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Resposta imune às infecções virais ou DEFESAS DO HOSPEDEIRO CONTRA OS VÍRUS

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MULTIPLICATION

Defesas


Resposta imune frente a infecçþes

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Defesas


Defesa e recuperação • Imunidade inata – Genética – Fatores séricos (complemento) – Células natural killer (NK)

• Imunidade induzida – Interferons

• Imunidade adquirida (passiva e ativa) – Anticorpos – Imunidade mediada por células

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DEFESAS DO HOSPEDEIRO

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Barreiras físicas e químicas • • • • • •

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Pele Membranas mucosas Epitélio ciliado pH ácido Lágrimas Ausência de receptores nas células

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Respostas inespecíficas • Febre • Inflamação • Interferons (IFN): – IFN alfa (IFN leucocitário) – IFN beta (IFN fibroblástico)

• Células NK (natural killer) • Fagocitose • Ativação da fixação de Complemento

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Interferons • Interferon Alfa (IFN - α): cerca de 20 polipeptídeos (18 kDa), codificados por genes ≠. Produzidas principalmente por monócitos. Também chamado IFN de leucócitos. • Interferon Beta (IFN - β): Também chamado IFN de fibroblastos, é fruto de um único gene (gp20 kDa). Produzido por fibroblastos em cultivo in vitro. • Ambos são completamente diferentes do Interferon gama (IFN γ), ou “interferon tipo 2”, ou “interferon imune”, produzido por células T efetoras após uma resposta imune adaptativa. •

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Ambos são estimulados pela presença de RNA de dupla fita dentro da célula.

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Interferon-gama (IFN-γ) • Interferon Gama (IFN-γ) é uma citocina solúvel dimerizada. • É o IFN tipo 2; •

Era originalmente chamada “fator ativador dos macrófagos” (Maf).

Interferon-gama (IFN-γ)

• É chamado IFN imune, sendo produzido por células T efetoras, surgindo após uma resposta imune adaptativa.

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Interferons •

Os IFN tipo 1 exercem seus efeitos sobre células ainda não infectadas, com quatro atividades principais:

Inibição da replicação viral: síntese de 2’-5’oligoadenilato sintetase.

Inibição da proliferação celular: enzimas impedem a síntese de AA, particularmente os essenciais ex. triptofano; ou: síntese de proteina-quinase, a qual inativa por fosforilação o fator de iniciação eIF2 e com isso inibe a síntese de proteínas.

• • •

Aumento do potencial lítico das células NK ( veremos adiante)

Modulação da expressão de moléculas do MHC : - IFN - 1 ↑ MHC classe I, e ↓ MHC classe II. Como a maioria dos (CTLs) reconhece antígenos ligados a MHC I, o IFN tipo I aumenta a eficiência da citotoxicidade mediada por linfócitos T citotóxicos CTLs. - Ao mesmo tempo, inibe a fase cognitiva da resposta imune impedindo a ativação de linfócitos T auxiliares (Th), que dependem de MHC classe II.

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Complemento (C’)

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Sistema complemento é um conjunto de proteínas plasmáticas que podem ser ativadas pela presença de complexos imunes pelos seguintes caminhos:

• • •

Via clássica: ligação de imunoglobulinas com antígenos; Via alternativa: depósito de C3b na superfície de microrganismos Via da lecitina: ligação com proteínas que se ligam à manose (via da lecitina).

A ativação do complemento => cascata de ativação seqüencial, formação de moléculas ligadas à ativação do processo inflamatório.

Funções do sistema ativado: - opsonização; - quimiotaxia e ativação de neutrófilos e outras células inflamatórias; - degranulação de mastócitos => vasodilatação =>aumento da permeabilidade capilar => formação do complexo de ataque à membrana (membrane attack complex, MAC; formado pela associação dos componentes C5-9 e que se inserem na membrana de células infectadas ou no envelope de vírions, resultando na sua destruição.

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Complemento (C’) • O componente mais importante da cascata do C’ é C3, => clivado de forma contínua e espontânea, gerando os produtos C3a e C3b. • Uma vez produzido, o C3b se deposita em superfícies que não possuam ácido siálico, como o envelope de diversos vírus => desencadeia a cascata de ativação do C’, que culmina com a formação do MAC e com a destruição do vírion. • A presença de ácido siálico na superfície das células animais (e eventualmente em algumas bactérias e fungos) torna-as resistentes ao complemento, pois inibe a ligação de alguns componentes que dão continuidade à cascata e posterior formação do MAC.

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Membrane attack complex (MAC)

De: wikipedia

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Outra versão do MAC...

•From: www.blobs.org/science/article.php?article=13

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Leitura adicional recomendada:

• http://en.wikipedia.org/wiki/Complement_ membrane_attack_complex

• www.blobs.org/science/article.php?article =13

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CĂŠlulas Natural killer

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Indução de células Natural killer (NK): • Células Natural killer (NK) são linfócitos com habilidade de matar células infectadas por vírus, que quando ativadas produzem citocinas. • O principal mecanismo de reconhecimento de células infectadas é a diminuição dos níveis de MHC classe I na superfície celular (importante na inibição de NK). • As células NK podem ser um dos principais mecanismos de imunidade contra vírus no início da infecção, antes do surgimento da resposta imune específica.

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Células “natural killer” (NK) • São um subset de linfócitos encontrados em tecidos (especialmente no baço) e no sangue. • Derivadas da medula óssea e aparecem como grandes linfócitos com muitos grânulos em seu interior, pelo que muitas vezes elas são chamadas de “grandes linfócitos granulares”. • Podem ser encarados como LTCs filogeneticamente primitivos, que não apresentam o receptor específico de células T (TCR) para o reconhecimento de antígeno.

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As células NK • NKs destroem células tumorais ou infectadas por vírus. • As NK destroem células liberando grânulos citoplásmicos de perforinas e granzima, induzindo a morte por apoptose. A morte induzida pelas células NK não é específica para nenhum vírus em particular, nem restrita por moléculas do MHC. • Esta morte é ‘natural’, em que não é induzida por nenhum antígeno especificamente, sendo parte da imunidade inata.

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Ação das células NK

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As células NK • Embora mais ampla em sua atividade do que os LTCs, sua atividade não é aleatória. • Células NK podem infectar células infectadas com determinados vírus, mas não todos os vírus, e jamais atacam células não infectadas. • Células NK não são nem células T nem B, não sofrem maturação no Timo e podem se encontrar aumentadas em animais sem Timo. • Não sofrem rearranjos de genes de Ig ou de TCR, e não expressam moléculas CD3 (marcador pan-T). • Sabe-se presentemente que as NK devem ser ativadas e são fortemente reguladas

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Células NK • Como são altamente citolíticas e tem potencial para auto-reatividade, a atividade das NK é muito controlada. As NK devem receber um sinal ativador como os que seguem: • Citocinas – Importantes na ativação. Como estas são moléculas de estresse, liberadas por células infectadas por vírus, elas sinalizam ás células NK a presença da infecção.

• ‘Receptor FcR' – As NK, macrófagos e outras células expressam a molécula receptora de Fc (FcR), a qual se liga à porção Fc dos anticorpos. Assim, as NK podem identificar células contra as quais anticorpos tenham sido dirigidos, e lisar através da citotoxicidade mediada por anticorpos (ADCC).

• ‘Receptores ativadores e inibidores' – Além do receptor Fc receptor, as NK expressam uma variedade de receptores que servem para ativar ou suprimir sua atividade citolítica. Estes se ligam a vários ligantes, tanto endógenos como exógenos, nas células alvo, e tem um importante papel na regulação da resposta das células NK.

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As células NK • As células NK expressam CD2 e um receptor de baixa afinidade pela região Fc da IgG, chamado FcγRIII ou CD16. • As céls NK podem ser induzidas a proliferar e secretar citocinas • A estrutura molecular reconhecida nas células infectadas por células NK ainda não é conhecida. • Parte dessa dificuldade talvez venha de que as células NK sejam heterogêneas, de forma que diferentes populações de células NK poderiam reconhecer diferentes estruturas 23

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Ler: Genetic analysis of resistance to viral infection Bruce Beutler, Celine Eidenschenk, Karine Crozat, Jean-Luc Imler, Osamu Takeuchi, Jules A. Hoffmann & Shizuo Akira Nature Reviews Immunology 7, 753-766 (October 2007) doi:10.1038/nri2174

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Resposta imune específica frente a vírus • Resposta imune humoral: • Envolve a síntese de anticorpos específicos contra antígenos virais pelos plasmócitos, que são linfócitos B estimulados a multiplicar-se pelo contato com o antígeno específico.

• A produção de anticorpos é o mecanismo primário envolvido na recuperação de infecções virais, em particular as citolíticas acompanhadas de viremia e infecções que afetam epitélios.

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Imunidade passivamente adquirida Proteção do recém nascido • Anticorpos no colostro – Imunidade materna – Transferência de anticorpos via colostro – Implicações na imunização de jovens

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anticorpos passivos

Interferência dos anticorpos maternos

*

“janela” de suscetibilidade

*

*

Nível mínimo para proteção

* *

2 29

4

*

interfere com vacinação

6 8 10 12 semanas após o nascimento Defesas


Resposta imune humoral • Anticorpos são importantes na defesa, especialmente no início do curso da infecção. • O sucesso das vacinações está essencialmente relacionado à habilidade destas vacinas de induzirem anticorpos específicos • Por isso, e por sua relativa facilidade de quantificação e identificação, os anticorpos são usados como instrumento para avaliar imunidade e, indiretamente, como indicadores da potência de vacinas

• Anticorpos neutralizantes se ligam a proteínas do envelope ou do capsídeo viral e evitam a adsorção e penetração do vírion à célula. • Outros tipos de anticorpos não são capazes de neutralizar as partículas infecciosas, mas são igualmente importantes na defesa.

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Resposta imune humoral

• Imunoglobulinas secretórias do tipo IgA podem ser importantes para a neutralização de vírus nas mucosas. Ex: imunização contra pólio via oral.

• A Ativação do sistema Complemento também pode participar na defesa contra vírus mediada por anticorpos, por estimulo à fagocitose e possivelmente por lise direta de vírus envelopados.

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Resposta imune humoral • Imunidade humoral -> sua importância é sugerida pelo fato de que a resistência a um determinado vírus é freqüentemente: - sorotipo-específica; - logo, parece estar correlacionada com a especificidade dos anticorpos gerados.

• (Ex. Influenza: anticorpos contra determinado tipo de vírus podem não proteger contra outro tipo).

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Resposta imune humoral • Entretanto: anticorpos não são ativos contra vírus dentro de células; • Imunização passiva com anticorpos não confere proteção integral; • A capacidade neutralizante in vitro seguidamente não mostra muita correlação com a capacidade in vivo.

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Classes de anticorpos

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Vacinação

1ª dose 35

2ª dose Defesas


A pressão seletiva da resposta imune (ou terapia) dá origem a distintos grupos, tipos, sorotipos e amostras

Tipo A

antígeno específico do tipo A

Tipo B Antígeno grupo- específico

Tipo C

isolado

Grupo (ex: adenovírus, papilomavírus) 36

Antígeno específico grupo C

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Resposta imune específica • Resposta imune mediada por células ou imunidade celular • Envolve a ação dos linfócitos T citotóxicos (LT CD8+) • Os LT CD8 + são o principal mecanismo específico de defesa contra infecções já estabelecidas. • Envolve também a imunidade celular mediada por anticorpos (ADCC), ação das células Natural killer (NK) e macrófagos ativados. • É o mecanismo de defesa mais importante em infecções nãocitolíticas, nas quais as membranas das células infectadas são alteradas pelo vírus. • .

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Imunidade mediada por células • Linfócitos T (LT) citotóxicos: São LT específicos que reconhecem antígenos virais associados com moléculas do complexo de histocompatibilidade principal (MHC-I) na superfície da maioria das células infectadas. Esses LT possuem um antígeno de superfície chamado de CD8 (LT CD8+). • A interação das células infectadas com os LT CD8+ resulta na liberação de perforinas pelo linfócito T, produz poros na membrana da célula infectada. Também liberadas pelos linfócitos T citotóxicos são as granzimas, um grupo de serina proteases. • A ação conjunta das granzimas e perforinas resulta na destruição das células infectadas. • Além disso, os linfócitos citotóxicos ativam a proteína FAS, que induz apoptose nas células infectadas com vírus.

FAS

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Mem贸ria imunol贸gica

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Linfócitos T A apresentação ao antígeno estimula os linfócitos T a tornarem-se ou células "citotóxicas" CD8+ , ou auxiliares "helper" CD4+.

Célula apresentadora de antígeno

“Linfócito T Auxiliar ou helper”

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Linf. T Citotóxico Defesas


Linfócitos T – imunidade celular adquirida

perforinas, granzimas

LT CD8

LT CD4 (helper)

Gatilho da Apoptose

necrose

apoptose

citocinas Vírus eliminado

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Imunidade antiviral adquirida LT CD4 (helper)

Vírus neutralizado

LB Célula infectada com vírus Anticorpo reconhecido por LT com receptor Fc

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LT CD8+

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Linfócitos T citotóxicos: • Citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC): uma resposta imune na qual células infectadas por vírus são recobertas por anticorpos e tornam-se alvos para ataque das células do sistema imune como células NK, macrófagos e neutrófilos. • Linfócitos T auxiliares: Esses linfócitos T possuem o antígeno de superfície CD4. São capazes de reconhecer antígenos protéicos associados a moléculas do MHC-II, que são encontrados apenas em alguns tipos de células, como macrófagos, linfócitos B e células dendríticas. • Os linfócitos T auxiliares coordenam a resposta imune específica aos antígenos através da secreção de citocinas que estimulam a produção de anticorpos pelos linfócitos B ou estimulam produção de resposta imune mediada por células.

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ADCC

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Fim

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Aulat5