2002) 106:1622–1626. 12. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT, et al. Early and sustained dual antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 2411. 13. Hochholzer W, Trenk D, Frundi D, et al. Time dependence of platelet inhibition after a 600 mg loading dose of clopidogrel in a large, unselected cohort of candidates for percutaneous coronary intervention. Circulation 2005;111:2560. 14. Patti G, Colonna G, Pasceri V, et al. Randomized trial of high loading dose of clopidogrel for reduction of periprocedural myocardial infarction in patients undergoing coronary intervention: results from the ARMYDA-2 Study. Circulation 2005;111:2099. 15. Von Beckerath N, Taubert D, Pogasta-Murray G, et al. Absorption, metabolization and antiplatelet effects of 300-, 600-, and 900-mg loading doses of clopidogrel: results of the ISAR-CHOICE Trial. Circulation 2005;112:2946. 16. Di Sciascio G. Clopidogrel reloading in patients undergoing percutaneous coronary intervention on chronic clopidogrel therapy: results of the ARMYDA-4 RELOAD (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) randomized trial. - Eur Heart J - 2010; 31(11): 1337-43 17. Mehta SR - Double-dose versus standard-dose clopidogrel and high-dose versus low-dose aspirin in individuals undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes (CURRENT-OASIS 7): a randomised factorial trial. Lancet 2010; 376(9748): 1233-43 18. Aronow D. Herbert , Steinhubl R. Steven , Brennan M. Danielle , Berger B. Peter , Topol J. Eric , for the CREDO Investigators. Bleeding risk associated with 1 year of dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention: Insights from the Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation (CREDO) trial. Am Heart J - 2009; 157(2): 369-74 19. Lewis BS. Benefit of clopidogrel according to timing of percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndromes: further results from the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) study. - Am Heart J 2005; 150(6): 1177-84 20. Tanzilli G. Effectiveness of two-year clopidogrel + aspirin in abolishing the risk of very late thrombosis after drug-eluting stent implantation (from the TYCOON [two-year ClOpidOgrel need] study). - Am J Cardiol 2009; 104(10): 1357-61 21. Moerenhout CM Clinical relevance of clopidogrel unresponsiveness during elective coronary stenting: experience with the point-of-care platelet function assay-100 C/ADP. - Am Heart J 2010; 159(3): 434-8

24


22. Pinto Slottow TL. Prevalence of aspirin and clopidogrel resistance among patients with and without drugeluting stent thrombosis. - Am J Cardiol 2009; 104(4): 525-30 23. Collet JP. Randomized comparison of platelet function monitoring to adjust antiplatelet therapy versus standard of care: rationale and design of the assessment with a double randomization of (1) a fixed dose versus a monitoring-guided dose of aspirin and clopidogrel after DES implantation, and (2) treatment interruption versus continuation, 1 year after stenting (ARCTIC) study. - Am Heart J 2011; 161(1) 24. C. Michael Gibson, MS, MD, Sabina A. Murphy, MPH, Yuri B. Pride, MD, Ajay J. Kirtane, MD, SM, Julian M. Aroesty, MD, Erica B. Stein, BA, Lauren N. Ciaglo, BA, Matthew C. Southard, BS, Marc S. Sabatine, MD, MPH, Christopher P. Cannon, MD, and Eugene Braunwald, MD for the TIMI Study. Effects of pretreatment with clopidogrel on nonemergent percutaneous coronary intervention after fibrinolytic administration for STsegment elevation myocardial infarction: A Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy–Thrombolysis in Myocardial Infarction (CLARITY-TIMI) 28 study Group Boston, MA. Am Heart J 2008;155:133-9. 25. Benjamin M. Scirica, MD, MPH, Marc S. Sabatine, MD, MPH, David A. Morrow, MD, MPH, FACC, C. Michael Gibson, MD, MSC, FACC, Sabina A. Murphy, MPH, Stephen D. Wiviott, MD, Robert P. Giugliano, MD, SM, FACC, Carolyn H. McCabe, BS, Christopher P. Cannon, MD, FACC, Eugene Braunwald, MD, MACC. The Role of Clopidogrel in Early and Sustained Arterial Patency After Fibrinolysis for ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. The ECG CLARITY–TIMI 28 Study. J Am Coll Cardiol 2006;48:37– 42. 26.Marc S. Sabatine, MD, Christopher P. Cannon, MD, C. Michael Gibson, MD, MS Jose L. López-Sendón, MD, Gilles Montalescot, MD, PhD, Pierre Theroux, MD, Basil S. Lewis, MD Sabina A. Murphy, MPH, Carolyn H. McCabe, BS, Eugene Braunwald, MD, for the Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy (CLARITY)– Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 28 Investigators. Effect of Clopidogrel Pretreatment Before Percutaneous Coronary Intervention in Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction Treated With Fibrinolytics The PCI-CLARITY Study JAMA, September 14, 2005—Vol 294, 1224-1232 27.Authors/Task Force Members: Frans Van de Werf, Chairperson (Belgium)*, Jeroen Bax (The Netherlands), Amadeo Betriu (Spain), Carina Blomstrom-Lundqvist (Sweden), Filippo Crea (Italy), Volkmar Falk (Germany), Gerasimos Filippatos (Greece), Keith Fox (UK), Kurt Huber (Austria), Adnan Kastrati (Germany), Annika Rosengren (Sweden), P. Gabriel Steg (France), Marco Tubaro (Italy), Freek Verheugt (The Netherlands), Franz Weidinger (Austria), Michael Weis (Germany). Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation. The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology: European Heart Journal (2008) 29, 909– 2945. 28. Wiviott S, Braunwald E, McBabe C, et al, for the TRITON-TIMI 38 investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007; 357: 2001-2015 29. Wallentin L, Becker R, Budaj A, et al. Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes N Engl J Med 2009; 361: 1045-57 30. Boersma E, Harrington RA, Moliterno DJ, White H, Theroux P, Van de Werf F, de Torbal A, Armstrong PW, Wallentin LC, Wilcox RG, Simes J, Califf RM, Topol EJ, Simoons ML. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes: a meta-analysis of all major randomised clinical trials. Lancet (2002) 359:189–198. 31. Roffi M, Chew DP, Mukherjee D, Bhatt DL, White JA, Moliterno DJ, Heeschen C, Hamm CW, Robbins MA, Kleiman NS, Theroux P, White HD, Topol EJ. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition in acute coronary syndromes. Gradient of benefit related to the revascularization strategy. Eur Heart J (2002) 23:1441–1448.

25


Platelets in regeneration Konstantinos Stellos, MD1; Sebastian Kopf, MD2; Angela Paul, PhD1; Jens Marquardt, MD3; Meinrad Gawaz, MD1; Johnny Huard, PhD2, Harald Langer, MD1,4 1

Medizinische Klinik III, Kardiologie und Kreislauferkrankungen, Eberhard Karls-Universität Tübingen, Tübingen, Germany

2

Stem Cell Research Center, Department of Orthopedic Surgery, University of Pittsburgh

3

Department of Gastroenterology and Hepatology, University of Cologne, Cologne, Germany; at present affiliated with

Laboratory of Experimental Carcinogenesis CCR/NCI/NIH, 37 Convent Dr., Rm 4140 Bethesda, MD 20892 4

at present affiliated with National Cancer Institute, Bethesda, Maryland, USA

Brief title: Platelets in regeneration Keywords: platelets, regeneration, stem cells Address for Correspondence: Konstantinos Stellos, MD, Medizinische Klinik III, Kardiologie und Kreislauferkrankungen, Eberhard Karls-Universität Tübingen, Tübingen, Germany, E-mail: konstantinos.stellos@med.uni-tuebingen.de or Harald Langer, MD, Medizinische Klinik III, Kardiologie und Kreislauferkrankungen, Eberhard Karls-Universität Tübingen, Tübingen, Germany, E-mail: harald.langer@med.uni-tuebingen.de

Abstract Platelets being the first cellular response after disruption of vascular and/or tissue integrity cover any existing injury within our body. But is the regenerative potential of platelets limited to providing a cellular patch for wounds? This review highlights the recent advance in our understanding of platelets being distinctly regulated and regulating cells that contribute immensely to the healing process from the very initial stage to the late events of tissue regeneration. For instance, the intrinsic actions of platelets as a regenerative cell, the participation of platelets in angiogenic processes and the interplay of platelets and circulating stem and progenitor cells as well as potential therapeutic implications are addressed. Although we start to understand the underlying mechanisms connecting platelets to the aforementioned components of tissue regeneration, many aspects remain to be elucidated. The demand to invest research in this area is underscored by the fact that platelets or platelet derived molecules are already applied in clinical contexts such as connective tissue

26


regeneration, whereas other research fields have largely neglected platelet effects going beyond their participation in the coagulation cascade. Understanding, however, the mechanisms connecting platelets to tissue regeneration will inevitably open novel options in regenerative medicine.

Introduction Platelets play an important role in maintaining blood vessel wall integrity by adhesion to defects of the vascular wall, they seal the lesion and initiate the healing process. Whereas the processes mentioned first being a part of the coagulation cascade are accepted platelet functions, the contribution of platelets to the latter being a chronic process of tissue restoration is not sufficiently considered, yet. To access more details of the fairly well studied mechanisms, how platelets contribute to the initial acute reaction of thrombus formation in response to vascular/ tissue injury, please refer to following comprehensive reviews 1-5. Herein, less characterized aspects of platelets in tissue regeneration, for instance an intrinsic regenerative potential of platelets, the participation of platelets in angiogenesis as well as the modulation of functional aspects of stem/ progenitor cells by platelets is highlighted.

1) Platelets as regenerative cells The contribution of platelets to long term tissue healing is a fascinating and yet neglected field of research. Besides the function of platelets to cover vascular defects in the case of tissue injury, platelets contain a broad arsenal of very active substances such as cytokines, chemokines or growth factors accounting for a potential modulation of tissue regeneration by platelets in a paracrine fashion. Paracrine platelet effects. In fact, major effects of activated platelets can be triggered by substances located in one of the three different types of platelet granulas: (i) -granula, (ii) dense granula, and (iii) lysosomes.

-granula are the most abundant type of granulas in

platelets and contain many different bioactive mediators. Active factors secreted from platelets include platelet-derived growth factor (PDGF), vascular endothelial growth factor (VEGF), insulin-like growth factor (IGF), fibroblast growth factor (FGF), platelet-derived CXCL12, transforming growth factor-

(TGF- ) and epidermal growth factor (EGF)

promoting cell proliferation and recruitment. To elaborate one example, TGF- is known to stimulate the proliferation of fibroblasts and their production of collagen I and III

27

6;7

. It


stimulates osteoblast progenitor cells, bone collagen synthesis, and induces apopotosis of osteoclasts 8. On the other side, TGF- seems to inhibit later events in the process such as the terminal differentiation of osteoblasts or formation of bone nodules and decreases gene expression of bone formation associated factors including osteopontin, alkaline phosphatase and osteocalcin 9. Although besides bone platelets constitute the major source of TGF- , a functional role of TGF-

in bone remodeling still has to be formally proven. Of note,

overexpression of TGF- may also have a potential detrimental effect in muscle healing by enhancing the formation of scar tissue 10. Thus, the setting of growth factor application has to be carefully evaluated and adjusted to the demands of a specific microenvironment. Use of platelets for therapy. Historically, platelets have been used to treat patients with thrombocytopenia or hemorrhage

11;12

. Besides platelets, also other components of our blood

such as fibrin (used as a glue), were tested in experimental settings of wound healing 13. Due to the technical difficulties to prepare autologous fibrin glue, platelet rich plasma (PRP) has increasingly gained attention to seal wounds and enhance wound healing. Platelets and platelet-rich-plasma (PRP) are feasible, cost effective tools to deliver a high concentration and high variety of growth factors and adhesion molecules facilitating tissue regeneration. However, the optimal platelet concentration may vary. Although PRP is already used in clinical trials to treat surgical lesions, the results are controversial

14;15

and efforts are on the

way to define the regenerative potential in various experimental settings. Bone regeneration. In vitro studies have shown that PRP has the capability to stimulate the proliferation of many cell types important for wound healing such as fibroblasts, mesenchymal stem cells, chondrocytes and osteoblasts

16-19

. Although a prospective

randomized blinded study showed that platelet and leukocyte enriched plasma improved short-term outcome after subacromial decompression in shoulder surgery

15

, a general

recommendation for the use of PRP for bone regeneration cannot be given at this point. In fact, it has been shown that platelet releasate can suppress the osteogenic potential of osteogenic cells, even in environments enriched with important osteogenic stimulators (BMP2, -6, and -7) 20. This inhibitory effect, which might be relevant in vivo during the first days after trauma (as long as platelets survive and secrete growth factors in the wound) could be an explanation, why the treatment of long bone defects with platelet-rich plasma loaded collagen sponges in sheep at time of surgery failed

21

. Furthermore, the addition of PRP to bone graft

seems to reduce the spinal fusion rate in animals as well as in humans 14.

28


A reason of the overall controversial results might be the above mentioned different isolation protocols ranging from platelet-rich-plasma to leukocyte-and-platelet-rich-plasma to platelet-rich-fibrin to leukocyte-and-platelet-rich-fibrin

22

. Additionally, the quantity of

platelets and leukocytes, the content of fibrinogen and the architecture of fibrin fibrillae may influence the ability of the newly forming fibrin to enmesh growth factors and cells, which would potentiate the therapeutic effect

23

. Additionally, age and gender of the donor might

play a role for healing potential of PRP as already shown for stem / progenitor cells 24. Regeneration of Connective Tissue. Besides bone regeneration, platelets are suggested to modulate tendon healing as shown in vitro, in animals and human trials

25-27

. PRP added to

cultured tenocytes and cells cultured from equine flexor digitorum superficialis tendons increased cell proliferation and collagen content 17;28, whereas different results regarding gene expression (mRNA of Collagen I and III) and matrix metalloproteinase-3 (MMP) and MMP13 were observed. In an animal trial including 263 rats a 3mm segment of Achilles tendon was resected and treated with PRP 6h after surgery. The tendons were biomechanically assessed at several time points ranging from 8 to 28 days after surgery. Additionally, a blinded observer histologically scored the organization of the scar tissue

29

. The

biomechanical properties of PRP treated tendons were superior compared to the control group. Regarding the histological score at day 21 the PRP treated group revealed a more mature and organized callus compared to the control group. In a human trial with twenty patients suffering from chronic elbow tendinopathy, fifteen patients were treated with a local injection of PRP and five patients were treated with local injection of bupivacaine

30

. Eight

weeks after treatment the PRP treated group showed significant less pain compared to the bupivacaine treated group. After a mean follow-up of 25.6 months, PRP treated patients reported a mean pain reduction of 93% compared to the pre-treatment value. Very recent reports also implicated platelets in the regeneration of internal organs such as liver, involving platelet derived serotonin. About 95% of blood serotonin is stored in dense granula of platelets. Serotonin is a potent mitogenic factor that is important during tissue remodeling. In a murine partial hepatectomy model (about 70%) depletion of platelets, inhibition of platelet aggregation and a knock-out model lacking tryptophan-hydroxylase 1 an enzyme required for serotonin generation in platelets resulted in impaired liver regeneration

31

. These results are

underlined by a study using a mouse model of thrombocytosis inducing a subtotal hepatectomy (about 90%). Here, in the normal group all mice died after 30h, whereas in the thrombocytotic group six out of eleven mice were still alive 32. In summary, promising results on platelets or platelet derived products for regenerative medicine have been reported, 29


although major challenges such as the optimal regime of application still need to be overcome.

2) Platelets and angiogenesis Rapid revascularization of injured tissue or regenerating organs is a prerequisite to restore long-term tissue function 33. The revascularization process is initiated and sustained locally by the engagement of endothelial cells as well as systemically by the increased recruitment of regenerative cells 34. Although much effort has been focused on delivering angiogenic factors to accelerate tissue revascularization, disruption of a permissive microenvironment during tissue injury makes the necessary sufficient supply with newly forming vessels a major challenge in regenerative medicine. Besides their pivotal role in thrombosis and haemostasis, platelets play an important part in angiogenesis due to their proximity to and interaction with the endothelium. Increasing evidence suggests that platelets are a prerequisite for both angiogenesis and wound healing/tissue regeneration

35;36

. They release a plethora of growth factors or substances that

potentially promote or inhibit angiogenesis

35

and influence the reactivity of vascular and

other blood cells in inflammation and tissue repair 37. Platelets are a rich source of stimulators and inhibitors of angiogenesis (see also Table), interact with the endothelium changing its properties and stimulate the growth of new blood vessels while preventing excessive hemorrhage 38;39. Secretion of angiogenic factors by platelets. Platelets secrete different promoters of angiogenesis such as vascular endothelial growth factor (VEGF), basic fibroblast growth factor (bFGF), epidermal growth factor (EGF), platelet-derived growth factor (PDGF) or angiopoietin-1 (for a list of angiogenic factors please refer to Table 1). In particular, platelets are an important source of VEGF being a very potent angiogenic factor

40;41

. Moreover,

platelet-derived growth factor (PDGF) is a potent mitogen and chemotactic agent for myofibroblasts, epithelial and endothelial cells and stimulates cell recruitment and proliferation

42

. Very interestingly, angiopoietin-1 providing stabilization of proliferating

endothelial cells and the vasculature was observed in platelets and megakaryocytes in vascularized tissues, whereas it was undetectable in avascular tissues

43

. Angiopoietin-1 is

released from platelets after activation for example by thrombin 43. Secretion of inhibitors of angiogenesis by platelets. Besides stimulating factors, platelets secrete several inhibitors of angiogenesis such as endostatin, platelet factor-4 (PF-4) or thrombospondin-1 (TSP); for a complete list of platelet-derived angiogenesis inhibitors please 30


refer to the Table. Endostatin specifically inhibits endothelial cell proliferation and potently inhibits angiogenesis and tumor growth

44

. PF-4 was the first haemostatic protein

demonstrated to be an inhibitor of angiogenesis in vivo

45

. At least partially, the anti-

angiogenic activity of PF-4 is due to its interference with FGF-2 inhibiting its dimerization, binding to FGF receptors and internalization

46

. Thrombospondin-1 is an inhibitor of

angiogenesis, destabilizes endothelial cell focal contacts and inhibits endothelial cell proliferation

47

. Moreover, thrombospondins deployed by megakaryocytes and platelets

function as a major antiangiogenic switch and determine extent of revascularization in vivo 48. Regulation of platelet derived mediators and inhibitors of angiogenesis. In a rat gastric ulcer model, treatment with ticlopidine being an inhibitor of platelet activation dependent on ADP receptor signaling or platelet depletion resulted in significant retardation of healing, whereas transfusion of platelets to thrombocytopenic rats restored normal healing

49

. In this

elegant study, platelet release of VEGF and endostatin was shown to be responsible for the observed changes in endothelial cell proliferation and apoptosis

49

. The same group later

showed that the proteinase activated receptors PAR1 and PAR4 expressed on the platelet surface are coordinated regulators for release of endostatin or VEGF 50. Endostatin is released from human platelets after activation of PAR4 and suppressed by activation of PAR1. When PAR1 on platelets was blocked with an antagonist, thrombin stimulated endostatin release (a PAR4-like effect). In turn, when PAR4 on platelets was blocked with an antagonist (tcYNH2), thrombin stimulated VEGF release (a PAR1-like effect). Thus, PAR1 and PAR4 act in a counter-regulatory manner to influence the release from platelets of two substances that can profoundly influence angiogenesis

50

. These findings support the idea that factors promoting

or inhibiting angiogenesis are stored in different subpopulations of granules. Most of the angiogenic regulatory proteins originate from α- granules. Immunofluorescence experiments showed that platelets stimulated by either PAR4 or PAR1 activating peptide contain distinct populations of α-granules that can undergo differential release in vitro

51

. Platelets have a

potential for the selective release of some platelet associated angiogenic proteins. Different concentrations of VEGF, bFGF, PF4, PDGF, endostatin and other angiogenic proteins can be taken up, internalized and concentrated in platelets for a timely delivery to wounds or tumors 51

. The redistribution of endogenous growth factors from cytoplasmatic storage to the

periphery of filopodia and lamellipodia of activated platelets provides an intact platelet– modulated mechanism that may be – at least in part- responsible for the regulation of angiogenesis 39;51.

31


In vitro, platelets enhance the formation of capillary-like structures accounting for one of the pro-angiogenic functions of platelets observed in vivo 52;53. Interestingly, in this setting the platelet-induced angiogenesis promoting effect requires the physical presence of platelets since their release products (supernatant) alone had no measurable effect on tube formation in vitro 53. Therefore, direct cell-cell interactions between platelets and endothelial cells seem to play an important role in neovascularization. In another study, addition of platelets into a matrigel solution before injection into animals induces angiogenesis in a dose dependant manner

54

. Infusion of platelet-derived microparticles (MPs) generated from thrombin-

activated platelets induced angiogenesis and improved revascularization after chronic ischemia 54. This in vivo study extended the in vitro results obtained by Kim et al. 55 showing that platelet-derived MPs promoted proliferation and survival of endothelial cells, as well as tube formation. Moreover, a significant reduction of neovascularization is observed when platelets are depleted in vivo

38;56

. Expression of GPIb on the surface of platelets mediates

their recruitment to the vascular wall and further regulates angiogenesis in vivo

38

.

Furthermore, platelet adhesion prevents excessive hemorrhage from the remodeling vessel. Platelet activation leads to release of active factors from Îą-granules, MP formation, and the secretion of angiogenic phospholipids

38

. The latter promote endothelial migration, survival,

and vessel stabilization. Taken together, these findings shed light on the potential contribution of platelets to angiogenesis.

3) Platelet - Stem/ Progenitor cell crosstalk Stem cells and regeneration. Stem / progenitor cells have received much attention due to their potential to regenerate. Generally, stem cells are considered to be quiescent unless appropriately stimulated. Besides unlimited proliferation capacity, another important characteristic of stem cells is the ability to undergo asymetric division (i.e., self-renewal) and simultaneously maintain their stemness, while generating more terminally differentiated progenies. They can be distinguished into three main categories: (i) embryonic stem cells (ii) induced pluripotent stem cells

58

60

,

, and (iii) adult stem and progenitor cells including

mesenchymal stem cells (MSC), endothelial progenitor cells (EPC) [pericytes (PC)]

57

, myoendothelial cells

61

59

, perivascular cells

, and muscle-derived stem cells (MDSC)

62

(see

also Figure 1). EPCs have been discovered about a decade ago and have drawn large attention in cardiovascular medicine due to their proposed capacity to differentiate into cells needed for myocardial regeneration such as endothelial cells

59;63

. The interaction between platelets and

EPCs is addressed below and in further thorough reviews 32

64-66

. Recently further types of


stem/progenitor cells with high potential for cardiovascular regeneration have been brought into the focus of research including mesenchymal stem cells or muscle-derived stem cells (MDSC). To isolate MDSCs a slowly adhering cell fraction is isolated from murine skeletal muscle utilizing the preplate technique. The cells can be harvested with a minimal invasive biopsy, amenable for efficient transduction, exhibit self-renewal, long-term survival, and differentiate into mesoderm and ectoderm germ layers shown to be able to repair diseased

69

67;68

. Recently, MDSC have been

and damaged myocardium

70;71

. In a human trial, slow

adhering skeletal muscle derived cells also revealed therapeutic effects by improving stress urinary incontinence 72. Besides the potential of stem / progenitor cells to differentiate into terminal cells of injured tissue, they are also capable of enhancing healing by the promotion of neoangiogenesis in injured tissue through paracrine effects

70;73

. This increased angiogenesis

might not only be beneficial because of the elevated blood supply, but also because of an increased source of potent stem / progenitor cells from vessel walls. Thus far, murine MDSC were identified retrospectively and their origin in the skeletal muscle is not completely understood. However, it is suggested that they are similar to human pericytes and myoendothelial cells. A therapeutic potential of myoendothelial cells was already demonstrated in a murine myocardial infarction model, where they improved significantly left ventricular function, angiogenesis, and decreased scar tissue formation compared to myogenic cells, endothelial cells or unsorted cells 71. In the aforementioned study, cell injection resulted in improved left ventricular function as assessed by echocardiography, decreased scar tissue formation, enhanced neoangiogenesis, increased cell engraftment and improved endogenous cardiomyocyte proliferation

71

. It remains a matter of discussion, if these stem / progenitor

cells are isolated entities or if they descend from one adult stem cell pool. There is support for the hypothesis that blood vessel walls might play an essential role as a source of adult stem / progenitor cells

60;74

. Using distinct molecular markers and flow cytometry, cells

developmentally and anatomically related to the human vessel wall of various tissues such as skeletal muscle, bone marrow, lung, pancreas, brain, myocardium, placenta and skin can be isolated designated as myoendothelial cells (found in skeletal muscle) or pericytes (found in the microvasculature)

75

. Both cell types exhibit multilineage potential differentiating into

adipocytes, bone, myofibers, and cartilage 75. Accordingly, these cells are proposed to play a role in pathological calcification of blood vessels and skeletal muscle because of their osteogenic potential

76

. PCs seem to be related to MSCs as they express similar cell surface

marker including CD44, CD73, CD90, CD105 33

60

and differentiate into cells of the


mesodermal lineage. Not all pericytes might be MSCs, but the suggestion is that all MSCs are pericytes

77

. In contrast to MSCs, for which a functional relationship to platelet derived

factors such as basic fibroblast growth factor (bFGF) has been demonstrated, the effect of platelets or platelet derived growth factors on pericyte subsets, myoendothelial cells or MDSCs yet has to be evaluated. Not only for MSCs 78, but for different types of human and murine stem/ progenitor cells an influence of platelets on biological functions such as mobilization, adhesion, proliferation, survival, activation and differentiation has been reported

79-83

. The regenerative potential of

stem and progenitor cells is a multistep process including mobilization of progenitor cells from the bone marrow or peripheral niches to the peripheral circulation, chemotaxis to the target tissue, adhesion to the vascular wall, survival and engraftment into the local tissue, differentiation into mature functional cell types and proliferation. Activated platelets express and subsequently secrete the chemokine SDF-1. Stromal cellderived factor-1 (SDF-1, also known as CXCL12) is a powerful chemoattractant for stem and progenitor cells and is essential for both homing (migration, retention and development) and trafficking of CD34+ progenitor cells to bone marrow or peripheral blood, respectively

84-86

.

Recently, it has been discovered that adherent platelets express on their surface and subsequently secrete SDF-1 thereby supporting chemotaxis and migration of progenitor cells from bone marrow to the peripheral circulation

87

. Platelet activation by adenosine

diphosphate (ADP) or thrombin receptor activating peptide (TRAP) results in enhanced SDF1 expression on the surface of platelets

88

. Moreover, soluble Kit-ligand, thrombopoietin

(TPO, encoded by Thpo) and to a lesser extent erythropoietin and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) induced the release of SDF-1 from platelets thereby enhancing neovascularization through mobilization of CXCR4+VEGFR1+ hemangiocytes in vivo

89

. Moreover, it has been reported that revascularization of ischemic hindlimbs was

profoundly diminished in mice deficient Mmp9-/- as well as thrombocytopenic Thpo-/- and TPO receptorâ&#x20AC;&#x201C;deficient (Mpl-/-) mice

89

. SDF-1â&#x20AC;&#x201C;mediated mobilization and incorporation of

hemangiocytes into ischemic limbs were impaired in Thpo-/-, Mpl-/- and Mmp9-/- mice 89. In order to validate our and othersâ&#x20AC;&#x2122; previous in vivo results demonstrating a functional role of platelet derived SDF-1 for progenitor cells trafficking, we have conducted a clinical study and analyzed the expression of SDF-1 on the surface of circulating platelets in 904 patients with coronary artery disease (CAD) 90. To this end, we were able to show that platelet surface expression of SDF-1 is elevated in patients with acute coronary syndrome compared to patients with stable coronary artery disease, as well as in patients with reduced left ventricular 34


function compared to patients with normal left ventricular ejection fraction independently of clinical presentation of CAD

90

. Moreover, platelet surface-expressed SDF-1 associates with

plasma SDF-1 on admission day and correlates well with the degree of platelet activation, measured by P-selectin expression

90

. Last but not least, in a subgroup of 144 patients with

CAD, platelet-bound SDF-1 correlated with the number of circulating CD34+ progenitor cells providing new insights into the role of platelets in progenitor cell mobilization in patients with myocardial infarction 90. Adherent platelets act as a bridge for circulating progenitor cells. Accumulating evidence suggests that adherent platelet recruit progenitor cells in vitro and in vivo

78-80;82

. Under

physiological conditions, circulating platelets do not interact with the vessel wall. The first response though to endothelial activation or to vascular injury is platelet adhesion to the vascular wall involving major adhesion receptors such as P-Selectin, Glycoprotein (GP) Ib and the collagen receptor GPVI

91;92

. These receptors present on adherent platelets in turn

provide a potent adhesion platform for further circulating cells. To this end, circulating murine and human progenitor cells establish contact with immobilized platelets through platelet-derived P-selectin binding to progenitor cell expressed P-selectin glycoprotein ligand1 (PSGL-1), and firmly adhere on platelets through SDF-1/CXCR4, beta(1) integrin, beta(2)integrin, and platelet GPIIb/IIIa

78-80;82;88

.

Adherent platelets induce differentiation of progenitor cells to endothelial cells. Platelets do not only recruit circulating progenitor cells, but also induce their differentiation to mature functional endothelial cells 1/CXCR4 axis

88

37;88;93

. This phenomenon seems to be dependent on the SDF-

. Moreover, in a large population-based study (n = 526), platelet

microparticles found on the progenitor cell membrane emerged as a positive predictor for the number of colony-forming units and early outgrowth EPCs

94

. Besides the enhanced

differentiation towards endothelial cells, however, platelets can also induce differentiation of foam cell-like cells from CD34+ cells in an in vitro co-culture system 93. The relevance of this finding in vivo has not been tested, so far. Interestingly, statins could inhibit platelet phagocytosis by progenitor cells and subsequently differentiation of the latter into macrophages and foam cells 93. Clinical Implications. Patients with cardiovascular risk factors (CVRFs) demonstrate a reduced number and impaired function of progenitor cells, as well as a platelet hyperreactivity 95-98

. Since the interaction between platelets and progenitor cells has been only recently

described, very few studies describing this interaction in patients with CVRFs exist. Dernbach et al. could show that co-incubation of platelets and peripheral blood mononuclear cells, 35


which were both isolated from healthy volunteers, dose-dependently increased the number of adherent endothelial progenitor cells (EPCs) 99. In contrast, patient-derived platelets failed to augment the number of adherent and migrating healthy and patient-derived EPCs

99

.

However, co-incubation of platelets from healthy donors with mononuclear cells from patients with CVRF significantly enhanced the number of EPCs, indicating that platelets from healthy volunteers are able to partially rescue the impairment of patient-derived EPC formation

99

. As described above SDF-1 being a major chemotactic factor for stem and

progenitor cells is increased in platelets of patients with acute coronary syndrome (ACS) compared to patients with stable CAD independent of baseline antiplatelet medication, statins or cardiovascular risk factors and platelet-derived SDF-1 correlated with the number of circulating progenitor cells 88. Future studies will have to show, whether these observations can be utilized for diagnostic or therapeutic purpose in patients with tissue damage. Understanding the intrinsic regenerative potential of platelets as well as their crosstalk with other cells capable to support the regenerative process including endothelial cells or stem/ progenitor cells may broaden our understanding of tissue regeneration, elucidate unexplained mechanisms and most likely provide new therapeutic options to facilitate tissue regeneration.

References 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

10.

Jackson SP. The growing complexity of platelet aggregation. Blood 2007;109:5087-5095. Denis CV, Wagner DD. Platelet adhesion receptors and their ligands in mouse models of thrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:728-739. Ruggeri ZM, Mendolicchio GL. Adhesion mechanisms in platelet function. Circ Res 2007;100:1673-1685. Sachs UJ, Nieswandt B. In vivo thrombus formation in murine models. Circ Res 2007;100:979-991. Langer HF, Gawaz M. Platelet-vessel wall interactions in atherosclerotic disease. Thromb Haemost 2008;99:480-486. Franzen L, Dahlquist C. The effect of transforming growth factor-beta on fibroblast cell proliferation in intact connective tissue in vitro. In Vitro Cell Dev Biol Anim 1994;30A:460-463. Klein MB, Yalamanchi N, Pham H, Longaker MT, Chang J. Flexor tendon healing in vitro: effects of TGFbeta on tendon cell collagen production. J Hand Surg Am 2002;27:615-620. Centrella M, McCarthy TL, Canalis E. Transforming growth factor beta is a bifunctional regulator of replication and collagen synthesis in osteoblast-enriched cell cultures from fetal rat bone. J Biol Chem. 1987;262:2869-2874. Harris SE, Bonewald LF, Harris MA et al. Effects of transforming growth factor beta on bone nodule formation and expression of bone morphogenetic protein 2, osteocalcin, osteopontin, alkaline phosphatase, and type I collagen mRNA in long-term cultures of fetal rat calvarial osteoblasts. J Bone Miner Res 1994;9:855-863. Li Y, Foster W, Deasy BM et al. Transforming growth factor-beta1 induces the differentiation of myogenic cells into fibrotic cells in injured skeletal muscle: a key event in muscle fibrogenesis. Am J Pathol 2004;164:1007-1019.

36


11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40.

Cavins JA, Farber S, Roy AJ. Transfusion of fresh platelet concentrates to adult patients with thrombocytopenia. Transfusion 1968;8:24-27. LOWENSTEIN L, WEIL PG. The treatment of haemorrhage with platelet preserved blood. Can Serv Med J 1956;12:878-882. Matras H. [Effect of various fibrin preparations on reimplantations in the rat skin]. Osterr Z Stomatol 1970;67:338-359. Carreon LY, Glassman SD, Anekstein Y, Puno RM. Platelet gel (AGF) fails to increase fusion rates in instrumented posterolateral fusions. Spine 1976;30:E243-E246. Everts PA, Devilee RJ, Brown MC et al. Exogenous application of platelet-leukocyte gel during open subacromial decompression contributes to improved patient outcome. A prospective randomized doubleblind study. Eur Surg Res 2008;40:203-210. Uggeri J, Belletti S, Guizzardi S et al. Dose-dependent effects of platelet gel releasate on activities of human osteoblasts. J Periodontol 2007;78:1985-1991. de MM, van der Windt AE, Jahr H et al. Can platelet-rich plasma enhance tendon repair? A cell culture study. Am J Sports Med 2008;36:1171-1178. Kark LR, Karp JM, Davies JE. Platelet releasate increases the proliferation and migration of bone marrowderived cells cultured under osteogenic conditions. Clin Oral Implants Res 2006;17:321-327. Slater M, Patava J, Kingham K, Mason RS. Involvement of platelets in stimulating osteogenic activity. J Orthop Res 1995;13:655-663. Gruber R, Kandler B, Fischer MB, Watzek G. Osteogenic differentiation induced by bone morphogenetic proteins can be suppressed by platelet-released supernatant in vitro. Clin Oral Implants Res 2006;17:188193. Sarkar MR, Augat P, Shefelbine SJ et al. Bone formation in a long bone defect model using a platelet-rich plasma-loaded collagen scaffold. Biomaterials 2006;27:1817-1823. Dohan Ehrenfest DM, Rasmusson L, Albrektsson T. Classification of platelet concentrates: from pure platelet-rich plasma (P-PRP) to leucocyte- and platelet-rich fibrin (L-PRF). Trends Biotechnol 2009;27:158-167. van H, V, Collen A, Koolwijk P. Role of fibrin matrix in angiogenesis. Ann N Y Acad Sci 2001;936:426437. Deasy BM, Lu A, Tebbets JC et al. A role for cell sex in stem cell-mediated skeletal muscle regeneration: female cells have higher muscle regeneration efficiency. J Cell Biol 2007;177:73-86. Anitua E, Sanchez M, Zalduendo MM et al. Fibroblastic response to treatment with different preparations rich in growth factors. Cell Prolif 2009;42:162-170. Virchenko O, Grenegard M, Aspenberg P. Independent and additive stimulation of tendon repair by thrombin and platelets. Acta Orthop 2006;77:960-966. Bosch G, van Schie HT, de Groot MW et al. Effects of platelet-rich plasma on the quality of repair of mechanically induced core lesions in equine superficial digital flexor tendons: A placebo-controlled experimental study. J Orthop Res 2009. Schnabel LV, Mohammed HO, Miller BJ et al. Platelet rich plasma (PRP) enhances anabolic gene expression patterns in flexor digitorum superficialis tendons. J Orthop Res 2007;25:230-240. Aspenberg P, Virchenko O. Platelet concentrate injection improves Achilles tendon repair in rats. Acta Orthop Scand 2004;75:93-99. Mishra A, Pavelko T. Treatment of chronic elbow tendinosis with buffered platelet-rich plasma. Am J Sports Med 2006;34:1774-1778. Lesurtel M, Graf R, Aleil B et al. Platelet-derived serotonin mediates liver regeneration. Science. 2006;312:104-107. Myronovych A, Murata S, Chiba M et al. Role of platelets on liver regeneration after 90% hepatectomy in mice. J Hepatol 2008;49:363-372. Carmeliet P. Angiogenesis in health and disease. Nat Med 2003;9:653-660. Rafii S, Lyden D. Therapeutic stem and progenitor cell transplantation for organ vascularization and regeneration. Nat Med 2003;9:702-712. Blair P, Flaumenhaft R. Platelet alpha-granules: basic biology and clinical correlates. Blood Rev 2009;23:177-189. Langer HF, Gawaz M. Platelets in regenerative medicine. Basic Res Cardiol 2008;103:299-307. Gawaz M, Stellos K, Langer HF. Platelets modulate atherogenesis and progression of atherosclerotic plaques via interaction with progenitor and dendritic cells. J Thromb Haemost 2008;6:235-242. Kisucka J, Butterfield CE, Duda DG et al. Platelets and platelet adhesion support angiogenesis while preventing excessive hemorrhage. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103:855-860. Klement GL, Yip TT, Cassiola F et al. Platelets actively sequester angiogenesis regulators. Blood 2009;113:2835-2842. Wartiovaara U, Salven P, Mikkola H et al. Peripheral blood platelets express VEGF-C and VEGF which are released during platelet activation. Thromb Haemost 1998;80:171-175.

37


41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. 68. 69. 70.

Banks RE, Forbes MA, Kinsey SE et al. Release of the angiogenic cytokine vascular endothelial growth factor (VEGF) from platelets: significance for VEGF measurements and cancer biology. Br J Cancer 1998;77:956-964. Andrae J, Gallini R, Betsholtz C. Role of platelet-derived growth factors in physiology and medicine. Genes Dev 2008;22:1276-1312. Li JJ, Huang YQ, Basch R, Karpatkin S. Thrombin induces the release of angiopoietin-1 from platelets. Thromb Haemost 2001;85:204-206. O'Reilly MS, Boehm T, Shing Y et al. Endostatin: an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth. Cell 1997;88:277-285. Maione TE, Gray GS, Petro J et al. Inhibition of angiogenesis by recombinant human platelet factor-4 and related peptides. Science 1990;247:77-79. Perollet C, Han ZC, Savona C, Caen JP, Bikfalvi A. Platelet factor 4 modulates fibroblast growth factor 2 (FGF-2) activity and inhibits FGF-2 dimerization. Blood 1998;91:3289-3299. Iruela-Arispe ML, Bornstein P, Sage H. Thrombospondin exerts an antiangiogenic effect on cord formation by endothelial cells in vitro. Proc Natl Acad Sci USA 1991;88:5026-5030. Kopp HG, Hooper AT, Broekman MJ et al. Thrombospondins deployed by thrombopoietic cells determine angiogenic switch and extent of revascularization. J Clin Invest 2006;116:3277-3291. Ma L, Elliott SN, Cirino G et al. Platelets modulate gastric ulcer healing: role of endostatin and vascular endothelial growth factor release. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:6470-6475. Ma L, Perini R, McKnight W et al. Proteinase-activated receptors 1 and 4 counter-regulate endostatin and VEGF release from human platelets. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:216-220. Italiano JE, Jr., Richardson JL, Patel-Hett S et al. Angiogenesis is regulated by a novel mechanism: proand antiangiogenic proteins are organized into separate platelet alpha granules and differentially released. Blood 2008;111:1227-1233. D'Amore P, Shepro D. Stimulation of growth and calcium influx in cultured, bovine, aortic endothelial cells by platelets and vasoactive substances. J Cell Physiol 1977;92:177-183. Pipili-Synetos E, Papadimitriou E, Maragoudakis ME. Evidence that platelets promote tube formation by endothelial cells on matrigel. Br J Pharmacol 1998;125:1252-1257. Brill A, Dashevsky O, Rivo J, Gozal Y, Varon D. Platelet-derived microparticles induce angiogenesis and stimulate post-ischemic revascularization. Cardiovasc Res 2005;67:30-38. Kim HK, Song KS, Chung JH, Lee KR, Lee SN. Platelet microparticles induce angiogenesis in vitro. Br J Haematol 2004;124:376-384. Rhee JS, Black M, Schubert U et al. The functional role of blood platelet components in angiogenesis. Thromb Haemost 2004;92:394-402. Cowan CA, Klimanskaya I, McMahon J et al. Derivation of embryonic stem-cell lines from human blastocysts. N Engl J Med 2004;350:1353-1356. Takahashi K, Tanabe K, Ohnuki M et al. Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors. Cell 2007;131:861-872. Asahara T, Murohara T, Sullivan A et al. Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis. Science 1997;275:964-967. Crisan M, Yap S, Casteilla L et al. A perivascular origin for mesenchymal stem cells in multiple human organs. Cell Stem Cell 2008;3:301-313. Zheng B, Cao B, Crisan M et al. Prospective identification of myogenic endothelial cells in human skeletal muscle. Nat Biotechnol 2007;25:1025-1034. Cao B, Zheng B, Jankowski RJ et al. Muscle stem cells differentiate into haematopoietic lineages but retain myogenic potential. Nat Cell Biol 2003;5:640-646. Sekiguchi H, Ii M, Losordo DW. The relative potency and safety of endothelial progenitor cells and unselected mononuclear cells for recovery from myocardial infarction and ischemia. J Cell Physiol 2009;219:235-242. Hristov M, Zernecke A, Liehn EA, Weber C. Regulation of endothelial progenitor cell homing after arterial injury. Thromb Haemost 2007;98:274-277. Stellos K, Gawaz M. Platelet interaction with progenitor cells: potential implications for regenerative medicine. Thromb Haemost 2007;98:922-929. Stellos K, Gnerlich S, Kraemer B, Lindemann S, Gawaz M. Platelet interaction with progenitor cells: vascular regeneration or inquiry? Pharmacol Rep 2008;60:101-108. Deasy BM, Jankowski RJ, Huard J. Muscle-derived stem cells: characterization and potential for cellmediated therapy. Blood Cells Mol.Dis 2001;27:924-933. Qu-Petersen Z, Deasy B, Jankowski R et al. Identification of a novel population of muscle stem cells in mice: potential for muscle regeneration. J Cell Biol 2002;157:851-864. Payne TR, Oshima H, Sakai T et al. Regeneration of dystrophin-expressing myocytes in the mdx heart by skeletal muscle stem cells. Gene Ther 2005;12:1264-1274. Oshima H, Payne TR, Urish KL et al. Differential myocardial infarct repair with muscle stem cells compared to myoblasts. Mol Ther 2005;12:1130-1141.

38


71. 72. 73. 74. 75. 76. 77. 78. 79. 80. 81. 82. 83. 84. 85. 86. 87. 88. 89. 90. 91. 92. 93. 94. 95. 96. 97. 98.

Okada M, Payne TR, Zheng B et al. Myogenic endothelial cells purified from human skeletal muscle improve cardiac function after transplantation into infarcted myocardium. J Am Coll Cardiol 2008;52:1869-1880. Carr LK, Steele D, Steele S et al. 1-year follow-up of autologous muscle-derived stem cell injection pilot study to treat stress urinary incontinence. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2008;19:881-883. Payne TR, Oshima H, Okada M et al. A relationship between vascular endothelial growth factor, angiogenesis, and cardiac repair after muscle stem cell transplantation into ischemic hearts. J Am Coll Cardiol 2007;50:1677-1684. Peault B, Rudnicki M, Torrente Y et al. Stem and progenitor cells in skeletal muscle development, maintenance, and therapy. Mol Ther 2007;15:867-877. Crisan M, Deasy B, Gavina M et al. Purification and long-term culture of multipotent progenitor cells affiliated with the walls of human blood vessels: myoendothelial cells and pericytes. Methods Cell Biol 2008;86:295-309.:295-309. Collett GD, Canfield AE. Angiogenesis and pericytes in the initiation of ectopic calcification. Circ Res 2005;96:930-938. Caplan AI. All MSCs are pericytes? Cell Stem Cell 2008;3:229-230. Langer HF, Stellos K, Steingen C et al. Platelet derived bFGF mediates vascular integrative mechanisms of mesenchymal stem cells in vitro. J Mol Cell Cardiol 2009;47:315-325. Langer H, May AE, Daub K et al. Adherent platelets recruit and induce differentiation of murine embryonic endothelial progenitor cells to mature endothelial cells in vitro. Circ Res 2006;98:e2-10. de Boer HC, Verseyden C, Ulfman LH et al. Fibrin and activated platelets cooperatively guide stem cells to a vascular injury and promote differentiation towards an endothelial cell phenotype. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26:1653-1659. Langer HF, May AE, Vestweber D et al. Platelet-induced differentiation of endothelial progenitor cells. Semin Thromb Hemost 2007;33:136-143. Lev EI, Estrov Z, Aboulfatova K et al. Potential role of activated platelets in homing of human endothelial progenitor cells to subendothelial matrix. Thromb Haemost 2006;96:498-504. Zernecke A, Schober A, Bot I et al. SDF-1alpha/CXCR4 axis is instrumental in neointimal hyperplasia and recruitment of smooth muscle progenitor cells. Circ Res 2005;96:784-791. Mohle R, Bautz F, Rafii S et al. The chemokine receptor CXCR-4 is expressed on CD34+ hematopoietic progenitors and leukemic cells and mediates transendothelial migration induced by stromal cell-derived factor-1. Blood 1998;91:4523-4530. Peled A, Grabovsky V, Habler L et al. The chemokine SDF-1 stimulates integrin-mediated arrest of CD34(+) cells on vascular endothelium under shear flow. J Clin Invest 1999;104:1199-1211. Stellos K, Gawaz M. Platelets and stromal cell-derived factor-1 in progenitor cell recruitment. Semin Thromb Hemost 2007;33:159-164. Massberg S, Konrad I, Schurzinger K et al. Platelets secrete stromal cell-derived factor 1{alpha} and recruit bone marrow-derived progenitor cells to arterial thrombi in vivo. J Exp Med 2006;203:1221-1233. Stellos K, Langer H, Daub K et al. Platelet-derived stromal cell-derived factor-1 regulates adhesion and promotes differentiation of human CD34+ cells to endothelial progenitor cells. Circulation 2008;117:206215. Jin DK, Shido K, Kopp HG et al. Cytokine-mediated deployment of SDF-1 induces revascularization through recruitment of CXCR4+ hemangiocytes. Nat Med 2006;12:557-567. Stellos K, Bigalke B, Langer H et al. Expression of stromal-cell-derived factor-1 on circulating platelets is increased in patients with acute coronary syndrome and correlates with the number of CD34+ progenitor cells. Eur Heart J 2009; 30(5):584-593. Massberg S, Gawaz M, Gruner S et al. A crucial role of glycoprotein VI for platelet recruitment to the injured arterial wall in vivo. J Exp Med 2003;197:41-49. Savage B, Saldivar E, Ruggeri ZM. Initiation of platelet adhesion by arrest onto fibrinogen or translocation on von Willebrand factor. Cell 1996;84:289-297. Daub K, Langer H, Seizer P et al. Platelets induce differentiation of human CD34+ progenitor cells into foam cells and endothelial cells. FASEB J 2006;20:2559-2561. Prokopi M, Pula G, Mayr U et al. Proteomic analysis reveals presence of platelet microparticles in endothelial progenitor cell cultures. Blood 2009;114:723-732. Hill JM, Zalos G, Halcox JP et al. Circulating endothelial progenitor cells, vascular function, and cardiovascular risk. N Engl J Med 2003;348:593-600. Werner N, Kosiol S, Schiegl T et al. Circulating endothelial progenitor cells and cardiovascular outcomes. N Engl J Med 2005;353:999-1007. Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E et al. Platelet function profiles in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease on combined aspirin and clopidogrel treatment. Diabetes 2005;54:2430-2435. Gawaz M, Neumann FJ, Ott I, May A, Schomig A. Platelet activation and coronary stent implantation. Effect of antithrombotic therapy. Circulation 1996;94:279-285.

39


99. 100. 101. 102. 103. 104. 105. 106. 107. 108. 109.

Dernbach E, Randriamboavonjy V, Fleming I et al. Impaired interaction of platelets with endothelial progenitor cells in patients with cardiovascular risk factors. Basic Res Cardiol 2008;103:572-581. Mohle R, Green D, Moore MA, Nachman RL, Rafii S. Constitutive production and thrombin-induced release of vascular endothelial growth factor by human megakaryocytes and platelets. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:663-668. McLaren KM. Immunohistochemical localisation of thrombospondin in human megakaryocytes and platelets. J Clin Pathol 1983;36:197-199. Brunner G, Nguyen H, Gabrilove J, Rifkin DB, Wilson EL. Basic fibroblast growth factor expression in human bone marrow and peripheral blood cells. Blood 1993;81:631-638. McLaren KM, Pepper DS. Immunological localisation of beta-thromboglobulin and platelet factor 4 in human megakaryocytes and platelets. J Clin Pathol 1982;35:1227-1231. Jurasz P, Santos-Martinez MJ, Radomska A, Radomski MW. Generation of platelet angiostatin mediated by urokinase plasminogen activator: effects on angiogenesis. J Thromb Haemost 2006;4:1095-1106. Kaplan DR, Chao FC, Stiles CD, Antoniades HN, Scher CD. Platelet alpha granules contain a growth factor for fibroblasts. Blood 1979;53:1043-1052. Ben-Ezra J, Sheibani K, Hwang DL, Lev-Ran A. Megakaryocyte synthesis is the source of epidermal growth factor in human platelets. Am J Pathol 1990;137:755-759. Villeneuve J, Block A, Le Bousse-Kerdiles MC et al. Tissue inhibitors of matrix metalloproteinases in platelets and megakaryocytes: a novel organization for these secreted proteins. Exp Hematol 2009;37:849856. Karey KP, Sirbasku DA. Human platelet-derived mitogens. II. Subcellular localization of insulinlike growth factor I to the alpha-granule and release in response to thrombin. Blood 1989;74:1093-1100. English D, Welch Z, Kovala AT et al. Sphingosine 1-phosphate released from platelets during clotting accounts for the potent endothelial cell chemotactic activity of blood serum and provides a novel link between hemostasis and angiogenesis. FASEB J 2000;14:2255-2265.

Legends to figures Figure 1. The isolation and propagation of the optimal type and source of stem/ progenitor cells is an intensely investigated field of research. Embryonic stem cells as well as adult stem cells identified in various types of tissues have been shown to possess regenerative potential. Recently, substantial effort has been invested into a new and promising concept, namely to induce pluripotent stem cells by addition of distinct factors using for example skin cells. A less considered approach is to potentiate stem cell functions such as their homing, differentiation or survival. Interestingly, platelets seem to have the potential to modulate stem cell biology for example by facilitation of their tissue engraftment or differentiation. More studies are needed to better understand the exact mechanisms constituting the crosstalk between platelets and stem/ progenitor cells. So far, studies testing the hypothesis that platelets could be an adjuvant for stem cell therapy are not available.

40


41


Table Pro-and anti-angiogenic factors present in platelets. Pro-angiogenic factors

Anti-angiogenic factors

VEGF-A,-C 40;100

Thrombospondin-1 (TSP) 101

Fibroblast growth factor (FGF) 102

Platelet factor-4 (PF-4) 45;103

Angiopoietin-1 43

Angiostatin (requirement for uPA) 104

Platelet derived growth factor (PDGF) 105

Endostatin 51

Epidermal growth factor (EGF) 106

Tissue inhibitor of metalloproteinase 107

Insulin-like growth factor-1 (ILGF) 108 Heparanase 54 SDF-1 87 Sphingosine 1-phosphate 109

42


Μησανιζμοί δπάζηρ ανηιαιμοπεηαλιακών θαπμάκων Αλέξανδπορ Γ. Τζελέπηρ Καθηγηηήρ Βιοσημείαρ - Κλινικήρ Χημείαρ, Τμήμα Χημείαρ, Πανεπιζηήμιο Ιωαννίνων, 45110 Ιωάννινα Η ενεπγοποίηζη ηων αιμοπεηαλίων Τα αηκνπεηάιηα είλαη θχηηαξα ηνπ αίκαηνο θαη απνηεινχλ ην 0.5% ηνπ φγθνπ ηνπ. Παξάγνληαη ζην κπειφ ησλ νζηψλ απφ ην ζξπκκαηηζκφ ηνπ θπηηαξνπιάζκαηνο ησλ κεγαθαξπνθπηηάξσλ θαη γη’ απηφ ην ιφγν είλαη απχξελα θχηηαξα. Τα αηκνπεηάιηα έρνπλ δηάκεηξν 2-5 κm, ρξφλν δσήο 7-10 εκέξεο θαη ν αξηζκφο ηνπο θπκαίλεηαη απφ 150.000/mm3 – 450.000/mm3. Καηά ηελ θπθινθνξία ηνπο, ηα αηκνπεηάιηα ηείλνπλ λα ζπγθεληξψλνληαη ζηελ πεξηθέξεηα ηεο αηκαηηθήο ξνήο θαη έηζη κπνξνχλ λα αλαγλσξίζνπλ θαη λα αληαπνθξηζνχλ γξήγνξα ζε νπνηαδήπνηε βιάβε ηνπ ελδνζειίνπ. Η θχξηα ιεηηνπξγία ησλ αηκνπεηαιίσλ είλαη ε ζπζζψξεπζε, ε νπνία πξαγκαηνπνηείηαη δηάκεζνπ γεθπξψλ ηλσδνγφλνπ παξνπζία ηφλησλ Ca2+. Με απηφ ηνλ ηξφπν ζρεκαηίδνληαη ζπζζσξεχκαηα κεηαμχ ησλ αηκνπεηαιίσλ πνπ εκπιέθνληαη ζηε δηαδηθαζία ηεο αηκφζηαζεο. Σπλεπψο, ν θχξηνο ξφινο ησλ αηκνπεηαιίσλ είλαη ν ζρεκαηηζκφο ηνπ ζξφκβνπ θαη ε ελεξγνπνίεζε ηνπ κεραληζκνχ ηεο πήμεο. Επηπξφζζεηα, ηα αηκνπεηάιηα εκπιέθνληαη ζε δηάθνξεο άιιεο παζνθπζηνινγηθέο θαηαζηάζεηο φπσο είλαη ε θιεγκνλή, ε αζεξνζθιήξσζε θαη ε αλαδηακφξθσζε ηνπ αγγεηαθνχ ηνηρψκαηνο. Η ελεξγνπνίεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ έρεη σο απνηέιεζκα ηε δηέγεξζε δηαθφξσλ ελδνθπηηάξησλ κεηαβνιηθψλ νδψλ, ηελ αιιαγή ηνπ ζρήκαηνο ηνπ θπηηάξνπ θαη ην ζρεκαηηζκφ ςεπδνπνδίσλ, ηε κεηαβνιή ηεο ζπγθέληξσζεο ηνπ ειεχζεξνπ ελδνθπηηάξηνπ αζβεζηίνπ ([Ca2+]i), ηελ απνθνθθίσζε θαη ηελ έθθξηζε ηνπ πεξηερνκέλνπ ησλ ππθλψλ θαη α-θνθθίσλ θαζψο επίζεο θαη ηελ αιιαγή δηακφξθσζεο ηνπ ππνδνρέα-ηληεγθξίλε αIIbβ3 (GPIIb/IIIa). Τν ηειηθφ απνηέιεζκα ηεο ελεξγνπνίεζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ είλαη ε ζπζζψξεπζε, ε απνθνθθίσζε θαη ε πξνζθφιιεζή ηνπο ζε επηθάλεηεο πνπ εθθξάδνπλ αθηλεηνπνηεκέλνπο αγσληζηέο ηνπο φπσο είλαη ην ελεξγνπνηεκέλν ελδνζήιην ή ν ππελδνζειηαθφο ρψξνο. Τα αηκνπεηάιηα ελεξγνπνηνχληαη απφ δηάθνξνπο αγσληζηέο νη νπνίνη βξίζθνληαη είηε αθηλεηνπνηεκέλνη ζηνλ ππελδνζειηαθφ ρψξν, φπσο είλαη ην θνιιαγφλν, είηε βξίζθνληαη ζε δηαιπηή κνξθή φπσο είλαη ε δηθσζθνξηθή αδελνζίλε (ADP), ην ζξνκβνμάλην Α2 (TxA2), ε ζξνκβίλε, ε ζεξνηνλίλε, ε επηλεθξίλε θαη ν PAF. Οη παξαπάλσ αγσληζηέο ελεξγνπνηνχλ ηα αηκνπεηάιηα

43


δηακέζνπ εηδηθψλ ππνδνρέσλ νη νπνίνη ζπλδένληαη κε G πξσηεΐλεο. Οη πξσηεΐλεο απηέο είλαη είηε κνλνκεξείο, ρακεινχ κνξηαθνχ βάξνπο G-πξσηεΐλεο είηε εηεξνηξηκεξείο G-πξσηεΐλεο. Παξά ην φηη νη παξαπάλσ αγσληζηέο δξνπλ ζε δηαθνξεηηθνχο ππνδνρείο θαη ελεξγνπνηνχλ δηαθνξεηηθέο ζεκαηνδνηηθέο πνξείεο, φινη νδεγνχλ ζε πνιιαπιή αηκνπεηαιηαθή ελεξγνπνίεζε πνπ πεξηιακβάλεη ηελ απνθνθθίσζε θαη έθθξηζε βηνδξαζηηθψλ παξαγφλησλ, ηελ αιιαγή ηνπ ζρήκαηνο θαη ηε ζπζζψξεπζε ησλ αηκνπεηαιίσλ, ηελ πξνζθφιιεζε, θιπ (Εηθφλα 1).

Εικόνα 1. Η ενεργοποίηζη ηων αιμοπεηαλίων διαμέζοσ ηων σποδοτέων ηοσ TXA2 (TP) (A), ηοσ ADP (P2Y12) (B), και ηης θρομβίνης (PAR-1) (C) ποσ ζσνδέονηαι με G πρωηεϊνες. (D). Μεηαβολικές ζημαηοδοηικές πορείες ποσ ενεργοποιούνηαι από ηοσς παραπάνω σποδοτείς.

Οι αγωνιζηέρ ηων αιμοπεηαλίων και οι ςποδοσείρ ηοςρ Οη θπξηφηεξνη δηαιπηνί αγσληζηέο ησλ αηκνπεηαιίσλ είλαη ην ADP, ε ζξνκβίλε θαη ην TxA2. 44


ADP Τν ADP είλαη απνζεθεπκέλν ζηα ππθλά θνθθία θαη εθθξίλεηαη θαηά ηελ ελεξγνπνίεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ. Τν ADP ελεξγνπνηεί ηα αηκνπεηάιηα ζπλδεφκελν ζηνπο πνπξηλεξγηθνχο ππνδνρείο P2X1, P2Y1 θαη P2Y12 ηεο αηκνπεηαιηαθήο κεκβξάλεο. Οη ππνδνρείο απηνί δξνπλ ζπλεξγηθά ζηελ ελεξγνπνίεζε θαη ζηε ζπζζψξεπζε ησλ αηκνπεηαιίσλ. Πην ζπγθεθξηκέλα ν P2X1 πξνθαιεί κηαο κηθξήο έθηαζεο αιιά γξήγνξε αχμεζε ηνπ [Ca2+]i ελεξγνπνηψληαο ηελ αιιαγή ζρήκαηνο ησλ αηκνπεηαιίσλ. Η πξφζδεζε ηνπ ADP ζηνλ P2Y1 πξνθαιεί ζεκαληηθή αχμεζε ηνπ [Ca2+]i θαη παξάιιειε ελεξγνπνίεζε ηεο θσζθνιηπάζεο C (PLC) κε απνηέιεζκα ηελ ελεξγνπνίεζε ηνπ ππνδνρέα αIIbβ3. Η ελεξγνπνίεζε ηνπ P2Y1 ζπκκεηέρεη ζηελ αξρηθή αληηζηξεπηή ελεξγνπνίεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ. Ο ππνδνρέαο P2Y12 δηαδξακαηίδεη ξφιν θιεηδί ζηηο βηνρεκηθέο αληηδξάζεηο πνπ πξνθαινχλ ηελ πιήξε κε αληηζηξεπηή ελεξγνπνίεζε πνπ νδεγεί ζηε ζπζζψξεπζε θαη απνθνθθίσζε ησλ αηκνπεηαιίσλ. O ππνδνρέαο P2Y12 ζπλδέεηαη κε Gq θαη Gi πξσηεΐλεο νδεγψληαο ζηελ ελεξγνπνίεζε ζεκαηνδνηηθψλ κεηαβνιηθψλ νδψλ δηακέζνπ ηεο ελεξγνπνίεζεο 1. ηεο PLC θαη ηνπ θχθινπ ηεο θσζθαηηδπιντλνζηηφιεο θαη 2. ηεο 3-θηλάζεο ηεο θσζθαηηδπιντλνζηηφιεο (PI-3 kinase). Επίζεο πξνθαιεί αλαζηνιή ηεο αδελπινθπθιάζεο κε απνηέιεζκα ηε κείσζε ησλ επηπέδσλ ηνπ c-AMP (Εηθφλα 1). Θρομβίνε Η ζξνκβίλε είλαη ν ηζρπξφηεξνο αγσληζηήο ησλ αηκνπεηαιίσλ. Αζθεί ηε δξάζε ηεο δηακέζνπ ησλ ππνδνρέσλ PARs (Protease Activated Receptors). Σηα αλζξψπηλα αηκνπεηάιηα ππάξρνπλ δχν ηχπνη PARs, ν PAR-1 θαη ν PAR-4. Η ελεξγνπνίεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ απφ ηε ζξνκβίλε γίλεηαη θπξίσο δηακέζνπ ηνπ PAR-1 ππνδνρέα. Η ζξνκβίλε πξνθαιεί πδξφιπζε ηνπ πεπηηδηθνχ δεζκνχ κεηαμχ Arg41 θαη Ser42, ηνπ PAR1 νδεγψληαο ζην ζρεκαηηζκφ ελφο λένπ ακηλνηειηθνχ-άθξνπ (the “tethered ligand”), ην νπνίν απνηειείηαη απφ ηελ αιιεινπρία SerPhe-Leu-Leu-Arg-Asn (SFLLRN). Η αιιεινπρία απηή αιιειεπηδξά κε θαηάινηπα ακηλνμέσλ πνπ βξίζθνληαη ζηελ εμσθπηηάξηα πεξηνρή ηνπ ππνδνρέα πξνθαιψληαο ηελ ελεξγνπνίεζή ηνπ (Εηθφλα 2). Ο PAR-1 ζπλδέεηαη κε Gq, Gi θαη G12/13 πξσηεΐλεο. Η πξσηεφιπζε ηνπ PAR-1 απφ ηε ζξνκβίλε νδεγεί ζηελ ελεξγνπνίεζε ησλ ζεκαηνδνηηθψλ νδψλ πνπ πεξηγξάθεθαλ παξαπάλσ γηα ηνλ ππνδνρέα P2Y12 θαη επηπξφζζεηα νδεγεί ζηελ ελεξγνπνίεζε Rho θηλαζψλ (Εηθφλα 1). Ο ππνδνρέαο PAR-1 ελεξγνπνηείηαη ζε ρακειέο ζπγθεληξψζεηο ζξνκβίλεο κε ηηκή EC50 50 pM. Απνπζία φκσο ηνπ PAR-1 ε ελεξγνπνίεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ κπνξεί λα γίλεη θαη δηάκεζνπ ηνπ PAR-4 αιιά απαηηείηαη 50 θνξέο κεγαιχηεξε ζπγθέληξσζε ζξνκβίλεο γηα λα πξνθαιέζεη ηελ ηδίνπ βαζκνχ αηκνπεηαιηαθή ελεξγνπνίεζε. 45


Ππωηεολςηική ζσάζη με ηη δπάζη ηηρ θπομβίνηρ

G = Πποζδέηηρ (SFLLRN)

Δνεπγοποίηζη

Εικόνα 2: Πρωηεολσηική ενεργοποίηζη ηοσ PAR-1 από ηη θρομβίνη

TxA2 Τν TxA2 είλαη πξντφλ ηνπ κεηαβνιηζκνχ ηνπ αξαρηδνληθνχ νμένο (ΑΑ). Καηά ηελ ελεξγνπνίεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ ελεξγνπνηείηαη ε PLA2 ε νπνία θαηαιχεη ηελ απειεπζέξσζε ηνπ ΑΑ πνπ βξίζθεηαη εζηεξνπνηεκέλν ζηελ sn-2 ζέζε ησλ κεκβξαληθψλ θσζθνιηπηδίσλ. Με ηε δξάζε ηνπ ελδχκνπ θπθινμπγνλάζε-1 (COX-1) ην ΑΑ κεηαηξέπεηαη ζηα αζηαζή ελδνυπεξνμείδηα (PGG2 θαη PGH2) θαη ζηε ζπλέρεηα ζε TxA2 παξνπζία ηνπ ελδχκνπ ζπλζάζε ηνπ ζξνκβνμαλίνπ. Οη ππνδνρείο ησλ αηκνπεηαιίσλ πνπ δεζκεχνπλ ην TxA2 αλαγλσξίδνπλ επίζεο ην ελδνππεξνμείδην PGH2 θαη γη’ απηφ αξρηθά νλνκάζηεθαλ ππνδνρείο TxA2/PGH2. Σηε ζπλέρεηα ν ππνδνρέαο TxA2/PGH2 κεηνλνκάζηεθε ζε ππνδνρέα TP απφ ηελ International Union of Pharmacology Classification of Prostanoid Receptors. Ο ππνδνρέαο TP ζπλδέεηαη κε Gq, θαη G12/13 πξσηεΐλεο θαη ε ελεξγνπνίεζή ηνπ νδεγεί ζηε ελεξγνπνίεζε ησλ αληίζηνηρσλ ζεκαηνδνηηθψλ νδψλ (Εηθφλα 1). Η δξάζε ηνπ TxA2 ζηα αηκνπεηάιηα είλαη βξαρχβηα δηφηη παξνπζηάδεη κηθξφ ρξφλν εκηδσήο ζην πιάζκα. Σπλεπψο ε δξάζε ηνπ πεξηνξίδεηαη ζηα γεηηνληθά αηκνπεηάιηα θαη αζθείηαη ζηα πξψηα 30 sec κεηά απφ ηελ έθθξηζή ηνπ. 46


Ανηιαιμοπεηαλιακή αγωγή Η αλαζηνιή ηεο ελεξγνπνίεζεο θαη ηεο ζπζζψξεπζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ είλαη δπλαηφλ λα ηξνπνπνηήζεη φιεο ηηο παζνθπζηνινγηθέο δηαδηθαζίεο ζηηο νπνίεο ζπκκεηέρνπλ ηα αηκνπεηάιηα. Πξάγκαηη, ε θιηληθή απνηειεζκαηηθφηεηα θαη αζθάιεηα ηεο αληηαηκνπεηαιηαθήο αγσγήο έρεη απνδεηρζεί ζε πνιιέο θιηληθέο κειέηεο πνπ έγηλαλ ηηο ηειεπηαίεο δεθαεηίεο. Τα θπξηφηεξα απφ ηνπ ζηφκαηνο ρνξεγνχκελα αληηαηκνπεηαιηαθά θάξκαθα θαη νη κεραληζκνί δξάζεο ηνπο παξνπζηάδνληαη παξαθάησ.

Aζπιρίνε Η αζπηξίλε (αθεηπινζαιηθπιηθφ νμχ) απνξξνθάηαη ηαρέσο θαη ζρεδφλ πιήξσο απφ ην ζηνκάρη θαη ην δσδεθαδάθηπιν. Μεηά ηελ απφ ηνπ ζηφκαηνο ιήςε κε εληεξνδηαιπηψλ δηζθίσλ, 80%-100% ηνπ θαξκάθνπ απνξξνθάηαη ζε 20 min έσο 2 h. Η κέγηζηε ζπγθέληξσζε αθεηπινζαιηθπιηθνχ νμένο ζην αίκα παξαηεξείηαη ζε 30 min κεηά ηε ρνξήγεζε ηνπ θαξκάθνπ. Αληίζεηα ηα εληεξνδηαιπηά δηζθία εκθαλίδνπλ ζεκαληηθά κεησκέλε απνξξφθεζε, κε απνηέιεζκα ηε κεησκέλε θαηά 40-50% βηνδηαζεζηκφηεηα ηνπ θαξκάθνπ ζην αίκα γηα πεξηζζφηεξν απφ 3-8 h κεηά ηελ απφ ηνπ ζηφκαηνο ρνξήγεζε. Ο ρξφλνο εκηδσήο ηεο αζπηξίλεο ζην αίκα είλαη κηθξφο (15-30 min) εμαηηίαο ηεο ηαρείαο πδξφιπζεο ηνπ θαξκάθνπ απφ εζηεξάζεο ηνπ εληεξηθνχ βιελλνγφλνπ, ηνπ ήπαηνο θαη ηνπ αίκαηνο. Γηα ην ιφγν απηφ είλαη πηζαλφλ ε αληηαηκνπεηαιηαθή δξάζε ηνπ θαξκάθνπ λα αθνξά θπξίσο ηα αηκνπεηάιηα ηεο ππιαίαο θπθινθνξίαο. Η ζπληζηψκελε εκεξήζηα δφζε αζπηξίλεο ζε αζζελείο κε αζεξνζξφκβσζε (75 κε 325 mg) είλαη 3 κε 10 θνξέο πςειφηεξε ζε ζχγθξηζε κε ηελ ειάρηζηε δφζε πνπ απαηηείηαη γηα ηελ πιήξε αλαζηνιή ηεο COX-1 (20 κε 30 mg). Η δηαθνξά απηή εμεγεί ηελ ειάρηζηε δηαθνξνπνίεζε ηεο απφθξηζεο ζηε αζπηξίλε ε νπνία παξαηεξείηαη κεηαμχ εμαηνκηθεπκέλσλ αζζελψλ (inter-individual variability). Ο θχξηνο κεραληζκφο ηεο αληηαηκνπεηαιηαθήο δξάζεο ηεο αζπηξίλεο, ζηηο δφζεηο πνπ ρνξεγείηαη ζε αζζελείο κε θαξδηαγγεηαθή λφζν, αθνξά ηε κε αληηζηξεπηή αθεηπιίσζε ηεο πδξνμπινκάδαο ηεο ζεξίλεο529 ηνπ θαηαιπηηθνχ θέληξνy ηεο COX-1. Απηφ έρεη σο απνηέιεζκα ηελ αλαζηνιή ηεο δέζκεπζεο ηνπ AA ζην θαηαιπηηθφ θέληξν ηνπ ελδχκνπ, έλα ζηάδην απαξαίηεην γηα ηνλ πεξαηηέξσ κεηαβνιηζκφ ηνπ θαη ην ζρεκαηηζκφ ηνπ TxA2. Γηα ηελ απνηειεζκαηηθή αλαζηνιή ηεο ζπζζψξεπζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ απφ ηελ αζπηξίλε είλαη απαξαίηεην λα αλαζηαιεί ε παξαγσγή TxA2 ζε πνζνζηφ >90%. Σηνπο πεξηζζφηεξνπο αζζελείο ε δφζε ηεο αζπηξίλεο πνπ απαηηείηαη γηα ηελ επίηεπμε ηνπ παξαπάλσ ζηφρνπ είλαη σο θαη 30mg εκεξεζίσο, ελψ δελ παξαηεξείηαη κεγαιχηεξε αληηαηκνπεηαιηαθή δξάζε ηεο αζπηξίλεο εάλ ε δφζε ηεο απμεζεί 47


πεξηζζφηεξν απφ 80-100 mg εκεξεζίσο. Η αζπηξίλε ζε πςειέο ζπγθεληξψζεηο αλαζηέιιεη ην έλδπκν θπθιννμπγνλάζε 2 (COX-2) κε απνηέιεζκα ηελ εθδήισζε αληηθιεγκνλψδνπο δξάζεο. Η αζπηξίλε, ζε πςειέο ζπγθεληξψζεηο δξα επίζεο ζην επίπεδν ησλ ελδνζειηαθψλ θπηηάξσλ φπνπ αλαζηέιιεη θπξίσο ηελ COX-1 θαη ζε κηθξφηεξν βαζκφ ηελ COX-2 πξνθαιψληαο ειάηησζε ηεο ζχλζεζεο ηεο πξνζηαθπθιίλεο (PGI2), κηαο νπζίαο πνπ έρεη ζεκαληηθή αληηαηκνπεηαιηαθή δξάζε, αλαζηέιινληαο ηε ζπζζψξεπζε ησλ αηκνπεηαιίσλ πνπ πξνθαιείηαη απφ πνιινχο δηεγέξηεο ησλ αηκνπεηαιίσλ (ζξνκβίλε, θνιιαγφλν, ADP). Όηαλ ηα αηκνπεηάιηα εθηεζνχλ ζηελ αζπηξίλε, ε COX-1 απελεξγνπνηείηαη θαη παξακέλεη αλελεξγή θαζ’ φιε ηε δηάξθεηα ηεο δσήο ηνπο, δειαδή 7 έσο 10 κέξεο αθνχ ηα θχηηαξα απηά είλαη απχξελα θαη αδπλαηνχλ λα ζπλζέζνπλ λέα ελεξγφ COX-1. Γηα ηνλ ιφγν απηφ ε απνθαηάζηαζε ηεο θπζηνινγηθήο ιεηηνπξγηθφηεηαο ησλ αηκνπεηαιίσλ κεηά ηε ρνξήγεζε αζπηξίλεο επέξρεηαη κφλν κε ηελ παξαγσγή απφ ηνλ κπειφ ησλ νζηψλ λέσλ αηκνπεηαιίσλ. Πξέπεη λα ζεκεησζεί φηη πεξίπνπ 10% ησλ αηκνπεηαιίσλ ηεο θπθινθνξίαο αλαλεψλνληαη θάζε 24σξν, θαη επνκέλσο έσο θαη ην 30% ησλ θπθινθνξνχλησλ αηκνπεηαιίσλ είλαη δπλαηφ λα εκθαλίδνπλ ελεξγφ COX-1 θαη θπζηνινγηθή παξαγσγή TxA2 κεηά απφ 48σξε δηαθνπή ηεο ρνξήγεζεο ηεο αζπηξίλεο. Γηα ην ιφγν απηφ ε ρνξήγεζε αζπηξίλεο ζε θαζεκεξηλή βάζε πξέπεη λα πξνηηκάηαη ζε ζχγθξηζε κε ηε ρνξήγεζε ηνπ θαξκάθνπ θάζε δεχηεξε κέξα. Τριφλουδάλε Παξά ηελ πνιχ θαιά ηεθκεξησκέλε ρξεζηκφηεηα ηεο αζπηξίλεο ζηελ θιηληθή πξάμε ζε αζζελείο κε θαξδηαγγεηαθή λφζν, ε ρξήζε ηεο αζπηξίλεο έρεη σο βαζηθή παξελέξγεηα ηελ αηκνξξαγία απφ ην αλψηεξν γαζηξεληεξηθφ ζχζηεκα. Αθφκα θαη κηθξέο δφζεηο αζπηξίλεο ζε ππεξήιηθεο αζζελείο κπνξεί λα επηθέξνπλ ζνβαξέο αηκνξξαγίεο απφ ην γαζηξεληεξηθφ. Επίζεο ε ρνξήγεζε αζπηξίλεο κπνξεί λα επηθέξεη αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο ζε αζζελείο κε βξνγρηθφ άζζκα, ξηληθνχο πνιχπνδεο, ρξφληεο θνιπίηηδεο. Επηπξφζζεηα, έλα ζεκαληηθφ πνζνζηφ ησλ αζζελψλ πνπ ιακβάλνπλ αζπηξίλε (πεξίπνπ 20%) δελ εκθαλίδεη ηελ αλακελφκελε απφθξηζε ζηε δξάζε ηεο (αληίζηαζε ζηελ αζπηξίλε) κε ζνβαξέο ζξνκβσηηθέο επηπινθέο. Μία ελαιιαθηηθή ηεο αζπηξίλεο θαξκαθεπηηθή νπζία είλαη ε ηξηθινπδάιε (2acetyloxy-4-trifluoromethyl benzoic acid) ε νπνία έρεη δνκηθέο νκνηφηεηεο κε ην αθεηπινζαιηθπιηθφ νμχ θαη δξα αλαζηέιινληαο ηελ COX-1 ησλ αηκνπεηαιίσλ θαη ζπλεπψο αλαζηέιινληαο ηελ παξαγσγή ηνπ TxA2. Είλαη ζεκαληηθφ λα αλαθεξζεί φηη ε ηξηθινπδάιε ειάρηζηα επεξεάδεη ηελ COX-1 ηνπ ελδνζειίνπ κε απνηέιεζκα λα κελ επεξεάδεη ην ζρεκαηηζκφ ηεο PGI2. Σπλεπψο ε ηξηθινπδάιε αλαζηέιιεη ηελ ελεξγνπνίεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ απφ ην TxA2 θαη επηπξφζζεηα δελ παξεκπνδίδεη ηελ αληηαηκνπεηαιηαθή θαη 48


αγγεηνδηαζηαιηηθή δξάζε ηεο PGI2. Σε αληίζεζε κε ηνλ κεηαβνιίηε ηεο αζπηξίλεο, ν κεηαβνιίηεο ηεο ηξηθινπδάιεο (2-OH-4-trifluoromethyl benzoic acid, HTB) εμαθνινπζεί λα εκθαλίδεη βηνινγηθή δξαζηηθφηεηα θαη έρεη κεγάιε δηάξθεηα εκηδσήο (34.3 ± 5.3 h).

Kλοπιδογρέλε Η θινπηδνγξέιε αλήθεη ζηελ νηθνγέλεηα ησλ ζεηελνππξηληδψλ, ζηελ νπνία επίζεο αλήθνπλ ε ηηθινπηδίλε θαη ε πξαζνπγξέιε, θαη έρεη ηζρπξή αληηαηκνπεηαιηαθή δξάζε. Η θινπηδνγξέιε είλαη έλα πξν-θάξκαθν πνπ κεηά ηε ρνξήγεζή ηεο απνξξνθάηαη ζην έληεξν κε κηα δηαδηθαζία ζηελ νπνία ζεκαληηθφ ξφιν δηαδξακαηίδεη ν πξσηετληθφο κεηαθνξέαο ABCB1/MDR1. Σηε ζπλέρεηα ε θινπηδνγξέιε κεηαηξέπεηαη ζην ήπαξ ζηνλ θαξκαθνινγηθά ελεξγφ κεηαβνιίηε ηεο κε ηε δξάζε δηαθφξσλ ηζνκνξθψλ ηνπ θπηνρξψκαηνο P450 (CYP450), θπξίσο ηνπ CYP2C19 αιιά θαη ησλ CYP3A4, CYP3A5, CYP1Α2, CYP2B6 θαη CYP2C9. Μέγηζηα επίπεδα ηνπ ελεξγνχ κεηαβνιίηε ζην αίκα παξαηεξνχληαη εληφο 1 h απφ ηε ρνξήγεζε 600mg θινπηδνγξέιεο απφ ην ζηφκα. Πξέπεη λα ζεκεησζεί φηη ην 85% ηεο θινπηδνγξέιεο πνπ απνξξνθάηαη, πδξνιχεηαη απφ ηηο εζηεξάζεο ηνπ εληεξηθνχ βιελλνγφλνπ θαη ηνπ αίκαηνο πξνο ην ζρεκαηηζκφ βηνινγηθά αδξαλψλ πξντφλησλ. Ο ρξφλνο εκηδσήο ηνπ ελεξγνχ κεηαβνιίηε χζηεξα απφ κεκνλσκέλε ή θαη επαλαιακβαλφκελε ρνξήγεζε θινπηδνγξέιεο είλαη 8 h. Ο ελεξγφο κεηαβνιίηεο ηεο θινπηδνγξέιεο είλαη έλαο ηζρπξφο εθιεθηηθφο αλαζηνιέαο ηνπ ππνδνρέα P2Y12 ηνπ ADP ν νπνίνο ζρεκαηίδεη δηζνπιθηδηθνχο δεζκνχο κε δχν θαηάινηπα ζεξίλεο (ζεξίλε-17 θαη ζεξίλε-270) ηνπ κνξίνπ ηνπ ππνδνρέα, κε απνηέιεζκα ηε κε αληηζηξεπηή αλαζηνιή ηεο ζχλδεζεο ηνπ ADP ζην ζπγθεθξηκέλν ππνδνρέα (Εηθφλα 3). Η αλαζηνιή ηεο πξφζδεζεο ηνπ ADP ζηνλ ππνδνρέα P2Y12 απφ ηνλ κεηαβνιίηε ηεο θινπηδνγξέιεο έρεη σο απνηέιεζκα ηελ αχμεζε ησλ επηπέδσλ ηνπ θπθιηθνχ AMP (c-AMP) ζην θπηφπιαζκα ησλ αηκνπεηαιίσλ, ε νπνία κεηαμχ ησλ άιισλ επάγεη ηε θσζθνξπιίσζε ηεο θσζθνπξσηεΐλεο VASP (vasodilator stimulated phosphoprotein), κε ηειηθφ απνηέιεζκα ηελ αλαζηνιή ηεο ελεξγνπνίεζεο ησλ ππνδνρέσλ GPIIb/IIIa θαη ζπλεπψο ηελ παξεκπφδηζε ηεο ζπζζψξεπζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ. Η κέγηζηε αλαζηαιηηθή δξάζε ηεο θινπηδνγξέιεο επηηπγράλεηαη ζε 24 h κεηά απφ ρνξήγεζε 75mg, ζε 6 h κεηά απφ ρνξήγεζε 300mg θαη ζε 2 h κεηά απφ δφζε θφξηηζεο 600mg. Με δεδνκέλν φηη ην 10% ησλ αηκνπεηαιίσλ ηνπ αίκαηνο αλαλεψλεηαη θαζεκεξηλά, ζε 5 εκέξεο κεηά ηε ιήςε ηεο ηειεπηαίαο δφζεο ηεο θινπηδνγξέιεο ην 50% ησλ θπθινθνξνχλησλ αηκνπεηαιίσλ ζα είλαη πιήξσο ιεηηνπξγηθά θαη ηθαλά λα εμαζθαιίζνπλ απνηειεζκαηηθή αηκφζηαζε. Τν ηειηθφ απνηέιεζκα ηελ ρνξήγεζεο θινπηδνγξέιεο (ε αλαζηνιή ηεο δηέγεξζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ απφ ην ADP) επεξεάδεηαη απφ πνιινχο παξάγνληεο. Η απνξξφθεζε (εληεξηθφο 49


βιελλνγφλνο) θαη ν κεηαβνιηζκφο ηεο θινπηδνγξέιεο (εζηεξάζεο, ηζνκνξθέο ηνπ CYP450) είλαη κηα αιιεινπρία ζηαδίσλ πνπ θαζνξίδνπλ ηελ ηειηθή πνζφηεηα ηνπ παξαγφκελνπ ελεξγνχ κεηαβνιίηε. Επίζεο ππάξρεη ζηελή ζπζρέηηζε κεηαμχ ηεο ζπγθέληξσζεο ηνπ ελεξγνχ κεηαβνιίηε ζην πιάζκα θαη ηεο ηαρχηεηαο αιιά θαη ηνπ βαζκνχ αλαζηνιήο ηεο ελεξγνπνίεζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ. Τέινο παξάγνληεο πνπ επεξεάδνπλ ηε ζπγγέλεηα ηεο θινπηδνγξέιεο κε ηνλ ππνδνρέα ηνπ ADP P2Y12 ζηε κεκβξάλε ησλ αηκνπεηαιίσλ κπνξνχλ λα ηξνπνπνηήζνπλ ηε δξάζε ηεο. Η θιηληθή ζεκαζία ησλ παξαπάλσ παξαγφλησλ πνπ θαζνξίδνπλ ην ξπζκφ θαη ηελ πνζφηεηα παξαγσγήο ηνπ ελεξγνχ κεηαβνιίηε θαζψο θαη ηελ αιιειεπίδξαζή ηνπ κε ηνλ ππνδνρέα P2Y12 είλαη κεγάιε κε δεδνκέλν φηη ζηνπο παξάγνληεο πνπ επεξεάδνπλ ηηο θαξκαθνθηλεηηθέο θαη θαξκαθνδπλακηθέο ηδηφηεηεο ηνπ θαξκάθνπ ζπκπεξηιακβάλνληαη θαη γνληδηαθνί πνιπκνξθηζκνί (ηδηαίηεξα ηνπ CYP2C19 θαη ηνπ ABCB1. Αζζελείο κε απηνχο ηνπο πνιπκνξθηζκνχο έρνπλ κεγαιχηεξν θίλδπλν ελφο λένπ ζξνκβσηηθνχ επεηζνδίνπ κεηά απφ έλα νμχ ζηεθαληαίν ζχλδξνκν ή PCI. Η αλεπαξθήο αληηαηκνπεηαιηαθή δξάζε ηεο θινπηδνγξέιεο (αληίζηαζε) θαη νη θιηληθέο επηπηψζεηο ηεο αλαθέξνληαη αλαιπηηθά ζε άιιν θεθάιαην απηνχ ηνπ βηβιίνπ.

S

Κλοπιδογρζλη (προφάρμακο)

Μη αντιςτρεπτή (ομοιοπολική) ςφνδεςη τησ κλοπιδογρζλησ ςτον υποδοχζα P2Y12

Κλοπιδογρζλη (ενεργόσ μεταβολίτησ) Εικόνα 3: Η αναζηολή ηοσ σποδοτέα ηοσ ADP, P2Y12, από ηον ενεργό μεηαβολίηη ηης κλοπιδογρέλης

50


Πραζουγρέλε Η πξαζνπγξέιε είλαη ηξίηεο γεληάο ζεηελνππξηδίλε θαη είλαη επίζεο πξν-θάξκαθν. Έρεη ηζρπξφηεξε θαη ηαρχηεξε δξάζε απφ ηελ θινπηδνγξέιε θαη απηφ νθείιεηαη θπξίσο ζην δηαθνξεηηθφ θαξκαθνθηλεηηθφ πξνθίι ηεο, δειαδή ηελ ηαρχηεξε κεηαβνιηθή ελεξγνπνίεζε δηακέζνπ ηνπ CYP450 ζην ήπαξ θαη ηε γξεγνξφηεξε εκθάληζε πςειφηεξσλ ζπγθεληξψζεσλ ηνπ δξαζηηθνχ κεηαβνιίηε ζε ζρέζε κε ηελ θινπηδνγξέιε. Τν κέγηζην ηεο ζπγθέληξσζεο ηνπ ελεξγνχ κεηαβνιίηε ηεο πξαζνπγξέιεο ζην πιάζκα επηηπγράλεηαη εληφο 30 min απφ ηε ρνξήγεζε ηνπ θαξκάθνπ. Όπσο ζπκβαίλεη θαη κε ηελ θινπηδνγξέιε, ν ελεξγφο κεηαβνιίηεο ηεο πξαζνπγξέιεο ζπλδέεηαη νκνηνπνιηθά κε ηνλ ππνδνρέα ηνπ ADP P2Y12 πξνθαιψληαο κε αληηζηξεπηή αλαζηνιή ηεο ελεξγνπνίεζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ απφ ην ADP. Είλαη ζεκαληηθφ λα αλαθεξζεί φηη ε ελεξγνπνίεζε ηεο πξαζνπγξέιεο ζην ήπαξ δελ επεξεάδεηαη απφ γνληδηαθνχο πνιπκνξθηζκνχο (πρ ηνπ CYP2C19) φπσο ζπκβαίλεη κε ηελ θινπηδνγξέιε θαη ζπλεπψο δελ εκθαλίδεηαη ην θαηλφκελν ηεο αληίζηαζεο. Επίζεο ζε θιηληθέο κειέηεο πνπ ε πξαζνπγξέιε αληηθαηέζηεζε ηελ θινπηδνγξέιε, παξαηεξήζεθε θαιχηεξε αληηαηκνπεηαιηαθή δξάζε αθφκα θαη ζε αζζελείο πνπ εκθάληζαλ αληίζηαζε ζηελ θινπηδνγξέιε. Η κειέηε TRITON-ΤΙΜΙ 38 έδεημε φηη ε ρνξήγεζε πξαζνπγξέιεο ζε αζζελείο κε νμχ ζηεθαληαίν ζχλδξνκν πνπ ππνβάιινληαη ζε PCI πξνθαιεί ζεκαληηθά κεγαιχηεξε ειάηησζε ησλ κεηδφλσλ θαξδηαγγεηαθψλ επηπινθψλ ζε ζρέζε κε ηελ θινπηδνγξέιε θπξίσο θαηά ηνλ πξψην κήλα κεηά ηελ επέκβαζε. Ωζηφζν ε ρνξήγεζε πξαζνπγξέιεο ζρεηίδεηαη κε ζεκαληηθά κεγαιχηεξν θίλδπλν κεηδφλσλ αηκνξξαγηψλ (κε εμαίξεζε ηνπο αζζελείο κε ζαθραξψδε δηαβήηε θαη ηνπο αζζελείο κε STEMI), νη νπνίεο παξαηεξνχληαη θπξίσο κεηά ηνλ πξψην κήλα απφ ηελ PCI. Νεψηεξεο κειέηεο αλακέλεηαη λα δείμνπλ εάλ κηθξφηεξεο δφζεηο πξαζνπγξέιεο απφ απηέο πνπ ρξεζηκνπνηήζεθαλ

ζηε κειέηε TRITON-ΤΙΜΙ 38 επηθέξνπλ

παξφκνην

θιηληθφ απνηέιεζκα κε απηφ πνπ παξαηεξήζεθε ζηελ παξαπάλσ κειέηε κε κηθξφ φκσο θίλδπλν κεηδφλσλ αηκνξξαγηψλ. Τα απνηειέζκαηα ηεο κειέηεο TRITON-ΤΙΜΙ 38 παξνπζηάδνληαη αλαιπηηθά ζε άιιν θεθάιαην απηνχ ηνπ βηβιίνπ. Τικαγκρελόρε Η ηηθαγξειφξε (AZD6140) είλαη έλαο λένο, ηζρπξφο, εμεηδηθεπκέλνο κε ζπλαγσληζηηθφο αλαζηνιέαο ηνπ ππνδνρέα ηνπ ADP P2Y12. Πξφθεηηαη γηα έλα κέινο κηαο λέαο θαηεγνξίαο αλαζηνιέσλ ηνπ αηκνπεηαιηαθνχ ππνδνρέα P2Y12 (cyclo-pentyl-triazolo-pyrimidines, CPTP). Η ηηθαγθξειφξε δηαθνξνπνηείηαη απφ ηηο ζεηελνππξηδίλεο σο πξνο ηνλ κεραληζκφ δξάζεο ηεο δηφηη πξνθαιεί αληηζηξεπηή αλαζηνιή ηνπ P2Y12 ζπλδεφκελε κε νκνηνπνιηθά ζε δηαθνξεηηθή ζέζε απφ απηή ζηελ νπνία ζπλδένληαη νη ζεηελνππξηδίλεο, ζπλεπψο δελ επεξεά51


δεη ηε ζχλδεζε ηνπ ADP ζηνλ ππνδνρέα (κε ζπλαγσληζηηθή αλαζηνιή) (Εηθφλα 4). Η ηηθαγθξειφξε ρνξεγείηαη απφ ην ζηφκα ζε ελεξγφ κνξθή, απνξξνθάηαη γξήγνξα απφ ηνλ γαζηξεληεξηθφ ζσιήλα θαη ζπλδέεηαη άκεζα ζηνλ αηκνπεηαιηαθφ ππνδνρέα ρσξίο λα ρξεηαζηεί πξνεγνχκελε ελεξγνπνίεζε. Ο ρξφλνο εκηδσήο ηεο είλαη 7-8h. Απνηθνδνκείηαη ζην ήπαξ κε ηε δξάζε ησλ ηζνκνξθψλ ηνπ CYP450, CYP3Α4/5. Απεθθξίλεηαη θπξίσο δηακέζνπ ηεο ρνιεθφξνπ νδνχ. Είλαη ελδηαθέξνλ λα ηνληζηεί φηη ε απνηθνδφκεζε ηεο ηηθαγθξειφξεο νδεγεί ζηελ παξαγσγή ηφζν αδξαλψλ φζν θαη ελεξγψλ κεηαβνιηηψλ φπσο είλαη ν AR-C124910XX ν νπνίνο έρεη ρξφλν εκηδσήο 10h θαη ζπκβάιεη θαηά 30-40% ζηε ζπλνιηθή αληηαηκνπεηαιηαθή δξάζε ηεο ηηθαγθξειφξεο. Η θιηληθή απνηειεζκαηηθφηεηα ηεο ηηθαγθξειφξεο ζε ζρέζε κε απηή ηεο θινπηδνγξέιεο δηεξεπλήζεθε ζηε κειέηε PLATO πνπ ζπκπεξηέιαβε έλα επξχ θάζκα αζζελψλ κε νμχ ζηεθαληαίν ζχλδξνκν. Η κειέηε έδεημε φηη ε ηηθαγθξειφξε ήηαλ θαιχηεξε απφ ηελ θινπηδνγξέιε σο πξνο ηε κείσζε ηεο ζλεηφηεηαο νπνηαζδήπνηε αηηηνινγίαο θαζψο θαη ηεο θαξδηαγγεηαθήο ζλεηφηεηαο. Δελ παξαηεξήζεθαλ δηαθνξέο σο πξνο ηηο κείδνλεο αηκνξξαγηθέο επηπινθέο κεηαμχ ησλ δπν θαξκάθσλ κε εμαίξεζε ηηο αηκνξξαγίεο πνπ δελ νθεηιφηαλ ζε εγρεηξήζεηο ζηεθαληαίαο παξάθακςεο (CABG). Τα απνηειέζκαηα ηεο κειέηεο PLATO αλαθέξνληαη αλαιπηηθά ζε άιιν θεθάιαην απηνχ ηνπ βηβιίνπ.

Εικόνα 4: Η μη ζσναγωνιζηική, ανηιζηρεπηή αναζηολή ηοσ σποδοτέα ηοσ ADP, P2Y12, από ηην ηικαγκρελόρη. Σύγκριζη με ηη μη ανηιζηρεπηή αναζηολή ποσ προκαλεί η κλοπιδογρέλη (από Husted S, et al. Cardiov Therap 27 (2009) 259–274)

52


Ανηιαιμοπεηαλιακά θάπμακα ςπό διεπεύνηζη Σήκεξα ππάξρνπλ πνιιά πεξηζψξηα βειηίσζεο ηεο απνηειεζκαηηθφηεηαο θαη ηεο αζθάιεηαο ηεο αληηακνπεηαιηαθήο αγσγήο. Η βειηίσζε απηή ζα πξνθχςεη κεζνπξφζεζκα απφ ηελ θαιχηεξε ρξεζηκνπνίεζε ησλ ππαξρφλησλ αληηαηκνπεηαιηαθψλ θαξκάθσλ πνπ ζα βαζίδεηαη ζηε γλψζε ησλ θαξκαθνθηλεηηθψλ, θαξκαθνδπλακηθψλ θαη θαξκαθνγελεηηθψλ ηδηνηήησλ. Η αλάπηπμε λέσλ αληηαηκνπεηαιηαθψλ θαξκάθσλ πνπ βξίζθεηαη ήδε ζε εμέιημε φπσο λένη αληηζηξεπηνί ζπλαγσληζηηθνί αλαζηνιείο ηνπ ππνδνρέα P2Y12 (elinogrel), αλαζηνιείο ηνπ ππνδνρέα ηεο ζξνκβίλεο PAR-1 (vorapaxar), αλαζηνιείο ηεο πξνζθφιιεζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ πνπ πξνθαιείηαη απφ ηε GPVI (revacept, PR-15), εθιεθηηθνί αλαζηνιείο ηνπ ππνδνρέα ηνπ θνιιαγφλνπ (DZ-697b), αλαζηνιείο ηνπ ππνδνρέα TP ηνπ TxA2 θαζψο θαη ηεο ζπλζάζεο ηνπ TxA2 (terutroban), θιπ, ίζσο νδεγήζεη καθξνπξφζεζκα ζηελ αθφκα κεγαιχηεξε κείσζε ηεο ζπρλφηεηαο κεηδφλσλ θαξδηαγγεηαθψλ επηπινθψλ ζε αζζελείο κε αζεξνζξφκβσζε. Πεξηζζφηεξα δεδνκέλα γηα ηνπο αλαζηνιείο ηνπ PAR-1 αλαθέξνληαη ζε άιιν θεθάιαην απηνχ ηνπ βηβιίνπ.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Ruggeri ZM. Platelets in atherothrombosis. Nature Med. 2002; 8: 1227-1234. 2. Davi G, Patrono C. Platelet activation and atherothrombosis. N Engl J Med. 2007; 357: 2482-94. 3. Jennings LK. Mechanisms of platelet activation: Need of new strategies to protect against platelet-mediated atherothrombosis. Thromb Haemost. 2009; 102: 248-257. 4. Offermanns S. Activation of platelet function through G protein-coupled receptors. Circ Res. 2006; 99: 1293-1304. 5. Gachet C. P2 receptors, platelet function and pharmacological implications. Thromb Haemost 2008; 99: 466–472. 6. Awtry EH, Loscalzo J. Aspirin. Circulation. 2000; 101: 1206-18. 7. Papathanasiou A, Goudevenos J, Tselepis AD. Aspirin resistance in cardiovascular disease: pathogenesis, diagnosis and clinical impact. Curr Pharm Des. 2009;15:1085-94. 8. Papathanasiou AI, Goudevenos JA, Mikhailidis DP, Tselepis AD. Acute and long-term antiplatelet therapy. Drugs Today (Barc). 2008;44:331-52. 9. Papathanasiou A, Goudevenos J, Tselepis AD. Resistance to aspirin and clopidogrel: possible mechanisms, laboratory investigation, and clinical significance. Hellenic J Cardiol. 2007; 48: 352-363. 10. McNeely W, Goa KL. Triflusal. Drugs. 1998; 55: 823-833. 11. De La Cruz JP. Mata JM, Sαnchez de la Cuesta F. Triflusal vs aspirin on the inhibition of human platelet and vascular cyclooxygenase. Gen Pharmacol. 1992; 23: 297-300. 12. Gurbel PA, Antonino MJ, Tantry US. Recent developments in clopidogrel pharmacology and their relation to clinical outcomes. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2009 ;5:989-1004. 13. Montalescot G, Wiviott SD, Braunwald E, Murphy SA, Gibson CM, McCabe CH, Antman EM; TRITONTIMI 38 investigators. Prasugrel compared with clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction (TRITON-TIMI 38): double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2009;373:723-31. 14. Angiolillo DJ, Bhatt DL, Gurbel PA, and Jennings LK. Advances in Antiplatelet Therapy: Agents in Clinical Development. Am J Cardiol. 2009;103[suppl]:40A-51A.

53


15. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009;361: 1045-57. 16. Gurbel PA, Bliden KP, Antonino MJ, et al. The effect of elinogrel on high platelet reactivity during dual antiplatelet therapy and the relation to CYP2C19*2 genotype: first experience in patients. J Thromb Haemost. 2010;8:43-53. 17. Raju NC, Eikelboom JW, Hirsh J. Platelet ADP-receptor antagonists for cardiovascular disease: past, present and future. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2008;5:766-80. 18. Teng R, Oliver S, Hayes MA, et al. Absorption, distribution, metabolism, and excretion of ticagrelor in healthy subjects. Drug Metab Dispos. 2010;38:1514-21. 19. Coughlin SR. Protease-activated receptors in hemostasis, thrombosis and vascular biology. J Thromb Haemost. 2005;3:1800-14. 20. Morrow DA, Scirica BM, Fox KA, et al. Evaluation of a novel antiplatelet agent for secondary prevention in patients with a history of atherosclerotic disease: design and rationale for the Thrombin-Receptor Antagonist in Secondary Prevention of Atherothrombotic Ischemic Events (TRA 2 degrees P)-TIMI 50 trial. Am Heart J. 2009;158:335-341.e3. 21. Chamorro A. TP receptor antagonism: a new concept in atherothrombosis and stroke prevention. Cerebrovasc Dis. 2009;27(Suppl 3):20-7.

54


The coagulation process and methods for laboratory evaluation Grigoris T Gerotziafas, Ismail Elalamy Service d‟Hématologie Biologique Tenon University Hospital, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, France ER2UPMC, Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie, Université Paris VI, France Correspondence to Grigoris T. Gerotziafas, Service d'Hématologie Biologique, Hôpital Tenon, 4, rue de la Chine, 75020, Paris, Cedex 20, France tel: +33156018063, fax: +33156016044, e-mail : grigoris.gerotziafas@tnn.aphp.fr

Insight into the modern concept of blood coagulation The tissue factor (TF) pathway is preponderant in the initiation of blood coagulation either in normal haemostasis or in thrombotic states. Blood coagulation process is initiated when cryptic TF is exposed to circulating blood and bounds to plasma factor VIIa. The TF/FVIIa complex triggers thrombin generation process. Thrombin generation may be described as occurring in two consecutive phases. At the initiation phase, FVIIa/TF complex activates factor IX [FIX] and factor X [FX], but the activation of FX is more rapid than that of FIX. Thus, free FXa is initially produced and generates picomolar amounts of thrombin, leading to initial platelet activation. Additionally, FXa cleaves FIX and generates FIXα, which is also the intermediate product following the proteolytic cleavage of FIX by FVIIa/TF complex. The amplification phase is characterized by further thrombin induced activation of platelets. Thrombin also activates FVIII, FV and FXI. FXIa activates FIX to FIXa Thus the formation of intrinsic tenase, an enzymatic complex composed by FIXa, FVIIIa, negatively charged phospholipids and calcium ions, is enhance leading to further activation of FX, which in the presence of FVa, phospholipids and calcium ions forms the prothrombinase complex. Prothrombinase activates thrombin about 2.5x105-fold faster than free FXa. Thus, prothrombinase once formed induces a burst of thrombin generation. Thrombin cleaves the peptide bound between Arg16/Gly17 and Arg19/Val20 of the Aα fibrinogen chain leading to the fibrin formation. After polymerization, fibrin constitutes the network of the clot. Thrombin activates FXIII which contributes to the fibrin network

55


stabilization. It is important to realize that at the moment of fibrin clot formation only 2% to 5% of prothrombin is activated to thrombin, while thrombin generation continues.

Inhibition of thrombin generation Blood coagulation process is down-regulated by both stoichiometric inhibitors, [tissue factor pathway inhibitor (TFPI) and AT], and the dynamic protein C (PC) anticoagulant system. TFPI in the presence of FXa inhibits the activity of TF/FVIIa complex resulting in a relatively rapid interruption of the activity of the detonator of thrombin generation. Antithrombin, bound to the pentasaccharide domain of heparin or of the glycosaminoglycans which are present at the vacular wall, inhibits thrombin, FXa, FIXa, FXIa as well as VIIa bound to TF, but the last reaction is quite slow. Antithrombin inhibits serin proteases being mainly in free form and contributes to the down-regulation and the localization of thrombin generation process. Thrombin binds to thrombomodulin (TM) and acquires an anticoagulant activity since it activates protein C (PC), which, in the presence of protein S (PS), inhibits factors FVa and FVIIIa resulting in slow-down of thrombin generation process.

Connection between coagulation and fibrinolysis Thrombin is the linkage between coagulation and fibrinolysis. Thrombin regulates fibrinolysis via the zymogene activation of thrombin activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI). During coagulation, TAFI is proteolytically activated by thrombin in a TM-dependent manner to its active form, TAFIa. TAFIa inhibits fibrinolysis by removing carboxy-terminal lysine and arginine residues from partially degraded fibrin. Thus, TAFIa inhibits the cofactor activity of fibrin in the activation of plasminogen. As the TAFI activation requires exposure to relatively high thrombin concentrations, the amplification of thrombin generation by intrinsic tenase plays a pivotal role in the fibrinolysis down-regulation.

The physiological importance of fibrin bound FXa and thrombin During clot formation, thrombin as well as FXa and probably other activated clotting factors are trapped into the fibrin network and bound to fibrin. Remnants of intravascular thrombi induce activation of the coagulation process and may play a role in the progression of thrombosis and in the reocclusion after thrombolysis . In addition to clot bound thrombin the clot bound free FXa as well as the clot bound prothrombinase (FX/FVa/phospholipids and 56


Ca++) activate prothrombin resulting in sustained thrombin generation. This procedure is thought to be important for the thrombogenicity of blood clots. Clot bound FXa and thrombin are not accessible to the inhibitory effect of AT and the AT-dependent FXa inhibitors (i.e. fondaparinux and heparin) or thrombin inhibitors (i.e. heparins). In contrast, as we will discuss later, clot bound prothrombinase and thrombin can be inhibited by direct FXa or thrombin inhibitors. However, there are no experimental data, which could suggest the preponderance of either FXa of thrombin in the thrombogenicity of the thrombus.

Laboratory tests for the exploration of blood coagulation Global clotting tests: The principal clotting times are the prothrombin time (PT) and the activated partial thromboplastin time (aPTT). In the reality, both tests measure the lag-time for the formation of the first sufficient amount of thrombin that can initiate fibrinogen clotting and detectable fibrin clot formation, which is sufficient to change the optical density of the plasma (clotting assay), or to give a detectable amount of color in assays using chromogenic substrate. Global clotting tests do not estimate the amount of generated thrombin. Prothrombin time (PT) or Quick clotting time: explores the tissue factor pathway (or extrinsic pathway). It measures the lag-time of thrombin formation and fibrinogen clotting, after initiation of the coagulation by CaCl2 addition in citrated platelet poor plasma in the presence of an excess of thromboplastin (tissue extract which is the source of tissue factor and phospholipids). PT is not correlated with the amount of generated thrombin. Prothrombin time is affected by FVII, the factors of the prothrombinase complex (FV and FX), by prothrombin and fibrinogen. PT is prolonged in qualitative abnormalities of fibrinogen as well as in the presence of high concentrations of heparin and other antithrombin drugs (i.e. hirudin). PT is the assay of choice for the monitoring of the treatment with vitamin K antagonists (coumarins). The sensitivity of PT depends mainly on the thromboplastin reagent used. Thromboplastin preparations are from different origins i.e. human (from brain or placenta), rabbit, bovine or relipidated recombinant (human or rabbit) tissue factor. PT is expressed in seconds (patientâ&#x20AC;&#x;s PT versus a normal control) or as a ratio (patientâ&#x20AC;&#x;s PT/controlâ&#x20AC;&#x;s PT) or as a percentage of prothrombin. However, there are important variations of PT ratio or percentage of prothrombin, which depend on the thromboplastin used; when the test is performed to the same patient receiving oral anticoagulant treatment (vitamin K antagonists). The World Health Organization has established a reference thromboplastin derived from human brain that has been used to calibrate secondary standards, available to manufacturers and laboratories for the evaluation of thromboplastin reagents. The sensitivity 57


of a thromboplastin is described by the International Sensitivity Index (ISI). Most commercial thromboplastins derived from animal sources are less sensitive than is the reference standard (ISI=1) and have ISIs of 1.2 â&#x20AC;&#x201C; 1.8. Thus, in order to normalize the variations, PT results are expressed as International Normalized Ratio (INR) especially for the patients under oral anticoagulant treatment with vitamin K antagonists. INR converts the ratio PT patient/PT control to the value expected if the test had been performed with the reference thromboplastin and is given by the equation INR=(PT patient/PT control)ISI. However, it has been recognized that the coagulation analyzer may influence the apparent ISI value for a given thromboplastin. Instrument specific ISI values may be required to overcome this discrepancy. Activated partial thromboplastin time (aPTT): explores the commonly named intrinsic clotting pathway. It measures essentially the lag time of thrombin formation and fibrinogen clotting after initiation of the coagulation by CaCl2 addition in citrated platelet poor plasma in the presence of phospholipids and an activator (like kaolin, silicon or ellagic acid) of the contact system. Cephaline is the source of phospholipids (substitute of platelets in a variable composition and concentration). Activated partial thromboplastin time, like PT, is not correlated with the amount of generated thrombin after triggering coagulation. The aPTT is affected by the factors that participate to the formation of the intrinsic tenase enzymatic complex (FVIII and FIX), by the factors of the prothrombinase enzymatic complex (FV and FX), by prothrombin (FII), by fibrinogen, as well as by the factors XI and XII and the factors of the contact system (prekallikrein and the high molecular weight kininogen). Isolated prolongation of aPTT most usually may reveal congenital hemophilia A or B, von Willebrand disease or the presence of specific inhibitors against FVIII or FIX or circulating anticoagulant (lupus anticoagulant). Moreover aPTT is established test for the monitoring of the treatment with unfractionated heparin but it is not significantly affected by the treatment with low molecular weight heparins. The sensitivity of the test depends on the phospholipids and the activator that are used. It is commonly accepted that a decrease of clotting factor activity higher than 40% - 30% induces significant prolongation of aPTT. In the reality, the thresholds depend on the reagents used. Thus, the employed reagents must be selected according to the differential diagnosis of the syndrome, which is being explored (exploration of clotting factor deficiency or lupus type anticoagulant or heparin treatment monitoring). Thrombin clotting time: explores the two steps of fibrin formation; the proteolytic activity of thrombin on fibrinogen and the polymerization of fibrin. However it is independent of FXIII (the factor which stabilizes fibrin network). It is performed by the addition of a known concentration of thrombin (from human or animal origin) to platelet poor plasma. The 58


results are expressed in seconds compared to a normal control. Thrombin clotting time depends on fibrinogen. It is prolonged if fibrinogen level is inferior to 1 g/L or superior to 6 g/L. In the last case a dilution of the studied plasma normalizes the clotting time. Thrombin clotting time is sensitive to the presence of a thrombin inhibitor [circulating anticoagulant, high levels of fibrin/fibrinogen degradating products (FDP) heparin or hirudin]. Thrombin time is the first step to explore a prolonged aPTT in order to eliminate the possibility of heparin interference to aPTT prolongation. Finally, thrombin time is prolonged in the presence of a qualitative abnormality of the fibrinogen. Reptilase clotting time: Is a clotting time based on the proteolytic action of a snake venom reptilase (from Bothrops atrox), which directly cleaves only the fibrinopeptids A of fibrinogen and forms end-to-end fibrin clot instead end-to-end plus side-to-side fibrin polymerization resulting from the action of thrombin. In qualitative or quantitative abnormalities of fibrinogen, reptilase clotting time is correlated with the thrombin clotting time. However, reptilase clotting time is not affected by the presence of heparin. Thus, in the case of prolonged thrombin clotting time a normal reptilase clotting time suggests the possibility of heparin contamination of the sample. Moreover, reptilase clotting time is prolonged in the presence of fibrinogen/fibrin degradation products, in the context of disseminated intravascular coagulation. Ecarine clotting time: is a clotting test, which uses another snake venom (ecarin). This test is more sensitive than the aPTT for the monitoring of the treatment with hirudins and other thrombin inhibitors (such as hurulog argatroban, melagatran etc). Transmittance waveform analysis: Transmittance waveform analysis is the optical profile generated on standard coagulation assays such as PT and aPTT that charts changes in light transmittance during the process of clot formation. Transmittance waveform analysis originates from the facility provided by the software of the increasing number of the automated coagulation analyzers used in the routine coagulation laboratory. Normal individuals as well as patients suffering from clotting factor deficiencies or receiving heparin have a monophasic waveform on the aPTT assay. Critically ill patients suffering from overt DIC (diagnosed by clinical and laboratory evidence) had biphasic waveform in the aPTT assay. Similarly, a biphasic transmittance waveform was observed in patients with pre-DIC stage or hypercoagulable state. Changes of the transmittance waveform of the aPTT assay are currently under evaluation and they could be mandatory for early diagnosis of hypercoagulable state or DIC.

59


Special tests to define the precise nature of the defect or the abnormality Specific tests allow to establish the cause of the hemorrhagic syndrome by exploring with sophisticated methods or combinations, the nature of the deficit and the precise counterpart of the whole hemostatic system which is affected. Thrombin generation test (thrombogram) and endogenous thrombin potential. It is a sophisticated test that allows the exploration of the total amount of generated thrombin after in vitro initiation of coagulation – and consequently, the global capacity of the hemostatic system to generate and inhibit thrombin. The general form of the thrombogram is shown in Fig. 5. There may or there may not be a lag-time, then an explosive rise to a peak value is seen and a slow decline follows which is due to the inhibition of thrombin, mainly by antithrombin as well as by a2 macroglobulin. A clot forms at the end of the lag time, as soon as the first traces of measurable thrombin are formed. The lag time therefore, for all practical purposes, equals the clotting time (depending on the trigger used it may correspond to the classic global clotting times i.e. PT or aPTT). During the lag time the traces of thrombin are formed that, through feed-back activation, cause explosive thrombin formation (ascending part of the curve). In addition to the lag time “Endogenous Thrombin Potential”(the ETP) is the most important information given by the thrombogram. ETP has been defined by Hemker and Beguin as follows: “the hemostatic activity that develops in a wound or thrombus is essentially dependent upon the number of “man-hours” of thrombin that can develop in blood. That means that the amount of thrombin that generates as well as the length of time that it is active both count. The amount of work that can potentially be done by thrombin is reflected in the area under the curve that describes the concentration of thrombin in time during clotting”. In a clotting time measurement this thrombin goes unobserved but in vivo it may diffuse away from the site where blood clots and exert its hemostatic and thrombotic actions in the surrounding area. Thrombogram can be assayed with automated computerized instruments either with platelet rich or platelet poor plasma (after activation of the tissue factor or the intrinsic clotting pathway), using amiydolytic substrate specific to thrombin as well as in whole blood using a fluorogenic substrate. Thrombogram provides precise information regarding the hemostatic balance in patients with hemorrhagic diathesis, or in hypercoagulable state or in patients under anti-thrombotic treatment. Thromboelastography is a global test that explores the time of the clot formation, the quality and the firmness of the clot and the procedure of the clot lysis in vitro. Thromboelastograph is performed on recalcified citrated whole blood. A new generation of computerized instruments allows assessment of thromboelastography at the bedside, or in the 60


operation room. Thrombelastography is a â&#x20AC;&#x17E;near patientâ&#x20AC;&#x; test of coagulation. It is easy to perform and can provide information on a patient's coagulation status within 30 min. This allows rapid estimation of blood coagulation or fibrinolysis alterations in emergency. Dosage of coagulation factors (clotting activity and antigen levels): The principle for the measurement of the activity of a clotting factor is the same for all of them. Diluted patientâ&#x20AC;&#x;s citrated platelet poor plasma is mixed with substrate citrated platelet poor plasma, immunodepleted of the clotting factor that is going to be measured. Clotting is initiated by CaCl2 addition in the presence of either phospholipids or activator if a clotting factor of the intrinsic pathway (FXII, FXI, FIX, FVIII) is measured or in the presence of thromboplastin if FVII or a factor of the prothrombinase complex (FV and FX) is measured. The results are expressed as a percentage of activity versus that obtained for the same clotting factor from normal pool plasma, which is used to construct a calibration curve. The protein concentration (antigen) of each clotting factor can also be measured with immunologic assay (ELISA or Lowrell electorphoresis). The association of the dosage of the clotting activity and the protein levels allows the discrimination of the nature of the deficit (quantitative, qualitative or both). Prothrombin consumption: Prothrombin consumption test is performed with non anticoagulated whole blood which is collected in non-siliconised glass tubes (which promotes the activation of the intrinsic clotting pathway) incubated at 37oC for 1 hour, and then prothrombin levels are measured in the serum. The clot appears when about 1% of thrombin is formed, whereas until the stable clot formation in whole blood or plasma, about 5% to 10% of prothrombin is activated to thrombin. Prothrombin consumption is abnormal (increased residual prothrombin in the serum) in thrombocytopenia, thrombocytopathies, hemophilia A or B, in the presence of a circulating anticoagulant antibody, by the treatment with oral anticoagulants (vitamin K antagonists) or in the presence of unfractionated heparin, low molecular weight heparins or synthetic pentasaccharide. Prothrombin consumption is an old test, which is not in use any more except the case of the diagnosis of Scot syndrome. Exploration of a circulating anticoagulant or specific inhibitor. Most usually the presence of a specific inhibitor against a clotting factor (which most frequently is immunoglobulin) is related with hemorrhagic manifestations, whereas the presence of a circulating anticoagulant against an enzymatic complex and/or phospholipids although that it induces prolongation of the clotting time is clinically associated with thrombotic rather than hemorrhagic tendency. To reveal the presence of a circulating anticoagulant - specific inhibitor against a clotting factor - an established approach is followed. PT, or aPTT, or both might be prolonged. The first step is the elimination of the possible interference of an 61


antithrombotic drug (i.e. heparin). Then, the abnormal clotting test(s) is (are) performed by mixing equal volumes of the patients plasma with normal plasma. The mixture is incubated for several time intervals (until 2 hours) in the presence or not of phospholipids in order to demonstrate any dependency or independency of the clotting time prolongation by the presence of phospholipids. In the case of lupus type circulating anticoagulant the prolongation of the clotting time depends on the presence of phospholipids whereas in the case of a specific antibody against a clotting factor, the prolongation of the clotting time is independent of the presence of phospholipids.. Afterwards, PT or aPTT is performed to the plasma mixture. If the addition of the normal plasma normalizes the prolongation of the clotting time, the presence of an inhibitor is excluded. Otherwise, the addition of the normal plasma does not affect the prolonged clotting time, which means that an antibody, present in the patientâ&#x20AC;&#x;s plasma, neutralizes also the clotting factor from the normal plasma that is added. The addition of phospholipids and the different incubation times allows reaching the optimum conditions so that the inhibitor reveals its effect. The next step is the investigation of the clotting factor that is inhibited, as well as the determination of the title of the antibody. An isolated clotting factor deficiency (most frequently deficiency of FVIII and more rarely isolated deficiency of other clotting factors) is also mandatory for the diagnosis of the presence of a specific inhibitor. The procedure for this study is based on the same principle; mixture of patientâ&#x20AC;&#x;s and control plasma and measurement of the specific clotting factor according to the standardized procedure of dilutions. The titration of the inhibitor is based on the dilution of the patientâ&#x20AC;&#x;s plasma (1/2, 1/4, 1/8 1/16 etc is serum NaCL 9%) which inhibits by 50% the FVIII (or any other explored clotting factor) of the control plasma (this dilution is defined as 1 Bethesda unit). It must be stressed out that the presence of an immunological inhibitor against a clotting factor is related with an increased hemorrhagic risk, whereas the presence of a lupus type circulating anticoagulant is related with increased thromboembolic risk (Brandt et al 1995, Exner 1995, Arnout et al 1997). In the last case a research for antiphospholipid antibody (employing specific ELISA) must be performed and aPTT using sensible reagents (such as Silimat from Biomerieux or PTT-LA from Stago) should also be performed. Exploration of hyperfibrinolysis. The global functional assays for the exploration of fibrinolysis such as the clot lysis time and the euglobulins clot lysis time lack of sensitivity they are not widely used in routine. Among these tests, the euglobulin lysis time (ELT) is the most frequently used. ELT provides direct evidence of circulating plasmin or plasminogen activator. ELT is performed by creating plasma derived clot free of fibrinolytic inhibitors in a test tube and then observing it closely over the next 60 min for accelerated clot lysis. 62


Fibrinolysis however is studied by analytic functional and antigenic assays, which allow to measure the levels of PAI-1 (by amidolytic assay and ELISA), tPA (activity in special acidic citrate solution and ELISA), plasminogen (with amidolytic assay), plasmin/antiplasmin complex (PAP, with ELISA). Global fibrinolytic capacity is a global test, which measures the D-dimers generated after the addition of a standardized concentration of fibrin in the presence of a constant and limited concentration of tPA. It is a semiquantitative assay, which is being evaluated in the clinical practice. D-dimers are generated after the proteolytic action of plasmin on the fibrin network, which has been stabilized by FXIIIa. During this proteolysis, plasmin releases the fibrin fragments, which contain the domain D of fibrinogen. The dimeric structure is formed from the action of FXIIIa. The molecular structure of D-dimers is heterogeneous, and several monoclonal antibodies specific to particular epitopes of the D-dimers have been produced. These monoclonal antibodies are used for the measurement of D-dimers either with the quantitative ELISA method or the latex semiquantitative assays or with the tubidimetric assays. The measurement of D-dimers with an appropriate technique is principally used for the exclusion of thromboembolic disease. However increased levels of D-dimers are observed in hyperfibrinolytic syndromes and especially in disseminated intravascular coagulation. However it must be mentioned that D-dimers increase in physiological conditions such as pregnancy, as well as in elderly individuals.

63


Σρίηε γεληά ζεηελοπσρηδηλώλ. Σα δηδάγκαηα από πρόζθαηες θιηληθές κειέηες Ιωάλλες Γοσδέβελος Καζεγεηής Καρδηοιογίας, Γηεσζσληής Καρδηοιογηθής Κιηληθής Ιαηρηθής ΢τοιής Ιωαλλίλωλ Η αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή πνπ ζπληζηάηαη ζηα νμέα ζηεθαληαία ζύλδξνκα είλαη αζπηξίλε καδί κε θινπηδνγξειε (Plavix, Iscover) ή κε πξαζνπγξέιε (Efient) ή κε ηηθαγξειόξε (Brilique) (δηάγξακκα). ΟΞΔΑ ΢ΣΔΦΑΝΙΑΙΑ ΢ΤΝΓΡΟΜΑ

NSTEMI / Αζηαζής ζηεζάγτε

STEMI

Πξσηνγελήο PCI

Φόρηηζε κε

Πξώηκε ΢ηεθαληνγξαθία

Αζπηξίλε 300 mg θαη Κινπηδνγξέιε 600mg ή Πξαζνπγξέιε 60 mg ή Tηθαγξειόξε 180 mg

64


Παραθοιούζεζε

CABG

Φάρκαθα

αζπηξίλε

αζπηξίλε

PCI

Μεηά 2ε κέρα

Αζπηξίλε 100 mg (325 mg αλ εκθύηεπζε stent) θαη Κινπηδνγξέιε 75 mg ή Πξαζνπγξέιε 10mg ή ηηθαγξειόξε 90 mg X2 γηα 1 ρξόλν Καη ηα ηξία αληηαηκνπεηαιηαθά είλαη αλαζηνιείο ηνπ ππνδνρέα P2Y12 αιιά ζηελ θαηεγνξία ησλ ζεηνππξηδηλώλ αλήθνπλ ε θινπηδνγξειε θαη ε πξαζνπγξέιε (είλαη πξνθάξκαθα θαη κεηαβνιίδνληαη ζε ελεξγό κεηαβνιίηε κε ην επαηηθό έλδπκν CYP). Οη θύξηεο δηαθνξέο ηνπο θαίλνληαη ζηνλ πίλαθα 1. Πίλαθας 1: ΢ύγθξηζε ησλ αλαζηνιέσλ ησλ P2Y12 Αληηαηκνπεηαιηαθώλ Φαξκάθσλ.

Κινπηδνγξέιε

Πξαζνπγξέιε

Σηθαγθξειόξε

++

+++

+++

Σαρύηεηα έλαξμεο δξάζεο

2-4 ώξεο

30 min

30 min

Δηάξθεηα δξάζεο (εκέξεο)

3-10

5-10

3-4

Αληίζηαζε

Ναη

Ναη

όρη

Αλαζηξεςηκόηεηα

όρη

όρη

λαη

5

7

3

++++

++

+

+

++

+

΢πάληεο

΢πάληεο

΢πρλέο

Ιζηνξηθό εγθεθαιηθνύ

Πξνηηκάηαη

Αληελδείθλπηαη

Ηιηθησκέλνη (>75)

Πξνηηκάηαη

Αληελδείθλπηαη

Ιζρύο

Δηαθνπή πξηλ CABG (εκέξεο) Κιηληθή εκπεηξία Αηκνξξαγηθόο θίλδπλνο Παξελέξγεηεο

Δηαβήηεο

Πξνηηκάηαη

΢ύκπινθεο βιάβεο

Πξνηηκάηαη

STEMI κε πξσηνγελή

Πξνηηκάηαη

Πξνηηκάηαη

αγγεηνπιαζηηθή Νεθξηθή δπζιεηηνπξγία Κόζηνο (28tabs) Euro

Πξνηηκάηαη 17

65

40


H πξαζνπγξέιε είλαη κηα λέα ζεηνππξηδίλε κε πην γξήγνξε, πην ηζρπξή θαη πην ζηαζεξή αλαζηαιηηθή δξάζε ζηελ ζπζζώξεπζε ησλ αηκνπεηαιίσλ από εθείλε ηεο θινπηδνγξέιεο. Η εηθόλα 1 δείρλεη ζπγθξηηηθά ηελ αλαζηαιηηθή δξάζε (IPA % Inhibition of platelet activation) ησλ ηξηώλ πην ζπρλά (εθηόο ηεο αζπηξίλεο) ρξεζηκνπνηνύκελσλ αληηαηκνπεηαιηαθώλ θαξκάθσλ.

Εικόνα 1 Αλαζηαιηηθή δξάζε δηαθόξωλ δόζεωλ θινπηδνγξειεο, πξαζνπγξέιεο θαη ηηθαγξειόξεο ζ αζζελείο κε νμύ ζηεθαληαίν ζύλδξνκν.. Η κέηξεζε έγηλε κε LTA 20 min κεηά ηε θόξηηζε κε 20mol ADP.

Οη θαξκαθνδπλακηθέο ηδηόηεηεο ηεο πξαζνπγξέιεο έλαληη ηεο θινπηδνγξέιεο θάλεθαλ ζηε κειέηε TRITON-TIMI 38 (TRial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by optimizing platelet InhibitioN with prasugrel – Thrombolysis In Myocardial Infarction 38)) ΢ απηή ηε κειέηε 13.608 κεηξίνπ θαη πςεινύ θηλδύλνπ αζζελείο κε Ο΢΢ (74% κε NSTEMI θαη 26% κε STEMI) πνπ ππνβιήζεθαλ ζε αγγεηνπιαζηηθή (ζην 94% ησλ αζζελώλ εκθπηεύηεθε stent) ηπραηνπνηήζεθαλ ζε θινπηδνγξέιε (300 mg θόξηηζε, 75 mg/εκέξα) ή ζε πξαζνπγξέιε (60 mg θόξηηζε θαη 10 mg/εκέξα). Η δηάξθεηα ηεο κειέηεο ήηαλ 14½ κήλεο (εύξνο 4-15). Η δόζε ηεο αζπηξίλεο ήηαλ 75-162 mg/εκέξα γηα όινπο ηνπο αζζελείο. Σα θάξκαθα ηεο κειέηεο ρνξεγήζεθαλ κεηά ηε ζηεθαληνγξαθία θαη αθνύ ν αζζελήο ήηαλ θαηάιιεινο γηα αγγεηνπιαζηηθή. Σν θαηαιεθηηθό ζεκείν ήηαλ θαξδηαγγεηαθόο ζάλαηνο, κε ζαλαηεθόξν έκθξαγκα

66


θαη κε ζαλαηεθόξν εγθεθαιηθό ΢ηελ νκάδα ηεο πξαζνπγξέιεο ζεκεηώζεθαλ ιηγόηεξα ζπκβάκαηα θαηά 19% έλαληη ηεο νκάδαο ηεο θινπηδνγξέιεο (9,9% έλαληη 12,1%, p=0.001). Σν όθεινο πξνήιζε από ηε κείσζε ησλεκθξαγκάησλ. ΢εκαληηθή δηαθνξά ζεκεηώζεθε θαη ζηε ζξόκβσζε αλεμάξηεηα από ην είδνο ηνπ stent (2,4% έλαληη 1,1%, p<0.0001) θαη ζηελ επείγνπζα επαλαγγείσζε ηνπ αγγείνπ ζηόρνο. Σν όθεινο από ηε πξαζνπγξέιε αληηζηαζκίζζεθε από ηηο πεξηζζόηεξεο ζνβαξέο αηκνξξαγίεο (θαηάηαμε θαηά TIMI επίπησζε 2,4% έλαληη 1,8%, p=0.03) θαζώο επίζεο θαη ηηο ζαλαηεθόξεο αηκνξξαγίεο(1.4% έλαληη 0,9%, p=0.01).

ΤΙΜΙ major non CABG related

Σχήμα 3. Η ζπρλόηεηα ηωλ ζνβαξώλ κε ζρεηηδόκελωλ κε CABG αηκνξξαγηώλ ζηηο κειέηεο CURRENT OASIS 7, TRITO TIMI θαη PLATO ζύκθωλα κε ηε θαηάηαμε ΤΙΜΙ ζηνλ 1 κήλα, ζηνπο 15 κήλεο θαη ζηνπο 12 κήλεο αληίζηνηρα(Α), ελδνθξάληωλ (Β) θαη ζαλαηεθόξωλ (Γ). Σν ηειεπηαίν εξκελεύεηαη όηη γηα θάζε 1000 αζζελείο πνπ ζα παίξλνπλ πξαζνπγξέιε ζα ζπκβνύλ 3 ζαλαηεθόξεο αηκνξξαγίεο. ΢ε posthoc αλάιπζε ηεο κειέηεο ε ζεξαπεία κε πξαζνπγξέιε ζε ειηθησκέλνπο αζζελείο >75 εηώλ, κε ζσκαηηθό βάξνο < 60 kg ή κε ηζηνξηθό εγθεθαιηθνύ δελ ζπλνδεύηεθε από θιηληθό όθεινο αιιά κε κηα ηάζε γηα κεγαιύηεξν αηκνξξαγηθό θίλδπλν. Με βάζε απηά ηα απνηειέζκαηα δελ ζπληζηάηαη πξαζνπγξέιε ζε αζζελείο κε Ο΢΢ πνπ έρνπλ ηα ηξία αλαθεξζέληα θιηληθά ραξαθηεξηζηηθά.

67


Από ηνπο 3 534 αζζελείο κε STEMI νη 3425 (97%) ππoβιήζεθαλ ζε αγγεηνπιαζηηθή θαη ζηνπο 3257 (92%) εκθπηεύζεθε έλα ηνπιάρηζηνλ stent (BMS 59% θαη DES 33%(17). Οη αζζελείο θαηαηάρζεθαλ ζ’ απηνύο πνπ ππνβιήζεθαλ ζε πξσηνγελή αγγεηνπιαζηηθή (όζνη πξνζήιζαλ ζηηο 12 ώξεο από ηελ έλαξμε ησλ ζπκπησκάησλ δηάκεζνο ρξόλνο 4 ώξεο) θαη ζ’ απηνύο ππνβιήζεθαλ ζε «δεπηεξνγελή» αγγεηνπιαζηηθή (κεηαμύ 12 σξώλ θαη 14 εκεξώλ). ΢ηελ νκάδα ηεο πξαζνπγξέιεο ην πξσηνγελέο θαηαιεθηηθό ζεκείν κεηώζεθε θαηά 32% ζηηο 30 εκέξεο(6,5% έλαληη 9.5% ΗΡ 0,68, P= 0.017). Σν απνηέιεζκα ήηαλ ζηαζεξό θαη ζηνπο 15 κήλεο (10% έλαληη 12%, HR 0,79, p=0.0221) ρσξίο παξάιιειε αύμεζε ησλ κεγάισλ αηκνξξαγηώλ . Παξόκνηα ήηαλ ηα απνηειέζκαηα θαη γηα ην δεπηεξεύνλ θαηαιεθηηθό ζεκείν (θαξδηαγγεηαθόο ζάλαηνο, κε ζαλαηεθόξν ΕΜ, επείγνπζα επαλαγγείσζε). Αλάιπζε ησλ 2.438 αζζελώλ κε STEMI πνπ ππνβιήζεθαλ ζε πξσηνγελή αγγεηνπιαζηηθή έδεημε όηη ε πξαζνπγξέιε κείσζε θαηά 20% ην ζρεηηθό θίλδπλν ηνπ ζύλζεηνπ θαηαιεθηηθνύ ζεκείνπ ζηηο 30 εκέξεο( 8.2% έλαληη 6.6%, P=0.1440) κε ην όθεινο λα δηαηεξείηαη θαη ζηνπο 15 κήλεο(11.6 έλαληη 10.2 P <0.05). Σν όθεινο ήηαλ πην έθδειν ζηελ νκάδα ησλ 1.094 αζζελώλ πνπ ππεβιήζε ζε «δεπηεξνγελή» αγγεηνπιαζηηθή(14.1 έλαληη 9.6, p<0.05). ΢ύγθξηζε κεηαμύ άκεζεο θόξηηζεο 600 mg κε θινπηδνγξέιε θαη 60 mg κε πξαζνπγξέιε ζε αζζελείο κε STEMI θαη πξσηνγελή αγγεηνπιαζηηθή δελ έρεη πξαγκαηνπνηεζεί. ΢ηελ ππννκάδα ησλ 3.146 δηαβεηηθώλ αζζελώλ ην όθεινο κε ηελ πξαζνπγξέιε ήηαλ ζηαηηζηηθά ζεκαληηθό (ζπρλόηεηα ζπκβακκάησλ 12,2% έλαληη 17,2%, p<0.001) ζρήκα 4 θαη ρσξίο δηαθνξά ζηηο αηκνξξαγίεο πνπ δελ ζρεηίδνληαλ κε CABG (2,5% έλαληη 2,6% p=0.81) (πίλαθαο 2). Σν όθεινο ήηαλ ζηαζεξό θαη ζηνπο αζζελείο κε πνπ ρνξεγείην ηλζνπιίλε(11.5 % έλαληη 15.3% p=0.009). Η πξαζνπγξέιε ζηνλ ππνπιεζπζκό ησλ δηαβεηηθώλ βειηίσζε ηνλ θίλδπλν ζξόκβσζεο ζην stent (ζπλνιηθά 2.0 έλαληη 3.6% p= 0.007) όπσο θαη ζηνπο ηλζνπιηλνεμαξηώκελνπο( 1.8% έλαληη 5.7% p=0.008).

68


Πηλ2 . Δπίπηωζε ηωλ κε ζτεηηδόκελωλ κε CABG- θαηά TIMI Μεγάιωλ αηκορραγηώλ ζηε κειέηε ΣRITON-ΣΙΜΙ 38 Αζζελείο

n

Κινπηδνγξέιε%

Πξαζνπγξέιε,

%P

Δηαβεηηθνί

3146

2.6

2.5

0.81

Με δηαβεηηθνί

10462

1.6

2.4

0.02

΢ύλνιν αζζελώλ

13457

1.8

2.4

0.03

n:3146

n:4 462

n: 7647

Σχήμα 4. Σηελ TRITON ζπγθξίζεθε ε πξαζνπγξέιε , ζηε PLATO ζπγθξίζεθαλ ε ηηθαγξειόξε 180 Mg θόξηηζε θαη 90 mg δπν θνξέο ηελ εκέξα κε 300 ή 600 Mg θόξηηζε κε θινπηδνγξέιε γηα 1 ρξόλν θαη ζηε CURRENT 600 mg θόξηηζε κε θινπηδνγξέιε θαη 150 γηα 7 εκέξεο κε ηε standard δόζε (300 mg θόξηηζε 75 mg εκέξα γηα 30 εκέξεο. Μόλν ε πξαζνπγξέιε έδεημε ππεξνρή ζηνπο δηαβεηηθνύο

Εξκελεία γηα ην ζεηηθό απνηέιεζκα ηεο πξαζνπγξέιεο ζηνπο δηαβεηηθνύο έδσζε πξόζθαηα κηα θαιά ζρεδηαζκέλε κειέηε. Είλαη γλσζηό όηη ηα ΑΜΠ ησλ αζζελώλ κε δηαβήηε έρνπλ απμεκέλε αληηδξαζηηθόηεηα (reactivity) θαη δελ απνθξίλνληαη ζηα αληηαηκνπεηαιηθα΄ όηαλ ρνξεγνύληαη γηα πξόιεςε ηζραηκηθώλ ζπκβακκάησλ. Η κειέηε OPTIMUS -3 ζπλέθξηλε πξννπηηθά ζε κηθξό αξηζκό αζζελώλ κε ΢Δ ην θαξκαθνδπλακηθό Profile ηεο πξαζνπγξέιεο (60/10 mg) κε ηεο θινπηδνγξέιεο(600/150 mg). Η αλαζηνιή ησλ αηκνπεηαιίσλ θαη ην πνζνζηό ησλ αζζελώλ ρσξίο απόθξηζε κεηξεκέλν κε δηαθνξεηηθέο κεζόδνπο ήηαλ θαιύηεξν ζηελ νκάδα ηεο πξαζνπγξέιεο. Μηα άιιε κειέηε κε 100 αζζελείο κεηά από νμύ ζηεθαληαίν ζύλδξνκν έδεημε όηη αιιαγή από θινπηδνγξειε ζε πξαζνπγξειε κε ή ρσξίο θόξηηζε επηηπγράλεηαη θαιύηεξε θαη πην

69


γξήγνξε αλαζηνιή ησλ αηκνπεηαιίσλ. Απηή ε κεηαθίλεζε (switching) έγηλε θαιά αλεθηή θαη ρσξίο ζπκβάκαηα Οη λέεο θαηεπζπληήξηεο ζπζηάζεηο ΑCC/AHA γηα ην ΝSTEMI πεξηιακβάλνπλ ηηο αθόινπζεο ζπζηάζεηο πνπ αθνξνύλ ηε ρξήζε ηεο παζνπγξειεο: 1. Αζζελείο κε UA ή NSTEMI πνπ έρνπλ κέηξην έσο πςειό θίλδπλν θαη ζα ππνβιεζνύλ ζε αγγεηνπιαζηηθή κπνξνύλ λα ιάβνπλ αζπηξίλε & Efient ηελ ώξα ηεο αγγεηνπιαζηηθήο (Class I). 2. Αζζελείο κε UA ή NSTEMI πνπ ππνβάιινληαη ζε αγγεηνπιαζηηθή θαη ηνπο έρεη ζπληαγνγξαθεζεί Efient, ζα πξέπεη λα ζπλερίζνπλ ηελ αγσγή ηνπο (Efient + αζπηξίλε) γηα ηνπιάρηζηνλ 12 κήλεο (Class I). 3. Δόζε θόξηηζεο 60 mg Efient κπνξεί λα ιεθζεί ππ’ όςε γηα άκεζε ρνξήγεζε σο πξνζεξαπεία ζηνπο αζζελείο UA/NSTEMI ζηνπο νπνίνπο πξνγξακκαηίδεηαη αγγεηνπιαζηηθή, όηαλ ν αηκνξξαγηθόο θίλδπλνο είλαη ρακειόο θαη ε CABG είλαη κάιινλ απίζαλε (Class IIb)

BΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. for the TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2007;357:2001–2015. 2. Montalescot G, Wiviott SD, Braunwald E, for the TRITON-TIMI 38 investigators. Prasugrel compared with clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction (TRITON-TIMI 38): double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2009;373:723–731. 3. Wiviott SD, Antman EM, Braunwald E. Prasugrel. Circulation 2010;122;394-403 4. Wiviott SD, Braunwald E, Angiolillo DJ, et al. Greater clinical benefit of more intensive oral antiplatelet therapy with prasugrel in patients with diabetes mellitus in the TRITON TIMI 38. Circulation 2008; 118: 1626–3 4. Dominick J.Angiolillo DJ, Badimon JJ, .Saucedo JF etal. A pharmacodynamic comparison of prasugrel vs. high-dose clopidogrel in patients with type 2 diabetes mellitus and coronary artery disease: results of the Optimizing anti-Platelet Therapy In diabetes MellitUS (OPTIMUS)-3 Trial. European Heart Journal 2011; 32, 838–846 5. Angiolillo DJ,.Saucedo JF, DeRaad R, et al. Increased Platelet Inhibition After Switching From Maintenance Clopidogrel to Prasugrel in Patients With Acute Coronary Syndromes: Results of the SWAP (SWitching Anti Platelet) Study .J Am Coll Cardiol 2010;56:1017–23)

70


Newer Anticoagulants: Mechanisms of action and recent clinical data Grigoris T Gerotziafas, Ismail Elalamy Service d’Hématologie Biologique Tenon University Hospital, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, France ER2UPMC, Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie, Université Paris VI, France Correspondence to Grigoris T. Gerotziafas, Service d'Hématologie Biologique, Hôpital Tenon, 4, rue de la Chine, 75020, Paris, Cedex 20, France tel: +33156018063, fax: +33156016044, e-mail : grigoris.gerotziafas@tnn.aphp.fr

Heparin was discovered by serendipity in 1914 by Jay McLean, a 24 year old medical student, and was intro- duced into clinical practice in the 1940s. Vitamin K antagonists (VKAs) have been used since the 1950s. Hirudin was isolated from the saliva of leeches which became a therapeutic agent recently in 2000. The fragmentation or the depolymerization of heparin by chemical or enzymatic process led to the preparation of low molecular weight heparins (LMWHs), with a mean molecular weight close to 5,000 vs. 15,000 Daltons for standard heparin or unfractionated heparin. Despite the progress LMWH usage has brought to clinical practice during the last 20 years, the currently available anticoagulants still have important limitations. The VKAs have a delayed onset of action and a narrow therapeutic window. They also require strict laboratory monitoring of their anticoagulant effect, and have significant iatrogenic effects. Otherwise, they are very effective and beneficial from an extended usage point in clinical practice. As for the heparins, both unfractionated and LMWH which need to be administered parenterally, and carry a rare but severe risk of heparin-induced thrombocytopenia (HIP), requiring repeated monitoring of the platelet count. To that end, these drawbacks have encouraged the development of several newer anticoagulant molecules. From a public health standpoint, as well as health economics and pharmaceutical research, the main objective remains in the prevention of vascular ischemic events in non-valvular atrial fibrillation. In this indication the VKAs, in spite of their extremely good efficacy, are only used in approximately 50% of the patients due to the hemorrhagic risk they carry,

71


especially in the elderly. A distinctive characteristic of the newer anticoagulants is their targeted action on a single factor of the coagulation cascade, while older anticoagulant agents such as heparins and VKAs inhibit multiple targets.

Essential characteristics of the newer agents We have highlighted the main characteristics of these newer anticoagulant molecules in Table 1. Their site of action in the blood coagulation process, in which, according to the modern concept, tissue factor/FVIIa complex induces FXa generation leading to the formation of the first traces of thrombin, makes it possible to differentiate the active anticoagulant agents on the initiation phase from the coagulation phase (governed mainly by TF/FVIIafactor tissue, free FXa, and TFPI etc.), as well as on that of the coagulation amplification phase or propagation phase related to the formation of the prothrombinase complex containing the FXa bound to FVa, which then provokes the burst of thrombin formation in the final coagulation phase. This leads to one question which divides the specialists: ‘‘Should we prefer the anticoagulant agents inhibiting FXa to those inhibiting FIIa keeping in mind, that in the animal model, a small number of studies grants a less hemorrhagic activity to the FXa inhibitors than those of the FIIa’’. However the dilemma could be posed from another point of view: which is the intensity of inhibition of each phase of thrombin generation process that warrants optimal benefit / risk ratio? Moreover, timing and dosing of the antithrombotic prophylaxis are crucial parameters for the efficacy and safety of the treatment at least in major orthopedic surgery. Additionally to the single clotting factor target, once defined, it is critical to demonstrate the specificity of the anticoagulant activity of the new agent, its affinity for the target as well as the reversible or non reversible characteristics of its binding to the target. It is also necessary to seek a potential antigenicity effect (given the example of hirudin). The clinical development, after pharmacokinetic and pharmacodynamic studies, requires the demonstration of the efficacy of the product in animal models of venous or arterial thrombosis and safety studies to evaluate the potential risk of bleedings and other adverse effects. In clinical studies in healthy volunteers, a difficulty appears in monitoring the efficacy and the tolerability of escalating doses of these newer anticoagulant agents. As a matter of fact, the usual laboratory tests of coagulation which could evaluate the risk of bleeding are not quite sensitive to these new anticoagulant agents. Thus, Fondaparinux and Idraparinux, two 72


antithrombin dependent specific FXa inhibitors, practically do not modify the prothrombin time (PT) or the activated partial prothrom- plastin time (APTT), even with high doses that could lead to hemorrhagic events. Prolonged PT induced by some of the newer anticoagulant agents such as Rivaroxaban or DU-176b, Melagatran, Dabigatran, etc., cannot be expressed using the INR, which should solely be reserved for the VKAs. An increased INR with these newer active anticoagulant agents targeting only one coagulation factor will not have the same meaning compared to VKAs which inhibit the synthesis of several coagulation factors. It is also interesting to further understand why all molecules having an anti-Xa action have a different effect on routine laboratory tests such as the PT test. For instance, it has been shown that the incapacity of Fondaparinux, an indirect inhibitor of FXa, to prolong the PT test is related to its limited action on free FXa. On the contrary, the direct anti-FXa agents such as Rivaroxaban which prolongs the PT test, acts at the same time on free FXa and on FXa bound to phospholipids within the prothrombinase complex. Moreover, new antithrombotics although having the same target, i.e., specific FXa or specific FIIa inhibitors they do not have similar effect on PT or aPTT, and these observations provide further evidence for the heterogeneity of these drugs. In addition they differ in their capacities to inhibit free or prothrombinase bound factor Xa as well as clot bound factor Xa. For exemple, direct factor Xa inhibitors (such as rivaroxaban and apixaban) are capable to inhibit factor Xa in all its situations whereas indirect FXa inhibitors can inhibit FXa mainly in its free form. The oral route of administration is preferred since the main objective is to replace the VKAs with better tolerated anticoagulant agents with fewer drug-drug interactions and which do not require routine laboratory monitoring. Also, the necessary clinical studies conducted to evaluate the absorption, the bioavailability and the potential effect of concomitant food absorption with these new anticoagulant agents, have revealed that effect on liver function (using liver enzymes as endpoint of potential toxocity) is an additional criterion for the safety of these drugs. The research of cardiovascular complications which could be related to a coagulation rebound effect to the discontinuation of the anticoagulant treatment should not be neglected. And lastly, the research for an antidote, if possible specific, is of much importance, especially when the half- life of the anticoagulant agents is long (1 week for Idraparinux, a modified pentasaccharide). The determination of the therapeutic window is an important stage for the clinical studies. 73


For some mole- cules, such as Dabigatran, there exists a significant inter- dependence between drug titration and the efficacy response based on the thromboembolic event occurrence rates. However, it does not apply to some new anti- coagulant agents, in particular Rivaroxaban that a dose escalation study, with doses up to twelve times the weakest amount used in total knee and in total hip replacement clinical studies did not significantly modify the thrombosis occurrence rate observed by bilateral phlebography.The interpretation of such an observation evokes the existence of a broad therapeutic window which opposes that of VKAs which is very narrow. Similarly, in clinical studies, the bleeding risk which, even if it is often not easily measurable, is better correlated to the administered dose regimen than to the efficacy of these newer antico- agulant agents.

Classification of new anticoagulants It is based on their mechanism of action, by opposing those with direct action to those with indirect action when binding to antithrombin (AT). This action can be irreversible, such as that of hirudin or reversible like that of Dabigatran. It is also important to distinguish the antico-agulant agents that can be administered orally from active anticoagulant compounds that can be given by parenteral route only. The concept of pro-drug must also be taken into account. For instance, Dabigatran etexilate or PradaxaÂŽ is the pro-drug of Dabigatran which would allow its admin- istration orally.

The new anticoagulants in clinical use Thus, of the many molecules currently under clinical development, we will discuss in more detail the two molecules which were recently introduced in Europe: Dabigatran and Rivaroxaban. It should also be noted that a new generation of LMWH ultra-low LMWH (semuloparin) is being developed. Semuloparin, with a molecular weight 2000â&#x20AC;&#x201C;3000 daltons is prepared by partial and controlled depolymerization of porcine mucosal heparin (UFH).

Specific factor Xa inhibitors Fondaparinux is a synthetic, specific antithrombin-dependent inhibitor of factor Xa. Fondaparinux increases the ability of AT III to inhibit factor Xa about 300-fold. The inhibition of 1 U of factor Xa prevents the production of 50 U of thrombin. The half-life of Fondaparinux is approximately 17 h, and lengthens to 20 h in the elderly, which allows its use at a rate of one subcutaneous injection per day. and to a very low inter- and intra-individual 74


variability in pharmacokinetics. No interaction between fondaparinux and platelets has been observed, which makes heparin induced thrombocytopenia (HIT) unlikely. For this reason monitoring of platelet count is not recommended in patients treated with fondaparinux. Moreover, fondaparinux could be an alternative antithrombotic treatment in patients with HIT, if the recommended treatments are not available. Multicenter clinical studies performed in major orthopedic surgery, demonstrated the superior efficacy of Fondaparinux over enoxaparin in patients undergoing total hip replacement (THR) and total knee replacement (TKR), however at the expense of a moderate increase in the inci- dence of bleeding events. In these studies, the first injection of Fondaparinux was given 4 ± 2 h after the end of the surgery. A post-hoc analysis showed that delaying the first subcutaneous injection of Fondaparinux to 6–8 h after closure of the surgical wound, reduced its increased incidence of bleeding events without compromising its efficacy. The PEGASUS clinical study in abdominal surgery and the ARTEMIS study including hospitalized high-risk medical patients were favorable, widening the Fondaparinux indications. Based on the results of these trials prophylaxis with 2,5 mg of fondaparinux administered daily for 10 days or until hospital dicharge is recommended for patients undergoing abdominal surgery or patients hospitalised for acute medical illness. Two pivotal clinical trials, MATISSE DVT and MATISSE EP have established the clinical efficacy and safety of the 7.5 mg daily therapeutic dose among patients whose body weight ranges between 50 and 100 kg . A 5 mg daily therapeutic dose is recommended for patients weighting less than 50 kg and 10 mg for those above 100 kg. In thromboprophylaxis in surgical as well as in medical patients, the recommended dose is 2.5 mg while in the treatment of a major confirmed deep venous thrombosis (DVT) or of a pulmonary embolism (PE), the daily therapeutic dose is 7.5 mg. The effect of fondaparinux in patients with NSTE-ACS was investigated in the OASIS 5 study, a multicentre, randomised, double blind, double dummy trial, which enrolled 20 078 patients with unstable angina and NSTEMI. The target was to prove noninferiority of fondaparinux compared to enoxaparin in the treatment of NSTE-ACS as well as to evaluate the impact of fondaparinux on major bleeding complications. Patients were randomised to receive fondaparinux 2.5 mg once daily subcutaneously (sc) up to day 8 or to receive standard dose bodyweight adjusted enoxaparin (1 mg/kg sc twice daily for 2–8 days). In case of renal insufficiency (creatinine clearance <30 ml/min) LMWH dosage was adapted to 1 mg/kg sc once daily. Non-inferiority of fondaparinux versus enoxaparin was confirmed as no difference was found with respect to the primary composite efficacy end point (death, MI or refractory ischaemia) in the first 9 days (5.8% vs 5.7%), and to the secondary end point 75


(death or MI after 9 days: 4.1% vs 4.1%), respectively. Noteworthy, the mortality rate was statistically lower after 30 days in the fondaparinux treated patients (2.9% vs 3.5%; hazard ratio (HR) 0.83; p=0.02), a finding which was also seen after 6 months (5.8% vs 6.5%; HR 0.89; p=0.05).

Rivaroxaban directly and selectively inhibits free factor Xa and factor Xa associated with the prothrombinase complex. It has a > 10,000-fold greater selectivity for factor Xa than for other serine proteases. Plasma protein binding in humans is approximately 92–95%, with serum albumin being the main binding component. In a study investigating the effect on clot structure, rivaroxaban was shown to increase clot permeability and degradability in whole blood and plasma clots. Food delayed rivaroxaban (at the 10 mg dose) time to maximum concentration and area under the curve, but these findings were not thought to be clinically relevant. Rivaroxaban has no clinically relevant drug - drug interactions with frequently used concomitant medications such as naproxen, clopidogrel, acetylsalicylic acid, digoxin or atorvastatin. Concomitant administration of rivaroxaban with ketoconazole or ritonavir is contraindicated because plasma levels of rivaroxaban might be dangerously elevated. In the phase III RECORD trial programme, including over 12,000 patients, rivaroxaban 10 mg od was compared with enoxaparin regimens for VTE prevention after total hip or knee arthroplasty (THA/TKA). The primary efficacy outcome was the composite of any DVT, nonfatal PE and all-cause mortality. In RECORD1 (patients undergoing THA) rivaroxaban for 31– 39 days significantly reduced the rate of the primary efficacy outcome when compared with enoxaparin 40 mg od for 31–39 days. A similar result was found in RECORD2 (also in patients undergoing THA), which compared rivaroxaban for 31–39 days with enoxaparin 40 mg od for 10–14 days.50 In RECORD3 and RECORD4 (patients undergoing TKA), the rate of the primary efficacy outcome was significantly lower for rivaroxaban compared with enoxaparin regimens (40 mg od or 30 mg bid, respectively) for a treatment period of 10–14 days. Rates of major bleeding did not differ significantly between the study drugs in any of the four trials. Based on these trials, rivaroxaban (10 mg od) has been approved in more than 100 countries for VTE prevention after elective hip or knee replacement in adult patients. To assess the efficacy and safety of rivaroxaban for the treatment of VTE, two trials were performed in parallel: EINSTEIN DVT compared rivaroxaban (15 mg bid for 21 days followed by 20 mg od for the intended treatment period of 3, 6 or 12 months) with standard of care (LMWH/VKA) in patients with DVT without symptomatic PE; and EINSTEIN EXT compared rivaroxaban (20 mg od for 6 or 12 months) with placebo in patients who had received 6–12 months of treatment for VTE. In 76


EINSTEIN DVT, the rate of symptomatic recurrent VTE (the primary efficacy outcome for both studies) was 2.1% in the rivaroxaban group versus 3.0% in the standard care group (p < 0.001 for non-inferiority). First major or clinically relevant bleeding occurred in 8.1% of patients in both groups. In EINSTEIN EXT, 1.3% of patients in the rivaroxaban group and 7.1% of patients in the placebo group had symptomatic recurrent VTE (p < 0.001; 82% relative risk reduction). The occurrence of major bleeding was 0.7% in the rivaroxaban group and none in the placebo group. A trial in patients with PE with or without symptomatic DVT (EINSTEIN PE) compares the same treatment regimens as EINSTEIN DVT. The MAGELLAN study was completed in October 2010 and compared rivaroxaban with enoxaparin for the prevention of VTE in medically ill patients, including those with active cancer. The MAGELLAN study showed that administration of rivaroxaban had similar efficacy with enoxaparin but it was associated with significantly higherfrequency of bleeding. For stroke prevention in patients with AF, ROCKET-AF a total of 14,264 patients with AF were randomised in a double-blind, double dummy manner to receive either rivaroxaban 20 mg QD (15 mg QD if creatinine clearance was between 30–49 ml/min) or dose adjusted warfarin (INR 2.0–3.0). Inclusion criteria were documented AF within six months prior randomisation and at least two risk factors for stroke. Patients with a CHADS2 score of 1 were not enrolled and only 13% of all patients had a CHADS2 score of 2, whilst all other patients (87% of all) enrolled in ROCKET AF had a CHADS2 score of ≥3 (9). The primary endpoint of stroke and non-CNS embolism occurred in 2.12% per year in patients treated with rivaroxaban and in 2.42% of patients treated with warfarin (p=0.117). Non-inferiority was established with an on-treatment analysis, and rivaroxaban was clearly non-inferior to warfarin; however, when assessed with an intention to treat analysis for superiority, rivaroxaban did not reach noninferiority criteria compared to warfarin (hazard ratio [HR] 0.88, 95% confidence interval [CI] 0.74–1.03) although superiority was achieved with the less conservative superiority on-treatment analysis (HR 0.79, 95%CI 0.65–0.95) (9). Major bleeding occurred in 3.6% of patients in the rivaroxaban group versus 3.45% in the warfarin treated group (p=0.576). The rate of intracranial haemorrhage was significantly lower with rivaroxaban treatment compared to warfarin treatment (0.49% vs. 0.74%, p=0.019). In the ATLAS ACS TIMI 51 trial, patients with ACS receive rivaroxaban or placebo, in addition to standard care, for the prevention of cardiovascular events.

Specific thrombin inhibitors Dabigatran is a specific, competitive, and reversible direct thrombin inhibitor that is administered as the oral prodrug dabigatran etexilate. Dabigatran is formed by the rapid esterase-catalyzed conversion of dabigatran etexilate via two intermediary prodrugs. 77


Dabigatran binds to the active site of thrombin (Ki 4.5 nM) by hydrophobic interaction, thereby inhibiting the cleavage of fibrinogen to fibrin, and blocking the final step of the coagulation process, and thus thrombus formation. Dabigatran inhibits both free and fibrinbound thrombin. The prodrug dabigatran etexilate is absorbed rapidly, but has low oral bioavailability (approximately 6.5%). Peak plasma concentrations of dabigatran occur approximately 2 hours after administration, and steady-state conditions are reached within 3 days after multiple dosing. The average terminal elimination half-life of dabigatran is 15 hours, protein binding is moderate (25%–30%), and the compound is cleared predominantly via the renal pathway. The antithrombotic potential of dabigatran for VTE prevention following THR or TKR was investigated in a double-blind, randomized, phase II doseranging study, BISTRO II. Based on the results of BISTRO II, dabigatran (220 mg or 150 mg od) was compared with enoxaparin 40 mg od, for VTE prevention for 35 days in patients after THR in the phase III RE-NOVATE study. In this study, the primary endpoint of noninferiority to enoxaparin was met; the primary outcome (deep vein thrombosis [DVT], pulmonary embolism [PE], and all-cause mortality) occurred in 8.6% and 6.0% of patients receiving 150 and 220 mg oral dabigatran etexilate od, respectively, compared with 6.7% of patients receiving enoxaparin. The rate of major bleeding was 1.3% and 2.0% in the 150 and 220 mg od dabigatran etexilate arms, respectively, compared with 1.6% in the enoxaparin group. The efficacy and safety of dabigatran for VTE prevention after TKR was evaluated in two phase III studies: RE-MODEL and RE-MOBILIZE. In the RE-MODEL study, 2183 patients were randomized to receive dabigatran etexilate 150 or 220 mg od, or enoxaparin 40 mg od for 6–10 days. The primary efficacy outcome (a composite of total VTE and mortality) occurred in 37.7% of the enoxaparin group compared with 36.4% and 40.5% of the dabigatran 220 and 150 mg groups, respectively. The incidence of major bleeding was similar between the three groups. Overall, both doses of dabigatran were non-inferior to enoxaparin, with a similar safety profile. However, in the RE-MOBILIZE study, non-inferiority of dabigatran to enoxaparin was not demonstrated. In this study, 2596 patients were randomized to either dabigatran 150 or 220 mg od or enoxaparin 30 mg bid for 12–15 days. The incidence of the primary outcome was 33.7%, 31.1% and 25.3%, respectively. The largest component of the primary outcome, distal DVT, occurred in 30.5% of patients receiving dabigatran 150 mg od, 27.6% of patients receiving dabigatran 220 mg od, and 23.0% of patients receiving enoxaparin. The incidence of major bleeding events was 0.6% for both dabigatran 150 and 220 mg and 1.4% for enoxaparin. In a pooled analysis of the RE-MODEL, RE-MOBILIZE, and RE-NOVATE studies, major VTE and VTE-related death occurred in 3.3% of the 78


enoxaparin group versus 3.0% of the dabigatran etexilate 220 mg group and 3.8% of the dabigatran etexilate 150 mg group. Major bleeding events were infrequent, and occurred at similar rates across all groups: enoxaparin 1.4%, dabigatran etexilate 220 mg 1.4%, and dabigatran etexilate 150 mg 1.1%. The efficacy of dabigatran etexilate in preventing thromboembolism in atrial fibrillation was addressed by two main clinical trials, namely the PETRO study and RE-LY study. The Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) study was a phase III, noninferiority trial comparing the clinical efficacy of two fixed doses of dabigatran etexilate (110 mg or 150 mg twice daily), each administered in a blinded manner, with openlabel use of warfarin in patients who had atrial fibrillation and were at increased risk for stroke (Connolly et al., 2009). All subjects had at least one of the following risk factors, including previous stroke or TIA, LVEF ≤40%, New York Heart Association (NYHA) class II or higher heart failure symptoms, age ≥75 years or age 65–74 years plus DM, hypertension, or coronary artery disease. A total of 18,113 patients were recruited from 951 clinical centers in 44 countries. The mean CHADS2 score of the whole study population was 2.1 (2.1 ± 1.1 for dabigatran etexilate 110 mg groups. 2.2 ± 1.2 for dabigatran etexilate 150 mg group vs. 2.1 ± 1.1 for warfarin group). The median duration of the follow-up period was 2.0 years. The incidence of stroke or systemic embolism was 1.69% per year in the warfarin group, as compared with 1.53% per year in the dabigatran etexilate 110 mg twice daily group (relative risk 0.91; 95% CI 0.74 to 1.11; p b 0.001 for noninferiority) and 1.11% per year in the dabigatran etexilate 150 mg twice daily group (relative risk 0.66; 95% CI 0.53 to 0.82; p b 0.001 for superiority). Major bleeding rate was 3.36% per year in the warfarin group, as compared with 2.71% per year in the dabigatran etexilate 110 mg group (p = 0.003) and 3.11% per year in the 150 mg group (p = 0.31). The incidence of haemorrhagic stroke was significantly lower with dabigatran etexilate (0.12% and 0.1% per year with 110 mg and 150 mg group respectively, as compared with 0.38% per year in the warfarin group, pb0.001 for both). There was also a trend towards better survival in patients receiving dabigatran etexilate. Mortality rate was 4.13% per year in the warfarin group, as compared with 3.75% per year with 110 mg of dabigatran (p = 0.13) and 3.64% per year with 150 mg of dabigatran (p = 0.051). In summary, both dabigatran doses were noninferior to warfarin in terms of prevention of stroke or systemic embolism in patients with non-valvular AF. Dabigatran 150 mg twice daily was superior to warfarin with respect to stroke or systemic embolism, while the 110 mg twice daily dose was superior to warfarin with a significantly lower risk of major bleeding. 79


Dabigatran etexilate is currently undergoing a large phase III program for the evaluation of its efficacy and safety in the acute treatment end in the secondary prevention of VTE. The RE-COVER trial evaluated dabigatran for 6 month treatment of acute symptomatic VTE, while the RE-MEDY and the RE-SONATE trials are recruiting patients who have been successfully treated with standard doses of an approved anticoagulant for three to six months or who have completed 6 to 18 months of treatment with vitamin K antagonist for confirmed acute symptomatic VTE, respectively. The RECOVER study was published at the end of 2009. Patients with acute VTE, DVT and/or PE, who were initially treated with parenteral anticoagulants, were randomized to receive dabigatran etexilate, administered at a dose of 150 mg twice daily, or dose adjusted warfarin (international normalized ratio of 2.0 to 3.0). The primary outcome of the study was the 6-month incidence of recurrent symptomatic, objectively confirmed VTE and related deaths. Thirty of the 1,274 (2.4%) dabigatran patients, as compared with 27 of the 1,265 (2.1%) warfarin patients, had recurrent VTE. The difference in risk was 0.4 percentage points (95% confidence interval, -0.8-1.5). The hazard ratio with dabigatran was 1.10 (95% confidence interval, 0.65-1.84). Major bleeding episodes occurred in 20 (1.6%) dabigatran patients and in 24 (1.9%) warfarin patients (hazard ratio with dabigatran, 0.82; 95% CI, 0.45-1.48), and episodes of any bleeding were observed in 205 (16.1%) dabigatran patients and in 277 (21.9%) warfarin patients (hazard ratio with dabigatran, 0.71; 95% confidence interval, 0.59-0.85).

Discussion Unfractionated standard heparin (UF) and vitamin K antagonists (VKA) have been routinely used for more than 50 years. During this time interval, the advent of the low molecular weight heparins (LMWH) in 1987 and their considerable success made it possible to use them effec- tively and safely in clinical practice routinely. Nevertheless, the use of LMWHs, requiring to be administered by the parenteral route, and the iatrogenicity of AVKs, the only advantage over LMWHs, is to be administered orally, have both indisputable drawbacks. However, the hemi- synthetic, ultra-low weight heparin semulparin could replace at least enoxaparin for which several generics are available in different countries. The characteristics of the ideal antithrombotic agent have been well defined and are highlighted in Table 2. In light of these ideal characteristics, we can easily understand the many challenges in the efforts to develop a better anticoagulant agent, especially for the increasingly elderly patient population suffering from atrial fibrillation (approximately 10% of elderly subjects 80 year-old or older). Indeed, in spite of the well-demonstrated efficacy of the AVKs, nearly 80


50% of intended to treat patients do not receive any AVK treatment for fear of the potential associated hemorrhagic risk and the difficulties of the laboratory monitoring necessary to maintain the patient INR within precise limits. In hip surgery (total prosthesis and fracture) patients, a prolonged treatment of 4â&#x20AC;&#x201C;5 weeks would be easier to comply with, using an oral antithrombotic agent rather than with a LMWH administered by parenteral route. At present, orthopedic surgeons are more interested in drugs with increasing safety than with greater efficacy and the use of Rivaroxan or Dabigatran in real life will tell if significant progress in this direction has been achieved. Needless to say that newer drugs could progressively replace VKA in the treatment of VTE and in patients with non valvular atrial fibrillation. It is obvious that the search for new antithrombotic agents is scientifically rewarding but tremendously expensive, generated significant improvements in managing patients and reducing the surgery-induced thromboembolic risk leading to eliminate the occurrence fatal pulmonary embolism. The two molecules Dabigatran and Rivaroxaban have characteristics which bring them closer to that of the ideal antithrombotic agent.

81


Table 1. Main characteristics of the newer anticoagulants Origin and mode of preparation Site and mechanism of action, single or multiple targets? Direct or indirect action Specificityâ&#x20AC;&#x201D;potential antigenicity Clinical development: Administration route: parenteral, and/or oral... Pharmacokinetic characteristicsâ&#x20AC;&#x201D;onset of the anticoagulant activity after treatment initiation and duration of anticoagulant action after treatment discontinuation Metabolism, food and drugâ&#x20AC;&#x201C;drug interactions Efficacy on venous and/or arterial thrombosis Laboratory monitoring? Effect on coagulation tests Hemorrhagic and other adverse events, hepatic renal toxicity, cardiovascular adverse events (coagulation rebound) Specific and non-specific antidotes (efficacy et safety)

Table 2. Characteristics of the ideal antithrombotic agent oral route of administration rapid onset of action predictable anticoagulant effect broad therapeutic window balanced benefits/risk ratio (high efficacy, low hemorrhagic rate) no interference with food and other co-administered drugs no routine laboratory monitoring required available specific antidote affordable cost

82


Ανηαγωνιζηέρ ηος αιμοπεηαλιακού ςποδοσέα GP IIb/IIIa: Έσοςν θέζη ζηην νεώηεπη ανηιαιμοπεηαλιακή θαπμακολογία; Εμμανοςήλ Βαβοςπανάκηρ Επίκοςπορ Καθηγηηήρ Καπδιολογίαρ Νεώηεπα δεδομένα ζηη σπήζη ηων ανηαγωνιζηών ηων ςποδοσέων ΙΙb/ΙΙΙa Η ελεξγνπνίεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ απνηειεί ηνλ θύξην παζνθπζηνινγηθό κεραληζκό ηεο δεκηνπξγίαο θαη επέθηαζεο ηνπ ζξόκβνπ ζε αζζελείο κε νμέα ηζραηκηθά ζύλδξνκα. Είλαη ινηπόλ ινγηθό ε ρξήζε ησλ αληαγσληζηώλ ησλ ππνδνρέσλ ΙΙb/IIIa (ΑΥ ΙΙb/IIIa) ησλ αηκνπεηαιίσλ (Τηξνθηκπάλε, Επηηθηκπαηίδε, Ακπζημηκάκπε) λα απνηειιεί ζπκπιεξσκαηηθή ζεξαπεία ηδηαίηεξα ζηνπο πςεινύ θηλδύλνπ αζζελείο. Η ζπζηεκαηηθή ρνξήγεζε ζεηελνππξηδηλώλ, ε εμέιημε ησλ από ηνπ ζηόκαηνο ρνξεγνύκελσλ αληηαηκνπεηαιηαθώλ θαξκάθσλ θαη ε πξνζζήθε λεσηέξσλ αιιά θαη ε ρξήζε ησλ stent ζε επξεία θιίκαθα ε αλαγθαηόηεηα ησλ ΑΥ ΙΙb/IIIa έρεη ηεζεί ππό ακθηζβήηεζε. 1) Ππογπαμμαηιζμένη αγγειοπλαζηική θόπηιζη με 600 mg κλοπιδογπέληρ Δελ ζπληζηάηαη [1]ε ρνξήγεζε ΑΥ ΙΙb/IIIa, ζε αζζελείο πνπ έρνπλ θνξηηζζεί ηνπιάρηζηνλ πξηλ από 2 ώξεο κε θινπηδνγξέιε 600 mg γηαηί νη αηκνξξαγηθέο επηπινθέο είλαη πεξηζζόηεξεο θαη αληηζηαζκίδνπλ πηζαλά αληη-ηζραηκηθά νθέιε. Η ίδηα νδεγία ηζρύεη θαη γηα ηνπο αζζελείο κε ζαθραξώδε δηαβήηε. Σπληζηώληαη κόλν αλ ππάξρνπλ επηπινθέο πνπ απαηηνύλ ηελ ρξήζε ηνπο (ζξόκβνο, επεξεαζκέλε ελδνζηεθαληαία ξνή), ή αλ νη αζζελείο δελ έρνπλ θνξηηζζεί κε θινπηδνγξέιε 600 mg πξόηεξα [2]. 2) Έμθπαγμα ηος μςοκαπδίος σωπίρ ανάζπαζη ηος διαζηήμαηορ ST Η πξώηκε ρνξήγεζε ησλ ΑΥ ΙΙb/IIIa, δελ πξνζθέξεη όθεινο ζε ζρέζε κε ηελ εθιεθηηθή ρνξήγεζε θαηά ηελ δηάξθεηα ηεο αγγεηνπιαζηηθήο [3] ζε αζζελείο κε έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ ρσξίο αλάζπαζε ηνπ δηαζηήκαηνο ST. Η ελ ιόγσ ηαθηηθή πξέπεη λα ζπλδπάδεηαη κε ζρεηηθά πξώηκε επεκβαηηθή ζεξαπεία. [4] Όπσο πξνθύπηεη από ηελ κειέηε ISAR-REACT 2 ζε αζζελείο κε νμέα ηζραηκηθά ζύλδξνκα, ε ρνξήγεζε ακπζημηκάκπε, κεηά ηελ θόξηεζε κε θινπηδνγξέιε 600 mg παξέρεη πξόζζεην όθεινο ρσξίο λα πξνθαιεί ζεκαληηθή αύμεζε ησλ αηκνξξαγηώλ, αιιά κόλν ζηνπο αζζελείο κε ηξνπνλίλε ζεηηθή.[5]

83


Σηε κειέηε TRITON – TIMI 38 [6] ε ζπγρνξήγεζε αληαγσληζηώλ ησλ ππνδνρέσλ ΙΙb/IIIa κε αζπηξίλε θαη θινπηδνγξέιε ή πξαζνπγξέιε αλήιζε ζε πνζνζηό 55 %. Σηελ κειέηε απηή ην όθεινο από ηελ ρνξήγεζε ηεο πξαζνπγξέιεο ήηαλ αθόκα πνηό εκθαλέο κε ηελ ζπγρνξήγεζε αληαγσληζηώλ ησλ ππνδνρέσλ ΙΙb/IIIa. Η ειιάησζε ηνπ θηλδύλνπ από ηελ ρνξήγεζε πξαζνπγξέιεο ήηαλ 0,78 (p=0,026),αιιά κεηώζεθε επηπιένλ ζην 0,76 (p=0,001) όηαλ πξνζηέζεθαλ ΑΥ ΙΙb/IIIa. Αληίζηνηρν πξόζζεην όθεινο πξνθύπηεη θαη από ηελ κειέηε PLATO[7] κε ηελ ρνξήγεζε tricagrerol θαη ΑΥ ΙΙb/IIIa (~35% ησλ αζζελώλ έιαβαλ ΑΥ ΙΙb/IIIa . 3) Οξύ έμθπαγμα ηος μςοκαπδίος με ανάζπαζη ηος διαζηήμαηορ ST Η ηπραηνπνηεκέλε κειέηε FINESSE [8] δελ έδεημε όθεινο από ηελ ρξήζε ησλ ΑΥ ΙΙb/IIIa αιιά ππαξρνπλ θαηαγξαθέο (registries), κεηαλαιύζεηο θαη αλαιύζεηο ππν-νκάδσλ από πξννπηηθέο κειέηεο πνπ δείρλνπλ νθέιε.[9-12] Σηελ ηπραηνπνηεκέλε κειέηε On –TIME 2 [13] κειεηήζεθαλ αζζελείο κε νμύ έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ κε αλάζπαζε ηνπ δηαζηήκαηνο ST πνπ ππεβιήζεθαλ ζε πξσηνγελή αγγεηνπιαζηηθή. Η ηδηαηηεξόηεηα ηεο κειέηεο είλαη όηη νη αζζελείο ζην αζζελνθόξν ή ζην λνζνθνκείν πνπ εκθαλίζηεθαλ αξρηθά θαη όινη έιαβαλ είηε πςειή δόζε ηηξνθηκπάλεο είηε εηθνληθό θάξκαθν κε ηελ δηάγλσζε ηνπ νμένο έκθξάγκαηνο ηνπ κπνθαξδίνπ. Όινη νη αζζελείο έιαβαλ 600 mg θινπηδνγξέιεο θαη 350 mg αζπηξίλε. Η ππνρώξεζε ηεο αλάζπαζεο ηνπ δηαζηήκαηνο ST ήηαλ ζεκαληηθά κεγαιύηεξε ζηελ νκάδα ηεο Τηξνθηκπάλεο πξηλ θαη 60 ιεπηά κεηά ηελ αγγεηνπιαζηηθή. Σηνλ έλα ρξόλν ζε αζζελείο πνπ ππνβιήζεθαλ ζε πξσηνγελή αγγεηνπιαζηηθή (ην 84 % ησλ αζζελώλ ηεο κειέηεο ) ε ζλεηόηεηα είρε ηελ ηάζε λα ειαηησζεί ζηηο 30 εκέξεο (p=0.051) θαη ζεκαληηθά ζηνλ έλα ρξόλν (p=0.08). Ιδηαίηεξα επσθειήο ήηαλ ε ρνξήγεζε ηηξνθηκπάλεο όηαλ απηή γηλόηαλ ζύληνκα από ηελ έλαξμε ησλ ζπκπησκάησλ. Αληίζεηα ε κειέηε BRAVE-3 [14] δελ έδεημε νθέιε από ηελ ζπγρνξήγεζε ακπζημηκάκπεο θαη επαξίλε κεηά από πξν θόξηηζε κε 600 mg θινπηδνγξέιεο ζην ηκήκα επεηγόλησλ πεξηζηαηηθώλ, δελ έδεημε ειάηησζε ηνπ κεγέζνπο ηνπ εκθξάγκαηνο νύηε βειηίσζε ζηελ έθβαζε ησλ αζζελώλ. Τν αλ ε ελδνζηεθαληαία ρνξήγεζε πιενλεθηεί από ηελ ελδνθιεβηα ζε αζζελείο κε νμύ έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ κε αλάζπαζε ηνπ δηαζηήκαηνο ST κειεηήζεθε ζηελ CICERO [15] Η κειέηε έδεημε θαιύηεξε κπνθαξδηαθή αηκάησζε κε ηελ ελδνζηεθαληαία ρνξήγεζε ακπζημηκακπεο αληη ηεο ελδνθιέβηαο.

84


Σπλπεξαζκαηηθά, ηα θιηληθά δεδνκέλα είλαη εηεξνγελή όζνλ αθνξά ηελ απνηειεζκαηηθόηεηα ηεο πξώηκεο ρνξήγεζεο ησλ αληαγσληζηώλ ησλ ππνδνρέσλ ΙΙb/IIIa ησλ αηκνπεηαιίσλ ζε αζζελείο κε νμύ έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ κε αλάζπαζε ηνπ δηαζηήκαηνο ST.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Kastrati, A., et al., A clinical trial of abciximab in elective percutaneous coronary intervention after pretreatment with clopidogrel. N Engl J Med, 2004. 350(3): p. 232-8. 2. Silber, S., et al., Guidelines for percutaneous coronary interventions. The Task Force for Percutaneous Coronary Interventions of the European Society of Cardiology. Eur Heart J, 2005. 26(8): p. 804-47. 3. Giugliano, R.P., et al., Early versus delayed, provisional eptifibatide in acute coronary syndromes. N Engl J Med, 2009. 360(21): p. 2176-90. 4. Mehta, S.R., et al., Early versus delayed invasive intervention in acute coronary syndromes. N Engl J Med, 2009. 360(21): p. 2165-75. 5. Kastrati, A., et al., Abciximab in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention after clopidogrel pretreatment: the ISAR-REACT 2 randomized trial. Jama, 2006. 295(13): p. 1531-8. 6. O'Donoghue, M., et al., The efficacy and safety of prasugrel with and without a glycoprotein IIb/IIIa inhibitor in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous intervention: a TRITONTIMI 38 (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel-Thrombolysis In Myocardial Infarction 38) analysis. J Am Coll Cardiol, 2009. 54(8): p. 678-85. 7. Wallentin, L., et al., Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med, 2009. 361(11): p. 1045-57. 8. Ellis, S.G., et al., Facilitated PCI in patients with ST-elevation myocardial infarction. N Engl J Med, 2008. 358(21): p. 2205-17. 9. De Luca, G., et al., Early glycoprotein IIb-IIIa inhibitors in primary angioplasty (EGYPT) cooperation: an individual patient data meta-analysis. Heart, 2008. 94(12): p. 1548-58. 10. Huber, K., et al., Use of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in primary percutaneous coronary intervention: insights from the APEX-AMI trial. Eur Heart J. 31(14): p. 1708-16. 11. Montalescot, G., et al., Early vs late administration of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in primary percutaneous coronary intervention of acute ST-segment elevation myocardial infarction: a meta-analysis. Jama, 2004. 292(3): p. 362-6. 12. Rakowski, T., et al., Early abciximab administration before transfer for primary percutaneous coronary interventions for ST-elevation myocardial infarction reduces 1-year mortality in patients with high-risk profile. Results from EUROTRANSFER registry. Am Heart J, 2009. 158(4): p. 569-75. 13. ten Berg, J.M., et al., Effect of early, pre-hospital initiation of high bolus dose tirofiban in patients with STsegment elevation myocardial infarction on short- and long-term clinical outcome. J Am Coll Cardiol. 55(22): p. 2446-55. 14. Mehilli, J., et al., Abciximab in patients with acute ST-segment-elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention after clopidogrel loading: a randomized double-blind trial. Circulation, 2009. 119(14): p. 1933-40. 15. Gu, Y.L., et al., Intracoronary versus intravenous administration of abciximab in patients with ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention with thrombus aspiration: the comparison of intracoronary versus intravenous abciximab administration during emergency reperfusion of ST-segment elevation myocardial infarction (CICERO) trial. Circulation. 122(25): p. 2709-17.

85


Αληίζηαζε ζηελ Κιοπηδογρέιε Μεταληζκοί, Δργαζηερηαθή Γηερεύλεζε θαη Κιηληθή ΢εκαζία Κωλζηαληίλος ΢ηράηος Γηεσζσληής Α’ Καρδηοιογηθής Κιηληθής ΤΓΔΙΑ ΠΟΛΙ΢ Γελ. Νοζοθοκείο ΜΗΣΔΡΑ Η θινπηδνγξέιε ζε ζρέζε κε ηελ αζπηξίλε απνηειεί ηνπιάρηζηνλ ηζνδύλακεο απνηειεζκαηηθόηεηαο θαη ειαθξώο θαιύηεξεο αζθάιεηαο θάξκαθν σο κνλνζεξαπεία γηα ηε δεπηεξνγελή πξόιεςε ησλ κεηδόλσλ αζεξνζξνκβσηηθώλ θαξδηαγγεηαθώλ ζπκβακάησλ.1 Καη ζε ζπλδπαζκό κε ηελ αζπηξίλε, σο κέινο ηεο δηπιήο αληηαηκνπεηαιηαθήο αγσγήο, κεηώλεη πεξίπνπ θαηά 20% ηα κείδνλα θαξδηαγγεηαθά ζπκβάκαηα πνπ αθνινπζνύλ ηα νμέα ζηεθαληαία ζύλδξνκα2 ή ηελ αγγεηνπιαζηηθή ησλ ζηεθαληαίσλ αξηεξηώλ.3-6 Ωζηόζν, έλα πνζνζηό πεξί ην 10% ησλ ζεξαπεπόκελσλ εμαθνινπζεί λα παξνπζηάδεη ζξνκβσηηθά ζπκβάκαηα.2-6 Καη ην πνζνζηό απηό είλαη αξθεηά κεγαιύηεξν ζε νξηζκέλεο ππννκάδεο αζζελώλ. Εγείξεηαη σο εθ ηνύηνπ ην εξώηεκα γηα ην θαηά πόζν ε εκθάληζε απηώλ ησλ κεηδόλσλ αγγεηαθώλ ζπκβακάησλ ζε αζζελείο κε δηεγλσζκέλε ζηεθαληαία λόζν πνπ βξίζθνληαη ππό δηπιή αληηαηκνπεηαιηαθή ζεξαπεία, πνπ πεξηιακβάλεη θαη ηελ θινπηδνγξέιε, νθείιεηαη ζε αλεπαρθή θαηαζηοιή ηες αηκοπεηαιηαθής ιεηηοσργίας ζε θάπνηεο εηδηθέο θαηεγνξίεο αζζελώλ ή ζε θαηαζηάζεης ηες λόζοσ κε κεγαιύηερε επηζεηηθόηεηα. Εδώ ζα πξέπεη λα ηνληζηεί όηη ε αζεξνζξόκβσζε είλαη κηα πνιύπινθε θαη πνιππαξαγνληηθή δηεξγαζία θαη όηη ν απνθιεηζκόο ελόο εθ ησλ κεραληζκώλ ηεο – γηα παξάδεηγκα ηεο ιεηηνπξγίαο ησλ αηκνπεηαιίσλ – αλ θαη ζεκαληηθόο, δελ κπνξεί λα θαηαξγήζεη πιήξσο ηελ όιε δηεξγαζία θαη ηηο ζπλέπεηέο ηεο. Ωο εθ ηνύηνπ, ηα αληηαηκνπεηαιηαθά θάξκαθα, παξά ηε ζσζηή ρξήζε ηνπο ζύκθσλα κε ηηο ζύγρξνλεο νδεγίεο ηεο δεπηεξνγελνύο πξνιήςεσο, δελ πξέπεη λα αλακέλεηαη όηη κπνξνύλ λα ζώζνπλ όινπο ηνπο αζζελείο απ’ όιεο ηηο αζεξνζξνκβσηηθέο επηπινθέο. Τν ίδην ζπκβαίλεη θαη κε άιια θάξκαθα όπσο ηα ππνιηπηδαηκηθά θαη ηα αληηππεξηαζηθά. Η εκθάληζε ηέηνησλ θαξδηαγγεηαθώλ ζπκβακάησλ, παξά ηε ρξήζε θαξκάθσλ πνπ δίλνληαη γηα ηελ πξόιεςή ηνπο, νξίδεηαη γεληθώο από κεξηθνύο σο ‘απνηπρία ζεξαπείαο’ θαη απηό βέβαηα ρσξίο θαλ ηνλ ππαηληγκό πεξί θάπνηαο ζρέζεσο αηηίαο-αηηηαηνύ κεηαμύ ηεο αθαηάιιειεο ή αλεπαξθνύο ρξήζεο θάπνηνπ θαξκάθνπ θαη ησλ επαθόινπζσλ θιηληθώλ ζπκβακάησλ. Ωζηόζν, όζνλ αθνξά ζηα ππνιηπηδαηκηθά θαη ηα αληηππεξηαζηθά, ε παξαθνινύζεζε ηεο απνηειεζκαηηθόηεηάο ησλ γίλεηαη εύθνια θαη αμηόπηζηα κε ηνλ πεξηνδηθό πξνζδηνξηζκό ησλ επηπέδσλ ησλ ιηπηδίσλ θαη

86


ηεο αξηεξηαθήο πηέζεσο αληίζηνηρα. Τσλ πξνζδηνξηζκώλ απηώλ κπνξεί λα αθνινπζήζεη ηξνπνπνίεζε ή αλαπξνζαξκνγή ηεο δόζεο ησλ θαξκάθσλ έηζη ώζηε λα επηηεπρζεί ν άξηζηνο έιεγρνο ηνπ εθάζηνηε ζεξαπεπηηθνύ ζηόρνπ. Όζνλ όκσο αθνξά ζηα αληηαηκνπεηαιηαθά θάξκαθα, ε κέηξεζε ηεο επίδξαζήο ησλ δελ έρεη θζάζεη ζε ηέηνην επίπεδν ηππνπνίεζεο πνπ λα είλαη θαηάιιειν γηα επρεξή ρξήζε ζηελ θαζεκεξηλή θιηληθή πξάμε θαη εμαθνινπζεί αθόκα λα παξακέλεη θπξίσο σο έλα εξεπλεηηθό εξγαιείν κεηά από 30 ρξόληα εληαηηθήο δνπιείαο.7 Η ΔΤΡΔΙΑ ΓΙΑ΢ΠΟΡΑ ΣΗ΢ ΑΠΑΝΣΗΣΙΚΟΣΗΣΑ΢ ΣΧΝ ΑΙΜΟΠΔΣΑΛΙΧΝ ΢ΣΗΝ ΚΛΟΠΙΓΟΓΡΔΛΗ H θακπύιε αληαπόθξηζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ ζε κηα ζπγθεθξηκέλε δόζε θινπηδνγξέιεο έρεη όια ηα ραξαθηεξηζηηθά κηαο θαλνληθήο θαηαλνκήο.8 Να ζεκεησζεί, όκσο, όηη ε πςειόηεξε αληηαηκνπεηαιηαθή δξάζε παξαηεξείηαη κε δόζε θόξηηζεο 600 mg θαη δόζε ζπληήξεζεο 150 mg ηελ εκέξα.9 Η απνηπρία επηηεύμεσο ηνπ επηζπκεηνύ βαζκνύ αλαζηνιήο ηεο αηκνπεηαιηαθήο ιεηηνπξγίαο ζε ηθαλό πνζνζηό αζζελώλ αληηθαηνπηξίδεηαη άξηζηα κε ηελ επξεία δηαθύκαλζε ηεο θαηαλνκήο ηεο απαληήζεσο ησλ αηκνπεηαιίσλ ζηελ θινπηδνγξέιε. Πξάγκαηη, δηάθνξεο εξγαζηεξηαθέο κέζνδνη έρνπλ δείμεη όηη ζε νξηζκέλν πνζνζηό αζζελώλ, παξά ηε ρξήζε ηνπ ζπλδπαζκνύ αζπηξίλεο θαη θινπηδνγξέιεο, δελ κπνξεί λα επηηεπρζεί έλα πξνθαζνξηζκέλν επίπεδν αλαζηνιήο ησλ αηκνπεηαιίσλ (επίπεδν πνπ πνηθίιιεη από κειέηε ζε κειέηε). Έλα ηέηνην απνηέιεζκα είλαη θαηαλνεηό, θαζώο ε αληαπόθξηζε ζε έλα θάξκαθν πνπ δίλεηαη είηε ζε νκάδα πγηώλ αηόκσλ είηε ζε νκάδα αζζελώλ ιακβάλεη θαηά θαλόλα κνξθή θαλνληθήο θαηαλνκήο – κνξθή θσδσλνεηδνύο θακπύιεο.8 Γηα κηα δεδνκέλε δειαδή δόζε, ε πιεηνςεθία ησλ ιακβαλόλησλ ην θάξκαθν ζα έρεη ηελ αλακελόκελε αληαπόθξηζε, έλα πνζνζηό ζα έρεη κεγαιύηεξε αληαπόθξηζε θαη έλα άιιν πνζνζηό ζα έρεη κηθξόηεξε αληαπόθξηζε. Τν θαηλόκελν απηό παξαηεξείηαη ηόζν ζηελ νμεία θάζε ρνξεγήζεσο ηεο θινπηδνγξέιεο γηα πξώηε θνξά ή ζε δόζε θνξηίζεσο όζν θαη ζηε ζηαζεξή θαηάζηαζε θαηά ηε καθξνρξόληα ρνξήγεζή ηεο γηα δεπηεξνγελή πξόιεςε. Ωζηόζν, νη ηηκέο ηνπ βαζκνύ αληαπόθξηζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ ζηελ θινπηδνγξέιε εκθαλίδεη επξεία δηαζπνξά. Η θσδσλνεηδήο θακπύιε εκθαλίδεη επξεία βάζε θαη ην αξηζηεξό ηεο ζθέινο, πνπ αληηζηνηρεί ζε έλα αξθεηά κεγάιν πνζνζηό αζζελώλ, ζπκπίπηεη κε όιν ζρεδόλ ην θάζκα ηεο θαηαλνκήο ηεο αληαπόθξηζεο ησλ ιακβαλόλησλ εηθνληθό θάξκαθν (placebo), πξάγκα πνπ ζεκαίλεη όηη ζε έλα κεγάιν πνζνζηό αζζελώλ ε θινπηδνγξέιε δελ επηηπγράλεη ηνλ επηδησθόκελν βαζκό θαηαζηνιήο ησλ αηκνπεηαιίσλ θαη όηη νη αζζελείο απηνί βξίζθνληαη ζε απμεκέλν θίλδπλν γηα ηζραηκηθά ζπκβάκαηα. Καη έρεη δηαπηζησζεί πσο όζν κεγαιύηεξε ε ππνιεηκκαηηθή δξαζηηθόηεηα ησλ αηκνπεηαιίσλ

87


ζε ππό ζεξαπεία αζζελείο κεηά από αγγεηνπιαζηηθή ηόζν κεγαιύηεξνο ν θίλδπλνο γηα ζξόκβσζε ησλ stent θαη ηζραηκηθά ζπκβάκαηα.10,11 Εδώ ζα πξέπεη ίζσο λα ηνληζηεί όηη, πέξαλ ηεο κεηαμύ ησλ δηαθόξσλ αηόκσλ δηαθύκαλζεο ηεο απαληεηηθόηεηαο ησλ αηκνπεηαιίσλ ζηελ αληηαηκνπεηαιηαθή ζεξαπεία (interindividual variation), δηαθύκαλζε έρεη πεξηγξαθεί θαη ζην ίδην άηνκν από θάζε ζε θάζε (intra-individual variation). Απηό κπνξεί λα αληηθαηνπηξίδεη παξνδηθέο ή πην κόληκεο κεηαβοιές ζηελ αληηδραζηηθόηεηα ηωλ αηκοπεηαιίωλ (π.ρ. απμεκέλνο ξπζκόο αλαλέσζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ σο επί αγγεηνπιαζηηθήο, εγρείξεζεο ανξηνζηεθαληαίαο παξαθάκςεσο, αηκνξξαγίαο), κεηαβοιές ποσ αθορούλ ζε ασηό θαζ’ εασηό ηο θάρκαθο (π.ρ. βηνδηαζεζηκόηεηα, αιιαγή θαξκαθνηερληθήο κνξθήο, αιιειεπίδξαζε κε άιια θάξκαθα, αζπλέπεηα σο πξνο ηε ιήςε ηεο αληηαηκνπεηαιηαθήο αγσγήο) ή κεηαβοιές ζηελ έληαζε παραγόληωλ θηλδύλοσ ή άιιωλ θαηαζηάζεωλ (π.ρ. επαλέλαξμε θαπλίζκαηνο, ζσκαηηθή ή ςπρηθή ππεξέληαζε, ζεκαληηθή αύμεζε ζσκαηηθνύ βάξνπο).9,12 Τν λα επηηεπρζεί κηα απνηειεζκαηηθή θαη θιηληθά νπζηαζηηθή αλαζηνιή ηεο αηκνπεηαιηαθήο ιεηηνπξγίαο κε απνδεθηό βαζκό αζθάιεηαο απνηειεί πξάγκαηη έλα ζπρλά αληηκεησπηδόκελν θιηληθό πξόβιεκα ηεο ρξήζεο ησλ αληηαηκνπεηαιηαθώλ. Η έληνλε δηαθύκαλζε ηεο αληαπόθξηζεο κεηαμύ ησλ δηαθόξσλ αηόκσλ9 πεξηπιέθεη αθόκα πεξηζζόηεξν απηό ην πξόβιεκα ηεο ιεπηήο ηζνξξνπίαο κεηαμύ απνηειεζκαηηθόηεηαο θαη θηλδύλσλ γηα ζνβαξέο αηκνξξαγίεο. Έρεη αλαγλσξηζηεί έλαο ηθαλόο αξηζκόο παξαγόλησλ πνπ ζπλεηζθέξνπλ ζε απηήλ ηελ δηαθύκαλζε ηεο αληαπνθξίζεσο ζε έλα αληηαηκνπεηαιηαθό θάξκαθν.9,12-14 Εδώ πεξηιακβάλνληαη παράγοληες αθορώληες ζε ασηόλ θαζ’ εασηόλ ηολ αζζελή, όπσο γηα παξάδεηγκα ε ζπκκόξθσζε ζηε ρνξεγεζείζα αγσγή, ν κεηαβνιηζκόο, νη γελεηηθνί πνιπκνξθηζκνί θαη ε παξνπζία θάπνησλ ζπγθεθξηκέλσλ παξαγόλησλ θαξδηαγγεηαθνύ θηλδύλνπ όπσο ν ζαθραξώδεο δηαβήηεο, ε παρπζαξθία, ην θάπληζκα θαη ε δπζιηπηδαηκία, θαη παράγοληες ζτεηηδόκελοη κε ηο θάρκαθο, όπσο γηα παξάδεηγκα ε δόζε, ε θαξκαθνηερληθή κνξθή θαη ε αιιειεπίδξαζε θαξκάθσλ. Οη κεραληζκνί δε απηνί πνπ θξύβνληαη πίζσ από κηα ηέηνηα δηαθύκαλζε θαη είλαη ππεύζπλνη γηα αλεπαξθή αληηαηκνπεηαιηαθή δξάζε ηεο θινπηδνγξέιεο ζπρλά αλαθέξνληαη σο ‘αληίζηαζε’ ζηελ θινπηδνγξέιε.15 ΑΝΣΙ΢ΣΑ΢Η ΢ΣΗΝ ΚΛΟΠΙΓΟΓΡΔΛΗ Η παξαηήξεζε αλεπαξθνύο θαηαζηνιήο ησλ αηκνπεηαιίσλ κε ηελ θινπηδνγξέιε ζε θάπνηα άηνκα, από θάπνην ζεκείν θαη πέξα άξρηζε λα απνθαιείηαη ‘αληίζηαζε’ ζηελ θινπηδνγξέιε.16 Από ηελ αξρή όκσο απηήο ηεο ηζηνξίαο, αθόκα θαη ηώξα, ην θύξην πξόβιεκα κε απηήλ ηελ έλλνηα ηεο ‘αληίζηαζεο’ είλαη ε έιιεηςε ελόο ζαθνύο νξηζκνύ, πνπ νθείιεηαη ζηελ απνπ88


ζία ηππνπνηεκέλεο κεζόδνπ παξαθνινύζεζεο ηεο αηκνπεηαιηαθήο ιεηηνπξγίαο όπσο επίζεο θαη ζαθώλ θαη επξέσο απνδεθηώλ ηηκώλ αλαθνξάο γηα ηηο κεηξήζεηο ηεο αηκνπεηαιηαθήο ιεηηνπξγίαο έηζη ώζηε νη ιακβάλνληεο αληηαηκνπεηαιηαθή ζεξαπεία λα κπνξνύλ λα ηαμηλνκεζνύλ επαθξηβώο ζε ‘αληαπνθξηλόκελνπο’ θαη ‘κε αληαπνθξηλόκελνπο’ (αλζηζηάκελνπο). Μεηά ηηο αξρηθέο παξαηεξήζεηο, ν όξνο ‘αληίζηαζε’ άξρηζε λα ρσξίδεηαη ζε δύν νληόηεηεο, ζηελ θιηληθή θαη ζηελ εξγαζηεξηαθή:15 Η θιηληθή αληίζηαζε αλαθέξεηαη ζην θαηλόκελν εκθάληζεο ελόο λένπ ζξνκβσηηθνύ επεηζνδίνπ ζε αζζελείο πνπ βξίζθνληαη ππό αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή. Καη ε εργαζηερηαθή αληίζηαζε αθνξά ζηελ αδπλακία ηεο αληηαηκνπεηαιηαθήο ζεξαπείαο λα πξνθαιέζεη αλαζηνιή ηεο ιεηηνπξγηθόηεηαο ησλ αηκνπεηαιίσλ όπσο απηή πξνζδηνξίδεηαη ex vivo κε κία ή πεξηζζόηεξεο από ηηο ππάξρνπζεο εξγαζηεξηαθέο κεζόδνπο.15 Όπσο είλαη εκθαλέο, απηνί νη δύν νξηζκνί δελ είλαη ηαπηόζεκνη. Η εξγαζηεξηαθή ‘αληίζηαζε’ δελ είλαη ππνρξεσηηθό λα θαηαιήμεη ζε ζξνκβσηηθά ζπκβάκαηα. Παξνκνίσο, ζηελ πεξίπησζε πνπ έρνπκε έλα ζξνκβσηηθό ζπκβάλ ππό αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή δελ είλαη ππνρξεσηηθό λα ζπλππάξρνπλ θαη εξγαζηεξηαθά επξήκαηα ‘αληίζηαζεο’. Ωζηόζν, ζε θάπνην πνζνζηό αζζελώλ πνπ πνηθίιιεη από κειέηε ζε κειέηε, ηα δύν θαηλόκελα ζπλππάξρνπλ. Ωο εθ ηνύηνπ, νη έλλνηα ηεο ‘θιηληθήο αληίζηαζεο’ ή ηεο ‘απνηπρίαο ηεο ζεξαπείαο’ πνπ αλαθέξνληαη ζηα από ηνπ ζηόκαηνο ρνξεγνύκελα αληηαηκνπεηαιηαθά δελ απνηειεί αθξηβή ηξόπν ζπλδέζεσο ηεο παξνπζίαο θαξδηαγγεηαθώλ αζεξνζξνκβσηηθώλ ζπκβακάησλ κε κηα ελδερόκελα απξόζθνξε αληαπόθξηζε ζηα αληηαηκνπεηαιηαθά θάξκαθα.15 Καη πξνηείλεηαη λα πάςνπλ πιένλ λα ρξεζηκνπνηνύληαη ηέηνηνη ραξαθηεξηζκνί ζύλδεζεο αλαθνξηθά κε ηα θιηληθά ζπκβάκαηα. Πέξαλ απηώλ όκσο, ην θαηλόκελν ηεο ‘αληίζηαζεο’ ζηελ θινπηδνγξέιε, ππό ηελ απζηεξή έλλνηα ηεο κε επαξθνύο θαηαζηνιήο ησλ αηκνπεηαιίσλ, θαη ηεο ζηαηηζηηθήο ζπζρέηηζεο ηνπ βαζκνύ ηεο ππνιεηκκαηηθήο αηκνπεηαιηαθήο δξαζηεξηόηεηαο κε ηελ επαθόινπζε επίπησζε ησλ ζξνκβσηηθώλ ζπκβακάησλ κεηά από ρνξήγεζε ηνπ θαξκάθνπ ζύκθσλα κε ηηο νδεγίεο, έρεη απνδεηρζεί όηη ηζρύνπλ πέξαλ θάζε ακθηζβεηήζεσο. Ωζηόζν, ε ζπζρέηηζε απηή δελ είλαη ακθηκνλνζήκαληε, δειαδή δε ζεκαίλεη όηη πίζσ από θάζε ζξνκβσηηθό ζπκβάλ ζε αζζελείο ππό ζεξαπεία θξύβεηαη ππνρξεσηηθά θαη αλεπαξθήο θαηαζηνιή ησλ αηκνπεηαιίσλ ή αληηζηξόθσο ππό ηελ έλλνηα ηεο αληηζηνηρίαο έλα πξνο έλα. ΜΗΥΑΝΙ΢ΜΟΙ ΑΝΣΙ΢ΣΑ΢Η΢ ΢ΣΗΝ ΚΛΟΠΙΓΟΓΡΔΛΗ Πξηλ ηε δηεμνδηθή αλαθνξά ζηνπο κεραληζκνύο πνπ εκπιέθνληαη ζηελ αλεπαξθή θαηαζηνιή ηεο αηκνπεηαιηαθήο δξαζηεξηόηεηαο κε ηελ θινπηδνγξέιε θαη γηα ηελ θαιύηεξε θαηαλόεζε ηνπ θαηλνκέλνπ, θξίλεηαη ζθόπηκε ε αλαθνξά ζην κεηαβνιηζκό ηεο θινπηδνγξέιεο.9,17-21 Η θινπηδνγξέιε, έλα από ηνπ ζηόκαηνο αληηαηκνπεηαιηαθό πνπ αλήθεη ζηελ νηθν89


γέλεηα ησλ ζεηελνππξηδηλώλ, είλαη ζηελ νπζία πξνθάξκαθν. Η δξαζηηθή ηεο κνξθή, έλα ζεηνινπαξάγσγό ηεο, παξάγεηαη κέζσ κηαο κεηαβνιηθήο δηεξγαζίαο πνπ εμαξηάηαη σο επί ην πιείζηνλ από ηζνέλδπκα ηνπ επαηηθνύ θπηνρξώκαηνο P450 (CYP450). Πην ζπγθεθξηκέλα, κεηά ηε ιήςε ηεο από ην ζηόκα, απνξξνθάηαη θαη εηζέξρεηαη δηα ηνπ εληεξηθνύ βιελλνγόλνπ ζηελ ππιαία θπθινθνξία θαηά έλα πνζνζηό ηνπιάρηζηνλ 50%. Σε απηή ηε δηαδηθαζία απνξξόθεζεο ζεκαληηθό ξόιν παίδεη ν δηακεκβξαληθόο κεηαθνξέαο MDR1/P-γιπθνπξσηεΐλε, νλνκαδόκελνο επίζεο θαη ABCB1. Εθ ηνπ απνξξνθνύκελνπ πξνθαξκάθνπ, έλα πνζνζηό πεξί ην 85% πδξνιύεηαη από εζηεξάζεο ηνπ εληέξνπ, ηνπ αίκαηνο ηεο ππιαίαο θπθινθνξίαο θαη ηνπ ήπαηνο πξνο ην ζρεκαηηζκό βηνινγηθώο αδξαλώλ πξντόλησλ. Τν ππόινηπν πνζνζηό, πεξί ην 15% ηεο απνξξνθνύκελεο πνζόηεηαο, εηζέξρεηαη ζε κηα δηεξγαζία βηνκεηαηξνπήο ζε θαξκαθνινγηθά ελεξγό κεηαβνιίηε. Η δηεξγαζία απηή γίλεηαη ζην επαηηθό CYP450 θαη πεξηιακβάλεη δύν ζηάδηα νμεηδσηηθήο κεηαηξνπήο. Σην πξώην ζηάδην πξσηνζηαηνύλ νη ηζνκνξθέο ελδύκσλ CYP1A2, CYP2B6 θαη CYP2C19 κε ζπκκεηνρή ζηε κεηαηξνπή θαηά 36%, 19% θαη 45% αληηζηνίρσο. Σην δεύηεξν ζηάδην πξσηνζηαηνύλ νη ηζνκνξθέο CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 θαη CYP3A4/5 κε πνζνζηό ζπκκεηνρήο θαηά 33%, 7%, 20% θαη 40% αληηζηνίρσο. Καη είλαη εκθαλέο όηη ε θπξηόηεξε ηζνκνξθή ζε απηήλ ηελ δύν ζηαδίσλ νμεηδσηηθή βηνκεηαηξνπή είλαη ην CYP2C19 κε ζπκκεηνρή θαηά 45% θαη 20% αληηζηνίρσο. Σαλ ηειηθό απνηέιεζκα, κόλν ην 2% ηεο πξνζιακβαλόκελεο πνζόηεηαο θινπηδνγξέιεο εληνπίδεηαη πάλσ ζηνλ ππνδνρέα ζηόρν P2Y12. Ο ελεξγόο κεηαβνιίηεο θηάλεη ηα κέγηζηα επίπεδά ηνπ ζην αίκα εληόο 1 h από ηε ρνξήγεζε 600mg θινπηδνγξέιεο από ην ζηόκα. Ο ρξόλνο εκηδσήο ηνπ ελεξγνύ κεηαβνιίηε ύζηεξα από κεκνλσκέλε ή θαη επαλαιακβαλόκελε ρνξήγεζε θινπηδνγξέιεο είλαη 8 h. Ο ελεξγόο κεηαβνιίηεο ηεο θινπηδνγξέιεο είλαη έλαο ηζρπξόο εθιεθηηθόο κε αληηζηξεπηόο αλαζηνιέαο ηνπ ππνδνρέα P2Y12 ηνπ ADP ν νπνίνο ζρεκαηίδεη δηζνπιθηδηθνύο δεζκνύο κε δύν θαηάινηπα ζεξίλεο ηνπ κνξίνπ ηνπ ππνδνρέα, κε απνηέιεζκα ηε κε αληηζηξεπηή αλαζηνιή ηεο ζύλδεζεο ηνπ ADP ζην ζπγθεθξηκέλν ππνδνρέα. Ο δξαζηηθόο κεηαβνιίηεο ηνπ θαξκάθνπ ζπλδέεηαη εθιεθηηθά θαη θαηά κε αλαζηξέςηκν ηξόπν κε ηνλ ππνδνρέα P2Y12 ηεο εμσηεξηθήο επηθάλεηαο ηεο κεκβξάλεο ησλ αηκνπεηαιίσλ, εκπνδίδνληαο θαη’ απηόλ ηνλ ηξόπν ηε ζύλδεζε απηνύ ηνπ ππνδνρέα κε ηνλ αγσληζηή ηνπ, δειαδή ηελ ADP. Όπσο θαη κε ηελ αζπηξίλε, ε θαηνρή ηνπ ππνδνρέα από ηελ θινπηδνγξέιε δηαξθεί εθ’ όξνπ δσήο ησλ αηκνπεηαιίσλ, δειαδή γηα 7 έσο 10 εκέξεο.21 Η αλαζηνιή ηεο πξόζδεζεο ηνπ ADP ζηνλ ππνδνρέα P2Y12 από ηνλ κεηαβνιίηε ηεο θινπηδνγξέιεο έρεη σο απνηέιεζκα ηελ αύμεζε ησλ επηπέδσλ ηνπ θπθιηθνύ AMP (c-AMP) ζην θπηόπιαζκα ησλ αηκνπεηαιίσλ, ε νπνία κεηαμύ ησλ άιισλ επάγεη ηε θσζθνξπιίσζε κηαο θσζθνπξσηεΐλεο, ηεο vasodilator-stimulated phosphoprotein (VASP), κε ηειη90


θό απνηέιεζκα ηελ αλαζηνιή ηεο ελεξγνπνίεζεο ησλ ππνδνρέσλ GPIIb/IIIa θαη ζπλεπώο ηελ παξεκπόδηζε ηεο ζπζζώξεπζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ. Η κέγηζηε αλαζηαιηηθή δξάζε ηεο θινπηδνγξέιεο επηηπγράλεηαη ζε 24 h κεηά από ρνξήγεζε 75mg, ζε 6 h κεηά από ρνξήγεζε 300mg θαη ζε 2 h κεηά από δόζε θόξηηζεο 600mg. Με δεδνκέλν όηη ην 10% ησλ αηκνπεηαιίσλ ηνπ αίκαηνο αλαλεώλεηαη θαζεκεξηλά, ζε 5 εκέξεο κεηά ηε ιήςε ηεο ηειεπηαίαο δόζεο ηεο θινπηδνγξέιεο ην 50% ησλ θπθινθνξνύλησλ αηκνπεηαιίσλ ζα είλαη πιήξσο ιεηηνπξγηθά θαη ηθαλά λα εμαζθαιίζνπλ απνηειεζκαηηθή αηκόζηαζε. Σύκθσλα κε ηα πην πάλσ, ε νπνηαδήπνηε έθπησζε ηεο απνδνηηθόηεηαο ζε θάπνην ζεκείν ηεο όιεο αιιεινπρίαο ζηαδίσλ πνπ θαζνξίδνπλ ηελ ηειηθή πνζόηεηα ηνπ παξαγόκελνπ ελεξγνύ κεηαβνιίηε, ηε δηάζεζε θαη ηε ζπγγέλεηα ζύλδεζεο απηνύ ηνπ κεηαβνιίηε ζηνλ ππνδνρέα ζηόρν P2Y12, ηελ ελδναηκνπεηαιηαθή κεηάθξαζε απηήο ηεο ζύλδεζεο θαη ηελ ηειηθή δπλαηόηεηα κεηαηξνπήο ζε απνηειεζκαηηθή θαηαζηνιή ηεο αηκνπεηαιηαθήο ζπζζσξεπηηθόηεηαο, ζα κπνξνύζε λα επεξεάζεη ηελ απάληεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ ζηελ θινπηδνγξέιε. Εδώ ζα πξέπεη λα επηζεκαλζεί (α) όηη ππάξρεη ζηελή ζπζρέηηζε κεηαμύ ηεο ζπγθέληξσζεο ηνπ ελεξγνύ κεηαβνιίηε ζην πιάζκα θαη ηεο ηαρύηεηαο αιιά θαη ηνπ βαζκνύ αλαζηνιήο ηεο ελεξγνπνίεζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ θαη (β) όηη ε ζπγθέληξσζε απηή είλαη ηδηαίηεξα επαίζζεηε παξάκεηξνο δεδνκέλνπ όηη ππό θαλνληθέο ζπλζήθεο κόλν ην 2% ηεο ρνξεγνύκελεο πνζόηεηαο ηεο θινπηδνγξέιεο θζάλεη σο ελεξγόο κεηαβνιίηεο πάλσ ζηνπο ππνδνρείο P2Y12. Έηζη, γηα ηελ αλεπαξθή αληαπόθξηζε ησλ αηκνπεηαιίσλ ζηελ θινπηδνγξέιε έρνπλ ελνρνπνηεζεί δηάθνξνη κεραληζκνί πνπ ζρεηίδνληαη κε γελεηηθνύο, θπηηαξηθνύο ή θιηληθνύο παξάγνληεο. Σηνπο γελεηηθνύο παξάγνληεο πεξηιακβάλνληαη δηάθνξνη κε ιεηηνπξγηθνί πνιπκνξθηζκνί πνπ αθνξνύλ ζηελ απνξξόθεζε θαη ηε κεηαθνξά ηνπ θαξκάθνπ δηα ηνπ εληεξηθνύ βιελλνγόλνπ (δηακεκβξαληθόο κεηαθνξέαο ABCB1), ζην κεηαβνιηζκό ηνπ ζην ήπαξ (CYP450) θαη ζε γιπθνπξσηεΐλεο θαη ππνδνρείο ηνπ αηκνπεηαιίνπ (GPIa, P2Y12, GPIIIa). Σηνπο θπηηαξηθνύο παξάγνληεο πεξηιακβάλνληαη ν επηηαρπζκέλνο θύθινο δηαθίλεζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ, ε κεησκέλε κεηαβνιηθή δξαζηηθόηεηα ηνπ CYP3A, ε απμεκέλε δηάζεζε ADP, ε αύμεζε ηνπ αξηζκνύ ησλ ππνδνρέσλ P2Y12 ή ησλ P2Y1 θαη ε αύμεζε ηνπ αξηζκνύ ησλ κε εμαξηώκελσλ από ηνπο ππνδνρείο P2Y νδώλ (ππνδνρείο θνιιαγόλνπ, επηλεθξίλεο, ζξνκβνμάλεο Α2, ζξνκβίλεο). Καη ζηνπο θιηληθνύο παξάγνληεο πεξηιακβάλνληαη ε πιεκκειήο ιήςε ηνπ θαξκάθνπ ή ε κε ζπκκόξθσζε σο πξνο ηε ρνξήγεζή ηνπ, ε αλεπαξθήο δόζε, ε θησρή απνξξόθεζε από ηνλ εληεξηθό βιελλνγόλν (πξνεγνύκελε εγρείξεζε ζηνκάρνπ, επίδξαζε θαξκάθσλ ή ηξνθήο θιπ.), αιιειεπίδξαζε θαξκάθσλ εκπιέθνπζα ην CYP3A4 θαη θιηληθέο θαηαζηάζεηο ή ηδηαηηεξόηεηεο ησλ αηόκσλ ζπλνδεπόκελεο από απμεκέλε δξαζηηθόηεηα ησλ αηκνπεηαιίσλ (νμέα ζηεθα-

91


ληαία ζύλδξνκα, αληίζηαζε ζηελ ηλζνπιίλε ή ζαθραξώδεο δηαβήηεο, απμεκέλν ζσκαηηθό βάξνο, θάπληζκα).9 ΔΡΓΑ΢ΣΗΡΙΑΚΔ΢ ΜΔΘΟΓΟΙ ΓΙΑΓΝΧ΢Η΢ ΣΗ΢ ΑΝΣΙ΢ΣΑ΢Η΢ ΢ΣΗΝ ΚΛΟΠΙΓΟΓΡΔΛΗ Η αλάγθε απόδεημεο όηη θάπνηνη αζζελείο κπνξεί λα είλαη αλζηζηάκελνη ή αζζελώο αληαπνθξηλόκελνη ζηε θαξκαθνινγηθή επίδξαζε ησλ αληηαηκνπεηαιηαθώλ θαξκάθσλ, νδήγεζε ζηελ αλαδήηεζε θαη εθαξκνγή εξγαζηεξηαθήο δηαγλώζεσο απηώλ ησλ θαηαζηάζεσλ θαη παξαθνινύζεζεο ηεο αληηαηκνπεηαιηαθήο ζεξαπείαο. Υπάξρνπλ πνιιέο κέζνδνη δηάγλσζεο ηεο αληίζηαζεο ζηελ αζπηξίλε ή ζηελ θινπηδνγξέιε. Εδώ ζα γίλεη κόλν κηα ζύληνκε αλαθνξά ζε θάπνηεο από ηηο δηαζέζηκεο κεζόδνπο, πνπ θξίλεηαη όηη πξνο ην παξόλ είλαη ηθαλέο λα εθηηκήζνπλ κε ηε κεγαιύηεξε δπλαηή αθξίβεηα ηελ εξγαζηεξηαθή επίδξαζε επί ησλ αηκνπεηαιίσλ ηεο αζπηξίλεο θαη ηεο θινπηδνγξέιεο θαη θπξίσο έρνπλ ρξεζηκνπνηεζεί ζε θιηληθέο κειέηεο.13,15,22-27 Απηά βέβαηα κε ηελ επηθύιαμε όηη κειινληηθά κπνξεί λα επέιζνπλ αιιαγέο κε ηελ ελδερόκελε πξνζζήθε λέσλ κεζόδσλ ή ηελ βειηίσζε θάπνησλ εθ ησλ ππαξρόλησλ. Αναλσηικές βιοτημικές μέθοδοι 1.

Προζδηορηζκός ηωλ επηπέδωλ ηωλ κεηαβοιηηώλ ηες θιοπηδογρέιες. Γηα ηνλ πνζνηηθό πξνζδηνξηζκό ησλ επηπέδσλ ησλ κεηαβνιηηώλ ηεο θινπηδνγξέιεο ρξεζηκνπνηείηαη ε κέζνδνο ηεο πγξήο ρξσκαηνγξαθίαο ζπδεπγκέλεο κε θαζκαηνκεηξία καδώλ (LC/MS). Τν πιενλέθηεκα ηεο κεζόδνπ απηήο είλαη όηη κπνξεί λα αληρλεύζεη θαη λα πνζνηηθνπνηήζεη πνιύ ρακειέο ζπγθεληξώζεηο ησλ κεηαβνιηηώλ ηεο θινπηδνγξέιεο.

2.

Φωζθορσιίωζε ηες θωζθοπρωηεΐλες VASP (vasodilator stimulated phosphoprotein). Ο πξνζδηνξηζκόο γίλεηαη κε θπηηαξνκεηξία ξνήο ρξεζηκνπνηώληαο έλα εμεηδηθεπκέλν κνλνθισληθό αληίζσκα πνπ αλαγλσξίδεη ηε θσζθνξπιησκέλε κνξθή ηεο VASP. Η κέζνδνο απηή επηηξέπεη ηελ εθηίκεζε ηεο απόθξηζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ ζηε δξάζε ησλ ζεηελνππξηδηλώλ ε νπνία πνζνηηθνπνηείηαη κε ηνλ δείθηε αηκνπεηαιηαθήο δξαζηηθόηεηαο (Platelet Reactivity Index, PRI). Η κέζνδνο απηή ζεσξείηαη κέζνδνο αλαθνξάο γηαηί είλαη πνιύ αμηόπηζηε θαη εύθνιε ζηε ρξήζε ηεο. Τν θύξην κεηνλέθηεκά ηεο είλαη όηη απαηηείηαη αθξηβή νξγαλνινγία (θπηηαξόκεηξν ξνήο).

3.

΢σζζωρεσοκεηρία οπηηθής δηαπεραηόηεηας (Light transmittance aggregometry, LTA). Είλαη ε πιένλ ρξεζηκνπνηεκέλε κέζνδνο κειέηεο ηεο ελεξγνπνίεζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ θαη γηα ην ιόγν απηό ζεσξείηαη κέζνδνο αλαθνξάο. Δηελεξγείηαη ζε πιάζκα πινύζην ζε αηκνπεηάιηα (Platelet Rich Plasma, PRP). Η LTA ρξεζηκνπνηείηαη γηα ηε δηάγ92


λσζε ηεο αληίζηαζεο είηε ζηελ αζπηξίλε (ρξεζηκνπνίεζε αξαρηδνληθνύ νμένο σο αγσληζηή), είηε ζηελ θινπηδνγξέιε (ρξεζηκνπνίεζε ADP σο αγσληζηή). H κέζνδνο απηή είλαη πνιύ αμηόπηζηε κε αθξίβεηα θαη επαλαιεςηκόηεηα, απαηηεί όκσο πςειή εμεηδίθεπζε θαη εκπεηξία ηνπ ρεηξηζηή. Γηα ην ιόγν απηό ε ρξήζε ηεο κεζόδνπ LTA είλαη δύζθνιν λα εθαξκνζηεί ζηελ θαζεκεξλή θιηληθή πξάμε ζηηο θαξδηνινγηθέο θιηληθέο θαη πεξηνξίδεηαη ζε εμεηδηθεπκέλα εξγαζηήξηα. 4.

΢σζζωρεσοκεηρία εκπέδεζες (Impendence Aggregometry). Είλαη κηα κέζνδνο πνπ δηελεξγείηαη ζε νιηθό αίκα θαη εθηηκά ηελ πξνζθόιιεζε / ζπζζώξεπζε ησλ αηκνπεηαιίσλ. Σηεξίδεηαη ζηελ αξρή ηεο κέηξεζεο ηεο αιιαγήο ηεο ειεθηξηθήο αληίζηαζεο ηνπ αίκαηνο όηαλ ηα αηκνπεηάιηα πνπ ελεξγνπνηνύληαη από θπζηνινγηθνύο δηεγέξηεο (π.ρ. ADP ή αξαρηδνληθό νμύ), πξνζθνιιώληαη θαη ζπζζσξεύνληαη ζε δύν ειεθηξόδηα πνπ ηνπνζεηνύληαη κέζα ζην ππό εμέηαζε δείγκα. Σήκεξα ε ηερληθή απηή κπνξεί λα ρξεζηκνπνηεζεί σο κέζνδνο point-of-care γηα ηε δηάγλσζε ηεο αληίζηαζεο ζε αζπηξίλε ή θινπηδνγξέιε ρξεζηκνπνηώληαο ηνλ αλαιπηή Multiplate® (Dynabate).

5.

Kσηηαροκεηρία ροής (Flow Cytometry). Η ηερληθή απηή ρξεζηκνπνηείηαη επξέσο γηα ηε δηεξεύλεζε ηεο ιεηηνπξγηθόηεηαο ησλ αηκνπεηαιίσλ. Μεξηθέο εθαξκνγέο ηεο κεζόδνπ ζηα αηκνπεηάιηα είλαη ν πξνζδηνξηζκόο ηεο κεκβξαληθήο έθθξαζεο πξσηετλώλ όπσο ε Pζειεθηίλε, ν ππνδνρέαο-ηληεγθξίλε (αIIbβ3 GPIIb/IIIa), ην CD40L, ε αλίρλεπζε ησλ θπθινθνξνύλησλ ζπζζσκαησκάησλ ιεπθνθπηηάξσλ-αηκνπεηαιίσλ ζην νιηθό αίκα, θιπ.. Η θπηηαξνκεηξία ξνήο πιενλεθηεί ζην όηη απαηηεί πνιύ κηθξή πνζόηεηα νιηθνύ αίκαηνο, κπνξεί λα εθαξκνζηεί θαη ζε αζζελείο κε ζξνκβνπελία, επηηξέπεη ηελ αλάιπζε πνιιώλ παξακέηξσλ ηαπηόρξνλα κε κεγάιε αθξίβεηα θαη επαλαιεςηκόηεηα. Σηα κεηνλεθηήκαηα ηεο κεζόδνπ ζπγθαηαιέγνληαη ην πςειό θόζηνο ηεο θαη ην εμεηδηθεπκέλν πξνζσπηθό πνπ απαηηείηαη γηα ηε ζσζηή ιεηηνπξγία ηνπ θπηηαξνκέηξνπ.

6.

VerifyNow® (Acumetrics). Η κέζνδνο απηή ρξεζηκνπνηεί νιηθό αίκα θαη εθηηκά ηελ ζπζζώξεπζε ησλ αηκνπεηαιίσλ πνπ ελεξγνπνηνύληαη από θπζηνινγηθνύο δηεγέξηεο (ADP, αξαρηδνληθό νμύ, θιπ). Τα ελεξγνπνηεκέλα αηκνπεηάιηα πξνζθνιιώληαη ζε ζθαηξίδηα επηθαιπκκέλα κε ηλσδνγόλν δηα κέζνπ ηνπ ελεξγνπνηεκέλνπ ππνδνρέα GPIIb/IIIa ν νπνίνο δεζκεύεηαη ζηα κόξηα ηλσδνγόλνπ. Η κέηξεζε ηεο πξνζθόιιεζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ ζηα ζθαηξίδηα γίλεηαη κε βάζε ηελ αξρή ηεο αιιαγήο ηεο νπηηθήο ππθλόηεηαο ηνπ δείγκαηνο νιηθνύ αίκαηνο. Τα απνηειέζκαηα εθθξάδνληαη ζε PRU (Platelet Reaction Units). Η κέζνδνο VerifyNow® δηελεξγείηαη ζε νιηθό αίκα γεγνλόο πνπ επηηξέπεη ηε ρξεζηκνπνίεζε ηεο σο point-of-care γηα ηελ εθηίκεζε ηεο ζεξαπείαο κε αζπηξίλε (Veri-

93


fyNow Aspirin Assay), κε ζεηελνππξηδίλεο (VerifyNow® P2Y12 Test) θαη κε ηνπο αλαζηνιείο ηνπ ππνδνρέα GPIIb/IIIa (VerifyNow IIb/IIIa Assay). 7.

΢ύζηεκα αλάισζες ηες αηκοπεηαιηαθής ιεηηοσργηθόηεηας (Platelet function analysis system, PFA-100®). Η PAF-100 είλαη κηα κέζνδνο πνπ δηελεξγείηαη ζε νιηθό αίκα, ζπλεπώο δελ απαηηείηαη ηδηαίηεξε πξνεηνηκαζία ησλ δεηγκάησλ κεηά ηελ αηκνιεςία. Η κέζνδνο απηή πξνζδηνξίδεη ηελ πξνζθόιιεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ ζην θνιιαγόλν ππό ζπλζήθεο ξνήο όηαλ απηά ελεξγνπνηεζνύλ παξνπζία δηαθόξσλ αγσληζηώλ. Τα αληηδξαζηήξηα ηεο κεζόδνπ πνπ είλαη ζήκεξα δηαζέζηκα ζηελ αγνξά επηηξέπνπλ ηελ εθηίκεζε ηεο απόθξηζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ ζηελ αζπηξίλε ή ζηηο ζεηλνππξηδίλεο (θινπηδνγξέιε, πξαζνπγξέιε). Η ρξεζηκόηεηα ηεο κεζόδνπ ζε θιηληθό επίπεδν βξίζθεηαη ππό δηεξεύλεζε.

Φαρμακογενεηικές Μέθοδοι 1.

Φξεζηκνπνηνύληαη γηα ηνλ έιεγρν ύπαξμεο πνιπκνξθηζκώλ γνληδίσλ πνπ θσδηθνπνηνύλ πξσηεΐλεο πνπ εκπιέθνληαη ζην κεηαβνιηζκό ησλ ζεηελνππξηδηλώλ όπσο είλαη ε πξσηεΐλε-κεηαθνξέαο ABCB1 θαη ηζνκνξθή CYP2C19 ηνπ θπηνρξώκαηνο P450. Η κέζνδνο κπνξεί λα ρξεζηκνπνηεζεί σο point-of-care γηα ηελ εθηίκεζε ηεο ζεξαπείαο κε ζεηελνππξηδίλεο. Η ρξεζηκόηεηά ηεο όκσο ζε θιηληθό επίπεδν βξίζθεηαη ππό δηεξεύλεζε.

Εργαζηηριακά κριηήρια οριζμού ηης ανηίζηαζης ζηην κλοπιδογρέλη Σηελ πξόζθαηε ζπκθσλία εηδηθώλ γηα ηελ αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή θαζνξίζηεθαλ ηα όξηα ηεο απόθξηζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ ζηελ αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή γηα ηηο πεξηζζόηεξν ρξεζηκνπνηνύκελεο εξγαζηεξηαθέο κεζόδνπο. Σύκθσλα κε ηα ζπκπεξάζκαηα απηήο ηεο ζπκθσλίαο, θαθή απόθξηζε ησλ αηκνπεηαιίσλ ζηελ αθνινπζνύκελε αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή κε θινπηδνγξέιε ζπκβαίλεη όηαλ ππάξρεη έλα ή πεξηζζόηεξα από ηα παξαθάησ θξηηήξηα: 1.

PRI > 50%, κε ηε κέζνδν VASP.

2.

PRU > 235-240, κε ηε ζπζθεπή Verify Now P2Y12.

3.

MPA (Maximal Platelet Aggregation) > 46% ζηα 5-κmol/l ΑDP, κε ηε κέζνδν LTA.

4.

> 468 units/min κεηά από ελεξγνπνίεζε κε ADP κε ηε ζπζθεπή Multiplate analyzer.

ΦΑΡΜΑΚΟΓΤΝΑΜΙΚΗ ΚΑΙ ΦΑΡΜΑΚΙΝΗΣΙΚΗ ΑΝΣΙ΢ΣΑ΢Η ΚΑΙ ΦΔΤΓΟΑΝΣΙ΢ΣΑ΢Η Σύκθσλα κε ηα κέρξη ηώξα εθηεζέληα γηα ηνλ εξγαζηεξηαθό πξνζδηνξηζκό ηεο ππνιεηκκαηηθήο αηκνπεηαιηαθήο δξαζηεξηόηεηαο θαη ηεο εθηηκήζεσο ηεο αηκνπεηαιηαθήο ιεηηνπξγίαο, θακία από ηηο κεζόδνπο πνπ πεξηγξάθηεθαλ σο ηώξα δελ είλαη ηδεώδεο όζνλ αθνξά ζην 94


λα απνθαιύςεη κε αθξίβεηα ηελ ύπαξμε θαη ην κέγεζνο ηνπ πξνβιήκαηνο θαη ην λα επηβεβαηώζεη ζε όιεο ηηο πεξηπηώζεηο κηα ζρέζε κεηαμύ αηηίαο θαη αηηηαηνύ. Εμ απηώλ, νη βηνρεκηθέο δνθηκαζίεο κεηξνύλ ηνλ άκεζν κνξηαθό ζηόρν ηεο επίδξαζεο ηνπ θαξκάθνπ θαη νη ιεηηνπξγηθέο ην απώηεξν απνηέιεζκα ηεο επίδξαζεο ηνπ θαξκάθνπ ζηε δπλαηόηεηα πεξηνξηζκνύ ηεο αηκνπεηαιηαθήο ιεηηνπξγίαο. Πξννξίδνληαη δε λα πξαγκαηεπζνύλ θαη δηαθνξεηηθά ζέκαηα. Έηζη, νη βηνρεκηθέο δνθηκαζίεο κπνξνύλ λα εθηηκήζνπλ ην θαηά πόζν ην θάξκαθν θαηαιακβάλεη ην κνξηαθό ηνπ ζηόρν θαη νη ιεηηνπξγηθέο λα εθηηκήζνπλ ηελ έθηαζε ηεο αιιαγήο πνπ επηθέξεη ην θάξκαθν ζηελ αηκνπεηαιηαθή ιεηηνπξγία. Καη ηα δύν ζέκαηα είλαη νπζηαζηηθά, αιιά θαλέλα εμ απηώλ δελ είλαη επαξθέο, γηα λα θαζνδεγήζεη ζηε ιήςε ‘θαηεπζπλόκελσλ από ην απνηέιεζκα ηεο εμέηαζεο’ ζεξαπεπηηθώλ απνθάζεσλ. Τέηνηνπ είδνπο απόςεηο έρνπλ νδεγήζεη ζηε δηαηύπσζε πξνηάζεσλ γηα βειηίσζε ηνπ νξηζκνύ ηεο ‘αληίζηαζεο’. Με βάζε ινηπόλ απηέο ηηο πξνηάζεηο, ε ‘αληίζηαζε’ ρσξίζηεθε ζε θαξκαθνδπλακηθή, θαξκαθνθηλεηηθή θαη ςεπδναληίζηαζε.28,29 Οη αξρέο πνπ ππόθεηληαη ηέηνησλ νξηζκώλ απαληώληαη ζηα απνηειέζκαηα ηνπ ζπλδπαζκνύ ιεηηνπξγηθώλ (αηκνπεηαιηαθή ζπζζσκαησκάησζε) θαη βηνρεκηθώλ δνθηκαζηώλ (PRI, PRU).15 Φαρμακοδσναμική ανηίζηαζη ζηην κλοπιδογρέλη Φαξκαθνδπλακηθή αληίζηαζε ζηελ θινπηδνγξέιε κπνξεί ζεσξεηηθά λα ζπκβεί ιόγσ δνκηθώλ κεηαβνιώλ ζηνλ ππνδνρέα ζηόρν, ηνλ αηκνπεηαιηαθό ππνδνρέα P2Y12 (νθεηιόκελεο ζε γνληδηαθνύο πνιπκνξθηζκνύο), αλ θαη νη δηαζέζηκεο δεκνζηεύζεηο δελ κπνξνύλ λα παξάζρνπλ ππνζηήξημε πεξί απηνύ.30,31 Είλαη δε δύζθνιν λα γίλνπλ in vitro πεηξάκαηα αλάινγα εθείλσλ ηεο αζπηξίλεο ιόγσ ηεο πεξηνξηζκέλεο δηαζεζηκόηεηαο ηνπ ελεξγνύ κεηαβνιίηε ηεο θινπηδνγξέιεο, αλ θαη γηα ην ζθνπό απηό κπνξεί λα εμεηαζηεί ην ελδερόκελν ρξήζεσο θάπνηνπ άιινπ αληαγσληζηή ηνπ ππνδνρέα P2Y12.32 Γηα ηε ζσζηή δε δηάγλσζε απηήο ηεο θαηάζηαζεο, ζπληζηάηαη έληνλα (αλ θαη δύζθνιν λα γίλεη) λα πξνζδηνξίδνληαη ζην αίκα ηα επίπεδα ηνπ ελεξγνύ κεηαβνιίηε ηεο θινπηδνγξέιεο γηα λα απνδεηρζεί ε θαιή ηνπ βηνδηαζεζηκόηεηα θαη βηνκεηαηξνπή.15 Θεσξεηηθά, θάησ από ηέηνηεο ζπλζήθεο, ε πξνζζήθε in vitro ηνπ ελεξγνύ κεηαβνιίηε ηεο θινπηδνγξέιεο ζην δείγκα αίκαηνο δε ζα άιιαδε ζεκαληηθά ηε ζπζζσκαησκάησζε ησλ αηκνπεηαιίσλ ή ηηο ηηκέο ηεο PRI ή ηεο PRU. Φαρμακοκινηηική ανηίζηαζη ζηην κλοπιδογρέλη Σηελ πεξίπησζε απηή, ν θύξηνο ιόγνο ρακειήο αληαπόθξηζεο ζην αληαηκνπεηαιηαθό θάξκαθν είλαη ε πεξηνξηζκέλε δηάζεζε ηνπ ελεξγνύ θαξκάθνπ ζην επίπεδν ηνπ ζηόρνπ ηνπ. Φαξκαθνθηλεηηθή αληίζηαζε ζηελ θινπηδνγξέιε κπνξεί λα πξνθύςεη από αλεπαξθή δόζε, 95


από κεηαβνιέο ζηελ απνξξόθεζε θαη από επεξεαζκέλε κεηαηξνπή ηνπ πξνθαξκάθνπ ζε δξαζηηθή κνξθή ζην ήπαξ (π.ρ. γνληδηαθνί πνιπκνξθηζκνί ησλ ελδύκσλ ζηελ αιπζίδα βηνκεηαηξνπήο ηνπ πξνθαξκάθνπ, αιιειεπίδξαζε θαξκάθσλ).31,33 Μηα άιιε επηπξόζζεηε αηηία, όπσο θαη ζηελ πεξίπησζε ηεο θαξκαθνθηλεηηθήο αληίζηαζεο ζηελ ASA, ζα κπνξνύζε λα είλαη ππνζεηηθά θαη ε απμεκέλε παξαγσγή λενζρεκαηηδόκελσλ αηκνπεηαιίσλ κε κεγαιύηεξε ππθλόηεηα ππνδνρέσλ P2Y12 ζηελ επηθάλεηά ηνπο (up-regulation of the P2Y12 pathway), γηα ηα νπνία θαίλεηαη όηη ε εκεξεζίσο ρνξεγνύκελε δόζε θινπηδνγξέιεο είλαη ζρεηηθά κηθξή θαη δελ επαξθή.15

Ψεσδοανηίζηαζη ζηα ανηιαιμοπεηαλιακά Πέξα από ηηο παξαπάλσ πξνηεηλόκελεο θαηεγνξίεο ηνπ θαηλνκέλνπ ηεο αληίζηαζεο ζηα αληηαηκνπεηαιηαθά, θαίλεηαη όηη ππάξρνπλ θαη άιιεο θαηαζηάζεηο πνπ ζα κπνξνύζε λα ηαμηλνκεζνύλ σο ςεπδναληίζηαζε. Γηα παξάδεηγκα, ηέηνηεο θαηαζηάζεηο κπνξεί λα πεξηιακβάλνπλ ηελ παξνδηθή εκθάληζε δξαζηεξηόηεηαο COX-2 ζηα λέα αηκνπεηάιηα, ηηο εμσαηκνπεηαιηαθέο πεγέο παξαγσγήο TX θαη ηελ πξνζθνξά ζηα αηκνπεηάιηα ππνζηξσκάησλ γηα ηελ παξαγσγή TX πνπ παξήρζεζαλ ζε άιια θύηηαξα (ελδνζειηαθά θύηηαξα, κνλνθύηηαξα), παξαθάκπηνληαο έηζη ηελ απνθιεηζκέλε από ην ASA COX-1 ή, ζηελ πεξίπησζε ηεο θινπηδνγξέιεο, πξνζθέξνληαο έλαλ επηπιένλ από ηελ αληαγσληδόκελε ADP ηζρπξό αγσληζηή ησλ αηκνπεηαιηαθώλ ππνδνρέσλ.34 Σύκθσλα κε ηα πην πάλσ θαη κε δεδνκέλν όηη νη δηαπηζησζέληεο κέρξη ηώξα πνιπκνξθηζκνί ησλ ππνδνρέσλ P2Y12 δε ζπλνδεύνληαη από αμηόινγε έθπησζε ηεο ιεηηνπξγηθόηεηάο ησλ, ε αληίζηαζε ζηελ θινπηδνγξέιε είλαη ζηελ νπζία θαξκαθνθηλεηηθή σο απνηέιεζκα πεξηνξηζκέλεο δηάζεζεο ελεξγνύ θαξκάθνπ ζην επίπεδν ηνπ ζηόρνπ ηνπ εμ αηηίαο αλεπαξθνύο δόζεο, κεηαβνιώλ ζηελ απνξξόθεζε, επεξεαζκέλεο βηνκεηαηξνπήο ηνπ πξνθαξκάθνπ ζε δξαζηηθή κνξθή ζην ήπαξ (π.ρ. γνληδηαθνί πνιπκνξθηζκνί αθνξώληεο ηα έλδπκα ζηελ αιπζίδα βηνκεηαηξνπήο ηνπ πξνθαξκάθνπ, αιιειεπίδξαζε θαξκάθσλ) ή απμεκέλεο παξαγσγήο λέσλ αηκνπεηαιίσλ ή αηκνπεηαιίσλ κε κεγαιύηεξε ππθλόηεηα ππνδνρέσλ P2Y12 ζηελ επηθάλεηά ηνπο (up-regulation of the P2Y12 pathway). Καη εμ απηώλ ησλ παξακέηξσλ, θαίλεηαη όηη νη ζπνπδαηόηεξνη είλαη (α) ε κε ζπκκόξθσζε ηνπ αζζελνύο θαη (β) νη γνληδηαθνί πνιπκνξθηζκνί πνπ αθνξνύλ θπξίσο ζην ηζνέλδπκν CYP2C19. Έλα άιιν ζέκα πνπ ζα πξέπεη λα ηνληζηεί είλαη όηη γηα ηελ εθηίκεζε ησλ επηδξάζεσλ πνπ αθνξνύλ ζηελ θινπηδνγξέιε, νη πξνηεηλόκελεο εηδηθέο εμεηάζεηο είλαη απηέο πνπ βαζίδνληαη ζηελ πξνθαινύκελε από ηελ ADP ζπζζσκαησκάησζε θαη ε VASP θσζθνξπιίσζε. Γηα πε-

96


ξαηηέξσ δηεξεύλεζε κπνξεί λα γίλεη in vitro πξνζζήθε ηνπ ελεξγνύ κεηαβνιίηε ηνπ αγσληζηή ηνπ ππνδνρέα P2Y12 πξηλ λα γίλνπλ νη πην πάλσ εμεηάζεηο, γηα λα απνθιεηζηεί ή λα επηβεβαησζεί ε πηζαλόηεηα ηεο θαξκαθνθηλεηηθήο αληίζηαζεο. Σηελ πεξίπησζε παζνινγηθώλ απνηειεζκάησλ ησλ κε εηδηθώλ εμεηάζεσλ, ην ζπκπέξαζκά καο είλαη όηη έρνπκε ‘απμεκέλε αληηδξαζηηθόηεηα ησλ αηκνπεηαιίσλ παξά ηε ζεξαπεία κε θινπηδνγξέιε ή κε ζπλδπαζκό πεξηιακβάλνληα θαη ηελ θινπηδνγξέιε’. Γηα ηε δηαπίζησζε ηεο αηηίαο ηνπ παζνινγηθνύ απνηειέζκαηνο, ζα πξέπεη λα γίλνπλ πην εηδηθέο εμεηάζεηο γηα θάζε ζπγθεθξηκέλν θάξκαθν. Εδώ ζα πξέπεη λα ζεκεησζεί όηη κηα από ηηο ζεκαληηθόηεξεο αηηίεο αλεπαξθνύο αλαζηνιήο ηεο αηκνπεηαιηαθήο δξαζηεξηόηεηαο από ηελ αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή κπνξεί λα είλαη απιώο ε κε ζπκκόξθσζε ηνπ αζζελνύο.15,35 Τν πξόβιεκα είλαη ηόζν ζπρλό πνπ θηάλεη ε μεπεξλάεη ην 17% γηα ηελ αζπηξίλε36 θαη είλαη 15% ή πεξηζζόηεξν γηα ηελ θινπηδνγξέιε.37 Αμίδεη δε λα ζεκεησζεί όηη απηά ηα πνζνζηά είλαη ζρεδόλ παξόκνηα κε εθείλα πνπ έρνπλ αλαθεξζεί γηα ηελ αληίζηαζε ζηελ αζπηξίλε ή ηελ θινπηδνγξέιε επί ηε βάζεη κεξηθώλ εξγαζηεξηαθώλ εθηηκήζεσλ, αλαδεηθλύνληαο έηζη ηε κε ζπκκόξθσζε ζε έλα κείδνλ ζέκα πνπ ζα πξέπεη λα επηζεκαίλεηαη κε ηδηαίηεξε έκθαζε ζε αζζελείο κε θίλδπλν γηα ζξνκβσηηθή αξηεξηαθή απόθξαμε. ΚΛΙΝΙΚΗ ΢ΗΜΑ΢ΙΑ Με βάζε ηα κέρξη ζήκεξα δεδνκέλα, ε αληίζηαζε ζηελ αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή αθνξά ηελ αζπηξίλε θαη ηελ θινπηδνγξέιε. Ωζηόζν, ην κεγαιύηεξν ελδηαθέξνλ έρεη επηθεληξσζεί ηα ηειεπηαία ρξόληα ζηελ αληίζηαζε ζηελ θινπηδνγξέιε, ηδηαίηεξα όηαλ απνδείρζεθε όηη έρεη γελεηηθό ππόβαζξν. Έρεη δηαπηζησζεί όηη ε αύμεζε ηνπ βαζκνύ ηεο ππνιεηκκαηηθήο δξαζηεξηόηεηαο ησλ αηκνπεηαιίσλ ζε αζζελείο επξηζθόκελνπο ππό δηπιή αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή κε αζπηξίλε θαη θινπηδνγξέιε απμάλεη εθζεηηθά ηελ επίπησζε ησλ κεηδόλσλ θαξδηαγγεηαθώλ ζπκβακάησλ ή ησλ επίπησζε ηεο ζξόκβσζεο ησλ stent κεηά από αγγεηνπιαζηηθή.10,11 Όζνλ αθνξά ζηνπο πνιπκνξθηζκνύο ησλ γνληδίσλ πνπ θσδηθνπνηνύλ είηε ηνλ πξσηετληθό κεηαθνξέα ABCB1, πνπ είλαη ππεύζπλνο γηα ηελ απνξξόθεζε ησλ ζεηελνππξηληδώλ (θινπηδνγξέιεο, πξαζνπγξέιεο) ζηνλ εληεξηθό βιελλνγόλν, είηε ηελ ηζνκνξθή CYP2C19 ηνπ θπηνρξώκαηνο P450, πνπ ζπκβάιιεη ζην κεηαβνιηζκό ηεο θινπηδνγξέιεο θαη ην ζρεκαηηζκό ηνπ ελεξγνύ κεηαβνιίηε ηεο, απηνί επεξεάδνπλ ζεκαληηθά ηηο θαξκαθνθηλεηηθέο ηδηόηεηεο ηεο θινπηδνγξέιεο θαη ζπλνδεύνληαη από δπζκελείο θιηληθέο ζπλέπεηεο.17-20 Πξάγκαηη, πξννπηηθέο κειέηεο ζε αζζελείο πνπ έιαβαλ θινπηδνγξέιε κεηά από αγγεηνπιαζηηθή, έδεημαλ όηη νη άηνκα πνπ έρνπλ κε ιεηηνπξγηθά αιιήιηα ησλ παξαπάλσ γνληδίσλ εκθαλίδνπλ ζηαηηζηηθά ζεκαληηθή αύμεζε, έσο θαη 4 θνξέο, ηνπ θηλδύλνπ κεηδόλσλ θαξδηαγγεηαθώλ επεηζνδίσλ θα97


ηά ηε δηάξθεηα 12 κελώλ παξαθνινύζεζεο κεηά ηελ αγγεηνπιαζηηθή ζε ζύγθξηζε κε ηα άηνκα πνπ έρνπλ ιεηηνπξγηθά αιιήιηα ησλ παξαπάλσ γνληδίσλ. Σε αληίζεζε κε ηελ θινπηδνγξέιε, ην θαηλόκελν ηεο αληίζηαζεο δελ θαίλεηαη λα παξνπζηάδεηαη ζηνπο αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ πξαζνπγξέιε, ζύκθσλα κε ηα απνηειέζκαηα πξόζθαησλ κειεηώλ όπσο ε κειέηε θάζεο 2 SWAP (SWitching Anti Platelet)38 θαη ε θαξκαθνγελεηηθή αλάιπζε πνπ έγηλε ζε αζζελείο πνπ ζπκκεηείραλ ζηε κειέηε TRITON–TIMI 38.39 Επίζεο, ην θαηλόκελν ηεο αληίζηαζεο δελ έρεη παξνπζηαζηεί κέρξη ζήκεξα ζηνπο αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ ηηθαγξειόξε ζύκθσλα κε ηα απνηειέζκαηα πξόζθαησλ κειεηώλ όπσο είλαη ε θαξκαθνγελεηηθή αλάιπζε πνπ έγηλε ζε αζζελείο πνπ ζπκκεηείραλ ζηε κειέηε PLATO.40 Ωο ζπλέπεηα ησλ παξαπάλσ δηαπηζηώζεσλ θαη δεδνκέλνπ όηη ε αληηκεηώπηζε αζζελώλ κε κείδνλα θαξδηαγγεηαθά ζπκβάκαηα νθεηιόκελα ζε αζεξνζξόκβσζε παξά ηε ιήςε από ηνπ ζηόκαηνο αληηαηκνπεηαιηαθώλ δελ είλαη ζπάλην θαηλόκελν, ν πξνζδηνξηζκόο ηεο αλεπαξθνύο αληαπνθξίζεσο ζηελ θινπηδνγξέιε θαη ν εληνπηζκόο ηεο αηηίαο θαίλεηαη όηη ζε θάπνηεο πεξηπηώζεηο ζα είρε κείδνλα θιηληθή ζεκαζία, ηδηαίηεξα ζε αζζελείο όπνπ κηα ελδερόκελε ζξόκβσζε stent ζα κπνξνύζε λα νδεγήζεη ζε νιέζξηεο ζπλέπεηεο. Σηελ θαηεγνξία απηή εκπίπηνπλ αζζελείο κε ηνπνζέηεζε stent ζε απξνζηάηεπην ζηέιερνο, ζε δηραζκό ζηειέρνπο ή ζην ηειεπηαίν αλνηρηό ζηεθαληαίν αγγείν. Θα πξέπεη όκσο λα ηνληζηεί (α) όηη ηα αληηαηκνπεηαιηαθά δελ θαηαξγνύλ εληειώο ηε ιεηηνπξγία ησλ αηκνπεηαιίσλ, αιιά απιώο ηελ εμαζζελνύλ ζε άιινηε άιιν βαζκό, θαη (β) όηη ηα αηκνπεηάιηα δελ είλαη ηα κόλα ππεύζπλα γηα ηα αζεξνζξνκβσηηθά ζπκβάκαηα.35,37 Επί δηαπηζηώζεσο ή ππνςίαο δπλαηόηεηαο λα πξνθύςεη πξόβιεκα αλεπαξθνύο θαηαζηνιήο ησλ αηκνπεηαιίσλ ή επί πεξηπηώζεσλ πνπ ε ζξόκβσζε ηνπ stent ζα κπνξνύζε λα απνβεί θαηαζηξνθηθή ή πνπ ππάξρεη ππνηξνπή ζξνκβσηηθνύ ζπκβάκαηνο παξά ηε ρξήζε δηπιήο αληηαηκνπεηαιηαθήο αγσγήο πνπ πεξηιακβάλεη θαη ηελ θινπηδνγξέιε, ζα κπνξνύζε λα έρεη έλδεημε θάπνηνο πξνζδηνξηζκόο ηεο αληαπνθξίζεσο ησλ αηκνπεηαιίσλ ζηελ θινπηδνγξέιε κε ζθνπό ηελ θαζνδήγεζε ηεο ζεξαπείαο ή λα ρξεζηκνπνηεζεί απεπζείαο θαη ρσξίο θαλέλαλ ηέηνην πξνζδηνξηζκό κηα πην απνηειεζκαηηθή θαη απνδεδεηγκέλα κε ζρεηηδόκελε κε πξνβιήκαηα αληίζηαζεο λεόηεξε αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή. Αλ θαη δελ ππάξρνπλ πξνο ην παξόλ επίζεκεο νδεγίεο ή ζπζηάζεηο γηα ηελ αληηκεηώπηζε αλεπαξθώλ αληαπνθξίζεσλ ζηελ αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή πνπ δηαπηζηώλνληαη κε θάπνην ηξόπν, ζα κπνξνύζε λα αθνινπζεζεί ε παξαθάησ πξνζέγγηζε. Σηελ αξρή ζα πξέπεη λα απνθιεηζζεί ην ελδερόκελν ππάξμεσο αλαζηξέςηκσλ αηηηώλ γηα ηελ αλαπνηειεζκαηηθόηεηα ησλ αληηαηκνπεηαιηαθώλ θαη, επί ππάξμεώο ησλ, ην θαηά πόζν κπνξνύλ λα δηνξζσζνύλ θαη ζε πόζν ρξνληθό δηάζηεκα ππό ηηο ζπλζήθεο θάπνηνπ ζπγθεθξηκέλνπ αζζελνύο. Επί κε αλεπξέζεσο αλαζηξέςηκεο αηηίαο θαη επί πεξηπηώζεσλ πνπ ε δηόξζσζε θάπνηαο ηέηνηαο αηηίαο δελ κπνξεί λα γίλεη 98


ή λα απνδώζεη άκεζα θαη πάληα κε γλώκνλα ηελ ακεζόηεηα ηεο αλάγθεο δηνξζώζεσο ηεο αλαπνηειεζκαηηθόηεηαο ηεο αληηαηκνπεηαιηαθήο αγσγήο θαη ηε ζηάζκηζε ηνπ θηλδύλνπ έλαληη ηνπ νθέινπο από ηε ζεξαπεία πνπ ζα επηιέμνπκε, ζα πξέπεη λα δνύκε πνηα από ηηο ελαιιαθηηθέο κνξθέο αληηαηκνπεηαιηαθήο αγσγήο πνπ έρνπκε ζηε δηάζεζή καο ζα κπνξνύζε λα ηαηξηάμεη θαιύηεξα ζηελ πεξίπησζε ηνπ ζπγθεθξηκέλνπ αζζελνύο καο. Απηέο νη ελαιιαθηηθέο ιύζεηο, ζπκπεξηιακβαλόκελσλ θαη εθείλσλ πνπ έρνπλ αλαδεηρζεί κέζα από κεγάιεο, πνιπθεληξηθέο, ηπραηνπνηεκέλεο κειέηεο θάζεσο III θαη εθείλσλ πνπ αξρίδεη λα δηαθαίλεηαη όηη ζα κπνξνύζε λα θαλνύλ ρξήζηκεο κε βάζε ηα ππάξρνπζα κέρξη ηώξα θιηληθή αμηνιόγεζή ηνπο, αθνξνύλ (α) ζηε ρξήζε πςειόηεξσλ δόζεσλ θινπηδνγξέιεο, (β) ζηελ αληηθαηάζηαζε ηεο θινπηδνγξέιεο κε άιιν λεόηεξν αληηαηκνπεηαιηαθό, όπσο ε πξαζνπγξέιε ή ηηθαγξειόξε πνπ θαηά ηηο ππάξρνπζεο πιεξνθνξίεο δελ παξνπζηάδνπλ ην θαηλόκελν ηεο αληίζηαζεο ή δελ έρνπλ δηαζηαπξνύκελε αληίζηαζε κε ηελ θινπηδνγξέιε, (γ) ζηελ πξνζζήθε ηξίηνπ αληηαηκνπεηαιηαθνύ παξάγνληα ζηελ ηππηθή δηπιή αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή κε αζπηξίλε θαη θινπηδνγξέιε ζε δόζε 75 mg ηελ εκέξα θαη (δ) ζηελ εμαηνκηθεπκέλε αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή κε βάζε πξνζδηνξηζκνύο ηεο αληαπόθξηζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ ζηελ θινπηδνγξέιε ή θαξκαθνγελεηηθέο κειέηεο. Όζνλ δε αθνξά ζηελ θιηληθή ζεκαζία ηεο παξαθνινύζεζεο ηεο αληηαηκνπεηαιηαθήο αγσγήο ζηελ θαζεκεξηλή θιηληθή πξάμε, απηή πξνο ην παξόλ πεξηνξίδεηαη από δηάθνξα ζνβαξά πξνβιήκαηα. Καη’ αξρήλ δελ ππάξρεη ζύκθσλε γλώκε επί ηνπ ζπζηήκαηνο πνπ ζα πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη, επί ηνπ νξηζκνύ ηνπ ηη είλαη πησρή αληαπόθξηζε θαη επί ηεο δηαδηθαζίαο γεληθώο ρξήζεσο θαη αμηνιόγεζεο. Αλ θαη πνιιέο κειέηεο έρνπλ ζπλδέζεη ηα αλεπηζύκεηα ζπκβάκαηα κε ηε ρακειόηεξε αληαπόθξηζε ζηε δηπιή αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή,10,11 δελ ππάξρνπλ πξνο ην παξόλ απνδείμεηο από ηπραηνπνηεκέλεο θιηληθέο κειέηεο όηη ε θαζνδεγνύκελε αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή βειηηώλεη ην απνηέιεζκα. Έηζη, ε παξαθνινύζεζε ηεο αηκνπεηαιηαθήο αληαπνθξίζεσο κε ηηο εμεηάζεηο πξνζδηνξηζκνύ ηεο ιεηηνπξγίαο ησλ αηκνπεηαιίσλ ρξεζηκνπνηείηαη πξνο ην παξόλ κόλν ζηελ θιηληθή έξεπλα θαη όρη ζηελ θαζεκεξηλή θιηληθή πξάμε. Απηά άιισζηε αληηθαηνπηξίδνληαη επαθξηβώο θαη ζηελ άπνςε επί ηνπ ζέκαηνο ηεο παξαθνινύζεζεο ηεο αληηαηκνπεηαιηαθήο ζεξαπείαο ζηε ζρεηηθά πξόζθαηε έθδνζε νδεγηώλ γηα ηελ επαλαγγείσζε κε αγγεηνπιαζηηθή θαη ηελ αληηκεηώπηζε ησλ νμέσλ ζηεθαληαίσλ ζπλδξόκσλ ηεο Επξσπατθήο Καξδηνινγηθήο Εηαηξείαο, όπνπ δελ ζπληζηάηαη ε ρξήζε κηαο ηέηνηαο παξαθνινύζεζεο ζε βάζε ξνπηίλαο.41 Ωζηόζν, ε American Heart Association θαη ην American College of Cardiology πξνηείλνπλ όηη ζα πξέπεη λα εμεηάδεηαη ην ελδερόκελν εθηηκήζεσο ηνπ αληηαηκνπεηαιηαθνύ απνηειέζκαηνο ηεο θινπηδνγξέιεο ζε αζζελείο όπνπ κηα ελδερόκελε ζξόκβσζε stent ζα κπνξνύζε λα νδεγήζεη ζε νιέζξηεο ζπλέπεηεο.42 Σηελ θαηεγν99


ξία απηή εκπίπηνπλ αζζελείο κε ηνπνζέηεζε stent ζε απξνζηάηεπην ζηέιερνο, ζε δηραζκό ζηειέρνπο ή ζην ηειεπηαίν αλνηρηό ζηεθαληαίν αγγείν (Class IIb, Level of Evidence: C). Ωζηόζν, εδώ ίζσο ζα πξέπεη λα ηνληζηεί όηη ε δπλαηόηεηα ρξήζεσο ησλ λεόηεξσλ αληηαηκνπεηαιηαθώλ θάλεη λα θζίλεη όιν θαη πεξηζζόηεξν ην ελδηαθέξνλ γηα ηελ αληίζηαζε ζηελ θινπηδνγξέιε θαη πεξηζσξηνπνηεί ηελ αλάγθε ρξήζεσο κεζόδσλ πξνζδηνξηζκνύ ηεο αληίζηαζεο ζε απηό ην θάξκαθν ζηελ θιηληθή πξάμε.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329–1339. 2. The CURE Trial Investigators. Effects of Clopidogrel in Addition to Aspirin in Patients with Acute Coronary Syndromes without ST-Segment Elevation. N Engl J Med 2001;345:494-502. 3. The CURE Trial Investigators. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001;358:527–33. 4. The CREDO investigators. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: A randomized control trial. JAMA. 2002;288;2411-2420. 5. The TRITON–TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2007;357:2001-2015. 6. The PLATO Investigators. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised double-blind study. Lancet 2010;375:283– 293. 7. Tantry US, Bliden KP, Gurbel PA. Resistance to antiplatelet drugs: current status and future research. Expert Opin Pharmacother 2005;6:2027–2045. 8. Serebruany VL, Steinhubl SR, Berger PB, Malinin AI, Bhatt DL, Topol EJ. Variability in platelet responsiveness to clopidogrel among 544 individuals. J Am Coll Cardiol 2005;45:246–251. 9. Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E, et al. Variability in individual responsiveness to clopidogrel: clinical implications, management, and future perspectives. J Am Coll Cardiol 2007;49:1505–1516. 10. Price MJ. Bedside Evaluation of Thienopyridine Antiplatelet Therapy. Circulation 2009;119:2625-2632 11. Tobias Geisler T, Zürn Ch, Simonenko R, et al. Early but not late stent thrombosis is influenced by residual platelet aggregation in patients undergoing coronary interventions. Eur Heart J 2010;31:59-66. 12. Bhatt DL. Aspirin resistance: More than just a laboratory curiosity. J Am Coll Cardiol 2004;43:1127–1129. 13. Cattaneo M. Resistance to antiplatelet drugs: molecular mechanisms and laboratory detection. J Thromb Haemost 2007;5[Suppl 1]:230–237. 14. Lev EI. Aspirin resistance: transient laboratory finding or important clinical entity? J Am Coll Cardiol 2009;53;678-680. 15. Kuliczkowski W,Witkowski A, Polonski L et al. Interindividual variability in the response to oral antiplatelet drugs: a position paper of the Working Group on antiplatelet drugs resistance appointed by the Section of Cardiovascular Interventions of the Polish Cardiac Society, endorsed by the Working Group on Thrombosis of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2009;30:426-435. 16. Gurbel PA, Tantry US. Aspirin and clopidogrel resistance: consideration and management. J Interv Cardiol 2006;19:439–448. 17. Farid NA, Kurihara A, and Wrighton SA. Metabolism and Disposition of the Thienopyridine Antiplatelet Drugs Ticlopidine, Clopidogrel, and Prasugrel in Humans. J. Clin. Pharmacol. 2010;50;126. 18. Wallentin L. P2Y12 inhibitors: differences in properties and mechanisms of action and potential consequences for clinical use. Eur Heart J 2009;30:1964–1977. 19. Simon T , Verstuyft C, Mary-Krause M, et al. Genetic Determinants of Response to Clopidogrel and Cardiovascular Events. N Engl J Med 2009;360:363-375.

100


20. Schömig A. Ticagrelor — Is There Need for a New Player in the Antiplatelet-Therapy Field? N Engl J Med 2009;361:1108-1111. 21. Quinn MJ, Fitzgerald DJ. Ticlopidine and clopidogrel. Circulation 1999;100:1667–1672. 22. Harrison P, Frelinger AL 3rd, Furman MI, Michelson AD. Measuring antiplatelet drug effects in the laboratory. Thromb Res 2007;120:323–336. 23. Matzdorff A. Platelet function tests and flow cytometry to monitor antiplatelet therapy. Semin Thromb Hemost 2005;31:393–399.A 24. Cox D, Fitzgerald D. Monitoring antiplatelet therapy. In: Gresele P, Page CP, Fuster V, Vermylen J (ed.), Platelets in Thrombotic and Non-thrombotic Disorders. Cambridge, Cambridge University Press; 2002. pp.471–484. 25. Harrison P. Platelet function analysis. Blood Reviews 2005;19:111–123. 26. Michelson AD. Methods for the measurement of platelet function. Am J Cardiol 2009;103(3 Suppl):20A26A. 27. Pakala R, Waksman R. Currently available methods for platelet function analysis: advantages and disadvantages. Cardiovasc Revasc Med 2010 Oct 29. [Epub ahead of print]. 28. Weber AA, Przytulski B, Schanz A, et al. Towards a definition of aspirin resistance: a typological approach. Platelets 2002;13:37–40. 29. Pulcinelli FM, Riondino S. More on aspirin resistance: position paper of the Working Group on Aspirin Resistance. Proposal for a Laboratory Test Guiding Algorithm. J Thromb Haemost 2006;4:485–487. 30. Frere C, Cuisset T, Quilici J, et al. ADP-induced platelet aggregation and platelet reactivity index VASP are good predictive markers for clinical outcomes in non-ST elevation acute coronary syndrome. Thromb Haemost 2007;98:838–843. 31. Wallentin L, Varenhorst C, James S, et al. Prasugrel achieves greater and faster P2Y12receptor-mediated platelet inhibition than clopidogrel due to more efficient generation of its active metabolite in aspirintreated patients with coronary artery disease. Eur Heart J 2008;29:21–30. 32. Kunapuli SP, Ding Z, Dorsam RT, et al. ADP receptors—targets for developing antithrombotic agents. Curr Pharm Des 2003; 9:2303–2316. 33. Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E, et al. Contribution of gene sequence variations of the hepatic cytochrome P450 3A4 enzyme to variability in individual responsiveness to clopidogrel. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26:1895–1900. 34. Tran HA, Anand SS, Hankey GJ, Eikelboom JW. Aspirin resistance. Thromb Res 2007;120:337–346. 35. Iakovou I, Schmidt T, Bonizzoni E, et al. Incidence, predictors, and outcome of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stents. JAMA 2005;293:2126-2130. 36. Newby LK, Bhapkar MV, White HD, et al. Aspirin use post-acute coronary syndromes: intolerance, bleeding and discontinuation. J Thromb Thrombolysis 2003;16:119–128. 37. Kuchulakanti PK, Chu WW, Torguson R, et al. Correlates and long-term outcomes of angiographically proven stent thrombosis with sirolimus- and paclitaxel-eluting stents. Circulation 2006;113:1108–1113. 38. Angiolillo DJ, MD, Saucedo JF, DeRaad R, et al. Increased Platelet Inhibition After Switching From Maintenance Clopidogrel to Prasugrel in Patients With Acute Coronary Syndromes: Results of the SWAP (SWitching Anti Platelet) Study. J Am Coll Cardiol 2010;56:1017-1023. 39. Mega JL, Close SL, Wiviott SD, et al. Genetic variants in ABCB1 and CYP2C19 and cardiovascular outcomes after treatment with clopidogrel and prasugrel in the TRITON—TIMI 38 trial: a pharmacogenetic analysis. Lancet 2010; 376: 1312–19 40. Wallentin L, James S, Storey RF, et al for the PLATO investigators. Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coronary syndromes: a genetic substudy of the PLATO trial. Lancet 2010;376:1320-1328. 41. Guidelines on myocardial revascularization. The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2010;31:2501–2555. 42. ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention). J Am Coll Cardiol 2006;47:e1–e121.

101


Ανηιμεηώπιζη ηηρ ανηίζηαζηρ ζηην κλοπιδογπέλη Γημήηπιορ Αλεξόποςλορ Καθηγηηήρ Καπδιολογίαρ Παν/μος Παηπών Η θινπηδνγξέιε είλαη κηα ζεηελνππξηδίλε πνπ κε αληηζηξεπηά ζπλδέεηαη θαη αλαζηέιιεη ηνλ P2Y12 γιπθνπξσηεηληθό ππνδνρέα ηεο επηθάλεηαο ησλ αηκνπεηαιίσλ. Η θινπηδνγξέιε κεηά ηελ είζνδό ηεο ζηελ ζπζηεκαηηθή θπθινθνξία, πδξνιύεηαη από εζηεξάζεο θαηά 85% πεξίπνπ ζε κηα αλελεξγό κνξθή. ΢ηε ζπλέρεηα, κεηαβνιίδεηαη από ηα επαηηθά έλδπκα ηνπ CYP450 γηα λα παξάμεη ην δξαζηηθό κεηαβνιίηε πνπ αλαζηέιιεη ηε ζπζζώξεπζε ησλ αηκνπεηαιίσλ. Ο δξαζηηθόο κεηαβνιίηεο ηεο θινπηδνγξέιεο εθιεθηηθά αλαζηέιιεη ηε ζύδεπμε ηεο δηθσζθνξηθήο αδελνζίλεο (ADP) κε ηνλ ππνδνρέα Ρ2Τ12 ησλ αηκνπεηαιίσλ θαη ηελ επαθόινπζε ελεξγνπνίεζε, κέζσ ηεο ADP, ηνπ ζπκπιέγκαηνο ηεο γιπθνπξσηεΐλεο GPIIb/IIIa, αλαζηέιινληαο κε ηνλ ηξόπν απηό ηε ζπζζώξεπζε ησλ αηκνπεηαιίσλ. Λόγσ ηεο κε αλαζηξέςηκεο ζύδεπμεο, ηα εθηεζεηκέλα αηκνπεηάιηα επεξεάδνληαη γηα ην ππόινηπν ηνπ ρξόλνπ δσήο ηνπο (θαηά πξνζέγγηζε 7-10 εκέξεο) θαη ε αλάθηεζε ηεο θπζηνινγηθήο ιεηηνπξγίαο ησλ αηκνπεηαιίσλ ζπκβαίλεη κε ξπζκό αλάινγν κε ην ξπζκό αλαλέσζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ. Η δηπιή αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή κε ζπλδπαζκό αζπηξίλεο θαη θινπηδνγξέιεο απνηειεί ηελ θαζηεξσκέλε ζεξαπεία γηα αζζελείο κε Ομύ ΢ηεθαληαίν ΢ύλδξνκν (Ο΢΢) θαη νη νπνίνη ππνβάιινληαη ζε δηαδεξκηθή παξέκβαζε ζηα ζηεθαληαία αγγεία (PCI) ζύκθσλα κε ηηο ηζρύνπζεο θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο ησλ επηζηεκνληθώλ εηαηξηώλ ACC/AHA θαη ESC (1, 2) Είλαη γλσζηό όηη ε αληαπόθξηζε ζηε δξάζε ηεο θινπηδνγξέιεο, όπσο πξνζδηνξίδεηαη κε δηάθνξεο εξγαζηεξηαθέο κεζόδνπο (π.ρ. Light Transmission Aggregometry θαη Multiplate analyser) παξνπζηάδεη κεηαβιεηόηεηα από άηνκν ζε άηνκν, ε νπνία αθνινπζεί θσδσλνεηδή (θαλνληθή) θαηαλνκή (3, 4). Ερεη επίζεο απνδεηρζεί όηη ππάξρεη ζπζρέηηζε κεηαμύ ηεο εκκέλνπζαο απμεκέλεο αληηδξαζηηθόηεηαο ησλ αηκνπεηαιίσλ παξά ηελ ρνξήγεζε θινπηδνγξέιεο θαη ηεο ζπρλόηεηαο εκθάληζεο αλεπηζύκεησλ θαξδηαγγεηαθώλ ζπκβακάησλ (5-7). ΢ε κηα κεηα-αλάιπζε 9 θιηληθώλ κειεηώλ, 9685 αζζελώλ πνπ έιαβαλ θινπηδνγξέιε (91.3% ππνβιήζεθαλ ζε αγγεηνπιαζηηθή θαη 54.5% εμ απηώλ παξνπζίαδαλ νμύ ζηεθαληαίν ζύλδξνκν), βξέζεθε όηη ε θνξεία ηνπιάρηζηνλ ελόο κεησκέλεο δξαζηηθόηεηαο CYP2C19 αιιειίνπ ζρεηίδεηαη κε απμεκέλν θίλδπλν γηα εκθάληζε δπζκελώλ αλεπηζύκεησλ θαξδηαγγεηαθώλ ζπκβακάησλ (ζάλαηνο, έκθξαγκα, αγγεηαθό εγθεθαιηθό επεηζόδην) θαη ηδίσο

102


ζξόκβσζεο ηεο ελδνζηεθαληαίαο πξόζεζεο-stent (8). Δπζηπρώο, νη παξαιιαγέο

ηνπ

CYP2C19 γελεηηθνύ πνιπκνξθηζκνύ «εμεγνύλ» κόλν ην 12% πεξίπνπ ηεο κεηαβιεηόηεηαο ζηελ απάληεζε ζηελ θινπηδνγξέιε, όπσο δείρηεθε ζε κηα κειέηε πιεζπζκνύ Amish κε πςειή ζπρλόηεηα ελδνγακίαο (9). Παξνκνίσο κηα άιιε κειέηε θαηέδεημε όηη ε θνξεία ηνπ κεησκέλεο δξαζηηθόηεηαο CYP2C19 αιιειίνπ εμήγεζε κόλν ην 5.2% ηεο αληηαηκνπεηαιηαθήο απάληεζεο ζηελ θινπηδνγξέιε (10). Η εμαηνκίθεπζε ηεο αληηαηκνπεηαιηαθήο αγσγήο κε βάζε ην θαηλόηππν (αληαπόθξηζε ζηελ δξάζε ηεο αληηαηκνπεηαιηαθήο αγσγήο) δύλαηαη λα βειηηώζεη ηελ θιηληθή έθβαζε αζζελώλ κεηά από αγγεηνπιαζηηθή. ΢ε κηα κειέηε αζζελώλ ρακεινύ θηλδύλνπ κε πησρή αληαπόθξηζε ζηελ αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή (όπσο πξνζδηνξίζζεθε κε κηα παξαθιίληα κέζνδν) ε ελίζρπζε ηεο αληηαηκνπεηαιηαθήο δξάζεο κε ρνξήγεζε ηηξνθηκπάλεο, νδήγεζε ζε κείσζε ηεο ζπρλόηεηαο εκθάληζεο εκθξάγκαηνο ηνπ κπνθαξδίνπ κεηά από εθιεθηηθή αγγεηνπιαζηηθή (11). ΢ε κηα άιιε κειέηε, ν δηπιαζηαζκόο ηεο δόζεο ηεο θινπηδνγξέιεο (150mg) ζε αζζελείο πνπ ππό 75mg παξνπζίαδαλ κεησκέλε (<50%) αλαζηνιή ηεο αληηδξαζηηθόηεηαο ησλ αηκνπεηαιίσλ κε ην κεηξεηή VerifyNow νδήγεζε ζε ζηαηηζηηθά ζεκαληηθή αύμεζε ηεο αλαζηνιήο ησλ αηκνπεηαιίσλ (12). Επίζεο ε ρνξήγεζε επηπξόζζεησλ δόζεσλ θόξηηζεο κε 600 mg θινπηδνγξέιεο ζε αζζελείο κε κεησκέλε αληαπόθξηζε (όπσο πξνζδηνξίζζεθε κε VASP) νδήγεζε ζε ζηαδηαθή κείσζε ησλ αζζελώλ κε πησρή αληαπόθξηζε αιιά θαη ζε κείσζε ησλ δπζκελώλ θαξδηαγγεηαθώλ ζπκβακάησλ ζηελ νκάδα πνπ αθνινπζήζεθε απηή ε πξαθηηθή (13, 14). Παξόκνηα απνηειέζκαηα κε ρνξήγεζε επηπξόζζεησλ δόζεσλ θόξηηζεο κε 600 mg θινπηδνγξέιεο παξαηεξήζεθαλ ζε θνξείο ηνπ CYP2C19 αιιειίνπ (15). Ελ ηνύηνηο, ζηελ κειέηε GRAVITAS, όπνπ αζζελείο κε πησρή αληαπόθξηζε ζηελ θινπηδνγξέιε κεηά από αγγεηνπιαζηηθή ηπραηνπνηήζεθαλ ζε δηπιαζηαζκό ηεο δόζεο ηεο θινπηδνγξέιεο ή ζε παξακνλή ζηελ δόζε ησλ 75mg, δελ παξαηεξήζεθε δηαθνξά ζην ζύλζεην ηειηθό θαηαιεθηηθό ζεκείν ζηνπο 6 κήλεο κεηαμύ ησλ 2 νκάδσλ (16). Επίζεο δελ παξαηεξήζεθε δηαθνξά ζην ζύλζεην ηειηθό θαηαιεθηηθό ζεκείν ζηνπο 6 κήλεο κεηαμύ ησλ αζζελώλ κε πςειή ή όρη αληηδξαζηηθόηεηα ησλ αηκνπεηαιίσλ. Οη αζζελείο ηεο νκάδαο ησλ 150mg παξνπζίαζαλ ρακειόηεξα πνζνζηά πησρήο αληαπόθξηζεο (όπσο πξνζδηνξίζζεθε κε ηε ζπζθεπή VerifyNow) ζηνπο 1 θαη 6 κήλεο. Η πξαζνπγθξέιε είλαη κηα λέα ζεηελνππξηδίλε, ε νπνία όπσο θαη ε θινπηδνγξέιε ρνξεγείηαη από ηνπ ζηόκαηνο θαη ζε αληίζεζε κε ηελ θινπηδνγξέιε, κεηαβνιίδεηαη ζε κηθξόηεξν βαζκό από ηα ηζνέλδπκα ησλ θπηνρξσκάησλ CYP2C9 θαη CYP2C19, κε απνηέιεζκα νη αληίζηνηρνη πνιπκνξθηζκνί λα επηδξνύλ ειάρηζηα ζην ζρεκαηηζκό ηνπ ελεξγνύ κεηαβνιίηε ηεο πξαζνπγθξέιεο (17). 103


Η κειέηε PRINCIPLE-TIMI 44 θαηέδεημε όηη ε δόζε θόξηηζεο ησλ 600mg κε θινπηδνγξέιε ήηαλ θαηώηεξε ζε ζύγθξηζε κε 60mg πξαζνπγθξέιεο, σο πξνο ηελ κείσζε ηεο αληηδξαζηηθόηεηαο ησλ αηκνπεηαιίσλ ζε αζζελείο πνπ ππνβιήζεζαλ ζε εθιεθηηθή αγγεηνπιαζηηθή. Επίζεο ε δόζε ζπληήξεζεο ησλ 10mg ηεο πξαζνπγθξέιεο ήηαλ πην απνηειεζκαηηθή ζε ζύγθξηζε κε 150mg θινπηδνγξέιεο (ζε δηαζηαπξνύκελν ζρεδηαζκό) ζηε κείσζε ηεο αληηδξαζηηθόηεηαο ησλ αηκνπεηαιίσλ (18). H ππεξνρή ηεο πξαζνπγθξέιεο έλαληη πςειήο δόζεο θινπηδνγξέιεο ζε ακηγή πιεζπζκό αζζελώλ κε αληίζηαζε ζηε ζπλήζε δόζε θινπηδνγξέιεο, θαηαδείρζεθε ζε κηα πξννπηηθή ηπραηνπνηεκέλε κειέηε 71 αζζελώλ κε δηαζηαπξνύκελν ζρεδηαζκό (19). Η αληηαηκνπεηαιηαθή ππεξνρή ηεο πξαζνπγθξέιεο έλαληη ηεο δηπιήο θινπηδνγξέιεο ήηαλ πην εκθαλήο ζηνπο θνξείο ηνπ CYP2C19*2 αιιειίνπ. Η ύπαξμε ηνπ CYP2C19*2 αιιειίνπ θαίλεηαη λα επεξεάδεη δπζκελώο ηελ εκθάληζε «ζθιεξώλ» ηειηθώλ ζεκείσλ (θαξδηαγγεηαθόο ζάλαηνο, έκθξαγκα θαη αγγεηαθό εγθεθαιηθό επεηζόδην) θαη ηδηαίηεξα λα ηξηπιαζηάδεη ηνλ θίλδπλν ζξόκβσζεο ηνπ stent ζε αζζελείο κε νμύ ζηεθαληαίν ζύλδξνκν ππό αγσγή κε θινπηδνγξέιε, όπσο θαηέδεημε ε Mega et al. ζηελ γελεηηθή ππν-κειέηε ηεο TRITON 38, ελώ νη θνξείο ηνπ CYP2C19*2 αιιειίνπ πνπ ζηα πιαίζηα ηεο ίδηαο κειέηεο έιαβαλ πξαζνπγθξέιε παξνπζίαζαλ ηνλ ίδην θίλδπλν ζε ζρέζε κε ηνπο κε-θνξείο γηα ηελ εκθάληζε δπζκελώλ θαξδηαγγεηαθώλ ζπκβακάησλ (20, 21). Πξνο ην παξόλ δεδνκέλα ζρεηηθά κε ηελ θιηληθή απνηειεζκαηηθόηεηα ηεο πξαζνπγθξέιεο έλαληη ηεο θινπηδνγξέιεο ζε αζζελείο κε ζηαζεξή ζηεθαληαία λόζν πνπ ππνβάιινληαη ζε αγγεηνπιαζηηθή δελ ππάξρνπλ, ε δε κειέηε TRIGGER-PCI ε νπνία είρε ζρεδηαζηεί γη απηό ην ζθνπό ηεξκαηίζζεθε πξώηκα ιόγσ ηεο ρακειήο ζπρλόηεηαο εκθάληζεο ηνπ πξσηνγελνύο ηειηθνύ ζεκείνπ ζε απηό ηνλ πιεζπζκό αζζελώλ. Σν ticagrelor είλαη έλα λέν από ηνπ ζηόκαηνο ρνξεγνύκελν κε-ζεηελνππξηδηληθό παξάγσγν αληηαηκνπεηαιηαθό κε αληηζηξεπηή δξάζε. Αλαζηέιιεη άκεζα ηνλ P2Y12 ππνδνρέα ηεο επηθάλεηαο ησλ αηκνπεηαιίσλ θαη παξνπζηάδεη ηαρύηεξε θαη ηζρπξόηεξε αληηαηκνπεηαιηαθή δξάζε από ηελ θινπηδνγξέιε. Η θιηληθή ηνπ ππεξνρή έλαληη ηεο θινπηδνγξέιεο ζε αζζελείο κε νμύ ζηεθαληαίν ζύλδξνκν θαηαδείρζεθε ζηελ κειέηε PLATO, όπνπ νη αζζελείο πνπ έιαβαλ ticagrelor παξνπζίαζαλ ιηγόηεξα αλεπηζύκεηα θαξδηαγγεηαθά ζπκβάκαηα ζε ζρέζε κε ηελ νκάδα πνπ έιαβε θινπηδνγξέιε, αιια θαη κηα αύμεζε ζηηο κε-ζρεηηδόκελεο κε θαξδηαθό ρεηξνπξγείν αηκνξξαγίεο (22). Σν ticagrelor παξνπζηάδεη ηζρπξόηεξε αληηαηκνπεηαιηαθή δξάζε ζε ζρέζε κε ηελ θινπηδνγξέιε ζηελ δηάξθεηα ζεξαπείαο ζπληήξεζεο, ηόζν πξηλ όζν θαη 2-4 ώξεο κεηά ηελ ρνξήγεζε ηεο αληίζηνηρεο δόζεο. Όπσο δε θαηέδεημε ε κειέηε RESPOND, ην ticagrelor ππεξληθά ηελ απμεκέλε αληηδξαζηηθόηεηα ησλ αηκνπεηαιίσλ ππό 104


αγσγή κε θινπηδνγξέιε θαη ε αληηαηκνπεηαιηαθή ηνπ δξάζε είλαη εμίζνπ ηζρπξή ζε αζζελείο πνπ παξνπζηάδνπλ ή όρη κεησκέλε απαληεηηθόηεηα ζηελ θινπηδνγξέιε (23). Η γελεηηθή ππνκειέηε ηεο PLATO θαηέδεημε όηη ε θιηληθή ππεξνρή ηνπ ticagrelor έλαληη ηεο θινπηδνγξέιεο πθίζηαηαη αλεμαξηήησο ηεο ύπαξμεο ησλ CYP2C19 θαη ABCB1 πνιπκνξθηζκώλ θαζηζηώληαο κε αλαγθαίν ηνλ γελεηηθό έιεγρν ζε πεξίπησζε δηπιήο αληηαηκνπεηαιηαθήο αγσγήο κε αζπηξίλε θαη ticagrelor (24). Σέινο ην cilostazol είλαη έλα αληηαηκνπεηαιηαθό πνπ αληηζηξεπηά αλαζηέιιεη ηελ ζπζζώξεπζε ησλ αηκνπεηαιίσλ κέζσ εθιεθηηθήο αλαζηνιήο ηεο θσζθνδηεζηεξάζεο ηύπνπ 3, νδεγώληαο ζε αύμεζε ησλ επηπέδσλ ηνπ cAMP εληόο ηνπ αηκνπεηαιίνπ. Η κειέηε ACCELRESISTANCE έδεημε όηη ν ζπλδπαζκόο αγσγήο κε cilostazol θαη 150mg θινπηδνγξέιεο ζε αζζελείο πνπ παξνπζίαδαλ απμεκέλε αληηδξαζηηθόηεηα κεηά από δόζε θόξηηζεο κε θινπηδνγξέιε νδήγεζε ζε ρακειόηεξα πνζνζηά αζζελώλ κε κεησκέλε απάληεζε ζε ζρέζε κε ηελ νκάδα πνπ έιαβε κόλν 150mg θινπηδνγξέιεο (25). Όπσο θαίλεηαη, ε ηδεαηή αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή ηδίσο όηαλ ππάξρεη αληίζηαζε ζηελ θινπηδνγξέιε, απνηειεί κηα δηηηή πξόθιεζε, θαζώο νθείιεη λα είλαη αξθνύλησο ηζρπξή ώζηε λα κεηώλεη ζε ηθαλό βαζκό ηνλ θίλδπλν ηζραηκηθώλ ζπκβακάησλ, αιιά θαη ηαπηόρξνλα αζθαιήο σο πξνο ηελ εκθάληζε αηκνξξαγηθώλ επηπινθώλ.

105


ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Kushner FG, Hand M, Smith SC Jr, King SB 3rd, Anderson JL, Antman EM, Bailey SR, Bates ER, Blankenship JC, Casey DE Jr, Green LA, Hochman JS, Jacobs AK, Krumholz HM, Morrison DA, Ornato JP, Pearle DL, Peterson ED, Sloan MA, Whitlow PL, Williams DO. 2009 focused updates: ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction (updating the 2004 guideline and 2007 focused update) and ACC/AHA/SCAI guidelines on percutaneous coronary intervention (updating the 2005 guideline and 2007 focused update) a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2009;54:2205-4150. 2. European Association for Percutaneous Cardiovascular Interventions, Wijns W, Kolh P, Danchin N, Di Mario C, Falk V, Folliguet T, Garg S, Huber K, James S, Knuuti J, Lopez-Sendon J, Marco J, Menicanti L, Ostojic M, Piepoli MF, Pirlet C, Pomar JL, Reifart N, Ribichini FL, Schalij MJ, Sergeant P, Serruys PW, Silber S, Sousa Uva M, Taggart D; ESC Committee for Practice Guidelines, Vahanian A, Auricchio A, Bax J, Ceconi C, Dean V, Filippatos G, Funck-Brentano C, Hobbs R, Kearney P, McDonagh T, Popescu BA, Reiner Z, Sechtem U, Sirnes PA, Tendera M, Vardas PE, Widimsky P; EACTS Clinical Guidelines Committee, Kolh P, Alfieri O, Dunning J, Elia S, Kappetein P, Lockowandt U, Sarris G, Vouhe P, Kearney P, von Segesser L, Agewall S, Aladashvili A, Alexopoulos D, Antunes MJ, Atalar E, Brutel de la Riviere A, Doganov A, Eha J, Fajadet J, Ferreira R, Garot J, Halcox J, Hasin Y, Janssens S, Kervinen K, Laufer G, Legrand V, Nashef SA, Neumann FJ, Niemela K, Nihoyannopoulos P, Noc M, Piek JJ, Pirk J, Rozenman Y, Sabate M, Starc R, Thielmann M, Wheatley DJ, Windecker S, Zembala M. Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2010;31:2501-55. 3. Gurbel PA, Bliden KP, Hiatt BL, O’Connor CM. Clopidogrel for coronary stenting: response variability, drug resistance, and the effect of pretreatment platelet reactivity. Circulation 2003;107:2908 –13. 4. Serebruany VL, Steinhubl SR, Berger PB, Malinin AI, Bhatt DL, Topol EJ. Variability in platelet responsiveness to clopidogrel among 544 individuals. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 246–51. 5. Price MJ, Endemann S, Gollapudi RR, et al. Prognostic significance of post-clopidogrel platelet reactivity assessed by a point-of-care assay on thrombotic events after drug-eluting stent implantation. Eur Heart J 2008;29:992-1000. 6. Patti G, Nusca A, Mangiacapra K, Gatto I, D'Ambrosio A, DiSciascio G. Point-of-care measurement of clopidogrel responsiveness predicts clinical outcome in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Results of the ARMYDA-PRO Study. J Am Coll Card 2008;52:1128-33. 7. Marcucci R, Gori AM, Paniccia R, et al. Cardiovascular death and nonfatal myocardial infarction in acute coronary syndrome patients receiving coronary stenting are predicted by residual platelet reactivity to ADP detected by a point-of-care assay: a 12- month follow-up. Circulation 2009;119:237-242. 8. Mega JL, Simon T, Collet JP, Anderson JL, Antman EM, Bliden K, Cannon CP, Danchin N, Giusti B, Gurbel P, Horne BD, Hulot JS, Kastrati A, Montalescot G, Neumann FJ, Shen L, Sibbing D, Steg PG, Trenk D, Wiviott SD, Sabatine MS. Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI: A meta-analysis. JAMA 2010;304:1821-1830. 9. Shuldiner AR, O’Connell JR, Bliden KP, et al. Association of cytochrome P450 2C19 genotype with the antiplatelet effect and clinical efficacy of clopidogrel therapy JAMA 2009;302:849-857. 10. Hochholzer W, Trenk D, Fromm MF, et al. Impact of cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism and of major demographic characteristics on residual platelet function after loading and maintenance treatment with clopidogrel in patients undergoing elective coronary stent placement. J Am Coll Cardiol 2010;55:2427–34. 11. Valgimigli M, Campo G, de Cesare N, Meliga E, Vranckx P, Furgieri A, Angiolillo DJ, Sabatè M, Hamon M, Repetto A, Colangelo S, Brugaletta S, Parrinello G, Percoco G, Ferrari R; Tailoring Treatment With Tirofiban in Patients Showing Resistance to Aspirin and/or Resistance to Clopidogrel (3T/2R) Investigators. Intensifying platelet inhibition with tirofiban in poor responders to aspirin, clopidogrel, or both agents undergoing elective coronary intervention: results from the double-blind, prospective, randomized Tailoring Treatment with Tirofiban in Patients Showing Resistance to Aspirin and/or Resistance to Clopidogrel study. Circulation 2009;119:3215–22. 12. Angiolillo DJ, Shoemaker SB, Desai B, et al. Randomized comparison of a high clopidogrel maintenance dose in patients with diabetes mellitus and coronary artery disease: results of the Optimizing Antiplatelet Therapy in Diabetes Mellitus (OPTIMUS) study. Circulation 2007;115:708 –716. 13. Bonello L, Camoin-Jau L, Arques S, Boyer C, Panagides D, Wittenberg O, Simeoni MC, Barragan P, Dignat-George F, Paganelli F. Adjusted clopidogrel loading doses according to vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation index decrease rate of major adverse cardiovascular events in patients with clopidogrel resistance: a multicenter randomized prospective study. J Am Coll Cardiol 2008;51:1404 –11.

106


14. Bonello L, Camoin-Jau L, Armero S, Com O, Arques S, Burignat-Bonello C, Giacomoni MP, Bonello R, Collet F, Rossi P, Barragan P, Dignat-George F, Paganelli F. Tailored clopidogrel loading dose according to platelet reactivity monitoring to prevent acute and subacute stent thrombosis. Am J Cardiol 2009;103:5– 10. 15. Bonello L, Armero S, Ait Mokhtar O, et al. Clopidogrel loading dose adjustment according to platelet reactivity monitoring in patients carrying the 2C19*2 loss of function polymorphism. J. Am. Coll. Cardiol. 2019; 56: 1630-6. 16. Price MJ, Berger PB, Teirstein PS, Tanguay JF, Angiolillo DJ, Spriggs D, Puri S, Robbins M, Garratt KN, Bertrand OF, Stillablower ME, Aragon JR, Kandzari DE, Stinis CT, Lee MS, Manoukian SV, Cannon CP, Schork NJ, Topol EJ; GRAVITAS Investigators. Standard- vs high-dose clopidogrel based on platelet function testing after percutaneous coronary intervention: the GRAVITAS randomized trial. JAMA. 2011 Mar 16;305(11):1097-105. 17. Varenhorst C, James S, Erlinge D, et al. Genetic variation of CYP2C19 affects both pharmacokinetic and pharmacodynamic responses to clopidogrel but not prasugrel in aspirin-treated patients with coronary artery disease. European Heart Journal 2009; 30: 1744–1752. 18. Wiviott SD, Trenk D, Frelinger AL, et al. for the PRINCIPLE-TIMI 44 Investigators. Prasugrel compared with high loading- and maintenance-dose clopidogrel in patients with planned percutaneous coronary intervention: the Prasugrel in Comparison to Clopidogrel for Inhibition of Platelet Activation and Aggregation-Thrombolysis in Myocardial Infarction 44 trial. Circulation 2007; 116: 2923–32. 19. Alexopoulos D, Dimitropoulos G, Davlouros P, Xanthopoulou I, Kassimis G, Stavrou EF, Hahalis G, Athanassiadou A. Prasugrel overcomes high on-clopidogrel platelet reactivity post stenting more effectively than high dose (150 mg) clopidogrel: The importance of CYP2C19*2 genotyping. J Am Coll Cardiol Intv 2011;4:403-410. 20. Mega JL, Close SL, Wiviott SD, Shen L, Hockett RD, Brandt JT, Walker JR, Antman EM, Macias W, Braunwald E, Sabatine MS. Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N Engl J Med 2009;360:354-62. 21. Mega JL, Close SL, Wiviott SD, Shen L, Hockett RD, Brandt JT, Walker JR, Antman EM, Macias WL, Braunwald E, Sabatine MS. Cytochrome P450 genetic polymorphisms and the response to prasugrel: relationship to pharmacokinetic, pharmacodynamic, and clinical outcomes. Circulation 2009; 119:2553– 60. 22. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, Horrow J, Husted S, James S, Katus H, Mahaffey KW, Scirica BM, Skene A, Steg PG, Storey RF, Harrington RA for the PLATO Investigators. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009; 361:1045–57. 23. Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, Antonino MJ, Wei C, Teng R, Rasmussen L, Storey RF, Nielsen T, Eikelboom JW, Sabe-Affaki G, Husted S, Kereiakes DJ, Henderson D, Patel DV, Tantry US. Response to ticagrelor in clopidogrel nonresponders and responders and effect of switching therapies: the RESPOND study. Circulation 2010;121:1188 –99. 24. Wallentin L, James S, Storey RF, Armstrong M, Barratt BJ, Horrow J, Husted S, Katus H, Steg PG, Shah SH, Becker RC; PLATO investigators. Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coronary syndromes: a genetic substudy of the PLATO trial. Lancet. 2010;376:1320-8. 25. Jeong ΤΗ, Lee SW , Choi BR, Kim IS, Seo MK, Kwak CH, Hwang JY, Park SW. Randomized Comparison of Adjunctive Cilostazol Versus High Maintenance Dose Clopidogrel in Patients With High Post-Treatment Platelet Reactivity Results of the ACCEL-RESISTANCE (Adjunctive Cilostazol Versus High Maintenance Dose Clopidogrel in Patients With Clopidogrel Resistance) Randomized Study. J Am Coll Cardiol 2009;53:1101–9

107


Αιιειεπίδραζε ζεηελοπσρηδηλώλ κε θάρκαθα ποσ κεηαβοιίδοληαη δηακέζοσ ηοσ CYP450 Δρ Μηταήι Ν Ζαΐρες, MD Επεκβαηηθός Καρδηοιόγος Δηδάθηωρ Παλεπηζηεκίοσ Ιωαλλίλωλ Καρδηοιογηθή Κιηληθή Τδάλεηοσ Νοζοθοκείοσ e-mail: zairis66@otenet.gr Η θινπηδνγξέιε απνηειεί ηελ ζπρλόηεξα ζπληαγνγξαθνύκελε ζεηελνππξηδίλε, γηα ηελ αληηκεηώπηζε θαη ηελ πξόιεςε ηζραηκηθώλ θαξδηναγγεηαθώλ ζπκβακάησλ. Ιδηαίηεξα κεηά ηελ δηελέξγεηα αγγεηνπιαζηηθήο ησλ ζηεθαληαίσλ αξηεξηώλ θαη ηελ ηνπνζέηεζε stent, ε θινπηδνγξέιε ζπλρνξεγείηαη κε ηελ αζπηξίλε γηα άιινηε άιιν ρξνληθό δηάζηεκα. Η ηειεπηαία ηαρηηθή έρεη νδεγήζεη ζε αύμεζε ηεο επίπησζεο γαζηξηθώλ αηκνξξαγηώλ, πνπ γηα ηελ πξόιεςή ηνπο, ζπρλά ζπλ-ρνξεγνύληαη θαη αλαζηνιείο ησλ αληιηώλ πξσηνλίσλ (γλσζηνί θαη σο πξαδόιεο ή PPIs). Η ρνξεγνύκελε από ηνπ ζηόκαηνο θινπηδνγξέιε είλαη πξνθάξκαθν θαη πξνθεηκέλνπ λα δξάζεη ζηα αηκνπεηάιηα πξέπεη, κεηά ηελ απνξξόθεζή ηεο από ην έληεξν, λα ελεξγνπνηεζεί ζην ήπαξ δηα ηνπ ζπζηήκαηνο CYP450. Λόγσ ηνπ γεγνλόηνο όηη θαη νη PPIs κεηαβνιίδνληαη ζην ήπαξ από ην ζύζηεκα ηνπ CYP450, ππάξρεη ην ζεσξεηηθό ελδερόκελν ηεο αιιειεπίδξαζεο ηνπο κε ηε θινπηδνγξέιε, νδεγόληαο ζηελ πηζαλή εμαζζέλεζε ηεο δξάζεο ηεο ηειεπηαίαο θαη ζηε κείσζε ηεο απνηειεζκαηηθόηεηάο ηεο. Η γέλεζε απηή ηεο ππόζεζεο νδήγεζε ζηε δηεξεύλεζε ηεο πηζαλήο θιηληθήο αιιειεπίδξαζεο κεηαμύ ηεο θινπηδνγξέιεο θαη ησλ PPIs, αξρηθά κε ηελ εθ ησλ πζηέξσλ αλάιπζε δεδνκέλσλ αζζελώλ πνπ έιαβαλ κέξνο ζε θιηληθέο κειέηεο θαη ζηε ζπλέρεηα κε ηε δηελέξγεηα ηπραηνπνηεκέλσλ θιηληθώλ κειεηώλ. Οη παξαηεξήζεηο από ηελ εθ ησλ πζηέξσλ αλάιπζε ησλ δεδνκέλσλ θιηληθώλ κειεηώλ νδήγεζαλ ζε αληηθξνπόκελα ζπκπεξάζκαηα. Αξρηθά θάλεθε όηη πξάγκαηη ε αζζελείο πνπ ειάβαλ ζπλδπαζκό ηεο θινπηδνγξέιεο κε θάπνην PPI είραλ πνιύ κεγαιύηεξε πηζαλόηεηα δπζκελώλ ζπκβακάησλ ζε ζρέζε κε απηνύο πνπ θινπηδνγξέιε κόλν. Σπγθεθξηκέλα νξηζκέλεο κειέηεο έδεημαλ όηη αζζελείο πνπ ειάκβαλαλ δηπιή αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή αζπηξίλεο - θινπηδνγξέιεο ιόγσ ηνπ όηη ππνβιήζεθαλ ζε αγγεηνπιαζηηθή ησλ ζηεθαληαίσλ αγγείσλ κε ηνπνζέηεζε stent, είραλ κεγαιύηεξε πηζαλόηεηα εκθάληζεο ηζραηκηθώλ ζπκβακάησλ εάλ ειάκβαλαλ θαη θάπνην PPI. Τν εύξεκα απηό ζεσξήζεθε θαηά αξρήλ κηα ζνβαξή έλδεημε θιηληθήο

108


αιιειεπίδξαζεο κεηαμύ θινπηδνγξέιεο θαη PPIs, κε απνηέιεζκα ν Ακεξηθαληθόο θαη ν Επξσπατθόο Οξγαληζκόο Φαξκάθσλ λα εθδόζεη, κάιινλ πξόεκα, ζύζηαζε - νδεγία γηα ηελ απνθπγή ηεο ζπλρνξήγεζεο θινπηδνγξέιεο θαη PPIs. Η πην πξνζεθηηθή αλάιπζε ησλ δεδνκέλσλ έδεημε όηη ε πηζαλνινγνύκελε απηή αιιειεπίδξαζε κπνξεί λα νθείιεηαη ζε εηζαγσγή ζπζηεκαηηθνύ ζθάικαηνο (bias). Πξάγκαηη νη αζζελείο πνπ ειάκβαλαλ ηνλ ζπλδπαζκό αζπηξίλε-θινπηδνγξέιε θαη θάπνην PPI, ήηαλ πην ειηθησκέλνη θαζώο επίζεο είραλ θαη κεγαιύηεξε ζπλνζεξόηεηα ζε ζρέζε κε εθείλνπο πνπ ειάκβαλαλ κόλν αζπηξίλεθινπηδνγξέιε. Έηζη ε ρεηξόηεξε πξόγλσζε ησλ πξώησλ αζζελώλ κπνξεί λα νθείιεηαη απνθιεηζηηθά θαη κόλν ζην δπζκελέζηεξν πξνθίι θηλδύλνπ ηνπο θαη όρη ζηελ πηζαλνινγνύκελε από ηνπο PPI εμαζζέλεζε ηεο απνηειεζκαηηθόηεηαο ηεο θινπηδνγξέιεο. Μεηαγελέζηεξε αλάιπζε κεγάισλ θιηληθώλ κειεηώλ αιιά θαη πξννπηηθώλ κειεηώλ παξαηήξεζεο έδεημαλ όηη θαηά κεγάιε πηζαλόηεηα όηη ε παξαπάλσ αιιειεπίδξαζε κάιινλ δελ έρεη θιηληθό αληίθηππν. Τέινο δηπιή - ηπθιή ηπραηνπνηεκέλε κειέηε επηβεβαίσζε ηελ θιηληθά αζήκαληε αιιειεπίδξαζε κεηαμύ θινπηδνγξέιεο θαη PPIs.

109


Πρφηογενής πρόληυη ηης αθηροθρόμβφζης με αζπιρίνη Ειρήνη Λιοσδάκη, Εμμανοσήλ Γανφηάκης Κλινική Γενικής Παθολογίας Πανεπιζηημίοσ Κρήηης Ειζαγφγή Η αζεξνζξόκβσζε είλαη θαηάζηαζε θαηά ηελ νπνία ζπλππάξρνπλ ε αζεξνζθιήξσζε θαη ε ζξόκβσζε. Απνηειεί ηελ θύξηα αηηία απόθξαμεο ησλ αξηεξηώλ κε επαθόινπζν ηελ ηζραηκία. Η ππνθείκελε δηαδηθαζία είλαη δηάρπηε, εμειηζζόκελε θαη πνιπεζηηαθή κε θιεγκνλώδεο ζηνηρείν.1 Ο κεραληζκόο ηεο θιεγκνλήο παίδεη βαζηθό ξόιν ζηελ εμέιημε ηεο αζεξνζθιεξσηηθήο λόζνπ από ηε ζηηγκή ηεο εκθάληζήο ηεο έσο θαη ηελ πξόνδν θαη ηηο ζξνκβσηηθέο επηπινθέο ηεο.2,3 Οη θιηληθέο εθδειώζεηο ηεο αζεξνζξόκβσζεο εμαξηώληαη από ηελ εληόπηζε ζην αγγεηαθό δίθηπν θαη ηελ αλάπηπμε παξάπιεπξεο θπθινθνξίαο. Δηαθξίλνληαη ζε νμείεο π.ρ. νμύ έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ (ΕΜ), αγγεηαθό εγθεθαιηθό επεηζόδην (ΑΕΕ) θαη νμεία ηζραηκία θάησ άθξσλ1 θαη ζε ρξόληεο όπσο ζηαζεξή θαη αζηαζήο ζηεζάγρε, ρξόληα ηζραηκία θάησ άθξσλ, θ.η.ι. Η παξνπζία λόζνπ ζε κηα αγγεηαθή εζηία απμάλεη ηνλ θίλδπλν λόζνπ ζε θάπνηα άιιε, έλλνηα πνπ είλαη γλσζηή ζαλ «δηαζηαπξνύκελνο θίλδπλνο»4.5 Σηελ κειέηε REACH (Reduction of Atherothrombosis for Continued Health Registry) ε νπνία ζπκπεξηέιαβε ζπλνιηθά 67.888 αζζελείο από 44 ρώξεο, πνιπαγγεηαθή λόζν είρε ην 15.9% ησλ αζζελώλ από ηνπο 55.499 κε ζπκπησκαηηθή αζεξνζξόκβσζε.6 Ωο πνιπαγγεηαθή λόζνο νξίζζεθε ε παξνπζία ηνπιάρηζηνλ 2 από ηηο αθόινπζεο: ζηεθαληαία λόζνο (ΣΝ), πεξηθεξηθή αγγεηαθή λόζνο (ΠΑΝ), θαη αγγεηαθή εγθεθαιηθή λόζνο. Οη αζζελείο κεγαιύηεξεο ειηθίαο κε ζπλνζεξόηεηεο, έρνπλ πςειόηεξα πνζνζηά θαξδηαγγεηαθώλ ζπκβάλησλ κεηά από 1 έηνο παξαθνινύζεζεο ζπγθξηηηθά κε ηνπο αζζελείο κε λόζν ζε κηα κόλν αγγεηαθή εζηία.7 Επίζεο νη αζζελείο κε έλα ηζραηκηθό επεηζόδην έρνπλ απμεκέλε πηζαλόηεηα λα ππνζηνύλ έλα δεύηεξν επεηζόδην ζην κέιινλ. Πιεζπζκηαθή κειέηε 7 εηώλ θαηέδεημε όηη νη αζζελείο κε πξνεγνύκελν ΕΜ ζε ζύγθξηζε κε απηνύο ρσξίο πξνεγνύκελν ΕΜ, είραλ απμεκέλν θίλδπλν γηα ΑΕΕ (7.2% έλαληη 1.9%) θαη θαξδηαγγεηαθνύ ζαλάηνπ (15.9% έλαληη 2.1%) θαζώο θαη απμεκέλν θίλδπλν δεπηέξνπ ΕΜ (18.8% έλαληη 3.5%).8 Η ξήμε ηεο αζεξνζθιεξσηηθήο πιάθαο ππξνδνηεί ηελ δηέγεξζε ηεο αηκόζηαζεο κε ζπκκεηνρή ησλ αηκνπεηαιίσλ (ΑΜΠ) θαη ηνπ κεραληζκνύ πήμεο. Τα ΑΜΠ δηεγείξνληαη από ηνλ ηζηηθό παξάγνληα πνπ απνθαιύπηεηαη από ηελ εμειθσκέλε ξαγείζα πιάθα, πξνζθνιιώ-

110


ληαη ζηελ εθηεζεηκέλε ππελδνζειηαθή ζηνηβάδα θαη παξάγεηαη ζξνκβίλε ε νπνία παξέρεη ην έλαπζκα γηα ηελ ελεξγνπνίεζε ησλ ΑΜΠ θαη κεηαηξέπεη ην ηλσδνγόλν ζε ηλώδεο.9 Καηά ηε δηάξθεηα ηεο ελεξγνπνίεζήο ησλ ηα ΑΜΠ ππόθεηληαη ζε κηα ζεηξά από ζεκαληηθέο αιιαγέο: (α) αιιαγή ηνπ ζρήκαηνο (β) ελεξγνπνίεζε ηνπ ππνζηξώκαηνο ηνπ ππνδνρέα ηεο γιπθνπξσηεΐλεο IIb/IIIa, (γ) απειεπζέξσζε αγγεηνδηαζηαιηηθώλ νπζηώλ (π.ρ. ζξνκβνμάλε Α2, ζεξνηνλίλε, παξάγσλ ελεξγνπνίεζεο ησλ ΑΜΠ), πξν-ζπζσξεπηηθώλ νπζηώλ (π.ρ. δηθσζθνξηθή αδελνζίλε [ADP], von Willebrand) θαη πξν-ζξνκβσηηθώλ νπζηώλ (π.ρ. ζξνκβίλε, ηζηηθόο παξάγσλ) από ηα θνθθία ησλ ΑΜΠ.10 Μεηά από ηελ αξρηθή ελεξγνπνίεζε, κεξηθνί εληζρπηηθνί κεραληζκνί, όπσο ζπζζώξεπζε ΑΜΠ-ΑΜΠ θαη ν ζρεκαηηζκόο ηλώδνπο ζηηο ίλεο ηνπ νπνίνπ θαζηδάλνπλ ηα ΑΜΠ, νδεγνύλ ζηελ αλάπηπμε ηνπ ζξόκβνπ ζηελ πεξηνρή ξήμεο ηεο πιάθαο. Η πξνζθόιιεζε, ε δηέγεξζε θαη ζπζζώξεπζε ησλ ΑΜΠ ζην ηειηθό ζηάδην ηεο αζεξνζξόκβσζεο είλαη ππεύζπλεο γηα ηελ απόθξαμε ησλ αξηεξηώλ. Η αληηαηκνπεηαιηαθή ζεξαπεία ζπλεπώο απνηειεί κηα απαξαίηεηε ζεξαπεπηηθή επηινγή γηα ηελ δεπηεξνγελή πξόιεςε. Η αζπηξίλε ρνξεγνύκελε κόλε ή ζε ζπλδπαζκό κε ηελ θινπηδνγξέιε, έλαλ αλαζηνιέα ηνπ ππνδνρέα ηεο ADP, κπνξεί λα πξνζθέξεη νθέιε ζηε δεπηεξνγελή πξόιεςε θαη νη ηξέρνπζεο νδεγίεο, πξνηείλνπλ ηε ρνξήγεζε ζπλδπαζκνύ όπνπ απαηηείηαη.11 Αλαθνξηθά κε ηε πξσηνγελή πξόιεςε, ηα δεδνκέλα ηεο αληηαηκνπεηαιηαθήο ζεξαπείαο είλαη ακθηιεγόκελα. Πρφηογενής πρόληυη Η απνηειεζκαηηθόηεηα ησλ αληηαηκνπεηαιηαθώλ ζηελ πξσηνγελή πξόιεςε ηεο αζεξνζξόκβσζεο δελ είλαη ζαθήο. Δηάθνξεο κεηα-αλαιύζεηο έρνπλ εζηηαζηεί ζηελ απνηειεζκαηηθόηεηα ηεο αζπηξίλεο ζηελ πξσηνγελή πξόιεςε θαξδηαγγεηαθώλ ζπκβάλησλ θαη παξόια απηά ηα δεδνκέλα, ν ξόινο ηεο ζηελ πξσηνγελή πξόιεςε εμαθνινπζεί λα είλαη ππό δηεξεύλεζε. Η αλάιπζε ηεο Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration12 ηνπ 2009, ζπκπεξηέιαβε 6 κειέηεο πξσηνγελνύο πξόιεςεο (95.000 άηνκα ρακεινύ θηλδύλνπ, 660.000 αλζξσπνέηε, 3554 ζνβαξά αγγεηαθά ζπκβάληα) θαη 16 κειέηεο δεπηεξνγελνύο πξόιεςεο (17.000 άηνκα πςεινύ θηλδύλνπ, 43.000 αλζξσπνέηε, 3306 ζνβαξά αγγεηαθά ζπκβάληα). Σηηο κειέηεο πξσηνγελνύο πξόιεςεο, ε νκάδα ησλ αζζελώλ πνπ πήξε καθξνρξόληα αζπηξίλε εκθάληζε ζρεηηθή κείσζε θαηά 12% ησλ ζνβαξώλ αγγεηαθώλ ζπκβάλησλ (0.51% αζπηξίλε έλαληη 0.57% νκάδα ειέγρνπ αλά έηνο, p=0.0001) θπξίσο ιόγσ κείσζεο θαηά έλα πέκπην ζηα κε ζαλαηεθόξα ΕΜ (0.18% έλαληη 0.23% αλά έηνο, p<0.0001). Τν θαζαξό απνηέιεζκα ζηα ΑΕΕ δελ ήηαλ ζεκαληηθό (0.20% έλαληη 0.21% αλά έηνο, p=0.4: αηκνξξαγηθά ΑΕΕ 0.04% έλαληη 0.03%, p=0.05; άιια ΑΕΕ 0.16% έλαληη 0.18% αλά έηνο, p=0.08). Σηελ νκάδα ηεο αζπηξίλεο 111


παξαηεξήζεθε αύμεζε ησλ εμσθξαληαθώλ αηκνξξαγηώλ θαη ησλ αηκνξξαγηώλ από ην γαζηξεληεξηθό ζύζηεκα (ΓΕΣ) (0.10% έλαληη 0.07% αλά έηνο, p<0.0001). Αλαθνξηθά κε ην θύιν, κηα κεηα-αλάιπζε έδεημε όηη ε αζπηξίλε έρεη δηαθνξεηηθά απνηειέζκαηα ζηηο γπλαίθεο θαη ηνπο άλδξεο.13 Αλ θαη ε ζεξαπεία κε αζπηξίλε θάλεθε λα κεηώλεη ηνλ θίλδπλν ησλ κεηδόλσλ θαξδηαγγεηαθώλ ζπκβάλησλ (ΑΕΕ, ΕΜ, θαξδηαγγεηαθό ζάλαην) θαη ζηα δπν θύια, ζηηο γπλαίθεο ήηαλ απνηέιεζκα ηεο κείσζεο ησλ ηζραηκηθώλ ΑΕΕ (0.84% έλαληη 1.08%; p=0.008), ελώ ζηνπο άλδξεο ήηαλ ιόγσ κείσζεο ησλ ΕΜ (1.91% έλαληη 2.76%; p=0.001). Η αζπηξίλε δελ είρε ζεκαληηθή επίδξαζε ζηνλ θίλδπλν γηα ΕΜ ζηηο γπλαίθεο ή ζηα ΑΕΕ ζηνπο άλδξεο θαη δελ κείσζε ζεκαληηθά ηελ θαξδηαγγεηαθή ζλεηόηεηα ζε θαλέλα θύιν. Παξαηεξήζεθε κηα απμεκέλε ηάζε γηα κείδνλεο αηκνξξαγίεο (θπξίσο από ην ΓΕΣ) ηόζν ζηηο γπλαίθεο (0.71% έλαληη 0.46%; P = 0.01) όζν θαη ζηνπο άλδξεο (0.71% έλαληη 0.46%; p=0.01). Πξόζθαηα δεκνζηεύηεθε κεηα-αλάιπζε ε νπνία ζηεξίρζεθε ζε δεδνκέλα από 9 ηπραηνπνηεκέλεο κειέηεο νη νπνίεο είραλ εθηηκήζεη ηα νθέιε ηεο αζπηξίλεο ζηελ πξσηνγελή πξόιεςε. Σηελ κεηα-αλάιπζε απηή αμηνινγήζεθαλ 6 θαξδηαγγεηαθά θαηαιεθηηθά ζεκεία, ήηνη ε ζπλνιηθή ΣΝ, ην κε ζαλαηεθόξν ΕΜ, ηα ζπλνιηθά θαξδηαγγεηαθά επεηζόδηα, ηα ΑΕΕ, ε θαξδηαγγεηαθή ζλεηόηεηα θαη ε νιηθή ζλεηόηεηα. Η αλάιπζε ησλ δεδνκέλσλ έδεημε ππεξνρή ηεο αζπηξίλεο ζηα ζπλνιηθά θαξδηαγγεηαθά ζπκβάληα θαη ζηα κε ζαλαηεθόξα ΕΜ (p <0.05 γηα θάζε έλα) θαη κε ζεκαληηθή κείσζε ηνπ θηλδύλνπ ζηα ΑΕΕ, ζηελ θαξδηαγγεηαθή ζλεηόηεηα θαη ζηε ζπλνιηθή ζλεηόηεηα (p >0.05 γηα θάζε έλα).14 Αιμορραγία από ηη λήυη αζπιρίνης Η απόθαζε γηα ηε ρνξήγεζε ηεο αζπηξίλεο ζα πξέπεη λα εζηηάδεηαη ζηα δπλεηηθά νθέιε (π.ρ. πξόιεςε ησλ νμέσλ ΕΜ) θαη ηνπο πηζαλνύο θηλδύλνπο (π.ρ. αηκνξξαγία από ην ΓΕΣ, ελδνθξάληα αηκνξξαγία). Η ζνβαξή αηκνξξαγία από ην ΓΕΣ θαίλεηαη λα είλαη ε θύξηα παξελέξγεηα ηεο καθξνρξόληαο ζεξαπείαο κε αζπηξίλε (Πίλαθαο 1).15

112


Πίνακας 1. Κίνδςνοι από ηην αζπιπίνη ζςμπεπιλαμβάνοςν ηιρ ζοβαπέρ αιμοππαγίερ ηος ανώηεπος πεπηικού και ηα αιμοππαγικά ΑΕΕ. Ο αηομικόρ κίνδςνορ αςξάνει με ηην ηλικία:15 Κίνδσνος ζοβαρής αιμορραγίας ανώηεροσ πεπηικού ζε 10 έηη Ηλικία

Άνδρες

Γσναίκες

<60

8/1.000

4/1.000

60-69

24/1.000

12/1.000

70-79

36/1.000

18/1.000

Η αζπηξίλε απμάλεη ηνλ θίλδπλν αηκνξξαγηθνύ ΑΕΕ ζηνπο άλδξεο θαηά 1.7, αιιά δελ θαίλεηαη λα ηνλ απμάλεη ζηηο γπλαίθεο. Επίζεο ν θίλδπλνο απηόο δελ απμάλεη κε ηελ ειηθία. Σε κεγάιεο δόζεηο αζπηξίλεο, δελ απμάλεηαη ε απνηειεζκαηηθόηεηα αιιά αληίζεηα απμάλεηαη ν θίλδπλνο αηκνξξαγηώλ. Παξά ην όηη ν θίλδπλνο είλαη πςειόο ζηηο κεγάιεο δόζεηο, δελ θαίλεηαη λα ππάξρεη δηαθνξά κεηαμύ ησλ 75-162.5 mg/εκ. θαη >162.5–325 mg/εκ ζπγθξηηηθά κε ην εηθνληθά θάξκαθν.16 Η ρακειή δόζε ηεο αζπηξίλεο απμάλεη ηνλ θίλδπλν κείδνλνο αηκνξξαγίαο πεξίπνπ θαηά 70%, αιιά ν απόιπηνο θίλδπλνο είλαη κέηξηνο (ζα πξέπεη λα ζεξαπεπηνύλ 769 αζζελείο (95% CI, 500-1250) γηα λα πξνθιεζεί κηα ζνβαξή αηκνξξαγία εηεζίσο.16 Ο θίλδπλνο αηκνξξαγίαο από ην ΓΕΣ δελ θαίλεηαη λα κεηώλεηαη κε ηε ρξήζε εληεξνδηαιπηώλ ζθεπαζκάησλ. 17 Μέηρα μείφζης ηοσ κινδύνοσ ζοβαρής αιμορραγίας: Κξίλεηαη απαξαίηεην λα ιακβάλνληαη πξνιεπηηθά κέηξα κε ζηόρν ηελ κείσζε ηνπ θηλδύλνπ ζνβαξήο αηκνξξαγίαο θπξίσο από ην ΓΕΣ, ζε αζζελείο πνπ πξόθεηηαη λα ιάβνπλ ρακειή δόζε αζπηξίλεο ζηελ πξσηνγελή πξόιεςε ηεο ΚΑΝ. Η ζπγρνξήγεζε κε ζηεξνεηδώλ αληηθιεγκνλσδώλ (NSAIDS) απμάλεη ηνλ θίλδπλν ζνβαξώλ επηπινθώλ από ην ΓΕΣ θαηά 3-4 θνξέο, ελώ πξνεγνύκελν ηζηνξηθό έιθνπο θαη αηκνξξαγία πεπηηθνύ, επίζεο απμάλεη ηνλ θίλδπλν θαηά 2-3 θνξέο.15 Αλ ε ρνξήγεζε NSAIDS είλαη απαξαίηεηε, ζα πξέπεη λα ζπκβνπιεύεηαη ν αζζελήο λα ιακβάλεη ηελ αζπηξίλε ηνπιάρηζηνλ 2 ώξεο πξηλ από ηελ ιήςε ησλ αληηθιεγκνλσδώλ, γηαηί κε απηόλ ηνλ ηξόπν κεηώλεηαη ε πηζαλόηεηα ζπλέξγεηαο πνπ ζα κείσλε ηελ πξνζηαηεπηηθή δξάζε ηεο αζπηξίλεο ζην αγγεηαθό ζύζηεκα.15 Πξνηείλεηαη ε ρξεζηκνπνίεζε άιινπ αληηαηκπεηαιηαθνύ θαξκάθνπ κε δηαθνξεηηθό κεραληζκό δξάζεο (π.ρ. θινπηδνγξέιε) ή ν ζπλδπαζκόο ηεο αζπηξίλεο κε έλαλ αλαζηνιέα αληιίαο πξσηνλίσλ.18 .

113


Ποιος θα πρέπει να λαμβάνει αζπιρίνη ζηην πρφηογενή πρόληυη ΚΑΝ; ΢σζηάζεις για ηην Θεραπεία με αζπιρίνη American Heart Association.19 Η ζεξαπεία κε αζπηξίλε ζπζηήλεηαη ζε αζζελείο πςεινύ θηλδύλνπ γηα ζηεθαληαία λόζν θαη ΑΕΕ, δειαδή ζε άηνκα κε 10-εηή εθηηκώκελν θίλδπλν >10%. Με ηνλ ηξόπν απηό βειηηώλεηαη ε πηζαλόηεηα νθέινπο έλαληη ηνπ θηλδύλνπ από ηε ιήςε ηεο αζπηξίλεο. European Society of Cardiology and Other Societies.20 Η αζπηξίλε (75 mg/εκ.) ζα πξέπεη λα ζπζηήλεηαη ζε αζπκπησκαηηθά άηνκα κόλν όηαλ ν 10-εηήο εθηηκώκελνο θίλδπλνο θαξδηαγγεηαθνύ ζαλάηνπ είλαη εκθαλώο απμεκέλνο θαη ε αξηεξηαθή πίεζε θαιά ξπζκηζκέλε American Diabetes Association.21 Σπζηάζεηο γηα ηελ πξσηνγελή πξόιεςε. Θεξαπεία κε αζπηξίλε (75–162 mg/εκ.) ζαλ ζηξαηεγηθή πξσηνγελνύο πξόιεςεο ζε αζζελείο κε ζαθραξώδε δηαβήηε (ΣΔ) ηύπνπ 1 θαη 2 πνπ είλαη ζε απμεκέλν θαξδηαγγεηαθό θίλδπλν (κε 10-εηή θίλδπλν >10%). Σηε θαηεγνξία απηή ζπκπεξηιακβάλνληαη νη πεξηζζόηεξνη άλδξεο ειηθίαο >50 εηώλ θαη γπλαίθεο >60 εηώλ πνπ έρνπλ επηπιένλ έλαλ κείδνλα παξάγνληα θηλδύλνπ (νηθνγελεηαθό ηζηνξηθό, ππέξηαζε, θάπληζκα, δπζιηπηδαηκία ή ιεπθσκαηηλνπξία). (C) Αζπηξίλε δεν ζα πξέπεη λα ζπζηήλεηαη γηα ηελ πξόιεςε ΚΑΝ ζε άηνκα κε ΣΔ κε ρακειό θαξδηαγγεηαθό θίλδπλν (κε 10-εηή θίλδπλν >5%), όπσο άλδξεο θαη γπλαίθεο >50 θαη >60 εηώλ αληίζηνηρα, ρσξίο επηπιένλ κείδνλεο παξάγνληεο θηλδύλνπ, εθόζνλ νη πηζαλέο αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο (αηκνξξαγία) εμηζνξξνπνύλ ηα πηζαλά νθέιε. (C) Σε αζζελείο απηήο ηεο ειηθηαθήο νκάδαο κε πνιιαπινύο παξάγνληεο θηλδύλνπ (κε 10-εηή θίλδπλν 5-10%), απαηηείηαη θιηληθή ζπλεθηίκεζε. (E) US Preventive Services Task Force (USPSTF)15 Η USPSTF ζπζηήλεη ηε ρξήζε αζπηξίλεο ζηελ πξσηνγελή πξόιεςε ηεο ΚΑΝ, όηαλ ην θαζαξό όθεινο ππεξηεξεί ησλ πηζαλώλ θηλδύλσλ θπξίσο ηεο αηκνξξαγίαο ηνπ ΓΕΣ. Ειδικά: Αζπηξίλε ζπζηήλεηαη ζε άλδξεο ειηθίαο από 45 έσο 75 εηώλ γηα ηελ κείσζε ηνπ θηλδύλνπ ΕΜ. (Τάμε: Α ζύζηαζε)

114


Αζπηξίλε ζπζηήλεηαη ζε γπλαίθεο ειηθίαο από 55 έσο 79 εηώλ γηα ηελ κείσζε ησλ ηζραηκηθώλ ΑΕΕ. (Τάμε: Α ζύζηαζε) Η USPSTF δελ ζπληζηά ηελ ρξήζε αζπηξίλεο ζε άλδξεο θάησ ησλ 45 εηώλ θαη ζε γπλαίθεο θάησ ησλ 55 εηώλ. (Τάμε: Δ ζύζηαζε) Η USPSTF θαηαιήγεη όηη ηα κέρξη ζηηγκήο δεδνκέλα είλαη αλεπαξθή γηα ηελ ηζνξξνπία ηνπ θόζηνπο / νθέινπο ηεο αζπηξίλεο ζε άλδξεο θαη γπλαίθεο ειηθίαο άλσ ησλ 80 εηώλ. (Τάμε: Ι δήισζε). Η αζπηξίλε παξέρεη δηαθνξεηηθά νθέιε ζηνπο άλδξεο ζε ζρέζε κε ηηο γπλαίθεο. Οη κειέηεο πξσηνγελνύο πξόιεςεο έδεημαλ:

Χρήζη αζπιρίνης ζηοσς άνδρες

Χρήζη αζπιρίνης ζηις γσναίκες

ΕΜ: κείσζε θαηά 32% ηνπ ζρεηηθνύ

ΑΕΕ: κείσζε θαηά 17% ηνπ ζρεηηθνύ

θηλδύλνπ

θηλδύλνπ

ΑΕΕ, νιηθή ζλεηόηεηα: θακία δξάζε

ΕΜ, νιηθή ζλεηόηεηα: θακία δξάζε

Πφς εκηιμάηαι ηο καθαρό όθελος; Τν θαζαξό όθεινο εθηηκάηαη αθνύ ιάβνπκε ζνβαξά ππόςε ηελ ζρέζε κεηαμύ ησλ δπλεηηθώλ θιηληθώλ νθειώλ θαη ησλ πηζαλώλ θηλδύλσλ. Ο 10-εηήο θίλδπλνο γηα ΕΜ ή ΑΕΕ θαηά ηελ έλαξμε εμαξηάηαη από ηελ ειηθία. Πίνακας 2. Επίπεδα 10-εηνύο θηλδύλνπ πάλσ από ηα νπνία ην θαζαξό όθεινο γίλεηαη επλντθό15 Εσνοχκό καθαρό όθελος από ηη τρήζη αζπιρίνης Ηλικία

10-εηής κίνδσνος για ΕΜ (άνδρες)

10-εηής κίνδσνος Ηλικία

για ΑΕΕ (γσναίκες)

45-59

≥4%

55-59

≥3%

60-69

≥9%

60-69

≥8%

70-79

≥ 12 %

70-79

≥ 11 %

115


Ποια δόζη αζπιρίνης ζσζηήνεηαι; Η ηδαληθή δόζε θαη ν ρξόλνο έλαξμεο δελ είλαη γλσζηά. Τα έηνηκα δηαζέζηκα ζθεπάζκαηα ζπκπεξηιακβάλνπλ 75 mg γηα εκεξήζηα ιήςε ή 325 mg γηα παξήκεξν ζρήκα. Η πςειόηεξε δόζε δελ είλαη απνηειεζκαηηθόηεξε αιιά ζρεηίδεηαη κε κεγαιύηεξν θίλδπλν αηκνξξαγίαο.15 ΢σμπεραζμαηικά: Τα δεδνκέλα ζηε βηβιηνγξαθία είλαη ζεκαληηθά γηα ηελ απνηειεζκαηηθόηεηα ησλ ρακειώλ δόζεσλ αζπηξίλεο ζηελ πξσηνγελή πξόιεςε ηεο ΚΑΝ (ΕΜ ζηνπο άλδξεο θαη ΑΕΕ ζηηο γπλαίθεο). Υπάξρεη θίλδπλνο αλεπηζύκεησλ ελεξγεηώλ από ηε καθξνρξόληα ζεξαπεία, θπξίσο αηκνξξαγίεο από ην πεπηηθό, αιιά θαη ζε κηθξόηεξν βαζκό αηκνξξαγηθά ΑΕΕ. Η θξηηηθή αμηνιόγεζε ηεο βηβιηνγξαθίαο θαη ε ρξεζηκνπνίεζε ησλ πηλάθσλ εθηίκεζεο ηνπ θηλδύλνπ (π.ρ. Framingham score), απνηεινύλ ην θαιιίηεξν εξγαιείν ζηελ απόθαζε ησλ θιηληθώλ ζηελ εμαηνκίθεπζε ηεο ζεξαπείαο κε αζπηξίλε.22

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Kikano GE, Brown MT. Antiplatelet Therapy for Atherothrombotic Disease: An Update for the Primary Care Physician. Mayo Clin Proc 2007;82(5):583-593. 2. O’Rourke F, Dean N, Akhtar N, Shuaib A. Current and future concepts in stroke prevention. Can Med Assoc J 2004;170:1123–1133. 3. Libby P, Ridker PM, Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation. 2002;105:1135–1143. 4. Adams RJ, Chimowitz MI, Alpert JS, et al. Coronary risk evaluation in patients with transient ischemic attack and ischemic stroke: a scientific statement for healthcare professionals from the Stroke Council and the Council on Clinical Cardiology of the American Heart Assoication/American Stroke Association. Stroke 2003;34:2310-2322. 5. Kannel WB. Risk factors for atherosclerotic cardiovascular outcomes in different arterial territories. J Cardiovasc Risk 1994;1:333-339. 6. Bhatt DL, Steg PG, Ohman EM, et al. International prevalence, recognition, and treatment of cardiovascular risk factors in outpatients with atherothrombosis. JAMA 2006;295;180-189. 7. Steg PG, Bhatt DL, Wilson PWF, et al. One-year cardiovascular event rates in outpatients with atherothrombosis. JAMA 2007;297:1197-1206. 8. Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998;339:229-234. 9. Shaun R. Coughlin. Protease-activated receptors in hemostasis, thrombosis and vascular biology. J Thromb Haemost 2005;3:1800–1814. 10. Chen W. Antiplatelet Therapy for Atherothrombotic Diseases. Medical Bulletin 2009;14(1):12-17. 11. Bell AD, Roussin A, Cartier R, et al. The Use of Antiplatelet Therapy in the Outpatient Setting: Canadian Cardiovascular Society Guidelines Executive Summary. Can J Cardiol 2011;27(2):208-211. 12. Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration*. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009;373:1849–60.

116


13. Berger JS, Roncaglioni MC, Avanzini F, et al. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events in women and men: a sex-specific menta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2006;295:306-313. 14. Bartolucci AA, Tendera AA, Howard G. Meta-Analysis of Multiple Primary Prevention Trials of Cardiovascular Events Using Aspirin. Am J Cardiol. 2011;Apr 7 [Epub ahead of print]. 15. Recommendations of the U.S. Preventive Services Task Force. The Guide to Clinical Preventive Services 2010-2011. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events. Available at: http://www.USPreventiveServicesTaskForce.org. 16. McQuaid KR, Laine L. Systematic review and meta-analysis of adverse events of low-dose aspirin and clopidogrel in randomized controlled trials. Am J Med 2006;119:624â&#x20AC;&#x201C;638. 17. Garcia Rodriguez LA, Hernandez-Diaz S, Abojo F. Association between aspirin and upper-gastrointestinal complications: Systematic review of epidemiologic studies. Br J Clin Pharmacol 2001;52:563-71. 18. Chan FK, Ching JY, Hung LC, et al. Clopidogrel versus aspirin and esomeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding. N Engl J Med 2005;352:238-44. 19. AHA Guidelines for Primary Prevention of Cardiovascular Disease and Stroke: 2002 Update. Circulation 2002;106;388-391. 20. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (Constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur Heart J 2007;28:2375-2414. 21. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetesâ&#x20AC;&#x201D;2011. Antiplatelet agents. Diabetes Care 2011;34(supl 1):S31-S32. 22. Miller MG, Lucas BD, Papademetriou V, et al. Aspirin under fire: aspirin use in the primary prevention of coronary heart disease. Pharmacotherapy 2005;25:847-861.

117


Βέληιζηη δόζη και διάπκεια σοπήγηζηρ από ηος ζηόμαηορ ανηιαιμοπεηαλιακών θαπμάκυν μεηά οξύ ζηεθανιαίο επειζόδιο με ή συπίρ σπήζη stent Γπηγόπηρ Παςλίδηρ Γιεςθςνηήρ Α’ Καπδιολογικού Τμήμαηορ και Τομεάπσηρ Καπδιολογίαρ, ΩΚΚ Τπό ηνλ όξν νμέα ζηεθαληαία επεηζόδηα (Ο΢Δ) ζπκπεξηιακβάλνληαη ηα θιηληθά ζύλδξνκα ηεο αζηαζνύο ζηεζάγρεο θαη ηνπ εκθξάγκαηνο ηνπ κπνθαξδίνπ κε ή ρσξίο αλάζπαζε ηνπ δηαζηήκαηνο ST. Σα ζύλδξνκα απηά, παξά ηε δηαθνξεηηθή θιηληθή εθδήισζή ηνπο, έρνπλ θνηλό παζνθπζηνινγηθό κεραληζκό. Οη αζζελείο κε αζηαζή ζηεζάγρε (unstable angina, UA) θαη έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ ρσξίο αλάζπαζε ηνπ δηαζηήκαηνο ST (Non-STEMI) εκθαλίδνπλ ελδν-λνζνθνκεηαθή ζλεηόηεηα πεξίπνπ 2-4%.[1] Παξόκνηα είλαη θαη ε ζλεηόηεηα ησλ πξώησλ 30 εκεξώλ, ελώ ζην πξώην εμάκελν ε ζλεηόηεηα θζάλεη ην 10%.[2,3]. Η παζνθπζηνινγία ηεο UA θαη ηνπ nonSTEMI είλαη ε κεηά ξήμε ή δηάβξσζε ηεο αζεξσκαηηθήο πιάθαο δεκηνπξγία ελόο κε απνθξαθηηθνύ ζξόκβνπ ζην ζηεθαληαίν αξηεξηαθό δίθηπν καδί κε κηθξν-εκβνιηζκνύο από ζπζζσκαηώκαηα αηκνπεηαιίσλ ζηελ πεξηθέξεηα. Σα αηκνπεηάιηα παίδνπλ ζεκαληηθό ξόιν ζηελ πξώηε θάζε ηεο δεκηνπξγίαο ηνπ αξηεξηαθνύ ζξόκβνπ. ΢ηε ζπκκεηνρή ησλ αηκνπεηαιίσλ κεηά ξήμε ηεο αζεξσκαηηθήο πιάθαο δηαθξίλνληαη ηξεηο θάζεηο, νη νπνίεο κάιηζηα έρνπλ απηνεληζρπόκελν θαη δπλακηθό ραξαθηήξα. Η πξνζθόιιεζε ζην ηνίρσκα, ε ελεξγνπνίεζε θαη ηέινο ε ζπζζώξεπζε κε απνηέιεζκα ηε δεκηνπξγία αηκνπεηαιηαθνύ ζξόκβνπ. Καηά ηε δηάξθεηα ηεο ελεξγνπνίεζεο, ηα αηκνπεηάιηα αιιάδνπλ ζρήκα θαη εκθαλίδνπλ ζηελ επηθάλεηά ηνπο ππνδνρείο γιπθνπξσηεΐλεο IIb/ΙΙΙa (GP IIb/ΙΙΙa), ηνπο νπνίνπο θαηαιακβάλνπλ κόξηα ηλνδσγόλνπ κε ηειηθό απνηέιεζκα ηε ζπζζώξεπζε ησλ αηκνπεηαιίσλ ζε κία κάδα αηκνπεηαιηαθνύ ζξόκβνπ. Η ελεξγνπνίεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ γίλεηαη κε πνιινύο παξάγνληεο, νη νπνίνη δξνπλ ζε ππνδνρείο ηεο επηθάλεηαο απηώλ. ΢ηνπο παξάγνληεο απηνύο ζπκπεξηιακβάλνληαη ε ζξνκβίλε, ε αγγεηνηελζίλε ΙΙ, ε λνξεπηλεθξίλε θαη παξάγνληεο πνπ εθιύνληαη θαη από ην ίδην ην αηκνπεηάιην, όπσο ην ADP ε ζεξνηνλίλε θαη ε ζξνκβνμάλε Α2 (TXA2), ζε κία δηαδηθαζία απηνελίζρπζεο ηεο δηαδηθαζίαο ελεξγνπνίεζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ. Ωο εθ ηνύηνπ ηα αληη-αηκνπεηαιηαθά θάξκαθα απνηεινύλ αθξνγσληαίν ιίζν ζηελ αληηκεηώπηζε ησλ αζζελώλ κε UA/nonSTEMI. Από ηα ρξεζηκνπνηνύκελα ζήκεξα από ηνπ ζηόκα118


ηνο αληηαηκνπεηαιηαθά θάξκαθα, ε αζπηξίλε αλαζηέιιεη ηε δξάζε ηεο ΣΥΑ2, ελώ ε ηηθινπηδίλε, θινπηδνγξέιε θαη πξαζνπγξέιε αλαζηέιινπλ κε αλαζηξέςηκα ηνπο ππνδνρείο Ρ2Τ12 ηνπ ADP. Σέινο ην ticagrelor αλαζηέιιεη αλαζηξέςηκα ηνπο ππνδνρείο απηνύο. ΢ύκθσλα κε ηηο ηξέρνπζεο θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο ηόζν ηνπ ACC/AHA, όζν θαη ηεο ESC, αζζελείο κε Ο΢Δ πξέπεη λα ιάβνπλ δηπιή αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή γηα 12 κήλεο αλεμάξηεηα από ην εάλ αληηκεησπίζζεθαλ ζπληεξεηηθά ή κε δηαδεξκηθή παξέκβαζε (PCI). Η δηπιή αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή (Double Antiplatelet Therapy, DAPT) πεξηιακβάλεη αζπηξίλε θαη έλα εθ ησλ ηηθινπηδίλεο, θινπηδνγξέιεο, πξαζνπγξέιεο ή ticagrelor. Η δνζνινγία θαη νη επηκέξνπο ηδηαηηεξόηεηεο αλαθέξνληαη ζηελ αλάιπζε ησλ θαξκάθσλ πνπ αθνινπζεί. Ακεηςλο-ζαλικςλικό οξύ (αζπιπίνη). Η αζπηξίλε αζθεί ηελ αληηαηκνπεηαιηαθή ηεο δξάζε αλαζηέιινληαο ηελ θπθιν-νμπγελάζε ησλ αηκνπεηαιίσλ. Η ρνξήγεζε αζπηξίλεο ζε αζζελείο κε UA/non-STEMI ειαηηώλεη ηελ πηζαλόηεηα λένπ εκθξάγκαηνο, εγθεθαιηθνύ ή αγγεηαθνύ ζαλάηνπ θαηά 46%.[4] Η θαηαιιειόηεξε δόζε ASA ζε αζζελείο κε UA/non-STEMI δελ έρεη δηεπθξηληζζεί ζε κειέηε ζύγθξηζεο δηαθνξεηηθώλ δόζεσλ. ΢πληζηάηαη ε ρνξήγεζε (κε εληεξν-δηαιπηήο) καζώκελεο αζπηξίλεο 160 κε 325mg ζε αζζελείο κε UA/non-STEMI γηα ειαρηζηνπνίεζε ηνπ ρξόλνπ έλαξμεο ηεο δξάζεο ηεο.[4] Η ελδνθιέβηα αζπηξίλε αλ θαη απνηειεί ελαιιαθηηθή κέζνδν ρνξήγεζεο, δελ έρεη δνθηκαζηεί ζε κειέηεο. ΢ηε ζπλέρεηα ζπζηήλεηαη θαζεκεξηλή εκεξήζηα πξόζιεςε 81-160mg γηα δεπηεξνγελή πξόιεςε. Τςειόηεξεο εκεξήζηεο δόζεηο δε θαίλεηαη πσο είλαη απνηειεζκαηηθόηεξεο, απμάλνληαο παξάιιεια ηνλ θίλδπλν αηκνξξαγίαο από ην γαζηξεληεξηθό. Απηνί νη αζζελείο κε απμεκέλν θίλδπλν αηκνξξαγίαο (πξνεγνύκελν ηζηνξηθό ή πξνδηαζεζηθνί παξάγνληεο) ελδέρεηαη λα θηλδπλεύνπλ ιηγόηεξν κε κηθξόηεξεο εκεξήζηεο δόζεηο (81mg).[5] Αζζελείο κε αληελδείμεηο ζηε ρνξήγεζε αζπηξίλεο κπνξνύλ λα ιάβνπλ θινπηδνγξέιε ή άιιν θάξκαθν ηεο θαηεγνξίαο (ζεηελνππξηδίλε) ή ζε εμαηξεηηθέο πεξηπηώζεηο λα θάλνπλ απεπαηζζεηνπνίεζε. ΢ύκθσλα κε κία κειέηε, ε ρξήζε ηεο triflusal αληί γηα ηελ αζπηξίλε ελδέρεηαη λα παξέρεη παξόκνηα απνηειεζκαηηθόηεηα ζε αζζελείο πνπ δελ κπνξνύλ λα ιάβνπλ αζπηξίλε όζνλ αθνξά ηελ δεπηεξνγελή πξόιεςε.[6] Γελ ππάξρνπλ κεγάιεο ηπραηνπνηεκέλεο κειέηεο γηα ηε ρξήζε ηεο ζε ηνπνζέηεζε stent ή ζε ζπγρνξήγεζε κε λεώηεξα αληηαηκνπεηαιηαθά.

119


Αναζηολείρ ςποδοσέυν Ρ2Υ12 ηηρ δι-θυζθοπικήρ αδενοζίνηρ (ADP) A. Μή αναζηπέτιμη αναζηολή ηυν ςποδοσέυν ADP (ηικλοπιδίνη, κλοπιδογπέλη, ππαζοςγπέλη) Αζθνύλ ηελ αληηαηκνπεηαιαηθή ηνπο δξάζε αλαζηέιινληαο ηελ ελεξγνπνίεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ κέζσ ηεο νδνύ ηνπ ADP ε νπνία μεθηλά κε ηε ζύλδεζε ηνπ ADP ζηνπο P2Y12 ππνδνρείο. Η ηικλοπιδίνη είλαη ην πξώην θάξκαθν ηεο θαηεγνξίαο ην νπνίν όκσο δε ρξεζηκνπνηείηαη επξέσο ζήκεξα. Η ηικλοπιδίνη, η κλοπιδογπέλη και η ππαζοςγπέλη είλαη πξνθάξκαθα θαη ε δξάζε ηνπο εμαξηάηαη από ηνλ κεηαβνιηζκό ηνπο από ην θπηόρξσκα Ρ450 ζην ήπαξ. Η κειέηε CURE είλαη απηή πνπ θαζόξηζε ηε ρξήζε DAPT ζηα Ο΢Δ ρσξίο αλάζπαζε ηνπ ST. Οινθιεξώζεθε θαη δεκνζηεύζεθε ην 2001. Αζζελείο κε Ο΢Δ ρσξίο αλάζπαζε ηνπ ST ηπραηνπνηήζεθαλ ζε ζεξαπεία κε DAPT (θινπηδνγξέιε + αζπηξίλε) ή κόλν κε αζπηξίλε. DAPT έιαβαλ 6.259 αζζελείο θαη κόλν ASA 6.303. Η πξνζζήθε θινπηδνγξέιεο ζηε ζεξαπεία κε αζπηξίλε ειάηησζε ηνλ θίλδπλν θαξδηαγγεηαθνύ ζαλάηνπ / εκθξάγκαηνο / εγθεθαιηθνύ θαηά 20% ζηνλ 1ν ρξόλν.[7] Η ππννκάδα ησλ αζζελώλ πνπ αληηκεησπίζζεθαλ κε PCI (2.658 αζζελείο) είρε αθόκα κεγαιύηεξν όθεινο από ηελ DAPT, κε ειάηησζε ηνπ πξσηνγελνύο ζηόρνπ ηεο κειέηεο θαηά 31% ζε 1 ρξόλν. [8] Κλοπιδογπέλη Όινη νη αζζελείο κε UA/non-STEMI πξέπεη λα ιάβνπλ 300mg θινπηδνγξέιεο καδί κε ηελ θιαζηθή αγσγή κε αζπηξίλε ζαλ ζεξαπεία εθόδνπ. Αθνινύζσο πξέπεη λα ιακβάλνπλ 75mg εκεξεζίσο.[7][8] ΢ηνπο αζζελείο όπνπ έρεη επηιεγεί ε επεκβαηηθή ζηξαηεγηθή (ζηεθαληνγξαθία /PCI) ζα πξέπεη ε δόζε εθόδνπ λα είλαη 300 κε 600mg θαη ζηε ζπλέρεηα 75mg εκεξεζίσο.[9] Η δόζε απηή ελδέρεηαη λα σθειεί αθόκε θαη αζζελείο πνπ ήδε βξίζθνληαη ζε ζεξαπεία ζπληήξεζεο κε θινπηδνγξέιε γηα πεξηζζόηεξν από 10 εκέξεο.[10] Η δόζε ησλ 900mg δελ απνδείρζεθε κέρξη ζηηγκήο αλώηεξε ησλ 600mg ηνπιάρηζηνλ ζε θιηληθό επίπεδν.[10] Η ζεσξία όηη πςειόηεξεο δόζεηο DAPT ζα νδεγνύζάλ ζε θαιύηεξε θιηληθή έθβαζε αζζελώλ κε Ο΢Δ εμεηάζζεθε ζηε κειέηε CURRENT-OASIS 7, ε νπνία πεξηέιαβε 25.087 αζζελείο κε Ο΢Δ πνπ αληηκεησπίζζεθαλ κε PCI εληόο 24 σξώλ. Η δηπιή δόζε θινπηδνγξέιεο 150mg καδί κε 325 mg ASA γηα 7 εκέξεο όπσο ρνξεγήζεθε ζηε κειέηε, έδεημε λα είλαη απνηειεζκαηηθή όζνλ αθνξά ηελ ειάηησζε ησλ θαξδηαγγεηα120


θώλ ζπκβάλησλ (3.9 vs 4.5%, p=0.016) θαη ησλ ζξνκβώζεσλ ησλ stents (0.7 vs 1.2%, p=0.001) κε αύμεζε όκσο ηνπ θηλδύλνπ αηκνξξαγίαο. Άξα ζα πξέπεη λα πξνηηκάηαη θπξίσο ζε πεξηπηώζεηο απμεκέλνπ ζξνκβσηηθνύ θαη ρακεινύ αηκνξξαγηθνύ θηλδύλνπ.[11][12] Ππαζοςγπέλη Η πξαζνπγξέιε έρεη πην πξνβιέςηκε απνηειεζκαηηθόηεηα επεηδή πεξηιακβάλεη έλα κόλν ζηάδην κεηαβνιηθήο ελεξγνπνίεζεο ηνπ πξν-θαξκάθνπ ζε αληίζεζε κε ηελ θινπηδνγξέιε θαη δελ εμαξηάηαη ηόζν από ην θπηόρξσκα P450[13]. Η ζύγθξηζε ησλ δύν θαξκάθσλ έγηλε ζηε κειέηε TRITON TIMI 38 όπνπ ζπκκεηείραλ 10,074 αζζελείο κε UA/non-STEMI πνπ αληηκεησπίζζεθαλ κε PCI. Η ρνξήγεζε πξαζνπγξέιεο, 60mg δόζε θόξηηζεο θαη 10mg εκεξεζίσο έλαληη 300mg θινπηδνγξέιεο θαη 75mg εκεξεζίσο ζηε ζπλέρεηα γηα 14.5 κήλεο ζπλνδεύηεθε από ζεκαληηθή ειάηησζε ηεο θαξδηαγγεηαθήο ζλεηόηεηαο/ εκθξάγκαηνο/εγθεθαιηθνύ (9.9% έλαληη 12.1% [p<0.001], αληίζηνηρα). [14] Τπήξμε επίζεο ζεκαληηθή ειάηησζε ηνπ θηλδύλνπ ζξόκβσζεο ησλ stents κε ηελ πξαζνπγξέιε (1.1% έλαληη 2.4% [p<0.001] αληίζηνηρα). Παξαηεξήζεθε σζηόζν αύμεζε ηεο θαηά TIMI αηκνξξαγίαο κε ηελ πξαζνπγξέιε (2.4% έλαληη 1.8% [p=0.03] αληίζηνηρα). Πεξαηηέξσ αλάιπζε έδεημε όηη ν απμεκέλνο θίλδπλνο αηκνξξαγίαο παξαηεξήζεθε ζε αζζελείο >75 εηώλ, <60 θηιώλ θαη κε πξνεγνύκελν εγθεθαιηθό επεηζόδην. ΢ε απηέο ηηο θαηεγνξίεο ην θάξκαθν δελ ζπληζηάηαη.[14] ΢εκεηώλεηαη όηη ε δνζνινγία απηή ηεο πξαζνπγξέιεο (60mg θόξηηζε θαη 10mg εκεξεζίσο) ζπγθξίζεθε κε ηε ρακειή δόζε ηεο θνπηδνγξέιεο (300mg θόξηηζε θαη 75mg εκεξεζίσο). Δλ ηνύηνηο in vitro κειέηεο έδεημαλ όηη ε παξαπάλσ δόζε ηεο πξαζνπγξέιεο ήηαλ απνηειεζκαηηθόηεξε ζηελ αλαζηνιή ησλ αηκνπεηαιίσλ αθόκε θαη από ηελ κεγάιε δόζε θινπηδνγξέιεο (600mg θαη 150mg ζηε ζπλέρεηα).[15] Η θόξηηζε κε θινπηδνγξέιε ή πξαζνπγξέιε ζα πξέπεη λα γίλεηαη πξηλ ηελ δηαγλσζηηθή ζηεθαληνγξαθία (αθόκε θαη κέζα ζην εξγαζηήξην) θαη όρη λα αλαβάιιεηαη κέρξη λα γίλεη γλσζηή ε ζηεθαληαία αλαηνκία κε ην ζθεπηηθό όηη ηα απνηειέζκαηα κπνξεί λα είλαη ηέηνηα ώζηε λα νδεγήζνπλ ζε ρεηξνπξγείν.[16] Αθόκε θαη ζε ηέηνηα πεξίπησζε, ην εμαηξεηηθά επείγνλ CABG είλαη ζπάλην ελώ νη αζζελείο κε UA/non-STEMI ρξεηάδνληαη άκεζε αλαζηνιή ηεο ελεξγνπνίεζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ ηνπο. Η πξαζνπγξέιε ηδηαίηεξα ζπληζηάηαη λα ρνξεγείηαη ζε αζζελείο κε ρακειό αηκνξξαγηθό θίλδπλν θαη ειάρηζηε πηζαλόηεηα γηα θαξδηνρεηξνπξγηθή επαλαηκάησζε. Η πξαζνπγξέιε

121


ζα πξέπεη λα δηαθόπηεηαη γηα 7 εκέξεο πξηλ από θαξδηνρεηξνπξγηθή επέκβαζε αληί ησλ 5 πνπ απαηηείηαη γηα ηελ θινπηδνγξέιε θαη ησλ 3 γηα ην ticagrelor.[17] Β. Αναζηπέτιμοι αναζηολείρ Ρ2Υ12 ςποδοσέυν ADP (Ticagrelor) Σα πξνεγνύκελα θάξκαθα κπινθάξνπλ κε αλαζηξέςηκα ηνπο ππνδνρείο ADP θαη απαηηνύλ κεγάιν ρξνληθό δηάζηεκα γηα αλαζηξνθή ηεο δξάζεο ηνπο. ΢ε αληίζεζε, ην ticagrelor, είλαη αλαζηξέςηκνο αλαζηνιέαο ησλ P2Y12 ππνδνρέσλ θαη ζπλνδεύεηαη ηνπιάρηζηνλ θαξκαθνδπλακηθά, κε ηαρύηεξε επάλνδν ηεο αηκνπεηαιηαθήο ιεηηνπξγηθόηεηαο κεηά ηε δηαθνπή ηνπ, όπσο θαη ηαρύηεξε, αλαζηνιή ησλ P2Y12 ππνδνρέσλ.[18] Σν ticagrelor ζπγθξίζεθε κε ηελ θινπηδνγξέιε ζηε κειέηε PLATO όπνπ θάλεθε όηη ε ρνξήγεζε ηνπ (180mg σο δόζε θόξηηζεο θαη 90mg δύν θνξέο ηε κέξα έλαληη 300mg θινπηδνγξέιεο θαη 75mg/d σο δόζε ζπληήξεζεο) ζπλνδεύηεθε me 16% ειάηησζε ηεο θαξδηαγγεηαθήο ζλεηόηεηαο/ εκθξάγκαηνο/εγθεθαιηθνύ se 12 κήλεο.[18] Αηκνξξαγηθά επεηζόδηα κε ζρεηηδόκελα κε CABG ήηαλ ζπρλόηεξα κε ην ticagrelor (4.5% έλαληη 3.8%, p=0.03), όπσο θαη άιιεο αλεπηζύκεηεο εθδειώζεηο (δύζπλνηα, βξαδπθαξδία, αύμεζε νπξίαο αίκαηνο), κεξηθέο από ηηο νπνίεο νδήγεζαλ ζε δηαθνπή ηεο αγσγήο. Απηό ζα πξέπεη λα ιεθζεί ππόςε όηαλ ζπληαγνγξαθείηαη ην θάξκαθν ηδηαίηεξα ηνπο πξώηνπο κήλεο κεηά ηελ εκθύηεπζε stent όπνπ ε ζπκκόξθσζε ζηελ αγσγή είλαη επηηαθηηθή. [19] Σν ticagrelor αλ θαη αλακέλεηαη λα έρεη ζεκαληηθό ξόιν ζηελ αληηκεηώπηζε ησλ αζζελώλ κε UA/NSTEMI, δελ έρεη ζπκπεξηιεθζεί ζηηο πνιύ πξόζθαηεο νδεγίεο ηεο Ακεξηθάληθεο Καξδηνινγηθήο Δηαηξίαο αλακέλνληαο έγθξηζε από ηνλ Οξγαληζκό Φαξκάθσλ θαη Σξνθίκσλ ησλ ΗΠΑ (FDA).[20] ΢ηηο ηειεπηαίεο νδεγίεο ηεο Δπξσπατθήο Καξδηνινγηθήο Δηαηξίαο ην ticagrelor ζπληζηάηαη σο κία από ηηο αξρηθέο επηινγέο γηα αζζελείο κε UA/NSTEMI αλεμάξηεηα από ηελ αθνινπζνύκελε ζηξαηεγηθή θαη αλεμάξηεηα από ηελ πξνεγνύκελε ζεξαπεία ή όρη κε θινπηδνγξέιε.[21] Αξρηθή επηινγή απνηειεί επίζεο ε πξαζνπγξέιε (ζε αζζελείο πνπ δελ έρνπλ ιάβεη θάπνηνλ αλαζηνιέα P2Y12 θαη ζηνπο νπνίνπο πξνγξακκαηίδεηαη αγγεηνπιαζηηθή). Αλ ν αζζελήο δελ κπνξεί λα ιάβεη ticagrelor ή πξαζνπγξέιε κπνξεί λα ιάβεη θινπηδνγξέιε. Σν αλάινγν ελδνθιέβηα ρνξεγνύκελν αληηαηκνπεηαιηαθό cangrelor δελ θάλεθε λα ππεξέρεη ηεο θινπηδνγξέιεο ζε αζζελείο κε UA/non-STEMI πνπ αληηκεησπίζηεθαλ επεκβαηηθά.[22][23]

122


Γιάπκεια διπλήρ ανηιαιμοπεηαλιακήρ αγυγήρ μεηά από εμθύηεςζη stent. Οη ηξέρνπζεο νδεγίεο ζπληζηνύλ δηπιή αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή δηάξθεηαο 12 κελώλ γηα αζζελείο πνπ έιαβαλ stent επηθαιπκκέλα κε θάξκαθν (DES). Η ζύζηαζε απηή ζα πξέπεη λα ζεκεησζεί όηη δελ βαζίδεηαη ζε ηπραηνπνηεκέλεο κειέηεο, αιιά είλαη απνδνρή ζπλαίλεζεο εηδηθώλ κε βάζε ηα ππάξρνληα ζηνηρεία. Όκσο είλαη γλσζηό όηη ζηελ πεξίπησζε ηελ DES αθόκε θαη όςηκε δηαθνπή ηεο δηπιήο αληηαηκνπεηαιηαθήο αγσγήο κπνξεί λα ζπλνδεύεηαη από όςηκε ζξόκβσζε ησλ stent.[24] Μειέηεο πνπ βξίζθνληαη ζε εμέιημε κειεηνύλ ηελ απνηειεζκαηηθόηεηα ηεο καθξνρξόληαο δηπιήο αληηαηκνπεηαιηαθήο αγσγήο ηόζν κε θινπηδνγξέιε όζν θαη κε πξαζνπγξέιε.[25] Οη ππάξρνπζεο κειέηεο δηαθνπήο ηεο δηπιήο αληηαηκνπεηαιηαθήο αγσγήο κεηά εκθύηεπζε DES θαη ζξόκβσζεο ησλ stents δελ δείρλνπλ όιεο ηελ ίδηα ζπζρέηηζε πέξαλ ησλ 6 κελώλ ζεξαπείαο. Δπίζεο από ηηο ππάξρνπζεο κειέηεο δελ έρεη γίλεη επαξθήο δηάθξηζε ηεο πξνιεπηηθήο δξάζεο ηεο DAPT ζε όηη αθνξά ζπκβάληα από ηελ έλνρν βιάβε πνπ αληηκεησπίζζεθε κε PCI, έλαληη ζπκβάλησλ από ζπλππάξρνπζεο κε έλνρεο βιάβεο ζην ππόινηπν ζηεθαληαίν δίθηπν. ΢ηε κειέηε CHARISMA γηα παξάδεηγκα, ε ρνξήγεζε DAPT γηα 30 κήλεο είρε ζαθή πξνιεπηηθά απνηειέζκαηα ζε αζζελείο κε ηζηνξηθό εκθξάγκαηνο. Γιακοπή ηηρ διπλήρ ανηιαιμοπεηαλιακήρ αγυγήρ κεηά από επεηζόδην UA/non-STEMI πξηλ ηνπο 12 κήλεο αλεμαξηήησο PCI δελ ζπληζηάηαη δηόηη απμάλεηαη ν θίλδπλνο ππνηξνπήο ησλ ηζραηκηθώλ επεηζνδίσλ. Μεηά από εκθύηεπζε stent επίζεο ε πξώηκε δηαθνπή ηεο δηπιήο αληηαηκνπεηαιηαθήο αγσγήο απμάλεη ηνλ θίλδπλν ζξόκβσζεο ηνπ stent, ε νπνία ζπλνδεύεηαη κε ζλεηόηεηα πνπ θζάλεη σο θαη 45%. ΢ε πεξίπησζε επείγνπζαο ρεηξνπξγηθήο επέκβαζεο ζα πξέπεη λα ζηαζκίδεηαη ν θίλδπλνο αηκνξξαγίαο από ηελ αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή κε ηνλ θίλδπλν ζξόκβσζεο ηνπ stent επί δηαθνπήο ηεο αγσγήο. Δάλ είλαη εθηθηό, ε επέκβαζε ζα πξέπεη λα αλαβάιιεηαη πέξαλ ηνπ 6κήλνπ γηα DES δεύηεξεο θαη ηξίηεο γεληάο, θαη πέξαλ ηνπ έηνπο γηα DES πξώηεο γεληάο ή γηα αζζελείο πςεινύ ζξνκβσηηθνύ θηλδύλνπ. Δάλ ε δηαθνπή ηεο δηπιήο αληηαηκνπεηαιηαθήο αγσγήο είλαη επηηαθηηθή, ηόηε ζπληζηάηαη ε δηαθνπή κόλν ηεο θινπηδνγξέιεο εάλ είλαη απνδεθηό από ηνλ αηκνξξαγηθό θίλδπλν ηεο αζπηξίλεο.

123


Γηαθνπή θαη ησλ δύν αληηαηκνπεηαιηαθώλ θαξκάθσλ δελ ζπληζηάηαη γηα πέξαλ ησλ 10-15 εκεξώλ ην πξώην εμάκελν κεηά ηνπνζέηεζε DES. Οη επαξίλεο ΥΜΒ δελ απνηεινύλ απνδεδεηγκέλν ππνθαηάζηαην ηεο δηπιήο αληηαηκνπεηαιηαθήο αγσγήο ζε πεξίπησζε δηαθνπήο ηνπο γηα πξνθύιαμε από ζξόκβσζε ησλ stent. ΢ε αζζελείο πνιύ πςεινύ θηλδύλνπ ζπληζηάηαη ε λνζειεία ζε λνζνθνκείν κε δπλαηνηεηεο PCI θαη πηζαλόλ ε θάιπςε κε αλαζηνιείο κηθξώλ κνξίσλ ησλ ππνδνρέσλ ΙΙb/IIIa κέρξη ηεο παξακνλήο ηεο ρεηξνπξγηθήο επέκβαζεο.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Savonitto S, Ardissino D, Granger CB, Morando G, Prando MD, Mafrici A, Cavallini C, Melandri G, Thompson TD, Vahanian A, Ohman EM, Califf RM, Van de Werf F, Topol EJ. Prognostic value of the admission electrocardiogram in acute coronary syndromes. JAMA 1999;281: 707–713. 2. Volmink JA, Newton JN, Hicks NR, Sleight P, Fowler GH, Neil HA. Coronary event and case fatality rates in an English population: results of the Oxford myocardial infarction incidence study. The Oxford Myocardial Infarction Incidence Study Group. Heart 1998;80:40–44 3. Terkelsen CJ, Lassen JF, Norgaard BL, Gerdes JC, Jensen T, Gotzsche LB, Nielsen TT, Andersen HR. Mortality rates in patients with ST-elevation vs. non-ST-elevation acute myocardial infarction: observations from an unselected cohort. Eur Heart J 2005;26:18–26. 4. Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71– 86. 5. Harrington RA, Becker RC, Ezekowitz M, et al. Antithrombotic therapy for coronary artery disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic Therapy. Chest 2004; 126:513S-48S 6. J. M. Cruz-Fernandez, L. Lo´ pez-Besco´s, D. Garcı´a-Dorado, V. Lo´ pez Garcı´a-Aranda, A. Cabade´s, L. Martı´n-Jadraque, J. A. Velasco,A. Castro-Beiras, F. Torres, F. Marfil, E. Navarro and Triflusal in Myocardial Infarction (TIM) Investigators Randomized comparative trial of triflusal and aspirin following acute myocardial infarction European Heart Journal, 2000:21; 457–465 7. CURE Study Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001;345:494–502 8. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, Bertrand ME, Lewis BS, Natarajan MK, Malmberg K, Rupprecht H, Zhao F, Chrolavicius S, Copland I, Fox KA; Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) Investigators.Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet. 2001;358:527-33. 9. Patti G, Colonna, G, Pasceri V, Lassandro Pepe L, Montinaro A, Di Sciascio, G. Randomized Trial of High Loading Dose of Clopidogrel for Reduction of Periprocedural Myocardial Infarction in Patients Undergoing Coronary Intervention Circulation. 2005;111:2099-2106 10. Di Sciascio G, Patti G, Pasceri V, Colonna G, Mangiacapra F, Montinaro A; ARMYDA-4 RELOAD Investigators. Clopidogrel reloading in patients undergoing percutaneous coronary intervention on chronic clopidogrel therapy: results of the ARMYDA-4 RELOAD (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) randomized trial. Eur Heart J. 2010 Jun;31:1337-43 11. The CURRENT-OASIS Investigators. Dose comparisons of clopidogrel and aspirin in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2010; 363:930-942 12. Mehta SR, Tanguay JF, Eikelboom JW, et al. Double-dose versus standard-dose clopidogrel and high-dose versus low-dose aspirin in individuals undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes (CURRENT-OASIS 7): A randomised factorial trial. Lancet 2010;376:1233-43 13. Jernberg T, Payne CD, Winters KJ, et al. Prasugrel achieves greater inhibition of platelet aggregation and a lower rate of non-responders compared with clopidogrel in aspirin-treated patients with stable coronary artery disease. Eur Heart J 2006; 27:1166-73

124


14. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, Neumann FJ, Ardissino D, De Servi S, Murphy SA, Riesmeyer J, Weerakkody G, Gibson CM, Antman EM; TRITON-TIMI 38 Investigators.Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2007;357:2001-15 15. Wiviott SD, Trenk D, Frelinger AL, O'Donoghue M, Neumann FJ, Michelson AD, Angiolillo DJ, Hod H, Montalescot G, Miller DL, Jakubowski JA, Cairns R, Murphy SA, McCabe CH, Antman EM, Braunwald E; PRINCIPLE-TIMI 44 Investigators. Prasugrel compared with high loading- and maintenance-dose clopidogrel in patients with planned percutaneous coronary intervention: the Prasugrel in Comparison to Clopidogrel for Inhibition of Platelet Activation and Aggregation-Thrombolysis in Myocardial Infarction 44 trial. Circulation. 2007;116:2923-32 16. Di Sciascio G, Patti G, Pasceri V, Gatto L, Colonna G, Montinaro A; ARMYDA-5 PRELOAD Investigators.Effectiveness of in-laboratory high-dose clopidogrel loading versus routine pre-load in patients undergoing percutaneous coronary intervention: results of the ARMYDA-5 PRELOAD (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) randomized trial. J Am Coll Cardiol. 2010 Aug 10;56:550-7 17. Held C, Asenblad N, Bassand JP, Becker RC, Cannon CP, Claeys MJ, Harrington RA, Horrow J, 3429 Husted S, James SK, Mahaffey KW, Nicolau JC, Scirica BM, Storey RF, Vintila M, Ycas J, Wallentin L. 3430 Ticagrelor Versus Clopidogrel in Patients With Acute Coronary Syndromes Undergoing Coronary 3431 Artery Bypass Surgery Results From the PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes) Trial. J Am 3432 Coll Cardiol 2011; 57:672-684. 18. Storey RF, Husted S, Harrington RA, et al. Inhibition of platelet aggregation byAZD6140, a reversible oral P2Y12 receptor antagonist, compared with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol 2007;50:1852-6. 19. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, Horrow J, Husted S, James S, Katus H, Mahaffey KW, Scirica BM, Skene A, Steg PG, Storey RF, Harrington RA; PLATO Investigators, Freij A, Thorsén M.Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009;361:1045-57 20. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2011 ACCF/AHA Focused Update of the Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non–ST-Elevation Myocardial Infarction(Updating the 2007 Guideline). JACC, 2011, in press 21. The Task Force on the Management of Acute Coronary Syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Management of Acute Coronary Syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J, 2011, in press 22. Bhatt DL, Lincoff AM, Gibson CM, Stone GW, McNulty S, Montalescot G, Kleiman NS, Goodman SG, White HD, Mahaffey KW, Pollack CV Jr, Manoukian SV, Widimsky P, Chew DP, Cura F, Manukov I, Tousek F, Jafar MZ, Arneja J, Skerjanec S, Harrington RA; CHAMPION PLATFORM Investigators.Intravenous platelet blockade with cangrelor during PCI.N Engl J Med. 2009;361:2330-41 23. Harrington RA, Stone GW, McNulty S, White HD, Lincoff AM, Gibson CM, Pollack CV Jr, Montalescot G, Mahaffey KW, Kleiman NS, Goodman SG, Amine M, Angiolillo DJ, Becker RC, Chew DP, French WJ, Leisch F, Parikh KH, Skerjanec S, Bhatt DL.Platelet inhibition with cangrelor in patients undergoing PCI. N Engl J Med. 2009;361:2318-29 24. Kastrati A, Mehilli J, Neumann FJ, Dotzer F, ten Berg J, Bollwein H, Graf I, Ibrahim M, Pache J, Seyfarth M, Schühlen H, Dirschinger J, Berger PB, Schömig A; Intracoronary Stenting and Antithrombotic: Regimen Rapid Early Action for Coronary Treatment 2 (ISAR-REACT 2) Trial Investigators.Abciximab in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention after clopidogrel pretreatment: the ISAR-REACT 2 randomized trial. JAMA. 2006;295:1531-8 25. McFadden EP, Stabile E, Regar E, Cheneau E, Ong AT, Kinnaird T, Suddath WO, Weissman NJ, Torguson R, Kent KM, Pichard AD, Satler LF, Waksman R, Serruys PW. Late thrombosis in drug-eluting coronary stents after discontinuation of antiplatelet therapy. Lancet 2004; 364:1519–1521 26. Tanzilli G, Greco C, Pelliccia F, Pasceri V, Barillà F, Paravati V, Pannitteri G, Gaudio C, Mangieri E. Effectiveness of two-year clopidogrel + aspirin in abolishing the risk of very late thrombosis after drugeluting stent implantation (from the TYCOON [two-year ClOpidOgrel need] study). Am J Cardiol. 2009;104(10):1357-61

125


Ανηίζηαζη ζηην αζπιπίνη. Μησανιζμοί, επγαζηηπιακή διεπεύνηζη και η κλινική ζημαζία Δλένη Μπιλιανού Καπδιολόγορ, Γιεςθύνηπια Καπδιολογικήρ Κλινικήρ, Τπεύθςνη Λιπιδαιμικού Ιαηπείος, Σζάνειο Νοζοκομείο Η αζπηξίλε ρξεζηκνπνηείηαη γηα 100 θαη πιένλ έηε σο αληηππξεηηθό θαη αλαιγεηηθό ελώ θαηά ηηο ηειεπηαίεο δεθαεηίεο έρεη θαζηεξσζεί σο θάξκαθν γηα ηελ πξόιεςε ησλ θαξδηαγγεηαθώλ λνζεκάησλ. Η αλαθάιπςε ηνπ κεραληζκνύ δξάζεο ηεο αζπηξίλεο κέζσ κείσζεο ησλ πξνζηαγιαλδηλώλ ηηκήζεθε κε ην βξαβείν Nobel ηεο Ιαηξηθήο (1982) γηα ηνλ θαξκαθνπνηό Sir John Vane. Έρεη βξεζεί ζε θιηληθέο κειέηεο θαη ζε κεηααλαιύζεηο όηη ε αζπηξίλε κεηώλεη θαηά 25% ηνλ θαξδηαγγεηαθό ζάλαην, ηα εκθξάγκαηα θαη ηα εγθεθαιηθά επεηζόδηα ζε αζζελείο πςεινύ θαξδηαγγεηαθνύ θηλδύλνπ. Τα ηειεπηαία ρξόληα έρεη αλαδπζεί ε έλλνηα ηεο αληίζηαζεο ζηελ αζπηξίλε κεηά από ηελ παξαηήξεζε όηη έλα ζεκαληηθό πνζνζηό αζζελώλ, παξά ηε ζπκκόξθσζε θαη ζηαζεξή αγσγή, ζα ππνζηεί θαξδηαγγεηαθό επεηζόδην. Δπίπηωζη ηηρ ανηίζηαζηρ ζηην αζπιπίνη ζε διάθοπερ ομάδερ

Δπίπησζε (%) Υγηείο ελήιηθεο

8.3

Παξάγνληεο θηλδύλνπ

0.7-23.4

Σηαζεξή ζηεθαληαία λόζνο

0.4-29.2

Καξδηαγγεηαθή λόζνο

12.5-56

CABG

7.1-54

PCI

12.7-26.2

Έκθξαγκα κπνθαξδίνπ

0.5-70.1

Καξδηαθή αλεπάξθεηα

55.0

Πεξηθεξηθή αγγεηνπάζεηα

9.6-60

126


Ο κεραληζκόο κε ηνλ νπνίν αζθείηαη ε αληίζηαζε ησλ αηκνπεηαιίσλ ζηε δξάζε ηεο αζπηξίλεο δελ είλαη ζαθήο αλ θαη νη γλώζεηο καο ζήκεξα γηα ηε δξάζε ηεο αζπηξίλεο ζηα αηκνπεηάιηα είλαη πινύζηεο. Γηα ηελ θαιιίηεξε θαηαλόεζε ηεο αληίζηαζεο ζηελ αζπηξίλε, ζα γίλεη κηα ζύληνκε αλαθνξά ζηνπο κεραληζκνύο δξάζεο ηεο. Η θπθινμπγελάζε-1 (Cox-1) ή ζπλζεηάζε ηεο πξνζηαγιαλδίλεο θαηαιύεη ηελ αληίδξαζε πνπ κεηαηξέπεη ην αξαρηδνληθό νμύ ζε πξνζηαγιαλδίλε Η2 (PGH2), κηα ελδηάκεζε αζηαζή έλσζε. Δλ ζπλερεία ε ζπλζεηάζε ηεο ζξνκβνμάλεο επνδώλεη ηε κεηαηξνπή ηεο PGH2 ζε ζξνκβνμάλε Α2 (TXA2), ηζρπξό αγγεηνζπζπαζηηθό πνπ επίζεο πξνθαιεί ζπζζώξεπζε ησλ αηκνπεηαιίσλ. Η αζπηξίλε πξνθαιεί κείσζε ηεο Cox-1 κέζσ αθεηπιίσζεο ηεο ζεξίλεο-530. Τν απνηέιεζκα είλαη ε κείσζε ησλ πξνζηαγιαλδηλώλ θαη ηεο TXA2 θαη ελδερνκέλσο απηή είλαη ε θύξηα αληηζξνκβσηηθή δξάζε ηεο αζπηξίλεο. Η κεησκέλε ζύλζεζε ηεο TXA2 είλαη κόληκε, γηα όιε ηε δηάξθεηα δσήο ησλ αηκνπεηαιίσλ (8-10 εκέξεο), αλ θαη ν ρξόλνο εκίζεηαο δσήο ηεο αζπηξίλεο είλαη κόλν 20′. Απηό ζπκβαίλεη δηόηη ηα αηκνπεηάιηα δελ έρνπλ ηελ ηθαλόηεηα (δελ δηαζέηνπλ ππξήλα) λα ζπλζέζνπλ λέα κόξηα Cox-1. Η αληηαηκνπεηαιηαθή δξάζε ηεο αζπηξίλεο επηηπγράλεηαη κε δόζεηο 75-325 mg/day θαη γηα ηελ επίηεπμε αληηζξνκβσηηθνύ απνηειέζκαηνο είλαη απαξαίηεηε ε κείσζε ηεο TXA2 ζε πνζνζηό κεγαιύηεξν ηνπ 95%. Έρεη απνδεηρζεί ζε επηδεκηνινγηθέο θαη θιηληθέο κειέηεο όηη κηθξέο δόζεηο αζπηξίλεο αξθνύλ γηα ηε κείσζε ηεο COX-1 πνπ αθνινπζείηαη από αληηζξνκβσηηθό απνηέιεζκα. Σε αζζελείο ππό αγσγή κε αζπηξίλε αθόκε θαη κε πιεζίνλ ζηα θπζηνινγηθά επίπεδα πιάζκαηνο ηεο ζξνκβνμάλεο θαη ησλ κεηαβνιηηώλ ηεο ζηα νύξα, ε αζπηξίλε, έσο θάπνην βαζκό, πξνιακβάλεη ηε ζξόκβσζε. Απηό ζεκαίλεη όηη δηαζέηεη πιεηνηξνπηθέο δξάζεηο, πέξα από εθείλε πνπ ζρεηίδεηαη κε ηελ θπθινμπγελάζε (πηλ.1).

127


Πίνακαρ 1. Γπάζειρ ηηρ αζπιπίνηρ ανεξάπηηηερ ηηρ κςκλοξςγενάζηρ

΢ηα αιμοπεηάλια Πξνθαιεί κεξηθή απαγόξεπζε ηεο ελεξγνπνίεζεο ηνπ ππνδνρέα ADP2Y12 Παξεκπνδίδεη ηελ ελεξγνπνίεζε ηνπ NF-θB πνπ δηεπθνιύλεη ηελ απαγόξεπζε ησλ αηκνπεηαιίσλ από ηα νπδεηεξόθηια Ανηιθλεγμονώδηρ δπάζη Δκπνδίδεη ηελ απειεπζέξσζε ROS (reactive oxygen species) Δκπνδίδεη ηελ απειεπζέξσζε ηεο ειαζηάζεο θαη ηνπ ICAM-1 Δκπνδίδεη ηελ παξαζθεπή ηεο καινλδηαιδετδεο Δκπνδίδεη ηνλ ζρεκαηηζκό αληηζσκάησλ ηεο νμεηδσκέλεο LDL Μεηώλεη ηελ θιεγκνλώδε δξαζηεξηόηεηα ησλ θπηηάξσλ Ανηιοξειδωηική δπάζη Δκπνδίδεη ηνλ ζρεκαηηζκό νμεηδσκέλεο LDL Παξεκπνδίδεη ηε κεηαγξαθή ηνπ LOX-1 Πξνσζεί ηε ζύλζεζε ηεο θεξξηηίλεο Δκπνδίδεη ηε ζύλζεζε ηνπ ληηξηθνύ νμεηδίνπ Δκπνδίδεη ηελ έθθξαζε ηνπ παξάγνληα NF-kB Πξνσζεί ηελ αθεηπιίσζε ησλ πξσηετλώλ θαη εκπνδίδεη ηελ νμείδσζή ηνπο

Έρνπλ πξνηαζεί πνιινί κεραληζκνί (πηλ.2) γηα ηελ εμήγεζε ηεο αληίζηαζεο ζηελ αζπηξίλε όπσο απμεκέλε επαηζζεζία ησλ αηκνπεηαιίσλ ζην θνιιαγόλν, απμεκέλε δξαζηηθόηεηα ηεο COX-2, κηθξή ζπκκόξθσζε ησλ αζζελώλ, κεησκέλε απνξξόθεζε ηεο αζπηξίλεο από ην γαζηξεληεξηθό, πνιπκνξθηζκνί γνληδίσλ π.ρ. ηνπ ππνδνρέα ηνπ ζπκπιέγκαηνο IIb/IIIa θ.ά. Μεξηθέο θαηαζηάζεηο όπσο ην θάπληζκα θαη ε ρξήζε άιισλ κε ζηεξντδώλ αληηθιεγκνλσδώλ, επλννύλ ηελ αληίζηαζε αλ θαη ε εμήγεζε απηή δελ είλαη απνδεθηή από όινπο ηνπο εξεπλεηέο.

128


Πίνακαρ 2. Αίηια ηηρ ανηίζηαζηρ ζηην αζπιπίνη

Γιαηαπασέρ ζηη θαπμακοκινηηική Με ζπκκόξθσζε Αθαηάιιειε δνζνινγία Αιιειεπίδξαζε κε άιια θάξκαθα όπσο NSAIDs θαη PPIs Κλινικέρ καηαζηάζειρ Σνβαξή ζηεθαληαία λόζνο, νμέα ζηεθαληαία ζύλδξνκα, CABG Σαθραξώδεο δηαβήηεο, παρπζαξθία Καξδηαθή αλεπάξθεηα Λνηκώμεηο Γπζιηπηδαηκία, ππέξηαζε Γενεηικά αίηια COX-1 γνληδηαθή κεηάιιαμε COX-2 ππεξέθθξαζε GpIIb-IIIa πνιπκνξθηζκνί Μοπιακά αίηια Απμεκέλε παξαγσγή ησλ αηκνπεηαιίσλ

Άιια αληηθιεγκνλώδε θάξκαθα (ηλδνκεζαθίλε, ηκπνππξνθέλ) ελδερνκέλσο εκπνδίδνπλ ηελ πξόζβαζε ηεο αζπηξίλεο ζην ζεκείν ζύλδεζεο κε ηελ COX-1. Απμεκέλε παξαγσγή αηκνπεηαιίσλ κεηά από stress όπσο π.ρ. κεηά από ανξηνζηεθαληαία παξάθακςε. Τα λέα αηκνπεηάιηα δελ έρνπλ εθηεζεί αθόκε ζηε δξάζε ηεο αζπηξίλεο (ρξόλνο εκίζεηαο δσήο ηεο αζπηξίλεο 20′ θαη ιακβάλεηαη κία θνξά εκεξεζίσο). Υπάξρνπλ επίζεο άιια αίηηα πνπ εμεγνύλ ηελ αληίζηαζε, όπσο Βηνζύλζεζε ηεο ζξνκβνμάλεο κέζσ άιισλ νδώλ (καθξνθάγα, ελδνζειηαθά θύηηαξα). Με αζεξνζξνκβσηηθά αίηηα ησλ επεηζνδίσλ όπσο εκβνιέο, θαξθίλνη, εθβιαζηήζεηο, αξηεξίηηδεο θαη άιια.

129


Ο Weber θαη νη ζπλεξγάηεο ηνπ ηαμηλόκεζαλ ζε ηξία είδε ηελ αληίζηαζε ζηελ αζπηξίλε. Η ηύπνπ Ι αληίζηαζε νλνκάδεηαη θαξκαθεπηηθνύ ηύπνπ. Μεηά από 5ήκεξε ρνξήγεζε αζπηξίλεο δελ παξαηεξείηαη κείσζε ηεο ζύλζεζεο ηεο ζξνκβνμάλεο νύηε ηεο ζπζζώξεπζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ κεηά από έθζεζε ηνπ θνιιαγόλνπ. Δληνύηνηο κεηά από πξνζζήθε αζπηξίλεο in vitro ζε πιάζκα πινύζην ζε αηκνπεηάιηα, παξαηεξείηαη άξζε ηεο αληίζηαζεο. Απηό ζεκαίλεη όηη ππάξρεη κεγάιε δηαθύκαλζε ζηε θαξκαθνθηλεηηθή ησλ κηθξώλ δόζεσλ αζπηξίλεο. Η ηύπνπ ΙΙ αληίζηαζε ζηελ αζπηξίλε αλαθέξεηαη σο θαξκαθνδπλακηθή. Γελ ηξνπνπνηείηαη ε ιεηηνπξγία ησλ αηκνπεηαιίσλ νύηε κε ηελ από ηνπ ζηόκαηνο ρνξήγεζε αζπηξίλεο νύηε in vitro. Ο ηύπνο απηόο ηεο αληίζηαζεο δελ έρεη ζαθή εμήγεζε. Δλδερνκέλσο εκπιέθνληαη γελεηηθνί κεραληζκνί κε πνιπκνξθηζκνύο ελδύκσλ πνπ παίξλνπλ κέξνο ζηε ζξνκβνιπηηθή δηαδηθαζία κε δηαθνξέο ζηελ επαηζζεζία ηνπο ζηελ αζπηξίλε. Τέινο, ε ηύπνπ ΙΙΙ αληίζηαζε ραξαθηεξίδεηαη σο ςεπδναληίζηαζε. Απηό δηόηη ελώ ππάξρεη κείσζε ηεο ζύλζεζεο ηεο ζξνκβνμάλεο κε ηελ από ηνπ ζηόκαηνο ρνξήγεζε αζπηξίλεο, δελ αθνινπζεί κείσζε ηεο ζπζζώξεπζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ κε ηελ έθζεζε ηνπ θνιιαγόλνπ θαη δελ δηνξζώλεηαη νύηε in vitro. Η ηύπνπ ΙΙΙ αληίζηαζε πηζαλόλ εμεγείηαη από κία απμεκέλε, πέξαλ ηνπ δένληνο, επαηζζεζία ησλ αηκνπεηαιίσλ ζην θνιιαγόλν. Έρεη πξνηαζεί όηη νη αζζελείο κε ηύπνπ Ι αληίζηαζε ζα σθειεζνύλ από κεγαιύηεξεο δόζεηο αζπηξίλεο ελώ νη ηύπνπ ΙΙ θαη ΙΙΙ κε ηε ρνξήγεζε άιισλ αληηαηκνπεηαιηαθώλ ζθεπαζκάησλ όπσο ε θινπηδνγξέιε. Εργαστηριακός έλεγχος Δίλαη ινγηθό λα αλαδεηείηαη ηξόπνο δηεξεύλεζεο ηεο αληίζηαζεο ζηελ αζπηξίλε, ώζηε λα εληνπηζζνύλ ηα άηνκα πνπ δελ αληαπνθξίλνληαη ζηε δξάζε ηεο. Η εξγαζηεξηαθή δηαπίζησζε ηεο αληίζηαζεο ζηελ αζπηξίλε ζα πξέπεη λα είλαη αλάινγε κε ηε ζπρλόηεηα ησλ αγγεηαθώλ επεηζνδίσλ (λα ζρεηίδεηαη δειαδή κε αύμεζε ησλ επεηζνδίσλ). Δίλαη απαξαίηεηε επνκέλσο κηα έγθπξε κέζνδνο κε θιηληθή ρξεζηκόηεηα. Δπίζεο ε ζεξαπεία ηεο αληίζηαζεο ζα πξέπεη λα ζπλνδεύεηαη από ηα αλάινγα εξγαζηεξηαθά επξήκαηα θαη από ηε κείσζε ησλ επεηζνδίσλ. Σήκεξα ππάξρνπλ αξθεηέο, δηαθνξεηηθέο δνθηκαζίεο (πηλ.3) ζρεηηθά κε ηε ιεηηνπξγηθόηεηα ησλ αηκνπεηαιίσλ πνπ ρξεζηκνπνηνύληαη γηα ηελ αλάδεημε ηεο αληίζηαζεο. Γπζηπρώο όκσο όιεο έρνπλ πεξηνξηζκνύο, δελ είλαη αθξηβείο θαη δελ ραξαθηεξίδνληαη από επαλαιεςηκόηεηα. Δπηπιένλ ππάξρεη ζεκαληηθή δηαθύκαλζε αθόκε θαη ζην ίδην άηνκν. Παξαθάησ αλαθέξνληαη νξηζκέλα είδε αλαιύζεσλ γηα ηνλ έιεγρν ηεο αληίζηαζεο ζηελ αζπηξίλε

130


Δπίπεδα πιάζκαηνο ηεο ζξνκβνμάλεο Β2 Δπίπεδα ηεο 11-δεπδξνζξνκβνμάλεο Β2 ζηα νύξα VerifyNow Aspirin assay Σπζζώξεπζε ησλ αηκνπεηαιίσλ (λεθειόκεηξν) Σπζζώξεπζε ησλ αηκνπεηαιίσλ (impedance) Θξνκβνειαζηόγξακκα Αλαιπηήο γηα ηε ιεηηνπξγηθόηεηα ησλ αηκνπεηαιίσλ (PFA-100)

Κλινική σημασία Η αληίζηαζε ζηελ αζπηξίλε ζπλνδεύεηαη από αύμεζε ησλ θιηληθώλ επεηζνδίσλ, όπσο θάλεθε θαη ζε πξόζθαηε κεηααλάιπζε ζε πεξίπνπ 3000 αζζελείο κε θαξδηαγγεηαθή λόζν πνπ ειάκβαλαλ αζπηξίλε 75-325 mg εκεξεζίσο. Βξέζεθε όηη ε αληίζηαζε είλαη ζπρλόηεξε ζηηο γπλαίθεο θαη ζηνπο λεθξνπαζείο. Οη παξαπάλσ πιεζπζκνί έρνπλ 4πιάζην θίλδπλν θαξδηαγγεηαθνύ ζαλάηνπ ζπγθξηηηθά κε ηνπο επαίζζεηνπο ζηελ αζπηξίλε αζζελείο αλεμάξηεηα από ηνλ ηξόπν κέηξεζεο ηεο αληίζηαζεο. Έρεη αθόκε βξεζεί όηη νη αζζελείο κε αγγεηαθό εγθεθαιηθό επεηζόδην (ΑΔΔ) έρνπλ ζπρλόηεξα αληίζηαζε ζηελ αζπηξίλε (67% έλαληη 40% p=.028). Σεκεηώζεθε επίζεο όηη κεηαμύ ησλ αζζελώλ κε ΑΔΔ εθείλνη πνπ παξνπζίαδαλ αληίζηαζε ζηελ αζπηξίλε είραλ ζνβαξόηεξα επεηζόδηα. Τειεπηαίσο, ε αληίζηαζε ζηελ αζπηξίλε έρεη ζπλδεζεί κε ηε ζξόκβσζε ησλ DES (drug eluding stents), ζπάληα αιιά ζνβαξή επηπινθή ησλ αγγεηνπιαζηηθώλ. Σήκεξα ππάξρεη αλάγθε αλάπηπμεο ζηξαηεγηθήο γηα ηε ζεξαπεία κε αζπηξίλε πνπ ζα δίλεη απαληήζεηο ζε δύν εξσηήκαηα 1.

Υπάξρεη αλάγθε ειέγρνπ γηα αληίζηαζε όισλ ησλ αζζελώλ πνπ ζεξαπεύνληαη κε ην θάξκαθν;

2.

Οη αζζελείο πνπ έρνπλ αληίζηαζε ζηελ αζπηξίλε κε πνην ηξόπν ζα αληηκεησπηζζνύλ;

Δλδερνκέλσο κε ηελ αλάπηπμε λέσλ δηαγλσζηηθώλ κεζόδσλ λα ππάξμεη ζαθέζηεξε αληίιεςε γηα ην ζέκα ηεο αληίζηαζεο ζηελ αζπηξίλε.

131


ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1.

Antithrombotic Trialists' Collaboration Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324:71– 86

2.

Helgason CM, Bolin KM, Hoff JA, Winkler SR, Mangat A, Tortorice KL, et al . Development of aspirin resistance in persons with previous ischaemic stroke. Stroke 1994; 25:2331-6.

3.

S A. D. Michelson, M. Cattaneo, J. W. Eikelboom, et al., “Aspirin resistance: position paper of the Working Group on Aspirin Resistance,” Journal of Thrombosis and Haemostasis 2005; 3 1309–1311.

4.

G. J. Hankey and J. W. Eikelboom, “Aspirin resistance,” The Lancet 2006; 367 606–617.

4.

N Zimmermann, M. Kurt, A. Wenk, J. Winter, E. Gams, and T. Hohlfeld, “Is cardiopulmonary bypass a reason for aspirin resistance after coronary artery bypass grafting?,” European Journal of Cardio-Thoracic Surgery 2005; 27 606–610.

5.

Pamukcu B. A review of aspirin resistance; definition, possible mechanisms, detection with platelet function tests, and its clinical outcomes. J Thromb Thrombolysis 2007; 23:213–22.

6.

Weber AA, Przytulski B, Schanz A, Hohefeld T, Schror K. Towards a definαtion of aspirin resistance: a typological approach. Platelets 2002 ; 13:37-40.

7.

Fitzgerald R, Pirmohamed M. Aspirin resistance: Effect of clinical, biochemical and genetic factors. Pharmacol Ther. 2011; 130:213-25.

8.

Coma-Canella I, Velasc A. Variability in individual responsiveness to aspirin: clinical implications and treatment. Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets. 2007; 7:274-87.

9.

Papathanasiou A, Goudevenos J, Tselepis AD. Aspirin resistance in cardiovascular disease: pathogenesis, diagnosis and clinical impact. Curr Pharm Des. 2009; 15:1085-94.

10. Mehta JL, Mohandas B. Aspirin resistance: Fact or fiction? A point of view. World J Cardiol. 2010; 2:280-8. 11. Kei AA, Florentin M, Mikhailidis DP, Elisaf MS, Liberopoulos EN. Review: Antiplatelet drugs: what comes next? Clin Appl Thromb Hemost. 2011; 17:9-26. 12. Foussas SG, Zairis MN, Tsirimpis VG, Makrygiannis SS, Patsourakos NG, Adamopoulou EN, Mytas DZ, Prekates AA, Perdiou AJ, Tsoukanas VK, Argyrakis SK. The impact of aspirin resistance on the long-term cardiovascular mortality in patients with non-ST segment elevation acute coronary syndromes. Clin Cardiol. 2009; 32:142-7.

132


Αιμοπεηάλια: Μησανιζμοί ενεπγοποίηζηρ και πόλορ ζηα οξέα ζηεθανιαία ζύνδπομα Γημήηπιορ ΢ηάκορ, MD, FESC Δπίκοςπορ Καθηγηηήρ Καπδιολογίαρ, Γημοκπίηειο Πανεπιζηήμιο Θπάκηρ Σα αηκνπεηάιηα (αξηζκόο 150–400 x 109 αλά ιίηξν αίκαηνο) απνηεινύλ κηθξά (2– 3 µm) ζξαύζκαηα ησλ κεγαθαξπνθπηηάξσλ ηνπ κπεινύ ησλ νζηώλ ηα νπνία δελ πεξηέρνπλ ππξήλα. Έρνπλ δηάξθεηα δσήο 5 κε 9 εκέξεο θαη θπθινθνξνύλ ζην αίκα ησλ ζειαζηηθώλ. Είλαη ππεύζπλα γηα ηελ αηκόζηαζε κέζσ ηεο δεκηνπξγία αηκνζηαηηθώλ ζξόκβσλ ζηα αγγεία πνπ έρνπλ ππνζηεί ξήμε. Ωζηόζν, ηα αηκνπεηάιηα επζύλνληαη θαη γηα παζνινγηθνύο ζξόκβνπο ζε αζζελείο κε αζεξνζξνκβσηηθέο λόζνπο θαη θπξίσο ζε νμέα ζηεθαληαία ζύλδξνκα (Ο΢΢). Ο όξνο Ο΢΢ πεξηιακβάλεη έλα θάζκα θαηαζηάζεσλ από ηελ αζηαζή ζηεζάγρε κέρξη ην έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ (STEMI θαη NonSTEMI). Η παζνθπζηνινγία ησλ Ο΢΢ αξρίδεη κε κία ξήμε ή -ζπρλόηεξα ζε γπλαίθεο- δηάβξσζε ηεο θάςαο ηεο αζεξσκαηηθήο πιάθαο κε απνηέιεζκα ηελ επαθή ησλ αηκνπεηαιίσλ κε ην ζξνκβσηηθό πιηθό ηεο πιάθαο. Η αξρηθή απηή επαθή νδεγεί ζε πξνζθόιιεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ ζην ζεκείν ηεο ξήμεο, ελεξγνπνίεζε ηνπο θαη έθθξηζε νπζηώλ θαη ηειηθά ζε ζπζζώξεπζε κε ζρεκαηηζκό ηνπ αξρηθνύ αηκνπεηαιηαθνύ ζξόκβνπ. Παξάιιειεο δηεξγαζίεο ελεξγνπνίεζεο ηνπ κεραληζκνύ ηεο πήμεο θαη κηθξν-εκβνιηζκώλ ζηελ πεξηθέξεηα ηνπ αγγεηαθνύ δηθηύνπ ζηαζεξνπνηνύλ ην ζξόκβν θαη επηηείλνπλ ηελ πξνθαινύκελε από απηόλ ηζραηκία (ζρήκα 1).

133


ΡΗΞΗ ΠΛΑΚΑ΢

ΔΠΑΦΗ ΤΛΙΚΟΤ ΠΛΑΚΑ΢/ΑΙΜΟΠΔΣΑΛΙΩΝ

ΜΙΚΡΟ ΢ΣΗΘΑΓΥΙΚΟ ΔΠΔΙ΢ΟΓΙΟ (Tn -)

ΠΡΟ΢ΚΟΛΛΗ΢Η

ΔΝΔΡΓΟΠΟΙΗ΢Η

΢Τ΢΢ΩΡΔΤ΢Η

ΔΚΚΡΙ΢Η ΟΤ΢ΙΩΝ

Αντιαιμοπεταλιακά

ΑΡΥΙΚΟ΢ ΑΙΜΟΠΔΣΑΛΙΑΚΟ΢

ΑΓΓΔΙΟ΢Τ΢ΠΑ΢Η

ΘΡΟΜΒΟ΢ + Θρομβολυτικά

UA / NSTEMI (Tn +/-)

ΚΑΣΑΡΑΚΣΗ΢ ΠΗΞΗ΢ ΜΙΚΡΟΔΜΒΟΛΔ΢ STEMI (Tn +)

Ι΢ΥΑΙΜΙΑ

Σχήμα 1. Tn: ηποπονίνη, UA: αζηαθήρ ζηηθάγση, NSTEMI: έμθπαγμα σωπίρ ανάζπαζη ηος ST, STEMI: έμθπαγμα με ανάζπαζη ηος ST Ο θεληξηθόο ξόινο ησλ αηκνπεηαιίσλ ζηα Ο΢΢ επηβεβαηώλεηαη θαη από κειέηεο πνπ δείρλνπλ ζεκαληηθά θιηληθά νθέιε ηεο αληηαηκνπεηαιηαθήο αγσγήο ηόζν ζε επείγνπζεο θαηαζηάζεηο (Ο΢΢/PCI) όζν θαη ζε ρξόληα ρνξήγεζε. Παξά όκσο ηα ζεηηθά απνηειέζκαηα ησλ κειεηώλ ε λνζεξόηεηα θαη ε ζλεηόηεηα από ηα Ο΢΢ παξακέλεη ζεκαληηθή. ΑΡΥΙΚΗ ΠΡΟ΢ΚΟΛΛΗ΢Η Σα πεξηζζόηεξα αηκνπεηάιηα πηζαλόηαηα δε ζα πξνζθνιιεζνύλ πνηέ θαηά ηε δηάξθεηα ηεο δσήο ηνπο ζην ελδνζήιην ησλ αγγείσλ. Ο ιόγνο είλαη όηη ην πγηέο θαη αθέξαην ελδνζήιην παξάγεη παξάγνληεο πνπ απνηξέπνπλ ηελ ζηεξεή επαθή θαη πξνζθόιιεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ ζε απηό. ΢ε απηνύο ηνπο παξάγνληεο πεξηιακβάλνληαη ην κνλνμείδην ηνπ αδώηνπ (ΝΟ) θαη ε πξνζηαγιαλδίλε PGI2. Επίζεο ζε θπζηνινγηθέο ζπλζήθεο ην ελδνζήιην εθθξίλεη πνζόηεηεο cAMP θαη cGMP (αλαζηέιινπλ ηελ ελεξγνπνίεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ), CD39 ectoADPάζε ε νπνία απνδνκεί ην ADP (ελεξγνπνηεηή ησλ αηκνπεηαιίσλ), ζετθή επαξάλε ε νπνία ζπκκεηέρεη ζηελ από-

134


ελεξγνπνίεζε ηεο ζξνκβίλεο (ελεξγνπνηεηή ησλ αηκνπεηαιίσλ) θαη ζξνκβνκνληνπιίλε ε νπνία ειαηηώλεη ηελ εηδηθόηεηα ηεο ζξνκβίλεο σο πξνο ην ππόζηξσκα ηεο (ην ηλώδεο). Σέινο εθθξίλεηαη ηζηηθόο ελεξγνπνηεηήο ηνπ πιαζκηλνγόλνπ ν νπνίνο απνδνκεί ηελ ηληθή (ε νπνία ζηαζεξνπνηεί ηνλ ζξόκβν). Σν ίδην ζπκβαίλεη θαη κε ηνλ θπθινθνξνύληα παξάγνληα von Willebrand (vWf) ν νπνίνο δελ πξνζθνιιάηαη ζε πγηέο αθέξαην ελδνζήιην. Σα πξάγκαηα όκσο αιιάδνπλ όηαλ ππάξμεη δηάβξσζε ηνπ ελδνζειίνπ ή κίαο αζεξσκαηηθήο πιάθαο ή ξήμε ηεο θάςαο ηεο. Σόηε ηα αηκνπεηάιηα θαη ν vWf έξρνληαη ζε επαθή κε ηηο ππελδνζειηαθέο ζηηβάδεο ηνπ αγγεηαθνύ ηνηρώκαηνο (νη ζηηβάδεο απηέο πεξηέρνπλ θνιιαγόλν, vWf, βηηξνλεθηίλε, ιακηλίλε, θηκπξνλεθηίλε) ή κε ζξνκβνγόλα ζηνηρεία ηεο πιάθαο (ιηπώδεο ππξήλαο). ΢σκαηίδηα vWf αθηλεηνπνηνύληαη πάλσ ζηηο ππελδνζειηαθέο ζηηβάδεο. Σα αηκνπεηάιηα θηλνύληαη πξνο ην ζεκείν ηεο βιάβεο θαη αξρίδνπλ λα θπινύλ επάλσ ζηηο ππελδνζειηαθέο ζηηβάδεο ρσξίο όκσο λα πξνζθνιινύληαη ζηεξεά (rolling attachment). Η θίλεζε απηή πξαγκαηνπνηείηαη από ηε ζύλδεζε ηνπ vWf κε ην ζύκπιεγκα ηνπ αηκνπεηαιηαθνύ ππνδνρέα GPIb-V-IX θαη ζπγθεθξηκέλα κε ηελ ππν-κνλάδα GPIb (ζρήκα 2).

Σχήμα 2. Ο vWf έσει θέζειρ ζύνδεζηρ με ηο κολλαγόνο ηων ςπενδοθηλιακών ζηιβάδων, με ηον αιμοπεηαλιακό ςποδοσέα GPIb (πος ζςμμεηέσει ζηην απσική πποζκόλληζη ηων αιμοπεηαλίων) καθώρ και με ηοςρ γλςκοππωηεϊνικούρ ςποδοσείρ GPIIb/IIIa πος πποκαλούν ηη ζηεπεή ζςγκόλληζη ηων αιμοπεηαλίων με ηο ενδοθήλιο και ηη ζςζζώπεςζη ηοςρ Παξάιιεια, ε ζύλδεζε ησλ αηκνπεηαιηαθώλ ππνδνρέσλ GPα2β1 θαη GPVI κε ην θνιιαγόλν πξνάγεη κία ζηαζεξόηεξε πξνζθόιιεζε αιιά θπξίσο ζπκβάιεη ζηελ έλαξμε ησλ ελδνθπηηαξηθώλ ζεκάησλ ππεύζπλσλ γηα ηελ ελεξγνπνίεζε ησλ ηληε135


γθξηλώλ (IIb/IIIa) θαη γηα ηελ απειεπζέξσζε αηκνπεηαιηαθώλ αγσληζηώλ (ADP, ζξνκβνμάλε Α2, ζξνκβίλε). Οη ππνδνρείο GPα2β1 θαη GPVI αλήθνπλ ζηελ ππεξνκάδα ησλ αλνζνζθαηξηλώλ θαη ε ζύλδεζε ηνπο κε ην θνιιαγόλν πξνάγεη ζεκαληηθά ηελ πξνζθόιιεζε, ζπζζώξεπζε, από-θνθθίσζε θαη εθθξηηηθή θάζε ησλ αηκνπεηαιίσλ αιιά θαη ηελ έλαξμε ησλ δηαδηθαζηώλ ηεο πήμεο (ζρήκα 3).

Σχήμα 3. Απσικά ζηάδια πποζκόλληζηρ (rolling in high shear) μέζω vWf-GPIb και GPα2β1/GPVI – κολλαγόνος

ΔΚΚΡΙΣΙΚΗ ΦΑ΢Η Μεηά ηελ αξρηθή πξνζθόιιεζε ηα αηκνπεηάιηα εθθξίλνπλ πνιιέο νπζίεο πνπ απνηεινύλ ελεξγνπνηεηέο ηνπο όπσο ζξνκβίλε, ADP, δηαιπηό CD40L θαη ζξνκβνμάλε Α2. Θπομβίνη. Η ζξνκβίλε παξάγεηαη από ηζηηθό παξάγνληα πνπ βξίζθεηαη ζηελ επηθάλεηα ηεο αζεξσκαηηθήο πιάθαο ή παξάγεηαη από ηα αηκνπεηάιηα. Μειέηεο έρνπλ δείμεη απμεκέλεο ζπγθεληξώζεηο mRNA ηζηηθνύ παξάγνληα ζε αηκνπεηάιηα αζζελώλ κε ζηεθαληαία λόζν θαη ηδηαίηεξα κε Ο΢΢. Η ζξνκβίλε πνπ παξάγεηαη κεηαηξέπεη ην ηλώδεο ζε ηληθή (ζρήκα 4α).

136


Σχήμα 4α. Η θπομβίνη (Τh) και οι δπάζειρ ηηρ. TF: ιζηικόρ παπάγονηαρ, PAR-1: ςποδοσέαρ θπομβίνηρ Η ζύλδεζε ηεο ζξνκβίλεο κε ηνλ ππνδνρέα ηεο PAR-1 (Protease Activated Receptor-1) πξνθαιεί ηελ έλαξμε κίαο ζεηξάο άιισλ ελδνθπηηάξησλ αληηδξάζεσλ ζηα αηκνπεηάιηα όπσο ηελ έθθξηζε ζξνκβνμάλεο, ζεξνηνλίλεο, ADP, επηλεθξίλεο, ηελ ελεξγνπνίεζε ησλ ηληεγθξηλώλ IIb/IIIa, ηελ έθθξαζε Ρ-ζειεθηίλεο ζηελ επηθάλεηα ησλ αηκνπεηαιίσλ, ηελ έλαξμε ησλ δηαδηθαζηώλ ηεο πήμεο θαη ηελ κεηαβνιή ηνπ ζρήκαηνο ησλ αηκνπεηαιίσλ από ζθαηξηθό ζε αλώκαιν κε ςεπδνπόδηα θαη πξνζεθβνιέο (ζρήκα 4β).

Σχήμα 4β. Η θπομβίνη (Τ) και οι δπάζειρ ηηρ 137


Θπομβοξάνη Α2. Η ζξνκβνμάλε είλαη πξντόλ ηνπ αξαρηδνληθνύ νμένο. ΢πληίζεηαη ζηα αηκνπεηάιηα κέζσ ηεο ζπλζάζεο ηεο ζξνκβνμάλεο θαη ηεο COX-1. Η απειεπζέξσζε ηεο πξνθαιεί αγγεηνζύζπαζε ηεο κηθξνθπθινθνξίαο πεξηθεξηθά ηνπ ζξόκβνπ (ε νπνία επηηείλεηαη από ηελ έθθξηζε ζεξνηνλίλεο από ηα αηκνπεηάιηα). Η ζξνκβνμάλε πνπ παξάγεηαη ζπλδέεηαη ζηνπο ππνδνρείο TPαR ζην ίδην ή ζε γεηηνληθά αηκνπεηάιηα. Η ζύλδεζε απηή πξνθαιεί ελεξγνπνίεζε ησλ GPIIb/IIIa ηληεγθξηλώλ, απνθνθθίσζε ησλ αηκνπεηαιίσλ θαη έθθξηζε ADP θαη αζβεζηίνπ (Ca++) θαζώο θαη κεηαβνιή ζην ζρήκα ησλ αηκνπεηαιίσλ (ζρήκα 5).

Σχήμα 5. Παπαγωγή και δπάζειρ ηηρ θπομβοξάνηρ (TXA2) καηά ηη δημιοςπγία θπόμβος.COX-1: κςκλοοξςγενάζη, TPαR: ςποδοσέαρ θπομβοξάνηρ, Ser: ζεποηονίνη Γιθωζθοπική αδενοζίνη (ADP). Σν ADP πνπ απειεπζεξώλεηαη από ηα ελεξγνπνηεκέλα αηκνπεηάιηα (ηα ππθλά θνθθία ηνπο) δξα ζηνπο ADP ππνδνρείο P2Y1 θαη P2Y12. Η ζύλδεζε ηνπ ADP κε ηνπο P2Y1 ππνδνρείο πξνθαιεί κέζσ ηόλησλ αζβεζηίνπ ζύζπαζε ηνπ θπηηαξηθνύ ζθειεηνύ θαη κεηαβνιή ηνπ ζρήκαηνο ησλ αηκνπεηαιίσλ. Η ζύλδεζε ηνπ ADP κε ηνπο P2Y12 ππνδνρείο πξνθαιεί ειάηησζε ησλ ζπγθεληξώζεσλ θπθιηθνύ AMP (cAMP) κέζσ ελεξγνπνίεζεο κίαο αλαζηαιηηθήο πξσηεΐλεο G (Gi). Η ειάηησζε ησλ ζπγθεληξώζεσλ ηνπ cAMP ην νπνίν είλαη αλαζηνιέαο ηεο ελεξγνπνίεζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ καδί κε ηελ ελεξγνπνίεζε ησλ ηληεγθξηλώλ IIb/IIIa από ηνπο P2Y12 ππνδνρείο ζπκβάιινπλ ζηελ πεξεηαίξσ δηέγεξζε ησλ 138


αηκνπεηαιίσλ. Παξάιιεια ε ζύλδεζε ηνπ ADP ζηνπο ππνδνρείο ηνπ πξνθαιεί θαη δεπηεξεύνπζεο δξάζεηο όπσο έθθξαζε Ρ-ζειεθηίλεο, ζύλζεζε ζξνκβνμάλεο, ελεξγνπνίεζε πεθηηθνύ κεραληζκνύ θαη ζπζζώξεπζε πεξηζζόηεξσλ αηκνπεηαιίσλ ζηελ πεξηνρή δεκηνπξγίαο ηνπ ζξόκβνπ (ζρήκα 6).

Σχήμα 6. Οι δπάζειρ ηος ADP καηά ηη δημιοςπγία ηος αιμοπεηαλιακού θπόμβος.cAMP: κςκλικό AMP, Gi: αναζηαληική εξαπηώμενη από GTP ππωηείνη (G) ΢Τ΢΢ΩΡΔΤ΢Η ΚΑΙ ΢ΣΑΘΔΡΟΠΟΙΗ΢Η Τποδοσείρ IIb/IIIa. Όπσο θαίλεηαη από ηα παξαπάλσ ην απνηέιεζκα ηεο δηέγεξζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ είλαη ε ελεξγνπνίεζε ησλ ππνδνρέσλ ΙΙb/ΙΙΙa αθνύ όινη νη δξόκνη νδεγνύλ ηειηθά ζηε κεηαηξνπή ησλ ππνδνρέσλ από ηελ αλελεξγό ζηελ ελεξγό κνξθή. Μέζσ ησλ ππνδνρέσλ IIb/IIIa ηα αηκνπεηάιηα ζπγθνιινύληαη κεηαμύ ηνπο (ζπζζώξεπζε) ζρεκαηίδνληαο ζπζζσκαηώκαηα θαη ηνλ αξρηθό αηκνπεηαιηαθό ζξόκβν (ζρήκα 7).

139


Σχήμα 7. Σςγκόλληζη αιμοπεηαλίων μέζω ενεπγοποιημένων ςποδοσέων GPIIb/IIIa (ινηεγκπινών) Ο ζξόκβνο απηόο είλαη αζηαζήο θαη εύζξππηνο (θαη άξα ζπάληα απνθξαθηηθόο), ζε κηθξά όκσο αγγεία κπνξεί λα πξνθαιέζεη ηθαλνπνηεηηθή αηκόζηαζε. ΢ε πεξίπησζε Ο΢΢ ν αξρηθόο απηόο ζξόκβνο πξνθαιεί ζπρλά ζηεζαγρηθά επεηζόδηα κε ηε κνξθή αζηαζνύο ζηεζάγρεο ή Non-STEMI εκθξάγκαηνο ρσξίο ζπλήζσο πιήξε απόθξαμε ηεο ξνήο ηνπ αγγείνπ. Η ζεξαπεία ζε απηέο ηηο πεξηπηώζεηο είλαη θπξίσο αληηαηκνπεηαιηαθά όπσο νη αλαζηνιείο ησλ ππνδνρέσλ IIb/IIIa θαη νη ζεηελνππξηδίλεο αιιά θαη αληηπεθηηθά όπσο ε επαξίλε. Η ελεξγνπνίεζε ηνπ κεραληζκνύ ηεο πήμεο από παξάγνληεο ζηελ επηθάλεηα ησλ αηκνπεηαιίσλ νδεγεί ζηε δεκηνπξγία ζηαζεξόηεξνπ ζπλήζσο απνθξαθηηθνύ ζξόκβνπ (΢ρήκα 8). Η δεκηνπξγία δηθηύνπ ηληθήο παγηδεύεη θαη άιια θπηηαξηθά ζηνηρεία ελώ κε ηελ ζύζπαζε θαη ζπξξίθλσζε ηνπ ζξόκβνπ απηόο γίλεηαη ζηαζεξόο. Σέηνηνη ζξόκβνη ζπλαληώληαη ζπρλά ζηα εκθξάγκαηα STEMI ζηα νπνία ε ζεξαπεία είλαη θπξίσο ζξνκβνιπηηθή κε ζθνπό ηελ ελεξγνπνίεζε ηνπ πιαζκηλνγόλνπ θαη ηε δεκηνπξγία πιαζκίλεο πνπ ιύεη ην ζξόκβν απηνύ ηνπ είδνπο.

140


Σχήμα 8. Η ενεπγοποίηζη ηος καηαπάκηη ηηρ πήξηρ ζηα αιμοπεηάλια και η δημιοςπγία ηος επςθπού θπόμβος.FX: παπάγονηαρ πήξηρ 10/ FXa: ενεπγοποιημένορ παπάγονηαρ πήξηρ 10, (κ.ο.κ).. Όπσο έρεη ήδε αλαθεξζεί εθηόο από ηε δεκηνπξγία ηνπ ζξόκβνπ, ηα αηκνπεηάιηα ζπκκεηέρνπλ ζηελ ηζραηκία πνπ πξνθαιείηαη ζηα Ο΢΢ κε εκβνιέο κηθξνζσκαηηδίσλ (micro-particles) αιιά θαη κε αγγεηνζύζπαζε ζην αγγεηαθό δίθηπν πεξηθεξηθά ηνπ ζξόκβνπ. Επίζεο ηα αηκνπεηάιηα απνηεινύλ ελδηάκεζα θύηηαξα κεηαμύ ζξόκβσζεο θαη θιεγκνλήο ζηηο δηαδηθαζίεο ηεο αζεξν-ζξόκβσζεο κέζσ ηεο ζπζρέηηζεο ηνπο κε ιεπθά αηκνζθαίξηα, νμεηδσκέλα ιηπίδηα, κεηαιινπξσηεηλάζεο θαη άιινπο θιεγκνλώδεηο παξάγνληεο. Φαίλεηαη επίζεο όηη ζπκκεηέρνπλ θαη ζηε δεκηνπξγία ησλ αξρηθώλ ζηαδίσλ ηεο αζεξσκαηηθήο πιάθαο. ΢ΤΜΠΔΡΑ΢ΜΑΣΑ Σα αηκνπεηάιηα δηαδξακαηίδνπλ θεληξηθό ξόιν ζηε δεκηνπξγία αηκνζηαηηθώλ θαη παζνινγηθώλ ζξόκβσλ (Ο΢΢) ζην αγγεηαθό ζύζηεκα. Η ζεξαπεία ησλ Ο΢΢ βαζίδεηαη ζε ζπλδπαζκέλεο αληηαηκνπεηαιηαθέο αγσγέο ρσξίο όκσο κέρξη ζηηγκήο λα ππάξρεη θάξκαθν πνπ λα αλαζηέιιεη πιήξσο ηα ελεξγνπνηεκέλα αηκνπεηάιηα ζε θαηαζηάζεηο

141


Ο΢΢. Από ηελ άιιε κεξηά, νη κεραληζκνί δεκηνπξγίαο ηόζν ησλ αηκνζηαηηθώλ όζν θαη ησλ παζνινγηθώλ ζξόκβσλ είλαη παξόκνηνη θαη έηζη ηα δηαζέζηκα αληηαηκνπεηαιηαθά αιιειεπηδξνύλ κε ηνπο κεραληζκνύο ηεο πξσηνγελνύο αηκόζηαζεο κε απνηέιεζκα αλεπηζύκεηεο αηκνξξαγίεο. Η θαιύηεξε γλώζε ησλ παζνθπζηνινγηθώλ κεραληζκώλ ηεο ελεξγνπνίεζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ ζηα Ο΢΢ θαη ε ζπλερήο έξεπλα ζηνλ ηνκέα απηό ελδέρεηαη λα ζπκβάιινπλ ζηελ δεκηνπξγία λεώηεξσλ, απνηειεζκαηηθόηεξσλ θαη αζθαιέζηεξσλ αληηαηκνπεηαιηαθώλ θαξκάθσλ.

ΔΝΓΔΙΚΣΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΦΙΑ 1. Gawaz M. Role of platelets in coronary thrombosis and reperfusion of ischemic myocardium. Cardiovascular Research 2004;6:498–511 2. Hagedorn I, Vθgtle V, Nieswandt B. Arterial thrombus formation. Novel mechanisms and targets. Hemostaseologie 2010;30:127–135 3. Angiolillo D, Ueno M, Goto S. Basic Principles of Platelet Biology and Clinical Implications. Circ J 2010;74:597 –607 4. Jennings LK. Mechanisms of platelet activation: Need for new strategies to protect against plateletmediated atherothrombosis. Thromb Haemost 2009;102:248–257 5. Kottke-Marchant K, Importance of platelets and platelet response in acute coronary syndromes. Clev Clin J Med 2009;76:S2-S7 6. May AE, Seizer P, Gawaz M. Platelets: Inflammatory Firebugs of Vascular Walls. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28:s5-s10

142


MY CREDENTIALS

TWENTY YEARS AS AN EDITOR – WHAT DID I LEARN?

Editor-in-Chief • Curr Vasc Pharmacol (IF = 3.582) • Expert Opin Investig Drugs (IF = 4.058) • Expert Opin Therapeut Targets (IF = 4.038) • Curr Med Res Opin (IF = 2.596) • Expert Opin Pharmacotherapy (IF = 2.077) • Angiology (IF = 1.122) • Vasc Dis Prevention • The Open Cardiovasc Med J

D P Mikhailidis BSc MSc MD FACB FCP FFPM FRCP FRCPath Academic Head Dept. of Clinical Biochemistry (Vascular Disease Prevention Clinics) Royal Free campus, University College London

MY CREDENTIALS

MY CREDENTIALS

Principal Editor • Platelets (IF = 2.3)

REFEREEING Over 1,000 papers for 89 different journals

Editorial Board Member • Curr Pharmaceutical Design (IF = 4.4) • In vivo (IF = 1.0) • Clin Appl Thromb Hemostas (IF = 1.4) • J Cardiovasc Pharmacol Therapeut (IF = 1.7)

AUTHOR 769 entries on MEDLINE in June 2010 CITATIONS 9,846 on ISI site in June 2010

PROCEDURE

STRUCTURE OF PAPER • • • • • • • • •

Select a journal Format text in journal style Submit Receive response Respond to referee comments or resubmit Check proofs

143

Title page (+ short title) Abstract (+ key words) Introduction Methods (subheadings) Results (same subheadings) Discussion References (style, style, style!!!) Acknowledgements Declaration of Interest (now essential)


STRUCTURE OF REVIEW • • • • • • • • • • •

STRUCTURE OF REVIEW

Title page Abstract Introduction Methods Results Discussion References Acknowledgements Declaration of Interest Size ??? Invited or submitted review???

• Theme (novelty etc) • Team (who does what?) • Target (which journal?)

STRUCTURE OF LETTER • • • • • • • •

STRUCTURE OF EDITORIAL • PRESTIGIOUS, especially in high ranking journals • “Few” references • “Few” messages • Mostly related to material published in the same journal • Usually invited

Very short text Few references Few messages To contradict a finding To re-interpret a finding To support a finding To present some early (unpublished?) findings Mostly related to material published in the same journal

SOME GENERAL ADVICE

SOME GENERAL ADVICE ABSTRACT: • AMAZINGLY! Key findings are not included • Details are included in the Abstract but not in the text! • Key words? • Should include p values, species or number of patients, duration of treatment …..

ABBREVIATIONS: • Hour, hours, hrs, h • After first introduced in Abstract and in Main Text (list of abbreviations?) • Be consistent! (e.g. using several abbreviations to mean the same thing) • Be sensible! (e.g. VD) • Units mg/L or mg/l? Add mmol/l?

144


SOME GENERAL ADVICE

SOME GENERAL ADVICE

REFERENCES: • Consistent • In journal style in both reference list and in the text

SPELLING: • Spellcheck • English/American (e.g. aemia/emia)

SOME GENERAL ADVICE

SOME GENERAL ADVICE

STATISTICS: • Gaussian or not? • No SEM use SD • Median and range • Be sensible (e.g. cholesterol 123.45 mg/dl) • Separate section in METHODS • 95% CI?

This man’s height is? This man’s weight is?

SOME GENERAL ADVICE

SOME GENERAL ADVICE Rushing serves no purpose! Discuss findings among the team and then write them

This man’ height is 176.83 cm This man’ weight is 100.27 Kg

Short sentences (up to 20 - 30 words. Not a whole paragraph!) Decimal points not commas Read whole text (avoid repeating yourself)

145


SOME GENERAL ADVICE

SOME GENERAL ADVICE

You may only have minutes attention from an Editor before he decides not to further consider your submission.

Nobody is always right! The team opinion is your best bet. Also, several areas of expertise now in one paper.

Factors: • Does the Editor know you or your centre? • What is the reputation of your centre (ranking list)? • Presentation quality

Work on the success of the mission ĺ get your material published.

SOME GENERAL ADVICE

SOME GENERAL ADVICE

You must be able to defend every sentence.

You must be able to defend every sentence.

XX was markedly increased in patients with YY disease compared with control subjects.

XX was markedly increased in patients With YY disease compared with control subjects. But the p value is not significant!!

SOME GENERAL ADVICE

SOME GENERAL ADVICE

The obtained results showed ….

The obtained results showed ….

What is wrong with that wording?

What is wrong with that wording? If they are results then they must have been obtained! Change to: Our results showed ….

146


SOME GENERAL ADVICE

SOME GENERAL ADVICE

These results were statistically significant (p = 0.001). What is wrong with that wording?

These results were statistically significant (p = 0.001). What is wrong with that wording? If they are significant then they must have been obtained by a statistical test! Change to: These results were significant (p = 0.001).

SOME GENERAL ADVICE

SOME GENERAL ADVICE ALL tables and figures must be able to “stand alone”.

“We enrolled 91 patients who were diagnosed to have CMP. The patients were divided into 3 groups; patients with idiopathic CMP (n=33), ischemic CMP (n= 31) and controls (n=27). ”

SOME GENERAL ADVICE

SOME GENERAL ADVICE

High levels of X are associated with a higher prevalence of disease Z.

High levels of X are associated with a higher prevalence of disease Z. 1) “High” and “higher” in the same sentence 2) Levels = serum, plasma or blood? Other details e.g. fasting?

147


PROCEDURE

PROCEDURE Selecting a journal: • Have you refereed for this journal? • Have you previously published in this journal? • “Open” or “conventional” journal? • Page, submission or colour illustration charges? • Speed of response and publication?

Selecting a journal: • How many issues per year? • Rejection rate? • What are you sending (paper, review, editorial, letter) – what are the journal’s rules?

PROCEDURE

PROCEDURE Where is your journal listed?

Selecting a journal: What is the impact factor (IF)? Search ISI website by title or by topic. An IF of 5 places the journal in the top 4% of all listed journals. An IF of 4 places the journal in the top 9% of all listed journals. Most journals are not even listed!

PubMed/MEDLINE PubMed Central ISI SCOPUS Excerpta Medica EMBASE Biosis Google Scholar The next RAE will look at citations

MARKERS OF ‘RESEARCH’ SUCCESS

PROCEDURE Open journals:

1] MEDLINE entries

• • • •

2] CITATIONS (ISI)

Full text available to anyone free of charge Publication fee (e.g. $600 – 800) Listed on MEDLINE? Open journals are favoured by many (e.g. MEDLINE) • “New” fashion?

3] H (Hirsch) factor 4] EDITORSHIPS (I will need him in the future?)

148


MARKERS OF ‘RESEARCH’ SUCCESS

MARKERS OF ‘RESEARCH’ SUCCESS • Sometimes these factors affect outcome

1] MEDLINE 2] CITATIONS (ISI) 3] H (Hirsch) factor 4] EDITORSHIPS

• Even if your text is not accepted it is worth pointing out to the Editor that the referee quality was poor. Also, point out who is making these comments!

These markers are available on the internet. Therefore, you cannot hide any more.

• Some of these comments are passed to the referee by the Editor. Next time he/she will be more careful! The Editor may never use this referee again!

List of most cited people in several fields (e.g. clinical medicine).

Sound speech, that cannot be condemned; that he that is of the contrary part may be ashamed, having no evil thing to say of you.

Titus 2:8

149


ŒŦ ŢŜũŞŦ Ť őůŞůŦŮůŦŧś;

őůŞůŦŮůŦŧř ŇŚ—ŞůŞ

• ƪǏDŽĮNJİǁǎ ĮȺǎljƾNJǑǓdžǐ IJdžǐ ĮNJǀLJİLjĮǐ ȺǎǑ ǑȺƾǏǒİLj ıIJĮ įİįǎNjƿnjĮ; • ƪǏDŽĮNJİǁǎ ĮȺǗljǏǑǓdžǐ IJdžǐ ĮNJǀLJİLjĮǐ ȺǎǑ ǑȺƾǏǒİLj ıIJĮ įİįǎNjƿnjĮ;

ŮůŤũ ŏŞŬūŰŮŜŞŮŤ ůŴũ ¨Ţšū—ŚũŴũ

Ł «ƺİǘįİıIJİ įLjĮ IJdžǐ ƶIJĮIJLjıIJLjljǀǐ»

ƩdžNjǎıLJƿnjdžǐ ƴĮnjĮDŽLjǔIJƾljǎǐ ƧnjĮȺNJdžǏǔIJǀǐ ƮĮLJdžDŽdžIJǀǐ ƨLjǎıIJĮIJLjıIJLjljǀǐ & ƪȺLjįdžNjLjǎNJǎDŽǁĮǐ

ƴǎnjǎljƿijĮNJǎǐ Ǘıǔnj IJdžnj ǒǏİLjƾDžǎnjIJĮLj ĮNJNJƾ įİnj IJdžnj DŽnjǔǏǁDžǎǑnj;

ƷNjǀNjĮ ƪȺLjıIJǀNjdžǐ ƩLjĮLjIJǎNJǎDŽǁĮǐ – ƩLjĮIJǏǎijǀǐ ƹĮǏǎljǗȺİLjǎ ƴĮnjİȺLjıIJǀNjLjǎ

ŎŦ ŢŬŢŰũŤůŦŧŚŭ ۛūťŚŮŢŦŭ

ŎŦ ŢŬŢŰũŤůŦŧŚŭ ۛūťŚŮŢŦŭ ŞŪŦūŨūŠūŸũůŞŦ —Ţ ůŞ ŮůŞůŦŮůŦŧř ŧŬŦůśŬŦŞ

• ƶIJdžnj ƿǏİǑnjĮ İNJƿDŽǒǎǑNjİ ǑȺǎLJƿıİLjǐ Njİ ǃƾıdž IJĮ įİįǎNjƿnjĮ NjĮǐ ljĮLj Njİ ıljǎȺǗ IJdž DŽİnjǁljİǑıdž ĮǑIJǙnj ıIJǎnj ȺNJdžLJǑıNjǗ ĮnjĮijǎǏƾǐ. Ł Ⱥ.ǒ. ǎ ǒǏǗnjǎǐ İLjıǗįǎǑ ıIJǎ ƱǎıǎljǎNjİǁǎ ĮȺǗ IJdžnj ƿnjĮǏǍdž IJǔnj ıǑNjȺIJǔNjƾIJǔnj, ıǑıǒİIJǁDžİIJĮLj Njİ ĮǑǍdžNjƿnjǎ ljǁnjįǑnjǎ LJĮnjƾIJǎǑ; įLjĮIJǏǎijǀ ȺNJǎǘıLjĮ ıİ ǑįĮIJƾnjLJǏĮljİǐ ıǑıǒİIJǁDžİIJĮLj Njİ NjİLjǔNjƿnjǎ ıǔNjĮIJLjljǗ ǃƾǏǎǐ;

ƟljǑǏdž ǑȺǗLJİıdž

ǼȞĮȜȜĮțIJȚțȒ ȣʌȩșİıȘ

Ƭ ǑȺǗLJİıdž NjĮǐ įİnj LjıǒǘİLj.

Ǿ ȣʌȩșİıȘ ȝĮȢ ȚıȤȪİȚ.

ƶIJĮIJLjıIJLjljǗ ljǏLjIJǀǏLjǎ (Ⱥ.ǒ. ttest, ƹ2, F-test)

őůŞůŦŮůŦŧś ŮŤ—ŞũůŦŧŷůŤůŞ őůŞůŦŮůŦŧś ŦŮŲŸŭ

ŒŦ ŢŜũŞŦ Ť ŮůŞůŦŮůŦŧś ŮŤ—ŞũůŦŧŷůŤůŞ;

• ƩǑǎ ĮȺǗ IJLjǐ ȺLjǎ ıǑǒnjƾ ǒǏdžıLjNjǎȺǎLjdžNjƿnjİǐ (ljĮLj ȺĮǏİǍdžDŽdžNjƿnjİǐ) ƿnjnjǎLjİǐ ıIJdžnj LjĮIJǏǎ-ǃLjǎNJǎDŽLjljǀ ƿǏİǑnjĮ İǁnjĮLj

• Ƭ ȺLjLJĮnjǗIJdžIJĮ dž ȺĮǏĮIJdžǏdžLJİǁǐ ıIJǎ įİǁDŽNjĮ įLjĮijǎǏƾ, ǀ ĮljǗNjĮ ljĮLj NjİDŽĮNJǘIJİǏdž, njĮ Njdžnj LjıǒǘİLj ıIJǎnj ȺNJdžLJǑıNjǗ ĮnjĮijǎǏƾǐ. Ł ƩdžNJĮįǀ «NjİIJǏƾ» IJdžnj ȺLjLJĮnjǗIJdžIJĮ njĮ ljƾnjǎǑNjİ ıijƾNJNjĮ (IJǎ ıijƾNJNjĮ IJǘȺǎǑ-ƭ).

Ł dž ıIJĮIJLjıIJLjljǀ ıdžNjĮnjIJLjljǗIJdžIJĮ, p-value Ł dž ıIJĮIJLjıIJLjljǀ Ljıǒǘǐ, DŽ = 1-ǃ

x ƶǑnjǀLJǔǐ LJƿNJǎǑNjİ njĮ İǁnjĮLj <0,05 Ƭ «ĮǍǁĮ» IJǎǑ p-value • Ƭ ǒǏdžıLjNjǗIJdžIJĮ IJǎǑ p-value İǁnjĮLj ıIJdžnj ǎǏLJǀ NJǀǓdž ĮȺǎijƾıİǔnj.

150


ƶijƾNJNjĮ IJǎǑ ƪLjıĮDŽDŽİNJƿĮ

őűřŨ—ŞůŞ ŮůŤ ŨśųŤ Ş›ŷűŞŮŤŭ

ƸȺǗLJİıdž Ƭǎ ĮNJdžLJǀǐ ıIJǎnj ȺNJdžLJǑıNjǗ

ƧȺǎįǎǒǀ ǑȺǗLJİıdžǐ Ƭǎ ĮȺǗ IJǎ įİǁDŽNjĮ

ƧȺǗǏǏLjǓdž ǑȺǗLJİıdžǐ ƬO ĮȺǗ IJǎ įİǁDŽNjĮ

9

ƶijƾNJNjĮ IJǘȺǎǑ ƭ

ƸȺǗLJİıdž Ƭǎ ǓİǑįǀǐ ıIJǎnj ƶijƾNJNjĮ IJǘȺǎǑ ƭƭ ȺNJdžLJǑıNjǗ

9

ƴǏǗIJĮıdž İLjıĮDŽDŽİNJƿĮ: İLjıĮDŽDŽİNJƿĮ: ƪƱƳƹƳƶ

ƴǏǗIJĮıdž İLjıĮDŽDŽİNJƿĮ : ƧĬƻƳƶ

ƮĮIJdžDŽǎǏǎǘNjİnjǎǐ: ƮĮIJdžDŽǎǏǎǘNjİnjǎǐ: ƩLjƿȺǏĮǍİ IJǎ ƿDŽljNJdžNjĮ

9

ƶijƾNJNjĮ

ƮĮIJdžDŽǎǏǎǘNjİnjǎǐ: ƮĮIJdžDŽǎǏǎǘNjİnjǎǐ: ƩƪƱ įLjƿȺǏĮǍİ IJǎ ƿDŽljNJdžNjĮ

ƶijƾNJNjĮ

9

ƶIJĮIJLjıIJLjljǀ Ljıǒǘǐ

ŒŦ šŢũ ŢŜũŞŦ ůū p-value

ĺŨŢŠŲūŦ ۛūťŚŮŢŴũ

• Ʒǎ p-value įİnj İǁnjĮLj dž ȺLjLJĮnjǗIJdžIJĮ njĮ İȺĮNJdžLJİǑLJİǁ dž NjdžįİnjLjljǀ ǑȺǗLJİıdž

ƴİǏLjǎǒǀ ĮȺǗǏǏLjǓdžǐ Ƭǎ Ƭǎ ĮNJdžLJǀǐ ıIJǎnj ƴNJdžLJǑıNjǗ

ƶǔıIJǀ ĮȺǗijĮıdž

ƶijƾNJNjĮ ƷǘȺǎǑ-ƭ

Ł ljĮLj ĮǑIJǗ DŽLjĮIJǁ ǎLj ǑȺǎLJƿıİLjǐ įİnj İljijǏƾDžǎnjIJĮLj Njİ ȺLjLJĮnjǗIJdžIJİǐ ıIJdžnj ıIJĮIJLjıIJLjljǀ.

Ƭǎ ǓİǑįǀǐ ıIJǎnj ƴNJdžLJǑıNjǗ

ƶǔıIJǀ ĮȺǗijĮıdž

ƴİǏLjǎǒǀ NjdžĮȺǗǏǏLjǓdžǐ Ƭǎ

ƶijƾNJNjĮ ƷǘȺǎǑ-ƭƭ

ƶIJĮIJLjıIJLjljǀ ƭıǒǘǐ

ƷLjNjƿǐ ıIJĮIJLjıIJLjljǎǘ ljǏLjIJdžǏǁǎǑ S

ŒŦ šŢũ ŢŜũŞŦ ůū p-value • Ʒǎ p-value įİnj İǁnjĮLj dž ȺLjLJĮnjǗIJdžIJĮ njĮ ĮȺǎǏǏLjijLJİǁ NJĮnjLJĮıNjƿnjĮ dž NjdžįİnjLjljǀ ǑȺǗLJİıdž. Ł Ʒǎ njĮ ĮȺǎǏǏLjijLJİǁ NJĮnjLJĮıNjƿnjĮ dž NjdžįİnjLjljǀ ǑȺǗLJİıdž İǁnjĮLj IJǎ ıijƾNJNjĮ ƷǘȺǎǑ ƭ. x ƧǑIJǗ IJǎ ıijƾNJNjĮ İǁnjĮLj NjLjĮ İljįǎǒǀ IJdžǐ ljĮNJǎǘNjİnjdžǐ «ıijƾNJNjĮ IJǎǑ İLjıĮDŽDŽİNJƿĮ» (“prosecutor's fallacy”) ǗȺǎǑ ljǏǁnjİLj ĮLJǙǎ IJǎnj ljĮIJdžDŽǎǏǎǘNjİnjǎ İnjǙ ƿǒİLj įLjĮȺǏƾǍİLj IJǎ ƿDŽljNJdžNjĮ. x Ʒǎ ıijƾNJNjĮ ƷǘȺǎǑ ƭ İǁnjĮLj ıIJİnjƾ ıǑnjǑijĮıNjƿnjǎ Njİ IJǎ p-value, Įijǎǘ ĮȺǎǏǏǁȺIJǎǑNjİ IJdž NjdžįİnjLjljǀ ǑȺǗLJİıdž ǗIJĮnj IJǎ p-value İǁnjĮLj NjLjljǏǗIJİǏǎ ĮȺǗ ljƾȺǎLjǎ ȺǏǎljĮLJǎǏLjıNjƿnjǎ ǗǏLjǎ Į (İȺǁȺİįǎ ıdžNjĮnjIJLjljǗIJdžIJĮǐ) IJǎǑ ıijƾNJNjĮIJǎǐ IJǘȺǎǑ-ƭ.

Ƭ ȺLjLJĮnjǗIJdžIJĮ İȺĮnjƾNJdžǓdžǐ İnjǗǐ İǑǏǀNjĮIJǎǐ Njİ ǃƾıdž IJǎ ȺĮǏĮIJdžǏdžLJƿnj p.

151


Œū ޛŜ›Ţšū ŮŤ—ŞũůŦŧŷůŤůŞŭ

ŒŦ šŢũ ŢŜũŞŦ ůū p-value • Ʒǎ p-value įİnj įdžNJǙnjİLj IJǎ NjƿDŽİLJǎǐ ǀ IJdž ıdžNjĮıǁĮ IJǎǑ ȺĮǏĮIJdžǏǎǘNjİnjǎǑ ĮȺǎIJİNJƿıNjĮIJǎǐ. Ł ƠIJıLj, ƿnjĮ ȺǎNJǘ NjLjljǏǗ p-value, Ⱥ.ǒ. 0,000…1 (ıǑnjǀLJǔǐ ȺĮǏǎǑıLjƾDžİIJĮLj ǔǐ <0,001) įİ ıdžNjĮǁnjİLj ĮȺĮǏĮǁIJdžIJĮ NjLjĮ ȺǎNJǘ LjıǒǑǏǀ ıǑıǒƿIJLjıdž.

ƷLj ıǑNjȺƿǏĮıNjĮ ǃDŽƾDžİIJİ ĮȺǗ IJǎ įLjȺNJĮnjǗ ƶǒǀNjĮ;

Œū ޛŜ›Ţšū ŮŤ—ŞũůŦŧŷůŤůŞŭ

ŏŴŭ —ŢůŬŦŚůŞŦ ůū —ŚŠŢťūŭ ůŤŭ ŮŲŚŮŤŭ;

ƴĮǏǗNJǎ ȺǎǑ dž ıǑıǒƿIJLjıdž ijĮǁnjİIJĮLj njĮ İǁnjĮLj LjıǒǑǏǀ (p < 0,001) ǎ ıǑnjIJİNJİıIJǀǐ ıǑıǒƿIJLjıdžǐ İǁnjĮLj NjLjljǏǗǐ (r = -0,11), ǑȺǎįdžNJǙnjǎnjIJĮǐ ĮįǘnjĮNjdž ıǒƿıdž.

Ł Ƴ ljĮNJǘIJİǏǎǐ IJǏǗȺǎǐ DŽLjĮ njĮ ĮȺǎIJLjNjdžLJİǁ NjLjĮ ıǑıǒƿIJLjıdž İǁnjĮLj dž ǒǏǀıdž NjƿIJǏǔnj ȺǎǑ ĮȺǎIJǑȺǙnjǎǑnj IJǎ NjƿDŽİLJǎǐ IJdžǐ Ljıǒǘǎǐ NjLjĮǐ ıǒƿıdžǐ x įdžNJ. IJǎ effect size, ǗȺǔǐ x ǎ IJǑȺǎȺǎLjdžNjƿnjǎǐ ıǑnjIJİNJİıIJǀǐ ƨ ıIJdžnj DŽǏĮNjNjLjljǀ ȺĮNJLjnjįǏǗNjdžıdž x ǎ ıǒİIJLjljǗǐ NJǗDŽǎǐ ıǑNjȺNJdžǏǔNjĮIJLjljǙnj ȺLjLJĮnjǎIJǀIJǔnj, ǀ IJǎ ljǏLjIJǀǏLjǎ IJǎǑ Wald ıIJdž NJǎDŽLjıIJLjljǀ ȺĮNJLjnjįǏǗNjdžıdž x ǎ ıǒİIJLjljǗǐ ljǁnjįǑnjǎǐ ıIJdžnj ĮnjƾNJǑıdž İȺLjǃǁǔıdžǐ, x ǎ ıǑnjIJİNJİıIJǀǐ ıǑıǒƿIJLjıdžǐ, x IJǎ d IJǎǑ Cohen x lj.IJ.NJ.

… Ŭŧ Űű›Ŭ›Ŭŧť—śŪŬŧ ůűŪŰţũţůۜ٠Ń

… ŰŬ ŨŭŧŰŜŭŧŬ ŰŬű Wald

152


ƶijƾNJNjĮ IJǎǑ ƪLjıĮDŽDŽİNJƿĮ

ŒŦ ŢŜũŞŦ Ť ŮůŞůŦŮůŦŧś ŦŮŲŸŭ; • Ƭ ȺLjLJĮnjǗIJdžIJĮ ĮȺǗǏǏLjǓdžǐ IJdžǐ Ƭǎ Njİ ǃƾıdž IJĮ įİįǎNjƿnjĮ IJdžǐ ƿǏİǑnjĮǐ, İnjǙ dž Ƭǎ İǁnjĮLj ǓİǑįǀǐ. • Ƭ ȺLjLJĮnjǗIJdžIJĮ Njdž ĮȺǗǏǏLjǓdžǐ IJdžǐ Ƭǎ Njİ ǃƾıdž IJĮ įİįǎNjƿnjĮ IJdžǐ ƿǏİǑnjĮǐ, İnjǙ dž Ƭǎ İǁnjĮLj ĮNJdžLJǀǐ.

ƴǏǗIJĮıdž İLjıĮDŽDŽİNJƿĮ: İLjıĮDŽDŽİNJƿĮ: ƪƱƳƹƳƶ

ƴǏǗIJĮıdž İLjıĮDŽDŽİNJƿĮ : ƧĬƻƳƶ

9

ƶijƾNJNjĮ

ƶijƾNJNjĮ

9

ƩLjƿȺǏĮǍİ IJǎ ƿDŽljNJdžNjĮ

Ł ƩdžNJ. ĮȺǎǏǏǁȺIJİIJĮLj ǎǏLJƾ dž ƾljǑǏdž Ƭǎ ǑȺǗLJİıdž. ƩƪƱ ƩLjƿȺǏĮǍİ IJǎ ƿDŽljNJdžNjĮ

p-value ŧŞŦ —ŚŠŢťūŭ ůūŰ šŢŜŠ—Şůūŭ ŠŦŞ —ŦŞ šŢšū—ŚũŤ ŮŰŮŲŚůŦŮŤ

p-value ŧŞŦ ůū —ŚŠŢťūŭ ůūŰ šŢŜŠ—Şůūŭ Ł Ʒǎ p İȺdžǏİƾDžİIJĮLj ĮȺǗ IJǎ NjƿDŽİLJǎǐ IJǎǑ įİǁDŽNjĮIJǎǐ.

0,16 0,14

ƶǑDŽljİljǏLjNjƿnjĮ • ƸȺƾǏǒİLj ĮnjIJǁıIJǏǎijdž ıǑıǒƿIJLjıdž NjİIJĮǍǘ IJǎǑ NjİDŽƿLJǎǑǐ įİǁDŽNjĮIJǎǐ ljĮLj IJǎǑ p.

0,12

p-value

0,1

0,08

0,06 0,04

0,02 0 0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

ȂȑȖİșȠȢ įİȓȖȝĮIJȠȢ ıİ țȐșİ ȠȝȐįĮ

ŕŬŤŮŦ—ū›ūŦśťŤŧŞũ 10 + 10 řůū—Ş

ŏŞŬřšŢŦŠ—Ş

ȅȜȚțȒ ȤȠȜȘıIJİȡȩȜȘ

• ƴ.ǒ. ưLjĮ İǏİǑnjdžIJLjljǀ ǎNjƾįĮ ȺǏĮDŽNjĮIJǎȺǎǁdžıİ NjLjĮ ljNJLjnjLjljǀ įǎljLjNjǀ DŽLjĮ IJdžnj ĮȺǎIJİNJİıNjĮIJLjljǗIJdžIJĮ İnjǗǐ njƿǎǑ ijĮǏNjƾljǎǑ ıİ ıǘDŽljǏLjıdž Njİ IJǎ ljNJĮııLjljǗ ijƾǏNjĮljǎ. ƣNJĮ IJĮ ƾIJǎNjĮ ǀIJĮnj ljĮNJƾ İǍǎNjǎLjǔNjƿnjĮ.

190 170 150

152

150

ĭȐȡȝĮțȠ ǹ

ĭȐȡȝĮțȠ Ǻ

130 110 90

Ł ưİIJƾ ĮȺǗ 12 Njǀnjİǐ LJİǏĮȺİǁĮ …

70 50

Ǿ ıIJĮIJȚıIJȚțȒ ĮȞȐȜȣıȘ ȑįİȚȟİ ȩIJȚ ǻǼȃ ȣʌȐȡȤİȚ įȚĮijȠȡȐ ȝİIJĮȟȪ IJȦȞ įȪȠ ȠȝȐįȦȞ ıIJȚȢ ȝȑıİȢ IJȚȝȑȢ ȠȜȚțȒȢ ȤȠȜȘıIJİȡȩȜȘȢ (p=0,91).

153

1000


ŕŬŤŮŦ—ū›ūŦśťŤŧŞũ 100 + 100 řůū—Ş

ŕŬŤŮŦ—ū›ūŦśťŤŧŞũ 1000 + 1000 řůū—Ş

ȅȜȚțȒ ȤȠȜȘıIJİȡȩȜȘ

ȅȜȚțȒ ȤȠȜȘıIJİȡȩȜȘ

190 170 150

190

152

170

150

150

130

130

110

110

90

90

70

70

50

ĭȐȡȝĮțȠ Ǻ

Ǿ ıIJĮIJȚıIJȚțȒ ĮȞȐȜȣıȘ ȑįİȚȟİ ȩIJȚ ǻǼȃ ȣʌȐȡȤİȚ įȚĮijȠȡȐ ȝİIJĮȟȪ IJȦȞ įȪȠ ȠȝȐįȦȞ ıIJȚȢ ȝȑıİȢ IJȚȝȑȢ ȠȜȚțȒȢ ȤȠȜȘıIJİȡȩȜȘȢ (p=0,72).

ĭȐȡȝĮțȠ ǹ

ĭȐȡȝĮțȠ Ǻ

Ǿ ıIJĮIJȚıIJȚțȒ ĮȞȐȜȣıȘ ȑįİȚȟİ ȩIJȚ ǻǼȃ ȣʌȐȡȤİȚ įȚĮijȠȡȐ ȝİIJĮȟȪ IJȦȞ įȪȠ ȠȝȐįȦȞ ıIJȚȢ ȝȑıİȢ IJȚȝȑȢ ȠȜȚțȒȢ ȤȠȜȘıIJİȡȩȜȘȢ (p=0,26).

ŕŬŤŮŦ—ū›ūŦśťŤŧŞũ 10000 + 10000 řůū—Ş

Œū —ŚŠŢťūŭ ůūŰ šŢŜŠ—Şůūŭ

ȅȜȚțȒ ȤȠȜȘıIJİȡȩȜȘ

• Ʒǎ İȺĮǏljƿǐ NjƿDŽİLJǎǐ IJǎǑ įİǁDŽNjĮIJǎǐ İǁnjĮLj NjİDŽǁıIJdžǐ ıdžNjĮıǁĮǐ DŽLjĮ IJdžnj ĮǍLjǎȺLjıIJǁĮ IJdžǐ ƿǏİǑnjĮǐ.

190

150

150

50

ĭȐȡȝĮțȠ ǹ

170

152

152

150

ĭȐȡȝĮțȠ ǹ

ĭȐȡȝĮțȠ Ǻ

130 110 90 70 50

Ǿ ıIJĮIJȚıIJȚțȒ ĮȞȐȜȣıȘ ȑįİȚȟİ ȩIJȚ ȣʌȐȡȤİȚ įȚĮijȠȡȐ ȝİIJĮȟȪ IJȦȞ įȪȠ ȠȝȐįȦȞ ıIJȚȢ ȝȑıİȢ IJȚȝȑȢ ȠȜȚțȒȢ ȤȠȜȘıIJİȡȩȜȘȢ (p=0,0004).

œŬ —śšţŦŬŮ ŰŬű Ţţŝš—şŰŬŮ ŨşŦŬŭŝŤţŰşŧ ş›Ÿ:

ŎŦ «ŞŬŲŚŭ» ůŤŭ šŢŦŠ—ŞůūŨŤųŜŞŭ

1. IJȠ İʌȓʌİįȠ ıIJĮIJȚıIJȚțȒȢ ıȘȝĮȞIJȚțȩIJȘIJĮȢ IJȦȞ İȜȑȖȤȦȞ, IJȠ ȠʌȠȓȠ ıȣȝȕȠȜȓȗİIJĮȚ ȝİ Į țĮȚ ıIJȠ ȤȫȡȠ IJȦȞ İʌȚıIJȘȝȫȞ IJȘȢ ȊȖİȓĮȢ ȑȤİȚ țĮșȠȡȚıIJİȓ ȞĮ İȓȞĮȚ < 0,01 Ȓ < 0,05 2. IJȠ ȝȑȖİșȠȢ IJȘȢ ĮȞĮȗȘIJȠȪȝİȞȘȢ ıȤȑıȘȢ, ʌ.Ȥ. ʌȩıȠ ȝİȖȐȜȘ șĮ ʌȡȑʌİȚ ȞĮ İȓȞĮȚ Ș įȚĮijȠȡȐ ıIJĮ İʌȓʌİįĮ ȠȜȚțȒȢ ȤȠȜȘıIJİȡȩȜȘȢ ȝİIJĮȟȪ IJȘȢ șİȡĮʌİȣIJȚțȒȢ ʌȡȠıȑȖȖȚıȘȢ ǹ țĮȚ IJȘȢ șİȡĮʌİȣIJȚțȒȢ ʌȡȠıȑȖȖȚıȘȢ Ǻ ȑIJıȚ ȫıIJİ ȞĮ șİȦȡİȓIJĮȚ țȜȚȞȚțȐ ĮȟȚȩȜȠȖȘ, 3. IJȘ ıIJĮIJȚıIJȚțȒ ȚıȤȪ IJȦȞ İȜȑȖȤȦȞ, Ș ȠʌȠȓĮ ıȣȝȕȠȜȓȗİIJĮȚ ȝİ Ȗ țĮȚ ıIJȠ ȤȫȡȠ IJȦȞ İʌȚıIJȘȝȫȞ IJȘȢ ȊȖİȓĮȢ ȑȤİȚ țĮșȠȡȚıIJİȓ ȞĮ İȓȞĮȚ > 0,80 Ȓ > 0,90 ǼʌȓıȘȢ, …

• ƴǏƿȺİLj ǗNjǔǐ njĮ NJdžijLJİǁ ǑȺǗǓdž ǗIJLj ıǒİIJLjljƾ NjİDŽƾNJǎ įİǁDŽNjĮ ıǑnjİȺƾDŽİIJĮLj ljĮLj NjİDŽƾNJǎ ljǗıIJǎǐ Ł ǒǔǏǁǐ ĮǑIJǗ njĮ ıdžNjĮǁnjİLj ljĮLj ĮȺĮǏĮǁIJdžIJĮ ĮǍLjǗȺLjıIJĮ ĮȺǎIJİNJƿıNjĮIJĮ,

• İnjǙ ȺǎNJǘ NjLjljǏǗ įİǁDŽNjĮ NjȺǎǏİǁ njĮ ǎįdžDŽǀıİLj ıİ ıǑıIJdžNjĮIJLjljǗ ıijƾNJNjĮ ljĮLj NjİǏǎNJdžȺIJLjljƿǐ ĮȺǎijƾıİLjǐ DŽLjĮ IJǎnj ȺNJdžLJǑıNjǗ.

Ł IJȠ İʌȓʌİįȠ ĮțȡȓȕİȚĮȢ ıIJȚȢ ȝİIJȡȒıİȚȢ, IJȠ ȠʌȠȓȠ İȟĮȡIJȐIJĮȚ țĮȚ Įʌȩ IJȘȞ ıȣȞİȓįȘıȘ IJȦȞ İȡİȣȞȘIJȫȞ ʌȠȣ įȚİȟȐȖȠȣȞ IJȘȞ ȑȡİȣȞĮ Ł IJȠ ȝȑȖİșȠȢ IJȠȣ ʌȜȘșȣıȝȠȪ ĮȞĮijȠȡȐȢ Ł IJȘ ȝİIJĮȕȜȘIJȩIJȘIJĮ ıIJĮ ȤĮȡĮțIJȘȡȚıIJȚțȐ IJȠȣ ʌȜȘșȣıȝȠȪ, Ș ȠʌȠȓĮ ĮȞ İȓȞĮȚ ȝİȖȐȜȘ ıȣȞİʌȐȖİIJĮȚ țĮȚ ĮȞȐȜȠȖȘ ĮȪȟȘıȘ IJȠȣ ȝİȖȑșȠȣȢ IJȠȣ įİȓȖȝĮIJȠȢ Ł IJȠ įȚĮșȑıȚȝȠ ȤȡȘȝĮIJȚțȩ ʌȠıȩ ȖȚĮ IJȘȞ ȑȡİȣȞĮ

154


Ň ůŰşŰŧůŰŧŨŜ ŧůųŹŮ ţŝŪşŧ ůűŪŚŭŰťůť ŰŬű —ţšśŦŬűŮ ŰŬű Ţţŝš—şŰŬŮ ƪȺĮǏljƿǐ įİǁDŽNjĮ

Ƨnj-İȺĮǏljƿǐ

őۗ›ŢŬřٗŞůŞ • Ƭ ıIJĮIJLjıIJLjljǀ ıdžNjĮnjIJLjljǗIJdžIJĮ ƿǒİLj LjįLjĮǁIJİǏdž ıdžNjĮıǁĮ ıIJdžnj ĮıijĮNJǀ DŽİnjǁljİǑıdž IJǔnj ıǑıǒİIJǁıİǔnj IJdžǐ NjİNJƿIJdžǐ NjĮǐ ıIJǎnj ȺNJdžLJǑıNjǗ ĮnjĮijǎǏƾǐ. ƣNjǔǐ, • įİnj İǁnjĮLj NjƿIJǏǎ IJdžǐ ıdžNjĮnjIJLjljǗIJdžIJĮǐ İnjǗǐ İǑǏǀNjĮIJǎǐ, • İȺdžǏİƾDžİIJĮLj ĮȺǗ IJǎ NjƿDŽİLJǎǐ IJǎǑ įİǁDŽNjĮIJǎǐ.

ƸȺƿǏ-İȺĮǏljƿǐ

őۗ›ŢŬřٗŞůŞ • Ƭ ıIJĮIJLjıIJLjljǀ Ljıǒǘǐ ıǑNjǃƾNJİLj ıIJdžnj ĮǍLjǎNJǗDŽdžıdž IJǗıǎ IJǔnj ıǑıǒİIJǁıİǔnj, Ǘıǎ ljĮLj IJǔnj NjdžıǑıǒİIJǁıİǔnj IJdžǐ NjİNJƿIJdžǐ NjĮǐ ıIJǎnj ȺNJdžLJǑıNjǗ ĮnjĮijǎǏƾǐ. ƣNjǔǐ, • ȺǎNJNJƿǐ ijǎǏƿǐ ǒǏdžıLjNjǎȺǎLjǎǘnjIJĮLj NjİDŽƾNJĮ įİǁDŽNjĮIJĮ Njİ IJǎ «ȺǏǗıǒdžNjĮ» IJdžǐ İȺǁIJİǑǍdžǐ NjİDŽƾNJdžǐ Ljıǒǘǎǐ, ĮNJNJƾ ǎǑıLjĮıIJLjljƾ IJdžnj «IJİǒnjLjljǀ» Njİǁǔıdž IJdžǐ ıIJĮIJLjıIJLjljǀǐ ıdžNjĮnjIJLjljǗIJdžIJĮǐ.

155


Αμηνιόγεζε κηαο επηζηεκνληθήο εξγαζίαο από θξηηέο (Peer Review) - Απάληεζε ζηα ζρόιηα ησλ θξηηώλ Δπάγγεινο Λπκπεξόπνπινο Λέθηνξαο Παζνινγίαο Ιαηξηθήο ΢ρνιήο Παλ/κίνπ Ισαλλίλσλ Ι. ΑΞΙΟΛΟΓΗ΢Η ΜΙΑ΢ ΔΠΙ΢ΣΗΜΟΝΙΚΗ΢ ΔΡΓΑ΢ΙΑ΢ ΑΠΟ ΚΡΙΣΔ΢ (PEER REVIEW) 1. Γηαδηθαζία ηεο αμηνιόγεζεο κηαο επηζηεκνληθήο εξγαζίαο (Refereeing process) Η αμηνιφγεζε κηαο εξγαζίαο απφ θξηηέο απνηειεί κηα θνξπθαία επηζηεκνληθή δηαδηθαζία πνπ εμαζθαιίδεη ηελ πνηφηεηα θαη εγθπξφηεηα ησλ δεκνζηεπφκελσλ άξζξσλ. Τν θάζε πεξηνδηθφ αλαζέηεη ζε 2-4 θξηηέο ηελ αμηνιφγεζε ηεο εξγαζίαο θαη ηνπο δεηάεη λα ηνπ ππνδείμνπλ αλ ε ζπγθεθξηκέλε εξγαζία είλαη θαηάιιειε γηα δεκνζίεπζε, θαζψο θαη πνηεο αιιαγέο θαη βειηηψζεηο πξέπεη λα γίλνπλ. Η δηαδηθαζία ηεο θξίζεο κίαο εξγαζίαο θαίλεηαη ζην ζρήκα πνπ αθνινπζεί:

REFEREEING PROCESS Paper

Editor-in-chief Sectional Editor

Rejection Referees (2-4)

Sectional Editor Authors Revised Paper Όηαλ ππνβάιινπκε κία εξγαζία απηή πεξηέξρεηαη ζηε γλψζε ηνπ δηεπζπληή ζχληαμεο ηνπ πεξηνδηθνχ (Editor-in-Chief). Απηφο κπνξεί λα θξίλεη φηη ην ζέκα ηεο εξγαζίαο δελ ελδηαθέξεη 156


ην πεξηνδηθφ θαη λα ηελ απνξξίςεη εμαξρήο. Σηελ πεξίπησζε απηή ιακβάλνπκε άκεζα κηα απαληεηηθή επηζηνιή πνπ επγεληθά κάο ιέεη φηη ε εξγαζία δελ έγηλε δεθηή. Αλ ν δηεπζπληήο ζχληαμεο θξίλεη φηη ε εξγαζία έρεη ελδηαθέξνλ γηα ην πεξηνδηθφ ηφηε ηελ πξνσζεί ζηνλ αξκφδην γηα ην ζέκα ζπληάθηε (Sectional editor). Ο ηειεπηαίνο κεξηκλά ψζηε λα βξεζνχλ 2-4 θαηάιιεινη επηζηήκνλεο λα θξίλνπλ ηελ εξγαζία. Η επηινγή ησλ θξηηψλ απνηειεί κία πεξίπινθε δηαδηθαζία ζηελ νπνία ιακβάλνληαη ππφςε θαη ηα εμήο: α) πνηνπο θξηηέο έρνπλ πξνηείλεη νη ίδηνη νη ζπγγξαθείο θαηά ηελ ππνβνιή ηεο εξγαζίαο, β) κε πνηνπο θξηηέο έρεη ζπλεξγαζζεί κε επηηπρία ζην παξειζφλ ην πεξηνδηθφ ζε παξφκνηνπ ελδηαθέξνληνο ζέκαηα, γ) πνηνπο εξεπλεηέο ζρεηηθνχο κε ην ζέκα ζα αλαδείμεη κία έξεπλα π.ρ. ηνπ PubMed ρξεζηκνπνηψληαο ηηο ιέμεηο-θιεηδηά ηνπ άξζξνπ (ζπλήζσο πξνηηκψληαη ν πξψηνο ή ν ππεχζπλνο γηα ηελ αιιεινγξαθία ζπγγξαθέαο ζρεηηθψλ δεκνζηεχζεσλ) θαη δ) ε απνδνρή ηεο πξφζθιεζεο λα αμηνινγήζεη ην άξζξν έλαο ζπγθεθξηκέλνο θξηηήο. Γεληθά νη θξηηέο είλαη εξεπλεηέο πνπ δνπιεχνπλ ζην ίδην επηζηεκνληθφ πεδίν κε ηνπο ζπγγξαθείο. Μάιηζηα φζν πην πεξηνξηζκέλν είλαη απηφ ην πεδίν ηφζν πην δχζθνιε είλαη ε αλεχξεζε θξηηψλ. Οη θξηηέο δελ είλαη θαιχηεξνη επηζηήκνλεο απφ ηνπο ζπγγξαθείο αιιά ζεσξνχληαη peers, δειαδή ζπλάδειθνη ηεο ίδηαο επηζηεκνληθήο αμίαο. Άιισζηε νη ξφινη ζπγγξαθέα-θξηηή ελαιιάζζνληαη πεξηνδηθά. Η επηινγή ελφο θξηηή γίλεηαη κε ην ζθεπηηθφ φηη απηφο αζρνιείηαη ζε βάζνο κε ην ζπγθεθξηκέλν επηζηεκνληθφ πεδίν θαη κπνξεί λα ζπκβνπιεχζεη κε νξζφ ηξφπν γηα ηελ θαηαιιειφηεηα ή κε ελφο άξζξνπ. Ο ζπλήζεο ρξφλνο πνπ δίλεηαη ζηνπο θξηηέο γηα ηελ νινθιήξσζε ηεο αμηνιφγεζεο είλαη 2 εβδνκάδεο. Τα πεξηνδηθά είλαη ηδηαίηεξα απαηηεηηθά ζε απηφ ην ζέκα δεδνκέλνπ φηη ππφζρνληαη ηαρχ ρξφλν θξίζεο πξνθεηκέλνπ λα πξνζειθχζνπλ ζεκαληηθά άξζξα. Αλ πιεζηάδεη ε εκεξνκελία ιήμεο ηεο θξίζεο ν θξηηήο ιακβάλεη ππελζπκεηηθά κελχκαηα κε ην ειεθηξνληθφ ηαρπδξνκείν. Οη θξηηέο εθθέξνπλ ηε γλψκε ηνπο γηα ην ζπγθεθξηκέλν άξζξν θαη κπνξεί λα ζπζηήζνπλ: α) άκεζε απνδνρή ηεο εξγαζίαο ρσξίο δηνξζψζεηο (εμαηξεηηθά ζπάληα), β) απνδνρή ηεο εξγαζίαο κεηά απφ ειάζζνλνο ζεκαζίαο δηνξζψζεηο (minor revision), γ) απνδνρή ηεο εξγαζίαο κεηά απφ κείδνλνο ζεκαζίαο δηνξζψζεηο (major revision) ή δ) άκεζε απφξξηςε ηεο εξγαζίαο. Απηέο νη θξίζεηο θζάλνπλ ζηνλ ππεχζπλν ζπληάθηε, ν νπνίνο αθνχ ηηο ιάβεη ππφςε ηνπ θαη έρνληαο δηακνξθψζεη θαη απηφο κία άπνςε γηα ην ζπγθεθξηκέλν άξζξν ιακβάλεη ηελ απφθαζή ηνπ: είηε απνξξίπηεη ακέζσο ην άξζξν είηε ην ζηέιλεη πίζσ ζηνπο ζπγγξαθείο καδί κε ηα ζρφιηα ησλ θξηηψλ γηα δηνξζψζεηο. Αθνχ νη ζπγγξαθείο απαληήζνπλ ηφηε είηε παίξλεη κφλνο ηνπ ηελ απφθαζε αλ ην άξζξν είλαη πιένλ απνδεθηφ (ηδηαίηεξα αλ νη δηνξζψζεηο πνπ απαηηνχληαλ ήηαλ ειάζζνλνο ζεκαζίαο) είηε ζηέιλεη ην δηνξζσκέλν άξζξν πίζσ ζηνπο θξηηέο 157


γηα λα ιάβνπλ απηνί ηελ ηειηθή απφθαζή ηνπο. Σην ηέινο, ν ππεχζπλνο ζπληάθηεο καδί κε ηνλ δηεπζπληή ηεο ζχληαμεο παίξλνπλ ηελ ηειηθή απφθαζε γηα ηελ ηχρε ηνπ άξζξνπ κε βάζε ηηο απαληήζεηο ησλ ζπγγξαθέσλ θαη ηηο πξνηάζεηο ησλ θξηηψλ. Αμίδεη λα ζεκεησζεί φηη γηα πξνθαλείο ιφγνπο ε ηαπηφηεηα ησλ θξηηψλ παξακέλεη κπζηηθή ζηνπο ζπγγξαθείο. Ωζηφζν, ηειεπηαία νξηζκέλα πεξηνδηθά έρνπλ απνθαζίζεη λα θνηλνπνηνχλ ηφζν ηελ ηαπηφηεηα, φζν θαη ηα ζρφιηα ησλ θξηηψλ ζηνπο ζπγγξαθείο αιιά θαη ζε θάζε ελδηαθεξφκελν δηακέζνπ ηνπ δηαδηθηχνπ. Σηελ πεξίπησζε απηή ην έξγν ησλ θξηηψλ γίλεηαη αθφκε πην δχζθνιν γηα πξνθαλείο ιφγνπο. 2. Ση πξέπεη λα πξνζέμνπκε αλ καο δεηεζεί λα θξίλνπκε έλα άξζξν Η πξφζθιεζε λα θξίλεη έλα άξζξν απνηειεί κεγάιε ηηκή γηα έλαλ επηζηήκνλα θαη ζπλήζσο γίλεηαη απνδεθηή εθφζνλ εθηηκά φηη ην ζέκα ηεο εξγαζίαο είλαη κέζα ζην πεδίν κε ην νπνίν αζρνιείηαη θαη έρεη δηαζέζηκν ρξφλν λα θάλεη ηελ θξίζε εληφο ηνπ ρξνληθνχ δηαζηήκαηνο πνπ ζέηεη ην πεξηνδηθφ. Σε πεξίπησζε πνπ θξίλεη φηη δελ κπνξεί λα αληαπνθξηζεί ζε απηέο ηηο δχν απαηηήζεηο είλαη θαιχηεξα λα αξλεζεί επγεληθά θαη αλ είλαη εθηθηφ λα πξνηείλεη θάπνηνλ ζπλάδεξθφ ηνπ. Πξέπεη λα ζεκεησζεί φηη ην λα έρεη θαλείο ρξεκαηίζεη θξηηήο είλαη έλα απφ ηα πιένλ ζεκαληηθά ζηνηρεία ηνπ βηνγξαθηθνχ ζεκεηψκαηνο θαη κάιηζηα φζν ζεκαληηθφηεξν είλαη ην πεξηνδηθφ ηφζν κεγαιχηεξε είλαη ε αμία απηνχ ηνπ γεγνλφηνο. Έλα απαξαίηεην ζηνηρείν ελφο θξηηή είλαη ε ερεκχζεηα. Ο θξηηήο απνδέρεηαη απηφ ην ξφιν κε ηελ πξνυπφζεζε φηη δελ ζα απνθαιχςεη ζε θαλέλα ην πεξηερφκελν ηνπ άξζξνπ θαηά ηε δηαδηθαζία ηεο θξίζεο. Υπάξρνπλ παξαδείγκαηα θξηηψλ πνπ απνθάιπςαλ ζε θαξκαθεπηηθέο εηαηξείεο ην πεξηερφκελν δπζκελψλ πξνο απηέο άξζξσλ θαη νη νπνίνη θαηαδηθάζζεθαλ απφ ηε δηεζλή επηζηεκνληθή θνηλφηεηα. Επηπξφζζεηα, ν θξηηήο πξέπεη λα είλαη αληηθεηκεληθφο ζην δπλαηφηεξν δπλαηφ βαζκφ. Εάλ αηζζάλεηαη φηη ηίζεηαη ζέκα ζχγθξνπζεο ζπκθεξφλησλ εμαηηίαο π.ρ. αληαγσληζκνχ ζην ίδην επηζηεκνληθφ πεδίν ή γηα νηθνλνκηθνχο ιφγνπο ηφηε πξέπεη λα αξλεζεί λα πξνβεί ζηε ζπγθεθξηκέλε θξίζε. Οξηζκέλα πεξηνδηθά δεηνχλ πιένλ δήισζε ζχγθξνπζεο ζπκθεξφλησλ (conflicts of interest) απφ ηνπο θξηηέο παξφκνηα κε απηήλ πνπ ππνγξάθνπλ νη ζπγγξαθείο. Ο θξηηήο δελ πξέπεη λα επεξεάδεηαη απφ ηα νλφκαηα ησλ ζπγγξαθέσλ νχηε απφ ην θέληξν θαη ηε ρψξα πξνέιεπζεο ηεο εξγαζίαο. Μάιηζηα γηα απηφ ην ιφγν πνιιά πεξηνδηθά απνθξχπηνπλ απηά ηα ζηνηρεία απφ ηνπο θξηηέο πξνθεηκέλνπ λα εμαζθαιίζνπλ κηα φζν ην δπλαηφ πην ακεξφιεπηε εθηίκεζε. Σε απηφ ην ζεκείν αμίδεη λα ζεκεησζεί φηη ν θξηηήο νθείιεη λα είλαη απφιπηα αληηθεηκεληθφο αλεμάξηεηα γηα ην εάλ πξφθεηηαη γηα θάπνην «θίιν» ή «ερζξφ» ζπγγξαθέα. Άιισζηε φηαλ ν θξηηήο θάλεη επλντθή πξφηαζε γηα έλα άξζξν πξέπεη λα έρεη 158


ππφςε ηνπ φηη ρξεψλεηαη φιε ηελ επζχλε απηήο ηεο πξφηαζεο. Απηφ ζεκαίλεη φηη αλ δηαπηζησζνχλ κείδνλα ζθάικαηα ζε κηα δεκνζίεπζε εθ ησλ πζηέξσλ ζα αλαδεηεζνχλ θαη επζχλεο απφ ηνπο θξηηέο. Τέινο, ππάξρεη δηάρπηε ε εληχπσζε φηη αλ θάπνηνο είλαη θξηηήο γηα έλα πεξηνδηθφ ηφηε κπνξεί εχθνια λα δεκνζηεχεη ζε απηφ ην πεξηνδηθφ. Απηφ δελ είλαη γεληθά ζσζηφ. Αλ νη θξηηέο πνπ ζα αμηνινγήζνπλ ην άξζξν είλαη αξλεηηθνί ηφηε θαη ε ζηάζε ηνπ πεξηνδηθνχ ζα είλαη απνξξηπηηθή. Ελδερφκελα ζε νξηζκέλεο νξηαθέο πεξηπηψζεηο λα θιίλεη ε πιάζηηγγα ππέξ ηεο απνδνρήο ηνπ άξζξνπ εθφζνλ ν ζπγγξαθέαο είλαη γλσζηφο θαη αμηφπηζηνο θξηηήο γηα ην πεξηνδηθφ. Ο θξηηήο πξέπεη λα δηαβάζεη πξνζεθηηθά φιν ην άξζξν θαη λα αλαζθνπήζεη ηε ζρεηηθή βηβιηνγξαθία. Σηε ζπλέρεηα πξέπεη λα απαληήζεη ζηηο αθφινπζεο εξσηήζεηο: 1) Σίηινο: Είλαη ν ηίηινο πιήξεο, αληηθεηκεληθφο θαη θαηαηνπηζηηθφο; Αληαπνθξίλεηαη κε ζαθήλεηα ζην πεξηερφκελν ή/θαη ηα ζπκπεξάζκαηα ηνπ θεηκέλνπ; 2) Πεξίιεςε: Η πεξίιεςε απνηειεί ίζσο ην ζεκαληηθφηεξν θνκκάηη ελφο άξζξνπ δεδνκέλνπ φηη πνιινί αλαγλψζηεο ζα δηαβάζνπλ κφλν απηήλ θαη φρη φιν ην θείκελν. Η πεξίιεςε πξέπεη λα πεξηγξάθεη ζχληνκα θαη κε αθξίβεηα ην ζθεπηηθφ ηεο κειέηεο, ηνλ πιεζπζκφ, ηηο κεζφδνπο, ηα απνηειέζκαηα, ηνπο πεξηνξηζκνχο θαη ηα ζπκπεξάζκαηα. Αλ πξφθεηηαη γηα κειέηε θαξκάθνπ πξέπεη λα δίλεηαη έκθαζε φρη κφλν ζηελ απνηειεζκαηηθφηεηα αιιά θαη ζηελ αζθάιεηα. 3) Δηζαγσγή: Πξέπεη κε ζπληνκία λα πεξηγξάθεη ηελ ππάξρνπζα γλψζε θαη ηελ αλάγθε λα γίλεη ε παξνχζα κειέηε. Ο ζθνπφο ηεο κειέηεο πξέπεη λα δηαηππψλεηαη κε ζαθήλεηα. 4) Αζζελείο θαη κέζνδνη: Πξέπεη κε αθξίβεηα λα πεξηγξάθεηαη ν πιεζπζκφο ηεο κειέηεο, ε δηαδηθαζία επηινγήο ηνπ, θαζψο θαη νη εξγαζηεξηαθέο εμεηάζεηο πνπ έγηλαλ. Έρεη άδεηα ε κειέηε απφ ην επηζηεκνληθφ ζπκβνχιην ηνπ ηδξχκαηνο; Έδσζαλ νη αζζελείο ηε γξαπηή ηνπο ζπγθαηάζεζε γηα ηε ζπκκεηνρή ζηε κειέηε; Είλαη ε ζηαηηζηηθή αλάιπζε πνπ αθνινπζήζεθε ζσζηή; Έγηλαλ ππνινγηζκνί γηα ην αξηζκεηηθφ κέγεζνο ηνπ δείγκαηνο πνπ απαηηείηαη; Αλ πξφθεηηαη γηα παξεκβαηηθή κειέηε είλαη θαηαρσξεκέλε ζε θάπνηα βάζε δεδνκέλσλ (π.ρ. clinicaltrials.gov); 5) Απνηειέζκαηα: Είλαη ζσζηή ε παξνπζίαζε ησλ απνηειεζκάησλ; Υπάξρνπλ παξαζηαηηθνί πίλαθεο θαη γξαθήκαηα; Υπάξρεη ζεκαληηθή αιιεινεπηθάιπςε κεηαμχ θεηκέλνπ θαη πηλάθσλ ή γξαθεκάησλ; 6) ΢πδήηεζε: Είλαη ε ζπδήηεζε ησλ απνηειεζκάησλ πιήξεο θαη νιφπιεπξε; Φξεζηκνπνηείηαη φιε ε δηαζέζηκε θαη ζχγρξνλε βηβιηνγξαθία γηα απηφ ην ζθνπφ; Αλαγλσξίδνληαη νη πεξηνξηζκνί ηεο κειέηεο; Πξνηείλνληαη ηδέεο γηα κειινληηθή έξεπλα; Πξνηείλνληαη ελαιια-

159


θηηθνί ηξφπνη εξκελείαο ησλ απνηειεζκάησλ; Είλαη ηζνξξνπεκέλε ε ζπδήηεζε ή ππεξηνλίδεη ηε ζεκαζία ησλ απνηειεζκάησλ; 7) ΢πκπεξάζκαηα: Δηθαηνινγνχληαη ηα ζπκπεξάζκαηα απφ ηα απνηειέζκαηα θαη ηε ζπδήηεζε; 8) Βηβιηνγξαθίεο: Σπκθσλνχλ κε ην ζηπι ηνπ πεξηνδηθνχ; Είλαη νη πιένλ πξφζθαηεο πάλσ ζην ζέκα; 9) Πίλαθεο θαη γξαθήκαηα: Είλαη ζαθή θαη θαηαλνεηά; Δίλνληαη νη θαηάιιεινη ηίηινη θαη επεμεγήζεηο; 10) Γεληθά: Είλαη ζσζηή ε ρξήζε ηεο γιψζζαο (αγγιηθήο); Γίλεηαη επεμήγεζε ησλ ζπληνκνγξαθηψλ φηαλ εκθαλίδνληαη γηα πξψηε θνξά ζην θείκελν; Υπάξρεη ππνςία φηη ην θείκελν έρεη γξαθεί φρη απφ ηνπο ζπγγξαθείο αιιά απφ επαγγεικαηίεο πνπ αλαιακβάλνπλ ηε ζπγγξαθή άξζξσλ ζπλήζσο γηα ινγαξηαζκφ θάπνηαο εηαηξείαο (ghost writing); Σπλήζσο ν θξηηήο θαιείηαη λα γξάςεη θαη κία μερσξηζηή παξάγξαθν πνπ απεπζχλεηαη κφλν ζηνπο εθδφηεο ηνπ πεξηνδηθνχ θαη δελ θνηλνπνηείηαη πνηέ ζηνπο ζπγγξαθείο. Εθεί ν θξηηήο αηζζάλεηαη πην ειεχζεξνο λα πεη ηε γλψκε ηνπ γηα ην άξζξν. Ωζηφζν, ε εκπηζηεπηηθή γλψκε πνπ ζα δηαηππψζεη πξέπεη λα ζπκθσλεί κε απηή πνπ δηαηππψλεηαη θαη ζηα ζρφιηα πξνο ηνπο ζπγγξαθείο. Παξαθάησ δίλεηαη έλα παξάδεηγκα θξίζεο γηα έλα άξζξν:

MS#:

First author:

MS title: Reviewer:

E. N. Liberopoulos

Date:

28 MAR 2007

Reviewer’s Overall Recommendation: (double click box and select Default value > Checked) Accept (after minor editorial changes)

X Consider for acceptance after minor

revision Reconsider after major revision

Reject outright

Comments for the Editors This is a well-written paper on the safety and efficacy of adding prolonged-release nicotinic acid in statin-treated patients. Although not placebo controlled, this study has the advantage of testing such a combination therapy in „real‟ clinical practice. Some issues (please see

160


comments for the Authors) should be addressed by the authors before accepting the manuscript for publication. Comments for the Authors Overall/General Comments: This is a well-written paper on the safety and efficacy of adding prolonged-release nicotinic acid in statin-treated patients. Although not placebo controlled, this study has the advantage of testing such a combination therapy in „real‟ clinical practice. Major Comments 1. Authors state in the Abstract that one of the secondary endpoints was changes in 10-year cardiovascular risk using the PROCAM score. However, I could not find any analysis on this endpoint in the main text. 2. Abstract/Results: Authors state that „flushing occurred in 132 (out of 1053) patients (40.1%)‟: this is certainly not 40.1%! In the main text (page 8; line 1 of the 3rd paragraph) it is stated that „flushing was reported by 40.1% of patients‟. Therefore, it seems that the number „132‟ in the Abstract is incorrect. 3. Changes in LDL cholesterol should also be reported in the Abstract. 4. Page 4; last paragraph: Authors state that prolonged-release nicotinic acid was administered once daily at bedtime. However, 2 lines below they write that this medication was given at „2times daily dosages of 500 mg from Weeks 4 to 7‟. Was prolonged-release nicotinic acid administered once or twice daily? 5. Page 5; 1st paragraph: Authors state that „Less than one-third of the patients received aspirin for flush prophylaxis‟: At what dose and when was aspirin administered to these patients? How were patients selected to be given aspirin? Was there any difference in flushing incidence between those who took aspirin and those who did not? Provided that the study population consisted of high cardiovascular risk individuals, it is rather surprising that less than one-third of patients were receiving aspirin. 6. Page 6; line 3 of the 2nd paragraph: What exactly do the authors mean by saying „at baseline‟: is it before prolonged-release nicotinic acid initiation (but already on statin treatment) or even before statin initiation? 7. Page 6; Medical ethics: I am quite surprised by the author statement that „This was an observational, non-interventional study, which required neither approval by local institutional review boards nor written informed consent by patients‟. Nowadays local institutional ethic approval and patient informed consent are required for prospective studies, even for observational ones. 161


Minor Comments 1. Abbreviations should be defined when first used within the text (AIM-HIGH, HPS2, NSAIDs, HbA1C, NAUTILUS) as well as in figures and the footnotes of tables (LDL, HDL). 2. Authors should provide some details on the ongoing studies they refer to in the Introduction (AIM-HIGH and HPS2). ΙΙ. ΠΩ΢ ΑΠΑΝΣΑΜΔ ΢ΣΑ ΢ΧΟΛΙΑ ΣΩΝ ΚΡΙΣΩΝ Η απάληεζε ζηα ζρφιηα ησλ θξηηψλ ηνπ άξζξνπ καο είλαη θαζνξηζηηθήο ζεκαζίαο γηα ην αλ απηφ ζα γίλεη ή φρη απνδεθηφ. Επνκέλσο νη απαληήζεηο πξέπεη λα δίλνληαη κε εμαηξεηηθή πξνζνρή. Οξηζκέλεο ρξήζηκεο αξρέο είλαη νη παξαθάησ: 1. Πνηέ δελ πξέπεη λα ζεσξείηαη δεδνκέλε ε απνδνρή ηεο εξγαζίαο φζν θαη επλντθέο λα είλαη νη θξίζεηο αλ δελ απαληήζνπκε ζσζηά ζε φια ηα εξσηήκαηα πνπ ηέζεθαλ. 2. Όια ηα εξσηήκαηα πξέπεη λα απαληεζνχλ. Σηηο πεξηζζφηεξεο πεξηπηψζεηο πξέπεη λα ζπκκνξθσλφκαζηε κε ηηο παξαηεξήζεηο ησλ θξηηψλ. Μφλεο εμαηξέζεηο είλαη φηαλ εκθαλψο νη θξηηέο θάλνπλ ιάζνο ή φηαλ νη γλψκεο ησλ θξηηψλ δηίζηαληαη πάλσ ζε έλα ζπγθεθξηκέλν ζέκα. Σε νξηζκέλεο πεξηπηψζεηο έρνπκε ην δηθαίσκα ηεο αηηηνινγεκέλεο δηαθσλίαο ή αδπλακίαο απάληεζεο ζηηο πξνηάζεηο ησλ θξηηψλ. 3. Όιεο νη αιιαγέο πνπ θάλακε κέζα ζην θείκελν πξέπεη λα είλαη ππνγξακκηζκέλεο. Παξαθάησ θαίλεηαη έλα παξάδεηγκα: HF patients than in controls, suggesting a role of adhesion molecules in this setting. This may significantly contribute to the structural deterioration seen in HF, which may be the basis of reduced cardiac function [48]. Statins may decrease the production of TNFa, IL-1, and IL-6 from macrophages and may also inhibit monocyte endothelial cell interactions in the failing myocardium [49-52]. Moreover, statins reduce CRP concentration, which is increased and associated with poorer prognosis in HF patients [49]. Indeed, a significant (p<0.002) reduction in CRP levels following atorvastatin administration in HF patients was noticed in one study [49]. However it is not clear whether CRP is merely a marker of inflammation with no particular role in the development of cardiac disease or directly modulates the disease process [49]. 4. Όιεο νη απαληήζεηο πξέπεη λα δίλνληαη κέζα ζε κία πξνζεγκέλε θαη εμαηξεηηθά επγεληθή απαληεηηθή απνζηνιή φπνπ ηα ζρφιηα ησλ θξηηψλ ζα απαληψληαη έλα πξνο έλα θαη κε παξαπνκπέο κέζα ζην θείκελν. Αθνινπζεί έλα παξάδεηγκα: To the Editorial Office of the …

162


Dear Editor-in-Chief, Please find attached our manuscript entitled “…” revised according to the reviewers‟ comments. All changes are highlighted in yellow in the revised text. At this point we would like to thank the reviewers for their constructive comments.

Specifically:

Comments and replies:

Reviewer #1:

Comment 1: My only major concern is the standard population used in the analysis. The authors used the Greek population in 1961. Using this population, however, limits considerably the comparability of their results with studies conducted in other countries. Therefore, I strongly recommend that they repeat their figures using the European standard population. I imagine that the changes will not be major, but still it will increase the value of the paper to other researchers.

Reply 1: We recalculated all mortality and hospitalization rates using the European standard population. There were slight changes in the joinpoint models, especially in the earlier years, but the overall pattern and the resulting conclusions remain unchanged (page 7; line 3. All numbers, figures and tables have been changed accordingly).

Comment 2: Title: The paper does not cover cause-specific mortality but CVD and total mortality. I recommend changing the title to 'Diverging trend in CVD mortality and morbidity in a low risk population, Greece 1956-2005'. Including the country and period in the title provides valuable information.

Reply 2: We have changed the title (page 1; lines 3-7). …. We do hope that the revised manuscript now meets your requirements.

Yours sincerely, 163


5. Φξεηάδεηαη πξνζνρή γηαηί νξηζκέλεο θνξέο απηή ε απαληεηηθή απνζηνιή δελ θηάλεη πνηέ ζηα ρέξηα ησλ θξηηψλ. Αληίζεηα, νη θξηηέο ιακβάλνπλ ην αλαζεσξεκέλν θείκελν θαη θαινχληαη κφλνη ηνπο λα δνπλ αλ έρνπλ απαληεζεί ηα εξσηήκαηά ηνπο. Έηζη, δελ έρνπκε ηε επθαηξία ζε απηέο ηηο πεξηπηψζεηο ηεο αηηηνινγεκέλεο δηαθσλίαο ή αδπλακίαο θαη ηα πξάγκαηα γίλνληαη αθφκε πην δχζθνια. Γηα απηφ ην ιφγν είλαη ζεκαληηθφ κέζα ζην θείκελν λα ππάξρεη πάληα θάπνηα απάληεζε ζηα δεηήκαηα πνπ έρνπλ εγείξεη νη θξηηέο. 6. Τέινο, θαιφ είλαη λα ιακβάλνπκε ππφςε ηηο παξαηεξήζεηο ησλ θξηηψλ αθφκε θαη αλ εμαξρήο απνξξίθζεθε ην άξζξν καο γηα δχν ιφγνπο: α) ν θξηηήο πνιχ πηζαλφ έρεη δίθην ζηα ζρφιηά ηνπ θαη β) είλαη πηζαλφ λα πέζνπκε πάιη ζηνλ ίδην θξηηή ζην επφκελν πεξηνδηθφ πνπ ζα ζηείινπκε ην άξζξν θαη ν νπνίνο δελ ζα εθηηκήζεη ηδηαίηεξα ην γεγνλφο φηη δελ ιάβακε ππφςε ηηο παξαηεξήζεηο ηνπ.

REFEREE COMMENTS Απαμηάμε ζε ΟΛΑ ηα ζτόλια ηωμ κριηώμ ακόμη και αμ ηο άρθρο απορρίθθηκε Προζπαθούμε μα ζσμμορθωθούμε με ό,ηι προηείμοσμ οι κριηές. Ωζηόζο, έτοσμε ηο δικαίωμα αιηιολογημέμης διαθωμίας Προζοτή γιαηί μερικές θορές οι κριηές δεμ παίρμοσμ ηημ απαμηηηική επιζηολή μας

164


State of the art of new P2Y12 Antagonists Marco Cattaneo, MD, Gian Marco Podda, MD Unità di Medicina III, Ospedale San Paolo Dipartimento di Medicina, Chirurgia e Odonotoiatria, Università degli Studi di Milano Milano, Italy Correspondence: Professor Marco Cattaneo, MD, Unità di Medicina III, Ospedale San Paolo - Università degli Studi di Milano, Via di Rudinì 8, 20142 Milano, Italy, Phone +390250323095, E-mail: marco.cattaneo@unimi.it

The interaction of ADP with its platelet receptor P2Y12 plays a crucial role in platelet activation and thrombogenesis. This article reviews the pharmacology and clinical trials of specific antagonists of P2Y12. Clopidogrel is a thienopyridine with proven antithrombotic efficacy, but it has some important drawbacks: i) it is a pro-drug that needs to be metabolized to its active metabolite; ii) it has a delayed onset and offset of action; iii) there is high interindividual variability in pharmacological response. Prasugrel is also a thienopyridine, with faster onset of action and more uniform inhibition of platelet function compared to clopidogrel, accounting for lower incidence of ischemic events in patients with acute coronary syndromes (ACS) undergoing percutaneous coronary intervention (PCI) and higher incidence of both non-CABG related bleeding complications. Two direct and reversible P2Y12 antagonists, Cangrelor and Ticagrelor, are characterized by rapid onset and reversal of platelet inhibition. Cangrelor did not prove superior to clopidogrel in preventing thrombotic events in patients undergoing PCI. Ticagrelor proved to be superior to clopidogrel in preventing major adverse cardiac events (MACE) in ACS patients, but, like prasugrel, was associated with higher frequency of non-CABG-related bleeding complications. A shorter period of drug discontinuation before surgery was necessary in Ticagrelor-treated patients compared to clopiodgrel-treated patients to limit the severity of post-surgical bleeding.

INTRODUCTION Adenosine diphosphate (ADP) activates platelets through its interaction with two purinergic P2 receptors: the Gq-coupled P2Y1 receptor, which mediates a transient rise in cytoplasmic Ca2+, platelet shape change and rapidly reversible aggregation, and the Gi-coupled P2Y12 receptor[1]. Concomitant activation of both the Gq and Gi pathways by ADP is

165


necessary to elicit normal platelet aggregation[1]. In addition to its role in ADP-induced platelet activation/aggregation, P2Y12 also mediates: a) the amplification of platelet secretion induced by strong agonists, which is independent of the formation of large aggregates and thromboxane A2 synthesis[1]; b) the stabilization of thrombin-induced platelet aggregates[1]; c) shear-induced platelet aggregation[1]; d) the inhibition of the antiplatelet effects of the natural regulator of platelet function prostacyclin[2]. In contrast to P2Y1, P2Y12 has a very selective tissue distribution, making it an attractive molecular target for therapeutic intervention. Indeed, P2Y12 is the target of efficacious antithrombotic agents[1].

FIRST AND SECOND GENERATION THIENOPYRIDINES Ticlopidine and clopidogrel Ticlopidine and clopidogrel (Figure 2) are pro-drugs that need to be converted in vivo to active metabolites by the hepatic cytochrome P-450 (CYP). Their active metabolite then binds to P2Y12, forming a disulfide bond with a cysteine residue of the receptor, thereby irreversibly inhibiting it[1]. In the clinical practice, ticlopidine, due to its high toxicity (neutropenia, thrombotic thrombocytopenic purpura), has almost completely been replaced by clopidogrel[1]. Despite its proven antithrombotic efficacy, clopidogrel lacks some important features of the ideal antithrombotic agent (Table 1). First of all, as a consequence of its need of transition to the active metabolite, its antiplatelet effects are delayed: a maximum plateau of inhibition of P2Y12 is observed 4-5 days after daily administration of 75 mg clopidogrel[1]. In addition, there is a high inter-individual variability in platelet inhibition, mostly due to inter-individual differences in the extent of metabolism of the pro-drug[1]. Finally, its ability to irreversibly inhibit P2Y12 accounts for the increased risk for bleedings complications in patients who need to undergo urgent coronary bypass (CABG) surgery[1]. The issue of the high inter-individual variability of the response is clinically relevant, as it has been demonstrated that poor responders are not adequately protected from major adverse cardiac events (MACE)[3]. Several studies showed that about 1/3 of treated patients do not display adequate inhibition of P2Y12-dependent platelet function (â&#x20AC;&#x153;clopidogrel resistanceâ&#x20AC;?). This issue has been described to be associated with loss of function mutations of CYP isoforms[4,5], and with interference with common adjunctive medications, such as proton pump inhibitors (PPI)[6] and other conditions. 166


Tailored treatment of patients, based on the results of platelet function tests, has been proposed to solve the problem of clopidogrel resistance. However, this approach cannot be recommended in daily clinical practice, because the best laboratory test to monitor clopidogrel effects on platelet function still needs to be identified, standardized and validated in the clinical setting. Besides, preliminary experiments of tailored clopidogrel treatment gave results that are not fully satisfactory[7,8,9]. As a consequence, the solution of clopidogrel resistance may stem from the availability of new P2Y12 antagonists, which can induce predictable and adequate inhibition of platelet function in all patients.

THIRD GENERATION THIENOPYRIDINES Prasugrel Prasugel is a new thienopyridine, which, like clopidogrel, is a pro-drug; however,due its chemical structure (Figure 2), conversion to its active metabolite is much more efficient and less dependent on CYP than that of clopidogrel[10]. As a consequence, the appearance of prasugrel active metabolite in the circulation is much faster (about 15 min) than that of clopiodgrel and its mean concentration is higher[1]. This translates into a very fast and uniform inhibition of P2Y12-dependent platelet function: therefore, compared with clopiodgrel, prasugrel treatment is associated with lower inter-individual variability in inhibition of P2Y12dependent platelet responses and much lower prevalence of subjects who display “resistance”. TRITON TIMI-38, a randomized, double-blind, parallel-group clinical trial, evaluated 13,608 high-risk patients with acute coronary syndromes (ACS) who required PCI, comparing prasugrel (60 mg loading dose and 10 mg daily maintenance dose) to clopidogrel (300 mg loading dose and 75 mg daily maintenance dose) in preventing major cardiovascular events (MACE): cardiovascular death, nonfatal myocardial infarction and stroke. Prasugrel was associated with the occurrence of fewer ischemic events (HR 0.81, 95% C.I. 0.73-0.90, p<0.001) but higher incidence of major (HR 1.32, 1.03-1.68, p=0.03) and fatal bleeding complications. Besides, treatment with prasugrel was associated with significant reduction in stent thrombosis (HR 0.48, 95% C.I. 0.36–0.64, p<0.001), non-fatal MI (HR 0.76, 95% C.I. 0.67–0.85, p<0.001) and urgent target vessel revascularization (HR 0.66, 95% C.I. 0.54–0.81, p<0.001)[11]. Among patients assigned to the clopidogrel group, carriers of a reduced-function of the CYP isoform 2C19 (2C19*2) had a higher rate of MACE than noncarriers[12], while, among patients assigned to the prasugrel group, the CYP2C19 genotype did not affect the incidence of MACE[13].

167


On the basis of the results of the TRITON TIMI-38 trial Prasugrel is generally considered a more potent antiplatelet agent than clopidogrel[14], which should be used with caution in patients at high risk of bleeding. However, both ex vivo and in vitro studies demonstrated that the active metabolites of the two compounds have the same potency[15,16]. Therefore, the difference clinical effectiveness of the two drugs must be explained on the basis of differences in their pharmacokinetics. As a matter of the fact, since the metabolism of prasugrel to its active metabolite is much more efficient than that of clopidogrel, the majority of patients treated with prasugrel show good inhibition of platelet function, while about 30% of patients treated with clopidogrel have no or unsatisfactory responses. Since it can be predicted that the higher the inhibition of platelet function, the lower is the risk of MACE and the higher is the risk of bleeding complications, more patients treated with prasugrel than patients treated with clopidogrel are protected from MACE and, at the same time, exposed to the risk of bleeding, accounting for the different incidences of clinical events observed in the TRITON TIMI-38 study. If the relationship between the degree of inhibition of platelet function and incidence of clinical events is real, good responders to clopidogrel should also be at lower risk of MACE and higher risk of bleeding than poor responders. As a matter of fact, many studies showed that good responders to standard or tailored doses of clopidogrel are better protected from MACE than poor responders[17]. The very few studies that also addressed the issue of the incidence of bleeding complications showed that good responders had 30-40% increased incidence (which did not reach statistical significance, due to insufficient statistical power of these studies)[9,18], which is similar to that observed in prasugrel-treated patients compared to clopidogrel treated patients in the TRITON TIMI-38 study (Table 2)[10]. Therefore, the risk of bleeding and the protection from MACE do not appear to be correlated with the type of P2Y12 antagonist, but, rather, with the degree of platelet inhibition that is achieved, independently of the drug that it is used. Based on the aforementioned considerations, it can be concluded that: 1) “tailored treatment” fails to solve the problem of resistance to clopidogrel in all treated patients; 2) patients who respond well to clopidogrel are at lower risk of MACE, but also appear at increased risk of bleeding, compared to “poor responders”; 3) it is not true that prasugrel is “more potent” than clopidogrel: the higher efficacy and lower safety of prasugrel compared to clopidogrel are simply explained by the fact that prasugrel protects from MACE and exposes to the risk of bleeding more patients than clopidogrel; 4) finally, it can be predicted that, if tailored treatment with clopidogrel were successful in all patients displaying hyporesponsi-

168


veness to the drug, incidences of MACE and bleedings in patients given tailored clopidogrel treatment would be very similar to those observed in patients given prasugrel. Therefore, prasugrel appears an attractive solution to some of the problems that are associated with the use of clopidogrel and should be preferred to clopidogrel. However, prasugrel does not solve the problem associated with the slow offset of action, because, like clopidogrel, it causes irreversible inhibition of P2Y12. As a matter of fact, the incidence of bleeding complications in patients who underwent CABG surgery in the TRITON TIMI-38 trial was higher in prasugrel-treated patients (13.4%) than in clopidogrel-treated patients (3.2%) (HR 4.73, 95% C.I. 1.90-11.82, p<0.001)[11]. In patients who are at risk of undergoing CABG surgery (or other types of surgery), inhibition of platelet aggregation by fast-acting and reversible antagonists with short half lives might be preferable to irreversible inhibitors.

SHORT-ACTING, DIRECT P2Y12 ANTAGONITS Cangrelor Cangrelor is an ATP analogue that is resistant to breakdown by ectonucleotidases and displays high affinity for the P2Y12 receptor[19] (Figure 3). It does not require conversion to an active metabolite and is immediately active after intravenous infusion, with a half-life of 3 to 6 minutes. Its short half-life resulted in a rapid reversal of both platelet inhibitory effect and the effect on the bleeding time within 20 minutes after cessation of the infusion. Several phase-II studies showed that infusion of cangrelor induces a very effective inhibition of ADP-dependent platelet function and moderate prolongation of the bleeding time, both of which rapidly reversed after cessation of drug infusion[20-23]. These data suggest that cangrelor may be useful during the peri-procedural period in patients undergoing PCI. However, for long-term prevention, these patients should be treated with orally available agents. Steinhubl et al demonstrated that the simultaneous administration of intravenous cangrelor with an oral 600 mg loading dose of clopidogrel prevents the expected inhibition of platelet aggregation by clopidogrel, presumably due to competitive interaction between cangrelor and the active metabolite of clopidogrel at the P2Y12 receptor level[24]. Therefore, it was suggested that clopidogrel loading dose should be administered after termination of cangrelor infusion[24]. The results of the Phase III, randomized, controlled clinical study comparing Cangrelor versus Standard Therapy to Achieve Optimal Management of Platelet Inhibition (CHAMPION PCI) have been recently reported[25]. This study compared cangrelor with loading dose clopidogrel (600 mg), both administred to 8716 patients with acute coronary 169


syndrome before PCI. The primary efficacy end point was a composite of death from any cause, myocardial infarction or ischemia-driven revascularization at 48 hours. Cangrelor was not superior to clopidogrel either at 48 hours after PCI, or after 30 days. Similarly, the Clinical Trial Comparing Treatment With Cangrelor (in Combination With Usual Care) to Usual Care, in Subjects Who Require Percutaneous Coronary Intervention (CHAMPION PLATFORM)[26], a double-blind, placebo-controlled study, demonstrated that the efficacy of cangrelor (combined with usual care) is not superior to that of usual care, in subjects requiring PCI as measured by a composite of all-cause mortality, myocardial infarction (MI), and ischemia-driven revascularization (7% in the cangrelor group vs 8% in the placebo group; OR in the cangrelor group, 0.87; 95% C.I., 0.71-1.07; p = 0.17). The BRIDGE trial (NCT00767507) is testing whether or not cangrelor infusion before CABG have an acceptable safety profile and can undergo surgery without excessive bleeding perioperatively.

Ticagrelor Ticagrelor is the first reversible oral P2Y12 receptor antagonist[27], which belongs to the new chemical class of cyclopentyl-triazolo-pyrimidines[19] (Figure 3). Ticagrelor is quickly absorbed and exhibits a rapid antiplatelet effect, with higher and more consistent levels of inhibition of platelet aggregation than with clopidogrel[27]. It has been shown that ticagrelor and ADP bind independently to recombinant human P2Y12[28] and that the P2Y12 receptor is targeted by ticagrelor via a mechanism that is non-competitive with ADP, suggesting the existence of an independent receptor binding site[29]. A randomized, double blind, parallel-group dose-finding study (Dose-finding Investigative Study to assess the Pharmakodynamic Effects of AZD6140 in atherosclerotic disease [DISPERSE]), enrolled 200 stable atherosclerotic outpatients, on treatment with aspirin 75 100 mg once daily and compared ticagrelor (50 mg b.i.d., 100 mg b.i.d., 200 mg b.i.d., or 400 mg q.d.) to clopidogrel 75 mg once daily for 28 days[30]. This study demonstrated that Ticagrelor (100 mg b.i.d., 200 mg b.i.d., or 400 mg q.d.) more rapidly and effectively inhibited platelet aggregation, both after the first dose and after 28 days of therapy. The incidence of moderate and minor bleeding events was dose-related (from 29% to 51% in ticagrelor -treated patients and 32% in clopidogrel-treated patients). Other adverse events included dyspnoea (whose incidence was dose dependent, ranging between 10% and 20%), dizziness, headache and red blood cells in the urine[30]. The DISPERSE-2 study compared the safety of ticagrelor with that of clopidogrel in 990 patients with NSTE-ACS, treated with 170


aspirin and standard therapy for ACS, who were randomly assigned to a new formulation of ticagrelor 90 mg (corresponding to 100 mg of the old formulation) b.i.d. or 180 mg b.i.d., and clopidogrel at the approved doses (300 mg loading dose plus 75 mg q.d. maintenance dose) for up to 12 weeks[31]. No statistically significant differences in the incidence of major bleedings was observed in the study groups. In a post-hoc analysis of continuous electrocardiograms, mostly asymtpomatic ventricular pauses longer than 2.5 s were more common in the group treated with ticagrelor 180 mg b.i.d.[31]. This study confirmed that dyspnea occurs more frequentlty with ticagrelor than with clopidogrel. The pathogenesis of dyspnea during ticagrelor treatment is unclear, although it has been hypothesized that it may be mediated by adenosine [32]. A substudy of DISPERSE-2 showed that ticagrelor inhibited platelet aggregation in a dose-dependent manner and both doses achieved greater levels of inhibition than clopidogrel[33]. The PLATO Study (Platelet inhibition and patient Outcomes), a phase III randomized, double-blind, parallel group, efficacy and safety study in which ticagrelor (180 mg LD, 90 mg b.i.d, MD), was compared to clopidogrel (300-600 mg LD, 75 mg daily MD) for prevention of MACE in patients with non-ST or ST-elevation acute coronary syndromes[34] (about 2/3 of them underwent PCI), have recently been reported[35]. After 12 months follow-up, the primary end-point (a composite of vascular death, MI or stroke) had occurred in 9.8% of patients receiving ticagrelor compared with 11.7% of patients receiving clopidogrel. Very importantly, the rate of death was reduced significantly by ticagrelor (4.5% vs 5.9% in the clopidogrel group, p<0.001). Patients who received ticagrelor showed a higher incidence of TIMI major non-CABG-related bleedings (2.8%), compared with those treated with clopidogrel (2.2%, p=0.03). The incidence of TIMI major CABG-related bleedings was rather high, and similar in the two groups (446/931, 47.9% in ticagrelor-treated patients, vs 476/968, 49.2%, in clopidogrel-treated patients): however, a shorter period of drug discontinuation before surgery was necessary in ticagrelor-treated patients compared to clopiodgrel-treated patients to limit the severity of post-surgical bleeding. Therefore, consistently with the TRITON-TIMI 38 trial, the PLATO trial showed that a more consistent inhibition of P2Y12-dependent platelet function is associated with greater antithrombotic efficacy and increased risk of non-CABGrelated major bleedings. Like the DISPERSE trials, also the PLATO trial showed an increased incidence of dyspnoea in ticagrelor-treated patients (13.8% vs 7.8%, p<0.001), which required discontinuation of the drug in 0.9% of patients (0.1% in the clopidogrel arm).

Elinogrel 171


Elinogrel, previously known as PRT060128 or PRT128, is a direct-acting, reversible P2Y12 inhibitor for both intravenous and oral administration[36]. Its administration (60 mg oral dose) to 20 patients with hyporesponsiveness to clopiogrel significantly inhibited platelet reactivity[37]. Elinogrel is currently under evaluation in two phase II clinical trials. The ERASE-MI is a randomized trial to evaluate safety and tolerability of adjunctive antiplatelet therapy with intravenous elinogrel (10, 20, 40, and 60 mg) before PCI in patients with STEMI. The INNOVATE-PCI is a multi-center, randomized, double-blind, triple-dummy, clopidogrel-controlled study of intravenous and oral elinogrel compared to clopidogrel in patients undergoing non-urgent (including elective) PCI. After diagnostic angiography, patients scheduled for non-urgent PCI will be randomized to clopidogrel or to one of three dose levels of elinogrel. The study is not powered to examine a pre-specified endpoint; rather it is designed to explore a number of analyses to understand the clinical efficacy, biological activity, and tolerability and safety of elinogrel in patients undergoing non-urgent PCI.

CONCLUSION The pharmacopea of drugs inhibiting the platelet P2Y12 receptor is rapidly expanding. Compared to ticlopidine and clopidogrel, the new thienopyridine prasugrel is characterized by faster onset of action and more consitent inhibition of platelet function, accounting for the lower incidence of MACE and higher incidence of bleedings among ACS patients scheduled for PCI, compared to clopidogrel (TRITON TIMI-38 trial). Therefore, prasugrel appears a valid alternative to clopidogrel, which is ineffective in about 30% of treated patients. Being an irreversible inhibitor of P2Y12, like the other thienopyridines, prasugrel has a slow offset of action, which represents a problem for those patients who need to undergo surgery (especially CABG), because they are at increased risk of bleeding complications. Two direct and reversible P2Y12 antagonists, cangrelor and ticagrelor, have very rapid onset and offset of platelet inhibition, which make them attractive alternatives to thienopyridines, especially when rapid inhibition of platelet aggregation or its quick reversal is required. Cangrelor was not proven to be superior to clopidogrel in preventing thrombotic events in patients undergoing PCI. However, it is being studied as a bridge for patients who need to suspend treatment with thienopyridines to undergo surgery. Ticagrelor was recently proven superior to clopidogrel in preventing MACE in ACS patients scheduled for PCI, although the incidence of non-CABG-related bleedings was higher. As predicted, treatment with ticagrelor was more advantageous than that of clopidogrel for patients undergoing CABG: in fact, the two treatments were associated with similar incidences of CABG-related bleedings, despite the 172


fact that ticagrelor had been withheld for only 24-72 before surgery, compared with clopidogrel, which had been withheld for 5 days. Therefore, in the near future, physicians will have a panel of different P2Y12 inhibitors to choose from, which will enable them to tailor the most appropriate antithrombotic therapy to the individual patient and risk situation.

FUNDING SOURCES None CONFLICT OF INTEREST DISCLOSURES M. Cattaneo received honoraria and consulting fees (<10,000 $, total) from the following Companies: Lilly-Daiichi Sankyo, AstraZeneca, The Medicines Company.

173


REFERENCES 01. Cattaneo M. ADP receptors antagonists. In: Platelets. Michelson AD (ed), Academic Press, San Diego, CA. 2006, pp 1127–44.. 02. Cattaneo M, Lecchi A. Inhibition of the platelet P2Y12 receptor for adenosine diphosphate potentiates the antiplatelet effect of prostacyclin. J Thromb Haemost. 2007;5:577-82. 03. Snoep JD, Hovens MM, Eikenboom JC, van der Bom JG, Jukema JW, Huisman MV. Clopidogrel nonresponsiveness in patients undergoing percutaneous coronary intervention with stenting: a systematic review and meta-analysis. Am Heart J. 2007;154:221-231. 04. Brandt JT, Close SL, Iturria SJ, Payne CD, Farid NA, Ernest CS 2nd, Lachno DR, Salazar D, Winters KJ. Common polymorphisms of CYP2C19 and CYP2C9 affect the pharmacokinetic and pharmacodynamic response to clopidogrel but not prasugrel. J Thromb Haemost. 2007;5:2429-2436. 05. Hulot JS, Bura A, Villard E, Azizi M, Remones V, Goyenvalle C, Aiach M, Lechat P, Gaussem P. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism is a major determinant of clopidogrel responsiveness in healthy subjects. Blood. 2006;108:2244-2247. 06. Norgard NB, Mathews KD, Wall GC. Drug-drug interaction between clopidogrel and the proton pump inhibitors. Ann Pharmacother. 2009;43:1266-1274. 07. Bonello L, Camoin-Jau L, Arques S, Boyer C, Panagides D, Wittenberg O, Simeoni MC, Barragan P, Dignat-George F, Paganelli F. Adjusted clopidogrel loading doses according to vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation index decrease rate of major adverse cardiovascular events in patients with clopidogrel resistance: a multicenter randomized prospective study. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1404-1411 08. Bonello L, Camoin-Jau L, Armero S, Com O, Arques S, Burignat-Bonello C, Giacomoni MP, Bonello R, Collet F, Rossi P, Barragan P, Dignat-George F, Paganelli F. Tailored clopidogrel loading dose according to platelet reactivity monitoring to prevent acute and subacute stent thrombosis. Am J Cardiol. 2009;103:510. 09. Angiolillo DJ, Shoemaker SB, Desai B, Yuan H, Charlton RK, Bernardo E, Zenni MM, Guzman LA, Bass TA, Costa MA. Randomized comparison of a high clopidogrel maintenance dose in patients with diabetes mellitus and coronary artery disease: results of the Optimizing Antiplatelet Therapy in Diabetes Mellitus (OPTIMUS) study. Circulation. 2007 Feb 13;115(6):708-16. 10. Farid NA, Payne CD, Small DS, Winters KJ, Ernest CS 2nd, Brandt JT, Darstein C, Jakubowski JA, Salazar DE. Cytochrome P450 3A inhibition by ketoconazole affects prasugrel and clopidogrel pharmacokinetics and pharmacodynamics differently. Clin Pharmacol Ther. 2007;81:735-741. 11. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, Neumann FJ, Ardissino D, De Servi S, Murphy SA, Riesmeyer J, Weerakkody G, Gibson CM, Antman EM; TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2007;357:2001–2015. 12. Mega JL, Close SL, Wiviott SD, Shen L, Hockett RD, Brandt JT, WalkerR, Antman EM, Macias W, Braunwald E, Sabatine MS. Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N Engl J Med. 2009;360:354-362 13. Mega JL, Close SL, Wiviott SD, Shen L, Hockett RD, Brandt JT, Walker JR, Antman EM, Macias WL, Braunwald E, Sabatine MS. Cytochrome P450 genetic polymorphisms and the response to prasugrel: relationship to pharmacokinetic, pharmacodynamic, and clinical outcomes. Circulation. 2009;119:25532560 14. Ajani AE, Lefkovits J. Approaching an age of reason with antiplatelet therapy. Lancet. 2008;371:13151316. 15. Wallentin L, Varenhorst C, James S, Erlinge D, Braun OO, Jakubowski JA, Sugidachi A, Winters KJ, Siegbahn A. Prasugrel achieves greater and faster P2Y12receptor-mediated platelet inhibition than clopidogrel due to more efficient generation of its active metabolite in aspirin-treated patients with coronary artery disease. Eur Heart J. 2008;29:21-30. 16. Sugidachi A, Ogawa T, Kurihara A, Hagihara K, Jakubowski JA, Hashimoto M, Niitsu Y, Asai F. The greater in vivo antiplatelet effects of prasugrel as compared to clopidogrel reflect more efficient generation of its active metabolite with similar antiplatelet activity to that of clopidogrel's active metabolite. J Thromb Haemost 2007;5:1545-1551 17. Price M. Bedside evaluation of thienopyridine antiplatelet therapy. Circulation. 2009;119:2625-2632. 18. Sibbing D, Braun S, Morath T, Mehilli J, Vogt W, Schömig A, Kastrati A, von Beckerath N. Platelet reactivity after clopidogrel treatment assessed with point-of-care analysis and early drug-eluting stent thrombosis. J Am Coll Cardiol. 2009;53:849-856 19. van Giezen JJJ, Humphries RG. Preclinical and clinical studies with selective reversible direct P2Y12 antagonists. Sem Thromb Hemost. 2005;31:195-204

174


20.

21.

22.

23.

24.

25. 26. 27. 28. 29.

30.

31.

32. 33.

34.

35.

36. 37.

Jacobsson F, Swahn E, Wallentin L, Ellborg M. Safety profile and tolerability of intravenous ARC69931MX, a new antiplatelet drug, in unstable angina pectoris and non-Q-wave myocardial infarction. Clin Ther. 2002;24:752-765 Greenbaum AB, Grines CL, Bittl JA, Becker RC, Kereiakes DJ, Gilchrist IC, Clegg J, Stankowski JE, Grogan DR, Harrington RA, Emanuelsson H, Weaver WD. Initial experience with an intravenous P2Y12 platelet receptor antagonist in patients undergoing percutaneous coronary intervention: results from a 2part, phase II, multicenter, randomized, placebo- and active-controlled trial. Am Heart J. 2006;151:689.e1689.e10. Storey RF, Wilcox RG, Heptinstall S. Comparison of the pharmacodynamic effects of the platelet ADP receptor antagonists clopidogrel and AR-C69931MX in patients with ischaemic heart disease. Platelets. 2002;13:407-413. Greenbaum AB, Ohman EM, Gibson CM, Borzak S, Stebbins AL, Lu M, Le May MR, Stankowski JE, Emanuelsson H, Weaver WD. Preliminary experience with intravenous P2Y12 platelet receptor inhibition as an adjunct to reduced-dose alteplase during acute myocardial infarction: results of the Safety, Tolerability and Effect on Patency in Acute Myocardial Infarction STEP-AMI) angiographic trial. Am Heart J. 2007;154:702-709. Steinhubl SR, Oh JJ, Oestreich JH, Ferraris S, Charnigo R, Akers WS. Transitioning patients from cangrelor to clopidogrel: pharmacodynamic evidence of a competitive effect. Thromb Res. 2008;121:527534. Harrington RA, Stone GW, McNulty S, et al. Platelet inhibition with cangrelor in patients undergoing PCI. N Engl J Med 2009;361:2318-29. Bhatt DL, Lincoff AM, Gibson CM, et al. Intravenous platelet blockade with cangrelor during PCI. N Engl J Med 2009;361:2330-41. Husted S, van Giezen JJ. Ticagrelor: the first reversibly binding oral P2Y12 receptor antagonist. Cardiovasc Ther. 2009 Winter;27(4):259-74. Nilsson L, van Giezen JJJ; Greasley PJ. Evidence for Distinct Ligand Binding Sites on Recombinant Human P2Y12 Receptors Circulation. 2006; 114: II_248 - II_249 Abstract van Giezen JJ, Nilsson L, Berntsson P, Wissing BM, Giordanetto F, Tomlinson W, Greasley PJ. Ticagrelor binds to the human P2Y receptor independently from ADP but antagonizes ADP-induced receptor signaling and platelet aggregation. J Thromb Haemost. 2009;7:1556-1565 Husted S, Emanuelsson H, Heptinstall S, Sandset PM, Wickens M, Peters G. Pharmacodynamics, pharmacokinetics, and safety of the oral reversible P2Y12 antagonist AZD6140 with aspirin in patients with atherosclerosis: a double-blind comparison to clopidogrel with aspirin. Eur Heart J. 2006;27:10381047. Cannon CP, Husted S, Harrington RA, Scirica BM, Emanuelsson H, Peters G, Storey RF; DISPERSE-2 Investigators. Safety, tolerability, and initial efficacy of AZD6140, the first reversible oral adenosine diphosphate receptor antagonist, compared with clopidogrel, in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome: primary results of the DISPERSE-2 trial. J Am Coll Cardiol. 2007;50:18441851. Serebruany VL, Stebbing J, Atar D. Dyspnoea after antiplatelet agents: the AZD6140 controversy. Int J Clin Pract. 2007;61:529-533. Storey RF, Husted S, Harrington RA, Heptinstall S, Wilcox RG, Peters G, Wickens M, Emanuelsson H, Gurbel P, Grande P, Cannon CP. Inhibition of platelet aggregation by AZD6140, a reversible oral P2Y12 receptor antagonist, compared with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol. 2007;50:1852-1856. James S, Akerblom A, Cannon CP, Emanuelsson H, Husted S, Katus H, Skene A, Steg PG, Storey RF, Harrington R, Becker R, Wallentin L. Comparison of ticagrelor, the first reversible oral P2Y(12) receptor antagonist, with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: Rationale, design, and baseline characteristics of the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial. Am Heart J. 2009;157:599605. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, Horrow J, Husted S, James S, Katus H, Mahaffey KW, Scirica BM, Skene A, Steg PG, Storey RF, Harrington RA; PLATO Investigators. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009;361:10451057. Cattaneo M. New P2Y12 inhibitors. Circulation 2010;121:171-179 Gurbel PA, Bliden KP, Antonino MJ, Stephens G, Gretler DD, Jurek MM, Pakyz RE, Shuldiner AR, Conley PB, Tantry US. The effect of elinogrel on high platelet reactivity during dual antiplatelet therapy and the relation to cyp 2c19*2 genotype: first experience in patients. J Thromb Haemost. 2009;8:43-53.

175


FIGURE LEGENDS Figure 1. Central role of P2Y12 in platelet aggregation. ADP, by interacting with P2Y12, a 7transmembrane receptor that is coupled to the inhibitory G protein Gi, induces platelet aggregation and amplifies the aggregation response that is induced by other agonists or by ADP itself, interacting with its other platelet receptor, P2Y1. In addition, P2Y12 stabilizes the platelet aggregates and amplifies the secretion of platelet dense granules stimulated by secretion-inducing agonists (which are coupled to Gq).

Although P2Y12 is coupled to

inhibition of adenylyl cyclase (AC) through Gi, this function does not appear to be directly related to P2Y12-mediated platelet activation. However, it could have important implications in vivo, where platelets are exposed to the inhibitory prostaglandin PGI2 (prostacyclin), which inhibits platelet aggregation by increasing platelet cyclic adenosine monophosphate (cAMP) through activation of AC mediated by Gs: inhibition of AC by P2Y12 counteracts the inhibitory effect of prostacyclin, thereby favoring the formation of platelet aggregates in vivo. Legend of symbols: green arrow, activation; truncated red line, inhibition; blue line ending with a (+), amplification; dotted black line, secretion.

Figure 2. Chemical structures of clopidogrel, prasugrel, and of their active metabolites.

Figure 3. Chemical structures of ATP, cangrelor (AR-C69931MX) and ticagrelor (AZD6140)

176


Table 1. Characteristics of the ideal antithrombotic agent 1.

Potent antithrombotic effect

2.

Low risk

3.

Predictable pharmakodynamic profile, making monitoring unnecessary

4.

Rapid onset

5.

Rapid offset* (and/or availability of an antidote)

6.

No interaction with adjunctive medicines commonly used

7.

Low cost

8.

Easy to administer

* For safety reasons, a drug with rapid offset is generally preferable to a drug with longlasting effects; however, theoretically, the use of the latter might minimize the negative effects of poor compliance.

Table 2. Incidence of TIMI major + TIMI minor bleeding events in 3 studies comparing prasugrel treated patients with clopidogrel treated patients, good responders with low responders to clopidogrel, VASP-guided clopidogrel with clopidogrel control

Group 1

Group 2

Total n. of patients

prasugrel

clopidogrel

13,467

TIMI major + TIMI minor bleeding events (% increase in group 1 vs group 2) 32%

clopidogrel

clopidogrel

1,608

responders

low responders

VASP-

control

429

guided

clopidogrel

clopidogrel

177

p

Reference

0.002

10

42%

0.25

16

32%

0.8

8


Table 3. Incidence of the primary end-point (a composite of vascular death, MI or stroke) and non-CABG-related TIMI-major bleeding events in patients who received ticagrelor vs patients who received clopidogrel in the PLATO trial.

Events

Primary end point (composite of vascular death,

Ticagrelor no/total (%)

Clopidogrel no/total (%)

864/9333

1014/9291

Hazard Ratio (95% C.I.) 0.84

(9.8)

(11.7)

(0.77-0.92)

221/9235

177/9186

1.25

(2.8)

(2.2)

(1.03-1.53)

p

<0.001

myocardial infarction or stroke) Non-CABG-related major bleedings, TIMI criteria

0.03

The severity of bleeding events were also evaluated using specific criteria that were developped by the PLATO investigators; however, the Table reports the results obtained using the TIMI criteria only, for better comparability with the results of other studies reported in this review.

178


Οθέλη και κίνδςνοι από ηην ηπιπλή ανηιθπομβωηική αγωγή με κοςμαπινικά, αζπιπίνη και αναζηολέα ςποδοσέων P2Y12. Αθανάζιορ Πιπιλήρ Γιεςθςνηήρ Α΄Καπδιολογικήρ Κλινικήρ ΓΘΚΑ «ΥΓΔΙΑ» Αζζελείο κε θνιπηθή καξκαξπγή νη νπνίνη ππνβάιινληαη ζε εκθύηεπζε ελδνζηεθαληαίνπ stent απνηεινύλ κηα ηδηαίηεξε νκάδα αζζελώλ πνπ ρξήδνπλ ηξηπιήο αληηζξνκβσηηθήο αγσγήο κε απνηέιεζκα ηνλ απμεκέλν θίλδπλν αηκνξξαγίαο. Ανηιαιμοπεηαλιακή αγωγή μεηά από εμθύηεςζη stent Σύκθσλα κε ηηο ηξέρνπζεο θαηεπζπληήξηεο ζπζηάζεηο όινη νη αζζελείο πνπ ππνβάιινληαη ζε δηαδεξκηθή αγγεηνπιαζηηθή κε ηνπνζέηεζε stent πξέπεη λα ιάβνπλ δηπιή αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή κε ζπλδπαζκό αζπηξίλεο θαη θινπηδνγξέιεο (ή άιινπ αλαζηνιέα ησλ ππνδνρέσλ P2Y12 ησλ αηκνπεηαιίσλ) γηα λα ειαρηζηνπνηεζεί ν θίλδπλνο νμείαο ή ππνμείαο ζξόκβσζεο.1 Η δηάξθεηα ηεο ζεξαπείαο εμαξηάηαη από ην είδνο ηνπ stent. Τα θαξκαθνεθιύνληα stents (DES) απαηηνύλ ηνπιάρηζηνλ 12 κήλεο ελώ ηα απιά (BMS) κόλνλ έλαλ κήλα δηπιήο αληηαηκνπεηαιηαθήο αγσγήο. Φαίλεηαη όηη ηα θνπκαξηληθά ή ε απιή αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή κε κόλε ηελ αζπηξίλε πζηεξεί ηεο δηπιήο αληηαηκνπεηαιηαθήο αγσγήο ζε αζζελείο πνπ ππνβάιινληαη ζε εκθύηεπζε stent. Σε κεηααλάιπζε 4 κειεηώλ πνπ πεξηειάκβαλε 2500 αζζελείο κε stent ν ζπλδπαζκόο αζπηξίλεο θαη ζεηελνππξηδίλεο είρε ιηγόηεξα θαξδηαγγεηαθά ηζραηκηθά ζπκβάκαηα ζε ζύγθξηζε κε αζπηξίλε κόλνλ ή νπαξθαξίλε. Τν ζύλζεην θαηάιεθηηθό ζύκβακα (ζάλαηνο, έκθξαγκα, επαλαγγείσζε) κεηώζεθε θαηά 60%, ε εκθάληζε νμείαο ή ππνμείαο ζξόκβσζεο επίζεο κεηώζεθε, αιιά θαηαγξάθεθε αύμεζε ησλ κεηδόλσλ αηκνξξαγηώλ.2 Το ζσμπέραζμα είναι όηι ηα κοσμαρινικά ανηιπηκηικά δεν μπορούν να σποκαηαζηήζοσν ηην διπλή ανηιαιμοπεηαλιακή αγωγή μεηά από εμθύηεσζη stent. Ανηιπηκηική αγωγή αζθενών με κολπική μαπμαπςγή Οη αζζελείο κε θνιπηθή καξκαξπγή θηλδπλεύνπλ λα ππνζηνύλ αγγεηαθό εγθεθαιηθό επεηζόδην (ΑΕΕ) ε ζπζηεκαηηθή εκβνιή. Ο θίλδπλνο εμαξηάηαη από δηαθόξνπο παξάγνληεο θηλδύλνπ πνπ ραξαθηεξίδνληαη σο ζεκαληηθνί (πξνεγνύκελν ΑΕΕ, παξνδηθό ΑΕΕ, άιιε εκβνιή, ζηέλσζε κηηξνεηδνύο, πξνζζεηηθή βαιβίδα) ή σο ιηγόηεξν ζεκαληηθνί (ειηθία άλσ

179


ησλ 75 εηώλ, ππέξηαζε, θαξδηαθή αλεπάξθεηα, θιάζκα εμώζεζεο <35%, δηαβήηεο). Τν CHA2DS2VASc score απνηειεί έλα απιό ζύζηεκα ππνινγηζκνύ ηνπ θηλδύλνπ εκβνιήο. Τν ηζηνξηθό ΑΕΕ ή παξνδηθνύ ΑΕΕ αληηζηνηρεί ζε 2 βαζκνύο, ε ειηθία άλσ ησλ 75 εηώλ αληηζηνηρεί επίζεο ζε 2 βαζκνύο ελώ ε θαξδηαθή αλεπάξθεηα, ε ππέξηαζε, ν δηαβήηεο, ε αγγεηαθή λόζνο (ζηεθαληαία ή πεξηθεξηθή), ε ειηθία 65-74 εηώλ θαη ην ζήιπ θύιν αληηζηνηρνύλ έθαζην ζε 1 βαζκό. Σύκθσλα κε ηηο ζπζηάζεηο ESC/AHA/ ACC, νη αζζελείο κε score 0 έρνπλ ηόζν κηθξό εηήζην θίλδπλν πνπ δελ ρξεηάδνληαη αληηπεθηηθή αγσγή. Οη αζζελείο κε score 1 κπνξνύλ λα ιάβνπλ είηε αζπηξίλε ή (πξνηηκόηεξα) θνπκαξηληθά. Οη αζζελείο κε score 2-9 έρνπλ κεγάιν εηήζην θίλδπλν εκβνιώλ (2,2%-15,2%) θαη πξέπεη λα ιάβνπλ αληηπεθηηθή αγσγή κε θνπκαξηληθά κε ζηόρν INR 2,0-3,0.3 Πξόζθαηα ε κειέηε ACTIVE-W ηπραηνπνίεζε αζζελείο κε θνιπηθή καξκαξπγή θαη ηνπιάρηζηνλ 2 παξάγνληεο θηλδύλνπ ζε αγσγή κε νπαξθαξίλε (ζύκθσλα κε ηηο ζπζηάζεηο) ή ζε ζπλδπαζκό αζπηξίλεο θαη θινπηδνγξέιεο (75mg/εκέξα).4 Δπζηπρώο, ε κειέηε δηεθόπε πξόσξα θαζώο ε δηπιή αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή ήηαλ θαηώηεξε ηεο θνπκαξηληθήο. Με ηελ δηπιή αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή ηα εκβνιηθά θαη ΑΕΕ ήηαλ πεξηζζόηεξα θαη κάιηζηα νη κείδνλεο αηκνξξαγίεο ήηαλ εμίζνπ ζπρλέο. Το ζσμπέραζμα είναι όηι η διπλή ανηιαιμοπεηαλιακή αγωγή δεν μπορεί να σποκαηαζηήζει ηα κοσμαρινικά ανηιπηκηικά ζε αζθενείς με κολπική μαρμαρσγή μέηριοσ και σψηλού κινδύνοσ. Δνδείξειρ για ηπιπλή ανηιπηκηική αγωγή Σύκθσλα κε ηα παξαπάλσ, αζζελείο κε θνιπηθή καξκαξπγή θαη έλδεημε γηα θνπκαξηληθή αληηπεθηηθή αγσγή πνπ ππνβάιινληαη ζε εκθύηεπζε stent ζα πξέπεη λα ιάβνπλ επηπιένλ θαη δηπιή αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή γηα όζν δηάζηεκα επηβάιιεηαη αλάινγα κε ην είδνο ηνπ stent (DES ή BMS) θαζώο νπνηαδήπνηε παξάιεηςε κηαο εθ ησλ ηξηώλ αληηζξνκβσηηθώλ ζεξαπεηώλ ζα έρεη ζαλ απνηέιεζκα είηε ηελ κε πξνζηαζία από ζξνκβνεκβνιή είηε ηνλ θίλδπλν ζξόκβσζεο ηνπ stent. Επεηδή ε θνιπηθή καξκαξπγή είλαη ζπρλή (5% ηνπ πιεζπζκνύ άλσ ησλ 65 εηώλ, 9% ηνπ πιεζπζκνύ άλσ ησλ 80 εηώλ) θαη θαζώο ε επεκβαηηθή θαξδηνινγία ζπλερώο επεθηείλεηαη θαη ζε κεγαιύηεξεο ειηθίεο ε αλάγθε γηα ηξηπιή αληζξνκβσηηθή αγσγή δελ είλαη ζπάληα. Όκσο, ν θίλδπλνο αηκνξξαγίαο αλεζπρεί ηνπο ηαηξνύο ηδηαίηεξα θαζώο δελ ππάξρνπλ κεγάιεο ηπραηνπνηεκέλεο θιηληθέο κειέηεο πάλσ ζε απηό ην δύζθνιν θιηληθό πξόβιεκα. Κλινικέρ ζειπέρ αζθενών με ηπιπλή ανηιθπομβωηική αγωγή Σηελ θαηαγξαθηθή κειέηε GRACE από 800 αζζελείο κε νμύ ζηεθαληαίν ζύλδξνκν θαη ζπλππάξρνπζα έλδεημε γηα θνπκαξηληθή αγσγή (40% θνιπηθή καξκαξπγή) νη 580 εμήιζαλ κε 180


νπαξθαξίλε ζπλ δηπιή αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή θαη νη 220 κε νπαξθαξίλε θαη κνλή αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή.5 Σηελ θαηαγξαθή CRUSADE από 1247 αζζελείο πνπ ήδε ειάκβαλαλ νπαξθαξίλε θαη ππνβιήζεθαλ ζε ηνπνζέηεζε stent, ην 60% εμήιζε κε ηξηπιή αγσγή, ην 31% κε δηπιή αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή ρσξίο νπαξθαξίλε θαη ην 3% κε νπαξθαξίλε θαη αζπηξίλε ρσξίο θινπηδνγξέιε.6 Οη θιηληθέο ζεηξέο πνπ πεξηγξάθνπλ ηελ έθβαζε αζζελώλ κε ηξηπιή αγσγή δελ είλαη πνιιέο θαη κόλν 3 πεξηιακβάλνπλ πεξηζζόηεξνπο από 400 αζζελείο. Γηα παξάδεηγκα ε κειέηε ησλ Ruiz-Nodar θαη ζπλ.7 πεξηέιαβε αλαδξνκηθά 426 αζζελείο κε θνιπηθή καξκαξπγή πνπ ππνβιήζεθαλ ζε ηνπνζέηεζε stent. Καηά ηελ έμνδν 174 αζζελείο(40,8%) έιαβαλ αζπηξίλε θαη θινπηδνγξέιε, θαη 213 (50%) ηξηπιή αγσγή. Η επίπησζε ησλ κεηδόλσλ θαξδηαγγεηαθώλ ζπκβάλησλ ήηαλ 36%, θαη ησλ κεηδόλσλ αηκνξξαγηώλ 12,3%). Σε πνιππαξαγνληηθή αλάιπζε ε κε ρνξήγεζε θνπκαξηληθώλ ζρεηηδόηαλ κε απμεκέλε ζλεηόηεηα θαη ζπρλόηεξε εκθάληζε κεηδόλσλ θαξδηαγγεηαθώλ ζπκβακάησλ. Σε κηα κηθξόηεξε ζεηξά 239 αλάινγσλ αζζελώλ από ηνπο Karjalaien θαη ζπλ.8 κεηαμύ ησλ 4 ζπλδπαζκώλ δειαδή α) νπαξθαξίλε, αζπηξίλε, θινπηδνγξέιε, β) , νπαξθαξίλε, αζπηξίλε, γ) νπαξθαξίλε, θινπηδνγξέιε θαη δ) αζπηξίλε, θινπηδνγξέιε, νη κείδνλεο αηκνξξαγίεο ήηαλ 6,6%, 6,1%, 11,1% θαη 11,8% αληίζηνηρα, ηα ΑΕΕ ήηαλ 2,8 %, 3%, 0%, θαη 8,8%, ε ζξόκβσζε stent 1,9%,15,2%, 0%, θαη 5,9% ελώ ην έκθξαγκα κπνθαξδίνπ 8,5%, 18,2%, 11,1% θαη 5,9%. Φαίλεηαη θαζαξά όηη ε κε ρξήζε νπαξθαξίλεο απμάλεη ηα ΑΕΕ, ελώ ε κε ρξήζε θινπηδνγξέιεο απμάλεη ηελ ζξόκβσζε stent. Κίνδςνορ αιμοππαγίαρ με ηπιπλή αγωγή Η θύξηα αλεζπρία κε ηελ ηξηπιή αληηπεθηηθή αγσγή είλαη ε εκθάληζε αηκνξξαγίαο. Γεληθά, νη κείδνλεο αηκνξξαγίεο θπκαίλνληαη από 2,6 έσο 4,6% ζηηο 30 εκέξεο θαη από 7,4 έσο 10,3% ζηνπο 12 κήλεο θαη πεξίπνπ 21% ησλ αζζελώλ απηώλ ρξεηάδεηαη κεηάγγηζε. Πξόθεηηαη θπξίσο γηα αηκνξξαγίεο από ην γαζηξεληεξηθό ζύζηεκα.9 Ο θίλδπλνο γηα ηελ εκθάληζε κείδνλνο αηκνξξαγίαο ζε αζζελείο κε ηξηπιή αγσγή είλαη 3-5 θνξέο κεγαιύηεξνο από ηνλ θίλδπλν κε δηπιή αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή. Οη θπξηόηεξνη παξάγνληεο θηλδύλνπ είλαη ε ειηθία >65 εηώλ, ην ηζηνξηθό ΑΕΕ, ε πξνεγνύκελε αηκνξξαγία (ελδνθξάληα, πεπηηθό), ε λεθξηθή αλεπάξθεηα, ε αλαηκία, ε πνιπθαξκαθία θαη ε ππέξηαζε. Η επίπησζε κείδνλνο αηκνξξαγίαο θπκαίλεηαη από 1% ζε αζζελείο ρσξίο παξάγνληεο θηλδύλνπ έσο 30% ζε αζζελείο κε 3 ή πεξηζζόηεξνπο παξάγνληεο.10 Έλα εύρξεζην ζύζηεκα ππνινγηζκνύ ηνπ αηκνξξαγηθνύ θηλδύλνπ ζε αζζελείο κε θνιπηθή καξκαξπγή πνπ ιακβάλνπλ θνπκαξηληθά είλαη ην HAS-BLED. Oη παξάκεηξνη πνπ πξνζδί181


δνπλ από 1 βαζκό είλαη: ππέξηαζε, λεθξηθή αλεπάξθεηα, επαηηθή δπζιεηηνπξγία, ΑΕΕ, ηζηνξηθό αηκνξξαγίαο, δπζθνιία ζηελ ξύζκηζε INR, ειηθία >65 εηώλ, ιήςε άιισλ θαξκάθσλ, θαηάρξεζε αιθνόι. Αζζελείο κε HAS-BLED score 0-2 ζεσξνύληαη ρακεινύ αηκνξξαγηθνύ θηλδύλνπ ελώ εθείλνη κε score 3-9 πςεινύ θηλδύλνπ.3 Η εκθάληζε αηκνξξαγίαο ζρεηίδεηαη θαη κε ηελ δηάξθεηα ηεο ρνξήγεζήο ηεο. Επνκέλσο ε βξαρεία ρνξήγεζε γηα έλα κήλα είλαη επηζπκεηή θαη έηζη ε ηνπνζέηεζε απινύ stent αληί DES ζε απηνύο ηνπο αζζελείο πξνηηκάηαη, εθόζνλ κάιηζηα ηα DES απιώο ππεξέρνπλ ζε πνζνζηά επαλαζηέλσζεο αιιά δελ έρνπλ δηαθνξά ζε ζλεηόηεηα ή έκθξαγκα ζε ζύγθξηζε κε ηα BMS. ΢ςζηάζειρ Καζώο δελ ππάξρνπλ ηπραηνπνηεκέλεο θιηληθέο δνθηκέο γηα ην ζέκα απηό νη ζπζηάζεηο αλαπόθεπθηα πξνέξρνληαη από γλώκεο εηδηθώλ θαη ν αθόινπζνο αιγόξηζκνο ιακβάλεη ππ’ όςηλ ηνλ θίλδπλν ζξνκβνεκβνιήο ιόγσ θνιπηθήο καξκαξπγήο, ηνλ αηκνξξαγηθό θίλδπλν, ηνλ ηύπν ηνπ stent θαη ηελ θιηληθή εηθόλα (νμύ ζηεθαληαίν ζύλδξνκν ή ζηαζεξή ζηεθαληαία λόζνο). 3,11,12 1.

Εάλ ν θίλδπλνο ζξνκβνεκβνιήο είλαη κηθξόο (CHA2DS2VASc score 0-1) δελ ρξεηάδεηαη λα δνζεί θνπκαξηληθή αγσγή θαη ε δηπιή αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή είλαη επαξθήο

2.

Εάλ ν θίλδπλνο ζξνκβνεκβνιήο είλαη κεγάινο (CHA2DS2VASc score >1) ε ηξηπιή αγσγή είλαη απαξαίηεηε σο εμήο: i. Σε ρακειό αηκνξξαγηθό θίλδπλν (HAS-BLED 0-2), κε ρξήζε απινύ stent (BMS) ρσξίο νμύ ζηεθαληαίν ζύλδξνκν ζπληζηάηαη ηξηπιή αγσγή γηα 1 κήλα θαη ζηελ ζπλέρεηα θνπκαξηληθή αγσγή ii. Σε ρακειό αηκνξξαγηθό θίλδπλν (HAS-BLED 0-2), κε ρξήζε θαξκαθεπηηθνύ stent (DES) ρσξίο νμύ ζηεθαληαίν ζύλδξνκν ζπληζηάηαη ηξηπιή αγσγή γηα 6 κήλεο, ζηε ζπλέρεηα δηπιή αγσγή κε θνπκαξηληθά θαη θινπηδνγξέιε (ή αζπηξίλε) γηα άιινπο 6 κήλεο θαη ζηε ζπλέρεηα θνπκαξηληθή αγσγή iii. Σε ρακειό αηκνξξαγηθό θίλδπλν (HAS-BLED 0-2), κε ρξήζε είηε απινύ (BMS) είηε θαξκαθεπηηθνύ stent (DES) αιιά ζε νμύ ζηεθαληαίν ζύλδξνκν ζπληζηάηαη ηξηπιή αγσγή γηα 6 κήλεο, ζηελ ζπλέρεηα δηπιή αγσγή κε θνπκαξηληθά θαη θινπηδνγξέιε (ή αζπηξίλε) γηα άιινπο 6 κήλεο θαη ζηε ζπλέρεηα θνπκαξηληθή αγσγή iv. Σε πςειό αηκνξξαγηθό θίλδπλν (HAS-BLED 3-9), κε ρξήζε απινύ stent (BMS) ρσξίο νμύ ζηεθαληαίν ζύλδξνκν ζπληζηάηαη ηξηπιή αγσγή γηα 2-4 εβδνκάδεο θαη ζηε ζπλέρεηα θνπκαξηληθή αγσγή

182


v. Σε πςειό αηκνξξαγηθό θίλδπλν (HAS-BLED 3-9), κε ρξήζε απινύ stent (BMS) αιιά ζε νμύ ζηεθαληαίν ζύλδξνκν ζπληζηάηαη ηξηπιή αγσγή γηα 1 κήλα, ζηελ ζπλέρεηα δηπιή αγσγή κε θνπκαξηληθά θαη θινπηδνγξέιε (ή αζπηξίλε) γηα άιινπο 6-12 κήλεο θαη ζηελ ζπλέρεηα θνπκαξηληθή αγσγή vi. Σε πςειό αηκνξξαγηθό θίλδπλν (HAS-BLED 3-9) ε ρξεζηκνπνίεζε DES πξέπεη λα απνθεύγεηαη Οι ζσζηάζεις ασηές απεικονίζονηαι ζηην εικόνα 1. Σηηο παξαπάλσ πξνηάζεηο, γηα ηελ ειαρηζηνπνίεζε ηνπ αηκνξξαγηθνύ θηλδύλνπ θαηά ηελ δηάξθεηα ηεο ηξηπιήο αγσγήο ζπληζηάηαη ε ρξήζε γαζηξνπξνζηαζίαο, ν ζπρλόο έιεγρνο θαη ε δηαηήξεζε ηνπ INR ζε όξηα 2,0-2,5, θαη ε ρξήζε κηθξώλ δόζεσλ ηόζν αζπηξίλεο (100 mg) όζν θαη θινπηδνγξέιεο (75 mg). Επίζεο γηα ηελ ειαρηζηνπνίεζε ηνπ θηλδύλνπ όςηκεο ζξόκβσζεο ελόο DES, ε ζπλέρηζε ελόο αληηαηκνπεηαιηθνύ ζε ζπλδπαζκό κε ηα θνπκαξηληθά θαη πέξαλ ησλ 12 κελώλ δελ απνθιείεηαη αξθεί ν αηκνξξαγηθόο θίλδπλνο λα εθηηκάηαη σο κέηξηνο ή κηθξόο. Τέινο, ππελζπκίδεηαη όηη ππάξρνπλ δηαθνξέο αλάκεζα ζε δηάθνξα είδε DES θαζώο ε ελδνζειηνπνίεζε αξγεί πεξηζζόηεξν ζηα paclitaxel DES ζε ζρέζε κε ηα sirolimus DES γεγνλόο πνπ κπνξεί λα ηξνπνπνηήζεη ηελ δηάξθεηα ηεο απνιύησο απαξαίηεηεο ηξηπιήο αληηζξνκβσηηθήο αγσγήο. Τα λεόηεξα αληηζξνκβηληθά θάξκαθα (αλαζηνιείο ζξνκβίλεο, αλαζηνιείο παξάγνληα Xa) θαζώο θαη νη εμειίμεηο ηεο επεκβαηηθήο θαξδηνινγίαο κε βηναπνξξνθήζηκα πιηθά ελδερνκΈλσο ζα πξνζζέζνπλ λέα ζηνηρεία ζην ζέκα ηεο αληηκεηώπηζεο αζζελώλ κε θνιπηθή καξκαξπγή πνπ ππνβάιινληαη ζε ηνπνζέηεζε ελδνζηεθαληαίνπ stent.

183


ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Task Force for Percutaneous Coronary Interventions of the European Society of Cardiology. Guidelines for percutaneous coronary interventions. Eur Heart J. 2005; 29: 804-847 2. Rubboli A, Milandri M, Castelvetri C, et al. Metaanalysis of trials comparing oral anticoagulation and aspirin versus dual antiplatelet therapy after coronary stenting. Clues for the management of patients with an indication for long-term anticoagulation undergoing coronary stenting. Cardiology. 2005; 104: 101-106. 3. The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology. Guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J 2010; 31: 2369-2429 4. Connoly S, Pogue J, Hart R, et al. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with irbersartan for prevention of Vascular events (ACTIVE-W): a randomised controlled trial. Lancet. 2006; 367: 1903-1912. 5. Ngyen MC, Lim YL, Walton A, et al. Combining warfarin and antiplatelet therapy after coronary stenting in the Global Registry of Acute coronary Events: is it safe and effective to use just one antiplatelet agent? Eur Heart J. 2007; 28: 1717-1722. 6. Wang TY, Robinson LA, Ou FS, et al. Discharge antithrombotic strategies among patients with acute coronary syndrome previously on warfarin anticoagulation: physician practice in the CRUSADE registry. Am Heart J. 2008; 155: 361-368. 7. Ruiz-Nodar JM, Marvn F, Hurtado JA, et al. Anticoagulant and antiplatelet therapy use in 426 patients with atrial fibrillation undergoing percutaneous coronary intervention and stent implantation implications for bleeding risk and prognosis. J Am Coll Cardiol. 2008; 51: 818-825. 8. Karjalainen PP, Porela P, Ylitalo A, et al. Safety and efficacy of combined antiplatelet-warfarin therapy after coronary stenting. Eur Heart J. 2007; 28: 726-732. 9. Holmes D, JR, Kereiakes D, Kleiman N, Moliterno D, Patti G, Grines C. Combining Antiplatelet and Anticoagulant Therapies. J Am Coll Cardiol. 2009; 54: 95-109. 10. Landefeld CS, Goldman L. Major bleeding in outpatients treated with warfarin: incidence and prediction by factors known at the start of outpatient therapy. Am J Med. 1989; 87: 144-152 11. Pipilis A, Lazaros G, Tsakonas G, Stefanadis C. Triple antithrombotic therapy with aspirin, a thienopyridine derivative plus oral anticoagulation in patients with atrial fibrillation undergoing coronary stenting. Hellenic J Cardiol 2010; 51: 331-337 12. Lip G, Huber K, Andreotti F et al. Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary intervention/stenting. Consensus document of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis endorsed by the European Heart Rhythm Association (EHRA) and the European Association of Percutaneous Coronary Interventions (EAPCI). Thromb Haemost 2010; 103: 13-28

184


Δικόνα 1.Σπληζηώκελε αληηζξνκβσηηθή αγσγή θαη δηάξθεηα ζεξαπείαο αλάινγα κε ηνλ θίλδπλν αηκνξξαγίαο, ην είδνο ηνπ stent θαη ηελ θιηληθή εηθόλα (W=νπαξθαξίλε, C=θινπηδνγξέιε, A=αζπηξίλε, DES=θαξκαθνεθιύνλ stent, BMS=απιό stent, ACS=νμύ ζηεθαληαίν ζύλδξνκν).

185


Ανηαγωνιζηέρ ηων αιμοπεηαλιακών ςποδοσέων ηηρ θπομβίνηρ. Θα έσοςν θέζη ζηη νεώηεπη ανηιαιμοπεηαλιακή θαπμακολογία; Κωνζηανηίνορ X. Τέλληρ Αλέξανδπορ Γ. Τζελέπηρ Εργαζηήριο Βιοτημείας, Τμήμα Χημείας, Πανεπιζηήμιο Ιωαννίνων, 45110 Ιωάννινα Διζαγωγή Τα αληηαηκνπεηαιηθά θάξκαθα πνπ ρνξεγνύληαη από ην ζηόκα ζηελ θαζεκεξηλή θιηληθή πξάμε, είλαη νη αλαζηνιείο ηεο ελεξγνπνίεζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ από ην ζξνκβνμάλην Α2 (TXA2) (αζπηξίλε) θαη από ηε δηθσζζθνξηθή αδελνζίλε (ADP) (αληαγσληζηέο ηνπ ππνδνρέα P2Y12, θινπηδνγξέιε, πξαζνπγξέιε, ηηθαγθξειόξε). Παξά

ηελ

αληηαηκνπεηαιηθή

αγσγή

πνπ

αθνινπζείηαη

ζήκεξα

κε

αζπηξίλε,

ζεηελνππξηδίλεο θαη ηηθαγθξειόξε, νη αζζελείο ζπλερίδνπλ λα εκθαλίδνπλ ηζραηκηθά επεηζόδηα ηα νπνία νθείινληαη ζηελ ελεξγνπνίεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ δηακέζνπ άιισλ αηκνπεηαιηαθώλ ππνδνρεώλ όπσο είλαη νη ππνδνρείο ηεο ζξνκβίλεο PARs (protease-activated receptors). Επίζεο, ε ρνξήγεζε αζπηξίλεο θαη αληαγσληζηώλ ηνπ P2Y12 ζρεηίδεηαη κε απμεκέλν αηκνξξαγηθό θίλδπλν, θαζώο κεηώλεη ηελ ηθαλόηεηα ησλ αηκνπεηαιίσλ λα ζπκβάινπλ ζηνπο θπζηνινγηθνύο κεραληζκνύο αηκόζηαζεο. Οη αληαγσληζηέο ησλ ππνδνρέσλ ηεο ζξνκβίλεο PARs θαη εηδηθόηεξα ηνπ PAR-1, απνηεινύλ κηα πνιιά ππνζρόκελε λέα θαηεγνξία θαξκάθσλ γηα ηε βειηίσζε ηεο ζεξαπείαο ηεο αζεξνζξνκβσηηθήο λόζνπ. Σην θεθάιαην απηό παξαζέηνληαη κε ζπληνκία ηα λεώηεξα δεδνκέλα ζρεηηθά κε ηνπο PARs θαη ηνπ εθιεθηηθνύο αληαγσληζηέο ηνπο.

186


Εικόνα 1. Η ενεργοποίηζη ηων αιμοπεηαλίων από ηη θρομβίνη διαμέζοσ ηων σποδοτέων PARs. Εκηός από ηην ενεργοποίηζη ηων PARs, η θρομβίνη ενεργοποιεί ηο ζτημαηιζμό ηοσ ινώδοσς καθώς και ηην πρωηεΐνη C η οποία έτει ανηιθλεγμονώδεις δράζεις. Η ενεπγοποίηζη ηων αιμοπεηαλίων από ηη θπομβίνη Η ζξνκβίλε είλαη κηα ζεξηλν-πξσηεάζε ε νπνία ζπκβάιιεη θαζνξηζηηθά ζην κεραληζκό ηεο πήμεο ηνπ αίκαηνο θαη επίζεο απνηειεί έλαλ από ηνπο ηζρπξόηεξνπο αγσληζηέο ησλ αηκνπεηαιίσλ. Η ζξνκβίλε ελεξγνπνηεί ηα αηκνπεηάιηα ex-vivo ηαρύηαηα θαη ζε πνιύ κηθξόηεξεο ζπγθεληξώζεηο ηεο ηάμεσο ησλ nM ζε ζρέζε κε ηνπο άιινπο ελεξγνπνηεηέο, όπσο ην ADP, ην νπνίν ελεξγνπνηεί ηε ζπζζώξεπζε ησλ αηκνπεηαιίσλ ζε ζπγθεληξώζεηο ηεο ηάμεσο ησλ κΜ [1-3]. Η ελεξγνπνίεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ από ηε ζξνκβίλε γίλεηαη κε ηελ πξόζδεζή ηεο ζηνπο εηδηθνύο κεκβξαληθνύο ππνδνρείο ηεο PARs. Σηνλ άλζξσπν ππάξρνπλ 4 κέιε ηεο νηθνγέλεηαο ππνδνρέσλ PARs από ηνπο νπνίνπο νη PAR-1, PAR-3 θαη PAR-4 ελεξγνπνηνύληαη από ηε ζξνκβίλε ελώ ν PAR-2 από ηελ ηξπςίλε θαη ζπγγελείο κε απηή (trypsin-like) πξσηεάζεο [4,5]. Η ελεξγνπνίεζε ησλ αλζξώπηλσλ αηκνπεηαιίσλ από ηε ζξνκβίλε γίλεηαη δηακέζνπ ησλ ππνδνρέσλ PAR-1 θαη PAR-4 (Εηθόλα 1) [4,5]. Ο PAR-1 είλαη ν θύξηνο ππνδνρέαο ηεο ζξνκβίλεο ζηα αλζξώπηλα αηκνπεηάιηα θαη κεζνιαβεί ζηελ ελεξγνπνίεζε ησλ

187


αηκνπεηαιίσλ ζε πνιύ κηθξόηεξεο ζπγθεληξώζεηο ζξνκβίλεο ζε ζρέζε κε απηέο πνπ απαηηνύληαη γηα ηελ ελεξγνπνίεζε δηακέζνπ ηνπ PAR-4 [5,6]. Έλαο ηδηαίηεξνο κεραληζκόο ζύλδεζεο ηνπ πξνζδέκαηνο έρεη πεξηγξαθεί γηα ηελ ελεξγνπνίεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ κέζσ ησλ ππνδνρέσλ PARs [7]. Τν θαηαιπηηθό θέληξν ηεο ζξνκβίλεο, πνπ αλαγλσξίδεη θαη ην ηλσδνγόλν, ζπλδέεηαη κε ην εμσθπηηάξην ακηλνηειηθό ηκήκα ηνπ PAR-1 (πνπ κνηάδεη δνκηθά κε ηελ ηξνπδίλε) ζηελ επηθάλεηα ησλ αηκνπεηαιίσλ, δηαζπά ηνλ ππνδνρέα κεηαμύ αξγηλίλεο-41 θαη ζεξίλεο-42, αθαηξεί ην ακηλνηειηθό θαηάινηπν, θαη δεκηνπξγεί έλα λέν πξσηνλησκέλν ακηλνηειηθό άθξν κε αιιεινπρία ακηλνμέσλ S42FLLRN (ζεξίλε-θαηλπιαιαλίλε-ιεπθίλε-ιεπθίλε-αξγηλίλε-αζπαξαγίλε). Απηή ε λέα εθηεζεηκέλε ακηλνηειηθή αιιεινπρία ηνπ ππνδνρέα PAR-1 δεζκεύεηαη ζηε ζπλέρεηα ελδνκνξηαθά ζε άιιν ηκήκα ηνπ ππνδνρέα νδεγώληαο ζηελ ελεξγνπνίεζή ηνπ (απηνθαηαιπόκελε ελεξγνπνίεζε) (Εηθόλα 2) [7]. Η αιιεινπρία ηνπ εμσθπηηάξηνπ ακηλνηειηθνύ άθξνπ ηνπ PAR-1, πνπ κνηάδεη δνκηθά κε ηελ ηξνπδίλε, είλαη ζεκαληηθή γηα ηε δηάζπαζε ηνπ ππνδνρέα ζε ρακειέο ζπγθεληξώζεηο ζξνκβίλεο θαη είλαη παξνύζα ζηνπο PAR-1 θαη PAR-3 [8]. Ο PAR-4 ζηεξείηαη ηελ αιιεινπρία απηή θαη σο εθ ηνύηνπ απαηηεί γηα ελεξγνπνίεζε πνιύ κεγαιύηεξεο ζπγθεληξώζεηο ζξνκβίλεο [8,9]. Ο PAR-2 επίζεο ζηεξείηαη ηελ αιιεινπρία αλάινγε ηεο ηξνπδίλεο θαη ζπλεπώο δελ κπνξεί λα δηαζπαζζεί από ηε ζξνκβίλε [10]. Εθηόο από ηνπο PARs, ε ζξνκβίλε δεζκεύεηαη επίζεο ζηελ αηκνπεηαιηαθή γιπθνπξσηεΐλε GPIbα. Η GPIbα δξα σο ζπκπαξάγνληαο πνπ ζπγθξαηεί ηε ζξνκβίλε ζηελ επηθάλεηα ησλ αηκνπεηαιίσλ θαη ππνζηεξίδεη ηε δηάζπαζε ησλ PARs από ηεο ζξνκβίλε [11].

cleavage site

hirudin-like binding site

tethered ligand Εικόνα 2. Η ενεργοποίηζη ηοσ PAR-1 από ηη θρομβίνη.

188


Η δηάζπαζε ηνπ PAR-1 από ηε ζξνκβίλε θαη ε επαθνινπζνύζα απηελεξγνπνίεζή ηνπ, έρεη σο απνηέιεζκα ηελ ελεξγνπνίεζε ησλ εηεξνηξηκεξώλ G πξσηετλώλ ησλ νηθνγελεηώλ Gα 12/13, Gαq θαη Gαi/z νη νπνίεο δηακεζνιαβνύλ ηε ζύλδεζε ηνπ PAR-1 κε δηάθνξεο ελδνθπηηάξηεο ζεκαηνδνηηθέο πνξείεο νη νπνίεο ελεξγνπνηνύληαη νδεγώληαο ζε πνηθίιεο ελδνθπηηάξηεο κεηαβνιέο πνπ απνηεινύλ ηηο θαηλνηππηθέο επηδξάζεηο ηεο ζξνκβίλεο ζηα αηκνπεηάιηα (Εηθόλα 3). Σε απηέο πεξηιακβάλνληαη ε παξαγσγή ηνπ TXA2, ε έθθξηζε ηνπ ADP, ηεο ζεξνηνλίλεο θαη ηεο επηλεθξίλεο, ε έθθξηζε θαη κεκβξαληθή έθθξαζε ηεο P-ζειεθηίλεο θαη ηνπ CD40L, ε ελεξγνπνίεζε θαη αιιαγή δηακόξθσζεο ηνπ ππνδνρέα-ηληεγθξίλε αIIbβ3 θαη ε ζπζζώξεπζε ησλ αηκνπεηαιίσλ [12]. Η ελεξγνπνίεζε ηνπ PAR-1 δηεγείξεη επίζεο ηελ πξνπεθηηθή ελεξγόηεηα ησλ αηκνπεηαιίσλ νδεγώληαο ζε απμεκέλε έθθξηζε ζξνκβίλεο [13], θαη ζπλεπώο ζε αύμεζε ηνπ ξπζκνύ ζρεκαηηζκνύ ηνπ ηλώδνπο από ην ηλσδνγόλν [14]. Η κεηαγσγή ζήκαηνο κεηά ηελ ελεξγνπνίεζε ηνπ PAR-4 γίλεηαη όπσο θαη γηα ηνλ PAR-1, δηακέζνπ ησλ Gαq θαη Gα12/13 [12], σζηόζν, ζε αληίζεζε κε ηνλ PAR-1, ζηελ ελεξγνπνίεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ δηακέζνπ ηνπ PAR-4 δελ ζπκκεηέρεη ε Gαi [15]. Ο PAR-4 ελεξγνπνηείηαη θαη απελεξγνπνηείηαη κε βξαδύηεξνπο ξπζκνύο ελώ θαίλεηαη όηη ππάξρεη έλαο κεραληζκόο ξύζκηζεο ηεο ελεξγόηεηαο ηνπ PAR-1 θαη ηνπ PAR-4 κε ζθνπό ηνλ έιεγρν ηεο ιεηηνπξγίαο ησλ αηκνπεηαιίσλ [16]. Έλα παξάδεηγκα ηέηνηνπ ξπζκηζηηθνύ κεραληζκνύ είλαη ε έθθξηζε ηνπ αγγεηαθνύ ελδνζειηαθνύ απμεηηθνύ παξάγνληα, πνπ πξνθαιείηαη από ηελ ελεξγνπνίεζε ηνπ PAR-1 ελώ ε ελεξγνπνίεζε ηνπ PAR-4 πξνθαιεί έθθξηζε ηεο ελδνζηαηίλεο [17]. Είλαη γλσζηό όηη νη πνξείεο ζεκαηνδόηεζεο δηακέζνπ ησλ ππνδνρέσλ P2Y12 (ππνδνρέαο ηνπ ADP) θαη PAR-1 ζπλδπάδνληαη θαη αιιειεπηδξνύλ σο πξνο ηελ ελεξγνπνίεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ. Η ηζρπξή ελεξγνπνίεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ απαηηεί ζπλελεξγνπνίεζε ησλ ππνδνρέσλ πνπ ζπλδένληαη κε ηηο G πξσηεΐλεο Gαq θαη Gαi [18,19]. Σε αληίζεζε κε ην ADP, ην νπνίν ελεξγνπνηεί άκεζα ηελ ελδνθπηηάξηα ζεκαηνδόηεζε δηακέζνπ ησλ Gαi (ππνδνρέαο P2Y12) θαη Gαq (ππνδνρέαο P2Y1) [12], ε ζξνκβίλε δελ κπνξεί λα ελεξγνπνηήζεη άκεζα ηηο δύν απηέο ζεκαηνδνηηθέο πνξείεο. Έηζη, παξάιιεια κε ηελ άκεζε ελεξγνπνίεζε ηεο ζεκαηνδνηηθήο πνξείαο Gαq δηακέζνπ ησλ ππνδνρέσλ PAR-1 θαη PAR-4, ε ζξνκβίλε πξνθαιεί ηελ έθθξηζε ηνπ ADP ην νπνίν ζπλδεόκελν ζηνλ ππνδνρέα P2Y12 ελεξγνπνηεί ηε ζεκαηνδνηηθή πνξεία δηακέζνπ ηεο Gαi [12,19]. Η ζεκαηνδόηεζε δηακέζνπ ηεο Gαi αλαζηέιιεη ηελ αδελπιηθή θπθιάζε, κεηώλνληαο έηζη ηε ζπγθέληξσζε ηνπ c-AMP, ην νπνίν είλαη έλαο αλαζηνιέαο ηεο ελεξγνπνίεζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ (Εηθόλα 3) [12,20]. Σπλεπώο ε ζπζζώξεπζε ησλ αηκνπεηαιίσλ από ηε 189


ζξνκβίλε εμαξηάηαη κεξηθώο από ην εθθξηλόκελν ADP ην νπνίν ζα ελεξγνπνηήζεη ηε ζεκαηνδνηηθή πνξεία Gai δηακέζνπ ηνπ ππνδνρέα P2Y12 [12,18,20].

Εικόνα 3. Ενδοκσηηάριες πορείες μεηαγωγής ζήμαηος από ηην ενεργοποίηζη ηοσ σποδοτέα PAR-1 ηων αιμοπεηαλίων από ηη θρομβίνη καθώς και οι θαινοησπικές ηοσς επιδράζεις ζηα αιμοπεηάλια Με βάζε ηα παξαπάλσ δεδνκέλα, ηζρπξή αλαζηνιή ηεο ελεξγνπνίεζεο θαη ζπζζώξεπζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ κπνξεί λα πξνθιεζεί από ηε ζπλδπαζκέλε αλαζηνιή ηεο ελεξγνπνίεζεο ηνπ PAR-1 από ηε ζξνκβίλε θαη ηνπ P2Y12 από ην ADP [21]. Η αλαζηνιή κέζσ ηνπ P2Y12 έρεη απνδεηρζεί όηη είλαη πην απνηειεζκαηηθή ζε ρακειέο (θπζηνινγηθέο) ζπγθεληξώζεηο ζξνκβίλεο πνπ επαξθνύλ γηα λα δηαζπάζνπλ ηνλ PAR-1 θαη λα επάγνπλ ηελ απειεπζέξσζε ηνπ ADP αθήλνληαο αλέπαθν ην PAR-4 [20]. Είλαη ζεκαληηθό λα αλαθεξζεί όηη ε ζπλδπαζηηθή αλαζηνιή ηεο ελεξγνπνίεζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ επηηπγράλεηαη κε πνιύ ρακειόηεξε δόζε αλαζηνιέα ηεο ζξνκβίλεο θαη ηνπ P2Y12 ζε ζύγθξηζε κε ηηο δόζεηο ησλ αλαζηνιέσλ πνπ απαηηνύληαη γηα λα επηθέξνπλ κεκνλσκέλα ην ίδην απνηέιεζκα [21].

190


Η αναζηολή ηος ςποδοσέα ηηρ θπομβίνηρ PAR-1 ωρ μια νέα θεπαπεςηική πποζέγγιζη για ηην αθηποθπομβωηική νόζο Σε αληίζεζε κε ηηο πνξείεο ελεξγνπνίεζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ κε ADP θαη TXA2 πνπ είλαη δσηηθήο ζεκαζίαο ηόζν γηα ηε δηαηήξεζε ησλ θπζηνινγηθώλ επηπέδσλ αηκόζηαζεο όζν θαη γηα ηελ παζνινγηθή ζξόκβσζε, ε ελεξγνπνίεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ δηακέζνπ ηνπ PAR-1 ζπκβάιιεη κόλν ζηελ παζνινγηθή αλάπηπμε ηεο ζξόκβσζεο (δεκηνπξγία πινύζηνπ ζε αηκνπεηάιηα απνθξαθηηθνύ ζξόκβνπ), αιιά δελ είλαη απαξαίηεηε γηα ηε δηαηήξεζε ησλ θπζηνινγηθώλ επηπέδσλ αηκόζηαζεο. Οη παξαηεξήζεηο από δηάθνξεο πξν-θιηληθέο κειέηεο έρνπλ απνδείμεη όηη ε δηάζπαζε ηνπ ηλσδνγόλνπ πξνο ηλώδεο από ηε ζξνκβίλε είλαη πεξηζζόηεξν ζεκαληηθή γηα ηε θπζηνινγηθή αηκόζηαζε από όηη ε ελεξγνπνίεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ κε ζξνκβίλε δηακέζνπ ηνπ PAR-1 [1]. Σε ζπλάθεηα κε ηα παξαπάλσ βξίζθνληαη ηα απνηειέζκαηα πξν-θιηληθώλ κειεηώλ ζε πεηξακαηόδσα (ηλδηθά ρνηξίδηα) ζηα νπνία αλαζηνιή ηνπ PAR-1 κε ηνλ εθιεθηηθό αληαγσληζηή ηνπ, ηνλ FR171113, κεηώλεη ηε ζπζζώξεπζε ησλ αηκνπεηαιίσλ από ηε ζξνκβίλε ρσξίο λα επεξεάδεη ηνπο παξάγνληεο πήμεο θαη ρσξίο λα πξνθαιεί παξαηεηακέλε αηκνξξαγία [22]. Επηπιένλ, ε αλαζηνιή ηνπ PAR-1 από ην FR171113 δελ αλαζηέιιεη ηε ζπζζώξεπζε ησλ αηκνπεηαιίσλ από ην ADP ή ην θνιιαγόλν, γεγνλόο πνπ ππνδειώλεη όηη ε αλαζηνιή ηνπ PAR-1 δελ επεξεάδεη ηα ζεκαηνδνηηθά κνλνπάηηα ελεξγνπνίεζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ πνπ είλαη απαξαίηεηα γηα ηε θπζηνινγηθή ιεηηνπξγία ηνπ κεραληζκνύ αηκόζηαζεο. Σε άιιεο κειέηεο, ε ρνξήγεζε ηνπ αλαηαγσληζηή ηνπ PAR-1, RWJ-58259, ή ε ρξήζε αληηζσκάησλ έλαληη ηνπ PAR-1 ζε ζειαζηηθά (όρη ζηνλ άλζξσπν) κείσζε ηε ζξόκβσζε πνπ πξνθαιείηαη από αγγεηαθή βιάβε ελώ δελ επεξέαζε ηνπο θπζηνινγηθνύο κεραληζκνύο αηκόζηαζεο πνπ εμαξηώληαη από ηελ ελεξγνπνίεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ, όπσο είλαη ν ρξόλνο κεξηθήο ζξνκβνπιαζηίλεο θαη ν ρξόλνο πξνζξνκβίλεο. Επίζεο δελ επεξεάζηεθαλ δηάθνξεο αηκαηνινγηθέο παξάκεηξνη, όπσο ν αξηζκόο εξπζξνθπηηάξσλ, ιεπθνθπηηάξσλ θαη αηκνπεηαιίσλ θαζώο θαη ν αηκαηνθξίηεο [23,24]. Ανηαγωνιζηέρ ηος ςποδοσέα ηηρ θπομβίνηρ PAR-1 ςπό κλινική διεπεύνηζη Δύν αληαγσληζηέο ηνπ ππνδνρέα ηεο ζξνκβίλεο PAR-1 βξίζθνληαη ζήκεξα ζην ζηάδην ησλ θιηληθώλ κειεηώλ κε ζηόρν ηελ αμηνιόγεζε ηεο απνηειεζκαηηθόηεηαο θαη ηελ αζθάιεηαο ηεο ρνξήγεζήο ηνπο ζε αζζελείο κε θαξδηαγγεηαθή λόζν. Οη αληαγσληζηέο απηνί είλαη ην SCH 530348 κε ηελ νλνκαζία Vorapaxar θαη ην E-5555 κε ηελ νλνκαζία Atopaxar (Εηθόλα 4) [25,26].

191


Α

Β

Εικόνα 4. Α. Χημικές δομές ηων ανηαγωνιζηών ηοσ PAR-1, Vorapaxar (SCH 530348) και Atopaxar (E-5555). Β. Σύνδεζη ηων ανηαγωνιζηών Vorapaxar και Atopaxar ζηον σποδοτέα PAR-1 ηων αιμοπεηαλίων

192


Vorapaxar (SCH 530348) Είλαη έλαο ηζρπξόο εθιεθηηθόο αληηζηξεπηόο αληαγσληζηήο ηνπ ππνδνρέα PAR-1 πνπ ρνξεγείηαη από ην ζηόκα (Εηθόλα 4) [27]. Τν vorapaxar αλαζηέιιεη θαηά δνζνεμαξηώκελν ηξόπν ηε ζπζζώξεπζε ησλ αηκνπεηαιίσλ πνπ πξνθαιείηαη από ην πεπηίδην αγσληζηή ηνπ ππνδνρέα ηεο ζξνκβίλεο (TRAP), αιιά δελ επεξεάδεη ηε ζπζζώξεπζε ησλ αηκνπεηαιίσλ πνπ πξνθαιείηαη από ην ADP, ην αξαρηδνληθό νμύ ή ην θνιιαγόλν [12]. Σε πξν-θιηληθέο κειέηεο, ε ρνξήγεζε vorapaxar δελ είρε θακία ζεκαληηθή επίδξαζε ζηνπο κεραληζκνύο πήμεο θαη ηλσδόιπζεο [25,28]. Η θιηληθή κειέηε θάζεο 2 TRA-PCI (Thrombin Receptor AntagonistPercutaneous Coronary Intervention) έδεημε όηη ε αλαζηνιή ηνπ PAR-1 κε vorapaxar ην νπνίν ζπγρνξεγήζεθε γηα 60 εκέξεο κε αζπηξίλε θαη θινπηδνγξέιε θαζώο θαη κε επαξίλε ή κπηβαιηξνπδίλε ζε πεξηζζόηεξνπο από 1030 πνπ ππνβιήζεθαλ ζε κε επείγνπζα PCI, δελ αύμεζε ηηο TIMI κείδνλεο / ειάζζνλεο αηκνξξαγίεο [29]. Παξάιιεια, ζηελ νκάδα ησλ αζζελώλ πνπ έιαβαλ vorapaxar παξαηεξήζεθε κηα κε ζεκαληηθή ηάζε γηα κείσζε ησλ ζαλαηεθόξσλ ζπκβάλησλ θαζώο θαη ησλ κεηδόλσλ αλεπηζύκεησλ θαξδηαγγεηαθώλ ζπκβάλησλ (MACEs) (θπξίσο έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ, MI) [30]. Επηπξόζζεηα δελ παξαηεξήζεθε απμεκέλνο αηκνξξαγηθόο θίλδπλνο ζηνπο αζζελείο πνπ έιαβαλ vorapaxar θαη ππνβιήζεθαλ ζε ανξηνζηεθαληαία παξάθακςε (CABG) [29]. Μηα κειέηε θάζεο 2 ζε Ιάπσλεο αζζελείο κε NSTE ACS πνπ ππνβιήζεθαλ ζε PCI έδεημε παξόκνηα πνζνζηά TIMI κεηδόλσλ / ειαζζόλσλ αηκνξξαγηώλ, ηόζν ζηελ νκάδα ησλ αζζελώλ πνπ έιαβαλ vorapaxar παξάιιεια κε ηε ζπκβαηηθή αληηζξνκβσηηθή αγσγή όζν θαη ζηελ νκάδα ησλ αζζελώλ πνπ έιαβαλ κόλν ηε ζπκβαηηθή αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή [31]. Επίζεο παξαηεξήζεθε κηα ζεκαληηθή κείσζε ηνπ πνζνζηνύ ησλ κε ζαλαηεθόξσλ εκθξαγκάησλ ηνπ κπνθαξδίνπ ζηνπο αζζελείο πνπ έιαβαλ vorapaxar [31]. Σήκεξα δύν θιηληθέο κειέηεο θάζεο 3 βξίζθνληαη ζε εμέιημε πξνθεηκέλνπ λα αμηνινγήζνπλ ηελ απνηειεζκαηηθόηεηα θαη ηελ αζθάιεηα ηνπ vorapaxar ζε αζζελείο κε αζεξνζξνκβσηηθή λόζν. Η κειέηε TRA-CER (The Thrombin Receptor Antagonist for Clinical Event Reduction in Acute Coronary Syndrome), ζα αμηνινγήζεη ηελ απνηειεζκαηηθόηεηα ηεο ρνξήγεζεο vorapaxar ζε ζπλδπαζκό κε ζπκβαηηθή αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή ζε αζζελείο κε NSTE ACS σο πξνο ηελ πξόιεςε ηνπ θαξδηαγγεηαθνύ ζαλάηνπ, ηνπ ΜΙ, ηνπ αγγεηαθνύ εγθεθαιηθνύ επεηζνδίνπ, ησλ πεξηζηαηηθώλ κε επαλαιακβαλόκελα ηζραηκηθά επεηζνδίσλ πνπ ρξεηάδνληαη λνζνθνκεηαθή πεξίζαιςε, θαζώο θαη ησλ πεξηζηαηηθώλ πνπ ρξεηάδνληαη επείγνπζα ζηεθαληαία επαλαγγείσζε [32]. Η κειέηε TRA-CER έρεη νινθιεξώζεη ηε ζηξαηνιόγεζε πεξίπνπ 13.000 αζζελώλ θαη ηα απνηειέζκαηά ηεο αλακέλνληαη λα παξνπζηαζηνύλ ζηα ηέιε ηνπ 2011. Η δεύηεξε θάζεο 3 θιηληθή κειέηε πνπ βξίζθεηαη ζε εμέιημε είλαη ε 193


κειέηε TRA-2P-TIMI 50 (Thrombin-Receptor Antagonist in Secondary Prevention of Atherothrombotic Ischemic Events) ε νπνία ζα αμηνινγήζεη ηελ απνηειεζκαηηθόηεηα θαη ηελ αζθάιεηα ηεο ρνξήγεζεο ηνπ vorapaxar ζε ζπλδπαζκό κε ζπκβαηηθή αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή ζηε δεπηεξνγελή πξόιεςε θαξδηαγγεηαθνύ ζαλάηνπ, ΜΙ, αγγεηαθνύ εγθεθαιηθνύ επεηζνδίνπ, θαη επείγνπζαο ζηεθαληαίαο επαλαγγείσζεο ζε αζζελείο κε πξνεγνύκελν έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ (MI), αγγεηαθό εγθεθαιηθό επεηζόδην, ή πεξηθεξηθή αξηεξηαθή λόζν (PAD) [33]. Θα πξέπεη λα ηνληζηεί όηη ε ρνξήγεζε vorapaxar έρεη δηαθνπεί ζε αζζελείο πνπ εκθάληζαλ αγγεηαθό εγθεθαιηθό επεηζόδην πξηλ ηελ έληαμε ή θαηά ηε δηάξθεηα ηεο κειέηεο, εμαηηίαο ηεο αύμεζεο ηεο ελδνθξαληαθήο αηκνξξαγίαο ζε αζζελείο κε ηζηνξηθό αγγεηαθνύ εγθεθαιηθνύ επεηζνδίνπ. Έηζη ε κειέηε TRA-2P-TIMI 50 ζπλερίδεηαη γηα ηελ εθηίκεζε ηεο θιηληθήο απνηειεζκαηηθόηεηαο ηνπ θαξκάθνπ κόλν ζε αζζελείο κε πξνεγνύκελν ΜΙ ή PAD. Atopaxar (Ε5555) Είλαη έλαο ηζρπξόο εθιεθηηθόο, αληηζηξεπηόο αληαγσληζηήο ηνπ ππνδνρέα PAR-1 πνπ ρνξεγείηαη από ην ζηόκα (Εηθόλα 4) [30]. Τν atopaxar εκθαλίδεη ηζρπξή αλαζηαιηηθή δξάζε ζηελ ελεξγνπνίεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ από ην TRAP, ex-vivo, ελώ επεξεάδεη ειάρηζηα ηελ ελεξγνπνίεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ πνπ πξνθαιείηαη από άιινπο αγσληζηέο όπσο είλαη ην ADP ή ην θνιιαγόλν [34]. Σηελ θιηληθή κειέηε θάζεο 2, J-LANCELOT, αμηνινγήζεθε ε αζθάιεηα θαη ε απνηειεζκαηηθόηεηα ηνπ atopaxar έλαληη εηθνληθνύ θαξκάθνπ ζε αζζελείο κε ACS ή κε πςεινύ θηλδύλνπ CAD [35]. Τν atopaxar ρνξεγήζεθε ζε ζπλδπαζκό κε ηελ θαζηεξσκέλε ζεξαπεία πνπ ρνξεγείηαη ζηνπο αζζελείο απηνύο. Δελ παξαηεξήζεθαλ δηαθνξέο σο πξνο ηηο TIMI κείδνλεο / ειάζζνλεο αηκνξξαγίεο θαζώο θαη σο πξνο ηηο ειάζζνλεο αηκνξξαγίεο πνπ ρξεηάζηεθαλ ζεξαπεπηηθή αληηκεηώπηζε, κεηαμύ ησλ αζζελώλ πνπ έιαβαλ atopaxar θαη απηώλ πνπ έιαβαλ εηθνληθό θάξκαθν [35]. Αλ θαη δελ παξαηεξήζεθαλ ζεκαληηθέο δηαθνξέο σο πξνο ηα MACEs κεηαμύ ησλ δύν νκάδσλ αζζελώλ, νη αζζελείο πνπ έιαβαλ atopaxar εκθάληζαλ ιηγόηεξα ζπκβάληα ζε ζρέζε κε απηνύο πνπ έιαβαλ εηθνληθό θάξκαθν (ACS: 5.0% vs 6.6% κε εηθνληθό θάξκαθν, p = 0.73 θαη CAD: 1.0% έλαληη 4.5% κε εηθνληθό θάξκαθν, p = 0.066) [35]. Πξέπεη λα ηνληζηεί όηη νη αζζελείο πνπ έιαβαλ atopaxar εκθάληζαλ αύμεζε ησλ επηπέδσλ ησλ επαηηθώλ ελδύκσλ ζε ζρέζε κε απηνύο πνπ έιαβαλ εηθνληθό θάξκαθν (ACS: 23.3% vs 11.5% κε εηθνληθό θάξκαθν, p=0.064 θαη CAD: 10.2 % vs 1.5% κε ην εηθνληθό θάξκαθν, p=0.032). Σηελ θιηληθή κειέηε θάζεο 2, LANCELOT ACS αμηνινγήζεθε ε αζθάιεηα θαη ε απνηειεζκαηηθόηεηα ηνπ atopaxar έλαληη εηθνληθνύ θαξκάθνπ ζε αζζελείο κε NSTE ACS [36]. Τν 194


atopaxar ρνξεγήζεθε ζε ζπλδπαζκό κε αζπηξίλε θαη θινπηδνγξέιε ή ηηθινπηδίλε. Δελ παξαηεξήζεθαλ δηαθνξέο κεηαμύ ηεο νκάδαο atopaxar θαη ηεο νκάδαο εηθνληθνύ θαξκάθνπ σο πξνο ηηο CURE αηκνξξαγίεο (3,1% vs 2,2%, αληίζηνηρα, p = 0.63) ή ηηο TIMI αηκνξξαγίεο (9,3% vs 10,1%, αληίζηνηρα, p = 0,77) [36]. Επίζεο δελ παξαηεξήζεθαλ ζεκαληηθέο δηαθνξέο σο πξνο ηα θαηαιεθηηθά ζεκεία (θαξδηαγγεηαθόο ζάλαηνο, ΜΙ, αγγεηαθό εγθεθαιηθό επεηζόδην, ή επεηζόδηα επαλαιακβαλόκελεο ηζραηκίαο κεηαμύ ησλ 2 νκάδσλ αζζελώλ (8.0% κε atopaxar vs 7.8% κε εηθνληθό θάξκαθν, p = 0.93), αλ θαη ππήξρε κηα ηάζε γηα κηθξόηεξε ζπρλόηεηα εκθάληζεο όισλ ησλ παξαπάλσ θαηαιεθηηθώλ ζεκείσλ ζηε νκάδα atopaxar έλαληη ηεο νκάδαο εηθνληθνύ θαξκάθνπ (3.3% vs 5.6%, p = 0.20) [36]. Επηπιένλ, ε ζεξαπεία κε atopaxar νδήγεζε ζε ζρεηηθή κείσζε θαηά 33% ησλ ηζραηκηθώλ επεηζνδίσλ (όπσο θαηαγξάθνληαη κε Holter) έλαληη ηνπ εηθνληθνύ θαξκάθνπ, 48 ώξεο κεηά ηε ρνξήγεζε ηνπ θαξκάθνπ (18.7% έλαληη 28.1%, P = 0.02) [36]. Δνζνεμαξηώκελε αύμεζε ησλ ελδύκσλ ηνπ ήπαηνο παξαηεξήζεθε ζε αζζελείο πνπ έιαβαλ ζεξαπεία κε atopaxar. Τέινο παξαηεξήζεθε κηα δνζνεμαξηώκελε αύμεζε ησλ επαηηθώλ ελδύκσλ ζηελ νκάδα

atopaxar θαζώο θαη

ζεκαληηθή παξάηαζε δηαζηήκαηνο QTc ζε αζζελείο πνπ έιαβαλ ζεξαπεία κε πςειόηεξεο δόζεηο atopaxar (100 mg θαη 200 mg) (p < 0.05 θαη γηα ηηο δπν δόζεηο έλαληη εηθνληθνύ θαξκάθνπ) [36]. Σςμπεπάζμαηα Οη αλαζηνιείο ηεο ελεξγνπνίεζεο αηκνπεηαιίσλ αζπηξίλε θαη θινπηδνγξέιε απνηεινύλ ηνλ αθξνγσληαίν ιίζν ηεο ζεξαπείαο αζζελώλ κε θαξδηαγγεηαθή λόζν. Αλ θαη ε αζπηξίλε κόλε ηεο ή ζε ζπλδπαζκό κε θινπηδνγξέιε έρεη επηδείμεη ζεκαληηθά θιηληθά νθέιε, ε ππνιεηπόκελε λνζεξόηεηα θαη ε ζλεζηκόηεηα πνπ ζπλδένληαη κε ηζραηκηθά επεηζόδηα παξακέλεη ζεκαληηθή ζε αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ απηή ηε ζεξαπεία. Επηπξόζζεηα, νη αηκνξξαγηθέο επηπινθέο πνπ ζπρλά εκθαλίδνληαη θαηά ηε δηάξθεηα ηεο ρνξήγεζεο ησλ παξαπάλσ θαξκάθσλ, ηνλίδνπλ ηελ αλάγθε γηα κηα αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή ε νπνία ζα πξνιακβάλεη ηε ζξόκβσζε ρσξίο λα ζπλνδεύεηαη από ζεκαληηθό αηκνξξαγηθό θίλδπλν. Η ελεξγνπνίεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ δηακέζνπ ηνπ ππνδνρέα ηεο ζξνκβίλεο PAR-1, ζπκβάιιεη ζηε ζξόκβσζε αιιά δελ επεξεάδεη ηελ αηκόζηαζε. Έηζη, νη PAR-1 αληαγσληζηέο κπνξνύλ λα παξέρνπλ θαιύηεξα αληηζξνκβσηηθά απνηειέζκαηα όηαλ ρξεζηκνπνηνύληαη ζε ζπλδπαζκό κε ηελ θαζηεξσκέλε θιηληθή ζεξαπεία, θαζώο έρνπλ ηε δπλαηόηεηα λα κεηώζνπλ ζηαδηαθά ηηο αζεξνζξνκβσηηθέο επηπινθέο ρσξίο απμεκέλν θίλδπλν αηκνξξαγηθώλ επηπινθώλ. Τα απνηειέζκαηα από θιηληθέο κειέηεο θάζεο 2 ηνπ PAR-1 αληαγσληζηή, vorapaxar, είλαη ειπηδνθόξα σο πξνο ηελ παξαπάλσ πξνζέγγηζε, ηδίσο γηα ηνπο αζζελείο πνπ ππνβάιινληαη ζε PCI. Επίζεο, ν 195


PAR-1 αληαγσληζηήο atopaxar βξίζθεηαη ππό δηεξεύλεζε ζε θιηληθέο κειέηεο θάζεο 2 σο πξνο ηελ αζθάιεηα θαη απνηειεζκαηηθόηεηά ηνπ. Τέινο, νη θιηληθέο κειέηεο θάζεο 3 κε ην vorapaxar, ζηηο νπνίεο ζπκκεηέρνπλ αζζελείο κε δηάθνξεο θιηληθέο εθδειώζεηο ηεο αζεξνζξνκβσηηθήο λόζνπ, αλακέλεηαη λα απνδείμνπλ εάλ ππάξρεη θιηληθό όθεινο από ηελ αλαζηνιή ηνπ PAR-1 ζηα αηκνπεηάιηα.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Coughlin SR. Protease-activated receptors in hemostasis, thrombosis and vascular biology. J Thromb Haemost. 2005;3:1800–1814. 2. Brummel KE, Paradis SG, Butenas S, Mann KG. Thrombin functions during tissue factor-induced blood coagulation. Blood. 2002;100:148–152. 3. Saucedo JF, Aude W, Pacheco R, Thorn B, Matin Z, Husain K, Garza L. Inhibition of platelet aggregation with eptifibatide, bivalirudin, and heparin in patients undergoing percutaneous coronary intervention receiving clopidogrel pretreatment (The PharmacoDynamic Evaluation of Angiomax, Clopidogrel with or without INtegrilin [DEACON] study) Am J Cardiol. 2005;95:1453–1456. 4. Ossovskaya VS, Bunnett NW. Protease-activated receptors: contribution to physiology and disease. Physiol Rev. 2004;84:579–621. 5. Shah R. Protease-activated receptors in cardiovascular health and diseases. Am Heart J. 2009;157:253–262. 6. Kahn ML, Nakanishi-Matsui M, Shapiro MJ, Ishihara H, Coughlin SR. Protease-activated receptors 1 and 4 mediate activation of human platelets by thrombin. J Clin Invest. 1999;103:879–887. 7. Vu TK, Hung DT, Wheaton VI, Coughlin SR. Molecular cloning of a functional thrombin receptor reveals a novel proteolytic mechanism of receptor activation. Cell. 1991;64:1057–1068. 8. Jacques SL, Kuliopulos A. Protease-activated receptor-4 uses dual prolines and an anionic retention motif for thrombin recognition and cleavage. Biochem J. 2003;376:733–740. 9. Nystedt S, Emilsson K, Wahlestedt C, Sundelin J. Molecular cloning of a potential proteinase activated receptor. Proc Natl Acad Sci USA. 1994;91:9208–9212. 10. De Candia E, Hall SW, Rutella S, Landolfi R, Andrews RK, De Cristofaro R. Binding of thrombin to glycoprotein Ib accelerates the hydrolysis of Par-1 on intact platelets. J Biol Chem. 2001;276:4692–4698. 11. Andersen H, Greenberg DL, Fujikawa K, Xu W, Chung DW, Davie EW. Protease-activated receptor 1 is the primary mediator of thrombin-stimulated platelet procoagulant activity. Proc Natl Acad Sci USA. 1999;96:11189–11193. 12. Angiolillo DJ, Capodanno D, Goto S. Platelet thrombin receptor antagonism and atherothrombosis. Eur Heart J. 2010; 31: 17–28. 13. Goldsack NR, Chambers RC, Dabbagh K, Laurent GJ. Thrombin. Int J Biochem Cell Biol. 1998;30:641– 646. 14. Faruqi TR, Weiss EJ, Shapiro MJ, Huang W, Coughlin SR. Structure-function analysis of proteaseactivated receptor 4 tethered ligand peptides. Determinants of specificity and utility in assays of receptor function. J Biol Chem. 2000;275:19728–19734. 15. Shapiro MJ, Weiss EJ, Faruqi TR, Coughlin SR. Protease-activated receptors 1 and 4 are shut off with distinct kinetics after activation by thrombin. J Biol Chem. 2000;275:25216–25221. 16. Sambrano GR, Weiss EJ, Zheng YW, Huang W, Coughlin SR. Role of thrombin signalling in platelets in haemostasis and thrombosis. Nature. 2001;413:74–78. 17. Ma L, Perini R, McKnight W, Dicay M, Klein A, Hollenberg MD, Wallace JL. Proteinase-activated receptors 1 and 4 counter-regulate endostatin and VEGF release from human platelets. Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102:216–220. 18. Kim S, Foster C, Lecchi A, Quinton TM, Prosser DM, Jin J, Cattaneo M, Kunapuli SP. Protease-activated receptors 1 and 4 do not stimulate G(i) signaling pathways in the absence of secreted ADP and cause human platelet aggregation independently of G(i) signaling. Blood. 2002;99:3629–3636. 19. Jin J, Kunapuli SP. Coactivation of two different G protein-coupled receptors is essential for ADP-induced platelet aggregation. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95:8070–8074.

196


20. Nylander S, Mattsson C, Ramstrom S, Lindahl TL. The relative importance of the ADP receptors, P2Y12 and P2Y1, in thrombin-induced platelet activation. Thromb Res. 2003;111:65–73. 21. Nylander S, Mattsson C, Ramstrom S, Lindahl TL. Synergistic action between inhibition of P2Y12/P2Y1 and P2Y12/thrombin in ADP- and thrombin-induced human platelet activation. Br J Pharmacol. 2004;142:1325–1331. 22. Kato Y, Kita Y, Hirasawa-Taniyama Y, Nishio M, Mihara K, Ito K, Yamanaka T, Seki J, Miyata S, Mutoh S. Inhibition of arterial thrombosis by a protease-activated receptor 1 antagonist, FR171113, in the guinea pig. Eur J Pharmacol. 2003;473:163–169. 23. Derian CK, Damiano BP, Addo MF, Darrow AL, D'Andrea MR, Nedelman M, Zhang HC, Maryanoff BE, Andrade-Gordon P. Blockade of the thrombin receptor protease-activated receptor-1 with a small-molecule antagonist prevents thrombus formation and vascular occlusion in nonhuman primates. J Pharmacol Exp Ther. 2003;304:855–861. 24. Cook JJ, Sitko GR, Bednar B, Condra C, Mellott MJ, Feng DM, Nutt RF, Shafer JA, Gould RJ, Connolly TM. An antibody against the exosite of the cloned thrombin receptor inhibits experimental arterial thrombosis in the African green monkey. Circulation. 1995;91:2961–2971. 25. Chackalamannil S, Wang Y, Greenlee WJ, Hu Z, Xia Y, Ahn HS, Boykow G, Hsieh Y, Palamanda J, Agans-Fantuzzi J, Kurowski S, Graziano M, Chintala M. Discovery of a novel, orally active himbacinebased thrombin receptor antagonist (SCH 530348) with potent antiplatelet activity. J Med Chem. 2008;51:3061–3064. 26. Chackalamannil S. Thrombin receptor (protease activated receptor-1) antagonists as potent antithrombotic agents with strong antiplatelet effects. J Med Chem. 2006;49:5389–5403. 27. Hildemann SK, Bode C. Improving antiplatelet therapy for atherothrombotic disease: preclinical results with SCH 530348, the first oral thrombin receptor antagonist selective for PAR-1. Hamostaseologie 2009;29:349-55 28. Chintala M, Vemulapalli S, Kurowski S, et al. SCH 530348, a novel oral antiplatelet agent, demonstrated no bleeding risk alone or in combination with aspirin and clopidogrel in cynomolgus monkeys. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008;28:e138-9 Abstract P579. 29. Becker RC, Moliterno DJ, Jennings LK, et al. Safety and tolerability of SCH 530348 in patients undergoing non-urgent percutaneous coronary intervention: a randomised, double-blind, placebocontrolled phase II study. Lancet 2009;373:919-28. 30. White HD. Oral antiplatelet therapy for atherothrombotic disease: Current evidence and new directions. Am Heart J. 2011;161:450-61. 31. Goto S, Yamaguchi T, Ikeda Y, et al. Safety and exploratory efficacy of the novel thrombin receptor (PAR1) antagonist SCH530348 for non-ST-segment elevation acute coronary syndrome. J Atheroscler Thromb 2010;17:156-64. 32. TRA*CER Executive and Steering Committees. The Thrombin Receptor Antagonist for Clinical Event Reduction in Acute Coronary Syndrome (TRA*CER) trial: study design and rationale. Am Heart J 2009;158: 327-334.e4. 33. Morrow DA, Scirica BM, Fox KA, et al. Evaluation of a novel antiplatelet agent for secondary prevention in patients with a history of atherosclerotic disease: design and rationale for the Thrombin- Receptor Antagonist in Secondary Prevention of Atherothrombotic Ischemic Events (TRA 2 degrees P)-TIMI 50 trial. Am Heart J 2009; 158:335-341.e3. 34. Serebruany VL, Kogushi M, Dastros-Pitei D, et al. The in-vitro effects of E5555, a protease-activated receptor (PAR)-1 antagonist, on platelet biomarkers in healthy volunteers and patients with coronary artery disease. Thromb Haemost 2009;102:111-9. 35. Goto S, Ogawa H, Takeuchi M, et al. Double-blind, placebocontrolled Phase II studies of the proteaseactivated receptor 1 antagonist E5555 (atopaxar) in Japanese patients with acute coronary syndrome or high-risk coronary artery disease. Eur Heart J 2010;31:2601-13. 36. O'Donoghue M. LANCELOT ACS: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of a reversible PAR-1 thrombin receptor antagonist in patients with acute coronary syndromes. Presented at the 2010 TCT Congress. September 21-25, 2010. Washington, DC; 2010.

197


Ανηιαιμοπεηαλιακή αγωγή ζηον ΢ακταρώδη Διαβήηη Υρήζηος Πίηζαβος Αναπληρωηής Καθηγηηής Καρδιολογίας Ιαηρικής ΢τολής Πανεπιζηημίοσ Αθηνών Ο ζαθραξώδεο δηαβήηεο (ΣΔ) απνηειεί πιένλ ζηηο κέξεο καο παγθόζκηα παλδεκία. Η θαξδηαγγεηαθή λόζνο απνηειεί ηελ θπξηόηεξε αηηία λνζεξόηεηαο θαη ζλεζηκόηεηαο ζηα άηνκα κε ζαθραξώδε δηαβήηε (ΣΔ). Οη δηαβεηηθνί αζζελείο αληηκεησπίδνπλ 2πιάζην κε 4πιάζην θίλδπλν αλάπηπμεο θαξδηαγγεηαθήο λόζνπ ζε ζύγθξηζε κε ηνλ γεληθό πιεζπζκό θαη εκθαλίδνπλ ζλεζηκόηεηα ζε πνζνζηά πνπ αγγίδνπλ εθείλα ησλ ζηεθαληαίσλ αζζελώλ ρσξίο ΣΔ1. Η κειέηε Framingham , ήηαλ ε πξώηε πνπ επηζήκαλε όηη ε θαξδηαγγεηαθή ζλεζηκόηεηα ήηαλ κεγαιύηεξε ζηνπο δηαβεηηθνύο αζζελείο, ζε ζύγθξηζε κε ηνπο κε δηαβεηηθνύο 2. Σύκθσλα κε ηελ Euro Heart Survey(2004), ην 22% ησλ αζζελώλ πνπ εηζάγνληαη ζην λνζνθνκείν γηα θάπνην νμύ ζηεθαληαίν ζύκβακα, πάζρεη από αδηάγλσζην ζαθραξώδε δηαβήηε3. Σήκεξα εθηηκάηαη όηη πεξηζζόηεξα από 150 εθ. άηνκα παγθνζκίσο πάζρνπλ από ζαθραξώδε δηαβήηε, αξηζκόο πνπ αλακέλεηαη λα δηπιαζηαζηεί ηελ επόκελε 20εηία1. Σύκθσλα κε ηελ κειέηε ΑΤΤΙΚΗ πνπ δηεμήρζε από ηελ Ά Καξδηνινγηθή Κιηληθή ηνπ Παλεπηζηεκίνπ Αζελώλ, ν επηπνιαζκόο ηνπ ζαθραξώδε δηαβήηε ζηελ 5-εηία κεηαμύ 2001-2006, απμήζεθε από 8% ζην 12,8% γηα ην αλδξηθό θύιν θαη από 5,8% ζην 10,4% γηα ην γπλαηθείν θύιν. Σήκεξα ζηελ Ειιάδα εθηηκάηαη όηη ν πιεζπζκόο ησλ δηαβεηηθώλ αηόκσλ μεπεξλά ην 1 εθ4. ΠΑΘΟΦΤ΢ΙΟΛΟΓΙΑ ΣΟΤ ΢Δ ΢ΣΙ΢ ΜΟΡΦΟΛΕΙΣΟΤΡΓΙΚΕ΢ ΔΙΑΣΑΡΑΥΕ΢ ΣΩΝ ΑΓΓΕΙΩΝ Αλ θαη αξθεηά ζπρλά νη δηαβεηηθνί αζζελείο πιαηζηώλνληαη θαη από άιινπο παξάγνληεο θηλδύλνπ όπσο αξηεξηαθή ππέξηαζε, δπζιηπηδαηκία, παρπζαξθία, έιιεηςε θπζηθήο δξαζηεξηόηεηαο, νη θπξηόηεξνη παξάγνληεο θηλδύλνπ πνπ ζπλζέηνπλ ηνλ ηδηαίηεξα απμεκέλν θαξδηαγγεηαθό ηνπο θίλδπλν, είλαη ε παξαηεηακέλε ππεξγιπθαηκία, ε εκθάληζε αληίζηαζεο ζηελ δξάζε ηεο ηλζνπιίλεο θαη ε απμεκέλε παξαγσγή πξνθιεγκνλσδώλ θαη πξνζξνκβσηηθώλ παξαγόλησλ. Απηνί νη παξάγνληεο θηλδύλνπ κέζσ δηαθόξσλ κεραληζκώλ θαη θαηαξξαθηώλ αληηδξάζεσλ θαηαιήγνπλ ζε πιεζώξα κεηαβνιηθώλ δηαηαξαρώλ, αύμεζε ηνπ νμεηδσηηθνύ ζηξεο θαη δπζιεηηνπξγία ηνπ ελδνζειίνπ κε απνηέιεζκα ηελ δηαηαξαρή ηνπ πεθηηθνύ θαη ηλσδνιπηηθνύ κεραληζκνύ θαη αύμεζε ηνπ θηλδύλνπ ζξνκβνεκβνιηθώλ επεηζνδίσλ.

198


Η παξαηεηακέλε ππεξγιπθαηκία πνπ παξαηεξείηαη ζηα δηαβεηηθά άηνκα είλαη γλσζηό όηη νδεγεί ζε απμεκέλε ζπγθνιιεηηθόηεηα ησλ αηκνπεηαιίσλ. Μέζσ κεραληζκώλ κε ελδπκαηηθήο γιπθνδπιίσζεο, ε πεξίζζεηα γιπθόδεο πξνθαιεί αιιαγέο ζηελ δνκή πξσηετλώλ πνπ βξίζθνληαη ζηελ επηθάλεηα ηνπ αηκνπεηαιίνπ θαη κεηαβάιιεη ην δπλακηθό ηεο κεκβξάλεο. Δηαηαξαρέο ζην δπλακηθό ηεο κεκβξάλεο νδεγνύλ ζηελ απμεκέλε έθθξηζε ππνδνρέσλ θαη κνξίσλ πξνζθόιιεζεο, πνπ εληείλνπλ ηελ κεηαμύ ηνπο ζπγθόιιεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ, όπσο P-ζειεθηίλε θαη IIb/IIIa γιπθνπξσηεΐλεο. Τα αηκνπεηάιηα ησλ δηαβεηηθώλ αηόκσλ θαίλεηαη, κε ηελ ζεηξά ηνπο, λα παξνπζηάδνπλ απμεκέλε παξαγσγή θαη έθθξηζε ζξνκβνμάλεο (TXA2) θαη δηθσζθνξηθήο αδελνζίλεο (ADP), δεκηνπξγώληαο έλαλ θαύιν θύθιν απμεκέλεο ελεξγνπνίεζεο θαη ζπγθόιιεζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ. Μέζσ ηεο παξαηεηακέλεο ππεξγιπθαηκίαο, απμάλεηαη ε παξαγσγή ειεύζεξσλ ξηδώλ νμπγόλνπ, νη νπνίεο έρνπλ ηελ ηδηόηεηα λα ελεξγνπνηνύλ ηελ νδό ηνπ ππξεληθνύ παξάγνληα NFkB ζηα ελδνζειηαθά θύηηαξα, ηα πξνζηαλνεηδή κέζσ ελεξγνπνίεζεο ηεο πξσηετληθήο θηλάζεο (PKC), ηελ έθθξηζε θπηνθηλώλ θαη λα απμάλνπλ ηελ παξαγσγή ηειηθώλ παξαγόλησλ κε ελδπκαηηθήο γιπθνδπιίσζεο(AGEs), νδεγώληαο έηζη ζε κία θιεγκνλώδε θαηάζηαζε. Επίζεο νη ειεύζεξεο ξίδεο νμπγόλνπ πξνθαινύλ ηελ κε-ελδπκαηηθή γιπθνδπιίσζε ηεο LDL ρνιεζηεξόιεο επηηείλνληαο έηζη δηαδηθαζίεο απμεκέλνπ νμεηδσηηθνύ ζηξεο. Με ηελ ζεηξά ηεο ε LDL ρνιεζηεξόιε, κέζσ αληηδξάζεσλ κε-ελδπκαηηθήο νμείδσζεο, νδεγεί ζηελ παξαγσγή πξνζηαγιαλδηλώλ (θπξίσο PGF2a), πνπ επάγνπλ ηελ απμεκέλε ζπγθνιιεηηθόηεηα ησλ αηκνπεηαιίσλ. Τέινο, νη ειεύζεξεο ξίδεο νμπγόλνπ δηαηαξάζζνπλ ηελ ηζνξξνπία κεηαμύ πξνζξνκβσηηθώλ θαη πξνηλσδνιπηηθώλ παξαγόλησλ θαη πξνθαινύλ δνκηθέο θαη ιεηηνπξγηθέο δηαηαξαρέο πξσηετλώλ ηνπ κεραληζκνύ ηεο πήμεσο. Απηέο νη δηαηαξαρέο αληηθαηνπηξίδνληαη από ηα απμεκέλα επίπεδα ηνπ ηλσδνγόλνπ, ηνπ παξάγνληα von Willebrand (vWF), ηνπ αλαζηνιέα ηνπ ελεξγνπνηεηή ηνπ πιαζκηλνγόλνπ (PAI-1) θαη ηα ειαηησκέλα επίπεδα ηνπ ηζηηθνύ ελεξγνπνηεηή ηνπ πιαζκηλνγόλνπ (t-PA). Η δπζιεηηνπξγία ηνπ ελδνζειίνπ πνπ παξαηεξείηαη ζε αζζελείο κε ΣΔ, έξρεηαη λα επηηείλεη ηελ ήδε δηαηαξαγκέλε ιεηηνπξγία ησλ αηκνπεηαιίσλ θαη ηνπ κεραληζκνύ ηεο πήμεσο. Σε απηνύο ηνπο αζζελείο, ε ππεξγιπθαηκία δηαηαξάζζεη ηελ ηζνξξνπία κεηαμύ ησλ αγγεηνδξαζηηθώλ νπζηώλ πνπ εθθξίλνληαη από ην ελδνζήιην(αγγεηνδηαζηαιηηθώλ όπσο NO, πξνζηαθπθιίλε θιπ, αγγεηνζπζπαζηηθώλ όπσο ελδνζειίλε, αληόλ ηνπ ππεξνμεηδίνπ, αγγεηνηελζίλε II, ζξνκβνμάλε θιπ). Σπγθεθξηκέλα αλαζηέιιεηαη ε παξαγσγή NO, απμάλεηαη ε παξαγσγή ειεπζέξσλ ξηδώλ νμπγόλνπ θαη ηζηηθνύ παξάγνληα θαη δηαηαξάζζεηαη πεξαηηέξσ ε ιεηηνπξγία πεθηηθώλ θαη ηλσδνιπηηθώλ παξαγόλησλ, ελώ ηαπηόρξνλα απμάλεηαη ε αληηδξαζηηθόηεηα θαη ε ηάζε ζπζζώξεπζεο θαη πξνζθόιιεζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ. 199


ΑΝΣΙΑΙΜΟΠΕΣΑΛΙΑΚΗ ΑΓΩΓΗ Γλσξίδνληαο ηνλ απμεκέλν θίλδπλν ζξνκβνεκβνιηθώλ επεηζνδίσλ θαη θαξδηαγγεηαθήο λόζνπ πνπ αληηκεησπίδνπλ νη δηαβεηηθνί αζζελείο, εμίζνπ απαξαίηεηε, κε ηελ ξύζκηζε ηνπ ζαθράξνπ θαη ηνλ έιεγρν όισλ ησλ ηξνπνπνηήζηκσλ παξαγόλησλ θηλδύλνπ(ππέξηαζε, δπζιηπηδαηκία, παρπζαξθία, θάπληζκα, έιιεηςε θπζηθήο δξαζηεξηόηεηαο) είλαη θαη ε ρνξήγεζε αληηαηκνπεηαιηαθήο αγσγήο. Οη ηάμεηο ησλ αληηαηκνπεηαιηαθώλ παξαγόλησλ πνπ ππάξρνπλ κέρξη ζήκεξα είλαη ην αθεηπινζαιπθηιηθό νμύ, νη ζεηελνππξηδίλεο, νη αλαζηνιείο ηεο γιπθνπξσηεΐλεο IIb/IIIa θαη νη αλαζηνιείο ηεο θσζθνδηεζηεξάζεο. ΑΚΕΣΤΛΟ΢ΑΛΤΚΙΛΙΚΟ ΟΞΤ-ASA (Α΢ΠΙΡΙΝΗ) Η αζπηξίλε αλαζηέιιεη ηελ δξάζε ηεο θπθινμπγελάζεο-1(COX-1)(κέζσ αθεηπιίσζεο ηεο) ζηνλ κεηαβνιηθό δξόκν ηνπ αξαρηδνληθνύ νμένο, εκπνδίδνληαο έηζη ηελ ζύλζεζε ζξνκβνμάλεο από ηα αηκνπεηάιηα θαη ηελ ζπγθόιιεζε απηώλ. Απνηειεί ην θάξκαθν εθινγήο ζηε δεπηεξνγελή πξόιεςε ησλ ηζραηκηθώλ επεηζνδίσλ ζε αζζελείο κε αζεξσκαηηθή λόζν θαη έρεη απνδεηρζεί ε απνηειεζκαηηθόηεηα ηεο ζε κειέηεο πξσηνγελνύο θαη δεπηεξνγελνύο πξόιεςεο, δηαβεηηθώλ αζζελώλ. Η Ακεξηθαληθή Δηαβεηνινγηθή Εηαηξεία ζπληζηά ηελ ρνξήγεζε ρακειήο δόζεο αζπηξίλεο (75-160 mg εκεξεζίσο)ζηελ πξσηνγελή πξόιεςε δηαβεηηθώλ αζζελώλ κε ΣΔ1 ή ΣΔ2 κε επηπξόζζεηνπο παξάγνληεο θηλδύλνπ(νηθνγελεηαθό ηζηνξηθό, ππέξηαζε, δπζιηπηδαηκία, θάπληζκα θιπ) θαη απμεκέλν θαξδηαγγεηαθό θίλδπλν. (Δελ ζπζηήλεηαη ζε δηαβεηηθνύο αζζελείο <20 εηώλ ιόγσ ηνπ θηλδύλνπ αλάπηπμεο ζπλδξόκνπ Reye ζε απηή ηελ ειηθία)5. Η Ακεξηθάληθε Καξδηνινγηθή Εηαηξεία ζπζηήλεη ηελ ρνξήγεζε ρακειήο δόζεο αζπηξίλεο (75-160 mg εκεξεζίσο), ζε πςεινύ θηλδύλνπ αζζελείο(πνπ αληηκεησπίδνπλ >10%, 10-εηή θίλδπλν αλάπηπμεο ζηεθαληαίαο λόζνπ), κεηαμύ ησλ νπνίσλ θαηαηάζζνληαη θαη νη αζζελείο κε ΣΔ26. Σύκθσλα κε κεγάιεο κειέηεο θαη κεηα-αλαιύζεηο κειεηώλ ηεο ηειεπηαίαο δεθαεηίαο, ε αζπηξίλε κπνξεί λα ειαηηώζεη ηνλ θίλδπλν ησλ ζηεθαληαίσλ επεηζνδίσλ από 15% έσο 25% 7. Μία από ηηο κεγαιύηεξεο κειέηεο αζθάιεηαο θαη απνηειεζκαηηθόηεηαο ηεο αζπηξίλεο πνπ δηεμήρζεζαλ ζην παξειζόλ, ε ETDRS(Early Treatment of Diabetic Retinopathy), ζε 3711 δηαβεηηθνύο αζζελείο κε ΣΔ1 θαη ΣΔ2, ζηνπο νπνίνπο ρνξεγήζεθε αζπηξίλε(650 mg εκεξεζίσο) έλαληη εηθνληθνύ θαξκάθνπ, έδεημε κία ζηαηηζηηθά ζεκαληηθή ειάηησζε θαηά 28%, ζηνλ θίλδπλν αλάπηπμεο εκθξάγκαηνο ηνπ κπνθαξδίνπ(ΕΜ), ζηελ 5-εηή πεξίνδν παξαθνινύζεζεο ησλ αζζελώλ8. Σηελ κειέηε HOT(Hypertension Optimal Treatment) πνπ αθνινύζεζε θαη ε νπνία ζπκπεξηέιαβε 18790 ππεξηαζηθνύο αζζελείο κεηαμύ ησλ νπνίσλ 1501 δηαβεηηθνύο, θάλεθε όηη ε ρνξήγεζε ρακειήο δόζεο αζπηξίλεο(75 mg εκεξεζίσο) έλαληη εηθνληθνύ 200


θαξκάθνπ κείσζε επηπιένλ, θαηά 15%, ηνλ θίλδπλν εκθάληζεο θαξδηαγγεηαθώλ ζπκβακάησλ, πέξα από ηελ ειάηησζε πνπ παξαηεξήζεθε κε ηελ ρνξήγεζε αληηππεξηαζηθήο αγσγήο9. Σε ζπκθσλία κε ηα απνηειέζκαηα ηεο HOT, βξέζεθαλ θαη ηα επξήκαηα ηεο Primary Prevention Project αξγόηεξα, ζηελ νπνία ε ρνξήγεζε ρακειήο δόζεο αζπηξίλεο(100 mg εκεξεζίσο) ζπζρεηίζηεθε κε ρακειή επίπησζε θαξδηαγγεηαθώλ ζπκβακάησλ θαη ζαλάηνπ από θαξδηαγγεηαθά αίηηα10. Σε όιεο ηηο κειέηεο πξσηνγελνύο πξόιεςεο ηα πεξηζηαηηθά ησλ αηκνξξαγηθώλ εθδειώζεσλ πνπ ζεκεηώζεθαλ, δελ αθνξνύζαλ ζνβαξέο αηκνξξαγίεο, απεηιεηηθέο γηα ηελ δσή. Η Ακεξηθαληθή Δηαβεηνινγηθή Εηαηξεία ζπληζηά επίζεο ηελ ρνξήγεζε ρακειήο δόζεο αζπηξίλεο (75-160 mg εκεξεζίσο) γηα ηελ δεπηεξνγελή πξόιεςε ησλ θαξδηαγγεηαθώλ επεηζνδίσλ ζε όινπο ηνπο δηαβεηηθνύο αζζελείο κε αζεξσκαηηθή λόζν5. Σύκθσλα κε ηα απνηειέζκαηα δύν κεγάισλ κεηα-αλαιύζεσλ πνπ πξαγκαηνπνηήζεθαλ από ηελ ATC(Antiplatelet Trialist’s Collaboration) ε από ηνπ ζηόκαηνο ρνξήγεζε αζπηξίλεο ζε πςεινύ θηλδύλνπ αζζελείο, ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ θαη δηαβεηηθώλ αζζελώλ, ειάηησζε ζεκαληηθά ηελ επίπησζε ησλ θαξδηαγγεηαθώλ ζπκβακάησλ7. ΘΕΙΕΝΟΠΤΡΙΔΙΝΕ΢ Οη ζεηελνππξηδίλεο αλαζηέιινπλ ηελ πξνθαινύκελε από ην ADP ζπζζώξεπζε ησλ αηκνπεηαιίσλ, απνθιείνληαο κε αλαζηξέςηκα, ηνπο ππνδνρείο ηνπ κνξίνπ ADP(P2Y12) ζηελ επηθάλεηα ησλ αηκνπεηαιίσλ. Η ηηθινπηδίλε είλαη κία πξώηεο γεληάο ζεηελνππξηδίλε ε νπνία ζπγρνξεγνύκελε κε αζπηξίλε πξνζθέξεη ηζρπξό αληηαηκνπεηαιηαθό απνηέιεζκα11. Ωζηόζν ην κεηνλέθηεκα ηεο λα κελ πξνζθέξεη ηαρέσο ηελ αληηαηκνπεηαιηαθή ηεο δξάζε θαη ην γεγνλόο όηη κε ηελ ρνξήγεζε ηεο έρνπλ πεξηγξαθεί αξθεηά πεξηζηαηηθά νπδεηεξνπελίαο, ζξνκβνθπηηνπελίαο, αηκνξξαγηθώλ εθδειώζεσλ θαη γαζηξεληεξηθέο δηαηαξαρέο, νδήγεζε ηνπο εξεπλεηέο ζηελ δεκηνπξγία κίαο δεύηεξεο γεληάο ζεηελνππξηδίλεο, θαιύηεξα αλεθηήο θαη κε ηελ ίδηα απνηειεζκαηηθόηεηα, ηελ θινπηδνγξέιε12. Η θινπηδνγξέιε έρεη ην πιενλέθηεκα όηη κπνξεί λα ρνξεγεζεί ζε δόζε εθόδνπ, πξηλ ηελ ζπζηεκαηηθή ρνξήγεζε ηεο, επηηξέπνληαο έηζη λα επηηεπρζεί άκεζν αληηαηκνπεηαιηαθό απνηέιεζκα, ηδηαίηεξα ζε αζζελείο πνπ ππνβάιινληαη ζε αγγεηνπιαζηηθή ζηεθαληαίσλ αγγείσλ (PCI) κε ελδνζηεθαληαία ηνπνζέηεζε stent θαη ηηο πξώηεο 24-48 ώξεο αληηκεησπίδνπλ απμεκέλν θίλδπλν ζξνκβώζεσλ13. Σύκθσλα κε ηηο ηειεπηαίεο θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο ηεο Ακεξηθάληθεο Καξδηνινγηθήο Εηαηξείαο θαη ηνπ Ακεξηθάληθνπ Κνιιεγίνπ Καξδηνινγίαο, γηα ηελ αληηκεηώπηζε αζζελώλ κε αζηαζή ζηεζάγρε ή non-ST έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ(ΕΜ), ζπζηήλεηαη ε ζπγρνξήγεζε θινπηδνγξέιεο (ζε δόζε εθόδνπ ησλ 300 mg αξρηθά, αθνινπζνύκελε από δόζε ζπληήξεζεο 201


ησλ 75 mg εκεξεζίσο) κε αζπηξίλε, γηα δηάζηεκα κεγαιύηεξν ηνπ έηνπο. Σε αζζελείο κε ζηαζεξή ζηεθαληαία λόζν πνπ πξννξίδνληαη γηα PCI, ζπζηήλεηαη ε ρνξήγεζε ηεο ζε δόζε εθόδνπ ησλ 300 mg, αθνινπζνύκελε από δόζε ζπληήξεζεο ησλ 75 mg εκεξεζίσο, ηνπιάρηζηνλ 6-24 ώξεο πξηλ ηελ επέκβαζε θαη ζε αζζελείο κε θάπνην νμύ ζηεθαληαίν ζύλδξνκν πνπ πξννξίδνληαη γηα PCI, ζε δόζε εθόδνπ ησλ 600 mg, αθνινπζνύκελε από δόζε ζπληήξεζεο ησλ 75 mg εκεξεζίσο, ηνπιάρηζηνλ 2 ώξεο πξηλ ηελ PCI14. Η κειέηε CAPRIE(Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) ήηαλ κία από ηηο πξώηεο κειέηεο δεπηεξνγελνύο πξόιεςεο, πνπ ζπλέθξηλε ηελ απνηειεζκαηηθόηεηα ηεο θινπηδνγξέιεο(75 mg εκεξεζίσο) θαη αζπηξίλεο(325 mg εκεξεζίσο), ζε 19185 αζζελείο κε ηζηνξηθό θαξδηαγγεηαθήο λόζνπ, κεηαμύ ησλ νπνίσλ 1914 δηαβεηηθνί. Όπσο θάλεθε, κε ηελ ρνξήγεζε ηεο θινπηδνγξέιεο ειαηηώζεθε ε επίπησζε ησλ θαξδηαγγεηαθώλ ζπκβακάησλ θαηά 21 πεξηζηαηηθά αλά 1000 δηαβεηηθνύο αζζελείο15. Σηελ CURE(Clpidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events) πνπ αθνινύζεζε ζηελ ζπλέρεηα, ζε 12562 αζζελείο κε αζηαζή ζηεζάγρε ή non-ST έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ, θάλεθε όηη ε ζπγρνξήγεζε θινπηδνγξέιεο θαη αζπηξίλεο έλαληη κνλνζεξαπείαο κε αζπηξίλε σο αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή, ειάηησζε ζηνπο δηαβεηηθνύο αζζελείο ηεο κειέηεο(2840 άηνκα) θαηά 17% ηελ εκθάληζε ΕΜ, ζαλάηνπ ή αγγεηαθνύ εγθεθαιηθνύ επεηζνδίνπ16. Τν όθεινο από ηελ ρνξήγεζε ηεο θινπηδνγξέιεο θάλεθε θαη από κία επηπιένλ κειέηε πνπ δηεμήρζε ζην πξόζθαην παξειζόλ, ηελ CLARITY(Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy) ζύκθσλα κε ηελ νπνία ειαηηώζεθε ζεκαληηθά ε επίπησζε ησλ ηζραηκηθώλ επεηζνδίσλ θαη ηνπ θαξδηαγγεηαθνύ ζαλάηνπ ζε αζζελείο κε ST έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ ζηνπο νπνίνπο ρνξεγήζεθε ε θινπηδνγξέιε (ζε δόζε εθόδνπ ησλ 300 mg αξρηθά, αθνινπζνύκελε από δόζε ζπληήξεζεο ησλ 75 mg εκεξεζίσο) κέζα ζηηο πξώηεο 12 ώξεο από ηελ εκθάληζε ηνπ ΕΜ. Τα επξήκαηα επίζεο, ησλ πξόζθαησλ κειεηώλ OPTIMUS θαη CURRENT-OASIS-7, δείρλνπλ ζεκαληηθό όθεινο από ηελ ρνξήγεζε πςειώλ δόζεσλ θινπηδνγξέιεο ζε ζπλδπαζκό κε πςειέο δόζεηο αζπηξίλεο17,18. Πξόζθαηα εγθξίζεθε ζηελ Επξώπε ε θπθινθνξία ελόο λένπ παξάγνληα ηεο θαηεγνξίαο ησλ ζεηελνππξηδηλώλ, ε πξαζνπγξέιε θαη ην 2009 εγθξίζεθε θαη από ηνλ Ακεξηθαληθό Οξγαληζκό Φαξκάθσλ (FDA) ε ρνξήγεζε ηεο ζε αζζελείο κε νμέα ζηεθαληαία ζπκβάκαηα πνπ ππνβάιινληαη ζε αγγεηνπιαζηηθή ησλ ζηεθαληαίσλ αγγείσλ (PCI), γηα ηελ ειάηησζε ησλ ζξνκβσηηθώλ θαξδηαγγεηαθώλ επεηζνδίσλ. Η TRITON-TIMI 38(The Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel), είλαη κία ηπραηνπνηεκέλε, δηπιά-ηπθιή κειέηε ε νπνία δηεμήρζε ζην πξόζθαην παξειζόλ θαη ζπλέθξηλε ηελ απνηειεζκαηηθόηεηα ηεο πξαζνπγξέιεο κε ηελ θινπηδνγξέιε, ζε 13608 αζζελείο κε κεηξίνπ έσο πςεινύ θηλδύλνπ νμέα ζηε202


θαληαία ζύλδξνκα πνπ ππνβάιινληαλ ζε PCI. Σηνπο αζζελείο ρνξεγήζεθαλ 60 mg πξαζνπγξέιεο (δόζε θόξηηζεο) αθνινπζνύκελε από 10 mg εκεξεζίσο (δόζε ζπληήξεζεο) έλαληη 300 mg θινπηδνγξέιεο (δόζε θόξηηζεο) αθνινπζνύκελε από 75 mg εκεξεζίσο (δόζε ζπληήξεζεο) γηα 14,5 κήλεο. Δηαπηζηώζεθε όηη ην κεγαιύηεξν όθεινο από ηελ ρνξήγεζε ηεο πξαζνπγξέιεο, θάλεθε ζηελ ππν-νκάδα ησλ δηαβεηηθώλ αηόκσλ(n=3146), ζηνπο νπνίνπο ειαηηώζεθε ζεκαληηθά ην πνζνζηό ηνπ ΕΜ, θαηά 40%, όπσο επίζεο θαη ν ζάλαηνο από θαξδηαγγεηαθά αίηηα, ην κε-ζαλαηεθόξν ΕΜ θαη ην κε-ζαλαηεθόξν αγγεηαθό εγθεθαιηθό επεηζόδην19. Με ηα κέρξη ζήκεξα δηαζέζηκα δεδνκέλα, ε πξαζνπγξέιε θαίλεηαη λα ππεξέρεη ηεο θινπηδνγξέιεο ζηελ απνηειεζκαηηθόηεηα ρσξίο λα παξνπζηάδεη απμεκέλα πνζνζηά ζνβαξώλ αηκνξξαγηθώλ εθδειώζεσλ. ΑΝΑ΢ΣΟΛΕΙ΢ ΓΛΤΚΟΠΡΩΣΕΪΝΗ΢(GP) IIb/IIIa Η γιπθνπξσηεΐλε(GP) IIb/IIIa είλαη έλαο ππνδνρέαο ζηελ επηθάλεηα ησλ αηκνπεηαιίσλ ν νπνίνο ζπλδέεηαη κε ην ηλσδνγόλν θαη πξνάγεη ηελ ζπγθόιιεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ. Οη αλαζηνιείο ηεο γιπθνπξσηεΐλεο(GP) IIb/IIIa, ζπλδένληαη κε ηνλ ππνδνρέα GP IIb/IIIa αλαζηέιινληαο έηζη ηελ ζύλδεζε ηνπ ηλσδνγόλνπ. Όκσο ν κηθξόο ρξόλνο εκίζεηαο δσήο ηνπο θαη ε νδόο ρνξήγεζεο ηνπο(ελδνθιεβίσο) πεξηνξίδνπλ αξθεηά ηελ ρξήζε ηνπο, ζε αζζελείο κε νμέα ζηεθαληαία ζύλδξνκα κόλν θαηά ηελ δηάξθεηα ηεο λνζειείαο ηνπο θαη ζε αζζελείο πξνγξακκαηηζκέλνπο λα ππνβιεζνύλ ζε PCI(κε ή ρσξίο ηελ ηνπνζέηεζε stent), σο επηθνπξηθή ζεξαπεία ζε δηπιή αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή κε αζπηξίλε θαη θινπηδνγξέιε / πξαζνπγξέιε20. Σε απηή ηελ θαηεγνξία αληηαηκνπεηαιηαθώλ παξαγόλησλ αλήθνπλ νη ακπζημηκάκπε, ηηξνθηκπάλε, επηηθηκπαηίδε. Οη αλαζηνιείο GP IIb/IIIa έρεη βξεζεί όηη ειαηηώλνπλ ζεκαληηθά ηα πεξηεπεκβαηηθά ζξνκβνκβνιηθά επεηζόδηα αιιά ην καθξνπξνζεζκν όθεινο από ηελ καθξνρξόληα ρνξήγεζε ηνπο δελ έρεη απνδεηρζεί. Οη εξεπλεηέο ηεο κειέηεο EPILOG(Evaluation in PTCA to Improve Long-term Outcome with Abciximab GP IIb/IIIa blockade)δηαπίζησζαλ όηη ε ρνξήγεζε ακπζημηκάκπεο θαη επαξίλεο ζε δηαβεηηθνύο αζζελείο πνπ πξννξίδνληαλ γηα PCI, ειάηησζε ζεκαληηθά ηνπο ζαλάηνπο θαη ηα OΕΜ, ζην πξώην 6κελν κεηά ηελ PCI, αιιά όρη ηα πνζνζηά επεκβάζεσλ επαλαγγείσζεο21. Σε απόιπηε ζπκθσλία βξέζεθαλ θαη ζηελ ζπλέρεηα ηα επξήκαηα ηεο EPISTENT (Evaluation of Platelet IIb/IIIa Inhibitor for Stenting Trial)22. Τα εξσηεκαηηθά όκσο, γηα ην καθξνπξόζεζκν όθεινο ηεο ακπζημηκάκπεο εληζρύζεθαλ από ηα επξήκαηα ηεο CADILLAC (Controlled Abciximab and Device Investigation to Lower Late Angioplasty Complications) ε νπνία δελ έδεημε θάπνην όθεινο ζηελ ζλεζηκόηεηα ή ηα πνζνζηά επαλαζηέλσζεο δηαβεηηθώλ αζζελώλ, από ηε καθξνπξόζεζκε ρνξήγεζε ηεο ακπζημηκά203


κπεο23. Σε κία κεηα-αλάιπζε 6 κειεηώλ πνπ αμηνιόγεζαλ ηελ ρνξήγεζε ησλ GP IIb/IIIa αλαζηνιέσλ, ζε αζζελείο πνπ εηζήρζεζαλ ζην λνζνθνκείν κε θάπνην νμύ ζηεθαληαίν ζύλδξνκν, παξαηεξήζεθε όηη ειάηησζαλ ζεκαληηθά ηελ ζλεζηκόηεηα ηηο πξώηεο 30 εκέξεο από ηελ εηζαγσγή. Αθόκε κεγαιύηεξν όθεινο θάλεθε ζηελ ππν-νκάδα ησλ δηαβεηηθώλ αζζελώλ πνπ ππνβιήζεθαλ ζε PCI. Σύκθσλα κε ηελ ISAR-REACT 2(Intracoronary Stenting and Antithrombotiv: Regimen Rapid Early Action for Coronary Treatment 2), πνπ δηεμήρζε ζρεηηθά πξόζθαηα, ε ρνξήγεζε ακπζημηκάκπεο ζε αζζελείο κε non-ST έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ, πνπ ππνβιήζεθαλ ζε PCI θαη ζηνπο νπνίνπο ρνξεγήζεθε πξηλ ηελ αγγεηνπιαζηηθή θινπηδνγξέιε (600 mg, δόζε θόξηηζεο), ειάηησζε ζεκαληηθά ηελ ζλεζηκόηεηα θαη ηα νμέα ζηεθαληαία ζπκβάκαηα ηηο πξώηεο 30 εκέξεο24. ΑΝΑ΢ΣΟΛΕΙ΢ ΚΤΚΛΙΚΗ΢ ΝΟΤΚΛΕΟΣΙΔΙΚΗ΢ ΦΩ΢ΦΟΔΙΕ΢ΣΕΡΑ΢Η΢ Οη αλαζηνιείο ηεο θπθιηθήο λνπθιενηηδηθήο θσζθνδηεζηεξάζεο, όπσο ε δππηξηδακόιε, απμάλνπλ ηα ελδνθπηηάξηα επίπεδα ηνπ cAMP, αλαζηέιινληαο έηζη ηελ παξαγσγή ζξνκβνμάλεο Α2 (TXA2) θαη ηελ ζπγθόιιεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ. Νεώηεξα δεδνκέλα πνπ πξνέθπςαλ από κειέηεο ησλ ηειεπηαίσλ εηώλ έδεημαλ όηη ε πξνζζήθε ελόο λεώηεξνπ αλαζηνιέα ηεο θσζθνδηεζηεξάζεο, ηεο ζηινζηαδόιεο, ζε δηπιή αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή κε αζπηξίλε θαη θάπνηα ζεηελνππξηδίλε απμάλεη ζην κέγηζην ην αληηαηκνπεηαιηαθό απνηέιεζκα θαη ηελ αληαπόθξηζε ζηελ ζεξαπεία, ηδηαίηεξα ζε δηαβεηηθνύο αζζελείο πνπ αλέπηπζζαλ αληίζηαζε ζηελ δξάζε ηεο αζπηξίλεο ή ηεο θινπηδηγξέιεο25. Τελ ηειεπηαία δεθαεηία έρεη ζεκεησζεί ζεκαληηθή πξόνδνο ζηελ αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή. Πιεζώξα κειεηώλ πνπ δηεμήρζεζαλ ζην πξόζθαην παξειζόλ ζπλεηέιεζαλ ζηελ βειηίσζε ηεο αζθάιεηαο θαη ηεο απνηειεζκαηηθόηεηαο ησλ ζεξαπεπηηθώλ ζηξαηεγηθώλ θαη αξθεηέο αθόκε πνπ βξίζθνληαη ππό εμέιημε, ζηνρεύνπλ ζηελ εύξεζε θαη αμηνιόγεζε λεώηεξσλ αληηαηκνπεηαιηαθώλ παξαγόλησλ. Σε πιεζπζκνύο όκσο κε ηδηαίηεξα απμεκέλν θαξδηαγγεηαθό θίλδπλν, όπσο νη δηαβεηηθνί αζζελείο, πνπ αξθεηέο θνξέο θαίλεηαη λα αλζίζηαληαη αθόκε θαη ζηελ δηπιή αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή, ίζσο πξέπεη λα ηνληζηεί ε αλάγθε γηα εύξεζε λέσλ κεηαβνιηθώλ δξόκσλ παξέκβαζεο ησλ αληηαηκνπεηαιηαθώλ θαη αληηπεθηηθώλ παξαγόλησλ.

204


Εικόνα 1. Θέζη δράζης ηων ανηιαιμοπεηαλιακών παραγόνηων ζηο αιμοπεηάλιο18

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Rydén L et al. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J. 2007;28(1):88-136. 2. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular risk factors: the Framingham study. Circulation. 1979;59(1):8-13. 3. Bartnik M et al. The prevalence of abnormal glucose regulation in patients with coronary artery disease across Europe. The Euro Heart Survey on diabetes and the heart. Eur Heart J. 2004;25(21):1880-90. 4. Panagiotakos DB, Pitsavos C, Chrysohoou C, Skoumas I, Stefanadis C; ATTICA Study. Five-year incidence of cardiovascular disease and its predictors in Greece: the ATTICA study. Vasc Med. 2008;13(2):113-21. 5. Colwell JA; American Diabetes Association. Aspirin therapy in diabetes. Diabetes Care. 2004;27 Suppl 1:S72-3. 6. Pearson TA et al. AHA Guidelines for Primary Prevention of Cardiovascular Disease and Stroke: 2002 Update: Consensus Panel Guide to Comprehensive Risk Reduction for Adult Patients Without Coronary or Other Atherosclerotic Vascular Diseases. American Heart Association Science Advisory and Coordinating Committee. Circulation. 2002, 16;106(3):388-91. 7. Antiplatelet Trialist’s Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy-II: Maintenance of vascular graft or arterial patency by antiplatelet therapy. BMJ. 1994, 15;308(6922):159-68. 8. ETDRS Investigators. Aspirin effects on mortality and morbidity in patients with diabetes mellitus. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report 14. JAMA. 1992, 9;268(10):1292-300. 9. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlöf B, Elmfeldt D, Julius S, Ménard J, Rahn KH, Wedel H, Westerling S. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet. 1998 13;351(9118):1755-62. 10. The Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomised trial in general practice. Lancet. 2001, 13;357(9250):89-95. 11. Leon MB et al. A clinical trial comparing three antithrombotic-drug regimens after coronary-artery stenting. Stent Anticoagulation Restenosis Study Investigators. N Engl J Med. 1998, 3;339(23):1665-71. 12. Bertrand ME et al. Double-blind study of the safety of clopidogrel with and without a loading dose in combination with aspirin compared with ticlopidine in combination with aspirin after coronary stenting :

205


13. 14.

15. 16. 17. 18. 19.

20. 21.

22. 23. 24. 25.

the clopidogrel aspirin stent international cooperative study (CLASSICS). Circulation. 2000, 8;102(6):6249. Bhatt DL et al. Meta-analysis of randomized and registry comparisons of ticlopidine with clopidogrel after stenting. J Am Coll Cardiol. 2002, 2;39(1):9-14. Anderson JL et al. ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/nonST-Elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction) developed in collaboration with the American College of Emergency Physicians, the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and the Society of Thoracic Surgeons endorsed by the American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation and the Society for Academic Emergency Medicine. J Am Coll Cardiol. 2007, 14;50(7):e1-e157. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet. 1996, 16;348(9038):1329-39. Yusuf S et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med. 2001, 16;345(7):494-502. Angiolillo DJ, Suryadevara S. Aspirin and clopidogrel: efficacy and resistance in diabetes mellitus. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009;23(3):375-88. Farhan S, Hรถchtl T, Kautzky-Willer A, Wojta J, Huber K. Antithrombotic therapy in patients with coronary artery disease and with type 2 diabetes mellitus. Wien Med Wochenschr. 2010;160(1-2):30-8. Montalescot G, Wiviott SD, Braunwald E, Murphy SA, Gibson CM, McCabe CH, Antman EM; TRITONTIMI 38 investigators. Prasugrel compared with clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction (TRITON-TIMI 38): double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2009, 28;373(9665):723-31. Roffi M, et al. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors reduce mortality in diabetic patients with non-STsegment-elevation acute coronary syndromes. Circulation. 2001, 4;104(23):2767-71. Aguirre, Keaven M. Anderson, Harlan F. Weisman, Robert M. Califf and Eric J. Topol, Neal S. Kleiman, A. Michael Lincoff, Dean J. Kereiakes, Dave P. Miller, Frank V. Diabetes Mellitus, Glycoprotein IIb/IIIa Blockade, and Heparin : Evidence for a Complex Interaction in a Multicenter Trial. Circulation 1998;97;1912-1920. Steven P. Marso, et al. Optimizing the Percutaneous Interventional Outcomes for Patients With Diabetes Mellitus : Results of the EPISTENT (Evaluation of Platelet IIb/IIIa Inhibitor for Stenting Trial) Diabetic Substudy. Circulation 1999;100;2477-2484. Dangas G, et al. Predictors of and outcomes of early thrombosis following balloon angioplasty versus primary stenting in acute myocardial infarction and usefulness of abciximab (the CADILLAC trial), CADILLAC Investigators. Am J Cardiol. 2004, 15;94(8):983-8. Angiolillo DJ. Antiplatelet therapy in type 2 diabetes mellitus. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2007;14(2):124-31. Geisler T, Mueller K, Aichele S, Bigalke B, Stellos K, Htun P, Ninci E, Fateh-Moghadam S, May AE, Gawaz M. Impact of inflammatory state and metabolic control on responsiveness to dual antiplatelet therapy in type 2 diabetics after PCI: prognostic relevance of residual platelet aggregability in diabetics undergoing coronary interventions. Clin Res Cardiol. 2010 Nov;99(11):743-52.

206


Αληηζξνκβωηηθή ζεξαπεία ζε Αγγεηαθό Δγθεθαιηθό Δπεηζόδην Κώζηαο Ν. Βέκκνο, Παζνιόγνο Υπεύζπλνο Μνλάδαο Ομέωλ Αγγεηαθώλ Δγθεθαιηθώλ Δπεηζνδίωλ, Θεξαπεπηηθή Κιηληθή Παλεπηζηεκίνπ Αζελώλ, Ννζνθνκείν “Αιεμάλδξα” Α) Eισαγωγή Tα Aγγεηαθά Eγθεθαιηθά Eπεηζφδηα (AEE), είλαη ε ηξίηε αηηία ζαλάηνπ ζηε B. Aκεξηθή θαη Επξψπε. Σηελ Επξσπατθή Έλσζε ην έηνο 2000 είρακε πεξηζζφηεξα απφ 1,100,000 λέα ΑΕΕ. Υπνινγίδεηαη φηη ν αξηζκφο απηφο ζα απμεζεί ην 2025 ζε πεξηζζφηεξν απφ 1,500,000 πεξηπηψζεηο, αξηζκφο πνπ νθείιεηαη ζηελ αχμεζε ηνπ κέζνπ φξνπ δσήο θαη ζηε γήξαλζε ηνπ πιεζπζκνχ ηεο Επξψπεο.1 Tν εθηηκψκελν θφζηνο ζηελ Επξσπατθή Έλσζε αλέξρεηαη ζην εθπιεθηηθφ πνζφ ησλ 38 δηζ. Επξψ ην ρξφλν. Σηελ Ειιάδα ππνινγίδεηαη φηη έρνπκε 3035,000 λέα ΑΕΕ ην ρξφλν.2 Σην ηέινο ηνπ 1νπ έηνπο ην 37% ησλ αζζελψλ είρε πεζάλεη, ελψ ην ½ ησλ επηδψλησλ αζζελψλ είρε ζεκαληηθή αλαπεξία. Έηζη, εθηφο απφ ηελ πςειή ζλεζηκφηεηα, ε λφζνο επζχλεηαη θαη γηα ην κεγαιχηεξν πνζνζηφ επηδψλησλ αζζελψλ κε βαξηά αληθαλφηεηα, πνπ απαηηνχλ ζπλερή θαη κφληκε θξνληίδα. Aζζελείο κε ηζραηκηθφ AEE, αληηκεησπίδνληαη αληηθαηηθά θαη ζπλήζσο θησρά ζπγθξηηηθά κε άιιεο θαηεγνξίεο αζζελψλ, ηφζν θαηά ηελ νμεία φζν θαη θαηά ηελ ρξφληα θάζε. Τα AEE, είλαη κηα εηεξνγελήο νκάδα λεπξνινγηθψλ ζπλδξφκσλ δηαθφξνπ αηηηνινγίαο, δηαθφξνπ παζνθπζηνινγηθνχ κεραληζκνχ θαη ζπλεπψο δηαθφξνπ ζεξαπεπηηθήο πξνζέγγηζεο.3 Τα ηζραηκηθά ΑΕΕ δηαθξίλνληαη ζηηο εμήο ππννκάδεο: αξηεξηνζθιεξσηηθή λφζνο κεγάισλ αγγείσλ κε εκβνιηθφ ή ρακειήο ξνήο κεραληζκφ, λφζνο κηθξψλ δηαηηηξαηλφλησλ αξηεξηψλ (lacunes), θαξδηνεκβνιηθφ έκθξαθην, έκθξαθην αλαπφδεηθηεο αηηηνινγίαο (cryptogenic stroke), ζπζηεκαηηθνί αηκνδπλακηθνί ιφγνη θαη ζπάληα αίηηα Η αλαγλψξηζε ηεο θαηεγνξίαο πνπ αλήθεη ην ΑΕΕ έρεη ζεκαζία γηα ηελ άκεζε αγσγή θαη ηελ ζεξαπεία πξφιεςεο λέσλ αγγεηαθψλ ζπκβάλησλ. Σηφρνη ηεο ζεξαπεπηηθήο αγσγήο ζηελ νμεία θάζε ηεο λφζνπ (πξψηε εβδνκάδα) αιιά θαη ζηε ρξφληα είλαη αχμεζε ηεο επηβίσζεο, ε κείσζε ησλ ππνηξνπψλ θαη ε κείσζε φισλ ησλ θαξδηναγγεηαθψλ ζπκβάλησλ. Σεκαληηθή ζπλεηζθνξά ζηνπο ζηφρνπο απηνχο είλαη ε ρνξήγεζε αληηαηκνπεηαιηαθψλ θαξκάθσλ θαη ζηηο δχν θάζεηο ηηο λφζνπ. Τα αληηαηκνπεηαιηαθά θάξκαθα πνπ ρνξεγνχληαη ζήκεξα ζηα ηζραηκηθά ΑΕΕ είλαη: ε αζπηξίλε, ε θινπηδνγξέιε, ν ζπλδπαζκφο αζπηξίλεο-δηππξαδακφιεο θαη ε ηξηθινπδάιε.

207


Β) Αντιαιμοπεταλιακά κατά την οξεία υάση τηρ νόσος Η αζπηξίλε είλαη ην κφλν αληηαηκνπεηαιηαθφ θάξκαθν πνπ ρνξεγείηαη θαηά ηελ νμεία θάζε ησλ φισλ ησλ ηζραηκηθψλ ΑΕΕ. Καλέλα άιιν αληηαηκνπεηαιηαθφ θάξκαθν δελ έρεη δνθηκαζζεί ζε κεγάιε ηπραηνπνηεκέλε κειέηε γηα ηελ ζεξαπεία ηνπ νμένο ΑΕΕ. Οη κειέηεο πνπ θαζηέξσζαλ ηελ ρξήζε αζπηξίλεο ζηελ νμεία θάζε ηνπ ηζραηκηθνχ ΑΕΕ είλαη νη κειέηεο International Stroke Trial (IST) θαη Chinese Acute Stroke Trial (CAST) πνπ ζπκπεξηέιαβαλ 40541 αζζελείο.4,5 Καη ζηηο 2 απηέο κειέηεο ε ρνξήγεζε αζπηξίλεο εληφο ησλ πξψησλ 48 σξψλ απφ ηελ έλαξμε ηνπ ηζραηκηθνχ ΑΕΕ κείσζε ηε ζλεηφηεηα θαη ηελ αλαπεξία. Η κεηααλάιπζε 8 θιηληθψλ κειεηψλ πνπ ζπκπεξηέιαβαλ ζπλνιηθά 41325 αζζελείο κε ηζραηκηθφ ΑΕΕ έδεημε φηη γηα θάζε 1000 αζζελείο ζηνπο νπνίνπο ρνξεγείηαη αζπηξίλε θαηά ηελ νμεία θάζε ηνπ ΑΕΕ απνηξέπεηαη ε εθδήισζε 7 λέσλ ηζραηκηθψλ ΑΕΕ, θαη ζε 13 αζζελείο κεηψλεηαη ν θίλδπλνο ζαλάηνπ ή αλαπεξία θαηά ηνπο 6 κήλεο κεηά ην ΑΕΕ.6 Έηζη ν Επξσπατθφο Οξγαληζκφο Εγθεθαιηθψλ ζηηο θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο ηνπ 2008 ζπζηήλεη:7 Σπληζηάηαη ε ρνξήγεζε αζπηξίλεο (160–325 mg δφζε εθφδνπ) εληφο 48 σξψλ απφ ηελ εγθαηάζηαζε ηζραηκηθνχ ΑΕΕ (Καηεγνξία I, Επίπεδν A). Η αζπηξίλε δελ ρνξεγείηαη θαηά ην 1ν 24σξν εθφζνλ ν αζζελήο ιάβεη ζξνκβνιπηηθή αγσγή. Επίζεο δελ ζπληζηάηαη ε ρνξήγεζε άιισλ αληηαηκνπεηαιηαθψλ νπζηψλ (ζε ζπλδπαζκφ ή σο κνλνζεξαπεία) ζηελ νμεία θάζε ηζραηκηθνχ ΑΕΕ (Καηεγνξία III, Επίπεδν Γ) Γ) Αντιαιμοπεταλιακά στην σπόνια υάση ισσαιμικών ΑΕΕ Αζπηξίλε Η αζπηξίλε παξακέλεη ην ππ’ αξηζκφλ έλα αληηζξνκβσηηθφ θάξκαθν ζηελ πξφιεςε ππνηξνπψλ θαη κείσζε ησλ ζαλάησλ κεηά απφ παξνδηθφ ή νξγαλσκέλν ηζραηκηθφ ΑΕΕ. Σηελ γλσζηή κέηα-αλάιπζε 17 κειεηψλ (The Antiplatelet Trialists’ Collaboration Group), ε αζπηξίλε βξέζεθε λα κεηψλεη θαηά 22% λέν ΑΕΕ, έκθξαγκα κπνθαξδίνπ θαη θαξδηαγγεηαθφ ζαλαην.8 Η δφζε ηεο αζπηξίλεο θπκαηλφηαλ απφ 30 έσο 1300 mg ηελ εκέξα. Σήκεξα ε ζπληζηψκελε δφζε αζπηξίλεο θπκαίλεηαη κεηαμχ 75 θαη 150 mg ηελ εκέξα. Κινπηδνγξέιε Η θινπηδνγξέιε είλαη έλα αληηαηκνπεηαιηαθφ θάξκαθν πνπ αλαζηέιιεη ηε ζπλαζξνηζηηθφηεηα ησλ αηκνπεηαιίσλ πξνθαινχκελε απφ ηε δηθσζθνξηθή αδελνζίλε. Η κειέηε πνπ θαζηέξσζε ηελ θινπηδνγξέιε ήηαλ ε Clopidogrel vs Aspirin in Patients at Risk of Ischemic 208


Events (CAPRIE). ήηαλ κηα κεγάιε δηπιή-ηπθιή ηπραηνπνηεκέλε πνιπθεληξηθή κειέηε κεηαμχ 19,185 αζζελψλ κε πξφζθαην ΑΕΕ, έκθξαγκα κπνθαξδίνπ θαη πεξηθεξηθή αζεξνζθιεξσηηθή αγγεηνπάζεηα θαη κέζν ρξφλν παξαθνινχζεζεο 1.6 εηψλ. Αζζελείο πνπ έιαβαλ θινπηδνγξέιε ζε δφζε 75 mg εκεξεζίσο είραλ κηθξφηεξε πηζαλφηεηα θαηά 8.7% (95% CI 0·3–16·5) λα αλαπηχμνπλ έλα λέν ΑΕΕ, έκθξαγκα κπνθαξδίνπ ή πεξηθεξηθή αγγεηνπάζεηα, ζπγθξηλφκελνη κε ηελ νκάδα αζζελψλ πνπ έιαβε 325 mg αζπηξίλεο εκεξεζίσο (p=0.045). Όζνλ αθνξά ηηο γαζηξεληεξηθέο δηαηαξαρέο γεληθψο δελ ππήξρε ζεκαληηθή δηαθνξά κε ηελ αζπηξίλε, ελψ θάλεθε κηα ηάζε κείσζεο ησλ γαζηξνξξαγηψλ θαη εγθεθαιηθψλ αηκνξξαγηψλ κε ηελ θινπηδνγξέιε ζπγθξηηηθά κε ηελ αζπηξίλε. Δχν αθφινπζεο κειέηεο ζπλδπαζκνχ αζπηξίλεο-θινπηδνγξέιεο απέηπραλ λα δείμνπλ φθεινο γηα ην ζπλδπαζκφ απηφ ηεο αληηαηκνπεηαιηαθήο αγσγήο. Σηε πξψηε (κειέηε MATCH) ζπγθξίζεθε ε απνηειεζκαηηθφηεηα θαη αζθάιεηα ηεο ζπλδπαζκέλεο αληηαηκνπεηαιηαθήο αγσγήο κε θινπηδνγξέιε 75 mg εκεξεζίσο θαη αζπηξίλε 75 mg εκεξεζίσο έλαληη ηεο κνλνζεξαπείαο κε θινπηδνγξέιε 75 mg εκεξεζίσο ζε 7276 αζζελείο κε ηζραηκηθφ ΑΕΕ.10 Η ζπρλφηεηα εκθάληζεο ηνπ πξσηεχνληνο ηειηθνχ ζεκείνπ (ζάλαηνο αγγεηαθήο αηηηνινγίαο, ΟΕΜ, ηζραηκηθφ ΑΕΕ) κεηά απφ 18 κήλεο παξαηήξεζεο ήηαλ 16,7% ζηελ νκάδα πνχ έιαβε θινπηδνγξέιε θαη 15,7% ζηελ νκάδα πνπ έιαβε δηπιή αγσγή κε αζπηξίλε θαη θινπηδνγξέιε (p=0.24). Η κειέηε ήηαλ αξλεηηθή γηα ηνλ ζπλδπαζκφ θινπηδνγξέιεο-αζπηξίλεο ιφγσ θαη ηνπ ζεκαληηθνχ πνζνζηνχ αηκνξξαγηψλ πνπ παξνπζίαζε ε νκάδα ηνπ ζπλδπαζκνχ θαξκάθσλ. Πξέπεη λα ζεκεησζεί φηη ν πιεζπζκφο ησλ αζζελψλ ηεο κειέηεο ήηαλ θπξίσο λφζνο κηθξψλ αγγείσλ (50%) ελψ ην 10% έπαζραλ απφ ηζραηκηθφ ΑΕΕ άγλσζηεο αηηηνινγίαο. Σηε κειέηε CHARISMA (15,603 αζζελείο) δηεξεπλήζεθε ν ζπλδπαζκφο αζπηξίλεο-θινπηδνγξέιεο έλαληη ηεο αζπηξίλεο ζε αζζελείο κε πξφζθαηε ζηεθαληαία λφζν, ΑΕΕ ή πεξηθεξηθή αξηεξηαθή λφζν (δεπηεξνγελήο πξφιεςε) θαζψο επίζεο ζε άηνκα κε πνιινχο παξάγνληεο θηλδχλνπ (πξσηνγελήο πξφιεςε).11 Η κειέηε απέηπρε λα δείμεη ζπλνιηθά φθεινο γηα ην ζπλδπαζκφ αζπηξίλεο-θινπηδνγξέιεο έλαληη αζπηξίλεο φζνλ αθνξά ηα πξσηεχνληα θαηαιεθηηθά ζεκεία (έκθξαγκα κπνθαξδίνπ, ΑΕΕ, θαξδηαγγεηαθφο ζάλαηνο). Η αλαινγία ησλ πξσηεπφλησλ ζπκβάλησλ ήηαλ 6.8% γηα ην ζπλδπαζκφ έλαληη 7.3% ηεο αζπηξίλεο κφλν (RR=0.93, 95% CI 0.83-1.05, p=0.22). H αλαινγία ησλ πξσηεπφλησλ θαηαιεθηηθψλ ζεκείσλ ζηα άηνκα κε ηνπο πνιιαπινχο παξάγνληεο θηλδχλνπ (πξσηνγελήο πξφιεςε) ήηαλ 6.6% γηα ηελ νκάδα θινπηδνγξέιεο έλαληη 5.5% ηεο νκάδαο αζπηξίλεο κφλν (RR=1.2, 95% CI 0.91-1.59, p=0.20). Σε αληίζεζε ζηνπο αζζελείο κε πξνυπάξρνλ θαξδηναγγεηαθφ ζπκβάλ ππήξμε ζηαηηζηηθψο ζεκαληηθφ φθεινο ζηελ νκάδα θινπηδνγξέιεο-αζπηξίλεο έλαληη ηεο αζπηξίλεο κφλν (6.9% έλαληη 7.9%, RR=0.88, 95% CI

209


0.77-0.998, p=0.046). H αλαινγία ησλ αηκνξξαγηθψλ ζπκβάλησλ ήηαλ παξφκνηα θαη ζηηο δχν νκάδεο (1.7% θαη 1.3% αληίζηνηρα). Γηππξηδακόιε-αζπηξίλε Η δηππξηδακφιε, αλαζηέιιεη ηελ ζπλαζξνηζηηθφηεηα ησλ αηκνπεηαιίσλ κέζσ ειάηησζεο ηεο θπθιηθήο κνλνθνζθσξηθήο αδελνζίλεο. Σηε κειέηε ESPS-2 έγηλε ζχγθξηζε ηεο βξαδέσο απειεπζεξνπκέλεο δηππξηδακφιεο (200 mg) θαη αζπηξίλεο 25 mg ρνξεγνχκελα δηο εκεξεζίσο, κε αζπηξίλε κφλν ή δηππξηδακφιε κφλν, ζε έλα πιεζπζκφ 6 602 αζζελψλ κε παξνδηθφ ή κφληκν ηζραηκηθφ ΑΕΕ θαη κε παξαθνινχζεζε 2 εηψλ.12 Η κειέηε έδεημε φηη απηφο ν ζπλδπαζκφο δηππξηδακφιεο-αζπηξίλεο πέηπρε κηα ζρεηηθή κείσζε λέσλ ΑΕΕ θαηά 37% έλαληη 18% ηεο αζπηξίλεο θαη 16% ηεο δηππξηδακφιεο. Δελ ππήξρε δηαθνξά ζηε κείσζε ησλ ζαλάησλ κεηαμχ ησλ 3 νκάδσλ. Πνλνθέθαινο ήηαλ ζπρλφηεξνο κεηαμχ ησλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ δηππξηδακφιε ζε ζρέζε κε ηελ αζπηξίλε, ελψ αζζελείο πνπ έιαβαλ αζπηξίλε είραλ πεξηζζφηεξεο γαζηξεληεξηθέο δηαηαξαρέο. Σε πξφζθαηε ζρεηηθά κειέηε 20,332 αζζελψλ (κειέηε PRoFESS) έγηλε απεπζείαο ζχγθξηζε ηεο θινπηδνγξέιεο κε ηνλ ζπλδπαζκφ αζπηξίλεο-δηππξηδακφιεο βξαδείαο απνδέζκεπζεο (ASA-ERDP).13 Μεηά απφ κέζε παξαθνινχζεζε 2.5 εηψλ ή ζπρλφηεηα ππνηξνπήο ήηαλ 9% ζην ζπλδπαζκφ θαξκάθσλ έλαληη 8.8% ηεο θινπηδνγξέιεο, (HR 1.01, 95%CI 0.92-1.11). Αζζελείο πνπ έιαβαλ ηνλ ζπλδπαζκφ παξνπζίαζαλ πεξηζζφηεξα αηκνξξαγηθά ζπκβάληα (4.1%) έλαληη απηψλ ηεο θινπηδνγξέιεο (3.6%), (HR, 1.15; 95% CI, 1.00 to 1.32), ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ ησλ ελδνθξάλησλ αηκνξξαγηψλ (HR, 1.42; 95% CI, 1.11 to 1.83). Τξηθινπδάιε Η ηξηθινπδάιε, κε παξφκνηα ηεο αζπηξίλεο δξάζε ζηελ αλαζηνιή ηεο ζπγθφιιεζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ, δνθηκάζζεθε ζε ηπραηνπνηεκέλε κειέηε ζε αζζελείο (2133) κε ηζραηκηθφ ΑΕΕ ζε ζρέζε κε ηελ αζπηξίλε (325mg/d, TACIP study).14 H ηξηθινπδάιε ζε δφζε 600mg/d, βξέζεθε λα είλαη ηζνδχλακε ηεο αζπηξίλεο, φζνλ αθνξά ηελ κείσζε ησλ κεηδφλσλ θαξδηαγγεηαθψλ ζπκβάλησλ κεηά απφ κέζε παξαθνινχζεζε 30.1 κελψλ. Αζζελείο πνπ έιαβαλ ηξηθινπδάιε είραλ ζεκαληηθά φκσο κηθξφηεξν αξηζκφ αηκνξξαγηθψλ ζπκβάλησλ θαηά 24%. Ο Επξσπατθφο Οξγαληζκφο Εγθεθαιηθψλ ζηεξηδφκελνο ζηηο αλαθεξζείζεο κειέηεο ζπζηήλεη ζε αζζελείο κε κε θαξδηνεκβνιηθφ ηζραηκηθφ ΑΕΕ (δειαδή αζζελείο κε αζεξνζξνκβσηηθφ ηζραηκηθφ ΑΕΕ, αζζελείο κε θελνρσξηψδεο-lacunar έκθξαθην ή έκθξαθην άγλσζηεο αηηίαο) ηα θάησζη:7

210


Αζζελείο κε ηζραηκηθφ ΑΕΕ πνπ δε ρξήδνπλ αληηπεθηηθήο ζεξαπείαο ζπληζηάηαη λα ιακβάλνπλ αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή (Καηεγνξία I, Δπίπεδν A). Σπληζηάηαη ε ρνξήγεζε ζπλδπαζκνχ αζπηξίλεο-δηππξηδακφιεο ή κφλν θινπηδνγξέιεο, φπνπ απηφ είλαη δπλαηφ. Ελαιιαθηηθά κπνξεί λα ρνξεγεζεί κφλν αζπηξίλε ή κφλν ηξηθινπδάιε (Καηεγνξία I, Δπίπεδν A) Δε ζπληζηάηαη ν ζπλδπαζκφο αζπηξίλεο-θινπηδνγξέιεο ζε αζζελείο κε πξφζθαην ηζραηκηθφ ΑΕΕ, εθηφο απφ πεξηπηψζεηο κε εηδηθέο ελδείμεηο (π.ρ. αζηαζήο ζηεζάγρε, non-Q έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ, πξφζθαηε ηνπνζέηεζε stent), ζηηο νπνίεο ε ζεξαπεία πξέπεη λα ζπλερίδεηαη κέρξη θαη 9 κήλεο κεηά ην επεηζφδην (Καηεγνξία I, Δπίπεδν A) Σπληζηάηαη ε επαλεθηίκεζε ηεο παζνθπζηνινγίαο θαη ησλ παξαγφλησλ θηλδχλνπ ζηνπο αζζελείο πνπ εγθαζηζηνχλ ΑΕΕ παξά ηε ρνξήγεζε αληηαηκνπεηαιηαθήο αγσγήο (Καηεγνξία IV) Πξέπεη λα ζεκεησζεί φηη νη θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο ηεο American Stroke Association γεληθψο δελ δηαθέξνπλ απφ ηηο Επξσπατθέο νδεγίεο.15 Θεσξνχλ θάξκαθα πξψηεο επηινγήο ηελ αζπηξίλε ή θινπηδνγξέιε ή ζπλδπαζκφ αζπηξίλεο-δηππξηδακφιεο Σηηο νδεγίεο δελ πεξηιακβάλεηαη ε ηξηθινπδάιε.

211


ΣΗΜΑΝΤΙΚΗ BIBΛIOΓPAΦIA 1. Truelsen T, Piechowski-Jozwiak B, Bonita R, Bogousslavsky J, Boysen G (2004). Stroke incidence and prevalence in Europe; a review of available data. Eur J Neurol in press 2. Vemmos KN, Bots ML, Tsibouris PK, Zis VP, Grobbee DE, Stranjalis GS, Stamatelopoulos S. Stroke incidence and case-fatality in southern Greece: The Arcadia Stroke Registry. Stroke 1999;30:363-370. 3. Caplan L.R.: Stroke: a Clinical Approach, fourth edition. 2009, Saunders Elsevier. 4. The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19435 patients with acute ischaemic stroke. International Stroke Trial Collaborative Group. Lancet 1997; 349:1569–81. 5. CAST: randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20,000 patients with acute ischaemic stroke. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. Lancet 1997; 349:1641–49. 6. Gubitz G, Sandercock P, Counsell C. Antiplatelet therapy for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev 2000:CD000029. 7. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack 2008. The European Stroke Organization (ESO) Executive Committee and the ESO Writing Committee. www.eso-stroke.org. 8. Antithrombotic Trialists' Collaboration: Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71-86. 9. CAPRIE Steering Committee: A randomized blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of stroke events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-1339. 10. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, Cimminiello C, Csiba L, Kaste M, Leys D, Matias-Guiu J, Rupprecht HJ; MATCH investigators. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364:331-7. 11. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, Berger PB, Black HR, Boden WE, Cacoub P, Cohen EA, Creager MA, Easton JD, Flather MD, Haffner SM, Hamm CW, Hankey GJ, Johnston SC, Mak KH, Mas JL, Montalescot G, Pearson TA, Steg PG, Steinhubl SR, Weber MA, Brennan DM, Fabry-Ribaudo L, Booth J, Topol EJ; CHARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med. 2006;354:1706 –1717. 12. Diener HC et al: European Stroke Prevention Study 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996;143:1-13. 13. Sacco RL, Diener HC, Yusuf S, Cotton D, Ounpuu S, Lawton WA, Palesch Y, Martin RH, Albers GW, Bath P, Bornstein N, Chan BP, Chen ST, Cunha L, Dahlöf B, De Keyser J, Donnan GA, Estol C, Gorelick P, Gu V, Hermansson K, Hilbrich L, Kaste M, Lu C, Machnig T, Pais P, Roberts R, Skvortsova V, Teal P, Toni D, Vandermaelen C, Voigt T, Weber M, Yoon BW; PRoFESS Study Group.Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke. N Engl J Med. 2008;359:1238-51. 14. Matías-Guiu J, Ferro JM, Alvarez-Sabín J, Torres F, Jiménez MD, Lago A, Melo T; for the TACIP Investigators. Comparison of Triflusal and Aspirin for Prevention of Vascular Events in Patients After Cerebral Infarction. The TACIP Study: A Randomized, Double-Blind, Multicenter Trial. Stroke. 2003;34:840-848. 15. Adams HP, Jr., del Zoppo G, Alberts MJ, Bhatt DL, Brass L, Furlan A, Grubb RL, Higashida RT, Jauch EC, Kidwell C, Lyden PD, Morgenstern LB, Qureshi AI, Rosenwasser RH, Scott PA, Wijdicks EF: Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists. Stroke 2007;38:1655-1711.

212


Ανηιθρομβωηική αγωγή ζε αζθενείς με περιθερική αρηηριακή νόζο και νόζο ηων καρωηίδων Μιληιάδης Μαηζάγκας, MD, PhD, EBSQ-Vasc Αναπληρωηής Καθηγηηής Αγγειοτειροσργικής Πανεπιζηημίοσ Ιωαννίνων Περιθερική Αρηηριακή Νόζος (ΠΑΝ) Η πεξηθεξηθή αξηεξηαθή λόζνο είλαη κηα πξννδεπηηθά επηδεηλνύκελε αζεξνζξνκβσηηθή λόζνο κε παξνπζία ζηελώζεσλ ή απνθξάμεσλ ζηελ πεξηθεξηθή αξηεξηαθή θπθινθνξία. Δθηόο από ηηο ηνπηθέο εθδειώζεηο πνπ θπξίσο αθνξνύλ ζηελ αηκάησζε ησλ θάησ άθξσλ, ε ΠΑΝ ζεσξείηαη ηζνδύλακν ζηεθαληαίαο λόζνπ θαη ζρεηίδεηαη κε πςειό θίλδπλν γηα ΟΔΜ, ΑΔΔ θαη ελ γέλεη αγγεηαθό ζάλαην. Άιισζηε ε αζεξνζξόκβσζε πξνζβάιεη πνιύ ζπρλά πεξηζζόηεξεο από κία αγγεηαθέο θνίηεο, θαη ζηελ πεξίπησζε ηεο ΠΑΝ είλαη πνιύ ζπρλή ε πξνζβνιή ησλ ζηεθαληαίσλ αξηεξηώλ θαζώο θαη ηεο εγθεθαιηθήο θπθινθνξίαο. Δίλαη γεγνλόο όηη ε ΠΑΝ απνηειεί έλαλ θαθό πξνγλσζηηθό δείθηε ζλεζηκόηεηαο, αθνύ ε επηβίσζε ησλ αζζελώλ πνπ πάζρνπλ από ΠΑΝ είλαη κεησκέλε θαηά 30-60% (αλάινγα κε ην ζηάδην ηεο λόζνπ), ζε ζρέζε κε ηνλ γεληθό πιεζπζκό αλάινγεο ειηθίαο. Η αληηζξνκβσηηθή αγσγή ζηελ πεξηθεξηθή αξηεξηαθή λόζν απνζθνπεί θπξίσο ζηελ κείσζε ηεο πηζαλόηεηαο γηα θάπνην λέν αγγεηαθό επεηζόδην, όπσο έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ θαη αγγεηαθό εγθεθαιηθό επεηζόδην, θαη θαηά δεύηεξν ιόγν ζηελ βειηίσζε θαη ηελ απνθπγή επηπινθώλ από ηελ πεξηθεξηθή αξηεξηαθή θπθινθνξία. Δπηπξόζζεηα όκσο ππάξρνπλ πνιινί αζζελείο νη νπνίνη ρξεηάδεηαη λα αληηκεησπηζζνύλ επεκβαηηθά (είηε κε αλνηθηή ρεηξνπξγηθή επέκβαζε, είηε κε ελδαγγεηαθή παξέκβαζε), γηα θάπνην πξόβιεκα ζηελ πεξηθεξηθή θπθινθνξία θαη νη νπνίνη ρξεηάδνληαη ηξνπνπνηεκέλε αληηζξνκβσηηθή αγσγή γηα θάπνην κηθξό ή κεγάιν δηάζηεκα κεηά ηελ επεκβαηηθή αληηκεηώπηζε, κε ζθνπό ηελ δηαηήξεζε ηεο βαηόηεηαο ηεο παξέκβαζεο, αιιά θαη ηελ απνθπγή ηεο επαλαζηέλσζεο θαη ηεο ππνηξνπήο. Σηελ ΠΑΝ ρξεζηκνπνηνύκε θπξίσο αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή θαζώο απηή έρεη απνδεηρζεί όηη κεηώλεη ζεκαληηθά ηελ πηζαλόηεηα γηα λέα θαξδηαγγεηαθά ζπκβάκαηα, αιιά θαη ζπκβάιεη ζηελ δηαηήξεζε ηεο βαηόηεηαο ησλ αγγεηαθώλ παξεκβάζεσλ ηόζν άκεζα όζν θαη καθξνπξόζεζκα. Ιδηαίηεξα ζηελ ΠΑΝ θαίλεηαη από ηα βηβιηνγξαθηθά δεδνκέλα όηη ε θινπηδνγξέιε ππεξηεξεί ηεο αζπηξίλεο θαη απηό ζπκβαίλεη αθόκε πην έληνλα ζηνπο δηαβεηηθνύο αζζελείο. Ιδηαίηεξε πάλησο αλεζπρία πξνθαινύλ νη απμαλόκελεο ελδείμεηο γηα ύπαξμε αληίζηαζεο θαη ζηα δύν πξναλαθεξζέληα θάξκαθα ζε ζεκαληηθό αξηζκό αζζελώλ κε ΠΑΝ. Η αληηπεθηηθή

213


αγσγή ρξεζηκνπνηείηαη ζηελ ΠΑΝ πνιύ πην ζπάληα θαη βαζίδεηαη ζπλήζσο ζε εκπεηξηθή ζεώξεζε θαη όρη ζε δεδνκέλα κειεηώλ. Πην θάησ αλαθέξνληαη νη θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο γηα ηελ αληηζξνκβσηηθή αγσγή όπσο απηέο ηζρύνπλ ζήκεξα, ππό ην θώο ησλ ήδε δεκνζηεπζέλησλ κειεηώλ. Τα επίπεδα ζύζηαζεο ζηηο νδεγίεο απηέο είλαη: A Βαζηδόκελν ζην θξηηήξην ηεο ηνπιάρηζηνλ κίαο ηπραηνπνηεκέλεο επηβιεπόκελεο θιηληθήο δνθηκήο, θαιήο πνηόηεηνο θαη ζπλνρήο πνπ λα αλαθέξεηαη ζηελ ζπγθεθξηκέλε ζύζηαζε. B Βαζηδόκελν ζε θαιά ζρεδηαζκέλε θαη εθηειεζκέλε άιια όρη ηπραηνπνηεκέλε θιηληθή κειέηε πνπ λα αλαθέξεηαη ζηελ ζπγθεθξηκέλε ζύζηαζε. Γ Βαζηδόκελν ζε δεκνζηεπκέλεο απόςεηο ή θιηληθή εκπεηξία εηδηθώλ γηα ηελ ζπγθεθξηκέλε ζύζηαζε αηόκσλ ή επηηξνπώλ Καηεσθσνηήριες οδηγίες ανηιθρομβωηικής αγωγής ζηην ΠΑΝ 1.

Σπληζηάηαη δηα βίνπ αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή ζε αζζελείο κε ΠΑΝ θαη θιηληθέο εθδειώζεηο ζηεθαληαίαο ή εγθεθαιηθήο λόζνπ (ζύζηαζε επηπέδνπ A), όπσο θαη ζε εθείλνπο ρσξίο παξόκνηεο θιηληθέο εθδειώζεηο (ζύζηαζε επηπέδνπ Β).

2.

Η ζπλδπαζκέλε αγσγή δελ θαίλεηαη λα ππεξηεξεί ηεο κνλνζεξαπείαο ζε αζζελείο κε ΠΑΝ, κε εμαίξεζε εθείλνπο πνπ βξίζθνληαη ζε ηδηαίηεξα πςειό θίλδπλν γηα θαξδηαγγεηαθό ζύκβακα (ζύζηαζε επηπέδνπ Γ).

3.

Η πξνζζήθε ησλ από ηνπ ζηόκαηνο αληηπεθηηθώλ ζην αληηαηκνπεηαιηαθό θάξκαθν δελ ππεξηεξεί ηεο κνλνζεξαπείαο κε αληηαηκνπεηαιηαθό ζηνπο αζζελείο κε ΠΑΝ (ζύζηαζε επηπέδνπ Α).

4.

Τα αληηαηκνπεηαιηαθά βειηηώλνπλ ηελ βαηόηεηα ησλ ρεηξνπξγηθώλ παξαθάκςεσλ θάησζελ ηνπ βνπβσληθνύ ζπλδέζκνπ θαη πξέπεη λα ρνξεγνύληαη ζε όινπο ηνπο αζζελείο (ζύζηαζε επηπέδνπ Β).

5.

Τα αληηπεθηηθά από ηνπ ζηόκαηνο ζε πςειή δνζνινγία (INR: 3.0-4.5), ππεξηεξνύλ ειαθξά ηεο αζπηξίλεο ζηελ δηαηήξεζε ηεο βαηόηεηαο ησλ θάησζελ ηνπ βνπβσληθνύ ζπλδέζκνπ ρεηξνπξγηθώλ παξαθάκςεσλ κε θιεβηθό κόζρεπκα, δηπιαζηάδνληαο όκσο ηνλ θίλδπλν γηα αηκνξξαγία. Πξέπεη λα ρνξεγνύληαη κε πξνζνρή, θαη κόλν ζε πεξηπηώζεηο απμεκέλνπ θηλδύλνπ γηα ζξόκβσζε ηνπ κνζρεύκαηνο θαη απώιεηαο ηνπ κέινπο (ζύζηαζε επηπέδνπ Β).

214


6.

Η ζπλδπαζκέλε ζεξαπεία αζπηξίλεο-θινπηδνγξέιεο βειηηώλεη ηελ βαηόηεηα ησλ ρεηξνπξγηθώλ παξαθάκςεσλ κε ζπλζεηηθό κόζρεπκα θάησζελ ηνπ γόλαηνο (ζύζηαζε επηπέδνπ A).

7.

Θα πξέπεη λα ρνξεγείηαη αζπηξίλε πξν θαη κεηά ηηο ελδαγγεηαθέο επεκβάζεηο ζηα πεξηθεξηθά αγγεία γηα ηελ κείσζε ησλ πεξηεγρεηξεηηθώλ ζξνκβώζεσλ θαη ηελ αύμεζε ηεο βαηόηεηαο ησλ παξεκβάζεσλ απηώλ (ζύζηαζε επηπέδνπ Β).

8.

Γελ έρεη ηεθκεξησζεί πξνο ην παξόλ ε απνηειεζκαηηθόηεηα ηνπ ζπλδπαζκνύ αζπηξίλεοθινπηδνγξέιεο ζηηο ελδαγγεηαθέο επεκβάζεηο ζηα πεξηθεξηθά αγγεία. Όκσο ε αλσηέξσ πξαθηηθή ρξεζηκνπνηείηαη ήδε επξέσο δηεζλώο κε βάζε ηηο αληίζηνηρεο κειέηεο γηα ηηο παξεκβάζεηο ζηα ζηεθαληαία αγγεία (ζύζηαζε επηπέδνπ Γ).

9.

Η δηεγρεηξεηηθή ρνξήγεζε αλαζηνιέσλ ηεο γιπθνπξσηετλεο IIb/IIIa θαηά ηελ δηάξθεηα ησλ ελδαγγεηαθώλ επεκβάζεσλ ζηα πεξηθεξηθά αγγεία έρεη δεηρζεί λα βειηηώλεη ην ιεηηνπξγηθό απνηέιεζκα θαη ηελ βαηόηεηα ησλ παξεκβάζεσλ (ζύζηαζε επηπέδνπ Β).

10. Γελ ππάξρνπλ επαξθή δεδνκέλα γηα ηελ εθαξκνγή δόζεο εθόδνπ κε αληηαηκνπεηαιηαθό θάξκαθν θαηά ηηο ελδαγγεηαθέο επεκβάζεηο ζηα πεξηθεξηθά αγγεία.

REFERENCES 1. Sobel M, Verhaeghe R. Antithrombotic therapy for peripheral artery occlusive disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133:815S– 843S. 2. Mohler ER 3rd. Combination antiplatelet therapy in patients with peripheral arterial disease: is the best therapy aspirin, clopidogrel, or both? Catheter Cardiovasc Interv. 2009; 74, Suppl 1:S1-6. 3. The Warfarin Antiplatelet Vascular Evaluation Trial Investigators. Oral Anticoagulant and Antiplatelet Therapy and Peripheral Arterial Disease. N Engl J Med 2007; 357:217-27. 4. Brown J, Lethaby A, Maxwell H, Wawrzyniak AJ, Prins MH. Antiplatelet agents for preventing thrombosis after peripheral arterial bypass surgery. Cochrane Database Syst Rev. 2008; (4):CD000535. 5. Dutch Bypass Oral anticoagulants or Aspirin (BOA) Study Group Efficacy of oral anticoagulants compared with aspirin after infrainguinal bypass surgery (The Dutch Bypass Oral anticoagulants or Aspirin study): a randomised trial. Lancet. 2000; 355 (9201):346-351. 6. Belch JJ, Dormandy J, and the CASPAR Writing Committee. Results of the randomized, placebocontrolled clopidogrel and acetylsalicylic acid in bypass surgery for peripheral arterial disease (CASPAR) trial. J Vasc Surg 2010; 52:825-33. 7. Tepe G, Zeller T, Albrecht T, et al. Local Delivery of Paclitaxel to Inhibit Restenosis during Angioplasty of the Leg. N Engl J Med 2008; 358:689-99. 8. Dorffler-Melly J, Mahler F, Do D, Triller J, Baumgartner I. Adjunctive Abciximab Improves Patency and Functional Outcome in Endovascular Treatment of Femoropopliteal Occlusions: Initial Experience. Radiology 2005; 237:1103–1109. 9. Matsagas M, Jagroop IA, Geroulakos G, Mikhailidis DP. The effect of a loading dose (300 mg) of clopidogrel on platelet function in patients with peripheral arterial disease. Clin Appl Thromb Hemost 2003; 9: 115-20.

215


Αποθρακηική Καρωηιδική Νόζος (ΑΚΝ) Η απνθξαθηηθή λόζνο ησλ θαξσηίδσλ αθνξά θαη’ εμνρήλ ζηελ πξνζβνιή από αζεξνζθιήξσζε ηνπ δηραζκνύ ηεο θνηλήο θαξσηίδαο αξηεξίαο ζε έζσ (αηκαηώλεη ην ζύζηνηρν εγθεθαιηθό εκηζθαίξην) θαη έμσ (αηκαηώλεη ην ζύζηνηρν πξνζσπηθό θξαλίν), θαξσηίδα. Η πξνζβνιή απηή θαη ε ζηέλσζε πνπ πξνθαιεί ζηελ έθθπζε ηεο έζσ θαξσηίδνο, αθ ελόο κεηώλεη ηελ αηκαηηθή παξνρή ζηνλ εγθέθαιν, αιιά θπξίσο απνηειεί κία ελ δπλάκεη εζηία εκβνιηζκνύ από αζεξσκαηηθό θαη ζξνκβσηηθό πιηθό ηνπ ζύζηνηρνπ εγθεθαιηθνύ εκηζθαηξίνπ ζηελ θαηαλνκή ηεο πξόζζηαο θαη κέζεο εγθεθαιηθήο αξηεξίαο. Η απόζπαζε ηέηνηνπ εκβνιηθνύ πιηθνύ από ηελ ξήμε ή ηελ εμέιθσζε ηεο αζεξσκαηηθήο πιάθαο πξνθαιεί απόθξαμε ηειηθώλ θιάδσλ ηεο εγθεθαιηθήο θπθινθνξίαο, κε απνηέιεζκα ηελ θιηληθή εθδήισζε αγγεηαθνύ εγθεθαιηθνύ επεηζνδίνπ ή ακαύξσζεο ηνπ ζπζηνίρνπ νθζαικνύ (παξνδηθήο ή κόληκεο). Η αληηζξνκβσηηθή αγσγή απνηειεί αθξνγσληαίν ιίζν ζηελ πξνζπάζεηα αληηκεηώπηζεο ηεο απνθξαθηηθήο λόζνπ ησλ θαξσηίδσλ θαη απνζθνπεί ηόζν ζηελ ελ γέλεη κείσζε ηεο πηζαλόηεηαο θάπνηνπ λένπ θαξδηαγγεηαθνύ ζπκβάκαηνο, όζν θαη θπξίσο ζηελ απνηξνπή ζπζζώξεπζεο αηκνπεηαιηαθώλ ζξόκβσλ ζηελ πεξηνρή ηεο αζεξσκαηηθήο πιάθαο ηνπ δηραζκνύ ησλ θαξσηίδσλ, νη νπνίνη ζηελ ζπλέρεηα ζα εκβνιίζνπλ ηνλ εγθέθαιν. Ωο αληηζξνκβσηηθή αγσγή ρξεζηκνπνηνύληαη θπξίσο ηα αληηαηκνπεηαιηαθά θάξκαθα κόλα ή ζε ζπλδπαζκό δηπιήο ρνξήγεζεο αλάινγα κε ηελ θαηάζηαζε ηνπ αζζελνύο. Η ρεηξνπξγηθή παξέκβαζε ζηελ λόζν ησλ θαξσηίδσλ, είηε κε ηελ κνξθή αλνηθηήο ρεηξνπξγηθήο επέκβαζεο, είηε κε ηελ κνξθή ηεο ελδναπιηθήο απνθαηάζηαζεο κε αγγεηνπιαζηηθή θαη ζπλνδό ηνπνζέηεζε stent, απαηηεί ηελ εθαξκνγή ζπλήζσο πην έληνλεο αληηαηκνπεηαιηαθήο αγσγήο κε ηελ κνξθή ηεο δηπιήο ηαπηόρξνλεο ρνξήγεζεο αζπηξίλεο θαη θινπηδνγξέιεο γηα θάπνην ρξνληθό δηάζηεκα κελώλ. Πην θάησ αλαθέξνληαη νη θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο γηα ηελ αληηζξνκβσηηθή αγσγή όπσο απηέο ηζρύνπλ ζήκεξα, ππό ην θώο ησλ ήδε δεκνζηεπζέλησλ κειεηώλ. Τα επίπεδα ζύζηαζεο ζηηο νδεγίεο απηέο είλαη: A Βαζηδόκελν ζην θξηηήξην ηεο ηνπιάρηζηνλ κίαο ηπραηνπνηεκέλεο επηβιεπόκελεο θιηληθήο δνθηκήο, θαιήο πνηόηεηνο θαη ζπλνρήο πνπ λα αλαθέξεηαη ζηελ ζπγθεθξηκέλε ζύζηαζε. B Βαζηδόκελν ζε θαιά ζρεδηαζκέλε θαη εθηειεζκέλε άιια όρη ηπραηνπνηεκέλε θιηληθή κειέηε πνπ λα αλαθέξεηαη ζηελ ζπγθεθξηκέλε ζύζηαζε. Γ Βαζηδόκελν ζε δεκνζηεπκέλεο απόςεηο ή θιηληθή εκπεηξία εηδηθώλ γηα ηελ ζπγθεθξηκέλε ζύζηαζε αηόκσλ ή επηηξνπώλ

216


1.

Σηνπο ζπκπησκαηηθνύο αζζελείο κε ΑΚΝ ζπληζηάηαη ε ρξόληα ιήςε αληηαηκνπεηαιηαθήο αγσγήο κε έλα θάξκαθν (ζύζηαζε επηπέδνπ A).

2.

Σηνπο αζπκπησκαηηθνύο αζζελείο κε ΑΚΝ ζπληζηάηαη ε δηα βίνπ ιήςε αζπηξίλεο (ζύζηαζε επηπέδνπ Γ). Γελ ζπληζηάηαη ε ρνξήγεζε ζπλδπαζκέλεο αγσγήο κε αζπηξίλεθινπηδνγξέιε (ζύζηαζε επηπέδνπ B).

3.

Σπληζηάηαη ιήςε αζπηξίλεο πξν, θαηά θαη κεηά ηελ ελδαξηεξεθηνκή ηεο θαξσηίδνο (ζύζηαζε επηπέδνπ Α).

4.

Πεξηζζόηεξα δεδνκέλα είλαη απαξαίηεηα γηα ηελ ηεθκεξίσζε ηεο απνηειεζκαηηθόηεηαο ηεο θινπηδνγξέιεο θαηά ηελ θαξσηηδηθή ελδαξηεξεθηνκή, ελώ θαίλεηαη όηη ν ζπλδπαζκόο αζπηξίλεο-θινπηδνγξέιεο πξνεγρεηξεηηθά είλαη δπλαηόλ λα κεηώζεη αθόκε πεξηζζόηεξν ηα κεηεγρεηξεηηθά λεπξνινγηθά ζπκβάκαηα (ζύζηαζε επηπέδνπ Γ).

5.

Η ελδαγγεηαθή επέκβαζε ζηηο θαξσηίδεο πξέπεη λα γίλεηαη ππό δηπιή αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή κε αζπηξίλε θαη θινπηδνγξέιε (ζύζηαζε επηπέδνπ Α). Η αγσγή πξέπεη λα αξρίδεη πξν ηεο επέκβαζεο θαη λα δηαξθεί επί 3κελν (ζύζηαζε επηπέδνπ Γ).

6.

Γελ ππάξρνπλ επαξθή δεδνκέλα γηα ηελ εθαξκνγή δόζεο εθόδνπ, νύηε γηα ηελ ρξήζε αλαζηνιέσλ ηεο γιπθνπξσηετλεο IIb/IIIa θαηά ηελ ελδαγγεηαθή επέκβαζε ζηηο θαξσηίδεο.

REFERENCES 1. Albers GW, Amarenco P, Easton DJ, Sacco RL, Teal P. Antithrombotic and Thrombolytic Therapy for Ischemic Stroke. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133:630S–669S. 2. Liapis CD, Bell PR, Mikhailidis D, et al. ESVS guidelines. Invasive treatment for carotid stenosis: indications, techniques. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2009; 37(4 Suppl):1-19. 3. Sharpe RY, Dennis MJS, Nasim A, McCarthy MJ, Sayers RD, London NJM, Naylor AR. Dual Antiplatelet Therapy Prior to Carotid Endarterectomy Reduces Post-operative Embolisation and Thromboembolic Events: Post-operative Transcranial Doppler Monitoring is now Unnecessary. Eur J Vasc Endovasc Surg (2010) 40, 162-7.

217


Κολπική μαπμαπςγή. Ο πόλορ ηηρ ανηιπηκηικήρ και ανηιαιμοπεηαλιακήρ αγωγήρ Βαζίληρ Νικολάος Καπδιολόγορ, Γιεςθςνηήρ ΝΔΔ΢ Ο θπζηνινγηθόο βεκαηνδόηεο ηεο θαξδηάο είλαη ν θιεβόθνκβνο, από ηνλ νπνίν μεθηλά ν θαξδηαθόο παικόο. Ο θιεβόθνκβνο εληνπίδεηαη ζην δεμηό θόιπν ηεο θαξδηάο. Όηαλ ν θιεβόθνκβνο ππξνδνηεί, ε ειεθηξηθή δξαζηεξηόηεηα δηαζπείξεηαη θαηά κήθνο ηνπ δεμηνύ θαη αξηζηεξνύ θόιπνπ, θαη πξνθαιεί ηε ζπζηνιή ηνπο. Τα εξεζίζκαηα πξνρσξνύλ πξνο ηνλ θνιπνθνηιηαθό θόκβν, κέζσ ηνπ νπνίνπ ην εξέζηζκα κεηαθέξεηαη από ηνπο θόιπνπο ζηηο θνηιίεο. Τν εξέζηζκα ηόηε δηεγείξεη ηα ηνηρσκάησλ ησλ θνηιηώλ, πξνθαιώληαο ηελ ζπζηνιή ηνπο. Δπιδημιολογία κολπικήρ μαπμαπςγήρ (ΚΜ) Ζ θνιπηθή καξκαξπγή είλαη ε ζπλεζέζηεξε δηαηαξαρή ηνπ θαξδηαθνύ ξπζκνύ, από ηελ νπνία πάζρεη πεξίπνπ ην 1% ηνπ ζπλνιηθνύ πιεζπζκνύ θαη θάζε ρξόλν δηαγηγλώζθνληαη πεξηζζόηεξεο από 5 αλά 10.000 θαηνίθνπο λέεο πεξηπηώζεηο θνιπηθήο καξκαξπγήο. Τν 2007 ζηηο ΖΠΑ, ηελ Ηαπσλία, ηε Γεξκαλία, ηελ Ηηαιία, ηε Γαιιία, ην Ζλσκέλν Βαζίιεην θαη ηελ Ηζπαλία πεξίπνπ 6,3 εθαηνκκύξηα άλζξσπνη έπαζραλ από θνιπηθή καξκαξπγή, ελώ ν αξηζκόο απηόο αλακέλεηαη λα απμεζεί ζε 7,5 εθαηνκκύξηα κέρξη ην 2017, θπξίσο ιόγσ ηεο γήξαλζεο ηνπ πιεζπζκνύ. Οη πάζρνληεο από θνιπηθή καξκαξπγή δηαηξέρνπλ απμεκέλν θίλδπλν εγθεθαιηθνύ επεηζνδίνπ (ΑΔΔ), ιόγσ ζρεκαηηζκνύ ζξόκβσλ ζηνλ αξηζηεξό θόιπν. Ο θίλδπλνο γηα ΑΔΔ είλαη πέληε θνξέο κεγαιύηεξνο από εθείλν ηνπ γεληθνύ πιεζπζκνύ πέληε θνξέο. Κάζε ρξόλν, πεξίπνπ ηξία εθαηνκκύξηα άλζξσπνη παγθνζκίσο παζαίλνπλ εγθεθαιηθά επεηζόδηα πνπ ζρεηίδνληαη κε ηελ θνιπηθή καξκαξπγή. Τα εγθεθαιηθά επεηζόδηα πνπ ζρεηίδνληαη κε ηελ θνιπηθή καξκαξπγή ηείλνπλ λα είλαη ζνβαξά, κε απμεκέλε πηζαλόηεηα ζαλάηνπ (20%) θαη αλαπεξίαο (60%) κε επαθόινπζν θνηλσληθό θόζηνο θαη επηβάξπλζε ηνπ ζπζηήκαηνο πγείαο. Μόλν ε θνιπηθή καξκαξπγή ζρεηίδεηαη κε έλα θόζηνο έσο θαη 13,5 δηζεθαηνκκύξηα επξώ ζηελ Δπξσπατθή Έλσζε.

218


ΔΙ΢ΑΓΩΓΗ - Ι΢ΣΟΡΙΚΗ ΑΝΑΓΡΟΜΗ ΑΡΡΤΘΜΙΕ΢ Ζ κειέηε ηεο θαξδηάο σο ειεθηξηθό όξγαλν αξρίδεη από ηνλ 19ν αηώλα. Οη πξώηεο κειέηεο, έγηλαλ από ηνλ Matteucci [1] ζε θαξδηέο πεξηζηεξηώλ ην 1842 θαη από ηνπο Kolliker θαη Muller, ην 1856 ζε βαηξάρηα [2]. Οη εξεπλεηέο απηνί, πξώηνη ζπλέδεζαλ ηελ ειεθηξηθή δηέγεξζε ηεο θαξδηάο κε ηελ κεραληθή ζπζηνιή ηεο. Ζ εθαξκνγή ηνπ ειεθηξνθαξδηνγξαθήκαηνο επηθαλείαο (ΖΚΓ) από ηνλ αλαηόκν Wallet ην 1887 [3], αιιά θπξίσο από ηνλ παζνιόγν Einthoven ην 1901[4] , βνήζεζε ζηελ αλαγλώξηζε ησλ αξξπζκηώλ. Οη ίδηνη εξεπλεηέο, εληνπίδνπλ ζηα πεηξακαηόδσα ηνλ θνιπνθνηιηαθό θόκβν θαη νξηζκέλα παξαπιεξσκαηηθά δεκάηηα. Τελ ίδηα πεξίνδν, ν His (1893) αλαθαιύπηεη ην θνηλό δεκάηην, ην νπνίν ιακβάλεη ην όλνκα ηνπ θαη ην νπνίν βξίζθεηαη ζην θνιπνθνηιηαθό δηάθξαγκα, ζην ζεκείν πνπ ηειεηώλεη ην κεζνθνιπηθό θαη αξρίδεη ην κεζνθνηιηαθό [5]. Σην πξώην κηζό ηνπ εηθνζηνύ αηώλα, πνιινί κειεηνύλ ηελ γέλεζε θαη ηελ εμάπισζε ηνπ ειεθηξηθνύ εξεζίζκαηνο ηεο θαξδηάο, κέζσ ησλ ειεθηξνθαξδηνγξαθηθώλ θξηηεξίσλ. Απηή ηελ επνρή πνιινί κεραληζκνί αξξπζκηώλ αλαθαιύπηνληαη ή ηνπιάρηζηνλ γίλνληαη ππνζέζεηο, νη πην πνιιέο από ηηο νπνίεο, επαιεζεύνληαη κε ηελ εθαξκνγή ηεο ειεθηξνθπζηνινγίαο (ΖΦΣ). Μεγάιε ώζεζε παίξλεη ε κειέηε ηεο ειεθηξηθήο δηέγεξζεο, από ηελ δεθαεηία 1940-1950, πνπ εθαξκόδεηαη ζηελ θαξδηνινγία ν θαξδηαθόο θαζεηεξηαζκόο. Ζ κεγάιε ώζεζε ζηνλ ειεθηξνθπζηνινγηθό έιεγρν, παξνπζηάδεηαη κε ηελ επξεία εθαξκνγή ηνπ θαζεηεξηαζκνύ κεηά ην 1960, θαζώο επίζεο κε ηελ εθαξκνγή ηεο πξνγξακκαηηζκέλεο βεκαηνδόηεζεο, από ηελ νκάδα ηνπ Scherlag ην 1969 [6]. Έηζη πνιιά έγηλαλ γλσζηά γηα ηηο δηαηαξαρέο ηεο θνιπνθνηιηαθήο αγσγήο, ηνπο ζθειηθνύο απνθιεηζκνύο, ηηο δηαηαξαρέο ηνπ θιεβόθνκβνπ θαη ησλ θόιπσλ, ηηο αλεξεζίζηνπο πεξηόδνπο, ηελ παξαγσγή θαη ηνλ ηεξκαηηζκό ηαρπαξξπζκηώλ, ηελ δξάζε ησλ δηαθόξσλ θαξκάθσλ επί ηνπ ζπζηήκαηνο αγσγήο, όπσο θαη από άιιεο εθαξκνγέο [7]. Έηζη ν Wellens θαη νη ζπλεξγάηεο ηνπ ην 1971, εθαξκόδνπλ γηα πξώηε θνξά ηελ πξνγξακκαηηζκέλε βεκαηνδόηεζε, ζπγρξόλσο κε ελδνθαξδηαθή θαηαγξαθή ζηνλ άλζξσπν [8]. ΚΟΛΠΙΚΗ ΜΑΡΜΑΡΤΓΗ Ζ θνιπηθή καξκαξπγή δηαπηζηώζεθε πξώηε θνξά πξηλ από ηνλ πηεξπγηζκό. Ο Erichsen ην 1842, απνιηλώλεη ζηεθαληαία αξηεξία ζθύινπ θαη παξαηεξεί κεηά από ιίγν, αληί ηεο θπζηνινγηθήο θίλεζεο ηεο θαξδηάο ηληδηζκό απηήο, ηνλ νπνίν νλνκάδεη ηξνκώδε θίλεζε. Ο 219


Vulpian ην 1874, δίλεη πξώηνο ην όλνκα θνιπηθή καξκαξπγή. Ζ θνιπηθή καξκαξπγή αλαγλσξίδεηαη πξώηε θνξά ην 1909, ζρεδόλ ζπγρξόλσο από ηνπο Lewis, Rothberger θαη Winterberg ζε άλζξσπν [9]. Ο Hering, ηνλ πξνεγνύκελν ρξόλν παξαηήξεζε ζε δύν αλζξώπνπο ηελ απνπζία θπκάησλ P, αιιά δελ αλαγλώξηζε ηελ αξξπζκία. Ο θνιπηθόο πηεξπγηζκόο, πεξηγξάθεηαη πξώηε θνξά ζε πεηξακαηηθή εξγαζία ηνπ Mc William ην 1887 θαη ζηνλ άλζξσπν από ηνπο Jolly [10] θαη Ritchie ην 1911. Τη είλαη ε θνιπηθή καξκαξπγή; Ζ θνιπηθή δξαζηεξηόηεηα θαηά ηελ δηάξθεηα ηεο θΜ, είλαη ραώδεο θαη αζπληόληζηε. Σην ΖΚΓ επηθαλείαο, ε ηζνειεθηξηθή γξακκή ζπλήζσο δηαθόπηεηαη από κηθξά θαη αθαλόληζηα ζε κέγεζνο θαη κνξθνινγία θύκαηα f, ησλ νπνίσλ είλαη αδύλαηνλ λα κεηξεζεί ε ζπρλόηεηα. Θεσξείηαη όηη ε ζπρλόηεηα ησλ καξκαξπγηθώλ θπκάησλ, είλαη 400-650 αλά ιεπηό. Δλδνθνιπηθέο όκσο θαηαγξαθέο, είλαη δπλαηόλ λα δείμνπλ θαιά νξγαλσκέλε θνιπηθή δξαζηεξηόηεηα αλ θαη άξξπζκε, αθόκε θαη όηαλ ζην ΖΚΓ επηθαλείαο δελ δηαπηζηνύληαη θύκαηα f. Ο θνιπνθνηιηαθόο θόκβνο πεξηνξίδεη ηνλ αξηζκό ησλ εξεζηζκάησλ πνύ νδεύνπλ ζηηο θνηιίεο. Ζ θνηιηαθή αληαπόθξηζε ζηελ δηάξθεηα ηεο θνιπηθήο καξκαξπγήο, είλαη απνιύησο άξξπζκε, εθηόο εάλ ζπλππάξρεη πξόβιεκα ζηελ θνιπνθνηιηαθή αγσγή. Ζ θΜ κπνξεί λα είλαη παξνμπζκηθή ή κόληκε. Γεληθά, επαλεηιεκκέλνη παξνμπζκνί θΜ, πξναλαγγέινπλ ηελ κνληκνπνίεζε ηεο αξξπζκίαο. (ζρήκα 1)

(σχήμα 1) ΚΟΛΠΙΚΟ΢ ΠΣΕΡΤΓΙ΢ΜΟ΢ (θΠ) Ο θΠ ραξαθηεξίδεηαη από έλα πνιύ γξήγνξν θαη απόιπηα θαλνληθό ξπζκό, ηνπ νπνίνπ ε ζπρλόηεηα εηλαη 200 - 430 δηεγέξζεηο θαηά ιεπηό. Ζ θνηιηαθή αληαπόθξηζε, εμαξηάηαη από ηελ αλεξέζηζην πεξίνδν ηνπ θνιπνθνηιηαθνύ θόκβνπ θαη ηελ ζπρλόηεηα ηνπ πηεξπγηζκνύ (θνιπνθνηιηαθόο απνθιεηζκόο 2:1 ή αθόκε κεγαιύηεξνο). 220


Ζ θνιπηθή δξαζηεξηόηεηα εκθαλίδεηαη ζην ΖΚΓ επηθαλείαο, κε δηθαζηθά απόιπηα ξπζκηθά επάξκαηα (θπκαηα F), ρσξίο ηζνειεθηξηθή γξακκή κεηαμύ ηνπο. Τα θύκαηα F θαίλνληαη θαιύηεξα ζηηο απαγσγέο D2,D3, AVF θαη V1. Ζ θνηιηαθή αληαπόθξηζε είλαη δπλαηόλ λα κελ είλαη ξπζκηθή, δηόηη κπνξεί ν θνιπνθνηιηαθόο απνθιεηζκόο, λα είλαη ηύπνπ Wenckebach. Υπάξρνπλ δύν ηύπνη θΠ. Ο ηύπνο Η (ζπλήζεο), πνπ έρεη ζπρλόηεηα 240-340 θαη είλαη δπλαηόλ λα απνθαηαζηήζνπκε ηνλ θιεβνθνκβηθό ξπζκό κε ηαρεία θνιπηθή βεκαηνδόηεζε θαη ν ηύπνο ΗΗ (αζπλήζεο), κε ζπρλόηεηα 340-430, ν νπνίνο θαη δελ αλαηάζζεηαη κε ηαρεία θνιπηθή βεκαηνδόηεζε. Ο θΠ ζπρλά είλαη παξνμπζκηθόο θαη απηναλαηάζζεηαη. Μπνξεί λα γίλεη κόληκνο, κε ηελ ζεξαπεία δε λα αλαηαρζεί ή λα κεηαηξαπεί ζε θνιπηθή καξκαξπγή, ε νπνία ζαλ αξξπζκία είλαη ζηαζεξόηεξε από απηόλ. Αηηία θοιπηθής καρκαρσγής: Αξηεξηαθή Υπέξηαζε Σηεθαληαία λόζνο Μεηά θαξδηνρεηξνπξγηθή επέκβαζε Βαιβηδνπάζεηα Φξόληα λόζνο ησλ πλεπκόλσλ Καξδηαθή αλεπάξθεηα Μπνθαξδηνπάζεηα Σπγγελείο θαξδηνπάζεηεο Πλεπκνληθή εκβνιή Υπεξζπξενεηδηζκόο Πεξηθαξδίηηδα Σε ηνπιάρηζηνλ 10% ησλ πεξηπηώζεσλ, θακία ππνθείκελε θαξδηνπάζεηα δελ αλεπξίζθεηαη. Σε απηέο ηηο πεξηπηώζεηο, ή θνιπηθή καξκαξπγή κπνξεί λα ζρεηίδεηαη κε αιθνόι, θαηάρξεζε θαθέ, νξηζκέλα θάξκαθα, ειεθηξνιπηηθέο ε κεηαβνιηθέο δηαηαξαρέο, ε ζνβαξέο ινηκώμεηο. Τέινο ππάξρνπλ πεξηπηώζεηο νπνύ θακία αηηία δελ αλεπξίζθεηαη. Ο θίλδπλνο απμάλεη κε ηελ ειηθία, εηδηθά κεηά ηελ ειηθία ησλ 60 εηώλ. Κιηληθή εηθόλα Τα ζπκπηώκαηα ηεο θνιπηθήο καξκαξπγήο πεξηιακβάλνπλ έλα ή πεξηζζόηεξα από ηα αθόινπζα: Αίζζεκα παικώλ - έλα μαθληθό θνύζθσκα, θηεξνύγηζκα ή ηαρππαικία ζην ζηήζνο. 221


Έιιεηςε ελέξγεηαο ή αίζζεκα θόπσζεο. Εάιε - αίζζεκα ειαθξηάο θεθαιαιγίαο ή ιηπνζπκίαο. Θσξαθηθή δπζθνξία - πόλνο, πίεζε ζην ζηήζνο. Γύζπλνηα - δπζθνιία αλαπλνήο ζε ζπλήζεηο δξαζηεξηόηεηεο ή ζηελ εξεκία. Τέινο αξθεηνί αζζελείο πνπ πάζρνπλ από θνιπηθή καξκαξπγή είλαη αζπκπησκαηηθνί. Ζ δηάγλσζε ηεο θνιπηθήο καξκαξπγήο, είλαη εύθνιε θαη γίλεηαη θιηληθά ή κε Hιεθηξνθαξδηνγξάθεκα ή κε Holter ξπζκνύ 24σξνπ Θεραπεία θοιπηθής καρκαρσγής; Σθνπόο ηεο ζεξαπείαο ηεο θνιπηθήο καξκαξπγήο είλαη ζε όηη αθνξά ηνλ ξπζκό : λα επαλέιζεη θπζηνινγηθόο θαξδηαθόο ξπζκόο. λα ππάξρεη έιεγρνο ηεο θαξδηαθήο ζπρλόηεηαο. Καη λα γίλεη πξόιεςε δεκηνπξγίαο ζξόκβσλ θαη εθδήισζεο εγθεθαιηθνύ. Οη επηινγέο καο γηα ηελ ζεξαπεία ηεο θνιπηθήο καξκαξπγήο πεξηιακβάλνπλ, κεηαβνιή ηνπ ηξόπνπ δσήο, θάξκαθα, θαη παξεκβάζεηο όπσο ε θαξδηνκεηαηξνπή, ε ζεξαπεία κε θαηάιπζε, ε ζεξαπεία κε ζπζθεπέο θαη ε εγρείξεζε. Ζ ζεξαπεπηηθή επηινγή εμαξηάηαη από ην ξπζκό θαη ηα ζπκπηώκαηα. Φαρκαθεσηηθή ζεραπεία Αλάθηεζε θσζηοιογηθού θαρδηαθού ρσζκού: Πνιιά θάξκαθα είλαη δηαζέζηκα γηα ηελ αλάθηεζε θαη δηαηήξεζε ελόο θπζηνινγηθνύ θαξδηαθνύ ξπζκνύ. Απηά ηα θάξκαθα (αληηαξξπζκηθά) πεξηιακβάλνπλ ηελ πξνπαθελόλε θαη ηελ ακηνδαξόλε. Έιεγτος θαρδηαθής ζστλόηεηας: Ό έιεγρνο ηεο θαξδηαθήο ζπρλόηεηαο κπνξεί λα γίλεη κε ηε ρνξήγεζε δηγνμίλεο ή δπν άιισλ θαηεγνξηώλ θαξκάθσλ πνύ ειέγρνπλ ηελ θαξδηαθή ζπρλόηεηα, ηνπο βήηα-αλαζηνιείο θαη ηνπο αλαζηνιείο δηαύισλ αζβεζηίνπ. Πρόιευε ζρόκβφλ θαη αγγεηαθοσ εγθεθαιηθοσ επεηζοδίοσ: Αληηπεθηηθά θάξκαθα (θνπκαξηληθά) όπσο ε αζελνθνπκαξόιε θαη ε βαξθαξίλε ρνξεγνύληαη γηα λα κεηώζνπλ ηνλ θίλδπλν ζρεκαηηζκνύ ζξόκβσλ ε εγθεθαιηθνύ. Τα θνπκαξηληθά αληηπεθηηθά κεηώλνπλ ηνλ θίλδπλν εγθεθαιηθνύ 60-80%, ζε αζζελείο κε θνιπηθή καξκαξπγή. Όηαλ ρξεζηκνπνηείηαη θνπκαδίλε, ρξεηάδνληαη αηκαηνινγηθέο εμεηάζεηο γηα λα εμαζθαιηζηεί 222


όηη ε πεθηηθόηεηα ηνπ αίκαηνο είλαη ζε αζθαιέο θαη απνηειεζκαηηθό επίπεδν. Δίλαη ηδηαίηεξα απνηειεζκαηηθή όηαλ ε ηηκή πεθηηθόηεηαο ηνπ αίκαηνο ησλ αζζελώλ είλαη εληόο ηνπ ζεξαπεπηηθνύ εύξνπο INR 2.0-3.0 όπσο ζην πιαίζην θιηληθώλ δνθηκώλ, αιιά ζηελ θιηληθή πξάμε δελ είλαη εθηθηό ζην 50% λα δηαηεξεζνύλ ην INR εληόο ηνπ ζηελνύ ζεξαπεπηηθνύ εύξνπο. Μεξηθνί αζζελείο κπνξεί λα ιάβνπλ αζπηξίλε αληί θνπκαξηληθώλ αληηπεθηηθώλ. Μεηαβοιές ηοσ ηρόποσ δφής Δάλ ε αξξπζκία ζπκβαίλεη πην ζπρλά κε ζπγθεθξηκέλεο δξαζηεξηόηεηεο, πξέπεη λα ππάξμεη: Γηαθνπή θαπλίζκαηνο. Πεξηνξηζκόο ζηε ιήςε αιθνόι. Πεξηνξηζκόο ε δηαθνπή ηεο θαηαλάισζεο θαθέ. Μεξηθνί άλζξσπνη είλαη επαίζζεηνη ζηελ θαθεΐλε θαη κπνξεί λα παξαηεξήζνπλ πεξηζζόηεξα ζπκπηώκαηα όηαλ ρξεζηκνπνηνύλ πξντόληα νπόο ην ηζάη, ν θαθέο, ε θόια θαη νξηζκέλα θάξκαθα Πξνζνρή ζε αληηβερηθά θαη θάξκαθα γηα ην θνηλό θξπνιόγεκα. Μεξηθά από απηά πεξηέρνπλ ζπζηαηηθά πνπ πξνάγνπλ ηηο αξξπζκίεο. Παρεκβάζεης (Ηιεθηρηθή θαρδηοκεηαηροπή θαη Ablation) Όηαλ ηα θάξκαθα απνδεηρζνύλ αλίθαλα λα δηνξζώζνπλ ε λα ειέγμνπλ ηελ θνιπηθή καξκαξπγή, κπνξεί λα ρξεηαζζεί θάπνηα παξέκβαζε: Ηιεθηρηθή θαρδηοκεηαηροπή Δάλ ηα θάξκαθα δελ είλαη ηθαλά λα ειέγμνπλ κία επίκνλε αξξπζκία κπνξεί λα απαηηεζεί θαξδηνκεηαηξνπή. Μεηά ηε ρνξήγεζε κηαο βξαρείαο δξάζεο αλαηζζεζίαο, ρνξεγείηαη ειεθηξηθό ζνθ ζην ζσξαθηθό ηνίρσκα ην νπνίν επαλαθέξεη ην θπζηνινγηθό ξπζκό. Καηάισζε κε θαζεηήρα (Ablation) Ζ ζεξαπεία θαηάιπζεο επηιέγεηαη γηα αζζελείο πνύ δελ αλέρνληαη ηα θάξκαθα ε όηαλ ηα θάξκαθα απνηπγράλνπλ λα δηαηεξήζνπλ θπζηνινγηθό θαξδηαθό ξπζκό. Γπν ηύπνη θαηάιπζεο κπνξνύλ λα εθαξκνζηνύλ. Καη νη δπν εθαξκόδνληαη από ειεθηξνθπζηνιόγν (ηαηξό πνπ εηδηθεύεηαη ζηε ζεξαπεία αξξπζκηώλ). Αποκόλφζε πλεσκοληθώλ θιεβώλ: Δηδηθνί θαζεηήξεο δηέξρνληαη κέζσ ησλ θιεβώλ ζηελ θαξδηά. Μία βειόλα ρξεζηκνπνηείηαη γηα λα ηνπνζεηήζεη ηνπο θαζεηήξεο ζηνλ αξηζηεξό θόιπν. Οη θαζεηήξεο ρξεζηκνπνηνύληαη 223


θαη γηα ηε ρνξήγεζε ελέξγεηαο (θαηάιπζε) θαη γηα ηε ραξηνγξάθεζε (ςάμηκν γηα ειεθηξηθά εξεζίζκαηα πνπ ππξνδνηνύλ ηελ αλσκαιία, πνπ πξνθαιεί ηελ θνιπηθή καξκαξπγή). Ζ ελέξγεηα πνύ ρνξεγείηαη από ηνλ θαζεηήξα ζηελ πεξηνρή πνύ ζπλδέεη ηνλ θόιπν κε ηελ πλεπκνληθή θιέβα πξνθαιεί κία θπθιηθή νπιή. Ζ νπιή ζηακαηά όια ηα εξεζίζκαηα πνύ ππξνδνηνύληαη κέζα ζηελ πλεπκνληθή θιέβα, θαη έηζη εκπνδίδεη ηελ εκθάληζε ηεο θνιπηθήο καξκαξπγήο. Ζ δηαδηθαζία επαλαιακβάλεηαη ζε όιεο ηηο πλεπκνληθέο θιέβεο. Ο ζηόρνο είλαη ε απνκόλσζε κάιινλ παξά ε θαηάιπζε ηεο εζηίαο πνύ είλαη ππεύζπλε γηα ηελ ππξνδόηεζε ηεο θνιπηθήο καξκαξπγήο κέζσ θπθινηεξνύο απνθιεηζκνύ ηεο αγσγήο, Καηάισζε ηοσ θοιποθοηιηαθού θόκβοσ: Καηά ηελ θαηάιπζε, καιαθά ζύξκαηα (θαζεηήξεο) εηζάγνληαη δηα κέζνπ ησλ θιεβώλ από ηε βνπβσληθή ρώξα, θαη από εθεί ζηελ θαξδηά. Ζιεθηξηθή ελέξγεηα πςειήο ζπρλόηεηαο δηνρεηεύεηαη κε ηνλ θαζεηήξα γηα λα θαηαζηξέςεη ηνλ θνιπνθνηιηαθό θόκβν. Απηή ε ελέξγεηα δηαθόπηεη ηελ νδό αγσγήο κεηαμύ θόιπσλ θαη θνηιηώλ. Δπεηδή ή θαηάιπζε πξνθαιεί κεγάιε επηβξάδπλζε ηνπ θαξδηαθνύ ξπζκνύ, έλαο κόληκνο βεκαηνδόηεο πξέπεη λα εκθπηεπηεί γηα λα δηαηεξήζεη έλαλ ηθαλνπνηεηηθό θαξδηαθό ξπζκό. Ζ θαηάιπζε ηνπ θνιπνθνηιηαθνύ θόκβνπ ζπλδπαδόκελε κε ηελ εκθύηεπζε βεκαηνδόηε βειηηώλεη ηα ζπκπηώκαηα ηεο θνιπηθήο καξκαξπγήο. Δλ ηνύηνηο, ε θνιπηθή καξκαξπγή ζπλερίδεηαη θαη ηα αληηπεθηηθά απαηηνύληαη γηα λα κεηώζνπλ ηνλ θίλδπλν εγθεθαιηθνύ. Καρδηοτεηροσργηθή Οη αζζελείο κε ρξόληα θνιπηθή καξκαξπγή πνύ δελ αλαθνπθίδνληαη κε θάξκαθα, παξεκβάζεηο ή έρνπλ άιιεο θαηαζηάζεηο πνύ απαηηνύλ θαξδηνρεηξνπξγηθή επέκβαζε είλαη ππνςήθηνη γηα ρεηξνπξγηθή ζεξαπεία ηεο θνιπηθήο καξκαξπγήο. Ζ επέκβαζε Maze είλαη κηα επηηπρήο εγρείξεζε ζηελ νπνία γίλνληαη κηα ζεηξά από αθξηβείο ηνκέο ζην δεμηό θαη αξηζηεξό θόιπν ληα λα πεξηνξίζνπλ ηα ειεθηξηθά εξεζίζκαηα ζε θαζνξηζκέλεο νδνύο γηα λα θηάζνπλ ηνλ θνιπνθνηιηαθό θόκβν. Μεξηθνί αζζελείο κπνξεί λα έρνπλ θνιπηθή καξκαξπγή ζε ζπλδπαζκό κε άιια θαξδηαθά πξνβιήκαηα (όπσο βαιβηδηθή ή ζηεθαληαία λόζν), πνύ απαηηνύλ εγρείξεζε. Σε απηή ηελ πεξίπησζε, ν ρεηξνπξγόο κπνξεί λα ζπλδπάζεη ηελ επέκβαζε Maze κε ηελ άιιε εγρείξεζε γηα λα δηνξζώζεη ηελ θνιπηθή καξκαξπγή θαη ην θαξδηνινγηθό πξόβιεκα. Ζ κεξηθή επέκβαζε Maze ρξεζηκνπνηεί παξόκνηα ηερληθή, κε ηε δηαθνξά όηη νη ηνκέο γίλνληαη κόλν ζηνλ αξηζηεξό θόιπν.

224


Νέεο ρεηξνπξγηθέο ηερληθέο ρξεζηκνπνηνύλ ελαιιαθηηθέο πεγέο ελέξγεηαο (ξαδηνζπρλόηεηα, θξπνζεξκία, θαη κηθξνθύκαηα) γηα λα θάλνπλ ειεγρόκελεο ιάβεο (παξόκνηεο κε εθείλεο ηεο επέκβαζεο Maze), γηα λα δηαθόςνπλ ηηο παζνινγηθέο νδνύο αγσγήο, θαη λα επαλαθέξνπλ θπζηνινγηθό θαξδηαθό ξπζκό. Σύποη ηες θοιπηθής καρκαρσγής Κιηληθά, έρνπκε πέληε είδε θνιπηθήο καξκαξπγήο κε βάζε ηελ παξνπζίαζε θαη ηε δηάξθεηα ηεο αξξπζκίαο: δηαγλώζζεθε γηα πξώηε θνξά, παξνμπζκηθή, επίκνλε, καθξνρξόληα επίκνλε, κόληκε θαη AF (Σχήμα 2 ). 1. Κάζε αζζελήο πνπ πξσηνεκθαλίδεη θνιπηθή καξκαξπγή, ζεσξείηαη έλαο αζζελήο κε ηελ πξώηε δηάγλσζε ΚΜ, αλεμάξηεηα από ηε δηάξθεηα ηεο αξξπζκίαο ή κε ηελ παξνπζία θαη ηε ζνβαξόηεηα ησλ ζπκπησκάησλ ηεο. 2. Παξνμπζκηθή ΚΜ είλαη ζπλήζσο απηναλαηαζζόκελε κέζα ζε 48 ώξεο Αλ θαη ε ΚΜ κπνξεί λα ζπλερηζηεί γηα 7 εκέξεο, νη πξώηεο 48 ώξεο είλαη θιηληθά ζεκαληηθό δηόηη κεηά από απηέο κεηώλεηαη ε πηζαλόηεηα απηναλάηαμεο θαη νη αζζελεηο πξέπεη λα ιάβνπλ αληηπεθηηθή αγσγή. 3. Δπίκνλε ΚΜ είλαη όηαλ έλα επεηζόδην ηεο δηαξθεί είηε κεγαιύηεξν από 7 εκέξεο ή απαηηεί ηεξκαηηζκό από αλάηαμε, είηε κε θάξκαθα είηε κε ζπλερέο ξεύκα θαξδηνκεηαηξνπή (DCC). 4. Μαθξνρξόληα αλζεθηηθέο ΚΜ έρεη δηαξθέζεη γηα ≥ 1 έηνο όηαλ πξόθεηηαη απνθάζηζε λα πηνζεηήζεη κηα ζηξαηεγηθή ειέγρνπ ηνπ ξπζκνύ. 5. Μόληκε ΚΜ ιέγεηαη όηη ππάξρεη όηαλ ε παξνπζία ηεο αξξπζκίαο είλαη απνδεθηή από ηνλ αζζελή θαη ηνλ γηαηξό γηα κεγάιν ρξνληθό δηάζηεκα.

225


www.escardio.org/guidelines

(Σχήμα 2) Ζ Δπξσπατθή θαξδηνινγηθή εηαηξεία, πξνηείλεη ηνλ αιγόξηζκν αληηκεηώπηζεο ηεο θνιπηθήο καξκαξπγήο. (Σχήμα 3) Αξρηθά ε δηάγλσζε ηεο ΚΜ γίλεηαη κε ΖΚΓ επηθαλείαο, αθνινύζσο ππνινγίδεηαη ην ην EHRA score κε βάζε ηα ζπκπηώκαηα. (Σχήμα 4) Γηεξεπλνύκε ηηο ζπλνδνύο λόζνπο θαη θαζνξίδνπκε ηελ πξνιεπηηθή γηα ΑΔΔ ζεξαπεία πνπ κπνξεί λα είλαη θνπκαξηληθά αληηπεθηηθά ή αληηαηκνπεηαιηαθά ή θαλέλα θάξκαθν. Αθνινύζσο επηιέγνπκε κία από ηηο δύν ζηξαηεγηθέο: 1) έιεγρνο ζπρλόηεηαο, 2) αλάηαμε ζε θιεβνθνκβηθό ξπζκό. Τα αλσηέξσ επηηπγράλνληαη κε θάξκαθα ή κε παξέκβαζε. Τέινο αληηκεησπίδνπκε ηηο ππνθείκελεο λόζνπο.

226


www.escardio.org/guidelines

(Σχήμα 4) (Σχήμα 3) Ο θαηαξξάθηεο δηαρείξηζεο γηα αζζελείο κε θνιπηθή καξκαξπγή. ΑΜΔΑ = αλαζηνιείο ηνπ κεηαηξεπηηθνύ ελδύκνπ ηεο αγγεηνηαζίλεο, AF = θνιπηθή καξκαξπγή, ARB = απνθιεηζηήο ησλ ππνδνρέσλ ηεο αγγεηνηαζίλεο, PUFA = πνιπαθόξεζησλ ιηπαξώλ νμέσλ, TE = ζξνκβν-εκβνιηζκνύ. Αληηζροκβφηηθή ζεραπεία Κιηληθέο κειέηεο δηαπηζηώλνπλ όηη ερνθαξδηνγξαθηθνί παξάγνληεο θηλδύλνπ, ζρεηίδνληαη κε απμεκέλν θίλδπλν εγθεθαιηθνύ επεηζνδίνπ . Γύν πξόζθαηεο ζπζηεκαηηθέο αλαζθνπήζεηο έρνπλ αζρνιεζεί κε ηελ ηεθκεξίσζε γηα παξαγόλησλ θηλδύλνπ εγθεθαιηθνύ επεηζνδίνπ ζε AF,

[13,14]

θαη θαηαιήγνπλ ζην ζπκπέξαζκα

όηη γηα ην εγθεθαιηθό επεηζόδην ή ην παξνδηθό εγθεθαιηθό επεηζόδην (TIA), ε ειηθία, ε αξηεξηαθή ππέξηαζε, ν ζαθραξώδεο δηαβήηεο, θαη νη δηάθνξεο θαξδηαθέο παζήζεηο απνηεινύλ

227


ζεκαληηθνύο παξάγνληεο θηλδύλνπ. Ζ παξνπζία ηεο κέηξηαο έσο ζνβαξήο ζπζηνιηθήο δπζιεηηνπξγίαο ηεο αξηζηεξαο θνηιίαο, δηαπηζησκέλε κε δηαζσξαθηθό ερνθαξδηνγξάθεκα είλαη αλεμάξηεηνο παξάγσλ θηλδύλνπ, γηα εγθεθαιηθό επεηζόδην. Οη αζζελείο κε παξνμπζκηθή ΚΜ κε παξαγόληεο θηλδύλνπ, έρνπλ θίλδπλν εγθεθαιηθνύ επεηζνδίνπ παξόκνην κε εθείλνπο πνπ έρνπλ επίκνλε ή κόληκε θνιπηθή καξκαξπγή. Γηα λα επηιέμνπκε ηελ θαηάιιειε αληηζξνκβνηηθή ζεξαπεία πξέπεη λα ππνινγίζνπκε ηνλ θίλδπλν ΑΔΔ κε ην CHADS score ην νπνίν έρεη αλώηεξε ηηκή ην ελλέα . (Σχήμα 5, 6) Οη παξάγνληεο θηλδύλνπ γηα ΑΔΔ είλαη νη θάησζη θαη βαζκνινγνύληαη κε έλα , ε θαξδηαθή αλεπάξθεηα [20], ε αξηεξηαθή ππέξηαζε, ν ζαθραξώδεο δηαβήηεο, ε αγγεηαθή λόζνο, ε ειηθία 65 έσο 74 θαη ην θύιν (γπλαηθείν) [21] , θαη κε δύν βαζκνύο ε ειηθία κεγαιύηεξε από 75 εηώλ θαη ην ηζηνξηθό ΑΔΔ, ή παξνδηθνύ ΑΔΔ.

www.escardio.org/guidelines

www.escardio.org/guidelines

(Σχήμα 5) (Σχήμα 6) 228


Ο αιγόξηζκνο γηα ηελ αληηζξνκβνηηθή ζεξαπεία ζηελ ΚΜ ζηεξίδεηαη ζην CHADS score θαη θξηηηθή ηηκή είλαη δύν. Έηζη αλ ην score είλαη κεγαιύηεξν ή ίζν ηνπ δύν, ηόηε ζηνπο αζζελείο ρνξεγείηαη θνπκαξηληθό αληηπεθηηθό, αλ είλαη κηθξόηεξν θαη ζπγθεθξηκέλα έλα ηόηε κπνξεί λα ρνξεγεζεί αζπηξίλε (75-325mg) εκεξεζίσο, αιιά θαη ηα θνπκαξηληθά αληηπεθηηθά. Αλ ην ζην CHADS score είλαη κεδέλ ηόηε ρνξεγνύκε αζπηξίλε ή θαλέλα αληηζξνκβσηηθό θάξκαθν, ην νπνίν ίζσο είλαη θαη πξνηηκόηεξν.

www.escardio.org/guidelines

www.escardio.org/guidelines

(Σχήμα 7) (Σχήμα 8) Οη αζζελείο ειηθίαο <60 εηώλ κε ΚΜ ρσξίο λα ππάξρνπλ θιηληθά ή ερνθαξδηνγξαθηθά ζηνηρεία θαξδηαγγεηαθώλ παζήζεσλ, έρεη πνιύ ρακειό θίλδπλν εγθεθαιηθνύ επεηζνδίνπ, εθηηκάηαη ζε 1,3% γηα άλσ άλσ ησλ 15 εηώλ. Ζ πηζαλόηεηα εγθεθαιηθνύ επεηζνδίνπ ζηνπο

229


αζζελείο πνπ πάζρνπλ κνλό από ΚΜ θαίλεηαη λα απμάλεη κε ηελ πάξνδν ηεο ειηθίαο ή ηελ παξνπζία ππέξηαζεο, ηνλίδεηαη δε ε ζεκαζία ηεο εθ λένπ αμηνιόγεζε ησλ παξαγόλησλ θηλδύλνπ γηα εγθεθαιηθό επεηζόδην ηελ πάξνδν ηνπ ρξόλνπ. Έλα επηπιένλ πξόβιεκα ζπρλά είλαη ε παξαθνινύζεζε ηεο πήμεο (ρξόλνο πξνζξνκβίλεο, INR) ζηνπο αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ αληηπεθηηθή αγσγή, όπσο θαη ε ζπκκόξθσζε ησλ αζζελώλ ζηελ σο άλσ ζεξαπεία, ε νπνία βεβαίσο είλαη θαιύηεξε από άιιεο ρξόληεο ζεξαπείεο. Ζ εξεπλά από έρεη παξάγεη θάξκαθα πνπ κπνξεί λα κε ρξεηάδεηαη παξαθνινύζεζε ηεο πήμεο. Καζώο νη αζζελείο κε θνιπηθή καξκαξπγή γεξλνύλ, ε ζρεηηθή απνηειεζκαηηθόηεηα ηεο αληηαηκνπεηαιηαθήο ζεξαπείαο γηα ηελ πξόιεςε ηζραηκηθό αγγεηαθό εγθεθαιηθό επεηζόδην κεηώλεηαη, ελώ απηό δελ αιιάδεη γηα θνπκαξηληθά αληηπεθηηθά. Ζ κε αληηκεησπίδνκελε αξηεξηαθε ππέξηαζε ή ε κε επαξθήο αληηκεηώπηζε ηεο παξά ηελ ρξήζε ησλ αληηππεξηαζηθώλ θαξκάθσλ, ώζηε ε αξηεξηαθε πίεζε > 160/95 mmHg απμάλεη ηνλ θίλδπλν ΑΔΔ. Ζ θαιά ειεγρόκελε αξηεξηαθή πίεζε αληηπξνζσπεύεη, ρακειό θίλδπλν εγθεθαιηθνύ επεηζνδίνπ. Ζ κέηξηα έσο ζνβαξή ζπζηνιηθή δπζιεηηνπξγία LV ερεη ζαθή θίλδπλν ζξνκβνεκβνιηθνύ επεηζνδίνπ (θιάζκα εμώζεζεο (LVEF) ≤ 40%). [11,12,13] Ζ ειηθία σο παξάγνληαο θηλδύλνπ δελ είλαη «λαη / όρη» θαηλόκελν, θαζώο ν θίλδπλνο εγθεθαιηθνύ επεηζνδίνπ ζε ΚΜ αξρίδεη λα απμάλεηαη από ηελ ειηθία ησλ 65, αλ θαη είλαη ζαθέο όηη αζζελείο ειηθίαο ≥ 75 εηώλ κε ΚΜ , αθόκε θαη αλ δελ άιινπο ζρεηηδόκελνπο παξάγνληεο θηλδύλνπ έρνπλ ζεκαληηθό θίλδπλν εγθεθαιηθνύ επεηζνδίνπ θαη κπνξνπλ λα σθειεζνύλ από ηα θνπκαξηληθά αληηπεθηηθά έλαληη ηεο αζπηξίλεο. [12,13] Ζ παξνπζία ησλ αξηεξηνζθιεξσηηθώλ λόζνπ κπνξεί λα απμήζεη ηνλ θίλδπλν εγθεθαιηθνύ επεηζνδίνπ. Απμεκέλν θίλδπλν εγθεθαιηθνύ ή ζξνκβνεκβνιηθνύ επεηζνδίνπ ζε αζζελείο κε πξνεγνύκελν έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ εκθαλίδεηαη πεξηζζόηεξεο (αιιά όρη όιεο) ηηο κειέηεο [14]. Δπίζεο, ΚΜ έρεη θαθή πξόγλσζε ζε αζζελείο κε πεξηθεξηθή αξηεξηαθή λόζν (PAD), θαη αθόκε κε ηελ παξνπζία ζνβαξήο ανξηηθήο πιάθαο γηα ηελ θαηηνύζα ανξηή. Τα αλσηέξσ είλαη αλεμάξηεηνο παξάγνληαο θηλδύλνπ γηα εγθεθαιηθό θαη ζξνκβνεκβνιηθό επεηζόδην. Τν γπλαηθείν θύιν επηβαξύλεη ηελ πξόγλσζε γηα ΑΔΔ ζε άηνκα κε ΚΜ. Μηα πξόζθαηε κειέηε εδεημε όηη πξσηετλνπξία απμάλεη ηνλ θίλδπλν ζξνκβνεκβνιηθνύ επεηζνδίνπ θαηά 54%, κε πςειόηεξν θίλδπλν ΑΔΔ ζε άηνκα κε εθηηκώκελν ξπζκό ζπεηξακαηηθήο δηήζεζεο <45 mL / min. Έηζη, ε ρξόληα λεθξνπάζεηα κπνξεί λα απμήζεη ηνλ θίλδπλν ζξνκβνεκβνιηθνύ επεηζνδίνπ ζηνπο αζζελείο κε ΚΜ. 230


Οη αζζελείο κε ζπξενηνμίθσζε βξίζθνληαη ζε θίλδπλν λα αλαπηύμνπλ ΚΜ, θαη σο εθ ηνύηνπ θίλδπλν εγθεθαιηθνύ επεηζνδίνπ. Άιιεο παζήζεηο, όπσο ε ππεξηξνθηθή κπνθαξδηνπάζεηα θαη ακπινείδσζε κπνξεί λα είλαη παξάγνληεο θηλδύλνπ γηα εγθεθαιηθό επεηζόδην, αιιά δελ έρνπλ κειεηεζεί ή ζε θιηληθέο δνθηκέο ηεο ζξνκβνπξνθύιαμεο. Ζ ρξόληα ζεξαπεία κε θνπκαξηληθα αληηπεθηηθά, ζπληζηάηαη ζε δόζε πξνζαξκνζκέλε ώζηε λα επηηπρνπκε ηηκή ζηόρν INR 2,5 (εύξνο, 2,0 - 3,0). [15,16] Ζ αληηζξνκβσηηθή αγσγή κε αληαγσληζηή ηεο βηηακίλεο Κ, οι κεγάιεο ηπραηνπνηεκέλεο κειέηεο πνπ δεκνζηεύηεθαλ κεηαμύ ηνπ 1989 θαη ηνπ 1992 αμηνιόγεζαλ θπξίσο γηα ηελ πξσηνγελή πξόιεςε ζξνκβνεκβνιηθνύ επεηζνδίνπ, ζε αζζελείο κε κε βαιβηδηθή ΚΜ, αιιά θαη ζηε δεπηεξνγελή πξόιεςε κεηαμύ ησλ αζζελώλ πνπ επέδεζαλ από πξνεγνύκελν εγθεθαιηθό επεηζόδην ή παξνδηθό ηζραηκηθό επεηζόδην. Σε κηα κεηα-αλάιπζε, ε ζρεηηθή κείσζε ηνπ θηλδύλνπ, ήηαλ ηδηαίηεξα ζεκαληηθή θαη αλήιζε ζε 64%, πνπ αληηζηνηρεί ζε κηα απόιπηε εηήζηα κείσζε ηνπ θηλδύλνπ γηα όια ηα εγθεθαιηθά επεηζόδηα θαηά 2,7%. [17] Ζ κείσζε απηή ήηαλ παξόκνηα κεηαμύ ησλ δύν πξσηνγελνύο θαη δεπηεξνγελνύο πξόιεςεο. Τα ΑΔΔ ζπκβαίλνπλ θπξίσο ζε αζζελείο κε ΚΜ όηαλ δελ έπαηξλαλ ηελ αληηπεθηηθή ζεξαπεία ή ππνζεξαπεύνλην. Καη ε ζάλαηνη ήηαλ ζεκαληηθά κεησκέλνη (26%), ν δε θίλδπλνο ελδνθξαληαθήο αηκνξξαγίαο ήηαλ κηθξόο, ζηελ νκάδα πνπ ιάκβαλε ηελ αληηπεθηηθή ζεξαπεία. Ζ αληηαηκνπεηαιηαθή ζεξαπεία (θπξίσο αζπηξίλε) ζε αζζελείο κε ΚΜ, ζύγθξηζε κε εηθνληθό θάξκαθν ή κε ζεξαπεία, ζπζρεηίζζεθε κε κε ζεκαληηθή 19%, κείσζε ηεο ζπρλόηεηαο εκθάληζεο εγθεθαιηθνύ επεηζνδίνπ. Ζ απόιπηε κείσζε ηνπ θηλδύλνπ θαηά 0,8% εηεζίσο γηα κειέηεο πξσηνγελνύο πξόιεςεο θαη 2,5% εηεζίσο γηα δεπηεξνγελή πξόιεςε κε ηε ρξήζε αζπηξίλεο. [17] Σε κεηα- αλάιπζε κειεηώλ, ην ζύλνιν ησλ αληηαηκνπεηαιηαθώλ θαξκάθσλ έλαληη ηνπ εηθνληθνύ θαξκάθνπ κείσζε εγθεθαιηθνύ επεηζνδίνπ θαηά 22%. Ζ δόζε αζπηξίλεο δηαθέξεη ζεκαληηθά κεηαμύ ησλ κειεηώλ, θαη θπκαίλεηαη από 50 έσο 1300 mg εκεξεζίσο. Ζ SPAF-I, έδεημε 42% κείσζε ηνπ θηλδύλνπ εγθεθαιηθνύ επεηζνδίνπ κε αζπηξίλε 325 mg έλαληη ηνπ εηθνληθνύ θαξκάθνπ. Σηελ ηδία κειέηε ε βαξθαξίλε όηαλ δίδεηαη κε ζηόρν INR 2 – 3, είρε θαιύηεξα απνηειέζκαηα από ηελ αζπηξίλε ζηελ πξόιεςε ΑΔΔ ζε αζζελείο κε ΚΜ, ρσξίο λα απμάλεη ηνλ θίλδπλν αηκνξξαγηθώλ επηπινθώλ.

231


Φαξκαθνινγηθά, ζρεδόλ ε πιήξεο αλαζηνιή ησλ αηκνπεηαιίσλ επηηπγράλεηαη κε δνζε αζπηξίλεο 75 mg. Ζ ρακειή δόζε αζπηξίλεο (<100 mg) είλαη πην αζθαιήο από πςειόηεξεο δόζεηο (όπσο 300 mg), δεδνκέλνπ όηη ηα πνζνζηά αηκνξξαγίαο ζηηο πςειόηεξεο δόζεηο ηεο αζπηξίλεο είλαη ζεκαληηθά. Έηζη, αλ ε αζπηξίλε ρξεζηκνπνηείηαη, πξέπεη απηό λα γίλεηαη κε δόζεηο 75-100 mg εκεξεζίσο. Τα σο άλσ απνηειέζκαηα δελ επηβεβαηώλνληαη από λεόηεξεο κειέηεο θαη ηδίσο ζε άηνκα άλσ ησλ 75 εηώλ. Σηελ Japan Atrial Fibrillation Stroke Trial ε αζπηξίλε ζηα 150-200 mg / εκέξα έλαληη εηθνληθνύ θαξκάθνπ, απέηπρε λα κεηώζεη ηνλ θίλδπλν γηα ΑΔΔ, ελώ αύμεζε ηηο αηκνξξαγηθέο επηπινθέο [18]. Ζ αληηπεθηηθή ζεξαπεία κε θνπκαξηληθά έλαληη ηεο αζπηξίλεο έρεη αλαιεθζεί ζε κεηααλάιπζε ελλέα κειεηώλ, απνδεηθλύνληαο όηη ηα πξώηα ππεξέρνπλ θαηά 39%. Σηηο κειέηεο BAFTA ηα αληηπεθηηθά ζε πξσηεύνλ ηειηθό ζεκείν (ζαλαηεθόξν ή κε ΑΔΔ, αηκνξξαγηθό, ή άιιε αξηεξηαθή εκβνιή), ήηαλ κεησκέλε ζηελ νκάδα ησλ αληηπεθηηθώλ θαηά 52%, ρσξίο πεξζόηεξεο αηκνξξαγηθέο επηπινθέο [18,19]. Σηελ ΚΜ ε αληηπεθηηθή ζεξαπεία είλαη αλώηεξε από ην ζπλδπαζκό ηεο θινπηδνγξέιεο ζπλ αζπηξίλε (40%), ζηελ κείσζε ησλ ΑΔΔ , ρσξίο δηαθνξά αηκνξξαγηθώλ επηπινθώλ ζηηο δύν νκάδεο

[57]

. Αληηζέησο ν ζπλδπαζκόο θινπηδνγξέιεο ζπλ αζπηξίλε, (ACTIVE A),

ππεξέρεη ζε ζύγθξηζε κε ηε κνλνζεξαπεία κε αζπηξίλε (RR 0,89, P = 0,01), θπξίσο ιόγσ ηεο θαηά 28% ζρεηηθή κείσζε ηνπ πνζνζηνύ ησλ αγγεηαθώλ εγθεθαιηθώλ επεηζνδίσλ κε ηε ζεξαπεία ζπλδπαζκνύ, αιιά ηα αηκνξξαγηθά ήηαλ πεξηζζόηεξα. [19] Άιινη αληηαηκνπεηαιηαθνί παξάγνληεο, όπσο ε indobufen θαη triflusal έρνπλ δηεξεπλεζεί ζε AF, αιιά απαηηνύληαη πεξηζζόηεξα δεδνκέλα. Σπλδπαζκνί αληηπεθηηθήο (INR 2,0 - 3,0) κε αληηαηκνπεηαιηαθή ζεξαπεία έρνπλ κειεηεζεί, αιιά δελ ππάξρεη ζεηηθή επίπησζε ζην ηζραηκηθό αγγεηαθό εγθεθαιηθό επεηζόδην, ελώ νη πην αηκνξξαγία ήηαλ πεξηζζόηεξεο. Έηζη, ζε αζζελείο κε θνιπηθή καξκαξπγή πνπ ζα εκθαλίζνπλ ηζραηκηθό εγθεθαιηθό επεηζόδην, παξά ην όηη ιακβάλνπλ αληηπεθηηθή αγσγή (INR 2,0 - 3,0), πξνηηκεηέν είλαη λα απμήζνπκε ηελ δόζε ηεο αληηπεθηηθήο αγσγήο ώζηε λα επηηύρνπκε INR 3,0 έσο 3,5, αληί ηελ πξνζζήθε ελόο αληηαηκνπεηαιηαθνύ παξάγνληα. Ζ εξεπλά έρεη ζηξαθεί ζε λέα αληηπεθηηθά Φάξκαθα, ζε δύν θαηεπζύλζεηο, ζηνπο άκεζνπο αλαζηνιείο ηεο ζξνκβίλεο (π.ρ. ην dabigatran etexilate θαη AZD0837), θαζώο θαη ηνπο αλαζηνιείο ηνπ παξάγνληα Xa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban, betrixaban, YM150, θιπ).

232


Εηδηθές θαηαζηάζεης Παποξςζμική ΚΜ: Τν ΑΔΔ θαη ηα ζξνκβνεκβνιηθά ζηελ παξνμπζκηθή ΚΜ είλαη ιηγόηεξν θαιά κειεηεκέλα, νη δε αζζελείο απηνί ζηηο κειέηεο αληηπξνζσπεύνπλ ιηγόηεξν από ην 30%. O θίλδπλνο ΑΔΔ είλαη ίδηνο κε ηελ κόληκε ΚΜ, έηζη ζπληζηάηαη ε ιήςε αγσγήο ζύκθσλα κε ην score. Χειποςπγείο ζε άηομα με ΚΜ: Αλ νη αζζελείο ιακβάλνπλ αληηπεθηηθή αγσγή, θαη πξόθεηηαη λα ππνβιεζνύλ ζε κεγάιν ρεηξνπξγείν ηόηε ε αγσγή ζηηο πεξηζζόηεξεο πεξηπηώζεηο δηαθόπηεηαη ή πξνζαξκόδεηαη ώζηε ην INR λα είλαη <1,5. Ο θίλδπλνο ζνβαξώλ αηκνξξαγηθώλ επηπινθώλ πξέπεη λα ζπγθξίλεηαη κε ηνλ θίλδπλν ζξνκβνεκβνιηθνύ επεηζνδίνπ από ηελ δηαθνπή ηεο ζεξαπείαο αθόκε θαη ζε κηθξέο παξεκβάζεηο. Ζ αληηπεθηηθή αγσγή πξέπεη λα δηαθόπηεηαη ηνπιάρηζηνλ πέληε εκέξεο πξν ηνπ ρεηξνπξγείνπ, ζε δηαγλσζηηθέο παξεκβάζεηο κε κηθξό θίλδπλν αηκνξξαγίαο κπνξεί λα δηαθνπεί γηα 48 ώξεο. Ο αζζελήο πξέπεη λα θαιύπηεηαη ηελ σο άλσ πεξίνδν κε unfractionated επαξίλε ή ρακεινύ κνξηαθνύ βάξνπο επαξίλε. Αζθενείρ με ΚΜ και πεπιθεπική απηηπιοπάθεια: Σηελ αληηπεθηηθή αγσγή ζα πξνζηεζεί θαη αληηαηκνπεηαιηαθή. Ο ζπλδπαζκόο ελώ δελ πξνζθέξεη κεγαιύηεξε πξνζηαζία από Θξνκβνεκβνιηθά επεηζόδηα, απμάλεη ηνλ θίλδπλν αηκνξξαγίαο. Ζ εξεπλά ζηελ πξόιεςε ησλ ζξνκβνεκβνιηθώλ επεηζνδίσλ ζε άηνκα κε ΚΜ έρεη ήδε πξνρσξήζεη θαη θέξλεη λέα από ηνπ ζηόκαηνο θάξκαθα, ηεο θαηεγνξίαο ησλ αλαζηνιέσλ ηνπ παξάγνληνο Φ. Έλα ηέηνην (ην πξώην ηεο θαηεγνξίαο) θάξκαθν είλαη ην dabigatran etexilate. Τν θάξκαθν απηό ζπκθσλά κε ηελ κειέηε RE-LY, ζηελ δνζε ησλ 110mg δύν θνξέο εκεξεζίσο είλαη ην ίδην απνηειεζκαηηθό κε ηα θνπκαξηληθά ζηελ πξόιεςε ηνπ εγθεθαιηθνύ επεηζνδίνπ θαη ζπζηεκαηηθήο εκβνιήο κε ρακειόηεξα πνζνζηά κείδνλνο αηκνξξαγίαο, ελώ ην dabigatran 150 mg δύν θνξέο εκεξεζίσο, ζρεηίζηεθε κε ρακειόηεξα πνζνζηά εγθεθαιηθνύ επεηζνδίνπ θαη ζπζηεκαηηθήο εκβνιήο αιιά κε παξόκνηα πνζνζηά κείδνλνο αηκνξξαγίαο, ζε ζύγθξηζε κε θνπκαξηληθά. [18] ζεκεηώηενλ όηη δελ ρξεηάδεηαη παξαθνινύζεζε ηνπ INR, ζηνπο αζζελείο. Έλα άιιν θάξκαθν, ηεο θαηεγνξίαο είλαη ην Apixaban κε αλάινγα απνηειέζκαηα ζηελ κειέηε AVERROES. Τν dabigatran etexilate έρεη ιάβεη από ην FDA θαη ηελ αληίζηνηρε επξσπατθή επηηξνπή ζύζηαζε γηα λα ρνξεγείηαη γηα ηελ πξόιεςε ησλ ζξνκβνεκβνιηθώλ ζηελ ΚΜ. Ζ θαιύηεξε ελεκέξσζε ησλ ηαηξώλ, αιιά θαη ησλ αζζελώλ, ε ηαθηηθή παξαθνινύζεζε ηνπ πνιύ κεγάινπ πιεζπζκνύ ησλ αηόκσλ κε θνιπηθή καξκαξπγή , ε ζσζηή εμαηνκηθεπκέλε ξύζκηζε ηεο πξνιεπηηθήο γηα ζξνκβνεκβνιηθά επεηζόδηα αγσγήο, αιιά θαη νη λεόηεξεο ζεξαπείεο ζα αληηκεησπίζνπλ ην ζνβαξό γηα ηελ δεκόζηα πγεία πξόβιεκα.

233


ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Matteucci C:Sur le courant electrique dela grenouille, 1842. 2. Kolliker A, Muller H: Nachweis der negativen Schwankung des Muskslstromes am naturlich cartahierenden Muskel, 1856. 3. Waller AD: A demonstretion on man of electromotive changes accompanying the heart's beat, 1887. 4. Einthoven W: Un nouveau galvanometre, 1901. 5. His W: Thatigkeit des embryonalen Herzens und deren Bedeutung fur de Lehre von der Herzdewegung beim Erwachsenen, 1893. 6. Scherlag B: Cathetirization technique for His bundle stimulation and recording in the intact dog. Appl. Physiol. 1968. 7. Scherlag B: Catheter techique for recording His bundle activity in man. Circulation 1969. 8. Wellens H: Electrical stimulation of heart in the stady and treatment of tachycardias. 1971. 9. Lewis T.: Auricular fibrillation. A common clinical condition.Br.Med. J., 1909, 2, 1528. 10. 10)Jolly W.: Auricular flutter and fibrillation. Heart 1911, 2, 1528. 11. Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G, McMurray JJ, Ponikowski P, Poole-Wilson PA, Stromberg A, van Veldhuisen DJ, Atar D, Hoes AW, Keren A, Mebazaa A, Nieminen M, Priori SG, Swedberg K, Vahanian A, Camm J, De Caterina R, Dean V, Funck-Brentano C, Hellemans I, Kristensen SD, McGregor K, Sechtem U, Silber S, Tendera M, Widimsky P, Zamorano JL. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur Heart J 200829:2388-2442 12. Hughes M, Lip GY. Stroke and thromboembolism in atrial fibrillation: a systematic review of stroke risk factors, risk stratification schema and cost effectiveness data. Thromb Haemost 2008;99:295-304. 13. Stroke in AF working group. Independent predictors of stroke in patients with atrial fibrillation: a systematic review. Neurology 2007;69:546-554. 14. Abstract/FREE Full Text 15. Hylek EM, Go AS, Chang Y, Jensvold NG, Henault LE, Selby JV, Singer DE. Effect of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and mortality in atrial fibrillation. N Engl J Med 2003;349:1019-1026. 16. 15.Schmitt J, Duray G, Gersh BJ, Hohnloser SH. Atrial fibrillation in acute myocardial infarction: a systematic review of the incidence, clinical features and prognostic implications. Eur Heart J 2009;30:1038-1045. 17. Go AS, Hylek EM, Chang Y, Phillips KA, Henault LE, Capra AM, Jensvold NG, Selby JV, Singer DE. Anticoagulation therapy for stroke prevention in atrial fibrillation: how well do randomized trials translate into clinical practice? JAMA 2003;290:2685-2692. 18. Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, Hohnloser SH, Pfeffer M, Chrolavicius S, Yusuf S. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;360:2066-2078. 19. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, Pogue J, Reilly PA, Themeles E, Varrone J, Wang S, Alings M, Xavier D, Zhu J, Diaz R, Lewis BS, Darius H, Diener HC, Joyner CD, Wallentin L. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:11391151. 20. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, Pogue J, Reilly PA, Themeles E, Varrone J, Wang S, Alings M, Xavier D, Zhu J, Diaz R, Lewis BS, Darius H, Diener HC, Joyner CD,Wallentin L. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–1151. 21. Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey on atrial fibrillation. Chest 2010;137:263–272. 22. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA 2001;285:2864–2870.

234


Η ρξήζε ηωλ αληαγωληζηώλ ηεο βηηακίλεο Κ ζηελ θαζεκεξηλή θιηληθή πξάμε Κωλζηαληίλνο Σδηόκαινο Λέθηνξαο Παζνινγίαο Ιαηξηθήο ΢ρνιήο Αξηζηνηειείνπ Παλεπηζηεκίνπ Θεζζαινλίθεο Α’ Πξνπαηδεπηηθή Παζνινγηθή Κιηληθή ΑΠΘ, Ννζνθνκείν ΑΧΔΠΑ Οη αληαγσληζηέο ηεο βηηακίλεο Κ είλαη ζπρλά ρξεζηκνπνηνύκελα θάξκαθα ζηελ θαζεκεξηλή θιηληθή πξάμε. ΢ηηο Ηλσκέλεο Πνιηηείεο, > 5% ησλ αηόκσλ ειηθίαο 65-74 εηώλ θαη > 10% ησλ αηόκσλ ειηθίαο > 75 εηώλ ιακβάλεη αληαγσληζηέο ηεο βηηακίλεο Κ. Ωζηόζν, ππνινγίδεηαη όηη νη κηζνί αζζελείο πνπ έρνπλ έλδεημε λα ιάβνπλ αληαγσληζηέο ηεο βηηακίλεο Κ δελ ηνπο ιακβάλνπλ ιόγσ ηνπ θηλδύλνπ αηκνξξαγίαο. Θα πξέπεη λα ηνληζηεί όηη νη πεξηζζόηεξεο κειέηεο θαη νη ππάξρνπζεο θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο γηα ηνπο αληαγσληζηέο ηεο βηηακίλεο Κ αλαθέξνληαη ζηε βαξθαξίλε. Αληίζεηα, ζηελ Διιάδα ρξεζηκνπνηείηαη ζρεδόλ απνθιεηζηηθά ε αζελνθνπκαξόιε (Sintrom). Καη ηα δύν θάξκαθα είλαη ξαθεκηθά κίγκαηα R θαη S ελαληηνκεξνύο αιιά ε εκηπεξίνδνο δσήο ησλ R θαη S ελαληηνκεξώλ ηεο βαξθαξίλεο είλαη 45 θαη 29 ώξεο αληίζηνηρα ελώ ε εκηπεξίνδνο δσήο ησλ R θαη S ελαληηνκεξώλ ηνπ Sintrom είλαη 9 θαη 0,5 ώξεο αληίζηνηρα. Έηζη, ε εκηπεξίνδνο δσήο ηεο βαξθαξίλεο θαη ηνπ Sintrom είλαη 36-42 θαη 8-11 ώξεο αληίζηνηρα. Δπηπιένλ, ην R έλαληηνκεξέο ηεο βαξθαξίλεο κεηαβνιίδεηαη από ηα θπηνρξώκαηα CYP1A2 θαη CYP3A4 ελώ ην S ελαληηνκεξέο από ην θπηόρξσκα CYP2C9. Αληίζεηα, θαη ηα δύν ελαληηνκεξή ηνπ Sintrom κεηαβνιίδνληαη από ην θπηόρξσκα CYP2C9. Τπνινγίδεηαη όηη 1 mg Sintrom αληηζηνηρεί ζε 2 mg βαξθαξίλεο. Σν Sintrom ρνξεγείηαη ζε κία δόζε εκεξεζίσο θαη πξέπεη λα ιακβάλεηαη ηελ ίδηα ώξα θάζε κέξα. Καηά ηελ έλαξμε ηεο ρνξήγεζεο Sintrom, δελ ζπληζηάηαη ρνξήγεζε δόζεο θόξηηζεο. ΢πληζηάηαη ε έλαξμε ηεο αγσγήο κε ρνξήγεζε 2,5-5 mg Sintrom (½ σο 1¼ ράπη). ΢ε ειηθησκέλα άηνκα θαη ζε αζζελείο κε θαξδηαθή ή επαηηθή αλεπάξθεηα, ππό αγσγή κε θάξκαθα πνπ παξαηείλνπλ ηε δξάζε ηνπ Sintrom ή κε απμεκέλν θίλδπλν αηκνξξαγίαο, ζπληζηάηαη έλαξμε ηεο αγσγήο κε κηθξόηεξεο δόζεηο (≤ 2,5 mg ή ≤ ½ ράπη). Οη γπλαίθεο θαζώο θαη άηνκα κεγάιεο ειηθίαο, κε κηθξή επηθάλεηα ζώκαηνο ή κε έθπησζε ηεο λεθξηθήο ιεηηνπξγίαο επίζεο ρξεηάδνληαη κηθξόηεξεο δόζεηο Sintrom. Μεηά ηελ έλαξμε ηεο ρνξήγεζεο Sintrom, ζπληζηάηαη έιεγρνο ηνπ INR κεηά από 3 ή 4 κέξεο. Σν Sintrom πξέπεη λα ρνξεγείηαη παξάιιεια κε επαξίλε ρακεινύ κνξηαθνύ βάξνπο (ΗΥΜΒ) ηνπιάρηζηνλ γηα 4 κέξεο. Η

235


παξάιιειε ρνξήγεζε ηεο ΗΥΜΒ πξέπεη λα ζπλερίδεηαη ηνπιάρηζηνλ γηα 2 κέξεο κεηά ηελ επίηεπμε ηνπ INR-ζηόρνπ. Σν INR ζα πξέπεη λα ειέγρεηαη ηνπιάρηζηνλ θάζε 4 εβδνκάδεο. Πξέπεη λα ηνληζηεί όηη ε ειιηπήο πιήξσζε ησλ ζσιελαξίσλ ηνπ πεθηηθνύ κεραληζκνύ νδεγεί ζε ςεπδή αύμεζε ηνπ INR. ΢ήκεξα ππάξρνπλ δηάθνξεο ζπζθεπέο πνπ πξνζδηνξίδνπλ ην INR από δείγκα ηξηρνεηδηθνύ αίκαηνο. Η κέηξεζε ηνπ INR από ηνλ ίδην ηνλ αζζελή κε ηηο ζπζθεπέο απηέο ειαηηώλεη ηνλ θίλδπλν ζξνκβνεκβνιηθώλ επεηζνδίσλ. Όηαλ ν αζζελήο ξπζκίδεη ν ίδηνο ηε δόζε ηνπ Sintrom κε βάζε ηα απνηειέζκαηα ησλ κεηξήζεσλ ηνπ INR πνπ θάλεη ν ίδηνο, ειαηηώλεηαη ν θίλδπλνο ζξνκβνεκβνιηθώλ επεηζνδίσλ θαη ε νιηθή ζλεζηκόηεηα ρσξίο κεηαβνιή ηνπ θηλδύλνπ κεηδόλσλ αηκνξξαγηθώλ επεηζνδίσλ. Ωζηόζν, ε κέηξεζε ηνπ INR θαη ε ξύζκηζε ηεο δόζεο ηνπ Sintrom από ηνλ ίδηνλ ηνλ αζζελή κπνξεί λα εθαξκνζηεί κόλν ζε κηα πνιύ θαιά επηιεγκέλε κεηνςεθία ησλ αζζελώλ πνπ ιακβάλνπλ Sintrom. Οη ελδνκπτθέο ελέζεηο πξέπεη λα απνθεύγνληαη ζε αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ Sintrom ιόγσ ηνπ θηλδύλνπ πξόθιεζεο ελδνκπτθώλ αηκαησκάησλ. Σα ζπρλόηεξα ρνξεγνύκελα θάξκαθα πνπ έρνπλ ηζρπξή πηζαλόηεηα αιιειεπίδξαζεο κε ηε βαξθαξίλε θαίλνληαη ζηνλ Πίλαθα 1. Με δεδνκέλν όηη ν κεηαβνιηζκόο ηεο βαξθαξίλεο δηαθέξεη από ηνπ Sintrom, ελδερνκέλσο θάπνηεο από απηέο ηηο αιιειεπηδξάζεηο λα κελ είλαη ηόζν ζεκαληηθέο όηαλ ρξεζηκνπνηείηαη ην Sintrom. Από ηελ άιιε, πνιιά άιια θάξκαθα κπνξεί λα αιιειεπηδξάζνπλ κε ηε βαξθαξίλε θαη ην Sintrom θη επνκέλσο ην INR πξέπεη λα ειέγρεηαη πην ζπρλά νπνηεδήπνηε ηξνπνπνηείηαη ε θαξκαθεπηηθή αγσγή ησλ αζζελώλ πνπ ιακβάλνπλ Sintrom. Σν INR επεξεάδεηαη θαη από ηηο δηαηξνθηθέο ζπλήζεηεο, θπξίσο από ηελ θαηαλάισζε ιαραληθώλ πνπ είλαη πινύζηα ζε βηηακίλε Κ. Λαραληθά κε κεγάιε πεξηεθηηθόηεηα ζε βηηακίλε Κ (> 3 θνξέο ηηο εκεξήζηεο αλάγθεο αλά κηζή θνύπα) είλαη ηα βξαζηά ζπαλάθηα, γνγγύιηα, ζέζθνπια θαη ιαραλίδεο θαη ν σκόο κατληαλόο. Λαραληθά κε κέηξηα πεξηεθηηθόηεηα ζε βηηακίλε Κ (1-2 θνξέο ηηο εκεξήζηεο αλάγθεο αλά θνύπα) είλαη ηα βξαζηά ιαραλάθηα Βξπμειιώλ θαη ηα σκά ζπαλάθηα, γνγγύιηα, καξνύιηα θαη κπξόθνια. Σν άηζκπεξγθ, ηα ζπαξάγγηα θαη ηα θόθθηλα ιάραλα έρνπλ κηθξή πεξηεθηηθόηεηα ζε βηηακίλε Κ. Γελ ζπληζηάηαη ε απνθπγή θαηαλάισζεο ιαραληθώλ ζηνπο αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ Sintrom αιιά ζπληζηάηαη ε πξόζιεςε ζηαζεξώλ δόζεσλ ιαραληθώλ εκεξεζίσο θαη ε πεξηνξηζκέλε θαηαλάισζε ησλ ιαραληθώλ κε κεγάιε πεξηεθηηθόηεηα ζε βηηακίλε Κ. ΢ε θιηληθέο κειέηεο ζε αζζελείο κε θνιπηθή καξκαξπγή, ε εηήζηα ζπρλόηεηα κείδνλνο αηκνξξαγίαο ήηαλ 1% ζηελ νκάδα ειέγρνπ θαη 1,3% ζηελ νκάδα ηνπ Sintrom. Η εηήζηα ζπρλόηεηα εγθεθαιηθήο αηκνξξαγίαο ήηαλ 0,1% θαη 0,3% αληίζηνηρα. ΢ε θιηληθέο κειέηεο ζε 236


αζζελείο κε ελ ησ βάζεη θιεβνζξόκβσζε, ε ζπρλόηεηα κείδνλνο θαη ζαλαηεθόξαο αηκνξξαγίαο ηνπο πξώηνπο 3 κήλεο ηεο αγσγήο κε Sintrom ήηαλ 2,1% θαη 0,37% αληίζηνηρα. Αζζελείο κε ηζηνξηθό αηκνξξαγίαο (θπξίσο από ην γαζηξεληεξηθό) ή αγγεηαθνύ εγθεθαιηθνύ επεηζνδίνπ, κε αλαηκία, ππέξηαζε, λεθξηθή αλεπάξθεηα ή θαθνήζε λενπιάζκαηα έρνπλ απμεκέλν θίλδπλν αηκνξξαγίαο. Γελ είλαη ζαθέο αλ ε κεγάιε ειηθία απνηειεί αλεμάξηεην παξάγνληα θηλδύλνπ εκθάληζεο αηκνξξαγίαο ζε αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ Sintrom. Αληίζεηα, ε ρνξήγεζε αζπηξίλεο απμάλεη ηνλ θίλδπλν αηκνξξαγίαο 2,4 θνξέο θαη ε ρνξήγεζε κε ζηεξνεηδώλ αληηθιεγκνλσδώλ 3-6 θνξέο. Γελ είλαη ζαθέο αλ ε ρνξήγεζε εθιεθηηθώλ αλαζηνιέσλ ηεο θπθιννμπγελάζεο 2 απμάλεη επίζεο ηνλ θίλδπλν αηκνξξαγίαο. Η παξαθεηακόιε θαίλεηαη επίζεο λα παξαηείλεη ην INR θαη λα απμάλεη ηνλ θίλδπλν αηκνξξαγίαο (θπξίσο από ην γαζηξεληεξηθό) θπξίσο όηαλ ρξεζηκνπνηείηαη ζε κεγάιεο δόζεηο θαη γηα παξαηεηακέλεο ρξνληθέο πεξηόδνπο. Η αληηκεηώπηζε ησλ αζζελώλ κε INR > 3 θαη/ή αηκνξξαγία θαίλεηαη ζηνλ Πίλαθα 2. Θα πξέπεη λα ηνληζηεί όηη ιηγόηεξν από ην 1% ησλ αζζελώλ πνπ έρνπλ INR 5-9 θαη ζηνπο νπνίνπο δε ζα ρνξεγεζεί βηηακίλε Κ ζα εθδειώζεη κείδνλα αηκνξξαγία (θπξίσο από ην γαζηξεληεξηθό). Αληίζεηα, 9,5% ησλ αζζελώλ πνπ έρνπλ INR >9 θαη ζηνπο νπνίνπο δε ζα ρνξεγεζεί βηηακίλε Κ ζα εθδειώζεη κείδνλα αηκνξξαγία. ΢ε αζζελείο πνπ εκθαλίδνπλ αηκνξξαγία από ην γαζηξεληεξηθό ή ην νπξνπνηεηηθό, πξέπεη λα γίλεηαη έιεγρνο γηα ύπαξμε ππνθείκελεο πάζεζεο (π.ρ. λεόπιαζκα). Πεξίπνπ ην 1/3 ησλ αηόκσλ ηεο ιεπθήο θπιήο ρξεηάδεηαη κηθξέο δόζεηο Sintrom γηα ηε ξύζκηζε ηνπ INR (< 1,5 mg). Σα ηειεπηαία ρξόληα έρνπλ εληνπηζηεί πνιπκνξθηζκνί πνπ απμάλνπλ ηε δξαζηηθόηεηα ησλ αληαγσληζηώλ ηεο βηηακίλεο Κ. Οη πνιπκνξθηζκνί CYP2C9*2 θαη CYP2C9*3 ηνπ γνληδίνπ πνπ θσδηθνπνηεί ηελ ζύλζεζε ηνπ CYP2C9 παξαηεξνύληαη ζην 8-19% θαη 3-16% ησλ αηόκσλ ηεο ιεπθήο θπιήο θαη πξνθαινύλ κεησκέλν κεηαβνιηζκό θπξίσο ηεο βαξθαξίλεο θαη ζε κηθξόηεξν βαζκό θαη ηνπ Sintrom. Οη πνιπκνξθηζκνί απηνί επζύλνληαη γηα ην 10% ησλ δηαθνξώλ κεηαμύ ησλ αηόκσλ ζηε δξαζηηθόηεηα ηνπ Sintrom. Σν Sintrom δξα αλαζηέιινληαο ην έλδπκν VKOR (vitamin K oxide reductase) θαη νη πνιπκνξθηζκνί ηνπ γνληδίνπ πνπ θσδηθνπνηεί ηελ ζύλζεζε ηεο ππννκάδαο 1 ηνπ ζπκπιέγκαηνο ηνπ ελδύκνπ VKORC1 (VKOR complex, subunit 1) απμάλνπλ ηε δξαζηηθόηεηα ηνπ Sintrom. Οη πνιπκνξθηζκνί απηνί παξαηεξνύληαη ζην 1/3 ησλ αηόκσλ ηεο ιεπθήο θπιήο θαη επζύλνληαη γηα ην 25% ησλ δηαθνξώλ κεηαμύ ησλ αηόκσλ ζηε δξαζηηθόηεηα ηνπ Sintrom. Έρνπλ αλαπηπρζεί δηάθνξνη αιγόξηζκνη ξύζκηζεο ηεο δόζεο ηεο βαξθαξίλεο κε βάζε θιηληθά ραξαθηεξηζηηθά θαη ηνπο παξαπάλσ πνιπκνξθηζκνύο. Ωζηόζν, δελ είλαη ζαθέο αλ νη αιγόξηζκνη απηνί κπνξνύλ λα εθαξκνζηνύλ θαη γηα ηε ξύζκηζε ηεο δόζεο ηνπ Sintrom. Δπηπιένλ, δελ ππάξρνπλ κειέηεο πνπ λα εθηηκνύλ αλ ε ξύζκηζε ηεο δόζεο ηεο βαξθαξίλεο κε βάζε ηνπο παξαπά237


λσ πνιπκνξθηζκνύο βειηηώλεη ηε ξύζκηζε ηνπ INR θαη αλ ειαηηώλεη ηνλ θίλδπλν ζξνκβνεκβνιηθώλ ή αηκνξξαγηθώλ επηπινθώλ. Δπνκέλσο, επί ηνπ παξόληνο, δελ ελδείθλπηαη ε δηελέξγεηα γνληδηαθνύ ειέγρνπ πξνθεηκέλνπ λα ξπζκηζηεί ε δόζε ηνπ Sintrom. Η αληηκεηώπηζε ησλ αζζελώλ πνπ ιακβάλνπλ Sintrom θαη ρξεηάδεηαη λα ππνβιεζνύλ ζε πξνγξακκαηηζκέλε ρεηξνπξγηθή επέκβαζε ή άιιε αηκαηεξή δηαγλσζηηθή ή ζεξαπεπηηθή παξέκβαζε θαίλεηαη ζηνλ πίλαθα 3. Γελ ζπληζηάηαη δηαθνπή ηνπ Sintrom ζε αζζελείο πνπ ππνβάιινληαη ζε ειάζζνλεο νδνληηαηξηθέο πξάμεηο (εμαγσγέο ή ζθξαγίζκαηα) ή ζε ρεηξνπξγηθή εμαίξεζε ζπίισλ ή θαξθίλνπ δέξκαηνο ή ζε επέκβαζε θαηαξξάθηε. Η αληηκεηώπηζε είλαη ε ίδηα αλεμάξηεηα ηεο έλδεημεο ρνξήγεζεο Sintrom (κεηαιιηθή βαιβίδα, θνιπηθή καξκαξπγή, ελ ησ βάζεη θιεβνζξόκβσζε ή πλεπκνληθή εκβνιή). Η ρνξήγεζε ηνπ Sintrom πξέπεη λα δηαθόπηεηαη 5 κέξεο πξηλ ηελ επέκβαζε. Αλ ην INR δελ έρεη επαλέιζεη ζην θπζηνινγηθό 1-2 κέξεο πξηλ ηελ επέκβαζε ζπληζηάηαη per os ρνξήγεζε 1-2 mg βηηακίλεο K. Η ρνξήγεζε ηνπ Sintrom πξέπεη λα μεθηλά 12-24 ώξεο κεηά ηελ επέκβαζε εθόζνλ έρεη επηηεπρζεί επαξθήο αηκόζηαζε. Μεηεγρεηξεηηθά ην Sintrom πξέπεη λα ρνξεγείηαη ζηελ ίδηα δόζε πνπ ιάκβαλε ν αζζελήο πξνεγρεηξεηηθά ρσξίο ηε ρνξήγεζε δόζεο θόξηηζεο. Η ηειεπηαία δόζε ηεο ΗΥΜΒ πξέπεη λα ρνξεγείηαη 24 ώξεο πξηλ ηελ επέκβαζε θαη ζπληζηάηαη ε ρνξήγεζε ηεο κηζήο δόζεο. Η ρνξήγεζε ΗΥΜΒ ζπληζηάηαη λα αξρίδεη 24 ώξεο κεηά από ειάζζνλα ρεηξνπξγηθή επέκβαζε ή παξέκβαζε κε κηθξό θίλδπλν αηκνξξαγίαο. Μεηά από κείδνλα ρεηξνπξγηθή επέκβαζε ή παξέκβαζε κε κεγάιν θίλδπλν αηκνξξαγίαο (θαξδηνρεηξνπξγηθέο θαη κείδνλεο αγγεηνρεηξνπξγηθέο θαη νξζνπεδηθέο επεκβάζεηο, πξνζηαηεθηνκή, κείδνλεο επεκβάζεηο γηα θαξθίλν, επεκβάζεηο επαλνξζσηηθήο πιαζηηθήο ρεηξνπξγηθήο, επεκβάζεηο ζηελ νπξνδόρν θύζηε) ζπληζηάηαη ρνξήγεζε ΗΥΜΒ ζε ζεξαπεπηηθή δόζε 48-72 ώξεο κεηά ηελ επέκβαζε, ρνξήγεζε ΗΥΜΒ ζε πξνθπιαθηηθή δόζε κεηά ηελ επίηεπμε αηκόζηαζεο ή κε ρνξήγεζε ΗΥΜΒ. ΢ε αζζελείο πνπ ρξεηάδεηαη λα ππνβιεζνύλ ζε επείγνπζα ρεηξνπξγηθή επέκβαζε (ζε 18-24 ώξεο) θαη δελ εκθαλίδνπλ ελεξγό αηκνξξαγία, ζπληζηάηαη ρνξήγεζε 2,5-5 mg βηηακίλεο Κ per os ή αξγά ελδνθιεβίσο. Αλ απαηηείηαη πην επείγνπζα δηόξζσζε ηνπ INR (εληόο 12 σξώλ), ζπληζηάηαη επηπιένλ ηεο ρνξήγεζεο βηηακίλεο Κ θαη ρνξήγεζε θξέζθνπ θαηεςπγκέλνπ πιάζκαηνο ή ζπκπιέγκαηνο πξνζξνκβίλεο.

238


Πίλαθαο 1. Σα ζπρλόηεξα ρξεζηκνπνηνύκελα θάξκαθα πνπ έρνπλ ηζρπξή πηζαλόηεηα αιιειεπίδξαζεο κε ηε βαξθαξίλε. Φάξκαθν

Γξάζε βαξθαξίλεο

΢ηπξνθινμαζίλε, εξπζξνκπθίλε, ηζνληαδίδε, κεηξνληδαδόιε,

θνηξηκνμαδόιε, ακησδαξόλε, δηιηηαδέκε, θελνθηβξάηε, πξνπαθελόλε, πξνπξαλνιόιε, ζηηαινπξάκε, ζεξηξαιίλε, νκεπξαδόιε, ζηκβαζηαηίλε, θινπβαζηαηίλε Ρηθακπηθίλε, ρνιεζηπξακίλε, θαξβακαδεπίλε

Πίλαθαο 2. Αληηκεηώπηζε ησλ αζζελώλ κε INR > 3 θαη/ή αηκνξξαγία. INR

Αηκνξξαγία

Αληηκεηώπηζε

3-5

Όρη ή κε

Μείσζε ηεο δόζεο ή κε ρνξήγεζε Sintrom

ζεκαληηθή

γηα 1 κέξα

Όρη ή κε

Με ρνξήγεζε Sintrom γηα 1-2 κέξεο

ζεκαληηθή

΢ε αζζελή κε απμεκέλν θίλδπλν αηκνξξαγίαο, κε ρνξήγεζε Sintrom

5-9

γηα 1 κέξα θαη per os ρνξήγεζε 1-2,5 mg βηηακίλεο Κ >9

>3

Όρη ή κε

Με ρνξήγεζε Sintrom θαη per os ρνξήγεζε

ζεκαληηθή

2,5-5 mg βηηακίλεο Κ

Βαξηά

Με ρνξήγεζε Sintrom θαη iv ρνξήγεζε 10 mg βηηακίλεο Κ αξγά ΢ε επείγνπζεο θαηαζηάζεηο, ρνξήγεζε θαη θξέζθνπ θαηεςπγκέλνπ πιάζκαηνο, ζπκπιέγκαηνο πξνζξνκβίλεο ή FVII Δπαλάιεςε ηεο ρνξήγεζεο ηεο βηηακίλεο K θάζε 12 ώξεο αλάινγα κε ην INR

>3

Απεηιεηηθή γηα

Με ρνξήγεζε Sintrom, iv ρνξήγεζε 10 mg βηηακίλεο Κ αξγά θαη

ηε δσή

ρνξήγεζε θξέζθνπ θαηεςπγκέλνπ πιάζκαηνο, ζπκπιέγκαηνο

(π.ρ.

πξνζξνκβίλεο ή FVII

ελδνθξάληα)

Δπαλάιεςε ηεο ρνξήγεζεο ηεο βηηακίλεο K θάζε 12 ώξεο αλάινγα κε ην INR

239


Πίλαθαο 3. Αληηκεηώπηζε αζζελώλ πνπ ρξεηάδνληαη πξνζσξηλή δηαθνπή ηνπ Sintrom. Κίλδπλνο ζξνκβνεκβνιηθνύ επεηζνδίνπ

Αληηκεηώπηζε

Υακειόο [Αζζελείο κε κεηαιιηθή ανξηηθή βαιβίδα ρσξίο θνιπηθή

Ηπαξίλε ρακεινύ

καξκαξπγή, αζζελείο κε θνιπηθή καξκαξπγή ρσξίο ηζηνξηθό

κνξηαθνύ βάξνπο ζε

αγγεηαθνύ εγθεθαιηθνύ επεηζνδίνπ θαη κε ≤ 2 παξάγνληεο

πξνθπιαθηηθή δόζε ή

θηλδύλνπ γηα αγγεηαθό εγθεθαιηθό επεηζόδην (ειηθία > 75 έηε,

θακία αγσγή

δηαβήηεο, θαξδηαθή αλεπάξθεηα, ππέξηαζε), αζζελείο κε 1 επεηζόδην θιεβνζξόκβσζεο πξηλ από > 1 έηνο θαη ρσξίο παξάγνληεο θηλδύλνπ γηα θιεβνζξόκβσζε] Τςειόο ή κέζνο

Ηπαξίλε ρακεινύ

(όινη νη ππόινηπνη αζζελείο κε κεηαιιηθή βαιβίδα ή θνιπηθή

κνξηαθνύ βάξνπο ζε

καξκαξπγή ή θιεβνζξόκβσζε)

ζεξαπεπηηθή δόζε**

** Fragmin 200 IU/kg άπαξ ημερηζίως ή 100 IU/kg δις ημερηζίως, Clexane 1,5 mg/kg άπαξ ημερηζίως ή 1 mg/kg δις ημερηζίως, Innohep 175 IU/kg άπαξ ημερηζίως

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Ansell J, Hirsh J, Hylek E, et al; American College of Chest Physicians. Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133(6 Suppl):160S-198S. 2. Douketis JD, Berger PB, Dunn AS, et al; American College of Chest Physicians. The perioperative management of antithrombotic therapy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133(6 Suppl):299S-339S. 3. Schulman S, Beyth RJ, Kearon C, Levine MN; American College of Chest Physicians. Hemorrhagic complications of anticoagulant and thrombolytic treatment: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133(6 Suppl):257S-298S. 4. Bloomfield HE, Krause A, Greer N, et al. Meta-analysis: Effect of patient self-testing and self-management of long-term anticoagulation on major clinical outcomes. Ann Intern Med 2011;154:472-82. 5. Finkelman BS, Gage BF, Johnson JA, et al. Genetic warfarin dosing: tables versus algorithms. J Am Coll Cardiol 2011;57:612-8. 6. International Warfarin Pharmacogenetics Consortium, Klein TE, Altman RB, Eriksson N, et al. Estimation of the warfarin dose with clinical and pharmacogenetic data. N Engl J Med 2009;360:753-64. 7. Marín F, González-Conejero R, Capranzano P, et al. Pharmacogenetics in cardiovascular antithrombotic therapy. J Am Coll Cardiol 2009;54:1041-57. 8. Garcia DA, Regan S, Crowther M, Hylek EM. The risk of hemorrhage among patients with warfarinassociated coagulopathy. J Am Coll Cardiol 2006;47:804-8. 9. Holbrook AM, Pereira JA, Labiris R, et al. Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions. Arch Intern Med 2005;165:1095-106. 10. van Leeuwen Y, Rosendaal FR, van der Meer FJ. The relationship between maintenance dosages of three vitamin K antagonists: acenocoumarol, warfarin and phenprocoumon. Thromb Res 2008;123:225-30.

240


Μέθοδοι για ηην επγαζηηπιακή διεπεύνηζη ηηρ λειηοςπγικόηηηαρ ηων αιμοπεηαλίων Μαπία Δ. Τζοςμάνη, Αλέξανδπορ Γ. Τζελέπηρ Εργαζηήριο Βιοτημείας, Τμήμα Χημείας, Πανεπιζηήμιο Ιωαννίνων, 45110 Ιωάννινα

Διζαγωγή Τα αηκνπεηάιηα ελεξγνπνηνχληαη φηαλ έξζνπλ ζε επαθή κε δηάθνξνπο αγσληζηέο φπσο είλαη ην θνιιαγφλν, ε δηθσζθνξηθή αδελνζίλε (ADP), ην ζξνκβνμάλην A2 (TxA2), ε ζξνκβίλε, θ.ιπ. Η ελεξγνπνίεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ έρεη σο απνηέιεζκα ηε δηέγεξζε δηαθφξσλ ελδνθπηηάξησλ κεηαβνιηθψλ νδψλ, ηελ αιιαγή ηνπ ζρήκαηνο ηνπ θπηηάξνπ θαη ην ζρεκαηηζκφ ςεπδνπνδίσλ, ηε κεηαβνιή ηεο ζπγθέληξσζεο ηνπ ειεχζεξνπ ελδνθπηηάξηνπ αζβεζηίνπ ([Ca2+]i), ηελ απνθνθθίσζε θαη ηελ έθθξηζε ηνπ πεξηερνκέλνπ ησλ ππθλψλ θαη α-θνθθίσλ θαζψο επίζεο θαη ηελ αιιαγή δηακφξθσζεο ηνπ ππνδνρέα-ηληεγθξίλε αIIbβ3 (GPIIb/IIIa). Τν ηειηθφ απνηέιεζκα ηεο ελεξγνπνίεζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ είλαη ε ζπζζψξεπζε, ε απνθνθθίσζε θαη ε πξνζθφιιεζή ηνπο ζε επηθάλεηεο πνπ εθθξάδνπλ αθηλεηνπνηεκέλνπο αγσληζηέο ηνπο φπσο είλαη ην ελεξγνπνηεκέλν ελδνζήιην ή ν ππελδνζειηαθφο ρψξνο. Τα αληηαηκνπεηαιηαθά θάξκαθα πξνιακβάλνπλ ηελ ελεξγνπνίεζε θαη ζπζζψξεπζε ησλ αηκνπεηαιίσλ θαη ραξαθηεξίδνληαη απφ ηζρπξή αληηζξνκβσηηθή δξάζε. Κάζε έλα απφ ηα βήκαηα ηεο ελεξγνπνίεζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ, απνηεινχλ ζηφρν γηα ηελ έξεπλα θαη ηελ αλάπηπμε λέσλ αληηαηκνπεηαιηαθψλ θαξκάθσλ. Τν ζηελφ ζεξαπεπηηθφ παξάζπξν ησλ αληηαηκνπεηαιηαθψλ θαξκάθσλ πνπ βξίζθνληαη ζήκεξα δηαζέζηκα ζηελ θιηληθή πξάμε ζε ζπλδπαζκφ κε ηε κε πξνβιέςηκε απνηειεζκαηηθφηεηά ηνπο, ηδηαίηεξα φζνλ αθνξά ηα πεξηζζφηεξν ρξεζηκνπνηνχκελα αληηαηκνπεηαιηαθά θάξκαθα αζπηξίλε θαη θινπηδνγξέιε έρεη θαηαζηήζεη αλαγθαίν ηνλ εξγαζηεξηαθφ πξνζδηνξηζκφ ηεο αληηαηκνπεηαιηαθήο ηνπο δξάζεο θαηά ηε δηάξθεηα ηεο ζεξαπείαο. Η αλάγθε απηή έρεη γίλεη αθφκα κεγαιχηεξε κεηά ηα πξφζθαηα δεδνκέλα πνπ δείρλνπλ φηη έλα πνζνζηφ ησλ αζζελψλ πνπ ιακβάλνπλ αζπηξίλε ή θινπηδνγξέιε εκθαλίδνπλ κεησκέλε απφθξηζε ζηε δξάζε ησλ θαξκάθσλ απηψλ (θαηλφκελν πνπ αλαθέξεηαη σο αληίζηαζε ζηελ αζπηξίλε ή ζηελ θινπηδνγξέιε). Σην θεθάιαην απηφ πεξηγξάθνληαη νη ζεκαληηθφηεξεο κέζνδνη πνπ ππάξρνπλ δηαζέζηκεο ζήκεξα γηα ηε κειέηε ηεο απφθξηζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ ζηελ αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή κε έκθαζε ζηελ αζπηξίλε θαη ηηο ζεηελνππξηδίλεο θινπηδνγξέιε, πξαζνπγξέιε. Γίλεηαη ιεπηνκε-

241


ξήο πεξηγξαθή ησλ αξρψλ ιεηηνπξγίαο ησλ κεζφδσλ θαη ηνλίδνληαη ηα πιενλεθηήκαηα θαη ηα κεηνλεθηήκαηα ηεο θαζεκηάο απφ απηέο. Δξειδικεςμένερ βιοσημικέρ μέθοδοι Οη κέζνδνη απηέο επηηξέπνπλ ηε κέηξεζε δηαθφξσλ κεηαβνιηηψλ ησλ νπνίσλ ε ζπγθέληξσζε κεηαβάιιεηαη θαηά ηελ ελεξγνπνίεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ. Επίζεο νη κέζνδνη απηέο επηηξέπνπλ ηνλ πξνζδηνξηζκφ ηεο ζπγθέληξσζεο ζην πιάζκα ησλ ελεξγψλ κεηαβνιηηψλ ησλ ζεηελνππξηδηλψλ θινπηδνγξέιε θαη πξαζνπγξέιε. Εργαζηηριακή διερεύνηζη ηης ανηιαιμοπεηαλιακής δράζης ηης αζπιρίνης Η απνηειεζκαηηθφηεηα ηεο αληηαηκνπεηαιηαθήο δξάζεο ηεο αζπηξίλεο κπνξεί λα εθηηκεζεί άκεζα, κε ηε κέηξεζε ηεο παξαγσγήο ηνπ TxΑ2 απφ ην αξαρηδνληθφ νμχ (ΑΑ). Η παξαγσγή ηνπ TxA2 απμάλεη θαηά ηελ ελεξγνπνίεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ θαη αλαζηέιιεηαη παξνπζία ηεο αζπηξίλεο. Τν TxA2 είλαη αζηαζέο κφξην θαη κεηαβνιίδεηαη άκεζα ζηνπο ζηαζεξνχο κεηαβνιίηεο TxB2 πνπ πξνζδηνξίδεηαη ζηνλ νξφ θαη 11-δηυδξν-TxB2 πνπ πξνζδηνξίδεηαη ζηα νχξα. Καζψο ηα επίπεδα ησλ παξαπάλσ κεηαβνιηηψλ θαζνξίδνληαη θπξίσο απφ ηελ θπθιννμπγνλάζε-1 (COX-1) ησλ αηκνπεηαιίσλ, ν πξνζδηνξηζκφο ηνπο απνηειεί αμηφπηζην δείθηε ηεο απνηειεζκαηηθφηεηαο σο πξνο ηελ αληηαηκνπεηαιηαθή δξάζε ρακειψλ δφζεσλ αζπηξίλεο[1]. Εργαζηηριακή διερεύνηζη ηης ανηιαιμοπεηαλιακής δράζης ηων θειενοπσριδινών Η απνηειεζκαηηθφηεηα ηεο αληηαηκνπεηαιηαθήο δξάζεο ησλ ζεηελνππξηδηλψλ κπνξεί λα εθηηκεζεί κε ηηο παξαθάησ κεζφδνπο: 1. Πποζδιοπιζμόρ ηων επιπέδων ηων μεηαβολιηών ηηρ κλοπιδογπέληρ ή ηηρ ππαζοςγπέληρ. Η θινπηδνγξέιε θαη ε πξαζνπγξέιε είλαη πξν-θάξκαθα πνπ κεηαβνιίδνληαη in vivo ζε ελεξγνχο κεηαβνιίηεο νη νπνίνη ζπλδεφκελνη κε αληηζηξεπηά κε ηνλ ππνδνρέα P2Y12 ησλ αηκνπεηαιίσλ εκπνδίδνπλ ηελ δέζκεπζε ηνπ ADP αλαζηέιινληαο ηελ επαγφκελε απφ ηo ADP ελεξγνπνίεζε θαη ζπζζψξεπζε ησλ αηκνπεηαιίσλ [2]. Οη κεηαβνιηθέο νδνί φκσο πνπ νδεγνχλ ζηελ ελεξγνπνίεζε ηεο πξαζνπγξέιεο θαη ηεο θινπηδνγξέιεο δηαθέξνπλ. Η θινπηδνγξέιε κεηαβνιίδεηαη ζην ήπαξ θαη ν θχξηνο κεηαβνιίηεο ηεο, ν νπνίνο είλαη αλελεξγφο, είλαη παξάγσγν θαξβνμπιηθνχ νμένο. Ο αλελεξγφο κεηαβνιίηεο αληηπξνζσπεχεη πεξίπνπ ην 85% ηεο ρνξεγνχκελεο θινπηδνγξέιεο. Mφλν ην 15% ηεο θινπηδνγξέιεο κεηαηξέπεηαη ζηνλ ελεξγφ κεηαβνιίηε, έλα παξάγσγν ζεηφιεο. Αξρηθά ε θινπηδνγξέιε νμεηδψλεηαη ζε 2-νμν-θινπηδνγξέιε ε νπνία αθνινχζσο πδξνιχεηαη ζηνλ ελεξγφ κεηαβνιίηε. Η κεηαβνιηθή απηή ελεξ242


γνπνίεζε ηεο θινπηδνγξέιεο εμαξηάηαη απφ δηάθνξεο ηζνκνξθέο ηνπ θπηνρξψκαηνο P450 (CYP450) θαζψο θαη απφ ηελ ελεξγφηεηα ηεο παξανμνλάζεο-1 (PON-1)[3,4]. Η πξαζνπγξέιε πθίζηαηαη αξρηθά κηα ηαρεία πδξφιπζε απφ εζηεξάζεο πξνο αλελεξγφ ζεηνιαθηφλε ε νπνία ζηε ζπλέρεηα κεηαβνιίδεηαη ζηνλ ελεξγφ κεηαβνιίηε R-138727 δηακέζνπ ησλ ηζνκνξθψλ ηνπ CYP450, CYP3A4, CYP2B6 θαη ζε ιηγφηεξν βαζκφ δηακέζνπ ησλ CYP2C19 θαη CYP2C9. Η πνξεία ελεξγνπνίεζεο ηεο πξαζνπγξέιεο αθνινπζεί ιηγφηεξα ζηάδηα απφ απηή ηεο θινπηδνγξέιεο γη απηφ ηα επίπεδα πιάζκαηνο ηνπ ελεξγνχ κεηαβνιίηε απμάλνληαη γξεγνξφηεξα θαη ε αληηαηκνπεηαιηαθή δξάζε ηεο πξαζνπγξέιεο επηηπγράλεηαη γξεγνξφηεξα θαη ζε κεγαιχηεξν βαζκφ ζε ζρέζε κε απηή ηεο θινπηδνγξέιεο [5]. Γηα ηνλ πνζνηηθφ πξνζδηνξηζκφ ησλ επηπέδσλ ησλ κεηαβνιηηψλ ηεο θινπηδνγξέιεο θαη ηεο πξαζνπγξέιεο αθνινπζείηαη ε κέζνδνο ηεο πγξήο ρξσκαηνγξαθίαο ζπδεπγκέλεο κε ηε θαζκαηνκεηξία καδψλ (LC/MS). Τα δείγκαηα πιάζκαηνο εθινχνληαη κε ηνπο θαηάιιεινπο δηαιχηεο θαη κηθξφο φγθνο δείγκαηνο πξνζηίζεηαη ζε θαζκαηφκεηξν κάδαο. Η αξρή ιεηηνπξγίαο ηεο θαζκαηνκεηξίαο καδψλ ζηεξίδεηαη ζηε δεκηνπξγία ζεηηθψλ ηφλησλ είηε ηεο θινπηδνγξέιεο είηε ηεο πξαζνπγξέιεο, ζην δηαρσξηζκφ ησλ πξν-θαξκάθσλ θαη ησλ κεηαβνιηηψλ ηνπο κε βάζε ην ιφγν ηεο κάδαο πξνο θνξηίν (m/z) θαη ηελ θαηαγξαθή ηνπο ζε ξαβδνγξάκκαηα. Τν πιενλέθηεκα ηεο LC/MS είλαη φηη κπνξεί λα αληρλεχζεη θαη λα πνζνηηθνπνηήζεη ηηο ρακειέο ζπγθεληξψζεηο ησλ θαξκάθσλ [6]. 2. Φωζθοπςλίωζη ηηρ θωζθοππωηεΐνηρ VASP (vasodilator stimulated phosphoprotein). Ο πξνζδηνξηζκφο γίλεηαη κε θπηηαξνκεηξία ξνήο ρξεζηκνπνηψληαο έλα εμεηδηθεπκέλν κνλνθισληθφ αληίζσκα πνπ αλαγλσξίδεη ηε θσζθνξπιησκέλε κνξθή ηεο VASP. Η κέζνδνο απηή επηηξέπεη ηελ εθηίκεζε ηεο απφθξηζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ ζηε δξάζε ησλ ζεηελνππξηδηλψλ ε νπνία πνζνηηθνπνηείηαη κε ηνλ δείθηε αηκνπεηαιηαθήο δξαζηηθφηεηαο (Platelet Reactivity Index, PRI). Ο δείθηεο απηφο ππνινγίδεηαη κε ηελ παξαθάησ εμίζσζε θαη ζπζρεηίδεηαη αληηζηξφθσο αλάινγα κε ηε ζπζζψξεπζε ησλ αηκνπεηαιίσλ:

PRI = [(MFI x PGE1) - MFI x (PGE1 + ADP)] / (MFI x PGE1) x 100 MFI: Mean Fluoresence Intensity (Μέζη ένηαζη θθοπιζμού) Με ηε κέζνδν απηή κεηξάηαη ε ελεξγνπνίεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ κεηά απφ ηελ επίδξαζε ησλ αγσληζηψλ πξνζηαγιαλδίλε Ε1 (PGE1) ή ADP. Η πξφζδεζε ηνπ ADP ζηνλ ππνδνρέα P2Y12 νδεγεί ζηελ ελεξγνπνίεζε ηεο θσζθνιηπάζεο C (PLC), ε νπνία παξάγεη δηαθπινγιπθεξφιε (DAG) θαη ηξηθσζθνξηθή ηλνζηηφιε (IP3) απφ δηθσζθνξηθή θσζθαηηδπιηλνζηηφιε (PIP2). Σηε ζπλέρεηα, ελεξγνπνηνχληαη ελδνθπηηάξηεο πξσηεΐλεο νη νπνίεο νδεγνχλ 243


ζηελ αλαζηνιή ηεο αδελπιηθήο θπθιάζεο (AC) κε απνηέιεζκα ηε κείσζε ησλ επηπέδσλ ηνπ c-AMP. Απηφ έρεη σο ζπλέπεηα ηε κείσζε ηεο δηακεζνιαβνχκελεο απφ ην c-AMP θσζθνξπιίσζε ηεο VASP (VASP-P) (Εηθφλα 1). Η απνθσζθνξπιίσζε ηεο VASP-P γίλεηαη κεηά απφ ηελ ελεξγνπνίεζε ηνπ P2Y12 ππνδνρέα. Τα επίπεδα θσζθνξπιίσζεο / απνθσζθνξπιίσζεο ηεο VASP αληαλαθινχλ ηελ αλαζηνιή / ελεξγνπνίεζε ηνπ ππνδνρέα P2Y12

[7]

.

Αζζελείο πνπ εκθαλίδνπλ θαθή απφθξηζε ζηελ θινπηδνγξέιε, ζχκθσλα κε ηελ αλάιπζε VASP, έρνπλ κεγαιχηεξε ζπρλφηεηα εκθάληζεο ελφο λένπ ζξνκβσηηθνχ επεηζνδίνπ

[8]

. Η

κέζνδνο απηή ζεσξείηαη κέζνδνο αλαθνξάο γηαηί είλαη πνιχ αμηφπηζηε θαη εχθνιε ζηε ρξήζε ηεο. Τν θχξην κεηνλέθηεκά ηεο είλαη φηη απαηηείηαη αθξηβή νξγαλνινγία (θπηηαξφκεηξν ξνήο).

Εικόνα 1. Μησανιζμόρ θωζθοπςλίωζηρ ηηρ VASP ζηα αιμοπεηάλια Σθαιπικέρ Λειηοςπγικέρ Μέθοδοι Επηηξέπνπλ ηελ εθηίκεζε ηεο επίδξαζεο ηεο αληηαηκνπεηαιηαθήο ζεξαπείαο ζηελ ελεξγνπνίεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ απφ δηαθνξεηηθνχο αγσληζηέο. Κνηλφ ραξαθηεξηζηηθφ ησλ κεζφδσλ απηψλ είλαη φηη ρξεζηκνπνηψληαο δηαθνξεηηθνχο αγσληζηέο ησλ αηκνπεηαιίσλ (ADP, ΑΑ, Κνιιαγφλν, θιπ) ζηελ ίδηα ζπζθεπή θαη ζε δείγκαηα αίκαηνο ηεο ίδηαο αηκνιεςίαο είλαη δπλαηφλ λα ειεγρζεί ε απνηειεζκαηηθφηεηα δηαθνξεηηθψλ αληηαηκνπεηαιηαθψλ θαξκάθσλ

244


(αζπηξίλε, θινπηδνγξέιε, πξαζνπγξέιε, αλαζηνιείο ηεο γιπθνπξσηεΐλεο IIb/IIIa). Οη κέζνδνη απηέο επηηξέπνπλ ηελ εθηίκεζε ηεο απφθξηζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ κεηά ηε δηέγεξζή ηνπο απφ ΑΑ (ζεξαπεία κε αζπηξίλε) ή ADP (ζεξαπεία κε θινπηδνγξέιε ή πξαζνπγξέιε) ζε έλα πεξηβάιινλ εγγχηεξν ζην θπζηνινγηθφ, δειαδή παξνπζία ηνπ πιάζκαηνο θαη ησλ θπηηάξσλ ηνπ αίκαηνο, ελψ επηπιένλ δίλνπλ επξχηεξεο πιεξνθνξίεο ζε ζρέζε κε ηηο απζηεξά βηνρεκηθέο-αλαιπηηθέο κεζφδνπο ηεο πξνεγνχκελεο παξαγξάθνπ. Καζεκία απφ ηηο δηαζέζηκεο ιεηηνπξγηθέο κεζφδνπο έρεη δηαθνξεηηθή αξρή ιεηηνπξγίαο θαη εθηηκά δηαθνξεηηθέο πηπρέο ηεο ιεηηνπξγηθφηεηαο ησλ αηκνπεηαιίσλ θαη ηεο αιιειεπίδξαζεο κε ην πεξηβάιινλ ηνπο. Καηά ζπλέπεηα, θαη κε βάζε ηε κέρξη ζήκεξα γλψζε, νη ιεηηνπξγηθέο απηέο κέζνδνη είλαη ζπκπιεξσκαηηθέο κεηαμχ ηνπο. Απηφο είλαη έλαο απφ ηνπο βαζηθνχο ιφγνπο γηα ηνλ νπνίν δελ ζπζηήλεηαη ε ρξεζηκνπνίεζε ηεο κίαο ή ηεο άιιεο ιεηηνπξγηθήο κεζφδνπ σο ξνπηίλα γηα ηνλ έιεγρν ηεο απφθξηζεο ζηελ αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή. Με βάζε ηα ζεκεξηλά δεδνκέλα θαη ηελ εκπεηξία πνπ έρνπκε απνθηήζεη ζε εξγαζηήξηα εμεηδηθεπκέλα ζηε κειέηε ησλ αηκνπεηαιίσλ, ε ρξεζηκνπνίεζε δηαθνξεηηθψλ ιεηηνπξγηθψλ κεζφδσλ επηηξέπεη κεγαιχηεξε αθξίβεηα ζηε δηαγλσζηηθή πξνζέγγηζε ελφο εμαηξεηηθά πεξίπινθνπ θαηλνκέλνπ φπσο απηφ ηεο ελεξγνπνίεζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ. Οη κέζνδνη πνπ έρνπλ πεξηζζφηεξν ρξεζηκνπνηεζεί είλαη νη εμήο: Σσζζωρεσομεηρία οπηικής διαπεραηόηηηας (Light transmittance aggregometry, LTA) Είλαη ε πιένλ ρξεζηκνπνηεκέλε κέζνδνο κειέηεο ηεο ελεξγνπνίεζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ θαη γηα ην ιφγν απηφ ζεσξείηαη κέζνδνο αλαθνξάο. Δηελεξγείηαη ζε πιάζκα πινχζην ζε αηκνπεηάιηα (Platelet Rich Plasma, PRP), ε παξαζθεπή ηνπ νπνίνπ επηηπγράλεηαη φηαλ νιηθφ αίκα (πνπ έρεη ιεθζεί παξνπζία αληηπεθηηθνχ) θπγνθεληξεζεί ζε ρακειή ηαρχηεηα ψζηε λα παξακείλεη ζην πιάζκα ν κεγαιχηεξνο δπλαηφο αξηζκφο ησλ αηκνπεηαιίσλ. Σηε ζπλέρεηα, ην PRP πθίζηαηαη δεχηεξε θπγνθέληξεζε ψζηε λα παξαρζεί ην πιάζκα θησρφ ζε αηκνπεηάιηα (Platelet Poor Plasma, PPP) πνπ είλαη πεξηζζφηεξν δηαπγέο θαη ρξεζηκνπνηείηαη σο ηπθιφ. Η κέζνδνο απηή πξαγκαηνπνηείηαη ζe ζπζζσξεπφκεηξν (aggregometer) ην νπνίν είλαη έλα ηξνπνπνηεκέλν θσηφκεηξν, νπ δέρεηαη θπςειίδα ρσξεηηθφηεηαο 0,5 ή 0,25 mL, ζεξκνζηαηνχκελε ζηνπο 37ºC θαη κε δπλαηφηεηα αλάδεπζεο ζηηο 1200 rpm ρξεζηκνπνηψληαο κηθξφ καγλεηηθφ αλαδεπηήξα (Εηθφλα 2).

245


Εικόνα 2. (α) Διάηαξη ζςζζωπεςομέηπος (aggregometer), (β) Καμπύλερ ζςζζώπεςζηρ αιμοπεηαλίων ζε διάθοπερ ζςγκενηπώζειρ ADP Η αξρή ηεο κεζφδνπ βαζίδεηαη ζηελ κέηξεζε ηεο αιιαγήο ηεο νπηηθήο δηαπεξαηφηεηαο ηνπ ελαησξήκαηνο ησλ αηκνπεηαιίσλ ζην πιάζκα θαηά ηε δηάξθεηα ηεο ζπζζψξεπζεο, φηαλ απηά ελεξγνπνηνχληαη απφ δηάθνξνπο αγσληζηέο. Η ζπζζσξεπνκεηξία νπηηθήο δηαπεξαηφηεηαο δίλεη αξθεηέο πιεξνθνξίεο ζρεηηθά κε ηελ ελεξγνπνίεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ, είλαη φκσο ρξνλνβφξα θαη θπξίσο απαηηεί ηδηαίηεξε πξνζνρή ζηελ πξνεηνηκαζία ησλ δεηγκάησλ πνπ ζα εμεηαζηνχλ. Καηά ζπλέπεηα, ε κέζνδνο απηή είλαη κελ πνιχ αμηφπηζηε κε αθξίβεηα θαη επαλαιεςηκφηεηα, απαηηεί φκσο πςειή εμεηδίθεπζε θαη εκπεηξία ζηε κειέηε ησλ αηκνπεηαιίσλ. Γηα ην ιφγν απηφ ε ρξήζε ηεο κεζφδνπ LTA είλαη δχζθνιν λα εθαξκνζηεί ζηελ θαζεκεξλή θιηληθή πξάμε ζηηο θαξδηνινγηθέο θιηληθέο θαη πεξηνξίδεηαη ζε εμεηδηθεπκέλα εξγαζηήξηα. Σσζζωρεσομεηρία εμπέδηζης (Impendence Aggregometry) Είλαη κηα κέζνδνο πνπ δηελεξγείηαη ζε νιηθφ αίκα θαη εθηηκά ηελ πξνζθφιεζε / ζπζζψξεπζε ησλ αηκνπεηαιίσλ. Σηεξίδεηαη ζηελ αξρή ηεο κέηξεζεο ηεο αιιαγήο ηεο ειεθηξηθήο αληίζηαζεο ηνπ αίκαηνο φηαλ ηα αηκνπεηάιηα πνπ ελεξγνπνηνχληαη απφ θπζηνινγηθνχο δηεγέξηεο (π.ρ. ADP, ΑΑ ή TRAP), πξνζθνιιψληαη θαη ζπζζσξεχνληαη ζε δχν ειεθηξφδηα πνπ ηνπνζεηνχληαη κέζα ζην ππφ εμέηαζε δείγκα. Σήκεξα ε ηερληθή απηή κπνξεί λα ρξεζηκνπνηεζεί σο κέζνδνο point-of-care ρξεζηκνπνηψληαο ηνλ αλαιπηή Multiplate® (Dynabate). Ο αλαιπηήο απηφο εκθαλίδεη πνιχ θαιή επαλαιεςηκφηεηα. Επηπιένλ δελ απαηηείηαη πξνεηνηκαζία ησλ δεηγκάησλ κεηά ηελ αηκνιεςία επεηδή ε εμέηαζε δηελεξγείηαη ζε νιηθφ αίκα, ην νπνίν απνηειεί θαη ην κεγαιχηεξν πιενλέθηεκα ηεο κεζφδνπ. Η κέζνδνο κεηνλεθηεί ζην φηη

246


είλαη ρξνλνβφξα. Ο αλαιπηήο Multiplate έρεη ρξεζηκνπνηεζεί ζε πνιιέο θιηληθέο κειέηεο ζε αζζελείο κε ζηεθαληαία λφζν, κε αμηφπηζηα απνηειέζκαηα [9]. Kσηηαρομεηρία ροής (Flow Cytometry) Η θπηηαξνκεηξία ξνήο είλαη κηα ηερληθή απηνκαηνπνηεκέλεο θπηηαξηθήο αλάιπζεο πνπ επηηξέπεη ηε κέηξεζε κεκνλσκέλσλ ζσκαηηδίσλ (θπηηάξσλ, ππξήλσλ, ρξσκνζσκάησλ θιπ) θαζψο δηέξρνληαη ζε λεκαηηθή ξνή απφ έλα ζηαζεξφ ζεκείν ζην νπνίν πξνζπίπηεη αθηίλα laser (Εηθφλα 3). Η ηερληθή απηή ρξεζηκνπνηείηαη επξέσο γηα ηε δηεξεχλεζε ηεο ιεηηνπξγηθφηεηαο ησλ αηκνπεηαιίσλ. Μεξηθέο εθαξκνγέο ηεο κεζφδνπ ζηα αηκνπεηάιηα είλαη: α) ε κειέηε ηνπ επηπέδνπ ελεξγνπνίεζεο ησλ θπθινθνξνχλησλ αηκνπεηαιίσλ (in vivo) ρσξίο ηελ πξνζζήθε αγσληζηή, β) ε κειέηε ηεο ιεηηνπξγηθφηεηαο-ελεξγνπνίεζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ κεηά απφ ηελ πξνζζήθε αγσληζηή, in vitro, γ) ν πξνζδηνξηζκφο ηεο κεκβξαληθήο έθθξαζεο πξσηετλψλ φπσο ε P-ζειεθηίλε, ν ππνδνρέαο-ηληεγθξίλε αIIbβ3 GPIIb/IIIa), ην CD40L, θιπ, θαη δ) ε αλίρλεπζε ησλ θπθινθνξνχλησλ ζπζζσκαησκάησλ ιεπθνθπηηάξσλ-αηκνπεηαιίσλ ζην νιηθφ αίκα. Η θπηηαξνκεηξία ξνήο πιενλεθηεί ζην φηη απαηηεί πνιχ κηθξή πνζφηεηα νιηθνχ αίκαηνο, κπνξεί λα εθαξκνζηεί θαη ζε αζζελείο κε ζξνκβνπελία, επηηξέπεη ηελ αλάιπζε πνιιψλ παξακέηξσλ ηαπηφρξνλα κε κεγάιε αθξίβεηα θαη επαλαιεςηκφηεηα. Σηα κεηνλεθηήκαηα ηεο κεζφδνπ ζπγθαηαιέγνληαη ην πςειφ θφζηνο ηεο θαη ην εμεηδηθεπκέλν πξνζσπηθφ πνπ απαηηείηαη γηα ηε ζσζηή ιεηηνπξγία ηνπ θπηηαξνκέηξνπ [10].

(α)

(β)

Εικόνα 3. (α) Κςηηαπόμεηπο ποήρ. (β) Απσή μεθόδος ηηρ κςηηαπομεηπίαρ ποήρ

247


VerifyNow®(Acumetrics) Η κέζνδνο απηή ρξεζηκνπνηεί νιηθφ αίκα θαη εθηηκά ηελ ζπζζψξεπζε ησλ αηκνπεηαιίσλ πνπ ελεξγνπνηνχληαη απφ θπζηνινγηθνχο δηεγέξηεο (π.ρ. ADP, ΑΑ, TRAP) (Εηθφλα 4). Χξεζηκνπνηνχληαη ζθαηξίδηα επηθαιπκκέλα κε ηλσδνγφλν. Δείγκα αίκαηνο ηνπνζεηείηαη ζηελ εηδηθή θπςειίδα θαη ζηε ζπλέρεηα πξνζηίζεηαη ν αγσληζηή. Τα ελεξγνπνηεκέλα αηκνπεηάιηα πξνζθνιιψληαη ζηα ζθαηξίδηα δηακέζνπ ηνπ ελεξγνπνηεκέλνπ ππνδνρέα GPIIb/IIIa ν νπνίνο δεζκεχεηαη ζηα κφξηα ηλσδνγφλνπ. Η κέηξεζε ηεο πξνζθφιιεζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ ζηα ζθαηξίδηα γίλεηαη κε βάζε ηελ αξρή ηεο αιιαγήο ηεο νπηηθήο ππθλφηεηαο ηνπ δείγκαηνο νιηθνχ αίκαηνο. Τα απνηειέζκαηα εθθξάδνληαη ζε PRU (Platelet Reaction Units). Δελ απαηηείηαη ηδηαίηεξε πξνεηνηκαζία ησλ δεηγκάησλ κεηά ηελ αηκνιεςία επεηδή ε κέζνδνο VerifyNow® δηελεξγείηαη ζε νιηθφ αίκα γεγνλφο πνπ επηηξέπεη ηε ρξεζηκνπνίεζε ηεο σο point-of-care. Η θιηληθή αμία ησλ απνηειεζκάησλ ηεο VerifyNow® έρεη ζπζηεκαηηθά κειεηεζεί ζε αζζελείο κε ζηεθαληαία λφζν. Σήκεξα, δηαηίζεληαη ηξία ηέηνηα ηεζη γηα ηελ εθηίκεζε ηεο ζεξαπείαο κε αζπηξίλε (VerifyNow Aspirin Assay), κε ζεηελνππξηδίλεο (VerifyNow® P2Y12 Test) θαη κε ηνπο αλαζηνιείο ηνπ ππνδνρέα GPIIb/IIIa (VerifyNow IIb/IIIa Assay). Σην VerifyNow Aspirin Assay, ρξεζηκνπνηείηαη ην ΑΑ σο αγσληζηήο. Η κέζνδνο απηή πξνζδηνξίδεη ηελ αληηαηκνπεηαιηαθή απνηειεζκαηηθφηεηα ηεο αζπηξίλεο θαζψο ε επαγφκελε απφ ην ΑΑ ζπζζψξεπζε ησλ αηκνπεηαιίσλ απαηηεί ηελ παξαγσγή TxA2 παξνπζία ηεο COX-1 ε νπνία αλαζηέιιεηαη κε ηε ρνξήγεζε ηνπ θαξκάθνπ. Σην VerifyNow P2Y12 Test ρξεζηκνπνηείηαη ην ADP σο αγσληζηήο. Επεηδή ρξεζηκνπνηείηαη κεγάιε ζπγθέληξσζε ADP (20κΜ), πξνζηίζεηαη θαη πξνζηαγιαλδίλε Ε1 (22nM) ψζηε λα κεησζνχλ ηα ελδνθπηηάξηα επίπεδα αζβεζηίνπ θαη ζπλεπψο λα κεησζεί ε ελεξγνπνίεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ. Η κέζνδνο απηή πξνζδηνξίδεη ηελ αληηαηκνπεηαιηαθή απνηειεζκαηηθφηεηα ησλ ζεηελνππξηδηλψλ. Τέινο, ην VerifyNow® IIb/IIIa Assay ρξεζηκνπνηεί ην TRAP σο αγσληζηή γηα λα επάγεη ηε κέγηζηε ελεξγνπνίεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ θαη λα δηεξεπλεζεί ε αληηαηκνπεηαιηαθή απνηειεζκαηηθφηεηα αλαζηνιέσλ φπσο νη ReoPro® θαη Integrilin® [11, 12].

248


(α)

(β) Εικόνα 4. (α) Το ζύζηημα Verifynow. (β) Η απσή ηηρ μεθόδος Verifynow Σύζηημα ανάλσζης ηης αιμοπεηαλιακής λειηοσργικόηηηας (Platelet function analysis system, PFA-100®) Η PAF-100 (Εηθφλα 5) είλαη κηα κέζνδνο πνπ δηελεξγείηαη ζε νιηθφ αίκα, ζπλεπψο δελ απαηηείηαη ηδηαίηεξε πξνεηνηκαζία ησλ δεηγκάησλ κεηά ηελ αηκνιεςία. Η κέζνδνο απηή πξνζδηνξίδεη ηελ πξνζθφιιεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ ζην θνιιαγφλν ππφ ζπλζήθεο ξνήο φηαλ απηά ελεξγνπνηεζνχλ παξνπζία ADP ή επηλεθξίλεο. Η κέζνδνο ζηεξίδεηαη ζηε κέηξεζε ηνπ ρξφλνπ πνπ ρξεηάδεηαη γηα λα δηαθνπεί ε ξνή αίκαηνο πνπ πεξλά απφ έλα κηθξνζσιελάξην δηακέηξνπ 150 κm, ηα ηνηρψκαηα ηνπ νπνίνπ είλαη επηθαιπκκέλα κε θνιιαγφλν. Ωο ρξφλνο ζχγθιεηζεο (closure time) εθθξαζκέλνο ζε sec, νξίδεηαη ν ρξφλνο πνπ ρξεηάδεηαη γηα λα 249


ζρεκαηηζηεί έλαο ζξφκβνο κέζα ζην γπάιηλν ζσιήλα θαη λα απνηξέςεη ηελ πεξαηηέξσ ξνή ηνπ αίκαηνο. Τα αληηδξαζηήξηα ηεο κεζφδνπ πνπ είλαη ζήκεξα δηαζέζηκα ζηελ αγνξά επηηξέπνπλ ηελ εθηίκεζε ηεο απφθξηζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ ζηελ αζπηξίλε ή ζηηο ζεηλνππξηδίλεο (θινπηδνγξέιε, πξαζνπγξέιε). Η ρξεζηκφηεηα ηεο κεζφδνπ ζε θιηληθφ επίπεδν βξίζθεηαη ππφ δηεξεχλεζε. Σηα κεηνλεθηήκαηα ηεο κεζφδνπ ζπγθαηαιέγεηαη φηη ν ρξφλνο ζχγθιεηζεο, εμαξηάηαη απφ ηνλ παξάγνληα von Willebrand θαη ηνλ αηκαηνθξίηε[9]. Η κέζνδνο απηή είλαη ρξήζηκε γηα ηελ εθηίκεζε ηνπ θηλδχλνπ αηκνξξαγίαο πνπ νθείιεηαη ζε επίθηεηεο δηαηαξαρέο ησλ αηκνπεηαιίσλ ίζσο απφ ηα θάξκαθα. Πξφθεηηαη γηα κηα κέζνδν γξήγνξε, απιή θαη αλαπαξαγψγηκε, αξθεηά επαίζζεηε γηα κεγάιεο έθηαζεο δπζιεηηνπξγίαο ησλ αηκνπεηαιίσλ φπσο ζηε λφζν von Willebrand θαη ζηηο βαξηέο θιεξνλνκηθέο ζξνκβνπάζεηεο έρεη φκσο πεξηνξηζκέλε επαηζζεζία γηα ηηο ήπηεο ιεηηνπξγηθέο δηαηαξαρέο ησλ αηκνπεηαιίσλ [13].

Εικόνα 5. Ο αναλςηήρ PFA-100 Θρομβοελαζηογραθία (PlateletMapping® system) Η κέζνδνο απηή δηελεξγείηαη ζε νιηθφ αίκα, ζπλεπψο δελ απαηηείηαη ηδηαίηεξε πξνεηνηκαζία ησλ δεηγκάησλ κεηά ηελ αηκνιεςία, θαη ζηεξίδεηαη ζηελ αξρή ηεο ζξνκβνειαζηνγξαθίαο (Εηθφλα 6). Σε πεξηζηξεθφκελν ζάιακν πξνζηίζεηαη επαξηληζκέλν αίκα θαη δεκηνπξγείηαη αξρηθά έλα αζζελέο πήγκα κε ηελ πξνζζήθε ξεπηηιάζεο θαη παξάγνληα ΧΙΙΙ. Σηε ζπλέρεηα πξνζηίζεηαη ν αηκνπεηαιηαθφο αγσληζηήο (ADP ή ΑΑ) κε απνηέιεζκα ηε δεκηνπξγία ζξφκβνπ θαη ηελ ζεκαληηθή αχμεζε ηεο αλζεθηηθφηεηαο ηνπ αζζελνχο πήγκαηνο, ε νπνία θαηαγξάθεηαη. Σπλεπψο ε ζξνκβνειαζηνγξαθία επηηξέπεη ηελ εθηίκεζε ηεο επίδξαζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ ζηελ θηλεηηθή ζρεκαηηζκνχ ηνπ ζξφκβνπ θαζψο θαη ζηα πνηνηηθά ραξαθηεξηζηηθά ηνπ. Μειέηεο θιηληθήο αμηνιφγεζεο ηεο κεζφδνπ ζε αζζελείο κε ζηεθαληαία ζχλδξνκα βξίζθνληαη ζε εμέιημε [9]. 250


Εικόνα 6. Απσή ηηρ μεθόδος ηηρ θπομβοελαζηογπαθίαρ ζε ολικό αίμα Cone and Plate(let) Analyzer - αναλσηής CPA Η ζπζθεπή απηή ρξεζηκνπνηείηαη γηα ηε κέηξεζε ηεο ζπγθφιιεζεο θαη ηεο ζπζζψξεπζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ θάησ απφ ζπλζήθεο πςειψλ δηαηκεηηθψλ δπλάκεσλ, ρξεζηκνπνηψληαο έλα θσληθφ ημσδφκεηξν (Εηθφλα 7). Ο αλαιπηήο CPA πξνζδηνξίδεη δχν παξακέηξνπο: ηελ έθηαζε ηεο επηθάλεηαο ηνπ πιαθηδίνπ πνπ θαιχπηεηαη απφ αηκνπεηάιηα, θαζψο θαη ην κέγεζνο ηνπ ζξφκβνπ πνπ δεκηνπξγείηαη, ρξεζηκνπνηψληαο έλαλ εηδηθφ αλαιπηή εηθφλαο. Ο αλαιπηήο CPA έρεη απνδεηρζεί ρξήζηκνο ζηελ εθηίκεζε ηεο ιεηηνπξγηθφηεηαο ησλ αηκνπεηαιίσλ ζε θιηληθφ επίπεδν, φπσο ζε αζζελείο κε

ζξνκβνπελία κεηά απφ ρεκεηνζεξαπεία γηα ηελ παξαθνινχζεζε ηεο

απφθξηζεο ζηε ζεξαπεία κε αλαζηνιείο GPIIb/IIIa [14]. Επίζεο είλαη δπλαηφλ λα ρξεζηκνπνηεζεί γηα ηε κειέηε ηεο αληηαηκνπεηαιηαθήο απνηειεζκαηηθφηεηαο ηεο αζπηξίλεο ή ηεο θινπηδνγξέιεο. Η κέζνδνο απηή πιενλεθηεί ζην φηη απαηηεί πνιχ κηθξφ φγθν αίκαηνο, είλαη γξήγνξε θαη εχθνιε [15].

Εικόνα 7. Διάηαξη αναλςηή CPA

251


Μέθοδος Plateletworks Με ηε κέζνδν απηή ππνινγίδεηαη ν αξηζκφο ησλ αηκνπεηαιίσλ πξηλ θαη κεηά ηελ ελεξγνπνίεζή ηνπο απφ ην ADP, ην θνιιαγφλν ή ην ΑΑ. Η δηαδηθαζία είλαη απιή θαη δελ απαηηείηαη ηδηαίηεξε πξνεηνηκαζία δείγκαηνο. Χξεζηκνπνηείηαη κηθξή πνζφηεηα αίκαηνο, κφιηο 1 ml ζε δχν ζσιελάθηα εθ ησλ νπνίσλ ην έλα ρξεζηκεχεη σο control (πεξηέρεη K3-EDTA) θαη ζην άιιν πξνζηίζεηαη ν αγσληζηήο (Εηθφλα 8). Τα απνηειέζκαηα είλαη δηαζέζηκα κέζα ζε ιίγα min. Καζψο ηα ζπζζσξεπκέλα αηκνπεηάιηα ππεξβαίλνπλ ηα θαζνξηζκέλα φξηα γηα ην κέγεζνο ηνπο (b30 FL), δελ ππνινγίδνληαη πηα σο κεκνλσκέλα αηκνπεηάιηα. Η ζπζζψξεπζε ησλ αηκνπεηαιίσλ ππνινγίδεηαη κε ηνλ αθφινπζν ηχπν: Σπζζψξεπζε% = 100 - (αξηζκφο αηκνπεηαιίσλ ζην ζσιήλα πνπ πξνζηέζεθε ADP / αξηζκφο αηκνπεηαιίσλ ζην ζσιήλα πνπ πεξηέρεη K3-EDTA) x 100. Η κέζνδνο απηή εκθαλίδεη θαιή ζπζρέηηζε κε ηελ θιαζζηθή ζπζζσξεπνκεηξία, σζηφζν δελ έρνπλ πξαγκαηνπνηεζεί κεγάιεο θιηληθέο κειέηεο πνπ λα απνδεηθλχνπλ ηελ αμηνπηζηία ηεο [16].

Εικόνα 8. Το ζύζηημα Plateletworks Φαπμακογενεηικέρ Μέθοδοι Η παξνπζία εζηηαθψλ κεηαιιάμεσλ - πνιπκνξθηζκψλ (single-nucleotide polymorphisms SNPs) ζε γνλίδηα πνπ θσδηθνπνηνχλ είηε ηελ πξσηεΐλε-κεηαθνξέα ABCB1 πνπ είλαη ππεχζπλε γηα ηελ απνξξφθεζε ησλ ζεηελνππξηληδψλ (θινπηδνγξέιεο, πξαζνπγξέιεο) ζηνλ εληεξηθφ βιελλνγφλν, είηε ηελ ηζνκνξθή CYP2C19 ηνπ θπηνρξψκαηνο P450 πνπ είλαη θπξίσο ππεχζπλε γηα ην κεηαβνιηζκφ ηεο θινπηδνγξέιεο θαη ην ζρεκαηηζκφ ηνπ ελεξγνχ κεηαβνιίηε, έρεη σο ζπλέπεηα ηελ ηξνπνπνίεζε ησλ θαξκαθνθηλεηηθψλ θαη θαξκαθνδπλακηθψλ ηδηνηήησλ ησλ θαξκάθσλ απηψλ, ηδηαίηεξα ηεο θινπηδνγξέιεο. Πξφζθαηεο πξννπηηθέο κειέηεο ζε 252


αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ θινπηδνγξέιε κεηά απφ PCI, έρνπλ δείμεη φηη ε παξνπζία SNPs ησλ παξαπάλσ αλαθεξφκελσλ γνληδίσλ ζρεηίδεηαη κε ζηαηηζηηθά ζεκαληηθή αχμεζε, έσο θαη 4 θνξέο, ηνπ θηλδχλνπ κεηδφλσλ θαξδηαγγεηαθψλ επεηζνδίσλ θαηά ηε δηάξθεηα 12 κελψλ παξαθνινχζεζεο κεηά ηελ PCI ζε ζχγθξηζε κε ηνπο αζζελείο δελ θέξνπλ ηνπο πνιπκνξθηζκνχο απηνχο [17-19]. Σςμπεπάζμαηα Όιεο νη παξαπάλσ κέζνδνη απαηηνχλ εμεηδηθεπκέλν πξνζσπηθφ αθνχ ηα αηκνπεηάιηα είλαη πνιχ επαίζζεηα θχηηαξα θαη ν βαζκφο ελεξγνπνίεζήο ηνπο επεξεάδεηαη ζεκαληηθά απφ ην αληηπεθηηθφ πνπ ρξεζηκνπνηείηαη, απφ ηνλ ηξφπν αηκνιεςίαο (απαηηείηαη αηκνιεςία κε θιεβνθαζεηήξα θαη απφξξηςε ησλ 2 πξψησλ ml αίκαηνο) απφ ην ρξφλν εληφο ηνπ νπνίνπ γίλεηαη ν πξνζδηνξηζκφο (εληφο 3 h), απφ ηε ζπγθέληξσζε ηνπ αγσληζηή πνπ ρξεζηκνπνηείηαη γηα ηελ ελεξγνπνίεζε, θιπ. Τα πξνβιήκαηα απηά ειαηηψλνληαη αιιά δελ εμαιείθνληαη φηαλ ρξεζηκνπνηνχληαη κέζνδνη πνπ έρνπλ ηερληθά ραξαθηεξηζηηθά point-of-care (Multiplate®, VerifyNow®, PFA-100®). Απηφ ζεκαίλεη φηη ζα πξέπεη λα γίλεηαη ζπλδπαζκφο ησλ ππαξρφλησλ κεζφδσλ ψζηε λα κπνξεί λα αμηνινγεζεί ζθαηξηθά ε απνηειεζκαηηθφηεηα ηεο αληηαηκνπεηαιηαθήο αγσγήο. Σηελ πξφζθαηε ζπκθσλία εηδηθψλ γηα ηελ αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή θαζνξίζηεθαλ ηα φξηα ηεο απφθξηζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ ζηελ αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή γηα ηηο πεξηζζφηεξν ρξεζηκνπνηνχκελεο κεζφδνπο. Σχκθσλα κε ηα ζπκπεξάζκαηα απηήο ηεο ζπκθσλίαο, θαθή απφθξηζε ησλ αηκνπεηαιίσλ ζηελ αθνινπζνχκελε αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή ζπκβαίλεη φηαλ ππάξρεη έλα ή πεξηζζφηεξα απφ ηα παξαθάησ θξηηήξηα: 1) PRI >50%, κε ηε κέζνδν VASP, 2) PRU >235-240, κε ηε ζπζθεπή Verify Now P2Y12, 3) MPA (Maximal Platelet Aggregation) >46% ζηα 5-κmol/l ΑDP, κε ηε κέζνδν LTA θαη 4) >468 units/min κεηά απφ ελεξγνπνίεζε κε ADP κε ηε ζπζθεπή Multiplate analyzer [20].

253


ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Gurbel PA, B.K., DiChiara J, Newcomer J, Weng W, Neerchal NK, Gesheff T, Chaganti SK, Etherington A, Tantry US., Evaluation of dose-related effects of aspirin on platelet function: results from the AspirinInduced Platelet Effect (ASPECT) study. Circulation. 2007; 115: 3156-3164. 2. Wiviott SD, B.E., McCabe CH, et al, Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2007; 357: 2001-15. 3. Brandt JT, C.S., Iturria SJ, et al, Common polymorphisms of CYP2C19 and CYP2C9 affect the pharmacokinetic and pharmacodynamic response to clopidogrel but not prasugrel. J Thromb Haemost. 2007; 5: 2429-36. 4. Heleen J Bouman, E.S., Jochem W van Werkum, Janna Velder, Christian M Hackeng, and C.W. Christoph Hirschhäuser, Hans-Günther Schmalz, Jurriën M ten Berg & Dirk Taubert, Paraoxonase-1 is a major determinant of clopidogrel efficacy. Nature Medicine. 2011; 17: 110–116. 5. Rehmel JL, E.J., Farid NA, et al. , Interactions of two major metabolites of prasugrel, a thienopyridine antiplatelet agent, with the cytochromes P450. Drug Metab Dispos. 2006; 34: 600-7. 6. Farid NA, M.M., Garofolo F, Wong E, Shwajch A, Kennedy M, Young M, Sarkar P, Kawabata A Determination of the active and inactive metabolites of prasugrel in human plasma by liquid chromatography/tandem mass spectrometry. Rapid Commun Mass Spectrom. 2007; 21: 169-79. 7. Laurent Bonello, L.C.-J., , Stéphane Arques, Christian Boyer, Dimitri Panagides, Olivier Wittenberg, Marie-Claude Simeoni, Paul Barragan, Françoise Dignat-George ,Franck Paganelli., Adjusted Clopidogrel Loading Doses According to Vasodilator-Stimulated Phosphoprotein Phosphorylation Index Decrease Rate of Major Adverse Cardiovascular Events in Patients With Clopidogrel Resistance A Multicenter Randomized Prospective Study. J Am Coll Cardiol. 2008; 51: 1404-11. 8. Gurbel PA, B.K., Samara W, Yoho JA, Hayes K, Fissha MZ, Tantry US., Clopidogrel effect on platelet reactivity in patients with stent thrombosis: results of the CREST study. J Am Coll Cardiol. 2005; 46: 1827-1832. 9. Michelson, A.D., Methods for the Measurement of Platelet Function The Am J Cardiol. 2009; 103: 20-26. 10. Rinder, H., Platelet function testing by flow cytometry. Clin Lab Sci. 1998; 11: 365-372. 11. Van Werkum J.W., H.A.M.E.a., The use of the VerifyNow system to monitor antiplatelet therapy: A review of the current evidence. Platelets. 2008; 19: 479-488. 12. Michelson AD, F.A.r., Furman MI., Current options in platelet function testing. Am J Cardiol. 2006; 98: 410. 13. Harrison P, F.A.I., Furman MI, Michelson AD., Measuring antiplatelet drug effects in the laboratory. Thromb Res. 2007; 120: 323-336. 14. Osende JI, F.V., Lev EI, Shimbo D, Rauch U, Marmur JD, Richard M, Varon D, Badimon JJ, Testing platelet activation with a shear-dependent platelet function test versus aggregation-based tests:relevance for monitoring long-term glycoprotein IIb/IIIa inhibition. Circulation. 2001; 103: 1488-1491. 15. Gerrah Varon Rabin, B.A., Tshori Sagi, Lubetsky Aharon, Merin Gideon, Using Cone and Plate(let) Analyzer to Predict Bleeding in Cardiac Surgery. Asian Cardiovasc Thorac Ann. 2006; 14: 310-315. 16. Craft RM, C.J., Snider CC, Muenchen RA, Carroll RC, Comparison of modified Thrombelastograph and Plateletworks whole blood assays to optical platelet aggregation for monitoring reversal of clopidogrel inhibition in elective surgery patients. J Lab Clin Med. 2005; 145: 309-315. 17. Shuldiner AR, O.C.J., Bliden KP, Gandhi A, Ryan K, Horenstein RB, Damcott CM, Pakyz R, Tantry US, Gibson Q, Pollin TI, Post W, Parsa A, Mitchell BD, Faraday N, Herzog W, Gurbel PA., Association of cytochrome P450 2C19 genotype with the antiplatelet effect and clinical efficacy of clopidogrel therapy. JAMA. 2009; 302: 849-57. 18. Mega JL, Close SL, Wiviott SD, Shen L, Hockett RD, Brandt JT, Walker JR, Antman EM, Macias W, Braunwald E, Sabatine MS. Cytochrome P-450 Polymorphisms and Response to Clopidogrel. N Engl J Med. 2009; 360: 354-62. 19. Hochholzer W, T.D., Fromm MF, Valina CM, Stratz C, Bestehorn HP, Büttner HJ, Neumann FJ., Impact of cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism and of major demographic characteristics on residual platelet function after loading and maintenance treatment with clopidogrel in patients undergoing elective coronary stent placement. J Am Coll Cardiol. 2010; 55: 2427-34. 20. Bonello L, T.U., Marcucci R, et al. , Consensus and future directions on the definition of high on-treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate. J Am Coll Cardiol. 2010; 56: 919-33.

254


Νέοι από ηοσ ζηόμαηος τορηγούμενοι άμεζοι αναζηολείς ηης θρομβίνης. Αποηελέζμαηα πρόζθαηων κλινικών μελεηών Γεώργιος Ανδρικόποσλος, MD, PhD Αναπλ. Γ/νηής Καρδιολογικής Κλινικής, Γ.Ν.Α. «Δρρίκος Νησνάν» Μεηά ηελ αηπρή θαηάιεμε ηνπ ximelagatran πνπ ζηε ζεηξά ησλ κειεηώλ SPORTIF είρε απνδείμεη ηζνδπλακία κε ηνπο αληαγσληζηέο ηεο βηηακίλεο Κ (ΑληΒΚ), αιιά παξνπζίαζε πεξηζηαηηθά νμείαο επαηηθήο αλεπάξθεηαο, ην πξώην λεώηεξν αληηζξνκβσηηθό πνπ δνθηκάζηεθε ζε κεγάιε θιηληθή κειέηε ήηαλ ην dabigatran θαη ε ζρεηηθή κειέηε ε κειέηε RELY [1]. Τν dabigatran είλαη έλαο εθιεθηηθόο, άκεζνο αλαζηνιέαο ηεο ζξνκβίλεο, πνπ αλαζηέιιεη ακθόηεξεο ηελ ειεύζεξε θαη ηε ζπλδεδεκέλε ζην ζξόκβν ζξνκβίλε. Έηζη, παξέρεη πην απνηειεζκαηηθή αλαζηνιή ηεο ζξνκβίλεο από όηη ε επαξίλε πνπ αδξαλνπνηεί κόλν ηελ ειεύζεξε ζξνκβίλε. Χνξεγείηαη από ηνπ ζηόκαηνο, έρεη ηαρεία δξάζε (Cmax=0.5-2 ώξεο) θαη ρξόλν εκηδσήο 12-14 ώξεο. Η κειέηε RELY ήηαλ κηα κεγάιε ηπραηνπνηεκέλε θιηληθή δνθηκή πνπ εμέηαζε ηελ απνηειεζκαηηθόηεηα ηνπ dabigatran ζηελ πξόιεςε ηνπ ζξνκβνεκβνιηθνύ θηλδύλνπ ζε αζζελείο κε θνιπηθή καξκαξπγή θη έλαλ ηνπιάρηζηνλ παξάγνληα ζξνκβνεκβνιηθνύ θηλδύλνπ. Εμέηαζε 18.000 κε δηάκεζε δηάξθεηα παξαθνινύζεζεο 2 έηε θη ειάρηζηε 1 έηνο. Οη αζζελείο ηπραηνπνηήζεθαλ κε ζρέζε 1:1:1, ζε ΑληΒΚ, dabigatran 110mg BID θαη dabigatran 150mg BID. Οη αζζελείο ηηο κειέηεο ήηαλ κέηξηνπ ζξνκβνεκβνιηθνύ θηλδύλνπ κε ραξαθηεξηζηηθά πνιύ θνληά ζε απηά πνπ ζπλαληάκε ζε κεγάιεο θαηαγξαθηθέο κειέηεο ζην γεληθό πιεζπζκό. Σπγθεθξηκέλα, ε κέζε ειηθία ήηαλ 71 έηε, ην κέζν CHADS score ήηαλ 2.1, έλαο ζηνπο πέληε είρε ππνζηεί παιαηόηεξν ΑΕΕ θαη νη κηζνί αζζελείο δελ είραλ ιάβεη αγσγή κε ΑληΒΚ. Τα απνηειέζκαηα ηεο κειέηεο απηήο ήηαλ πεξηζζόηεξν από ηθαλνπνηεηηθά θαη κάιινλ πην θαιά από όηη αλακέλακε. Σπλνπηηθά ην dabigatran ζηε δνζνινγία ησλ 150 mg θάλεθε όηη είλαη πην απνηειεζκαηηθό από ηνπο ΑληΒΚ κε παξόκνηα αζθάιεηα, ελώ ζηε δνζνινγία ησλ 110 mg είρε ζπγθξίζηκε απνηειεζκαηηθόηεηα κε κεγαιύηεξε αζθάιεηα. Εηδηθά όκσο όζνλ αθνξά ζηα απεηιεηηθά γηα ηε δσή αηκνξξαγηθά επεηζόδηα ήηαλ κεησκέλα θαη ζηηο δύν νκάδεο ηνπ dabigatran. Σηελ αξρηθή δεκνζίεπζε ππήξρε κηα νξηαθά ζηαηηζηηθά ζεκαληηθή δηαθνξά ζηελ επίπησζε ησλ εκθξαγκάησλ πνπ όκσο αλαηξέζεθε κεηά ηνλ επαλέιεγρν ησλ αλεπηζύκεησλ ελεξγεηώλ πνπ δήηεζε ν FDA. Πην ζεκαληηθή είλαη ε εκθάληζε ελνριεκάησλ από ην γαζηξεληεξηθό πνπ πηζαλόηαηα ζπλδέεηαη κε ηελ ύπαξμε ηξπγηθνύ νμένο ζηελ παξνύζα θαξκαθν-

255


ηερληθή κνξθή ηνπ θαξκάθνπ. Αθόκα πην ζεκαληηθό όκσο είλαη ην γεγνλόο όηη ην dabigatran όρη κόλν θέξδηζε ηε κάρε ηεο ηζνδπλακίαο κε ηνπο ΑληΒΚ αιιά παξνπζηάζηεθε θαη ηάζε κείσζεο ηεο ζπλνιηθήο ζλεζηκόηεηαο (κε ζηαηηζηηθά ζεκαληηθή αιιά θιηληθά θαζόινπ ακειεηέα γηαηί δείρλεη όηη δελ ππάξρεη θάπνηνο θξπθόο κεραληζκόο πνπ πηζαλόλ αλαηξεί ην όθεινο από ηε κείσζε ησλ κεηδόλσλ αηκνξξαγηθώλ επηπινθώλ). Τα απνηειέζκαηα ηεο RELY νδήγεζαλ ηνλ FDA ζε απόθαζε έγθξηζεο ηνπ θαξκάθνπ γηα ηελ αληηκεηώπηζε ηνπ ζξνκβνεκβνιηθνύ θηλδύλνπ ζε αζζελείο κε θνιπηθή καξκαξπγή ήδε από ηνλ Σεπηέκβξην ηνπ 2010, ελώ ζύληνκα αλακέλεηαη θαη ε έγθξηζε ηνπ ΕΜΕΑ. Ελ κέζσ πνιιώλ ππναλαιύζεσλ πνπ έρνπλ ήδε δεη ην θσο ηεο δεκνζηόηεηαο θη εμεηάδνπλ ην ξόιν ηνπ badigatran ζε όιεο πξαθηηθά ηηο ππννκάδεο αζζελώλ (ΧΝΑ, κεγάιε ειηθία, CHADS, κεηά από θαξδηναλάηαμε, ζε αζζελείο κε παιαηό ΑΕΕ, θ.α.), έρεη κεγαιύηεξε ζεκαζία λα επηθεληξσζνύκε ζην βαζηθό κήλπκα ηεο κειέηεο, πνπ είλαη όηη: Τν dabigatran απεδείρζε ηνπιάρηζηνλ ην ίδην απνηειεζκαηηθό κε ηνπο ΑληΒΚ ζε κηα κεγάιε κειέηε όπνπ ε ξύζκηζε ηεο δόζεο ησλ ΑληΒΚ ήηαλ καθξάλ θαιύηεξε από απηό πνπ επηηπγράλνπκε ζηελ θιηληθή πξάμε (κέζνο ρξόλνο εληόο ζεξαπεπηηθώλ νξίσλ 64% ζηε RELY αιιά θάησ από 45% ζηηο πεξηζζόηεξεο θαηαγξαθηθέο κειέηεο) Οη πξόζθαηεο νδεγίεο ηεο Επξσπατθήο Καξδηνινγηθήο Εηαηξείαο [2] ζπληζηνύλ ηε δόζε ησλ 150 mg γηα ηνπο πεξηζζόηεξνπο αζζελείο αιιά ηε δόζε ησλ 110 mg γηα όζνπο βξίζθνληαη ζε πςειό αηκνξξαγηθό θίλδπλν (HASBLED score ≥3), ινγηθή πνπ δελ ζπκκεξίδεηαη ν FDA (πξνθξίλεη κόλν ηε δόζε ησλ 150 mg), αιιά κνηξάδεηαη ε επηηξνπή νδεγηώλ ησλ AHA/ACC/HRS πνπ πνιύ πξόζθαηα εμέδσζε αλαζεώξεζε ησλ νδεγηώλ γηα ηελ αληηκεηώπηζε ηεο θνιπηθήο καξκαξπγήο κε γλώκνλα ηελ ελζσκάησζε ηνπ dabigatran ζηα δόθηκα ζεξαπεπηηθά κέηξα.[3] Τν επόκελν κεγάιν θαη πην πξόζθαην λέν ζηελ αληηζξνκβσηηθή αγσγή ήηαλ ε αλαθνίλσζε ηεο κειέηεο ROCKET AF ηνλ Ννέκβξην ηνπ 2010 θαηά ηε δηάξθεηα ησλ εξγαζηώλ ηνπ ζπλεδξίνπ ηεο Ακεξηθαληθήο Καξδηνινγηθήο Εηαηξείαο. Η ROCKET AF εμέηαζε ην ξόιν ηνπ rivaroxaban έλαληη ησλ ΑληΒΚ ζηελ πξόιεςε ησλ ηζραηκηθώλ ΑΕΕ ζε αζζελείο κε θνιπηθή καξκαξπγή θαη πςειό ζξνκβνεκβνιηθό θίλδπλν. Είλαη ε πξώηε παξόκνηα κειέηε γηα κηα λέα θαηεγνξία θαξκάθσλ, απηή ησλ αληαγσληζηώλ ησλ Xa ππνδνρέσλ. Τν rivaroxaban ινηπόλ δξα έλα ζθαινπάηη πην πάλσ από ηνπο αληαγσληζηέο ζξνκβίλεο θαη θάλεη ζπλαγσληζηηθή αλαζηνιή ησλ ππνδνρέσλ κε ρξόλν εκηδσήο ηνπ θαξκάθνπ 5-13 ώξεο. Η κειέηε ROCKET AF ηπραηνπνίεζε 14000 αζζελείο κε ηεθκεξησκέλε θνιπηθή καξκαξπγή ζε θνπκαξηληθά αληηπεθηηθά (ζηόρνο INR 2-3) θαη rivaroxaban 20 mg άπαμ εκεξεζίσο. Παξά ην γεγνλόο όηη ε εκίζεηα δσή ηνπ θαξκάθνπ είλαη 5-13 ώξεο ε καθξά αλαζηνιή ησλ Xa ππνδνρέσλ επηηξέπεη 256


ηε ρνξήγεζε ηνπ θαξκάθνπ άπαμ εκεξεζίσο. Η πξννπηηθή παξαθνινύζεζε ηεο κειέηεο δηήξθεζε 40 κήλεο θαη ε ηπραηνπνίεζε ήηαλ δηπιά ηπθιή θαη γηα ηα δύν ζθέιε ηεο κειέηεο. Απηά ηα ραξαθηεξηζηηθά θαζηζηνύλ ηε κειέηε απηή ηε κεγαιύηεξε πνπ έρεη δηεμαρζεί πνηέ αθνύ ε παξόκνηαο ζρεδίαζεο κειέηε RELY είρε ηξία ζθέιε 6000 αζζελώλ. Μία ζεκαληηθή, ε ζεκαληηθόηεξε ίζσο, δηαθνξά ηεο κειέηεο απηήο από ηε κειέηε RELY αθνξά ζηα βαζηθά ραξαθηεξηζηηθά ησλ αζζελώλ πνπ ζπκκεηείραλ. Σπλνπηηθά, νη αζζελείο ηεο κειέηεο απηήο είραλ κέζε ειηθία 73 έηε θαη κέζν CHADS score 3,4. Αθόκα 40% ησλ αζζελώλ έπαζραλ από ζαθραξώδε δηαβήηε θαη 55% είραλ ζην ηζηνξηθό ηνπο ΑΕΕ. Είλαη θαλεξό ινηπόλ, όηη ν πιεζπζκόο απηόο ήηαλ ηδηαίηεξα πςεινύ θαξδηνεκβνιηθνύ θηλδύλνπ. Τα απνηειέζκαηα ηεο κειέηεο ROCKET AF έδεημαλ όηη ην rivaroxaban είλαη ηζνδύλακν κε ηνπο ΑληΒΚ ζηε δηαρείξηζε ηνπ ζξνκβνεκβνιηθνύ θηλδύλνπ θη επηηπγράλεη ζπγθξίζηκε κείσζε ησλ ηζραηκηθώλ ΑΕΕ κε παξόκνηα αζθάιεηα. Να ζεκεησζεί όκσο όηη ελώ δελ ππήξρε ζεκαληηθή δηαθνξά ζην ζύλνιν ησλ θαηαιεθηηθώλ ζεκείσλ πνπ ζπκκεηείραλ ζηνλ θαζνξηζκό ηνπ απνηειέζκαηνο ηεο αζθάιεηαο, ππήξρε ζεκαληηθή κείσζε ησλ κεηδόλσλ, απεηιεηηθώλ γηα ηε δσή, αηκνξξαγηθώλ ΑΕΕ, εύξεκα πνπ είλαη ζε ζπλάθεηα κε ηα απνηειέζκαηα ηεο κειέηεο RELY θαη ελ πνιινίο ζα επεξεάζεη απνθαζηζηηθά ηελ απεηινπκέλε ζέζε ησλ θνπκαξηληθώλ αληηπεθηηθώλ ζηε ζεξαπεία ηεο θνιπηθήο καξκαξπγήο. Αθόκα, ζηε κειέηε απηή ζεκεηώζεθε κηθξή κείσζε ησλ εκθξαγκάησλ ζηελ νκάδα ηνπ rivaroxaban. Είλαη έλα απνηέιεζκα πνπ αθήλεη πεξηζώξηα αηζηνδνμίαο γηα ηελ επξηζθόκελε ζε εμέιημε κειέηε ηνπ rivaroxaban ζηε ζεξαπεία ησλ αζζελώλ κεηά από νμύ ζηεθαληαίν ζπκβάλ, κειέηε πνπ αλακέλεηαη κε ηδηαίηεξν ελδηαθέξνλ κεηά ηελ πξόζθαηε δηαθνπή ηεο κειέηεο APPRAISE II, όπνπ ην apixaban (επίζεο Xa αλαζηνιέαο) παξνπζίαζε ζεκαληηθό αξηζκό αηκνξξαγηώλ κε απνηέιεζκα ηελ παξέκβαζε ηεο επηηξνπήο αζθαιείαο ηεο κειέηεο θαη ηνλ πξόσξν ηεξκαηηζκό ηεο. Τα παξαπάλσ απνηειέζκαηα ηεο κειέηεο ROCKET AF είλαη απηά πνπ πξνέθπςαλ από ηελ αλάιπζε ησλ απνηειεζκάησλ κε ηε κέζνδν intention to treat (ITT). Σην ΑΗΑ 2010 παξνπζηάζηεθαλ θαη ηα απνηειέζκαηα κε ηε κέζνδν on treatment πνπ αθνξά ζηνπο αζζελείο (75% ηνπ ζπλόινπ) πνπ έκεηλαλ ζηε ζεξαπεία σο ηε ιήμε απηήο. Η αλάιπζε απηή είρε πξνγξακκαηηζηεί λα γίλεη θαηά ηε θάζε ζρεδηαζκνύ ηεο κειέηεο (prespecified analysis) γεγνλόο πνπ καο επηβάιιεη λα ιάβνπκε ππ όςε καο ηα απνηειέζκαηά ηεο. Τα απνηειέζκαηα απηά ήηαλ πξάγκαηη εληππσζηαθά θαη νδεγνύλ ζην ζπκπέξαζκα όηη ην rivaroxaban είλαη αλώηεξεο απνηειεζκαηηθόηεηαο από ηα θνπκαξηληθά αληηπεθηηθά. Όκσο, από ηελ άιιε πιεπξά, ζε θάζε λέα ζεξαπεία ε αζθαιήο θαη πιένλ δόθηκε αλάιπζε είλαη δίρσο ακθηβνιία ε ΙΤΤ. Τν αδηακθηζβήηεην γεγνλόο κεηά θαη ηελ αλαθνίλσζε ηεο κειέηεο ROCKET AF είλαη όηη ην κέιινλ ησλ ΑληΒΚ ζηε δηαρείξηζε ηνπ ζξνκβνεκβνιηθνύ θηλδύλνπ ζε αζζελείο κε 257


θνιπηθή καξκαξπγή είλαη βξαρύ. Μάιηζηα νη πξώηεο κειέηεο πνπ εμέηαζαλ ζηελ άιιε πιεπξά ηνπ αηιαληηθνύ ηε ζρέζε θόζηνπο / απνηειεζκαηηθόηεηαο κε ηα θνπκαξηληθά αληηπεθηηθά έδεημαλ όηη ηειηθά ην παξαπάλσ θόζηνο απνζβήλεηαη από ηελ απνθπγή εμεηάζεσλ θαη ηνλ πεξηνξηζκό ησλ απεηιεηηθώλ γηα ηε δσή αηκνξξαγηθώλ επεηζνδίσλ.[4]. Τν ππό δηακόξθσζε ηνπίν ηεο αληηζξνκβσηηθήο αγσγήο ζε αζζελείο κε κε βαιβηδηθή θνιπηθή καξκαξπγή ζπκπεξηιακβάλεη, κέρξη ηνύδε, θαη ην apixaban. Είλαη έλαο αθόκα Xa αλαζηνιέαο πνπ ζηε κειέηε AVERROES [5], έδεημε αλσηεξόηεηα από ηελ αζπηξίλε ζε αζζελείο πνπ δελ ήηαλ ζε ζέζε λα ιάβνπλ ζπκβαηηθή αγσγή κε ΑληΒΚ. Όκσο πξέπεη λα ιάβνπκε ππ’ όςε καο όηη κε ηελ έιεπζε ησλ dabigatran θαη rivaroxaban απηνί νη αζζελείο ζα έρνπλ δόθηκε θαη ηζνδύλακε ζεξαπεπηηθή επηινγή νπόηε ε ζέζε ηνπ apixaban ζα θξηζεί από ηα απνηειέζκαηα ηεο κεγάιεο θαη παξόκνηαο ζρεδίαζεο κε ηηο RELY θαη ROCKET AF κειέηεο, πνπ ιέγεηαη ARISTOTLE θαη βξίζθεηαη ζε εμέιημε.[6] ΔΠΙΛΟΓΟ΢ Η αληηπεθηηθή αγσγή ζηελ θνιπηθή καξκαξπγή βξίζθεηαη ππό αλαζεώξεζε κε ηελ είζνδν ζηε ζεξαπεπηηθή ησλ λέσλ θαξκάθσλ πνπ ζα αληηθαηαζηήζνπλ ηνπο ΑληΒΚ, θάξκαθα πνπ ρξεζηκνπνηνύκε γηα πεξηζζόηεξα από 50 ρξόληα. Τν ζεκαληηθόηεξν ίζσο δελ είλαη όηη ε δσή αζζελώλ θαη ηαηξώλ ζα γίλεη θαιύηεξε κε απηά ηα θάξκαθα. Τν πξαγκαηηθά ζπνπδαίν γεγνλόο είλαη όηη ε έιεπζε απηώλ ησλ θαξκάθσλ ζα θέξεη έλαλ κεγάιν αξηζκό αζζελώλ κε πςειό ζξνκβνεκβνιηθό θίλδπλν πνπ ζήκεξα ππνζεξαπεύνληαη ή ζεξαπεύνληαη κε ιάζνο ηξόπν ζην πιαίζην ηεο βαζηζκέλεο ζε απνδείμεηο ηαηξηθήο. Βέβαηα ν ελζνπζηαζκόο γηα ηα λέα θάξκαθα πξέπεη λα θηιηξάξεηαη από ηνλ αλαγθαίν ζθεπηηθηζκό γηα ηελ αμηνιόγεζή ηνπο ζηε κέγγελε ηεο θαζεκεξηλήο θιηληθήο πξάμεο θαη ηνπ κεγάινπ αξηζκνύ ησλ αζζελώλ πνπ ζα ιάβνπλ ηα θάξκαθα απηά. Επηπρώο όκσο, όηαλ ζα θηάζεη ε ζηηγκή λα ρξεζηκνπνηήζνπκε ζηε ρώξα καο ηα θαηλνύξηα απηά θάξκαθα ζα έρνπκε ήδε δεδνκέλα από ηελ, κεηά ηελ θπθινθνξία ησλ θαξκάθσλ, αλάιπζε ησλ δεδνκέλσλ αζθαιείαο πνπ ζπγθεληξώλνληαη ήδε ζηελ άιιε πιεπξά ηνπ Αηιαληηθνύ.

258


ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΔ΢ ΑΝΑΦΟΡΔ΢ 1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–51. 2. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2010 Oct;31(19):2369-429. Epub 2010 Aug 29. 3. Atrial Fibrillation Focused Update: Dabigatran. JACC 2011;57(11):000–000 (scheduled to be published on March 15, 2011). 4. Freeman JV, Zhu RP, Owens DK, et al. Cost-effectiveness of dabigatran compared with warfarin for stroke prevention in atrial fibrillation. Ann Intern Med 2011:4;154(1):1-1. 5. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al. Apixaban in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011 Feb 10. [Epub ahead of print]. 6. Lopes RD, Alexander JH, Al-Khatib SM, et al. Apixaban for reduction in stroke and other ThromboemboLic events in atrial fibrillation (ARISTOTLE) trial: design and rationale. Am Heart J 2010 Mar;159(3):331-9. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Go AS, Hylek EM, Phillips KA, et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA 2001;285:2370–2375. 2. Wyse DG, Waldo AL, DiMarco JP, et al. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Eng J Med 2002;347:1825– 33. 3. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007;146:857–867. 4. Warfarin versus aspirin for prevention of thromboembolism in atrial fibrillation: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation II Study. Lancet. 1994 Mar 19;343(8899):687-91. 5. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2010 Oct;31(19):2369-429. Epub 2010 Aug 29. 6. Sato H, Ishikawa K, Kitabatake A, et al. Low-dose aspirin for prevention of stroke in low-risk patients with atrial fibrillation: Japan Atrial Fibrillation Stroke Trial. Stroke 2006;37:447–451. 7. Mant J, Hobbs FD, Fletcher K, et al. Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:493–503. 8. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007;146:857–867. 9. Gladstone DJ, Bui E, Fang J, et al. Potentially preventable strokes in high-risk patients with atrial fibrillation who are not adequately anticoagulated. Stroke. 2009;40:235-240. 10. Aliot E, Breithardt G, Brugada J, et al. An international survey of physician and patient understanding, perception, and attitudes to atrial fibrillation and its contribution to cardiovascular disease morbidity and mortality. Europace 2010;12:626–633. 11. Matchar DB, Samsa GP, Cohen SJ, et al. Improving the quality of anticoagulation of patients with atrial fibrillation in managed care organizations: results of the managing anticoagulation services trial. Am J Med. 2002 Jul;113(1):42-51. 12. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–51. 13. Atrial Fibrillation Focused Update: Dabigatran. JACC 2011;57(11):000–000 (scheduled to be published on March 15, 2011). 14. Freeman JV, Zhu RP, Owens DK, et al. Cost-effectiveness of dabigatran compared with warfarin for stroke prevention in atrial fibrillation. Ann Intern Med 2011:4;154(1):1-1. 15. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al. Apixaban in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011 Feb 10. [Epub ahead of print]. 16. Lopes RD, Alexander JH, Al-Khatib SM, et al. Apixaban for reduction in stroke and other ThromboemboLic events in atrial fibrillation (ARISTOTLE) trial: design and rationale. Am Heart J 2010 Mar;159(3):331-9.

259


Νέοι από ηος ζηόμαηορ σοπηγούμενοι άμεζοι αναζηολείρ ηος παπάγονηα Xa. Αποηελέζμαηα ππόζθαηυν κλινικών μελεηών Γημήηπηρ Ρίσηεπ, MD, FESC, FAHA Γιεςθςνηήρ Β’ Καπδιολογικήρ Κλινικήρ Δςπυκλινικήρ Αθηνών Tα αληηπεθηηθά ρξεζηκνπνηνύληαη γηα ηελ πξόιεςε θαη ζεξαπεία ηεο θιεβηθήο θαη αξηεξηαθήο Θξνκβνεκβνιηθήο λόζνπ. Τα δηαζέζηκα ζήκεξα αληηπεθηηθά θάξκαθα βξίζθνληαη ζηελ αγνξά εδώ θαη πνιιέο δεθαεηίεο. Η θιαζηθή επαξίλε, πνπ αλαθαιύθζεθε ην 1916, ζηνρεύεη ζε πνιιαπινύο παξάγνληεο ζηνλ θαηαξξάθηε ηεο πήμεο, αιιά έρεη πνιινύο πεξηνξηζκνύο, κε θπξηόηεξνπο: ηελ παξεληεξηθή ρνξήγεζε, ηελ αλάγθε γηα ζπρλή εξγαζηεξηαθή παξαθνινύζεζε ηεο δξάζεο ηεο θαη θπξίσο ηνλ θίλδπλν αλάπηπμεο ηεο επηθίλδπλεο γηα ηε δσή ηνπ αζζελνύο επαγόκελε από ηελ επαξίλε πξνκβνθπηνπελία (γλσζηή σο ΗΙΤ). Οη Ηπαξίλεο Μηθξνύ Μνξηαθνύ Βάξνπο (ΗΜΜΒ), πνπ αλαπηύρζεθαλ ηε δεθαεηία ηνπ 1980, δξνπλ αλαζηέιινληαο ηόζν ηε ζξνκβίλε (παξάγνληα ΙΙα), όζν θαη ζε κεγαιύηεξν βαζκό ηνλ παξάγνληα Φα. Οη ΗΜΜΒ αληηθαηέζηεζαλ ζε κεγάιν βαζκό ηελ θιαζηθή επαξίλε, αθνύ έρνπλ ρακειόηεξν θίλδπλν αηκνξξαγίαο, δεζκεύνληαη ζε ρακειόηεξν βαζκό κε ηηο πξσηετλεο ηνπ πιάζκαηνο θαη ην ελδνζήιην θαη έρνπλ θαιή βηνδηαζεζηκόηεηα θαη καθξύηεξν ρξόλν εκίζεηαο δσήο. Παξόια απηά ε αλάγθε ρνξήγεζήο ηνπο παξεληεξηθά πεξηνξίδεη απηόκαηα ηελ επθνιία ρξήζεο ηνπο, εηδηθά ζε αζζελείο εθηόο λνζνθνκείνπ, αθνύ επηβάιεη είηε ηελ εθπάηδεπζε ησλ αζζελώλ ζηελ απηνρνξήγεζε είηε ηε ρξήζε λνζειεπηηθνύ πξνζσπηθνύ, πξνθεηκέλνπ λα κπνξεί λα ιάβεη παξεληεξηθά ηελ ΗΜΜΒ. Τόζν ε θιαζηθή επαξίλε όζν θαη νη ΗΜΜΒ είλαη έκεζνη αλαζηνιείο ηεο πήμεο θαη πξνθεηκέλνπ λα είλαη δξαζηηθνί , απαηηείηαη ε ηαπηόρξνλε ύπαξμε δηαθόξσλ παξαγόλησλ ζην πιάζκα, όπσο είλαη ε αληηζξνκβίλε θαη ζε κηθξόηεξν βαζκό γηα ηελ θιαζηθή επαξίλε ν παξάγνληαο ΙΙ. Η βαξθαξίλε είλαη αληαγσληζηήο ηεο βηηακίλεο Κ θαη αλαθαιύθζεθε ην 1941. Μέρξη ζήκεξα απνηειεί ην κνλαδηθό δηαζέζηκν από ηνπ ζηόκαηνο αληηπεθηηθό θαη ε ρξήζε ηεο είλαη επξεία. Έρεη όκσο πάξα πνιινύο πεξηνξηζκνύο κεηαμύ ησλ νπνίσλ: ε κε πξνβιέςηκε θαξκαθνθηλεηηθή θαη θαξκαθνδπλακηθή, ε θαζπζηέξεζε ζηελ έλαξμε δξάζεο ( απαηηνύληαη σο θαη 5 εκέξεο πξνθεηκέλνπ λα αξρίζεη λα δξα), ην ζηελό ζεξαπεπηηθό εύξνο, ην νπνίν δύζθνια 260


επηηπγράλεηαη θαη πνηθίιεη ζπλερώο, νη πνιιαπιέο αιιειεπηδξάζεηο κε ηξνθέο θαη άιια θάξκαθα θαη ην ζεκαληηθόηεξν ε αλάγθε εμαηνκηθεπκέλνπ θαζνξηζκνύ ηεο ζεξαπεπηηθήο δόζεο. Τν ηειεπηαίν ζεκαίλεη όηη απαηηεί αξθεηό ρξόλν κέρξη λα πξνζδηνξηζηεί ε ηδαληθή γηα ην ζπγθεθξηκέλν αζζελή δνζνινγία, ρξεηάδεηαη ζπλερήο, θάζε 2-3 εβδνκάδεο αηκαηνινγηθή παξαθνινύζεζε, ζπλερήο πξνζαξκνγή ηεο δνζνινγίαο

πξνθεηκέλνπ λα εμαζθαιηζηεί όηη ην

θάξκαθν ζα είλαη απνηειεζκαηηθό θαη ηαπηόρξνλα αζθαιέο, αθνύ κπνξεί πνιύ εύθνια θαη ρσξίο ζπγθεθξηκέλε αηηία, ν αζζελήο λα βξεζεί είηε ζε «ππνζεξαπεπηηθά» (άξα δελ είλαη πξνζηαηεπκέλνο) είηε ζε «ππεξζεξαπεπηηθά» (άξα έρεη πςειό θαη ζνβαξό θίλδπλν αηκνξξαγίαο, θπξίσο αηκνξξαγηθό εγθεθαιηθό επεηζόδην) επίπεδα. Παξά ηνπο πεξηνξηζκνύο όκσο, ηόζν ησλ ΗΜΜΒ όζν θαη ησλ αληαγσληζηώλ ηεο βηηακίλεο Κ, παξακέλνπλ κέρξη θαη ζήκεξα ε βάζε γηα ηε ζεξαπεία θαη ηελ πξόιεςε ηεο ζξνκβνεκβνιηθήο λόζνπ. Οη πεξηνξηζκνί ηνπο θαη θπξίσο αθελόο ε παξεληεξηθή ρνξήγεζε θαη αθεηέξνπ ε αλάγθε ζπλερνύο παξαθνινύζεζεο θαη ε κε πξνβιέςηκε δξάζε ήηαλ πνπ νδήγεζαλ ηελ έξεπλα ζηελ αλαθάιπςε λέσλ αληηπεθηηθώλ, κε ζηόρν ην όθεινο θαη ηελ επθνιία ησλ αζζελώλ θαη ηελ νηθνλνκία ζηα θξαηηθά ζπζηήκαηα πγείαο. Σε απηό ηνλ αγώλα εμεύξεζεο λέσλ αληηπεθηηθώλ, ε αλαζηνιή ηνπ παξάγνληα Φα ήηαλ ηδηαίηεξα ειθπζηηθή θαη ζηελ θιηληθή πξάμε απνδεηθλύεηαη απνηειεζκαηηθή θαη αζθαιήο. Ήηαλ γλσζηό όηη ν παξάγνληαο Φ έρεη θαζνξηζηηθό ξόιν ζηελ αηκόζηαζε, ελώ ν παξάγνληαο Φα δηαδξακαηίδεη θεληξηθό ξόιν ζηελ πήμε ηνπ αίκαηνο θαηαιύνληαο ην ζρεκαηηζκό ζξνκβίλεο, πνπ νδεγεί ζε ζρεκαηηζκό ζξόκβνπ θαη επνύισζε. Η αλαζηνιή ινηπόλ ηνπ παξάγνληα Φα, ζα πξνιάκβαλε ηε δεκηνπξγία ζξόκβσλ, ζπλεπώο ζα κπνξνύζε λα δνθηκαζηεί ζηελ πξόιεςε θαη ζεξαπεία ηεο θιεβηθήο αιιά θαη ηεο αξηεξηαθήο ζξνκβνεκβνιήο. Ο πξώηνο εθπξόζσπνο ηεο θαηεγνξίαο ησλ θαξκάθσλ πνπ αλήθνπλ ζηελ νκάδα ησλ αλαζηνιέσλ ηνπ παξάγνληα Φα είλαη ην rivaroxaban (Xarelto/Bayer). Τν rivaroxaban απνηειεί εθιεθηηθό θαη κε αληηζηξεπηό αλαζηνιέα ηνπ παξάγνληα Φα, πνπ αλαθαιύθζεθε ζηα εξγαζηήξηα ηεο εηαηξείαο Βayer ην 1998 θαη από ηόηε άξρηζε ε πξνθιηληθή θαη θιηληθή δηεξεύλεζε ηεο απνηειεζκαηηθόηεηαο θαη αζθάιεηαο ηνπ γηα δηάθνξεο λνζνινγηθέο νληόηεηεο ηεο ζξνκβνεκβνιηθήο λόζνπ. Σήκεξα ην rivaroxaban είλαη εγθεθξηκέλν, ήδε από ην Σεπηέκβξην ηνπ 2008, γηα ηελ πξόιεςε ηεο θιεβηθήο ζξνκβνεκβνιήο κεηά από αξζξνπιαζηηθή ηζρίνπ θαη γόλαηνο, ζε πεξηζζόηεξεο από 100 ρώξεο, κεηαμύ ησλ νπνίσλ ν Καλαδάο θαη πνιιά θξάηε κέιε ηεο Επξσπατθήο Έλσζεο. Η εγθεθξηκέλε δνζνινγία ηνπ είλαη 1 δηζθίν ησλ 10mg ρνξεγνύκελν άπαμ εκεξεζίσο γηα 2 εβδνκάδεο κεηά από αξζξνπιαζηηθή γόλαηνο θαη γηα 5 εβδνκάδεο κεηά από αξζξνπιαζηηθή ηζρίνπ. H θιηληθή αλάπηπμε ηνπ rivaroxaban ζπλερίδεηαη θαη ζήκεξα θαη 261


αθνξά ζηελ πξόιεςε ησλ εγθεθαιηθώλ ζε αζζελείο κε Κνιπηθή Μαξκαξπγή κε βαιβηδηθήο αηηηνινγίαο, ζηε δεπηεξνγελή πξόιεςε ησλ Ομέσλ Σηεθαληαίσλ Σπλδξόκσλ- ΟΣΣ (απνηειεί κάιηζηα ζήκεξα ην κόλν από ηνπ ζηόκαηνο ρνξεγνύκελν λέν αληηπεθηηθό γηα ην νπνίν αλακέλνληαη απνηειέζκαηα από κειέηε ζε πιένλ ησλ 16.000 αζζελώλ κε ΟΣΣ), ζηε ζεξαπεία ηεο ελ ησ βάζε θιεβνζξόκβσζεο θαη ηεο Πλεπκνληθήο Εκβνιήο. Σηε ζπλέρεηα αλαπηύζζνληαη ζπλνπηηθά ηα γλσζηά σο ζήκεξα δεδνκέλα ηνπ rivaroxaban αλά λνζνινγηθή νληόηεηα. Ππόλητη Φλεβικήρ Θπομβοεμβολήρ (ΦΘΔ) μεηά από απθποπλαζηική ιζσίος και γόναηορ: Τν πξώην νινθιεξσκέλν θαη δεκνζηεπκέλν πξόγξακκα θιηληθώλ εξεπλώλ κε βάζε ην νπνίν έιαβε ηηο εγθεθξηκέλεο ελδείμεηο ηνπ ην rivaroxaban, είλαη ην πξόγξακκα θιηληθώλ κειεηώλ θάζεο ΙΙΙ, πνπ νλνκάδεηαη RECORD θαη απνηειείηαη από 4 κεγάιεο κειέηεο ζηηο νπνίεο ζπκπεξηιήθζεθαλ πεξηζζόηεξνη από 12.500 αζζελείο, νη νπνίνη είραλ ππνβιεζεί ζε αξζξνπιαζηηθή ηζρίνπ ή γόλαηνο. Καη ζηηο 4 κειέηεο ην πξσηεύνλ ηειηθό ζεκείν αμηνιόγεζεο ήηαλ ην ζύλζεην ηειηθό ζεκείν πνπ ζπλίζηαηαη από θιεβηθή ζξνκβνεκβνιή, όπσο απηή ηεθκεξηώλεηαη κε ππνρξεσηηθή ακθνηεξόπιεπξε θιεβνγξαθία, κε ζαλαηεθόξν Πλεπκνληθή Εκβνιή θαη ζλεηόηεηα θάζε αηηηνινγίαο. Τν πξσηεύνλ ζεκείν αζθάιεηαο ήηαλ ε κείδσλ αηκνξξαγία. Οη κειέηεο RECORD 1 θαη 3 ζρεδηάζηεθαλ γηα λα δηεξεπλεζεί ε απνηειεζκαηηθόηεηα θαη αζθάιεηα ηεο ρνξήγεζεο ελόο δηζθίνπ ησλ 10mg rivaroxaban ρνξεγνύκελν άπαμ εκεξεζίσο έλαληη ηεο ζπλήζσο ρνξεγνύκελεο άπαμ εκεξεζίσο αγσγήο κε 40mg enoxaparin, γηα 31-39 εκέξεο κεηά ηελ αξζξνπιαζηηθή ηζρίνπ ή γηα 10-14 εκέξεο κεηά ηελ αξζξνπιαζηηθή γόλαηνο. Καη ζηηο 2 κειέηεο ην rivaroxaban ήηαλ απνηειεζκαηηθόηεξν (superior) από ηελ enoxaparin ζηελ πξόιεςε ηεο ΦΘΕ. Επηπιένλ όζνλ αθνξά ζηελ αζθάιεηα δελ παξαηεξήζεθε ζεκαληηθή δηαθνξά κεηαμύ ησλ 2 νκάδσλ ζηηο κείδνλεο αηκνξξαγίεο. Η κειέηε RECORD 2 ζπλέθξηλε ηελ απνηειεζκαηηθόηεηα θαη αζθάιεηα ηεο παξαηεηακέλεο ζξνκβνπξνθύιαμεο κε rivaroxaban (31-39 εκέξεο) έλαληη ηεο βξαρπρξόληαο ρνξήγεζεο (10-14 εκέξεο) enoxaparin, αθνινπζνύκελεο από placebo ζε αζζελείο κεηά από αξζξνπιαζηηθή ηζρίνπ. Η ινγηθή ηεο κειέηεο ήηαλ λα δηεξεπλήζεη ηα νθέιε ηεο καθξνρξόληαο έλαληη ηεο βξαρπρξόληαο ζξνκβνπξνθύιαμεο κεηά από αξζξνπιαζηηθή ηζρίνπ, ζε κηα επνρή πνπ δελ ήηαλ ηεθκεξησκέλε νύηε θαη επξέσο απνδεθηή ε καθξνρξόληα ζξνκβνπξνθύιαμε ζε απηνύο ηνπο αζζελείο. Φπζηθά ηεθκεξηώζεθε ε ππεξνρή (superiority) ζηελ απνηειεζκαηηθόηεηα ηνπ rivaroxaban έλαληη ηεο enoxaparin. To πην ελδηαθέξνλ όκσο ζε απηή ηε κειέηε ήηαλ ην γεγνλόο όηη ε αζθάιεηα όζνλ αθνξά ζηηο κείδνλεο αηκνξξαγίεο ήηαλ παξόκνηα θαη 262


ρακειή θαη ζηηο 2 νκάδεο (<0,1%), παξά ην γεγνλόο όηη ην rivaroxaban ρνξεγήζεθε παξαηεηακέλα, ελώ ε enoxaparin βξαρπρξόληα. Η κειέηε RECORD 4 ζπλέθξηλε ηελ απνηειεζκαηηθόηεηα θαη αζθάιεηα ηνπ rivaroxaban 10mg άπαμ εκεξεζίσο, έλαληη ηνπ δνζνινγηθνύ ζρήκαηνο 30mg enoxaparin δηο εκεξεζίσο, πνπ ρνξεγείηαη ζηε Β. Ακεξηθή. Τν rivaroxaban ήηαλ ζηαηηζηηθά ζεκαληηθά αλώηεξν (superior) ηεο enoxaparin θαη κε παξόκνην πξνθίι αζθάιεηαο. Μέρξη ζήκεξα ην rivaroxaban είλαη ην κόλν λέν από ηνπ ζηόκαηνο ρνξεγνύκελν αληηπεθηηθό πνπ έρεη απνδείμεη ππεξνρή έλαληη απηνύ ηνπ εληζρπκέλνπ ζρήκαηνο enoxaparin, πνπ ρνξεγείηαη ζηε Β. Ακεξηθή. Θεπαπεία ηηρ Φλεβικήρ Θπομβοεμβολήρ (ΦΘΔ): H απνηειεζκαηηθόηεηα θαη αζθάιεηα ηνπ rivaroxaban δηεξεπλήζεθε ζην πξόγξακκα EINSTEIN, πνπ ζπλίζηαηαη από 3 κειέηεο, νη νπνίεο ζπλνιηθά ζπκπεξηέιαβαλ 9.000 αζζελείο. Σε απηέο ηηο κειέηεο ην rivaroxaban ρνξεγήζεθε ζηε δνζνινγία ησλ 15mg δηο εκεξεζίσο γηα 3 εβδνκάδεο θαη ζηε ζπλέρεηα 20mg άπαμ εκεξεζίσο κέρξη ην ηέινο ηεο κειέηεο, δειαδή σο 3, 6 ή θαη 12 κήλεο. Τν πξόγξακκα EINSTEIN απνηειείηαη από ηελ EINSTEIN DVT, ε νπνία ζπλερίζηεθε κε ηελ EINSTEIN EXTENSION (θαη νη δύν δεκνζηεύηεθαλ πξόζθαηα) θαη ηέινο ηελ EINSTEIN PE πνπ έρεη νινθιεξσζεί ε εηζαγσγή αζζελώλ θαη αλακέλνληαη ηα απνηειέζκαηά ηεο. Σηελ EINSTEIN DVT ην rivaroxaban απνδείρζεθε κε θαηώηεξν (non-inferior) ζηε ζεξαπεία ηεο ΦΘΕ, κε ηε ζπλήζσο ρνξεγνύκελε αγσγή πνπ ζπκπεξηιακβάλεη enoxaparin 1mg/kg 2 θνξέο ηελ εκέξα γηα ≥5 εκέξεο, αθνινπζνύκελε ζηε ζπλέρεηα από αληαγσληζηέο ηεο βηηακίλεο Κ κε ζηόρν ΙΝR 2-3. Από πιεπξάο αζθάιεηαο δελ παξαηεξήζεθε θακία δηαθνξά ζηηο κείδνλεο θαη ζηηο κε-κείδνλεο θιηληθά ζεκαληηθέο αηκνξξαγίεο κεηαμύ ησλ 2 νκάδσλ ηεο κειέηεο. Σηε κειέηε EINSTEIN EXTENSION, αζζελείο πνπ είραλ ήδε ιάβεη 6-12 κήλεο αληηπεθηηθή αγσγή, ηπραηνπνηήζεθαλ είηε ζε rivaroxaban είηε ζε placebo γηα άιινπο 6-12 κήλεο. Τν rivaroxaban απνδείρζεθε αλώηεξν (superior) θαη αζθαιέο. Ππόλητη ηυν εγκεθαλικών ζε αζθενείρ με Κολπική Μαπμαπςγή: Σηε κειέηε ROCKET AF ην rivaroxaban 20mg άπαμ εκεξεζίσο ζπγθξίζεθε γηα σο θαη 2 έηε δηάξθεηα παξαθνινύζεζεο κε ηνπο αληαγσληζηέο ηεο βηηακίλεο Κ, κε ζηόρν INR 2-3. Σε αζζελείο κε λεθξηθή δπζιεηηνπξγία ην rivaroxaban ρνξεγήζεθε ζηε δνζνινγία ησλ 15mg. Η ROCKET AF απνηειεί σο ζήκεξα ηε κεγαιύηεξε κειέηε ζηελ Κνιπηθή Μαξκαξπγή, αθνύ ζπκπεξηέιαβε πιένλ ησλ 14.000 αζζελώλ. Τα απνηειέζκαηά ηεο παξνπζηάζηεθαλ ζην ζπλέδξην ηνπ American Heart Association ην Ννέκβξην ηνπ 2010 θαη απέδεημαλ όηη ην rivaroxaban είλαη εμίζνπ 263


απνηειεζκαηηθό (non-inferior) κε βάζε ηελ αλάιπζε ησλ απνηειεζκάησλ κε ηε κέζνδν ITT, ελώ είλαη απνηειεζκαηηθόηεξν, όηαλ ε αλάιπζε γίλεη κε ηε κέζνδν On-Treatment (ζηνπο αζζελείο δειαδή πνπ έιαβαλ πξαγκαηηθά ην rivaroxaban) πνπ ήηαλ πξνζρεδηαζκέλε, άξα ζα πξέπεη λα ιεθζεί ππόςε. Μηα επίζεο ζεκαληηθή παξαηήξεζε ήηαλ όηη ζηελ νκάδα ηνπ rivaroxaban θαηαγξάθεθαλ ιηγόηεξα εκθξάγκαηα ηνπ Μπνθαξδίνπ κνινλόηη ε δηαθνξά δελ ήηαλ ζηαηηζηηθά ζεκαληηθή. Όζνλ αθνξά ζηελ αζθάιεηα ζηελ νκάδα ηνπ rivaroxaban θαηαγξάθεθαλ ιηγόηεξεο ελδνθξαληαθέο αηκνξξαγίεο , πνπ απνηεινύλ θαη ην κεγαιύηεξν θίλδπλν ζηνπο αζζελείο κε Κνιπηθή Μαξκαξπγή. H δεκνζίεπζε ηεο ROCKET AF αλακέλεηαη. Γεςηεπογενήρ ππόλητη ηυν Οξέυν ΢ηεθανιαίυν ΢ςνδπόμυν : Πεξηζζόηεξνη από 16.000 αζζελείο ζπκκεηέρνπλ ζηε κειέηε ATLAS ACS-TIMI 51, πνπ δηεξεπλά ηελ απνηειεζκαηηθόηεηα ηνπ rivaroxaban ζηε δεπηεξνγελή πξόιεςε ησλ ΟΣΣ, ζε αζζελείο πνπ ήδε ιακβάλνπλ ηε βέιηηζηε αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή, δειαδή αζπηξίλε ή ζπλδπαζκό αζπηξίλεο –θινπηδνγξέιεο. Τν rivaroxaban έρεη ρνξεγεζεί ζε δύν ζρήκαηα 2,5 ή 5mg δηο εκεξεζίσο επηπιένλ ηεο αληηακνπεηαιηαθήο αγσγήο, γηα δηάζηεκα σο θαη 6 κήλεο. Αλακέλνληαη κε ελδηαθέξνλ ηα απνηειέζκαηα απηήο ηεο κειέηεο, θαζώο όπσο αλαθέξζεθε παξαπάλσ ην rivaroxaban είλαη ην κνλαδηθό λέν από ηνπ ζηόκαηνο αληηπεθηηθό πνπ κπνξεί λα δώζεη ηέηνηα ζηνηρεία, θαζώο ηα άιια λέα αληηπεθηηθά είηε ζηακάηεζαλ ηηο κειέηεο ζε απηνύο ηνπο αζζελείο είηε δελ πξνέβεζαλ ζε ηέηνηνπ είδνπο κειέηεο (ν θίλδπλνο αηκνξξαγίαο ζε απηνύο ηνπ αζζελείο είλαη ηδηαίηεξα πςειόο αθνύ ιακβάλνπλ ήδε δηπιή αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή). Όπσο αλαθέξζεθε παξαπάλσ, ην rivaroxaban είλαη ζήκεξα ν κόλνο δηαζέζηκνο αλαζηνιέαο ηνπ παξάγνληα Φα γηα ρνξήγεζε από ηνπ ζηόκαηνο, θάηη πνπ ζεκαίλεη όηη εθηόο από ηηο θιηληθέο κειέηεο έρεη δνθηκαζηεί θαη ζηελ θαζεκεξηλή θιηληθή πξαθηηθή, ζε αζζελείο κεηά από αξζξνπιαζηηθή ηζρίνπ θαη

γόλαηνο. Υπάξρνπλ θαη άιινη άκεζνη αλαζηνιείο ηνπ

παξάγνληα Φα ζε αλάπηπμε. Τν apixaban είλαη έλαο από απηνύο. Τν apixaban ρνξεγείηαη δηο εκεξεζίσο. Έρεη κέρξη ζηηγκήο νινθιεξώζεη ηηο κειέηεο ηνπ ζηελ νξζνπεδηθή ρεηξνπξγηθή, όπνπ έδεημε κε θαησηεξόηεηα (non –inferiority) ζε ζρέζε κε ηα 40mg enoxaparin, ρνξεγνύκελεο άπαμ εκεξεζίσο. Σηε κειέηε όπνπ ην apixaban ζπγθξίζεθε κε ην ζρήκα ρνξήγεζεο enoxaparin πνπ ζπλεζίδεηαη ζηε Β. Ακεξηθή, δειαδή 30mg δηο εκεξεζίσο, ην apixaban δελ θαηάθεξε λα ηεθκεξηώζεη ηε κε θαησηεξόηεηα (non-inferiority). Επίζεο ηνλ πεξαζκέλν Ννέκβξην αλαθνηλώζεθε ε δηαθνπή ηεο κειέηεο ηνπ apixaban ζηα ΟΣΣ, ιόγσ αηκνξξαγηώλ. Εθηόο από ηηο κειέηεο ηνπ ζηελ νξζνπεδηθή ρεηξνπξγηθή, έρεη επίζεο αλαθνηλσζεί ε κειέηε AVERROES, όπνπ ην apixaban ρνξεγήζεθε ζε αζζελείο κε Κνιπηθή Μαξκαξπγή, νη νπνίνη δελ κπνξνύζαλ λα ιάβνπλ θνπκαξηληθά θαη γηα απηό είλαη ππό αγσγή αζπηξίλεο. Όπσο 264


αλακελόηαλ ην apixaban ήηαλ ζεκαληηθά απνηειεζκαηηθόηεξν ηεο αζπηξίλεο θαη ε κειέηε δηαθόπεθε πξόσξα ιόγσ ηνπ ζεκαληηθνύ νθέινπο έλαληη ηεο αζπηξίλεο, ε νπνία όκσο απέρεη πνιύ από ηελ ηδαληθή αγσγή ζηελ θνιπηθή καξκαξπγή. Η κειέηε θαηαθξίζεθε γηα ην πόζν αληηθεηκεληθό είλαη ην θξηηήξην «αδπλακία ρνξήγεζεο αληηπεθηηθώλ». Σε θάζε πεξίπησζε νξηζηηθά ζπκπεξάζκαηα γηα ηελ απνηειεζκαηηθόηεηα θαη αζθάιεηα ηνπ apixaban ζπγθξηηηθά κε ηα θαζηεξσκέλα θνπκαξηληθά ζα βγνπλ κεηά ηελ αλαθνίλσζε ηεο κειέηεο ARISTOTLE πνπ αλακέλεηαη θαη ν ζρεδηαζκόο ηεο κνηάδεη πνιύ εκ απηόλ ηεο ROCKET-AF. Υπάξρνπλ θαη άιινη αλαζηνιείο ηνπ παξάγνληα Φα πνπ αλακέλνληαη αξγόηεξα, όπσο ην edoxaban, ην ΥΜ150, θ.ά. Τέινο ζα πξέπεη λα αλαθέξνπκε κόλν, θαζώο δελ απνηεινύλ ηκήκα ηεο παξνύζαο αλάιπζεο, όηη ππάξρνπλ δηαζέζηκνη θαη άκεζνη αλαζηνιείο ηεο ζξνκβίλεο. Ο πξώηνο εθπξόζσπνο είλαη ην ximelagatran, ην νπνίν όκσο ιόγσ επαηνηνμηθόηεηαο απνζύξζεθε πξηλ θαλ θπθινθνξήζεη. Σήκεξα ππάξρεη έλαο κόλν δηαζέζηκνο εθπξόζσπνο απηήο ηεο θαηεγνξίαο θαξκάθσλ, ην dabigatran, πνπ είλαη δηαζέζηκν γηα αζζελείο κεηά από αξζξνπιαζηηθή ηζρίνπ θαη γόλαηνο θαη έρεη ζηνηρεία απνηειεζκαηηθόηεηαο θαη αζθάιεηαο γηα ρνξήγεζε ζηνπο αζζελείο κε Κνιπηθή Μαξκαξπγή. Σπκπεξαζκαηηθά, θαίλεηαη από ηα κέρξη ζήκεξα δηαζέζηκα ζηνηρεία, πσο ην κέιινλ γηα ηελ πξόιεςε θαη ζεξαπεία ηεο ζξνκβνεκβνιηθήο λόζνπ αλήθεη ζηα λέα από ηνπ ζηόκαηνο αληηπεθηηθά. Μεηαμύ απηώλ νη αλαζηνιείο ηνπ παξάγνληα Φα θαηέρνπλ εμέρνπζα ζέζε, θαζώο απνδεηθλύνληαη όηη είλαη απνηειεζκαηηθά θαη αζθαιή θάξκαθα, ηόζν ζηε βξαρπρξόληα όζν θαη ζηε καθξνρξόληα αγσγή. Η επθνιία ηεο από ηνπ ζηόκαηνο ρνξήγεζεο, ε έιιεηςε αλάγθεο ηαθηηθήο αηκαηνινγηθήο παξαθνινύζεζεο, ε πξνβιέςηκε απνηειεζκαηηθόηεηα θαη ε απνπζία αιιειεπηδξάζεσλ κε άιια θάξκαθα ή ηξνθέο είλαη κεξηθά από ηα ραξαθηεξηζηηθά ησλ άκεζσλ θαη κε αληηζηξεπηώλ αλαζηνιέσλ ηνπ παξάγνληα Φα, πνπ ζα νδεγήζνπλ ζε κεγαιύηεξε ζπκκόξθσζε θαη άξα απνηειεζκαηηθόηεξε πξνζηαζία ησλ αζζελώλ θαη θπζηθά δηαζθάιηζε ηνπ έξγνπ θαη ηνπ ρξόλνπ ησλ ηαηξώλ. Απνκέλεη ε ρξήζε ηνπο ζηελ θαζεκεξηλή θιηληθή πξαθηηθή καθξνρξόληα λα απνδείμεη ηα δηαθαηλόκελα νθέιε.

265


ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1.

Erikson,B.I. et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med. 2008 Jun 26;358(26):2765-75.

2.

Kakkar, A. K. Et al. Extended duration rivaroxaban versus short term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthoplasty: a double-blind, randomized controlled trial. Lancet. 2008 Jul 5;372(9632):31-9

3.

Lassen, M.R. et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med. 2008 Jun 26;358(26):2776-86

4.

Turpie,A.G.G. et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD4): a randomized trial. Lancet. 2009 May 16;373(9676):1673-80

5.

Ericson, B.I. et al. Oral rivaroxaban for the prevention of symptomatic venous thromboembolism after elective hip and knee replacement. J Bone Joint Surg Br 2009;91:636-644

6.

Turpie, A. G.G. et al. Rivaroxaban for the prevention of venous thromboembolism after hip or knee arthroplasty. Pooled analysis of four studies. Thromb Haemost. 2011 Mar;105(3):444-53

7.

The EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for the prevention of venous thromboembolism. N Engl J Med 2010; 363:2499-2510

8.

ROCKET AF Study Investigators. Rivaroxaban-once daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for the prevention of stroke and embolism in atrial fibrillation: rationale and design of the ROCKET AF study. Am. Heart J 2010; 159:340-347

9.

http://sciencenews.myamericanheart.org/pdfs/ROCKET AF pslides.pdf

10. 10. Mega, J.L. et al. Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes (ATLAS ACS-TIMI 46): a randomized, double-blind, phase II trial. Lancet 2009 Jul 4;374(9683):29-38 11. Eγθεθξηκέλε Πεξίιεςε Φαξαθηεξηζηηθώλ Πξντόληνο Φarelto, Επηθαηξνπνίεζε, Ιαλνπάξηνο 2011.

266


Δ Τ Υ Α Ρ Η ΢ Σ Η Δ ΢

ΜΔΗΕΟΝΔ΢

ΥΟΡΖΓΟΗ:

ASTRAZENECA SANOFI-AVENTIS

ABBOTT LABORATORIES (HELLAS) ABEE BAYER HELLAS AG ELPEN SA GALENICA SA GLAXOSMITHKLINE AEBE PHARMASERVE-LILLY AEBE WINMEDICA SA ΥΖΜΗΚΑ ΖΠΔΗΡΟΤ

267


268

e-book : 4ο ΘΕΡΙΝΟ ΣΧΟΛΕΙΟ Ε.E.A.  

Αθηροθρόμβωση: Από την Παθοφυσιολογία στη Θεραπεία // 30 Ιουνίου – 2 Ιουλίου 2011 , Ξενοδοχείο Crowne Plaza, Αθήνα // Summer School is endor...

Read more
Read more
Similar to
Popular now
Just for you